MXPA98001664A - Formas zwitterionicas de trovafloxacina, procedimiento para su preparacion, composiciones que las contienen y uso de las mismas - Google Patents

Abstract

Una forma zwitteriónica de trovafloxacina de fórmula (I):seleccionada de entre el grupo formado por sus polimorfos higroscópicos y pentahidrato cristalinos y los procedimientos para su preparación;la invención se refiere además a procedimientos de uso, y composiciones farmacéuticas que los comprenden, los compuestos de la invención para el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos.

Description

FORMAS ZWITTERIONICAS DE TROVAFLOXACINA. PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN. COMPOSICIONES QUE LAS CONTIENEN Y USO DE LAS MISMAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a la naf iridona antibiótica trovafloxacina. Más concretamente se refiere a los polimorfos y el pentahidrato de la forma z itteriónica del mismo que tiene la fórmula I, más abajo, y los procedimientos para su preparación. La invención se refiere además a los procedimientos de utilización, y las composiciones farmacéuticas que los incluyen, los compuestos de la invención para el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos. La actividad antibacteriana de la naftiridona antibiótica mencionada anteriormente se describe en la Patente de los Estado Unidos número 5.164.402 [la patente '402] y 5.229.396 expedidas el 17 de noviembre de 1992 y el 20 de julio de 1993, respectivamente, las descripciones de las cuales se incorporan en su totalidad a la presente como referencia. Las patentes precedentes son cedidas en común con la presente solicitud. Las formas zwitteriónicas de trovafloxacina son útiles para la administración del fármaco en suspensión.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con una primera realización de la invención se aporta una forma cristalina zwitteriónica de trovafloxacina de fórmula que se selecciona de entre el grupo formado por a) un primer polimorfo Pl no higroscópico que presenta el siguiente patrón de difracción de rayos X de polvo característico. b) un segundo polimorfo PII higroscópico que presenta e patrón de difracción de rayos X de polvo característico. y c) un pentahidrato, pentahidrato del zwitterión de trovafloxacina, que presenta el patrón de difracción de rayos X de polvo característico.

Una segunda realización de la invención se refiere a un procedimiento de preparación de un z itterión, de trovafloxacina, de fórmula I que se selecciona de entre el grupo formado por un polimorfo Pl no higroscópico, un polimorfo PII higroscópico y un pentahidrato del mismo, tal como se describió anteriormente, que comprende A. las etapas de tratar una suspensión acuosa de una forma metaestable del compuesto de fórmula I 1) con un disolvente no polar seguida de la eliminación azeotrópica del agua residual y secado a vacío para formar dicho polimorfo PII higroscópico que muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo característico que se describe en la reivindicación 1; 2) con un disolvente polar seguida de la eliminación azeotrópica del agua residual y secado a vacío; 3) con agua y secando el residuo con aire a una temperatura elevada, eliminando las aguas madres y secando el residuo con aire a temperatura ambiente hasta peso constante para formar el pentahidrato; o B. tratar el segundo polimorfo PII higroscópico con un disolvente polar a reflujo para formar el primer polimorfo Pl no higroscópico. De acuerdo con una tercera realización de la invención se aporta un procedimiento de preparación de la forma metaestable del zwitterión, de trovafloxacina, de fórmula I, por a) tratamiento de una sal acida de rovafloxacina con una base para elevar el pH de la mezcla a entre 7.5 y 8.5 a una temperatura elevada, eliminación de las aguas madres, lavado de los cristales con agua y secado de los cristales a vacío a aproximadamente 35 hasta aproximadamente 40°C; o b) tratamiento de un compuesto de fórmula en la que A es hidrógeno o un grupo protector del amino tal como t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, alquilcarbonilo (Ci-Ce ) y bencilo; y B es hidrógeno o un grupo protector del ácido carboxílico seleccionado de entre bencilo, t-butilo y alquilo (Ci-Ce); con un agente desprotector del amino y/o el ácido carboxílico, respectivamente. Una carta realización de la invención aporta un procedimiento de tratar infecciones bacterianas en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz en el tratamiento de una infección bacteriana de un compuesto de fórmula I tal como se describió anteriormente. De acuerdo con una quinta realización de la invención se aporta una composición para tratar infecciones bacterianas en un mamífero que comprende una cantidad eficaz en el tratamiento de una infección bacteriana de un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto que comprende una forma z itteriónica estable del antibiótico trovafloxacina de fórmula Más concretamente, se refiere a un compuesto de fórmula I que se selecciona de entre a) un primer polimorfo Pl no higroscópico que presente el patrón de difracción de rayos X de polvo característico descrito con anterioridad; b) un segundo polimorfo PII higroscópico que presenta el patrón de difracción de rayos X de polvo característico descrito con anterioridad; y c) un pentahidrato, pentahidrato del zwitterión de trovafloxacina, que presenta el patrón de difracción de rayos X de polvo característico descrito con anterioridad. La invención también se refiere a procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula I tal como se ilustran en los esquemas siguientes.

ESQUEMA 1 forma metaestable del zwitterión polimorfo PII polimorfo Pl pentahidrato formas etaestables del zwitterión Tal como se muestra en el Esquema 1, se convierte una sal 1 de trovafloxacina, en la que X es un anión seleccionado de entre los formados a partir de ácidos minerales tales como clorhídrico, sulfúrico, nítrico y fosfórico; ácidos orgánicos tales como ácidos sulfónicos, p.e. bencenosulfónico (bencílico), p-toluenosulfónico (PTSA, tosílico), metanosulfónico (MSA, mesílico) y trifluoro etanosulfónico (triflico), y ácidos carboxílico, p.e., acético, propiónico, benzoico, cítrico, tartárico, maleico, fumárico, succínico y málico, en una forma zwitteriónica metaestable 2 subiendo el pH de una suspensión que incluye al compuesto 1 a un pH de aproximadamente 7.5 y 8.5 a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 45 hasta aproximadamente 55°C empleando una disolución acuosa básica. Una sal preferida es el mesilato. Entre las bases útiles en la práctica de este aspecto de la invención se incluyen bases inorgánicas tales como hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos alcalinos o alcalinotérreos y bases orgánicas tales como trialquilaminas (C -Cß), piridina y morfolina. Una base acuosa preferida es el bicarbonato sódico saturado. A continuación se seca el producto sódico saturado. A continuación se seca el producto húmedo hasta peso constante, a vacío, a una temperatura desde aproximadamente 35 hasta aproximadamente 40°C. De forma alternativa, tal como se muestra en el esquema 2, el compuesto 2 se podría preparar directamente a partir de precursores protegidos 6, de las sales 1 de trovafloxacin en la que A es hidrógeno o un grupo protector del amino tal como t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, alquilcarbonilo (Ci -Ce ) y bencilo; y B es hidrógeno o un grupo protector del ácido carboxílico seleccionado de entre bencilo, t-butilo y alquilo (Ci-Cß); con un agente desprotector del amino y/o el ácido carboxílico, respectivamente. Un compuesto preferido 6, en el que A es hidrógeno y B es etilo, se convierte en el compuesto 2 por tratamiento con una disolución de NaOH en un disolvente polar a una temperatura elevada. Un disolvente preferido es el metanol y la temperatura es la temperatura de reflujo del disolvente. El pH de la disolución se ajustó a continuación a entre aproximadamente 6.5 y 8.0 con HCl diluido y a continuación se añadió NaHC03 acuoso saturado para ajustar el pH a entre aproximadamente 7.5 y 8.5. A continuación se recuperó el producto como se indicó con anterioridad. El zwitterión metaestable 2 de trovafloxacina se convierte en el polimorfo PII higroscópico, 4, por tratamiento con un disolvente apolar tal como un hidrocarburo. Un hidrocarburo preferido son los hexanos. El agua residual se eliminó azeotrópicamente y el producto se secó a aproximadamente 35 hasta aproximadamente 40*C a vacío. Entre los disolventes útiles para la eliminación azeotrópica de las trazas de agua se incluyen hidrocarburos alifáticos a polares, tales como hexanos y octanos, e hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno. Son disolventes preferidos los hidrocarburos alifáticos, más preferiblemente los hexanos. El polimorfo Pl no higroscópicos, 3, se puede preparar a partir del compuesto 2 por tratamiento con un disolvente polar seguido de la eliminación azeotrópica del agua y secado a vacío a aproximadamente 30 hasta aproximadamente 40°C. Entre los disolventes polares útiles para esta conversión se incluyen esteres alquílieos (Ci-Cß) de ácidos alquilcarboxílicos (C2-Cß) y alcanoles (Ci-Cß). Un disolvente preferido es el acetato de etilo. De forma alternativa, el compuesto 3 se puede preparar a partir del compuesto 4 tratando el compuesto 4 con un disolvente polar a reflujo, tal como se describió con anterioridad. Un disolvente preferido es el acetato de etilo. El compuesto 5, el pentahidrato del compuesto de fórmula I, se prepara secando al aire los cristales húmedos del compuesto 1, a temperatura ambiente, hasta que se alcance un peso constante. De forma alternativa, el compuesto 5 se podría preparar a partir del compuesto 4 por tratamiento con agua hasta que se haya obtenido una captación constante de agua. El compuesto 3 no se convierte en el compuesto 5 por exposición al agua. Los compuestos antibacterianos de la invención, es decir, el polimorfo Pl, el polimorfo PII y el pentahidrato (en lo sucesivo "los compuestos activos") son útiles en el tratamiento de animales y humanos que tienen un amplio aspecto de infecciones bacterianas. Son especialmente útiles en el tratamiento de cepas bacterianas grampositivas. Los compuestos activos se podrían administrar solos, pero por lo general se administrarán en una mezcla con un portador farmacéutico seleccionado de acuerdo con la ruta de administración que se pretenda y la práctica farmacéutica convencional. Por ejemplo, se pueden administrar oralmente o en forma de comprimidos que contengan excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas ya sea solos o mezclados con excipientes, o en forma de elixires o suspensiones que contengan agentes aromatizantes o colorantes. En el caso de animales, de forma ventajosa se incluyen en un pienso animal o en el agua de bebida a una concentración de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 5000 ppm, preferiblemente aproximadamente 25 hasta aproximadamente 500 ppm. Se pueden inyectar parenteralmente, por ejemplo, de forma intramuscular, intravenosa o subcutánea. Para la administración parenteral, se utilizan mejor en forma de una disolución acuosa estéril que puede contener otros solutos, por ejemplo sal o glucosa suficientes como para hacer la disolución isotónica. En el caso de animales, los compuestos de fórmula I se pueden administrar intramuscular o subcutáneamente a niveles de dosificación de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 50 mg/kg/día, de forma ventajosa aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 10/mg/kg/día dados en una única dosis diaria o en hasta tres dosis divididas.

Los compuestos activos se pueden administrar a humanos, para el tratamiento de enfermedades bacterianas tanto por vía oral o parenteral. Se podrían administrar oralmente a niveles de dosificación de aproximadamente 0.1 a 500 mg/kg/día, de forma ventajosa 0.5-50 mg/kg/día dados en una dosis única o en hasta tres dosis divididas. Para la administración intramuscular o intravenosa, los niveles de dosificación son aproximadamente 0.1-200 mg/kg/día, de forma ventajosa 0.5-500 mg/kg/día. Mientras que la administración intramuscular podría ser una dosis única o hasta tres dosis divididas, la administración intravenosa puede incluir un goteo continuo. Como es conocido por los iniciados en la técnica, necesariamente se producirán variaciones dependiendo del peso y el estado del sujeto a tratar y la ruta concreta de administración. Los compuestos activos se podrían administrar solos, pero por lo general se administrarán en una mezcla con un portador farmacéutico seleccionado de acuerdo con la ruta de administración que se pretenda y la práctica farmacéutica convencional. Por ejemplo, se pueden administrar oralmente o en forma de comprimidos que contengan excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas ya sea solos o mezclados con excipientes, o en forma de elixires o suspensiones que contengan agentes aromatizantes o colorantes. En el caso de animales, de forma ventajosa se incluyen en un pienso animal o en el agua de bebida a una concentración de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 5000 ppm, preferiblemente aproximadamente 25 hasta aproximadamente 500 ppm. Se pueden inyectar parenteralmente, por ejemplo, de forma intramuscular, intravenosa o subcutánea. Para la administración parenteral, se utilizan mejor en forma de una disolución acuosa estéril que puede contener otros solutos, por ejemplo sal o glucosa suficientes como para hacer la disolución isotónica. En el caso de animales, los compuestos de fórmula I se pueden administrar intramuscular o subcutáneamente a niveles de dosificación de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 50 mg/kg/día, de forma ventajosa aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 10 mg/kg/día dados en una única dosis diaria o en hasta tres dosis divididas. Para la administración intramuscular o intravenosa, los niveles de dosificación son de aproximadamente 0.1-200 mg/kg/día, de forma ventajosa, 0.5-50 mg/kg/día. Mientras que la administración in ramuscular puede ser una dosis única o hasta tres dosis divididas, la administración intravenosa puede incluir un goteo continuo. Las variaciones necesariamente se darán dependiendo del peso y estado del individuo en tratamiento y la vía particular de administración elegida como es conocido por los iniciados en la técnica. La actividad antibacteriana de los compuestos de la invención se muestra por análisis según la técnica de replicación de Steer que es un procedimiento convencional de análisis bacteriano in vivo descrito por E. Steers y otros, Antibiotics and Che otherapy, 9, 307 (1959).

Los siguientes ejemplos ilustran los procedimientos y los compuestos de la presente invención. Debe entenderse, sin embargo, que la invención no se limita a los ejemplos concretos.

EJEMPLO 1 Zwitterión de trovafloxacina. forma metaestable A. Se agitó mesilato de trovafloxacina (preparado de acuerdo con el Ejemplo 13B de la patente '402) (20 g) con agua desmineralizada (100 mi). La suspensión de cristales se calentó a unos 50°C y se ajustó el pH de la suspensión a aproximadamente 8.0 por adición de disolución saturada de bicarbonato sódico. La suspensión se mantuvo a aproximadamente 50°C durante 30 minutos, se dejó enfriar a aproximadamente 25°C y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Los cristales se aislaron por filtración y se lavaron con agua desmineralizada (27 mi). Los cristales húmedos se suspendieron en agua desmineralizada (100 mi) y se agitaron durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 50°C, a continuación se enfriaron a aproximadamente 20°C y se agitaron a esta temperatura durante aproximadamente 1 hora. Los cristales se filtraron de las aguas madres, se lavaron con agua desmineralizada (unos 27 mi) y se secaron a peso constante a vacío a 40°C para dar el producto del título que contenía un 2.5% de agua residual por análisis. Rendimiento 16.25 g, 97%.

B. El éster etílico de trovafloxacina (preparado de acuerdo con el procedimiento de la solicitud de patente de los Estados Unidos en tramitación junto con la presente número de serie 08/490827, presentada el 15 de junio de 1995, la descripción de la cual se incorpora en su totalidad a la presente como referencia. La solicitud precedente es cedida en común con la presente solicitud) (10 g) se agitó con metanol (75 mi), agua (25 mi) e hidróxido sódico en lentejas (1.8 g). La mezcla resultante se calentó a reflujo a aproximadamente 72°C para formar una disolución. La disolución se enfrió a aproximadamente 25"C y el pH se ajustó a aproximadamente 7.5, por adición de ácido clorhídrico 6 N, para formar una suspensión. Se añadió disolución de bicarbonato sódico saturado (50 mi) y la suspensión se agitó durante 30 minutos a aproximadamente 25°C. El producto del título se aisló y se lavó con agua (20 mi) y se secó a vacío a aproximadamente 45°C. Rendimiento 7.72 g, 82.5%.

EJEMPLO 2 Polimorfo Pl del zwitterión de trovafloxacina (forma no higroscópica) Se agitó mesilato de trovafloxacina (75 g) con agua desmineralizada (375 mi). La suspensión de cristales se calentó a unos 50°C y se ajustó el pH de la suspensión a aproximadamente 8.0 por adición de disolución saturada de bicarbonato sódico. La suspensión se mantuvo a aproximadamente 50°C durante 30 minutos, se deje enfriar a aproximadamente 25°C y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Los cristales se aislaron por filtración y se lavaron con agua desmineralizada (100 mi). Los cristales húmedos se suspendieron en agua desmineralizada (375 mi) y se agitaron durante 1 hora a aproximadamente 50°C, a continuación se enfriaron a aproximadamente 20°C y se agitaron a esta temperatura durante aproximadamente 1 hora. El producto cristalino se filtró de las aguas madres y se lavó con agua desmineralizada (unos 100 mi). Los cristales húmedos se agitaron con acetato de etilo (1125 mi) y la suspensión resultante se calentó a reflujo y el agua se eliminó azeotrópicamente. La suspensión prácticamente anhidra se enfrió a aproximadamente 25°C, los cristales se aislaron por filtración y se secaron a vacío a 40°C hasta que se hubo eliminado todo el disolvente para dar el producto del título. Rendimiento 60.9 g, 94%. El producto se caracteriza por el patrón de difracción de rayos X de polvo descrito con anterioridad.

EJEMPLO 3 Polimorfo PII higroscópico del zwitterión de trovafloxacina El producto del título del Ejemplo 1, párrafo A, (5 g) se mezcló con hexanos (150 mi) para formar una suspensión.

La suspensión se calentó a reflujo y las trazas de agua residual se eliminaron azeotrópicamente. Después de 4 horas a reflujo la suspensión de cristales se enfrió a aproximadamente 25°C, se aislaron por filtración y se secaron a peso constante a vacío a unos 40"C. Rendimiento 4.7 g, 94%. El producto del título se caracterizó por el patrón de difracción de rayos X de polvo descrito con anterioridad.

EJEMPLO 4 Pentahidrato del zwitterión de rovafloxacina Se agitó mesilato de trovafloxacina (50 g) con agua desmineralizada (250 mi). La suspensión de cristales se calentó a 50ßC y se ajustó el pH de la suspensión a aproximadamente 8.0 por adición de disolución saturada de bicarbonato sódico. La suspensión se mantuvo a aproximadamente 50*C durante 30 minutos, se dejó enfriar a aproximadamente 25°C y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Los cristales se aislaron por filtración y se lavaron con agua desmineralizada (70 mi). Los cristales húmedos se suspendieron en agua desmineralizada (250 mi) y se agitaron durante 1 hora a aproximadamente 50°C, a continuación se enfriaron a aproximadamente 20°C y se agitaron a esta temperatura durante aproximadamente 1 hora. El producto cristalino se filtró de las aguas madres y se lavó con agua desmineralizada (unos 70 mi). Los cristales húmedos se secaron al aire a peso constante a temperatura ambiente para dar el producto del título que por análisis contenía un 17.6% de agua.

Rendimiento 48.4 g, 84%. El producto del título se caracterizó por el patrón de difracción de rayos X de polvo descrito con anterioridad.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una forma cristalina zwitteriónica de trovafloxacina de fórmula que se selecciona de entre el grupo formado por a) un primer polimorfo Pl no higroscópico que presenta el siguiente patrón de difracción de rayos X de polvo característico: para el pico No. 1, el valor de 2T (Q) Cu es 6.9 y el del espacio d es 12.7; para el No. 2, 9.8 y 9.0; para el No. 3, 11.3 y 7.9; para el No. 4, 12.0 y 7.4; para el No. 5, 13.9 y 6.4; para el No. 6, 16.1 y 5.5; para el No. 7, 16.6 y 5.4; para el No. 8, 17.1 y 5.2, para el No. 9, 17.4 y 5.1; para el No. 10, 19.7 y 4.5; para el No. 11, 20.3 y 4.4; para el No. 12, 21.2 y 4.2; para el No. 13, 22.8 y 3.9; para el No. 14, 23.8 y 3.7, y para el No. 15, 26.3 y 3.4, respectivamente; b) un segundo polimorfo PII higroscópico que presenta el patrón de difracción de rayos X de polvo característico: para el pico No. 1, el valor de 2T (Q) Cu es 8.4 y el del espacio d es 10.6; para el No. 2, 9.5 y 9.3; para el No. 3, 10.2 y 8.7; para el No. 4, 14.7 y 6.0; para el No. 5, 16.8 y 5.3; para el No. 6, 17.9 y 5.0; para el No. 7, 22.6 y 3.9; y para el No. 8, 26.1 y 3.4, respectivamente; y c) un pentahidrato, pentahidrato del zwitteriónico de trovafloxacina, que presenta el patrón de difracción de rayos X de polvo característico: para el pico No. 1, el valor de 2T (S) Cu es 6.6 y el del espacio d es 13.3; para el No. 2, 8.6 y 10.3; para el No. 3, 12.7 y 7.0; para el No. 4, 13.3 y 6.6; para el No. 5, 15.9 y 5.5; para el No. 6, 18.6 y 4.8; para el No. 7, 19.2 y 4.6; para el No. 8, 20.1 y 4.4, para el No. 9, 21.0 y 4.2; para el No. 10, 22.6 y — ; para el No. 11, 22.9 y 3.9; para el No. 12, 23.6 y 3.8; para el No. 13, 24.9 y 3.6; para el No. 14, 25.4 y 3.5, y para el No. 15, 25.9 y 3.4, para el No. 16, 27.7 y 3.2; y para el No. 17, 29.5 y 3.0, respectivamente .

2.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 formado por dicho primer polimorfo Pl no higroscópico.

3.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 formado por dicho segundo polimorfo PII higroscópico.

4.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 formado por dicho pentahidrato.

5.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 formado por dicha forma metaestable.

6.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula que se selecciona de entre el grupo formado por un polimorfo Pl no higroscópico, un polimorfo PII higroscópico y un pentahidrato del mismo, que comprende: A) las etapas de tratar una suspensión acuosa de una forma metaestable del compuesto de fórmula I; 1) con un disolvente no polar seguida de la eliminación azeotrópica del agua residual y secado a vacío para formar dicho polimorfo PII higroscópico que muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo característico que se describe en la reivindicación 1; 2) con un disolvente polar seguida de la eliminación azeotrópica del agua residual y secado a vacío; o 3) con agua y secado el residuo con aire a una temperatura elevada, eliminando las aguas madres y secando el residuo con aire a temperatura ambiente hasta peso constante para formar el pentahidrato; o B) tratar el segundo polimorfo PII higroscópico con un disolvente polar a reflujo para formar el primer polimorfo Pl no higroscópico.

7.- El procedimiento de la reivindicación 6 en el que la forma metaestable del compuesto de fórmula I se prepara por a) tratamiento de una sal acida de trovafloxacina con una base para subir el pH de la mezcla a entre 7.5 y

8.5 a una temperatura elevada; o b) tratamiento de un compuesto de fórmula en la que A es hidrógeno o un grupo protector del amino tal como t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, alquilcarbonilo (Ci-Cß) y bencilo; y B es hidrógeno o un grupo protector del ácido carboxílico seleccionado de entre bencilo, t-butilo y alquilo (Ci-Cß); con un agente desprotector del amino y/o el ácido carboxílico, respectivamente. 8.- El procedimiento de la reivindicación 6 etapa a) en el que el disolvente no polar son hexanos.

9.- El procedimiento de la reivindicación 6 etapa b) en el que el disolvente polar es acetato de etilo.

10.- El uso del compuesto de la reivindicación 1, en la preparación de composiciones para tratar una infección bacteriana en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero.

11.- El uso de la reivindicación 10 en el que dicho compuesto es un primer polimorfo Pl no higroscópico.

12.- El uso de la reivindicación 10 en el que dicho compuesto es un segundo polimorfo PII higroscópico.

13.- El uso de la reivindicación 10 en el que dicho compuesto es el pentahidrato del zwitterión de trovafloxacina.

14.- Una composición para tratar infecciones bacterianas en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz en el tratamiento de una infección bacteriana del compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15.- La composición de la reivindicación 14 en la que dicho compuesto es el primer polimorfo Pl no higroscópico.

16.- La composición de la reivindicación 14 en la que dicho compuesto es el segundo polimorfo PII no higroscópico.

17.- La composición de la reivindicación 14 en la que dicho compuesto es el pentahidrato del zwitterión de rovafloxacina.

18.- La composición de la reivindicación 14 en la que dicha composición es una suspensión.

19.- El procedimiento de la reivindicación 7 en el que A es hidrógeno o un grupo protector del amino tal como t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, alquilcarbonilo (Ci-Cß) y bencilo.

20.- El procedimiento de la reivindicación 7 en el que en dicho compuesto B es hidrógeno y A se selecciona de entre bencilo, t-butilo y alquilo (Ci-Cß).