MXPA98000415A - Compuestos quimicos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I), y las sales y solventes deéste, en la cual:R0 representa hidrógeno, halógeno o alquilo de C1-6;R1 se selecciona del grupo que consiste en:(a) hidrógeno;(b) alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en:fenilo, halógeno, -CO2Ra y -NRaRb;(c) cicloalquilo de C3-6;(d) fenilo;y (e) un anillo heterocíclico de 5ó6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de:oxígeno, nitrógeno y azufre, y estando opcionalmente sustituido por uno o más alquilo de C1-6, y opcionalmente unido a unátomo de nitrógeno al cual R1 estáunido a través de alquilo de C1-6. R2 se selecciona del grupo que consiste en:(f) cicloalquilo de C3-6;(g) fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de -ORa, -NRa Rb, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano y nitro;(h) un anillo heterocíclico de 5ó6 miembros que contienen por lo menos un heteroátomo seleccionado de:oxígeno, nitrógeno y azufre;y (i) un anillo bicíclico, unido al resto de la molécula por medio de uno de losátomos de carbono del anillo bencénico y A es un anillo heterocíclico de 5ó6 miembros como se definióen el inciso (h);y (j) Ra y Rb independientemente representan hidrógeno o alquilo de C1-C6. Un compuesto de la presente invención es un inhibidor potente y selectivo de la PDE específica del cGMP que tiene una utilidad en una variedad deáreas terapéuticas en donde esta inhibición es benéfica.
Description
COMPUESTOS QUÍMICOS
Esta invención ce refiere a una serie de derivados tetraciclicos, a los procesos para su preparación, las composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como agentes terapéuticos. En particular/ la invención se refiere a los derivados tetraciclicos que son inhibidores potentes y selectivos de la fosfodiesterasa especifica de 3' , 5' -monofosfato de guanosina cíclico (PDE especifica de GMPc) que tienen utilidad en una variedad de úreas terapéuticas en donde ésta inhibición se considera benéfica, incluido el tratamiento de los trastornos cardiovasculares . De esta manera, de acuerdo con un primer aspecto, la presente invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) .
y los solvatos (por ej . , hidratos) de éstos, en los cuales: ° representa hidrógeno, halógeno o alquilo de C.-C6; R1 se selecciona del grupo que consiste en: (a) hidrógeno; (b) alquilo de C.-0 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de fenilo, halógeno, -CO^R' y -NRR1-; (c) cicloalquilo de C,.n; (d) fenilo; y (e) un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de oxigeno, nitrógeno y azufre, estando opcionalmente sustituido por uno o más alquilo de C?-ß y opcionalmente enlazado a un átomo de nitrógeno al cual R1 está unido por medio de alquilo de C.-ß; R' se selecciona del grupo que consiste en: (f) cicloalquilo de Cj-0; (g) fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de -OR0, -NR^R, halógeno, hidrógeno, trifluorometilo, ciano y nitro; (h) un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona de oxigeno, nitrógeno y azufre; y (i) un anillo biciclico unido al resto de la molécula a través de uno de loa átomos de carbono del anillo de benceno y A es un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros como se define en el inciso h) ; y Ra y Rb independientes entre si representan hidrógeno o alquilo de C?-0.
El término "alquilo de Ci-.,," cuando se utiliza en la presente define cualquier cadena de alquilo lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomo de carbono, e incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, pentilo, hexilo y similares. El término "halógeno" cuando se utiliza en la presente define bromo, cloro, flúor y yodo. Un grupo particular de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) son los compuestos en donde R° representa cualquiera de: hidrógeno, metilo, bromo y flúor, aunque desde luego, la definición de R° dada en la fórmula (I) incluye dentro de su alcance otros alquilo de C?-ß y grupos halógeno. De manera conveniente, R1 puede representar un sustituyente seleccionado de metilo, etilo opcionalmente sustituido por uno o más átomos de cloro, butilo, ciclohexilo y bencilo. Otros sustituyentes de R1 adecuados incluyen hidrógeno, grupos cicloalquilo, como puede ser ciclopropilo; alquilo de C_-ß , por lo común etilo o propilo, sustituido por un sustituyente -NRJR, como puede ser un sustituyente dimetilamino; fenilo opcionalmente unido a un átomo de nitrógeno al cual R1 está unido a través de una cadena alquilo de C_-.b, como etilo o similares; y alquilo de C?-ß, por ej., metilo, sustituido por -CO,R:-, como -CH2C0,Et o similares. Los anillos heterociclicos adecuados dentro de la definición de R1 incluye piridilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo y piperidinilo. Por lo general, estos anillos heterociclicos se unen al átomo de nitrógeno al cual Rl está unido a través de una cadena alquilo de C_-o/ más adecuadamente, a una cadena alquilo de C?- . Un sustituyente particularmente adecuado representado
Otros sustituyentes R adecuados incluyen tienilo, piridilo, furilo y fenilo, en donde fenilo puede ser sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de -OR01 (por ej., metoxi), -NR:'Rb (por e . , dimetilamino), halógeno (en particular cloro o flúor), hidroxi, trifluorometilo, ciano y nitro. En un modo alternativo, R2 puede representar un grupo cicloalquilo de C.-» adecuado, como ciclohexilo o similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) que contienen un centro básico son sales de adición acida formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos incluyen el ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, sales de sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, metansulfonato, bencensulfonato y p-toluensulfonato. Los compuestos de la fórmula (I) también pueden producir las sales metálicas farmacéuticamente aceptables, en particular, sales de metales alcalinos con bases. Los ejemplos incluyen las sales de sodio o de potasio. Se debe entender que la presente invención cubre todas las combinaciones adecuadas de los agrupamientos particulares y preferidos mencionados en lo anterior. Los compuestos individuales particulares de la invención incluyen: Cis-2-bencil-5- (3, -metilendioxifenil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo[l' ,5' : 1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-2-bencil-5- (3, -metilendioxifenil) - 5, , 11, lia, tetrahidro-lH-imidazoíl' ,5' : 1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Cis-5- (4-metoxifenil) -2-metil-S, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo [1' , 5' : 1, 6]pirido [3, -b] indol-1, 3 (2H) -diona; Cis-2-etil-5- (4-metoxifenil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo[l' , 5' : 1, 6]pirido[3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-2-etil-5- (4-metoxifenil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo [1' , 5' : 1, 6]pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-2-etil-5- (3, 4-metilendioxifenil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo [ 1' , 5' : 1, 6]pirido[3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -di?na; Trans-2-etil-5- (2-tienil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo [1' , 5' : 1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-5- (4-dimetilaminoíenil) -2-etil-5, 6, 11, lia, Letrahidro-lH-i idazoll' , 5' : 1, ó]pirido[3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-2-butil-9-metil-5-fenil-5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo[l' ,5' :1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-5-bromo-2-butil-5-fenil-5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo[l' , 5' : 1, 6]pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Cis-2-butil-5- (4-metoxifenil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo(l' ,5' : 1, ó] pirido [3, -b] indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-2-butil-9-fluoro-5- (4-metoxifenil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo (1' , 5' : 1, 6]pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Cis-2-butil-9-fluoro-5- (4-metoxifenil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo[l' ,5' : 1, 6] pirido [3, 4-bj indol-1, 3 (2H)-diona; Trans-2-butil-9-fluoro-5- (4-metoxifenil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo[l' ,5' :1, 6] pirido [3, -b] indol-1,3 (2H) -diona; Trans-2-butil-9-fluoro-5- (3, 4-metiledioxifenil) -5, 6, 11, lia, te rahidro-lH-imidazo [1' , 5' : 1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Cis-2-butil-5- (3-clorofenil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo.l' ,5' :1, 6]pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona;
Tran=-2-butil-5- (3-clorofenil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo[l' , 5' : 1, ó]pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Cis-2-butil-5- (4-clorofenil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo[l' ,5' : 1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-2-butil-5- (4-clorofenil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo [1' , 5' : 1, ßjpirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-2-butil-5- (4-fluorofenil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo[l' ,5' : 1, 6] pirido [3, -b] indol-1,3 (2H) -diona; Trans-2-butil-5- (4-hidroxifenil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazol 1' ,5' :1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Cis-2-butil-5- (4-trifluorometilfenil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo[l' ,5' : 1, ßjpirido [3, 4-bj indol-1, 3 (2H)-diona; Cis-2-butil-5- (4-cianofenil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-iinidazo.l' ,5' : 1, ßjpirido [3, 4-bj indol-1, 3 (2H) -diona; Cis-2-butil-5- (4-nitrofenil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo [1' ,5' : 1, ßjpirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-2-butil-5- (4-nitrofenil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo[l' ,5' : 1, ßjpirido [3, 4-bj indol-1, 3 (2H) -diona; Cis-2-butil-5- (3-piridil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo.l' ,5' : 1, ßjpirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Cis-2-butil-5- (3-tienil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo[l' ,5' :1, ßjpirido [3, 4-bj indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-2-butil-5- (3-tienil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-i idazo [1' , 5' : 1, ßjpirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona;
Cis-2-butil-5- (3-furil) -5, 6, 11, lia, etrahidro-lH-imidazo [1' , 5' : 1, ßjpirido [3, -b] indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-2-butil-5- (3-furil) -5, 6, 11, lia, etrahidro-lH-imidazo [1' , 5' : 1, 6] pirido [3, -b] indol-1, 3 (2H) -diona; Cis-2-ciclohexil-5- (4-metoxifenil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo[l' ,5' :1, ßjpirido [3, -bj indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-2-ciclohexil-5- (4-metoxifenil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo[l' , 5' : 1, ßjpirido [3, -bj indol-1, 3 (2H) -diona; Cis-2-ciclohexil-9-fluoro-5- (4-metoxifenil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo [1' , 5' : 1, ßjpirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-2-ciclohexil-9-fluoro-5- (4-metoxifenil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo[l' , 5' :1, 6]pirido[3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-2-bencil-5-fenil-5, ß, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo.l' ,5' : 1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Cis-2-bencil-5- (4-metoxifenil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo[l' ,5' :1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-2-bencil-5- (4-metoxifenil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo[l' ,5' : 1, ßjpirido [3, 4-bj indol-1, 3 (2H) -diona; (5R, llaR) -2-bencil-5- (3, -metilendioxifenil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo[l' ,5' : 1, 6] pirido [3, 4-bj indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-2- (2-cloroetil) -5- (4-metoxifenil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo[l' ,5' :1, ? ] pirido [3, -bj indol-1,3 (2H)-diona; Cis-2-bencil-5-ciclohexil-5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo[l' ,5' :1, ßjpirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-2-bencil-5-ciclohexil-5, ó, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo[l' ,5' : 1, 6] pirido [3, 4-bj indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-2-butil-5-fenil-5, ß, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo[l' ,5' : 1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-2-ciclohexil-5-fenil-5, ß, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo[l' ,5' :1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Cis-2-ciclohexil-5-fenil-5, ß, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo[l' ,5' : 1, ßjpirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-2-etoxicarbonilmetil-5- (4-metoxifenil) -5, ß, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo[l' ,5' :1, ßjpirido [3, 4-b] indol-1,3 (2H)-diona; Trans-5- (4-metoxifenil) -2- [2- (2-piridil) etil] -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo[l' , 5' : 1, ß]pirido[3, -b] indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-2-ciclopropil-5-fenil-5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo[l' ,5' :1, ßjpirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-2-fenetil-5-fenil-5, ß, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo.l' ,5' :1, ßjpirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-5-fenil-2- (2-piridilmetil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo [1' , 5' : 1, ßjpirido [3, 4-b] indcl-1, 3 (2H) -diona; Trans-5-fenil-2- (4-piridilmetil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo.l' ,5' :1, 6]pirido[3, -bj indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-5- (4-metoxifenil) -2- (3-piridilmetil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo.l' , 5' : 1, ßjpirido [3, 4-bj indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-2- (2-dimetilamino-etil) -5- (4-metoxifenil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo[l' ,5' :1, ßjpirido [3, -bj indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-2- (2-dimetilamino-propil) -5- (4-metoxifenil) - 5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo [1' , 5' : 1, ßjpirido [3,4-b]indol-l,3(2H)-diona; Trans-2- (2-morfolin-4-il-etil) -5-fenil-5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo [1' , 5' : 1, 6] pirido [3, -b] indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-5- (4-metoxifenil) -2- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -propilj -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo[l' ,5' :1, ßjpirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-5- (4-metoxifenil) -2 (2-pirrolidin-l-il-etil) - 5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo[l' ,5' : 1, 6] pirido [3, -b] indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-5- (4-metoxifenil) -2 [2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo.l' ,5' :1, ßjpirido [3, 4-bJ indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-5- (4-metoxifenil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazotl' 5' : 1, ßjpirido [3, -bj indol-1, 3 (2H) -diona; Cis-5-(4-metoxifenil)-5,6, 11,11a, tetrahidro-lH-imidazo [1' , 5' : 1, ßjpirido [3, -b] indol-1, (2H) -diona; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de éstos. Los compuestos particularmente preferidos de la invención son: (5R, llaR) -2-bencil-5- (3, 4-metilendioxifenil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo [1' , 5' : 1, ßjpirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Cis-2-ciclohexil-5- (4-metoxifenil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo(l',5' : 1, ßjpirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-2-butil-5- (4-metoxifenil) -5,-6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo[l' ,5' :1, ßjpirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Cis-2-bencil-5- (3, 4-metilendioxifenil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo [1' , 5' : 1, ßjpirido [3, 4-bj indol-1, 3 (2H) -diona; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de éstos. Se ha demostrado que los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de la PDE especifica de GMPc. De esta manera, los compuestos de fórmula (I) son de interés para el uso en la terapia, específicamente para el tratamiento de una serie de estados en donde se considera benéfica la inhibición de la PDE especifica de GMPc. Como consecuencia de la inhibición selectiva de la PDE V que presentan los compuestos de la presente invención, los niveles de GMPc se elevan, lo cual a su vez puede dar origen a las actividades benéficas anti-plaquetas, anti-neutrofilos, anti-vasoespásticas, vasodilatadoras, natriuréticas y diuréticas, asi como la potenciación de los efectos del factor de relajación derivados del endotelio (EDRF) , los nitrovasodilatadores, el factor natriurético atrial (ANF) , el péptido natriurético de cerebro (BNP) , péptidonatriurético tipo C (CNP) y los agentes relajadores dependientes del endotelio como bradicinina, acetilcolina y 5-HT.. Los compuestos de la fórmula (I), por tanto, tienen utilidad en el tratamiento de diversos trastornos, incluida la angina estable, inestable y variante (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, deficiencia cardiaca congestiva, deficiencia renal, aterosclerosis, estados de abertura reducida de los vasos sanguíneos (p. ej., angioplastia coronaria transluminal post-percutánea) , enfermedad vascular periférica, trastornos vasculares como enfermedad de Raynaud, enfermedades inflamatorias, infarto, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, disfunción eréctil y enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad del intestino (p. ej . Síndrome de intestino irritable) . Se apreciará que las referencias que se hacen en la presente para el tratamiento se extienden a la profilaxis asi como al tratamiento de los estados establecidos. También se apreciara que 'u compuesto de la fórmula (I)', o una sal o solvato fisiológicamente aceptable de éste se puede administra como compuesto materia prima, o como una composición farmacéutica que contenga cualquier entidad. De esta manera, como otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) para uso en el tratamiento de la angina estable, inestable y variante (Prinzmetal) , hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, deficiencia cardiaca congestiva, deficiencia renal, aterosclerosis, estados de abertura reducida de los vasos sanguíneos (p. ej., post-PTCA) , enfermedad vascular periférica, trastornos vasculares como enfermedad de Raynaud, enfermedades inflamatorias, infarto, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, disfunción eréctil o enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad del intestino (p. ej . IBS). De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratamiento de angina estable, inestable y variante (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, deficiencia cardiaca congestiva, deficiencia renal, aterosclerosis, estados de abertura reducida de los vasos sanguíneos (p. e . , post-PTCA), enfermedad vascular periférica, trastornos vasculares como enfermedad de Raynaud, enfermedades inflamatorias, infarto, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, disfunción eréctil o enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad del intestino (p. ej . IBS). En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de la angina estable, inestable y variante (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, deficiencia cardiaca congestiva, deficiencia renal, aterosclerosis, estados de abertura reducida de los vasos sanguíneos (p. ej., post-PTCA), enfermedad vascular periférica, trastornos vasculares como enfermedad de Raynaud, enfermedades inflamatorias, infarto, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, disfunción eréctil o enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad del intestino (p. ej . IBS), en un cuerpo de animal, humano o no humano, que consiste en la administración a dicho cuerpo, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto con la fórmula (I) . Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier via adecuada, por ejemplo, por via oral, bucal, sublingual, rectal, vaginal, nasal, tópica o parenteral (incluida la intravenosa, intramuscular, subcutánea e intracoronaria) . Por lo general se prefiere la administración oral. Para la administración a hombres, durante el tratamiento curativo o profiláctico de los trastornos identificados en lo anterior, las dosis orales de un compuesto de la fórmula (I) por lo general serán en el rango desde 0.5-800 mg diarios para un paciente adulto promedio (70 kg) . Para un paciente adulto común, las tabletas o cápsulas individuales contienen desde 0.2-400 mg del compuesto activo, en un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable, para la administración en dosis únicas o múltiples, una o varias veces por dia. Las dosis para administración intravenosa, bucal o sublingual por lo común serán dentro del rango desde 0.1-400 mg por dosis única como se requiera. En la práctica, el médico determinará el régimen de dosificación real, que será más adecuado para un paciente individual y variará con la edad, peso y la respuesta del paciente en particular. Las dosis anteriores son ejemplos del caso promedio, pero puede haber casos individuales en los que sean necesarios rangos de dosificación superior o inferior, y éstos estarán dentro del alcance de la invención. Para uso humano, un compuesto de la fórmula (I) se puede administrar sólo, pero por lo general, se administrará mezclado con un portador farmacéuticamente seleccionado en relación con la via de administración propuesta y la práctica farmacéutica normal. Por ejemplo, el compuesto se puede administrar por via oral, bucal o sublingual, en forma de tabletas, conteniendo los excipientes como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos solos o en mezclas con excipientes o en forma de elixires o suspensiones conteniendo los agentes saborizantes o colorantes. Estas preparaciones liquidas se pueden elaborar con los aditivos farmacéuticamente aceptables como agentes de suspensión (p. ej . , metilcelulosa, un glicérido semisintético como Witepsol o mezclas de glicéridos, como puede ser una mezcla de aceite de semilla de albaricoque y esteres PEG-ß o mezclas de PEG-8 y glicéridos caprilico/cáprico. Un compuesto también se puede inyectar por via parenteral, por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea o intracoronaria. Para la administración parenteral, el compuesto se utiliza mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancia, por ejemplo sales o monosacáridos como manitol o glucosa, para hacer la solución isotónica con la sangre. De esta manera, la invención proporciona, en otro aspecto, una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para ésta. Ademas, en la presente invención se proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I), cuyo proceso consiste en mezclar un compuesto de la fórmula (I) junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para ésta. Un compuesto de la fórmula (I) también se puede utilizar en combinación con otros agentes terapéuticos, los cuales pueden ser útiles en el tratamiento de los estados de enfermedad antes mencionados. De esta manera, la invención proporciona en otro aspecto, una combinación de un compuesto de la fórmula (I) junto con otro agente terapéuticamente activo. La combinación mencionada en lo anterior puede presentarse de manera conveniente para el uso en forma de una formulación farmacéutica y de esta manera, las composiciones farmacéuticas que contienen una combinación, como se define en lo anterior, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, comprende otro aspecto de la invención. Los componentes individuales de esta combinación también se pueden administrar en forma secuencial o simultánea en formulaciones farmacéuticas separadas. Las dosis adecuadas de los agentes terapéuticos conocidos para uso en combinación con un compuesto de la fórmula (I) serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar por cualquier método conocido en la técnica o mediante los siguientes procesos que forman parte de la presente invención. En los siguientes métodos R°, R1 y R* son como se define en la fórmula (I) anterior a menos que se especifique de otra manera. De esta manera, un proceso (A) para preparar un compuesto de la fórmula (I) comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (II) :
con un isocianato de la fórmula R^N^C3©, en presencia de un solvente orgánico adecuado, como solvente cetona, por ej., butanona, acetona o similares, y a reflujo durante algunas horas, por ej., 14 o 16 horas. Alk, cuando se utiliza en la presente representa un grupo alquilo de Ci-.,,, por ej ., metilo. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar como enantiómeros individuales en dos pasos a partir del enantiómero adecuado de la fórmula (III), o como mezclas (por ej . , racematos) de cualquiera del par de isómeros cis o trans a partir de las mezclas correspondientes del par de isómeros cis o trans de la fórmula (III) . Los enantiómeros individuales de los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de racematos por resolución utilizando los métodos conocidos en la técnica para la separación de las mezclas racémicas en sus enantiómeros constituyentes, por ejemplo, utilizando HPLC
(cromatografia liquida de alta resolución) en una columna quiral como Hypersil naftilurea. Un compuesto de la fórmula (II) se puede preparar de manera conveniente a partir de triptofan alquil éster de la fórmula (III)
(en donde Alk es como se define en lo anterior) o una sal de éste (por ej . , la sal clorhidrato) de acuerdo con el procedimiento (a) o (b) . El procedimiento (b) sólo es adecuado para preparar los isómeros cis de la fórmula (III) y puede ser particularmente adecuado para preparar los enantiómeros cis individuales de la fórmula (III) a partir de D- o L-triptofan alquil esteres como sea adecuado.
Procedimiento (a) Este consiste en la ciclación Pictet-Spengler entre un compuesto de la fórmula (III) y un aldehido R-CIIO. La reacción se puede efectuar de manera conveniente en un solvente adecuado como hidrocarburo halogenado (por ej., diclorometano) o un hidrocarburo aromático (por ej . tolueno) en presencia de un ácido, como ácido trifluoroacético. La reacción se puede realizar, de manera conveniente, a una temperatura desde -20°C hasta la temperatura de reflujo para proporcionar un compuesto de la fórmula (II) en un paso. La reacción también se puede llevar a cabo en un solvente como un hidrocarburo aromático (por ej., benceno o tolueno) a reflujo, opcionalmente utilizando un aparato Dean-Stark para atrapar el agua que se produce. La reacción proporciona una mezcla de isómeros cis y trans que pueden ser de enantiómeros o racematos individuales de pares de isómeros cis o trans según se utilice como material inicial el triptofan alquil éster racémico o enantioméricamente puro. Los enantiómeros cis o trans individuales pueden convenientemente separarse de las mezclas de éstos por cristalización fraccionada o por cromatografia (por ej., cromatografia instantánea en columna) utilizando los solvente y eluyentes adecuados. De la misma manera, los pares de isómeros cis y trans se pueden separar por cromatografia (por ej . , cromatografia instantánea en columna) utilizando los eluyentes adecuados.
Un isómero trans ópticamente puro también se puede convertir en un isómero cis ópticamente puro utilizando los procedimientos de epi erisación adecuados. Uno de estos procedimientos consiste en el tratamiento del isómero trans o una mezcla (por ej . , mezcla 1:1) de isómeros cis y trans con cloruro de hidrógeno acuoso o metanólico a una temperatura desde ú°C hasta la temperatura de reflujo de la solución. La mezcla entonces se somete a la cromatografia (por ej., cromatografia instantánea en columna) para separar los diasteroisómeros resultantes, o en el procedimiento que utiliza cloruro de hidrógeno acuoso, el isómero cis deseado precipita como la sal clorhidrato que entonces se puede aislar por filtración.
Procedimiento (b) Este comprende un procedimiento de cuatro pasos a partir de un compuesto de la fórmula (III) o una sal de éste (por ej., la sal clorhidrato). El procedimiento es particularmente adecuado para preparar un isómero IR, 3R de la fórmula (III) a partir de un D-triptofan alquil éster de la fórmula (iv) o una sal de éste (por ej . , sal clorhidrato) . De esta manera, un primer paso (i) comprende tratar un compuesto de la fórmula (IV) con un haluro ácido RCOHal (en donde Hai es como se define previamente) en presencia de una base, por ej., una base orgánica como trialquilamina (por ejemplo, trietilamina) para proporcionar un compuesto de la fórmula (V)
La reacción se puede llevar a cabo de manera conveniente en un solvente adecuado como puede ser un hidrocarburo halogenado (por ej., diclorometano) o en un éter (por ej . , tetrahidrofurano) y a una temperatura desde -20°C a +40°C. El paso (ii) comprende el tratamiento de un compuesto de la fórmula (IV) con un agente para convertir el grupo amida en un grupo tioamida. Los agentes sulfurantes adecuados son bien conocidos en la técnica. De esta manera, por ejemplo, la reacción se puede efectuar de manera conveniente mediante el tratamiento con el reactivo de Lawesson. Esta reacción se puede llevar a cabo por conveniencia en un solvente adecuado, como éter (por ej., dimetoxietano) o un hidrocarburo aromático (por ej . , tolueno) a una temperatura elevada como desde 40°C a 80°C para proporcionar un compuesto de la fórmula (V)
El paso (iii) comprende el tratamiento de un compuesto de la fórmula (V) con un agente adecuado para proporcionar un compuesto de la fórmula (VI)
(VI) (en donde Hai es un átomo de halógeno, por ej . , yodo). La reacción se puede llevar a cabo de manera conveniente por tratamiento de (VI) con un agente alquilante como haluro de metilo (por ej., yoduro de metilo) o un agente acilante como haluro de acetilo (por ej., cloruro de acetilo) en un solvente adecuado como hidrocarburo halogenado (por ej., diclorometano) a una temperatura elevada (por ej., a reflujo) . En el paso (iv) el haluro de iminio resultante de la fórmula (VI) puede ser tratado con un agente reductor como hidruro de boro, por ej . , borohidruro de sodio, para proporcionar el compuesto de la fórmula (II) deseado. La reducción se puede llevar a cabo de manera conveniente a baja temperatura, por ej . , dentro del rango de -100°C a 0°C, en un solvente como alcohol (por ej . , metanol). De acuerdo con un segundo proceso (B) , un compuesto de la fórmula (I) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) en donde alk es como se definió en lo anterior, con el imidazoluro de RX-NHZ en condiciones adecuadas. Los compuesto de la fórmula (VII) son conocidos en la técnica y se pueden obtener por los métodos normales. De acuerdo con un tercer proceso (C) , un compuesto de la fórmula (V) , en donde R1 representa hidrógeno, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) con urea a temperatura elevada. Las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los compuesto de la fórmula (I) que contienen un centro básico se pueden preparar en una forma convencional. Por ejemplo, una solución de la base libre se puede tratar con un ácido adecuado, puro o en una solución adecuada, y la sal resultante se puede aislar por filtración o evaporación al vacio del solvente de la reacción. Las sales de adición básica farmacéuticamente aceptables se pueden obtener en forma análoga tratando una solución de un compuesto de la fórmula (V) con una base adecuada. Ambos tipos de sales se pueden formar o interconvertir utilizando las técnicas de resinas de intercambio iónico.
Los compuestos de la invención se pueden aislar junto con moléculas de solvente por cri alización o evaporación de un solvente adecuado. De esta manera, de acuerdo con otro aspecto de la invención, proporcionamos un proceso (D) para preparar un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato (por ej., hidrato) de éste, que comprende el proceso (A) como se ha descrito hasta ahora, seguido por: i) un paso de interconversión; y/o ii) formación de la sal; o ii) la formación del solvato (por ej., hidrato). La sintesis de los compuestos de la invención y de los
Intermediarios para uso en la presente se ilustran mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
Intermediarios 1 y 2 Isómeros cis y trans de 1, 2, 3, 4-tetrahidro-l- (3, 4-metilendioxifenil) -9H-pirido [3, 4-b] indol-3-carboxilato de metilo A una solución en agitación del triptofan metil éster racémico (13 g) y piperonal (9.7 g) en CH¿C1¿ (300 ml) , frío a 0°C se adiciona gota a gota ácido trifluoroacético (9 ml) y la solución se deja reaccionar a la temperatura ambiente.
Después de 4 dias, la solución amarilla se diluye con CHC1¿ (100 ml), se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, luego con agua y se --cea obre sulfato de sodio. La capa orgánica se evapora <-- sequedad u presión reducida y el residuo se purifica por cro aLograiiu instantánea diluyendo con CH„Cl//MeOH )Ü9/1) para dar el primer Intermediario 1, cl isómero cis (6.5 g) p. f.: 90-93°C seguido por el Intermediario 2, el isómero trans (6.4 g) p. f.:170°C. Los siguientes compuestos fueron obtenidos en una forma semejante:
Intermediarios 3 y 4 Isómeros cis y trans de 1, 2, 3, 4-tetrahidro-l- (4-mctoxifcnil) -9H-pirido [3, 4-b] indol-3-carboxilato de metilo Se empleó el mismo método para la preparación de los Intermediarios 1 y 2, pero empezando a partir de triftofan metil éster racémico y 4-metoxibcnzaldchido para obtener el
Intermediario 3, cl isómero cis como cristales blancos de p. f.: 142°C- y el Intermediario 4, cl isómero trans como cristales blancos de p. f . :209°-210°C.
Intermediarios 5 y ß Isómeros cis y trans de 1, 2, 3, 4-tctrahidro-l- (2-tienil) -9H-pirido[3, 4-b] indol-3-carboxilato de metilo Se empleó cl mismo método para la preparación de los Intermediarios 1 y 2, pero empezando a partir de triftofan motil cstcr racemico y 2-tiofcncarboxaldch?do para obtener el Intermediario 5, el isómero cis como solido amarillo pálido de p. f.: 134°-1J7°C- y el Intermediario 6, cl isómero trans como cristales blancos de p. f.:169°C.
Intermediarios 7 Isómeros cis y trans de 1, 2, 3, 4-tetrahidro-l- (4-dimeitlaminofenil) -9H-pirido [3, 4-b] indol-3-carboxilato de etilo Se empleo cl mismo método para la preparación de los Intermediarios 1 y 2, pero empezando a partir de triftofan metil óster racémico y 4-mctoxibenzaldchido para obtener cl compuesto del titulo cerno cristales blancos de p. f.: 170°C.
Intermediarios 8 y 9 Isómeros cis y trans de 1, 2, 3, 4-tetrahidro-6-fluoro-l- (4-metoxifcnil) -9H-pirido[3, -b] indol-3-carboxilato de metilo Se empicó el mismo método para la preparación de los Intermediarios 1 y 2, pero empezando a partir de 5-fluor-triftofan-metil éster racémico y 4-metoxibcnzaldehido para obtener el Intermediario 8, el isómero cis como un sólido 1H NMR (CDL-.d(ppm) :7.4-ß.O (m, Olí); 4.15 (brs, III); 3.9 (dd, III) 3.8 (s,3H) ; 3.2-2.9 (m, 2H) y el Intermediario 9, el isómero trans como sólido de p. f.:197°C.
Intermediarios 10 y 11 Isómeros cis y trans de 1, 2, 3, 4-tctrahidro-l- (4-clorofcnil) - 9H-pirido [3, -b] indol-3-carboxilato de metilo Se empleó el mismo método para la preparación de los Intermediarios 1 y 2, pero empezando a partir de triftofan metil éster racémico y 4-clorobcnzaldchído para obtener el Intermediario 10, cl isómero cis como cristales blancos de p. f.: 208°-209°C- y el Intermediario 11, el isómero trans como cristales blancos de p. f . : 108°-109°C.
Intermediarios 12 y 13 Isómeros cis y trans de 1, 2, 3, -tctrahidro-l- (4-trifluorometilfenil) -9H-pirido [3, 4-bj indol-3-carboxilato de metilo Se empicó el mismo método pero empezando a partir de triftofan metil éster racémico y 4-trifluorometilbcnzaldchido para obtener cl Intermediario 12, el isómero cis como cristales amarillo pálido de p. f.: 190°C y el Intermediario 13, el isómero trans como cristales amarillo pálido de p. f.:203QC.
Intermediarios 14 y 15 Isómeros cis y trans de 1,2, 3, 4-tctrahidro-l- (4-cianofcnil) - 9H-pirido [3, 4-bj indol-3-carboxilato de etilo Se empleó cl mismo procedimiento, pero empezando a partir de triftofan motil éster racemico y 4-cianobcnzaldchido para obtener el Intermediario 14, el isómero cis como cristales blancos de p. f.: 200°C y cl Intermediario 15, el isómero trans como cristales blancos de p.f. :156°C.
Intermediarios lß y 17 Isómeros cis y trans de 1, 2, 3, 4-tetrahidro-l- (4-nitrofcnil) -9H-pirido[3, 4-b] indol-3-carboxilato de etilo Se empicó cl mismo método, pero empezando a partir de triftofan metil éster racómico y 4-nitrobenzaldehido para obtener el Intermediario 16, el isómero cis como cristales amarillos de p. f. : 168°C y el Intermediario 17, el isómero trans como cristales amarillos de p. f.:195°C.
Intermediarios 18 y 19 Isómeros cis y trans de 1,2, 3, 4-tetrahidro-l- (3-piridil) -9H-pirido[3, 4-b] indol-3-carboxilato de etilo Se empicó el mismo método, pero empezando a partir de triftofan metil éster racémico y 3-piridincarboxaldeido para obtener cl Intermediario 18, el isómero cis como cristales amarillo pálido de p.f.: 230°-232°C- y el Intermediario 19, el isómero trans como cristales blancos de p. f . :210°-214°C.
Intermediarios 20 y 21 Isómeros cis y trans de 1, 2, 3, 4-tctrahidro-l- (3-ticnil) -9H-pirido [3, -b] indol-3-carboxilato de etilo Se empicó cl mismo método en la preparación de los Intermediarios 1 y 2, pero empezando a partir de triftofan metil éster racémico y 3-tiofencarboxaldeh?do para obtener el Intermediario 20, el isómero cis como cristales blancos de p.f.: 130°C y el Intermediario 21, el isómero trans como cristales blancos de p. f . : 182°-184°C.
Intermediario 22 Isómeros cis y trans de 1,2, 3, 4-tetrahidro-l- (3-furil) -9H-pirido [3, 4-b] indcl-3-carboxilato de metilo Se empleó cl mismo método, pero empezando a partir de triftofan metil éster racémico y 3-furaldehido para obtener el compuesto del titulo como sólido amarillo de p. f.: 130°C.
Intermediarios 23 y 24 Isómeros cis do 1, 2, 3, 4-tetrahidro-l- (3, - etilendioxifenil) -9H-pirido [3, 4-b] indol-3-carboxilato de
(IR, 3R)metilo y Isómero trans de 1,2,3,4- tctrahidro-1- (3, 4-metilendioxifcnil) -9H-pirido [3, 4-b] indol-3-carboxilato de (1S.3R) -me ilo A una solución en agitación de D-triftoian motil éster (11 g) y piperonal ?7.9 g) en CH,C1, (400 ml) enfriado a 0°C se adiciona gota a gota ácido trifluoroacctico (7.7 ml) y la solución se deja reaccionar a la temperatura ambiente. Después de 4 dias, la solución amarilla se diluye con CH^Cl^ (200 ml) y se lava con una solución acuosa saturada de dicarbonato de sodio, luego con agua (3 x 200 ml) y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se evapora a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía instantánea diluyendo con diclorometano/acetato de etilo (97/3) para dar el primer Intermediario 23 el isómero cis (6.5 g) de p. f.:154°C seguido por cl Intermediario 24, el isómero trans (8.4 g) de p. f.: 188°C.
Intermediario 25 Isómeros cis y trans de 1, 2, 3, 4-tctrahidro-ó-metil-l-fenil-9H-pirido [3, -b] indol-3-carboxilato de etilo A una mezcla en agitación de 5-metiltriftofano racémico (4 g) en H¿S04 ÍN (18 ml) y agua (54 ml) se adiciona benzaldchído (2 ml) y la solución se calienta a 80°C con N, durante 48 horas. El producto precipitado se colecta por filtración, se lava con agua y se seca. El ácido impuro (4.5 g) luego se disuelve en etanol (100 ml) y la solución se enfría a -10°C. Cloruro de tionilo (1.2 ml) se adiciona gota a gota a la solución y la mezcla se calienta a 60°C durante 48 horas. El solvente se elimina a presión reducida y el residuo se recoge en agua de hielo y se basifica con NH^OH. El compuesto precipitado se lava con agua, se seca y purifica por cromatografia instantánea cluyendo con diclorometano/metanol (98/2) para dar el primer isómero cis (1.7 g) de p. f.: 128-130°C, seguido por cl isómero trans (0.53 g) de p. f.: 198-200°C. Intermediario 2ß Isómeros cis y trans de 1, 2, 3, 4-tetrahidro-6-bromo-l-fcnil-9H-pirido [3, 4-b] indol-3-carboxilato de etilo El mismo procedimiento como se describió en la preparación del Intermediario 25, pero comenzando a partir de 5-bromo-triftofano racémico y benzaldchido para obtener el isómero cis como cristales blanco de p. f.: 157-160°C y el ismero trans como cristales blanco de p. f.: 212-216°C.
Intermediario 27 Isómeros cis y trans de 1, 2, 3, 4-tetrahidro-l- (3-clorofenil) - 9H-pirido[3, 4-b] indol-3-carboxilato de metilo El mismo procedimiento como se describió en la preparación del Intermediario 1 y 2, pero empezando a partir de triftofanmetil éster racémico y 3-clorobcnzaldehído para obtener el compuesto del sólido como cristales blanco de p. f.: 150-160°C.
Intermediario 28 Isómeros cis y trans de 1, 2, 3, 4-tctrahidro-l- (4-flurofenil) - 9H-pirido[3, 4-b] indol-3-carboxilato de metilo El mismo método como se empicó en la preparación del Intermediario 1 y 2, pero empezando a partir de triftofan metil éster racemico y 4-fluorobenzaldchido para obtener el isómero cis como cristales blanco de p. f.: 92°C y el isómero trans como cristales amarillo pálido de p. f.: 183°C.
Intermediario 29 Isómero trans de 1, 2, 3, 4-tetrahidro-l- (4-hidroxifcnil) -9H-pirido [3, -b] indol-3-carboxilato de metilo A una solución en agitación de triftofan metil éster racémico (3 g) y 4-hidroxibenzaldehído (1.84 g) en dielorometano anhidro (50 ml) enfriado a 0°C, se adiciona gota a gota ácido trifluoroacético (1.27 ml) y la solución se deja enfriar a la temperatura ambiente. Después de 22 horas, la solución se lava con solución saturada de bicarbonato de sodio, luego con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (3.48 g) como un sólido blancuzco de p. f.: 233-235°C.
Ejemplo 1 Cis-2-bencil-5- (3, 4-mctilcndioxifcnil) -5, 6, 11, 11a-tetrahidro-lH-imidazo [1' , 5' : 1, 6] irido [3, -b] indol-1, 3 (2H) -diona y Tras-2-bcncil-5- (3, 4-metilcndioxifenil) -5, 6, 11, 11a-tetrahidro-lH-imidazo[l' ,5' :1, 6] pirido [3, -b] indol-1, 3 (2H) -diona A una solución en agitación de una mezcla de isómeros cis y trans de los Intermediarios 1 y 2 (1 g, 2.85 mmol) en 2-butanona (50 ml) se adiciona gota a gota isocianato de bencilo (0.37 mi,- 2.99 mmol) y la mezcla se lleva a reflujo durante 15 horas. El solvente luego se elimina a presión reducida y cl residuo se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con tolueno/acetato de etilo: 85/15 para obtener primero el isómero trans (240 mg) como cristales blancos después de la recristalización a partir de dictil éter. p. f.: 208-210°C. Análisis para: C..H.UN.0, Calculado: C,71.83;H, .69;N,9.31; Encontrado:C, 71.79;H, 4.80;N, 9.24'¿ y seguido por cl isómero cis (470 mg) como cristales blancos, después de la recristalización a partir de etanol. p.f .:159-161°C. Análisis para: Calculado: C, 71.83;H, 4.69;N, 9.31;
Encontraao:C, 71.79;H, .80; , 9.U9..
Ejemplo 2 Ci -5- t -metoxi enil) -2.?-metil-5, 6,11, lla-tctrahidro-lH-imidazo[l' ,5' : 1, ó] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empleó en la preparación del Ejemplo 1, pero empezando a partir del Intermediario 3 y do isocianato de metilo para obtener después de la recristalización a partir de ctanol, cl compuesto del título como cristales blancos de p. f.: 233-240°C. Análisis para C¿iH....NJ0.. Calculado: C, 69.79;H, 5.30;N, 11.63; Encontrados, 69.63;H, 5.29;N, 11.68'¿
Ejemplo 3 Cis-2-etil-5- (4-metoxifcnil) -5, 6, 11, lla-tctrahidro-lH-imidazoU' ,5' : 1, 6] pirido [3, 4- j indol-1, 3 (2H) -diona Trans-2-etil-5- (4-metoxifenil) -5, ß, 11, lla-tetrahidro-lH-imidazo.l' , 5' : 1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empicó en la preparación del Ejemplo 1, pero empezando a partir de una mezcla de los Intermediarios 3 y 4 y de isocianato de etilo para obtener el isómero cis como cristales blancos después de la recristalización a partir de ctanol. p. f.: 210-220°C. Análisis para Calculado: C, 70.38 ;H, 5.64;N, 11.19; Encontrado:C, 69.97;H, 5.71;N, 10.83'u y el isómero trans como cristales blancos después de la cristalización a partir de 2-propanol, p. f.: 245-248°C. Análisis para C.J^?N.,0.. Calculado: C, 70.38;H, 5.64;N, 11.19; Encontrado:C,70.28;H,5.76;N, 11.22'¿
Ejemplo 4 Trans-2-ctil-5- (3, 4-metilendioxifcnil) -5, 6, 11, 11a-tetrahidro-lH-imidazo[l' ,5' :1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H)-diona El mismo método que se que se empicó en la preparación del Ejemplo 1, pero empezando a partir dei Intermediario 2 e isocianato de etilo para obtener después de la recristalización, a partir de acetato de etilo/hexano, el compuesto del título como cristales blancos de p. f.: 238°C.
Análisis para Calculado: C, 67.86;H, 4.92;N, 10.79; Encontrado:C, 68.32;H, 4.90;N, 10.90'¿
Ejemplo 5 Trans-2-etil-5- (2-tienil) -5, 6, 11, lla-tetrahidro-lH-i idazo[l, ,5' : 1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empico en la preparación del Ejemplo 1, pero empezando a partir del Intermediario 6 e isocianato de etilo para obtener, después de la recristalización a partir de 2-propanol, el compuesto del título como cristales blancos de p. f. :242-248°C. Análisis para C?>.H..N.,0,:S Calculado : C, 64.94;H, 4.88 ;N, 11.96; Encontrado :C, 64.79;H, 5.00; , 11.88 ¿
Ejemplo 6 Trans-5- (4-dimctilaminofcnil) -5, 6, 11, lla-tetrahidro-lH-imidazo.l' ,5' : 1, ßjpirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que ce empleó en la preparación del
Ejemplo 1, pero empezando a partir de una mezcla de isómeros cis y trans del Intermediario 7 e isocianato de etilo para obtener, después de la recristalización a partir de metanol, el compuesto del título como cristales blanco de p. f.: 262- 265°C. Análisis para Calculado: C, 71.11;H, 6.23;N, 14.42; Encontrado:C, 71.01;H, 6.29;N, 14.49'¿
Ejemplo 7 Trans-2-butil-9-metil-5-fenil-5, ß, 11, lla-tetrahidro-lH-imidazo.l' ,5' :1, ßjpirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empicó en la preparación del Ejemplo 1, pero empezando a partir del isómero trans del Intermediario 25 c isocianato de butilo para obtener, después de la recristalizacion a partir do diisopropil éter, el compuesto del título como cristales blanco de p. f.: 196-198°C. Análisis para C...H¿:.N>Q,. Calculado: C,74.39;H, 6.50;N, 10.84; Encontrado :C, 74.38;H, ó.52;N, 10.63'..
Ejemplo 8 Trans-9-bromo-2-butil-5-fenil-5, 6, 11, lla-tctrahidro-lH-imidazo Ll' , 5' : 1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (211) -diona El mismo método que se empleó en la preparación del Ejemplo 1, pero empezando a partir del isómero trans del Intermediario 26 e isocianato de butilo para obtener, después de la recristalización a partir de diisopropil éter, el compuesto del título como cristales blanco de p. f.: 207-210°C. Análisis para C¿JH^BrN,0¿ Calculado: C, 61.07;H, 4.90;Br, 17.66;N, 9.29; Encontrado :C, 61.28;H, 4.95;Br, 17.53; ;N, 9. l?'¿
Ejemplo 9 Cis-2-butil-5- (4-metoxifenil; -5, 6, 11, lla-tctrahidro-lH-imidazo[l' , 5' :1, b] pirido [3, 4-bj indol-1, 3 (211) -diona El mismo método que se empleó en la preparación del Ejemplo 1, pero empezando a partir del Intermediario 3 y de isocianato de butilo para obtener después de la recristalización a partir de mctanol, cl compuesto del título como cristales blanco de p. f.: 220-225°C. Análisis para Calculado: C, 71. 4 ;H, 6.25;N, 10.41; Encontrado :C, 71.56; H, 6.23;N, 10.36'¿
Ejemplo 10 Trans-2-butil-5- (4-mctoxifcnil) -5, 6, 11, lla-tetrahidro-lH-imidazo[l' ,5' : 1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empicó en la preparación del Ejemplo 1, pero empezando a partir del Intermediario 4 e isocianato de butilo para obtener, después de la recristalización a partir de etanol/agua, el compuesto del título como cristales blanco de p. f.: 173-174°C. Análisis para C^H^. .O. Calculado: C, 71.44;H, 6.25;N, 10.41; Encontrado:C,71.53;H, 6.20;N, 10.28'i
Ejemplo 11 Cis-2-butil-9-fluoro-5- ( 4-metoxifcnil) -5, 6, 11, 11a-tetrahidro-lH-imidazo.l' , 5' : 1, ßjpirido [3, 4-bj indol-1, 3 (2H) diona El mismo método que se empicó en la preparación del Ejemplo 1, pero empezando a partir del Intermediario 8 e isocianato de butilo para obtener, después de la recristalización a partir de metanol, el compuesto del título como cristales blanco de p. f.: 125-130°C. Análisis para Calculado: C, 67.53;H, 5.81;N, 9.84; Encontrado:C, 67.19;H, 5.74;N, 9.85'¿
Ejemplo 12 Trans-2-butil-9-fluoro-5- (4-metoxifenil) -5 6, 11, 11a-tetrahidro-lH-imidazo [1' , 5' : 1, ßj pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) diona El mismo método que se empicó en la preparación del
Ejemplo 1, pero empezando a partir del Intermediario 9 e isocianato de butilo para obtener, después de la recristalización a partir de diisopropil éter/pentano, el compuesto del título como cristales blanco de p. f.: 187- 189°C. Análisis para Calculado: C, 68.39;H, 5.74;N, 9.97; Encontrado :C, 68.61;H, 5.71;N, 10.04'i Ejemplo 13 Trans-2-butil-5- (3, 4-mctilendioxifcnil) -5, 6, 11, 11a-tetrahidro-lH-imidazo[l' , Y :1, 6]pirido[3, 4-bj indol-1, 3 (2H)-diona El mismo método que se empleó en la preparación del Ejemplo 1, pero empezando a partir del Intermediario 2 e isocianato de butilo para obtener, después de la recristalización a partir de 2-propanol, el compuesto del título como cristales blanco de p. f.: 152°C. Análisis para C„H.j A Calculado: C, 69.05;H, 5.55;N, 10.07; Encontrado:C, 68.93;H, 5.49;N, 9.99'¿
Ejemplo 14 Cis-2-butil-5- (3-clorofcnil) -5, ß, 11, lla-tetrahidro-lH-imidazofl' ,5' : 1, ßjpirido [3, 4-bJindol-l, 3 (2H) -diona y Trans-2-butil-5- (3-clorofenil) -5, 6, 11, lla-tetrahidro-lH-imidazofl' ,5' : 1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona y El mismo método que se empleó en la preparación del
Ejemplo 1, pero empezando a partir de una mezcla de isómeros cis y trans del Intermediario 27 e isocianato de butilo para obtener el isómero cis como cristales amarillo pálido después de la recristalización a partir de dietil éter/ciclohexano. p. f.: 215-217°C.
Análisis para C/JH//C1N,0¿: Calculado: C, 67.73;H, . 4;C1, 8.69; , 10.30; Encontrados, 67.62; II, 5.49; Cl, 8.59;N, 10.03-, y el isómero trans como cristales blancos despues de la recristalización a partir de ctanol, p. f.: 207-209°C. Análisis para C^H^CIN -: Calculado: C, 67.73; H, 5.44 ;C1, 8.69; , 10.30; Encontrados, 67.60; H, 5.41 ;C1, 8.77;N, 10.20':
Ejemplo 15 Trans-2-butil-5- (4-clorofenil) -5, 6, 11, lla-tctrahidro-lH-imidazo [1' , 5' : 1, 6]pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empleó en la preparación del
Ejemplo 1, pero empezando a partir del Intermediario 10 e isocianato de butilo para obtener, después de la recristalización a partir de metanol, el compuesto del título como cristales amarillo pálido de p. f.: 252°C.
Análisis para C¿..HACINA- Calculado: C, 67.73;H, 5.44; Cl, 8.69;N, 10.30; Encontrados, 67.60; H, 5.44;C1, 8.55;N, 10.30'¿
Ejemplo 16 Trans-2-butil-5- (4-clorofcnil) -5, 6, 11, lla-tetrahidro-lH-imidazo [1' , 5' : 1, 6]?irido [3, 4-bj indol-1, 3 (2H) -diona £i mismo mctoao que se empico en ia preparación del Ejemplo 1, pero empezando a partir del lntcrmcaiario ii c isocianato de butilo para obtener, después de la recristalización a partir de ctanol, cl compuesto del título como cristales amarillo pálido de p. f.: 174°C. Análisis para C^H^CINA Calculado: C, 67.73;H, 5.44;Cl, 8.69;N, 10.30; Encontrados, 67.75;H, 5.49;C1, 8.75;N, 10.46'¿
Ejemplo 17 Trans-2-butil-5- (4-fluorofcnil) -5, 6, 11, lla-tetrahidro-lH-imidazofl' ,5' :1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empleó en la preparación del
Ejemplo 1, pero empezando a partir del isómero trans del Intermediario 28 e isocianato de butilo para obtener, después de la recristalización a partir de 2-propanol, el compuesto del título como cristales amarillo pálido de p. f.: 242°C. Análisis para C¿JH) N.,0¿ Calculado: C, 70.57;H, 5.66;F, 4.85;N, 10.73; Encontrado :C, 70.57;H, 5.63;F, 4.66;N, 10.83'¿
Ejemplo 18 Trans-2-butil-5- (4-hidroxifenil) -5, 6, 11, lla-tetrahidro-lH-imidazo.l' , 5' : 1, 6]pirido[3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empico en la preparación del Ejemplo 1, pero empezando a partir del Intermediario 29 e isocianato de butilo para obtener, después de la recristalización a partir de 2-propanol/agua, el compuesto del título como cristales -blancos de p. f.: 259°C. Análisis para Calculado: C, 70.93;H, 5.95; , 10.79; Encontrados, 70.41;H, 6.04;N, 10.63'?
Ejemplo 19 Cis-2-butil-5- (4-trifluorometilfcnil) -5, 6, 11, lla-tetrahidro-lH-imidazo.l' ,5' : 1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empicó en ía preparación del
Ejemplo 1, pero empezando a partir del Intermediario 12 c isocianato de butilo para obtener, después de la recristalización a partir de metanol/agua, el compuesto del título como cristales amarillo pálido de p. f.: 232°C. Análisis para C^H^ A Calculado: C, 65.30;H, 5.02; F, 12.91;N, 9.52; Encontrados, 65.29;H, 5.05; F, 12.56;N, 9.37'¿
Ejemplo 20 Cis-2-butil-5- (4-cianofenil) -5, 6, 11, lla-tetrahidro-lH-imidazo[l' ,5' : 1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empico en la preparación del Ejemplo 1, pero empezando a partir del Intermediario 14 e isocianato de butilo para obtener, después de la rccristalizacion a partir de 2-propanol, cl compuesto del titulo como cristales blancos de p. f.: 260°C. Análisis para C^H^N Calculado: C, 72.34;H, 5.57;N, 1 .06; Encontrado : C, 72.30; H, 5.59;N, 9.37ü
Ejemplo 21 Trans-2-butil-5- (4-cianofcnil) -5, 6,11, lla-tctrahidro-lH-imidazo[l' ,5' : 1, 6] pirido [3, 4-bj indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empicó en la preparación del
Ejempio 1, pero empezando a partir del Intermediario 15 e isocianato de butilo para obtener, después de la recristalización a partir de dietiel éter/ciclohexano, el compuesto del titulo como cristales blancos de p. f.: 158°C,
Análisis para C^H^NA, Calculado: C, 72.34;H, 5.57;N, 14.06; Encontrados, 72.40;1I, 5.56;N, 13.95'i
Ejemplo 22 Cis-2-butil-5- (4-nitrofenil) -5, 6, 11, lla-tetrahidro-lH-imidazo.l' , 5' : 1, 6] pirido (3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona Trans-2-but i- - .1-nitrcfenii) -o, t, 11, lla-tetramdro-lH-imidazo[l' , ' : 1, jpirido [3, 1-b] indo1-i, 3 (2H. -aiona El mismo ctodo que se empleo en la preparación del
Ejemplo 1, pero empezando a partir del Intermediario 16 y 17 e isocianato de butilo para obtener cl isómero cis como cristales amarillos después de la recristalización a partir de metanol, p. f.: 236°C. Análisis para C?JH/¿N404 Calculado: C, 66.02;H, .30;N, 13.39; Encontrados, 65.62; H, 5.38; , 13.25. y el isómero trans como cristales amarillos después de recristalización a partir de 2-propanol p. f. :206°C Análisis para ,¿JH#í¿N4?4 Calculado: C, 6ó.02;H, 5.30;N, 13.39; Encontrados, 65.12;H, 5.38;N, 13.28'¿
Ejemplo 23 Cis-2-butil-5- (3-piridil) -5, 6, 11, lla-tctrahidro-lH-imidazo [1' , 5' : 1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empleó en la preparación del Ejemplo 1, pero empezando a partir del Intermediario 18 e isocianato de butilo para obtener, después de la recristalización a partir de 2-propanol, cl compuesto del título como cristales blancos de p. f.: 257-263°C. Análisis para C^H^NA, Calculado: C, /0.--7;H, 5.92 ;M, i 1.96; Encontrados, 70.33;H, C .07 ;N, 14. Ü8..
Ejemplo 24 Cis-2-butil- - (3-ticnil) -5, 6, 11, lla-tctrahidro-111-imidazo [ lf , 5' : 1, ßjpirido [3, 4-bj indol-1, 3 (2H) -diona Trans-2-butil-5- (3-ticnil) -5, 6, 11, lla-tctrahidro-lH-imidazo [!' , 5' : 1, 6] pirido [3, 4-b] indol- 1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empicó en la preparación del Ejemplo 1, pero empezando a partir del Intermediarios 20 y 21 e isocianato de butilo para obtener, el isómero cis como cristales blancos después de la recristalización a partir de 2-propanol de p. f.: 219-221°C. Análisis para C/.H,..,N.AS Calculado: C, 66. 7;H, 5.58;N, 11.07;S, 8.45 Encontrados, 66.13; H, 5.68; N, 11.00 ;S, 8.27 y cl isómero trans como cristales blancos después de recristalización a partir de acetato de etilo, p. f. : 240-242°C. Análisis para C^H^N S Calculado: C, 66.47 ;H, 5.58; N, 11.07;S,8.45 Encontrados, 66.68;H, 5.69;N, 11.05;S8.56'¿
Ejemplo 25 Cis-2-butil-5- (3-furil) -5, 6, 11, lla-tctrahidro-lH-imidazo [!' , b ' : 1, ojpirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona y Trans-2-butil-5- (3-furil) -5, 6, 11, lla-tctrahidro-lH-imidazo [1' , 5' : 1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (211) -diana El mismo método pero empezando a partir de una mezcla de isómero cis trans del Intermediario 22 e isocianato de butilo para obtener, el isómero cis como cristales blancos de recristalización a partir de tolueno p. f.: 155-160°C. Análisis para C^H^ .O, Calculado: C, 69.41;H, 5.82;N, 11.56; Encontrados, 69.44;H, 5.86;N, 11.52Ü y el isómero trans como cristales amarillo pálido después de recristalización a partir de etanol. p. f. : 215-219°C. Análisis para C^H^N . Calculado: C, 69.41;H, 5.82;N, 11.56; Encontrados, 69.43;H, 5.73;N, 11.46'?
Ejemplo 26 Cis-2-ciclohexil-5- (4-metoxifenil) -5, 6, 11, lla-tctrahidro-lH-imidazo[l' ,5' : 1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona Trans-2-ciclohexil-5- (4-metoxifcnil) -5, 6, 11, lla-tctrahidro-lH-imidazo[l' , 5' ;1, 6] pirido [3, 4-bj indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empleó en la preparación del Ejemplo 1, pero empezando a partir una mezcla de los Intermediarios 3 y 4 c isocianato de ciclohcx ío para obtener, cl isómero cis como cristales blancos después de recristalizacion a partir de etanol. p. f.: 250-26Ü°C. Análisis para C...H, , Calculado: C, 71.71;H, 6.34; , 9.78; Encontrado S, 72.73; H, 6.39; N, 9.63. y el isómero trans como cristales blancos después de recristalización a partir de 2-propanol p. f.: 265-269°C. Análisis para C.oH,.N,0. Calculado: C, 71.71 ;H, .34 ;N, 9.78; Encontrados, 72.82;H, 6.38;N, 9.69?,
Ejemplo 27 Cis-2-ciclohexil-9-fluoro-5- (4-mctoxifenil ) -5, 6, 11, 11a-tetrahidro-lH-imidazo [ r , 5' : 1 , 6] pirido [ 3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empicó en la preparación del
Ejemplo 1, pero empezando a partir del Intermediario 8 e isocianato de ciclohcxilo para obtener, después de la recristalización a partir de metanol, el compuesto del título como cristales blancos de p. f.: 275-278°C. Análisis para C..H ,0. Calculado: C, 69.78;H, 5.86;N, .39; Encontrados, 69.75;H, 5.85;N, 8.96'¿ Ejemplo 28 Trans-2-ciclohcxil-9-flúor-b- { -me oxifenil) -5, , 11, 11a-tetrahidro-iH-imida o ' , 5' : 1, 6]?irido[3, -b] indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empico en la preparación del Ejemplo 1, pero empezando a partir del Intermediario 9 e isocianato de ciclohexilo para obtener, después de la recristalización a partir de etanol, el compuesto del titulo como cristales blancos de p. f.: 265-267°c Análisis para C,.H,„NA- Calculado: C, 69.78;H, 5.86;N, 9.39; Encontrados, 69.71 ;H, 5.91 ;N, 9.37':
Ejemplo 29 Trans-2-benzil-5-fcnil-5, 6, 11, lla-tetrahidro-lH-imidazoíl' ,5' ;1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empicó en la preparación del
Ejemplo 1, pero empezando a partir del isómero trans de
1,2,3, 4-tetrahidro-l-fenil-9H-pirido [3, 4-b] indol-3-carboxilato1 de metilo e isocianato de bencilo para obtener, después de la recristalización a partir de dietil éter, el compuesto del título como cristales blancos de p. f.: 200- 202°C. Análisis para C-H^-NA Calculado: C, 76.64;H, 5.19;N, 10.31;
Encontrados, 76.7 ;H, 5.13;N, 10.23. 1 Cook J., Sandrin J. and Socrcns D., Hetcrocyclcs, 4, no. 7, 1249 - 1255 -.1976; .
Ejemplo 30 Cis-2-bcncil-5- (4-metoxifcnil) -5, 6, 11, lla-tctrahidro-lH-imidazo[l' ,5' :1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empleó en la preparación del
Ejemplo 1, pero empezando a partir del Intermediario 3 e isocianato de bencilo para obtener, después de la recristalización a partir de etanol, el compuesto del título como cristales amarillo pálido de p. f.: 240-243°C. Análisis para A-H^NA. Calculado: C, 74.13 ;H, 5.30;N, 9.60; Encontrados, 74.13;H, 5.31 ;N, 9.58'¿
Ejemplo 31 Trans-2-bencil-5- (4-mctoxifcnil) -5, 6, 11, lla-tetrahidro-lH-imidazo[l' ,5' : 1, ó] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empleó en la preparación del Ejemplo 1, pero empezando a partir del Intermediario 4 e isocianato de bencilo para obtener, después de la recristalización a partir de 2-propanol, el compuesto del título como cristales blancos de p. f.: 208-212°C. Análisis para Calculado: C, 74.13;H,5.30;N, 9.60; Encontrados, 74.25;H, 5.47;N, 9.49.
Ejemplo 32 (5R, llaR) -2-bencil-5- (3, 4-mctilendioxifcnil) -5, ó, 11, 11a-tetrahidro-lH-imidazo [!' , 5' : 1, 6] pirido [3, 4-bj indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empleó en la preparación del
Ejemplo 1, pero empezando a partir del Intermediario 3 e isocianato de bencilo para obtener, después de la recristalización a partir de tolueno, el compuesto del título como cristales blancos de p. f.: 145°C. Análisis para CH^N Calculado: C, 71.83;H, 4.69;N, 9.31; Encontrado : C, 71. 7;H, 4.74 ;N, 9.28'¿
Ejemplo 33 Trans-2-bencil-5- (4-hidroxifenil) -5, ß, 11, lla-tctrahidro-lH-imidazo.l' ,5' :l, ß] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empleó en la preparación del Ejemplo 1, pero empezando a partir del Intermediario 29 e isocianato de bencilo para obtener, después de la recristalización a partir de metanol, el compuesto del título como cristales blancos de p. f.: 268-272°C. Análisis para C^H^N » Calculado: C, 73. o3;H, 5.09;N, 10.02;
Ejemplo 34 Trans-2- (2-cloroctil) -5- (4-metoxifcnil) -5, 6, 11, 11a-tetrahidro-lH-imidazo.l' , 5' : 1, ßjpirido [3, 4-bj indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empicó en la preparación del
Ejemplo 1, pero empezando a partir del Intermediario 4 e isocianato de 2-cloroctilo para obtener, después de la recristalización a partir de dietil éter/hexano, el compuesto del titulo como cristales blancos de p. f.: 218- 219°C. Análisis para Calculado: C, 64.47;H, 4.92;C1, 8.65;N, 10.25; Encontrados, 64.44;H, 4 ,98;C1.8 ,81;N, 10.20'¿
Ejemplo 35 Cis-2-bcncil-5-ciclohexil-5, 6, 11, lla-tetrahidro-lH-imidazo.l' , ' : 1, 6]pirido [3, -b] indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empleó en la preparación del Ejemplo 1, pero empezando a partir del isómero cis de 1,2, 3, 4-tctrahidro-l-ciclohcxil-9H-pirido[3, -b] indol-3-carboxilato1 de metilo e isocianato de bencilo para obtener, después de la recristalización a partir de metanol, el compuesto del titulo como cristales blancos de p. f.: 170-173°C. Análisis para C75.52;H27N302 Calculado: C, 75.52;II, 6.58;N, lü.lb; Encontrados, 75.63;II, 6.48;N, 9.75o 1. Cook J., Sandrin J. And Socrcns D., Hctcrocyclcs, 4, no. 7, 1249-1255 (1976) .
Ejemplo 36 Trans-2-bcncil-5-ciclohexil-5, 6, 11, lla-tctrahidro-lH-imidazo[l' ,5' : 1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empleó en la preparación del
Ejemplo 5, pero empezando a partir dei isómero trans de
1,2,3, 4-tetrahidro-l-ciclohexil-9H-pirido [3, 4-b] indol-3-carboxilato1 de metilo e isocianato de bencilo para obtener, después de la recristalización a partir de metanol, el compuesto del titulo como cristales blancos de p. f.: 130- 135°C. Análisis para C26.H27N302 Calculado: C, 75.52;H, 6.58;N, 10.16; Encontrado S, 75.74 ;H, 6.67;N, 9.94 ¿ 1. Cook J., Sandrin J. And Soerens D., Heterocycles, 4, no.
7, 1249-1255 (1976).
Ejemplo 37 Trans-2-but.ii-5-fen?l-5, 6, 11, lla-tctrahidro-111-imidazo.l' ,5' :1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empicó en la preparación del Ejemplo 1, pero empezando a partir del isómero trans de l,2,3,4-tetrahidro-l-fcnil-9H-pirido(3, -b] indol-3-carboxilato de metilol e isocianato de bencilo para obtener, después de la recristalización a partir de 2-propanol, el compuesto del titulo como cristales blancos de p. f.: 240-243°C. Análisis para C23;H23N302 Calculado: C, 73.97;H, 6.21;N, 11.25; Encontrados, 73.95;H, ó.32;N, 11.28'i
Ejemplo 38 Trans-2-ciclohexil-5-fenil-5, 6, 11, lla-tetrahidro-lH-imidazofl' ,5' :1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, (2H) -diona El mismo método que se empleó en la preparación del
Ejemplo 1, pero empezando a partir del isómero trans de
1,2, 3, 4-tetrahidro-l-fenil-9H-pirido [ 3, -b] indol-3-carboxilato1 de metilo e isocianato de ciclohexilo para obtener, después de la recristalización a partir de metanol, el compuesto del título como cristales blancos de p. f.: 248-250°C. Análisis para C25;H25N302 Calculado: C, 75.16;H, 6.31;N, 10.52;
Encontrados, 75.23 ; H, 6.33; , 10.60.
Ejemplo 39 Cis-2-ciclohcxi-5-fcnil-5, ó, 11, lla-tetrahidro-lll-imidazo [1' , 5' :l,6jpirido[3,4-b] indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empicó en la preparación del
Ejemplo 1, pero empezando a partir del isómero cis de 1,2,3, 4-tetrahidro-l-fenil-9H-pirido [3, 4-b] indol-3-carboxilato de metilo e isocianato de ciclohcxilo para obtener, después de la recristalización a partir de metanol, el compuesto del título como cristales blancos de p. f.:
267-270°C. Análisis para C25;H25N302 Calculado : C, 75.16;H, 6.31 ;N, 10.52; Encontrados, 75.20;H, 6.33;N, 10.52'¿
Ejemplo 40 Trans-2-etoxicarbonilmetil-5- (4-mctoxifcnil) -5, 6, 11, 11a-tetrahidro-lH-imidazo[l' ,5' : 1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H)-diona El mismo método que se empleó en la preparación del Ejemplo 1, pero empezando a partir del Intermediario 4 e isocianato acetato de etilo para obtener, después de la recristalización a partir de etanol, el compuesto del titulo como cristales blancos de p. f.: 165-167°C.
Análisis para C24H23N303 Calculado: C, 6ó.50;H, .35;N, 9.o9; Encontrados, 66. uó;H, 5.32;N, 9. bó.- Ejemplo 41 Trans-5-(4-mctoxifenil) -2- [2- (2-piridil) -etil] -5, 6, 11, 11a-tetrahidro-lH-imidazo [1' , 5' : 1, ¿jpirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona A una solución en agitación de carbonil diimidazol
(0.28 g, 1.72 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml) , se adiciona gota a gota una solución de 2- (2-aminoctil) piridina
(0.205 g, 1.68 mmol) en tetrahidroturano (3 ml) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 0.5 horas.
Después se adiciona una solución del intermediario 4 (0.5 g,
1.43 mmol) en tetrahidrofurano seco (7 ml) y la solución resultante se lleva a reflujo durante 20 horas. El solvente se elimina a presión reducida y el residuo se disuelve en dielorometano (50 ml) . La solución se lava a tres veces con agua (3 x 20 ml), se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El residuo entonces se purifica por cromatografía instantánea diluyendo con diclorometano/metanol: 99/1 y se recristaliza a partir de etanol/agua para obtener el compuesto del título (0.35 g) como cristales blancos de p. f.: 140-143°C. Análisis para C27H24N403 Calculado: C, 71.67;H, 5.35;N, 12.38;
Encontrados, 71. ¿7 ;H, 5.41;N, 12.23.
Ejemplo 42 Trans-2-ciclopropil-b-fcnil-5, 6, 11, lla-tctrahidro-lH-imidazo [1' ,5' : 1, ] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empleó en la preparación del
Ejemplo 41, pero empezando a partir del isómero trans de l,2,3,4-tetrahidro-l-fenil-9H-pirido[3, 4-b] indol-3-carboxilato de metilo y ciclopropilamina para obtener, después de la recristalizacion a partir de ctanol, el compuesto del título como cristales blancos de p. f.: 250- 255°C. Análisis para C22;H19N302 Calculado: C, 73.93;H, 5.36;N, 11.76; Encontrados, 73.84;H, 5.45;N, 11.63'i
Ejemplo 43 Trans-2-fenetil-5-fcnil-5, 6, 11, lla-tetrahidro-lH-imidazo[l, ,5' : 1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empleó en la preparación del Ejemplo 41, pero empezando a partir del isómero trans de 1,2, 3, 4-tetrahidro-l-ciclohexil-9H-pirido[3, 4-bj indol-3-carboxilato de metilo y fenetilamina para obtener, después de la recristalización a partir de dietil éter, el compuesto del título como cristales blancos de p. f.: 240-242°C.
Análisis para C27H23 302 Calculado: C, 76. 4;H, .50;N, 9.97; Encontrados, 77.2ú;H, 5. o5;N, 10.05.
Ejemplo 44 Trans-5-fcnil-2- (2-piridilmetil) -5, 6, 11, lla-tctrahidro-lH-imidazo.l' ,5' : 1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empicó en la preparación del Ejemplo 41, pero empezando a partir del isómero trans de l,2,3,4-tetrahidro-l-cicloheil-9H-?irido[3, 4-bj indol-3-carboxilato de metilo y 2- (aminometil) piridina, para obtener, después de la recristalización a partir de mctanol, el compuesto del titulo como cristales blancos de p. f. : 165-175°C. Análisis para C25H20N4O2 Calculado: C, 73.51 ;H, 4.94; , 13.72; Encontrados, 73. 6;H, 5.29;N, 13.84.
Ejemplo 45 Trans-5-fenil-2- (4-piridilmetil) -5, 6, 11, lla-tetrahidro-lll-imidazo[l' , 5' : 1, 6]pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empleó en la preparación del
Ejemplo 41, pero empezando a partir del isómero trans de
1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-ciclohcxil-9H-pirido [3, 4-b] indol-3-carboxilato de metilo y 4- (aminometil) piridina para obtener, despucs de la rccristalizacion a partir de mctanol, el compuesto del titule como cristales blancos de p. i.: 247-249°C. Análisis para C25H20N4O2 Calculado: C, 73.51;H, .94;N, 13.72; Encontrados, 73.41 ;H, 4.98 ;N, 13.62.'
Ejemplo 46 Trans-5- (4-metoxifcnil) -2- (3-piridilmcntil) -5, ó, 11, 11a-tetrahidro-1H-imidazo í l ' , 5' : 1, >] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empicó en la preparación del
Ejemplo 41, pero empezando a partir del Intermediario 4 y 3- (aminometil) piridina, para obtener, después de la recristalización a partir de ctanol, el compuesto del título como cristales blancos de p. f.: 160-165°C. Análisis para C26H22N403 Calculado: C, 71.22;H, 5.06;N, 12.78; Encontrado : C, 71.12 ; H, 5.15;N, 1 . 9 ¿
Ejemplo 47 Trans-2- (2-dimctilamino-etil) -5- (4-metoxifcnil) -5, 6, 11, 11a-tetrahidro-lH-imidazo [1' , 5 ' : 1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona El mismo mctodo que se empico en la preparación del Ejemplo 41, pero empezando a partir del Intermediario 4 y N,N-dimctii-etan-l, 2-diamina, para obtener, después de la recristalización a partir de etanol/agua, el compuesto del titulo como cristales amarillo pálido de p. f.: 120-124°C. Análisis para C24H26N403 Calculado: C, 68.88;H, 6.26;N, 13.39; Encontrados, 68.91; H, 6.43;N, 13.231
Ejemplo 48 Trans-2- (3-dimctilamino-propil) -5- (4-mctoxifenil) - 5, 6, 11, lla-tetrahidro-lH-imidazo[l' , 5' :1, 6j pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empleó en la preparación del Ejemplo 41, pero empezando a partir del Intermediario 4 y N,N-dimctil-pro?an-l, 3-diamina, para obtener, después de la recristalización a partir de acetato de etilo/hexano, el compuesto del título como cristales amarillo pálido de p. f.: 159-161°C. Análisis para C25H28N403 Calculado: C, 69.42;H, 6.53;N, 12.95; Encontrados, 68.89;H, 6.60;N, 12.91'¿
Ejemplo 49 Trans-2- t2-mortolin-4-il-etil) -3-fcnil -5, 6, 11, 11a-tctr hi ro-iH-imida o[l, , 5' :1, 6] irido [3, -bj indol-1,3 (2H) -diona El mismo método que se empleó en la preparación del Ejemplo 41, pero empezando a partir del isómero trans de 1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-fenil-9H-pirido [3, 4-b] indol-3-carboxilato de metilo y 2-morfolin-4-il-etilamina, para obtener, después de la recristalización a partir de ctanol, el compuesto del título como cristales blancos de p. f.: 183-185°C. Análisis para C25H26N402 Calculado: C, 69.75;H, 6.09;N, 13.01; Encontrados, 69.68;H, 6.17;N, 12.80Ü
Ejemplo 50 Trans-5- (4-metoxifcnil-2- [3- (4-metil-pipcrazin-l-il)-propil] ) -5, 6, 11, lla-tctrahidro-lH-imidazo[ 1' , 5 ' : 1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empicó en la preparación del Ejemplo 41, pero empezando a partir del Intermediario 4 y 3- (4-metil-piperazin-l-il) -propilamina, para obtener, después de la recristalización a partir de etanol/agua, el compuesto del título como cristales blancos de p. f.: 164-168°C. Análisis para C28H33N503 (0.5 H20) : Calculado: C, 67.72;H, 6.9;N, 1 .1;
Encontrados, ?7.85;H, 6.75;N, 11.13.
Ejemplo 51 Trans-5- (4-mctoxifcnil) -2- (2-pirrolidin-l-il-etil) -5, 6, 11, lla-tetrahidro-lH-imidazo [1' ,5' : 1, 6] pirido [3,4-b] indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empleó en la preparación del
Ejemplo 41, pero empezando a partir del Intermediario 4 y 2-pirrolidin-1-il-ctilamina para obtener, después de la recristalización a partir de etanol/agua, el compuesto del título como cristales blancos de p. f.: 126-130°C. Análisis para C26H28N403 Calculado: C, 70.25; H, 6.35;N, 12.66 ¿ Encontrado: C, 69.99;H, 6.35;N, 12.50;
Ejemplo 52 Trans-5- ( -metoxifenil) -2- [2- (l-mctil-pirrolidin-2-il) ctilj- 5, 6, 11, lla-tetrahidro-lH-imidazo[l' , 5' : 1, bjpirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empicó en la preparación del
Ejemplo 41, pero empezando a partir del Intermediario 4 y 2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etilamina para obtener, después de la recristalización a partir de metanol, el compuesto del título como cristales blancos de p. f.: 170-180°C. Análisis para C27H30N4O3 Calculado: C, 70.72;II, 6.59;N, 12.22; Encontrado , 70.d6;H, t.62;N, 12. 1.
Ejemplo 53 Trans-5- (4-mctoxifcnil) -5, 6, 11, lla-tetrahidro-lH-imidazod' , 5' : 1, ó]pirido[3, 4-bj indol-1, 3 (2H) -diona Una mezcla de intermediario 4 (0.5 g, 1.48 mmol) y urea
(0.1 g) se calentó a 220°C durante algunos minutos. La reacción se enfría después a la temperatura ambiente y el sólido se resuspende en metanol, se filtra y luego se recristaliza a partir de mctanol caliente para obtener el compuesto del título como cristales blancuzcos de p. f.:
295-305°C. Análisis para C20H17N3O3 Calculado: C, 69.15;H, 4.93;N, 12.10; Encontrados, 68.87;H, 4.95;N, 12.00'..
Ejemplo 54 Cis-5- (4-mctoxifenil) -5, 6, 11, lla-tetrahidro-lH-imidazo[l' ,5' :1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona El mismo método que se empicó en la preparación del Ejemplo 53, pero empezando a partir del Intermediario 3 y urea, para obtener, después de la recristalización a partir de metanol, el compuesto del titulo como cristales amarillo pálido de p. f.: 300-310°C.
Análisis para C20H17N3O3 Calculado: C, 69.15; II, .9f?N, 12.10; Encontrados, bd.90;ll, 4.91;N, 11.98.
TABLETAS PARA ADMINISTRACIÓN ORAL A. Compresión directa
El ingrediantc activo se tamizó y combinó con los excipientes. La mezcla resultante se comprimió en tabletas.
El ingrediente activo se tamiza y se mezcla con los exipicntcs. La mezcla resultante se comprime en tabletas.
B. GRANULACIÓN HÚMEDA
Se disuelve en agua polivinil pirrol idiona, polietilien glicol y polisorbato 80. La solución resultante se utiliza para granular el ingrediente activo. Después del secado, los gr nulos se tamizan, luego se extruyen a temperaturas y presiones elevadas. El producto extruido se tritura y/o tamiza luego se combina con la celulosa microcristalina, croscarmclosa de sodio, dióxido de silicio coLoidal y estearato de magnesio. La mezcla resultante se comprime ea tabletas.
€6 El ingrediente activo se tamiza y combina con ia lactosa, cl almidón y cl almidón de maíz pregelatinizado. El polisorbato oO -¿c disuelve en agua urilicada. e adicionan volúmenes adecuados de la solución de polisorbato 80 y los polvos se granulan. Después del secado, los gr nulos se tamizan y combinan con estearato de magnesio. Los granulos se comprimen después en tabletas. Es posible preparar tabletas con otras durezas modificando la proporción del ingrediente activo con los otros excipientes.
TABLETAS RECUBIERTAS Las formulaciones de las tabletas antes mencionadas se recubren con pelicula.
* El agua no aparece en el producto final. El peso teórico máximo de los sólidos aplicados durante cl recubrimiento fue de 20 mg/tableta. * Opadry blanco es un material con marca registrada obtenible de Colorcon Limited, UK que contiene hidroxipropil metilcelulosa, dióxido de titanio y triacetina. Las tabletas se recubrieron utilizando la suspensión de recubrimiento en equipo para recubrir convencional.
CÁPSULAS
El ingrediente activo se tamiza y combina con los excipientes. La mezcla se llena en cápsulas de gelatina dura del tamaño No. 1 utilizando equipo adecuado.
El ingrediente activo se tamiza y combina con los excipientes. La mezcla se llena en cápsulas de gelatina dura de tamaño No. 1 utilizando el equipo adecuado. Se puede preparar otras dosis modificando la proporción del ingrediente activo a los excipientes, el peso de llenado y si es necesario cambiando el tamaño de la cápsula.
El ingrediente activo se tamiza y combina con cl Labrafil. La suspensión se llena en capsulas de gelatina blanda utilizando equipo adecuado.
Efecto inhibidor de la PDE-GMPc La actividad de la PDE especifica de GMPc de los compuestos de la presente invención se midió utilizando un ensayo de un paso adaptado de Wells et al. (Wells, J. N., Baird, C. E., Wu, Y. J. Y Hardman, J. G., Biochem. Biophys,. Acta 384, 430 (1975) ) . El medio de reacción contenía Tris- HCl 50mM, pH 7.5, Mg-acetato 5mM, 5' -nucleotidasa 250 µg/ml; EGTA lmM y 8-[H']-GMPc 0.15 µM. La enzima utilizada fue PDE V recombinantc humana (ICOS, Seattlc USA) . Los compuestos de la invención se disolvieron en DMSO para una concentración final de 2'. en el ensayo. El tiempo de incubación fue de 30 minutos durante los cuales la conversión total del sustrato no excedió el 30'¿. Los valores de IC.j? para los compuestos examinados se determinó a partir de las curvas de concentración-respuesta utilizando concentraciones normales en el rango desde lOnM a lOµM. Las pruebas contra otras enzimas PDE utilizando la metodología estándar también demostraron que los compuestos de la invención son altamente selectivos para la enzima PDE específica de GMPc.
Mediciones de la concentración de GMPc Células de músculo liso aórtico de rata .CMLR) preparadas de acuerdo con Chamlcy ct al. en Ccll Tissuc Res. 177, 503-522 (1977) se utilizaron entre el décimo y vigésimo quinto paso en confluencia, en placas de cultivo de 24 pozos. El medio de cultivo se aspiró se sustituyo con PBS (0.5 ml) con un contenido del compuesto de prueba a la concentración adecuada. Después de 30 minutos a 37°C, se estimuló la guanilato ciclasa particulada mediante la adición de ?NF (100 nM) durante 10 minutos. Al término de la incubación se retiró cl medio y se realizaron dos extracciones mediante la adición de etanol al 65'¿ (0.25 ml) . Los dos extractos etanolicos se combinaron y se evaporaron a sequedad utilizando un sistema Spccd-vac. Después de la acctilación se midió cl GMPc por inmunoensayo de proximidad de centelleo (?MERSH?M) . Los valores de EC.,? se expresaron como la dosis que produce la mitad de la estimulación a concentraciones de saturación.
Datos biológicos Por lo común se encontró que los compuestos de acuerdo con la presente invención presentan un valor de IC;,? de menos de 500nM y un valor EC-.,,. de menos de 5µM. Los datos de las pruebas in vitro para los compuestos representativos de la invención se proporcionan en la siguiente tabla:
Los efectos hipotcnsivos de los compuestos de acuerdo con la invención como se identifican en la Tabla 2 fueron estudiados en ratas conscientes espontáneamente hipertcnsas (REH) . Los compuestos fueron administrados por vía oral en dosis de 5 o 10 mg/kg en una mezcla de DMF al 5O y aceite de olivo al 95¿ o por vía i.v. en una dosis de 10 mg/kg en una mezcla de dimetilformamida, tetraglicol al 25'¿ y suero glucosado al 25'¿.. La presión sanguínea se midió a partir de un catéter insertado en la arteria carótida y se registró durante 5 horas después de la administración. Los resultados se expresan como el área bajo la curva (AUC) desde 0 a 5 horas, mmHg.hora ( de la caída en la presión sanguínea durante el tiempo.
Tabla Resultados m vivo
Claims (11)
- REIVIII IC?CIONES 1. Un compuesto de la lormula (I) y los solvatos (por cj., hidratos) do éstos, en los cuales: R" representa hidrogeno, halógeno o alquilo de C.-C.,; Rl se selecciona del grupo que consiste en: (a) hidrogeno; (b) alquilo de C?-„ opcionalmcntc sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de fenilo, halógeno, - C0,R' y -NR'R' ; (c) cicloalquilo de C,-M; (d) fenilo; y (c) un anillo hctcrociclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de oxigeno, nitrógeno y azufre, estando opcionalmcntc sustituido por uno o más alquilo de C,.,, y opcionalmcntc enlazado a un átomo de nitrógeno al cual Rl está unido por medio de alquilo de C,-„; R se selecciona del grupo que consiste en: (f) cicloalquilo de C,-0; (g) fenilo opcionalmcnte sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de -OR', -NR'R'", halógeno, hidrogeno, trifluorometilo, cianc y nitro; (h) un anillo hcterociclico de 5 o t> miembros que contiene por lo menos un heteroato-uo que se selecciona de oxigeno, nitrógeno y azuirc; y (i) un anillo biciclico unido al resto de la molécula a través de uno de loa átomos de carbono del anillo de benceno y A es un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros como se define en cl inciso h) ; y R"1 y R1'' independientes entre si representan hidrógeno o alquilo de C(.n.
- 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R'J se selecciona de hidrógeno, metilo, bromo y flúor.
- 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde R1 se selecciona de metilo, etilo opcionalmente substituido por uno o más átomos de cloro, butilo, ciclohexilo y bencilo.
- 4. El compuesto de acuerdo con la rbivindicación 1 o 2, en donde R1 se selecciona de hidrógeno, cicloalquilo, alquilo de CI-Í, sustituido por un sustituyente-NR"Rb, fenilo opcionalmcnte unido al átomo de nitrógeno al cual R1 se une a través de una cadena alquilo de Ci-t. y alquilo de C.-* sustituido por -CO,R'.
- 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde K" se seleccione- de piridilo, mo í?linilo, pipcrazinilo, pirrolidiuilo y piperidinilo, estando estos anillos unidos di átomo de nitrógeno al cual Rl se une por medio de una cadena alquilo de C.-„ .
- 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde cl anillo hetcrociclico se une al átomo de nitrógeno al cual R1 se encuentra unido por medio de una cadena alquilo de C?-4.
- 7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a .6, en donde R~ representa
- 8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R representa tienilo, piridilo, furilo o fenilo, en donde fenilo puede ser sustituido por uno o más sustituyentcs seleccionados de -OR;', -NR*'R,:', halógeno, hidro?i, trifluorometilo, ciano y nitro.
- 9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a ó, en donde R representa un grupo cicloalquilo de Cj-,,.
- 10. Un compuesto que se selecciona de: Cis-2-benci1-5- (3, 4-moti?endioxifcnil) - 5, 6, 11, lia, tctrahidro-lH-imidazo [ 1' ,5' : 1, ój pirido [3, 4- b] indol-1, 3 (2H) -diona; Trans -2 -benci 1-5- (3, 4-mctilendioxitci-.il) - 5, 6, 11, lla, ctrahidro-lH-imidazo II' ,5' : 1, jpirido[3, 4-b] indol-1, (2H) -diona; Cis-5- (4-metoxiicnil) -2-metil-5, 6, 11, lia, tctrahidro-lli-imidazo[l' ,5' : 1, ] pirido 13, -b] indol- 1, (2H) -diona; Cis-2-etil-5- (4-mctoxifcnil) -5, 6, 11, lla, tctrahidro-lH-imidazo[l' , 5' : 1, ó]pirido[3, 4-b] indol-1, 3 (211) -diona; Trans-2-etil-5- (4-metoxifcnil) -5, 6, 11, lla, tetrahidro-lH-imidazo [1' , 5' : 1. ßjpirido [3, 4-bj indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-2-etil-5- (3, 4-mctilcndioxifcnil) - 5, 6, 11, lia, etrahidro- ÍH-Lmidazo ( 1' ,5' : 1, 6] pirido (3, -bj indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-2-etil-5- (2-tienil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo[l' , 5' : 1, ßjpirido [3, 4-b] indol-1, 3 (211) -diona; Trans-5- (4-dimctilaminofcnil) -2-ctil- 5, 6, 11, lia, tctrahidro-lH-imidazo[l' ,5' : 1, 6] pirido [3, -b] indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-2-butil-9-mctil-5-fcnil-5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo [ 1' , 5' : 1, 6] pirido [ 3, -b] indol- 1, 3 (2H) -diona; Trans-5-bromo-2-butil-5-fcnil-5, 6, 11, lia, tctrahidro-lH-imidazol 1' ,5' : 1, 6] pirido (3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Cis-2-butil-5- (4-mctoxifenil) -5, 6, 11, lia, tctrahidro-lH-imidazo [ 1' , 5' : 1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (211) -diona; Trans-2-butil-9-fluoro-5- (4-mctoxifcnil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lll-imidazoíl' ,5' : 1, 6] pirido [3, 4-b] indol-l,3(2H)-diona; 'Jis---.-butil-9--.iucr------ \ 1-mctoxiicnil) -l, ?, 11, lla, tc rahidr o-iií- imidazo í 1 ' , 5' : 1 , c ] pirido l J , 1-b J indol- 1 , ?2H) -diona; Trans-2-butil- -lluoro-5- (4-mctcxiicnil) -5, , 11, lia, tctrahidrc-lll-imidazo 11' , 5' : 1, 6] pirido ( 3, 4-b] indol- 1,3 (2Ii)-dionu; Trans-2-butil-y-iluoro-5- (3, 4-metilcdioxifcnil) - 5, 6, 11, lia, totrahidro-lll-imidazoll' ,5' : 1, 6] pirido 13, 4-b]indol-l, 3 (2H) -diona; Cis-2-butil-5- (3-cloroicnil) -5, 6, 11, lla, tctrahidro-lli-imidazo 11','..' : l, jpiridol 3, 4- J Lndol-L, 3 (2H) -diona; Trans-2-butil-5- (3-cloroicnil) -5, b, 11, lla, tctrahidro- 111- imidazo [ 1' ,5' : l, o ] pir ido f 3, 4-b | indo 1-1, ( 2H) -diona; Cis-2-butil-5- (4-clorofenil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazoll' ,5' : 1, 6] pirido (3, 4-b] indol- 1, 3 (2H) -diona; Trans-2-butil-5- (4-clorofcnil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro- 1H- imidazol 1' , 5' : l, o | pir ido I ., 4-b| Ludo L-l, (21!) -diona; Trans-2-butil-L- (4-Lluorofenil) -5, o, 11, lla, ctrahidro- ÍH-Lmidazol 1' , 5' : 1, b| pirido [ 3, 4-b] indoi-1, 3 (211) -diona; Trans-2-butil-5- (4-hidroxifcnil) -5, 6, 11, lia, ctrahidro-lH-imidazof 1' ,5' : l, 6) pir ido [3, -tí] indo 1-1, 3 ( 211) -diona; Cis-2-butil-5- (4-trifluoromctilfcnil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-III-imidazol 1' , 5' : 1, 6] pirido 13, 4-b| indol- 1,3 (211) -diona; Cis-2-butil-5- ( -cianofcnil) -5, ó, 11, lia, tctrahidro-lH-imidazo 11' ,5' :1, 6jpirido[3, 4-b] indol- 1, 3 (2H) -diona; Cis-2-butil-5- (4-nitroicnil) -5, 6, 11, lia, tctrahidro-lH-imidazoll' ,5' : 1, 6] pirido [3, 4-bj indol-1, 3 (211) -diona; Trans-2-butil-5- (4-nitrofcnil) -5, 6, 11, lia, tctrahidro-lH-imidazoll' ,5' : 1, 6] pirido [3, 4-bj indol-1, 3 (211) -diona; Cis-2-butil-5- (3-piridil) -5, 6, 11, lia, tctrahidro-lH-imidazoll' , 5' : 1, 6]pirido[3, 4-b] indol-1, 3 (211) -diona; Cis-2-butil-5- (3-ticnil) -5, 6, 11, lia, tctrahidro-lH-imidazo[l' ,5' :1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (211) -diona; Trans-2-butil-5- (3-tienil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazol 1' ,5' :1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Cis-2-butil-5- (3-furil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-1H-imidazoll' ,5' :1, ßjpirido [3, -bj indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-2-bttil-5- (3-furil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazofl' ,5' :1, ßjpirido [3, -b] indol-1, 3 (2H) -diona; Cis-2-ciclohexil-5- (4-metoxifcnil) -5, 6, 11, lia, tctrahidro-lll-imidazo |1' , 5' : 1, 6jpirido[3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-2-ciclohcxil-5- (4-mctoxifcnil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo(l' ,5' : 1, 6] pirido [3, -b] indol-l,3(2H)-diona; <. Cis-2-ciclohcxil-9-fluoro-5- (4-mctoxifcnilj -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo |1' ,5' : 1, 6] pirido [3, -b]indol-l,3(2H)-diona; Trans-2-ciclohcxil-9-fluoro-5- (4-mctoxifcnil) -5,6,11,11a, tctrahidro-lH-imidazo{l' , 5' : 1, 6jpiridoI3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-2-bcncil-5-fcnil-5, c, 11, lia, tctrahidro-lli-imidazo [ 1' , 5' : 1, 6]pirido 13, 4-bj indol-1, 3 (2H) -diona; Cis-2-bcncil-5- (4-mctoxifcnil) -5, ß, 11, lia, tctrahidro-lH-imidazoll' ,5' :1, 6] pirido [3, 4-b] indol- 1, 3 (211) -diona; Trans-2-bcncil-5- (4-mctoxiíenil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazot 1' , 5' : 1, 6]pirido|3, 4-bj indol-l,3(2H)-diona; (5R, llaR) -2-bcncil-5- (3, -mctilendioxifcnil) - 5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo[l' ,5' :1, 6] pirido [3, 4-b]indol-l,3(2H)-diona; Trans-2- (2-cloroetil) -5- (4-metoxifenil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo|l' ,5' : 1, 6] pirido 13, 4-bj indol-l,3(2H)-diona; Cis-2-bcncil-5-ciclohcxil-5, 6, 11, lia, tctrahidro-lH-imidazoU' ,5' :1, 6] pirido 13, 4-bj indol-1, 3 (211) -diona; Trans-2-bcncil-5-ciclohcxil-5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazof 1' , 5' : 1, 6] pirido ( 3, 4-b] indoi-1, 3 (2H) -diona; Trans-2-butil-5-fcnil-5, ó, 11, lia, tctrahidro-lH-imidazoll' ,5' : 1, 6) pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-2-ciclohcxil-5-fcnil-5, 6, 11, lia, tctrahidro-lH-imidazoU' ,5' :1, 6] pirido 13, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Cis-2-ciclohcxil-5-fcnil-5, 6, 11, lia, tctrahidro-lH-i idazo II' , 5' : 1, 6]pirido [3, 4-b] indol-1, (2H) -diona; Trans-2-ctoxicarbonilmctil-5- (4-mctoxifcnil) -5,6,11,11a, tctrahidro-lH-imidazo 11' , 5' : 1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-5- i 4-mctoxitcnil) -2- [2- (2-piridil) ctil] - 5, 6, 11 , l la, Lc rahidro-lII-imidazo U ' , 5' : 1 , j pir ido 13, 4-b] indol- 1 , ^ 2H) -diona ; Trans-2-ciclopropil-5-fcnil-5, 6, 11, lia, totrahidro-lH-imidazoll' , 5' : 1, 6]piridol3, 4-b] indol-1, 3 (211) -diona; Trans-2-fcnctil-5-fcnil-5, , 11, lia, tctrahidro-lH-imidazoll' ,5' : 1, 6] pirido [3, 4-bj indol-1, (2H) -diona; Trans-5-fenil-2- (2-piridilmctil) -5, , 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo|l' ,5' : 1, 6] pirido [3, 4-bj indol-1,3(211) -diona; Trans-5- feni1-2- (4-piridilmetil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-1H-imidazoll' ,5' : 1, 6] pirido 1 , 4-bj indol-l,3(2H)-diona; Trans-5- (4-mctoxifcnil) -2- (3-piridilmctil) -5, , 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo[l' , 5' : 1, ó] pirido [3, 4-b] indol- 1, 3 (211) -diona; Trans- - (2- imetilamino-otil) -5- (4-mc o?ifcnil) - 5, 6, 11, lia, tetrahidro-111-imidazo |1' ,5' : 1, 6] pirido13, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-2- (2-dimctilamino-propil) -5- (4-mctoxifcnil) - 5, 6, 11, lia, tctrahidro-lH-imidafco[l' ,5' : 1, 61 pirido (3, -b] indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-2- (2-morfolin-4-il-ctil) -5-fcnil-5, 6, 11, lia, tetrahidro-III-imidazoll' ,5' : 1, 6]piridoí3,*4-b] indol-l,3(2H)-diona; Trans-5- (4-metoxifenil) -2- 13- (4-mctil-pipcrazin-l-ii. -propil] -5, c, 11, lia, totrahidro-iH-imidazo 11' , 5' : 1, o] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (211) -diona; Trans-5- ( 4-mctoxifcnil) -2 (2-pirrolidin-l-il-ctil) - 5, 6, 11, lla, tetrahidro-111-imidazo 11' ,5' : 1, b] pirido [3, 4-bjindol-l,3(2H)-diona; Trans-5- (4-mctoxifcnil) -2 [2- (l-mctil-pirrolidin-2-il) -etil) -5, b, 11, lia, tctrahidro-lH-imidazo |1' , 5' : 1, ó] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Trans-5- (4-metoxifenil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazoll' ,5' : 1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (211) -diona; Cis-5- ( -metoxifenil) -5,6,11,11a, tetrahidro-1H-imidazoll' ,5' : 1, 6]pirido [3, -b] indol-1, 3 (2H) -diona; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de éstos. Los compuestos particularmente preferidos de la invención son: (5R, LlaR) -2-bcncil-5- (.3, 4-motilendio?ifcn i 1) - 5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo |1',5' :l,6]pirido|3,4-b] indol-l, 3 (211) -diona; Cis-2-ciclohexil-5- (4-metoxifcnil) -5, ó", 11, lia, tetrahidro- 1H- imidazol 1' , 5' : 1, 6] pirido 13, -b] indol- 1,3(2H) -diona; Trans-2-butil-5-(4-metoxifcnil)-5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazo 11' , 5' : 1 , 6] pirido 13, 4-b] indol-1,-3 (2H) -diona; Cis-2-bcncil-5- (3, -mctilcndioxifenil) -5, ó, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazoll' ,5' : 1, 6] pirido 13, -b] indol-1,3 (211) -diona; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de éstos.
- 11. (5R, llaR) -2-bcncil-5- (3, 4-motilondioxifcnil) -5,6,11,11a, tctrahidro-lH-imidazo U' , ' : 1, ßjpirido [3, 4-bj indol-1, 3 (2H) -diona; Cis-2-ciclohcxil-5- (4-metoxifcnii) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lll-imidazoíl' , 5' : 1, 6]piridol3, 4-b] indol-l,3(2H)-diona; Trans-2-butil-5- (4-mctoxifcnil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazoH' , 5' : 1, 6] pirido [3, 4-b] indol-1, 3 (2H) -diona; Cis-2-bencil-5- (3, -mctilcndioxifcnil) -5, 6, 11, lia, tetrahidro-lH-imidazoll' ,5' : 1, ßjpirido (3, 4-b] indol-l,3(2H)-diona; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de éstos. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para uso en terapia. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para uso en el tratamiento de los estados en donde cs de beneficio terapéutico la inhibición de la PDE específica de GMPc. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para la fabricación de un medicamento para cl tratamiento de los estados en donde cs de beneficio terapéutico la inhibición de la PDE especifica de GMPc. 15. Un método de tratamiento de los estados en donde es de beneficio terapéutico la inhibición de la FDE especifica de GMPc, n un cuerpo animal humano o no humano, que comprende la administración a dicho cuerpo de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11. 16. Una composición farmacéuticamente que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para esta. 17. Un proceso para preparar una composición farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, cuyo proceso comprende mezclar cl compuesto junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para ésta. 18. Un proceso (A) para preparar un compuesto de la fórmula (I) que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) (II) en donde ?ik representa un grupo aiquilo de C,-„, con un isocia dto de Id fórmula Rv-N-c-0, en presencia de un solvente orgánico adecuado como puede ser un solvente cetona; o un proceso (D) que comprende cl proceso (A) seguido por i) un paso de interconversión; y/o ii) la formación de la sal; o iii) la formación del solvato, por ejemplo hidrato. RESUMEN LE LA INVENCIÓN Un compuesto de la formula (i; y las sales y solvatos (por ej . , hidratos) de este, en la cual: R'"' representa hidrógeno, halógeno o alquilo de C.-C.,; R1 se selecciona del grupo que consiste en: (a) hidrógeno; (b) alquilo de C.-„ opcionalmcntc sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de fenilo, halógeno, - COÜR'' y -NR-R1'; (c) cicloalquilo de C.-,,; (d) fenilo; y (e) un anillo hctcrocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, estando opcionalmcntc sustituido por uno o más alquilo de C?-„ y opcionalmcntc enlazado a un átomo de nitrógeno al cual R1 está unido por medio de alquilo de C?-ß; R" se selecciona del grupo que consiste en: (f) cicloalquilo de C ,-.«,; (g) fenilo opeional-uonte sustituido por uno o mas sustituyentes que se seleccionan de ~0R', -NR'R', halógeno, hidrógeno, trifluorometilo, ciano y nitro; (h) un anillo hctcrocíclico de 5 o 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona de oxígeno, nitrógeno y azufre; (i) un anillo bicíclico unido al resto de la molécula a través de uno de loa átomos de carbono del anillo benceno y A cs un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros como se define en el inciso h) ; y ? y Rb independientes entre sí, representan hidrógeno o alquilo de C?-ß. . Un compuesto de la presente invención es un inhibidor potente y selectivo de la PDE específica de GMPc que tiene utilidad en una variedad de áreas terapéuticas en donde esta inhibición cs benéfica.
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