MX2015003866A - Una formulacion farmaceutica oral solida que contiene ticagrelor. - Google Patents

Abstract

La presente solución proporciona una formulación farmacéutica oral sólida que contiene ticagrelor, con el nombre químico (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil) ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d] pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)-1,2-ciclopentanodiol, que comprende por lo menos un material de relleno no higroscópico y/o por lo menos una sustancia aglutinante no higroscópica, en donde ni el material de relleno ni la sustancia aglutinante tienen algún efecto de desintegración. La preparación de la formulación es posible por medio de la granulación en húmedo o la granulación en seco o directa.

Description

UNA FORMULACIÓN FARMACÉUTICA ORAL SÓLIDA QUE CONTIENE TICAGRELOR Campo de la Invención La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica oral sólida que contiene ticagrelor como el constituyente farmacéutico activo y un método de preparación de esta formulación.

Antecedentes de la Invención El compuesto ticagrelor con el nombre químico (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(IR,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)-1,2-ciclopentanodiol, el cual es representado por la fórmula (I), (I) se describió genéricamente en el documento WO 1999/005143 y se mencionó específicamente en el documento EP 1135 391. Este documento también describe un método para su preparación, así como también el uso de ticagrelor en el tratamiento o prevención del infarto de miocardio, apoplejía, enfermedades de vasos periféricos, etcétera. El documento WO 2001/092262 describe 4 polimorfos y una forma amorfa de ticagrelor. El documento WO 2011/067571 describe cocristales con varios coformadores tales como ácido glicólico, salicílico, succínico, malónico y 4-hidroxi-3-metoxibencencarboxílico.

Las formulaciones farmacéuticas han sido descritas en 2 solicitudes de la compañía Astra Zeneca, WO 2008/024044 y WO 2008/024045. El documento WO 2008/024044 describe una formulación sólida que comprende uno o más materiales de relleno, una o más sustancias aglutinantes, preferiblemente uno o más agentes desintegrantes y preferibleménte uno o más lubricantes. De acuerdo con el Ejemplo 1 del documento WO 2008/024044 la sal sódica de carboximetil-almidón se utilizó como un agente desintegrante en la cantidad de 3% en peso. El documento no menciona ningún ejemplo donde no se utilizaría un agente desintegrante. El documento WO 2008/024045 describe una formulación sólida muy similar que comprende uno o más materiales de relleno, una o más sustancias aglutinantes, preferiblemente uno o más agentes desintegrantes y preferiblemente uno o más lubricantes. Este documento indica que el uso de agentes desintegrantes es necesario. Los ejemplos particulares mencionados en el documento contienen 2-6% en peso de un agente desintegrante, el cual es la sal sódica de carboximetil-almidón.

El documento WO 2011/076749 trata del tamaño de partícula de ticagrelor el cual se utilizó en la formulación ya que el ticagrelor es bien conocido como un compuesto pobremente soluble. En los ejemplos citados de esta solicitud se utilizaron agentes desintegrantes en cantidades en el intervalo de 4-6% en peso.

El ticagrelor es vendido bajo el nombre comercial Brilique para la prevención de eventos arteriotrombóticos en la forma de tabletas revestidas. La formulación comercializada también contiene la sal sódica de carboximetil-almidón como el agente desintegrante.

Descripción Detallada de la Invención Esta invención se refiere a una formulación farmacéutica oral sólida que contiene ticagrelor con el nombre químico (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(IR,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)-1,2-ciclopentanodiol, la cual contiene además por lo menos un material de relleno no higroscópico y/o por lo menos una sustancia aglutinante no higroscópica que no tiene un efecto desintegrante.

El material de relleno no higroscópico significa un material de relleno soluble en agua, los alcoholes de azúcar se prefieren generalmente, tales como glucosa, fructosa, sacarosa, monohidrato de lactosa, lactosa anhidra, rafinosa, isomaltosa, trehalosa, dextratos, manitol, eritritol, sorbitol, maltitol, xilitol, lactitol, azúcares comprimibles. La hidroxipropilcelulosa o maltosa, por ejemplo, se pueden utilizar como la sustancia aglutinante no higroscópica. La composición de acuerdo con esta invención contiene preferiblemente 0.5-30% en peso de la sustancia aglutinante, preferiblemente 1-7% en peso de la sustancia aglutinante y más preferiblemente 2-4% en peso de la sustancia aglutinante.

El término no higroscópico, utilizado en esta invención, se refiere a un material que tiene una baja capacidad para recibir y retener el agua. O, mejor dicho, el término no higroscópico se refiere a un material que tiene un contenido de humedad en equilibrio menor que 6% en peso. Este valor se determina por medio de la Sorción Dinámica de Vapor (DVS, por sus siglas en inglés) a una humedad relativa de 60% y una temperatura de 25°C. El contenido de humedad en equilibrio se determina con base en la curva isotérmica de sorción medida utilizando el método de DVS a la humedad relativa de 60% y la temperatura de 25°C.

Un experto en el campo sabe que el uso de agentes desintegrantes en una formulación no necesita tener un impacto sobre el incremento de la disponibilidad biológica de la sustancia activa. Esta propiedad es más influenciada por la humidificación suficiente de la sustancia activa que está presente en la formulación. Si una composición se puede preparar de tal manera que se disolverá de manera suficientemente rápida sin el uso de agentes desintegrantes, los agentes desintegrantes solo se convierten en un constituyente superfluo que no tiene ningún efecto real.

Los agentes desintegrantes representan una clase de excipientes que se consideran generalmente como excipientes especiales. El precio de los excipientes especiales, es decir los agentes desintegrantes, es mucho más alto que el precio de los excipientes utilizados comúnmente tales como materiales de relleno. El precio de los agentes desintegrantes tal como la sal sódica de carboximetil-almidón o la sal sódica de croscarmelosa puede ser normalmente varias veces más alto que el precio de materiales de relleno generales como manitol o fosfato ácido de calcio.

La manera en la cual actúan los agentes desintegrantes no es clara hasta ahora. Los mecanismos asumidos en el pasado incluyen, por ejemplo, la impregnación con agua, hinchamiento, memoria de forma, repelencia a otros constituyentes, calentamiento durante la humidificación. La capacidad de los agentes desintegrantes para llevar agua a la red porosa de la tableta es esencial para la desintegración eficiente. Esta explicación fue proporcionada por la Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology, 3a edición, Informa Healthcare EUA, Inc., 2007. Como consecuencia natural de la capacidad para llevar agua a las tabletas los agentes desintegrantes son generalmente materiales higroscópicos o muy higroscópicos. De acuerdo con the Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6a edición, Pharmaceutical Press, 2009, la sal sódica de croscarmelosa y la sal sódica de carboximetil-almidón exhiben las mismas características.

Debido al carácter higroscópico de los excipientes es necesario empacar la formulación de ticagrelor en empaques tipo burbuja de PVC/PVDC. El uso de empaques tipo burbuja no higroscópicos hace posible reemplazar el PVS/PVDC costoso por empaques tipo burbuja de PVC más asequibles. Con respecto a los costos más bajos de excipientes y los costos de embalaje más bajos es deseable preparar una formulación que contenga excipientes no higroscópicos que no tengan ningún efecto de desintegración.

El documento W02008/024045 describe que el uso de una composición que contiene uno o más materiales de relleno, una o más sustancias aglutinantes, preferiblemente uno o más agentes desintegrantes y preferiblemente uno o más lubricantes es adecuado para la liberación eficiente de por lo menos 90% de ticagrelor. Contrario a los descubrimientos de la teenica anterior se ha descubierto que una composición de ticagrelor con cualquier forma conocida de ticagrelor (cristalina, amorfa o en una forma de cocristal) que contiene por lo menos un material de relleno no higroscópico y/o por lo menos una sustancia aglutinante no higroscópica que no presenta el efecto de desintegración logrará una liberación eficiente de por lo menos 90% de ticagrelor.

El término "agente desintegrante", utilizado en este documento, se refiere a cualquier material que se hincha o se remoja en contacto con el agua. El término agente desintegrante comprende, por ejemplo, el grupo de compuestos tales como: povidona, crospovidona, almidón, almidón pregelatinizado, sal sódica de carboximetilcelulosa, hidroxipropil-almidón, celulosa microcristalina, sal cálcica de carboximetilcelulosa, sal sódica de carboximetilcelulosa reticulada, sal potásica de polacrilina, hidroxipropil-celulosa sustituida baja, alginato de sodio o calcio, docusato de sodio, metilcelulosa, agar, goma guar, quitosan y ácido algínico. La composición de ticagrelor contiene convenientemente nada o menos de 2% de un agente desintegrante.

En la modalidad más preferida la composición farmacéutica de ticagrelor no contiene sustancialmente agente desintegrante.

La composición de ticagrelor contiene un material de relleno no higroscópico. Generalmente, se prefiere un material de relleno soluble en agua. Los materiales de relleno adecuados son, por ejemplo, monosacáridos, oligosacáridos y alcoholes de azúcar tales como glucosa, fructosa, sacarosa, monohidrato de lactosa, lactosa anhidra, rafinosa, isomaltosa, trehalosa, dextratos, manitol, eritritol, sorbitol, maltitol, xilitol y lactitol, azúcares comprimibles, dihidrato de fosfato ácido de calcio y sus mezclas. Se prefiere lactosa, manitol y xilitol.

La composición de ticagrelor contiene una sustancia aglutinante no higroscópico. Las sustancias aglutinantes adecuadas son, por ejemplo, povidona, copovidona, celulosa en polvo, cristalina o microcristalina, celulosa microcristalina siliconada, derivados de celulosa tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, almidón, almidón pregelatinizado, polimetacrilatos y.sus mezclas. En una composición preferida, la formulación de ticagrelor contiene de 0.5 a 30% en peso de la sustancia aglutinante, preferiblemente de 1 a 7% y más convenientemente de 2 a 4% en peso de la sustancia aglutinante.

La composición de ticagrelor contiene típicamente por lo menos un surfactante. Los surfactantes adecuados son, por ejemplo, surfactantes aniónicos, catiónicos, anfolíticos y/o no iónicos tal como la sal sódica de lauril-sulfato, cetrimida, N-dodecil-N,N-dimetil-betaína, polisorbatos (por ejemplo, TweensMR), poloxámeros y sus mezclas. La sal sódica de lauril-sulfato es el compuesto preferido. El surfactante se utiliza, en la formulación de ticagrelor, en una cantidad de 0.1 a 4.0% en peso, más preferiblemente en el intervalo de 0.5 a 2.0%.

La composición de ticagrelor contiene típicamente por lo menos 1 lubricante y/o un compuesto antiadhesivo seleccionado, por ejemplo, entre estearato de magnesio, ácido esteárico, aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, talco, estearil-fumarato de sodio, dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio y sus mezclas. Se prefiere especialmente el ácido esteárico, estearato de magnesio, estearil-fumarato de sodio y dióxido de silicio coloidal.

La tableta de ticagrelor puede ser revestida convenientemente con cualquier recubrimiento adecuado. Un agente de recubrimiento adecuado para las tabletas de ticagrelor se selecciona, por ejemplo, de metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polímeros de ácido acrílico, etilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico, sal sódica de carboximetilcelulosa, acetato de celulosa, gelatina, copolímeros de ácido metacrílico, polietilenglicol, goma laca, sacarosa, dióxido de titanio y cera de carnauba. Se prefiere el polietilenglicol, hidroxipropilmetilcelulosa y alcohol polivinílico.

Ejemplos Ejemplo 1 Granulación en húmedo El ticagrelor se granula en condiciones húmedas junto con ya sea monohidrato de lactosa o xilitol o manitol o maltitol (ya sea utilizando la granulación por medio del amasado o con el uso de un granulador común con un lecho fluidizado) con una solución acuosa de ya sea hidroxipropilcelulosa o maltosa. El lauril-sulfato de sodio se agrega preferiblemente a la solución de granulación. El material granulado obtenido se seca y se tamiza a través de una malla de 1 mm. El material granulado tamizado luego se mezcla con ya sea monohidrato de lactosa o xilitol o manitol o isomaltosa o maltosa en un dispositivo mezclador adecuado durante 20 minutos. Después de esta mezcla previa se agrega estearato de magnesio a la mezcla y la mezcla se agita durante otros 3 minutos de modo que se pueda obtener una mezcla de fabricación de tabletas adecuada. Esta mezcla luego se comprime en tabletas en un dispositivo de fabricación de tabletas giratorio.

Ejemplo 2 Granulación en seco El ticagrelor se granuló en condiciones secas junto con manitol o monohidrato de lactosa o xilitol y preferiblemente con lauril-sulfato de sodio en un compactador giratorio con un tamaño de abertura variable. El material granulado obtenido se tamizó a través de una malla de 1 mm. El material granulado tamizado se mezcla con ya sea monohidrato de lactosa o xilitol o manitol o isomaltosa o maltosa o lactitol en un dispositivo mezclador adecuado durante 20 minutos. Después de la mezcla previa se agrega estearato de magnesio a la mezcla y la mezcla se agita durante otros 3 minutos de modo que se pueda obtener una mezcla lista para la fabricación de tabletas. Esta mezcla luego se comprime en tabletas en un dispositivo de fabricación de tabletas giratorio.

Ejemplo 3 Compresión directa El ticagrelor se mezcla con monohidrato de lactosa o xilitol o manitol o isomaltosa o maltosa o lactitol en un dispositivo mezclador adecuado durante 20 minutos. Después de la mezcla previa se agrega estearato de magnesio a la mezcla y la mezcla se agita durante otros 3 minutos de modo que se pueda obtener una mezcla lista para la fabricación de tabletas en un dispositivo de fabricación de tabletas giratorio.

Ejemplo 4 Recubrimiento de las tabletas Las tabletas obtenidas de acuerdo con los Ejemplos 1 a 3 son revestidas convenientemente con un material de recubrimiento común Los constituyentes de la mezcla de recubrimiento se disuelven o se suspenden en una cantidad suficiente de agua para proporcionar la solución de recubrimiento Luego, las tabletas son revestidas con esta solución en un dispositivo adecuado y finalmente se secan.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación farmacéutica sólida, que contiene ticagrelor que tiene el nombre químico (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)-1,2-ciclopentanodiol, caracterizada porque contiene por lo menos un material de relleno no higroscópico y/o por lo menos una sustancia aglutinante no higroscópica.

2. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el material de relleno no higroscópico y la sustancia aglutinante no higroscópica no tienen ningún efecto de desintegración.

3. La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el material de relleno no higroscópico se selecciona del grupo que consiste de alcoholes de azúcar tales como glucosa, fructosa, sacarosa, monohidrato de lactosa, lactosa anhidra, rafinosa, isomaltosa, trehalosa, dextratos, manitol, eritritol, sorbitol, maltitol, xilitol, lactitol y azúcares comprimibles.

4. La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la sustancia aglutinante no higroscópica se selecciona de hidroxipropilcelulosa y maltosa.

5. La formulación de conformidad con las reivindicaciones 1-4, caracterizada porque contiene además por lo menos un lubricante, opcionalmente por lo menos un surfactante y preferiblemente por lo menos un agente desintegrante en una cantidad en el intervalo de 0 a 2% en peso.

6. La formulación de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque una sustancia aglutinante adicional se selecciona del grupo que comprende povidona, copovidona, celulosa en polvo, cristalina o microcristalina, celulosa microcristalina siliconada, derivados de celulosa tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, almidón, almidón pregelatinizado, polimetacrilatos y sus mezclas.

7. La formulación de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el lubricante se selecciona de ácido esteárico, estearato de magnesio o estearil-fumarato de sodio.

8. La formulación de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el surfactante se selecciona del grupo que comprende surfactantes aniónicos, catiónicos, anfolíticos o no iónicos tales como la sal sódica de lauril-sulfato, cetrimida, N-dodecil-N,N-dimetil-betaína, polisorbatos, poloxámeros y sus mezclas.

9. La formulación de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque un agente desintegrante adicional se selecciona del grupo - que comprende povidona, crospovidona, almidón, almidón pregelatinizado, sal sódica de carboximetilcelulosa, hidroxipropil-almidón, celulosa microcristalina, sal cálcica de carboximetilcelulosa, sal sódica de carboximetilcelulosa reticulada e hidroxipropilcelulosa sustituida baja.

10. La formulación de conformidad con las reivindicaciones 1-9, caracterizada porque se proporciona con un recubrimiento.

11. Un método para preparar la formulación de conformidad con las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque comprende un paso de preparación por medio de granulación en húmedo.

12. Un método para preparar la formulación de conformidad con las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque comprende un paso de preparación por medio de granulación en seco.

13. Un método para preparar la formulación de conformidad con las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque comprende un paso de preparación por medio de compresión directa.