MXPA98002761A

MXPA98002761A - Utilizacion de un ligando agonista especifico rar-gamma para aumentar el porcentaje de apoptosis

Info

Publication number: MXPA98002761A
Application number: MXPA/A/1998/002761A
Authority: MX
Inventors: Fesus Laszlo; Szondy Zsuzsa; Reichert Uwe
Original assignee: Centre International De Recherches Dermatolo
Priority date: 1995-10-09
Filing date: 1998-04-07
Publication date: 1998-11-12

Abstract

Utilización de al menos un ligando agonista específico a los receptores de tipo RAR-y en la preparación de una composición farmacéutica destinada para aumentar el porcentaje de apoptosis en al menos una población celular para la cual la apoptosis puede ser inducida por activación de los receptores de tipo RAR-y. Esta composición puede servir particularmente para tratar una enfermedad o un desorden unido a una insuficiencia del porcentaje de apoptosis en al menos una población celular para la cual la apoptosis puede ser inducida por activación de los receptores de RAR-y. Utilización de al menos ligando agonista específico a los receptores de tipo RAR-y en una composición cosmética como inductor de apoptosis. Esta composición puede permitir prevenir y/o luchar contra el envejecimiento fotoinducido o cronológico de la piel.

Description

UTILIZACIÓN DE ON LIGANDO AGONISTA ESPECIFICO RAR- GAMMA PARA AUMENTAR EL PORCENTAJE DE APOPTOSIS La presente invención se refiere a la utilización de retinoides particulares en la preparación de una composición farmacéutica con miras aumentar el porcentaje de apoptosis. Estos retinoides pueden igualmente ser utilizados en composiciones farmacéuticas con miras particularmente a prevenir y/o luchar contra el envejecimiento fotoinducido o cronológico de la piel. Existen dos tipos de mecanismos implicados en la muerte de las células. El primer de tipo clásico se denomina la necrosis. Morfológicamente, la necrosis se caracteriza por una hinchazón de las mitocondrias y del citoplasma y por una alteración nuclear, seguida de la destrucción de las células y su autolosis, siendo esto acompañado por un fenómeno de inflamación. La necrosis se produce de forma pasiva e incidental. La necrosis tisular se debe generalmente a un trauma fisico de las células o a un veneno químico, por ejemplo. La otra forma de muerte celular se llama la apoptosis [Kerr, J.F.R. and yllie, A.H., Br. J. Cáncer, 265, 239 (1972)], pero contrariamente a la necrosis la apoptosis no produce un fenómeno de inflamación. Se REF: 27199 describe que la apostosis puede producirse bajo diferentes condiciones fisiológicas. Es una forma altamente selectiva del suicida celular que se caracteriza por fenómenos morfológicos y bioquímicos fácilmente observables. Asi, se observa particularmente una condensación de la cromatina asociada o no con una actividad endonucleásica, la formación de cuerpos apópticos y una fragmentación del ácido desoxirribonucléico (A.D.N.) por la activación de endonucleasas en fragmentos de A.D.N de 180-200 pares de bases (estos fragmentos pueden ser observados por electrofóresis sobre gel de agarosa) . La apoptosis puede ser considerada como una muerte programada de las células implicada en el desarrollo, la diferenciación y la renovación de los tejidos. Se considera igualmente que la diferenciación, el crecimiento y la maduración de las células están estrechamente relacionadas con la apoptosis y que las substancias capaces de jugar un papel sobre la diferenciación, el crecimiento y la maduración de las células están también relacionadas con el fenómeno de la apoptosis. En el ámbito médico, un cierto número de situaciones patológicas presenta un mecanismo de apoptosis modificado, incluso desajustado. Asi, se describe que una modulación voluntaria de la apoptosis al inducirla o reprimirla puede permitir tratar numerosas enfermedades relacionadas con una hiperproliferación celular, tales como en el caso del cáncer, las enfermedades auto-inmunes o las alergias, o por el contrario las enfermedades relacionadas con una desaparición celular, tal como en los casos del síndrome de inmunodeficiencia del virus de inmunodeficiencia humano (H.I.V.), de las enfermedades neuro-degenerativas (enfermedad de Alzheimer) o daños excesivos inducidos en el infarto de miocardio. Concretamente, se ha observado en oncología que numeosos fármacos anticancerosos, tales como la dexametasona, la ciclosfosfamina y el cisplatin, son capacesde inducir la apoptosis. En el ámbito de cosmética, los signos del envejecimiento cutáneo resultan esencialmente de un disfuncionamiento de los principales mecanismos biológicos de la piel haciendo particularmente intervenir el mecanismo de la apoptosis. Se puede por consiguiente pensar que cualquier producto que induzca el mecanismo de la apoptosis es un producto apto para prevenir y/o luchar contra la aparición del envejecimiento y los signos de envejecimiento existentes, como las pequeñas arrugas.

En el ámbito de los retiniodes, se sabe que el ácido retinóico todo-trans es un potente modulador (es decir un inhibidor o, por el contrario, un estimulador, según la naturaleza de las células tratadas) de la diferenciación y de la proliferación de numerosos tipos celulares normales o transformados. Por ejemplo, inhiben la diferenciación de las células epiteliales, tales como los queratinocitos de la epidermis. Inhibe también la proliferación de numerosas células transformadas tales como las células de melanomas. Estos efectos sobre la proliferación y la diferenciación pueden afectar simultáneamente a un mismo tipo celular, como es por ejemplo, el caso para las células promielocitarias humanas, referenciadas HL-60; así, es sabido que la proliferación de estas células es inhibida por el ácido retinóico todo-trans y, al mismo tiempo, que se induce su diferenciación en granulocitos y su apoptosis. Se sabe de una manera general, que al ácido retinóico todo-trans (all-trans retinoic acid) actúa sobre la diferenciación y la proliferación de las células interactuando con receptores nucleares llamados RARs (Retinoic Acid Receptors) contenidos en el núcleo celular. Existen, hoy en día, tres sub-tipos identificados de receptores RAR llamados respectivamente RAR-a, RAR-ß y RAR-?. Estos receptores, después de la fijación del ligando (es decir del ácido retinóico todo-trans), interactúan con la región promotora de genes regulados por el ácido retinóico a nivel de elementos de respuestas específicas (RARE) . Para fijarse sobre los elementos de respuesta, los RARs se heterodimerizan con otro tipo de receptores conocidos bajo el nombre de RXRs. El ligando natural de los RXRs es el ácido 9-cis-retinóico. Los RXRs se consideran como "master regulatory proteins" pues interactúan con otros miembros de la superfamilia de los receptores esteroidianos/tiroidianos para formar heterodimeros, como los RARs, tales como el receptor de la vitamina D3 (VDR) , el receptor de la triyodotiroxina (TR) y los PPARs (Peroxisome Proliferator Activated Receptors) . Además, los RXRs pueden interactuar con elementos de respuesta específicos (RXRE) en forma de homodimeros. Estas interacciones complejas y la existencia de múltiples receptores RARs y RXRs expresados de forma diferente en función del tejido y del tipo clular explican los efectos pleiyotrópicos de los retinoides en prácticamente todas las células. Numerosos análogos estructurales sintéticos del ácido retinóico todo-trans o del ácido 9-cis-retinóico, corrientemente denominados "retinoides", han sido descritos hasta ahora en la literatura. Algunas de estas moléculas son capaces de fijarse y de activar específicamente los RARs o, por el contrario, los RXRs.

Además, algunos análogos pueden fijarse y activar un sub-tipo de receptor RAR (a, ß, ó ?) particular. Otros análogos, por último, no presentan ninguna actividad selectiva particular respecto a estos diferentes receptores. A este respecto, y por ejemplo, el ácido 9-cis-retinóico activa a la vez los RARs y los RXRs, sin selectividad notable para uno u otro de estos receptores (ligando agonista no específico), mientras que el ácido retinóico todo-trans activo, en cuanto a él, selectivamente los RARs (ligando agonista específico RARs), cualquier sub-tipo confundido. De una manera general y cualitativamente, una substancia dada (o ligando) se denomina específica de una familia de receptores dada (respectivamente respecto a un receptor particular de esta familia) cuando la indicada substancia presenta una afinidad para el conjunto de los receptores de esta familia (respectivamente para el receptor particular de esta familia) más fuerte que la que presenta por otro lado para todos los receptores de cualquier otra familia (respectivamente para todos los demás receptores, de esta misma familia o no) . Se describe que el ácido 9-cis retinóico y el ácido retinóico todo-trans son moduladores de la apoptosis (activador o inhibidor de la apoptosis particularmente en función del tipo celular) y que el ácido 9-cis retinóico es el más activo de estos dos moduladores, pudiendo esto explicarse por el hecho de que activa a la vez los RARs y los RXRs contrariamente al 'ácido retinóico todo-trans que solo activa los RARs. Teniendo en cuenta lo que se ha dicho anteriormente, parece interesante encontrar nuevos moduladores de la apoptosis. En este sentido, la Firma solicitante acaba de descubrir que los ligandos agonistas específicos a los receptores de tipo RAR-? son excelentes inductores de la apoptosis en diferentes tipos celulares, y más particularmente en los timocitos. Así, la presente invención tiene por objeto la utilización de al menos un ligando agonista específico a los receptores de tipo RAR-? en la preparación de una composición farmacéutica destinada para aumentar el porcentaje de apoptosis en al menos una población celular para la cual la apoptosis puede ser inducida por la activación de los receptores de tipo RAR-?. La invención tiene igualmente por objeto la utilización de al menos un ligando agonista específico a los receptores de tipo RAR-? en una composición cosmética como inductor de apotosis de al menos una población celular de la piel para la cual la apoptosis puede ser inducida por activación de los receptores de tipo RAR-?. Así, esta composición puede permitir prevenir y/o luchar contra el envejecimiento fotoinducido o cronológico de la piel, particularmente mediante eliminación por apoptosis de las células de la piel que presentan una deficiencia de su función reparadora y que se acumulan con el tiempo. La invención tiene por consiguiente finalmente por objeto un procedimiento cosmético para prevenir y/o luchar contra el envejecimiento fotoinducido o cronológico de la piel, caracterizado porque se aplica sobre la piel una composición cosmética que induce la apoptosis tal como se ha descrito anteriormente. La composición farmacéutica o cosmética según la invención comprende un medio fisiológicamente aceptable. Por ligando agonista específico a los receptores de tipo RAR-?, se entiende según la invención cualquier ligando agonista que presente una relación R de la constante de disociación de este ligando para los receptores de tipo RAR-a con relación a la constante de disociación de este ligando para los receptores de tipo RAR-? superior o igual a 10 y que inducen la diferenciación de las células F9. Se sabe en efecto que el ácido retinóico todo-trans y algunos de sus análogos son capaces de inducir la diferenciación de las células (F9) de teratocarcinoma embrionario de ratón, se las considera entonces como agonistas a los receptores RARs. La secreción del activador plasminógeno que acompaña esta deferenciación es un índice de la respuesta biológica de las células F9 a los retinoides (Skin pharmacol, 1990; 3 : páginas 256-267). Las constantes de disociación se determinan por medio de ensayos clásicos por el experto en la materia. Estos ensayos se describen particularmente en las referencias siguientes : (1) "Selective Synthetic Ligands for Nuclear Retinoic Acid Receptor Subtypes" in RETINIODS, Progress in Research and Clinical Applications, Capítulo 19 (páginas 261-267), Marcel Dekker Inc, editado por Maria A. Livrea y Lester Packer; (2) "Synthetic Retinoids : Receptor Selectivity and Biological Activity" in Pharmacol Skin, Basel, Karger, 1993, Volumen 5, páginas 117-127; (3) "Selective Synthetic Ligands for Human Nuclear Retinoic Acid Receptors" in Skin Pharmacology, 1992, Vol. 5 páginas 57-65; (4) "Identification of Synthetic Retinoids with Selectivity for Human Nuclear Retinoic Acid Receptor-?" in Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 186, No 2, Julio 1992, páginas 977-983; (5) "Selective High Affinity RAR-a or RAR-ß Retinoic Acid Receptor Ligands" in Mol. Pharmacol., Vol 40. páginas 556-562. Otras características, aspectos, objetos y ventajas de la invención aparecerán todavía más claramente con la lectura de la descripción que sigue, así como de los diversos ejemplos concretos, pero en modo algunos limitativos, destinados para ilustrarla. Entre los ligandos agonistas específicos a los receptores de tipo RAR-?, se pueden particularmente citar el ácido 6, 3- (1-adamantil) -4-hidroxifenil) -2-naftanóico, el ácido (E) -4- (1-hidroxi-l- (5,6,7, 8-tetrahidro-5, 5,8,8-tetrametil-2-naftil) -2-prometil) benzoico, el ácido 4-[(E) -2- (3- (1-adamtil) -4-hidroxifenil) -l-prometil]benzóico, el ácido 5' ,5' ,8' , 8' -tetrametil-5' ,6' ,7' , 8' -tetrahidro-[2, 2']binaftalenil-6-carboxílico, el ácido 2- (5, 5,8,8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -benzo[b]tiofen-6-carboxílico, el ácido 4- (5, 5,8,8-tetrametil-5, 6,7, 8-tetrahidro-nafto[2, 3-b]tiofen-2-il)benzóico, el ácido 6- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-carbonil) -naftalen-2-carboxílico, el ácido 3,7-dimetil-7-(l,2,3,4-tetrahidro-l,4a,9b-trimetil-1, 4-metano-dibenzofuran-8-il) -2,4, 6-heptatrienóico, el ácido 6- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-l, 4a, 9b-trimetil-1, 4, -metano-dibenzofuran-8-il) -naftalen-2-carboxílico, el ácido 6-[hidroxilimino- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tatrahidro-naftalen-2-il) -metil]-naftalen-2-carboxílico, el ácido 4-[(6-hidroxi-7- (1-adamantil) -2-naftil]-benzóico, el ácido 5- (5, 5,8,8-tetrametil-5, 6,7, 8-tetrahidro-antracen-2-il) -tiofen-2-carboxílico, el ácido (-) -6-[hidroxi- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -metil]naftalen-2-carboxílico, el ácido 6- (3-adamantil-l-il-4-prop-2-iniloxifenil) -naftalen-2-carboxílico, el ácido 4-[2-oxo-2- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahídro-naftalen-2-il) -etoxi]-benzóico, el ácido 4-[-oxo-2- (5, 5, 8, 8-tetrametil 5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -acetilamino]-benzóico, el ácido 4-[2-fluoro-2-(5,5,8,8-tetrametil-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il) acetilaminoj-benzóico, el ácido 6-[3- ( l-adamantil-4- (2-hidroxipropil) fenil-2-naftóico, el ácido 5-[3-oxo-3-(5,5, 8, 8-tetrametil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il)-propenil]-tiofen-2-carboxílico, el ácido 6-[3- ( l-adamantil-4- (2, 3-di-hidroxipropil) fenil]-2-naftóico, el ácido 4-[3-hidroxi- (5, 6, 7, 8-tetrahidro- 1 5,5,8, 8-tetrametil-2-naftil) -l-propinil]-benzóico, el ácido 4-[3-oxo-3- (5,5,8, 8-tetrametil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -prop-l-inil]-benzóico, el ácido 4-[(3-(l-metilciclohexil) -4-hidroxifenil) etinilj-benzóico, el ácido 4-[(E)2- (3- (1-adamantil) -4-hidroxifenil)e-tenil]-benzóico, el ácido 4-[3- (1-adamantil) -4-hidroxifeniletinil]-benzóico, el ácido 5-[3- (1-adamantil) -4-hidroxifeniletinil]-2-tiofen carboxílico, el ácido 5-[3- (1-adamantil) -4-metoxifeniletinil]-2-tiofen carboxílico, el ácido 4-[2- (3-terc-butil-4-metoxifenil) -?ropenil]benzóico, el ácido 4-{2-[4-metoxi-3- (1-metil-ciclohexil) -fenil]-propenil}-benzóico, el ácido 6-[3-(l-adamantil) -4- (3-metoxi-2-hidroxipropil) fenil]-2-naftóico, el ácido 2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-5, 5, 8, 8-tetrametil-2-naftil9-l-propinil]-benzóico, el ácido 6- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi) -naftalen-2-carboxílico, el ácido 6- (5, 5,8,8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-ilsulfanil) -naftalen-2-carboxílico, el ácido 4-[2-propoxilimino-2- (5,5, 8,8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -acetilaminoj-benzóico, el ácido 6- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-ilamino) -naftalen-2-carboxílico, el ácido l-metil-4- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-antracen-2-il) -lH-pirrol-2-carboxílico, el ácido 2-metoxi-4- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6,7, 8-antrancen-2-il) benzoico, el ácido 4-[2-noniloxiimino-2- (5,5,8, 8-tetrametil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -acetilaminojbenzóico, el ácido (-)-2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3- (5,5,8, 8-tetrametil-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il) -prop-l-inil]-benzóico, el ácido (+) -2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3- (5,5,8, 8-tetrametil-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il) -prop-l-inil]-benzóico, el ácido 2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-22-il) -but-l-inil]-benzóico, el ácido 6- (3-bromo-5, 5,8, 8-tetrametil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi) -naftalen-2-carboxílico, el ácido 3-[(5, 6, 7, 8-tetrahidro-5, 5, 8, 8-tetrametil-2-naftil) -2H-1-benzopiran]-7-carboxílico, el ácido 4-[3- (3, 5-di-terc-butil-4-hidroxifenil) -prop-l-inil]-benzóico, el ácido 4-[3- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -prop-l-inil]-benzóico, el ácido 4-[3- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-5, 5, 8, 8-tetrametil-2-natil) -l-propinil]-salicílico, el ácido 4-[{3-(l-adamantil)-4-(2-hidroxietil) fenil}etinil]benzóico y el ácido 4-[{3- (1-adamantil) -4- (3-hidroxipropil) fenil}etinil]-benzóico. De preferencia, se utiliza en la presente invención, los ligandos agonistas específicos a los receptores de tipo RAR-? que presentan una relación R superior o igual a 50. A este respecto, se prefiere utilizar el ácido 6, 3- (1-adamantil) -4-hidroxifenil) -2-naftanóico, el ácido 6- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-carbonil) -naftalen-2-carboxílico, el ácido 6- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-l, 4a, 9b-trimetil-l, 4-metano-dibenzofuran-8-il) -naftalen-2-carboxílico, el ácido 6-[hidroxiimino- (5,5,8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -metil]-naftalen-2-carboxílico, el ácido 5- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6,7, 8-tetrahidro-antracen-2-il) -tiofen-2-carboxílico, el ácido (-)-6-[hidroxi- (5,5,8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il)metil]-naftalen-2-carboxílico, el ácido 6-[3-(l-adamantil-4- (2-hidroxipropil) fenil]-2-naftólico, el ácido 6-[3- ( l-adamantil-4- (2, 3-di-hidroxipropilfenil]-2-naftóico, el ácido 4-[3- (1-adamantil) -4-hidroxifenilletinil]-benzóico, el ácido 5-[3-(l-adamantil) -4-hidroxifeniletinil]-2-tiofen carboxílico, el ácido 5-[3- (1-adamantil) -4-metoxifeniletinil]-2-tiofen carboxílico, el ácido 6-[3- (1-adamantil) -4- (3-metoxi-2-hidroxipropil) fenil]-2-naftólico, el ácido l-metil-4-(5, 5,8,8-tetrametil-5, 6,7, 8-tetrahidroantracen-2-il) -2-il) -lH-pirrol-2-carboxílico, el ácido (-) -2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3- (5,5,8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -prop-l-inil]-benzóico el ácido 2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3- (5,5,8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -but-l-inil]-benzóico". El ácido 6, 3- (1-adamantil) -4-hidroxifenil) -2'-naftanóico es particularmente preferido. Así, la composición farmacéutica que comprende el ligando agonista específico a los receptores de tipo RAR-? se podrá utilizar cuando es necesario un aumento del porcentaje de apoptosis. Bien entendido, este efecto solo se obtendrá en poblaciones celulares para las cuales la apoptosis puede ser inducida por la activación de los receptores de tipo RAR-? y por consiguiente particularmente donde están presentes receptores de tipo RAR-?, tales como más particularmente en las células procedentes del timo. Un aumento del porcentaje de apoptosis pueden mostrarse necesario en principalmente dos casos. El primero se refiere a las enfermedades o los desórdenes relacionados con una insuficiencia del porcentaje de apoptosis. El segundo se refiere a los tratamientos necesarios durante un transplante para disminuir los efectos de rechazo del órgano transplantado. En efecto, se puede pensar que la inmunotolerancia al órgano transplantado puede ser aumentada disminuyendo la respuesta inmunitaria de las células T por inducción de su porcentaje de apoptosis. Entre las enfermedades o los desórdenes relacionados con una insuficiencia del porcentaje de apoptosis, se pueden citar más particularmente los desórdenes debidos a unas condiciones precancerosas o los canceres que pueden ser la consecuencia de una proliferación de ciertas poblaciones celulares, las enfermedades auto-inmunes, las alergias o las reacciones inflamatorias, en las cuales se obsrva un número demasiado elevado de células que causan daños, o también en ciertas infecciones virales en las cuales las proteínas del virus tienen un efecto anti-apoptótíco. Así, en las enfermedades auto-inmune, se pueden citar más particularmente la diabetes insulino-dependientes, la hepatitis crónica activa, la artritis reumatoide, el pénfigo, la esclerosis en placas, la miastenis, el eritema lupus sistemático, la enfermedad de Crohn y la psoriasis. En las condiciones pre-cancerosas, se puede citar la queratosis actínica. En el caso del cáncer, se puede más particularmente citar los linfornas, los carcinomas, tales como el cáncer de la esfera O.R.L., y los tumores hormono-dependientes, tales como los cánceres de los ovarios. Entre las infecciones virales mencionadas anteriormente, se pueden particularmente citar los virus del herpes, los adenovirus y los virus de la viruela (pox viruses) . Entre las alergias o las reacciones inflamatorias, se puede citar el eczema de contacto, el eczema atópico, el asma y las urticarias. La administración de la composición según la invención puede ser realizada por vía enteral, parenteral, tópica u ocular. De preferencia, la composición farmacéutica está acondiciona en una forma adecuada para una aplicación por vía sistémica (para inyección o perfusión) . Por vía enteral, la composición, más particularmente la composición farmacéutica, puede presentarse en forma de comprimidos, de cápsulas, de grageas, de jarabes, de suspensiones, de soluciones, de polvos, de granulados, de emulsiones, de microesferas o de nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas que permiten una liberación controlada. Por vía parenteral, la composición puede presentarse en forma de soluciones o suspenciones para perfusión o para inyección.

Los ligandos agonistas específicos a los receptores de tipo RAR-? utilizados según la invención se administran generalmente a una dosis diaria de aproximadamente 0,01 mg/Kg a 100 mg/Kg en peso corporal en 1 a 3 tomas. Por vía tópica, la composición farmacéutica o cosmética según la invención está más particularmente destinada para el tratamiento de la piel y de las mucosas y puede presentarse en forma de ungüentos, de cremas, de leches, de pomadas, de polvos, de tampones, empapados, de soluciones, de geles, de pulverizaciones, de lociones o de suspenciones. La misma puede igualmente presentarse en forma de microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas o de parches poliméricos y de hidrogeles que permiten una liberación controlada. Esta composición por vía tópica puede presentarse bien sea en forma anhidra, o en forma acuosa. Por vía ocular, son principalmente colirios. Los ligandos agonistas específicos a los receptores de tipo RAR-? se utilizan por vía tópica u ocular a una concentración generalmente comprendida entre 0,001% y 10% en peso, de preferencia entre 0,1 y 1% en peso, con relación al peso total de la composición. La presente invención tiene por último por objeto un procedimiento para prevenir y/o luchar contra el envejecimiento fotoinducido o cronológico de la piel, caracterizado porque se aplica sobre la piel una composición cosmética que induce la apoptosis tal como se ha descrito anteriormente, es decir que comprende en un medio cosméticamente aceptable al menos un ligando específico a los receptores de tipo RAR-?. Las composiciones tales como se han descrito anteriormente pueden bien entendido además contener aditivos inertes o incluso farmacodinámicamente activos o combinaciones de estos aditivos, y particularmente : agentes humectantes; agentes despigmentantes tales como la hidroquinona, el ácido azeláico, el ácido caféico o el ácido cojico, emolientes; agentes hidratantes como el glicerol, el PEG 400, la tiamorfolinona, y sus derivados o bien también la urea; agentes antiseborréicos o antiacnéicos, tales como la S-carboximetil-cisteína, la S-bencil-cisteamina, sus sales o sus derivados, o el peróxido de benzoilo; agentes antifúngicos tales como el quetoconazol o los 4, 5-polimetilen 3-isotiazolidonas; antibacterianos, carotenóides y, particularmente, el ß-caroteno; agentes anti-psoriáticos tales como la antralina y sus derivados; y por ultimo los ácidos 5, 8, 11, 14, -eicosa tetrainóico y 5, 8, 11-eicosa trinóico, sus esteres y amidas.

Estas composiciones pueden igualmente contener agentes de mejora del sabor, agentes conservadores tales como los esteres del ácido parahidroxibenzóico, los agentes estabilizantes, agentes reguladores de humedad, agentes reguladores de pH, agentes modificadores de presión osmótica, agentes emulsionantes, filtros UV-A y UV-B, antioxidantes, tales como el a-tocoferol, el butilhidroxianisol o el butilhidroxitolueno. Bien entendido, el experto en la materia cuidará de elegir el o los eventuales compuestos a añadir a estas composiciones de talmanera que las propiedades ventajosas relacionadas intrinsicamente con la presente invención no sean o sustancialmente alteradas por la adición considerada. Se facilitarán a continuación, a título en modo alguno limitativo, varios ejemplos destinados para ilustrar la presente invención.

EJEMPLO 1 Este ensayo muestra la eficacia in vivo del ligando agonista específicode RAR-? como inductor de apoptosis. Se utilizaron ratones macho NMRI de 4 semanas (vendidos por la Sociedad LATÍ, G?ddllo, Hungría) . Para la inducción de la apoptosis en el timo, estos animales macho se trataron mediante inyección única con bien sea 0,5 mg de dexametasona, o con 0,5 mg del ácido 6,3-(l-adamantil) -4-hidroxifenil) -2-naftanóico, disuelto en una mezcla de 0,8 ml de suero fisiológico 0,2 ml de etanol. La dexametasona es un inductor bien conocido de la apoptosis. Así, se observa una involución del timo: disminución del peso del timo de aproximadamente un 75%, 48 horas después del tratamiento indicado anteriormente. Sucede lo mismo con el ácido 6, 3- (1-adamantil) -4-hidroxifenil) -2-naftóico para el cual se observa una disminución del peso del timo de aproximadamente el 60%, 48 horas después del tratamiento. Además, de manera paralela a este ensayo, se realizaron extracciones de timo a partir de animales no tratados o tratados en diferentes tiempos después del tratamiento. Después del lavado y homogeneización, se determinó la actividad transglutaminasa detectando la incorporación de [3H]putrescina en N,N' -dimetilcaseina. La actividad de la transglutaminasa se calculó en nmoles de [3H]putrescina incorporada a la proteína por hora. La transglutaminasa tisular se describe como uno de los elementos efectores de la apoptosis [Piacentini, M. y col. (1994) Apoptosis : the Molecular Basis of Apoptosis in Disease. Curr. Comm. in Cell & Mol. & Biol..8. (Tomei L.D. and Cope, F.O. de.) PP 143-165]. Así, se observa que la involución del timo descrita anteriormente resultante del tratamiento del ratón con un ligando agonista específico de RAR-? es un acontecimiento concomitante y proporcional a la actividad de la transglutaminasa tisular. Además, esta involución del timo está relacionada con la aparición de fragmentos de ADN después del análisis por electrofóresis sobre gel de agarosa del ADN recuperado de este timo tratado (detalles del modo operativo en el Ejemplo 2) .

EJEMPLO 2 Este ejemplo evidencia la eficacia in vitro como inductor de apoptosis de ligando antagonistas específico de RAR-?, comparado con otros tipos de retiniodes. 2 Cultivo y preparación de las células Se prepararon suspensiones de timocitos a partir de las glándulas de timo de ratones macho NMRI de 4 semanas (vendidos por la Sociedad LATÍ, Gódóllo, Hungria) no tratados. El medio utilizado es el medio RPMI 1640 de Sigma suplementado en suero de ternera fetal de Gibco, 2mN de glutamina, 100UI de penicilina y 100 µg de estreptomicina/ml. Los timocitos se lavaron seguidamente y diluyeron para obtener una concentración final de 107 células/ml, antes de la incubación a 37 °C en un incubador humidificado bajo una atmósfera del 5% de C02 y el 95% de aire. La muerte de las células se midió por la toma de azul de tripan.

Análisis cualitativo y cuantitativo de ADN Los timocitos se incubaron en 24 pocilios con diversos compuestos a ensayar. Después de 6 horas de incubación, se sometieron a lisis 0,8 ml de suspenciones celulares mediante la adición de 0,7 ml de tampón de lisis conteniendo un 0,5% (v/v) de Tritón X-100, 10 mM Tris, 20mM EDTA, pH 8,0, antes de la centrifugación durante 15 minutos a 13000g.

- Análisis cuantitativo del ADN : El contenido en ADN en el sobrenadante (los fragmentos) y el residuo (cromatina intacta) se precipitó con una cantidad equivalente del 10% de ácido tricloracético, suspendido de nuevo en 5% de ácido tricloroacético, luego cuantificado utilizando el reactivo difenilamina (Burton, K. (1956) Biochem. J. 62, 315-322). - Análisis cualitativo del ADN : Paralelamente, el sobrenadante se precipitó durante una noche en etanol conteniendo 0,15 mM de NaCl . Los residuos se disolvieron de nuevo en un tampón que contiene 10 mM Tris, 1 mM de EDTA, pH 8,0, tratados con RNasa, secuencialmente extraídos con idéntico volumen de fenol, cloroformo/isoamilalcohol (24/1) y precipitados en etanol antes de la electrofóresis durante 3 horas a 60V en 1,8% de gel de agarosa. Los fragmentos de ADN se visualizaron seguidamente mediante UV después de haber coloreado el gel con bromuro de etidio. Los geles obtenidos presentan la imagen de una escala de fragmentos de ADN múltiples de 180 a 200 pares de bases típicas de una inducción de apoptosis. El grado de fragmentación guarda relación con el número de células muertas positivas según el ensayo con azul de tripan a lo largo de los ensayos. Los resultados del análisis cuantitativo se indican en la tabla 1 siguiente.

Tabla ATRA es el ácido retinóico todo-trans 9-cisRA es el ácido 9-cis retinóico CD437 es el ácido 6, 3- (1-adamantil) -4-hidroxifenil) -2- naftanóico CD666 es el ácido (E) -4- (1-hidroxi-l- (5, 6, 7, 8-tetrahidro- 5,5,8, 8-tetrametil-2-naftil) -2-propenil)benzóico, CD2325 es el ácido 4-[(E) -2- (3- (1-adamantil) -4-hidroxifenil) -1-propenil]benzóico, CD2019 es el ácido 6- (3- (1-metilciclohexil) -4-metoxifenil) -2-naftanóico. El porcentaje de fragmento de ADN en esta tabla corresponde a la diferencia de porcentaje de fragmeto de ADN obtenido en timocitos tratados y del porcentaje de fragmento de ADN obtenido en timocitos no tratados (porcentaje basal de apoptosis de estos timocitos) . Estos resultados muestran que cuando más aumenta R, más aumenta el porcentaje de aparición de fragmentos de ADN. Así, cuanto más específico es el ligando de RAR-?, mayor es el efecto de inductor de apoptosis.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Utilización de por lo menos un ligando agonista específico a los receptores de tipo RAR-? en la preparación de una composición farmacéutica destinada para aumentar el porcentaje de apoptosis en al menos una población celular para la cual la apoptosis puede ser inducida por la activación de los rceptores de tipo RAR-?.

2. Utilización según la reivindicación anterior, caracterizada porque el ligando agonista específico a los receptores de tipo RAR-? es elegido entre el ácido 6, 3- (1-adamantil) -4-hidroxifenil)-2-naftanóico, el ácido (E)-4- (1-hidroxi-l- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-5, 5,8, 8-tetrametil-2-naftil) -2-propenil) benzoico, el ácido 4-[(E) -2- (3- (1-adamtil) -4-hidroxifenil) -l-propenil]benzóico, el ácido 5',5',8',8'-tetrametil-5' ,6' ,7' , 8' -tetrahidro-[2, 2']binaftalenil-6-carboxílico, el ácido 2- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -benzo[b]tiofen-6-carboxílico, el ácido 4- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-nafto[2, 3-b]tiofen-2-il)benzóico, el ácido 6- (5,5, 8,8-tetrametil-5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-carbonil) -naftalen-2-carboxílico, el ácido 3, 7-dimeti1-7- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-1, 4a, 9b-trimetil-l, 4-metano-dibenzofuran-8-il) -2, 4, 6-heptatrienóico, el ácido 6- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-l, 4a, 9b-trimeti1-1, 4,-metano-dibenzofuran-8-il) -naftalen-2-carboxílico, el ácido 6-[hidroxilimino- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6,7, 8-tatrahidro-naftalen-2-il) -metil]-naftalen-2-carboxílico, el ácido 4-[(6-hidroxi-7- (1-adamantil)-2-naftil]-benzóico, el ácido 5- (5, 5,8,8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-antracen-2-il) -tiofen-2-carboxílico, el ácido (-) -6-[hidroxi- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -metil]naftalen-2-carboxílico, el ácido 6- (3-adamantil-l-il-4-prop-2-iniloxifenil) -naftalen-2-carboxílico, el ácido 4-[2-oxo-2- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -etoxi]-benzóico, el ácido 4-[-oxo-2- (5, 5, 8, 8-tetrametil 5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -acetilamino]-benzóico, el ácido 4-[2-fluoro-2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il) acetilaminoj-benzóico, el ácido 6-[3- (l-adamantil-4- (2-hidroxipropil) fenil-2-naftóico, el ácido 5-[3-oxo-3- (5,5,8, 8-tetrametil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -propenil]-tiofen-2-carboxílico, el ácido 6-[3- (l-adamantil-4- (2, 3-di-hidroxipropil) fenil]-2-naftóico, el ácido 4-[3-hidroxi- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-5,5,8, 8-tetrametil-2-naftil) -l-propinil]-benzóico, el ácido 4-[3-oxo-3- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -prop-l-inil]-benzóico, el ácido 4-[(3-(l-metilciclohexil) -4-hidroxifenil) etinil]-benzóico, el ácido 4-[(E) 2- (3- (1-adamantil) -4-hidroxifenil) e-tenil]-benzóico, el ácido 4-[3- (1-adamantil) -4-hidroxifeniletinil]-benzóico, el ácido 5-[3- (1-adamantil) -4-hidroxifeniletinil]-2-tiofen carboxílico, el ácido 5-[3- (1-adamantil) -4-m.etoxifeniletinil]-2-tiofen carboxílico, el ácido 4-[2- (3-terc-butil-4-metoxifenil) -propenil]benzóico, el ácido 4-{2-[4-metoxi-3- (1-metil-ciclohexil) -fenil]-propenil}-benzóico, el ácido 6-[3-(l-adamantil) -4- (3-metoxi-2-hidroxipropil) fenil]-2-naftóico, el ácido 2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-5,5,8, 8-tetrametil-2-naftil9-l-propinil]-benzóico, el ácido 6- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi) -naftalen-2-carboxílico, el ácido 6- (5, 5,8,8-tetrametil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-ilsulfanil) -naftalen-2-carboxílico, el ácido 4-[2-propoxilimino-2- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -acetilaminoj-benzóico, el ácido 6- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-ilamino) -naftalen-2-carboxílico, el ácido l-metil-4- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5,6,7, 8-tetrahidro-antracen-2-il) -lH-pirrol-2-carboxílico, el ácido 2-metoxi-4- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-antrancen-2-il)benzóico, el ácido 4-[2-noniloxiimino-2- (5,5,8, 8-tetrametil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -acetilaminojbenzóico, el ácido (-)-2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3- (5,5,8, 8-tetrametil-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il) -prop-l-inilj-benzóico, el ácido (+) -2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il) -prop-l-inilj-benzóico, el ácido 2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3- (5,5,8, 8-tetrametil-5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen-22-il)-but-l-inilJ-benzóico, el ácido 6- (3-bromo-5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahídro-naftalen-2-iloxi) -naftaLen-2-carboxílico, el ácido 3-[(5, 6, 7, 8-tetrahidro-5, 5, 8, 8-tetrametil-2-naftil) -2H-1-benzopiran]-7-carboxílico, el ácido 4-[3- (3, 5-di-terc-butil-4-hidroxifenil) -prop-l-inil]-benzóico, el ácido 4-[3- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -prop-l-inil]-benzóico, el ácido 4-[3- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-5,5,8, 8-tetrametil-2-natil) -1-propinilJ-salicílico, el ácido 4-[{3- (1-adamantil) -4- (2-hidroxietil) fenil}etinil]benzóico y el ácido 4-[{3- (1-adamantil) -4- (3-hidroxipropil) fenil}etinil]-benzóico.

3. Utilización según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el ligando agonista específico a los receptores de tipo RAR-? presenta una relación R superior o igual 50.

4. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el ligando agonista específico a los receptores de tipo RAR-? es el ácido 6, 3- (1-adamantil) -4-hidroxifenil) -2-naftanóico, el ácido 6- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-carbonil) -naftalen-2-carboxílico, el ácido 6- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-l, 4a, 9b-trimetil-l, 4-metano-dibenzofuran-8-il) -naftalen-2-carboxílico, el ácido 6-[hidroxiimino- (5,5,8, 8-tetrametil-5, 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il ) -metil]-naftalen-2-carboxílico, el ácido 5- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6,7, 8-tetrahidro-antracen-2-il) -tiofen-2-carboxílico, el ácido (-)-6-[hidroxi- (5,5,8, d-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il)metil]-naftalen-2-carboxílico, el ácido 6-[3-(l-adamantil-4- (2-hidroxipropil) fenil]-2-naftólico, el ácido 6-[3- (l-adamantil-4- (2, 3-di-hidroxipropilfenil]-2-naftóico, el ácido 4-[3- (1-adamantil) -4-hidroxifenilletinil]-benzóico, el ácido 5-[3-(l-adamantil) -4-hidroxifeniletinil]-2-tiofen carboxílico, el ácido 5-[3- (1-adamantil) -4-metoxifeniletinil]-2-tiofen carboxílico, el ácido 6-[3- (1-adamantil) -4- (3-metoxi-2-hidroxipropil) fenil]-2-naftólico, el ácido l-metil-4- (5,5,8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidroantracen-2-il) -2-il) -lH-pirrol-2-carboxílico, el ácido (-) -2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3- (5,5,8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -prop-l-inil]-benzóico el ácido 2-hidroxi-4-[3-hidroxi-3- (5,5,8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -but-l-inil]-benzóico.

5. Utilización según la reivindicación anterior, caracterizada porque el ligando agonista específico a los receptores de tipo RAR-?, es el ácido 6, 3- (1-adamantil) -4-hidroxifenil) -2-naftanóico.

6. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la composición farmacéutica está destinada para tratar las enfermedades o los desórdenes relacionados con una Insuficiencia del porcentaje de apoptosis.

7. Utilización según la reivindicación anterior, caracterizada porque las enfermedades o los desórdenes relacionados con una insuficiencia del porcentaje de apoptosis son seleccionadas entre los cánceres, las condiciones precancerosas, las enfermedades auto-inmunes, las alergias, las reacciones inflamatorias y ciertas infecciones virales.

8. Utilización según la reivindicación precedente caracterizada porque las enfermedades auto-inmunes son la diabetes insulino-dependiente, la artritis reumatoide, la hepatitis crónica activa, el pénfigo, la eslcerosis en placas, la miastenia, el eritema lupus sistémico, la enfermedad de Crohn y la psoriasis.

9. Utilización según la reivindicación 7, caracterizada porque los cánceres son el cáncer de la esfera O.R.L. y los cánceres de los ovarios.

10. Utilización según la reivindicación 7, caracterizada porque las alergias o las reacciones inflamatorias son el eczema de contacto, el eczema atópico, el asma y las urticarias.

11. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la composición farmacéutica está destinada para disminuir los efectos de rechazo de un órgano transplantado.

12. Utilización de al menos un ligando agonista específico a los receptores de tipo RAR-? en una composición cosmética como inductor de apoptosis de al menos una población celular de la piel para la cual la apoptosís puede ser inducida por la activación de los receptores de tipo RAR-?.

13. Utilización según la reivindicación anterior, caracterizada porque elligando agonista específico a los receptores de tipo RAR-? es el elegido entre los compuestos citados en la reivindicación 2.

14. Procedimiento cosmético para prevenir y/o luchar contra el envejecimiento fotoinducido o cronológico de la piel, caracterizado porque se aplica sobre la piel una composición cosmética que induce la apoptosis que comprende en un medio cosméticamente aceptables al menos un ligando agonista específico a los receptores de tipo RAR-?.

15. Procedimiento según la reivindicación anterior, caracterizado porque el ligando agonista específico a los receptores de tipo RAR-? es elegido entre los compuestos citados en la reivindicación 2.