KR900004877B1 - 1-카르바페넴-2-엠-3-카복실산유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

1-카르바페넴-2-엠-3-카복실산유도체의 제조방법

본 발명은 세균감염증의 치료에 이용치는 다음 구조식(Ⅰ)의 1-카르바페냄-2-엠-3-카복실산, 모노하이드레이트의 신규 공업적 제조방법에 관한 것이다.

본 발명에 의한 신규 제조방법에 의하여 제조되는 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 광범위한 항균작용과 강력한 활성을 가지며, 베타락탐 항생제의 내성균에 의해서 분비되는 베타락탐 분해효소에도 안정한 항균물질로써 미국특허 제4,194,047호, 제4,292,436호, 제4,374,772호에 의하여 제조될 수 있는 공지의 화합물이다. 그러나 이들 공지의 방법에 따리 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 경우

첫째, 미국특허 제4,194,047호와 제4,374,772호에 의한 제조방법은 티에나마이신을 출발물질로 하는 제조방법으로서 반응온도와 반응용액의 pH에 대한 티에나마이신 자체의 불안정성으로 인하여 반응공정이 복잡할 뿐만 아니라 출발물질인 티에나마이신의 제조에 있어서도 발효법에 의하므로 발효법의 문제점인 시설투자비, 균주의 확보 및 보존 등의 문제와 티에나마이신 자체의 불안정성으로 인하여 발효에 의해 제조된 티에나마이신을 합성에 적당할 정도의 고농도로 농축할 수 없는 등 비경제적인 단점이 있으며, 둘째, 미국특허 제4,292,436호에 의한 방법도 출발물질을 제조하기 위한 반응공정이 복잡하고 이들 출발물질을 제조하기 위해서는 고가의 시약을 이용해야 할뿐 아니라 이들 출발물질을 이용한 일반식(Ⅰ)의 제조는 실제적으로 반응수율이 낮고 반응조작이 복잡한 단점이 있다.

따라서 본 발명에 의한 일반식(Ⅰ)의 신규 제조방법은 이러한 상기 공지방법의 단점을 보완시킨 방법이며 또한 안정한 상태에서 반응이 진행되고 비교적 고수율로 목적화합물을 얻을 수 있는 방법이다.

본 발명은 일반식(Ⅲ)의 화합물과 그의 제조방법 및 이를 이용하여 일반식(Ⅰ)의 목적화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 신규의 산업적 제조방법이다.

여기서 R¹=탄소수 1~6개의 알킬, 페닐 또는 탄소수 7∼12의 페닐알킬, R²=P-니트로벤질옥시카보닐, 페닐아세틸, 페녹시아세틸, 트리메틸실릴

여기서 일반식(Ⅲ)의 화합물은 일반식(Ⅷ)과 일반식(Ⅸ)의 화합물을 무수의 유기용매에서 저온에서 반응시킨 후 염기존재 하에서 실릴화제를 가함으로써 제조될 수 있다.

여기서, R¹, R²는 상기에서 정의한 바와 같다.

상기에서 이용되는 무수의 유기용매로는 반응과정 중에서 부산물로 생성되는 산을 제거할 수 있는 트리에칠아민과 같은 용매가 적당하며 일반식(Ⅸ)의 화합물에 대하여 최소한 2배몰 이상을 가해주는 것이 바람직하다.

상기 반응중에 이용되는 염기는 강한 염기를 이용하는 것이 효과적이며 바람직하게는 n-부틸리튬, 페닐리튬 등이 이용될 수 있다. 또한 이때 가해주는 실릴화제로써는 일반식(Ⅸ)을 기준으로 1∼2몰을 가해주는 것이 적당하며 이용되는 실릴화제로는 트리메틸실릴클로라이드, T-부틸디메틸실릴클로라이드, 디메틸페닐실릴클로라이드 등이다.

상기 반응 중에서 일반식(Ⅷ)은 공지의 화합물로써 케텐 발생장치를 이용하여 발생시킬 수 있는 가스상태의 화합물이며 상기 반응 중에서 일반식(Ⅷ)의 화합물은 일반식(Ⅸ)화합물의 1∼2배몰을 가해주는 것이 적당하다.

본 발명에 의한 일반식(Ⅰ)화합물의 제조방법을 살펴보면 일반식(Ⅱ)과 일반식(Ⅲ)을 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조한 후 글리옥실산에스테르를 가하여 일반식(Ⅴ)을 제조한다.

다시 포스핀유도체를 가하여 일반식(Ⅵ)의 일라이드를 거쳐 촉매존재 하에 링폐환하여 일반식(Ⅶ)의 카르바페냄을 제조하고 공지의 방법에 의하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하였다.

상기에서 R¹과 R²는 앞에서 정의한 바와 같고, R³는 t-부틸디메틸실릴, R⁴, R⁵, R⁶은 각각 저급알킬, 페닐, 메톡시페닐 등이다

PNB는 P-니트로 벤질이다.

상기 반응과정 중 일반식(Ⅱ)과 일반식(Ⅲ)으로부터 일반식(Ⅳ)을 제조하는 방법은 알카리용액에 일반식(Ⅲ)의 화합물을 녹이고 일반식(Ⅱ)을 포함하는 유기용매를 적가하여 90분 이상 반응을 시킴으로써 제조할 수 있다.

일반식(Ⅳ)에서 일반식(Ⅴ)을 제조하는 반응은 비극성용매에서 반응시키는 것이 바람직하며 이때 이용될 수 있는 용매는 벤젠, 톨루엔 등이며 이때 생성되는 일반식(Ⅴ)은 에틸아세테이트:싸이클로헥산(1:1.5∼1.5:1)의 혼합용매로 크로마토그라피하여 정제하는 것이 바람직하다.

또한 상기 반응에선 일반식(Ⅵ)의 화합물을 제조하는 과정은 일반식(Ⅴ)의 화합물을 무수어프로틱 불활성유기용매 즉, 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드디옥산 등이 이용될 수 있으며 이 반응은 염기 존재 하에서 반응시키는 것이 바람직하며, 이용할 수 있는 적합한 염기로는 2.6-루티딘, 2-피콜린, 피리딘 등이다.

일반식(Ⅶ)화합물의 제조는 상기 반응과정 중 생성된 일반식(Ⅵ)의 화합물을 정제치 아니하고 직접 분자 내 wittig반응을 이용한 링폐환에 의하여 제조하였으며, 이 반응은 불활성 유기용매 내에서 90∼100℃로 반응시키며 적당한 불활성 용매로는 톨루엔, 벤젠 등이다.

일반식(Ⅶ)에서 일반식(Ⅰ)을 제조하는 방법은 먼저 강한 탈보호시약에 의하여 R³을 제거한 후 수소압력하에서 플라티늄옥사이드 촉매로 가수소분해하여 2번 위치의 R²기와 3번 위치의 P-니트로벤질을 제거하고 공지방법에 의하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하였다.

본 발명의 신규 제조방법에 의한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조는 다음 실시예에서 보다 상세히 설명하여 이들 실시예로 본 발명이 제한되는 것은 아니다.

[실시예 1]

N-(N-P-니트로벤질옥시카보닐)-포름이미도일-2-아미노에탄티올의 제조

2-아미노에탄티올 14.1g을 186ml의 아세토니트릴에 녹인 후 0℃에서 질소압력하에 디이소프로필 36.7g의 소량씩 가하고 트리메틸실릴클로라이드 17.5g을 가한 12.4ml의 아세토니트릴 용액을 2분에 걸쳐 적가한 후 반응혼합물의 온도를 15분에 걸쳐 서서히 실온으로 올려준 후 다시 0℃로 냉각시켜 용액 A를 제조한다.

아세토니트릴 124ml에 염산이소프로필 포름이미데이트 8.8g을 녹인 후 0℃ 질소압력하에서 디이소프로필에틸아민 18.6g을 가한 용액에 15.2g의 P-니트로벤질클로로포메이트를 가한 아세토니트릴을 0℃로 유지하며 적가하여 용액 B를 제조한다.

용액 B에 준비된 용액 A의 반을 적가하고 반응혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후 물 25ml를 가한다.

진공 농축한 잔유물을 디클로로메탄 248ml로 용해하고 물 250ml로 3회씩 세척한다.

디클로로메탄 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후 진공농축하면 조 상기의 표제화합물이 생성되며 이를 컬럼크로마토그라피에서 에틸아세테이트로 용출시킨 후 감압 농축하면 상기의 표제화합물 14g을 얻는다(수율:79.6%).

[실시예 2]

2-트리메틸실릴옥시-20[N-(N-P-니트로벤질옥시카르보닐)-포름이미도일-2-아미노]에탄티오-에텐의 제조

실시예 1에서 제조한 표제화합물 14g을 n-부틸리튬 30ml(1.6M in Hexane)가 들어있는 200ml의 트리에틸아민에 가한 후 케텐발생기에 20ml의 아세톤을 가하여 생성되는 케텐가스와 0℃ 이하에서 서서히 반응시킨다.

케텐발생기의 아세톤의 양이 반 이하로 줄어들면 반응을 중단하고 계속하여 0℃를 유지하면서 7.5ml의 트리메틸실릴클로라이드를 가하고 1∼2시간 동안 반응 후 여과한 여액을 감압 농축하면 상기의 표제화합물 15.17g을 얻는다(수율:78%).

적외선스펙트럼/KBr/3350cm^-1, 1230cm^-1, 1110cm^-1, 1650cm^-1

원소분석

계산치:C; 48.36, H; 5.79, N; 20.58

이론치:C; 48.55, H; 5.80, N; 10.40

[실시예 3]

(3S,4R)-3-[(1R)-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸-4-2-옥소-2-(N-(N-P-니트로벤질옥시카르보닐)-포름이미도일-2-아미노)에탄티오)에틸]-2-아제티디논의 제조

실시예 2에서 제조한 표제화합물 15.17g을 55ml의 1N 수산화나트륨 용액에 녹인 후 빙욕에서 20분간 교반하고 11g의 아제티디논을 포함하는 370ml의 디옥산을 적가하여 90분 이상 반응시킨다. 반응용액을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 물로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 건조하여 감압 농축하면 14.6g의 상기 표제화합물을 얻는다(수율:73%).

적외선스펙트럼/KBr/3400cm^-1, 1770cm^-1, 1730cm^-1

원소분석

계산치:C; 52.17, H; 6.52, N; 10.14

실측치:C; 52.30, H; 6.43, N; 10.25

mp:136∼140℃

[실시예 4]

P-니트로벤질-2-((3S,4R)-3-(11R)-(t-부탄디메틸실릴옥시)에틸)-4-(2-옥소-2-(N-(N-P-니트로벤질옥시카르보닐)-포름이미도일-2-아미노)에탄티오)에틸-2-옥소아제티딘-1-일)-2-하이드록시아세테이트의 제조

12.9g의 P-니트로벤질글리옥실레이트를 1.1l의 벤젠에 가한 후 14.6g의 실시예 3에서 제조한 표제화합물을 가하여 2시간 동안 가열 환류시킨 후 감압 농축한 잔사를 싸이클로헥산:에틸아세테이트(1:1) 혼합용매로 컬럼크로마토그라피하여 상기의 표제화합물 15.5g을 얻는다(수율:83%).

적외선스펙트럼/KBr/3400cm^-1, 1780cm^-1, 1760cm^-1, 1710cm^-1, 1604cm^-1

원소분석

계산치:C; 52.04, H; 5.65, N; 9.20

실측치:C; 52.12, H; 5.69, N; 9.28

[실시예 5]

P-니트로벤질(5R,6S)-6-((1R)-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸-2-((N-(N-P-니트로벤질옥시카르보닐)-포름이미도일-2-아미노)-에탄티오-2-카르바페냄-3-카르복실레이트의 제조

실시예 4에서 제조한 표제화합물 15.5g을 270ml의 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 후 10ml의 2,6-루티딘을 가하고 -30∼-10℃에서 11ml의 티오닐클로라이드를 가한다.

1시간 교반 후 여과한 여액을 감압 농축하고 상기의 고체를 360ml의 디옥산에 녹이고 7.97g의 트리페닐포스핀과 5ml의 2,6-루티딘을 가하여 50~60℃로 가온하고 20시간 교반 후 실온으로 냉각한다. 에틸아세테이트를 적당량 가하고 유기층은 5%의 염산으로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조한다. 감압 농축하여 생성된 잔유물을 톨루엔 2.0l에 녹이고 소량의 하이드로퀴논을 가한다.

혼합물을 90∼100℃에서 20시간 가량 교반하고 냉각한다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔유물은 싸이클로헥산:에틸아세테이트(2:1) 혼합용매로 크로마토그라피하여 상기의 표제화합물 6.8g을 얻는다(수율:46%).

적외선스펙트럼/KBr/1800cm^-1, 1700cm^-1, 1610cm^-1, 1580cm^-1

[실시예 6]

P-니트로벤질(5R,6S)-6-((1R)-하이드록시에틸)-2-((N-P-니트로벤질옥시카르보닐)-포름아미도일-2-아미노)-에탄티오-2-카르바페넴-3-카르복실레이트의 제조

실시예 5에서 제조한 표제화합물 5.2g을 테트라하이드로퓨란 260ml에 녹인 후 초산 3.9ml, 테트라 t-부틸암모늄플루오라이드 삼수화물 11.5g을 빙욕에서 반응시킨다.

반응혼합물을 실온에서 가온하고 15~20시간 동안 교반한다. 에틸아세테이트를 반응혼합물에 가하고 유기층은 물로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 건조한다.

용매를 감압하에서 제거하고 잔유물을 싸이클로헥산:에틸아세테이트(1:2) 혼합용매로 크로마토그라피시켜 상기의 표제화합물 4.15g을 얻는다(수율:95%).

원소분석

계산치:C; 52.94, H; 4.25, N; 11.44

실측치:C; 52.81, H; 4.34, N; 11.55

핵자기 공명

1.23(S, CH₃), 3.4(m, SCH₂), 3.36(d ofd, 6H), 3.58(4, -CH₂), 3.7(m, NH₂), 4.14(m, 8-H), 4.34(m, 5-H), 5.3(S, -OCH₂), 8.62(bs, N=CH-)

mp:148~151℃

[실시예 7]

(5R,6S)-6-((1R)-하이드록시에틸)-2-((N-포름이미도일)-2-아미노)에탄티오-2-카르바페넴-3-카르복실산의 제조

실시예 6의 생성물 4g을 테트라하이드로퓨란 400ml와 0.5M 모노폴리노프로판설포닌산(수산화나트륨을 가하여 pH7.0으로 조절)과 물 400ml를 40psi의 수소압력하에서 45분여 동안 플라티늄옥사이드 촉매 하에 반응시킨다.

촉매는 여과에 의해 제거하고 물로 세척한 후 수용층을 감압하에서 농축한다.

농축용액을 크로마토그라피시키고 처음에는 물로 이어서 2%외 아세톤, 물로 각각 용출시켜 상기의 표제화합물 1.11g을 얻는다(수율:59%).

[실시예 8]

N-포름이미도일티에나마이신모노하이드레이트의 제조

실시예 7의 표제화합물 1.11g을 물 18ml와 95%에탄올 100ml의 혼합용액에 용해한 후 빙욕에서 15시간 동안 교반한다. 이어 결징씨드를 가하고 결정이 생성되면 원심 분리하여 상등액을 제거하고 에탄올로 세척하고 50℃의 진공상태에서 건조하면 상기의 표제화합물 1g을 얻는다(수율:90%).

Claims (2)

1. 일반식(Ⅱ)과 일반식(Ⅲ)으로부터 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.

   

   상기에서 R¹은 탄소수 1∼6개의 알킬, 페닐 또는 탄소수 7∼12개의 페닐알킬, R²는 P-니트로벤질옥시카보닐, 페닐아세틸, 페녹시아세틸, 트리메틸실릴이며, R³은 t-부틸디메틸실릴이다.
2. 제1항에 있어서 일반식(Ⅷ)과 일반식(Ⅸ)의 화합물을 무수의 유기용매 내에서 반응시킨 후 염기존재 하에서 실릴화제를 가하여 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.

   

   상기에서 R¹은 탄소수 1∼6개의 알킬, 페닐 또는 탄소수 7∼12개의 페닐알킬, R²는 P-니트로벤질옥시카보닐, 페닐아세틸, 페녹시아세틸, 트리메틸실릴이다.