JP2008063278A - １−ピリジン−４−イル−インドール類の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】１−ピリジン−４−イル−インドール類の高収率かつ工業的規模での安価な製造方法を提供する。
【解決手段】 一般式（Ｉ）で表されるピリジン化合物と一般式（ＩＩ）で表されるインドール化合物とを、塩基存在下、５０〜２００℃で反応させることを特徴とする一般式（ＩＩＩ）で表される１−ピリジン−４−イル−インドール類の製造方法。
【化１】

式中、Ｘ、Ｒ１〜Ｒ５は各々所定の原子または基を表す。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬品、農薬、有機エレクトロルミネッセンス素子、触媒配位子、太陽電池素子等の分野で有用な１−ピリジン−４−イル−インドール類の製造方法に関する。

１−ピリジン−４−イル−インドール類は医薬品、農薬、有機エレクトロルミネッセンス素子、触媒配位子、太陽電池素子等の有用な中間体であり、特に医薬品の分野ではうつ病、心血管疾患、炎症性疾患等の医薬品中間体として非常に有用である。

１−ピリジン−４−イル−インドール類の合成法としては、銅粉又は銅塩と各種の銅リガンドとを組み合わせたＵｌｌｍａｎｎ型反応（特許文献１参照）や、パラジウム触媒とホスフィン系リガンドとを用いたＣ−Ｎ結合形成反応（特許文献２参照）等、重金属触媒を使用する方法が一般的である。しかし、これらの方法の場合、触媒が空気中で不安定なため反応系から厳密に酸素を除去する必要があること、高価な触媒を必要とすること、重金属使用による製品の汚染や環境への悪影響が危惧されること等の問題があり、工業的に適した手法であるとは言い難い。
重金属触媒を使用せず塩基のみで反応を行う方法も試みられており、例えば水素化ナトリウム存在下で４−フルオロピリジン類とインドールを基質に用いる方法（非特許文献１、２参照）が挙げられる。しかし、４−フルオロピリジン類は高価且つ入手困難であり、工業的規模の生産にはコストの面で問題がある。
一方、水素化ナトリウム存在下２−クロロピリジン類を用いた１−ピリジン−２−イル−インドール類の合成法が開示されている（特許文献３、非特許文献２参照）。しかし、２−ハロゲノピリジン類は４−ハロゲノピリジン類に比べ反応性が高く、例えば２−クロロピリジン類を用いた場合と同じ条件で４−クロロピリジン類を反応に用いると反応が極めて進行しにくいか、或いは全く反応が進行しないと報告されている（非特許文献２参照）。

国際公開第２００３／１０４２２２号公報 米国特許公開第２００５０５４６３１号公報 特開平６−９２９３５号公報 "ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー オブ ザ ＵＳＳＲ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ＵＳＳＲ）"、１９８８年 ２４巻 １２号 ２３４４〜２３５１頁 "ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）"、１９９４年 ３７巻 ２号 ９９３〜９９６頁

本発明の目的は、医薬品、農薬、有機エレクトロルミネッセンス素子、触媒配位子、太陽電池素子等の分野で有用な１−ピリジン−４−イル−インドール類の高収率かつ工業的規模での安価な製造方法を提供することにある。

本発明者らは上記の目的を達成すべく鋭意研究した結果、前記課題を達成する１−ピリジン−４−イル−インドール類の新規な合成法を見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下の方法によって達成される。

＜１＞
一般式（Ｉ）で表されるピリジン化合物と一般式（ＩＩ）で表されるインドール化合物とを、塩基存在下、５０〜２００℃で反応させることを特徴とする一般式（ＩＩＩ）で表される１−ピリジン−４−イル−インドール類の製造方法。

式中、
Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。
Ｒ１、Ｒ４は各々独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニルオキシ基、カルボキシ基、カルボニル基、スルホ基、スルホニル基、ジ置換カルバモイル基、ジ置換スルファモイル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、チオカルボニル基、ニトロ基、ジ置換アミノ基、シアノ基、またはヘテロ環残基を表す。
Ｒ２、Ｒ３は各々独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニルオキシ基、カルボキシ基、カルボニル基、スルホ基、スルホニル基、ジ置換カルバモイル基、ジ置換スルファモイル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、チオカルボニル基、ニトロ基、ジ置換アミノ基、シアノ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、またはヘテロ環残基を表す。
またＲ１とＲ２、Ｒ３とＲ４とが連結して環構造を形成してもよい。

式中、
Ｒ５はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニルオキシ基、カルボキシ基、カルボニル基、スルホ基、スルホニル基、ジ置換カルバモイル基、ジ置換スルファモイル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、チオカルボニル基、ニトロ基、ジ置換アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、またはヘテロ環残基を表す。
ｎは０〜６の整数を表す。ｎが２以上の場合、各々のＲ５は同一でも異なっても良い。

式中、Ｒ１〜Ｒ５、ｎは前記と同じ意味を有する。

＜２＞
用いる塩基のｐＫａが１５以上である上記＜１＞記載の１−ピリジン−４−イル−インドール類の製造方法。

本発明の方法は、重金属触媒を使用することなく、また安価に入手可能な４−ハロピリジン類を用いることにより工業生産時のコストダウンを可能とするものである。また、一般的に用いられる重金属触媒反応と比較すると、触媒の混入による製品の品質悪化や、重金属の流出による環境汚染を回避でき、生成物の精製段階における触媒除去等の作業を省略できる点で工業的に有用である。

本発明により、医薬品、農薬、有機エレクトロルミネッセンス素子、触媒配位子、太陽電池素子に有用な１−ピリジン−４−イル−インドール類を高収率且つ工業的規模で安価に生産することが可能となった。

以下に本発明について更に詳しく説明する。
本発明の方法をより詳しく説明するために、本発明の方法の一例としてナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドを使用した例を挙げるが、本発明の内容はこれらに限定されるものではない。

上記式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｘ、ｎは前記と同じ意味を表す。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｘは塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表す。
本発明の一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される化合物において、Ｒ１〜Ｒ５は反応に影響を与えない基であれば制限されない。
具体的にはＲ１、Ｒ４は各々独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニルオキシ基、カルボキシ基、カルボニル基、スルホ基、スルホニル基、ジ置換カルバモイル基、ジ置換スルファモイル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、チオカルボニル基、ニトロ基、ジ置換アミノ基、シアノ基、またはヘテロ環残基を表す。
Ｒ２、Ｒ３は各々独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニルオキシ基、カルボキシ基、カルボニル基、スルホ基、スルホニル基、ジ置換カルバモイル基、ジ置換スルファモイル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、チオカルボニル基、ニトロ基、ジ置換アミノ基、シアノ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、またはヘテロ環残基を表す。
またＲ１とＲ２、Ｒ３とＲ４とが連結して環構造を形成してもよい。
Ｒ５はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニルオキシ基、カルボキシ基、カルボニル基、スルホ基、スルホニル基、ジ置換カルバモイル基、ジ置換スルファモイル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、チオカルボニル基、ニトロ基、ジ置換アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、またはヘテロ環残基を表す。
ｎは０〜６の整数を表す。

Ｒ１〜Ｒ５が表すアルキル基とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等の直鎖、分岐または環状の炭素数１〜２０のアルキル基を表す。
Ｒ１〜Ｒ５が表すアルケニル基とは、例えば、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル
、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、イコセニル、ヘキサジエニル、ドデカトリエニル等の直鎖、分岐、または環状の炭素数２〜２０のアルケニル基を表す。
Ｒ１〜Ｒ５が表すアルキニル基とは、例えば、エチニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、シクロオクチニル、シクロノニニル、シクロデシニル等の直鎖、分岐または環状の炭素数２〜２０のアルキニル基を表す。
Ｒ１〜Ｒ５が表すアリール基とは、例えば、フェニル、ナフチル等の５〜１０員の単環式またはニ環式炭素アリール基を表す。

Ｒ１〜Ｒ５が表すアルコキシ基とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ドデシルオキシ、オクタデシルオキシ等の炭素数１〜２０のアルコキシ基を表す。
Ｒ１〜Ｒ５が表すアリールオキシ基とは、例えば、フェノキシ、ナフチルオキシ等を表す。
Ｒ１〜Ｒ５が表すカルボニルオキシ基とは、例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−デシルカルボニルオキシ、ｎ−ヘキサデシルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等を表す。
Ｒ１〜Ｒ５が表すカルボキシ基とは、フリーのカルボキシ基に加えてそのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの塩も含む。
Ｒ１〜Ｒ５が表すカルボニル基とは、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、デカノイル、テトラデカノイル等のアルキル置換カルボニル；ベンゾイル、ナフトイル等のアリール置換カルボニル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−デシルオキシカルボニル、ｎ−ヘキサデシルオキシカルボニル等のアルコキシ置換カルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等のアリールオキシ置換カルボニルを表す。
Ｒ１〜Ｒ５が表すスルホ基とは、フリーのスルホ基に加えてそのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの塩も含む。
Ｒ１〜Ｒ５が表すスルホニル基とは、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、オクチルスルホニル、ドデシルスルホニル、ヘキサデシルスルホニル、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等を表す。

Ｒ１〜Ｒ５が表すジ置換カルバモイル基とは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジドデシルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルカルバモイル等を表す。
Ｒ１〜Ｒ５が表すジ置換スルファモイル基とは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブトキシスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジオクチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−テトラデシルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジフェニルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルスルファモイル等を表す。
Ｒ１〜Ｒ５が表すジ置換アミノ基とは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジヘプチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジオクチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ドデシルアミノ、Ｎ，Ｎ−オクタデシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノ等を表す。

Ｒ１〜Ｒ５が表すアルキルチオ基とは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオ、ドデシルチオ、ヘキサデシルチオ等の炭素数１〜２０のアルキルチオ基を表す。
Ｒ１〜Ｒ５が表すアリールチオ基とは、例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等を表す
。
Ｒ１〜Ｒ５が表すチオカルボニル基とは、例えば、メチルチオカルボニル、エチルチオカルボニル、ブチルチオカルボニル、オクチルチオカルボニル、デシルチオカルボニル、テトラデシルチオカルボニル、オクタデシルチオカルボニル、フェニルチオカルボニル、ナフチルチオカルボニル等を表す。
Ｒ５が表すハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、またはフッ素原子を表す。
Ｒ１〜Ｒ５が表すヘテロ環残基とは、例えば、５〜１０員の単環式またはニ環式の窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個の原子を含有するヘテロ環基を表し、具体的にはチオフェン、フラン、ピラン、ピリジン、ピロール、ピラジン、アゼピン、アゾシン、アゾニン、アゼシン、オキサゾール、チアゾール、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、イミダゾール、ピラゾール、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール、キノキサリン、フタラジン、キノリジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、クロメン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等を表す。

Ｒ１〜Ｒ５におけるこれらの置換基は更に置換基を有していてもよい。更に有していてもよい置換基は特に限定されず、例えば、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ジ置換アミノ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ハロゲン原子、ヘテロ環残基等が挙げられるが、必ずしもこれに限定されない。
Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４とが連結して環構造を形成してもよい。かかる環としては、例えば、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロオクテン等の部分飽和環；ベンゼン、ナフタレン等の芳香環；ピロール、ジヒドロピロール、ピリジン、ピラン、ジヒドロピラン等のヘテロ環が挙げられる。これらの環は更に置換基を有していてもよく、特に限定されない。

Ｘは好ましくは臭素原子、または塩素原子であり、より好ましくは塩素原子である。
Ｒ１〜Ｒ４は好ましくは水素原子、アルキル基、ニトロ基、シアノ基、またはカルボニル基であり、より好ましくは水素原子である。
Ｒ５は好ましくは水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、またはアリールチオ基であり、より好ましくは水素原子である。

以下に、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の具体例を示すが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。

次に本発明の製造方法について述べる。
本発明で用いる４−ハロゲノピリジン類やインドール類は多種市販されており、容易に入手可能である。インドール類の使用量は、４−ハロゲノピリジン類に対し０．５〜３当量であり、好ましくは０．８〜２当量、より好ましくは０．９〜１．６当量である。なお、本発明の４−ハロゲノピリジン類には、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩や、酢酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩もその範疇に含まれる。

本発明で用いる塩基は、インドールのＮＨ基を解離させてＮ−アニオンを発生させることが可能なものである。通常インドールのＮＨ基は解離されにくいため（ｐＫａ：１７）、本発明では水中でのｐＫａが１５以上の塩基を用いることが好ましい。水中でのｐＫａが１５以上であれば如何なる塩基も用いることができるが、より好ましくは水素化ナトリウム（ｐＫａ：約３５）、水酸化ナトリウム（同：１５．７）、水酸化カリウム（同：１５．７）等の無機塩基；ナトリウムメトキシド（同：１５．５）、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（同：１７．０）、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（同：１７．０）等のアルコキシド塩基；ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（同：５３）、ｎ−ブチルリチウム（同：４８）等の有機金属塩基が挙げられる。水素化ナトリウム等の無機塩基は安価で入手しやすく取り扱いも容易であるが、用いる基質が特に塩酸塩、臭素酸塩または硫酸塩等である場合は仕込み時に水素ガスの発生による発泡が激しいため、工業化するにあたり爆発等の危険性が無いアルコキシド塩基がこれらの中でも好ましく、その中でもナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドが最も好ましい。これらの塩基は１種類でも、また状況に応じて２種類以上を組み合わせて使用してもよい。
尚、上記ｐＫａは“ＭＡＲＣＨ’Ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”第５版、ＷＩＬＥＹ−ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥ社刊に記載された数値である。
塩基の使用量は用いる塩基の種類や解離する置換基によって異なるが、４−ハロゲノピリジン類に対し、通常０．５〜５当量、好ましくは０．８〜４当量、より好ましくは１〜３当量である。

本発明の反応は無溶媒で行うことも可能であるが、状況に応じて溶媒を用いることがで
きる。用いる溶媒は誘電率２〜５０のものが好ましく、具体的にはトルエン（誘電率：２．２４）、アニソール（同：４．３３）等の芳香族系溶媒；テトラヒドロフラン（同：７．５８）、１，４−ジオキサン（同：２．２０９）、エチレングリコールジメチルエーテル（同：５．５０）、エチレングリコールジエチルエーテル（同：５．１０）、ジイソプロピルエーテル（同：４．４９）等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（同：３６．７１）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（同：３７．７８、以下ＤＭＡｃと略記する）、１−メチル−２−ピロリジノン（同：３２．０、以下ＮＭＰと略記する）等のアミド系溶媒；アセトニトリル（同：３７．５）やプロピオニトリル（同：２９．７）等のニトリル系溶媒が挙げられる。これらは単独でも、また２種以上の溶媒を混合して用いることもでき、混合使用の場合の混合比は任意に定めることができる。上記溶媒の使用量は特に限定されないが、好ましくは４−ハロゲノピリジン類に対して０．１〜１００倍質量であり、より好ましくは１〜５０倍質量、特に好ましくは２〜１０倍質量である。
尚、上記誘電率は“溶剤ハンドブック”１９９８年、講談社刊に記載された数値である。

本発明では、状況に応じて添加剤を用いてもよい。用いる添加剤としてはヨウ化物が挙げられ、具体的にはヨウ化カリウムやヨウ化ナトリウムの如き無機塩；ヨウ化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムの如き四級アンモニウム塩が挙げられる。これらヨウ化物がどのように反応に寄与しているのかは不明であるが、ヨウ化物を添加することにより反応速度が向上するので好ましい。これらは単独でも、また２種以上を混合して用いることもでき、混合使用の場合の混合比は任意に定めることができる。上記ヨウ化物の使用量は特に限定されないが、好ましくは４−ハロゲノピリジン類に対して０〜３当量であり、より好ましくは０．０５〜１当量、特に好ましくは０．１〜０．４当量である。

本発明の反応温度は好ましくは５０℃〜２００℃、より好ましくは８０℃〜１８０℃、特に好ましくは１００℃〜１５０℃である。５０℃以下では反応の進行が非常に遅く、また２００℃以上では副生物を生じるため好ましくない。
反応時間は基質や用いる塩基等によって異なるが、通常２４時間以内、多くの場合は１〜１０時間で反応が終了する。
反応終了後、得られた１−ピリジン−４−イル−インドール類は、通常の有機化合物の単離・精製方法を用いることが出来る。例えば、反応液に水を加え、酢酸エチル等の溶媒で分液抽出処理をして濃縮すれば粗成物が得られる。精製が必要な場合は、粗成物を酢酸エチル、トルエン、アルコール、ヘキサン等を用いた再結晶、シリカゲルを用いたカラム精製、減圧蒸留等により精製する。これらの方法は、単独または２つ以上組み合わせて精製を行うことにより目的物を高純度で得ることが可能である。

次に本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ １−ピリジン−４−イル−インドールの合成
ＤＭＡｃ ８０ｍｌにインドール７．８１ｇ（０．０６７モル）、４−クロロピリジン塩酸塩１０．００ｇ（０．０６７モル）およびナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド１７．９４ｇ（０．１８７モル）を加え、１１０℃に加熱し２時間反応した。反応終了後２５℃に冷却し、水２００ｍｌと酢酸エチル２００ｍｌを加えて分液した後、有機層を水２００ｍｌで分液洗浄した。有機層を減圧濃縮し、褐色オイルとして目的物１１．６６ｇ（収率９０％）を得た。

実施例２〜５、８〜１２、１５〜１９
実施例１で用いた塩基および反応温度を表１に示す条件に変更した以外は、実施例１と同様の条件で操作した。

実施例６ １−ピリジン−４−イル−インドールの合成
ＮＭＰ ８０ｍｌにインドール７．８１ｇ（０．０６７モル）、４−クロロピリジン塩酸塩１０．００ｇ（０．０６７モル）およびナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド１７．９４ｇ（０．１８７モル）を加え、１８０℃に加熱し２時間反応した。反応終了後２５℃に冷却し、水２００ｍｌと酢酸エチル２００ｍｌを加えて分液した後、有機層を水２００ｍｌで分液洗浄した。有機層を減圧濃縮し、褐色オイルとして目的物１１．１４ｇ（収率８６％）を得た。

実施例７、１３、１４、２０、２１
実施例６で用いた塩基および反応温度を表１に示す条件に変更した以外は、実施例１と同様の条件で操作した。

実施例２２ １−ピリジン−４−イル−インドールの合成
１，４−ジオキサン１００ｍｌにインドール７．８１ｇ（０．０６７モル）、４−クロロピリジン 塩酸塩１０．００ｇ（０．０６７モル）を加え、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム３９．２ｍｌ（１．７ｍｏｌ／ｌペンタン溶液、０．０６７モル）を室温でゆっくり滴下し、１１０℃に加熱し２０時間反応した。反応終了後２５℃に冷却し、水２００ｍｌと酢酸エチル２００ｍｌを加えて分液した後、有機層を水２００ｍｌで分液洗浄した。有機層を減圧濃縮し、褐色オイルとして目的物９．３３ｇ（収率７２％）を得た。

比較例１〜６
実施例１の反応温度および塩基を表１に示す条件に変更した以外は、実施例１と同様の条件で操作した。
実施例１〜２２、比較例１〜６の結果を表１に示す。

表１の結果から明らかなように、従来は反応が進行しなかった４−クロロピリジンを基質に用いても、本発明では目的物を効率良く得ることができる。一方、反応温度が低い場合（２５℃および４０℃）では殆ど反応が進行しなかった。

実施例２３ １−ピリジン−４−イル−インドールの合成
ＤＭＡｃ ８０ｍｌにインドール７．８１ｇ（０．０６７モル）、４−クロロピリジン塩酸塩１０．００ｇ（０．０６７モル）、ヨウ化カリウム２．２１ｇ（０．０１３モル）
およびナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド１７．９４ｇ（０．１８７モル）を加え、１１０℃に加熱し２時間反応した。反応終了後２５℃に冷却し、水２００ｍｌと酢酸エチル２００ｍｌを加えて分液した後、有機層を水２００ｍｌで分液洗浄した。有機層を減圧濃縮し、褐色オイルとして目的物１２．１８ｇ（収率９４％）を得た。

実施例２４、２５
実施例２３で用いた塩基を表２に示す条件に変更した以外は、実施例２３と同様の条件で操作した。
実施例２３〜２５の結果を表２に示す。

実施例２６ １−ピリジン−４−イル−インドールの合成
ＤＭＡｃ ８０ｍｌにインドール７．８１ｇ（０．０６７モル）、４−ブロモピリジン塩酸塩１２．９６ｇ（０．０６７モル）およびナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド１７．９４ｇ（０．１８７モル）を加え、１１０℃に加熱し４時間反応した。反応終了後２５℃に冷却し、水２００ｍｌと酢酸エチル２００ｍｌを加えて分液した後、有機層を水２００ｍｌで分液洗浄した。有機層を減圧濃縮し、褐色オイルとして目的物１１．４０ｇ（収率８８％）を得た。

実施例２７ １−ピリジン−４−イル−インドールの合成
ＤＭＡｃ ８０ｍｌにインドール７．８１ｇ（０．０６７モル）、４−ヨードピリジン塩酸塩１６．１０ｇ（０．０６７モル）およびナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド１７．９４ｇ（０．１８７モル）を加え、１１０℃に加熱し１０時間反応した。反応終了後２５℃に冷却し、水２００ｍｌと酢酸エチル２００ｍｌを加えて分液した後、有機層を水２００ｍｌで分液洗浄した。有機層を減圧濃縮し、褐色オイルとして目的物９．７２ｇ（収率７５％）を得た。

実施例２８〜３２
実施例１と同様の条件で、表３に示す基質を用いて合成を行った。その結果を表３に示す。

Claims (2)

1. 一般式（Ｉ）で表されるピリジン化合物と一般式（ＩＩ）で表されるインドール化合物とを、塩基存在下、５０〜２００℃で反応させることを特徴とする一般式（ＩＩＩ）で表される１−ピリジン−４−イル−インドール類の製造方法。
   

   

   式中、
   Ｘは塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を表す。
   Ｒ１、Ｒ４は各々独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニルオキシ基、カルボキシ基、カルボニル基、スルホ基、スルホニル基、ジ置換カルバモイル基、ジ置換スルファモイル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、チオカルボニル基、ニトロ基、ジ置換アミノ基、シアノ基、またはヘテロ環残基を表す。
   Ｒ２、Ｒ３は各々独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニルオキシ基、カルボキシ基、カルボニル基、スルホ基、スルホニル基、ジ置換カルバモイル基、ジ置換スルファモイル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、チオカルボニル基、ニトロ基、ジ置換アミノ基、シアノ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、またはヘテロ環残基を表す。
   またＲ１とＲ２、Ｒ３とＲ４とが連結して環構造を形成してもよい。
   

   

   式中、
   Ｒ５はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニルオキシ基、カルボキシ基、カルボニル基、スルホ基、スルホニル基、ジ置換カルバモイル基、ジ置換スルファモイル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、チオカルボニル基、ニトロ基、ジ置換アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子、またはヘテロ環残基を表す。
   ｎは０〜６の整数を表す。ｎが２以上の場合、各々のＲ５は同一でも異なっても良い。
   

   

   式中、Ｒ１〜Ｒ５、ｎは前記と同じ意味を有する。
2. 用いる塩基のｐＫａが１５以上である請求項１記載の１−ピリジン−４−イル−インドール類の製造方法。