[go: up one dir, main page]

MX2015003276A - Profarmacos de aminoquinazolina inhibidora de cinasa. - Google Patents

Profarmacos de aminoquinazolina inhibidora de cinasa.

Info

Publication number
MX2015003276A
MX2015003276A MX2015003276A MX2015003276A MX2015003276A MX 2015003276 A MX2015003276 A MX 2015003276A MX 2015003276 A MX2015003276 A MX 2015003276A MX 2015003276 A MX2015003276 A MX 2015003276A MX 2015003276 A MX2015003276 A MX 2015003276A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
disease
acceptable salt
benzo
Prior art date
Application number
MX2015003276A
Other languages
English (en)
Other versions
MX371356B (es
Inventor
Linda N Casillas
Robert W Marquis Jr
Pamela A Haile
Gren Wang
Original Assignee
Glaxosmithkline Ip Dev Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50278703&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2015003276(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxosmithkline Ip Dev Ltd filed Critical Glaxosmithkline Ip Dev Ltd
Publication of MX2015003276A publication Critical patent/MX2015003276A/es
Publication of MX371356B publication Critical patent/MX371356B/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Se describen compuestos que tienen la Fórmula: (ver Fórmula) en donde X es tal como se define en el presente documento, y métodos para preparar y usar los mismos.

Description

PROFÁRMACOS DE AMINOOUINAZOLINA INHIBIDORA DE CINASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos profármacos de una quinazolilamina que inhibe cinasa RIP2 y a métodos para prepararlos y emplearlos. Específicamente, la presente invención se refiere a nuevos profármacos de 2-((4-(benzo[o]t¡azol-5-ilam¡no)-6-(te/r-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etanol.
ANTECEDENTESDELAINVENCIÓN La cinasa 2 de proteína ¡nteractuante con receptor (RIP2), a la que también se denomina CARD3, RICK, CARDIAK o RIPK2, es una cinasa de proteína de serina/treonina de la familia TKL implicada en la señalización inmunitaria innata. La cinasa RIP2 se compone de un dominio de cinasa N-terminal y un dominio de reclutamiento de caspasa (CARD) C-terminal unidos por una región intermedia (IM) ((1998) J. Biol. Chem. 273, 12296-12300; (1998) Current Biology8, 885-889; y (1998) J. Biol. Chem. 273, 16968-16975). El dominio CARD de la cinasa RIP2 interviene en la interacción con otras proteínas que contienen CARD, tales como NOD1 y NOD2 ((2000) J. Biol. Chem. 275, 27823-27831 y (2001) EMBO reports 2, 736-742). NOD1 y NOD2 son receptores citoplásmicos que desempeñan un papel clave en la vigilancia inmunitaria innata. Ambos reconocen patógenos bacterianos tanto gram-positivos como gram-negativos y son activados por motivos de peptidoglicano específicos, ácido diaminopimélico (DAP) y muramil-dipéptido (MDP), respectivamente ((2007) J Immunoi 178, 2380-2386).
Tras su activación, la cinasa RIP2 se asocia con NOD1 o NOD2 y parece funcionar principalmente como un andamio molecular con la finalidad de reunir otras cinasas (TAK1, IKKa/b/g) implicadas en la activación de NF-kB y de cinasas de proteína activadas por mitógeno ((2006) Nature Reviews Immunoiogy 6, 9-20). La cinasa RIP2 sufre una poliubiquitinación vinculada a K63 en la lisina-209 que facilita el reclutamiento de TAK1 ((2008) EMBO 10urnal 27, 373-383). Esta modificación post-traduccional es necesaria para la señalización, ya que la mutación de este resto impide la activación de NF-kB mediada por NOD1/2. La cinasa RIP2 también sufre autofosforilación en la serina-176, y posiblemente otros restos ((2006) Cellular SignaWng 18, 2223-2229). Estudios que han utilizado mutantes sin actividad de cinasa ("kinase-dead") (K47A) e inhibidores de molécula pequeña no selectivos han demostrado que la actividad de cinasa RIP2 es importante para regular la estabilidad de la expresión y señalización de la cinasa RIP2 ((2007) Biochem .7404, 179-190 y (2009) J. Biol. chem.284, 19183-19188).
Se ha vinculado la regulación defectuosa de la señalización dependiente de RIP2 con enfermedades autoinflamatorias. Las mutaciones de ganancia de función en el dominio NACHT de NOD2 producen síndrome de Blau, sarcoidosis de inicio temprano, una enfermedad granulomatosa pediátrica caracterizada por uveítis, dermatitis y artritis ((2001) Nature Genetics 29, 19-20; (2005) 10urnal of Rheumatotogy 32, 373-375; (2005) Current Rheumatology Reports 7, 427-433; (2005) Blood 105, 1195-1197; (2005) European Journal of Human Genetics 13, 742-747; (2006) American Journal of Ophthalmology 142, 1089-1092; (2006) Arthritis & Rheumatlsm 54, 3337-3344; (2009) Arthrítis & Rheumatlsm 60, 1797-1803; y (2010) Rheumatology 49, 194-196). Las mutaciones en el dominio LRR de NOD2 han sido vinculadas en gran medida con la susceptibilidad a la enfermedad de Crohn ((2002) Am. J. Hum. Genet. 70, 845-857; (2004) European Journal of Human Genetics 12, 206-212; (2008) Mucosa/ Immunotogy (2008) 1 (Suppl 1), S5-S9. 1, S5-S9; (2008) Infíammatory Bowel Diseases 14, 295-302; (2008) Experimental Dermatology 17, 1057-1058; (2008) British Medical Bulletin 87, 17-30; (2009) Infíammatory Bowel Diseases 15, 1145 - 1154 y (2009) Mlcrobes and Infection 11, 912-918). Las mutaciones en IMOD1 han sido asociadas con asma ((2005) Hum. Mol. Genet. 14, 935-941) y con enfermedad inflamatoria intestinal de inicio temprano y extraintestinal ((2005) Hum. Mol. Genet. 14, 1245-1250). Los estudios genéticos y funcionales han sugerido también un papel para la señalización dependiente de RIP2 en una variedad de otros trastornos granulomatosos, tales como sarcoidosis ((2009) Journal of Cllnical Immunotogy 29, 78-89 y (2006) Sarcoidosis Vasculitis and Diffuse Lung Diseases 23, 23-29) y granulomatosis de Wegner ((2009) Diagnostic Pathoíogy 4, 23).
Un inhibidor de molécula pequeña de la actividad de cinasa RIP2, potente y selectivo, bloquearía la señalización pro-inflamatoria dependiente de RIP2 y de este modo proporcionaría un beneficio terapéutico en enfermedades autoinflamatorias caracterizadas por actividad de cinasa RIP2 incrementada y/o regulada defectuosamente. La solicitud de patente internacional PCT/US2012/051247 (WO2013/025958) describe una serie de compuestos de quinazolilamina que están indicados como inhibidores de cinasa RIP2. En esa solicitud se describe específicamente el compuesto 2-((4-(benzo[úQt¡azol-5-ilamino)-6-(íerc-butilsulfonil)quinazol¡n-7-¡l)oxi)etanol.
Como es sabido en la téenica, la biodisponibilidad de compuestos dentro de una clase estructural es difícil de predecir. Modificaciones estructurales relativamente menores tienen a menudo un gran impacto sobre la absorción de un compuesto, sus concentraciones de nivel en sangre y/o su semivida. En consecuencia, compuestos relacionados estructuralmente que presentan muy buena potencia in vitro pueden diferir en eficacia terapéutica. La viabilidad de un agente medicinal putativo puede verse disminuida por una biodisponibilidad oral insuficiente.
Los profármacos son derivados biorreversibles de moléculas medicamentosas que experimentan una transformación enzimática y/o química ¡n vivo para liberar el fármaco progenitor activo, que después puede producir el efecto farmacológico deseado. Tanto en el descubrimiento como el desarrollo de fármacos, los profármacos se han convertido en una herramienta acreditada para mejorar las propiedades fisicoquímicas, biofarmacéuticas o farmacocinéticas de agentes farmacológicamente activos. En algunos casos, para obtener un agente terapéutico eficaz en la administración por vía oral puede ser necesario identificar un profármaco apropiado.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención está dirigida a compuestos de quinazolilamina conformes a la Fórmula (I): > (I) en donde: X está seleccionado del grupo consistente en: - RU y Rib son cacja uno, independientemente, H, alquilo(CrG ó -CH2OCO2alquilo(Ci-C4); o bien Rla y Rlb representan juntos -(CH2)2- ó -(CH2)3-; R2a, R2b, R3a y R3b son cada uno, independientemente, H o alquiloíCi- ), en donde dicho alquilo(C1-C4) está opcionalmente sustituido con -C02alquilo(CrC4); o bien RZa y R2b representan juntos -(CH2)4-, -(CH2)S-, -(CH2)20(CH2)2-, -(CH2)2NH(CH2)2- Ó -(CH2)2N(CH3)(CH2)2-; o bien R3a y R3b representan juntos -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)20(CH2)2-, -(CH2)2NH(CH2)2- Ó -(CH2)2N(CH3)(CH2)2-; o bien Rzb y R3b representan juntos -(CH2)2- ó -(CH2)3-; R4 es -OH ó -NH2; R5 es alquiloí -Ce), -Oalquilo(C1-C,), -NR6R7 o heterocicloalquilo de 5- o 6-miembros, en donde dicho alquilo(Ci-Q) está sustituido con -OH, -0P(=0)(0H)2, -NH2 ó -NHCOalquilo(C1-C4), en donde el grupo alquilo^-C,) de dicho -NHCOalquilo(CrC4) está opcionalmente sustituido con -NH2, y en donde dicho heterocicloalquilo de 5- o 6-miembros está opcionalmente sustituido, una o dos veces y de manera independiente, con alquilo(C1-C4), oxo o un heterocicloalquilo de 5- o 6-miembros adicional; y R6 y R7 son cada uno, independientemente, H o alquiloí -G,); o una sal del mismo.
Los compuestos conformes a la Fórmula (I), o sales, particularmente sales farmacéuticamente aceptables, de los mismos, son convertidos, tras ser administrados a un sujeto, en un inhibidor de cinasa RIP2. Esta invención está dirigida en particular a compuestos de quinazolilamina conformes a la Fórmula (I), o una sal de los mismos, en particular una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un hidrato de los mismos, que, tras ser administrados a un sujeto, son convertidos en un inhibidor de cinasa RIP2.
En consecuencia, la presente invención está dirigida también a un método para inhibir cinasa RIP2, el cual método comprende administrar a un sujeto un compuesto conforme a la Fórmula (I), o una sal, en particular una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo.
La invención está dirigida además a un método para tratar una enfermedad o trastorno en donde intervenga cinasa RIP2 que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto conforme a la Fórmula (I), o una sal, en particular una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente (un ser humano u otro mamífero, en particular un ser humano) que lo necesite. Los ejemplos de enfermedades o trastornos en donde interviene cinasa RIP2 incluyen uveítis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad intestinal inflamatoria de inicio temprano y extraintestinal y trastornos granulomatosos, tales como sarcoidosis, síndrome de Blau, sarcoidosis de inicio temprano y granulomatosis de Wegner.
La presente invención está dirigida además a una composición farmacéutica que comprende un compuesto conforme a la Fórmula (I), o una sal, en particular una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En particular, esta invención está dirigida a una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en donde intervenga cinasa RIP2, en donde la composición comprende un compuesto conforme a la Fórmula (I), o una sal, en particular una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un diagrama de difracción de rayos X de polvo (PXRD) de una forma cristalina de calcio(I)-hldrogenofosfato de 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo trihidrato.
La Figura 2 es un diagrama PXRD de una forma cristalina de hidrocloruro de dihidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo monohidrato.
La Figura 3 muestra la respuesta combinada de atocinas en muestras de sangre entera de rata obtenidas después de la administración previa del compuesto 2-((4-(benzo[r¾tlazol-5-ilamino)-6-(íe/r-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etanol, o bien prednisolona, a ratas, seguida de la administración de L18-MDP.
La Figura 4 muestra el perfil en sangre de 2-((4-(benzo[o]tiazol-5-ilamino)-6-(íe c-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etanol después de la administración por vía oral de dihidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[oltiazol-5-¡lam¡no)-6-(te/r-but¡lsulfon¡l)qu¡nazol¡n-7-¡l)ox¡)et¡lo en ratas, perros y minicerdos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las definiciones alternativas para los diversos grupos y grupos sustituyentes de la Fórmula (1) que aparecen a lo largo de la memoria descriptiva pretenden describir en particular cada especie de compuesto descrita en el presente documento, de forma individual, así como grupos de una o más especies de compuestos. El alcance de esta invención incluye cualquier combinación de estas definiciones de grupos y grupos sustituyentes. Los compuestos de invención son sólo aquellos que se consideran "químicamente estables" según el juicio de los expertos en la téenica.
Además, los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de esta invención, dependiendo de la sustitución adicional, pueden existir en otras formas tautoméricas. Se pretende que todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en el presente documento están comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Se entenderá que cualquier referencia a un compuesto nombrado de esta invención pretende abarcar todos los tautómeros del compuesto nombrado y cualesquiera mezclas de tautómeros del compuesto nombrado.
Tal como se emplea en el presente documento, el término "alquilo" representa un resto de hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificado. Los alquilos ilustrativos incluyen, pero sin limitación, metilo (Me), etilo (Et), /7-propilo, isopropilo, /7-butilo, s-butilo, isobutllo, f-butilo y pentilo. El término "alquilo C1-C4" se refiere a un grupo o resto alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono.
"Heterocicloalquilo de 5- o 6-miembros" representa un grupo o resto que comprende un radical monocíclico no aromático, que está saturado o parcialmente insaturado, que contiene de 5 a 6 átomos en el anillo, que incluye 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitación, pirrolidilo (o pirrolidinilo), piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidro-2H-1,4-tiazinilo, tetrahidrofurilo (o tetrahidrofuranilo), dihidrofurilo, oxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-oxatiolanilo, 1,3-oxatianilo y 1,3-ditianilo.
Los grupos heterocicloalquilo incluyen grupos heterocicloalquilo de 5-miembros que contienen un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre y que contienen opcionalmente uno o dos átomos de nitrógeno adicionales, o que contienen opcionalmente un átomo de oxígeno o azufre adicional, tales como pirrolidilo (o pirrolidinilo), tetrahidrofurilo (o tetrahidrofuranilo), tetrahidrotienilo, dihidrofurilo, oxazolinilo, tiazolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, 1.3-dioxolanilo, y 1,3-oxatiolan-2-on-ilo.
Los grupos heterocicloalquilo son grupos heterocicloalquilo de 6-miembros que contienen un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre y que contienen opcionalmente uno o dos átomos de nitrógeno adicionales o bien un átomo de oxígeno o azufre adicional, tales como piperidilo (o piperidinilo), piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dióxido-tiomorfolin-4-ilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidro-2 l,4-tiazinilo, 1,4-dioxanilo, 1.3-oxatianilo, y 1,3-ditianilo.
Se entenderá que el término heterocicloalquilo pretende abarcar grupos heterocíclicos estables en los cuales un heteroátomo de nitrógeno de anillo está opcionalmente oxidado (por ejemplo grupos heterocíclicos que contienen un /V-óxido) o en donde un heteroátomo de azufre de anillo está opcionalmente oxidado (por ejemplo grupos heterocíclicos que contienen restos de sulfona o sulfóxido, tales como tetra h id rotie n i I- 1 -óxid o (un tetrahidrotienilsulfóxido) o tetrahidrotienil-1, 1-dióxido (una tetrahidrotienilsulfona)). '?co" representa un resto de oxígeno con enlace doble; por ejemplo, si está unido directamente a un átomo de carbono forma un resto carbonilo (C = O).
Tal como se emplean en el presente documento, los términos "compuesto o compuestos de la invención" o "compuesto o compuestos de esta invención" significan un compuesto de Fórmula (I), tal como se ha definido antes, en cualquier forma, es decir, cualquier forma salina o no salina (por ejemplo, como forma de ácido o base libres, o como forma de sal, en particular una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y cualquier forma física del mismo (que incluye, por ejemplo, formas no sólidas (por ejemplo, formas líquidas o semisólidas), y formas sólidas (por ejemplo, formas amorfas o cristalinas, formas polimórficas específicas, formas solvatadas, entre ellas formas hidratadas (por ejemplo, mono-, di-, trl- y hemi-hidratos)), y mezclas de diversas formas (diversos hidratos de una forma salina).
Tal como se emplea en el presente documento, la expresión "opcionalmente sustituido" indica que un grupo (tal como un grupo alquilo o heterocicloalqullo) o un anillo o resto pueden estar sin sustituir, o bien el grupo, anillo o resto pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes tal como se ha definido. En caso de que los grupos puedan ser seleccionados de varios grupos alternativos, los grupos seleccionados pueden ser iguales o diferentes.
El término "independientemente" significa que donde están seleccionados más de un sustituyente de varios posibles sustituyentes, esos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Además, los especialistas en la téenica apreciarán que los compuestos de esta invención, dependiendo de la sustitución adicional, pueden existir en otras formas tautoméricas. Se pretende que todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en el presente documento estén comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Se entenderá que se pretende que cualquier referencia a un compuesto nombrado de esta invención abarque todos los tautómeros del compuesto nombrado y cualesquiera mezclas de tautómeros del compuesto nombrado. o En una modalidad de los compuestos de Fórmula (I) de esta invención, X es -i-P-O,. í °'Rl.R t y Rla y Rlb son cada uno, independientemente, H, alquilo(Ci-Gt) ó -CH2OC02alquilo(Ci-G|). o -j-P-° ib En otra modalidad, X es 0-R„R y Rla y Rlb son cada uno, independientemente, H o metilo. o En otra modalidad, X es L X· R5 y R5 es alquilo(Ci-C6) sustituido con -OH, -0P(=0)(0H)2, -NH2 Ó -NHCOalquilo(Ci- ), en donde el grupo alquilo(C1-C4) de dicho -NHCOalqullo(CrC4) está opcionalmente sustituido con -NH2. o X ; En otra modalidad, X es ·· R5 y R es alquilo(CrC6) sustituido con -OH o -NH2. o ,1 - En otra modalidad, X es ·· R5 y R es alquilo(Ci-C6) sustituido con -NH2.
O En otra modalidad, X es -XRS y R5 es -CH(NH2)alqu¡lo(Ci-G,). o - En una modalidad preferida, X es y Rla y Rlb son cada uno, independientemente, H o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad preferida, X es y Rla y Rlb son cada uno, independientemente, H o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del mismo.
·L En otra modalidad preferida, X es · R5 y R5 es alquilo(Ci-C6) sustituido con -NH2. Compuestos representativos de esta invención incluyen: dihidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[í¾tiazol-5-ilamino)-6-(te c-butilsulfonil)quinazolin- 7-il)oxi)etilo, 2-amino-3-metilbutanoato de (5)-2-((4-(benzo[í¾t¡azol-5-¡lam¡no)-6-(terc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo, 2-amino-3-metilbutanoato de (/?)-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(íerc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo y 2-amino-3-metilpentanoato de (25,35)-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo, o una sal de los mismos.
En otra modalidad, compuestos representativos de esta invención incluyen los compuestos de los Ejemplos 1-7, específicamente: dihidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[o]tiazol-5-ilamino)-6-(teAC-butilsulfonil)quinazolin- 7-il)oxi)etilo, disodiofosfato de 2-((4-(benzo[o]t¡azol-5-¡lamino)-6-(ferc-butilsulfonil)qu¡nazol¡n-7-il)oxi)etilo, calcio(I)-hidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[d]t¡azol-5-ilamino)-6-( terc-butilsulfon il)qui nazolin-7-il)oxi)etilo trihidrato hidrocloruro de dihidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etiio monohidrato, dihidrocloruro de 2-amino-3-metilbutanoato de (5)-2-((4-(benzo[£fltiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo, dihidrocloruro de 2-amino-3-metilbutanoato de (/?)-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo y 2-amino-3-metilpentanoato de (2S,3S)-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-¡lamino)-6-(terc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo.
En otra modalidad, compuestos representativos de esta invención incluyen: dihidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[cdtiazol-5-ilamino)-6-(te/r-butilsulfonil)quinazolin- 7-il)oxi)etilo, d ¡sod ¡ofosfato de 2-((4-(benzo[o]tiazol-5-ilamino)-6-( ferc-butilsulfonil)quinazolin-7- ¡l)oxi)etilo y dihidrocloruro de 2-am¡no-3-metilbutanoato de (5)-2-((4-(benzo[t¾tiazol-5-¡lam¡no)-6-(£erc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo.
Se apreciará que la presente invención abarca compuestos de Fórmula (I) en forma de la base libre o el ácido libre y en forma de sales de los mismos, por ejemplo en forma de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad, la Invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) en forma de una base libre o ácido libre. En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se apreciará además que compuestos de Fórmula (I) y sales de los mismos pueden existir en forma hidratada, tal como el monohidrato o el trihidrato.
En una modalidad, el compuesto de la invención es dihidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[fl]tiazol-5-ilamino)-6-(fe/c-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo como ácido libre. En otra modalidad, el compuesto de la invención es dihidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[o]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo o una sal del mismo. En otra modalidad, el compuesto de la invención es dihidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[o]tiazol-5-ilamino)-6-(ásrc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, el compuesto de la invención es dihidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[o]tiazol-5-ilamino)-6-(ter¿r-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo o un hidrato del mismo. En otra modalidad, el compuesto de la invención es una sal farmacéuticamente aceptable de dihidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[odtiazol-5-ilamino)-6-(fe/r-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo o un hidrato del mismo. Aún en otra modalidad, el compuesto de la invención es una sal de sodio, calcio o hidrocloruro de dihidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[o]tiazol-5-ilamino)-6-(fe/r-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo, o un hidrato del mismo.
En una modalidad específica, el compuesto de la invención es disodiofosfato de 2-((4-(benzo[o]tiazol-5-ilamino)-6-(fe c-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo.
En otra modalidad específica, el compuesto de la invención es calcio(I)-hidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)ox¡)etilo trihidrato. En otra modalidad específica más, el compuesto de la invención es calcio(I)-hidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo trihidrato, que tiene el PXRD de la Figura 1.
En aún otra modalidad específica, el compuesto de la invención es hidrocloruro de dihidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo, monohidrato. En aún otra modalidad específica más, el compuesto de la invención es hidrocloruro de dihidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo, monohidrato, que tiene el PXRD de la Figura 2.
En otra modalidad, el compuesto de la invención es 2-amlno-3-metilbutanoato de (S)-2-((4-(benzo[c¾tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)quinazol¡n-7-¡l)ox¡)etilo como base libre. En otra modalidad, el compuesto de la invención es 2-amino-3-metilbutanoato de (5)-2-((4- (benzo[o]tiazol-5-ilamino)-6-(ter-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo o una sal del mismo. En otra modalidad el compuesto de la invención es 2-amino-3-metilbutanoato de (5)-2-((4-(benzo[o]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, el compuesto de la invención es 2-amino-3-metilbutanoato de (/?)-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(fe/r-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo como base libre. En otra modalidad, el compuesto de la invención es 2-amino-3-metilbutanoato de ( ?)-2-((4- (benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(te ír-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo o una sal del mismo. En otra modalidad, el compuesto de la invención es 2-amino-3-metilbutanoato de (/?)-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(íerc-butilsulfonil)qu¡nazolin-7-il)oxi)etilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad adicional, el compuesto de la invención es 2-amino-3-metilpentanoato de (25,35)-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo como base libre. En una modalidad adicional, el compuesto de la invención es 2-amino-3-metilpentanoato de (25,35)-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)qulnazolin-7-il)oxi)etilo o una sal del mismo. En una modalidad adicional, el compuesto de la invención es 2-amino-3-metilpentanoato de (25,35)-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En consecuencia, un compuesto de la invención incluye un compuesto de Fórmula (I), en particular los compuestos específicos descritos en el presente documento, o una sal del mismo, en particular una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Específicamente, un compuesto de la invención incluye un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del mismo, o un hidrato de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) y en particular los compuestos específicos descritos en el presente documento. En una modalidad, la invención está dirigida a un método para inhibir cinasa RIP2 que comprende administrar a un sujeto un compuesto de la invención. En otra modalidad, la invención está dirigida a un método para tratar una enfermedad o trastorno en que intervenga cinasa RIP2 que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención a un ser humano que lo necesite.
Esta invención está dirigida a un método para tratar una enfermedad o trastorno en donde intervenga la inhibición de cinasa RIP2, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención a un ser humano que lo necesite. Esta invención está dirigida en particular a un método para tratar una enfermedad o trastorno en donde intervenga la inhibición de cinasa RIP2, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto conforme a la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un ser humano que lo necesite.
La invención está aún más dirigida al uso de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención para inhibir cinasa RIP2 y/o tratar una enfermedad o trastorno en que intervenga cinasa RIP2.
Los compuestos conformes a la Fórmula (I) pueden contener uno o varios centros asimétricos (también denominados centros quirales) y, por tanto, pueden existir como enantiómeros individuales, diastereó eros u otras formas estereoisómeras, o como mezclas de los mismos. Cuando no se especifica la estereoquímica de un centro quiral presente en un compuesto de esta invención (por ejemplo, nombre de compuesto) o en cualquier estructura química ilustrada en el presente documento, se pretende que el compuesto, nombre de compuesto, o estructura abarquen todos los estereoisómeras individuales y todas las mezclas de los mismos. Así, compuestos conformes a la Fórmula (I) que contengan uno o varios centros quirales pueden estar presentes como mezclas racémicas, mezclas enantioméricamente enriquecidas, o como estereoisómeras individuales enantioméricamente puros.
Los estereoisómeras individuales de un compuesto conforme a la Fórmula (I) que contenga uno o varios centros asimétricos pueden ser resueltos por métodos conocidos por los especialistas en la téenica. Por ejemplo, tal resolución se puede llevar a cabo (1) por formación de sales, complejos u otros derivados diastereoisómeros; (2) por reacción selectiva con un reactivo con especificidad para estereoisómeras, por ejemplo mediante oxidación o reducción enzimáticas; o (3) mediante cromatografía de gas-líquido o de líquidos en un entorno quiral, por ejemplo, sobre un soporte quiral tal como sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. El experto apreciará que cuando se convierte el estereolsómero deseado en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación arriba descritos, se requiere un paso adicional para liberar la forma deseada. Como alternativa, se pueden sintetizar estereoisómeras específicos mediante síntesis asimétrica utilizando reactivos, sustratos, catalizadores o disolventes ópticamente activos, o bien convirtiendo un enantiómero en otro mediante transformación asimétrica.
Se entenderá que una forma sólida de un compuesto de la invención puede existir en formas cristalinas, formas no cristalinas, o sus mezclas. Tales formas cristalinas pueden también presentar polimorfismo (es decir, la capacidad de presentarse en diferentes formas cristalinas). Estas diferentes formas cristalinas son conocidas típicamente como "polimorfos". Los polimorfos tienen la misma composición química pero difieren en el empaquetamiento, la disposición geométrica y otras propiedades descriptivas del estado sólido cristalino. Por tanto, los polimorfos pueden tener diferentes propiedades físicas tales como forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad y propiedades de disolución. Típicamente, los polimorfos presentan diferentes puntos de fusión, espectros IR y diagramas de difracción de rayos X de polvo, que se pueden utilizar para la identificación. Un especialista ordinario en la téenica apreciará que se pueden producir diferentes polimorfos, por ejemplo, cambiando o ajustando las condiciones empleadas en la cristalización o recristalización del compuesto.
Cuando un compuesto de la invención es una base (contiene un resto básico), se puede preparar una forma salina deseada mediante cualquier método apropiado conocido en la técnica, entre ellos el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico y similares, o con un ácido pira nosidíl ico tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, o con un alfa-hidroxiácido tal como ácido cítrico o ácido tartárico, o con un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, o con un ácido aromático tal como ácido benzoico o ácido cinámico, o con un ácido sulfónico tal como ácido /7-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico o similares.
Las sales por adición adecuadas incluyen acetato, p-aminobenzoato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bismetilensalicilato, bisulfato, bitartrato, borato, edetato de calcio, camsilato, carbonato, clavulanato, citrato, ciclohexilsulfamato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etanodisulfonato, etanosulfonato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, de hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, dihidrocloruro, hidrofumarato, hidrogenofosfato, hidroyoduro, hidromaleato, hidrosuccinato, hidroxinaftoato, isetionato, itaconato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, maleato monopotásico, mucato, napsilato, nitrato, de /V-metilglucamina, oxalato, oxaloacetato, pamoato (embónate), palmato, palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, piruvato, poligalacturonato, propionato, sacarato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro, trifluoroacetato y valerato.
Otras sales por adición de ácido ilustrativas incluyen pirosulfato, sulfito, bisulfito, decanoato, caprilato, acrilato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, suberato, sebacato, butino-1,4-dioato, hexino-l,6-dioato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, lactato, g-hidroxibutirato, mandelato y sulfonatos, tales como xilenosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato y naftaleno-2-sulfonato.
Si un compuesto básico de la invención es aislado en forma de una sal, la correspondiente forma de base libre de ese compuesto se puede preparar mediante cualquier método adecuado conocido en la téenica, entre ellos el tratamiento de la sal con una base inorgánica u orgánica, convenientemente una base inorgánica u orgánica que tenga un pKa mayor que el de la forma de base libre del compuesto.
Cuando un compuesto de la invención es un ácido (contiene un resto ácido), se puede preparar una sal deseada mediante cualquier método apropiado conocido en la técnica, entre ellos el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, o similares. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos tales como glicina y arginina, amoníaco, aminas primarias, secundarias o terciarias, y aminas cíclicas, tales como /V-metil-D-glucamina, dietilamina, isopropilamina, trimetilamina, etilendiamina, diciclohexilamina, etanolamina, piperidina, morfolina y piperazina, así como sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio.
Debido a su potencial uso en medicina, las sales de los compuestos de Fórmula (I) son preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales por adición de ácidos o bases, tales como las descritas por Berge, Bighlcy y Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, páginas 1-19 y "Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, 2nd Revised Edition", compilado por P.H. Stahl y C.G. Wermuth, Wiley, Hoboken, NJ, EE.UU. (2011). La expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y formas farmacéuticas que son, dentro del juicio médico fundamentado, aptas para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
"Sal o sales farmacéuticamente aceptables" hace referencia a un compuesto que es adecuado para el uso farmacéutico. Las formas salinas y solvatos (por ejemplo hidratos e hidratos de sales) de los compuestos de Fórmula (I) que son adecuadas para uso en medicina son aquellas en las que el contraión o el disolvente asociado es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, sales y solvatos que tengan contraiones o disolventes asociados que no sean farmacéuticamente aceptables, para uso como intermedios en la preparación de otros compuestos de la invención y de sus sales y solvatos.
Los ejemplos de sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen acetato, adípato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, canforato, canfosulfonato (camsilato), caprato (decanoato), caproato (hexanoato), caprilato (octanoato), carbonato, bicarbonato, cinamato, citrato, ciclamato, dodecilsulfato (estolato), etano-1,2-disulfonato (edisilato), etanosulfonato (esilato), formiato, fumarato, galactarato (mucato), gentisato (2,5-dihidroxibenzoato), glucoheptonato (gluceptato), gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicerofosforato, glicolato, hipurato, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroyoduro, isobutirato, lactato, lactobionato, laurato, maleato, malato, malonato, mandelato, metanosulfonato (mesilato), naftaleno-1,5-disulfonato (napadisilato), nafta leno-sulfonato (napsilato), nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato, difosfato, propionato, piroglutamato, salicilato, sebacato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato, undecilenato, l-hidroxi-2-naftoato, 2,2-dicloroacetato, 2-hidroxietanosuifonato (isetionato), 2-oxoglutarato, 4-acetamidobenzoato, y 4-aminosalicilato. En una modalidad, la sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable es hidrocloruro (por ejemplo, una sal de monohidrocloruro o de dihidrocloruro). Se pueden emplear sales que no sean farmacéuticamente aceptables, por ejemplo trlfluoroacetato, por ejemplo en el aislamiento de un compuesto de Fórmula (I), y están incluidas dentro del alcance de esta invención.
Los ejemplos de sales por adición de base farmacéuticamente aceptables Incluyen sales de amonio, litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, zinc, trlmetilamlna, trletilamlna, morfolina, plrldina, piperldina, picollna, dlclclohexllamina, /V,/V-d¡benciletilendiam¡na, 2-hldroxletilamlna, Zvs-(2-hldroxietil)amlna, trl-(2-hldroxietll)amlna, procaína, dlbencllplperldina, dehldroabletilamina, glucamina, /V-metilglucamlna, colldina, quinina, qulnolina, Usina y arginlna. En una modalidad, la sal por adición de base farmacéuticamente aceptable es sal de sodio o de caldo. En otra modalidad, la sal por adición de base farmacéuticamente aceptable es sal de sodio. En otra modalidad, la sal por adición de base farmacéuticamente aceptable es sal de calcio.
Algunos de los compuestos de la invención pueden formar sales con uno o más equivalentes de un ácido (si el compuesto contiene un resto básico) o una base (si el compuesto contiene un resto ácido). La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas salinas posibles, estequiométrlcas y no estequiométricas.
Los compuestos de la invención que tienen una porción básica y también una porción áclda pueden estar en la forma de zwltterlones, sales por adición de ácido de la porción básica o sales con base de la porción ácida.
Esta Invención se ocupa también de la conversión de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta Invención en otra sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención.
SI un compuesto básico de la Invención es aislado en forma de sal, las correspondientes formas de ácido libre o de base libre de dicho compuesto se pueden preparar mediante cualquier método adecuado conocido en la téenica.
Para solvatos de los compuestos de Fórmula (I), entre ellos solvatos de sales de los compuestos de Fórmula (I), que están en forma cristalina, el especialista apreciará que se pueden formar solvatos farmacéuticamente aceptables en donde se incorporan moléculas de disolvente al retículo cristalino durante la cristalización. Los solvatos pueden implicar disolventes no acuosos tales como etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina, y EtOAc, o bien pueden implicar agua como disolvente que es incorporado en el retículo cristalino. Los solvatos en donde el agua es el disolvente que está incorporado en el retículo cristalino son denominados típicamente "hidratos". Los hidratos incluyen hidratos estequiométricos y también composiciones que contienen cantidades variables de agua. La invención incluye todos estos solvatos, en particular hidratos, por ejemplo el monohidrato o el trihidrato. En consecuencia, un compuesto de esta invención incluye un compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo, en particular una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del mismo, un hidrato de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I), y en particular incluye cada compuesto descrito en los Ejemplos. Así, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo, especialmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de un solvato, particularmente en forma de un hidrato, tal como un monohidrato o un trihidrato.
Puesto que los compuestos de Fórmula (I) están destinados al uso en composiciones farmacéuticas, se comprenderá fácilmente que cada uno de ellos será preferiblemente ofrecido en forma sustancialmente pura, por ejemplo al menos 60% pura, más adecuadamente al menos 75% pura y preferiblemente al menos 85%, en especial al menos 98% pura (los porcentajes se indican en una base de peso a peso). Las preparaciones impuras de los compuestos se pueden utilizar para preparar las formas más puras empleadas en las composiciones farmacéuticas.
Los compuestos de la invención pueden ser particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos en donde intervenga cinasa RIP2, en particular enfermedades o trastornos en donde intervenga la inhibición de cinasa RIP2, tales como uveítis, síndrome de fiebre asociada a enzima-1 conversora de interleucina (ICE, conocida también como caspasa-1) (fiebre de ICE), dermatitis, lesión pulmonar aguda, diabetes mellitus de tipo 2, artritis (específicamente artritis reumatoide), trastornos inflamatorios intestinales (tales como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), enfermedad intestinal inflamatoria de inicio temprano, enfermedad intestinal inflamatoria extraintestinal, prevención de lesión por isquemia-reperfusión en órganos sólidos (específicamente riñón) en respuesta isquémica inducida por cirugía cardíaca, trasplante de órganos, sepsis y otras agresiones, enfermedades hepáticas (esteatohepatitis no alcohólica, esteatohepatitis alcohólica y hepatitis autoinmunitaria), enfermedades alérgicas (tales como asma), reacciones a trasplantes (tales como enfermedad de injerto contra huésped), enfermedades autoinmunitarias (tales como lupus eritematoso sistémico, y esclerosis múltiple), y trastornos granulomatosos (tales como sarcoidosis, síndrome de Blau, sarcoidosis de inicio temprano, granulomatosis de Wegner y enfermedad pulmonar intersticial).
Los compuestos de esta invención pueden ser particularmente útiles en el tratamiento de uveítis, fiebre de ICE, síndrome de Blau, sarcoidosis de inicio temprano, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, granulomatosis de Wegner y sarcoidosis.
En una modalidad, la invención está dirigida a un método para tratar uveítis que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto conforme a la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un ser humano que lo necesite. En otra modalidad, la invención está dirigida a un método para tratar síndrome de fiebre asociada a enzima-1 conversora de interleucina que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto conforme a la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un ser humano que lo necesite. En otra modalidad, la Invención está dirigida a un método para tratar síndrome de Blau que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto conforme a la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un ser humano que lo necesite. En otra modalidad, la invención está dirigida a un método para tratar sarcoidosis de inicio temprano que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto conforme a la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un ser humano que lo necesite. En otra modalidad, la invención está dirigida a un método para tratar colitis ulcerosa que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto conforme a la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un ser humano que lo necesite. En otra modalidad, la invención está dirigida a un método para tratar enfermedad de Crohn que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto conforme a la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un ser humano que lo necesite, En otra modalidad, la invención está dirigida a un método para tratar granulomatosis de Wegner comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto conforme a la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un ser humano que lo necesite. En una modalidad adicional, la invención está dirigida a un método para tratar sarcoidosis que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto conforme a la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un ser humano que lo necesite.
El tratamiento de enfermedades o trastornos en donde intervenga cinasa RIP2 o, más ampliamente, el tratamiento de enfermedades con componente inmunitario, que incluyen, pero sin limitación, enfermedades alérgicas, enfermedades autoinmunitarias, prevención del rechazo de trasplantes y similares, se puede llevar a cabo mediante el empleo de un compuesto de esta invención en forma de monoterapia, o bien en forma de terapia de combinación dual o múltiple, en particularmente para el tratamiento de casos resistentes al tratamiento, por ejemplo en combinación con otros agentes antiinflamatorios y/o anti-TNF, que pueden ser administrados en cantidades terapéuticamente eficaces como es conocido en la téenica.
Los compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser empleados solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Así, las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden la administración de al menos un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el uso de al menos otro agente terapéuticamente activo. Preferiblemente, las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden la administración de al menos un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos otro agente terapéuticamente activo. El compuesto o compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y el otro u otros agentes terapéuticamente activos pueden ser administrados juntos en una única composición farmacéutica, o bien por separado y, cuando son administrados por separado, esto puede suceder de manera simultánea o secuencialmente en cualquier orden. Las cantidades del compuesto o compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y del otro agente o agentes terapéuticamente activos y las pautas temporales relativas de administración serán elegidos para conseguir el efecto terapéutico combinado deseado. Así, en un aspecto adicional, se proporciona una combinación que comprende un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno u otros más agentes terapéuticamente activos.
Así, en un aspecto, el compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la invención pueden ser empleados en combinación con, o incluir, uno u otros más agentes terapéuticos, por ejemplo un agente antiinflamatorio y/o un agente anti-TNF.
Los compuestos de esta invención pueden ser administrados en combinación con corticosteroides y/o agentes anti-TNF para tratar el síndrome de Blau, sarcoidosis de inicio temprano; o en combinación con agentes biológicos anti-TNF u otros agentes biológicos antiinflamatorios para tratar la enfermedad de Crohn; o en combinación con 5-ASA (mesalamina) o sulfasalazina para tratar colitis ulcerosa; o en combinación con corticosteroides de baja dosis y/o metotrexato para tratar granulomatosis de Wegner o sarcoidosis o enfermedad pulmonar intersticial; o en combinación con un agente biológico (por ejemplo anti-TNF, anti-IL-6, etc.) para tratar artritis reumatoide; o en combinación con anti-IL6 y/o metotrexato para tratar fiebre de ICE.
Los ejemplos de agentes antiinflamatorios adecuados incluyen ácido 5-aminosalicílico y preparaciones de mesalamina, sulfasalazina, hidroxicloroquina, tiopurinas (azatioprina, mercaptopurina), metotrexato, ciclofosfamida, ciclosporina, inhibidores de JAK (tofacitinib), corticosteroides, en particular corticosteroides de baja dosis (tales como prednisona (Deltasone®) y budesonida) y agentes biológicos antiinflamatorios tales como mAbs anti-IL6R (Actemra® (tocilizumab)), agentes biológicos anti-IL6, agentes biológicos anti-ILl o IL12 o IL23 (ustekinumab (Stelara®)), agentes anti-integrina (natalizumab (Tysabri®)), mAbs anti-CD20 (rituximab (Rituxan®) y ofatumumab (Arzerra®)), y otros agentes, tales como abatacept (Orenda®), anakinra (Kineret®), y belimumab (Benlysta®), agentes biológicos de CD4 y otros inhibidores de citocinas o agentes biológicos dirigidos a receptores de células-T o células-B o ¡nterleucinas. Los ejemplos de agentes anti-TNF apropiados incluyen los agentes biológicos anti-TNF tales como Enbrel® (etanocerpt), Humira® (adalimumab), Remlcade® (¡nflixlmab), Cimzia® (certollzumab) y Simponi® (golimumab).
Esta invención proporciona un compuesto de la invención para uso en terapia. Esta invención proporciona también un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia. Específicamente, esta invención proporciona los compuestos descritos en el presente documento para uso en terapia.
En otra modalidad, esta invención proporciona un compuesto de la invención para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno donde intervenga la Inhibición de cinasa RIP2. En otra modalidad, esta invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en donde intervenga la inhibición de cinasa RIP2. Específicamente, esta invención proporciona los compuestos descritos en el presente documento para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en donde intervenga la inhibición de cinasa RIP2. En otra modalidad, esta invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de uveítis, síndrome de fiebre asociada a enzima-1 conversora de interleucina, dermatitis, lesión pulmonar aguda, diabetes mellitus de tipo 2, artritis, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria de inicio temprano, enfermedad intestinal inflamatoria extraintestinal, prevención de lesión por isquemia-reperfusión en trasplante de órganos sólidos, esteatohepatitis no alcohólica, esteatohepatitis alcohólica, hepatitis autoinmunitaria, asma, enfermedad de injerto contra huésped, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome de Blau/sarcoidosis de inicio temprano, granulomatosis de Wegner o enfermedad pulmonar intersticial. En otra modalidad, esta invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de uveítis. En otra modalidad, esta invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de síndrome de fiebre asociada a enzima-1 conversora de interleucina. En otra modalidad, esta invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de síndrome de Blau. En otra modalidad, esta invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de sarcoidosis de inicio temprano. En otra modalidad, esta invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de colitis ulcerosa. En otra modalidad, esta invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de enfermedad de Crohn. En otra modalidad, esta invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria de inicio temprano. En otra modalidad, esta invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria extraintestinal. En otra modalidad, esta invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de granulomatosis de Wegner. En otra modalidad, esta invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de sarcoidosis.
Esta invención se ocupa específicamente del uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como sustancia terapéutica activa en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en donde intervenga cinasa RIP2, por ejemplo las enfermedades y trastornos enumerados en el presente documento. Más específicamente, esta invención se ocupa del uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en donde intervenga la inhibición de cinasa RIP2. Esta invención se ocupa específicamente del uso de los compuestos descritos en el presente documento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en donde intervenga la inhibición de cinasa RIP2. En consecuencia, la invención se ocupa específicamente del uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como sustancia terapéutica activa en el tratamiento de un ser humano que lo necesite y que padezca una enfermedad en donde intervenga la inhibición de cinasa RIP2.
La invención también se ocupa del uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en donde intervenga cinasa RIP2, por ejemplo las enfermedades y trastornos enumerados en el presente documento. Más específicamente, esta invención se ocupa específicamente del uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en donde intervenga la inhibición de cinasa RIP2. En consecuencia, la invención se ocupa específicamente del uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de un ser humano que lo necesite y que padezca una enfermedad o trastorno en donde intervenga la inhibición de cinasa RIP2. En una modalidad, esta invención se ocupa específicamente del uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de uveítis, síndrome de fiebre asociada a enzima-1 conversora de interleucina, dermatitis, lesión pulmonar aguda, diabetes mellitus de tipo 2, artritis, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria de ¡nido temprano, enfermedad intestinal Inflamatoria extraintestinal, prevención de lesión por isquemia-reperfusión en trasplante de órganos sólidos, esteatohepatitis no alcohólica, esteatohepatitis alcohólica, hepatitis autoinmunitaria, asma, enfermedad de injerto contra huésped, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome de Blau/sarcoidosis de inicio temprano, granulomatosis de Wegner o enfermedad pulmonar intersticial. En otra modalidad, esta invención se ocupa específicamente del uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de uveítis. En otra modalidad esta invención se ocupa específicamente del uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en ei tratamiento de síndrome de fiebre asociada a enzima-1 conversora de interleucina. En otra modalidad, esta invención se ocupa específicamente del uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de sarcoidosis de inicio temprano. En otra modalidad esta se ocupa específicamente del uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de colitis ulcerosa. En otra modalidad esta invención se ocupa específicamente del uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedad de Crohn. En otra modalidad, esta invención se ocupa específicamente del uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de granulomatosis de Wegner. En otra modalidad, esta invención se ocupa específicamente del uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de sarcoidosis. En otra modalidad, esta invención se ocupa específicamente del uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedad intestinal Inflamatoria de inicio temprano. En otra modalidad, esta invención se ocupa específicamente del uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria extraintestinal. En otra modalidad, esta invención se ocupa específicamente del uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de Síndrome de Blau.
Se pretende que la expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" signifique aquella cantidad de un compuesto que, cuando es administrada a un paciente que necesite tal tratamiento, es suficiente para producir el tratamiento, tal como se define en el presente documento. Así, por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o hidrato del mismo, es una cantidad de un agente de la invención que, cuando es administrada a un ser humano que lo necesite, es suficiente para modular o inhibir la actividad de cinasa RIP2 de manera tal que un estado morboso en donde intervenga esa actividad sea reducido, aliviado o prevenido. La cantidad de un compuesto dado que ha de corresponder a tal cantidad variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular (por ejemplo, la potencia (pIC50), eficacia (EC50), y la semivida biológica del compuesto particular), condición morbosa y su gravedad, la identidad (por ejemplo edad, talla y peso) del paciente que necesite tratamiento, pero, no obstante, puede ser determinada de manera rutinaria por un especialista en la téenica. De manera similar, la duración de tratamiento y la posología de administración (intervalo de tiempo entre administraciones y el momento de la administración, por ejemplo, antes/con/después de las comidas) del compuesto variarán según la identidad del mamífero que necesite tratamiento (por ejemplo, el peso), el compuesto particular y sus propiedades (por ejemplo, características farmacéuticas), la enfermedad o trastorno y su gravedad, y la composición específica y el método que se está utilizando, pero, no obstante, puede ser determinada de manera rutinaria por un especialista en la técnica.
Se pretende que "tratar" o "tratamiento" signifiquen al menos la mitigación de una enfermedad o trastorno en un paciente. Los métodos de tratamiento para la mitigación de una enfermedad o trastorno incluyen el uso de los compuestos de esta invención de cualquier manera convencionalmente aceptable, por ejemplo para la prevención, retraso, profilaxis, terapia o cura de una enfermedad o trastorno intervenida. En el presente documento están descritos enfermedades y trastornos específicos que pueden ser particularmente susceptibles a tratamiento por medio de un compuesto de esta invención.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados por cualquier vía de administración adecuada, entre ellas tanto la administración sistémica como la administración tópica. La administración sistémica incluye la administración por vía oral, administración parenteral, administración por vía transdérmica, administración por vía rectal y administración por inhalación. La administración parenteral se refiere a vías de administración distintas de la enteral, transdérmica o por inhalación, y típicamente tiene lugar por inyección o infusión. La administración parenteral incluye la inyección o infusión intravenosa, intramuscular y subcutánea. La inhalación se refiere a la administración al interior de ios pulmones del paciente, sea por inhalación a través de la boca o a través de las vías nasales. La administración tópica incluye la aplicación a la piel.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados una vez, o bien conforme a un régimen de administración en el cual se administran varias dosis a intervalos de tiempo variables durante un período de tiempo dado. Por ejemplo, se pueden administrar dosis una, dos, tres o cuatro veces al día. Se pueden administrar dosis hasta que se consigue el efecto terapéutico deseado, o bien de manera indefinida, con el fin de mantener el efecto terapéutico deseado. Los regímenes de administración adecuados para un compuesto de la invención dependen de las propiedades farmacocinéticas de ese compuesto, tales como absorción, distribución y semivida, que pueden ser determinadas por el especialista. Además, los regímenes de administración adecuados, que incluyen la duración a lo largo de la cual se administran tales regímenes, para un compuesto de la invención dependen de la enfermedad o trastorno que está siendo tratado, de la gravedad de la enfermedad o trastorno que está siendo tratado, la edad y estado físico del paciente que está siendo tratado, el historial médico del paciente a tratar, la naturaleza de terapias concurrentes, el efecto terapéutico deseado, y factores similares dentro del saber y experiencia del especialista. Dichos especialistas entenderán además que los regímenes de administración adecuados pueden requerir ajustes en función de la respuesta del paciente individual al régimen de administración, o bien a lo largo del tiempo a medida que el paciente individual experimenta cambios.
Normal, aunque no necesariamente, los compuestos de la invención serán formulados, para uso en terapia, en una composición farmacéutica antes de su administración a un paciente. En consecuencia, la invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad, se proporciona una composición farmacéutica que comprende dihidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[cfltiazol-5-iIamino)-6-(feAc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo en forma de ácido libre y uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad, se proporciona una composición farmacéutica que comprende dihidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[o]tiazol-5-¡lam¡no)-6-(te/r-but¡lsulfonil)qu¡nazol¡n-7-¡l)oxi)et¡lo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad, se proporciona una composición farmacéutica que comprende dihidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[o]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfonil)quinazolin-7-¡l)oxi)etilo o un hidrato del mismo y uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de dihidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[o¾tiazol-5-¡lamino)-6-(íerc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo o un hidrato del mismo y uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables. En aún otra modalidad, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una sal de sodio, de calcio o de hidrocloruro de dihidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[o]tiazol-5-ilamino)-6-(fórc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo o un hidrato del mismo y uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad específica, se proporciona una composición farmacéutica que comprende disodiofosfato de 2-((4-(benzo[cflt¡azol-5-ilam¡no)-6-(te/r-but¡lsulfon¡l)qu¡nazolin-7-il)oxi)etilo y uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otra modalidad específica, se proporciona una composición farmacéutica que comprende calcio(I)-hidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo trihidrato y uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables. En una modalidad específica adicional, se proporciona una composición farmacéutica que comprende calcio(I)-hídrogenofosfato de 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)quinazolin-7-ii)oxi)etilo trihidrato que tiene el PXRD de la Figura 1 y uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
En aún otra modalidad específica, se proporciona una composición farmacéutica que comprende hidrocloruro de dihidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo monohidrato y uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables. En aún otra modalidad específica más, se proporciona una composición farmacéutica que comprende hidrocloruro de dihidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo monohidrato que tiene el PXRD de la Figura 2 y uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otra modalidad se proporciona una composición farmacéutica que comprende 2-amino-3-metilbutanoato de (5)-2-((4-(benzo[o]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo en forma de la base libre y uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad se proporciona una composición farmacéutica que comprende 2-amino-3-metilbutanoato de (5)-2-((4-(benzo[o]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)qu¡nazolin-7-il)oxi)etilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otra modalidad se proporciona una composición farmacéutica que comprende 2-amino-3-metilbutanoato de (/?)-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilam¡no)-6-(te/r-butilsulfon¡l)qu¡nazol¡n-7-il)oxi)etilo en forma de la base libre y uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad se proporciona una composición farmacéutica que comprende 2-amino-3-metilbutanoato de (/¾-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(íe/-c-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad adicional se proporciona una composición farmacéutica que comprende 2-amino-3-metilpentanoato de (25,3S)-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(fen:-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo en forma de la base libre y uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables. En una modalidad adicional se proporciona una composición farmacéutica que comprende 2-amino-3-metilpentanoato de (2S,35)-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(fe/r-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser preparadas y envasadas en forma de granel, en donde se puede extraer una cantidad eficaz de un compuesto de la invención y administrar después al paciente, por ejemplo en forma de polvos, jarabes y soluciones para inyección. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser preparadas y envasadas en formas farmacéuticas de dosis unitaria. Para la administración por vía oral, por ejemplo, se pueden administrar uno o varios comprimidos o cápsulas. Una dosis de la composición farmacéutica contiene al menos una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención (es decir, un compuesto de Fórmula (I), o una sal, en particular una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo). Cuando se preparan en formas farmacéuticas de dosis unitaria, las composiciones farmacéuticas pueden contener de 1 mg a 1000 mg de un compuesto de esta invención.
Tal como se proporcionan en el presente documento, las formas farmacéuticas de dosis unitaria (composiciones farmacéuticas) que contienen de 1 mg a 1000 mg de un compuesto de la invención pueden ser administradas una, dos, tres o cuatro veces al día, preferiblemente una, dos o tres veces al día, y más preferiblemente, una o dos veces al día, para llevar a cabo el tratamiento de una enfermedad o trastorno en donde intervenga RIP2. Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen típicamente un compuesto de la invención. Sin embargo, en algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen más de un compuesto de la invención. Además, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender además, opcionalmente, uno o varios compuestos farmacéuticamente activos adicionales.
Tal como se emplea en el presente documento, "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición o vehículo implicados en dar forma o consistencia a la composición. Cada excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la composición farmacéutica cuando se mezclan juntos, de modo que se eviten interacciones que pudieran reducir sustancialmente la eficacia del compuesto de la invención cuando sea administrado a un paciente e interacciones que producirían composiciones farmacéuticas que no fueran farmacéuticamente aceptables. Además, obviamente cada uno de los excipientes debe tener una pureza suficientemente elevada que lo haga farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención y el o los excipientes farmacéuticamente aceptables serán típicamente formulados en una forma farmacéutica adaptada para la administración al paciente a través de la vía de administración deseada. Las formas farmacéuticas convencionales incluyen las adaptadas a (1) la administración por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas, comprimidos con forma de cápsula ("caplets"), píldoras, trociscos, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, soluciones, emulsiones, sobres y sellos; (2) la administración parenteral, tales como soluciones, suspensiones y polvos para reconstitución, estériles; (3) la administración transdérmica, tales como parches transdérmicos; (4) la administración por vía rectal, tales como supositorios; (5) la inhalación , tales como aerosoles y soluciones; y (6) la administración tópica, tales como cremas, pomadas, lociones, soluciones, pastas, nebulizaciones, espumas y geles.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados variarán dependiendo de la forma farmacéutica particular elegida. Además, se pueden elegir excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una función a particular que puedan desempeñar en la composición. Por ejemplo, se pueden elegir ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables por su capacidad de facilitar la producción de formas farmacéuticas uniformes. Se pueden elegir ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables por su capacidad para facilitar la producción de formas farmacéuticas estables. Se pueden elegir ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables por su capacidad para facilitar el transporte del compuesto o compuestos de la invención, una vez administrados al paciente, de un órgano o porción del cuerpo, a otro órgano o porción del cuerpo. Se pueden elegir ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables por su capacidad para incrementar la observancia por el paciente.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, cargas, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes, agentes para granulación, agentes para revestimiento, agentes mojantes, disolventes, codisolventes, agentes suspensionantes, emulsionantes, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes enmascarantes del sabor, agentes colorantes, agentes antiapelmazamiento, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes incrementadores de la viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensioactivos y agentes tamponantes. El experto apreciará que ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden desempeñar más de una función y pueden desempeñar funciones alternativas dependiendo de cuánta cantidad del excipiente esté presente en la formulación y de qué otros ingredientes estén presentes en la formulación.
Los expertos poseen el saber y pericia en la téenica que les permite elegir excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en cantidades apropiadas para el uso en la invención. Además, existen diversas fuentes que se encuentran disponibles para el experto, que describen excipientes farmacéuticamente aceptables y pueden ser útiles para seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Los ejemplos incluyen Reminaton's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (American Pharmaceutical_Association y Pharmaceutical_Press).
Las composiciones farmacéuticas de la invención se preparan empleando téenicas y métodos conocidos por los especialistas en la técnica. Algunos de los métodos comúnmente utilizados en la técnica están descritos en Reminaton's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
En un aspecto, la invención está dirigida a una forma farmacéutica sólida para administración por vía oral tal como un comprimido o cápsula que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la invención y un diluyente o carga. Los diluyentes o cargas adecuados incluyen lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón (por ejemplo almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado), celulosa y sus derivados (por ejemplo celulosa microcristalina), sulfato de calcio y fosfato dibásico de calcio. La forma farmacéutica sólida para administración por vía oral puede comprender además un aglutinante. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón (por ejemplo almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado), gelatina, goma de acacia, alginato de sodio, ácido algínico, tragacanto, goma guar, povidona y celulosa y sus derivados (por ejemplo celulosa microcristalina). La forma farmacéutica sólida para administración por vía oral puede comprender además un desintegrante. Los desintegrantes adecuados incluyen crospovidona, almidón-glicolato de sodio, croscarmelosa, ácido algínico y carboximetilcelulosa de sodio. La forma farmacéutica sólida para administración por vía oral puede comprender además un lubricante. Los lubricantes adecuados incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y talco.
EJEMPLOS Los siguientes Ejemplos ilustran la invención. No se pretende que estos Ejemplos limiten el alcance de la presente invención, sino que proporcionen una guía al especialista para preparar y usar los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención. Aunque se describen modalidades particulares de la presente invención, el especialista apreciará que se pueden llevar a cabo diversos cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.
Los nombres de los compuestos intermedios y finales descritos en el presente documento han sido generados utilizando el programa informático de nomenclatura ACD/Name Pro V6.02 disponible de Advanced Chemistry Development, Inc., 110 Yonge Street, 14th Floor, Toronto, Ontario, Cañada, M5C 1T4 ( http:bwww.acdlabs.com/') o bien el programa de nomenclatura de ChemDraw, Struct=Name Pro 12.0, que es parte de ChemBioDraw Ultra, disponible de CambridgeSoft. 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 USA ( www.cambridaesoft.comy Los especialistas en la téenica apreciarán que en algunos casos este programa nombrará un compuesto representado estructuralmente como un tautómero de dicho compuesto. Se entenderá que se pretende que cualquier referencia a un compuesto nombrado o a un compuesto representado estructuralmente abarque todos los tautómeros de tales compuestos y cualesquiera mezclas de sus tautómeros.
En las descripciones experimentales que siguen pueden ser utilizadas las siguientes abreviaturas: Preparación 1 /V-(6-fferc-ButiltioV7-metoxiaumazolin-4-inbenzoící|tiazol-5-amina .
- Paso 1. 2-Amino-4-metoxibenzoato de metilo: A una disolución de ácido 2-amino-4-(metiloxi)benzoico (5 g, 30 mmol) en MeOH (30 mL) y tolueno (60 mL) se añadió trimetilsilildiazometano (30 mL, 60 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 1 h. Se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la t.a. y se eliminó disolvente en vacío. El material bruto fue purificado mediante cromatografía en columna (de 0 a 15% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 4.2 g del compuesto del título (74%). MS: m/z: 182 [M+H]+.
Paso 2. 2-Amino-5-yodo-4-metoxlbenzoato de metilo: Se disolvió 2-amino-4-(metiloxi) benzoato de metilo (3.78 g, 20.86 mmol) en 25 mL de agua, 15 mL de etanol y 2.2 mL de HCI concentrado. Se añadió a la disolución de anilina una disolución de ICI (1.1 mL, 21.9 mmol) en 3.8 mL de HCI concentrado y 14 mL de agua a 5°C. Se agitó la reacción durante una noche y después se filtró para obtener 6.9 g de un sólido de color pardo claro. MS: m/z: 308 [M+H]+ Paso 3. 6-Yodo-7-metoxiquinazolin-4(lA/)-ona: Se agitó a 125°C durante 6 h una disolución de 2-amino-5-yodo-4-(metiloxi)benzoato de metilo (2 g, 6.5 mmol) e imidoformamida (2.0 g, 19.5 mmol) en 2-metox¡etanol (15 mL). Se eliminó el disolvente en vacío, y se suspendió el residuo en agua y se separó por filtración el sólido, se lavó con agua y se secó bajo vacío (50°C) para proporcionar 2.1 g del compuesto del título (96% de pureza). MS: m/z: 303 [M+H]+.
Paso 4. 4-Cloro-6-yodo-7-(metiloxi)quinazolina: Se combinaron 6-yodo-7-(metiloxi)-4(l ^-quinazolinona (2.0 g, 6.6 mmol), POCI3 (3.1 mL, 33.1 mmol) y DIPEA (6.9 mL, 40 mmol) en DCE (50 mL), en una matraz de fondo redondo. Se calentó la mezcla de reacción a 80°C durante 5 h, seguidas de calentamiento a 70°C durante 10 h. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriase hasta la t.a. Precipitó un sólido amarillo. Se filtró el sólido. Se concentró la disolución, y se neutralizó con NaHCO3 sat., se extrajo con CH2CI2 y se secó sobre Na2S04. Se filtró la mezcla, y se eliminó el disolvente en vacío. Se combinaron las porciones de sólido para obtener 2.0 g del compuesto del título (88%). MS: m/z: 321 [M+H]+.
Paso 5. /V-1,3-Benzotiazol-5-il-6-yodo-7-(metilox¡)-4-quinazolinam¡na: A una disolución de 4-cloro-6-yodo-7-(metiloxi)quinazolina (2.0 g, 5.4 mmol) en isopropanol (30 mL) se añadió l,3-benzotiazol-5-amina (1.2 g, 8.1 mmol). Se calentó la suspensión en un baño de aceite a 90°C (previamente calentado). Se agitó la mezcla de reacción a esta temperatura durante 30 min. Cuando se dejó que la mezcla de reacción se enfriase hasta la t.a. precipitó un sólido amarillo. Se filtró el sólido para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z: 435 [M+H]+.
Paso 6. AA(6-(terc-Butiltio)-7-metoxiquinazolin-4-il)benzo[<3]tiazol-5-amina: A una disolución de /\Al,3-benzotiazol-5-il-6-yodo-7-(metiloxi)-4-quinazolinamina (2.1 g, 4.5 mmol), 2-metil-2-propanotiol (483 mg, 5.35 mmol) y Et3N (1.9 mL, 13.4 mmol) en DMF (5 mL) se añadió Pd(Ph3P)4 (516 mg, 0.45 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 90°C durante 1 h. Se eliminó en vacío la mayor parte de la DMF. Se trituró con MeOH el material bruto. Se filtró el sólido de color rojo, y se lavó con Et20 para proporcionar 1.7 g del compuesto del título en forma de un sólido casi blanco. MS: m/z: 397 [M+H]+.
Preparación 2 N-f6-(,terc-ButilsulfonilV7-metoxiquinazolin-4-iljbenzord]tiazol-5-amina A una disolución de /V-(6-(te/r-butiltio)-7-metoxiquinazoiin-4-il)benzo[r/]tiazol-5-amina (1.2 g, 2.5 mmol) en THF (20 mL) y agua (2 mL) se añadió Oxone (3.1 g, 5.0 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 8 h. Se añadió NaHCO3 aq. sat. a la mezcla de reacción para ajustarla a pH~7. Se extrajo con EtOAc (100 mL x 2) y CH2CI2 (100 mL x 2) la mezcla, se secó sobre Na2SO4, y se filtró. Se eliminó el disolvente en vacío y el material bruto fue purificado mediante cromatografía en columna (de 0 a 8% de MeOH/CH2CI2) para proporcionar 530 mg del compuesto del título. MS: m/z: 429 [M+H]+; XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.34 (s, 9 H), 4.01 (s, 3 H), 7.40 (s, 1 H), 7.89 (dd, J= 8.80, 1.78 Hz, 1 H), 8.17 (d, J= 8.80 Hz, 1 H), 8.59 (d, J= 1.78 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H).
Preparación 3 4-fBenzordltiazol-5-ilaminoV6-fterc-butilsulfonil1aumazolin-7-ol I A una disolución de /V-(6-(íerc-butilsulfonil)-7-metoxiquinazolin-4-il)benzo[o]tiazol-5-amina (2.0 g, 4.7 mmol) en DMF (30 mL) se añadió isopropiltiolato de sodio (2.7 g, 28.0 mmol), y se agitó la disolución a 150°C durante 1 h. Se eliminó disolvente en vacío. Se añadió HCI aq. 1 N a la mezcla de reacción para neutralizarla hasta pH =6. Precipitó un sólido de color amarillo, que se filtró y se purificó mediante cromatografía en columna (de 0 a 5% de MeOH/CH2CI2) para proporcionar 1.5 g del compuesto del título (65%). MS: /77/Z/415 [M+H]+.
XH NMR de 4-(benzo[o]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)quinazolin-7-ol: (400 MHz, DMSO-d6) d 1.15 - 1.46 (S, 9 H), 7.21 (S, 1 H), 7.89 (dd, J = 8.72, 1.78 Hz, 1 H), 8.16 (d, J= 8.72 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.58 (d, J= 1.78 Hz, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H), 10.47 (s, 1 H), 11.45 (s ancho, 1 H).
Preparación 4 2-ff4-fBenzord1tiazol-5-ilamino1-6-fterc-butilsulfoninauinazolin-7-inoxnetanol I Se disolvieron 4-(benzo[cdtiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfonil)quinazolin-7-ol (8.0 g, 19.3 mmol) y K2C03 (5.9 g, 42.5 mmol) en 98 mi de DMF, y se agitó durante 2 min. antes de añadir 2-bromoetanol (5.1 mL, 72.4 mmol). Se calentó la mezcla durante 3 h a 70°C, y después se enfrió hasta t.a. y se agitó durante 18 h. Se añadió agua (300 mL), y se filtró y se lavó con agua el sólido resultante. Se suspendió nuevamente en agua la torta húmeda y se filtró para dar un sólido de color bronce. Se disolvió el sólido en EtOAc/MeOH caliente (150 mL/50 mL) y se enfrió a t.a. para proporcionar un precipitado sólido blanco que fue filtrado y secado bajo vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco (2.4 g). Se evaporó a sequedad el filtrado resultante, se trituró con EtOAc, se filtró y se secó para proporcionar un sólido de color pardo claro (3.1 g). Se combinaron los sólidos (5.5 g, rendimiento 62%). Se combinaron varios lotes de este material para proporcionar 15 g de material de partida. Se añadió agua (150 mL) a este sólido. Se sonicó la mezcla, y se agitó durante 15 min. a t.a. Se filtró el sólido y se secó bajo vacío a 70°C durante 3 días para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (14.8 g, 98% de recuperación). MS: m/z: 459 [M+H]+; H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1.36 (s, 9 H), 3.81 (q, J= 4.80 Hz, 2 H), 4.28 (t, J = 4.80 Hz, 2 H), 4.81 (t, J= 4.80 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.40 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 8.40 Hz, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H).
EJEMPLO 1 Dihidroaenofosfato de 2-í(4-fbenzord1tiazol-5-ilamino>6-fterc-butilsulfoninqumazolin- 7-inoxnetilo , i Se suspendieron 2-((4-(benzo[cfltiazol-5-ilammo)-6-(fe/r-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etanol (4 g, 8.72 mmol) y Et3N (1.824 mL, 13,08 mmol) (calentando con una pistola de aire caliente para disolver la mayor cantidad posible, aunque no es soluble por completo a esta concentración) en fosfato de Metilo (40 mL), y se enfrió hasta 0°C. Se añadió a 0°C, gota a gota y lentamente, POCI3 (1.220 mL, 13.08 mmol) con agitación vigorosa. Se agitó la reacción a 0°C durante 1 h hasta que se hubo completado. Se desactivó la reacción con agua (4 mL) a 0°C en el transcurso de 10 mln, se suspendió en DMSO-CH3CN-fosfato de amonio y sodio 50 mM (pH=7) (proporción 1:1:8), y después se ajustó el pH a 7 con NH4OH para proporcionar disolución completa, y se purificó mediante HPLC preparativa en C18 (Luna C18, 10 mm, columna de 101 x 250 mm, 500 mL/min.) utilizando gradiente de 15-21% de CH3CN en tampón de fosfato de amonio y sodio 50 mM (pH=7). Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado, se ajustó el pH a 3.6 con ácido fórmico, y se concentraron hasta 300 mL para proporcionar una suspensión de color amarillo. Se reajustó el pH de la suspensión a 3.6, se enfrió durante 2 h en un baño de hielo; se separó por filtración producto, se lavó con 50 mL de agua fría y se secó a 40°C durante 18 h bajo alto vacío para proporcionar un sólido de color amarillo, dihidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[o]bazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo (76%). CH NMR (400 MHz, DMSO-ok) d ppm 1.36 (s, 9 H) 4.16 - 4.28 (m, 3 H) 4.45 (t, J=4.55 Hz, 2 H) 7.43 (s, 1 H) 7.89 (dd, J=8.72, 1.64 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 9.15 (s, 1 H) 9.42 (s, 1 H) 10.58 (s. ancho, 1 H); MS (m/z) 539 (M+H+).
EJEMPLO 2 Disodiofosfato de 2-(f4-fbenzor dlt¡azol-5-¡lamino -6-f ferc-but¡lsulfon¡nauinazolin-7- iOoxiletilo Se suspendió dihidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[£fltiazol-5-ilamino)-6-(fórc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo (95 mg, 0.176 mmol) en CH3CN (2 mL) y agua (2 mL), y se añadió una disolución de bicarbonato de sodio (29.6 mg, 0.353 mmol) en agua (1 mL) para proporcionar una disolución transparente, que fue concentrada hasta sequedad en un evaporador rotativo. Se trituró con CH3CN el residuo resultante y se evaporó hasta sequedad en un evaporador rotativo para proporcionar un sólido blanco, disodiofosfato de 2-((4-(benzo[o]tiazol-5-ilam¡no)-6-(te/r-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo (103 mg, 100%). H NMR (400 MHz, D20) d ppm 1.15 (s, 9 H) 3.94 (d, 1=18.95 Hz, 4 H) 6.31 (s, 1 H) 6.82 - 7.02 (m, 2 H) 7.37 (s. ancho, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.70 (s, 1 H); MS (m/z) 539 (M-2Na++3H+).
EJEMPLO 3 CalcioíIVhidroaenofosfato de 2-f(4-(benzordltiazol-5-ilamino 6-(terc- butilsulfoniOauinazolin-7-inoxnetilo trihidrato Se añadió acetonitrilo (11.0 mL) a dihidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[t/|tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo (407.1 mg). Se calentó a 40°C la suspensión y se añadió Ca(OAc)2 (disolución 0.5 M en agua, 0.5 equivalentes) en 3 porciones iguales (a intervalos de 10 minutos) y seguidamente se sembró. Después se hizo alternar la temperatura de la suspensión entre 40°C y 5°C durante ~20 horas. Se aislaron los sólidos cristalinos mediante filtración con vacío bajo una carpa de nitrógeno. El rendimiento de los sólidos filtrados fue 90.1% (411.5 mg). Tras secar a vacío los sólidos a 40°C durante 4 horas se obtuvo el diagrama de PXRD de la Figura 1. Se confirmó que la estequiometría de la hemi-sal de calcio era 1:0.5 (API:CI) mediante ICP-AES (3.8%, teórico para la hemi-sal de Ca: 3.3%).
Se obtuvieron cristales de siembra de esta forma hidratada de la hemi-sal de calcio en un procedimiento análogo llevado a cabo a pequeña escala, sin siembra.
EJEMPLO 4 Hidrodoruro de dihidroaenofosfato de 2-(f4-(benzordltiazol-5-ilaminoV6-fterc- butHsulfoninaumazolin-7-inoxiletilo monohidrato Se añadió THF (11.0 mL) a dihidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[cütiazol-5-ilamino)-6- (teAC-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo (401.0 mg). Se calentó la suspensión hasta 40°C y se añadió ácido HCI (disolución 5M en agua, 1.0 equivalentes) en porciones iguales (a intervalos de 10 minutos) seguido de siembra. Después se hizo alternar la temperatura de la suspensión entre 40°C y 5°C durante ~20 horas. Se aislaron los sólidos cristalinos mediante filtración con vacío bajo una carpa de nitrógeno. El rendimiento de los sólidos filtrados fue 85.9% (379.4 mg). Tras secar a vacío los sólidos a 40°C durante 4 horas se obtuvo el diagrama de PXRD de la Figura 2. Se confirmó que la estequiometría de esta sal de HCI era 1:1 (API:CI) mediante cromatografía iónica respecto al contenido de cloruro (5.99 ± 0.42%, teórico para la sal de HCI: 6.15%).
Se obtuvieron cristales de siembra de esta forma hidratada de la sal de HCI en un procedimiento análogo llevado a cabo a pequeña escala, sin siembra.
EJEMPLO 5 Dihidrocloruro de 2-amino-3-metilbutanoato de fS¾-2-((4-(benzorentiazol-5-ilaminoV6- ftero-butilsulfonil^aumazolin-7-inoxnetMo a) 2-((ferc-Butox¡carboninaminoV3-metilbutanoato de 5- "butilsulfonil)auinazolin-7-il)oxi)etilo , .
Se disolvieron ácido (5)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoico (171 mg, 0.785 mmol) y HATU (498 mg, 1.308 mmol) en DMF (4 mL) a t.a., se añadió /-Pr2NEt (0.229 mL, 1.308 mmol), y se continuó agitando durante 15 min., seguido de la adición de 2-((4- (benzo[£¾tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etanol (300 mg, 0.654 mmol) y DMAP (15.99 mg, 0.13 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 16 h a t.a., se diluyó con EtOAc (100 mi), se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró. El residuo fue purificado sobre gel de sílice (40 g, 5% de MeOH/DCM) para proporcionar 2 -(Jterc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (5)-2-((4-(benzo[o]t¡azol-5-¡lamino)-6-(fe/r-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo (387 mg, 90%). H NMR (400 MHz, DMSO-ck) d ppm 0.87 (t, 6 H) 1.36 (s, 9 H) 1.38 (s, 9 H) 2.03 - 2.14 ( , 1 H) 3.92 (dd, J=8.08, 6.06 Hz, 1 H) 4.47 (d, 3=10.86 Hz, 4 H) 7.14 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.89 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 9.16 (s, 1 H) 9.43 (s, 1 H) 10.57 (s, 1 H); MS (m/z) 658 (M + H+). bl Dihidrocloruro de 2-amino-3-metilbutanoato de fSV2-((,4-fbenzordltiazol-5-ilaminoV6-(terc-butilsulfoninauinazolin-7-inoxi3etilo i Se añadió HCI en 1.4-dioxano (4.33 mL, 17.33 mmol) a un vial que contenía 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (S)-2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo (380 mg, 0.578 mmol), se agitó la suspensión a t.a. durante 1 h, se concentró, se obtuvo el sólido mediante filtración, se lavó con EtOAc, y se secó bajo alto vacío durante 16 h para proporcionar un sólido casi blanco, dihidrocloruro de 2-amino-3-metilbutanoato de (5)-2-((4-(benzo[cdtiazol-5-ilamino)-6-(fe c-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo (326 mg, 89%). H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.99 (d, J=7.07 Hz, 6 H) 1.37 (s, 9 H) 2.26 (dd, 1 H) 3.91 (d, J=5.31 HZ, 1 H) 4.60 (d, J=11.87 Hz, 4 H) 7.71 (s, 1 H) 7.78 (dd, J=8.72, 1.64 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.44 (d, >1.77 Hz, 1 H) 8.56 (s. ancho, 3 H) 8.95 (s, 1 H) 9.34 (s, 1 H) 9.50 (s, 1 H) 12.09 (s. ancho, 1 H); MS (m/z) 558 (M+H+).
El compuesto siguiente se preparó de la misma manera empleando ácido (/?)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoico.
EJEMPLO 6 Dihidrocloruro de 2-am¡no-3-metilbutanoato de f/fl-2-ff4-íbenzordltiazol· 5-¡laminoV6-ffent>but¡lsulfon¡nauinazolin-7-¡noxfletilo ‘H NMR (400 MHz, DMSO- ) d ppm 0.99 (d, 6 H) 1.37 (s, 9 H) 2.21 - 2.32 (m, 1 H) 3.90 (d, >4.80 Hz, 1 H) 4.48 - 4.69 (m, 4 H) 7.69 (s, 1 H) 7.80 (dd, >8.72, 1.89 Hz, 1 H) 8.28 (d, >8.59 Hz, 1 H) 8.46 (d, >2.02 Hz, 1 H) 8.58 (d, >3.79 Hz, 3 H) 8.91 (s, 1 H) 9.32 (s, 1 H) 9.49 (s, 1 H) 11.88 (s. ancho, 2 H); MS (m/z) 558 (M+H+).
EJEMPLO 7 2-Amino-3-metilpentanoato de (2S.3SI-2-(f4-fbenzor dltiazol-5-ilamtnoV6-fterc- butilsulfoninaumazolin-7-inoxi etilo I i Se disolvieron ácido (25,35)-2-((fe/r-butoxicarbonil)amino)-3-metilpentanoico (60.5 mg, 0.262 mmol) y HATU (166 mg, 0.436 mmol) en DMF (2 mL) y se enfrió a 23°C, se añadieron DIEA (0.076 mL, 0.436 mmol) y DMAP (5.33 mg, 0.044 mmol), y se continuó agitando durante 30 min., seguido de la adición de 2-((4-(benzo[cfltiazol-5-ilamino)-6-(fe/r-butilsulfonil)qu¡nazolin-7-il)oxi)etanol (100 mg, 0.218 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 3 días a t.a., y después se calentó a 50°C durante 20 h; la reacción no se había completado.
Se preparó una disolución de ácido (25,35)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilpentanoico (121 mg, 0.52 mmol) y HATU (332 mg, 0.87 mmol) y DIEA (0.15 mL, 0.87 mmol) en DMF (1 mi), y se agitó durante 15 min. antes de añadirla a la anterior mezcla de reacción. Se calentó la mezcla de reacción resultante a 50°C durante 4 h, se purificó mediante HPLC Gllson (columna RP Sunfire de 100x150 mm) utilizando 20-70% de ACN/agua/TFA (al 0.05%). Se combinaron las fracciones que contenían el producto deseado, y se concentraron en evaporador rotativo. Se disolvió en dioxano (1 mi) el residuo, después se añadió HCI (1 mL, 4M en dioxano) a t.a., y se agitó la mezcla resultante durante 1 h hasta que todo el material de partida se hubo convertido en el producto deseado. Se concentró la mezcla de reacción, se distribuyó entre EtOAc y bicarbonato sódico acuoso, se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para proporcionar un sólido blanco 2-amino-3-metilpentanoato de (25,35)-2-((4-(benzo[c/jtiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsu!fonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo (74 mg, 0.126 mmol, rendimiento 57.6%). lH NMR (400 MHz, DMSO-oíO d ppm 0.78 - 0.83 (m, 3 H) 0.85 (d, 6.82 Hz, 3 H) 1.05 - 1.21 (m, 1 H) 1.35 (s, 9 H) 1.43 (ddd, >13.45, 7.52, 4.29 Hz, 1 H) 1.57 - 1.70 (m, 1 H) 3.15 - 3.23 (m, 1 H) 4.34 - 4.57 (m, 4 H) 7.44 (s, 1 H) 7.89 (dd, >8.72, 1.89 Hz, 1 H) 8.17 (d, >8.59 Hz, 1 H) 8.58 (d, >1.77 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 9.15 (s, 1 H) 9.42 (s, 1 H) 10.56 (s, 1 H); MS (m/z) 572 (M+H+).
EJEMPLO 8 Ensayos biológicos Ensayo ¡n vivo fD La eficacia de inhibidores de RIP2 se puede evaluar en vivo en roedores. Se ha demostrado que la administración intraperitoneal {i.p.) o intravenosa (/ .) de L18-MDP a ratones induce una respuesta inflamatoria a través de la activación de la ruta de señalización NOD2 (Rosenweig, H. L., et al., 2008. Journal of Leukocyte Biology 84:529-536). Se controló el nivel de la respuesta inflamatoria en los ratones/ ratas tratados con L18-MDP utilizando téenicas convencionales, midiendo los incrementos en los niveles de citocinas (IL8, TNFa, IL6 y IL-Ib) en el suero y/o en el líquido de lavado peritoneal y midiendo la afluencia de neutrófilos a la cavidad peritoneal (cuando se había administrado L18-MDP por vía i.p.). La inhibición de la respuesta inflamatoria inducida por L18-MDP en roedores tratados puede ser demostrada mediante la administración previa por vía oral con compuestos de prueba, y midiendo después y comparando los niveles de citocinas (IL8, TNFa, IL6 y IL-Ib) en el suero y/o en el líquido de lavado peritoneal y la afluencia de neutrófilos a la cavidad peritoneal (cuando se había administrado L18-MDP por vía i.p.) utilizando técnicas convencionales.
Se administró previamente a ratas, por vía oral, el compuesto 2-((4-(benzo[¿/]tiazol-5-llamino)-6-(te/r-butilsulfonll)quinazolln-7-il)oxi)etanol, a una dosis de 2 mg/kg (8 ratas), y prednisolona (8 ratas, utilizadas como testigo positivo), seguido de la administración de L18-MDP (50 mg/rata) 0.25 h/min. después de la administración previa. Los niveles combinados de citocinas (IL8, TNFa, IL6 y IL-Ib) en muestras de sangre entera extraídas de las ratas en este estudio se midieron por medio de una detección basada en anticuerpos (plataforma Meso-Scale Dlscovery). Se calculó la respuesta combinada de citocinas como la respuesta promedio para las 4 citocinas medida con respecto a la respuesta observada en los ratones tratados con vehículo, y se representa en la Figura 3 como la media ± error típico de la media (n=8 ratas/grupo).
Ensayo in vivo flIJ Se administró dihidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[o]tiazol-5-¡lam¡no)-6-(ferc-butllsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)et¡lo por vía oral, en una dosis equivalente a 2 mg/kg de 2 ((4-(benzo[ofltiazol-5-ilamino)-6-(te/r-butilsulfonll)qumazolln-7-il)oxi)etanol, a una serie de animales de experimentación. A ratas (n=2) y perros (n=3) se les administró dihidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[r/|tiazol-5-ilamino)-6-(te/r-butilsulfonil)qumazolin-7-il)oxi)etilo, mientras que a minicerdos (mlnicerdos Gottingen machos (n=3)) se les administró disodiofosfato de 2-((4-(benzo[o]tiazol-5-ilam¡no)-6-(te c-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)et¡lo. Se extrajeron a intervalos muestras de sangre de cada uno de los animales de la prueba entre las 0 y 24 h (25 h en los perros) tras la administración. La concentración de 2-((4-(benzo[c]tiazol-5-ilamino)-6-(fe/r-butilsulfonil)quinazolin-7-¡l)oxi)etanol en cada muestra fue determinada mediante LC/MS. En la Figura 4 se muestran las concentraciones sanguíneas medias de 2-((4-(benzo[¿fltiazol-5-ilamino)-6-(fe/r-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etanol en cada una de las especies de prueba, después de la administración por vía oral de dihidrogenofosfato o disodiofosfato de 2-((4-(benzo[o]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo.
Se determinó que la semivida (Ti/2) del dihidrogenofosfato 2-((4-(benzo[o]tiazol-5-ilamino)-6-(te/c-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo era 15 min. en la rata y 5 min. en el perro. Se determinó que la semlvlda (T1/2) de dlsodiofosfato de 2-((4-(benzo[o]tiazol-5-¡lam¡no)-6-(terc·-butllsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)et¡lo era 26 min. en el mlnicerdo.
Composiciones farmacéuticas EJEMPLO A Se preparan comprimidos utilizando métodos convencionales y están formulados de la manera siguiente: Ingrediente Cantidad por comprimido Compuesto 5mg Celulosa microcristalina lOOmg Lactosa lOOmg Almidón-glicolato de sodio 30mg Estearato de magnesio 2mg Total 237mg EJEMPLO B Se preparan cápsulas utilizando métodos convencionales y están formuladas de la manera siguiente: Ingrediente Cantidad por comprimido Compuesto 15mg Almidón secado 178mg Estearato de magnesio 2mg Total 195mg

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto que es dihidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilam¡no)-6-(terc-but¡lsulfon¡l)qu¡nazolin-7-¡l)oxi)etilo, de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del mismo.
2.- El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o hidrato del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, que es dihidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[ |tiazol-5-ilamino)-6-(te/r-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo.
3.- El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o hidrato del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, que es disodiofosfato de 2-((4-(benzo[o]tiazol-5-ilamino)-6-(ferc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo.
4.- El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o hidrato del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, que es calcio(I)-hidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo trihidrato.
5.- El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o hidrato del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, hidrocloruro de dihidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo monohidrato
6. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o hidrato del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
7.- Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o hidrato del mismo, de conformidad con la reivindicación 1 para usarse en terapia.
8.- Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o hidrato del mismo, de conformidad con la reivindicación 1 para usarse en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediadio por la inhibición de cinasa RIP2, en donde la enfermedad o trastorno está seleccionado de uveítis, síndrome de fiebre asociada a enzima conversora de interleucina-1, dermatitis, lesión pulmonar aguda, diabetes mellitus de tipo 2, artritis, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria de inicio temprano, enfermedad intestinal inflamatoria extraintestinal, prevención de lesión por isquemia-reperfusión en trasplante de órganos sólidos, esteatohepatitis no alcohólica, esteatohepatitls alcohólica, hepatitis autoinmunltaria, asma, enfermedad de injerto contra huésped, lupus eritematoso slstémico, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome de Blau/ sarcoidosis de inicio temprano, granulomatosis de Wegner y enfermedad pulmonar intersticial.
9.- El uso de un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o hidrato del mismo, como el que se reclama en la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por la inhibición de cinasa RIP2.
10.- El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque la enfermedad o trastorno se selecciona de la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y síndrome de Blau.
11.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, en donde la enfermedad o trastorno está seleccionado de uveítis, síndrome de fiebre asociada a enzima conversora de ¡nterleucina-1, dermatitis, lesión pulmonar aguda, diabetes mellitus de tipo 2, artritis, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria de inicio temprano, enfermedad intestinal inflamatoria extraintestinal, prevención de lesión por isquemia-reperfusión en trasplante de órganos sólidos, esteatohepatitis no alcohólica, esteatohepatitis alcohólica, hepatitis autoinmunitaria, asma, enfermedad de injerto contra huésped, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome de Blau/ sarcoidosis de inicio temprano, granulomatosis de Wegner y enfermedad pulmonar intersticial.
12.- El uso como el que se redama en la reivindicación 9, en donde la enfermedad se selecciona de uevítis, síndrome de fiebre asociada a enzima conversora de ¡nterleucina-1, sarcoidosis de inicio temprano, granulomatosis de Wegner y sarcoidosis
13.- El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o hidrato del mismo, de conformidad con la reivindicación 4, que es una forma cristalina de calcio(I)-hidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo trihidrato que tiene el PXRD de la Figura 1.
14.- El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o hidrato del mismo, de conformidad con la reivindicación 5, una forma cristalina de hidrocloruro de dihidrogenofosfato de 2-((4-(benzo[d]tiazol-5-ilamino)-6-(terc-butilsulfonil)quinazolin-7-il)oxi)etilo monohidrato que tiene el PXRD de la Figura 2.
MX2015003276A 2012-09-13 2013-09-13 Profarmacos de aminoquinazolina inhibidora de cinasa. MX371356B (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261700422P 2012-09-13 2012-09-13
US201361767387P 2013-02-21 2013-02-21
PCT/US2013/059619 WO2014043446A1 (en) 2012-09-13 2013-09-13 Prodrugs of amino quinazoline kinase inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MX2015003276A true MX2015003276A (es) 2015-07-06
MX371356B MX371356B (es) 2020-01-27

Family

ID=50278703

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2015003276A MX371356B (es) 2012-09-13 2013-09-13 Profarmacos de aminoquinazolina inhibidora de cinasa.

Country Status (34)

Country Link
US (3) US9586953B2 (es)
EP (2) EP2895174B1 (es)
JP (1) JP6246813B2 (es)
KR (1) KR102101527B1 (es)
CN (1) CN104619327B (es)
AR (1) AR092529A1 (es)
AU (1) AU2013315396B2 (es)
BR (1) BR112015005694A2 (es)
CA (1) CA2886467C (es)
CL (1) CL2015000614A1 (es)
CR (1) CR20150132A (es)
CY (1) CY1120236T1 (es)
DK (1) DK2895174T3 (es)
DO (1) DOP2015000060A (es)
EA (1) EA028146B1 (es)
ES (1) ES2663237T3 (es)
HK (1) HK1251222A1 (es)
HR (1) HRP20180411T1 (es)
HU (1) HUE036347T2 (es)
IL (1) IL237263B (es)
LT (1) LT2895174T (es)
ME (1) ME02985B (es)
MX (1) MX371356B (es)
NZ (1) NZ628452A (es)
PE (1) PE20150635A1 (es)
PH (1) PH12015500363A1 (es)
PL (1) PL2895174T3 (es)
PT (1) PT2895174T (es)
RS (1) RS57144B1 (es)
SG (1) SG11201501139RA (es)
SI (1) SI2895174T1 (es)
SM (1) SMT201800158T1 (es)
TW (1) TWI592417B (es)
WO (1) WO2014043446A1 (es)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112013022307A2 (pt) 2011-03-04 2020-09-24 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited aminoquinolinas como inibidores de quinase
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
AR092530A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de amino-quinolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
TWI630203B (zh) 2013-02-21 2018-07-21 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 做為激酶抑制劑的喹唑啉類
GB201506872D0 (en) * 2015-04-22 2015-06-03 Ge Oil & Gas Uk Ltd Novel compounds
MX384752B (es) * 2016-04-04 2025-03-14 Chemocentryx Inc ANTAGONISTAS SOLUBLES DE RECEPTOR DE C5a (C5aR).
CN110023290B (zh) 2016-09-15 2022-08-12 勃林格殷格翰国际有限公司 作为ripk2抑制剂的杂芳基甲酰胺化合物
WO2020043122A1 (zh) * 2018-08-28 2020-03-05 南京明德新药研发有限公司 作为rip2激酶抑制剂的喹唑啉类衍生物
WO2020094613A1 (en) 2018-11-06 2020-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Nod2 inhibitors for the treatment of hereditary periodic fevers
CN114014890A (zh) * 2021-03-12 2022-02-08 爱科诺生物医药(香港)有限公司 具有rip2激酶抑制活性的化合物，包含其的药物组合物，及其应用
WO2025078493A1 (en) * 2023-10-11 2025-04-17 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Local administration of ripk2 inhibitors for the curative treatment of allergic asthma
WO2025092821A1 (zh) * 2023-11-01 2025-05-08 成都赜灵生物医药科技有限公司 喹唑啉衍生物类ripk2抑制剂及其用途

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4916135A (en) 1989-05-08 1990-04-10 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. N-heteroaryl-4-quinolinamines
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
PT100905A (pt) 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US6046206A (en) 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
EP0912559B1 (en) 1996-07-13 2002-11-06 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
WO1998005647A1 (en) 1996-08-01 1998-02-12 Dow Agrosciences Llc Quinolinium derivatives having fungicidal activity
CN1252054C (zh) 1996-09-25 2006-04-19 曾尼卡有限公司 抑制生长因子的作用的喹啉衍生物
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
EP1117653B1 (en) 1998-10-01 2003-02-05 AstraZeneca AB Quinoline and quinazoline derivatives and their use as inhibitors of cytokine mediated diseases
GB2345486A (en) 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
KR20020032612A (ko) 1999-09-21 2002-05-03 다비드 에 질레스 퀴나졸린 유도체 및 그의 의약으로서의 용도
AU2001228638A1 (en) 2000-01-28 2001-08-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20030004174A9 (en) 2000-02-17 2003-01-02 Armistead David M. Kinase inhibitors
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
US6589758B1 (en) 2000-05-19 2003-07-08 Amgen Inc. Crystal of a kinase-ligand complex and methods of use
WO2002012226A1 (en) 2000-08-09 2002-02-14 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
US6548508B2 (en) 2000-10-20 2003-04-15 Pfizer, Inc. Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals
GB0104422D0 (en) 2001-02-22 2001-04-11 Glaxo Group Ltd Quinoline derivative
AR035792A1 (es) 2001-03-23 2004-07-14 Bayer Corp Compuestos de n-(4-quinazolinil)-n-(1h-indazol-5-il) amina, inhibidor de la rho-quinasa, su uso para la fabricacion de un medicamento y metodo para prepararlo
DK1370553T3 (da) 2001-03-23 2006-09-11 Bayer Corp Rho-kinase-inhibitorer
SE0101675D0 (sv) 2001-05-11 2001-05-11 Astrazeneca Ab Novel composition
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003026665A1 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-phenylamino-4-(5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors
RU2323215C2 (ru) 2001-12-24 2008-04-27 Астразенека Аб Замещенные производные хиназолина как ингибиторы ауроракиназы
US7645878B2 (en) 2002-03-22 2010-01-12 Bayer Healthcare Llc Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof
TWI275390B (en) 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
WO2004037814A1 (en) 2002-10-25 2004-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
US20040122161A1 (en) 2002-12-21 2004-06-24 Paul Charles W. Hot melt adhesive based on acrylic block copolymers
PL221490B1 (pl) 2002-12-24 2016-04-29 Astrazeneca Ab Pochodne fosfonooksychinazoliny, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowania
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
CA2527017A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Pfizer Products Inc. Quinazolines and pyrido [3,4-d] pyrimidines as receptor tyrosine kinase inhibitors
AU2004253967B2 (en) 2003-07-03 2010-02-18 Cytovia, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
MXPA06002964A (es) * 2003-09-16 2006-06-14 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores de cinasa de tirosina.
GB0321620D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ES2925655T3 (es) 2003-09-26 2022-10-19 Exelixis Inc Moduladores c-Met y métodos de uso
AU2005249503B2 (en) 2003-11-10 2011-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated ICE inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases
JP4503022B2 (ja) 2003-12-23 2010-07-14 ファイザー・インク 新規キノリン誘導体
US7687502B2 (en) 2004-03-23 2010-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted quinazoline or pyridopyrimidine derivative
US20070299092A1 (en) 2004-05-20 2007-12-27 Wyeth Quinone Substituted Quinazoline and Quinoline Kinase Inhibitors
CA2569404A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 Amphora Discovery Corporation Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting atp-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
FR2873695A1 (fr) 2004-07-30 2006-02-03 Palumed Sa Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un antibiotique ou un inhibiteur de resistance), leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien
JP4988592B2 (ja) 2004-12-22 2012-08-01 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト キノリン誘導体、その使用、製造およびそれを含む医薬剤
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
WO2006108059A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
EP1746096A1 (en) 2005-07-15 2007-01-24 4Sc Ag 2-Arylbenzothiazole analogues and uses thereof in the treatment of cancer
ITMI20052008A1 (it) 2005-10-21 2007-04-22 Ctg Pharma S R L Nuovi antimalarici derivati della 4-aminochinolina
FR2902100A1 (fr) 2006-06-13 2007-12-14 Sanofi Aventis Sa Molecules duales contenant un derive peroxydique, leur synthese et leurs applications en therapeutique
US7511063B2 (en) 2006-08-16 2009-03-31 Schering Corporation High affinity quinoline-based kinase ligands
JP2008063278A (ja) 2006-09-07 2008-03-21 Fujifilm Finechemicals Co Ltd １−ピリジン−４−イル−インドール類の製造方法
CA2662937A1 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Multi-functional small molecules as anti-proliferative agents
WO2008033748A2 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety
US8604044B2 (en) 2006-09-11 2013-12-10 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
TW200829555A (en) 2006-11-10 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8163923B2 (en) 2007-03-14 2012-04-24 Advenchen Laboratories, Llc Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
US8148532B2 (en) 2007-03-14 2012-04-03 Guoqing Paul Chen Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
US20080234267A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Karen Elizabeth Lackey Compounds and Methods of Treatment
WO2008119771A2 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Clanotech Ab Quinoline-s-carboxylic acid derivatives as tyrosine kinase inhibitors
CN101663293B (zh) 2007-04-23 2013-07-31 塞诺菲-安万特股份有限公司 作为p2y12拮抗剂的喹啉-甲酰胺衍生物
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
PT2478905E (pt) 2007-06-01 2014-07-16 Wyeth Llc Tratamento de leucemia resistente a imatinib utilizando 4- aminoquinoleína-3-carbonitrilos
CN101362719B (zh) 2007-08-06 2012-04-18 北京师范大学 喹啉类衍生物以及包含其的组合物
US7939546B2 (en) 2007-10-12 2011-05-10 Supergen, Inc. Quinoline derivatives for modulating DNA methylation
US7790746B2 (en) 2007-10-12 2010-09-07 Supergen, Inc. Quinoline derivatives for modulating DNA methylation
EP2072502A1 (de) 2007-12-20 2009-06-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximid-substituierte Chinolin- und Chinazolinderivate als Kinase-Inhibitoren
GB0801416D0 (en) 2008-01-25 2008-03-05 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
KR20100135780A (ko) 2008-03-06 2010-12-27 제넨테크, 인크. Ｃ-ｍｅｔ 및 ｅｇｆｒ 길항제로의 조합 요법
US20110262436A1 (en) 2008-10-17 2011-10-27 Genentech, Inc. Treatment method
DE102008062566A1 (de) * 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
PH12012500097A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Shanghai Inst Organic Chem Potent small molecule inhibitors of autophagy, and methods of use thereof
WO2011112588A2 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Case Western Reserve University Compositions and methods for treating inflammatory disorders
WO2011120026A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Glaxo Group Limited Pyrazolyl-pyrimidines as kinase inhibitors
US20130023532A1 (en) 2010-03-26 2013-01-24 Casillas Linda N Indazolyl-pyrimidines as kinase inhibitors
WO2011123609A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Glaxo Group Limited Imidazolyl-imidazoles as kinase inhibitors
EP2566477B1 (en) * 2010-05-07 2015-09-02 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Amino-quinolines as kinase inhibitors
UY33549A (es) 2010-08-10 2012-01-31 Glaxo Group Ltd Quinolil aminas como agentes inhibidores de las quinasas
WO2012027495A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
RU2568258C2 (ru) 2011-02-28 2015-11-20 Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд Замещенные соединения хинолина и способы их использования
BR112013022307A2 (pt) 2011-03-04 2020-09-24 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited aminoquinolinas como inibidores de quinase
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
AR092529A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
AR092530A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de amino-quinolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
TWI630203B (zh) 2013-02-21 2018-07-21 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 做為激酶抑制劑的喹唑啉類

Also Published As

Publication number Publication date
WO2014043446A1 (en) 2014-03-20
CY1120236T1 (el) 2019-07-10
AU2013315396A1 (en) 2015-03-05
CN104619327B (zh) 2017-03-08
DK2895174T3 (en) 2018-02-26
HK1212223A1 (en) 2016-06-10
JP6246813B2 (ja) 2017-12-13
EA028146B1 (ru) 2017-10-31
CN104619327A (zh) 2015-05-13
SMT201800158T1 (it) 2018-05-02
HRP20180411T1 (hr) 2018-04-20
ES2663237T3 (es) 2018-04-11
LT2895174T (lt) 2018-04-10
US20150045323A1 (en) 2015-02-12
US20170258794A1 (en) 2017-09-14
TWI592417B (zh) 2017-07-21
SI2895174T1 (en) 2018-04-30
IL237263A0 (en) 2015-04-30
US9695161B2 (en) 2017-07-04
CR20150132A (es) 2015-05-04
EP2895174B1 (en) 2018-01-10
US9586953B2 (en) 2017-03-07
ME02985B (me) 2018-10-20
TW201414744A (zh) 2014-04-16
EP2895174A4 (en) 2016-03-30
AR092529A1 (es) 2015-04-22
AU2013315396B2 (en) 2016-09-08
EP2895174A1 (en) 2015-07-22
PH12015500363B1 (en) 2015-04-20
IL237263B (en) 2018-10-31
NZ628452A (en) 2016-08-26
PL2895174T3 (pl) 2018-06-29
US20160207913A1 (en) 2016-07-21
PT2895174T (pt) 2018-03-15
PE20150635A1 (es) 2015-05-24
CL2015000614A1 (es) 2015-08-28
RS57144B1 (sr) 2018-07-31
SG11201501139RA (en) 2015-04-29
EP3323819B1 (en) 2020-02-26
CA2886467A1 (en) 2014-03-20
HK1251222A1 (en) 2019-01-25
PH12015500363A1 (en) 2015-04-20
CA2886467C (en) 2020-07-21
EP3323819A1 (en) 2018-05-23
DOP2015000060A (es) 2015-05-15
EA201590561A1 (ru) 2015-06-30
KR102101527B1 (ko) 2020-04-16
BR112015005694A2 (pt) 2017-07-04
MX371356B (es) 2020-01-27
KR20150053919A (ko) 2015-05-19
HUE036347T2 (hu) 2018-07-30
JP2015529681A (ja) 2015-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2015003276A (es) Profarmacos de aminoquinazolina inhibidora de cinasa.
US12234235B2 (en) Salts and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
CA2902132C (en) Quinazolines as kinase inhibitors
HK1212223B (en) Prodrugs of amino quinazoline kinase inhibitor
UA113892C2 (xx) Проліки амінохіназолінового інгібітору кінази

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration