MXPA98001665A

MXPA98001665A - Polimorfos del profarmaco de 6-n-(l-ala-l-ala)-trovafloxacina, procedimiento para su preparacion y uso de los mismos

Info

Publication number: MXPA98001665A
Application number: MXPA/A/1998/001665A
Authority: MX
Inventors: Jm Allen Douglas; Norris Timothy; J Mcgarry James
Original assignee: Allen Douglas J M; J Mcgarry James; Norris Timothy; Pfizer Inc
Priority date: 1995-08-29
Filing date: 1998-02-27
Publication date: 1998-11-12

Abstract

Un profármaco de trovafloxacina que tiene la fórmula (I):que se selecciona entre su polimorfo PII y el monohidrato PII.M y el pseudomorfo PIII.PS del mismo y procedimientos para su preparación;se describen el polimorfo PII y el monohidrato PII.M y psudomorfo PIII.PS del mismo;la invención se refiere además al uso de los mismos en la preparación composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención, para el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, y las composiciones que los contienen.

Description

POLIMORFOS DEL PROFRRMRCO DE 6-N-( L-fiLR-L-RLR)-TROvRFLOXRCINfl . PROCEDIMIENTO PRRR SU PREPRRRCION Y USO DE LOS MISMOS ANTECEDENTES DE LR INVENCIÓN Esta invención se refiere a un profármaco de trova Loxacina que tiene La fórmuLa seLeccionado entre eL grupo formado por eL poLimorfo PII y eL monohidrato PII.M y eL pseudomorfo PII.PS deL mismo y a procedimientos para su preparación. La invención se refiere además a procedimientos de uso, y a composiciones farmacéuticas que comprenden Los compuestos de La invención para eL tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos. La actividad antibacteriana de La trovafLoxacina se describe en La Patente de Los Estados Unidos NQ 5.164.402 (La patente '402) y en La Patente de Los Estados Unidos 5.229.396 <La patente '396) otorgadas eL 17 de noviembre de 1992 y eL 20 de julio de 1993, respectivamente, Las descripciones de Las cuales se añaden aquí como antecedentes en su totalidad. Las anteriores patentes se cedieron en común con La presente solicitud. En Las patentes anteriormente citadas, también se describe un poLimorfo Pl deL compuesto de La fórmula I y procedimientos para su preparación.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LR INVENCIÓN En una primera realización, la presente invención se refiere a un profármaco de trovafloxacina que tiene la fórmula C H3SO3H seleccionándose dicho profármaco entre el grupo formado por a) un polimorfo PII que presenta el siguiente patrón de difracción de polvo de rayos X fl = 2T (S) Cu B = separación d b) un monohidrato PII.M que presenta eL siguiente patrón de difracción de polvo de rayos X fl = 2T (Q> CU B = separación d y c> un pseudomorfo PII.PS que presenta el siguiente patrón de difracción de polvo de rayos X fl = 2T (9) Cu B = separación d De acuerdo con una segunda realización de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar eL profármaco PII, como el descrito anteriormente, que comprende tratar con etanoL seco el profármaco Pl, de la fórmula I, que presenta el patrón de difracción de polvo de rayos X siguiente, fl = 2T (Q) Cu B = separación d De acuerdo con otro aspecto de la anterior realización, La invención proporciona un procedimiento para preparar un monohidrato, PII.M, como eL descrito anteriormente, del polimorfo PII, que comprende a) tratar el polimorfo PII con un disolvente acuoso; b) tratar el poLimorfo PII con agua; o c) tratar un pseudomorfo PII.M, PII.PS, con agua. Todavía otro aspecto de La anterior realización de la invención proporciona un procedimiento para preparar un pseudomorfo, PII.PS, como eL descrito anteriormente, del monohidrato PII.M, que comprende secar a vacio el monohidrato PII.M. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad antibacteriana eficaz de un compuesto de la fórmula I, como La descrita anteriormente, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra realización, La invención proporciona un procedimiento para tratar una infección bacteriana en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz para tratar la infección bacteriana de un compuesto de fórmula I, como el descrito anteriormente. Una tercera realización de La invención proporciona un profármaco de trovafLoxacina que consta del poLimorfo PII, caracterizado por eL patrón de difracción de rayos X descrito anteriormente, que se prepara tratando eL polimorfo Pl, caracterizado por el patrón de difracción de rayos X descrito anteriormente, con etanoL seco. Conforme a otro aspecto de la realización anterior, se proporciona un profármaco de trovafLoxacina que comprende eL monohidrato PII.M del poLimorfo PII, caracterizado por eL patrón de difracción de rayos X descrito anteriormente, que se prepara: a) tratando eL poLimorfo Pl, caracterizado por eL patrón de difracción de rayos X descrito anteriormente, con un disolvente orgánico que contiene agua; b) tratando el poLimorfo PII con agua; o c) tratando eL pseudomorfo PII.PS de PII.M, con agua. Todavía otro aspecto de la anterior realización proporciona un profármaco de trovafloxacina que comprende su pseudomorfo PII.Ps, caracterizado por eL patrón de difracción de rayos X descrito anteriormente, que se prepara por secado a vacio del monohidrato PII.M.

DESCRIPCIÓN DETRLLRDR DE LR INVENCIÓN Esta invención se refiere a un profármaco de trovafLoxacina, que tiene La fórmula seleccionado entre eL grupo formado por un poLimorfo PII y eL monohidrato PII.M y el pseudomorfo PII.PS deL mismo y a composiciones farmacéuticas que comprenden PII, PII.M y PII.PS y a procedimientos de uso de Los mismos. La invención también se refiere a procedimientos para preparar PII, PII.M y PII.PS como se ilustra en eL siguiente esquema de reacción. eSQUEHP 1 CH3S 03H POLIMORFO I (Pl) / \ POLIMORFO II (PU) ? POLIMORFO II MONOHIDRATO (PIT. M) POLIMORFO II PSEUDOMORFO (PII. PS) Con referencia al Esquema I, eL polimorfo Pl se convierte en el poLimorfo PII mediante tratamiento con etanoL seco. La conversión se Lleva a cabo de forma conveniente a aproximadamente La temperatura ambiente. EL polimorfo Pl se puede preparar de acuerdo con el procedimiento deL ejemplo 49 de La patente '402 o la solicitud de patente de los Estados Unidos en tramitación junto con La presente con el número de expediente PC91T6, las descripciones de las cuales se aftaden aquí como antecedentes en su totalidad. La solicitud PC9186 está cedida en común junto con La presente solicitud. El polimorfo PII se puede convertir entonces en eL monohidrato PII.M tratando con agua. EL agua puede estar en forma líquida o de vapor. Alternativamente, eL monidrato PII.M, se puede preparar mediante tratamiento deL poLimorfo Pl con disolventes orgánicos, tales como esteres de alquilo de C?-C4 de ácidos alcanoicos de CA-CA y alcanoles de C^-C,.,, que contienen agua a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo deL disolvente. Un disolvente preferido es acetato de etilo que contenga aproximadamente eL 0.1% de agua y la conversión se lleva a cabo a aproximadamente 40-50°C, preferiblemente a aproximadamente 45°C, El exceso de agua se extrae del producto por destilación azeotrópica a la temperatura de reflujo deL disolvente. Otro disolvente preferido es etanol que contenga aproximadamente el 5% de agua o una cantidad menor. La conversión se lleva a cabo tratando PII con el disolvente a su temperatura de reflujo (aproximadamente 7T°C) y se recupera el producto, como cristales, aL enfriar La solución. Los cristales resultantes se secan hasta un contenido en agua de aproximadamente el 2.7% para proporcionar el producto deseado. El monohidrato PII.M se puede convertir en un pseudomorfo PII. PS por secado a vacío. El pseudomorfo se puede reconvertir en el monohidrato por tratamiento con agua liquida como se ha indicado anteriormente con respecto a la conversión de PII en PII.M. Los compuestos antibacterianos de fórmula I, es decir, el polimorfo PII, el monohidrato PII.M y el pseudomorfo PII.PS (en lo sucesivo Los "compuestos activos") que se pueden sintetizar usando Los procedimientos e intermedios de esta invención son útiles en el tratamiento de animales y humanos que tengan un amplio espectro de infecciones bacterianas. Estos son particularmente útiles en et tratamiento de cepas bacterianas gram-positivas . Los compuestos activos se pueden administrar sotos, aunque por lo general se administran mezclados con un vehículo farmacéutico seleccionado con respecto a la vía de administración elegida y a la práctica farmacéutica convencional. Por ejemplo, éstos se pueden administrar oralmente o en forma de comprimidos que contengan excipientes tales como aldimón o lactosa, o en cápsulas, bien solos o mezclados con excipientes, o en forma de elixires o suspensiones que contengan agentes aromatizantes o colorantes. En el caso de animales, éstos están contenidos ventajosamente en un alimento animal o en el agua de bebida en una concentración de aproximadamente 5 a aproximadamente 5.000 ppm, preferiblemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 500 ppm. Estos se pueden inyectar parenteralmente, por ejemplo, de forma intramuscular, intravenosa o subcutánea. Para la administración parenteral, éstos se usan mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otros solutos, por ejemplo, sal o glucosa suficientes para hacer La solución isotónica. En eL caso de animales, los compuestos de fórmula I se pueden administrar intramuscular o subcutáneamente a niveles de dosificación de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg/día, de forma ventajosa de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 10 mg/kg/día administrados en una dosis única al dia o hasta en 3 dosis divididas. Los compuestos activos se pueden administrar a humanos, para eL tratamiento de enfermedades bacterianas por Las rutas oral o parenteral. Estos se pueden administrar oralmente a niveles de dosificación de aproximadamente 0.1 a 500 mg/kg/día, ventajosamente de 0.5 a 50 mg/kg/dia administrados en una dosis única o hasta en 3 dosis divididas. Para la administración intramuscular o intravenosa, los niveles de dosificación varían de aproximadamente 0.1 a 200 mg/kg/día, de forma ventajosa de 0.5 a 50 mg/kg/día. Mientras que La administración intramuscular puede ser una dosis única o hasta 3 dosis divididas, la administración intravenosa puede incluir un goteo continuo. Necesariamente, se presentarán variaciones dependiendo del peso y trastorno deL paciente que se trate y de La ruta particular de administración elegida, como conocerán los expertos en La técnica. La actividad antibacteriana de Los compuestos de la invención se muestran ensayando de acuerdo con la técnica del replicador de Steer que es un procedimiento de ensayo bacteriano normalizado in vitro descrito por E. Steers y otros, flntibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959). Los siguientes ejemplos ilustran Los procedimientos y compuestos de la presente invención. Se entenderé sin embargo, que la invención no está limitada a los detalles específicos. 53EMPIP 1 L-flLaniL-N-f (1ot.5tt.6a)-3-t6-carboxi-ß-(2.4-difLuorofeniL)-3- fLuoro-5.8-dihidro-5-oxo-1 ,8-naftiridin-2-iL]-3- azabicilcLoC3.1.03hex-6-iL>-N'-terc-butiLoxicarboniL-L- alaninamida EL ion bipolar de trovafLoxacina (preparado como se describe en la solicitud con número de expediente PC9186 en tramitación junto con La presente) (3 g) se agitó con diclorometano (45 mi) a aproximadamente 25°C para formar una suspensión blanca. Se añadieron a la suspensión N-terc-butiloxicarbonil-L-alanil-L-alanina (2.19 g) y 2-etoxi-1-etoxicarboniL-1 ,2-dihidroquinolina (1.95 g) y se agitó la mezcla de reacción resultante durante 4 horas a aproximadamente 25°C. La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 5°C durante 1 hora y se aisló eL producto del título como cristales blancos por fiLtración. Los cristales se lavaron con diclorometano (aproximadamente 15 mi) y se secaron a vacío. Rendimiento, 4.7 g, 80%.

?JEHP Q 2 MetasuLfonato de L-RLaniL-N-C(1a.5o..6ot)-3-[6-carboxi-8-(2.4-dlfLuorofeniL) -3-fLuoro-5.8-dihidro-5-oxo-1.8-na tiridin-2-il]- 3-azabicicLo[3.1.Q]hex-6-iL>-L-aLaninamida Se agitaron eL compuesto deL título del Ejemplo 1 (10 g) y tetrahidrofurano (60 mi) para formar una suspensión a aproximadamente 25°C. Se añadió ácido metanosulfónico (2.9 g) a la suspensión y se calentó la mezcla de reacción resultante a reflujo (aproximadamente 66°C) durante aproximadamente 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 5°C y Los cristales deL producto deL títuLo se aislaron por filtración, se lavaron con tetrahidrofurano frió (aproximadamente 15 mi) y se secaron a vacío a 40°C. Rendimiento 9.4 g, 94%.

EJ?MP Q 3 MetasuLfonato de L-RLaniL-N--C(1ot.5ot.6a)-3-C6-carboxi-8-(2.4-difLuorofeniL) -3-fLuoro-5.8-dihidro-5-oxo-1.8-naftiridin-2-il]- 3-azabicicLoC3.1.Q]hex-6-iL>-L-aLaninamida Se agitaron eL compuesto del títuLo del Ejemplo 1 (10 g), acetona (80 mL) y agua (1.8 mL) para formar una suspensión a una temperatura de aproximadamente 20°C. Se añadió ácido metanosulfónico (4.4 g) a la suspensión y se calentó la mezcla de reacción resultante a reflujo (aproximadamente 56°C) durante aproximadamente 4 horas. Se añadió acetona adicional (40 mi) a La mezcla de reacción durante eL período de reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 5°C y Los cristales resultantes del producto del título se aislaron por filtración, se lavaron con acetona fría (aproximadamente 25 mL) y se secaron a vacío a aproximadamente 35°C. Rendimiento 9.9 g, 93%.

E3EMPL0 4 L-RLaniL-N-<:(1tt.Sa.6a)-3-[6-carboxi-8-(2.4-difLuoro eniL)-3- fluoro-5.8-dihidro-5-oxo-1.8-naftiridin-2-iL]-3-azabicicLo [3.1.Q]hex-6-iL -N/-terc-butiLoxicarboniL-L-aLaninamida Se agitó metanosulfato del ácido 7-( Cla,5a,6a]-]6-amino-3-naftiridin-2-it]-3-azabicicLo[3.1.03hex-3-il)-6-fluoro-1-(2,4-difluorofeniL )-1 ,4-dihidro-4-oxo-1 ,8-naftiridin-3-carboxíLico (40 g) con diclorometano (600 mi) a aproximadamente 20°C para formar una suspensión blanca. Se añadieron trietilamina (7.9 g), N-terc-butiloxicarbonil-L-aLaniL-L-alanina (23.76 g) y 2-etoxi-1-etoxicarboniL-1 ,2-dihidroquinolina (21.24 g) a la suspensión y se agitó La mezcla de reacción resultante durante aproximadamente 16 horas a aproximadamente 25°C. La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 5°C durante 1 hora y se aisló el producto del títuLo como cristales blancos por filtración. Los cristales se Lavaron con diclorometano (aproximadamente 80 mL) y se secaron a vacío. Rendimiento 42.6 g, 83%.

E3EMPUQ 5 PoLimorfo PII de MetanosuLfato de L-flLa-N~C(1o-.5c..6o-)-3-[6- carboxi-8-(2.4-dl LuorofeniL )-3-fLuoro-5.8-dihidro-5-oxo-1.8- naftiridin-2-iL]-3-azabicicLo[3.1.03hex-6-iL>-L-aLaninamida Se agitó el producto del titulo del Ejemplo 2 ó 3 en etanol seco (contenido de agua menor de aproximadamente eL 0.1%) (2.9 mL) durante 48 horas a aproximadamente 25°C. EL producto deL título se aisló por filtración. El producto se caracteriza por el patrón de difracción de polvo de rayos X descrito anteriormente.

EJEMPLO 6 Monohidrato deL PoLimorfo II (Pil.M) fl. Se calentó el producto del títuLo del Ejemplo 2 ó 3 (4 g) a reflujo (aproximadamente 78°C) en etanoL que contenía agua (menos del 5%) (40 mL) durante aproximadamente 1 hora. Se añadió una cantidad adicional de etanol (8 mi) durante el período de reflujo para obtener una solución. La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 25°C para obtener una suspensión de cristales. Los cristales se aislaron por filtración y se secaron hasta un contenido de agua del 2.7% para obtener el producto deL títuLo. Rendimiento 90%. B. Se calentó el producto deL título del Ejemplo 2 ó 3 (20 g) a aproximadamente 45°c en acetato de etilo (300 mt).

Se añadió entonces agua (21 mL) Lentamente para formar una suspensión. La suspensión se calentó a reflujo y se extrajo el agua (aproximadamente 19 mi) azeotrópica ente. La solución se enfrió a aproximadamente 25°C para obtener una suspensión de cristales. Los cristales se aislaron por filtración y se secaron hasta un contenido de agua de aproximadamente 31 2.7% para obtener el producto del títuLo. Rendimiento 99%. EL producto del titulo se caracteriza por eL patrón de difracción de polvo de rayos X descrito anteriormente.

EJEMPLO 7 Pseudomorfo PII.PS del PoLimorfo II Monohidrato EL producto del titulo del Ejemplo 6 se secó a vacio hasta que se extrajo todo el agua proporcionando eL producto deL títuLo. El producto del títuLo se caracteriza por eL patrón de difracción de poLvo de rayos X descrito anteriormente.

Claims

NOVEDAD DE LR INVENCIÓN REIVINDICACIONES Un profármaco de trovafloxacina que tiene la fórmula CH3S03H en donde dicho profármaco es a) un poLimorfo monohidratado PII.M, que presenta eL siguiente patrón de difracción de polvo de rayos X: para el pico No. 1, el valor de 2T (9) Cu es 3.6 y el deL espacio d es 24.2; para eL No. 2, 7.3 y 12.2; para eL No. 3, 13.7 y 6.5; para el No. 4, 14.5 y 6.1; para eL No. 5, 17.1 y 5.2; para el No. 6, 21.0 y 4.2; para eL No. 7, 23.6 y 3.8; y para el No. 8, 26.7 y 3.3, respectivamente; o b) un pseudomorfo PII.PS, que presenta el siguiente patrón de difracción de polvo de rayos X: para el pico No. 1, eL valor de 2T (9) Cu es 3.7 y el del espacio d es 24.2; para el No. 2, 7.3 y 12.2; para el No. 3, 13.6 y 6.5; para eL No. 4, 14.5 y 6.1; para eL No. 5, 17.1 y 5.2; para el No. 6, 21.0 y 4.2; para el No. 7, 22.0 y 4.0; para el No. 8, 22.4 y 4.0; para el No. 9, 23.6 y 3.8; para eL No. 10, 24.2 y 3.7; para eL No. 11, 25.6 y 3.5; para eL No. 12, 26.7 y 3.3; para el No. 13, 28.4 y 3.1; y para el No. 14, 29.4 y 3.0, respectivamente. 2.- EL compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que comprende el monohidrato PII.M. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que comprende eL pseudomorfo PII.PS. 4.- Un procedimiento para preparar eL profármaco poLimorfo monohidratado PII.M, de trovafLoxacina , de fórmula I, que comprende a) preparar el polomorfo PII que presenta eL patrón de difracción de poLvo de rayos X: para el pico No. 1, eL valor de 2T (9) Cu es 3.4 y el del espacio d es 26.0; para el No. 2, 6.8 y 13.1; para el No. 3, 13.5 y 6.6; para el No. 4, 16.8 y 5.3; para eL No. 5, 19.6 y 4.5; para eL No. 6, 20.3 y 4.4; para el No. 7, 23.1 y 3.8; para el No. 8, 25.7 y 3.5; para el No. 9, 27.8 y 3.2, respectivamente; tratando el profármaco poLimorfo Pl que presenta el patrón de difracción de polvo de rayos X: para eL pico No. 1, eL valor de 2T (9) Cu es 6.1 y eL deL espacio d es 14.5; para eL No. 2, 7.3 y 12.1; para eL No. 3, 7.9 y 11.2; para eL No. 4, 9.5 y 9.3; para eL No. 5, 11.7 y 7.6; para eL No. 6, 14.2 y 6.2; para eL No. 7, 14.9 y 6.0; para el No. 8, 15.8 y 5.6; para eL No. 9, 16.8 y 5.3, para eL No. 10, 20.1 y 4.4; para eL No. 11, 21.4 y 4.2; para el No. 12, 22.7 y 3.9; para el No. 13, 24.9 y 3.6; y para el No. 14, 26.0 y 3.4, respectivamente, con etanol seco; o un solvente orgánico que contiene agua; y b) tratar et poLimorfo PII con agua, o tratar un pseudomorfo de PII.M, PII.PS, con agua. 5.- EL procedimiento de conformidad con La reivindicación 4, etapa (a) en donde dicho disolvente orgánico se selecciona del grupo que consta de esteres de alquilo de Ci-CA de ácidos alcanoicos de d-C,., y alcandés de CA-C*. 6.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, etapa (a) en donde dicho disolvente es acetato de etilo. 7.- EL procedimiento de conformidad con La reivindicación 4, etapas (a) y (b), que comprende además secado bajo vacío deL monohidrato PII.M para formar eL pseudomorfo, PII.PS, deL mismo. 8.- EL uso deL profármaco de conformidad con la reivindicación 1 en la preparación de composiciones para tratar una infección bacteriana en un mamífero. 9.- EL uso de conformidad con La reivindicación 8, caracterizado además porque dicho profármaco es monohidrato de PII.M. 10.- EL uso de conformidad con La reivindicación 8, caracterizado además porque dicho profármaco es pseudomorfo de PII.S. 11.- Una composición farmacéutica para tratar una infección bacteriana en un mamífero que comprende una cantidad eficaz para tratar la infección bacteriana, del profármaco de conformidad con La reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 12.- La composición de conformidad con la reivindicación 11, en el que dicho profármaco es el monohidrato PII.M. 13.- La composición de conformidad con La reivindicación 11, en eL que dicho profármaco es eL pseudomorfo PII.PS. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, que tiene un contenido de agua de aproximadamente eL 2.7%. 15.- Un profármaco de trovafLoxacina que comprende eL polimorfo monohidratado PII.M, caracterizado por el patrón de difracción de polvo de rayos X, descrito anteriormente, que se prepara a) tratando el poLimorfo Pl, caracterizado por eL patrón de difracción de rayos X descrito anteriormente, con etanoL seco o un disolvente orgánico que contiene agua para formar el polimorfo PII, caracterizado por eL patrón de rayos X antes descrito; y b) tratando el polimorfo PII con agua; o tratando el pseudomorfo PII.PS de PII.M con agua. 16.- El profármaco de conformidad con la reivindicación 15, que comprende su pseudomorfo PII.PS, caracterizado por el patrón de difracción de rayos X descrito anteriormente, que se prepara secando a vacio eL monohidrato PII.M.