MXPA97001690A - Mezclas que contienen polioxaamidas absorbibles - Google Patents
Mezclas que contienen polioxaamidas absorbiblesInfo
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Abstract
La presente invención describe un polímero de polioxaamida alifática y mezclas del mismo que se pueden usar para producir dispositivos quirúrgicos tales como suturas, suturas con agujas fijadas, dispositivos moldeados y similares. La polioxaamida alifática de la presente invención tiene una primera unidad de repetición divalente de la fórmula I:[X-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I y una segunda unidad de repetición seleccionada del grupo de fórmulas que consiste de [-Y-R17-]T'II, [-O-R5-C(O)-]B'III, ([-O-R9-C(O)]P-O-)LG XI, y combinaciones de las mismas, en donde X y Y se seleccionan del grupo que consiste de -O- y -N(R)-, siempre que X y Y no sean ambos -O- y se puedan mezclar con un segundo polímero que es preferiblemente biocompatible.
Description
MEZCLAS QUE CONTIENEN POLIQXflflMIDflS flBSQRBIBLES
CAMPO DE Lfl INVENCIÓN
La |'f.":cn e invenci n os ?na continuación u art del nuinoro ¡o ^F?I; ?B/P¡54 , ü L4 , p? ose +ado oi 6 de noviembre en 1995, «.--•] i- nal es una vonUnuacion -n parte de] numero do son o ()n/:!(<i3,:¡n8, presentado ol 6 do Harzo «n 1095, ora tente de L.U.fl lio. r,'..J4.9-?9 C + odos incorporados < n ) a prc <--??t c por referencia) y se refiere a un material poliinerico y mas en particular a productos Absorbióles hechos «Je polioxaaini dns y me jos de las mismas con otros polímeros.
ANTECEDENTES DE Lfl INVENCIÓN
Desde los pr .uñeros rabajos de O.-rothors en l«js «---nos 0 y 10, ol poliester aromático, ¡ art cul rmente el toror + U- o do pol let lleno se ha convertido on ol poliester as importante cornercialmente. La utilidad do estos polímeros esta intimamente ligada a la acción endurecedora del grupo p- feru leño en la cadena de polímero. La presencia «leí grupo p-ferulono en La estructura de base de la cadena de polímero Lleva a altos puntos de fusión y a buenas propiedades mec nicas especi lmente para las fibras, películas y algunos productos moldeados. De hecho, el tereftalato de pol ?ot lleno se ha convertido en el polímero de elección para muchos productos de consumo comunes, «..orno los envases para bebidas suaves do uno y dos litros. Muchas ^m s de poi?ef-tor relacionadas han sido descritas on las patentes de F.U.fl. números 4,440,972, , b52,948 y 4,9601,5 1 , las cuales buscan mejorar las propiedades del t ero -ítala t o de poLiet ieno reemplazando \1 -.«.oído teref-talico con otros ácidos dicarbox 1 i eos relacionados que contienen gru?oc fenileno. Fstos polímeros están generalmente disonados para reducir la p rmeabí 1 i dad al gas de los fx)l i esteres om * icos. Se han desarrollado también otros poli est eres aromáticos para aplicaciones especiales -orno los materiales estables b oabsorbible de radiación. Las patentes de F.U.fl..
4,510,295, 4,546,152 y 4,609,474 describen poli estero'. aromáticos estén lizables de radiación que pueden ser1 usados par'a hacer suturas y similares. Estos polímeros como el polioti len terotalato tienen grupos fon lleno en la estructura de Liase de los polirneí s. O n embargo, se ha reportado menos investigaci n en poli esteres alifat cos. Después del trabajo inicial de Carothers con los poliésteres, los poliésteres alifáticos fueron generalmente ignorados porque se creía que estos materiales teman puntos de fusión bajos y altas solubilidades..
Los únicos poliésteres ali fa icos que han sido extensamente estudiados son las poli lactonas corno poLil ct i do, pol glicolida, ?ol?(?-d?oxanona) y poli caprolactona. Fstas polilactonas alifáticas han sido usadas principalmente par'a turas quirúrgicas bio^üsorb bles y d posi ivos quirúrgicos i i «rrno las grapas. Aunque I? = poi i lac onas han p obado ser miles f-n ifiuchas aplicaciones, nos sati facen todas 1 -.s necesidades de l comunidad medica. Por ejemplo, las películas de pol ilact onas no tra mi e f cilmente ol vapor de agua, y por lo tanto no pon idealmente adecuadas ara su uso corno vendajes ruando se desea la transmisión de vapor de agua., Solo recientemente se ha renovado el ínteres en los p l esteres ali. tices lo no lactona. La patente d>'; L.U.fl. 5,349,028 describe La formación de poli esteres al at icos muy simples en base a la reacción de un diol con un acido dicarboxi 1 ico para formar cadenas de prepoli ero que son posteriormente copuladas entre si. Estos poliesteres ostan siendo promovidos para su uso en fibras y en artículos moldeados debido a que estos poliesteres son biodegradables después de que son enterrados en una fosa de tierra. Oin embargo, estos materiales no se describen corno «.de-ruidos para su uso en dispositivos quirúrgicos. De esta maner'a, es un objeto de la presente invención proveer pol ioxaami das alifaticas (Las cuales incluyen polioxaestera idas) y mezclas de las mismas con otros polímeros que pueden ser usadas en dispositivos quirúrgicos corno suturas, dispositivos moldeados, matrices de liberación de fármacos, revestimientos, lubricantes y similares.
BREVE DESCRIPCIÓN DE Lfl INVENCIÓN
Oe ha descubierto una nueva clase de polioxaarnidas sintéticas y mezclas de las mismas con otros polímeros que b pueden ser usadas para producir una variedad de productos útiles incluyendo dispositivos quirúrgicos corno suturas, suturas con agujas fijadas, dispositivos moldeados, ma ices de Libei aci.-n de fármacos, revestimientos, lubricantes y similares. las po 1 i oxaamidas al i fati cas de la presento LC) invención --orí polímeros que consisten de una primor unidad repe idora divaLente de fórmula T ~. l-X-0-0)~0(R? ) (R2) -0- CR3) -0-C f Ri ) ( R2 ) -0-(0)-] T y una segunda unidad repetidora seleccionada del grupo de fórmulas que consisten de: 15 r -Y-RI7-.IT, 11 r 0-R5 -c(o)-]B , ip f r -0 R9-C(0)1P-0-) -Ib XI y combinaciones de las mismas, en las que X y Y se seleccionan del grupo que consiste de -0- y -N(R)~, siempre y cuando X y Y 0 no puedan ser ambas -0-; R, Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y un grupo alquilo que contiene de 1 a 8 átomos de car'bono; R3 se selecciona del grupo que consiste de una unidad alquiLeno y un grupo oxiaLqui Leño de la siguiente fórmula: 5 -?CH2 )c~o-]D- (CH2 )e- rv en donde C es un entero e la osc-ala de desde 2 i apro i adamente '" U es un onteio «-.¡n la escala de desde- 0 <\ aproximadamente 7,000, -/ F os un .-ntoro en la escala do d?sde aproximadamente "• a apro imadamente 5, excepto cuando i. es oer'o, en cuyo caso 10 sera un entero en la escala de desde 7 <-Apro i adamente L2; P17 es una unidad Alquileno que contiene d • desde 2 a 8 átomos de car'bono los «:uales pueden tener susti uidos en los mis os un oxigeno de éter interno, ?n -M-R-l O ) - interno o un -0(0) - N( R21 ) - 1 id erno; T es un entoi o <. \ , 1. escala de desde 1 a aproximadamente 2,001) y preferiblemente esta en la escala de dosde 1 a aproximadamente 1,000; R-iß y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste le hidrogeno y un grupo alquilo que contiene de 1 a 8 átomos de carbono; R5 y R9 se seleccionan del grupo que consiste de - -(0H2 )3-0-, -CH2-CH2- -CH-2- -CR6H-CH2-, -(CH2 -, -(CH2)F-0-0(0)- / -(CH2 ) -0(0) -OH2-; Re y R7 se seleccionan independientemente del grupo que cqnsiste de hidrogeno y un alquilo que contiene de L a 8 átomos de carbono; Rß se selecciona dei grupo que consiste de hidrogeno y metilo; F y K son un entero independientemente seleccionado en la escala de 2 a 6; B es un entero en la escala de desde l a n para que el numero promedio de peso molecular de La fórmula III sea menos de aproxi adamente 200,000, prefe iblemente enos de 100,000 y muy preferiblemente rnenos de 40,000; P es un entere en la escala de desde 1 a m para que el numero promedio de peso molecuLar de la fórmula XI -ea menos de aproximadamente 1,000,000, preferiblemente menos de 200,000 y muy pre eriblemente menos de '--0,000; G representa el residuo menos de L átomos de hidrogeno desde los grupos hidroxilo de un alcohol que contiene previamente de 1 a aproximadamente 700 grupos ht droxilo; y L es un entero de desde 1 a aproximadamente 200.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE Lfl INVENCIÓN
Las polioxaarnidas alifá+icas (las cuales incluyen también pol ioxaesterarm das que están dentro del alcance de la presente invención) de la presente invención, son eL producto de reacción de L) un ácido poLioxi dicarboxí Lico alifático y una diarnina o amino alcohol opcionalrnente conteniendo uno de los siguientes compuestos: un dioL (o polidiol), una lactona (u o Li omero de Lactona), un agente de copulación o una combinación de los mis os. Los ácidos al fa-oxi dicarboxilicos alifáticos (o ácidos oxadicarboxílicos) adecuados para su uso en la presento invención, tienen generalmente la siguiente fórmula: H0-C(0)-C(R? ) (R2) -0-(R3) -O-C(R?) ( R2 ) ~C(0) -OH V en la que R, Ri y R2 se seleccionan independientemen e del grupo que consiste de hidrogeno y un grupo alquilo que contiene de i a 8 átomos de carbono y R3 es un al uileno que contiene do 2 a 12 atornos de carbono o es un grupo oxialquileno de la siguiente formula: -T 'CH2 JC- -ID - ( ||2 )E r-n la que 0 os un entero de escala de desde aproximadamen e 7 aprox uñadamente 5, D es un entero en la escala de desde 0 a aproximadamente 2,000 y preferiblemente 1 a aproximadamente 12, y F. es un entero en la escala de desde aproximadamente 7 aproxi adamente 5, excepto cuando D es cero, en cuyo caso I-sera un entero en la escala de desde 2 a L2. Fsos ácidos al a-oxidi carboxil eos alifaticos se pueden formar llevando reacción un diol o poLidiol con un ácido al a- loca box 111 co corno acido bromoacético o ácido -.loroacético ba o condiciones adecuadas. los ainino alcoholes, diammas, dioles o pol diolos adecuados para su uso en la presente invención tienen unidades repetido as con hasta 8 átomos de carbono que tienen las formulas: HG -' CR-I2)-RI3 -)U IOH vin Hr-(N(R?«)-Ri5-)vN(Ri6> VTB HC-ÍO-R* -)A]0H, VIC HG-(0-R-19-)Z]N(R2O )H, VID en las que R13 , Ris, R-; y R19 son independientemente unidades alquileno que contienen desde 2 a 8 unidades rnetileno, las cuales pueden tener sustituidos en las mismas un oxigeno de éter interno, un -N(R?ß)- interno o un -CÍO) -N( R21 ) - interno; Ríe y R21 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno y un grupo alquilo que contiene de 1 a 8 átomos de carbono; R12 , R1 , Rlß V l120 '- selecc onan i dependientemente leí grupo que «onsiste le hidrogeno un grupo alquilo que «.ontiene dosde 1 a 0 atemos de caí bono y mezclas de los mis os; fl U, V y Z son independientemente; enteros en la escala de desde 1 a api e iliadamente 2,000 y preferiblemente desde 1 a aproximadamente 1,000. Ejemplos de arrimo alcoholes adecuados incluyen aromo alcoholes seleccionados del grupo que consiste de etanolamma, 1 -,o? 1 opAno i ami na , 1 - -.--.mi no-1 - pr opanoL , 4-<?mmo-l butanol, <. a?nmo-2-butanol , ?-a?u no- l-butanol y 2- ( 2-ammoetox? )etanol . Los ejernpLos de di aminas adecuadas incluyen diam as seleccionadas del grupo que consiste de et ilendi :-.?n? na, 1-2-diarninopropano, L , 3~d?am?nopro?ano, 1 , 4-d?ammobutano, 1,4-diarinociclohexano y L , 5-d?a?n?no-3-oxapentano. EjernpLos de di oles adecuados incluyen dioles seleccionados del grupo quo consiste de 1 , 2-etanod?ol (etilengl icol ) , 1 , 2-?ro?anod?ol ( ropilengl 1 col ) , 1 , 3-propanod? ol , 1 , -butanod?ol , 1,5-pentanodiol , 1 , 3-c?clopentanod?ol , 1 , 6-hexanod?ol , 1,4-ciclohexanodiol , 1 , 8 -octanodiol y combinaciones «le los mismos. Ejemplos de pol idioles preferidos incluyen polidioles seleccionados dol grupo que consiste de poli et ílenglicol (HC-O-CH2-CH2-1AOH) y polipropilenglicol (HC-0-CH2 -0H(CH3 ) -JAOH) . El pol mer-o producido llevando a reacción al acido dioxacarboxilico alifatico con los a ino alcoholes mencionados anter-iorrnente, debe proveer un polímero generalmente con la fórmula r 0-0(0)-C(R? ) (R2 ) - CR3 ) ')-0(R? ) (R2)-0(0) - (N(Ri2 -K'l3 JU - IJ vi xp en la que Ri , R2 , R3 , ?2 , R13 U son como -e describió an eriormente; y> "J es un entero en la escala de desde aproximadamente 1 a aproxi adamente 10,000 y preferiblement esta en La escala de desde aproximadamente LO a apro imadamente
1,000 y muy preferi lemente en la escala de desde a p ro x 1 ma dame nte 50 a a p ro x una dame nte 200. El polímero producido lle ando a reacción al acido dioxaca boxi lico aLifat ic con La di ami a men ionada anteriormente «Jebe proveer- un polímero generalmente «,on la f o 1 'm ula: f-N(R16)-C(0) -C(R1) (R2)-0-(R3)-0-C(Rl)(R?) -C (O ) - ( N ( K 1 ) - R 1 ) V - V?TB en la que Pi , R2 , R3 , Ri? , Ris, Ri6 V y 3 son como se describió anterio rmont . Fl polimeio ?? oduc ido llevando reacci n .1 aci o dioxacarboxilico alifático con una mezcla «le a ino alcoholes, dioles y dianunas mencionadas anteriormente, debe proveer un polímero generalmente con grupos finales que pueden ser aminas activas o grupos hidro ilo. Los inono eros de lactona adecuados que pueden ser-usados en la presente invención tienen generalmente La formula: ,~. O-Rs-C(O) _, VIII
Estos onó eros de lactona (o ácidos equivalentes si es que Los hubiera) pueden ser polirnerizados para proveer poL meros de las siguientes estructuras generales: HG- -RS -0(n)-l-BOH IX (lll 0-R9-C(0)lp-0-) -LG X en las que Rs V 9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -C(Rß ) ( R7 ) - , -(0H )3-0- , -0H2 -CH-2 - 0-0H2 - , 0R8H-CH2-, -fOH2 ) -, -(CH2 )F~0- C(0) - y - (CH2 )? "0 ( 0 ) -0H2 - ; Rß y H7 se seleccionan independientemente dol grupo que consiste de hidrogeno v un alquilo que contiene desde 1 a 8 átomos de carbono; Rs se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno y metilo; F y K son enteros en la escala de desde 2 a 6; f) es un entero en la escala de desde I a n para que el numero promedio de peso molecular de la fórmula IX sea menor de aproximadamente 200,000, preferiblemente menor de aproximadamente 100,000, muy preferiblemente menor de aproximadamente 40,000 y rnas preferiblemente menor de 70,000; P es un entero en la escala de desde 1 a rn para que el numero promedio de peso molecular de la formula X sea menor de aproximadamente 1 ,000,000, preferiblemente menor de aproximadamente 200,000, muy pre eriblemente menor de aproximadamente 40,000 y mas preferiblemente menor de 20,000; G representa el residuo menos de L a L átomos de hidrógeno de Los grupos hidroxilo de un alcohol que contiene previamente desde 1 a aproximadamente 200 grupos hidroxilo; y L es un entero de desde aproximadamente 1 a aproximadamente 200. Preferiblemente G será el residuo de un alcohol dihidroxílico menos ambos grupos hidroxilico. Las unidades repetidoras derivadas de lactona adecuadas que pueden °er generadas de l ->s siguientes monomeros incluyen pero no ^ t n limitadas a inonorneros de lactona seleccionados del grupo que consiste de glieolida, d-lactido, 1 -lact.do, eso-lac ido, -caprolactona, p-dioxanona, carbonato de » rirneti leño, 1 , -d?oxe?an-?-ona, L , 5 - dtoxe?an-2-ona y combinaciones de los mismo . EL políme o formado Llevando reacción los ammo alcoholes, di aminas y liol (o polidiol) VI anteriormente descritos con el ?«-?do «---xad. oarboxi L i co alifatico apropiado o acido oxadi carboxil ico alifatico V apropiado, pueden ser también copol unen ado en una polimerización de abertura de anillo secundaria con Los rnono eros de lactona XIII o en una copolimepzación de condensación con los olí gomeros de lactona IX o X, descritos anteriormente para formar un polímero generalmente de la fopnula: [(-C-(O)-O(R? ) (R2 ) -O-R3 -0-C(R3-0-CÍR? ) ( R2 )-C(0)-(Y-R« )A~X)s- -(0(0) -R5-0)Blw XII o C(-C(0) -C(R? ) (R2 )-0-R3-0-C(R? )(R2)-C(0)-(Y-RA )A -X)s- - (C-0-R9-C(0)]p-0-)LG]W XIII
en Las que X y Y se seleccionan del grupo que consiste de -0- y N(R), siempre y cuando X y Y no puedan ser ambas -0-; y S es un entere en La escala de desde aproximadamente 1 a aproximadamente 10,000 y es referiblemente un entero en La escala de desde aproximadamente l a aproximadamente 1,000 y U es un entero en la escala de desde aproximadamente J A apro imadamente 1,000. Estos polímeros puedan ' er hechos en ¡-.---rrpa de < opol ueros aleatorios o < opol i mei os de bloque, fl l p ' ompuest os ant e normen :- dos~? itos se l«s ?>uede añadir* un agente de copulación «-elec- onado del gr'upo que consiste de polioles tri funciona 1 es o tetra funcionales, ácidos oxica boxilicos y ácidos carboxil cos polibásicos (o anhídridos ácidos de los mismos), l adición de los agentes de copulación < ausa el ramificado Je cadenas lar-gas, «|ue puede impartir propiedades deseables en * 1 estado fundido al prepolunero de poliester. Los ejemplos de agentes de copulación poli funcionales adecuados incluyen propano de tpmetilol, glicepna, pentaeritrol , ácido mal ico, ácido cítrico, acido tartárico, ácido trirnásico, acido propano tricarboxi Lico, anhídrido ciclopentano tetracarboxil ico, tpetanol amina y combinaciones de Los misinos. La cantidad de agente de copulación a ser añadida antes «le que ocurra el gel i fi cado es una función del ti o de agente le copulación usado y Las condiciones de polimerización de la polioxaa ida o el peeo molecular- del prepol írner-o al cual esta es añadida. Generalmente en la escala de desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% molar de un agente de copulación tp funcional o tetrafuncional puede ser añadido en base a las moles de polímeros de polioxaarnida alifaticos presentes o anticipadas de la síntesis. La preparación de las pol ioxaarnidas alifaticas (la cual incluye también polioxaestera idas) son preferiblemente polimerizaciones Llevadas -- « do bajo condicionas ^ pol i condensa. ?«,n de fusión a tem?«. i at uras elevadas. fl .. t < s puede -,er ,,r eferibLómente añadir un catalizador como i, compuesto ui ganometal i co. Los catalizadores organo?netal?« os preferidos son catalizadores basados en estaño de, v ,r. octoato estañóse Fl catalizador estara preferiblemente presente en la mezcla en ?na relac?--,r. molar de grupos hidioxi acido poliox - dicarboxi 1 ico ^li at ico y opcionalment e un rnonoinero do lactona a . at al izador en la escala de «I 'de aproximadamente 5,000 r. aproximadamente 80,000/1. La reaci?n es preferiblemente Llevada a cabo a una temperatura no menor de aproximadamente 120°C bajo presión i educida. Las temperat u? <-«•-, de polimerización más altas pueden llevar a mas incrementos en el peeo molecular del copolímero, lo cual puede ser deseable para numerosas aplicaciones. Las condiciones de reacción exactas elegidas dependerán de numerosos factores, incluyendo la propiedades del polímero deseado, la viscosidad d" J «. mezcla de reacción y la temperatura de transición de vidrio ' la temperatura de suavización del polímero. Las condiciones «le reacci n preferidas de temperatura, tiempo y presión pueden ser fácilmente determinadas calculando estos y otros factores. Generalmente, la mezcla de reacción se mantendrá a aproximadamente 220°C. Oe puede permitir que La reacción de polimerización proceda a esta temperatura hasta que el peso molecular deseado y la conversión porcentual sea lograda para el copolírnero, lo cual to ara típicamente aproximadamente de 15 minutos a 24 horas. Fl aumentar la temperatura de reacción generalmente disminuye el iempo le reacción necesario para obtener ?n peso molecular en particular, pero puede también aumentar el punto de las reacciones laterales. So ha descubierto que la reacción a aproximadamente 720"C es generalmente adecuado. En otra modalidad, los copol iineros de polioxaa i da al ifati eos pueden -er preparados formando un prepol u ero do polioxaamida al i fat i '-o pol írnei izado baj - condiciones «lo pol icondensacion de fusión, añadiendo posteriormente por' lo menos un inonornero de lactona o un prepolirnero de lactona. La mezcla seria entonces sujeta a las condiciones deseadas de temperatura y de tiempo para copol írnepzar al prepol uñero con los monoineros de lactona. Si se usa un prepol uñero de lactona, se puede usar una reacción de policondensacion para aumentar ei peso molecular. El peso rnoLecular del prepolírnero, asi como su composición pueden ser variados dependiendo de La caracterí tica deseada que el prepol í mero impartí r'a al copolímero. Sin embargo, se prefiere que los prepo limeros de poLioxaamida alifáticos de los cuales el copolímero es preparado, tengan un peso molecular que provea una viscosidad inherente entre aproximadamente 0.2 a aproximadamente 2.0 deci litros por gramo (dl/g) corno se midió en una solución de 0.1 g/dl de hexaf luoroisopropanol a 25°C. Aquellos expertos en la técnica reconocerán que los prepolímeros de polioxaanida alifAti- os descritos en la presente también pueden ser hecho'', de mezclas de rnas de un diol, arní no alcohol o acido dioxacarboxi 1 ico. Una de las propiedades benéficas de la pol íoxaami da alifatica hecha mediante el procedimiento de esta invenci n, ^s que los enlaces de ester son inestables hidroliticarnente, y por' lo tanto el polímero es bioabsorbible porque se rompe fácilmente on segmentos pequeños cuando es expuesto a tejido hurnedo del cuei po. F"n este respecto, aunque se ha previsto que los coreac ivos pueden ser incorporados en la mezcla de reacción del ácido dioxacarbox ilico alifático y el diol para la formación del prepol uñero de pol loxaarnida alifatico, es preferible que la mezcla de reacción no contenga una concont r'acion de cualquier coreactivo lo cual podría hacer no absorbible al polímero subsecuentemente preparado.
Pre eriblemente, la mezcla de reacción esta substancialmenf e libre do cualquier coreactivo si ei polímero resultante es hecho no absorbí ble. Estas pol loxaa i das alifáticas de la presente invención y aquéllas descritas en el número de serie
08/399,308, presentado el 6 de marzo de 1995 y cedido a Ethicon, ahora patente de E.U.A. No. 5,í64,929 pueden ser mezclados entre sí con otros copolímeros, hornopo limeros y copoluneros de injerto para impartir propiedades nuevas al material formado por la mezcla. Los otros polímeros con los que pueden ser mezcladas las polioxaami das alifaticas, incluyen Ib
pero no están limitados a hornopo 1 i ero y copolimero «le polímeros de tipo lactona con las unidades repe idoras descritas por la for-mula VITI, poliesferes (corno ad patosi , pol i uretanos al i at icos, poli uretanos de polieter, po 11 ure* Anos de poiiester, ropol í eros de polietiieno (como copolimei os de acetato de ^t ílenvi mío y copol uñeros de acplato de ef ílenvi ni lo) , poliamidas, alcoholes polivim lieos, oxido «lo polietileno, oxido de polipropileno, polieti lenglicol , pol propi lengl icol , oxido de politet amet i l < o , polivini 1 pirrol i dona, poliacplarnida, acplato de polihidroxietilo, etacr-ilato de polihi droxietiio. Los copolimeros (es decir-, los que con ienen dos o rnas unidades repetidoras) incluyen copolímeros -«leaforios, de bloque y segmentados. Las unidades repetidoras derivadas de lactona adecuadas que pueden generarse de Los siguientes rnonomeros, incluyen pero no están Limitadas a monomeros de lactona seleccionados «leí grupo que consiste de glicolido, d-la tido, 1-Lact?do, meso-iactido, E-caprolactona, p-dioxanona, carbonato de tpmetileno, L , ? -d?oxe?an-2 -ona, 1 , 5 - dioxepan-2-ona y combinaciones de los mismos. Las mezclas pueden contener aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 99% en peso de Las polioxaanidas ali -áticas. Para algunas aplicaciones puede ser deseable añadir ingredientes adicionales como est bil izadores, antioxidantes radio opacadores, reí leñadores o similares. La polioxaamida alifática y otros polímeros pueden 1 r' inezclodos usando ocedimientos 1e mezclado convencionales '«mecidos en la t cnica. Por ejemplo ?na mezcla ' .- puede preparar usando un Molino de ¡oble r'odillo, ?n mezclador ??-t('rno (corno un mezclador- Brabendei o Banbury), un oxtiuswr (como un extrusor- <1e doble -tornillo) o similares. las mezcLas «le poLirner-o de esta invención pueden ,er procesadas por fusión mediante numerosos métodos para preparar un vasto grupo de dispositivos útiles. Fstas mezclas de polímero pueden ser moldeadas por inyección o compresi n para fabricar dispositivos qun urgicos y médicos i pLantables, especialmente dispositivos para el ci erre do heridas. Los dispositivos preferidos para el cierre de heridas son sujetadores, grapas y suturas quirúrgicas. En forma alternativa, las mezclas de polímero pueden ser extruidas para preparar fibras. Los filamentos asi producidos se pueden fabricar en suturas o ligaduras, fijados a uja quirúrgicas, empacado i y es erilizados mediante técnicas conocidas. Los polímeros de la presente invención pueden ser-hilados corno estambre de múltiples filamentos y tejidos o entretejidos para formar esponjas o gasas, (u hojas no tejidas se pueden prepar-ar) o usados en conjunto con otras estructuras compresivas moldeadas corno dispositivos proesté icos den ro del cuer-po de un humano o un animal en donde es deseable que La estructura tenga alta fuerza tensora y niveles deseables de r-espuesta y/o ductilidad. Las modalidades útiles incluyen tubos, que incluyen bos ramificados, para reparaciones de arterias, venas o intestinales, unión de nervios, unión de tendones, sabanas para amarrar- y soportar' abrasiones «-«n superficie «lañada, particularmente abrasiones mayores o reas en don<le la piel y los tejidos subyacentes son dañados o quirúrgicamente removidos. ildicionalrnente, Las mezclas de polímero pueden ser moldeadas para formar películas, las cuales, cuando son esterilizadas, son útiles como barreras de prevención de adhesi n. otra técnica de procesamiento alternativa para l s mezclas de polímero de esta invenci n incluye la fundición de solvente, particularmente para aquellas aplicaciones en las que se desea una matriz de liberación de fármaco. En mas detalle, Los usos quirúrgicos y médicos de los filamentos, películas y ar ículos moldeados de la presente invención incluyen, pero no están necesariamente limitado'-, a: Pr-oductos entretejidos, tejidos o no tejidos y productos moldeados que incluyen: a. vendajes para quemaduras b . parches par-a hernia c . vendajes medicados d . susti tutos faciales e. gasa, tela, sabanas, fieltro o esponja para homeostásis de hí ado f. vendajes de gasa g. injerto o sustitutos arteriales h. vendajes para superficiee de la piel 14
i. \>?ma para puntos de ^?tura j. clavos, pinzas, tornillos y placas oi opedi os I . sujetadores fv.gr. , para vena cava) 1. grapas . ga n c ho s , h o oñe y b r o c h e n. sustitutos de hueso (v.gr., prótesis de mandíbula) o. dispositivos intrauterinos (v.gr-., dispositivos espermiei das) ubos o capilares de drenaje o le prueba q. instrumen os quirúrgicos r. implantes o soportes vasculares elíseos vertebrales ubos ext racorporeos par-a maquinas <_e riñon y de pulmón y corazón u. piel artificial y otros v. catéter-es (que incluyen, pero no están limitados a, los catéteres descritos <m la patente de E.U.A. No. 4,833,699, ia cual esta incorporada en la presente por referencia) w. armazones y similares para aplicaciones de ingeniería de te pios. En o 'a rnoelalidad, las mezclas de polímero se pueden usar- para revestir una superficie de un artículo quirúrgico para mejorar' la lubricidad de la superficie revestida. Las mezclas de polímero pueden ser aplicadas como revesti iento usando técnicas convencionales. Por ejemplo, Las mezclas ele polímero pueden ser solubilizadas en una solución diluida de un 70
solvente orgánico volátil, v.gr., acetona, metanoL, acetato de e-'tiio o tolueno, y posteriormen e el articulo puede ser-sumergido en La solución para revestir su superficie. Una vez que la superficie es ?evest?da, el articulo quirúrgico pueele ser- removido le la solución en donde puede ser secado a temperaturas ambiente o elevadas hasta que el solvente y cualesquiera teactivos residuales sean removidos. Para -,u uso en .Aplicaciones de revestimiento, las mezclas je polímero deben exhibir una viscosidad inherente, medida en 0.1 gramo por decilitro (g/dl) de hexa luoroisopropanol (HFIP), entre aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2.0 di/g, preferiblemente apro imadamente 0.10 a aproxi adamente 0.80 dl/g. Si la viscosidad inherente fuer-a menor de aproximadamente 0.05 dl/g, entonces las mezclas de polímero podrían no tener la integridad necesaria para la preparación de películas o revestimientos para 1 -a superficies de varios artículos quirúrgicos y médicos. Por otra parte, aunque es posible usar mezclas de polímero con una viscosidad inherente rnayor de aproximadamente 2.0 dl/g, puede ser extremadamente difícil hacerlo. Aunque se contempla que numerosos artículos quirúrgicos (que incluyen pero que no están limitados a inst umentos eneloscópicos) pueden ser revestidos con las mezclas de polímero de esta invención para mejorar Las propiedades de superficie del artículo, los artículos quirúrgicos preferidos son suturas y agujas quirúrgicas. El articulo quirúrgico mas pi efei ido es una sutura, muy pr ef en b húmente f i aeja a una aguj---. P eferiblemente, ¡ - ' u+urv-es una situra absorbí ble sintét ?« a. Estas suturas se derivan por' ejemplo, de homof>ol uñeros y '.opol uñeros de monomeros le lactona corno gl icolido, lácf ido, E-ca?rol actona, 1 , 4 , di oxanona y carbonato de t prnet i leño. La sutura r>refepda es una sutura trenzada de múlt iples filamentos compuesta de pol igl icol J do o pol ?( gl icoli do-co-lacti o) . La cantidael le mezcla le polímero a ser ->?l .. a-la sobre la superficie de una sutura trenzada puede ser at il mentó determinada empíricamente, y dependerá elel copolimero y la sutura particulares elegidos. Idealmente, la cantidad de m^zcLa del polímero aplicada a la superficie de la sutura puede estar en la escala de désele aprox í aeJarnenf e 0.5 a aproximadamente 30% del peso de la sutura revestida, muy preferiblemente eiesde aproximadamente 1.0 a aproximadamente 20% en peso, muy pre rep lilemente desde 1 a aproximadamente 5% en peso. ' i ia cantidad de revestimiento en la sutura fuer-a mayor de aproximadamente 30% en peso, podría aumentar el nesgo eje <jue el revestimiento se eiesescarnara cuando la estructura fuera pasada a través elel tejido. Las suturas revestidas con las mezclas de polímero de esta invención son deseables debido a que tienen una sensación mas resbaladiza, haciendo posible que el cirujano deslice un punto por debajo de la sutur-a hacia el sitio del trauma quirúrgico. Además, la sutura puede ser pasada más fácilmente a ) .-->
t r-aves eje te ji lo iel cuerpo, reducie ndo i i ei tr-auma ele tejido. Estas ventajas se exhiben en comparación con suturAS ejue no tienen SJS superficies l evestidas son las mezclas ele pol ímero de esta i vención. En otr-a rno jalidad de La presente invención, cuando el articulo es una aguja «|uirurg?ca, la cantidad de revestimiento apl icada a la superficie ejel artículo es una cantidad que crea una capa con un espesor en la escala «le preferiblemente entre aproxi adamente 0 a ap oximadamente 20 inici as sobre la aguja, rn?y preferiblemente aproximadamente 4 a aproximadamente 0 mieras. Si la cantielad de revestimiento sobr-e la aguja fuera tal que el espesor ?e la capa de revestimiento fuera mayor ele aproximadamente 20 mieras, o si el espesor fuera menor- ele aproximadamente 2 mieras, entonces el rendimiento deseado ele la aguja al ser pasada a través del tejido poilpa no ser obtenido. En otra modalidad de la presente invención, las-mezclas de polímero se pueden usar corno un vehículo farmacéutico en una matriz de liberación de fármaco. Para formar- esta matriz las mezclas de polímero serian mezcladas con un agente terapéutico para formar la matriz. La variedad de agentes terapéuticos diferentes que pueden ser usados en conjunto con Lae mezclas ele polímero de La presente invención es vasta. En general, los agentes terapéuticos ?]?e pueden ser adminis rados a t avés de Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen, sin limitaci n: antnnfectant.es co o antibióticos y agentes antivi rales; analgésicos y combinaciones 73
eje -.na l gosi cos; ñnorcxicr;; -nt iheimint i eos; --nt ?artr?i u,?",; agentes an íasmat icos; ant i convulsi os; ant i depresivos; agentes ant i «Jiurot icos; antidiarreicos; ant i hl st aminas; agentes ant 11 n f 1 amatorios; p eparaciones nt uní rana; antin useant os; ant i neopl sticos; f rmacos anti park insonisrno; ant iprup 11 cos ; ant i nicóticos; an ipiréticos, antiespasmodicos; ant colmergí eos; sirnpatomunef icos ; derivados de xant a; preparaciones cardiovasculares e-jue incluyen bloqueadores y bet hí oq?eadoros de canal de calcio como pineíolol y ant íari tnp cos; ant ?h? pertensores; diuréticos; vasodilatadores que incluyen coronarios, periféricos y cerebrales generales; estimulantes del sistema nervioso central ; preparaciones para la o y el resfriado, que incluyen eíescongest ionanf.es; hormonas co o estradiol y otros esteroides, incluyendo cort icoesteroides; hipn tices; i n unosu reso res; relajantes musculares; parasirnpaf olit i cos; psicoestirnul antes; sedantes y tranqui l izantes; y proteínas naturalmente derivadas o estructuradas genéticamente, pol isacaridos, glicoprof einas o lipo rot ei ñas. La matriz de liberación de fármaco puede ser administrada en cualquier forrna ele dosis adecua<a corno la oral, parenteral , subcutáneamente co o un implante, vaginalmente o corno un supositorio. Las formulaciones de matriz que contienen las mezclas de polímero se pueden formular mezclando uno o mas agentes terapéuticos con las mezclas. El agente terapéu ico pueele estar presente corno un líquido, un soliejo finamente divieiido o cuale|u?er otra roí rna i isica apropiada. Típicamente, pero opcionalment , la at i íz incluirá uno o mas <---•< ii * i vos , v.gr., sustancias auxiliares no toxicas como diluyentes, vehículos, excipientes, estabilizadores o similares,, ' ros aditivos adecuados se pue<-en formular con las mezclas y c.l agente o compuesto farmacéuticamente activo, sin embargo, -.1 so va a usar agua, esta debe ser añadí «la inmediatamen e antes ele La admini tración. La cantidad de agente terapéutico dependerá del f rmaco empleado en particular y de la condición medica que esta siendo ratada. Típicamente, la cantidad de fármaco representa aproximadamente 0.001% a aproximadamente 70%, muy típicamente aproximadamente 0.001% a aproximadamente 50%, mas típicament aproximadamente 0.001% a aproximadamente 70% en peso de la matriz. la cantidad y tipo de mezclas de polímero incorporadas en la dosis parenteral vanara dependiendo elel perfil ele liberaci n deseado y de la can idad de fármaco empleada. El producto puede contener mezclas de polímeros de diferentes pesos moleculares para proveer el perf il o consistencia ele liberación deseado a una formulación dada. Las mezclas de polímero, bajo contacto con fluiejos del cuerpo incluyendo sangre o similares, se someten a la degradación gradual (principalmente a través ele la hid lis ) con liberación concomitante del fármaco dispersado par-a un período sostenido o extendido, (en comparación con la liberación desde una solución -alma isotoruca) . Fsto puede resultar en una l iberación prolongada (sobre, aproximadamente i 0,000 horas, preferiblemente 2 a 000 horas) «le cantidades efectivas (os decir', 0.0001 mg/l-g/hora a lü g/k /hora J del fármaco. Esta forma de elosis se puede administrar como sea necesario dependiendo del ". jeto que este siendo tratado, ln severidad de la aflicción, el juicio elel medico que prescribe y si mi l r-es. La i ormula. iones individuales AQ fármacos ' de polioxaarnida pueden ser probadas en modelos i n v 11 ro e in vivo apropiados para obtener- los perfiles deseados de liberación de fármaco. Por ejemplo, se puede formular un f rmaco con una prol íoxaa ida y adminis rarse oralmente a un animal.. El perfil de liberación ele fármaco puede ser entonces moni toreado por medios apropiados corno, tornando muestras de sangre a tiempos específicos y probando las muestras para la concen ración de fármaco. Después ele esto o de procedimientos surn Lares, aquellos expertos en la técnica serán capaces de formular ?na vapeelad de formulaciones. Los polímeros, copol íineros y mezclas de la presente invención pueden ser entrelazados para afectar Las propiedades mecánicas. El en elazamiento puede ser logrado mediante la adición de mejoradores de entrelazamiento y/o radiación (corno la radiación ga a) . En particular, el entrelazamiento se puede usar- par'a controlar la absorción de agua de dicha invención. En otra modalidad de la presente invención, los 76
polímeros ele polioxaami ela y las mezclas de polímero de I . presente invención se pueden usar en aplicaciones eje ingeniería ele tejidos corno soportes para células. Las estructuras de armazón «le tejido apropiadas se conocen en l a técnica, co o el cartílago articular proestetico descrito en la patente «lo E.U.A. No. 5,305,311, el armazón biodegradable poroso descrito en UO 94/25079, y los implantes prevasculapzaelos descritos en UO 93/08850 (tóelos mcorporaejos en la presente por referencia), l os métodos de sembrado y/o cultivo ele células en armazones de tejido se conocen también en la técnica, como aquellos métodos descritos en los documentos EPO 422 209 Bl, UO S8/03785, UO 90/17604 y UO 95/33821 (todos incorporados en la presente por re rencia) . Los ejemplos establecidos a continuación son únicamente por propósitos de ilustración y no están diseñados para limitar el alcance ele la invención reivindicada en ninguna forma. Numerosas modalidades adicionales den ro del alcance y el espíritu de la invención se harán fácilmente aparentes para aquellos expertos en la técnica.
EJEMPLO 1
Preparación de ácido 3,6-dioxaoctanodioico y su éster dimetílico
Triet i lengl icol Acido 3,5-dioxaoctanodioico
Ester din-etílico de ácido 3,6- diaxaoctanodioico
El diácido, acido 3 , 6 -dioxaoctanodioico, se sintetizo mediante la oxidación de tr íetilenglicol . La oxidación se llevo a cabo en un matraz le fondo redondo eje tres cuellos de 500 mililitros equipado con un terrnórnet o, un embudo adicional, un tubo absorción de gas y una barra giratoria magnética. Fl matraz le reacción fue descendido en un baño de aceite que descansa sobre un agitador magnético. Al matraz de reacción se añadieron 157.3 rnl de una solución de ácido nítrico al 60%; 37.0 g de trief ílenglicol se añadieron al embudo adicional. Los contenielos del matraz fueron calentados a 78-80°C. Un tubo de ensayo que contenía 0.5 g de glicol y un mililitro de acido nítrico concentrado fue calentado en un baño de agua hasta que 70
comenzaron a aparec r fumar olas cafés. Los contenidos ??eron posteriorme t añadi joj al matraz ele reacción. La mezclo, i ue agitada por pocos minutos; el giicol rué entonces . uidadosainente añadido. La veloc?da«1 de reacción tuvo que ser rnonitoreaeja con ex' remo cuidado para mantener la reacción bajo control. La velocidad de adición fue lo suficientemente Lenta par-a que la temperatura de la mezcla de reacción exotérmica se mantuviera a 78-82°C. Después de que la adición fue completada (00 minutos), la temperatura de la mezcla de reacci n se mantuvo a 78-8G°C por una hora adicional. Continuando manteniendo esta escala de temperatura, el acido nítrico y agua en exceso fueron posteriormente destilados bajo presión reducida (succión de agua). El residuo en forma de jarabe fue enfriado; y aparecieron algunos sólidos. El producto de reacción tuvo los espectros de Rl y de RMN esperados para el acido dicarboxil ico; el producto crudo se uso corno tal para la estén r i eací o . EL eliáciejo «;rudo puede ser purificado al punto necesario para la polimerización o alternativamente puede ser convertido al diéster correspondiente, el diéster puri icado y subsecuentemente hidrolizado de nuevo al diácido (purificado). En otra forma de purificación, las sales de diamina de los diácidos se purifican y posteriormente se polimepzan subsecuentemente para formar las polioxaarnidas eje la pr-esente invención. La estén f icación del ácido 3 , 6 -dioxaoctanodi oico -'9
«rudo se logro corno sigue: al matraz de reacción que contiene 36 g del diácido crudo, se añaelieron 110 mi de metanol. Esto se agito durante tres días a temperatura ambiente después de lu cual 15 g de bicarbonato de sodio se añadieron o se a itaren durante la noche. La mezcla ,e filtro para remover los solido--. Al liquido se añadieron 13 g adicionales de bicarbonato «le sodio esta mezcLa se agito durante la noche. La mezcla ru filtrada «Je nuevo; eL liquiejo fue fraccionadamente destilado. El anali ;?s de RfIN ele 1 pioeluc-to .-step t i cado mostró una mezcla
LO de triglicolato eje dimetilo (78.4% molar) y t ig 1 i eolat o de rnonometilo (21.6% molar). Mo se observó una concentración significativa del diácido.
EJEMPLO 2 L5 Preparación de polioxaesteramida del ácido 3,6- dioxaoctanodioico y etanolamina
Acido 3,6-dioxaoctanodioi«co
Un reactor de crista l de 50 mililitros mec nicamente agitado y secado por' llama adecuaejo para la reacción ele poLicondensacion -e carga con el equivalente de 0.1 molar del acido 3,6-d?oxaoctanod?o?co purificado del Ejemplo 1 (17.01 g) , y 0.1 molar je ^tanolamina (6.11 j). Esto se puede hacer generalmente cargando al reactor con cantidades estoi cometp cas exactas del diácido y del a ino alcohol; alternativamente un exceso pequeño ele etilengli col puede ser substituido por una porción elel ,-?n?no alcohol. La polimerización puede ser llevada a cabo sin un « atalizador adicional o alternativamente ?na ca nt i da d pequeña de catalizado (v. r., 0.0606 in 1 le u na solución de octoato estañoso 0.33M en tolueno) puede ". raría di da. Después de purgar al reactor y ele ventilar con nitrógeno, la temperatura es gradualmente elevada durante el transcurso eje 26 horas a L80°C. Una temperatura de 180"C es posteriormente mantenida por otras 20 horas; todo durante estos periodos de calentamiento bajo nitrógeno en una atmósfera, el agua formada es recogida. Ei matraz de reacción es dejado enfriar' a temperatura ambiente; este es posteriormente lentamente calentado bajo presión reducida (0.015-1.0 m ) durante el transcurso de 32 horas a 160°C, tiempo durante el cual destilados adicionales pueden ser recolectados. Una temperatura de 160°C es mantenida durante 4 horas elespués ele lo cual se toma una muestra de pocos gramos en tamaño, del polímero formado. La muestra tiene una viscosidad inherente (l.V.) eje aproximadamente 0.2 dl/g, como se determina en hexafluoroisopropanol (HFIP) a 25°C una concentración de 0.1 g/ell . La pol i epzAcion es continuada ba o presión reducida > Levando a la ver la temperatura, on el transcurso de apro imadamente 16 oras, de !60°0 a 180°C, una temperatur-a ele 18üsC se mantiene durante 8 horas adicionales, tiempo despu s del cual se torna una muestra de polímero y se encuent r-a que tiene un F.V. de aproximadamente 0.3 dl/g. La reacción es continuada bajo presión reduélela por otras 8 horas a 180°C. El polímero resultante debe tener una viscosidad inherente de aproxi adamente- o .4 dl/g, corno se determina en HFIP a 75°0 y a una concentración de 0.1 g/dl.
EJEMPLO 3
Preparación de polioxaa ida con ácido 3 , 6 , 9- trioxaundecanodioico y etilendiamina HO^ ^^v^O^^ o^H^OH + H2NCH2CH2NH2 O O Acido 3,6,9-trioxaundecanodioico
Polioxaamidas
Un reactor de vidrio de 250 mililitros, secado con llama, mecánicamente agitado, adecuado para reacción de µolitondensación, ' < arga con el eejuivalente de 0.2 moles (+4.U g) ele acido 3, 6, 0- 1 r loxa?nde anod icico , y n-2 moles (17.07 g) de etilendia ina; esto se pue<ie hacer convenientemente caí gando el reactor con la sal estequiornet p ca formada entre el di cido y la diamma. Alternativamente, un pequeño exceso de etilenglicol puede ser substituido par-a una porción je la dia ina. La polimer-izacion se puede conducir- sin catalizador adicional o alternat vamente una pequeña cantidad ?e catalizador (v.g. 0.0605 i ele una solución «ie octoaeto estanoso a 0.33M en tolueno o se pueden añadir 10 miligramos de oxido de dibutiiestaño) . Después de purgar el reactor y ventilar con nitrógeno, Los contenidos del matraz de reacción se calientan gradual ente bajo nitrógeno a una atmosfera, en el curso de aproximadamente 32 horas a 180°C, tiempo durante el cual se recoge el agua formada. La rnasa de reacción se deja enfriar a tem?er-atur-a ambiente. La masa de reacción después se calienta bajo presión reducida (0..015-1.0 inm), incrementando gradualmente la temperatura a 180°C en aproximadamente ? 0 horas; durante ese tiempo se recogen destilados adicionales. La polimerización se continua bajo presión reducida mientras se mantiene a 180°C durante 16 horas adicionales. El polímero resultante debe tener una viscosidad inherente de aproximadamente 0.5 dL/g corno se determina en HFIP A 25°C y a una concentración de 0.1 g/dl.
EJEMPLO 4
Preparación de polioxaa ida con diácido poliglicólico y Jeffamine
Diácido poliglicdlico [m-11] Polioxaesteramidas
Un reactor de vidrio de 000 mililitros, secado on llama, mecánicamente agitado, adecuado para reacción de policondensacion, se carga con el equivalente de 0.2 moles (123.8 g) ele «liacido poli glicoli co (peso molecular de aproximadamente 610), y 0.2 moles (117.7 g) de Jet fa me (<-,x?«Jo de polietileno erminado en amina). Esto generalmente se podría hacer car-gando el reactor con cantidades estequiornet ricas del diácido y la di mi a o cargando La sal pr formada correspondiente del diácido y diamina. Corno un procedimiento alternativo, un pequeño exceso ele etilenglicol puede substituir a una porción de la dia ina. La polimerización se puede conducir sin catalizadores adicionales o alternativamente una pequeña cantidad de catalizador. Después ele purgar el reactor y ventilar con nitrógeno, los contenidos del matraz je reacción --)'-
"e calientan ba o nitrógeno a una atmosfera, gradualmente i crementado la te perat ui a a 700°C en a roximadamente ',?. horas; durante este t empo el agua fopnada se recoge. El matriz de reacción "e calienta gradual ente bajo presión reducí ja (0.015-1.0 rnrn ) de temperatura ambiente a 0°C en apro imadamente 24 horas, tiempo durante el cual se recogen des ilados adicionales. Una muestra de polímero de apro imadamente 10 gramos se to o en esta etapa, y se encontró que tenia una r.V. de apro imadamente 0.1 dl/g en HFTP a 75°C, 0.1 g/dL. La polimerización se continua bajo presi n reducida mientras se calienta eje 140° a 180°C en aproximadamente 8 horas, y eiespues se mantiene a 180°C durante 8 horas adicionales. La temperatura de reacción después se incrementa a 190°C y mantiene ahí bajo presión reducida durante 8 horas adicionales. El polímero resultante debe tener una viscosidad inherente de aproximadamente 0.6 dl/g como se determina en HFIP a 25°C y a una concentración de 0.1 g/dl.
Claims (1)
- NOVEDAD DE Lñ INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Polioxaarnidas al fat icas q?e comprenden una primera unidad de repetición divalente de La formula T: TX-C(0)-C(R? ) (R2 ) -0-(R3 ) -0-C(R? ) (R2 ) -C(0)-1 I v una segunda unidad de repetición seleccionada eje grupo de fórmulas ci e consiste ele: C-Y-Rl7-lt' TI G-O-R5-C(O) -]B' ni (C-0-R9-C(0)1P-0-)LG XI y combi aciones de Los mismos, en donde X y Y se seleccionan do grupos que consisten de -0- y -N(R)-, siempre <|ue X y Y no puedan ser ambas -0-; R, Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste eje hidrogeno y un grupo alquilo que contiene l a 8 átomos de carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste ele una unidad alquileno y un grupo oxialquileno de la siguiente formula: -G(CH2)C-0-1D-(CH2 )E- IV en donde C es un entero en La escala eje 2 a aproximaejarnente 5, 11 es un entero en La escala de 0 a aproximadamente 2,000, y E es un entero en la escala de alrededor de 2 a aproxi adamente 5, excepto ejue cuanejo D es cero en cuyo caso E será un entero en la escala de 2 a 12; R17 es una uniejad alquileno e]ue i ont íene de 7 i 0 tomos el? carbono ciue pueden tenor substituidos en -los mismos un oxigeno de éter «ntei no, un -NiRiß )' interno o un -0 (0) -I-K R2? ) - ; T es un entero en la escala de 1 a 2,000; Ris V R21 se seleccionan independientemen e del grupo eju-? consiste de hidrogeno y un grupo alquilo que contiene l a 8 átomos ?e carbono; Rs y R9 se seleccionan del grupo que consiste eje -CCRß) ( 7 )-, -(CH2-3-O-. -CH -CH2-0-CH2 - , CR8H-CH2-, -(CH2 U, ~ (CH2 )F-0-C(0) - y - (CH2 )K - C(0) -CH - ; R6 y P7 se seleccionan independ entemente del grupo que consiste ele hidrogeno y un alquilo que contiene de 1 a 8 átomos ele carbono; Re se selecciona del grupo que consiste ?e hidrogeno y metilo; F y K son independientemente enteros seleccionados en la escala de 2 a 6; B es un entero en la escala de L n de tal maner-a que el peso molecular promedio en numero de la fórmula III es menor que aproximadamente 200,000; P es un entero en la escala de L a rn de tal manera que el peso molecular promedio en numero de la formula XI es menor nue apro i adamente 1,000,000; (. representa el residuo rnenos de 1 a L átomos de hidrogeno de los grupos hidroxilo de un alcohol previamente conteniendo de 1 a aproximadamente 200 grupos hidroxilo; y L es un entero ele alrededor* de 1 a aproximadamente 200. 2.- Las polioxaarnidas alifáticas ele conformidad con la reivindicación 1, caractepza<las ademas porque el peso molecular- promedio en número de La fórmula III es menor ele 100,000. 3.- Las polioxaanidas alifaticas de conformidad con i .. reivindicaci n 1 , - ar -----t en zadas ademas poi que c l polímero ' i-'-íhe L_? t rmula: . i -i (O)-O(R? ) (R2 ) -0~R3~0-' R? ) (R2 ) -i (0)-(Y-R?7 )t "*-)« (OfO)-Ks-'^B lw en donde °> es ?n entero en la escala de alrocjpi.or de 1 pr o-< uñadamente 10,000 y U es in -mtero :-m i A sscaic. el alr-ededor' de 1 a aproxi madament o 1 ,000. 4. - l as pol ioxaamidas ali a icas de conformidad - on r i i dicaci n 1 , oai <-cte? ) ..adas ademas porque cl pejl imero +iene La -formula.' í-C(0)- (R? ) (R2 ) -0-R3-0-?O(Ri ) (R2 )-C(0)-(Y-Ri7 )t- )8 (T-O-Rg ~0(0) ]p -0-)L ]w en donde 0. es un entero en La escala de alrededor de L a aprox uñadamente 10,000 y U es un entero en la escala ele alreejeelor de l a aproximadamente 1 ,000. 5.- Un dispositivo hecho de polioxaarm das alifaticas que comprende una primera umdael vi repetición <l?valente ele la formula ? : [X-C(0)-C(R? ) (R2 )-0-(R3 )-0-C(R? )(R2 )-C(0) -] l y una segunda unidad ele repetición seleccionada del grupo de formulas que consisten cíe: c-o Rs c(o)-]B' GLI ([-0-R9-C(0)]P~0-)LG XT y combinaciones de las mismas, en donde X y Y se seleccionan del grupo ejue consiste ?e -0- y -N(R)-, siempre que X y Y no .(] puedan ser -0-; R, R-l y R2 se seleccionan independientemente doL grupo que consiste de hidrogeno y un gr-upo alquilo ejue contiene i a ß átomos eje carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste de una unidad alquileno y un grupo oxialquileno de la siguiente formula: -G(GH2 )C-O-]D-(CH2 )E- TV en donde C es ?n entero en la escala ?e 7 a apro imadamente 5, D es un entero en la escala de 0 ^ aproximadamente 2,000, y E es un ont pro en la escala de alrededor de 2 a aprox 1 rna«Jament o 5, excepto cuando D es cero en cuyo caso F sera un entero en la escala de 2 a 12; R17 es una unidad alquil eno e^ue con ?ene de 2 a 3 átomos ?e carbono que pueden tener s?bst ítuí ejos en los mismos un oxigeno de éter interno, un -N(R?ß)- interno o un ~C(0) -N(R2? ) - ; T es un entero en la escala de 1 a 2,000; Ríe y R2? se seleccionan independientemente del grupo ciue consiste de hidrogeno y ?n grupo alquilo que contiene L a 8 átomos de carbono; R5 y R9 se seleccionan del grupo que consLSte eje -C(Rß ) (R7 )-, -(CH2-I3-O-, -CH2 -CH2 -0-CH2 - , ORsH-CH2-, -(CH2 , -(CH2 )F-0-C(0)- y -(CH2 )K-C(0) -CH2-; Re y R? se seleccionan independientemente del grupo que consiste eje hidrógeno y un alquilo que contiene eje 1 a 8 átomos de carbono; Rß se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metilo; F y K son independientemente enteros seleccionados en la escala de 2 a 6; B es un entero en la escala de l a n de tal manera que el peso molecular promedio en número tie la fórmula Lll es menor que aproximadamente 200,000; P es un entero en la escala i o ele i a rn eje tal manera e|ue ol peso molecuLai promedio en numero >le la fórmula -el es menor que aproximadamente 1 ,000,000; <o representa el residuo menos de 1 a L átomos de hidrogeno ele les grupos hidroxilo je un alcohol previamente con eniendo eje L a ap oxima clame nte 200 grupos hidroxilo; y l es un enter-o do alrededor- de 1 ipr oximadamente 200. 6.- F] dispositivo de conformidad con la reivi di ación 5, caracterizado ademas porque el dispositivo es un ejisposit ivo quii ur gico absorbible 7.- El disposit ivo quirúrgico absorbible de conformidad con La reivincli cacion b, caracterizado ademas por-ejue el dispositivo quirúrgico absorbible se selecciona elel grupo '|ue consiste de vendas para quemaduras, parches para hernias, vendas medicadas, sustitutos faciales, gasa, tolas, sabanas, fieltros, esponjas, vendas de gasa, injertos materiales, vendas fiara superficies de la piel, pinzas para puntos ele sutura, pernos, sujetadores, tornillos, placas, pinzas, grapas, ganchos, botones, broches, sustitutos de hueso, disposi ivos intrauterino, tubos, instrumentos quirúrgicos, implantes vasculares, soportes vasculares, discos vertebrales y piel artificial. 8.- El dispositivo quirúrgico absorbible de conformidad con al reivindicación 6, caracterizado ademas porque el dispositivo es un filamento. 9.- El filamento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el filamento es fijado a una "=« J Ja . 10..- Un Impositivo revestido con un revestimien o ri?<-' r ? ble ejue 'em ren e pol toxaami das alifaticís que tienen una pr-irner-a unidad eje repetición divalente ele la formula l: i;X-0(0)~C(R? ) (R2 )- -ÍR3 )-0-C(R? ) ÍR2 )-C(0) -1 í v una segunda unidad de repetición seleccionada del grupo ele formulas e]ue consisten de: r Y Ri7-]t' 1T (C-0- R9-C(0)]p -0- )LG XI y combinaciones de las mismas, en donde X y Y se seleccionan del grupo que consiste de -0- y -N(R)-, siempre que X y Y no puedan ser -0-; R, R-l y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y un grupo alquilo que contiene 1 a 8 átomos de carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste ele una unidad alqui lono y un grupo oxialqui leño ele ia siguiente formula: -G(CH2 )C-0-]D-(0H2 )E - IV en doneje C es ?n entero en la escala de 2 a aproximadamente 5, D es un entero en la escala de 0 a aproxi adamente 2,000, y E es un entero en la escala de alrededor eje 2 a aproximadamente 5, excepto tiue cuando D es cero en cuyo caso C sera un entero en la escala de 2 a 12; R17 es una unidad alquil eno que contiene ele 2 a 8 átomos de carbono que pueden tener substituidos en los mismos un oxígeno de éter interno, un -N(Ri8)~ interno o un -C(0)~N(R2? )- ; T es un entero en la escala de 1 i 2,000; Ris y <2 l "ß seleccionan 1 i-depen-«lientomen o del gi upo que consisto de hidrogeno y "n jrupo alquilo que contiene l a 8 í-s-vios de carbono; R5 y P9 so seleccionan del grupo <?ue consiste le -OÍRßH ?)-, -(01-12)3-0--CH2-CH2-O-CH2-, OR8H-OH2-, -(CH2 , - (CH2 )F -0-0(0)- y - í Cl-I2 ^K -C(0)-CH2-; k'ß V R? se seleccionan independientemente dei ur?po q?e consiste de hidrogeno y un al«???lo e|ue contiene de i :. 8 átomos de carbono; Rß se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno y metilo; F y K on independientemente « nter os seleccionados en La escala de 2 a b; E es un entei o • n la escala de l a de tal manera que <=1 peso molecular- promedio en numero eje La fórmula III es menor que aproximadamente 200,000; P es un entero en la escala de 1 a m, de tal manera que el peso molecular promedio en número de la fórmula XI es menor que aproximadamente 1,000,000; G representa el residuo rnenos eje 1 a L átomos de hidrogeno de los grupos hidroxilo de un alcohol previamente conteniendo de 1 <-. aproximadamente 200 JI upes hidroxilo; y L es un entero de alrededor de L a aproximadamente 200; en donde la viscosidad inherente de la polioxaa ida esta en la escala de alr-ededor de 0.05 a aproximadamente 2.0 decilitros por gramo (dl/g) como se mide en una solución eje 0.1 g/dl de hexaf1 uoroi opropanol (HFIP) a 25°0. U. ?l dispositivo de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado aelernas porque el dispositivo es una sutu ra . 1 2 . - El dispositivo de conformi dad con la reivindicación 11, caracterizado ademas porque la sutura » fijada a una aguja. 13.- Una matriz de surtido de fármaco que compr-ende un fármaco y ?na polioxaamida alifática que tiene una primera b unidad divalente de la formula J: rx-C(0)-C(R? ) (R2 )-0-(R3)-0-C(R?)(R2) -C(ü)-1 1 y una segunda uní ciad de repetición seleccionada del gr-upo de formulas que consisten ?e : I Y-Ri7-1t' p IQ r O R5 CÍO) - B- ni (C -O-R9-C(O?P-O-)LG XI y combinaciones ele las mismas, en dónele X y Y se seleccionan del grupo ei?e consiste de -0- y -N(R)-, siempre que X y Y no puedan ser -0-; R, R-l y R se seleccionan independientemente 15 del grupo que consiste de hidrogeno y un grupo alquilo eiue contiene 1 a 3 tomos de carbono; R3 se selecciona del grupo q?e consiste de una unidad alquileno y un grupo oxialquileno de la siguiente formula: -r(CH2 )c -0-1D-(CH2 )E- I 20 en donde C es un entero en la escala de 2 a aproximadamente 5, D es un entero en la escala de 0 a aproximadamente 2,000, y E es un entero en la escala de alrededor de 2 a aproximadamente 5, excepto que cuando D es cero en cuyo caso E será un entero en la escala de 2 a 12; R17 es una unidad alquileno que r> r contiene de 2 a 8 atornos de carbono que pueden tener substituidos en los mismos un oxigeno de éter interno, un - N(R?ß) - ínter-no o un -0(0) -M( R21 ) - ; T es un entero en la escala de 1 a 2,000; Ríe V 21 (- seleccionan i dependientemente elel grupo eµie consiste eje hidr'ogeno y un gr-upo alquilo q?e contiene L a R átomos eje carbono; Rs y 9 se seleccionan elel grupo que consiste eje -CÍRs HR? ) -, -(0H2 )3 -0-, -CH2 -CH2 -0 -CH2 - , CR8H- 0H2 , ~(0H2 , -(CH2 )F -0-0(0)- y -CCH2 )?-0(0)-0H2-; Rd V 7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno y un alquilo que contiene de 1 a 8 atornos de carbono; Rß se selecciona del grupo que consiste ?e hidrogeno y meti lo; F y K son independientemente enteros seleccionados en la escala de 2 a 6; B es un entero en la escala de l a n de tal manera que el peso molecular promedio en numero de la formula III es menor- e¡ue aproximadamente 200,000; P es un entero en la escala de 1 a rn de tal manera que el peso molecular promedio en numero de la fórmula XI es menor que aproximadamente 1,000,000; G representa el residuo menos de 1 a L átomos de hidrogeno de los grupos hidroxilo de un alcohol previamente conteniendo de 1 a aproximadamente 200 grupos hidroxilo; y L es un entero ele alrededor de 1 a aproximadamente 200. 14. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el peso molecular promedio en número de la fórmula XI es menor de 200,000. 15. - El dispositivo eje conformidad con la r-eiv indi cación 5, caracterizado además porque las pol ioxaarn idas alifáticas tienen la fórmula: + f r í 0(0) -0(R? ) (R2 )-0-R3-0-C(R? ) ( 2 ) -0(0) -(Y-Ri7 >t -?)« (0(0) - S- JBIW en elonde S es ?n <mtero en la escala de alrededor de 1 a aproximadamente 10,000 y W © un entero en la escala ele alrededor* ele 1 a aproximadamente 1 ,000, 16. El dispositivo de conformidad con La reivi dicación 5, caracterizada ademas porque Las pol íoxaami das ali fa . teas tienen la formula: r( -0(0) -OÍRa ) (R2 ) -O-R3 -0-C(R? ) (R2 )~0(0) -(Y-R17 )t-X)s (l"-0-R9-C(0)]p-0-)|_G]w en elonde 0. es un entero en la escala eje alrededor de I a aproximadamente 10,000 y U es un entero en la escala de alrededor de 1 a aproximadamente 1,000. 17. El dispositivo revestido con un revestimiento absorbí ble de conformidad con la rei indicación 10, caracterizado ademas porque las polioxaamidas alifaticas tienen la formula: C-0-C(0)-C(R? )(R2 )-0-(R3 )-0-C(R? ) ( R2 ) -C ( 0) - (O-R17 )T~1N en elonde N es un entero en la escala de alrededor- de 1 a aproximadamente 10,000. 18.- El dispositivo revestido con ?n revestimiento absorbible de la reivindicación 10, caracterizado ademas porque las polioxaarmdas alifáticas tienen la formula: r(-CÍO)-CÍR?) (R2)-0-R3-0-C(R? ) ( R2 ) -CÍO ) - ( Y-R17 )t -X ) s en ejonde S es un entero en la escala de alrededor de 1 a -p? ox uñadamente 10 000 / ,«J es un e ntero en la enc la ?e «lrodedor ele 1 a apr o>'i mudamente 1 ,000. 10. Kl dispositivo lovestido con un revestimiento absorbible de la r ivindicación 10, caracterizado ademas porque las pol loxaami das ali aticas tienen la formula- C f -C ( 0 ) - 0 ( Ri ) ( R2 ) -0- R3 -0-C ( Ri ) ( R2 ) -0 ( 0 ) - ( Y- Pi 7 ) T - v ) s (I" -0-R9-CÍ0) lp- n--)LGlw ^n donde es un c-ntero en la escala de alrededor de 1 a r pr*o? imadamente LO, 000 y' U es ?n entero en la «- scal de alrededor de 1 a aproximadamen e 1 000. 20. - 1-a mat iz de surtido de fármaco de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque la polioxaa ida alifática tiene la fórmula: l 0-C(0)-C(R? ) (R2 J-0-ÍR3 )-0-C(R? ) ( R2 ) -0(0) - ÍO-R17 -1 en donde N es un entero en la escala de alrededor* eje 1 a ap rox imadamente 10,000. 21.- La matriz de surtido de fármaco de conformi ad con la reivindicaci n 13, caracterizada ademas porque el peso promedio en numero de la fórmula XI es menor de 200,000. 22.- La matriz de surtido de f rmaco de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada ademas porque la polioxaami da aJi ica tiene la fórmula: [(-C(O)-CÍR?) (R2)-0-R3-0-0(R?) (R2 )-C(O)-(Y-Ri7 )t"X)? ÍI:-O-R9-C(O) 1P-O-) G1W en donde es un entero en la escala ele alrededor eje 1 a aproximadamente 10,000 y U es un entero en la escala de h alreeleelor de 1 a apr ox imad-tinente 1,000. 2J, . I <e pol íoxaa i da «Iifatica «Je conformidad con la i eivi ndi cacion l, «.araotep , ada ademas porque la pol toxaamida con ieno «;o?no una segunda unidad de repetición una unidad ele repet ición derivada eje lactona, derivada de monomei os «Je lactona eleccionados del grupo que consiste eje gl icol ido, ?-lactido, 1-lact?do, neso-lacf i do, e-caprolactona, p- ?ox«nona, car-t>onato Je t pinet ilono, 1 , 4-d?oxe?an-2-ona, 1 , p-d?oxe?an-2 ona y combinaciones cíe las rni".?nas. 24. - El dispositivo eje conformidad con la reivindicación 5, caracterizada ademas porque la polioxaa ida ali fat ica contiene corno una segunda unidad ele repetición una unidad de repetición derivada de lactona, derivada de monomeros de Lacfona seleccionados clel grupo que consiste de gl icol icio, d-lactido, 1-láct?do, meso- láctido, (•- caprolactona, p-dioxanona, carbonato de trirnetiLeno, 1 , 4-d?oxepan-2-ona, 1,5-d?oxopan-2-ona y combinaciones de las mismas. 25.- El dispositivo revestido con un revestimiento absorbí ble de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque la polioxaa ida alifatica en el revestimiento contiene corno ?na segunda unidad eje repetición una unidad de repetición derivada de Lactona, derivada de rnonoiner-os de Lactona seleccionados del grupo que consiste de glicolido, d-láctido, 1-láct?do, rneso-láctido, C-caprolactona, p-dioxanona, carbonato de runet lleno, 1 , -d?oxepan-2 -ona, 1,5-d?oxe?an-2-ona y combinaciones de las mismas. 20. - sa matriz ?e surtido de rarmaco de conformí dad con la reivindicaci n 13, caracteri ada ademas porque la poltoxaarnida alifatica en la matriz «-onfi ne co o una s->g?nda ?niciad cíe repetición una unidad do repetición den vacia de lactona, derivada de mono eros de lactona seleccionados dol grupo que consiste de glicolido, d-iact?do, 1-lact?do, meso lactido, e-caprolactona, p-dioxanona, <:arbonato do t runet i leño . L , -d?oxe?an-?-ema, 1 , 5-d?oxepan-2 -ona y combinaciones de las mi mas. 27.- Una mezcla poltmepca que comprende una pol loxaamida alifática compuesta de una primera unidad de repetición divalente de la formula r. rX~C(0) -0(R? ) (R2 )-0-(R3 )-0-C(R? ) ( R2 ) - 0 ( 0 ) - 1 I y una segunda un?<lad de repetición seleccionada del grupo eje formulas q?e consisten de: C-O-R5-C(O)-1B' ni ([-0-R9-C(0)-Ip~0-)?_G XT y combinaciones de los mismos, en donde X y Y se seleccionan de grupos que consisten de -O- y -MÍR)-, siempre que X y Y no puedan ser ambas -0-; R, Ri y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y un grupo alquilo que contiene 1 a 8 átomos de carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste de una unidad alquileno y un grupo oxialquileno de la siguiente formula: 40 -[ (OH2 )c lD-(OH2 )E - -n clónele O es un entero en la escala de 2 a aproximadamente 0, r es un entero en la escala ?e 0 a aproximadamente 2,000, y E <-s un entero en la escala <Je alrededor ele ~> a aproximadamen e; 5, excepto e|ue cuando D es cero en cuyo caso F sera un enter-o en la escala de ? 12; R17 es ?na unidad alq? lleno que contiene de 2 a 8 átomos de carbono que pueden tener substituidos en los mismos un oxigeno de ofer interno, un -?l(R?ß) - interno o un 0(0) -N( R21 ) - ; es un entero en la escala de 1 a 2,000; Ríe V R21 se seleccionan i dependientemen e del grupo e|ue consiste de hidrogeno y un grupo alquilo que contiene l a 0 átomos de carbono; R5 y R9 *5 seleccionan del grupo que consiste de -CÍRß ) (R7 )-, ~(CH2)3 -0-, -CH2 -0H2 -0-CH2 -, CR&H-CI-fe - -(0H2U, -ÍCH2 )F -0-CÍO)- y ~(CH2 )? -C(0)~CH2-; R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste eje hidrogeno y un alquilo que contiene de 1 a 8 átomos de carbono; Pe se selecciona del grupo que consiste ele hidrógeno y metilo; F y K son independientemente enteros seleccionados en la escala de 2 a 6; B es un entero en la escala de l a n de tal manera que el peso molecular promedio en número de la fórmula III es menor que aproximadamente 200,000; P es un entero en La escala de 1 a m de tal manera que el peso molecuLar promedio en numero de la fórmula XI es menor que aproximadamente 1,000,000; G r-epresenta el residuo menos de 1 a L átomos de hidrogeno de los grupos hidroxilo de un alcohol previamente cont emenejo de 1 a aprox írnaejame nte 200 grupoe hidroxilo; y L es un entero de 40 aliodedor de 1 a api ox madamonte "O0; y un ' egu do polímero selec. loriado ck?l grupo jue consiste ele homopoi imero o copo 11 mero «le polímeros de tipo lactona con las unidades ele repetí- ion descritas por las formulas III y XI, pol iuretanos alifatiios, pol i uretanos de poiieter, poliuretanos ele pol?e'ter, eopolímeros do polietileno, pol la í das , (lechóles polivi ni 1 i eos, oxido de poliet i leño, óxido de polipropileno, pol ?e i lengliool, pol i propilengli o L , oxido je polite*- ra~ rnetiicmo, pol i vi mi ?? rrolidona , poL íacp lanuda, apJa+ ele poli hielr ox ?et ?lo, metacplato eje pol ihi dr ox tot i lo y combinaciones ele los mismos. 28.- La mezcla polimepca de conformidad con ía reivindicación 27, caracterizada ademas porque ei peso molecular promedio en número de la fórmula III es menor de 100,000. 29.- La mezcla polirnerica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada ademas porque el polímero tiene ia formula: [(-C(O)-O(R? ) (R2 ) -0~R3-0-C(R? ) ( R2 ) -0 ( 0) - ( Y-R17 )t ~X )s en donde es un entero en la escala de alrededor de l a aproximadamente 10,000 y U es un entero en la escala ele alrededor* de l a aprox i aejamente 1,000. 30.- La mezcla pol irné rica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada ademas porque las polioxaamidas alifáticas tienen la fórmula: 0 r ( -O ( O ) - O ( Ri ) ( R2 ) -O - h¡3 -0-0 ( Ri ) ( R2 ) -O ( O ) - ( Y- Ri 7 ) T - X ) s ( f -0-hg -c(0) 1P f? )L01W on donde S es un entero en la escala de alrededor de l a aproximadamente 10,000 y U es un «.ntero en La escala -alrededor de 1 a aproximadamente 1 ,000. 3L. - Un dispositivo hecho de una mezcla polirnepca que comprende pol toxaarní das ali fat icas compuestas de una primera unidad de repetición divalente de la fórmula I: rX-0(0)-0(R? ) (R2 ) -O-ÍR3 )~0-0(R? ) (R2 ) -CÍO) - 1 ? y una segunda unidad de repetición seleccionada del grupo de fórmulas que consisten de: G-O-RS-CÍO)-3B' TU ([-0"R9-C(0) JP -0-)LG ?T y combinaciones de los mismos, en donde X y Y se seleccionan de grupos e|ue consisten cíe -0- y -N(R)-, siempre que X y Y no puedan er ambas -0-; R, Ri y R2 se selecciona independientemen e del grupo que consiste ele hidrogeno y un grupo alquilo que contiene 1 a 8 tomos eje carbono; R3 se selecciona del grupo que consiste do una unidad al quileno un grupo oxialquileno eje la siguiente formula: -CÍCH2 )c -O- o-ÍCI-ta )E- TV en donde C es un entero en la escala de 2 a aproximadamente 5, D es un entero en ia escala ?e 0 a aproximadamente 2,000, y L es un entero en la escala de alrededor de 2 a aproxi adamente 5, excepto que cuando D es cero en cuyo caso E será un entero 01 e,n La escala de ? 12; R17 es una unidad alquil uno que contiene de 2 a 3 átomos ele car-bono ¡ue pueden tener' substituidos en los ismos un oxigen) «lev éter interne, un M(R?ß)- interno o un -0(0) -N(R2? ) - • T es un enter-o cm la escala de 1 a 2,000; R s V R21 <e seleccionan independien emente del grupo eiue consiste ?e hidrógeno y un grupo alquilo que -onfiene l a 8 átomos de carbono; R5 y R9 se seleccionan elel grupo q?e consiste de -C? Re ) ( P7 H , -(01-12)3-0-, -OM2-OH2-O-OH2-, CR8H-CH2-, ~(CH2 , -ÍCH2 )F-0-0(0)~ y -fOH2 )? -0(0)-CH2-; Re y R7 s seleccionan independientement del grupo c|ue consiste de hidrógeno y un alquilo que contiene de I a 8 <-tornos de caí bono; Rß se selecciona del grupo que consiste eje hidrogeno y metilo; F y K son independientemente enteros seleccionados en la escala de 2 a 5; es un entero en la escala de 1 a n de tal manera que el peso molecular promedio en numero de la fórmula III es menor que aproximadamente 200,000; P es un entero en la escala de 1 a in de tal manera que el peso molecular promedio en numero de la formula XI es menor que aproximadamente 1,000,000; G representa el residuo menos de 1 a L átomos de hidrógeno ele Los grupos hidroxilo de un alcohol previamente conteniendo de 1 a aproximadamente 200 grupos hidroxilo; y L es un entero de alrededor de 1 a aproximadamente 200; y un segundo polímero seleccionado del grupo que consiste de hornopolimero y copolirnero de polímeros eje tipo lactona con ias unidades de repetición descritas por lae fórmulas III y XI, poliuretanos alifáticos, poliuretanos de poliéter, poliuretanos !-..-> de poliestttr, copo limeros de pol i et i K-,no, pol tamielas, alcoholes pol i vtm 1 i os, oxido de pol let i le-¿no, oxido ?e pol i pr op i 1 eno , pol íeti i«=ngl?col , polipropí longlicoL, oxido le f olitet ra rnet l leno, pol i vimlpí rrolidona, pol lacri 1 amida, acr'ilato «le polihi drox ?et ílo, metacplato eje pol hi drexj et i lo y combinaciones eje los mismos. 32., - EL dispositivo de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado adornas porque el dispositivo es un disposit ivo quirúrgico absorbí ble. 33.- EL dispositivo quirúrgico absorbí ble de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado ademas porque el dispositivo quirúrgico absorbible se selecciona de un grupo que consiste de vendas para quemaduras, parches para hermas, vendas medicadas, subst itutos faciales, gasa, telas, sabanas, fieltros, esponjas, vencías ele gasa, injertos arteria Les, vendas para superficies de La p el pinzas par-a puntos de sutura, clavos, sujetadores, tornillos, pla ía'-, pinzas, grapas, ganchos, botones, broches, sustitutos de hueso, dispositivos intrauterinos, tubos, inst umentos quirúrgicos, implantes vasculares, soportes vasculares, discos vertebrales y piel artificial. 34.- El dispositivo quirúrgico absorbible de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada ademas porque el dispositivo es un filamento. 35.- El filamento de conformidad con La reivindicación 34, caracterizado además porque el filamento <-sf fijado a una aguja. 36. - Un disposit ivo revest ido con una mezcla loliiner ica que < '*«mp ronde una mezcla ele µol íoxaa idas al 11 it i « a , lue tienen un pninera ?nidacj de ?e?et t ion divalente «le 1,< fo mul I : r X -C ( 0 ) -0 ( R-i ) ( R2 ) -0- ( R3 ) -0 -0 ( Ri ) ( R2 ) - 0 ( 0 ) - 1 I y una segunda unidad de repetición seleccionada del grupo ele forrnuLas que consisten de: i -V -P- -IT ' IT 1 -0 5-CÍO)-3B' ITT ÍG-0 9-C(0)]p-0-)LG XI y combinaciones ?Q ICOS mismos, en dónele X y Y se seleccionan «l; grupos eiue consisten de -0- y -N(R)~, siempre que X y Y no puedan ser timbas -0-; R, Ri y R2 se seleccionan independi ntemente elel grupo que consiste ?e hidrogeno e un grupo alquilo «|ue contiene 1 a 8 átomos ele carbono; R3 so selecciona del grupo que consiste ele una unidad alquiLeno y un grupo oxialqui lenco do la siguiente formula: - T(0H2 )c-0-3D-(CH2 )E- IV en donde C es un entero en la escala de 2 a aproximadamente 5, D es un entero en La escala eje 0 a aproximadamente 2,000, y E es un entero en La escala de alrededor de 2 a aproximadamente 5, excepto que cuando D es cero en cuyo caso E será un entero en La escala «le 2 a 12; R17 es una unidad alquileno e|ue contiene de 2 a 8 atornos de carbono que pueden tener* substituidos en los mismos un oxígeno de éter interno, un -ll(Ri8>- interno o un - 0 ( 01 - N( P2 i ) - • T « ?n f-n ero en la escala «le 1 ^ 2,000 v Pie V R21 r seleccionan independí ent em rito del jr?po e|i?e consiste ?e h?dr*ogeno y un grur>o Alquilo ?|ue contiene 1 a H átomos do carbono; Rs y R9 se seleccionan del grupo que consiste de -CtRßHR?)-, - í CH2 )3 -ü- , -CH2 ~OH2 - -Cl-I2 - , CRsH-CH2-, -(0H2) , -ÍCH2 )F -0-0(0)~ y - (CH )? ~0 (0) - 0H2 - ; Re y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno y un alquilo <|ue contiene de 1 a 8 átomos de carbono; ß ' " selecciona del gi upo que consiste eje hidrogeno y metilo; F y K son independientemente enteros seleccionados en la escala de 2 a 6; B es un entero en la escala de 1 a n de tal manera que el peso molecular proneßlio en numero de la formula III es menor que aproximadamente 200,000; P es un entero en La escala de 1 a rn de tal manera que el peso molecular promedio en numero de la formula XI es menor que aproximadamente 1,000,000; G representa el residuo menos de 1 a L átomos de hidrogeno ele Los «grupos hidroxilo de un alcohol previamente conteniendo de 1 a aproximadamente 200 grupos hidroxilo; y L es un entero de alrededor de 1 a aproximadamente 200; y un segundo polímero seleccionado del grupo que consiste de ho o oli ero y copolímero de polímeros de tipo lactona con las unidades de repetición descritas por las fórmulas III y XI, poliuretanos alifaticos, poliuref nos de poliéter, pol íuretanos de poliester, copolimeros eje polie+ileno, poliamidas, alcoholes polivi ni lieos, oxido de poliétileno, óxido de poli ropileno, pol íetilenglicol, polipropilenglicol, óxido de politetra-met i leño, polivinil µir rolidona, poliacplamida, acplato de poli hi dr o'iet ilo metacrilato de poli hid oxiet i lo y com inaciones je los mismos en donde la iscosidad inherente de la mezcla esta en La escala de alrededor ele 0.05 a aproximadamente 0.0 decilitros por gramo (dl/g) corno se mi eje en una soluci n de 0.1 g/dl de hexa 1 uoroisopropanoi (HFIP) a 25°C. 37. EL dispositivo de conformidad ron La reivi dicación 315, caracterizado ademas porque el dispositivo es una sutura 38.- El dispositivo de conformidad con La reivindicación 37, caracterizado ademas porque La sutura esta fijada a una aguja. 39.- Una matriz de surtido ele fármaco que comprende un f rmaco y una mezcla poiirnérica de una pol loxaarnida ali fat ica e¡ue tiene una primera unidad de repetición diva Lente ele la 1 o? muí a I - rX-0(0)-C(R? ) (R ?-0-ÍR3 )-0-C(R? ) ( R2 )-CÍ0)-3 l y una segunda unidad de repetición seleccionada del grupo de formulas que consisten de: C-Y-Rl7--lt' II [-O-Rs -C(0)-]B' TU ([-0-R9-C(0)]p-0-) G XI y combinaciones de los mismos, en donde X y Y se seleccionan de grupos que consisten de -0- y -N(R)-, siempre que X y Y no puedan ser ambas -0-; R, Ra y R2 se seleccionan 06 independientemente del grupo que consiste de hidrogeno y un grupo alejuilo que contiene 1 8 átomos de carbono; R3 se selecciona dei gi upo que consiste de una unidad alquileno y un grupo oxialqutleno de la siguiente formula: i ÍOH2 )c -Ü-]D-(CH2 )E- V t.-n donde C es un cmter*o en la escala ?e ? a aproxi adamente 5, D es un entero en la escala de 0 a apro imadamente 2,000, y F es un entero en la escala ele alrededor de 2 a aproximadamente 5. excepto que lando D es cero en '-uyo caso E -era un entere en la escala de 2 a 12; R17 es una unidad nlquileno que contiene de 2 a 8 átomos de car-bono que puecjen tener substituidos en los mismos un oxigeno de éter interno, un -N(R?ß)- interno o un -0(0) -N R21 ) - ; T es un entero en la escala de 1 a 2,000; Ríe y R21 se seleccionan independientemente dei grupo que consiste ele hidrógeno y un grupo alquilo que contiene 1 a 8 átomos de carbono; R5 y R9 se seleccionan del grupo que consiste ?e -C(R6)(R7)-, ~(CH2)3-0~ -0H2 -CH2-O-CH2 - , CR8H~ CH2-, --(OH2 , -ÍCH2)F-0-C(0) - y -ÍCH2 ) -C(0)-CH2-; R6 y R7 e seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y un alquilo que contiene de 1 a 8 átomos ele carbono; Rß se selecciona del grupo que consiste de hidrogeno y metilo; F y K son independientemente enteros seleccionados en La escala de 2 a 6; B es un entero en la escala ele 1 a n de tal manera que el peso molecular promedio en número de la formula III es menor que aproximadamente 200,000; P es un entero en la eseaLa de L a m de tal manera que el peso molecular promedio en número «-O la rormula XT es «>nor < ue aproximadamente) 1,000.000; 0 r -pi osenta el resiejuco enos de 1 a I at cornos de hidrogeno de K.s ji uf>os hidroxilo de un alcohol previamente conteniendo ?e 1 a aproximadamente 200 grupos hidroxilo; y l es un ente e ele alrededor eje 1 a aproximadamente 200; y ?n segundo polímero cel «reto ado «leí grupo e|ue consiste ele homopolímero y e opolimero de polímeros je tipo lactona con las unidades do repet ición descritas por las formulas ni y XI . ?o Liuretanos -jj fa icos, pol IUI etanos de polieter, poli u et <-. nos le poliester-, c:opol i iner-os Je poliettLeno, poliarnidas, alcoholes poi tvinili cos, oxido «1o polietileno, oxido de polipi opi leño, poli e i i engl i col , pol propilengl icol , óxideo de politet ra- et lleno, r)?l?v?n?l??rrol?dona, pol iacp lamida, acplato de poli hidroxieti lo, metacrilato el pol i hi droxiet i lo y combinaciones de los mismos. 40.- El tiispositivo de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado ademas porque el peso molecular- promedio en numero ?e la fórmula XI es menor- ele 200,000. 41. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado además porque las polioxaarnidas alifaticas tiene la formula: [(-O(O)-C(R?) (R2)-0-R3-0-C(R?)(R2) -CÍO ) - ( Y-R17 )t " X ) s (C(0)-RS-0)B ]W en donde O es un entero en la escala ele alrededor de 1 a aproximadamente 10,000 y U es un entero en ia escala ?e al ededor de 1 a aproxi adamente i uOO. "•2. - Fl 'I i sposi t ivo le conformidad « '«n la reivindicación 31, carácter i . icio ademas por'que las polioxaarnidas alif.it icas tienen la formula:: G ( -C(0) -( (RI ) (R2 ) -O-R3- -CÍR1 ) (R2 )-0(0) -(Y-R17 )t - )? (T -0-R9-CÍ0)]p -0-)L0"l„ en clónele S es un entero en la escala de alrededor de 1 a apro imadamente 10,000 y U es un entero en la escala «1e al r*ededor* eje 1 a aproximadamente 1 000. 43.- El dispositivo revestido con la mezcla pol une rica de conformidad con la reivindicación 36, carácter-izado además porque las polioxaarnidas alifaticas tienen ia formula: C-O-CÍO) -C(R? ) (R2 )-0-(R3 )-0-C(R? ) ( R2 ) -0 (0 ) - (O-R17 )t - ~i» en donde N es un entero en la escala de alrededor de 1 a aproximadamente 10,000. 44.- El dispositivo de conformidad con la mezcla polimerica de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque las polioxaarnidas alifáticas ienen la formula: [(-CÍO)-CÍR? )(R2 )-0-R3-0-C(R? ) ( R2 ) -0 (0) - ( Y-R17 )t~X)ß (C(0)-R5-0)Blw en donde S es un entero en la escala de alrededor de i a aproximadamente 10,000 y Ul es un entero en la escala eje alrededor eje 1 a aproximadamente 1 ,000. 45.- El dispositivo de conformidad con la mezcla poiiinepca de -onformidad ron La reivi dicación 36, caracterizado ademas po que Las pol l?xaarnidas < ? f ticas - iene 1 a f o i -rn u 1 a : f ( -0(0)-0(R? ) (R2 ) -0-R3-0-0(R? )(R2 )-C(0)-(Y-Ri7 )t-X)s (I" -0-R9-C(0)]p -0~)LG]W en dónele 0 es un entero en la escala de alrededor 'le l a aproximadamente 10,000 y U es un entero en la escaLa ele alr-ededor* de 1 a aproximadamente 1 ,000. 4(5. - La matriz, de surt ido 1e fármaco de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada ademas porque la poitoxaamida tiene la formula: C - 0-0(0) -CÍRi ) (R2 )-0-(R3 )-0-C(R? ) ( R2 ) -0(0) - (O-R1 )t ~ 1N en donde N es un entero en la escala de alrededor eje 1 a aproximadamente 10,000. 47. - La ma riz de sur ido de f rmaco de conformidad con la reiv ndicación 39, caracterizada ademas porque el peso promedio en numero de la formula XI es menor ele 200,000. 48. - La matriz de surtido de f rmaco de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada ademas porque la polioxaarnida alifática tiene la fórmula: [(-C(O)-C(R?) (R2)-0-R3-0-C(R? ) (R2)-C(0) - ( Y-R17 )t " X ) ß (II-0-R9-C(0)]p-0-)L?lw en donde S es un entero en la escala de alrededor de 1 a aproximadamente 10,000 y U es un entero en la escala eje alrededor eje 1 a aproximadamente 1 ,000. 49.- La polioxaa ida aiifática eje conformidad con la O reivindicación 27, «-aract í zaeja adornas porque > -- pol loxaaini d cont iene co eo una sog?nua unidad ele repetición una unidad eje i «petici n den « ada de lactona, derivada de nonomeí os ele? luctona seleccionados del grupo que consiste ?e glicol ido, t| lact icjo, 1-lact?do, meso- iact ido, C - caprolactona , p- di o xanon , carbonato «1e tpmetileno, 1 ,4-d?oxepan-2 -ona, 1 , 5-d toxepan -2 -ona y combinaciones de los mis os. 50. - El dispositivo de conformidad con la reivindicación 01, caracte rizado ademas porque la pol icoxaaini da all fat ica contiene corno ?na segunda unidad de repetición una unidad de repetición derivada ele lactona, derivada de onomeros de lactona seleccionados elel grupo que consiste eje glicol ido, d-laetido, 1-láct?do, rneso-lácf i do, €-oaprolactona, p-dtoxanona, carbonato de trirnetileno, 1 , 4--d?oxepan-2 - ona, 1 ,5-d coxe?an-2-ona y combinaciones de los mismos. 51. - El dispositivo revestido con la mezcla poli menea ele conformidad con la reivindicación 36, caracterizado ademas porque la polioxaarnida al i fat tea en el revestimiento contiene corno una segunda unidad ele repetición una unidad de repetición derivada de lactona, derivada de rnonoiner-os de lactona seleccionados del grupo que consiste de glicolido, d-láctido, 1-lact?do, rneso-láctido, (--caprolactona, p-elioxanona, carbonato de tpmetileno, 1 , 4-d?oxe?an-2-ona, 1,5-d?oxe?an-2-ona y combinaciones de los mismos. 52. - La matriz eje surtido de fármaco de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada ademas porque la 01 polioxaam i da alifatica en la mat iz contiene e-orno una «-gunda iniciad de repetici n una uní ela«l eje repetici n der « < le-Lactona, derivada de mononeros de lacfona seleccionad-os «leí grupo e|ue consiste eje glicolido, d-lactido, 1-lact?do, meso -lactido, G- caproiactona, p-dioxanona, carbonato de t- prne+ i lene, 1 ,4-d?oxe?an-2 -ona, L , 5 -d?oxe?an-?-ona y combinaciones >'e los rni sinos.
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