MXPA98000041A - Procedimiento mejorado para sintetizar intermediarios de carbapenem - Google Patents

Abstract

Se describe un procedimiento para sintetizar un compuesto de la fórmula (1) o (2), en donde R representa H o metilo y P representa trietilsililo o trimetilsililo;se hace reaccionar un compuesto del a fórmula (3) o (4), con P-CI en donde P es tal comose definiómás arriba, en presencia de una base y de un solvente sustancialmente no reactivo, para producir (1) o (2). (ver fórmulas).

Description

PROCEDIMIENTO MEJORADO PARA SINTETIZAR INTERMEDIARIOS DE CARBAPENEM ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención está relacionada con una síntesis mejorada de intermediarios de carbapenem y, en particular, los siguientes compuestos: en donde R representa hidrogeno o metilo y P representa trietilsililo o trimetilsilalo. Se ha utilizado de manera similar dichos intermediarios en el pasado para sintetizar antibióticos de carbapenern. Sin embargo, en la actualidad, la trayectoria de síntesis para esos antibióticos ha requerido el uso de intermediarios extremadamente estables. Adicionalrnente, las síntesis descritas en el pasado dan por resultado rendimientos bajos y requieren de numerosos pasos de separación y de purificación. Los intermediarios para los antibióticos de carbapenern descritos aquí son a ios que se hace referencia, por ejernpio, en la patente estadounidense No. 4,350,631, expedida a Chr?s-<ensen y coinventores, el 21 de septiembre de 1982 y la patente estadounidense No. 4,994,568, expedida a Christensen el 19 de febrero de 1991. En el procedimiento descrito en cada una de esas patentes, se cicliza un compuesto diazo de la fórmula: utilizando un catalizador o irradiación. Esto genera una mezcla de los isómeros l-a y 1-ß metilo que, a su vez, requiere la separación antes de modificación química adicional. Finalmente, muchos de los procedimientos previos para sintetizar- antibióticos de carbapenem utilizan un intermediario de la fórmula : que tiene un grupo sustituible activo en la posición 2 , o sea, el triflato. Este compuesto es extremadamente inestable y no puede ser utilizado en una síntesis a gran escala, con un nivel de eficiencia aceptable. De tal manera, uno de los objetivos de la presente invención es evitar ese intermediario. La presente invención resuelve esas desventajas al proveer un esquema que evita intermediarios inestables. En muchos casos, producir intermediarios que estén en forma cristalina requiere de poca o ninguna purificación antes del uso ulterior.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se describe un procedimiento para sintetizar un compuesto de la fórmula: B en donde R representa H o metilo y P represente trietilsililo o trirnetilsililo. El procedimiento comprende tratar un compuesto de la fórmula: con P-Cl, en donde P es tal como se definió anteriormente, en presencia de una base y de un solvente sustancialmente no reactivo para producir: DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El isómero 1-ß metilo del compuesto diazo 1 y el cetoéster bicíclico 2 (R = metilo) que están mostrados arriba son altamente deseables y útiles co o intermediarios de carbapenem, debido a que los antibióticos de 1-ß rnetil carbapenern tienen una tendencia reducida a la inactivación biológica por la enzima deshidropeptidasa, cuando son administrados a un paciente mamífero para tratar una infección bacteriana. En general, el isómero 1-ß metilo del producto final es mas resistente a la desactivación que el 1H o el isómero 1-cr metilo. El cetoester biciclico 2_ puede ser hecho reaccionar adicionalrnente en la posición 2 para establecer un grupo sustituible, por ejemplo, L, que representa: fosfato de difemlo, tp flato, tosilato, rnesilato, fluorosulfonato, cloruro y similares, para formar el intermediario carbapenern activado, apropiado. El intermediario de carbapenem activado es adecuado para acoplarse a un sus ituyente en la posición 2, por* ejemplo, mediante el uso de un catalizador de paladio, por ejemplo, P 2 (dba)3 -CHC13 , y tr?s(2 ,4,6-tpmetox?fen?l) fosfma, en un solvente adecuado. Otros detalles que se refieren a la reacción de acoplamiento pueden ser obtenidos de l a patente estadounidense No. 5,034,384. En una modalidad preferida de la invención se hace reaccionar un compuesto de la fórmula 3_, en donde R representa H o metilo, con P-Cl en presencia de base y de un solvente suetancial ente no reactivo, para producir un compuesto de la formula 1_: En una modalidad de la invención que se prefiere más, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula 3_ con P-Cl, en donde P representa trietüsililo, para producir un compuesto de la fórmula la: En otra modalidad de la invención que se prefiere todavía más, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula 3_ con P-Cl, en donde P representa trimetilsililo, para producir un compuesto de la fórmula lb: En otra modalidad preferida, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula t*_ en donde R representa H o metilo, con P-Cl, en presencia de una base y de un solvente sustancialmente no r-eactivo, para producir un compuesto de la fórmula 2: En otra modalidad más preferida de la invención, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula k_ con P-Cl, en donde P representa trietilsililo, para producir un compuesto de la fórmula 2a: En otra modalidad más preferida de la invención, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (¡_ con P-Cl, en donde P representa trirnetilsililo, para producir un compuesto de la fórmula 2b: En otra modalidad preferida, se cicliza la azetidinona sustituida antes de la protección de la cadena lateral de hidroxietilo. Después de la ciclización se protege la cadena lateral con P.} Tal co o se usa en la presente, PNB se refiere al grupo protector para-nitrobencilo. La abreviatura THF se refiere a tetrahidrofurano. La abreviatura OAc se refiere a acetato, CH3C(0)0-. Por consiguiente, se abrevia el solvente acetato de etilo como EtOAc y el acetato de ísopropilo se abrevia corno íPrOAc. TES se refiere al grupo t-riet isililo. TMS se refiere al grupo t rimetilsililo. Et.3 se refiere a tnetilamina. dba se refiere a dibencili denacetona. En general, los objetivos de la presente invención son utilizar intermediarios cristalinos para evitar los intermediarios inestables. Adicionalrnente, se favorece la estereoespeci fieldad y las reacciones regioespecificas. Los siguientes esquemas son representativos: ESQUEMA 1 CO PNB P-Cl Solvente (Cristalino) Ciclización (Cristalino) (Estable) Reacción de Copulación Carbapenemas 2-Substituidas ESQUEMA 2 NB Ciclización (Cristalino) / («E.sta ub-l, e) C02 ¿PNB Carbapenemas 2-Substituidas Los materiales de partida para los esquemas 1 y 2 pueden ser obtenidos de conformidad con las patentes estadounidenses Nos. 4,454,332 (expedida el 12 de junio de 1984) y 4,312,871 (expedida el 26 de enero de 1982). Para cada uno de los esquemas anotados arriba, al anotar el compuesto 3_ o _4 con P-Cl en presencia de una base, se obtiene intermediarios estables, e incluso cns-t almos. Esta es una ventaja inesperada y sorprendente con respecto a otros procedimientos para sintetizar* carbapenemes. Hay numerosos métodos para ciclizar los intermediarios diazo anotados anteriormente para producir el cetoeeter 2 o 4 bicicl co. El método preferido de ciclización implica una reacción en presencia de catalizador de rodio, tal como acetato de rodio u octanoato de rodio. De igual manera, cuando se activa el cetoéster biciclico 2 en la posición 2, se puede combinar el anhídrido L2O o en halogenuro L-Cl con el cetoéster biciclico en presencia de una base que contiene nitrógeno, y en un solvente sustancialrnente no reactivo para producir el carbapenem activado 5_. El carbapenem activado 5_, con el grupo apropiado L en la posición 2, puede ser acoplado entonces a un sustituyente apropiado de acuerdo con los procedimientos señalados en la patente estadounidense No. 5,034,384. Los carbapenemes que pueden ser sintetizados de acuerdo con el procedimiento descrito allí están descritos, y los grupos que son apropiados para dicha unión pueden ser encontrados en, por ejemplo, la patente estadounidense No. 5,034,384. Los solventes sustancialrnente no reactivos preferidos usados en la presente son dimetiiforrnarnida, tetrahidrofurano (THF), acetato de isopropilo, acetato de etilo y cloruro de rnei lleno. Iluy preferiblemente, se utiliza mezclas de los mismos. La base preferida usada en los procedimientos descritos aquí es irnidazol. Las bases que contienen nitrógeno, para uso en la reacción de activación con L2O o L-Cl, incluyen trietilamma, diisopropiletilamma y diisopropilamina. Los valores preferidos para L incluyen los grupos sustituibles sulfonato, tales corno trifluorornetansulf onato (tp flato), rnetansulfonato (mesilato), toluens?lfonato (tosilato) y fluorosulfonato; los residuos de ácido fosfónico, tales corno di fenil fosfonato, y los grupos sustituibles de halogenuro, tales corno cloruro, bromuro o yoduro. Los más preferidos son tri flato (OTf), fluorosulfonato (OSO2F), rnesilato (Ols), fosfato de difemlo y tosilato (OTs).

EJEMPLO UNO Se disuelve 7.8 g del compuesto 3a y 3.4 g de irnidazol en 70 rnl de acetato de etilo, secado en tamiz, y se agita la solución durante 10 minutos a la temperatura ambiente. Se enfría la solución y se añade 2.57 nl de cloruro de trirnetilsililo, mientras se mantiene la temperatura a -10 hasta -1°C. Se forrna una suspensión blanco-amarilla. Se deja calentar la suspensión hasta la temperatura ambiente y se agita a la temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se vierte e 80 rnl, 0.01 moles, de regulador fosfato, pH 6.8. Se separa las fases y se lava la fase orgánica con solución acuosa de bicarbonato de sodio (40 rnl, saturada). Se seca sobre sulfato de sodio. Se filtra y se evapora el filtrado hasta sequedad. Se carga el filtrado sobre una columna de sílice rápida (40 cm de diámetro x 180 c de alto), empacada con 30% de EtOAc y hexano (+0.025% de Et3N). Las fracciones 18 a 55 contuvieron el compuesto le.

EJEMPLO DOS Se cargó un matraz de 250 mi, de tres cuellos, equipado con entrada para 2 , una sonda de termopar y un embudo de goteo, con 20 rnl de THF (KFUI < 80 ug/ml), 90 rnl de acetato de isopropilo (IPAC; KF < 80 ug/ml), 15 g, 38.4 rnrnoles, del compuesto 3a y 4.7 g, 69.0 rn oles, de imidazol. Se agitó la suspensión a la temperatura ambiente durante 10 minutos hasta que se completó la disolución (KF < 140 ug/rnl). Se mantuvo la solución a 18-22°C, conforme se añadió lentamente 9.0 rnl, 53-6 rnmoles, de TESC1 durante 100 minutos. Después que se completó la adición se añejó la carga a 20°C durante 2 horas. Se analizó la mezcla de reacción mediante HPLC. El material de partida debe ser menor que 0.15% de área a 254 nm. Se inactivo la mezcla de reacción a una mezcla de 30 rnl de heptanos y 100 rnl de 0.01 mol de regulador fosfato, pH 6.8, a la temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos a la temperatura ambiente, se separó la capa orgánica.

Se lavo la capa orgánica dos veces con 100 mi cada vez de 0.01 mol de regulador fosfato, pH 6.8. Se concentro la capa orgánica aproximadamente a 35 rnl a 18-20°C/110-80 rnrn de Hg (la cromatografía GC mostró 6.3% en volumen/volumen de heptanos) . Se añadió lentamente 30 mi de heptanos durante la concentración adicional a 18-20°C/110-80 rnm de Hg, manteniendo el volumen aproximadamente a 40 mi . Después que se efectuó la cristalización se añadió lentamente otros 90 mi de heptano a la temperatura ambiente y se añejo la suspensión a 20°C durante 1 hora, luego a 0°C durante 1 hora. Se filtró los cristales y se lavó (suspensión luego desplazamiento) con una mezcla de IPAC y heptano (3:97 en volumen/volumen; 100 rnl), y luego se secó bajo una corriente de nitrógeno. Se obtuvo un rendimiento de 18 g, 93% dei producto, 99.6% del área, corno un sólido cristalino blanco.

EJEMPLO TRES Partiendo del compuesto 3_b, y utilizando el procedimiento señalado en el ejemplo uno, se obtiene el compuesto le.

EJEMPLO CUATRO Se añadió a una solución de 245 mg de 3_b en una mezcla de 1 mi de THF y 2 mi de EtOAc, 80 mg de imidazol y 0.15 rnl de TESC1 a la temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas se diluyó la mezcla de reacción con 3 rnl de hexanos y se lavó dos veces con 6 rnl de regulador fosfato, pH 7.0. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar lf crudo, que fue purificado adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla de hexanos y EtOAc (3:2 a 1:1) para dar 310 rng de lf puro. 1.8 EJEMPLO CINCO Se carga en un reactor seco 16.0 kg del compuesto Id, .123 kg de octanoato de rodio, 71 g de bromuro de zinc anhidro y 63.42 litros de diclorometano (KF < 100 µg/ml). Se desoxigena la solución con tres ciclos de vacio/llenado con nitrógeno; luego se caliente al reflujo bajo nitrógeno durante 90 minutos para dar una solución del compuesto 2d.

EJEMPLO SEIS Partiendo del compuesto ^c, y utilizando el procedimiento señalado en el ejemplo cinco, se obtiene el compuesto 2c.

EJEMPLO SIETE TESCI Imidazol Se calentó al reflujo una solución de 1.1 g del compuesto 3a en 4 mi de cloruro de rnetüeno, junto con 10 rng de bromuro de zinc y 10 mg de octanoato de rodio, durante 4 horas. Se enfrió la solución que contiene el compuesto 4ja hasta -78°C. Se añadió a esa solución una mezcla de 0.65 rnl de cloruro de trietilsililo y 285 rng de imidazol a -78°C. Después de añejar durante 1 hora a -78°C, se calentó lentamente la mezcla de reacción hasta 0°C. El análisis de resonancia magnética nuclear y de HPLC mostró que la solución contenia principalmente el. compuesto 2d.

EJEMPLO OCHO B Se calienta una solución de 291 rng de ljf en 5 rnl de cloruro de metileno, con 10 rng del dímero octanoato de rodio a 30°C, durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para dar 260 rng de 2 crudo.

EJEMPLO NUEVE Partiendo del compuesto le, utilizando el procedimiento del ejemplo ocho, se obtiene el intermediario 2e protegido con TUS.

EJEMPLO DIEZ A una solución de 0.97 g de 4a y 343 mg de irnidazol en una mezcla de 5 rnl de THF y 5 mi de EtOAc, se a adió lentamente 0.66 mi de TESC1 a la temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas se diluyo la mezcla de reacción con 10 rnl de EtOAc y se lavó dos veces con 15 rnl de regulador-fosfato, pH 7.0. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se concentro a presión reducida, para dar 1.235 g de 2f crudo.

Claims (13)

00 NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para sintetizar- un compuesto de la fórmula: B en donde R representa H o metilo y P representa trietilsililo o trimetilsililo, caracterizado porque comprende tratar un compuesto de la fórmula: B con P-Cl, en donde P es tal corno se definió arriba, en presencia de una base y de un solvente sustancialmente no reactivo, para producir:

2.- Un procedimiento para sintetizar un compuesto de la fórmula: NB en donde R representa H o metilo, caracterizado porque comprende tratar un compuesto de la fórmula: con cloruro de trietilsililo, en presencia de una base y de un solvente sustancialmente no reactivo, para producir: B

3.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el solvente sustancialmente no reactivo es dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetato de isopropilo, acetato de etilo o cloruro de rnetileno.

4.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque la base es imidazol.

5.- Un procedimiento para sintetizar un compuesto de la fórmula: en donde R representa H o metilo, caracterizado porque comprende tratar un compuesto de la fórmula: con cloruro de trietilsililo, en presencia de una base que contiene nitrógeno y de un solvente sustancialmente no reactivo, para producir:

6.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el solvente sustancialrnente no reactivo es dimetiIforrnarnida, tetrahidrofurano, acetato de isopropilo, acetato de etilo o cloruro de metileno.

7.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque la base es imidazol.

8.- Un procedimiento para sintetizar un compuesto de la fórmula: en donde R representa H o metilo , caracterizado porque comprende tratar un compuesto de la fórmula . con cloruro de trirnetiisililo, en presencia de una base y de un solvente sustancialmente no reactivo, para producir:

9.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el solvente sustancialmente no reactivo es dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetato de isopropilo, acetato de etilo o cloruro de rnetileno.

10.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque la base es irnidazol .

11.- Un procedimiento para sintetizar un compuesto de la fórmula: COPNB en donde R representa H o metilo, caracterizado porque comprende tratar un compuesto de la fórmula. con cloruro de trimetüsililo, en presencia de una base y de un solvente sustancialrnente no reactivo, para producir: COPNB

12.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado además porque el solvente sustancialmente no reactivo es dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetato de isopropilo, acetato de etilo o cloruro de metileno.

13.- Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la base es imidazol.