MXPA98000411A - Compuestos quimicos - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), y los solvatos (por ej., hidratos) deéstos, en los cuales:R0 representa hidrógeno, halógeno o alquilo de C1-C6;R1 representa hidrógeno o alquilo de C1-C6;R2 representa el anillo bicíclico, que puede ser opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan de halógeno y alquilo de C1-C3;y R3 representa hidrógeno o alquilo de C1-C3. Un compuesto de la presente invención es un inhibidor potente y selectivo de la PDE específica de GMPc que tiene utilidad en una variedad deáreas terapéuticas en donde dicha inhibición es benéfica.
Description
COMPUESTOS QUÍMICOS
Esta invención se refiere a una serie de derivados tetraciclicos/ a los procesos para su preparación, las composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como agentes terapéuticos. En particular, la invención se refiere a los derivados tetraciclicos que son inhibidores potentes y selectivos de la fosfodiesterasa especifica de 3' , 5' -monofosfato de guanosina ciclico (PDE especifica de GMPc) que tienen utilidad en una variedad de áreas terapéuticas en donde ésta inhibición se considera benéfica, incluido el tratamiento de los trastornos cardiovasculares . De esta manera, de acuerdo con un primer aspecto, la presente invención proporciona los compuestos de la fórmula (i) .
y los solvatos (por ej . , hidratos) de éstos, en los cuales:
R ,0 representa hidrógeno, halógeno o alquilo de C?-C6; R1 representa hidrógeno o alquilo de C?-C6; R2 representa el anillo biciclico
que puede ser opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan de halógeno y alquilo de C?-C3; y R3 representa hidrógeno o alquilo de C1-C3. El término "halógeno" cuando se utiliza en la presente define bromo, cloro, flúor y yodo. Los término "alquilo de C1-C3" y alquilo de Ci-C*" cuando se utilizan en la presente definen una cadena alquilo lineal o ramificada como metilo, etilo, i-propilo, n-butilo, pentilo, hexilo o similares. Un subgrupo particularmente preferido de los compuestos de acuerdo con la presente invención son los compuestos en donde R° representa hidrógeno. Otro subgrupo preferido incluye los compuestos en donde R1 se selecciona de hidrógeno, metilo e isopropilo. De preferencia, R2 representa un anillo biciclico no sustituido
Todavía otro subgrupo de compuestos de la fórmula (i; son los compuestos en donde RJ representa hidrógeno o metilo.
Se debe entender que la presente invención cubre todas las combinaciones adecuadas de los agrupamientos particulares y preferidos hasta ahora descritos. Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener uno o más centros asimétricos y de esta manera pueden existir como enantiómeros o diasteroisómeros. Se debe entender que la invención incluye las mezclas y los isómeros individuales separados de los compuestos de la fórmula (I) . Particularmente preferidos son los isómeros 6R y 12aR. Los compuestos individuales particulares de la invención incluyen: (6R, 12aR) -2, 3, 6, 7, 12, 12a-hexahidro-6- (5-benzofuranil) -2- etil-pirazino [2' , 1' : 6, ljpirido [3, -b] indol-1, -diona; (6R, 12aR)-2,3, 6, 7, 12, 12a-hexahidro-6- (5-benzofuranil) -pirazino [2 ' , 1' : 6, ljpirido [3, -b] indol-1, 4-diona; (3S, 6R, 12aR) -2, 3, 6, 7, 12, 12a-hexahidro-6- (5-benzofuranil) -3-metil-pirazino[2' , 1' : 6, ljpirido [3, -b]indol-l, 4-diona; (3S, 6R, 12aR) -2, 3, 6, 7, 12, 12a-hexahidro-6- (5-benzofuranil) -2,3-dimetil-pirazino[2',l' : 6, l]pirido[3, 4-b] indol-1, 4-diona; (6R, 12aR) -2,3,6,7, 12, 12a-hexahidro-6- (5-benzofuranil) -2-isopropil-pirazino[2' , 1' :6, ljpirido [3, 4-b] indol-1, -diona; y los solvatos (p. ej . hidratos) fisiológicamente aceptables de éstos.
Un compuesto más particular de la invención es: (6R, l2aR) -2, 3, 6, 7, 12, 12a-hexahidro-6- (5-benzofuranil) -2-metil-pirazino[2' , 1' : 6, ljpirido [3, -b] indol-1, -diona; y los solvatos (p. ej . hidratos) fisiológicamente aceptables de éste. Se ha demostrado que los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de la PDE especifica de GMPc. De esta manera, los compuestos de fórmula (I) son de interés para el uso en la terapia, específicamente para el tratamiento de una serie de estados en donde se considera benéfica la inhibición de la PDE especifica de GMPc. Como consecuencia de la inhibición selectiva de la PDE V que presentan los compuestos de la presente invención, los niveles de GMPc se elevan, lo cual a su vez puede dar origen a las actividades benéficas anti-plaquetas, anti-neutrofilos, anti-vasoespásticas, vasodilatadoras, natriuréticas y diuréticas, asi como la potenciación de los efectos del factor de relajación derivados del endotelio (EDRF) , los nitrovasodilatadores, el factor natriurético atrial (ANF) , el péptido natriurético de cerebro (BNP) , péptidonatriurético tipo C (CNP) y los agentes relatadores dependientes del endotelio como bradicinina, acetilcolina y 5-HT?. Los compuestos de la fórmula (I), por tanto, tienen utilidad en el tratamiento de diversos trastornos, incluida Se apreciará que las referencias que se hacen en la presente para el tratamiento se extienden a la profilaxis asi como al tratamiento de los estados establecidos. También se apreciará que ?un compuesto de la fórmula (I)', o una sal o solvato fisiológicamente aceptable de éste se puede administra como compuesto materia prima, o como una composición farmacéutica que contenga cualquier entidad. De esta manera, como otro aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) para uso en el tratamiento de la angina estable, inestable y variante (Prinzmetal), hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, deficiencia cardiaca congestiva, deficiencia renal, aterosclerosis, estados de abertura reducida de los vasos sanguíneos (p. ej., post-PTCA) , enfermedad vascular periférica, trastornos vasculares como enfermedad de Raynaud, enfermedades inflamatorias, infarto, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, disfunción eréctil o enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad del intestino (p. ej . IBS). De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para tratamiento de angina estable, inestable y variante (Prinzmetal) , hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, deficiencia cardiaca congestiva, deficiencia renal, aterosclerosis, estados de abertura reducida de los vasos sanguíneos (p. e . , post-PTCA) , enfermedad vascular periférica, trastornos vasculares como enfermedad de Raynaud, enfermedades inflamatorias, infarto, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, disfunción eréctil o enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad del intestino (p. ej . IBS). En otro aspecto, la invención proporcina un método para el tratamiento de la angina estable, inestable y variante (Prinzmetal) , hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, deficiencia cardiaca congestiva, deficiencia renal, aterosclerosis, estados de abertura reducida de los vasos sanguíneos (p. ej . , po=t-PTCA) , enfermedad vascular periférica, trastornos vasculares como enfermedad de Raynaud, enfermedades inflamatorias, infarto, bronquitis, asma crónica, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, disfunción eréctil o enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad del intestino (p. ej . IBS), en un cuerpo de animal, humano o no humano, que consiste en la administración a dicho cuerpo, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto con la fórmula (I) .
Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier via adecuada, por ejemplo, via oral, bucal, sublingual, rectal, vaginal, nasal. Tópica o parenteral (incluida la intravenosa, intramuscular, subcutánea e intracoronaria) . Por lo general se prefiere la administración oral. Para la administración a hombres, durante el tratamiento curativo o profiláctico de los trastornos identificados en lo anterior, las dosis orales de un compuesto de la fórmula (I) por lo general serán en el rango desde 0.5-800 mg diarios para un paciente adulto promedio (70 kg) . Para un paciente adulto común, las tabletas o cápsulas individuales contienen desde 0.2-400 mg del compuesto activo, en un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable, para la administración en dosis únicas o múltiples, una o varias veces por dia. Las dosis para administración intravenosa, bucal o sublingual por lo común serán dentro del rango desde 0.1-400 mg por dosis única como se requiera. En la práctica el médico determinará el régimen de dosificación real, que será más adecuado para un paciente individual y variará con la edad, peso y la respuesta del paciente en particular. Las dosis anteriores son ejemplos del caso promedio pero puede haber casos individuales en los que sean necesarios rangos de dosificación superior o inferior, y éstos estarán dentro del alcance de la invención. Para uso humano, un compuesto de la fórmula (I) se puede administrar sólo, pero por lo general, se administrará mezclado con un portador farmacéuticamente seleccionado en relación con la via de administración propuesta y la práctica farmacéutica normal. Por ejemplo, el compuesto se puede administrar por via oral, bucal o sublingual, en forma de tabletas, conteniendo los excipientes como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos solos o en mezclas con excipientes o en forma de elixires o suspensiones conteniendo los agentes saborizantes o colorantes. Estas preparaciones liquidas se pueden elaborar con los aditivos farmacéuticamente aceptables como agentes de suspensión (p. ej . , metilcelulosa, un glicérido semisintético como Witepsol o mezclas de glicéridos, como puede ser una mezcla de aceite de semilla de albaricoque y esteres PEG-6 o mezclas de PEG-8 y glicéridos caprilico/cáprico. Un compuesto también se puede inyectar por via parenteral, por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea o intracoronaria. Para la administración parenteral, el compuesto se utiliza mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancia, por ejemplo sales o monosacáridos como manitol o glucosa, para hacer la solución isotónica con la sangre. De esta manera, la invención proporciona, en otro aspecto, una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para ésta. Además, en la presente invención se proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) , cuyo proceso consiste en mezclar un compuesto de la fórmula (I) junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para ésta. Un compuesto de la fórmula (I) también se puede utilizar en combinación con otros agentes terapéuticos los cuales pueden ser útiles en el tratamiento de los estados de enfermedad antes mencionados. De esta manera, la invención proporciona en otro aspecto, una combinación de un compuesto de la fórmula (I) junto con otro agente terapéuticamente activo. La combinación mencionada en lo anterior puede presentarse de manera conveniente para el uso en forma de una formulación farmacéutica y de esta manera, las composiciones farmacéuticas que contienen una combinación, como se define en lo anterior, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, comprende otro aspecto de la invención. Los componentes individuales de esta combinación también se pueden administrar en forma secuencial o simultánea en formulaciones farmacéuticas separadas. Las dosis adecuadas de los agentes terapéuticos conocidos para uso en combinación con un compuesto de la fórmula (I) serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar por cualquier método conocido en la técnica o mediante los siguientes procesos que forman parte de la presente invención. En los siguientes métodos R°, R1, R2 y R3 son como se define en la fórmula (I) anterior a menos que se especifique de otra manera. De esta manera, un primer proceso (A) para preparar un compuesto de la fórmula (I) comprende el tratamiento de un compuesto de la fórmula (II) :
(en la cual Alk representa alquilo de C?-Cfe, por ejemplo metilo o etilo, y Hai es un átomo de halógeno, por ejemplo, cloro) con una amina primaria RXNH2 en un solvente adecuado como puede ser un alcohol (p. ej . , metanol o etanol) o una mezcla de solventes, de manera conveniente, a una temperatura de 20°C hasta la temperatura de reflujo (p. ej., alrededor de 50°C) . De acuerdo con un segundo proceso (B) para preparar un co en un solvente adecuado como puede ser un alcohol (p. ej., metanol o etanol) o una mezcla de solventes, de manera conveniente, a una temperatura de 20°C hasta la temperatura de reflujo (p. ej . , alrededor de 50°C) . De acuerdo con un segundo proceso (B) para preparar un compuesto de la fórmula (I), comprende la hidrogenación de un compuesto de la fórmula (III)
en la cual Alk se define como en lo anterior y Cbz representa un grupo carbobenciloxi, en presencia de un catalizador como puede ser paladio sobre carbono activo , en un solvente adecuado, como alcohol, por ej . , metanol o etanol, a temperatura elevada. Un compuesto de la fórmula (II) se puede preparar de manera conveniente mediante el tratamiento de un compuesto de la fórmula (IV)
con un haluro haloacetilo (por ej . , cloruro de cloroacetilo) en un solvente adecuado como hidrocarburo halogenado ( por ej., triclorometano o diclorometano), o un éter (por ej., tetrahidrofurano), de preferencia en presencia de una base como una amina orgánica (por ej., trialquila ina como trietilamina) o un carbonato o bicarbonato de metal alcalino (por ej . , NaHCOs) . La reacción se puede efectuar de manera conveniente a una temperatura desde -20°C hasta +20°C (por ej . , alrededor de 0°C. Un compuesto de la fórmula (IV) se puede preparar de manera conveniente a partir de triptofan alquil éster de la fórmula (V)
Este paso consiste en la ciclación Pictet-Spengler entre un compuesto de la fórmula (V) y un aldehido R2CHO. La reacción se puede efectuar de manera conveniente en un solvente adecuado como hidrocarburo halogenado (por ej . , diclorometano) o un hidrocarburo aromático (por ej . tolueno) en presencia de un ácido como ácido trifluoroacético. La reacción se puede realizar de manera conveniente a una temperatura desde -20°C hasta el reflujo para proporcionar un compuesto de la fórmula (III) en un paso. La reacción también se puede llevar a cabo en un solvente como un hidrocarburo aromático (por ej . , benceno o tolueno) a reflujo, opcionalmente utilizando un aparato Dean-Stark para atrapar el agua que se produce. La reacción proporciona una mezcla de isómeros cis y trans que puede ser de enantiómeros o racematos individuales de pares de isómeros cis o trans según se utilice como material inicial el triptofan alquil éster racémico o enantioméricamente puro. Los enantiómeros cis o trans individuales pueden convenientemente separarse de las mezclas de éstos por cristalización fraccionada o por cromatografía (por ej., cromatografía instantánea en columna) utilizando los solvente y eluyentes adecuados. De la misma manera, los pares de isómerso cis y trans se pueden separar por cromatografía (por ej . , cromatografía instantánea en columna) utilizando los eluyentes adecuados. Un isómero trans ópticamente puro también se puede convertir en un isómero cis ópticamente puro utilizando los procedimientos de epimerización adecuados. Uno de estos procedimientos consiste en el tratamiento del isómero transo una mezcla (por ej., mezcla 1:1) de isómeros cis y trans con cloruro ácido acuoso o metanólico a una temperatura desde 0°C hasta la temperatura de reflujo de la solución. La mezcla entonces se somete a la cromatografía (por ej . , cromatografía instantánea en columna) para separar los diasteroisó eros resultantes. Un compuesto de la fórmula (III se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (IV)) como se describió anteriormente, con un compuesto de la fórmula (VI)
en donde Cbz es como se define en lo anterior. De manera adecuada, la reacción se lleva a cabo en presencia de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) , en un solvente, como puede ser hidrocarburo halogenado (por ej . , diclorometano) de 0°C a la temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula (V) y (VI) son compuestos conocidos y se pueden preparar por los métodos normales que se describen a continuación. Los compuestos de la invención se pueden aislar junto con las moléculas de solvente por cristalización a partir de o la evaporación de un solvente apropiado. De esta manera, de acuerdo con otro aspecto de la invención, proporcionamos un proceso (C) para prepaarr un o de la fórmula (I) o un solvato (por ej . , hidrato) de éstos que comprende el proceso (A) o (B) como se describe en lo anterior seguido por: i) un paso de interconversión; y/o ii) la formación del solvato (por ej., hidrato). La síntesis de los compuestos de la invención y de los intermediarios para uso en la presente se ilustran mediante los siguientes ejemplos no limitantes. Intermediarios 1 y 2 Isómero cis de 1, 2, 3, 4-tetrahidro-l- (5-benzofuranil) -9H-pirido[3, -b]indol-3-carboxilato de (IR, 3R) -metilo y Isómero trans de 1,2, 3, -tetrahidro-l- (5-benzofuranil) -9H-pirido [3, 4-b] indol-3-carboxilato de (1S, 3R) -metilo A una solución en agitación de D-triptofan metil éster (3.73 g) y 5-formil-benzofurano1 (2.5 g) en diclorometano anhidro (100 mi) frió a 0°C se adiciona gota a gota ácido trifluoroacético (2.63 mi) y se deja que la solución reaccione a la temperatura ambiente. Después de 72 horas la solución se lava con una solución acuosa saturada de NaHCOj, luego con agua y se seca sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se evapora a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con diclorometano/acetato de etilo (90/10) para dar el primer isómero ci= (intermediario 1) (3 g) como un compuesto amorfo, seguido por el isómero trans (intermediario 2) (2.5 g) como cristales blancos. P. f. : 194-195°C. 1 la síntesis de 5-formil-benzofurano se describe en Chi ie Thérapeutique 4, pp 221-227 (1966) .
Intermediario 3 1,2, 3, -tetrahidro-l- (5-benzofuranil) -2-cloroacetil-9H-pirido[3, -b] indol-3-carboxilato de (IR, 3R) -metilo a una solución en agitación del intermediario 1 (2 g) y tiretilamina (0.88 mi) en diclorometano anhidro (40 mi) frió a 0°C, se adiciona gota a gota cloruro de cloroacetilo (0.5 mi) y la solución se agita a la misma temperatura durante una hora. La solución se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad y el residuo se recristaliza a partir de metanol para dar el compuesto del titulo (1.8 g) como cristales amarillo pálidos, p. .f. 227-228°C.
Intermediario 4 1,2,3,4-tetrahidro-l- (5-benzofuranil) -2- (2- (S)-benciloxicarbonilaminopropionil) -9H-pirido [3, -b] indol-3-carboxilato de (IR, 3R) -metilo A una solución en agitación de ácido (S)-2-benciloxicarbonilaminopropiónico (1.3 g) y 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (1.2 g) en diclorometano anhidro (50 mi) a 0°C se adiciona el intermediario 1 (1.0 G) . La mezcla resultante se agita durante 72 horas, luego el precipitado resultante se elimina por filtración. El filtrado se evapora a sequedad y el residuo se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo (60/40) para dar el compuesto del titulo como cristales blancos (1.4 g) . p. f. 91-92°C
Intermediario 5 1,2, 3, 4-tetrahidro-l- (5-benzofuranil) -2- [2- (S) -benciloxicarbinilmetilamino)propionil]-9H-pirido [3, 4-b] indol-3-carboxilato de (IR, 3R) -metilo Se empleó el mismo procedimiento que en la preparación del intermediario 4, pero empezando a partir del ácido 2- (S) -benciloxicarbonilmetilamino)propiónico (0.82 g) y utilizando el intermediario 1 (0.6 g), DCC (0.72 g) y diclorometano (25 mi) produjo, después de la cromatografía, eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo (70/30), el compuesto del titulo como una espuma blanca. 'H NMR (240MHz, CDC13) d 7.7(s,lH), 7.6(d,2H), 7.4-7.05(m,llH), 6.6(d,lH), 5.4-5.0 (m, 4H) , 3.5(d,lH), 3.5(d,lH), 3.0(m,lH), 2.9-2.7 (m, 6H) , 2.6 (dd, 1H) , 1.3(s,3H).
Ejemplo 1 (6R, 12aR) -2, 3, 6, 7, 12, 12a-hexahidro-6- (5-benzofuranil) -2-metil-pirazino [2' , 1' : 6, ljpirido [3, 4-b] indol-1, 4-diona A una suspensión en agitación del intermediario 3 (0.42 g) en metanol (30 mi) se adiciona ala temperatura ambiente una solución de metilamina (33 % en EtOH) (0.47 mi) y la mezcla resultante se calienta a 50°C con N¿¡ durante 72 horas. El solvente se elimina a presión reducida y se disuelve en diclorometano. Después de lavar con agua, de secar sobre sulfato de sodio y de evaporar a sequedad, el producto impuro se purifica por cristalización a partir de metanol para producir el compuesto del titul9o como cristales blancos (0.21 g) . p. f. 291-293°C. Análisis para C22H19Nj?3. Calculado: C,71.68; H, 4.97; N, 10.90; Encontrado: C, 71.5; H, 4.91; N, 10.74%. [a] '' = +55.7° (C = 1; CHC13) . Los siguientes compuestos se obtuvieron en una forma semejante:
Ejemplo 2 (6R, 12aR) -2, 3, 6,7, 12, 12a-hexahidro-6- (5-benzofuranil) -pirazino [2f , 1 " : 6, ljpirido [3, 4-b] indol-1, 4-diona Se empleó el mismo procedimiento para la preparación del Ejemplo 1, pero empezando a partir de amoniaco y el intermediario 3 para producir, después de la recristalización a partir de metanol, el compuesto del titulo como cristales blancos. p. f. 310-311°C.
Análisis para C22H? /N ?3. Calculado : C, 70.03; H, . 88 ; N, 10. 94; Encontrado: C, 70.01; H, .8; N,10.61%. [a] = +60.4° (C = 0.5; piridina).
Ejemplo 3 (6R, 12aR) -2, 3, 6, 7, 12, 12a-hexahidro-6- (5-benzofuranil) -2-isopropil-pirazino[2' , lf : 6, ljpirido [3, 4-b] indol-1, -diona Se utiliza el mismo procedimiento para la preparación del Ejemplo 1, pero empezando a partir de isopropila ina y el intermediario 3 para producir, después de la recristalización a partir de metanol, el compuesto del titulo como cristales blancos. p. f. 291-292°C. Análisis para C25H23N3?3 (0.6 MeOH): Calculado: C, 71.06; H, 5.92; N, 9.71; Encontrado: C, 71.06; H, 5.92; N, 9.77%. [a]20D = +37.9° (C = 1; CHC13) .
Ejemplo 4 (3S, 6R, 12aR) -2, 3, 6, 7, 12, 12a-hexahidro-6- (5-benzofuranil) -3-metil-pirazino [2 ' , lf : 6, ljpirido [3, 4-b] indol-1, 4-diona Una solución del intermediario 4 (0.3 g) en presencia de Pd/C al 10'¿ (30 mg) en metanol (10 mi) se agita bajo una atmósfera de hidrógeno a 50°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfria, se filtra a través de Celite, la torta del filtrado se lava con metanol y el filtrado se evapora al vacio. El residuo se purifica por cromatografía instantánea eluyendo con diclorómetaño/metaño (98/2) para producir el compuesto del titulo como cristales blancos después de la recristalización a partir de metanol (0.15 g). p. f. 150-151°C. Análisis para C¿3H?yN_,03 (0.1 MeOH): Calculado: C, 71.39; H,5.03; N, 10.81; Encontrado: C, 71.08; H,5.16; N,10.50%. [a] 0D = +50° (C = 0.25; CHC13) .
Ejemplo 5 (3S, 6R, 12aR) -2, 3, 6, 7, 12, 12a-hexahidro-6- (5-benzofuranil) - 2, 3-dimetil-pirazino [2' , 1' : 6, ljpirido [3, -b] indol-1, 4-diona Se utiliza el mismo procedimiento para la preparación del Ejemplo 4, pero empezando a partir del intermediario 5 (0.52 g) y utilizando Pd/C al 10°u (50 mg) en metanol (20 mi) para producir, después de la recristalización a partir de metanol, el compuesto del titulo como cristales blancos
(40 mg) . p . f . 323-324 °C . Análisis para C2«?H2? 303 ( 0 . 1 MeOH) :
Calculado: C, 71.52; H,5.35; N,10.43; Encontrado: C, 71.71; H, 5.44; N, 10.39%, [aj^D = +53° (C = 0.35; CHC13) .
TABLETAS PARA ADMINISTRACIÓN ORAL A. Compresión directa
El ingrediante activo se tamizó y combinó con los excipientes. La mezcla resultante se comprimió en tabletas.
El ingrediente activo se tamiza y se mezcla con los exipientes. La mezcla resultante se comprime en tabletas.
B. GRANULACIÓN HÚMEDA
Se disuelve en agua polivinil pirrolidiona, polietilen glicol y polisorbato 80. La solución resultante se utiliza para granular el ingrediente activo. Después del secado, los granulos se tamizan, luego se extruyen a temperaturas y presiones elevadas. El producto extruido se tritura y/o tamiza luego se combina con la celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio. La mezcla resultante se comprime en tabletas.
El ingrediente activo se tamiza y combina con la lactosa, el almidón y el almidón de maiz pregelatinizado. El polisorbato 80 se disuelve en agua purificada. Se adicionan volúmenes adecuados de la solución de polisorbato 80 y los polvos se granulan. Después del secado, los granulos se tamizan y combinan con estearato de magnesio. Los granulos se comprimen después en tabletas. Es posible preparar tabletas con otras durezas modificando la proporción del ingrediente activo con los otros excipientes.
TABLETAS RECUBIERTAS Las formulaciones de las tabletas antes mencionadas se recubren con película.
* El agua no aparece en el producto final. El peso teórico máximo de los sólidos aplicados durante el recubrimiento fue de 20 mg/tableta. Opadry blanco es un material con marca registrada obtenible de Colorcon Limited, UK que contiene hidroxipropil metilcelulosa, dióxido de titanio y triacetina. Las tabletas se recubrieron utilizando la suspensión de recubrimiento en equipo para recubrir convencional.
CAPSULAS
El ingrediente activo se tamiza y combina con los excipientes. La mezcla se llena en cápsulas de gelatina dura del tamaño No. 1 utilizando equipo adecuado.
El ingrediente act vo se tam za y comb na con los excipientes. La mezcla se llena en cápsulas de gelatina dura de tamaño No. 1 utilizando el equipo adecuado. Se puede preparar otras dosis modificando la proporción del ingrediente activo a los excipientes, el peso de llenado y si es necesario cambiando el tamaño de la cápsula.
El ingrediente activo se tamiza y combina con el Labrafil. La suspensión se llena en cápsulas de gelatina blanda utilizando equipo adecuado.
Efecto inhibidor de la PDE-GMPc La actividad de la PDE especifica de GMPc de los compuestos de la presente invención se midió utilizando un ensayo de un paso adaptado de Wells et al. (Wells, J. N.,
Baird, C. E., Wu, Y. J. Y Hardman, J. G., Biochem. Biophys, . Acta 384, 430 (1975) ) . El medio de reacción contenia Tris-HCl 50mM, pH 7.5, Mg-acetato 5mM, 5'-nucleotidasa 250 µg/ml; EGTA l M y 8-[H!]-GMPc 0.15 µM. La enzima utilizada fue PDE V recombinante humana (ICOS, Seattle USA) . Los compuestos de la invención se disolvieron en DMSO para una concentración final de 2% en el ensayo. El tiempo de incubación fue de 30 minutos durante los cuales la conversión total del sustrato no excedió el 302, .
Los valores de IC_,U para los compuestos examinados se determinó a partir de las curvas de concentración-respuesta utilizando concentraciones normales en el rango desde lOnM a lOµM. Las pruebas contra otras enzimas PDE utilizando la metodología estándar también demostraron que los compuestos de la invención son altamente selectivos para la enzima PDE especifica de GMPc.
Mediciones de la concentración de GMPc Células de músculo liso aórtico de rata (CMLR) preparadas de acuerdo con Chamley et al. en Cell Tissue Res. 177, 503-522 (1977) se utilizaron entre el décimo y vigésimo quinto paso en confluencia, en placas de cultivo de 24 pozos. El medio de cultivo se aspiró se sustituyó con PBS (0.5 mi) con un contenido del compuesto de prueba a la concentración adecuada. Después de 30 minutos a 37°C, se estimuló la guanilato ciclasa particulada mediante la adición de ANF (100 nM) durante 10 minutos. Al término de la incubación se retiró el medio y se realizaron dos extracciones mediante la adición de etanol al 65? (0.25 mi) . Los dos extractos etanólicos se combinaron y se evaporaron a sequedad utilizando un sistema Speed-vac. Después de la acetilaeión se midió el GMPc por inmunoensayo de proximidad de centelleo (AMERSHAM) . Los valores de EC50 se expresaron como la dosis que produce la mitad de la estimulación a concentraciones de saturación.
Datos biológicos Por lo común se encontró que los compuestos de acuerdo con la presente invención presentan un valor de lC_,o de menos de 500nM y un valor EC50 de menos de 5µM. Los datos de las pruebas in vitro para los compuestos representativos de la invención se proporcionan en la siguiente tabla: Tabla 1. Resultados In vi tro
Los efectos hipotensivos de los compuestos de acuerdo con la invención como se identifican en la Tabla 2 fueron estudiados en ratas conscientes espontáneamente hipertensas (REH) . Los compuestos fueron administrados por via oral en una dosis de 5 mg/kg en una mezcla de DMF al 5% y aceite de olivo al 95%. La presión sanguínea se midió a partir de un catéter insertado en la arteria carótida y se registró durante 5 horas después de la administración. Los resultados se expresan como el área bajo la curva (AUC) desde O a 5 horas, mmHg.hor ( de la caida en la presión sanguínea durante el tiempo. Tabla 2. Resultados in vivo
Claims (1)
- REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula (I) y los solvatos (por ej . , hidratos) de éstos, en los cuales: R° representa hidrógeno, halógeno o alquilo de C?-C6; R1 representa hidrógeno o alquilo de C?-C6; R2 representa el anillo biciclico que puede ser opcionalmente sustituido por uno o más grupos que se seleccionan de halógeno y alquilo de d-C; y R3 representa hidrógeno o alquilo de C1-C3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R° representa hidrógeno. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R1 se selecciona de hidrógeno, metilo e' isopropilo. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R3 representa hidrógeno o metilo. Los compuestos (6R, 12aR) -2,3, 6, 7, 12, 12a-hexahidro-6- (5-benzofuranil) - 2-metil-pirazino[2' , 1' :6,l]pirido [3, 4-b] indol-1, 4-diona; (6R, 12aR) -2, 3, 6, 7, 12, 12a-hexahidro-6- (5-benzofuranil) -pirazino [2' , 1' : 6, ljpirido [3, 4-b] indol-1, 4-diona; (3S6R, 12aR)-2,3, 6, 7, 12, 12a-hexahidro-6- (5-benzofuranil)-3-metil-pirazino[2' , 1' : 6, ljpirido [3, -b] indol-1, 4-diona; (3S, 6R, 12aR) -2,3,6,7,12, 12a-hexahidro-6- (5-benzofuranil) -2, 3-dimetil-pirazino [2' , 1' : 6, l]pirido [3,4-b]indol-l,4-diona; (6R, 12aR) -2, 3, 6, 7, 12, 12a-hexahidro-6- (5-benzofuranil) - 2-isopropil-pirazino [2' , 1' : 6, ljpirido [3, 4-b] indol- 1, -diona; y los solvatos fisiológicamente aceptables de éstos. (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-6-(5-benzofuranil)- 2-metil-pirazino[2' , 1' : 6, ljpirido [3, -b] indol-1, 4-diona. y los solvatos fisiológicamente aceptables de éste. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para uso en terapia. 8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para uso en el tratamiento los estados en donde la inhibición de la PDE especifica de GMPc es de beneficio terapéutico. 9. el uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los estados en donde es de beneficio terapéutico la inhibición de la PDE especifica de GMPc. 10. Un método para el tratamiento de los estados en donde es de beneficio terapéutico la inhibición de la PDE especifica de GMPc, en un cuerpo animal humano o no humano, el cual comprende la administración, a dicho cuerpo, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6. 11. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para ésta. 2- Un proceso para preparar una composición farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, cuyo proceso comprende mezclar el compuesto junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para ésta. Un proceso (A) para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende el tratamiento de un compuesto de la fórmula (II) (en la cual Alk representa alquilo de C?-C„, por ejemplo metilo o etilo, y Hai es un átomo de halógeno, por ejemplo, cloro) con una amina primaria R'aNH?; o, un proceso (B) que comprende la hidrogenación de un compuesto de la fórmula (III) en la cual Alk se define como en lo anterior y Cbz representa un grupo carbobenciloxi, en presencia de un catalizador en un solvente adecuado como alcohol, a temperatura elevada; o un proceso (C) el cual comprende el proceso (A) o (B) seguido por i) un paso de interconversión; y/o ii) la formación del solvato.
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