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MX2014008915A - Compuestos beta-lactamicos sustituidos con amidina, su preparacion y uso como agentes antibacterianos. - Google Patents

Compuestos beta-lactamicos sustituidos con amidina, su preparacion y uso como agentes antibacterianos.

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MX2014008915A
MX2014008915A MX2014008915A MX2014008915A MX2014008915A MX 2014008915 A MX2014008915 A MX 2014008915A MX 2014008915 A MX2014008915 A MX 2014008915A MX 2014008915 A MX2014008915 A MX 2014008915A MX 2014008915 A MX2014008915 A MX 2014008915A
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MX
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amino
thiazol
imino
ethoxy
acid
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MX2014008915A
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MX346602B (es
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Guido Schiffer
Burkhard Klenke
Irith Wiegand
Heike Broetz-Oesterhelt
Samarendra N Maiti
Jehangir Khan
Andhe Reddy
Zhixiang Yang
Mostafa Hena
Guofeng Jia
Ou Ligong
Hong Liang
Judy Yip
Chuanjun Gao
Sabiha Tajammul
Rahim Mohammad
Ganguli Biswajeet
Original Assignee
Aicuris Gmbh & Co Kg
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Publication date
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Publication of MX346602B publication Critical patent/MX346602B/es

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Abstract

La presente invención se relaciona con compuestos ß-lactámicos novedosos, su preparación y uso. En particular, esta invención se relaciona con compuestos ß-lactámicos novedosos que son derivados monobactámicos sustituidos con amidina útiles como agentes antimicrobianos y su preparación. (ver Fórmula).

Description

COMPUESTOS BETA-LACTÁMICOS SUSTITUIDOS CON AMIDINA, PREPARACIÓN Y USO COMO AGENTES ANTIBACTERIANOS Campo de la Invención Esta invención se relaciona con nuevos compuestos ß-lactámicos, su preparación y uso. En particular, esta invención se relaciona con compuestos ß-lactámicos novedosos que son derivados monobactámicos sustituidos con amidina útiles como agentes antimicrobianos y su preparación.
Antecedentes de la Invención expertos y funcionarios de salud pública consideran al surgimiento y diseminación de bacterias resistentes a antibióticos como uno de los mayores problemas de la salud pública del siglo 21. A pesar de que no es un fenómeno nuevo per se, la proliferación de bacterias resistentes a antibióticos ha alcanzado una dimensión sin precedentes. Mientras los aislados más resistentes continúan emergiendo en el ámbito hospitalario, los médicos y epidemiólogos están encontrando cantidades crecientes de bacterias resistentes en la comunidad entre las personas sin contacto previo con los servicios de salud. La cantidad de pacientes que están muriendo por infecciones hospitalarias intratables continúa creciendo. Las opciones terapéuticas para las infecciones causadas por patógenos Gram positivos resistentes a multifármacos que incluyen Enterobacteríaceae y no fementadores son especialmente limitadas. Esta situación ha desmejorado por el hecho de que los planes de la industria farmacéutica incluyen pocos compuestos con perfiles prometedores para vencer esta resistencia (H. . Boucher et al.; Bad bugs, no drugs : No ESKAPE! An update from the Infectious Diseases Society of America; Clin Inf Dis 2009, 48, 1-12) .
La clase altamente exitosa y bien tolerada de los antibióticos ß-lactámicos ha sido históricamente un pilar para el tratamiento de infecciones provocadas por patógenos Gram negativos. Entre estos especialmente las cefalosporinas de 3ra generación, carbapenems y monobactámicos son extensamente usados para el tratamiento de infecciones por bacterias Gram negativas. Sin embargo, se puede encontrar una vasta selección de más de 1000 ß-lactamasas (en http : / /www . lahey . org/Studies/ se puede encontrar una lista constantemente actualizada de ß-lactamasas ) y otros mecanismos de resistencia exponen severamente la capacidad de uso a plazo medio de los compuestos actuales en estas subclases. Especialmente las ß-lactamasas de espectro extendido (ESBL) y carbapenemasas son importantes generadores de resistencia. Se necesitan con urgencia nuevos ß-lactámicos con propiedades para vencer la resistencia que llenen ese vacio Siendo el aztreonam el único monobactámico aprobado por la FDA usando mundialmente y un segundo análogo comercializado exclusivamente en Japón (tigemonam) , los monobactámicos son una subclase claramente poco explorada entre los ß-lactámicos . Hay disponibles estudios sobre aztreonam: W.C. Hellinger, N.S. Brewer; Carbapenems and Monobactams - Imipenem, Meropenem and Aztreonam; Mayo Clin. Proc. 1999, 74, 420-434. R.B. Sykes, D.P. Bonner; Discovery and Development of the monobactams; Rev. Infect . Dis. 1985, 7 (Supl. 4), 579-593.
El intento por mejorar la incorporación celular de los ß-lactámicos usando sistemas de incorporación de hierro-sideróforo en microorganismos es un concepto que ha sido explorado en el campo de los monobactámicos por Basilea (WO 2007065288), Naeja Pharmaceuticals (WO 2002022613) y Squibb & Sons (US 5290929, EP 531976, EP 484881) . Las unidades heteroarilo que mimetizan los sideróforos también se pueden unir a las cadenas laterales como hidrazidas como lo demostró Squibb & Sons (US 5318963, US 5112968) . Recientemente, Pfizer investigó nuevamente los monocarbámicos, ß-lactámicos monocíclicos que portan un grupo activador sulfonilaminocarbonilo en la posición NI (WO 2010070523) . Adicionalmente, en WO 2008116813 Basilea ha descrito estrategias de terapias combinadas usando una combinación de monobactámicos con carbapenems.
En vista del creciente desarrollo de la resistencia de las bacterias patógenas contra agentes antibacterianos conocidos, que incluyen resistencias múltiples, hay una necesidad continua por encontrar sustancias antibacterianas novedosas, en particular compuestos que tengan grupos estructurales diferentes.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde R1 y R2 representan en forma independiente entre si hidrógeno, aminocarbonilo o alquilo- (Ci-C4 ) , o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un cicloalquilo- (C3-C8 ) , R3 representa - (CH2) m- (S02) OH o -O- ( CH2 ) 0- ( S02 ) OH, donde m y o representan en forma independiente entre si el entero 0, 1, 2 o 3, y donde cualquier grupo CH2 contenido en los residuos que R3 representa, puede estar sustituido con uno o dos residuos alquilo- ( C1-C4 ) , X representa CR4 o N, R4 representa hidrógeno o halógeno, Z representa una unión o una cadena alquilo con uno, dos, tres o cuatro átomos de carbono, donde la cadena alquilo puede estar sustituida con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en carboxi, aminocarbonilo y alquilo- (C1-C4) , donde alquilo a su vez puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, carboxi y aminocarbonilo, Y representa una unión, 0, NH o S, A representa arilo (C6-Ci0) o heteroarilo de entre 5 y 10 miembros, donde arilo y heteroarilo están sustituidos con un sustituyente de la siguiente fórmula donde Rlb, R2b y R3b representan en forma independiente entre si hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo- (C1-C4 ) , alcoxi-(C1-C4) , cicloalquilo- (C3-C6) , heterociclilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde amino e hidroxi pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en carbonilo, alquilcarbonilo- (C1-C4) , mono- o di-alquilaminocarbonilo- (Ci-C4) , y alquilo- (C1-C4 ) , donde alcoxi, heterociclilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, carbonilo, carboxi, alquilcarbonilo- (C1-C4 ) , alcoxi- (C1-C4 ) , mono- o di-alquilamino- (Ci-C4) , mono- o di-alquilaminocarbonilo- (C1-C4) , -NH-CH (=NH) , -NH-C (=NH) (NH2) , -C(=NH)CH3 y alquilo- (C1-C4 ) , y donde alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, carbonilo, carboxi, carboniloxi, aminocarbonilo, carbonilamino, alquilcarbonilo- (C1-C4 ) , alcoxi- (C1-C4) , mono- o di-alquilamino- (C1-C4 ) , mono- o di-alquilaminocarbonilo- (C1-C4) , -NH-CH (=NH) , -NH-C (=NH) (NH2) , -CH(=NH)CH3, arilo- (C6-C10) , heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterociclilo de 5 o 6 miembros, donde heteroarilo y heterociclilo a su vez puede estar sustituido con alquilo- (C1-C4 ) , donde amino a su vez puede estar sustituido con heteroarilo de 5 o 6 miembros, o R y R junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo de entre 5 y 7 miembros incluyendo uno, dos o tres heteroátomos adicionales seleccionados entre la serie N, 0 y S y Rlb es como se define precedentemente, R4 representa hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo- ( Ci -C4 ) o alcoxi- ( C1-C4) , donde amino e hidroxi pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en alquilcarbonilo- ( C1-C4) , mono- o di-alquilaminocarbonilo- ( C1-C4 ) y alquilo- ( Ci -C4) , donde alcoxi puede estar sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, carbonilo, carboxi, alquilcarbonilo- ( C1-C4 ) , alcoxi- ( C1-C4 ) , mono- o di-alquilamino- ( C 1-C4) , mono- o di-alquilaminocarbonilo- ( C1-C ) , -NH-CH (=NH) , -NH-C (=NH) (NH2) , -CH(=NH)CH3 y alquilo- ( C1-C4) , y donde alquilo puede estar sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, carbonilo, carboxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilo- ( C1-C4 ) , alcoxi- ( C1-C4) , mono- o di-alquilamino- ( C 1-C4 ) , mono- o di-alquilaminocarbonilo- ( C1-C4) , -NH-CH (=NH) , -NH-C (=NH) (NH2) , - CH(=NH)CH3, alquilo- (C1-C4) , arilo (C6-Ci0) y heteroarilo de 5 o 6 miembros, R5b representa hidrógeno o alquilo- (C1-C4) , Q representa una unión, CH2 o NH, k representa el entero 1 ó 2, y * es el sitio de unión al residuo representado por ?, y donde arilo y heteroarilo además pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, amino, hidroxi, alquilo- (C1-C4) , alcoxi- (C1-C4) , mono- o di-alquilamino- (C1-C4) , amino-alquilo- (C1-C4 ) , hidroxi-alquilo- (C1-C4 ) o carboxi, donde alquilo, alcoxi, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo y carboxi a su vez puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo- (C1-C ) y carbonilo, y 1 representa el entero 0, 1, 2 o 3, y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos.
Los compuestos de la invención son los compuestos de fórmula (I) y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, asi como los compuestos que están abarcados por la fórmula (I) y que se mencionan más adelante en la presente como modalidades ejemplares, y las sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, en la medida en que los compuestos abarcados por la fórmula (I) y mencionados más adelante en la presente no son ya sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos de la invención pueden, dependiendo de su estructura, existir en formas estereoisoméricas ( enantiómeros , diastereómero ) . La invención por lo tanto también abarca los enantiómeros o diastereómeros y las mezclas respectivas de los mismos. Los constituyentes estereoisoméricamente uniformes pueden ser aislados de un modo conocido a partir de dichas mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros .
Si los compuestos de la invención puede estar en formas tautoméricas , la presente invención abarca todas las formas tautoméricas.
Las sales preferidas para los propósitos de la presente invención son sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la invención. Sin embargo, también están abarcadas las sales que no son adecuadas para aplicaciones farmacéuticas pero que se pueden usar por ejemplo para el aislamiento o purificación de los compuestos de la invención.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen sales de bases inorgánicas como sales de amonio, sales de metales alcalinos, en particular sales de sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos , en particular sales de magnesio o calcio; sales de bases orgánicas, en particular sales derivadas de ciclohexilamina, bencilamina, octilamina, etanolamina, dietanolamina, dietilamina, trietilamina, etilenediamina, procaina, morfolino, pirrolina, piperidina, N-etilpiperidina, N-metilmorfolino, piperazina como la base orgánica; o sales con aminoácidos básicos, en particular lisina, arginina, ornitina e histidina.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) también incluyen sales de ácidos inorgánicos como clohidratos, bromhidratos, sulfatos, fosfatos o fosfonatos; sales de ácidos orgánicos, en particular acetatos, formiatos, propionatos, lactatos, citratos, fumaratos, maleatos, benzoatos, tartratos, malatos, metanosulfonatos , etansul fonatos , toluenosulfonatos o bencenosulfonatos ; o sales con aminoácidos ácidos, en particular aspartato o glutamato.
Los solvatos para los propósitos de la invención hacen referencia a aquellas formas de los compuestos de la invención que en la forma de estado sólido o liquido forman un complejo por coordinación con moléculas de solvente. Los hidratos son una forma especifica de solvatos en los cuales la coordinación tiene lugar con agua.
En el contexto de esta invención los sustituyentes tienen las siguientes definiciones a menos que se especifique de otro modo.
El término alquilo hace referencia a alquilo- (Ci-C6) de cadena lineal o ramificada, preferentemente alquilo- (Ci-C4) , como por ejemplo, en particular, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo y tere-butilo. El término alquilamino hace referencia a un sustituyente alquilo unido a través de un grupo amino. El término alquilcarbonilo hace referencia a un sustituyente alquilo unido a través de un grupo carbonilo. El término alquilaminocarbonilo hace referencia a un sustituyente alquilamino unido a través de un grupo carbonilo.
El término cicloalquilo hace referencia a anillos alifáticos C3-C8, preferentemente C3-C6, como por ejemplo, en particular, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término alcoxi hace referencia a alcoxi- (Ci-C6) de cadena lineal o ramificada, preferentemente alcoxi- (??-04 ) , como por ejemplo, en particular, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi, isobutoxi y terc-butoxi. El término alcoxicarbonilo hace referencia a un sustituyente alcoxi unido a través de un grupo carbonilo.
El término heteroarilo hace referencia grupos cíclicos heteroaromáticos con 5-10 átomos del anillo, preferentemente con 5-6 átomos del anillo, y con hasta 4, preferentemente con hasta 2, heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, 0, S, en donde N también puede formar un N-óxido. Se prefieren los grupos heteroarilo monociclicos con 5-6 átomos del anillo incluyendo hasta 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, 0 y S, como por ejemplo, en particular, tiofeno, benzotiofeno, furano, benzofurano, pirrol, pirazol, imidazol, tiazol, tiadiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indol, isoindol, purina, quinolina o isoquinolina . Muchos otros grupos heteroarilo adecuados para los fines de la invención son conocidos por los especialistas en la materia o pueden encontrarse fácilmente en la bibliografía .
El término heterociclilo hace referencia a grupos heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados con 4-10 átomos del anillo, preferentemente con 5-6 átomos del anillo, y con hasta 3, preferentemente con hasta 2, heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O, S, SO y SO2, en donde N también puede formar un N-óxido. Se prefieren los grupos heterociclilo monociclicos saturados con 5-6 átomos del anillo incluyendo hasta 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, 0 y S, como por ejemplo, en particular, pirrolidina, pirrolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tiazolidina, imidazolidina , imidazolina, piperidina, pirano, tetrahidropirano, tiopirano, tetrahidrotiopirano, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperidazina . Muchos otros grupos heterociclilo adecuados para los fines de la invención son conocidos por los especialistas en la materia o pueden encontrarse fácilmente en la bibliografía.
El término halógeno hace referencia a flúor, cloro, bromo o iodo; preferentemente flúor o cloro.
El término aminocarbonilo hace referencia a un grupo amino unido a través de un grupo carbonilo.
El término carbonilamino hace referencia a un grupo carbonilo unido a través de un grupo amino.
El término carboxi hace referencia a un grupo ácido carboxílico, por ejemplo un grupo -COOH.
El término carboniloxi hace referencia a un grupo carbonilo unido a través de un oxígeno.
La presente invención también se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde R1 y R2 representan en forma independiente entre sí hidrógeno o alquilo- (C1-C4) , o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un cicloalquilo- ( C3-C8 ) , R3 representa - (CH2)m- (S02) OH o -0-(CH2)o- (S02)OH, donde m y o representan en forma independiente entre sí el entero 0, o 1 y donde cualquier grupo CH2 contenido en los residuos que R representa puede estar sustituido con uno o dos residuos alquilo- (C1-C4) , X representa CR4 o N, R4 representa hidrógeno o halógeno, Z representa una unión o una cadena alquilo con uno, dos o tres átomos de carbono, donde la cadena alquilo puede estar sustituida con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en carboxi, aminocarbonilo y alquilo- (C1-C4 ) , donde alquilo a su vez puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi y carboxi, Y representa una unión, 0, NH o S, A representa arilo (C6-Cio) o heteroarilo de entre 5 y 10 miembros, donde arilo y heteroarilo están sustituidos con un sustituyente de la siguiente fórmula donde Rlb, R2b y Rb representan en forma independiente entre sí hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo- (C1-C4) , heterociclilo de 4, 5, 6 o 7 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros , donde heterociclilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, carbonilo, carboxi, alquilcarbonilo- (Ci-C4) , alcoxi- (C1-C4 ) , mono- o di-alquilamino- (Ci-C4) , mono- o di-alquilaminocarbonilo- (C1-C4) , -NH-CH (=NH) , -NH-C (=NH) (NH2) , -C (=NH) CH3 y alquilo- (C1-C4 ) , y donde alquilo puede estar sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, carbonilo, carboxi, carboniloxi, aminocarbonilo, carbonilamino, alquilcarbonilo- (C1-C4 ) , alcoxi- (C1-C4) , mono-o di-alquilamino- (C1-C4) , mono- o di-alquilaminocarbonilo- (Ci~ C4), -NH-CH (=NH), -NH-C (=NH) (NH2) , -CH(=NH)CH3, arilo- (C6-Ci0) , heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterociclilo de 5 o 6 miembros, donde heteroarilo y heterociclilo a su vez puede estar sustituido con alquilo- (C1-C4) , o R2b y R3b junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo de entre 5 y 7 miembros incluyendo uno, dos o tres heteroátomos adicionales seleccionados entre la serie N, 0 y S y Rlb es como se define precedentemente, R representa hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo- (Ci-C4) o alcoxi- (C1-C4) , donde amino e hidroxi pueden estar sus-tituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en alquilcarbonilo- (Ci~ C4) , mono- o di-alquilaminocarbonilo- (C1-C4) y alquilo- (C1-C4) , y donde alquilo puede estar sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, carbonilo, carboxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilo- (C1-C4) , alcoxi- (C1-C4) , mono- o di-alquilamino- (C1-C4) , mono- o di-alquilaminocarbonilo- (C1-C4) , -NH-CH (=NH) , -NH-C (=NH) (NH2) , -CH(=NH)CH3, alquilo- (C1-C4) , arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros, R5b representa hidrógeno o alquilo- (C1-C4) , Q representa una unión, CH2 o NH, k representa el entero 1 ó 2, y * es el sitio de unión al residuo representado por A, y donde arilo y heteroarilo además pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, amino, hidroxi, alquilo- (C1-C4 ) , alcoxi- (Ci-C4), mono- o di-alquilamino- (C1-C4 ) , amino-alquilo- (C1-C4) , hidroxi-alquilo- (Ci-C4) o carboxi, donde alquilo, alcoxi, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo y carboxi a su vez puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo- (C1-C4 ) y carbonilo, y 1 representa el entero 0 o 1 y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos.
La presente invención también se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde R1 y R2 representan en forma independiente entre si hidrógeno o alquilo- (C1-C4) , o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un cicloalquilo- (C3-C8) , R3 representa -(S02)OH o -0- (CH2 ) 0~ ( S02 ) OH, donde o es el entero 0 o 1, y donde cualquier grupo CH2 contenido en los residuos que R3 representa puede estar sustituido con uno o dos residuos alquilo- (C1-C4) , X representa CH, Z representa una cadena alquilo con dos o tres átomos de carbono, donde la cadena alquilo puede estar sustituida con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en carboxi, aminocarbonilo, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, Y representa 0 A representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros , donde fenilo y heteroarilo están sustituidos con un sustituyente de la siguiente fórmula donde Rlb, R2b y R3b representan en forma independiente entre si hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo- (C1-C4) o heterociclilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros, donde heterociclilo puede estar sustituido con uno o dos sust ituyentes seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en amino, carboxi, mono-o di-alquilamino- (C1-C4) , y alquilo- (C1-C4) , y donde alquilo puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en hidroxi, amino, carboxi, carboniloxi, aminocarbonilo, carbonilamino, mono- o di-alquilamino- (C1-C4) , mono- o di-alquilaminocarbonilo- (C1-C ) , -NH-CH (=NH) , -NH-C (=NH) (NH2) , fenilo, heteroarilo de 6 miembros y heterociclilo de 5 o 6 miembros, o R y R junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo de 6 miembros incluyendo uno o dos átomos nitrógeno y Rlb es hidrógeno, R4b representa hidrógeno o amino, donde amino puede estar sustituido con uno o dos residuos alquilo- (C1-C4) sustituyentes, R5b representa hidrógeno, Q representa una unión, k representa el entero 1 ó 2, y * es el sitio de unión al residuo representado por A, y donde fenilo y heteroarilo además pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, amino, hidroxi, alquilo- ( C1-C4 ) o hidroxi-alquilo- (C1-C4) , donde hidroxialquilo a su vez puede estar sustituido con un sustituyente carbonilo, y 1 representa 0 y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos.
La presente invención también se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde R1 y R2 representan en forma independiente entre si hidrógeno o metilo, R3 representa -(S02)OH o -0-(S02)OH, X representa CH, Z representa una cadena alquilo con dos o tres átomos de carbono, donde la cadena alquilo puede estar sustituida con uno o dos sustituyentes, seleccionados en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en carboxi y metilo, Y representa O, A representa fenilo o heteroarilo de 6 miembros , donde fenilo y heteroarilo están sustituidos con un sustituyente de la siguiente fórmula donde Rlb y R2 representan hidrógeno, R3 representa hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo- (C1-C4) o heterociclilo que contiene nitrógeno de 4 , 5 o 6 miembros , donde alquilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, amino, carboxi, carboniloxi, mono- o di-alquilamino-(Ci-C4), -NH-CH (=NH) , -NH-C (=NH) (NH2 ) , heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros y heterociclilo que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros, Q representa una unión, * es el sitio de unión al residuo representado por A, y donde arilo y heteroarilo además pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, amino, hidroxi, alquilo- (Ci-C4) o hidroxi-alquilo- (Ci-C4) 1 representa 0 y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos.
La presente invención también se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde R1 y R2 representan metilo, R3 representa -0-(S02)OH, X representa CH, Z representa una cadena alquilo con dos átomos de carbono, donde la cadena alquilo puede estar sustituida con un sustituyente carboxi, Y representa O, ? representa fenilo sustituido con un sustituyente de la siguiente fórmula donde Rlb y R2b representan hidrógeno, R3b representa aminoetilo, azetidina, pirrolidina o piperidina, Q representa una unión, * es el sitio de unión al residuo representado por A, y 1 representa 0 y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos.
La presente invención también se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde R1 y R2 representan metilo, R3 representa -0-(S02)0H, X representa CH, Z representa una cadena alquilo de dos carbonos, sustituida con un sustituyente carboxi, Y representa O, A representa fenilo sustituido con un sustituyente de la siguiente fórmula donde Rl y R2b representan hidrógeno, R3b representa aminoetilo, azetidina, pirrolidina o piperidina, Q representa una unión, * es el sitio de unión al residuo representado por A, y 1 representa 0 y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos.
En particular la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) en donde A representa un grupo seleccionado entre las siguientes fórmulas y las sales de los mismos, los solvatos de los mismos y los solvatos de las sales de los mismos.
La presente invención también se relaciona con métodos para la preparación de compuestos de fórmula (I) . Los compuestos de la presente invención pueden prepararse eliminando el grupo protector de los compuestos de fórmula en donde Pg representa un grupo protector y R^-R3, A, 1, X, Y y Z son como se definen precedentemente, bajo condiciones ácidas .
Las condiciones ácidas pueden involucrar tratar los compuestos de fórmula (II) con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico a temperaturas en un rango entre 0°C y 100°C durante un tiempo entre 10 min y 16 horas, preferentemente con ácido fórmico 90% a una temperatura de 30-60°C durante 30-60 min.
Los compuestos de fórmula (II) pueden sintetizarse haciendo reaccionar compuestos de fórmula en donde Pg representa un grupo protector y A, 1, X, Y y Z son como se definen precedentemente, con compuestos de fórmula en donde R1, R2 y R3 son como se definen precedentemente .
La reacción generalmente se lleva a cabo en solventes inertes en presencia de un agente de acoplamiento y donde sea aplicable con la adición de una base a una temperatura en un rango entre -20°C y 80°C durante 1-24 horas, preferentemente a una temperatura de 20-30°C durante la noche. Solventes inertes son por ejemplo diclorometano (DCM), triclorometano, benceno, tolueno, tetrahidrofurano (THF) , 1,4-dioxano, N , N-dimetilformamida (DMF), N , N-dimetilacetamida (DMA) , N-metilpirrolidin-2-ona (NMP) y acetonitrilo asi como también mezclas de los solventes mencionados. Un solvente preferido es N, -dimetilformamida .
Los reactivos de acoplamiento adecuados son por ejemplo carbodiimidas como por ejemplo N, N ' -dietil-, N,N, '-dipropil-, N, N ' -diisopropil-, N, N ' -diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de N- ( 3-dimetilaminoisopropil ) - 1 -etilcarbo-diimida (EDC) , N-ciclohexilcarbodiimid-N ^propiloximetil-poliestireno ( PS-Carbodiimida) o compuestos de carbonilo como por ejemplo carbonildiimidazol (CDI), o compuestos de 1,2- oxazolio como por ejemplo 2-etil-5-fenil-1, 2-oxazolio-3-sulfato o 2-terc-butil-5-metil-isoxazolio-perclorato, o compuestos acilamino como por ejemplo 2-etoxi-l-etoxi-carbonil-1 , 2-dihidroquinolina, o anhídrido de ácido propanfosfónico, o cloroformato de isobutilo, o bis- ( 2-oxo-3-oxazolidinil) -fosforilcloruro, o hexafluorofosfato de 0- (ben-zotriazol-l-il) -?,?,?' , N ' -tetrametiluronio (HBTU) , tetra-fluoroborato de 2- (2-oxo-l- (2H) -piridil) -1, 1, 3, 3-tetra-metiluronio (TPTU) o hexafluorofosfato de 0- ( 7-azabenzo-triazol-l-il) -?,?,?' , N ' -tetrametiluronio (HATU) , o 1-hidroxi-benzotriazol (HOBt) , o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) -fosfonio (BOP) , o hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris (pirrolidino) -fosfonio (PyBOP), o N-hidroxisuccinimida así como también mezclas de los reactivos de acoplamiento mencionados con o sin la adición de una base. En el último caso pueden usarse bases inorgánicas y orgánicas. Las bases adecuadas son por ejemplo carbonatos y bicarbonatos, trietilamina , diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina o 4-dimetilaminopiridina . Preferentemente, las reacciones se llevan a cabo con una mezcla de una carbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol con o sin la adición de bicarbonato de sodio como base.
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse selectivamente con la orientación Z preferida de la oxima haciendo reaccionar compuestos de fórmula en donde Pg representa un grupo protector, y X es como se define precedentemente con compuestos de fórmula en donde A, 1, Y y Z son como se definen precedentemente .
La reacción generalmente se lleva a cabo en solventes próticos o en mezclas de solventes que contienen al menos un solvente prótico a una temperatura en un rango entre 0°C y 100°C durante 1-24 horas. Los solventes próticos adecuaos son por ejemplo metanol, etanol, iso-propanol , terc-butanol, agua o ácido acético. Los solventes suitable para formar mezclas son por ejemplo diclorometano, triclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo y N, N-dimetilformamida . Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en una mezcla de etanol anhidro y cloroformo a 20-30°C durante la noche.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden sintetizarse de acuerdo con las siguientes referencias de la bibliografía: J. Org. Chem. 1982, 47 (26), 5160-5167; WO 2007/65288; J.
Antibiotics 1985, 38 (11), 1536-1549; O 2008/116813; Org. Proc. Res. Dev. 2002, 6 (6), 863-868; EP 336667; DE 3336262; BE 904699 o adaptando los procedimientos de referencia de manera conocida por los especialistas en la materia.
Los compuestos de fórmula (V) pueden sintetizarse de acuerdo con las siguientes referencias de la bibliografía: Chem. & Pharm. Bull., 1990, 38(12), 3476 - 3479; Bioorg. Med. Chem., 2007, 38 (21), 6716-6732; Chem. & Pharm. Bull., 1990, 38(12), 3476 - 3479 o Bioorg. Med. Chem., 2007, 38(21), 6716-6732.
Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse desprotegiendo compuestos de fórmula en donde A, 1, Y y Z son como se definen precedentemente .
La reacción de desprotección generalmente se lleva a cabo con hidrazina, amoniaco o metilamina o una sal o un solvato de los mismos en solventes próticos o en mezclas de solventes que contienen al menos un solvente prótico a una temperatura en un rango entre 0°C y 100°C durante 1-24 horas. Los solventes próticos son por ejemplo metanol, etanol, iso-propanol, terc-butanol , agua o ácido acético. Los solventes adecuados para formar mezclas son por ejemplo diclorometano, triclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo y N, W-dimetilformamida . Preferentemente, las reacciones se llevan a cabo con monohidrato de hidrazina en etanol anhidro a 20-30°C durante 2-6 horas.
Los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula en donde Lg representa un grupo saliente y A, 1, Y y Z son como se definen precedentemente con N-hidroxi-ftalimida .
La reacción puede realizarse como una reacción de alquilacion (Lg = haluro, mesilato, tosilato, triflato o similar) o de Mitsunobu (Lg = OH) . Las reacciones de alquilacion generalmente se llevan a cabo en presencia de una base inorgánica u orgánica en solventes apróticos a una temperatura en un rango entre 0°C y 100°C durante 1-24 horas.
Las reacciones de Mitsunobu generalmente se llevan a cabo en presencia de trifenilfosfina y un azodicarboxilato de alquilo en solventes apróticos a una temperatura en un rango entre 0°C y 100°C durante 1-24 horas. Los solventes apróticos adecuados son por ejemplo acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano, triclorometano, 1,4-dioxano, N, N-dimetilformamida, N, W-dimetilacetamida y iV-metil-pirrolidin-2-ona . Preferentemente, la reacción se lleva a cabo bajo condiciones de itsunobu (Lg = OH) en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo en tetrahidrofurano anhidro a entre 0°C y 30°C durante 2-6 horas .
En un método alternativo preferido la reacción se lleva a cabo bajo condiciones de alquilación en presencia de carbonato de potasio o 1, 8-diazabiciclo [5, , 0] undec-7-eno (DBU) en acetonitrilo o N, JV-dimetilformamida a entre 20°C y 80 °C durante 2-16 horas. Los ejemplos de compuestos preferidos de fórmula (VIII) son compuestos de las fórmulas f^°A fflte) en donde Pg representa un grupo protector alquilo o arilalquiléster y A es como se define precedentemente.
Los compuestos de fórmula (Villa) y (VlIIb) pueden sintetizarse convirtiendo el grupo ciano en compuestos de fórmula en donde Pg representa un grupo protector alquilo o arilalquiléster en la funcionalidad amidina sustituida o no sustituida requerida.
La conversión del ciano (hetero) arilo en la amidina correspondiente puede lograrse bajo diversas condiciones ácidas y alcalinas.
Una posibilidad es tratar el ciano (hetero) arilo con gas ácido clorhídrico en un solvente prótico, como metanol o etanol, a ente 0°C y 30°C durante 2-24 horas. El intermediario amidato de O-alquilo luego se trata con una solución de amoníaco o una amina en el mismo solvente a entre 20°C y 50°C durante 1-16 horas. El gas ácido clorhídrico también puede formarse in situ a partir de cloruro de acetilo o cloruro de tionilo; también puede usarse cloruro de amonio en presencia de una base como trietilamina o diisopropiletilamina en lugar de una solución de amoníaco.
Otra posibilidad es hacer reaccionar el ciano (hetero) arilo con una amina, cloruro de amonio o una sal de amina en presencia de trimetilaluminio en un solvente no prótico, como tolueno o diclorobenceno, a entre 20°C y 120°C durante 1-16 horas.
Otra opción es tratar el ciano (hetero) arilo con hidroxilamina en solventes polares, como etanol, agua o sulfóxido de dimetilo o una mezcla de los solventes mencionados, a entre 20°C y 80°C durante 1-16 horas. El intermediario amidoxima formado luego se desoxigena usando hidrógeno sobre paladio sobre carbono en ácido acético a entre 20°C y 50°C durante 4-24 horas. Puede usarse clorhidrato de hidroxilamina en presencia de trietilamina o diisopropiletilamina en lugar de hidroxilamina; la desoxigenación también puede llevarse a cabo usando un cosolvente, como metanol, etanol o 1,4-dioxano, o con la adición de anhídrido de ácido acético.
Otra opción es tratar el ciano (hetero) arilo con alcóxido de sodio en el alcohol correspondiente, preferentemente con metóxido de sodio en metanol, a entre 20°C y 50°C durante 2-20 horas. El intermediario amidato de 0-alquilo formado luego se trata con una solución de amoníaco o una amina como se describe precedentemente.
Otra opción es tratar el ciano (hetero) arilo con hexametildisilazida de litio en un solvente inerte como tetrahidrofurano a entre 0°C y 20°C durante 2-20 horas. El intermediario amidina protegido con sililo formado luego se desprotege tratando con un ácido en un solvente polar, preferentemente con ácido clorhídrico en etanol, a entre 0°C y 20°C durante 1-16 h. La hexametildisilazida de litio por o tanto puede formarse in situ por ejemplo a partir de n-butil litio y hexametildisilazano .
Los compuestos de fórmula (IXa) y (IXb) pueden sintetizarse a partir de compuestos de fórmula ^{HeterolAnkr HO (X> adaptando procedimientos de alquilación provistos en la bibliografía, por ejemplo en J. Am . Chem. Soc. 2009, 131 (10), 3762-3771 y WO 2008096189, o adaptando procedimientos de apertura de anillos epóxido provistos en la bibliografía, por ejemplo en ChemMedChem . 2007, 2 (5), 641-654; Heterociclos 2005, 65 (11), 2667-2674 y Tetrahedron Lett. 2001, 42 (50), 8743-8745.
Antes de realizar la alquilación o apertura del epóxido, los compuestos de fórmula (X) también pueden convertirse primero a la correspondiente amidina usando los métodos detallados anteriormente.
Los compuestos de la invención muestran un rango valioso de efectos farmacológicos que podrían no haber sido predichos .
Por lo tanto son útiles para el uso como medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades en humanos y animales.
Los compuestos de la presente invención se distinguen en particular por un rango ventajoso de efectos antibacterianos .
La presente invención por lo tanto además se relaciona con el uso de los compuestos de la invención para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades provocadas por bacterias, especialmente Gram negativas.
La presente invención además se relaciona con el uso de los compuestos de la invención para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, especialmente de las enfermedades mencionadas anteriormente.
La presente invención además se relaciona con el uso de los compuestos de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, especialmente de infecciones bacterianas y en particular las enfermedades mencionadas más abajo.
La presente invención además se relaciona con un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, especialmente de infecciones bacterianas y en particular las enfermedades mencionadas más abajo, usando una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención exhiben un espectro antibacteriano contra bacterias Gram negativas y bacterias Gram positivas seleccionadas combinadas con baja toxicidad. Los compuestos de esta invención son particularmente útiles en la medicina humana y veterinaria para la profilaxis y tratamiento de infecciones locales y sistémicas que son provocadas por ejemplo por los siguientes patógenos o por mezcla de los siguientes patógenos: Las bacterias Gram positivas aeróbicas: incluyen a titulo enunciativo no taxativo Staphylococcus spp. (S. aureus) , Streptococcus spp. (S. pneumoniae, S. pyogenes , S. agalactiae, Streptococcus grupo C y asi como Bacillus spp. y histeria monocytogenes .
Las bacterias Gram negativas aeróbicas: Enterobacteriaceae, incluyen a titulo enunciativo no taxativo Escherichia spp. {E. coli) , Citrobacter spp. (C. freundii, C. diversus) , Klebsiella spp. (K. pneumoniae, K. oxytoca) , Enterobacter spp. (E. cloacae, E. aerogenes) , Morganella morganii, Hafnia alvei, Serratia spp. (5. marcescens) , Proteus spp. (P. mirabilisr P. vulgarís, P. penneri) , Providencia spp. (P. stuartii, P. rettgeri) , Yersinia spp.
(Y. enterocolitica, Y. pseudotuberculosís) , Salmonella spp., Shigella spp. y también no termentadoras incluyendo a titulo enunciativo no taxativo Pseudomonas spp. (P. aeruginosa) , Burkholderia spp. {B. cepacia) , Stenotrophomonas maltophilia, y AcinetOjacter spp. (A. baumannii, Acinetobacter gen. sp. 13TU, Acinetobacter gen. sp. 3) asi como Bordetella spp. (B. bronchiseptica) , Moraxella catarrhalis y Legionella pneumophila ; adicionalmente , Aeromonas spp., Haemophilus spp.
(H. influenzae) , Neisseria spp. (N. gonorrhoeaer N. meningitidis) asi como Alcaligenes spp. (que incluye A. xylosoxidans) , Pasteurella spp. (P. multocida) , Vibro spp.
{V. cholerae) , Campylobacter jejuni y Helicobacter pylori.
Además, el espectro antibacteriano también abarca las bacterias estrictamente anaeróbicas que incluyen a titulo enunciativo no taxativo Bacteroides spp . (B . fragilis) , Peptostreptococcus spp. (P. anaerobius) , Prevotella spp., Brucella spp. (B. abortus) , Porphyromonas spp., y Clostridium spp. (Clostridium perfringens) .
El listado anterior de patógenos es meramente ej emplificativo y de ningún modo debe ser interpretado como limitante. Los ejemplos de enfermedades que pueden ser causadas por dichos patógenos y que pueden ser prevenidas, mejoradas o curadas por los compuestos de acuerdo a la invención son, por ejemplo: Infecciones del tracto respiratorio tales como infecciones del tracto respiratorio inferior, infección pulmonar en pacientes con fibrosis quistica, exacerbación aguda de bronquitis aguda, neumonía adquirida de la comunidad (CAP) , neumonía hospitalaria (que incluye neumonía asociada a respirador (VAP) ) , enfermedades de las vías aéreas, panbronquiolitis difusa, tonsilitis, faringitis, sinusitis aguda y otitis que incluye mastoiditis; infecciones del tracto urinario y--genitales por ejemplo cistitis, uretritis, pielonefritis , endometritis , prostatitis, salpingitis y epididimitis ; infecciones oculares tal como conjuntivitis, úlcera de córnea, iridociclitis e infecciones postoperatoria en pacientes con cirugía queratomía radial; infecciones sanguíneas, por ejemplo septicemia; infecciones de la piel y tejidos blandos, por ejemplo dermatitis infecciosa, heridas infectadas, quemaduras infectadas, flemón, foliculitis e impétigo; infecciones óseas y articulares tales como osteomielitis y artritis séptica; infecciones gastrointestinales, por ejemplo disenteria, enteritis, colitis, enterocolitis necrotizante e infecciones anorectales; infecciones intraabdominales tales como fiebre tifoidea, diarrea infecciosa, peritonitis con apendicitis, pelviperitonitis, y abscesos intraabdominales; infecciones en la región oral por ejemplo infecciones luego de operaciones dentales; otras infecciones por ejemplo, meliodosis, endocarditis infecciosa, abscesos hepáticos, colecistitis, colangitis, mastitis asi como meningitis e infecciones del sistema nervioso.
Además de humanos, las infecciones bacterianas también pueden ser tratadas en animales, tal como primates, cerdos, rumiantes (vaca, oveja, cabra), caballos, gatos, perros, aves (tal como gallina, pavo, codorniz, paloma, aves ornamentales) asi como peces productores y ornamentales, reptiles y anfibios.
Los compuestos de la invención pueden actuar sistémicamente y/o localmente. Por este propósito pueden ser administrados de un modo adecuado, tal como, p.ej., parenteralmente , pulmonarmente, nasalmente, sublingualmente, lingualmente , bucalmente, rectalmente, dérmicamente, transdérmicamente, conjuntivalmente, óticamente o como un implante o por dispositivo endoluminal.
Para estas rutas de administración, los compuestos de la invención se pueden administrar en formas adecuadas de administración.
La administración parenteral se puede realizar evitando un paso de absorción (por ejemplo intravenosa, intraarterial , intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o con la inclusión de un paso de absorción (p.ej. intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea, o intraperitoneal ) . Las formas de administración adecuadas para la administración parenteral son, entre otras, preparaciones para inyección e infusión en la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.
Para las otras rutas administ ación son adecuadas, por ejemplo, formas farmacéuticas para inhalación (entre ellas inhaladores de polvo, nebulizadores ) , gotas nasales, soluciones, rocíos; tabletas, películas/obleas o cápsulas, para administración lingual, sublingual o bucal, supositorios, preparaciones para oídos u ojos, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar) , suspensiones lipofílicas, ungüentos, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (tal como por ejemplo parches), leche, pastas, espumas, polvos para empolvar, implantes o dispositivos endoluminal.
Los compuestos de la invención se pueden convertir a las formas de administración indicadas. Estos se puede realizar de un modo conocido per se por mezcla con excipientes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. Estos excipientes incluyen entre otros a vehículos (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol) , solventes (por ejemplo polietilenglicoles líquidos) , emulsificantes y dispersantes o agentes humectantes (por ejemplo dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxisorbitán) , aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona) , polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina) , estabilizantes (por ejemplo antioxidantes tal como, por ejemplo, ácido ascórbico) , colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos tal como, por ejemplo, óxidos de hierro) y correctores de sabor y/u olor.
La presente invención además se relaciona con medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la invención, usualmente junto con uno o más excipientes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, así como su uso para los propósitos mencionados anteriormente.
La presente invención además se relaciona con medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la invención en combinación con al menos otro compuesto activo, así como su uso para los propósitos mencionados anteriormente .
Los ejemplos de otros compuestos activos incluyen inhibidores de ß-lactamasa.
Los ejemplos de inhibidores de ß-lactamasa adecuados a ser usados en combinación con los compuestos de la invención incluyen ácido clavulánico, tazobactam, sulbactam, avibactam (NXL-104), y MK-7655.
La cantidad mínima de los compuestos de la invención a ser administrada es una cantidad terapéuticamente eficaz. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" hace referencia a una cantidad de compuesto que previene el inicio de, alivia los síntomas de, detiene la progresión de, y/o elimina una infección bacteriana en humanos o animales.
Típicamente, un esquema de dosificación eficaz de los compuestos de la invención para adultos es entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 3000 mg de un compuesto de fórmula (I) en una dosis única; en otra forma de realización, una dosis única eficaz es entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 2000 mg. En otra forma de realización, una dosis única eficaz es entre aproximadamente 500 mg y aproximadamente 1200 mg . Típicamente las dosificaciones se dan entre 1 y 4 veces por día. En una forma de realización, las dosificaciones se dan 3 veces por día. En algunos casos, puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estos límites.
Sin embargo, cuando sea apropiado, puede ser necesario apartarse de estas cantidades indicadas, en particular como una función del peso corporal, ruta de administración, respuesta individual al ingrediente activo, tipo de preparación y tiempo o intervalo en el cual se realiza la administración. Por lo tanto, en algunos casos puede ser suficiente hacerlo con menos de la cantidad mínima mencionada anteriormente, mientras que en otros casos el límite superior mencionado puede ser excedido. En el caso de una administración de cantidades mayores, puede ser aconsejable distribuir estas en una pluralidad de dosis únicas durante el día.
Los datos porcentuales en las siguientes pruebas y ejemplos son, a menos que se indique de otro modo, porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las relaciones de solvente, relaciones de dilución y datos de concentración de soluciones líquido/líquido son basadas en cada caso en volumen. La declaración "p/v" significa "peso/volumen". Por lo tanto, por ejemplo, "10% p/v" significa: 100 mi de solución o suspensión contienen 10 g de sustancia.
Ejemplos Abreviaturas d: desplazamiento químico en ppm br s: singlete ancho en RMN CDCI3: cloroformo deuterado d: doblete en RMN dd: doblete de doblete en RMN DC : diclorometano DMF: N, W-dimetilformamida DMSO: dimetil sulfóxido EtOAc: acetato de etilo ES": modo ion negativo en espectrometría de masa ción por electroaspersion ES+: modo ion positivo en espectrometría de masa ción por electroaspersion g: gramo (s) h : hora ( s ) HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento Hz: hertz J: constante de acoplamiento en RMN L: litro(s) M: molaridad m: multiplete en RMN mg: miligramo (s) MHz: megahertz min : minuto ( s ) mi: mililitro(s) mmol: milimol(s) mol : mol ( s ) MS : espectrometría de masas N: normalidad RMN : resonancia magnética nuclear q: cuarteto en RMN s: singlete en RMN t: triplete en RMN t-BuOH: alcohol terc-butilico TFA: ácido trifluoroacético THF: tetrahidrofurano TLC: cromatografía de capa delgada TMS: tetrametilsilano Métodos analíticos Todos los espectros de RMN de ? y 19F se registraron en un Varían Oxford AS 400 NMR operando a 400 MHz para 1H, y 376 MHz para 19F respectivamente. Los datos de RMN se registran en desplazamientos químicos en relación a tetrametilsilano (TMS) como estándar interno. Los espectros de RMN se corrieron en CDC13 que contenía TMS 0.05 %, CD3OD que contenía TMS 0.05 %, o DMSO-d6 que contenía TMS 0.03 %.
Los análisis de HPLC se realizaron usando un módulo de separación Waters 2695 y un sistema de detección de arreglo de fotodiodos Waters 2996 o un controlador Waters 600 que incluye un automuestreador Waters 717plus y un sistema de detección de arreglo de fotodiodos Waters 2996 en una columna Atlantis T3-C18-3pm-4.6xl50mm con un gradiente de acetonitrilo/ H3P04 acuoso 0.1 % a 22 °C, y una velocidad de flujo de 1 ml/minuto .
La HPLC preparativa se realizó en un sistema Waters Prep LC 2767 utilizando un controlador de HPLC Waters Prep, y un detector de absorbencia de onda dual Waters 2487 en una columna Gem-C-18-10pm-50xl00mm (velocidad de flujo de 70 ml/minuto) , X-Bridge-C-18-5pm-30xl00mm (velocidad de flujo de 42 ml/minuto), ?sß-?-18-5µ???-30?250???t? (velocidad de flujo de 40 ml/minuto) , o GemNX-C-18-10ym-50x250mm (velocidad de flujo de 80 ml/minuto) , usando un gradiente de acetonitrilo/ácido trifluoroacético acuoso 0.1% o un gradiente de acetonitrilo/ácido fórmico acuoso 0.1 % a 22 °C.
Los espectros de masas se registraron en un módulo de separación Waters 2795 usando modos de ionización ES~ o ES+.
La cromatografía en columna se realizó usando gel de sílice Desican Inc.: grado CC (tamiz 230 - 400) .
Los solventes y reactivos comerciales se usaron generalmente sin purificación adicional. Todos los productos se secaron antes de la caracterización y se usaron en pasos de síntesis posteriores.
Métodos Generales de Síntesis 1. Síntesis de unidades de construcción de ß-lactama 1.1 ácido (3S, 4S) -3-amino-4-metil-2-oxoazetidin-l- sulfónico El compuesto 1_1_1 se sintetizó de acuerdo con David M. Floyd, Alan W. Fritz, Josip Pluscec, Eugene R. eaver, Christopher M. Cimarusti J. Org. Chem., 1982, 47 (26), 5160-5167. 1.2 (3S, 4S) -3-amino-4-metil-l- (sulfooxi) azetidin-2-ona El compuesto 1_2_1 se sintetizó de acuerdo con WO 2007/65288 1.3 ácido (3S, 4R) -3-amino-4-metil-2-oxoazetidin-l-sulfónico El compuesto 1_3_1 se sintetizó de acuerdo con David M. Floyd, Alan W. Fritz, Josip Pluscec, Eugene R. Weaver, Christopher M. Cimarusti J. Org. Chem., 1982, 47 (26), 5160-5167. 1.4 (3S,4R) -3-amino-4-metil-l- (sulfooxi) azetidin- 2-ona A una solución de hidróxido de potasio (2.53 g, 45.1 mmol, en 28 mL de agua) a temperatura ambiente se agregó L-alotreonina (3.0 gm, 25.1 mmol) y la mezcla se enfrió a 24 °C usando un baño de hielo. Una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (B0C2O, 6.02 g en 15 mL de t-BuOH) luego se agregó en porciones a lo largo de 20 minutos a la mezcla de reacción incolora sin enfriamiento para formar una solución turbia blanca. La mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 5 h hasta que el análisis por TLC (acetonitrilo/acetona/ácido acético, 15:15:1) indicó la ausencia de material de partida. Luego se agregó 0-benciloxiclorhidrato de hidroxilamina (6.0 g, 37.6 mmol) en porciones durante 7 min, luego se agregó HC1 6.0 N (4 mL) en porciones manteniendo pH 4 (vapores blancos), luego se agregó clorhidrato de l-etil-3- ( 3-dimetilaminopropil ) carbodiimida (4.81 g, 25.1 mmol) en porciones a la mezcla de reacción con enfriamiento. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche, se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secó sobre MgS04, se filtró, se evaporó hasta secar y se secó bajo vacio para dar 1_4_2 (6.5 g, 79.5 %) como un aceite viscoso.
XH RMN (400 Hz, DMS0-d6) : d = 1.02 (d, J = 5.8 Hz, 3 H) , 1.36 (s, 9 H) , 3.49 - 3.83 (m, 1 H) , 3.56 - 3.70 (m, 1 H) , 4.70 - 4.81 (m, 2 H) , 4.86 (d, J = 4.6 Hz, 1 H) , 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) , 7.29 - 7.42 (m, 5 H) , 11.09 (s, 1 H) .
Se agregó azodicarboxilato de dietilo (DEAD, 0.51 mL. 3.08 mmol) por goteo a una solución del compuesto 1_4_2 (1.0 g, 3.08 mmol) y trifenilfosfina (0.81 g, 3.08 mmol) en THF (40 mL) a temperatura ambiente durante 5 rtiin. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 6 h y se concentró para dar un aceite viscoso que se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/hexano (40: 60) para dar el compuesto 1_4_3 (0.30 g, 31.7 %).
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.01 (d, J = 5.8 Hz, 3 H) , 1.38 (s, 9 H) , 3.87 - 4.11 (m, 1 H) , 4.62 (dd, J = 9.3 y 5.1 Hz, 1 H), 4.78 - 5.02 (m, 2 H) , 7.21 - 7.51 (m, 5 H) , 7.64 (d, J = 9.3 Hz, 1 H) .
Se agregó Pd/C 10 % (100 mg, húmedo) a una solución del compuesto 1_4_3 (1.0 g, 3.26 mmol) en etanol (100 mL) y la mezcla se hidrogenó a 30 psi durante 3 h. El análisis por TLC (1:1, acetato de etilo en hexanos) mostró que se habla completado la reacción. El catalizador se retiró mediante filtración a través de un lecho de celite y se lavó con metanol (2 x 50 mL) . El material filtrado se concentró bajo vacio para dar el compuesto 1_4_4 como un sólido (0.7 g, 99 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional .
XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) : d = 1.05 (d, J = 6.2 Hz, 3 H) , 1.37 (s, 9 H) , 3.69 - 4.09 (m, 1 H) , 4.60 (dd, J = 8.9 y 5.1 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 9.3 Hz, 1 H) , 9.92 - 10.40 (m, 1 H) .
Se agregó complejo trióxido de azufre - piridina (1.76 g, 11.09 mmol) a una solución del compuesto 1_4_4 (2.0 g, 9.24 mmol) en piridina anhidra (20 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró bajo vacio para dar una espuma, que se trituró con diclorometano (10 mL) y hexano (30 mL) para dar el compuesto 1 4_5 como un sólido blanco (3.46 g) que se usó directamente en el siguiente paso.
El compuesto 1_4_5 (3.46 g, 9.21 mmol) se disolvió en una solución de fosfato diácido de potasio 0.5 M (100 mL) , se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , y el extracto de acetato de etilo se descartó. Se agregó sulfato de tetra- n-butilamonio (3.13 g, 9.21 mmol) a la fase acuosa en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacio para dar el compuesto 1_4_6 como una espuma (4.0 g) que se usó directamente en el siguiente paso.
El compuesto 1_4_6 (4.00 g, 7.41 mmol) se disolvió en ácido fórmico 98 % (16 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Comenzó a formarse un precipitado blanco después de algunos minutos. Se agregó diclorometano (30 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla se enfrió a 0-5°C, y se mantuvo durante la noche en el refrigerador. El precipitado blanco formado se aisló mediante filtración y se secó bajo vacio para dar el compuesto 1_4_7 (1.00 g, 75.8 %) .
XH RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d = 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 3 H) , 4.30 - 4.42 (m, 1 H) , 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1 H) , 8.31 -9.20 (m, 3 H) . 1.5 (3S) -3-amino-4 , -dimetil-l- (sulfooxi) azetidin- 2-ona TE P O, NaCIO, 0 BnONh HCI ' " „ II * O iU-rCom leio de r.
MaCI°<Cat^ - ?«"?? ?? ¾¾?? B.CNH 1 ,0Bn PWd.M , 0¿2 h ::e r:8r,odesodio ·?G DMF 3 1 OH 1 5 5 1 5 G B KH^O t Bu,NHSO t Se agregó cloruro de acetilo (AcCl, 96.0 mL, 1.35 mol) por goteo a lo largo de 15 min a metanol (650 mL) previamente enfriado a 0°C. La solución se agitó durante otros 5 min, y luego se agregó D-serina sólida (51.0 g, 0.49 mol) en porciones. La mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El sólido obtenido se trituró con hexano/éter 3:1 (300 mL) para dar el compuesto 1_5_2 como un sólido blanco opaco, que se secó completamente durante la noche en un horno bajo vacio para dar el compuesto 1_5_2 (87.0 g, 99 %) como un sólido blanco. lH RMN (400 MHz, Metanol-d4): d = 3.72 (s, 3H) , 3.81 (br. s, 2H) , 4.07 (s, 1H) , 5.6 (br. s, 1H) , 8.78 (br. s, 2H) .
Se agregó trietilamina (TEA, 183 mL, 1.3 mol) por goteo a una solución del compuesto 1_5_2 (94.0 g, 0.605 mol) en THF (3 L) a 0°C. A la suspensión blanca espesa resultante se agregó una solución de dicarbonato de di- tere-butilo (135.0 g, 0.65 mol) en THF (500 mL) por goteo durante un periodo de 1.5 h a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre éter dietilico (3 L) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3 L) . La fase acuosa se extrajo con éter dietilico (3 x 2 L), los extractos orgánicos se combinaron y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el material filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto 1_5_3 (134.0 g, 75 %) como un aceite viscoso.
XH RMN (400 MHz, CDC13) : d = 1.42 (s, 9H) , 3.80 (s, 3H) , 3.90 (m, 2H) , 4.38 (br. s, 1H) , 5.44 (br. s, 1H) .
Una solución de MeMgBr en éter dietilico 3.0 M (450 mL, 1.35 mol) se agregó por goteo a una solución enfriada del compuesto 1_5_3 (50,0 g, 0.23 mol) en éter dietilico (2 L) a -78 °C. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente, se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y luego se vertió sobre una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (2,5 L) . La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 L) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter diet ilico/hexano (1:2, 500 mL) y se enfrió en un baño de hielo. El sólido precipitado se aisló mediante filtración para dar el compuesto 1_5_4 (33.0 g, 66 %) como un sólido incoloro.
XH RMN (400 Hz, CDC13) : d = 1.25 (s, 3 H) , 1.35 (s, 3 H) , 1.43 - 1.48 (m, 9 H) , 2.49 (br. s, 1 H) , 2.62 (br. s, 1 H) , 3.47 (d, J = 8.9 Hz, 1 H) , 3.76 - 3.86 (m, 1 H) , 3.98 -4.09 (m, 1 H) , 5.37 (br. s, 1 H) .
Se agregó 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-l-oxilo (TEMPO, 2,3 g, 15 mmol) a una mezcla del compuesto 1_5_4 (33.0 g, 150 mmol) en acetonitrilo (750 mL) y amortiguador fosfato de sodio (600 mL, solución 0.7 M, pH 6-7) y la mezcla resultante se calentó a 35°C. La mezcla luego se trató por adición simultánea de una solución de clorito de sodio (34.2 g en 150 mL de agua) y 60 gotas de una solución muy diluida de hipoclorito de sodio (3 mL de solución comercial en 100 mL de agua) . La mezcla se agitó a 35°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con ácido cítrico (-15 g, pH 3), se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 L) . Los extractos orgánicos se combinaron y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 1.5 L de una solución de carbonato de sodio 2 M y se lavó con acetato de etilo (2 x 2 L) . La fase acuosa se enfrió a 0°C, el pH se ajustó a 3.0 usando una solución de H3P04 2 M y la solución se saturó con cloruro de sodio. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 L) , las fases orgánicas se combinaron, se secó, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto 1_5_5 (28.4 g, 81 %) como un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.15 (s, 3 H) , 1.17 (s, 3 H) , 1.39 (s, 9 H) , 3.86 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 6.52 (d, J = 8.9 Hz, 1 H) .
Se agregó diciclohexilcarbodiimida (DCC, 19.5 g, 94.3 mmol) a una solución del compuesto 1_5_5 (20.0 g, 85.7 mmol) en N, N-dimetilformamida a temperatura ambiente seguida por 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 12.7 g, 94.3 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y se agregó clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (15.1 g, 94.3 mmol) seguido por bicarbonato de sodio (18.0 g, 214.3 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con acetato de etilo (2 x 50 mL) , y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo en hexano 30-40 % para dar el compuesto 1_5_6 (24.5 g, 84.5 %) como un sólido incoloro.
?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.05 (s, 3 H) , 1.08 (s, 3 H) , 1.26 (s, 9 H) , 3.74 (d, J = 9.3 Hz, 1 H) , 4.62 (br. s, 1 H) , 4.72 (s, 2 H), 6.42 (d, J = 8.9 Hz, 1 H) , 7.26 -7.47 (m, 5 H) , 11.03 (br. s, 1 H) .
Se agregó complejo trióxido de azufre - piridina (58.7 g, 0.368 mol) a una solución del compuesto 1_5_6 (96.0 g, 0.283 mol) en piridina (1 L) a 0°C en porciones y la mezcla se agitó durante 2 h. La piridina se retiró bajo vacío y el residuo se trituró con éter dietílico/hexanos (1:10, 1 L) para eliminar la mayor parte de la piridina. Una solución de carbonato de potasio (240 g en 1.2 L de agua) y 500 mL de acetato de etilo se agregaron al intermediario sólido. La mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 2 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y la fase en acetato de etilo se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) y las fases en acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo en hexanos 30-40 ¾. Las fracciones deseadas se combinaron y se concentró. El residuo se trituró con éter en hexano 10 % (-400 mL) para dar el compuesto 1_5_7 (58.1 g, 64 %) como un sólido incoloro.
H R N (400 MHz , CDC13): d = 1.08 (s, 3H) , 1.32 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 4.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.96 (s, 2H) , 7.40 (m, 5H) .
Se agregó Pd/C 5 % (6.0 g, húmedo, -50 % agua) a una solución del compuesto 1_5_7 (30.0 g, 93.6 mmol) en metanol (600 mL) y la mezcla se hidrogenó a 50 psi durante 1 h. El análisis por TLC (1:1, acetato de etilo en hexanos) mostró que se había completado la reacción. El catalizador se retiró mediante filtración a través de un lecho de celite y se lavó con metanol (2 x 100 mL) . El material filtrado se concentró bajo vacío y el sólido resultante se trituró con éter en hexanos 10 % (100 mL) , se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto 1_5_8 (21.9 g, cuantitativo) como un sólido incoloro.
XH R N (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.17 (s, 3H) , 1.31 (s, 3H) , 1.41 (s, 9H) , 4.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 10.01 (br. s, 1H) .
Se agregó complejo trióxido de azufre - piridina (39.7 g, 0.249 mol) a una solución del compuesto 1_5_8 (50.0 g, 0.217 mol) en piridina (500 mL) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h y se concentró bajo vacío para dar el compuesto 1_5_9 (106.0 g) como una espuma, que se disolvió en 4 L de una solución de KH2P04 0.5 M y se extrajo con diclorometano (2 x 400 mL) . La fase acuosa se enfrió a 0°C y se agregó sulfato de tetra-n-butilo amonio (84.8 g, 0.249 mol). La mezcla resultante se agitó a 0-5°C durante 1 h y se extrajo con diclorometano (5 x 500 mL) . Las fases en diclorometano combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacío para dar el intermediario 1_5_10 (115.0 g) como una espuma que se disolvió en ácido fórmico 96 % (500 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Comenzó a formarse un precipitado blanco después de algunos minutos. Se agregó diclorometano (500 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla se enfrió a 0-5°C, y se mantuvo en el refrigerador durante el fin de semana. El precipitado blanco se aisló mediante filtración y se secó bajo vacío para dar el compuesto 1_5_11 (24.5 g, 53 % al cabo de 3 pasos) como un sólido incoloro. 1ñ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.42 (s, 3H) , 1.43 (s, 3H) , 4.15 (s, 1H) , 8.80 (br. s, 2H) . 1.6 ácido { [ (3S , 4S) -3-amino-4-metil-2-oxoazetidin-1-il] oxijmetansulfónico Se agregó dicarbonato de di-terc-butilo (56.7 g, 59.7 mL, 0.23 mol, Aldrich) por goteo a una solución de L- treonina 1_6_1 (23.8 g, 0.2 mol) en THF (200 mL) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (120 mL) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C a temperatura ambiente durante la noche y se concentró bajo presión reducida para eliminar el solvente. El residuo se saturó con cloruro de amonio sólido, se enfrió a 0°C, se acidificó con ácido clorhídrico 1 N hasta pH 3, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 mL) y salmuera (200 mL) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con hexano (300 mL) y se filtró para dar 1_6_2 (39.7 g, 91 %) como un sólido incoloro.
XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d = 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.37 (s, 9 H) , 3.86 (dd, J = 9.1 y 3.3 Hz, 1 H) , 3.98 -4.08 (m, 1 H) , 6.29 (d, J = 9.3 Hz, 1 H) .
Se agregó ácido (aminooxi) metansulfónico, compuesto 1_6_3 (5.9 g, 46.4 mmol) a una solución del compuesto 1_6_2 (9.4 g, 42.9 mmol) en THF (50 mL) y agua (100 mL) a 0°C, el pH de la mezcla se ajustó a 4.5 usando una solución acuosa de hidróxido de potasio 1?7, y una se agregó solución de clorhidrato de N- ( 3-dimetilaminopropil ) -N-etilcarbodiimida (EDCI, 9.3 g, 47.1 mmol) en agua (30 mL) lentamente a lo largo de 20 min. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h ajusfando hasta pH 4.0-4.5 con ácido sulfúrico 1N. Se agregó sulfato ácido de tetrabutilamonio (14.5 g, 42.9 mmol, Aldrich) , el pH se ajustó a 3 usando ácido sulfúrico 1N y la mezcla se extrajo con cloroformo (5 x 100 mL) . Las fases en cloroformo combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto crudo 1_6_4 (17.5 g) que se disolvió en agua (20 mL) y se purificó en una columna de resina de intercambio iónico Dowex 50WX4 forma Na (200 mL) eluyendo con agua. Los primeros 400 mL de fracción acuosa se recogieron y liofilizaron para dar 1_6_5 (6.93 g, 46 %) como un sólido amarillo.
XH RMN (400 MHz, DIVISO-cy : d = 1.01 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 1.38 (s, 9 H), 3.72 - 3.91 (m, 2 H) , 4.24 (s, 2 H) , 4.85 (br. s, 1 H) , 6.37 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) , 7.40 (s, 1 H) , 11.25 (br. s, 1 H) .
Se agregó cloruro de metansulfonilo (MsCl, 0.72 g, 6.3 mmol) por goteo a través de una jeringa a una solución de 1_6_5 (2.0 g, 5.71 mmol) en piridina (60 mL) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua (10 mL) , se agregó sulfato ácido de tetrabutilamonio (1.87 g, 5.5 mmol), el pH se ajustó a 3 con ácido sulfúrico 1?7, y la mezcla se extrajo con cloroformo (5 x 30 mL) . Las fases en cloroformo combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar un sólido color marrón claro. El análisis por MS indicó que el producto obtenido era una mezcla del compuesto 1_6_6, una sal de N,W,2V-tributilbutan-l-amonio del compuesto !_6_5 y un subproducto di-Ms. La mezcla se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Una solución de 1_6_6 (3.1 g, 4.8 mmol) en acetona (10 mL) se agregó por goteo a una suspensión de carbonato de potasio (3.0 g, 21.7 mmol) en acetona (90 mL) bajo reflujo. La mezcla resultante se mantuvo bajo reflujo durante 4 h. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró. El material filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el intermediario crudo 1_6_7 que se disolvió en una solución acuosa de KH2P04 0.5 M (15 mL) , el pH se ajustó a 3 usando ácido sulfúrico 1N, y la mezcla se extrajo con diclorometano (6 x 50 mL) . Las fases en diclorometano combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua (10 mL) y se purificó en una columna de resina de intercambio iónico Dowex 50WX4 forma Na (200 mL) eluyendo con agua. Los primeros 500 mL de fracción acuosa se recogieron y se liofilizaron para dar 1.3 g de producto crudo como un sólido amarillo. El análisis por MS indicó que el producto obtenido era una mezcla del compuesto 1 6 8 y el compuesto 1_6_5. Esta mezcla se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Se agregó ácido trifluoroacético (TFA, 10 mL) a una suspensión del compuesto 1_6_8 del paso previo como una mezcla (1.2 g, 3.6 mmol) en diclorometano (5 mL) y anisol (5 mL) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 h y se concentró bajo presión reducida. El residuo se agitó con benceno (10 mL) y se evaporó dos veces, se lavó con diclorometano, y se secó al vacío para dar el compuesto crudo 1_6_9 (1.6 g, cuantitativo, con una pequeña cantidad de ácido trifluoroacético residual) . Este material se usó con un 47 % de pureza en el paso siguiente sin purificación adicional.
El análisis por 1H RMN resultó complejo dado que el producto obtenido era una mezcla del compuesto 1_6_9 y el compuesto 1_6_5.
MS (ES") m/z: [M-Na] ~ calculado para C5H9N2O5S: 209.02. Encontrado: 209.11. 1.7 ácido { [ (3S) -3-amino- . -dimetil-2- oxoazetidin-l-il] oxi}metansulfónico 1 - 4 Se agregó sulfuro de clorometilmetilo (1.15 mL, 13.8 mmol) por goteo a una solución de yoduro de potasio (2.29 g, 13.8 mmol) en N, N-dimetilformamida (40 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0.5h, y se agregó {(3S)-4,4-dimetil-l-hidroxi-2-oxoazetidin-3-il } carbamato de tere-butilo 1_7_1 (1.60 g, 6.94 mmol) seguido por carbonato de potasio (1.90 g, 13.8 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió sobre agua helada (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) . Las fases en acetato de etilo combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 6:1 ~ 3:1 hexano - acetato de etilo para dar el compuesto 1_7_2 (1.73 g, 86 %) como un aceite amarillo.
XH RMN (400 MHz , CDCI3) : d = 1.33 (s, 3 H) , 1.45 (s, 9 H) , 1.54 (s, 3 H) , 2.28 (s, 3 H) , 4.39 (d, J = 6.6 Hz, 1 H, 4.96 (s, 2 H) , 5.10 (d, J = 6.6 Hz, 1 H) .
Se agregó dicloruro de sulfurilo (0.71 mL, 8.78 mmol) por goteo a una solución del compuesto 1_7_2 (1.70 g, 5.85 mmol) en diclorometano (50 mL) a -78°C. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 15 min y luego a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se agregó i\7-etildiisopropilamina (DIPEA, 10.1 mL, 58.5 mmol) por goteo seguida por ácido tioacético (AcSH, 2.1 mL, 29.3 mmol) . La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 15 min y luego a -78 °C a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) . Las fases en diclorometano combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano - acetato de etilo 6: 1 - 3: 1 para dar el compuesto 1_7_4 (1.25 g, 67 %) como un sólido amarillo.
XH R N (400 MHz , CDC13) : d = 1.32 (s, 3 H) , 1.45 (s, 9 H) , 1.52 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H) , 4.36 (d, J = 6.6 Hz, 2 H) , 5.03 (d, J = 6.6 Hz, 1 H) , 5.36 (s, 2H) .
El compuesto 1_7_4 (1.10 g, 3.45 mmol) se agregó a una solución de ácido 3-cloroperoxibenzoico (mCPBA, 4.0 g, 13.8 mmol) en diclorometano (50 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con ácido fórmico (96 %, 20 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El sólido se retiró por filtración y el material filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con diclorometano (50 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h y se filtró. El material filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto crudo 1_7_5 (0.9 g, 100 %, 0.77 g esperado) como un sólido amarillo pálido que se usó sin modificaciones en el siguiente paso. 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 1.46 (s, 3 H) , 1.48 (s, 3 H) , 4.14 (s, 1 H) , 4.42 (AB, J = 8.0 y 32.0 Hz, 2 H) , 8.72 (br s, 1 H) . 1.8 3-amino-l- (sulfooxi) -1-azaespiro [3 , 4] octan-2-ona Una mezcla de N- ( terc-butoxicarbonil ) glicina 1_8_1 (10 g, 57.14 mmol) , cloruro de bencilo (BnCI, 7.30 mL, 62.85 mmol), bromuro de tetra-AJ-butilamonio (TBAB, 0.19 g, 0.57 mmol) y bicarbonato de potasio (6.87 g, 68.57 mmol) en N, N-dimetilformamida (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y se filtró. El material filtrado se concentró bajo vacio. El residuo se trató con agua y el sólido se recogió y se secó para dar el compuesto 1_8_2 (10 g, 67 %) .
RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.40 (s, 9H) , 3.75 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H) , 7.20 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 7.33 (m, 5H) .
Se agregó n-butil litio (35.85 mL, 1.6 M en hexano) a una solución enfriada (-40°C) de di-isopropilamina (7.23 mL, 51.23 mmol) en THF (40 mL) . La mezcla se agitó a -40°C durante 30 min para formar diisopropilamida de litio (LDA) . Una solución del compuesto 1_8_2 (5.43 g, 20.49 mmol) en THF (20 mL) se agregó a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 30 min y se agregó ciclopentanona (secada sobre filtros moleculares, 2.07 mL, 24.59 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 20 min, se calentó gradualmente hasta -20°C durante 30 min y luego a 0°C durante 20 min, se detuvo con una solución de ácido acético (2.70 mL, 47.13 mmol) en THF (10 mL) , se vertió sobre agua (50 mL) , se extrajo con acetato de etilo (200 mL) , se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 1_8_3 (5.65 g, 79 %).
:H RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d = 1.40 (s, 9H) , 1.50 -1.90 (m, 8H), 2.20 (s, 1H) , 4.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 5.20 (m, 2H) , 5.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.40 (m, 5H).
Se agregó Pd/C 10% (0,52 g) a una solución desgasificada del compuesto 1_8_3 (5.65 g, 16.19 mmol) en metanol (100 mL) . La mezcla se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 3 h y se filtró a través de una almohadilla de celite. El material filtrado se concentró para dar el compuesto 1_8_4 (4.1 g) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1ti RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 1.40 (s, 9H) , 1.50 -2.00 (m, 8H) , 4.20 (br. s, 1H) , 5.95 (br. s, 1H) .
Se agregó 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 2.19 g, 16.19 mmol) y diciclohexilcarbodiimida (DCC, 3.34 g, 16.19 mmol) a una solución enfriada (0°C) del compuesto 1_8_4 (4.1 g) en THF (20 mL) . La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. Se agregó una solución de O-bencilhidroxilamina (preparada a partir de 7.76 g de su sal del cloruro de hidrógeno correspondiente y una solución acuosa de hidróxido de sodio, 47.89 mmol) en THF (10 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y se filtró. El material filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 1_8_5 (4.7 g, 80 %) .
XH RMN (400 MHz, CDC13) : d = 1.40 (s, 9H) , 1.50 -2.00 (m, 8H) , 3.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 3.90 (s, 1H) , 4.90 (s, 2H), 5.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.40 (m, 5H) , 9.02 (s, 1H) .
Una mezcla del compuesto 1_8_5 (4.66 g, 12.80 mmol) y complejo trióxido de azufre - piridina (3.71 g, 23.25 mmol) en piridina (50 mL) se calentó a 50-55°C durante 2 h y se concentró. El residuo se diluyó con acetonitrilo (20 mL) y se concentró. El residuo se secó bajo alto vacío por 2 h, se diluyó con acetato de etilo (150 mL) y se trató con una solución de carbonato de potasio (19.67 g, 143 mmol) en agua (54 mL) . La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de sulfato ácido de sodio 5% (20 mL) , se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 1_8_6 (2.5 g, 56 %) como un sólido incoloro.
XH RMN (400 MHz, CDCI3) : d = 1.42 (s, 9H) , 1.43 -2.00 (m, 8H), 4.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.90 - 5.00 (m, 3H) , 7.40 (m, 5H) .
Se agregó Pd-C 10 % (100 mg) a una solución desgasificada del compuesto 1_8_6 (1.0 g, 2.89 mmol) en metanol (20 mL) . La mezcla se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 1 h y se filtró a través de una almohadilla de celite. El material filtrado se concentró para dar el compuesto 1_8_7 (0.70 g, 100 %) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d = 1.39 (s, 9H) , 1.50 -2.00 (m, 8H) , 4.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H) .
Una mezcla del compuesto 1_8_7 (0.74 g, 2.89 mmol) y complejo trióxido de azufre - piridina (1.43 g, 8.96 mmol) en piridina (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y se concentró. El residuo se trató con una solución acuosa de fosfato diácido de potasio 10 % (10 mL) y la mezcla se agitó con sulfato ácido de tetra-n-butilamonio (1.08 g, 3.18 mmol) a 0°C durante 30 min. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) y las fases orgánicas combinadas se concentraron. El residuo se disolvió en ácido fórmico 98 % (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se diluyó con diclorometano (30 mL) y se dejó en el refrigerador durante 16 h. El sólido se recogió y se secó para dar el compuesto 1_8_8 (380 mg, 56 %) .
*H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.40 - 2.00 (m, 6H) , 2.20 (m, 2H) , 4.37 (s, 1H) . 1.9 ácido (3S , 4S) -3-amino-4- (aminocarbonil) -2-oxo- 1-azetidinsulfónico 1_9_I El compuesto 1_9_1 se sintetizó de acuerdo con M. Sendai, S. Hashiguchi, M. Tomimoto, S. Kishimoto, T. Matsuo, M. Ochiai; Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1985. 33 (9), 3798-3810 y EP 73061. 2. Síntesis de unidades de construcción amino- tiazol y amino-tiadiazol 2.1 ácido oxo [2- (tritilamino) -1 , 3-tiazol-4- il] acético 2 1 1 El compuesto 2_1_1 se sintetizó de acuerdo con Sakagami, Kenji; Iwamatsu, Katsuyoshi; Atsumi, Kunio; Hatanaka, Minoru; Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1990, 38(12) , 3476 - 3479. 2.2 ácido {5- [ ( er-c-butoxicarbonil) amino] -1 , 2 , 4-tiadiazol-3-il} (oxo) acético 2 2 1 El compuesto 2_2_1 se sintetizó de acuerdo con Yamawaki, Kenji; Nomura, Takashi; Yasukata, Tatsuro; Uotani, Koichi; Miwa, Hideaki; Takeda, Kei; Nishitani, Yasuhiro; Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2007. 38 (21), 6716-6732. 2.3 ácido [5-cloro-2- (tritilamino) -1 , 3-tiazol-4-il] (oxo) acético 2 3 1 El compuesto 2 3 1 se sintetizó de acuerdo con a) Sakagami, Kenji; Iwamatsu, Katsuyoshi; Atsumi Kunio; Hatanaka, Minoru; Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1990, 38(12), 3476 - 3479. b) Yamawaki, Kenji; Nomura, Takashi; Yasukata Tatsuro; Uotani, Koichi; Miwa, Hideaki; Takeda, Kei Nishitani, Yasuhiro; Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2007 38(21), 6716-6732. 3. Síntesis de cadenas laterales arilo heteroarilo amidina 3.1 4- [2- (aminooxi) etoxi] bencencarboximidamida Paso 1: 4- (2-Bromoetoxi) benzonitrilo (3_1_2) Se agregaron 1 , 2-dibromoetano (471 g, 2.52 mol) y carbonato de potasio (232 g, 1.68 mol) a una solución de 4-hidroxibenzonitrilo 3_1_1 (100 g, 0.84 mol) en acetonitrilo (4 L) . La mezcla se sometió a reflujo durante 18 horas, el sólido se retiró mediante filtración y el material filtrado se concentró para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía (3:1 hexanos/acetato de etilo) para dar el compuesto 3_1_2 (74.4 g, 40 % de rendimiento) como un sólido. 1H RMN (400 MHz , CDC13) : d = 3.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.34 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 2H) .
Paso 2: 4- { 2- [ ( 1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) oxi] etoxi }benzonitrilo (3_1_3) Se agregó 1 , 8-diazabiciclo [ 5. .0 ] undec-7-eno (49.4 mL, 0.33 mmol) lentamente a lo largo de 20 minutos a una solución del compuesto 3_1_2 (74.3 g, 0.33 mol) y N-hidroxiftalimida (Phth-OH, 53.6 g, 0.33 mol) en N,N-dimetilformamida (470 mL) y la mezcla se calentó a 46°C durante 6 horas. Luego de la eliminación del solvente, el residuo se trató con HC1 1N (1 L) resultando en un precipitado. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto 3_1_3 (98.0 g, 96 % de rendimiento) como un sólido blanco. aH RMN (400 MHz, CDC13) : d = 4.31 - 4.43 (m, 2H) , 4.51 - 4.63 (m, 2H) , 6.91 (m, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.57 (m, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.75 - 7.87 (m, 4H) .
Paso 3: 4- [2- (aminooxi) etoxi] benzonitrilo (3_1_4) Se agregó hidrato de hidrazina (11.5 mL, 0.236 mol) a una suspensión del compuesto 3_1_3 (72.7 g, 0.236 mol) en etanol (800 mL) y la mezcla se agitó a 45°C durante 14 horas. El sólido se retiró mediante filtración y el material filtrado se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 mL) , el sólido se retiró mediante filtración y el material filtrado se concentró para dar el compuesto 3_1_4 (40.0 g, 96 % de rendimiento) como un sólido blanco.
XH RMN (400 MHz, CDC13) : d = 4.03 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 4.21 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 5.58 (s, 2H) , 6.98 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H) .
Paso 4: 4- [2- (aminooxi) etoxi] bencencarboximidoato de metilo (3_1_5) Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno a través de una solución del compuesto 3_1_4 (15.0 g, 84.7 mmol) en metanol seco (330 mL) a 0°C durante 1 hora y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas (el análisis por RMN mostró 50 % de conversión) . Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno a través de la solución durante otros 40 minutos a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas para dar una suspensión. El compuesto 3_1_5 (23.0 g, 96 % de rendimiento, sal clorhidrato) se recogió mediante filtración como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d = 3.95 - 4.08 (m, 2H) , 4.13 - 4.25 (m, 2H) , 5.55 (br s, 2H) , 6.99 (m, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.26 (s, 1H) , 7.59 (m, J = 8.5 Hz, 2H) .
Paso 5: 4- [2- ( aminooxi ) etoxi ] bencencarboximidamida (3_1_6) Se agregó amoniaco (7 N en metanol, 53.3 mL) a una solución del compuesto 3_1_5 (11.5 g, 37.3 mmol) en metanol seco (150 mL) . La mezcla se agitó a 50°C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 14 horas. Luego de la eliminación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía para dar el compuesto 3_1_6 (6.2 g, 85 % de rendimiento) como un sólido. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d) : d = 3.97 - 4.05 (m, 2H), 4.24 - 4.37 (m, 2H) , 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H) .
Usando las condiciones que se han descrito bajo 3.1 se prepararon las siguientes cadenas laterales amidina: 3.8 { ( {4- [2- (aminooxi) etoxi] fenil lamino) [ (tere-butoxicarbonil) amino] metil den} carbamato de tere-butilo Paso 1: [4- (2-bromoetoxi) fenil] carbamato de tere-butilo (3_8_2) Una mezcla de tere-butilo ( 4-hidroxifenil ) carbamato de 3_8_1 (25 g, 119.6 mmol), 1 , 2-dibromoetano (41 mL, 478.5 mmol) y carbonato de potasio (33 g, 239.2 mmol) en acetonitrilo (500 mL) se sometió a reflujo durante 24 horas (el análisis por TLC mostró 50 % de conversión) . Se agregó más 1 , 2-dibromoetano (20 mL, 239 mmol) y carbonato de potasio (16 g, 120 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante otras 23 horas. Se agregó más carbonato de potasio (16 g, 120 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante otras 5 horas. El sólido se retiró mediante filtración y el material filtrado se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía para dar el compuesto 3_8_2 (15.6 g, 41 % de rendimiento) como un sólido. 1E RMN (CDC13) : d = 1.51 (s, 9H) , 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 6.34 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H) .
Paso 2: ( 4- { 2- [ ( 1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) oxi] etoxi } fenil) carbamato de tere-butilo ( 3_8_3 ) Se agregó 1 , 8-diazabiciclo [ 5.4.0 ] -undec-7-eno (9 mL, 59.3 mmol) a una solución del compuesto 3_8_2 (15.6 g, 49.4 mmol) y N-hidroxiftalimida (Phth-OH, 12.1 g, 74 mmol) en N, AJ-dimetilformamida (80 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 45°C durante 15 horas, se concentró, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, ácido clorhídrico 1N y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con hexanos y el sólido se recogió para dar el compuesto 3_8_3 (17.1 g, 86 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1li RMN (CDC13) : d = 1.50 (s, 9H) , 4.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 6.33 (s, 1H) , 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.22 (d, J = 8.8 H, 2H) , 7.83 (m, 2H) , 7.52 (m, 2H) .
Paso 3: 2- [2- (4-aminofenoxi) etoxi] -lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona (3_8_4) Se agregó ácido trifluoroacético (TFA, 14.3 mL) a una solución del compuesto 3_8_3 (7.4 g, 18.6 mmol) en diclorometano (150 mL) . La mezcla se agitó durante 2.5 horas a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo luego se trituró con éter dietilico y el sólido se recogió para dar el compuesto deseado 3_8_4 (7.5 g, 97 % de rendimiento, sal de ácido trifluoroacético) como un sólido rosado.
XH RMN (MeOH-cLj) : d = 4.36 (m, 2H) , 4.55 (m, 2H) , 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.83 (s, 4H) .
Paso 4: {( E )-[( terc-butoxicarbonil ) amino ] [( 4 -{ 2-[ (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) oxi] etoxi } fenil) amino] metiliden } carbamato de tere-butilo (3_8_5) Se agregó ácido trifluoroacético (6 mL, 43.2 mmol) a una suspensión del compuesto 3_8_4 (7.4 g, 14.1 mmol) en acetonitrilo (200 mL) , y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó [ ( Z) -lfí-pirazol-1-ilmetililiden] biscarbamato de di- tere-butilo (3.2 g, 10.8 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente, se concentró y el residuo se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se filtró y se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía para dar el compuesto 3_8_5 (3.82 g, 50 % de rendimiento) como un sólido. 1ti RMN (CDC13) : d = 1.49 (s, 9H) , 1.53 (s, 9H) , 4.32 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.57 (t, J = 4.4 Hz, 2H) , 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.84 (m, 2H) , 7.75 (m, 2H) , 10.18 (s, 1H) , 11.63 (s, 1H) .
Paso 5: { ( {4- [2- (aminooxi) etoxi] fenil }amino) [ (terc-butoxicarbonil) -amino] metiliden } carbamato de tere-butilo (3_8_6) Se agregó hidrato de hidrazina (0,35 mL, 7.1 mmol) a una suspensión del compuesto 3_8_5 (3.82 g, 7.1 mmol) en etanol (200 mL) y la mezcla se agitó a 35°C durante 18 horas. El sólido se retiró mediante filtración y el material filtrado se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo/hexanos 1:1) para dar un producto crudo (3.1 g) , que se lavó con diclorometano y se filtró. El material filtrado se concentró para dar producto puro 3_8_6 (2.7 g, 97 % de rendimiento) como un sólido blanco.
XH RMN (CDC13) : d = 1.49 (s, 9H) , 1.53 (s, 9H) , 4.01 (t, J = 4.4 Hz, 2H) , 4.14 (t, J = 4.4 Hz, 2H) , 5.54 (s, 2H) , 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 10.19 (s, 1H), 11.64 (s, 1H) . 3.9 { ( { 4- [2- (aminooxi)propoxi] fenil lamino) [ (tere-butoxicarbonil) amino]metiliden}carbamato de terc-butilo 3_9_6 El compuesto 3_9_6 se preparó usando el procedimiento que se ha descrito para el compuesto 3_8_6 usando 1 , 3-dibromopropano en lugar de 1 , 2-dibromoetano en el paso 1. 3.10 4-{ [2- (aminooxi) etil] sulfañil }bencencarboximidamida Paso 1: 4- [ (2-hidroxietil) sulfanil] benzonitrilo (3_10_2) Se agregó 2-mercaptoetanol (4.10 g, 0.0525 mmol) y carbonato de potasio (7.25 g, 0.0525 mol) a una solución de 4-fluorobenzonitrilo 3_10_1 (4.22 g, 0.035 mol) en acetonitrilo (50 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El sólido se retiró mediante filtración y el material filtrado se concentró para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_10_2 (4.0 g, 64 % de rendimiento) como un aceite.
XH RMN (400 MHz, CDC13) : d = 1.92 (t, J = 6.1 Hz, 1H) , 3.22 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.86 (q, J = 6.0 Hz, 2H) , 7.38 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (m, J = 8.2 Hz, 2H) .
Paso 2: 4- { [2- ( 1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol- 2-il) etil] sulfanil } benzonitrilo (3_10_3) Se agregó trifenilfosfina (5.85 g, 0.0223 mol) a una solución del compuesto 3_10_2 (4.00 g, 0.0223 mol) y N-hidroxiftalimida (Phth.OH, 3.64 g, 0.223 mol) en tetrahidrofurano (100 mL) , seguida por azodicarboxilato de dietilo (3.66 mL, 0.0223 mol) lentamente a lo largo de 20 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y luego se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3 10 3 (4.6 g, 62 % de rendimiento) .
XH RMN (400 MHz, CDC13) : d = 3.42 (s, 2H) , 4.38 (s, 2H,), 7.41 (m, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.56 (m, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.79 (d, J = 3.1 Hz, 2H) , 7.85 (br s, 2H) .
Paso 3: 4-{ [2- (aminooxi) etil] sulfanil }benzonitrilo (3_10_4) Se agregó hidrazina (0.804 mL, 0.0256 mol) a una suspensión del compuesto 3_10_3 (4.6 g, 0.0256 mol) en etanol (100 mL) y la mezcla se agitó a 45°C durante 14 horas. El sólido se retiró mediante filtración y el material filtrado se concentró. El residuo se diluyó con diclorometano (20 mL) y el sólido se retiró mediante filtración. El material filtrado se concentró para dar el compuesto 3_10_4 (3.5 g, 70 % de rendimiento) como un aceite. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : d = 3.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 5.49 (br s., 2H) , 7.37 (m, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.54 (m, J = 8.6 Hz, 2H) .
Paso 4 : 4-{ [2- (aminooxi) etil] sulfanil Jbencencarboximidoato (3_10_5) Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno a través de una solución del compuesto 3_10_4 (3.5 g, 0.0180 mol) en metanol seco (100 mL) a 0 °C durante 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas para dar una suspensión. El sólido blanco (3.0 g, 74 % de rendimiento, sal clorhidrato) se recogió mediante filtración. 1H RMN (400 MHz , MeOH-d4): d = 3.47 (s, 2H) , 4.27- 4.40 (m, 5H) , 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H) .
Paso 5 : 4-{ [2- (aminooxi) etil] sulfanil }bencencarboximidamida (3_10_6) Se agregó amoniaco (7N en metanol, 10 mL) a una solución del compuesto 3_10_5 (3.0 g, 73.7 mol) en metanol seco (20 mL) y la mezcla se calentó a 50 °C durante 2 horas. Luego de la eliminación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía para dar el compuesto 3_10_6 (1.5 g, 54 % de rendimiento) como un sólido.
XH R N (400 Hz, MeOH-d4): d = 3.32 (br s, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 7.53 (m, J = 8.6 Hz, 2H) 7.71 (m, J = 8.60 Hz, 2H) . 3.11 4- [2- (aminooxi) etoxi] -N- (propan-2-il)bencencarboximidamida Se agregó isopropilamina (2 mL) por goteo a 0°C a una suspensión del compuesto 3_1_5 (1 g, 3.57 mmol) en metanol (10 mL) en un tubo sellado y la mezcla se calentó a 50°C durante 16 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL) . La fase acuosa se liofilizó para dar el compuesto 3_11_6 (1.0 g, 75 % de rendimiento) como una espuma amarilla . 3.12 4- [2- (aminooxi) etoxi] -N-metilbencencarboximidamida El compuesto 3_12_6 se preparó usando el procedimiento que se ha descrito para el compuesto 3_11_6 usando metilamina en lugar de isopropilamina . 3.13 4- [2- (aminooxi) etoxi] -N- (2-hidroxie il) bencencarboximidamida El compuesto 3_13_6 se preparó usando el procedimiento que se ha descrito para el compuesto 3 11_6 usando 2-aminoetanol en lugar de isopropilamina. 3.14 formiato de 2-{[{4-[2- (aminooxi) etoxi] fenil} (imino) me il] amino}etilo El compuesto 3_14_7 se preparó a partir del compuesto 3_13_6 usando un método de formilación estándar provisto en la bibliografía usando ácido fórmico, véase por ejemplo Chem. Commun. 2007. (28), 2977-2979. 3.15 N- (2- (terc-butoxicarbonilamino) etil) -4- [2- (aminooxi) etoxi] bencencarboximidamida El compuesto 3_15_6 se preparó usando el procedimiento que se ha descrito para el compuesto 3_11_6 usando 2-aminoetilcarbamato de tere-butilo en lugar de isopropilamina . 3.16 4-[2- (aminooxi) etoxi] -N- (3- (terc-butoxicarbonilamino) propil) bencencarboximidamida El compuesto 3_16_6 se preparó usando el procedimiento que se ha descrito para el compuesto 3_11_6 usando 2-aminopropilcarbamato de tere-butilo en lugar de isopropilamina . 3.17 4- [2- (aminooxi) etoxi] -N- (piridin-2-ilmetil) bencencarboximidamida El compuesto 3_17_6 se preparó usando procedimiento que se ha descrito para el compuesto usando 2-aminometilpiridina en lugar de isopropilamina. 3.18 l-{4-[2- (aminooxi) etoxi] fenil}-l- [4- (tere-butoxicarbonilpiperazin-1- l) ] metanimina El compuesto 3_18_6 se preparó usando el procedimiento que se ha descrito para el compuesto 3_11_6 usando piperazina protegida con N-Boc en lugar de isopropilamina . 3.19 4- [2- (aminooxi) etoxi] -N- [2-(dimetilamino) etil] bencencarboximidamida El compuesto se preparó usando el procedimiento que se ha descrito para el compuesto 3_11_6 usando 2- (N, N-dimetilamino) etilamina en lugar de isopropilamina . 3.20 N-[{4-[2- (aminooxi) etoxi] fenil } (imino) metil] glicina El compuesto 3_20_6 se preparó usando el procedimiento que se ha descrito para el compuesto 3_11_6 usando ácido aminoacético en lugar de isopropilamina. 3.21 4- [2- (aminooxi) etoxi] -N- (1 , 3-di (terc-butoxicarbonilamino) propan-2-il) bencencarboximidamida El compuesto 3_21_6 se preparó usando el procedimiento que se ha descrito para el compuesto 3_11_6 usando (2-aminopropan-l, 3-diil) iscarbamato de di-terc-butilo en lugar de isopropilamina . 3.22 N- (1- (terc-butoxicarbonilamino) -3-hidroxipropan-2-il) -4- [2- (aminooxi) etoxi] -bencencarboximidamida El compuesto 3_22_6 se preparó usando el procedimiento que se ha descrito para el compuesto 3_11_6 usando (2-amino-3-{ [terc-butil (dimetil ) silil ] oxi }prop-il) carbamato de terc-butilo en lugar de isopropilamina. 3.23 4- (2-aminooxi-etoxi) -N-hidroxi-benzamidina Se agregó clorhidrato de hidroxilamina (1.36 g, 19.6 mmol) a una mezcla del compuesto 3_1_4 (1 g, 5.61 mmol) y carbonato de sodio (1.07 g, 10.1 mmol) en etanol / agua (3 mL : 23 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas, se diluyó con salmuera (40 mL) , se extrajo con acetato de etilo (3 * 100 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El residuo se trituró con diclorometano, se filtró, se enjuagó con diclorometano y se secó al vacio para dar el compuesto 3_23_5 (0.3 g, 25 % de rendimiento) como un polvo blanco.
XH RMN (400 MHz , DMSO~d6) : d = 3.82 (br s, 2H) , 4.11 (br s, 2H), 5.69 (s, 2H) , 6.08 (s, 2H) , 6.91 (d, J = 8.99 Hz, 2H) , 7.57 (d, J = 8.99 Hz, 2H) , 9.42 (s, 1H) .
MS: m/z (ES+, %) 212 (M+H, 100), 179 (5), 153 (10), 124 (15) , 103 (25) . 3.24 4- [ (aminooxi)metil]bencencarboximidamida Paso 1: 4- { [ ( 1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) oxi] metil } benzonitrilo (3_24_2) Se agregaron N-hidroxiftalimida (PhthOH, 7.12 g, 55 mmol) , trifenilfosfina (14.41 g, 55 ramol) y azodicarboxilato de dietilo (DEAD, 9 mL, 55 mmol) lentamente a una solución de 4-hidroximetilo benzonitrilo 3_24_1 (8.15 g, 50 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con tetrahidrofurano y se secó para dar el compuesto 3_24_2 (10 g, 72 % de rendimiento) como un sólido .
Paso 2: 4- [ (aminooxi)metil] enzonitrilo (3_24_3) Se agregó hidrato de hidrazina (0.336 g, 6.2 mmol) a una suspensión del compuesto 3_24_2 (1.55 g, 5.6 mmol) en etanol (20 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El sólido se retiró mediante filtración y el material filtrado se concentró. El residuo se diluyó con diclorometano (30 mL) , el sólido se retiró mediante filtración y el material filtrado se concentró para dar el compuesto 3_24_3 (0.88 g, 100 % de rendimiento) como un sólido .
Paso 3: 4- [ ( aminooxi ) metil ] bencencarboximidoato de metilo (3_24_4) Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno a través de una solución del compuesto 3_24_3 (0.88 g, 5.6 mmol) en metanol (30 mL) a 0 °C durante 5 minutos y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con metanol y se secó para dar el compuesto 3 24 4 (0.54 g, 38 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Paso 4: 4- [ (aminooxi ) metil] bencencarboximidamida (3_24_5) El compuesto 3_24_4 (0.54 g, 2.13 mmol) en metanol (5 mL) se agregó lentamente a una solución de amoniaco (7JV en metanol, 7 mL, 21 mmol) en metanol (10 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Luego de la eliminación del solvente, el residuo se diluyó con diclorometano (30 mL) , y el sólido se recogió mediante filtración para dar el compuesto 3_24_5 (0.42 g, 83 % de rendimiento) como un sólido blanco. 3.25 4-{ [2- (aminooxi) etil] amino}bencencarboximidamida Paso 1: 4- [ (2-hidroxietil) amino] benzonitrilo (3_25_2) Se agregaron 2-aminoetanol (3.0 mL, 49.48 mmol) y carbonato de potasio (6.84 g, 49.48 mmol) a una solución de 4-fluorobenzonitrilo 3_25_1 (5.0 g, 41.24 mmol) en sulfóxido de dimetilo (30 mL) . La mezcla se agitó a 100°C durante 18 horas, se vertió sobre hielo-agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_25_2 (3.0 g, 45 % de rendimiento) como un aceite.
XH RMN (400 MHz, CDC13) : d = 1.80 (t, J = 5.3 Hz, 1H) , 3.34 (q, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.87 (q, J = 5.2 Hz, 2H) , 4.61 (br s., 1H) , 6.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H) .
Paso 2: 4- ( { 2- [ ( 1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H- isoindol-2-il) oxi] etil }amino) benzonitrilo (3_25_3) Se agregó trifenilfosfina (1.61 g, 6.16 mmol) a una solución del compuesto 3_25_2 (1.00 g, 6.16 mmol) y N-hidroxiftalimida (Phth-OH, 1.05 g, 6.16 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) , y luego se agregó lentamente azodicarboxilato de dietilo (1.02 mL, 6.16 mmol) a lo largo de 20 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se concentró para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_25_3 (1.1 g, 58 % de rendimiento).
XH RMN (400 Hz , DMSO-d6) : d = 3.50 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 4.29 (t, J = 5.47 Hz, 2H) , 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.79 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.86 (s, 4H) .
Paso 3: 4 -([ 2- ( aminooxi ) etil ] amino } benzonitrilo (3_25_4) Se agregó hidrato de hidrazina (0.255 mL, 10.90 mmol) a una suspensión del compuesto 3 25 3 (3.35 g, 10.90 mmol) en etanol (80 mL) y la mezcla se agitó a 45°C durante 14 horas. El sólido se retiró mediante filtración y el material filtrado se concentró. El residuo se diluyó con diclorometano (20 mL) . El sólido se retiró mediante filtración y el material filtrado se concentró para dar el compuesto 3_25_4 (1.9 g, 97 % de rendimiento) como un aceite.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 3.27 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.58-3.71 (m, 2H) , 6.04 (s, 2H) , 6.66 (d, J = 8. Hz, 3H) , 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 2H) .
Paso 4 : 4-{ [2- (aminooxi) etil] amino } bencencarboximidoato (3_25_5) Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno a través de una solución del compuesto 3_25_4 (1.9 g, 10.72 mmol) en metanol seco (50 mL) a 0 °C durante 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas para dar el compuesto 3_25_5 como un sólido blanco (1.0 g, 45 % de rendimiento, sal clorhidrato) que se recogió mediante filtración.
XH RMN (400 MHz, MeOH-d4): d = 3.60 (s, 2H) , 4.18-4.30 (m, 5H) , 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H) .
Paso 5: 4-{ [2-( aminooxi ) etil ] amino } bencencarboximidamida ( 3_25_6 ) Se agregó amoniaco (7?7 en metanol, 5 mL) a una solución del compuesto 3 25 5 (1.0 g, 4.78 mmol) en metanol seco (10 mL) y la mezcla se calentó a 50°C durante 2 horas. Luego de la eliminación del solvente, el producto obtenido (930 mg, 100 % de rendimiento) se usó sin purificación adicional . 1R RMN (400 MHz, MeOH-d4): d = d 3.40 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 6.74 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H) . 3.26 5-{ [2- (aminooxi) etoxi]metil}tiofen-3-carboximidamida «_5 32(( Paso 1: ( 4 -Bromotiofen-2 -il ) metanol (3_26_2): Se agregó borhidruro de sodio (5.20 g, 0.137 mol) a una solución de 4-bromo-tiofen-2-carbaldehido 3_26_1 (25.0 g, 0.131 mol) en tetrahidrofurano anhidro (400 mL) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La reacción se detuvo mediante cuidadosamente agregando una solución saturada de cloruro de amonio (100 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar el producto (25.02 g, 99% de rendimiento) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
XH RMN (400 MHz , CDC13) : d = 1.93 (br. s., 1H) , 4.79 (s, 2H) , 6.93 (s, 1H) , 7.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H) .
Paso 2: 5- (hidroximetil ) tiofen-3-carbonitrilo (3_26_3) Se agregó cianuro de zinc (15.2 g, 0.129 mmol) a una solución de (4-bromo-tiofen-2-il) -metanol 3_26_2 (25.0 g, 0.129 mol) en N, A7-dimetilformamida (150 mL) . Después de desgasificar durante 10 minutos, se agregó tetraquis (trifenilfosfin) aladio (0) (7.48g, 6.47 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 4 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el material filtrado se concentró hasta secar. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto deseado (13.67 g, 76 % de rendimiento) .
?? RMN (400 MHz, CDC13) : d = 1.98 (t, 1H) , 4.86 (d, J = 6.1 Hz, 2H) , 7.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H) .
Paso 3: 5- (Bromometil ) tiofen-3-carbonitrilo (3_26_4) Se agregaron trifenilfosfina (9.9 g, 37.7 mmol) y tetrabromuro de carbono (12.59 g, 37.7 mmol) a una solución de 5-hidroximetil-t iofen-3-carbonitrilo 3 26 3 (5.0 g, 35.9 mmol) en tetrahidrofurano (150 mL) , a temperatura ambiente. Luego de agitar durante 4 horas, la mezcla se concentró hasta secar. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto deseado (4.85 g, 67 % de rendimiento) como un aceite incoloro.
Paso 4: 5- [ (2-hidroxietoxi)metil] tiofen-3-carbonitrilo (3_26_5) Se agregó sodio (0.824 g, 35.8 mmol) a una solución de etilenglicol (14.8 g, 0.239 mol) en tetrahidrofurano (20 mL) a temperatura ambiente. Una vez consumido todo el sodio, se agregó 5-bromometil-tiofen-3-carbonitrilo 3_26_4 (4.83 g, 23.9 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) a -10°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 9.5 horas. La mezcla de reacción se neutralizó hasta pH 7 usando ácido clorhídrico diluido a 0°C y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta secar para dar el producto (4.12 g, 9 % de rendimiento) como un aceite incoloro . 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : d = 1.90 (t, 1H), 3.58 - 3.65 (m, 2H) , 3.73 - 3.88 (m, 2H) , 4.62 - 4.81 (m, 2H) , 7.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C8Hi0NO2S: 184.23. Encontrado: 184.93.
Siguiendo los procedimientos descritos bajo 3_24 y usando 5- (2-hidroxi-etoximetil ) -tiofen-3-carbonitrilo (3_26_5) en lugar de 4-hidroximetilo benzonitrilo (3_24_1) , se preparó el compuesto 3_26_6. 3.27 5- [ (aminooxi)metil] tiofen-3-carboximidamida Siguiendo los procedimientos descritos bajo 3_24 y usando 5- (hidroximetil ) -tiofen-3-carbonitrilo (3_26_3) en lugar de 4-hidroximetilo benzonitrilo (3_24_1) , se preparó el compuesto 3_27_6. 3.28 3-amino-4- (2-aminooxi-etoxi) -benzamidina Paso 1: 4- (2-hidroxi-etoxi) -3-nitro-benzonitrilo (3_28_2) Se agregó sodio (1, 038 g, 45.2 mmol) a una mezcla de etilenglicol (28.03 g, 0.451 mol) en tetrahidrofurano (20 mL) a temperatura ambiente. Una vez consumido todo el sodio, se agregó 4-fluoro-3-nitro-benzonitrilo 3_28_1 (5.0 g, 30.1 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) a -10°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se detuvo agregando hielo-agua y se neutralizó hasta pH 7 usando ácido clorhídrico diluido a 0°C. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta secar. El residuo se purificó mediante cristalización desde acetato de etilo/hexanos para dar el producto deseado (4.45 g, 71 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro.
:H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 3.60-3.79 (m, 2H) , 4.17-4.37 (m, 2H) , 4.94 (t, J = 5.3 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.9. 2.2 Hz, 1H) , 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H) .
MS (ES") m/z: [M-H]~ calculado para C9H7N204: 207.18. Encontrado: 206.90.
Paso 2: 3-amino-4- (2-hidroxi-etoxi) -benzonitrilo (3_28_3) Se agregó paladio sobre carbono (10 %, 0.4g) a una solución de 4- ( 2-hidroxi-etoxi ) -3-nitro-benzonitrilo 3_28_2 (2.7 g, 12.97 mmol) en etanol (40 mL) y tetrahidrofurano (40 mL) . La mezcla se hidrogenó en un aparato de agitación Parr a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego de la filtración, el material filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna para dar el producto deseado (1,50 g, 65 % de rendimiento) como un sólido blanco .
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 3.71 (m, 2H) , 3.98 (t, J = 4.7 Hz, 2H) , 4.93 (t, J = 6.3 Hz, 1H) , 5.30 (s, 2H) , 6.77 - 6.98 (m, 3H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C9HUN2O2: 179.19. Encontrado: 178.99.
Paso 3: 3-amino- - [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro- isoindol-2-iloxi ) -etoxi] -benzonitrilo (3_28_4) Se agregaron N-hidroxiftalimida (Phth-OH, 1.44 g, 8.83 mmol) y trifenilfosfina (2.53 g, 9.63 mmol) a una solución de 3-amino-4- ( 2-hidroxi-etoxi ) -benzonitrilo 3_28_3 (1.43 g, 8.02 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40 mL) a temperatura ambiente. Se agregó azodicarboxilato de dietilo (1.68 g, 9.63 mmol) por goteo a la solución resultante a 20°C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la evaporación del tetrahidrofurano, el residuo se disolvió en acetona (25 mL) y se diluyó con hexanos (33 mL) . El precipitado blanco se recogió y se lavó con una cantidad mínima de acetona para dar el producto deseado (1.91 g, 74 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1ñ RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 4.34 (m, 2H) , 4.54 (ddd, J = 3.9. 2.2, 2.0 Hz, 2H) , 5.21 (s, 2H) , 6.83 - 7.03 (m, 3H) , 7.86 (s, 4H) .
Paso 4: 3-amino-4- ( 2-aminooxi-etoxi ) -benzonitrilo (3_28_5) Se agregó monohidrato de hidrazina (0.338 g, 6.76 mmol) a una solución de 3-amino-4- [2- ( 1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-iloxi) -etoxi] -benzonitrilo 3_28_4 (1.90 g, 5.88 mmol) en etanol anhidro (15 mL) y tetrahidrofurano (30 mL) a 0°C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6.5 horas. Después de la concentración, el residuo se agitó con éter (40 mL) durante 1 hora y se filtró. El material filtrado se concentró para dar el compuesto crudo 3_28_5 (1.31 g, crude) como un sólido blanco.
XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d = 3.77-3.91 (m, 2H) , 4.12-4.22 (m, 2H) , 5.13 (s, 2H) , 6.09 (br s., 2H) , 6.82-7.00 (m, 3H) .
Paso 5: sal de di-ácido clorhídrico de metiléster de ácido 3-amino-4- (2-aminooxi-etoxi ) -bencimídico (3_28_6) Se introdujo gas cloruro de hidrógeno en una solución de 3-amino-4- (2-aminooxi-etoxi) -benzonitrilo 3_28_5 (1.30 g, 6.73 mmol) en metanol anhidro (200 mL) a 0°C durante 15 minutos y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la concentración, el residuo se agitó con éter (60 mL) durante 0.5 hora y el precipitado se recogió y se secó para dar el producto deseado (1.33 g, 66 % de rendimiento) como un sólido blanco.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 4.23 (s, 3H) , 4.34-4.51 (m, 8H) , 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.61 (br s., 1H) , 8.05 (br s., 1H) .
Paso 6: 3-amino-4- (2-aminooxi-etoxi) -benzamidina (3_28_7) Se agregó amoniaco (7?7 en metanol, 9.6 mL, 66.9 mol) a una suspensión de sal de di-ácido clorhídrico de metiléster de ácido 3-amino-4- ( 2-aminooxi-etoxi ) -bencimídico 3_28_6 (1.33 g, 4.46 mmol) en metanol anhidro (35 mL) a 0°C y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 3 horas. Después de la concentración, el residuo se agitó con etanol durante 1 hora. Luego de la filtración, el material filtrado se concentró hasta secar para dar el producto deseado (1.2 g, >100% de rendimiento) como un sólido blanco, que se usó sin purificación adicional. 3.29 4- [2- (aminooxi) etoxi] -3-(hidroximetil) bencencarboximidamida Paso 1: 3-Formil-4-hidroxibenzonitrilo (3_29_2) Se agregó hexametilentetramina (HMTA, 117.6 g, 840 mmol) a una solución enfriada (0°C) de 4-cianofenol 3_29_1 (50 g, 420 mmol) en ácido trifluoroacético (TFA, 340 mL) . Luego de la adición, la mezcla se calentó a 100°C durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se detuvo con ácido sulfúrico 50 % (210 mL) y agua (1260 mL) , se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía para dar el compuesto 3_29_2 (12 g, 19 % de rendimiento) como un sólido blanco opaco.
Paso 2: 4- (2-Bromoetoxi) -3-formilbenzonitrilo (3_29_3) Una mezcla del compuesto 3_29_2 (0.5 g, 3.4 mmol), 1, 2-dibromoetano (0.85 mL, 10.20 mmol) y K2C03 (2.35 g, 17 mmol) en acetonitrilo se sometió a reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía para dar el compuesto 3_29_3 (650 mg, 76 % de rendimiento) como un aceite incoloro .
Paso 3: 4- (2-Bromoetoxi) -3-( hidroximetil ) benzonitrilo ( 3_29_4 ) Se agregó borhidruro de sodio (67 mg, 1.77 mmol) en porciones a una solución enfriada (0°C) del compuesto 3_29_3 (224 mg, 0.89 mmol) en metanol (5 mL) . Luego de la adición, la mezcla se agitó a 0°C durante 40 minutos, se detuvo con una solución saturada de cloruro de amonio, se diluyó con acetato de etilo (30 mL) , se lavó con agua (5 mL) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el compuesto 3_29_4 (170 mg, 75 % de rendimiento) como una goma.
Siguiendo los procedimientos descritos bajo 3_1 y usando 4- (2-bromoetoxi) -3- (hidroximetil) benzonitrilo (3_29_4) en lugar de 4- ( 2-bromoetoxi ) benzonitrilo (3_1_2) , se preparó el compuesto 3_29_5. 3.30 [ {6- [2- (aminooxi) etoxi]piridazin-3-il} (imino)metil] carbamato de terc-butilo Paso 1: 2-hidroxi-etiléster de ácido 6- (2-hidroxietoxi ) piridazin-3-carboximidico (3_30_2 ) Se agregó sodio (0,593 g, 0.0258 mmol) a un recipiente que contenia etilenglicol (13.34 g, 0.215 mol) a 0°C. Una vez consumido todo el sodio, se agregó 6-fluoro-piridazin-3-carbonitrilo 3_30_1 (3.0 g, 0.0215 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtrado se lavó con tetrahidrofurano frió y se secó para dar el producto deseado 3_30_2 (4.32 g, 88 % de rendimiento) como un sólido blanco.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 3.65-3.86 (m, 4H) , 4.23-4.34 (m, 2H), 4.47 - 4.57 (m, 2H) , 4.82-5.03 (m, 2H) , 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 9.23 (s, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C9Hi4N304 : 228.22. Encontrado: 228.07.
Paso 2: 6- (2-hidroxietoxi ) piridazin-3-carboxamidina (3_30 3) Se agregó cloruro de amonio (0.899 g, 16.8 mmol) a una mezcla de 2-hidroxi-etiléster de ácido 6- (2-hidroxietoxi) -piridazin-3-carboximidico 3_30_2 (3.185 g, 14.0 mmol) en metanol (120 mL) . La mezcla se sometió a reflujo durante la noche y luego se concentró hasta secar. El residuo se disolvió en agua, se neutralizó hasta pH 9 usando una solución saturada de bicarbonato de sodio y se liofilizó para dar el producto crudo. El material se purificó mediante cromatografía instantánea en columna para dar el producto deseado (2.1 g, 82 % de rendimiento) como un sólido blanco.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 3.78 (m, 2H) , 4.41 -4.57 (m, 2H) , 4.88-4.99 (m, 1H) , 6.87 (br. s., 3H) , 7.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 9.4 Hz, 1H) .
Paso 3: { [ 6- (2-hidroxietoxi) piridazin-3-il] ( imino) metil } carbamato de terc-butilo (3_30_4) Se agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio (8 mL) y una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (BOC20, 2.753 g, 12.6 mmol) en 1.4-dioxano (10 mL) a una solución de 6- (2-hidroxi-etoxi) -piridazin-3-carboxamidina 3 30 3 (1.915 g, 10.5 mmol) en agua (10 mL) a temperatura ambiente. Luego de agitar a temperatura ambiente durante la noche, se agregó más dicarbonato de di-terc-butilo (1.0 g) y la mezcla se agitó durante otras 16 horas. La mezcla resultante se concentró y el sólido blanco se recogió, se lavó con agua y se secó para dar el producto deseado (1.29 g, 44 % de rendimiento) como un sólido blanco opaco.
*H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.45 (s, 9H) , 3.68 -3.89 (m, 2H), 4.41 - 4.61 (m, 2H) , 4.95 (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 9.03 (br s. , 2H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para Ci2H19N404: 283.30 Encontrado: 283.25.
Paso 4: [ ( 6- { 2 - [ ( 1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il ) oxi]etoxi}piridazin-3-il) (imino) metil] carbamato de terc-butilo (3_30_5) Se agregaron IV-hidroxiftalimida (Phth-OH, 0.814 g, 4.99 mol) y trifenilfosfina (1.427 g, 5.44 mmol) a una solución de terc-butiléster de ácido { [ 6- (2-hidroxi-etoxi) -piridazin-3-il ] -imino-metil } -carbámico 3_30_4 (1.28 g, 4.53 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40 mL) a temperatura ambiente y se agregó una solución de azodicarboxilato de dietilo (0.948 g, 5.44 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) por goteo a la solución resultante a 20°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego de la evaporación de la mitad del tetrahidrofurano, el precipitado blanco se recogió, se lavó con un pequeño volumen de tetrahidrofurano frío y se secó para dar el producto 3_30_5 (1.412 g, 73 % de rendimiento) como un sólido blanco.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.53 (s, 9H) , 4.50 -4.66 (m, 2H), 4.73-4.89 (m, 2H) , 7.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.86 (s, 4H), 8.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 9.03 (br s., 2H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C2oH22 506: 428.42. Encontrado: 428.22.
Paso 5: [{ 6- [2- (aminooxi) etoxi] piridazin-3-il } ( imino ) metil ] carbamato de terc-butilo (3_30_6) Se agregó monohidrato de hidrazina (0.178 g, 3.55 mmol) a una solución de terc-butiléster de ácido ( {6- [2- (1,3-dioxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-iloxi ) -etoxi ]-piridazin-3-il}-imino-metil ) -carbámico 3_30_5 (1.381 g, 3.23 mmol) en etanol anhidro (20 mL) y tetrahidrofurano (20 mL) a 0°C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna para dar el compuesto 3_30_6 (0.960 g, 100 %) como un sólido blanco.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.44 (s, 9H) , 3.80-3.96 (m, 2H), 4.58-4.70 (m, 2H) , 6.12 (s, 2H) , 7.31 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C12H2oN504 : 298.32. Encontrado: 298.27. 3.31 [ {5- [2- (aminooxi) etoxi] irazin-2- il} (imino)metil] carbamato de terc-butilo Usando el procedimiento descrito bajo 3.30 pero usando 5-cloro-pirazin-2-carbonitrilo (3_31_1) en lugar de 6- fluoro-piridazin-3-carbonitrilo (3_30_1) , se preparó el compuesto 3_31_6. 3.32 5- [2- (aminooxi) etoxi] piridin-2-carboximidamida Paso 1: 5- [2- ( 1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-isoindol-2- iloxi) -etoxi] -piridin-2-carbonitrilo (3_32_2) Se agregó trifenilfosfina (4.36 g, 16.65 mmol) a una solución de N- ( 2-hidroxietoxi ) ftalimida (3.45 g, 16.65mmol) y 2-ciano-5-hidroxipiridina 3_32_1 (2.0 g, 16.65 mmol) en tetrahidrofurano (200 mL) , y luego se agregó lentamente azodicarboxilato de dietilo (2.73 mL, 16.65 mmol) a lo largo de 20 minutos y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Luego de la eliminación del solvente, el residuo se purificó mediante cristalización desde tetrahidrofurano para dar el compuesto 3_32_2 (3.0 g, 58 % de rendimiento) . a? RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 4.51 (dd, J = 17.5, 5.7 Hz, 4H) , 7.60 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H) , 7.87 (s, 4H) , 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 8.39 (d, J = 2.9 Hz, 1H) .
Paso 2: 5- (2-aminooxi-etoxi ) -piridin-2-carbonitrilo (3_32_3) Se agregó hidrato de hidrazina (0.310 mL, 9.69 mmol) a una suspensión del compuesto 3_32_2 (3.0 g, 9.69 mmol) en etanol (100 mL) y la mezcla se agitó a 45°C durante 14 horas. El sólido se retiró mediante filtración y el material filtrado se concentró. El residuo se diluyó con diclorometano (20 mL) , el sólido se retiró mediante filtración y el material filtrado se concentró para dar el compuesto 3_32_3 (1.3 g, 75 % de rendimiento) como un aceite. 1ti RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 3.80-3.90 (m, 2H) , 4.24-4.34 (m, 2H) , 6.13 (s, 2H) , 7.61 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H) .
Paso 3: metiléster de ácido 5- ( 2-aminooxi-etoxi ) -piridin-2-carboximidico (3 32 4) Se agregó metóxido de sodio (23 mg, 0.418 mmol) a una solución del compuesto 3_32_3 (150 mg, 0.837 mmol) en 5 mL de MeOH seco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y el solvente se evaporó para dar el compuesto 3_32_4 como un sólido blanco (0.176 mg, 100 % de rendimiento) . 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) : d = 3.94 (s, 3 H) , 3.93-4.03 (m, 2H), 4.19-4.38 (m, 2H) , 7.45 (dd, J = 8.6, 2.74Hz, 1H),7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H) .
Paso 4: 5- ( 2-aminooxi-etoxi ) -piridin-2-carboxamidina (3_32_5) Se agregó cloruro de amonio (31 mg, 0.568 mmol) a una solución de 3_32_4 (100 mg, 0.437 mmol) en metanol (5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de la eliminación del solvente, el residuo se lavó con éter terc-butilico metílico (10 mL) , y se agitó con amoníaco (6N en metanol, 1 mL) durante 1 hora. Los solventes luego se evaporaron para dar el compuesto 3_32_5 (0.10 g, crudo) como un sólido.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 4.31 (b. s., 2H) , 4.35-4.43 (m, H) , 6.01 (br. s., 2H) , 7.42-7.51 (m, 1H) , 7.74-7.82 (m, 1H) , 8.30 (br s., 1H) . 3.33 (2-{ [ {5- [2- (aminooxi) etoxi]piridin-2-il} (imino)metil] aminojetil) carbamato de terc-butilo Siguiendo el procedimiento descrito bajo 3.32 pero usando N-Boc-dietilamina en lugar de cloruro de amonio, se preparó el compuesto 3_33_5. 3.34 6- [2- (aminooxi) etoxi]piridin-3-carboximidamida Siguiendo el procedimiento descrito bajo 3.32 pero usando 5-ciano-2-hidroxipiridina en lugar de 2-ciano-5-hidroxipiridina (3_32_1) , se preparó el compuesto 3_34_5. 3.35 2-[{5-[2- (aminooxi) etoxi] fenil } (imino) metil] hidrazincarboxilato de tere-butilo Paso 1: 4-hidroxibencencarboximidoato (3_35_2) Una suspensión de 4-cianofenol 3_35_1 (20.0 g, 167.9 mmol) en metanol (300 mL) se enfrió a 0°C y una corriente de gas cloruro de hidrógeno se pasó a través de la misma hasta saturarse la solución. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y el sólido se recogió mediante filtración para obtener el compuesto 3_35_2 (28.6 g, 90 % de rendimiento, sal clorhidrato) como un sólido blanco .
?? RMN (400 MHz, D SO-d6) : d = 4.22 (s, 3H) , 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 11.18 (br s, 1H) , 11.68 (br s, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C8Hi0NO2: 152.07; encontrado: 152.13.
Paso 2 : 2- [ (5-hidroxifenil ) (imino) metil] hidrazincarboxilato de tere-butilo (3_35_3) Se agregó trietilamina (5.42 g, 53.3 mmol) a una suspensión del compuesto 3_35_2 (10.0 g, 53.3 mmol) en metanol (200 mL) seguida por hidrazincarboxilato de tere-butilo (Boc-Hidrazina, 14.1 g, 106.6 mmol). La solución transparente resultante se calentó a 40°C durante 2 horas, luego se evaporó y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto 3_35_3 (9.2 g, 69 % de rendimiento) como un sólido blanco.
XH RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d = 1.42 (s, 9H) , 6.08 (br s, 2H) , 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 8.80 (br s, 1H) , 9.60 (s, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C12H18N3O3: 252,13; encontrado: 252.17.
Paso 3: 2- [ ( 5- { 2- [ ( 1 , 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il ) oxi] etoxi } fenil) (imino) metil] -hidrazincarboxilato de tere-butilo (3_35_4) A una suspensión del compuesto 3_35_3 (3.2 g, 12.8 mmol), trifenilfosfina (3.7 g, 14.1 mmol) , y N- (2-hidroxietoxi) ftalimida (2.9 g, 14.1 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se agregó azodicarboxilato de diisopropilo (2.8 g, 14.1 mmol) por goteo con sonicación en un baño ultrasónico. La mezcla se sónico durante otros 15 minutos, se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se evaporó y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto 3_35_4 (4.4 g, 79 % de rendimiento) como un sólido blanco .
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.43 (s, 9H) , 4.18-4.37 (m, 2H) , 4.37-4.57 (m, 2H) , 6.15 (s, 2H) , 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.85 (s, 4H) , 8.86 (br s, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C22H25 4O6: 441.18; encontrado: 441.20.
Paso 4: 2-[{5-[2- (aminooxi) etoxi] fenil } ( imino) metil ] hidrazincarboxilato de tere-butilo (3 35 5) agregó hidrato de hidrazina (0.68 g, 20.2 mmo a una suspensión del compuesto 3_35_4 (4.5 g, 10.1 mmol) en etanol y la mezcla resultante se calentó lentamente a 45°C con agitación vigorosa hasta formarse un precipitado. La suspensión se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Después de retirar el sólido mediante filtración, el material filtrado se evaporó y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto 3_35_5 (2.7 g, 87 % de rendimiento).
RMN (400 MHz, D SO-d6) 1.42 (s, 9H) , 3.82 (d, J = 4.44 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 6.08 (s, 2H) 6.15 (br s, 2H) , 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.64 (d, J =8. Hz, 2H) , 8.86 (br s, 1H) . 3.36 4- (2-aminooxi-2-meti1-propoxi) -benzamidina Paso 1: etiléster de ácido 2- ( 1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-iloxi ) -2-metil-propiónico (3_36_2) Se agregó N-hidroxiftalimida (8.36 g, 51.27 mmol) por goteo a una solución del compuesto 3_36_1 (10.0 g, 51.26 mmol) en ?,?-dimetilformamida seca (70 mL) seguido por 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (7.7 mL, 51.27 mmol) durante 20 minutos. La mezcla se agitó a 35°C durante 3 días, se concentró bajo vacio y el residuo se suspendió en acetato de etilo (200 mL) y se lavó en forma sucesiva con ácido clorhídrico frío 0.5 M, agua y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó para dar el compuesto del título 3_36_2 (14.0 g, 98 % de rendimiento), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.50 (s, 6H) , 4.12 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.86 (s, 4H) .
MS: m/z (ES+ %) 278 (M+H, 35) 204 (100), 186 (20), 164 (35) , 115 (45) .
Paso 2: etiléster de ácido 2-aminooxi-2-metil-propiónico (3_36_3) Se agregó hidrato de hidrazina (1.01 mL, 18.7 mmol) a una suspensión del compuesto 3_36_2 (4.95 g, 17.8 mmol) en etanol absoluto (50 mL) y la mezcla se agitó a 40°C durante 2 horas. La suspensión se enfrió a 20°C, se filtró, se lavó con etanol y el material filtrado se evaporó. El residuo obtenido se trituró con acetato de etilo (50 mL) y se filtró. El material filtrado se concentró para obtener el compuesto 3_36_3 (1.9 g, 73 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1ñ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.25 (s, 6H) , 4.06 (q, J = 70 Hz, 2H) , 5.81 (br s, 2H) .
MS: m/z (ES+, %) 148 (M+H, 100) Paso 3: etiléster de ácido N-Boc-2-aminooxi-2-metil-propiónico (3_36_4) Se agregó dicarbonato de di-terc-butilo (BOC20, 2.82g, 12.92 mmol) a una solución del compuesto 3_36_3 (1.9 g, 12.92 mmol) en tetrahidrofurano seco (25 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se evaporó bajo vacio. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía para obtener el compuesto 3_36_4 (2.3 g, 72 % de rendimiento) como un aceite espeso transparente.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d - 1.10-1.29 (m, 3H) , 1.32 (s, 3H), 1.39 (s, 3H) , 1.47 (s, 9H) , 3.96-4.19 (m, 2H) , 9.55 (s, 1H) .
MS: m/z (ES", %) 248 (M+H, 60), 192 (100), 175 (8), 115 (18).
Paso 4: N-Boc-2-aminooxi-2-metil-propan- l-ol (3_36_5) Se agregó hidruro de litio y aluminio (LAH, 1M en tetrahidrofurano, 13.45 mL, 11.33 mmol) por goteo a una solución fría (0°C) del compuesto 3_36_4 (1.9 g, 7.68 mmol) en éter dietílico seco (35 mL) a lo largo de 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 5 horas y se detuvo volcándose sobre una solución saturada fria (0°C) de cloruro de amonio. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mL) y los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de Celite, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó para dar el compuesto 3_36_5 (1.1 g, 70 % de rendimiento) como un sólido.
XH RMN (400 MHz, D SO-d6) : d = 1.05 (s, 6H) , 1.40 (s, 9H) , 3.21 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 4.43 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 9.58 (d, J = 3.9 Hz, 1H) .
Paso 5: N-Boc-4- ( 2-aminooxi-2-metil-propoxi ) -benzonitrilo (3_36_6) Se agregó hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 0.41g, 10.24 mmol) en porciones a una solución fria (10°C) del compuesto 3_36_5 (0.7 g, 3.41 mmol) en tetrahidrofurano seco (9 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego de agitar durante 15 minutos se agregó 4-fluorobenzonitrilo (0.496 g, 4.09 mmol) por goteo y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas, se agitó a 50°C durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió sobre agua fria, se acidificó con ácido acético (1.5 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL) . Los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de Celite, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto 3_36_6 (0.75 g, 72 % de rendimiento) como un sólido blanco opaco.
XH RMN (400 MHz, D SO-d6) : d = 1.23 (s, 6H) , 1.37 (s, 9H), 3.94 (s, 2H) , 7.09 (m, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.76 (m, J = 8.9 Hz, 2H) , 9.55 (s, 1H) .
MS: m/z (ES", %) 305 (M+H, 98), 218 (100), 204 (8). Paso 6: sal clorhidrato de metiléster de ácido 4- (2-aminooxi-2-metil-propoxi) -bencimidico (3_36_7) Una solución del compuesto 3_36_6 (0.75 g, 2.45 mmol) en metanol anhidro (20 mL) en un recipiente de reacción para presión (100 mL) a -10°C se saturó con gas hidrógeno seco y el recipiente sellado se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a la mitad del volumen, se diluyó con éter dietilico (75 mL) , se agitó, se filtró, se lavó con éter dietilico y se secó bajo vacio para obtener el compuesto 3_36_7 (0.7 g, 70 % de rendimiento) como un polvo blanco, que se usó en el siguiente paso sin purificación.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.44 (s, 6H) , 4.14 (br s, 3H) , 4.22-4.38 (m, 2H) , 7.24 (m, J = 8.9 Hz, 2H) , 8.16 (m, J = 8.9 Hz, 2H) , 11.08 (br s, 3H) .
MS: m/z (ES+ %) 239 (M+H, 45), 206 (100), 174 (15), 152 (90), 104 (30) Paso 7: 4- (2-aminooxi-2-metil-propoxi) -benzamidina (3 36 8) Se agregó amoníaco ( 7? en metanol, 3.0 mL) a una suspensión del compuesto 3_36_ (0.70 g, 2.55 mmol) en metanol anhidro (10 mL) a 20°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se trituró con hexanos/éter (1:1, 50 mL) , se filtró, se lavó con hexanos/éter (1:1) y se secó bajo vacío para obtener el compuesto del título 3_36_8 (0.55g, cuantitativo) como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.17 (s, 6H) , 3.99 (s, 2H) , 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 8.96 (br s, 2H) , 9.19 (br s, 1H) .
MS: m/z (ES+ %) 224 (M+H, 100), 199 (74), 191 (82), 137 (7). 3.37 4- (2-aminooxi-l , 1-dimetil-etoxi) -benzamidina Paso 1: etiléster de ácido 2- ( 4-ciano-fenoxi ) -2-metil-propiónico (3 37 2) Se agregó carbonato de potasio (14.16 g. 102.5 mmol) a una solución del compuesto 3_37_1 (10.0 g, 51.27 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (70 mL) seguido por 4-cianofenol (6.7 g, 61.52 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se lavó con A7,N-dimetilformamida y el material filtrado se concentró bajo vacio. El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 mL) , se lavó con una solución acuosa fría de hidróxido de sodio 0.5 M (3 ? 30 mL) , agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_37_2 (3.1 g, 26 % de rendimiento) como un liquido transparente. 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 1.12 (t, J = 7.03 Hz, 3H) , 1.58 (s, 6H) , 4.15 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H) .
Paso 2: 4- (2-hidroxi-l , 1-dimetil-etoxi ) -benzonitrilo (3_37_3) Se agregó borhidruro de sodio (2,3 g, 60,76 mmol) en porciones a una solución fría (5°C) del compuesto 3_37_2 (4.7 g, 20.17 mmol) en metanol anhidro (50 mL) a lo largo de 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y la suspensión se concentró para eliminar la mayor parte del metanol. El residuo se dividió entre una solución saturada fría de cloruro de amonio y acetato de etilo (150 mL de cada uno) . La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_37_3 (3.2 g, 79 % de rendimiento) como un líquido incoloro.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.26 (s, 6H) , 3.41 (d, J = 5.86 Hz, 2H) , 5.00 (t, 1H) , 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H) .
Paso 3: 4- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-iloxi) -1, 1-dimetil-etoxi ] -benzonitrilo (3_37_4) Se agregó trifenilfosfina (2.31 g, 8.79 mmol) a una mezcla del compuesto 3_37_3 (1.6 g, 8.37 mmol) y N-hidroxiftalimida (1.43 g, 8.79 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) , y la mezcla se sónico durante 20 minutos, y se trató con azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 1.73 mL, 8.79 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_37_4 (1.6 g, 57 % de rendimiento) como un sólido blanco opaco, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 4: 4- (2-aminooxi-l, 1-dimetil-etoxi) -benzonitrilo (3 37 5) Se agregó hidrato de hidrazina (0.24 mL, 4.99 mmol) a una solución del compuesto 3_37_4 (1.6 g, 4.75 mmol) en etanol absoluto (30 mL) y la mezcla se agitó a 35°C durante 2 horas. La suspensión resultante se enfrió a 20°C, se filtró, se lavó con etanol y se evaporó. El residuo se trituró en acetato de etilo (50 mL) , se filtró y el material filtrado se evaporó para obtener el compuesto 3_37_5 (1.0 g, 100% de rendimiento) , que se usó en el siguiente paso sin purificación . 1ti RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.29 (s, 6H) , 3.61 (s, 2H) , 6.17 (s, 2H) , 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H) .
Paso 5: metiléster de ácido 4- ( 2-aminooxi-l , 1-dimetil-etoxi ) -bencimidico (3_37_6) Una solución del compuesto 3 37 5 (1.6 g, 4.85 mmol) en metanol anhidro (20 mL) a -10°C se saturó con gas cloruro de hidrógeno seco y el recipiente sellado se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a la mitad del volumen, se diluyó con éter dietilico (75 mL) , se agitó, se filtró, se lavó con éter dietilico y se secó bajo vacio para obtener el compuesto 3_37_6 (1.6 g, >100% de rendimiento) como un polvo blanco, que se usó en el siguiente paso sin purificación. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.37 (s, 6H) , 4.13 (s, 2H) , 4.24 (s, 3H) , 7.27 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H) .
Paso 6: 4- (2-aminooxi-l, 1-dimetil-etoxi) -benzamidina (3_37_7) Se agregó amoniaco (7 N en metanol (7.5 mL, 52.5 mmol) a una suspensión del compuesto 3_37_6 (1.6 g, 4.85 mmol) en metanol anhidro (150 mL) a 20°C y la mezcla se agitó a 35°C durante 1.5 horas y se concentró. El residuo se trituró en una mezcla de hexanos/éter (50 mL, 1:1), se filtró, se lavó con hexanos/éter (1:1) y se secó bajo vacio para dar el compuesto 3_37_7 (1.0 g, 93 % de rendimiento) como un polvo blanco. 3.38 [ {2- [2- (aminooxi) etoxi] -1 , 3-tiazol-4-il } (imino)metil] carbamato de tere-butilo Se agregó hidruro de sodio (dispersión en aceite 60%, 1.69 g, 42.4 mmol) a una solución de 2- ( tetrahidro-pirano-2-iloxi ) -etanol (6.19 g, 42.4 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL) . Luego de agitar a 0°C durante 1 hora, se agregó etiléster de ácido 2-bromo-tiazol-4-carboxilico 3_38_1 (10.0 g, 42.4 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) a 0°C y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se neutralizó hasta pH 7 usando ácido acético a 0°C, se diluyó con acetato de etilo (150 mL) y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto deseado (99.4 g, 73 % de rendimiento) como un sólido blanco.
XH RMN (400 MHz, D SO-d6) : d = 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.37 - 1.53 (m, 4H) , 1.56-1.78 (m, 2 H) , 3.38-3.48 (m, 1H), 3.66-3.80 (m, 2H) , 3.85 - 3.98 (m, 1H) , 4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.37 - 4.46 (m, 1H) , 4.52 - 4.59 (m, 1H) , 4.64 (br s, 1H) , 7.93 (s, 1H) .
Paso 2: ácido 2- [2- (tetrahidro-pirano-2-iloxi ) -etoxi] -tiazol-4-carboxí lico (3_38_3) Una solución de hidróxido de litio (1.26 g, 52.6 mmol) en agua (35 mL) se agregó a una solución de etiléster de ácido 2- [2- (tetrahidro-pirano-2-iloxi) -etoxi] -tiazol-4-carboxílico 3_38_2 (3.17 g, 10.5 mmol) en tetrahidrofurano (45 mL) . Luego de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se neutralizó hasta pH 7 usando ácido clorhídrico diluido a 0°C, se diluyó con acetato de etilo (150 mL) y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto deseado (2.9 g, 100 % de rendimiento) como un sólido blanco . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.35-1.54 (m, 4H) , 1.57-1.76 (m, 2H) , 3.39-3.47 (m, 1H) , 3.67-3.81 (m, 2H) , 3.90-3.98 (m, 1H) , 4.50-4.58 (m, 2H) , 4.64 (br s, 1H) , 7.85 (s, 1H) .
Paso 3: amida de ácido 2- [2- ( tetrahidro-pirano-2-iloxi) -etoxi] -tiazol-4-carboxílico (3_38_4) Se agregó trietilamina (TEA, 1.22 g, 12.07 mmol) a una solución de ácido 2- [2- (tetrahidro-pirano-2-iloxi) -etoxi] -tiazol-4-carboxílico 3_38_3 (3.0 g, 11.0 mmol) en tetrahidrofurano (60 mL) , seguida por cloroformato de etilo (1.31 g, 12.07 mmol) lentamente a -10°C. Luego de agitar a temperatura ambiente durante 1.5 hora, se agregó hidróxido de amonio concentrado (0.80 g, 13.17 mmol) lentamente a la mezcla de reacción a 0°C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con acetato de etilo (150 mL) y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto deseado (1.76 g, 59 % de rendimiento) como un sólido blanco.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.33-1.53 (m, 4H) , 1.55-1.79 (m, 2H) , 3.38-3.51 (m, 1H) , 3.66-3.82 (m, 2H) , 3.87-4.00 (m, 1H) , 4.43-4.74 (m, 3H) , 7.44-7.57 (m, 2H) , 7.62 (s, 1H) .
S (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para CiiHi7N204S: 273.33. Encontrado: 273.24.
Paso 4: 2- [2- (Tetrahidro-pirano-2-iloxi) -etoxi] -tiazol-4-carbonitrilo (3_38_5) Se agregó trietilamina (TEA, 7.625 g, 75.3 mmol) a una solución de amida de ácido 2- [2- ( tetrahidro-pirano-2-iloxi) -etoxi] -tiazol-4-carboxilico 3_38_4 (1.71 g, 6.28 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0°C. Se agregó oxicloruro de fósforo (2.407 g, 15.70 mmol) lentamente a la mezcla de reacción a 0°C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se detuvo con hielo-agua (20 mL) , se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice para dar el producto deseado (1.42 g, 88.9 %) como un sólido blanco.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.38-1.55 (m, 4H) , 1.57-1.79 (m, 2H) , 3.38-3.51 (m, 1H) , 3.67-3.79 (m, 2H) , 3.87-4.00 (m, 1H) , 4.49-4.71 (m, 3H) , 8.25 (s, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para CUH15 2O3S : 255.31. Encontrado: 255.20.
Paso 5: 2-hidroxi-etiléster de ácido 2- [2- ( tetrahidro-pirano-2-iloxi) -etoxi] -tiazol-4-carboximidico (3_38_6) Se agregó sodio (0.036 g, 1.56 mmol) a un recipiente que contenia etilenglicol (1.33 g, 5.23 mmol) a temperatura ambiente. Una vez consumido todo el sodio, se agregó 2- [2- (tetrahidro-pirano-2-iloxi) -etoxi] -tiazol-4-carbonitrilo 3_38_5 (1.33 g, 5.23 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó hasta pH 7 usando ácido acético y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar el producto deseado (1.52 g, 92% de rendimiento) como un sólido blanco, que se usó sin purificación .
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.35-1.53 (m, 4H) , 1.58-1.76 (m, 2H) , 3.41-3.48 (m, 1H) , 3.66-3.79 (m, 4H) , 3.89-3.98 (m, 1H), 4.19 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 4.54-4.61 (m, 3H) , 4.64 (d, J = 2.9 Hz, 2H) , 7.48 (s, 1H) , 8.31 (br s, 1H) .
S (ES+ ) m/z: [M+H]+ calculado para C13H21 2O5S : 317.38. Encontrado: 317.27.
Paso 6: 2- [2- (Tetrahidro-pirano-2-iloxi ) -etoxi ] -tiazol-4-carboxamidina (3 38 7) Se agregó cloruro de amonio (0.302 g, 5.65 mmol) a una mezcla de 2-hidroxi-etiléster de ácido 2- [2- ( tetrahidro-pirano-2-iloxi) -etoxi] -tiazol-4-carboximidico 3_38_6 (1.49 g, 4.71 mmol) en metanol (40 mL) y la mezcla se sometió a reflujo durante 6.5 horas y se concentró hasta secar para dar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto deseado (1.35 g, 100 %) como un sólido blanco.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.44 (m, 4H) , 1.54-1.79 (m, 2H) , 3.38-3.48 (m, H) , 3.66-3.80 (m, H) , 3.85-4.00 (m, 1H) , 4.54-4.73 (m, 3H) , 8.39 (s, 1H) , 9.20 (br s, 4H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C11H18 3O3S : 272,34. Encontrado: 272,23.
Paso 7: clorhidrato de 2- (2-hidroxi-etoxi) -tiazol-4-carboxamidina (3_38_8) Se agregó ácido clorhídrico concentrado (0.1 mL) a una mezcla de 2- [2- ( tetrahidro-pirano-2-iloxi ) -etoxi] -tiazol-4-carboxamidina 3_38_7 (1.25 g, 4.61 mmol) en metanol (10 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró hasta secar para dar el compuesto 3_38_8 como producto crudo (0.92 g, 91 % de rendimiento) como un sólido blanco .
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 3.67-3.77 (m, 2H), 4.43-4.53 (m, 2H) , 8.40 (s, 1H) , 9.14 (s, H) , 9.24 (s, 2H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C6Hi0 3O2S: 188.22. Encontrado: 188.20.
Paso 8: terc-butiléster de ácido { [2- (2-hidroxi-etoxi) -tiazol-4-il] -imino-metil } -carbámico (3_38_9) Una solución saturada de bicarbonato de sodio (15 mL) y una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (BOC20, 1.346 g, 6.17 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se agregaron a una solución de clorhirato de 2- ( 2-hidroxi-etoxi ) -t iazol-4-carboxamidina 3_38_8 (0.92 g, 4.11 mmol) en agua (5 mL) a temperatura ambiente. Luego de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla resultante se concentró y el residuo se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta secar. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto deseado (0.68 g, 58 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1ñ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.42 (s, 9H) , 3.65-3.78 (m, 2H) , 4.47 (t, J = 4.7 Hz, 2H) , 4.96 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H) , 8.32 (br s, 1H) , 9.09 (br s, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para CiiHi8N304S: 288.34. Encontrado: 288.20.
Paso 9: terc-butiléster de ácido ({2-[2-(l,3-dioxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-iloxi ) -etoxi ] -tiazol-4-il}-imino-metil ) -carbámico (3_38_10) Se agregó N-hidroxiftalimida (0.393 g, 2.41 mmol) y trifenilfosfina (0.690 g, 2.63 mmol) a una solución de tere- butiléster de { [2- ( 2-hidroxi-etoxi ) -tiazol-4-il] -imino-metil } -carbámico ácido 3_38_9 (0.63 g, 2.19 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40 mL) a temperatura ambiente. Se agregó una solución de azodicarboxilato de dietilo (DEAD, 0.458 g, 2.63 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) por goteo a la solución resultante a 20°C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego de la evaporación del tetrahidrofurano, el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto deseado (1.02 g, 100 % de rendimiento) como un sólido blanco.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.41 (s, 9 H) , 4.53-4.65 (m, 2 H) , 4.70 - 4.83 (m, 2 H) , 7.81 (s, 1 H) , 7.85 (s, 4 H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para Ci9H2iN406S: 433.46. Encontrado: 433.34.
Paso 10: 3.38. [ { 2- [2- (aminooxi ) etoxi] -1 , 3-tiazol-4-il } (imino) metil] carbamato de terc-butilo (3_38_11) Se agregó monohidrato de hidrazina (0.127 g, 2.54 mmol) a una solución de terc-butiléster de ácido ({2- [2- (1,3-dioxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-iloxi ) -etoxi] -tiazol-4-il}-imino-metil ) -carbámico 3_38_10 (1.0 g, 2.31 mmol) en etanol anhidro (15 mL) y tetrahidrofurano (10 mL) a 0°C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Después de la concentración, el residuo se agitó con acetato de etilo/hexanos (2:1, 20 mL) y se filtró. El material filtrado se concentró para dar el producto deseado (0.6 g, 86 % de rendimiento) como un sólido blanco.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.42 (s, 9H) , 3.78 -3.89 (m, 2H), 4.57-4.64 (m, 2H) , 6.12 (s, 2H) , 7.79 (s, 1H) , 8.36 (br s, 1H) , 9.09 (br s, 1H) . 3.39 [ { 5- [2- (aminooxi) etoxi] -1,3, 4-tiadiazol-2-11} (imino)me il] carbamato de terc-butilo Paso 1: 5-Bromo- [ 1 , 3 , ] tiadiazol-2-carboxílico etiléster de ácido (3_39_2) Se agregó CuBr2 (18.06 g, 80.1 mmol) a una suspensión de etiléster de ácido 5-amino- [ 1 , 3 , 4 ] tiadiazol-2-carboxilico 3_39_1 (7 g, 40.5 mmol) en 150 mL de acetonitrilo, la mezcla se agitó durante 15 min, se agregó t-BuONO (9.6 mL, 80.1 mmol) durante 20 min., y la mezcla se calentó a 60DC durante 0.5 h. Se agregaron agua y acetato de etilo, la mezcla se agitó hasta desaparecer el color oscuro y se filtró a través de celite, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04( se filtró y se concentró para dar el compuesto 3_39_2 (7.56 g, 79 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
¾ RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d = 1.32 (t, J = 7.14 Hz, 3 H) , 4.41 (q, J = 7.30 Hz, 2 H) ; Paso 2: amida de ácido 5-bromo- [ 1 , 3 , 4 ] tiadiazol-2-carboxílico (3_39_3) Se agregó NH4OH (solución acuosa 50 %, 6.45 mL) a una solución del compuesto 3_39_2 (7.56 g, 31.8 mol) en 70 mL de tetrahidrofurano, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró para dar un sólido, que se trituró con éter, se filtró, y se secó para dar el compuesto 3_39_3 (6.5 g, 98 % de rendimiento) como un sólido amarillo . 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 8.26 (br. s., 1 H) , 8.64 (br. s . , 1 H) .
Paso 3: amida de ácido 5- [2- ( tetrahidro-pirano-2-iloxi) -etoxi] - [1, 3, ] tiadiazol-2-carboxílico (3_39_4) Se agregó NaH (1.6 g, 40.2 mmol) a una solución del compuesto 3_39_3 (4.16 g, 20.1 mmol) en 20 mL de N, N-dimetilformamida, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se agregó 2- (tetrahidro-pirano-2-iloxi) -etanol (3.81 mL, 26.1 mmol), y la mezcla se calentó a 50-60°C durante 3 h, se concentró, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_39_4 (2.15 g, 40 % de rendimiento) como una goma. lR RMN (400 MHz, CDC13) : d = 1.45 - 1.70 (m, 4 H) , 1.69 - 1.92 (m, 2 H) , 3.54 (m, 1 H) , 3.79 - 3.94 (m, 2 H) , 4.05 - 4.15 (m, 1 H) , 4.68 (t, J = 3.49 Hz, 1 H) , 4.77 (dt, J = 6.03, 3.01 Hz, 2 H) , 5.90 (br. s., 1 H) , 7.08 (br. s., 1 H) .
Paso 4: 5- [2- (Tetrahidro-pirano-2-iloxi) -etoxi] -[1, 3, 4] tiadiazol-2-carbonitrilo (3_39_5) Se agregó anhídrido trifluoroacético (TFAA, 1.13 mL, 8.46 mmol) a una solución del compuesto 3_39_4 (2.1 g, 7.69 mmol) y trietilamina (TEA, 1.13 mL, 8.64 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) a 0°C, y la mezcla se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. Se agregaron otros 0.4 mL de anhídrido trifluoroacético y 3 mL de trietilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_39_5 (1.3 g, 68 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
XH RMN (400 MHz, CDC13) : d = 1.48 - 1.66 (m, 4 H) , 1.68 - 1.88 (m, 2 H), 3.55 (t, J = 5.39 Hz, 1 H) , 3.81 - 3.91 (m, 2H), 4.06 - 4.17 (m, 1 H) , 4.67 (t, J = 2.86 Hz, 1 H) , 4.78 - 4.93 (m, 2 H) .
Paso 5: 5- [2- (Tetrahidro-pirano-2-iloxi ) -etoxi] - [1,3,4] tiadiazol-2-carboxamidina (3_39_6) Se agregó NaOMe (0.08 g, 1.5 ramol) una solución del compuesto 3_39_5 (0.77 g, 3.02 mmol) en 15 mL de MeOH seco, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h. Se agregó NH4C1 (7.6 g, 30.1 mmol), y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 20 h, se concentró, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre a2S04, se filtró y se concentró para dar el compuesto 3_39_6 (0.41 g 50 % de rendimiento) como una goma color marrón.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6 con una gota de ácido trifluroacético) : d = 1.32 - 1.52 (m, 4 H) , 1.53 - 1.72 (m, 2 H) , 3.42 (m, 1 H) , 3.67 - 3.87 (m, 2 H) , 3.93 - 4.04 (m, 1 H), 4.59 - 4.69 (m, 1 H) , 4.75 (m, 2 H) , 9.66 (br. s., 2 H) , 9.87 (br. s. , 2 H) .
Paso 6: 5- (2-hidroxi-etoxi ) - [ 1 , 3 , 4 ] tiadiazol-2-carboxamidina (3_39_7) Se agregaron 3 mL de HC1 1N a una solución del compuesto 3_39_6 (0.41 g, 1.5 mmol) en 15 mL de MeOH a 0 °C, y la mezcla se agitó a 20 °C durante 2 h, se concentró y se liofilizó para dar el compuesto crudo 3_39_7 (0.51 g, >100% de rendimiento) como un sólido, que se usó en el siguiente paso sin purificación.
?? RMN (400 MHz , DMSO-d6 con una gota de ácido trifluroacético) : d = 3.77 (d, J = 4.12 Hz, 2 H) , 4.59 (t, J = 4.44 Hz, 2 H), 9.64 (br. s., 2 H) , 9.88 (br. s., 2 H) .
Paso 7: terc-butiléster de ácido { [5- (2-hidroxi-etoxi) -[1,3,4] tiadiazol-2-il] -imino-raetil } -carbámico (3_39_8) Se agregó dicarbonato de di-terc-butilo (Boc20, 0.5 g, 2.25 mmol) a una solución del compuesto 3_39_7 (0.5 g del crudo obtenido) en 3 mL de una solución saturada de bicarbonato de sodio, 5 mL de dioxano y 2.5 mL de agua, y la mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente, se concentró, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para dar el compuesto 3_39_8 (0.3 g, 69 % de rendimiento al cabo de dos pasos) como un aceite marrón.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.42 (s, 9 H) , 3.75 (d, J = 4.12 Hz, 2 H) , 4.52 (d, J = 4.12 Hz, 2 H) , 5.06 (s, 1 H) .
Paso 8: terc-butiléster de ácido ({5-[2-(l,3-dioxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-iloxi ) -etoxi ]-[l,3,4]tiadiazol-2-il } -imino-metil ) -carbámico (3_39_9) Se agregó trifenilfosfina (0.37 g, 1.5 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (0.3 mL, 1.5 mmol) a una solución del compuesto 3_39_8 (0.3 g, 1 mmol) y N-hidroxiftalimida (0.17 g, 1 mmol) en 10 mL de tetrahidrofurano, a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_39_9 (0.4 g, 92 % de rendimiento) .
XH RMN (400 MHz , CDC13) : d = 1.55 (s, 9 H) , 4.55 -4.67 (m, 2 H) , 4.88 - 5.00 (m, 2 H) , 7.70 - 7.91 (m, 4 H) .
Paso 9: [ { 5- [2- (aminooxi) etoxi] -1, 3, 4-tiadiazol-2-il} (imino) metil] carbamato de terc-butilo (3_39_10) Se agregó hidrato de hidrazina (0.1 mL, 2 mmol) a una suspensión del compuesto 3_39_9 (1.5 g, 2 mmol) en 6 mL de EtOH, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El sólido se retiró mediante filtración, y el material filtrado se concentró para dar un residuo. El residuo se disolvió en diclorometano, se filtró para eliminar el sólido, y el material filtrado se concentró para dar el compuesto 3_39_10 (0.43 g, 71 % de rendimiento) como un aceite. 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d = 1.54 (s, 9 H) , 4.04 (d, J = 4.44 Hz, 2 H), 4.79 (d, J = 4.12 Hz, 2 H) , 6.34 (br. s., 2 H) . 3.40 [ { 3- [2- (aminooxi) etoxi] -1 , 2-oxazol-5-il } (imino)metil] carbamato de terc-butilo 34010 Siguiendo el procedimiento descrito precedentemente bajo 3.38 pero usando 3-bromo-isoxazol-5-carboxilato de etil en lugar de 2-bromo-tiazol-4-carboxilato de etilo 3_38_1 s preparó el compuesto 3_40_10. 3.41 [ { 3- [2- (aminooxi) etoxi] -l-metil-lH-pirazol-5-il} (imino)metil] carbamato de tere-butilo 341 10 Paso 1: 3-hidroxi-l-metil-lH-pirazol-5-carboxilato de metilo (3_41_2) Se agregó trietilamina (66 mL, 474.4 mmol) a una solución de sal de ácido sulfúrico de metilhidrazina (30.4 g, 211 mmol) en agua (150 mL) y metanol (300 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 0.5 hora a temperatura ambiente, se agregó dimetiléster de ácido but-2-indioico (30 g, 211 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas a 70°C. La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante dos días y el sólido se recogió mediante filtración y se secó para dar 12 g del compuesto deseado. El material filtrado se concentró, se trató con hielo y el sólido se recogió mediante filtración, y se secó para dar otros 5 g del compuesto deseado 3_41_2 (17 g, 52 % de rendimiento) como un sólido amarillo . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 3.79 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 6.01 (s, 1H), 10.05 (s, 1H) .
Paso 2: etiléster de ácido 2-metil-5- [2- ( tetrahidro-pirano-2-iloxi ) -etoxi] -2H-pirazol-3-carboxílico (3_41_3) Se agregó azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 41.6 mL, 205.8 mmol) a una solución de 3_41_2 (10.7 g, 68.6 mmol) , 2- (tetrahidro-pirano-2-iloxi ) -etanol (17 mL, 102.9 mmol) y trifenilfosfina (53.9 g, 205.8 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 horas, se agregó más 2- ( tetrahidro-pirano-2-iloxi ) -etanol (3.75 mL) , trifenilfosfina (5.3 g) y azodicarboxilato de diisopropilo (3 mL) , y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 16 horas, se concentró y se trató con éter dietílico y hexanos (2:3, 500 mL) para dar un precipitado, que se retiró mediante filtración. El material filtrado se concentró y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_41_3 (26.6 g, >100 % de rendimiento, contaminado con azodicarboxilato de diisopropilo) como un aceite amarillo.
XH RMN (400 MHz , CDCI3) : d = 1.45-1.90 (m, 6H) , 3.52 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.79-3.92 (m, 5H) , 3.95-4.10 (m, 5H) , 4.31 (t, J=4.9 Hz, 2H) , 4.69 (t, J=3.5 Hz, 1H) , 6.21 (s, 1H) .
Siguiendo el procedimiento descrito precedentemente bajo 3.38 se convirtió el intermediario 3_41_3 al compuesto 3_41_10. 3.42 [ {5- [2- (aminooxi) etoxi] -l-metil-lH-pirazol-3-il } (imino) metil] carbamato de tere-butilo Usando 5-hidroxi-l-metil-lH-pirazol-3-carboxilato de etilo 3_42_1 (EP 1990336, 2008) como material de partida y siguiendo las condiciones descritas bajo 3.41 y 3.38 se preparó el compuesto 3_42_10. 3.43 4- [2- (aminooxi) etoxi] -5-metil-l , 3-tiazol-2-carboximidamida i ,,-. "° 0 ?-??,? EtO^CN 3 43 1 paso 1 Paso 1: etiléster de ácido 5-hidroxi-l-metil-lH- pirazol-3-carboxílico (3_43_2) Se agregó piridina (2 mL) lentamente a una mezcla de ácido 2-mercaptopropiónico (10 g, 94 mmol) y etiléster de ácido nitrilacético 3_43_1 (8.77 g, 94 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1 hora y luego se calentó a 100°C durante 2 horas. Luego de enfriar, se agregó etanol (100 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora para dar una suspensión, que se recogió mediante filtración, se lavó con éter dietilico, y se secó para dar el compuesto 3_43_2 (104 g, 60 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1ti RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.27 (td, J = 7.2, 1.9 Hz, 3H), 2.23 (d, J = 1.9 Hz, 3H) , 4.29 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 2H) .
Siguiendo las condiciones descritas bajo 3.41 y 3.38 se convirtió el intermediario 3_43_2 al compuesto 3_43_10. 3.44 4- [2- (aminooxí) etoxi] -2-hidroxibencencarboximidamida Paso 1: 2-Fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi ) -benzonitrilo (3 44 2) Se agregó carbonato de potasio anhidro (10.0 g, 72,4 mmol) a una solución de 2-fluoro-4-hidroxi-benzonitrilo (5.0 g, 36.5 mmol) en ?,?-diemthilformamida (50 mL) .
La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y se agregó 2-bromoetanol (13.5 g, 7.7 mL, 108.0 mmol) por goteo a lo largo de 15 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El análisis por TLC mostró una reacción incompleta. Se agregó más 2-bromoetanol (3 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante otro dia, se vertió sobre agua (300 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Las fases en acetato de etilo combinadas se lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_44_2 (5.0 g, 76 % de rendimiento) como un sólido blanco .
XH RMN (CDC13. 400 ???) : d = 3.99 - 4.01 (m, 2H) , 4.02 - 4.14 (m, 2H), 6.73 - 6.81 (m, 2H), 7.51 - 7.55 (m, 12H) .
Paso 2 y 3: 2- ( 3-amino-benzo [d] isoxazol-6-iloxi ) -etanol (3 44 4) Se agregó terc-butóxido de potasio (6.5 g, 58.0 mmol) en porciones a una solución de oxima de acetona (4.2 g, 58.05 mmol) en N, A7-dimetilformamida (100 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se agregó una solución del compuesto 3_44_2 (5.0 g, 27.6 mmol) en N,N-diemthilformamida (20 mL) por goteo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución saturada de cloruro de amonio (600 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Las fases en acetato de etilo combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar el intermediario crudo 3_44_3 (5.3 g, aceite amarillo) . El intermediario 3_44_3 se disolvió en etanol (100 mL) y solución de ácido clorhídrico 2N (100 mL) y se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 mL) , y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar 3_44_4 (1.9 g, 35 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1R RMN ( eOH-d4, 400 MHz) : d = 3.90 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 6.87 - 6.93 (m, 2H) , 7.45 (d, J = 8. Hz, 1H) .
Paso 4: 2-hidroxi-4- (2-hidroxi-etoxi) -benzamidina (3_44_5) Se agregó paladio sobre carbono (5 % de humedad, 1.5 g, -50 % agua) a una solución del compuesto 3_44_4 (1.9 g, 7.7 mmol) en metanol (100 mL) y la mezcla se hidrogenó a 1 atmósfera con un globo durante 31 horas. El análisis por TLC mostró que se había completado la reacción. El catalizador se retiró mediante filtración a través de un lecho de celite y se lavó con metanol (2 x 10 mL) . El material filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto 3_44_5 (1.4 g, 73 % de rendimiento) como un sólido blanco opaco que se usó sin purificación adicional.
XH RMN (MeOH-d4, 400 MHz): d = 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 4.8 Hz 2H) , 6.14 - 6.19 (m, 2H) , 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H) .
MS: m/z (ES+, %) 197 ( ++H, 100).
Siguiendo las condiciones descritas en los ejemplos previos, el intermediario 3 44_5 se convirtió a través de una reacción de Mitsunobu con N-hidroxiftalimida y desprotección de ftalimida consecutiva al compuesto 3_44_6. 3.45 2- (aminooxi) -3- {4- [N- (terc-butoxicarbonil) -carbamimidoil] fenoxi}propanoato de difenilmetilo Paso 1: etiléster de ácido 3- (4-ciano-fenoxi) -2-hidroxi-propiónico (3_45_2) Se agregaron carbonato de potasio (10.705 g, 77.5 mmol), perclorato de litio (5.497 g, 51.7 mmol) y 2,3-epoxipropanoato de etilo (3.0 g, 25.8 mmol) a una solución de 4-hidroxibenzonitrilo 3_45_1 (12.31 g, 0.103 mmol) en acetonitrilo (100 mL) . Luego de mantener a reflujo durante 4 horas, la mezcla resultante se enfrió y se filtró. El material filtrado se diluyó con hielo-agua y se neutralizó hasta pH 7 usando ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto deseado 3_45_2 (2.92 g, 48 % de rendimiento) como un aceite incoloro espeso.
XH R N (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.18 (t, J = 1.7 Hz, 3H) , 4.03-4.19 (m, 2H), 4.25 (d, J = 4.4 Hz, 2H) , 4.38-4.51 (m, 1H) , 5.89 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para Ci2Hi4 04 : 236.24. Encontrado: 236.16.
Paso 2: sal clorhirato de metiléster de ácido 2-hidroxi-3- ( 4-metoxicarbonimidoil-fenoxi) -propiónico (3_45_3) Se introdujo gas cloruro de hidrógeno en una solución de etiléster de ácido 3- ( 4-ciano-fenoxi ) -2-hidroxi-propiónico 3_45_2 (2.10 g, 8.93 mmol) en metanol anhidro (70 mL) a 0°C durante 10 minutos y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la concentración, el residuo se agitó con éter dietilico (20 mL) durante 0.5 hora y el precipitado se recogió y se secó para dar el producto deseado (2.43 g, 94 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1ti RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 3.66 (s, 3H) , 4.24 (s, 3H), 4.27-4.30 (m, 2H) , 4.48 (t, J = 4.4 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 9.1 Hz, 2H) .
Paso 3: metiléster de ácido 3- ( 4-carbamimidoil-fenoxi) -2-hidroxi-propiónico (3_45_4) Se agregó amoniaco (7N en metanol, 3.0 mL, 20.97 mmol) a una mezcla de sal clorhirato de metiléster de ácido 2-hidroxi-3- ( 4-metoxicarbonimidoil-fenoxi ) -propiónico 3_45_3 (2.43 g, 8.39 mmol) en metanol anhidro (30 mL) a 0°C y la mezcla resultante se agitó a 40°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta secar para dar el producto crudo de compuesto 3_45_4 (2.39 g, >100% de rendimiento) como un sólido blanco que se usó sin purificación.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 3.65 (s, 3H) , 4.22-4.31 (m, 2H), 4.47 (q, J = 4.7 Hz, 1H) , 5.99 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 9.16 (br. s. , 3H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C11H15 2O4: 239.25. Encontrado: 239.23.
Paso 4: metiléster de ácido 3-[4-(terc-butoxicarbonilamino-imino-metil ) -fenoxi] -2-hidroxi-propiónico (3_45_5) Una solución saturada de carbonato de sodio (lOmL) y dicarbonato de di-terc-butilo (BOC20, 2.197 g, 10.07 mmol) se agregaron a una solución de metiléster de ácido 3- (4-carbamimidoil-fenoxi ) -2-hidroxi-propiónico 3_45_4 (2.35 g, material crudo del paso anterior, 8.39 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) a temperatura ambiente. Luego de agitar a temperatura ambiente durante 3.5 horas, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto deseado (2.0 g, 66 % de rendimiento) como un sólido blanco . 1ñ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.42 (s, 9H) , 3.66 (s, 3H), 4.14-4.25 (m, 2H) , 4.45 (t, J = 4.4 Hz, 1H) , 5.88 (s, 1H) , 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H) .
Paso 5: ácido 3- [ 4- ( terc-butoxicarbonilamino-imino-metil ) -fenoxi] -2-hidroxi-propiónico (3_45_6) Una solución de hidróxido de sodio (0.189 g, 4.73 mmol) en agua (4 mL) se agregó a una solución de metiléster de ácido 3- [4- (terc-butoxicarbonilamino-imino-metil) -fenoxi] -2-hidroxi-propiónico 3_45_5 (0.8 g, 2.36 mmol) en tetrahidro-furano (10 mL) a 0°C. Luego de agitar a esta temperatura durante 15 minutos, la mezcla de reacción se neutralizó hasta pH 7 usando ácido acético y se concentró hasta secar para dar el producto deseado crudo (1.12 g) como un sólido blanco.
? RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 3.77-3.79 (m, 2H) , 3.84-3.95 (m, 1H) , 4.13-4.29 (m, 1H) , 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para Ci5H2iN206: 325.34. Encontrado: 325.22.
Paso 6: benzhidriléster de ácido 3-[4-(terc-butoxicarbonilamino-imino-metil ) -fenoxi] -2-hidroxi-propiónico (3_45_7) Una solución de diazo (difenil ) metano (0.459 g, 2.36 mmol) se agregó lentamente a una solución de ácido 3- [4-( terc-butoxicarbonilamino-imino-metil ) -fenoxi] -2-hidroxi-propiónico 3_45_6 (1.12 g, crudo, 2.36 mmol) en metanol (10 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró hasta secar. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto deseado (0.571 g, 49 % de rendimiento) como un sólido blanco.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.42 (s, 9H) , 4.20- 4.30 (m, 1H) , 4.30-4.43 (m, 1H) , 4.61 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 6.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 6.85 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 7.20-7.45 (m, 10H) , 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C28H3iN206: 491.56. Encontrado: 491.23.
Paso 7: benzhidriléster de ácido 3-[4-(terc-butoxicarbonilamino-imino-metil ) -fenoxi ] -2- ( 1, 3-dioxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-iloxi ) -propiónico (3_45_8) Se agregó IV-hidroxiftalimida (0.205 g, 1.26 mmol) y trifenilfosfina (0.359 g, 1.37 mmol) a una solución de benzhidriléster de ácido 3- [ 4- ( terc-butoxicarbonilamino-imino-metil ) -fenoxi ] -2-hidroxi-propiónico 3_45_7 (0.56 g, 1.14 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 mL) a temperatura ambiente. Una solución de azodicarboxilato de dietilo (0.238 g, 1.37 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se agregó por goteo a la solución resultante a 20°C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego de la evaporación del tetrahidrofurano, el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto deseado (0.79 g, 88 % de rendimiento) como un sólido blanco .
XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 1.43 (s, 9H) , 4.51-4.66 (m, 2H), 5.43 (t, J = 3.2 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.95 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 7.19-7.46 (m, 10H) , 7.85 (s, 4H) , 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.98 (br s, 2H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C36H34 3O8: 366.68. Encontrado: 366.34.
Paso 8: 2- (aminooxi ) -3- { 4- [N- (terc-butoxicarbonil ) carbamimidoil ] fenoxi }propanoato de difenilmetilo (3_45_9) Se agregó monohidrato de hidrazina (0.067 g, 1.35 mmol) a una solución de benzhidriléster de ácido 3-[4-(terc-butoxicarbonilamino-imino-metil ) -fenoxi] -2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-iloxi ) -propiónico 3_45_8 (0.78 g, 1.23 mmol) en etanol anhidro (15 mL) y tetrahidrofurano (10 mL) a 0°C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la concentración, el residuo se agitó con diclorometano (10 mL) y se filtró. El material filtrado se concentró para dar el producto deseado (0.76 g, >100% de rendimiento) como un sólido blanco, que se usó sin purificación . lH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.42 (s, 9H) , 4.28-4.46 (m, 2H), 4.60 (t, J = 4.1 Hz, 1H) , 6.43 (s, 2H) , 6.89 (s, 1H) , 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.19-7.47 (m, 10H) , 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.98 (br s, 2H) . 3.46 4- [2- (aminooxi) etoxi] -2-metilbencencarboximidamida como en Paso 1: 4- (2-hidroxietoxi ) -2-metilbenzonitri lo (3_46_2) Se agregó hidruro de sodio (60 %, 0.62 g, 40.8 mmol) lentamente a etilenglicol (40 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 hora. Luego se agregó 4-bromo-2-metilbenzonitrilo 3_46_1 (2.0 g, 10.2 mmol) seguido por bromuro de cobre(I) (0.44 g, 3.06 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió sobre agua (300 mL) , y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Las fases en acetato de etilo combinadas se lavaron con agua (2 x 200 mL) y salmuera (1 x 200 mL) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_46_2 (1.6 g, 88 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.
XH RMN (400 MHz, CDCI3) : d = 2.51 (s, 3H) , 3.94-4.04 (m, 2H) , 4.07-4.15 (m, 2H) , 6.74-6.87 (m, 2H) , 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H) .
Usando el intermediario 3_46_2 y siguiendo las condiciones descritas en los ejemplos previos, se preparó el compuesto 3_46_3. 3.47 [ {4- [2- (aminooxi) etoxi]piridin-2-il} (imino)metil] carbamato de tere-butilo N-hidroxiftalimida paso 3 Paso 1: 4- (2-hidroxietoxi) -piridin-2-carbonitrilo (3_47_2) Se agregó 2- ( tetrahidropirano-2-iloxi ) etanol (3.50 g, 22 mmol) por goteo a una suspensión enfriada (0°C) de hidruro de sodio (530 mg, 60 % en aceite mineral, 21 mmol) en N, W-dimetilformamida . Una vez completa la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó 4-cloro-piridin-2-carbonitrilo 3_47_1 (2.77 g, 20 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y la mezcla se detuvo con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se disolvió en metanol (30 mL) y se trató con una solución de ácido clorhídrico 1N (10 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se extrajo con acetato de etilo (150 mL) , se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar 3_47_2 (2.04 g, 62 % de rendimiento) como un sólido blanco.
XH RMN (CDC13, 400MHz): d = 8.60 (d, 1H) , 7.25 (s, 1H), 7.03 (d, 1H) , 4.27 (m, 2H) , 4.00 (m, 2H) , 2.00 (t, 1H) .
Paso 2: terc-butiléster de ácido {[4- (2-hidroxietoxi) -piridin-2-il ] -iminometil } carbámico (3_47_3) Una solución del compuesto 3_47_2 (1.0 g, 6.10 mmol) en metanol (10 mL) se agregó a una solución recién preparada de metóxido de sodio (0.28 g de sodio en metanol (10 mL) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se agregó cloruro de amonio (1.30 g, 24.4 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. Se agregaron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) y dicarbonato de di-terc-butilo (B0C2O, 4.17 g, 18.3 mmol) a la mezcla enfriada (0°C). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se extrajo con acetato de etilo (150 mL) , se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_47_3 (1.53 g, 90 % de rendimiento) como un aceite viscoso. a? RMN (CDCI3, 400MHz) : d = 9.40 (br s, 1H) , 8.44 (d, 2H), 8.00 (s, 1H) , 7.00 (d, 1H) , 4.30 (d, 2H) , 4.00 (m, 2H), 2.00 (br s, 1H) , 1.60 (s, 9H) .
Paso 3: terc-butiléster de ácido ( {4- [2- (1,3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-iloxi ) -etoxi] -piridin-2-il } -imino-metil ) carbámico (3_47_4) Se agregó azodicarboxilato de diisopropilo (1.28 mL, 6.53 mmol) por goteo a una mezcla enfriada del compuesto 3_47_3 (1.53 g, 5.44 mmol), A/-hidroxiftalimida (0.98 g, 5.98 mmol) y trifenilfosfina (1.71 g, 6.53 mmol) en tetrahidrofurano . Luego de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_47_4 (1.66 g, 72 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3, 400MHz) : d = 9.40 (br s, 1H) , 8.37 (d, 2H) , 7.91 (s, 1H) , 7.85 (m, 2H) , 7.78 (m, 2H) , 6.91 (d, 1H) , 4.90 (m, 2H), 4.49 (m, 2H) .
Paso 4: [ { 4- [2- (aminooxi ) etoxi] piridin-2-il } (imino) metil] carbamato de terc-butilo (3_47_5) Se agregó amoníaco (2.5 mL, 2N en metanol) a una solución del compuesto 3_47_4 (210 mg, 0.5 mmol) en metanol (1 mL) . La mezcla se agitó durante 16 horas, se filtró y el material filtrado se concentró. El residuo se diluyó con diclorometano y se filtró. El material filtrado se concentró para dar el compuesto 3_47_5 (160 mg, >100 % de rendimiento) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
XH RMN (CDCI3, 400 MHz ) : d = 9.30 (br s, 1H) , 8.40 (m, 2H) , 8.00 (s, 1H) , 7.00 (d, 1H) , 5.60 (s, 2H) , 4.40 (m, H) , 4.10 (m, 2H) , 1.60 (s, 9H) . 3.48 [ {2- [2- (aminooxi) etoxi]piridin-4-il} (imino)metil] carbamato de terc-butilo Siguiendo el procedimiento descrito bajo 3.47 pero usando 2-cloro-4-ciano-piridina 3_48_1 como material de partida en lugar de 4-cloro-2-ciano-piridina, se preparó 3_47_1 compuesto 3_48_5. 3.49 [ {5- [2- (aminooxi) etoxi] -3-hidroxipiridin-2-il } (imino) metil] carbamato de terc-butilo Paso 1: 3 , 5-Bis-isopropilidenaminooxi-piridin-2-carbonitrilo (3_49_2) Se agregó hidruro de sodio (0.875 g, 21.89 mmol, 60 % en aceite mineral) a una solución de oxima de acetona (1.60 g, 9.95 mmol) en ??, N-dimetilformamida (30 mL) a 0°C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una solución de 5-bromo-3-fluoro-piridin-2-carbonitrilo 3_49_1 (2.0 g, 9.95 mmol) en W,i\7-dimetilformamida (10 mL) se agregó a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la eliminación de la mayor parte de la N,N-dimetilformamida, la mezcla se enfrió a 0°C y agua (40 mL) se agregó y la mezcla se agitó durante 0.5 hora. El precipitado blanco se recogió, se lavó con agua fría y se secó para dar el producto deseado (2.55 g, 100 % de rendimiento) como un sólido blanco.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 2.05 (s, 3H) , 2.06 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.13 (s, 3H) , 7.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H) .
S (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para Ci2Hi5 402: 247.27. Encontrado: 247.12.
Paso 2: Propan-2-ona O- ( 3-amino-isoxazolo [ 4 , 5-b] piridin-6-il ) -oxima (3_49_3) Se agregó ácido clorhídrico concentrado (1:1, 32 mL) a una mezcla de 3, 5-bis-isopropilidenaminooxi-piridin-2-carbonitrilo 3_49_2 (4.8 g, 19.49 mmol) en metanol (80 mL) y la mezcla resultante se agitó a 60°C durante 4 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado blanco se recogió, se lavó con agua, y se secó para dar el producto deseado (3.50 g, 87 % de rendimiento) como un sólido blanco.
XH RMN (400 MHz, CDC13) : d = 2.01-2.04 (m, 3H) , 2.06-2.09 (m, 3H) , 6.42 (s, 2H) , 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.40 (d, J = 2.0 Hz, l.H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C9HiiN 02: 207.21. Encontrado: 207.11.
Paso 3: 3 , 5-Dihidroxi-piridin-2-carboxamidina (3_49_4) Se agregó paladio sobre carbono (2.0 g, 10 % en peso, húmedo) a una solución de propan-2-ona 0-(3-amino-isoxazolo [4 , 5-b] piridin-6-il) -oxima 3_49_3 (3.67 g, 17.80 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 mL) , metanol (30 mL) y N,.V-dimetilformamida (150 mL) y la mezcla resultante se hidrogenó bajo 1 atmósfera a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró y el material filtrado se concentró hasta secar para dar el compuesto crudo 3_49_4 (4.08 g, >100 % de rendimiento) como un sólido blanco, que se usó en el siguiente paso sin purificación. 1ti RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = d 6.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.53 (br s, 2H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C6H8N302: 154.14. Encontrado: 154.15.
Paso 4: terc-butiléster de ácido [ ( 3 , 5-dihidroxi-piridin-2-il ) -imino-metil] -carbámico (3_49_5) Se agregó dicarbonato de di-terc-butilo (Boc20, 5.826 g, 26.70 mmol) a una suspensión de 3 , 5-dihidroxi-piridin-2-carboxamidina 3_49_4 (4.08 g, crudo, 17.8 mmol), en metanol (40 mL) y tetrahidrofurano (60 mL) seguido por carbonato de sodio (3.77 g, 35.61 mmol) en agua (20 mL) a temperatura ambiente. Luego de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla resultante se filtró y el material filtrado se concentró, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera, se secó y se concentró para dar el producto deseado (2.90 g, 64 % de rendimiento) como un sólido blanco .
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.48 (s, 9H) , 6.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.85 (br s, 2H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para CnHi4N304 : 252.26. Encontrado: 252.19.
Paso 5: terc-butiléster de ácido ({5- [2- (1,3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-iloxi ) -etoxi] -3-hidroxi-piridin-2-il } -imino-metil) -carbámico (3_49_6) Se agregó trietilamina (1.465 g, 14.47 mmol) a una solución de N- (2-hidroxietoxi ) ftalimida (2.0 g, 9.65 mmol) en diclorometano (20 mL) a 0°C. Se agregó cloruro de metansulfonilo (1.657 g, 14.47 mmol) lentamente a la mezcla de reacción a 0°C. Luego de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta secar para dar 2- ( 1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-iloxi ) -etiléster de ácido metansulfónico (2.46 g, 89 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Se agregó carbonato de potasio (0.994 g, 7.19 mmol) a una solución de terc-butiléster de ácido [ ( 3 , 5-dihidroxi-piridin-2-il) -imino-metil] -carbámico 3_49_5 (0.911 g, 3.60 mmol) en ?,?-dimetilformamida (20 mL) . Luego de agitar a 60°C durante 15 minutos, se agregó una solución de 2- ( 1, 3-dioxo-1 , 3-dihidro-isoindol-2-iloxi ) -etiléster de ácido metansulfónico (1.026 g, 3.60 mmol) en ?7, A7-dimetilformamida (30 mL) lentamente a 60°C y la mezcla se agitó a 60°C durante 4 horas antes de neutralizarse hasta pH 7 usando ácido clorhídrico diluido y diluirse con agua fría. El precipitado se recogió y se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto deseado (0.243 g, 15 % de rendimiento) como un sólido blanco.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.49 (s, 9H), 4.39 (br s, 2H) , 4.44-4.57 (m, 2H) , 6.76 (br s, 1H) , 7.67 (br s, 1H) , 7.87 (s, 4H) , 9.03 (br s, 2H) .
MS (ES4) m/z: [M+H]+ calculado para C21H23 4O7: 443.43. Encontrado: 443.11.
Paso 6: [{ 5- [2- (aminooxi ) etoxi ] -3-hidroxipiridin-2-il }( imino) metil ] carbamato de tere-butilo (3_ 9_7) Se agregó monohidrato de hidrazina (0.0445 g, 0.890 mmol) lentamente a una solución de terc-butiléster de ácido ( { 5- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-iloxi ) -etoxi] -3-hidroxi-piridin-2-il } -imino-metil ) -carbámico 3 49 6 (0.358 g, 0.809 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) y etanol (5 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró. El sólido resultante se agitó con diclorometano (25 mL) durante 15 minutos y se filtró. El material filtrado se concentró para dar el producto deseado (0.320 g, >100 % de rendimiento) como un sólido blanco, que se usó para el siguiente paso sin purificación adicional.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.49 (s, 9H) , 3.77-3.91 (m, 2H) , 4.10-4.26 (m, 2H) , 6.12 (s, 2H) , 6.79 (br s, 1H) , 7.80 (br s, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para Ci3H2iN405: 313.33. Encontrado: 313.13. 3.50 2- { 4- [2- (aminooxi) etoxi] fenil } -4 , 5-dihidro-lH-imidazol 3_50_4 Paso 1: [2- (4-cianofenoxi) etoxi] carbamato de terc-butilo (3_50_2) Una mezcla de 4- [2- (aminooxi) etoxi] benzonitrilo 3_50_1 (5.0 g, 28.0 mmol) , dicarbonato de di-terc-butilo (Boc20, 6.1 g, 28.0 mmol) y trietilamina (2.8 g, 28.0 mmol) en diclorometano (300 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y el residuo se suspendió en éter (200 mL) . El precipitado blanco resultante se recogió para obtener el compuesto 3_50_2 (7.1 g, 91 % de rendimiento) .
XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d = 1.36 (s, 9H) , 4.02 (dd, J=5.2, 3.0 Hz, 2H) , 4.21 (dd, J=5.2, 3.3 Hz, 2H) , 7.10 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 7.75 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 10.08 (br s, 1H) MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C14H19N2O4: 279.13; encontrado: 279.12.
Paso 2: { 2- [ 4- ( 4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il ) fenoxi ] etoxi } carbamato de terc-butilo (3_50_3) Se agregó sulfuro ácido de sodio (0.16 g, 2.16 mmol) a una suspensión de [2- ( 4 -cianofenoxi ) etoxi] carbamato de tere-butilo 3_50_2 (6.0 g, 21.6 mmol) y et ilendiamina (20 mL) . La mezcla resultante se calentó a 120°C durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo picado para formar un sólido blanco. El sólido se recogió y se secó bajo vacio para obtener el compuesto 3_50_3 (3.8 g, 55 %) como un sólido blanco.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.14-1.67 (m, 9H) , 3.55 (s, 4H), 3.91-4.10 (m, 2H) , 4.08-4.29 (m, 2H) , 6.79-7.09 (m, 3H), 7.54-7.87 (m, 3H) S (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C16H24 304: 322.18; encontrado: 322.15.
Paso 3: 2- { 4- [2- (aminooxi ) etoxi] fenil } -4 , 5-dihidro-lH-imidazol (3_50_4) Una solución de { 2- [ 4- ( , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il ) fenoxi ] etoxi } carbamato de tere-butilo 3_50_3 (3.8 g, 12.0 mmol) en diclorometano (50 mL) se trató con ácido trifluoroacético (TFA, 3.8 mL) . La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se evaporó para eliminar el exceso de ácido trifluoroacético y se diluyó con diclorometano (200 mL) . La solución se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio (10 mi), se secó y se evaporó para obtener el compuesto 3_50_4 (2.17 g, 81 % de rendimiento) como una goma. 1 YL RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 3.69 (s, 4H) , 3.77 - 3.94 (m, 2H) , 4.10-4.30 (m, 2H) , 6.11 (br s, 2H) , 6.90-7.17 (m, 2H) , 7.59-7.96 (m, 3H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para CiiHi6N302 : 222.12; encontrado: 222.14. 3.51 4-{ [{4-[2- (aminooxi) etoxi] fenil} (imino)metil] (terc-butoxicarbonil) -amino}piperidin-l-carboxilato de terc-butilo Paso 1 : 4- { [ (4-hidroxifenil) (imino)metil] amino } piperidin-l-carboxilato de terc-butilo (3_51_2) Una suspensión del compuesto 3_51_1 (1.0 g, 4.46 mmol) en metanol (10.0 mL) se trató con trietilamina (1.20 mL, 0.86 mmol) a 0°C para dar una solución transparente color amarillo. La solución se trató con 4-aminopiperidin-l-carboxilato de tere-butilo (0.90 g, 4.46 mmol) en metanol (2.0 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacio para dar una espuma color amarillo. La espuma se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_51_2 (1.20 g, 85 % de rendimiento) como un sólido blanco opaco. 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 1.22 (t, J = 7.03 Hz, 2H) , 1.42 (s, 9H) , 1.46-1.55 (m, 2H) , 1.88-1.93 (m, 2H) , 3.05-3.10 (m, 1H) , 3.80-4.11 (m, 2H) , 6.95 (d, J = 8.99 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.99 Hz, 2H) , 9.02 (br s, 1H) , 10.53 (br s, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C17H26N3O3: 320.20. Encontrado: 320.21.
Paso 2: 4-{ (terc-butoxicarbonil) [{ 4- [ (terc-butoxicarbonil ) oxi] fenil} (imino) metil] amino }piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (3_51_3) Una solución del compuesto 3_51_2 (2.40 g, 7.51 mmol) en 1,4-dioxano (100 mL) se trató con una solución saturada de carbonato de sodio (100 mL) seguida por dicarbonato de di-terc-butilo (B0C2O, 8.20 g, 37.57 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se filtraron a través de un tapón corto de gel de sílice y la almohadilla se enjuagó con acetato de etilo. El material filtrado se concentró para dar el compuesto 3_51_3 (2.40 g, 62 % de rendimiento) como un sólido blanco.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.18 (s, 9H) , 1.24-1.40 (m, 2H), 1.40 (s, 9H) , 1.49 (s, 9H) , 1.84-1.89 (m, 2H) , 2.67-2.90 (m, 2H) , 3.81-3.90 (m, 3H) , 7.26 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.60 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 6.25 Hz, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C27H42N3O7: 520.30. Encontrado: 520.30.
Paso 3: 4- {( terc-butoxicarbonil) [( 4 -hidroxifenil ) (imino)metil] amino }piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (3_51_4) Una solución incolora del compuesto 3_51_3 (2.40 g, 4.62 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) y metanol (50 mL) se trató con hidróxido de litio monohidrato (0.58 g, 13.86 mmol) en agua (5.0 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró al vacio para eliminar los solventes orgánicos. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacio para dar un sólido blanco que se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_51_4 (1.70 g, 88 % de rendimiento) como un sólido blanco.
XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d = 1.19 (s, 9H) , 1.21-1.31 (m, 2H), 1.38 (s, 9H) , 1.78-1.84 (m, 2H) , 2.70-2,80 (m, 2H) , 3.80-3.95 (m, 3H) , 6.74 (d, J = 8.60 Hz, 2H) , 7.17 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 7.40-7.50 (m, 1H).
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C22H34 3O5: 420.25. Encontrado: 420.25.
Usando el intermediario 3_51_ , se preparó el compuesto 3_51_5 usando las condiciones descritas en los ejemplos mencionados. 3.52 4-{ [{4-[(3S)-3- (aminooxi) etoxi] fenil } (imino) metil] (terc-butoxicarbonil) -amino}pirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo 3_52_5 Usando las condiciones descritas bajo 3.51 pero usando ( 35) -3-aminopirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo en lugar de 4-aminopiperidin-l-carboxilato de tere-butilo, se preparó el compuesto 3_52_5. 3.53 (2S,4S) -4-{ [{4- [2-(aminooxi) etoxi] fenil} (imino) metil] (terc-butoxicarbonil) amino} -N,N-dimetil-prolinamida-l-carboxilato de tere-butilo 3_53_5 Usando las condiciones descritas bajo 3.51 pero usando (2S, 4S) -4-amino-2- (dimetilcarbamoil) pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo en lugar de 4-aminopiperidin-l-carboxilato de tere-butilo, el compuesto 3_53_5 se preparó. 3.54 trifluoroacetato de 1- (2- { [ { 4- [2-(aminooxi) etoxi] fenil } (imino) metil] amino}etil) -1- metilpirrolidinio Paso 1: terc-butiléster de ácido (2-pirrolidin-l-il-etil) -carbámico (3_54_2) Una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (Boc20, 10.512 g, 48.2 mol) en tetrahidrofurano (20 mL) se agregó a una solución de 2-pirrolidin-l-il-etilamina 3_54_1 (5.0 g, 43.8 mol) en tetrahidrofurano (40 mL) a 0°C. Luego de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla resultante se concentró para dar el producto deseado (9.45 g, 100% de rendimiento) como un aceite incoloro, que se usó en el siguiente paso sin purificación.
XH RMN (400 MHz , CDC13) : d = 1.45 (s, 9H), 1.74 - 78 (m, 4H) , 2.48-2.58 (m, 6H) , 3.22-3.26 (3, 2H) , 5.08 (br s, 1H) .
Paso 2: yoduro de 1- (2-terc-butoxicarbonilamino-etil) -1-metil-pirrolidinio (3_54_3) Se agregó yodometano (20 mL) a una solución del compuesto 3_54_2 (9.45 g, crudo, 43.8 mmol) en diclorometano (30 mL) a -10°C. La solución resultante se selló, se agitó a 60 °C durante la noche y se concentró para dar el producto deseado (16.79 g, >100 % de rendimiento) como un sólido pegajoso color amarillo claro, que se usó en el siguiente paso sin purificación.
XH R N (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.38 (s, 9H) , 2.06 (br s, 4H) , 2.98 (s, 3H) , 3.34-3.37 (m, 4H) , 3.42-3.46 (m, 2H) , 3.47-3.54 (m, 2H) , 7.18 (br s, 1H) .
Paso 3: sal clorhidrato de cloruro de 1- (2-amino-etil ) -1-metil-pirrolidinio (3_54_4) Se introdujo gas cloruro de hidrógeno en una solución del compuesto 3_54_3 (16.79 g, crudo, 47.1 mmol) en diclorometano (100 mL) a 0°C durante 10 minutos. Luego de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, el sólido resultante se retiró por filtración, se lavó con diclorometano y luego se disolvió en metanol (10 mL) . Se agregó éter (30 mL) a la solución y el precipitado se recogió y se secó para dar el producto deseado (10.1 g, 100 % de rendimiento) como un sólido blanco opaco.
?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 2.06-2.11 (m, 4H) , 3.05 (s, 3H), 3.27-3.33 (m, 2H) , 3.48-3.56 (m, 2H) , 3.57-3.65 (m, 4H) , 8.60 (br s, 2H) .
Usando el intermediario 3_54_4 y siguiendo el procedimiento descrito bajo 3.11 se preparó el compuesto 3 54 5. 3.552- {4- [2- (aminooxi) etoxi] fenil} -1-terc-butoxicarbonil-1 ,4,5, 6-tetrahidropirimidin-5-carbamato terc-butilo BnO como en Paso 1: { 2- [ 4- (benciloxi ) fenil ] -1 , 4 , 5 , 6-tetrahi-dropirimidin-5-il } carbamato de terc-butilo (3_55_2) Se trató 4 - (benciloxi ) benzaldehido 3_55_1 (1.00 g, 4.71 mmol) con ( 1 , 3-diaminopropan-2-il ) carbamato de terc-butilo (0.94 g, 4.97 mmol) en diclorometano (47.0 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 h, se enfrió a 0°C, y se trató con A7-bromosuccinimida (0.88 g, 4.94 mmol) . La suspensión se agitó a 0°C a temperatura ambiente durante la noche, y se detuvo con una solución saturada de metabisul-fito de sodio y una de solución hidróxido de sodio 1N. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se con-centró al vacio para dar un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_55_2 (1.05 g, 59 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro.
XH RMN (400 MHz, CD3OD) : d = 1.45 (s, 9H) , 3.42 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 12.9, 3.9 Hz, 2H) , 4.05-4.09 (m, 1H) , 5.18 (s, 2H) , 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.30-7.75 (m, 5H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 2H) .
Paso 2: 2- [4- (benciloxi) fenil] -5- [ (terc-butoxicarbonil ) amino] -5, 6-dihidropirimidin-l (4H) -carboxilato de terc-butilo (3_55_3) Una solución del compuesto 3_55_2 (1.05 g, 2.75 mmol) en una mezcla de dioxano/metanol/tetrahidrofurano (1.0 mL / 2.0 mL / 53.0 mL) y una solución saturada de carbonato de sodio (50.0 mL) se enfrió- a 0°C, y se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (Boc20, 2.86 g, 13.1 mmol) en porciones. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró al vacio para eliminar los solventes orgánicos, y se diluyó con acetato de etilo. Los extractos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_55_3 (1.10 g, 87 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
XH RMN (400 MHz, CD3OD) : d = 1.08 (s, 9H) , 1.43 (s, 9H) , 3.37 (dd, J = 16.0, 5.9 Hz, 1H) , 3.68-3.81 (m, 3H) , 3.84-3.37 (m, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.25-7.45 (m, 7H) .
Paso 3: 5- [ (terc-butoxicarbonil) amino] -2- (4-hidroxifenil ) -5, 6-dihidropirimidin-l (4H) -carboxilato de terc-butilo (3 55 4) Una solución del compuesto 3_55_3 (2.50 g, 5.19 mmol) en metanol se trató con paladio sobre carbono (10 % de humedad, 0.25 g) , y se hidrogenó a 15 psi de gas hidrógeno durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y el material filtrado se concentró al vacío para dar un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_55_4 (1.50 g, 74 % de rendimiento) como un sólido blanco. t? RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.09 (s, 9H) , 1.39 (s, 9H) , 3.25-3.39 (m, 2H) , 3.64-3.73 (m, 3H) , 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00-7.04 (m, 1H) , 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 9.67 (br s, 1H) .
El intermediario precedente 3_55_4 se usó para preparar el compuesto 3_55_5 siguiendo las condiciones que se han escrito. 3.56 1- (2- {4- [2- (aminooxi) etoxi] fenil }-l-terc- butoxicarbonil-4 , 5-dihidro-lH-imidazol-5-il)nietancarbamato de tere-butilo Usando las condiciones descritas bajo 3.55 pero usando (2, 3-diaminopropan-l-il ) carbamato de tere-butilo en lugar de ( 1 , 3-diaminopropan-2-il ) carbamato de tere-butilo, se preparó el compuesto 3 56 5. 3.57 4-{ [{4-[2- (aminooxi) etoxi] fenil} (imino)metil] amino}pirazolidine-l ,2-dicarboxilato de di-terc-butilo Paso 1: terc-Butil [( 1 , 3-dibromopropan-2-il) oxi] dimetilsilano (3_57_2) Se agregó imidazol (19.69 g, 289 mmol) en porciones a una solución helada de 1 , 3-dibromopropan-2-ol 3_57_1 (25.2 g, 115 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (TBDMSCI, 20.92 g, 138 mmol) en N, A7-dimetilformamida (116 mL) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró bajo presión reducida. La destilación al vacio dio el compuesto 3_57_2 (27.6 g, 72 % de rendimiento) .
Paso 2 : 4- { [terc-butil (dimetil) silil] oxi } pirazolidine-1 , 2-dicarboxilato de di-terc-butilo (3_57_3) Una solución de hidrazin-1 , 2-dicarboxilato de di-tere-butilo (BocNH-NHBoc, 1.51 g, 6.492 mmol) en ?,??-dimetil- formamida (32 mL) se trató con hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 0.262 g, 6.446 mmol) para dar una suspensión color amarillo. La mezcla se agitó durante 1.75 horas, se trató con compuesto 3_57_2 (2.135 g, 6.428 mmol) y se agitó durante otras 1.75 horas. Se agregó otra porción de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 0.270 g, 8.484 mmol) y la mezcla se calentó a 90°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agregó otra porción de hidruro de sodio (60 %, en aceite mineral, 0.103 g, 2.57 mmol) y la mezcla se calentó a 90°C durante 1 hora. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y la mezcla se detuvo con metanol y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró bajo vacio para dar el compuesto crudo 3_57_3 (2.1 g, 80% de rendimiento) como un aceite.
Paso 3: 4-hidroxipirazolidine-l, 2-dicarboxilato de di-terc-butilo (3_57_4) Una solución del compuesto 3_57_3 (9.05 g, 22.48 mmol) en tetrahidrofurano (225 mL) se enfrió a 0°C, luego se trató con ácido acético glacial (3.87 mL, 67.46 mmol) y luego se agregó fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF, 1N en tetrahidrofurano, Al.6 mL, 47.6 mmol) . La mezcla se calentó a 50 °C durante 4.5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto crudo 3_57_4 (6.48 g, 100 % de rendimiento), que se usó sin purificación.
Paso 4: 4- [ (metilsulfonil ) oxi] pirazolidine-1 , 2-dicarboxilato de di-terc-butilo (3_57_5) Una solución del compuesto 3_57_4 (6.48 g, 22.48 mmol) en diclorometano (112 mL) a 0°C se trató con trietilamina (TEA, 6.27 mL, 44.96 mmol) seguida por cloruro de metansulfonilo (MsCl, 2.62 mL, 11.24 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1.5 horas, se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. El extracto se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto crudo 3_57_5 (8.24 g, 100 % de rendimiento).
Paso 5: 4-azidopirazolidine-l, 2-dicarboxilato de di-terc-butilo (3_57_6) Una solución del compuesto 3_57_5 (8.24 g, 22.48 mmol) en N, W-dimetilformamida se trató con azida de sodio (4.38 g, 67.44 mmol) . La mezcla resultante se calentó a 50°C durante 20 horas, luego se extrajo con acetato de etilo (225 mL) y se lavó con agua y salmuera. El extracto se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto crudo 3_57_6 (7.02 g, 100 % de rendimiento) .
Paso 6: 4 -aminopirazolidine-1 , 2-dicarboxilato de di-terc-butilo (3_57_7) Una solución del compuesto 3_57_6 (0.125 g, 0.40 mmol) y paladio sobre carbono (5 %, 0.10 g) en metanol (6 mL) se hidrogenó a 42 psi de hidrógeno durante 4.5 horas. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y el material filtrado se concentró al vacio para dar el compuesto crudo 3_57_7 (0.103 g, 90 % de rendimiento).
El tratamiento del intermediario 3_1_5 con el compuesto 3_57_7 anterior en lugar de amoniaco como se describe bajo 3.1 dio el compuesto deseado 3_57_8. 3.58 [ (4-{ [2- (aminooxi) -4-hidroxibu an-l-il] oxijfenil) (imino)metil] carbamato de tere-butilo Paso 1: acetato de 3, 4-dihidroxibutilo (3_58_2) Una mezcla del compuesto 3_58_1 (WO2005/7087 , 30 g, 159.6 mmol) en ácido acético (150 mL) y agua (100 mL) se calentó a 60 °C durante 2.5 horas y se concentró hasta secar para dar el compuesto crudo 3_58_2 (25 g, >100 % de rendimiento) como un aceite, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d = 1.78 (m, 2H) , 1.97-2.18 (m, 5H) , 3.45 (m, 1H) , 3.67 (dd, J=11.3, 3.1 Hz, 1H) , 3.80 (tt, J=8.0, 3.7 Hz, 1H) , 4.03-4.25 (m, 1H) , 4.38 (m, 1H) .
Paso 2: acetato de 4-{ [terc-butil (dimetil) silil ] oxi } -3-hidroxibutilo (3_58_3) Se agregó terc-butildimetilclorosilano (TBSC1, 24 g, 152.0 mmol) en porciones a una solución del compuesto 3_58_2 (crudo 25 g) , trietilamina (32.7 g, 235.2 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (1.2 g, 9.8 mmol) en diclorometano (250 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se filtró y el material filtrado se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se filtró nuevamente para eliminar el sólido y el material filtrado se concentró para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_58_3 (13 g, 30 % de rendimiento) como un aceite. 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d = 0.01 (s, 6H) , 0.82 (s, 9H) , 1.70 (m, 2H), 1.98 (s, 3H) , 2.41 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 3.38 (m, 1H) , 3.54 (m, 1H) , 3.63 (m, 1H) , 4.16 (m, 1H) .
Paso 3: acetato de 4-( [terc-butil (dimetil ) silil] oxi } -3- [ ( 1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il ) oxi ] butilo ( 3_58_4 ) Se agregó trifenilfosfina (16.4 g, 62.8 mmol) a una solución del compuesto 3_58_3 (13 g, 48.3 mmol) y N-hidroxiftalimida (11 g, 67.6 mmol) en tetrahidrofurano (200 mL) , y azodicarboxilato de diisopropilo (14.6 mL, 72.5 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_58_4 (20 g, 99 % de rendimiento) como un sólido amarillo. 1ti RMN (400 MHz, CDC13) : d = 0.02 (s, 6H) , 0.80 (s, 9H) , 2.10 (m, 5H), 3.81 (m, 1H) , 3.96 (m, 1H) , 4.42 (m, 3H) , 7.78 (m, 2H) , .82 (m, 2H) .
Paso 4: acetato de 3- [ ( 1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il ) oxi ] -4-hidroxibutilo (3_58 5) Se agregó complejo fuoruro de hidrógeno-piridina (HF-piridina, 5 mi) a una solución del compuesto 3_58_4 (10 g, 24.1 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) bajo enfriamiento, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y se concentró para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_58_5 (6.4 g, 91 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
?? RMN (400 MHz, CDC13) : d = 1.96 (m, 1H) , 2.04 (s, 3H), 2.30 (m, 1H) , 3.51 (m, 1H) , 3.60 (m, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 4.31 (m, 2H), 4.45 (m, 1H) , 7.79 (m, 2H) , 7.86 (m, 2H) .
Paso 5: acetato de 4-{ 4- [N- (tere-butoxicarbonil ) carbamimidoil ] fenoxi } -3- [ ( 1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) oxi] butilo (3_58_6) Se agregó azodicarboxilato de diisopropilo (5.93 mL, 29.4 mmol) a una solución del compuesto 3_58_5 (5.74 g, 19.58 mmol), terc-butil-N- [ (4-hidroxifenil) iminometil] -carbamato (4.64 g, 19.58 mmol) y trifenilfosfina (6.1 g, 23.49 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentró para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_58_6 (8.76 g, 78 % de rendimiento) como una goma. 1H RMN (400 Hz, CDC13) : d = 1.54 (s, 9H) , 2.21 (s, 3H) , 2.27 (m, 2H) , 4.25 (m, 1H) , 4.38 (m, 2H) , 4.52 (m, 1H) , 4.70 (m, 1H) , 6.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 7.81 (m, 6H) .
Paso 6: acetato de 3- (aminooxi) -4- { 4- [N- (terc-butoxicarbonil ) carbamimidoil] fenoxi }butilo (3_58_7) Se agregó monohidrato de hidrazina (0.13 g, 2.6 mmol) a una solución del compuesto 3_58_6 (1.4 g, 2.73 mmol) en etanol anhidro (15 mL) bajo enfriamiento. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se filtró y el material filtrado se concentró para dar el compuesto crudo 3_58_7 (1 g, 96 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d = 1.54 (s, 9H) , 1.98 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 4.00 (m, 1H) , 4.15 (m, 2H) , 4.23 (m, 2H) , 5.42 (br s, 2H) , 6.85 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 7.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H) .
Paso 7: [{ 4- [2- (aminooxi) -4-hidroxibutoxi ] fenil }( imino ) metil ] carbamato de tere-butilo (3_58_8) Se agregó carbonato de potasio (0.13 g, 2.6 mmol) a una solución del compuesto 3_58_7 (1 g, 2.62 mmol) en metanol anhidro (30 mL) bajo enfriamiento, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se concentró, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_58_8 (0.18 g, 20 % de rendimiento) como una goma. 1R RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.42 (s, 9H) , 1.43 (m, 1H), 1.78 (m, 1H) , 3.50 (m, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 4.16 (m, 2H) , 4.42 (m, 1H) , 5.95 (s, 2H) , 7.22 (d, J=6.4 Hz, 2H) , 7.96 (d, J=6.4 Hz, 2H) . 3.59 2- (aminooxi) -3- {4- [N- (terc-butoxicarbonil) -N-{2- [ (terc-butoxicarbonil) amino] etil } carbamimi-doil] fenoxi }propanoa o de difenilmetilo Paso 1: metiléster de ácido 3- { - [N- (2-terc- butoxicarbonilamino-etil ) -carbamimidoil ] -fenoxi } -2-hidroxi-propiónico (3_59_1) Se agregó trietilamina (1.295 g, 12.8 mmol) y terc-butiléster de ácido (2-amino-etil ) -carbámico (1.76 g, 11.0 mmol) a una mezcla del compuesto 3_45_3 (3.09 g, 10.7 mmol) en metanol anhidro (50 mL) a 0°C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta secar y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto deseado (3.09 g, 76 % de rendimiento) como un sólido blanco.
XH RMN(400 MHz, DMS0-d6) : d = 1.35 (s, 9H) , 3.18-3.27 (m, 2H), 3.38-3.47 (m, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 4.23 - 4.28 (m, 2H), 4.44-4.50 (m, 1H) , 5.95 (d, J = 6.2 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.96 (br. s., 1H) , 9.36 (br s, 1H) , 9.55 (br s, 1H) .
Paso 2: metiléster de ácido 3-(4-{[terc-butoxicarbonil- ( 2-terc-butoxicarbonilamino-etil ) -amino] -imino-metil } -fenoxi ) -2-hidroxi-propiónico (3_59_2 ) Una solución saturada de carbonato de sodio (20 mL) y dicarbonato de di-terc-butilo (B0C2O, 3.519 g, 16.1 mmol) en 1, 4-dioxano (25 mL) se agregaron a una solución del compuesto 3_59_1 (2.05 g, 5.37 mmol) en agua (30 mL) a 0 °C. Luego de agitar a temperatura ambiente durante 4.5 horas, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto deseado (0.66 g, 26% de rendimiento) como un sólido blanco.
XH RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d = 1.21 (s, 9H) , 1.37 (s, 9H), 3.05-3.14 (m, 2H) , 3.17-3.25 (m, 2H) , 3.64 (s, 3H) , 4.13-4.19 (m, 2H) , 4.44 (m, 1H) , 5.87 (s, 1H) , 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) .
Usando compuesto 3_59_1 y siguiendo el procedimiento descrito bajo 3.45 se preparó el compuesto 3_59_3. 3.60 2- (aminooxi) -3- [ (6- { terc-butoxicarbonil-carbamimidoillt)iridin-3-iH oxiloronanoato de difenilmetilo Paso 1: 5-Benciloxi-piridin-2-carbonitrilo (3_60_2) Una mezcla de 5-hidroxi-piridin-2-carbonitrilo 3_60_1 (14 g, 116 mmol) y carbonato de potasio (32.2 g, 233 mmol) en N, N-dímetil forraamida (140 mL) se calentó a 60°C durante 0.5 horas. Se agregó bromuro de bencilo (13.9 g, 116 m ol) y la mezcla se agitó a 66°C durante 1 hora, y se filtró y el material filtrado se concentró, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se trituró con éter dietilico y hexanos para dar un precipitado, que se recogió para dar el compuesto 3_60_2 (21 g, 85 % de rendimiento) como un sólido. 1Ü RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 5.27 (s, 2H) , 7.33-7.50 (m, 5H), 7.65 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H) .
Paso 2: 5-Benciloxi-piridin-2-carboxamidina (3_60_3) Se agregó butil litio (1.62V en hexano, 168 mL, 269 mmol) a una solución de hexametildisilazano (56.5 mL, 269 mmol) en tetrahidrofurano (250 mL) a 0°C, y se agitó a 0°C durante 1 hora para formar hexametildisilazida de litio (LHMDS) . Una solución del compuesto 3_60_2 (22.6 g, 107.6 mmol) en tetrahidrofurano (250 mL) se agregó lentamente a 0°C, y la mezcla se calentó a temperatura ambiente lentamente y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se agregó una solución de ácido clorhídrico 1N (300 mL) a la mezcla de reacción para dar un precipitado que se recogió para dar el compuesto puro 3_60_3 (17 g, 70 % de rendimiento). A partir de las aguas madre se obtuvo una cantidad adicional de compuesto crudo 3_60_3 (10 g) como una goma.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 5.32 (s, 2H) , 7.32-7.52 (m, 5H), 7.78 (dd, J = 8.8. 2.9 Hz, 1H) , 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.54 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 9.18 (s, 2H) , 9.32 (s, 2H) .
Paso 3: terc-butiléster de ácido amino-(5-benciloxi-piridin-2-il ) -metilen] -carbámico (3 60 4) Se agregó bicarbonato de sodio (7.78 g, 92.5 mmol) a una suspensión del compuesto 3_60_3 (14 g, 61.67 mmol) en una mezcla de dioxano (200 mL) y agua (200 mL) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agregó dicarbonato de di-terc-butilo (Boc20, 13.4 g, 61.44 mmol), y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente para dar un precipitado. El precipitado se recogió, se disolvió en acetato de etilo y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el compuesto puro 3_60_4 (5 g, 25 % de rendimiento) . El material filtrado se concentró para eliminar dioxano, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar un sólido, que se trituró con éter dietilico para dar más compuesto 3_60_4 (6.2 g, 31 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
XH RMN (400 MHz, CDC13) : d = 1.56 (d, J = 5.1 Hz, 9H), 7.31 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H) , 7.34-7.46 (m, 5H) , 8.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 9.33 (br s, 1H) .
Paso 4: terc-butiléster de ácido amino-(5-hidroxi-piridin-2-il ) -metilen] -carbámico (3_60_5) Una mezcla del compuesto 3_60_4 (5 g, 15.3 mmol) y paladio sobre carbono (10 %, húmedo, 1 g) en una mezcla de metanol (80 mL) y acetato de etilo (10 mL) se hidrogenó a temperatura ambiente bajo 35 psi durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar el compuesto 3_60_5 (3.4 g, 97 % de rendimiento) como un sólido marrón.
XH R N (400 Hz, CDC13) : d = 1.57 (s, 9H) , 5.15 (s, 2H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H) , 8.27 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 8.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H) .
Paso 5: etiléster de ácido 3-[6-(terc-butoxicarbonilamino-imino-metil ) -piridin-3-iloxi ] -2-hidroxi-propiónico (3_60_6) Se agregó carbonato de potasio (5.46 g, 39.6 mmol) a una solución del compuesto 3_60_5 (3 g, 13.2 mmol) en acetonitrilo (50 mL) y la mezcla se calentó a 93°C durante 0.5 horas. Se agregó 2 , 3-epoxipropanoato de etilo (4.6 g, 39.6 mmol) a la mezcla de reacción. Luego de mantener a reflujo durante 48 horas, la mezcla resultante se enfrió y se filtró y el material filtrado se concentró para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_60_6 (2 g, 21 % de rendimiento) como un sólido marrón. 1R RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.45 (m, 9H), 4.15 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 2H) , 4.29-4.37 (m, 2H) , 4.48 (q, J = 4.7 Hz, 1H) , 5.92 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.55 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H) , 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 8.75 (br. s., 1H) , 9.02 (br. s, 1H) .
Usando el alcohol 3_60_6 anterior y siguiendo el procedimiento descrito bajo 3.45 se preparó el compuesto 3_60_7. 3.61 (1- { 4- [2- (aminooxi) -3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -propoxi] -fenil} -iminometil) -carbamato de tere-butilo 3 61 7 Paso 1: 4 - ( 2 , 2-Dimetil- [ 1 , 3 ] dioxolan-4-ilmetoxi ) -benzonitrilo (3_61_2) Se agregaron 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolan-4-metanol (3.66 g, 27.7 mmol) y trifenilfosfina (7.93 g, 30.2 mmol) a una solución de 4 -hidroxibenzonitrilo 3_61_1 (3.0 g, 25.2 mmmol) en tetrahidrofurano anhidro (80 mL) a temperatura ambiente. Se agregó azodicarboxilato de dietilo (5.26 g, 30.2 mmol) por goteo a la solución resultante a 20°C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego de la evaporación del tetrahidrofurano, el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto deseado (5.65 g, 96 % de rendimiento) como un sólido blanco.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.28 (s, 3H) , 1.33 (s, 3H), 3.69-3.79 (m, 1H) , 3.99-4.18 (m, 3H) , 4.33-4.47 (m, 1H) , 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H) .
Paso 2: sal clorhirato de metiléster de ácido 4- (2, 3-dihidroxi-propoxi ) -bencimidico (3_61_3) Se introdujo gas cloruro de hidrógeno en una solución del compuesto 3_61_2 (3.02 g, 12.9 mmol) en metanol anhidro (80 mL) a 0°C durante 10 minutos y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
Después de la concentración, el residuo se agitó con éter dietilico (60 mL) durante 0.5 horas y el precipitado se recogió y se secó para dar el producto deseado (3.26 g, 97 % de rendimiento) como un sólido blanco.
XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 3.37-3.48 (m, 2H), 3.75-3.84 (m, H) , 4.00 (dd, J = 10.1, 6.3 Hz, 1H) , 4.13 (dd, J = 10.3, 3.8 Hz, 1H) , 4.23 (s, 3H) , 7.14-7.19 (m, 2H) , 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H) .
Paso 3: 4- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -benzamidina (3_61_4) Se agregó amoníaco (27 mL, ?? en metanol, 0.187 mol) a una solución del compuesto 3_61_3 (3.26 g, 12.5 mmol) en metanol anhidro (20 mL) a 0°C y la mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta secar para dar el producto deseado crudo (2.92 g, >100 % de rendimiento) como un sólido blanco, que se usó sin purificación.
XH RMN (400 MHz, D SO-d6) : d = 3.45 (br s, 2H) , 3.81 (br. s, 1H) , 3.99 (dd, J = 10.3, 6.2 Hz, 1H) , 4.12 (dd, J = 10.1, 4.0 Hz, 1H), 4.74 (br. s, 1H) , 5.04 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H) , 7.79-7.86 (m, 2H) , 8.90 (s, 2H) , 9.19 (s, 2H) .
Paso 4: terc-butiléster de ácido { [4- (2, 3-dihidroxi-propoxi ) -fenil ] -imino-metil } -carbámico ( 3_61_5) Una solución saturada de carbonato de sodio (8mL) y dicarbonato de di-terc-butilo (Boc20, 6.52 g, 30 mmol) se agregaron a una solución del compuesto 3 61 4 (3.70 g, crudo, 12.5 mmol) en metanol (30 mL) y tetrahidrofurano (20 mL) a 0 °C. Luego de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se lavó con un pequeño volumen de acetato de etilo frío para dar el producto deseado (3.10 g, 80 % de rendimiento) como un sólido blanco.
XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 1.44 (s, 9H) , 3.41-3.48 (m, 2H), 3.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 3.93 (dd, J = 9.8, 6.3 Hz, 1H) , 3.99-4.11 (m, 1H) , 4.70 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 4.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 7.94 (d, J = 9.1 Hz, 2H) .
Paso 5: terc-butiléster de ácido ( { 4- [3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -2-hidroxi-propoxi] -fenil } -imino-metil ) -carbámico (3_61_6) Se agregaron imidazol (1.44 g, 21.1 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (TBDMS-C1, 1.592 g, 10.6 mmol) a una solución del compuesto 3_61_5 (2.98 g, 9.60 mmol) en N, N-dimetilformamida (15 mL) a 0°C. Luego de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se detuvo agregando hielo-agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta secar para dar el producto deseado crudo (4.81 g, >100 % de rendimiento) como un sólido pegajoso blancuzco, que se usó sin purificación.
*H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 0.05-0.14 (m, 6H) , 0.87-0.92 (m, 9H) , 1.48 (s, 9H) , 3.68 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.82-3.91 (m, 1H) , 3.95-4.04 (m, 1H) , 4.05-4.14 (m, 1H) , 5.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 6.99-7.07 (m, 2H) , 7.94-8.01 (m, 2H) .
Usando el alcohol 3 61 6 anterior y siguiendo el procedimiento descrito bajo 3.45 se preparó el compuesto 3_61_7. 3.62 4-{ [ (4-{ [ (2S) -2- (aminooxi) -3- (difenilmetoxi) -3-oxopropil] oxi }fenil) (imino) metil] amino}piperidin-l-carboxilato de tere-butilo Paso 1: etiléster de ácido (R) -3- ( 4-ciano-fenoxi) -2-hidroxi-propiónico (3_62_2) Una mezcla de un catalizador de Co(III) (0.26 g, 0.31 mmol, ref: J. Am. Chem. Soc. 1999. 121, 6086-6087), y tamices moleculares de 4Á (2 g) se trató con 4-hidroxi-benzonitrilo 3_62_1 (1.0 g, 8.4 mmol) y oxiran-2-carboxilato de etilo (2.0 g, 17 mmol) seguidos por éter terc-butilico metílico (3.0 mL) bajo una corriente de nitrógeno. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El material filtrado se concentró para dar un liquido color anaranjado oscuro. El líquido se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_62_2 (1.9 g, 96 % de rendimiento) como un aceite marrón.
XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 1.18 (t, J = 1.7 Hz, 3H) , 4.03 - 4.19 (m, 2H) , 4.25 (d, J = 4.4 Hz, 2H) , 4.38-4.51 (m, 1H), 5.89 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H) .
Paso 2: sal clorhirato de metiléster de ácido (R) -2-hidroxi-3- ( 4-metoxicarbonimidoil-fenoxi ) -propiónico (3_62_3) Una mezcla del compuesto 3_62_2 (1.1 g, 4.7 mmol) en metanol (50 mL) se enfrió a 0°C en un recipiente sellado. Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno anhidroa través de la solución hasta saturar la mezcla. El recipiente se selló y se agitó a 0°C a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y se diluyó con éter dietílico para dar una suspensión. La suspensión se agitó durante 15 minutos y se recogió el compuesto 3_62_3 (1.1 g, 81 % de rendimiento) como un sólido blanco después de secar bajo alto vacío. 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 3.66 (s, 3H) , 4.24 (s, 3H), 4.27-4.30 (m, 2H) , 4.48 (t, J = 4.4 Hz, 1H) , 7.16 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 9.1 Hz, 2H) .
Paso 3: ( R) -4 - ( - ( 2 -hidroxi-3-metoxi-3-oxopropoxi) bencimidamido ) piperidin-l-carboxilato de tere- butilo (3_62_4) Se agregaron trietilamina (1.537 g, 15.2 mmol) y 4-aminopiperidin-l-carboxilato de tere-butilo (2.765 g, 13.8 mmol) a una mezcla del compuesto 3_62_3 (4.0 g, 13.8 mmol) en metanol anhidro (50 mL) a 0°C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta secar para dar el producto deseado crudo (7.81 g, >100 % de rendimiento) como una espuma blanca, que se usó sin purificación.
XH RMN(400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.38 (s, 9H) , 1.54- 1.43 (m, 2H), 1.82-1.93 (m, 2H) , 2.60-2.90 (m, 2H) , 3.64 (s, 3H), 3.90-4.00 (m, 3H) , 4.12-4.28 (m, 2H) , 4.44-4.50 (m, 1H) , 5.98 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H) .
Paso 4: ácido (R) -3- ( 4- (N- ( 1- ( terc-butoxicarbóni1 ) piperidin-4-il ) ca bamimidoil ) feno i ) -2-hidroxipropanoico (3_62_5) Una solución de hidróxido de sodio (0.552 g, 13.8 mmol) en agua (20 mL) se agregó a una solución del compuesto 3_62_4 (3.905 g, crudo, 6.90 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) a 0°C. Luego de agitar a esta temperatura durante 90 minutos, la mezcla de reacción se neutralizó hasta pH 7 usando cloruro de hidrógeno en dioxano 4A7. La mezcla se concentró y se secó para dar el producto deseado crudo (5.20 g, >100 % de rendimiento) como un sólido blanco, que se usó en el siguiente paso sin purificación.
Paso 5: (R)- 4- ( 4- ( 3- (benzhidriloxi ) -2-hidroxi-3-oxopropoxi) bencimidamido) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (3_62_6) Una solución de diazo (difenil) metano (Ph2CN2, 2.00 g, 10.35 mmol) en metanol (15 mL) se agregó lentamente a una solución del compuesto 3_62_5 (5.20 g, crudo, 6.90 mmol) en metanol (100 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró hasta secar. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto deseado (1.8 g, 46 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.39 (s, 9H) , 1.42-1.52 (m, 2H), 1.87-1.92 (m, 2H) , 2.82 (br. s, 2H) , 3.90-4.00 (m, 3H), 4.30-4.42 (m, 2H) , 4.62-4.65 (m, 1H) , 6.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.22-7.41 (m, 10H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 9.10 (br. s, 1H) , 9.38 (br. s, 1H) .
MS: 574.14 (M+l) .
Paso 6: ( S ) -4 - ( 4- ( 3- (benzhidriloxi ) -2- ( ( 1 , 3-dioxoisoindolin-2-il) oxi) -3-oxopropoxi ) bencimidamido) -piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (3_62_7) Se agregaron ??-hidroxiftalimida (0.573 g, 3.51 mmol) y trifenilfosfina (1.005 g, 3.83 mmol) a una solución del compuesto 3 62 6 (1.831 g, 3.19 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (60 mL) a temperatura ambiente. Una solución de azodicarboxilato de dietilo (0.667 g, 3.83 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se agregó por goteo a la solución resultante a 20°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Luego de la evaporación del tetrahidrofurano, el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto deseado (1.5 g, 65 % de rendimiento) como un sólido blanco . 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 1.42 (s, 9H) , 1.44- 1.53 (m, 2H) , 1.92-1.96 (m, 2H) , 2.82 (br. s, 2H) , 3.92-4.16 (m, 3H), 4.68 (br. s, 2H) , 5.48 (br m., 1H) , 6.98 (s, 1H) , 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.26-7.48 (m, 10H) , 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.86 (s, 4H) , 9.24 (br. s, 1H) , 9.40 (b. s, 1H) .
MS: 719.18 (M+l) .
Paso 7: benzhidriléster de ácido 2-aminooxi-3- ( 4-{ [terc-butoxicarbonil- (2-terc-butoxicarbonílamino-etil ) -amino] -imino-metil } -fenoxi) -propiónico (3_62_8) Se agregó monohidrato de hidrazina (0.114 g, 2.28 mmol) a una solución del compuesto 3_62_7 (1.49 g, 2.07 mmol) en etanol anhidro (35 mL) y tetrahidrofurano (20 mL) a 0°C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró hasta secar y el residuo se agitó con diclorometano (10 mL) a temperatura ambiente durante 15 minutos y se filtró. El material filtrado se concentró para dar el producto deseado crudo (1.4 g, >100 % de rendimiento) como una espuma blancuzca, que se usó en el siguiente paso sin purificación.
½ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.42 (s, 9H) , 1.44-1.53 (m, 2H), 1.89-1.94 (m, 2H) , 2.85 (br. s, 2H) , 3.92-4.02 (m, 3H), 4.36-4.47 (m, 2H) , 4.62-4.66 (m, 1H) , 6.45 (s, 2H) , 6.91 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.26-7.45 (m, 10H) , 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 9.25 (br. s, 2H) .
Siguiendo el procedimiento que se ha descrito bajo 3.62 pero usando las aminas R-NH2 mostradas en la tabla a continuación en lugar de 4-aminopiperidin-l-carboxilato de tere-butilo en el paso 3 de la síntesis, se prepararon los compuestos 3_63_8 a 3_79_8.
Siguiendo el procedimiento que se ha descrito bajo 3.62 pero usando el enantiómero de 3_62_3 y las aminas R-NH2 mostradas en la tabla a continuación en lugar de 4 -aminopiperidin-l-carboxilato de terc-butilo en el paso 3 de la síntesis, se prepararon los compuestos 3_80 8 a 3 82 8. 3.83 [ {4- [3-amino-2- (aminooxi) -3-oxopropoxi] fenil} (imino)metil] carbamato de terc-butilo Paso 1: 3- { - [N- (terc-butoxicarbonil) carba-mimidoil] fenoxi}-2- [ (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il ) oxi ] propanoato de metilo (3_83_1) Se agregó azodicarboxilato de diisopropilo (0.39 g, 2.41 mmol) por goteo a una mezcla de 3- { 4- [N- ( terc-butoxicarbonil ) carbamimidoil ] fenoxi } -2-hidroxipropanoato de metilo 3_45_5 (0.68 g, 2.01 mmol), N-hidroxi-ftalimida (PhthN-OH, 0.68g, 2.01 mmol) y trifenilfosfina (0.63 g, 2.41 mmol) en tetrahidrofurano . Luego de completarse la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_83_1 (1.0 g, 100 % de rendimiento) como una espuma color amarillo. 1R RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.42 (s, 9H), 3.77 (s, 3H), 4.45 (m, 1H) , 4.58 (m, 1H) , 5.22 (m, 1H) , 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.85 9s, 4H) , 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H) .
MS (m/z, ES+) : 484.17 Paso 2: [ { - [3-amino-2- (aminooxi) -3-oxopropoxi] fenil } (imino) metil] carbamato de tere-butilo (3_83_2) El compuesto 3_83_1 (1.0 g, 4.29 mmol) se disolvió en una solución metanólica de amoniaco 7N (10 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se filtró. El material filtrado se concentró para dar el compuesto 3_83_2 (0.7 g, 100 % de rendimiento), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.42 (s, 9H) , 4.20- 4.50(m, 3H) , 6.40 (br. s, 2H) , 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.85 (s, 4H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H) .
MS (m/z, ES+) : 339.11 3.84 [(4-{ [1- (aminooxi) -3-hidroxipropan-2-11] oxi } fenil) (imino) metil] carbamato de tere-butilo Paso 1: acetato de 3-{[terc-butil (dimetil ) silil] oxi } -2-hidroxipropilo (3_84_2 ) Se agregó terc-butildimetilclorosilano (TBSC1, 28.2 g, 180.1 ramol) en porciones a una mezcla del compuesto 3_84_1 (27 g, 189.6 mmol; ref.: J. Med. Chem. 1989. 2104-2110), trietilamina (36.9 mL, 265.4 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (1.38 g, 11.4 mmol) en diclorometano (250 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se filtró y el material filtrado se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se filtró nuevamente para eliminar cualquier sólido, y el material filtrado se concentró para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con EtOAc en hexano 30% para dar el compuesto 3_84_2 (22 g, 46 % de rendimiento) como un aceite. 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d = 0.07 (s, 6 H) , 0.89 (s, 9 H) , 2.08 (s, 3 H) , 2.49 (d, J=5.5 Hz, 1 H) , 3.57 - 3.65 (m, 1 H) , 3.65 - 3.73 (m, 1 H) , 3.82 - 3.93 (m, 1 H) , 4.04 - 4.21 (m, 2 H) .
Paso 2: acetato de 2-{ 4- [N- (tere-butoxicarbonil ) carbamimidoil ] fenoxi } -3- { [terc-butil (dimetil) silil] oxi }propilo (3_84_3) Se agregó trifenilfosfina (4.33 g, 16.53 mmol) a una mezcla del compuesto 3 84 2 (3.5 g, 14.11 mmol) y [(4-hidroxifenil ) (imino)metil] carbamato de tere-butilo (3.26 g, 13.78 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) , y azodicarboxilato de diisopropilo (4.17 mL, 20.67 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con EtOAc en hexano 30% para dar el compuesto 3_84_3 (6.5 g, 99 % de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz , CDC13): d = 0.09 (m, 6 H) , 0.87 (s, 9 H) , 1.55 (s, 9 H) , 2.04 (s, 3 H) , 3.75 - 3.86 (m, 2 H) , 4.25 - 4.41 (m, 2 H) , 4.51 - 4.64 (m, 1 H) , 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2 H) , 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2 H) .
Paso 3: acetato de 2-{ 4- [N- (terc-butoxicarboni1 ) carbamimidoil ] fenoxi } -3-hidroxipropilo (3_84_4) Se agregó fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF, 1N en tetrahidrofurano, 39.9 mL, 39.9 rranol) a una solución del compuesto 3_84_3 (9.3 g, 19.9 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) bajo enfriamiento, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_84_4 (3.6 g, 51 % de rendimiento) como una goma.
XH RMN (400 MHz , CDC13) : d = 1.55 (s, 9 H) , 2.06 (s, 3 H), 3.85 (dd, J = 5.1, 2.3 Hz, 2 H) , 4.24 - 4.32 (m, 1 H) , 4.35 - 4.45 (m, 1 H) , 4.62 (t, J = 5.1 Hz, 1 H) , 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2 H) , 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 2 H) .
Paso 4: acetato de 2-{ 4- [N- (tere-butoxicarboni1 ) carbamimidoil ] fenoxi } -3- [ ( 1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il ) oxi] propilo (3_84_5) Se agregó azodicarboxilato de diisopropilo (3.11 mL, 15.42 mmol) a una solución del compuesto 3_84_4 (3.62 g, 10.28 mmol), N-hidroxiftalimida (PhthN-OH, 2.34 g, 14.39 mmol) y trifenilfosfina (3.50 g, 13.36 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se concentró, se extrajo con EtOAc, se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_84_5 (3.4 g, 66 % de rendimiento) como un sólido blanco.
XH RMN (400 MHz, CDC13) : d = 1.54 (s, 9 H) , 2.08 (s, 3 H) , 4.41 - 4.50 (m, 4 H) , 4.91 - 5.00 (m, 1 H) , 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2 H) , 7.70 - 7.86 (m, 6 H) .
Paso 5: acetato de 3- (aminooxi ) -2- { - [N- ( terc-butoxicarbonil ) carbamimidoil] fenoxi } propilo (3_84_6) Se agregó monohidrato de hidrazina (0.34 g, 6.84 mmol) a una solución de 3_84_5 (3.4 g, 6.84 mmol) en etanol anhidro (40 mL) bajo enfriamiento y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y se filtró y el material filtrado se concentró para dar el compuesto crudo 3_84_6 (2.4 g, 96 % de rendimiento) como un sólido, que se usó sin purificación.
XH RMN (400 MHz , CDC13): d = 1.55 (s, 9 H) , 2.05 (s, 3 H) , 3.81 - 3.94 (m, 2 H) , 4.26 - 4.37 (m, 2 H) , 4.82 - 4.87 (m, 1 H) , 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2 H) , 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2 H) .
Paso 6: [ (4-{ [1- (aminooxi) -3-hidroxipropan-2-il] oxi } fenil) (imino)metil] carbamato de terc-butilo (3 84 7) Se agregó carbonato de potasio (0.9 g, 6.53 mmol) a una solución del compuesto 3_84_6 (2.4 g, 6.53 mmol) en metanol anhidro (40 mL) bajo enfriamiento y la mezcla resultante se agitó durante 1 h, se concentró, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró y el material filtrado se concentró para dar el compuesto 3_84_7 (1.57 g, 74 % de rendimiento) como una goma, que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.42 (s, 9 H), 3.56 (m, 2 H) , 3.72 (m, 2 H) , 4.62 (t, J = 5.2 Hz, 1 H) , 4.90 (s, 1 H), 6.10 (s, 2 H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) , 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2 H) . 3.85 2- (aminooxi) -3- { 3-hidroxi-4- [N- (tere-butoxicarbonil) carbamimidoil] -fenoxi } -propanoato de difenilmetilo Paso 1: 2-Fluoro-4- ( tetrahidro-2H-pirano-2-iloxi ) benzonitrilo (3_85_2) Se agregó 3 , 4-dihidro-2H-pirano ( DHP, 7.20 mL, 79.12 mmol) a una mezcla de 2-fluoro-4-hidroxi-benzonitrilo (5.42 g, 39.56 mmol) y p-toluensulfonato de piridinio (PPTS, 170 mg, 0.68 mmol) en diclorometano seco (100 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_85_2 (8.9 g, 100 % de rendimiento) como un aceite traslúcido.
Paso 2: 6- (Tetrahidro-pirano-2-iloxi) -benzo [d] isoxazol-3-ilamina (3_85_3) Se agregó terc-butóxido de potasio (8.96 g, 80 mmol) en porciones a una solución de JV-hidroxiacetamida (6.00 g, 80 mmol) en N,V-dimetilformamida (40 mL) . Luego de completarse la adición, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una solución de 2-fluoro-4- (tetrahidro-2H-pirano-2-iloxi ) benzonitrilo 3_85_2 (8.90 g, 40 mmol) en N,.W-dimetilformamida (20 mL) se agregó y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo (200 mL) , se lavó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL) , se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_85_3 (6.5 g, 69 % de rendimiento) .
Paso 3: 3-amino-l , 2-benzoxazol-6-ol (3_85_4) Se agregó solución de ácido clorhídrico 1N (10 mL) a una solución de 6- (tetrahidro-pirano-2-iloxi) -benzo [d] isoxazol-3-ilamina 3_85_3 (6.5 g, 27.77 mmol) en metanol (30 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_85_4 (4.10 g, 100 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1ti RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 6.20 (br. S, 2H) , 6.70 (m, 2H), 7.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 10.05 (br. s, 1H) .
Paso 4: 3- [( 3-amino-l , 2-benzoxazol- 6-il ) oxi ] -2-hidroxipropanoato (3_85_5) Una mezcla de 3_85_4 (7.31 g, 63 mmol) y carbonato de potasio (11.60 g, 84 mmol) en acetonitrilo seco (40 mL) se sometió a reflujo durante 5 horas y se filtró. El material filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 3_85_5 (1.43 g, 26 % de rendimiento) como una goma pegajosa.
XH RMN (400 MHz , CDC13) : d = 1.27 (t, J = 9.5 Hz, 3H) , 3.20 (d, J = 2 Hz, 1H) , 4.20-4.40 (m, 4H, 4.59 (m, 1H) , 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H) .
Paso 5: 3- (4-Carbamimidoil-3-hidroxifenoxi) -2-hidroxipropanoato (3_85_6) Se agregó paladio sobre carbono 5% (140 mg) a una solución desgasificada de 3_85_5 (330 mg, 1.24 mmol) en metanol (30 mL) . La mezcla se agitó bajo hidrógeno con un globo durante 2 horas y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El material filtrado se concentró para dar el compuesto 3_85_6 (310 mg, 93 % de rendimiento) .
XH RMN (400 MHz, CD3OD) : d = 1.23 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 4.20-4.30 (m, 4H) , 4.50 (m, 1H) , 6.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.20 (s, 1H) , 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H) .
S (ES+) : 269.10 (Caled: 268.11).
Siguieno el mismo procedimiento descrito prece-dentemente bajo 3.45 pero usando el intermediario 3_85_6 en lugar de 3_45_4 se obtuvo el compuesto 3_85_7. 4. Formación de oxima, reacción de acoplamiento y desprotección El cetoácido 2_? (1.7 mmol) se agregó a una solución del compuesto 3_x (1.7 mmol) en etanol anhidro (30 mL) y cloroformo (10 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó desde etanol o se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 4_3 (24 % - 91% de rendimiento) como un sólido amarillo .
Se agregó diciclohexilcarbodiimida (DCC, 0.29 g, 1.41 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 0.14 g, 1.41 mmol) a una solución del compuesto 4_3 (0.706 mmol) en N, N-dimetilformamida (15 mL) a temperatura ambiente. Luego de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se agregó 3-amino-azetidin-2-ona l_x (1.06 mmol) seguida por bicarbonato de sodio (0.23 g, 2.8 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró bajo presión reducida a 40°C. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con metanol en diclorometano 5-10 % para dar el compuesto 4_5 (8 % - 90 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
Una solución del compuesto 4_5 (0.42 mmol) en ácido fórmico 90 % (15 mL) o ácido trifluoroacético / diclorometano (1:1, 10 mL) se agitó a 40°C durante 40 min. Después de concentrar hasta secar bajo presión reducida, el residuo se agitó con agua (20 mL) durante 20 min. Luego de la filtración, el material filtrado se liofilizó para dar el producto crudo, el cual se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto 4_6 (5 % - 78 % de rendimiento) como sal formiato o TFA como un sólido incoloro.
Los compuestos 4_6 de los Ejemplos 1-111 se prepararon de acuerdo con los procedimientos que se han descrito. El compuesto del Ejemplo 38 se preparó tratando el compuesto del Ejemplo 24 con clorhidrato de formimidato de isopropilo en presencia de carbonato de potasio (por condiciones, véase por ejemplo US 2009/0012054). El compuesto del Ejemplo 43 se preparó tratando el compuesto del Ejemplo 39 con clorhidrato de etanimidoato en presencia de carbonato de potasio (por condiciones, véase por ejemplo US 2009/0012054) . El compuesto del Ejemplo 46 se preparó oxidando el compuesto del Ejemplo 81 con reactivo de Jones (por condiciones, véase por ejemplo Kenneth Bowden, I. M.
Heilbron, E. R. H. Jones y B . C. L. eedon, J. Chem. Soc, 1946. 39-45) . Los compuestos de Ejemplo 87 se prepararon oxidando el compuesto del Ejemplo 112 con reactivo de Jones (por condiciones, véase por ejemplo Kenneth Bowden, I. M. Heilbron, E. R. H. Jones y B. C. L. Weedon, J. Chem. Soc, 1946. 39-45) seguido por desprotección estándar y separación HPLC.
El compuesto del Ejemplo 78 se preparó tratando el compuesto del Ejemplo 24 con diisopropiletilamina seguida por [ ( Z ) -lH-pirazol-l-il-metililiden] biscarbamato de di-terc-butilo a temperatura ambiente durante 15 horas (por condiciones, véase por ejemplo WO 2009/49028 Al) . El compuesto del Ejemplo 60 se preparó tratando el compuesto del Ejemplo 59 con ácido fórmico como agente de formilación. El compuesto del Ejemplo 63 se preparó tratando el compuesto del Ejemplo 64 con ácido fórmico como agente de formilación.
Por razones de claridad de lectura, las estructuras de los compuestos finales asi como también las unidades de construcción usadas (l_x, 2_x y 3_x) se proveen en la tabla 3, seguida por datos analíticos para todos los ejemplos.
Tabla 3. Estructuras de compuestos finales y unidades de construcción usadas Ejemplo Estructura BB 1 (1_x) BB 2 (2_x) BB 3 (3_x) ?? 25 25 25 Epimero B 25 ) 25 _ _ 2_1_1 3_55_5 25 25 25 Datos analíticos para los ejemplos 1-112 (estructuras mostradas precedentemente) : Ejemplo 1 (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [2- (4-carbamimidoil-3-hidroxifenoxi ) etoxi] imino }-N-[(3S)-2,2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il ] etanamida XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 1.23 (s, 3 H) , 1.40 (s, 3 H) , 4.19 (m, 2H) , 4.38 (m, 2H) , 4.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.49 (s, 1 H) , 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ) , 6.76 (s, 1 H) , 7.21 (br s, 2 H) , 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 9.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C19H24 7O9S2 : 558.11. Encontrado: 558.14.
HPLC: 98.63 %.
Ejemplo 2 ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [2- (4-carbamimidoil-3-hidroxifenoxi ) etoxi] imino } acetil ] amino} -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 3 H) , 3.67 (m., 1 H) , 4.22 (m, 2H) , 4.35 (m, 2H) , 4.41 (m, 1H), 6.45 (br. s, 1H, ) , 6.52 (m, 1H) , 6.79 (s, 1 H) , 7.22 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.32 (m, 1H) .
MS (ES") m/z: [M-H ] ~ calculado para C18H2oN708S2 : 526.08. Encontrado: 526.13.
HPLC: 91.43 %.
Ejemplo 3 ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) - 2- ( { 2- [ ( 6-carbamimidoilpi idin-3-il)oxi]etoxi} imino) acetil ] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico XH RMN (400 MHz, DMSO-dc) : d = 1.35 (d, J = 6.2 Hz, 3 H) , 3.66 (dd, J = 6.0 y 2.5 Hz, 1 H) , 4.26 - 4.57 (m, 5 H) , 6.78 (s, 1 H) , 7.76 (dd, J = 8.9 y 2.7 Hz, 1 H) , 8.26 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) , 8.95 (s, 2 H) , 9.21 - 9.49 (m, 3 H) .
MS (ES") m/z: [?-? calculado para C17H20 8O7S2 : 512.09. Encontrado: 512.53.
HPLC: 96.60 %.
Ejemplo 4 (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- ( { 2- [ (6-carbamimidoilpiridin-3-il ) oxi] etoxi } imino) -N- [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- ( sulfooxi ) azetidin-3-il] etanamida 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d = 1.23 (s, 3 H) , 1.40 (s, 3 H) , 3.77 (d, J = 3.9 Hz, 1 H) , 4.42 (d, J = 4.6 Hz, 3 H) , 4.59 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.21 (s, 2 H) , 7.74 (dd, J = 8.7 y 2.9 Hz, 1 H) , 8.12 - 8.40 (m, 2 H) , 8.49 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 9.44 (d, J = 8.2 Hz, 3 H) .
MS (ES") m/z: [M-H ] ~ calculado para C18H2iN807S2 : 541.09. Encontrado: 541.23.
HPLC: 88.45 %.
Ejemplo 5 ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- ( {2- [ ( 5-carbamimidoilpiridin-2-il) oxi] -etoxi } imino) acetil] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico XH RMN (400 MHz , DMS0-d6) : d = 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 3 H) , 3.61 (dd, J = 6.0 y 2.5 Hz, 1 H) , 4.35 - 4.49 (m, 3 H) , 4.49 - 4.71 (m, 2 H) , 6.79 (s, 1 H) , 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 1 H) , 8.10 (dd, J = 8.7 y 2.5 Hz, 1 H) , 8.64 (d, J = 1.9 Hz, 1 H) , 8.86 (s, 4 H) , 9.12 - 9.43 (m, 2 H) .
MS (ES") m/z: [M-H] " calculado para Ci7Hi9N807S2 : 511.08. Encontrado: 511.13.
HPLC: 96.6 %.
Ejemplo 6 ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) - 2-({2-[ (4-carbamimidoilfenil ) sulfanil]etoxi} imino) acetil ] amino } -2-metil-4 -oxoazetidin-1-sulfónico 1ti RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.40 (d, J = 5.8 Hz, 3 H) , 3.28 - 3.40 (m, 2 H) , 3.73 (dd, J = 6.0 y 2.5 Hz, 1 H) , 4.25 (t, J = 6.2 Hz, 2 H) , 4.44 (dd, J = 7.8 y 2.3 Hz, 1 H) , 6.78 y 8.16 (2s, 1 H) , 7.22 (br. s, 2 H) , 7.57 (m, 2 H) , 7.76 (m, 2 H), 8.85 (br. s, 2 H) , 9.26 (s, 2 H) , 9.21 (s, 1 H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para Ci8H22 706S3 : 528.08. Encontrado: 527.97.
HPLC: 98.3 %.
Ejemplo 7 (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il ) -2- ( {2- [ (4-carbamimidoilfenil) sulfanil] etoxi } imino) -N- [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il ] etanamida 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d = 1.29 (s, 3 H) , 1.43 (s, 3 H) , 3.38 (t, J = 6.6 Hz, 2 H) , 4.25 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.61 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 6.82 (s, 1 H) , 7.5 (br. s, 2H) , 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 8.82 (s, 2 H) , 9.23 (s, 2 H) , 9.46 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C19H24N707S3 : 558.09. Encontrado: 558.09.
HPLC: 92.85 %.
Ejemplo 8 ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) - 2- ( { 2- [ ( 4 -carbamimidoilfenil ) amino] etoxi } imino) acetil ] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 3 H) , 3.45 (t, J = 4.8 Hz, 2 H) , 3.66 (dd, J = 6.2 y 2.3 Hz, 1 H) , 4.20 (t, J = 5.0 Hz, 2 H) , 4.45 (dd, J = 8.0 y 2.5 Hz, 1 H) , 6.66 - 6.86 (m, 3 H) , 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 2 H) , 8.28 (br. s, 2 H) , 8.77 (s, 2 H) , 9.27 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C18H23N806S2 : 511.12. Encontrado: 510.96.
HPLC: 95.40 %.
Ejemplo 9 ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- { [2- ( 4 -carbamimidoilfenoxi ) etoxi ] imino } acetil ] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 3 H) , 3.64 (dd, J = 6.1 y 2.7 Hz, 2 H) , 4.34 (d, J = 5.3 Hz, 2 H) , 4.36 - 4.49 (m, 3 H) , 6.78 (s, 1 H) , 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2 H) , 8.67 (s, 2 H) , 9.13 (s, 2 H) , 9.31 (d, 7 = 9.2 Hz, 1 H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para Ci8H2i 707S2 : 512.09. Encontrado: 512.13.
HPLC: 99.00 %.
Ejemplo 10 (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- { [2- (4-carbamimidoilfenoxi ) etoxi] imino} -N- [ (2R, 3S) -2-metil-4-oxo-l-( sulfooxi )azetidin-3-il] etanamida XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3 H), 4.20 - 4.44 (m, 5 H) , 4.85 - 5.04 (m, 1 H) , 6.79 (s, 1 H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 3 H) , 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 2 H) , 8.67 (s, 2 H) , 9.15 (s, 2 H), 9.34 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C18H22 708S2 : 528.10. Encontrado: 527.90.
HPLC: 92.10 %.
Ejemplo 11 ácido (2R,3S)-3-{[(2Z)-2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) - 2- { [2- ( 4 -carbamimidoilfenoxi ) etoxi ] imino } acetil ] amino } -2-metil- -oxoazetidin-l-sulfónico XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 3 H) , 3.64 (dd, J = 6.0 y 2.1 Hz, 1 H) , 4.33 (br. s, 2 H) , 4.35 - 4.47 (m, 3 H) , 6.76 (s, 1 H) , 7.15 - 7.27 (m, 4 H) , 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 8.65 (br. s, 2 H) , 9.12 (br. s, 2 H) , 9.29 (d, J= 8.2 Hz, 1 H) .
MS (ES") m/z: [M-H]~ calculado para C18H20 7O7S2 : 510.09. Encontrado: 510.02.
HPLC: 95.60 %.
Ejemplo 12 ácido { f (2S, 3S) -3-{ [ (2Z ) -2- ( 2-amino-l , 3-tiazol-4-il ) -2- { [ 2- ( 4 -carbamimidoilfenoxi ) etoxi ] imino } acetil ] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-il] oxi }metansulfónico 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.30 (d, J = 7.8, 1 H) , 3.96 (dd, J = 6.2 y 1.9 Hz, 1 H) , 4.25 - 4.35 (m, 2 H) , 4.35 - 4.47 (m, 4 H) , 6.76 (s, 1 H) , 7.11 - 7.29 (m, 4 H) , 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 2 H) , 9.03 (br. s, 4 H) , 9.25 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) .
MS (ES") m/z: [M-H] " calculado para C19H22 7O8 S2 : 540.10. Encontrado: 540.10.
HPLC: 98.51 %.
Ejemplo 13 (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [2- (4-carbamimidoil-3-metilfenoxi ) eto i ] imino } -N- [ ( 3S ) -2 , 2-dimetil- 4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il] etanamida XH RMN (400 MHz , DMS0-d6) : d = 1.23 (s, 3 H) , 1.41 (s, 3 H) , 2.37 (s, 3 H) , 4.20 - 4.31 (m, 2 H) , 4.40 (t, J = 4.3 Hz, 2 H) , 4.59 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) , 6.79 (s, 1 H) , 6.89 - 7.06 (m, 1 H) , 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) , 8.85 (s, 2 H) , 9.11 (s, 2 H) , 9.48 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) .
MS (ES~) m/z: [M-H] ~ calculado para C2oH24 708S2 : 554.11. Encontrado: 554.14.
HPLC: 97.18 %.
Ejemplo 14 ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [2- ( 4-carbamimidoil-3-metilfenoxi ) etoxi ] iraino } acetil] amino } -2-metil-4 -oxoazetidin-1-sulfónico XH RMN (400 MHz, DMSO-o½) : d = 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 3 H) , 2.36 (s, 3 H, ) 3.60 (dd, J = 6.0 y 2.5 Hz, 1 H) , 4.24 -4.31 (m, 2 H) , 4.35 - 4.40 (m, 2 H), 4.43 (dd, J = 8.2 y 2.7 Hz, 1 H) , 6.75 (s, 1 H) , 6.92 - 7.05 (m, 2 H) , 7.21 (s, 2 H) , 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) , 8.90 (br. s, 2 H) , 9.09 (br. s, 2 H) , 9.27 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) .
MS (ES~) m/z: [M-H] ~ calculado para C 19H22 7O7 S2 : 524.10. Encontrado: 524.06.
HPLC: 96.56 %.
Ejemplo 15 (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- ( { 2- [ (2- carbamimidoilpiridin-4-il) oxi] etoxi} imino) -N- [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il ] etanamida XH RMN (400MHz, DMS0-d6) : d = 1.22 (s, 3H) , 1.40 (s, 3H) , 4.36 - 4.44 (m, 4H) , 4.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 7.19 (s, 2H), 7.36 (m, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 8.61 (m, 1H) , 9.20 - 9.40 (br. s, 2H) , 9.45 (m, J = 8.2 Hz, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para Ci8H23 808S2 : 543.11. Encontrado: 543.08.
HPLC: 98.52 %.
Ejemplo 16 (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [2- (4-carbamimidoilfenoxi ) etoxi] imino } -N- [2-oxo-l- ( sulfooxi) -1-azaespiro[3.4] oct-3-il ] etanamida lH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.20 - 1.60 (m, 4H) , 1.70 - 1.90 (m, 3H) , 2.10 - 2.20 (m, 1H) , 4.30 (br. s, 2H) , 4.40 (br. s, 2H) , 4.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 7.20 (m, 4H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 8.80 (br. s, 2H) , 9.10 (br. s, 2H) , 9.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C2iH26 708S2 : 568.13. Encontrado: 568.17.
HPLC: 97.04 %.
Ejemplo 17 ácido (2S, 3S) -3-{ [ [2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il ) -2-{ [2- ( 4-carbamimidoilfenoxi ) -2-metilpropoxi ] imino } acetil ] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l- sulfónico 1R RMN (400 MHz, D SO-d6) : d = 1.24 - 1.47 (d, 3H) , 3.71 (br. s, 1H) , 4.15 (s, 2H) , 4.44 (br. s, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.22 (br. s, 2H) , 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ) 8.96 (br. s, 1H) , 9.36 (br. s, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C2oH26 707S2 : 540.13. Encontrado: 540.17.
HPLC: 92.38 %.
Ejemplo 18 ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) - 2- ( { [1- (4-carbamimidoilfenoxi) -2-metilpropan-2-il] oxi } imino) acetil] amino} -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico XH R N (400 MHz , DMSO-d6) : d = 1.28 - 1.46 (m, 9H) , 3.66 (dd, J = 6.1 y 2.3 Hz, 1H) , 4.10 (d, J = 1.9 Hz, 2H) , 4.44 (dd, J = 7.9 y 2.5 Hz, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 7.09 - 7.31 (m, 4H) , 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.65 (br. s, 2H) , 8.98 -9.20 (m, 3H) .
MS (ES+) m/z: [ +H]+ calculado para C2oH26N-707S2 : 540.13. Encontrado: 540.08.
HPLC: 97.8 %.
Ejemplo 19 ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- ( 2 -amino- 1, 3-tiazol-4-il ) -2-{ [2- ( 4-carbamimidoil-2-fluorofen-oxi)etoxi]imino}acetil] amino } -2-metil-4-oxoazet idin-1-sulfónico ?? RMN (400 ???, DMSO-d6) : d = 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 4.27 - 4.52 (m, 4H) , 6.77 (s, 1H) , 7.40 - 7.54 (m, 1H) , 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1 H) , 8.80 (br. s, 2H) , 9.19 (br. s, 2H) , 9.31 (s, 1H) .
MS (ES~) m/z: [M-H] ~ calculado para Ci8Hi9N707S2 : 528.08. Encontrado: 528.06.
HPLC: 97.7 %.
Ejemplo 20 ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [2- (4-carbamimidoil-2-clorofenoxi) etoxi] imino}acetil] amino} -2-metil-4-oxoazetidin- 1-sulfónico XH R N (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.35 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 3.66 (dd, J = 6.0 y 2.5 Hz, 1H) , 4.44 (s, 4H) , 6.76 (s, 1H) , 7.22 (s, 2H) , 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.69 - 7.89 (m, 1H), 7.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 9.28 (d, J = 7.4 Hz, 4H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C18H2iClN707S2 : 546.06. Encontrado: 546.15.
HPLC: 99.0 %.
Ejemplo 21 ácido (2S, 3S) -3-{ [ (22) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) - 2- ( { 2- [ 4- (W-hidroxicarbamimidoil ) fen-oxi ] etoxi } imino) acetil ] amino } -2-met il-4-oxoazetidin-l-sulfónico ^ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 3.64 (m, 1?) , 4.25 (m, 2H) , 4.40-4.42 (m, 3H) , 6.78 (s, 1H) , 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.40 (br. s, 2H) , 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 8.85 (br. s, 1H) , 9.20 (br. s, 1H) 9.31 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 10.97 (s, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C18H22 708S2 : 528.10. Encontrado: 528.15.
HPLC: 95.6 %.
Ejemplo 22 (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- ( {2- [ (4-carbamimidoilpiridin-2-il) oxi] etoxi } imino) -N- [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il ] etanaraida 1ti RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 1.23 (s, 3H) , 1.40 (s, 3H), 4.38 - 4.41 (m, 2H) , 4.50 - 4.54 (m, 2H) , 4.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 7.20 (s, 2H) , 7.22 (s, 1H) , 7.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 9.30 (br. s, 1H) , 9.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C18H23 808S2 : 543.11. Encontrado: 542.98.
HPLC: 91.72 %.
Ejemplo 23 (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -N- [ ( 3S) -2 , 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-i1] -2- [ (2-{ 4- [N-(piperidin-4-il ) carbamimidoil ] fenoxi } etoxi ) imino] etanamida XH RMN (400 MH , DMSO-d6) : d = 1.21 (s, 3H) , 1.39 (s, 3H) , 1.51 - 1.57 (m, 2H), 1.82 - 1.90 (m, 2H) , 2.52 - 2.68 (m, 2H), 3.04 - 3.13 (m, 2H) , 3.66 - 3.79 (m, 1H) , 4.26 - 4.32 (m, 2H), 4.40 - 4.43 (m, 2H) , 4.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.77 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.21 (s, 2H) , 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 9.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H) .
MS (ES~) m/z: [M-H]" calculado para C24H3iN808S2 : 623.17. Encontrado: 622.94.
HPLC: 96.71 %.
Ejemplo 24 (2Z) -2- [ (2-{4- [Af- (2-aminoetil) carbamimidoil] fenoxi } etoxi ) imino] -2- (2-amino-l , 3-tiazol-4-il) -N- [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il ] etanamida lH RMN (400 MHz, DMSO-d6+TFA) : d = 1.18 (s, 3H), 1.38 (s, 3H) , 2.48 (t, J = 1.7 Hz, 2H) , 3.95 (s, 4H) , 4.29 -4.45 (m, 2H) , 4.44 - 4.58 (m, 2H) , 4.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.96 (s, 1H), 6.97 (s, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 7.14 - 7.27 (m, 4H) , 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 9.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 10.27 (s, 1H) .
MS (ES~) m/z: [M-H] ~ calculado para C21H27 8O8 S 2 : 583.14. Encontrado: 583.14.
HPLC: 98.64 %.
Ejemplo 25 (22) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- ( {2- [4- (4, 5-dihidro-lí?-imidazol-2-il ) fenoxi]etoxi} imino) -_V-[(3S)-2,2-dimeti 1-4 -oxo-1- ( sulfooxi )azetidin-3-il] etanamida XH RMN (400 MHz , DMSO-d6 +TFA) : d = 1.19 (s, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 3.94 (s, 4H) , 4.33 - 4.43 (m, 2H) , 4.47 - 4.56 (m, 2H), 4.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 9.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 10.26 (s, 1H), 12.05 - 12.49 (m, 3H) .
MS (ES~) m/z: [M-H] ~ calculado para C2iH24 708S2 : 566.11: Encontrado: 566.16.
HPLC: 98.64 %.
Ejemplo 26 ácido (2S y 2R) -2- ({[ (1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [ (2S, 3S) -2-metil-4-oxo-l-sulfoazetidin-3-il] amino}-2-oxoetiliden] amino}oxi) -3- ( -carbamidinoil-fenoxi ) propanoico Epimero A XH RMN (400 MHz , DMSO-dg) : d = 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 3H) , 3.61 (dd, J = 5.7 y 2.8 Hz, 1H) , 4.31 - 4.55 (m, 3H) , 4.82 (br. s., 1H) , 6.53 (s, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 7.11 - 7.30 (m, 4H), 7.78 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 8.85 (br. s., 2H) , 9.08 (br. s. , 2H) .
MS (ES~) m/z: [M-H]~ calculado para C19H20 7O9S2 : 554.08. Encontrado: 554.20.
HPLC: 99.59 % (TA: 11.050 min) .
Epimero B :H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.75 (br. s., 1H) , 4.33 - 4.58 (m, 3H), 4.85 (br. s., 1H) , 6.51 (s, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 7.15 - 7.29 (m, 4H) , 7.78 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 8.75 - 8.91 (m, 2H) , 9.09 (s, 2H) .
MS (ES") /n/z: [M-H] " calculado para Ci9H2o 709S2 : 554.08. Encontrado: 554.20.
HPLC: 98.82 % (TA: 11.168 min) .
Ejemplo 27 ácido (2S y 2R) -2- ( { [ (1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il] amino } -2-oxoetiliden] amino } oxi ) -3- ( 4-carbamiraidoilfenoxi) -propanoico Epimero A XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.10 (s, 3H) 1.40 (s, 3H) , 4.40 (ra, 2H) , 4.60 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 5.0 (m, 1H) , 6.80 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.24 (br. s, 2H) , 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.60 (s, 2H) , 9.27 (s, 2H) , 9.40 (d, J = 6.6 Hz, 1H) . 19F RMN: - 74.
MS (ES~) m/z: [M-H] " calculado para C2oH22N7OioS2 : 584.09. Encontrado: 584.08.
HPLC: 97.15 %.
Epimero B XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.24 (s, 3H) 1.420 (s, 3H), 4.45 (m, 2H) , 4.60 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 5.0 (m, 1H) , 6.80 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.24 (br. s, 2H) , 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.64 (s, 2H) , 9.18 (s, 2H) , 9.40 (d, J = 6.6 Hz, 1H) . 19F RMN: - 74.
MS (ES") m/z: [M-H]" calculado para C20H22 7O10S2 : 584.09. Encontrado: 584.08.
HPLC: 97.08 %.
Ejemplo 28 ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- ( 2-amino-l , 3-tiazol-4-il ) -2- ( { 2- [ ( 6-carbamimidoilpiridazin-3-il) oxi] etoxi } imino) acetil] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sul fónico XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.35 (d, J = 6.2 Hz, 3H) , 3.62 (dd, J = 6.3 y 2.8 Hz, 1H) , 4.42 (dd, J = 7.9 y 2.6 Hz, 1H) , 4.48 (t, J = 4.4 Hz, 2H) , 4.69 - 4.85 (m, 2H) , 6.76 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.64 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 8.31 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 9.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H) .
MS (ES") m/z: [M-H]" calculado para CigHigNgOvSa : 512.51. Encontrado: 512.08.
HPLC: 92.31 %.
Ejemplo 29 (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il ) -2- ( {2- [ (6-carbamimidoilpiridazin-3-il) oxi] -etoxi } imino) -N- [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il ] etanamida a? RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.24 (s, 3H) , 1.40 (s, 3H), 4.45 - 4.52 (m, 2H) , 4.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.68 - 4.84 (m, 2H), 6.79 (s, 1H) , 7.62 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 8.31 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 9.23 (br. s., 2H) , 9.46 (br. s, 1H) , 9.69 (br. s, 2H) .
MS (ES") m/z: [M-H]" calculado para C^HzoNgO^ : 542.54. Encontrado: 542.13.
HPLC: 91.40 %.
Ejemplo 30 ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- ( { 2- [ ( 5-carbamimidoilpirazin-2-il) oxi ] -etoxi } imino) acetil ] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 3H) , 3.64 (dd, J = 6.3 y 2.5 Hz, 1H) , 4.32 - 4.54 (m, 3H) , 4.60 - 4.77 (m, 2H) , 6.80 (s, 1H) , 8.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 9.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 9.11 (s, 2H) , 9.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 9.47 (s, 2H) .
MS (ES") m/z: [M-H]" calculado para Ci6H18 907S2 : 512.51. Encontrado: 512.20.
HPLC: 95.45 %.
Ejemplo 31 ácido (2S, 3S) -3-( [ (22) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- ( {2- [ (4-carbamimidoil-l, 3-tiazol-2-il) oxi] etoxi } imino) acetil] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 3H) , 3.58 - 3.72 (m, 1H) , 4.36 - 4.55 (m, 3H) , 4.64 - 4.76 (m, 2H), 6.79 (s, 1 H) , 8.26 (s, 1H) , 8.91 (s, 2H) , 9.14 (s, 2H) , 9.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H) .
MS (ES") m/z: [M-H ] " calculado para C15H17N8O7S3 : 517.55. Encontrado: 517.23.
HPLC: 98.78 Ejemplo 32 ácido (2S,3S) -3-{ [ (22) -2- ( 2-amino-l , 3-tiazol-4 -il ) - 2- (2- [ (4-carbamimidoiltiofen-2-il)metoxi] imino) acetil] amino}-2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.38 (d, J = 6.2 Hz, 3 H) , 3.68 (dd, J = 6.2 y 2.6 Hz, 1H) , 4.42 (dd, J = 7.9 y 2.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H) , 6.79 (s, 1H) , 7.23 (s, 2H) , 7.61 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 8.66 (s, 2H) , 9.17 (s, 2H) , 9.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para Ci5Hi8N706S3 : 488.54. Encontrado: 488.00.
HPLC: 95.07 %.
Ejemplo 33 (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- ( {2- [ (6-carbamimidoil-5-hidroxipiridin-3-il) oxi] etoxi } imino) -N- [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il] etanamida XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.23 (s, 3H) , 1.40 (s, 3H), 4.34 (t, J = 4.4 Hz, 2H) , 4.44 (t, J = 4.1 Hz, 2H) 4.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.79 (s, 1 H) , 6.97 (d, J = 2.6 Hz 1H) , 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.61 (s, 2H) , 8.84 (s, 2H) 9.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H) .
MS (ES") m/z: [M-H] calculado para Ci8H2iN80 557.55. Encontrado: 557.08.
HPLC: 94.21 Ejemplo 34 ácido (2S y 2R) -2- ({ [ (1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- { [ ( 3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi)azetidin-3-il] amino } -2-oxoetiliden] amino } oxi ) -3- ( 4 -carbamimidoil-3-hidroxifenoxi ) propanoico Epimero A *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.19 (s, 3H) , 1.41 (s, 3H), 4.30 - 4.40 (m, 2H) , 4.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.95 (m, 1H), 6.51 (s, 1H) , 6.60 (m, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 7.25 (br s, 2H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 8.48 (s, 2H) , 8.82 (s, 2H) , 9.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 11.29 (s, 1H) . 19 F RMN: - 74 ppm.
MS (ES") m/z: [M-H] ~ calculado para C20H22N7O11S2 : 600.08. Encontrado: 600.06.
HPLC: 91.6 %.
Epimero B 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.24 (s, 3H) 1.420 (s, 3H) , 4.45 (m, 2H) , 4.60 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 5.0 (m, 1H) , 6.80 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.24 (br s, 2H) , 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.64 (s, 2H) , 9.18 (s, 2H) , 9.40 (d, J = 6.6 Hz, 1H) . 19F RMN: - 74 ppm.
MS (ES") m/z: [M-H]" calculado para C20H22N7O11 S2 : 600.08. Encontrado: 600.06.
HPLC: 95.4 %.
Ejemplo 35 ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2-{ [2- (2-amino-4- carbamimidoilfenoxi ) etoxi] imino } -2- (2-amino-l , 3-tiazol-4-il) acetil ] mino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico XH RMN(400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 3.52 - 3.69 (m, 1H) , 4.25 - 4.35 (m, 2H) , 4.37 - 4.50 (m, 3H), 6.79 (s, 1H) , 6.92 - 7.12 (m, 3H) , 8.56 (s, 2H) , 8.99 (s, 2H) , 9.32 (d, J= 7.3 Hz, 1H) .
MS (ES") m/z: [M-H]" calculado para C18H2iN807S2 : 525.55. Encontrado: 525.16.
HPLC: 98.17 %.
Ejemplo 36 ácido (2S y 2R) -2- ({[ (1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- ( sulfooxi ) azetidin-3-il ] amino } -2-oxoetiliden] amino } oxi ) -3- [ (6-carbamimidoilpiridin-3-il) oxi ] propanoico Epimero A 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 1.21 (s, 3H) , 1.42 (s, 3H) , 4.56 (m, 2H) , 4.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.76 - 4.98 (br, 1H) , 6.54 (s, lH)s, 6.81 (s, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 7.78 (dd, J = 8.8 y 2.9 Hz, 2H) , 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.53 (s, J = 2.3 Hz, 1H) , 9.09 (br. s, 2H) , 9.34 (br. s, 2H) .
MS (ES") m/z: [M-H] " calculado para Ci9H22 8Oi0S2 : 585.10. Encontrado: 585.15.
HPLC: 92.9 %.
Epimero B XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1-28 (s, 3H) , 1.42 (s, 3H), 4.35 - 4.49 (m, 1H) , 4.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 4.72 - 4.91 (m, 1H), 6.54 (s, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 7.19 (s, 2H) , 7.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.13 (br. s, 2H) , 9.33 (br. s, 2H) .
MS (ES") m/z: [M-H] ~ calculado para Ci9H22 8OioS2 : 585.10, Encontrado: 585.15.
HPLC: 91.5 %.
Ejemplo 37 ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- [ { 3- (4-carbamimidoilfenoxi) propoxi] imino}acetil] amino}-2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico lR RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.27 (d, J = 8.20 Hz, 3H), 2.01 - 2.11 (m, 2H) , 3.58 - 3.68 (m, 1H) , 4.10 -4.17 (m, 2H), 4.22 (t, J = 5.66 Hz, 2H) , 4.43 (dd, J = 8.20, 2.73 Hz, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 7.14 (d, J = 8.98 Hz, 2H) , 7.78 (d, J" = 8.59 Hz, 2H) , 8.66 (br. s., 2H) , 9.07 (br. s., 2H) , 9.33 (d, J = 8.20 Hz, 1H) .
MS (ES+) ffl/z: [M+H]+ calculado para C19H23 7O7 S2 : 525.57. Encontrado: 526.27.
HPLC: 98.74 %.
Ejemplo 38 (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -N- [ (3S) -1-hidroxi-2, 2-dimetil-4-oxoazetidin-3-il] -2- ({2-[4-(N-{2-[ ( iminometil ) amino] etil } carbamimidoil ) fenoxi ] etoxi } imino ) -etanamida XH RMN (400 MHz, DMSO-d6 + TFA) : d = 1.18 (s, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 3.56 (br s, 4H) , 4.340 - 4.37 (m, 2H) , 4.50 -4.52 (m, 2H), 4.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 7.15 -7.18 (m, 2H), 7.71 - 7.73 (m, 2H) , 7.96 - 7.98 (m, 1H) , 8.11 (s, 1H), 9.00 - 9.10 (m, 2H) , 9.32 - 9.53 (m, 2H) , 9.61 -9.69 (m, 2H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C22H3o 908S2 : 612.17. Encontrado: 612.01.
HPLC: 90.08 %.
Ejemplo 39 (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il ) -N- [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- ( sulfooxi ) azetidin-3-il ] -2- { [2- (4-{N- [ (3S) -pirrolidin-3-il] carbamimidoil } fenoxi) etoxi ] imino } etanamida 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.21 (s, 3H) , 1.39 (s, 3H), 1.79 - 1.97 (m, 1H) , 2.12 - 2.20 (ra, 1H) , 2.80 -2.97 (m, 1H) , 3.00 - 3.15 (m, 3H) , 4.14 - 4.20 (m, 1H) , 4.26 - 4.30 (m, 2H), 4.38 - 4.42 (m, 2H) , 4.58 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.21 (s, 1H) , 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 9.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M-H] " calculado para C23H29N808S2 : 609.16. Encontrado: 609.00.
HPLC: 91.82 %.
Ejemplo 40 (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- ( [ 2- ( 4- { N- [ 2-( dime i lamino ) etil ] carbamimidoil } feno i ) etoxi ] imino } -N- [ ( 3S) - 2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il] etanamida XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 1.19 (s, 3H) , 1.39 (s, 3H), 2.50 (s, 6H) , 3.34 - 3.53 (m, 2H) , 3.68 - 3.84 (m, 2H), 4.21 - 4.37 (m, 2H) , 4.37 - 4.50 (m, 2H) , 4.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 7.19 (d, J = 8.99 Hz, 2H) , 7.53 (br. s, 1H) , 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 9.10 (s, 1H) , 9.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.57 (br. s, 2H) , 9.84 (br. s, 1H) .
MS (ES") m/z: [M-H] ~ calculado para C23H3iN808S2 : 611.17. Encontrado: 611.01.
HPLC: 97.87 %.
Ejemplo 41 (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il ) -2-{ [2- (4-carbamimidoilfenoxi ) etoxi] imino } -N- [ ( 3S) -2 , 2-dimetil-4-oxo-l-( sulfooxi ) azetidin-3-il ] etanamida 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.21 (s, 3H) 1.39 (s, 3H) 4.19 - 4.50 (m, 4H) 4.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 6.79 (s, 1H) 7.06 - 7.31 (m, 2H) 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H) 8.67 (s, 2H) 9.14 (s, 2H) 9.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C19H23N708S2 : 542.10. Encontrado: 542.01.
HPLC: 92.4 %.
Ejemplo 42 (4S) -4-{ [ { 4- [2- ( { [ (1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- { [ ( 3S) -2 , 2-dimetil-4-oxo-l- ( sulfooxi )azetidin-3-il] amino } - -oxoetiliden ] amino } oxi ) etoxi jfenil} (imino) met il ] amino } -N, N- dimetil-L-prolinamida XH RMN (400 MHz , DMSO-dg) : d = 1.19 (s, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 2.03-2.10 (m, 1H) , 2.40-2.50 (m, 1H) , 2.80-3.10 (m, 2H) , 2.94 (s, 3H), 3.00 (s, 3H) , 4.27-4.32 (m, 2H) , 4.40-4.43 (m, 2H) , 4.44-4.53 (m, 1H) , 4.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.65-4.75 (m, 1H), 6.78 (s, 1H) , 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.20-7.39 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.71-8.85 (m, 1H) , 9.18 (br. s, 1H) , 9.35-9.47 (m, 2H) , 9.59 (br. s, 1H) , 9.89-10.01 (m, 1H) .
MS (ES") m/z: [M-H]~ calculado para C26H34N9O9S2 : 680.19. Encontrado: 680.05.
HPLC: 91.92 %.
Ejemplo 43 (2Z)-2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -N- [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il ] -2-{ [2-(4-{iV-[(3S)-l-etanimidoilpirrolidin-3-il ] carbamimidoil } fenoxi ) etoxi ] -imino } etanamida XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.19 (s, 3H) , 1.39 (s, 3H), 2.25 (d, J = 5.4 Hz, 3H) , 3.49-3.65 (m, 2H) , 3.69-3.83 (m, 3H) , 3.85-3.98 (m, 1H) , 4.28-1,30 (m, 2H) , 4.40-4.42 (m, 2H), 4.47-4.49 (m, 1H) , 4.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.78 (s, 1H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.24-7.40 (m, 1H) , 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 8.45 (s, 1H) , 9.15-9.35 (m, 2H) , 9.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 9.45-9.55 (m, 1H) , 9.61-9.70 (m, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C25H3 g08S2 : 652.20. Encontrado: 651.92.
HPLC: 86.7 %.
Ejemplo 44 ácido (2R y 2S) -3-{ 4- [N- (2-aminoetil ) carbamimidoil ] fenoxi }-2-({ [(lZ)-l- (2-amino-l , 3-tiazol-4-il) -2-{ [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il] amino } -2-oxoetiliden] amino}oxi) propanoi co Epimero A XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.26 (s, 3H) , 1.35 (s, 3H), 3.14 - 3.21 (m, 2H) , 3.57 - 3.62 (m, 2H) , 4.37 -4.46 (m, 2H), 4.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.95 - 4.96 (m, 1H) , 6.51 (br. s, 1H), 6.78 (s, 1H) , 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.23 (br. s, 2H) , 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.87 (br. s, 3H) , 8.98 (br. s, 1H) , 9.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 9.48 (br. s, 2H) .
MS (ES") m/z: [M-H] " calculado para C22H27N801oS2 : 627.13. Encontrado: 626.99.
HPLC: 97.08 % (TA: 8.435 min) .
Epimero B XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 1.22 (s, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 3.15 - 3.22 (m, 2H) , 3.57 - 3.62 (m, 2H) , 4.42 -4.44 (m, 2H), 4.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.95 - 4.99 (m, 1H) , 6.50 (br. s, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 7.18 - 7.22 (m, 4H) , 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (br. s, 3H) , 8.98 (br. s, 1H) , 9.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 9.43-9.47 (br. s, 2H) .
MS (ES") m/z: [M-H]" calculado para C22H27 8O10S2 : 627.13. Encontrado: 626.99.
HPLC: 97.02 % (TA: 8.793 min) .
Ejemplo 45 (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- ( { [ (2R y 2S) -1-( 4 -carbamimidoilfenoxi ) -3-hidroxipropan-2-il ] oxi } imino) -N-[ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il ] etanamida Epimero A ?? RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 1.20 (s, 3H) , 1.40 (s, 3H), 3.59 - 3.77 (m, 2H) , 4.21 - 4.29 (m, 2H) , 4.38 -4.44 (m, 1H), 4.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.81 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 8.66 (s, 2H) , 9.14 (s, 2H) , 9.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H) .
MS (ES") m/z: [M-H] " calculado para C20H24N-7O9S2 : 570.11. Encontrado: 570.08.
HPLC: 87.39 % (TA: 2.210 min) .
Epimero B XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.21 (s, 3H) , 1.36 (s, 3H), 3.65 - 3.72 (m, 2H) , 4.15 - 4.22 (m, 1H) , 4.24 -4.30 (m, 1H), 4.38 - 4.44 (m, 1H) , 4.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 7.16 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 8.64 (s, 2H), 9.12 (s, 2H) , 9.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H) .
MS (ES") m/z: [M-H] ~ calculado para C2oH24N709S2 : 570.11. Encontrado: 570.08.
HPLC: 92.48 % (TA: 2.317 min) .
Ejemplo 46 ácido 3- ( { [ (1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- { [ ( 3S) -2 , 2-dimetil-4-oxo-l- ( sulfooxi ) azetidin-3-il] amino } -2-oxoetiliden] amino } oxi ) -4- ( -carbamimidoilfenoxi ) butanoico 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.24 (d, 3H) , 1.40 (s, 3H), 2.65 - 2.76 (m, 2H) , 4.26 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 4.57 (dd, J = 7.6 y 3.7 Hz, 1H, ) 4.77 (br. s, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 7.18 (dd, J = 9.0 y 3.1 Hz, 2H) , 7.23 - 7.32 (br. s, 2H) , 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 8.70 (br. s, 2H) , 9.13 (s, 2H) , 9.36 (m, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C2iH25 7OioS2 : 600.11. Encontrado: 599.98.
HPLC: 95.2 %.
Ejemplo 47 (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il ) -2- { [2- (4-carbamimidoilfenoxi ) eto i ] imino } -N- [ (25, 3S) -2-metil-4 -oxo-1-( sulfooxi )azetidin-3-il] etanamida 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 3H) , 3.90 (m, 1H) , 4.28 - 4.48 (m, 2H) , 4.40 - 4.48 (m, 3H) , 6.78 (s, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 3H) , 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 8.67 (s, 2H) , 9.15 (s, 2H) , 9.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para Ci8H22 708S2 : 528.10. Encontrado: 528.10.
HPLC: 92.75 %.
Ejemplo 48 ácido {2R, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il ) - 2-{ [3- (4-carbamimidoilfenoxi) propoxi] imino } acetil ] amino}-2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 3H) , 2.08 (m, 2H) , 3.17 - 4.25 (m, 5H) , 4.44 (dd, J = 2.4 y 7.8 Hz, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 8.68 (s, 2H) , 9.09 (s, 2H) , 9.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para Ci9H24N707S2 : 526.12. Encontrado: 526.08.
HPLC: 94.79 %.
Ejemplo 49 ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [ 2- ( 2-bromo-4-carbamimido-ilfenoxi ) etoxi] imino } acetil] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.67 (dd, J = 2.7 y 5.8 Hz, 1H) , 4.36 - 4.52 (m, 5H) , 6.79 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 8.80 (br. s., 2H) , 9.20 (br. s, 2H) , 9.30 (br. s, 1H) .
MS (ES") m/z: [M-H]" calculado para Ci8H2oBrN707S2 : 590.00; encontrado: 589.88.
HPLC: 93.93 %.
Ejemplo 50 ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il ) - 2- { [2- ( 4-carbamimidamidofenoxi ) etoxi ] imino } acetil ] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.64 (m, 1H) , 4.24 (m, 2H) , 4.42 (m, 2H) , 4.44 (m, 1H) , 6.80 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.17 (s, 6H) , 9.34 (s, 1H) , 9.36 (s, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para Ci8H22 807S2 : 527.10. Encontrado: 527.02.
HPLC: 93.93 %.
Ejemplo 51 ácido (2S, 35) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- { [3- ( 4-carbamimidamidofenoxi) propoxi ] imino } acetil] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.35 (d, J = 6.0 Hz, 2H, ) , 2.07 (m, 2H) , 3.65 (m, 1H) , 4.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 4.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.50 (m, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (br. s, 6H) , 9.33 (s, 1H) , 9.36 (d, J =8.8 Hz, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C19H24N8O S2 : 541.12. Encontrado: 541.01.
HPLC: 95.00 %.
Ejemplo 52 (22) -2- ( 5 -amino- 1, 2,4-tiadiazol-3-il)-2-{ [2 - (4-carbamimidoilfenoxi ) etoxi] -imino}-iV- [ (25, 35) -l-hidroxi-2-metil-4-oxoazetidin-3-il ] etanamida XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 3.57 (m, 2H) , 4.34 (m, 2H) , 4.40 (dd, J = 2.4 y 7.6 Hz, 2H) , 4.49 (m, 2H) , 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.16 (s, 2H), 8.67 (s, 2H) , 9.13 (s, 2H) , 9.33 (s, 2H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C17H2o 807S2 : 512.09. Encontrado: 512.85.
HPLC: 91.20 %.
Ejemplo 53 ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il ) - 2- { [2- ( 3-carbamimidoilfenoxi ) etoxi] imino } acetil] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 3.66 (qd, J = 2.5 y 6.0 Hz, 1H) , 4.26 - 4.36 (m, 2H) , 4.36 - 4.51 (m, 3H) , 6.82 (s, 1H) , 7.30 - 7.41 (m, 3H) , 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.94 (br. s, 2H) , 9.25 (br. s, 2H) , 9.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H) .
MS (ES~) m/z: [M-H] ~ calculado para Ci8H2iN707S2 : 512.09. Encontrado: 511.97.
HPLC: 90.81 %.
Ejemplo 54 ácido (2S,3S)-3-({ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- [ ( 2- { - [N- (propan-2 -i 1 ) carbamimido-il] fenoxi } etoxi ) imino] acetil } amino) -2-met il-4-oxoazetidin-l-sulfónico XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 6H) , 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 3.6 (m, 1H) , 3.9 (m, 1H) , 4.29 (d, J = 4.0 Hz, 2H) , 4.39 (m, 3H) , 6.73 (s, 1H), 7.17 (m, 4H) , 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.68 (s, 2H) , 9.06 (br. s, 1H) , 9.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H) .
S (ES") m/z: [M-H] ~ calculado para C21H26N7O7S2 : 552.13. Encontrado: 551.90.
HPLC: 94.27 %.
Ejemplo 55 ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) - 2-{ [ (4-carbamimidoilbencil) oxi] imino } acetil ] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H) , 3.65 (dd, J = 2.5 y 6.0 ??,??), 4.45 (dd, J = 2.9 y 7.9 ??,??), 5.26 (s, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 7.28 (br. s, 2H) , 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 8.86 (s, 2H) , 9.24 (s, 1H) , 9.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C17H2oN706S2: 482.09. Encontrado: 481.93.
HPLC: 96.47 %.
Ejemplo 56 ácido (25, 3S) -3-{ [ (2Z) -2 - ( 2 -amino- 1, 3-tiazol-4-il) -2- ( {2- [ ( 4-carbamimidoiltiofen-2-il ) metoxi ] etoxi } imino) acetil ] amino } -2-metil-4 -oxoazetidin-1-sulfónico H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.36 (d, 3H) , 3.61 -3.80 (m, 3H), 4.16 - 4.28 (m, 2H) , 4.41 (dd, J = 7.9. 2.6 Hz, 1H) , 4.71 (s, 2H), 6.72 (s, 1 H) , 7.20 (s, 2H) , 7.55 (s, 1H) , 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.70 (br. s, 2H) , 9.10 (br. s, 2H) , 9.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H) .
S (ES~) m/z: [M-H] ~ calculado para Ci H2o 707S3 : 530.59. Encontrado: 530.07.
HPLC: 97.62 %.
Ejemplo 57 (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [ (4-carbamimidoilbencil ) oxi] imino}-iV- [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l-( sulfooxi ) azetidin-3-il ] etanamida XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 1.22 (s, 3H) , 1.43 (s, 3H), 4.60 - 4.66 (m, 1H) , 5.25 (s, 2H) , 6.75 (s, 1H) , 7.20 (s, 2H) , 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 8.22 (s, 1H), 9.07 - 9.17 (m, 2H) , 9.19 - 9.27 (m, 1H) , 9.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H) .
MS (ES") m/z: [M-H] ~ calculado para Ci8H2o 707S2 : 510.08. Encontrado: 510.16.
HPLC: 99.75 %.
Ejemplo 58 (2Z)-2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il ) -2-{ [3- (4-carbamimidoilfenoxi ) propoxi ] imino }-N- [ ( 3S) -2 , 2-dimetil-4-oxo-1- ( sulfooxi )azetidin-3-il] etanamida XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.23 (s, 3H) , 1.39 (s, 3H) , 2.03 - 2.13 (m, 2H) , 4.17 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 7.16 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 7.81 (d, J" = 8.9 Hz, 2H) , 8.67 (s, 2 H) , 9.12 (s, 2H) , 9.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H] + calculado para C2oH25 708S2 : 556.12. Encontrado: 556.14.
HPLC: 98.10 %.
Ejemplo 59 ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il ) -2- ( { 2- [ 4-carbamimidoil-2- (hidroximetil) fenoxi] etoxi } imino) acetil] amino } -2-metil-4-oxoa zetidin-1-su1fónico XH RMN (400 MHz, METANOL-d4): d = 1.45 (d, J = 8.0 Hz , 2H), 3.82 (dd, J = 2.7 y 6.1 Hz, 1H) , 4.39 - 4.49 (m, 1H) , 4.50 - 4.62 (m, 2H) , 4.66 - 4.81 (m, 2H) , 6.85 (s, 1H) , 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.74 (dd, J = 2.3 y 8.7 Hz, 1H) , 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H) .
MS (ES-) m/z: [M-H] ~ calculado para C19H23N708S2 : 540.1. Encontrado: 540.1.
HPLC: 86.90 %.
Ejemplo 60 ácido (2S,3S)-3-({ ( 2 Z) -2- ( 2-amino-l , 3-tiazol-4 -il ) -2- [ ( 2- { -carbamimidoil-2- [ ( formiloxi ) -metil] fenoxi}etoxi) imino ] acetil } amino) -2-metil-4-oxoazetidin-1-sulfónico H RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d = 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 3H) , 3.62 (dd, J = 2.5 y 6.0 Hz, 1H) , 4.27 - 4.50 (m, 3H) , 5.23 (s, 2H), 6.75 (s, 2H) , 7.21 (s, 0H) , 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.93 (m, 3H) , 8.27 - 8.43 (m, 2H) , 9.11 (br. s, 1H) , 9.28 (d, 2H) .
MS (ES~) m/z: [M-H] ~ calculado para C20H22 7O9S2 : 568.09. Encontrado: 568.09.
HPLC: 86.60 %.
Ejemplo 61 ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- ( 2-amino-5-cloro-l , 3-tiazol-4-il) -2-{ [2- (4-carbamimidoilfenoxi ) etoxi ] imino } acetil] amino } -2-metil-4-oxoazet idin-l-sulfónico 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 3.60 (m, 1H) , 4.38 (m, 2H) , 4.40 (m, 1H) , 4.42 (m, 2H) , 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 2 H) , 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 8.66 (s, 2H) , 9.12 (s, 2H), 9.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H) .
(ES-) m/z: [M-H] ~ calculado para Ci8H2oClN707S2 544.05. Encontrado: 544.14.
HPLC: 97.10 Ejemplo 62 ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- ( {2 - [4 - (2-amino-2-iminoetil) fenoxi] etoxi } imino) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) acetil] amino } -2 -meti 1-4 -oxoazet idin-l-sulfónico RMN (400 MHz, DMSO- 1.23 - 1.46 (m, 3H) , 2.49 (br. s., 1H) , 3.56 - 3.75 (m, 2H) , 4.09 - 4.27 (m, 2H) , 4.27 - 4.52 (m, 2H) , 6.56 - 6.83 (m, 1H) , 6.86 - 7.04 (m, 2H) , 7.17 - 7.43 (m, 3H) , 8.32 - 8.53 (m, 2H) , 8.82 - 9.10 (m, 2H) , 9.26 (s, 1 H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C19H24 7O7S2 : 526.12. Encontrado: 526.13.
HPLC: 95.50 %.
Ejemplo 63 ácido (2S,3S)-3-({ ( 2Z) -2- ( 2-amino-l , 3-tiazol-4-il ) -2- [ (2- { 4- [ (2-formilhidrazinil ) ( imino) -metil ] fenoxi } etoxi) imino] acetil } amino) -2-metil-4-oxoazetidin- 1-sulfónico 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d = 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.44 (br. s., 2H) , 3.61 - 3.73 (m, 1H) , 4.30 - 4.38 (m, 2H), 4.38 - 4.48 (m, 3H) , 6.78 (s, 1H) , 7.25 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 8.23 (s, 1H) , 9.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 9.41 (br. s, 1H) , 9.80 (br. s, 1H) , 10.73 (s, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para Ci9H23N808S2 : 555.56. Encontrado: 555.23.
HPLC: 92.05 %.
Ejemplo 64 ácido (2S,3S)-3-({ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) - 2- [ (2- { 4 - [hidrazinil ( imino) metiljfen-oxi } etoxi ) imino] acetil } amino ) -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 1.40 (d, J = 6.2 Hz, 3H) , 3.58 - 3.71 (m, 1H) , 4.26 - 4.36 (m, 2H) , 4.35 - 4.51 (m, 3H) , 5.13 - 5.31 (m, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 7.28 (br. s, 2H) , 7.69 (d, 2H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 8.72 (br. s, 1H) , 9.26 (br. s, 2H) , 10.75 (br. s, 1H) .
MS (ES~) m/z: [M-H] ~ calculado para Ci8H2i 807S2 : 525.54. Encontrado: 525.31.
HPLC: 96.80 %.
Ejemplo 65 ácido (2S, 35) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) - 2- ( { 2- [ ( 5-carbamimidoil-l, 3, 4-tiadiazol-2-il ) oxi ] etoxi } imino) acetil] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.39 (d, J=6.25 Hz, 3H) , 3.64 (dd, J = 6.1 y 2.5 Hz, 1H) , 4.38 - 4.52 (m, 3H) , 4.81 (d, J = 4.7 Hz, 2H) , 6.78 (s, 1H) , 9.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 9.42 (s, 2H) , 9.78 (s, 2H) .
MS (ES~) m/z: [M+H] ~ calculado para Ci4Hi7N907S3 : 518.04. Encontrado: 518.17.
HPLC: 94.0 %.
Ejemplo 66 ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il ) -2- { [ 2- ( 4 -carbamimidoilfenoxi ) etoxi ] imino } acetil ] amino } -2-carbamoi 1 -4 -oxoazetidin-l-sul fónico 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 4.35 (m, 4H) , 5.26 - 5.43 (m, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 7.19 - 7.24 (m, 2H) , 7.85 (m, 2H) , 8.55 - 8.82 (m, 2H) , 9.05 - 9.33 (m, 2H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para Ci8H2iN808S2 : 541.09. Encontrado: 541.23.
HPLC: 91.2 %.
Ejemplo 67 ácido (2S, 3S) -3-{ [ {2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il ) -2- ( { 2- [ ( 3-carbamimidoil-l , 2-oxazol-5-il ) oxi ] etoxi } imino) acetil] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.38 (d, J = 6.2 Hz, 3H) , 3.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 4.32 - 4.51 (m, 5H) , 6.76 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.23 (s, 3H) , 8.32 (s, 2H) , 9.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H] + calculado para Ci5Hi8N808S2 : 503.06. Encontrado: 503.20.
HPLC: 91.9 %.
Ejemplo 68 ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- ( { 2- [4- (N-metilcarbamimidoil) -fenoxi ] etoxi } imino) acetil] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 3H) , 2.97 (s, 3H), 3.61 - 3.67 (m, 1H) , 4.29 - 4.35 (m, 2H) , 4.38 - 4.42 (m, 2H) , 4.43 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 7.20 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.21 (s, 2H) , 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 8.41 - 8.47 (m, 1H) , 9.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H) .
MS (ES~) jn/z: [?-? calculado para C19H22N7O7S2 : 524.55. Encontrado: 524.25.
HPLC: 97.51 %.
Ejemplo 69 ácido (2S, 3S) -3- ( { (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il ) -2- [ (2-{ 4- [N- (2-hidroxietil) carbamimidoil] -fenoxi}etoxi) imino] acetil } amino) -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 3H) , 3.42 - 3.48 (m, 2H) , 3.56 - 3.71 (m, 2H) , 4.22 - 4.36 (m, 3H), 4.36 - 4.51 (m, 4H) , 6.74 (s, 1H) , 7.11 - 7.26 (m, 4H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 8.30 (s, 1H) , 9.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H) .
MS (ES") m/z: [M-H] ~ calculado para C2oH24N708S2 : 554.58. Encontrado: 554.26.
HPLC: 97.00 %.
Ejemplo 70 ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) - 2-{ [2- (4-{2V- [2- ( formiloxi) etil] carbamimidoil } fenoxi ) etoxi ] imino } acetil ] -amino} -2 -metil-4-oxoazetidin-l -sulfónico lR RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 3H) , 3.40 - 3.42 (m, 2H), 3.58 - 3.71 (m, 2H) , 4.26 - 4.36 (m, 4H), 4.36 - 4.44 (m, 3H) , 6.74 (s, 1H) , 7.15 - 7.24 (m, 4H) , 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 8.26 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 9.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H) .
S (ES") m/z: [M-H] ~ calculado para C21H24N7O9S2 : 582.59. Encontrado: 582.27.
HPLC: 91.79 %.
Ejemplo 71 ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2 - ( { 2 - [ ( S-carbamimidoil-l-metil-lií-pirazol-S-il)oxi]etoxi} imino) acetil] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.37 (d, J = 5.8 Hz, 3H) , 3.65 - 3.68 (m, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 4.30 - 4.37 (m, 2H) , 4.41 (m, 3H), 6.50 (s, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 8.36 (br. s., 1H) , 9.34 (d, J = 8.0 Hz , 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para Ci6H2iN9076S2 : 516.10. Encontrado: 516.10.
HPLC: 96.30 %.
Ejemplo 72 ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) - 2 - ( { 2 - [ ( 5-carbamimidoil-l-metil-lJí-pirazol-3-il)oxi]etoxi} imino) acetil] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico ^ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.35 (d, J = 6.2 Hz, 3H) , 3.53 - 3.72 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 4.34 (d, J = 5.5 Hz, 4H) , 4.38 - 4.51 (m, 1?) , 6.32 (s, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 7.21 (br. s., 2H) , 8.17 (s, 1H) , 9.27 (d, J = 8.0 Hz , 1H) .
S (ES") m/z: [M-H]~ calculado para C 16H21 9O7S2 : 514.10, Encontrado: 514.16.
HPLC: 97.70 %.
Ejemplo 73 N-[{4-[2- ({ [ (1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il] amino}-2-oxoetiliden] amino}oxi) etoxi] fenil} (imino) metil] glicina 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.22 (s, 3H) , 1.38 (s, 3H), 2.31 (dt, J = 1.9 y 3.6 Hz, 1H) , 2.61 - 2.68 (m, 2H) , 4.24 - 4.31 (m, 2H) , 4.35 - 4.41 (m, 2H) , 6.58 (s, 2H) , 6.75 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.19 (s, 2H) , 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 8.42 (br. s., 1H) , 9.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H) .
MS (ES-) m/z: [M-H] _ calculado para C2iH24 7O10S2 : 598.59. Encontrado: 598.12.
HPLC: 84.19 %.
Ejemplo 74 {2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- ( { 2- [ (2-carbamimidoil-5-metil-l , 3-tíazol-4-il) oxi] etoxi} imino ) -N-[ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il ] etanamida 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.22 (s, 3H) , 1.40 (s, 3H), 2.34 (s, 3H) , 4.38 (d, J = 4.7 Hz, 2H) , 4.54 (q, J = 4.4 Hz, 2H) , 4.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 7.19 (s, 2H), 8.17 (s, 1H) , 9.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para Ci7H22Na08S3 : 563.07. Encontrado: 563.09.
HPLC: 98.60 %.
Ejemplo 75 2-{{[(1?) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il ] amino} -2-oxoetiliden] amino } oxi ) -3- ( 4 -carbamimidoilfenoxi) propanamida XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.15 (s, 3H) , 1.34(s, 3H) , 4.33 - 4.47 (m, 1H) , 4.56 - 4.66 (m, 2H) , 4.80 -4.91 (m, 1H), 6.82 (s, 1H) , 7.12 - 7.23 (m, 2H) , 7.74 - 7.90 (m, 2H) , 8.74 (s, 1H) , 9.20 (s, 1H) , 9.70 (s, 1H) .
MS (ES~) m/z: [M-H] ~ calculado para C2oH23N809S2 : 583.10. Encontrado: 582.90.
HPLC: 75.70 %.
Ejemplo 76 (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -N- [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- ( sulfooxi) azetidin-3-il]-2-[ (2- { 4- [N-(piridin-2-ilmetil ) carbamimidoil ] fenoxi } etoxi ) imino] etanamida *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.22 (s, 3H) , 1.40 (s, 3H) , 4.29 (br. s., 2H) , 4.41 (d, J = 4.6 Hz, 2H) , 4.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.74 (s, 2H) , 6.77 (s, 1H) , 7.11 - 7.25 (m, 4H) , 7.36 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.71 - 7.92 (m, 3H) , 8.38 (s, 1H) , 8.58 (d, J = 3.9 Hz, 1H) , 9.45 (d, J= 7.8 Hz, 1H) .
MS (ES") m/z: [M-H] calculado para C25H27 808S2 : 631.66. Encontrado: 631.06.
HPLC: 95.66 %.
Ejemplo 77 ácido { [ (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- [ (2-{4- [N- (2-aminoetil) carbamimidoil] fenoxijetoxi) imino] -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) acet il] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-il] oxi Jmetansul fónico XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.37 (d, J = 5.8 Hz, 3H) , 3.17 - 3.31 (m, 2H) , 3.64 - 3.76 (m, 2H) , 3.96 - 4.06 (m, 1H) , 4.33 - 4.53 (m, 6 H) , 4.60 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 7.10 (s, 1H), 7.17 (s, 1H) , 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.82 - 7.92 (m, 2H), 8.00 (br. s, 2H) , 9.08 (br. s, 1H) , 9.46 - 9.64 (m, 3H) .
MS (ES") m/z: [M-H] ~ calculado para C21H27 8O8 S2 : 583.14. Encontrado: 582.75.
HPLC: 87.53 %.
Ejemplo 78 (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- [ (2- { 4- [N- (2-carbamimidamidoetil ) carbamimidoil ] fenoxi } etoxi ) imino ] -N- [ ( 3S) -2 , 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il ] etanamida 1U RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.19 (s, 3H) , 1.39 (s, 3H), 3.35 - 3.41 (m, 2H) , 3.47 - 3.53 (m, 4H) , 4.25 -4.35 (m, 2H) , 4.36 - 4.46 (m, 2H) , 4.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.25 (br. s, 2H) , 7.71 - 7.77 (m, 3H) , 8.96 (s, 1H) , 9.41 (br. s, 1H) , 9.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.57 (t, J = 5.0 Hz, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H] + calculado para C22H31N 10O8S2 : 627.18. Encontrado: 626.92.
HPLC: 91.16 .
Ejemplo 79 cloruro de 1- ( 2- { [ { 4- [2- ( { [ ( 12) -1- (2-amino-l , 3-tiazol-4-il) -2-{ [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il] amino } -2-oxoetiliden] amino } oxi) etoxi ] fenil } ( imino) -metil] aminojetil) -l-metilpirrolidinio *H RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d = 1.17 (s, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 2.13 (br. s, 4H) , 3.49 - 3.56 (m, 2H) , 3.59 - 3.63 (m, 2H), 3.67 - 3.71 (m, 2H) , 3.87 - 3.89 (m, 2H) , 4.31 -4.33 (m, 2H), 4.41 - 4.43 (m, 2H) , 4.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.26 (br.s, 2H) , 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 9.14 (br. s, 1H) , 9.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 9.60 - 9.63 (m, 2H) .
MS (ES+) m/z: M+ calculado para C26H37N808S2 : 653.22. Encontrado: 653.05.
HPLC: 96.65 %.
Ejemplo 80 (2¿T) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -N- [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi ) azetidin-3-il ] -2- [ ( 2- { 4-[ imino (piperaz in-l-il ) metil ]fenoxi} etoxi) imino] etanamida 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.16 (s, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 3.26 (br. s., 2H) , 3.59 (br. s., 2H) , 3.88 (br. s., 2H) , 4.30 (br. s., 2H) , 4.42 (d, J = 4.6 Hz, 2H) , 4.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H) , 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.24 (s, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 1H) , 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 9.09 (br. s., 2H), 9.32 (br. s., 1H) , 9.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 9.64 (s, 1H) .
MS (ES~) t?/?: [M-H ] ~ calculado para C23H29N808S2 : 609.15. Encontrado: 609.13.
HPLC: 89.11 %.
Ejemplo 81 (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- ( { [1- (4-carbamimidoilfenoxi ) -4-hidroxibutan-2-il] oxi } imino) -N- [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il] etanamida Epime o A 1h RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 1.27 (s, 3H) , 1.41 (s, 3H) , 1.84 (m, 1H) , 1.91 (m, 1H) , 3.54 (m, 2H) , 4.21 (m, 2H), 4.55 (m, 1H) , 4.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 7.14 (, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.21 (s, 2H) , 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.46 (br. s, 4H) , 9.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H) .
MS (ES~) m/z: [M-H ] ~ calculado para C21H27 7O9S2 : 584.13. Encontrado: 584.01.
HPLC: 95.20 %.
Epimero B XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.23 (s, 3H) , 1.42 (s, 3H) , 1.86 (m, 1H) , 2.51 (m, 1H), 3.54 (m, 2H) , 4.22 (m, 2H) , 4.55 (m, 1?) , 4.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 7.14 (, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.221 (s, 2H) , 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.49 (br. s, 4H) , 9.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H) .
MS (ES~) m/z: [M-H] ~ calculado para C2iH27N709S2 : 584.13. Encontrado: 584.01.
HPLC: 92.70 %.
Ejemplo 82 (2Z)-2-{ [2-({6-[iV-(2-aminoetil ) carbamimidoil ] piridin-3-il } oxi) etoxi ] imino } -2- ( 2-amino-1, 3-tiazol-4-il ) -N- [ (3S) -2 , 2-dimetil-4-oxo-l- ( sulfooxi )azetidin-3-il] etanamida XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 3.15 (dd, J = 4.1 y 10.4 Hz, 2H), 3.69 (dd, J = 5.9 y 12.1 Hz, 2H) , 4.41 - 4.45 (m, 4H), 4.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 7.20 - 7.26 (m, 2H) , 7.76 - 7.86 (m, 4H) , 8.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 8.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 9.25 (br. s, 1H) , 9.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.72 (br. s, 1 H) , 9.80 (s, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C20H28N9O8 S2 : 586.15. Encontrado: 586.14.
HPLC: 94.78 %.
Ejemplo 83 (22) -2- [ (2-{4- [N- (3-aminopropil) carbamimidoil] fenoxi } etoxi) imino] -2- (2-amino-1, 3-tiazol-4-il) -N- [ (3S) -2 , 2-dimetil-4-oxo-l- ( sulfooxi ) azetidin-3-il ] etanamida XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.20 (s, 3H) , 1.39 (s, 3H), 1.81 - 1.98 (m, 2H) , 2.80 - 3.00 (m, 2H) , 3.41 -3.48 (m, 2H) , 4.24 - 4.36 (m, 2H) , 4.37 - 4.47 (m, 2H) , 4.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.27 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.76 -7.89 (m, 2H), 8.92 (br. s., 1H) , 9.37 (br. s., 1H) , 9.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.59 (br. s., 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C22H3i 808S2 : 599.17. Encontrado: 599.23.
HPLC: 90.78 % .
Ejemplo 84 {2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il ) -2- [ ( 2- { 4 - [N- (1,3-diaminopropan-2-il ) carbamimidoil] fenoxi }etoxi) imino] -N- [ (35) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il ] etanamida H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.17 (s, 3H) , 1.39 (s, 3H), 3.10 - 3.32 (m, 4H) , 3.57 - 3.64 (m, 4H) , 4.25 -4.37 (m, 2H) , 4.37 - 4.47 (m, 2H) , 4.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.79 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.23 - 7.33 (m, 1H) , 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 8.09 (br. s, 2H) , 9.03 (br. s, 1H) , 9.32 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 9.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 9.76 (br. s, 1H) .
MS (ES") m/z: [M-H] ~ calculado para C22H30N9O8S2 : 612.17. Encontrado: 612.20.
HPLC: 90.51 %.
Ejemplo 85 (2Z) -2-{ [2- (4-{ - [ (21?) -l-amino-3-hidroxipropan-2-il] carbamimidoil } fenoxi ) etoxi ] imino } -2- (2-amino-l , 3-tiazol-4-il) -N- [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il] etanamida XH RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 1.22 (s, 3H) , 1.42 (s, 3H), 3.20 (m, 2H) , 4.10 (m, 1H) , 4.30 (m, 2H) , 4.40 (m, 2H) , 4.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (s, 2H) , 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.00 (br. s., 3H), 9.00 (s, 1H) , 9.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 9.50 (m, 2H) .
MS (ES~) m/z: [M-H] ~ calculado para C22H29 8O9S2 : 613.15. Encontrado: 613.10.
HPLC: 92.70 %.
Ejemplo 86 (2Z)-2-({2-[4- (5-amino-l, 4,5, 6-tetrahidropirimidin- 2-il ) fenoxi] etoxi } imino ) -2- ( 2-amino-l , 3-tiazol-4-il)-A7-[ ( 3S) -2 , 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il] etanamida XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.16 (s, 3H) , 1.38 (s, 3H), 3.50-3.57 (m, 2H) , 3.72-3.79 (m, 2H) , 3.98-4.04 (m, 1H) , 4.28-4.32 (m, 2H) , 4.41-4.45 (m, 2H) , 4.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H) , 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.22-7.44 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 8.22-8.42 (br. m, 3H) , 9.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 10.00 (br. s, 2H) .
MS (ES") ??/?: [M-H] ~ calculado para C22H27N808S2 : 595.14. Encontrado: 595.09.
HPLC: 93.67 %.
Ejemplo 87 ácido 3- ( { [ (12) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il ) -2- { [ ( 3S) -2 , 2-dimetil-4-oxo-l- ( sulfooxi ) azetidin-3-il ] amino } -2-oxoetiliden] amino}oxi) -2- ( 4-carbamimidoilfenoxi ) propanoico Epimero A XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.20 (s, 3H) , 1.37 (s, 3H), 4.4 - 4.5 (m, 2H) , 4.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 5.02 (m, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.2 (s, 2H) , 7.8 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 8.9 (s, 2H) , 9.1 (s, 2H) , 9.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C2oH23N7010S2 : 584.09. Encontrado: 584.13.
HPLC: 87.90 %.
Epimero B XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.20 (s, 3H) , 1.39 (s, 3H) , 4.37 - 4.52 (m, 2H) , 4.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.90 - 5.09 (m, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.22 (s, 2H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 8.87 (s, 2H) , 9.08 (s, 2H) , 9.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H) .
MS (ES") m/z: [M-H] ~ calculado para C20H23N7O10S2 : 584.09. Encontrado: 584.13.
HPLC: 91.10 %.
Ejemplo 88 ácido (2S) -2- ({ [ ( 1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il ) -2- { [ ( 3S) -2 , 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi)azetidin-3-il] amino } -2-oxoetiliden] amino } oxi ) -3- ( 4 - { N- [ ( 3J¾) -piperidin-3-il] carbamimidoil } fenoxi) propanoico XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.24 (s, 3H) , 1.44 (s, 3H) , 1.64 - 1.76 (m, 2H) , 1.90 - 2.04 (m, 2H) , 2.84 -2.98 (m, 2H), 3.06 - 3.16 (m, 1H) , 3.86 (br. s, 1H) , 4.19 (d, J=10.55 Hz, 1H) , 4.35 - 4.46 (m, 1H) , 4.69 - 4.77 (m, 2H) , 6.84 (s, 1H), 7.08 (d, J=8.99 Hz, 2H) , 7.19 (br. s, 2H) , 7.61 (d, J=8.60 Hz, 2H) , 8.17 (s, 2H) , 8.97 (br. s, 1H) , 9.24 -9.82 (m, 3H) , 10.59 (br. s, 1H) .
MS (ES~) m/z: [M-H] " calculado C25H32 8O10S2 : 668.17. Encontrado: 667.05.
HPLC: 98.6 %.
Ejemplo 89 ácido (2R) -2- ( { [ (1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- { [ ( 35) -2 , 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi)azetidin-3-il] amino } -2-oxoetiliden] amino }oxi) -3- ( 4 - { iV- [ {3R) -piperidin-3-il ] carbamimidoil } fenoxi ) propanoico 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.22 (s, 3H) , 1.40 (s, 3H) , 1.52 (s, 3H) , 1.69 (br. s, 2H) , 1.71 - 1.83 (m, 2H) , 1.83 - 2.00 (m, 2H) , 2.74 - 2.88 (m, 2H) , 2.87 - 3.03 (m, 2H) , 3.81 - 3.95 (m, 2H) , 3.95 - 4.08 (m, 1H) 4.18 - 4.36 (m, 1H), 4.67 (d, J=8.59 Hz, 2H) , 6.82 (s, 1H) , 7.09 (d, J=8.98 Hz, 2H) , 7.16 (br. s, 1H) , 7.71 (d, J=8.98 Hz, 2H) , 8.14 (s, 1H) .
MS (ES") m/z: [M-H] ~ calculado C25H32 8O10S2 : 668.17. Encontrado: 667.05.
HPLC: 98.0 %.
Ejemplo 90 ácido { [ (3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) - 2-{ [ (4-carbamimidoilbencil) oxi] imino}acetil] amino}-2, 2-dimetil-4-oxoazet idin-l-il ] oxi }metansulfónico 1R RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.16 (s, 3H) , 1.41 (s, 3H) , 4.22 - 4.32 (m, 3H) , 4.37 - 4.43 (m, 3H) , 4.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 8.66 (br. s, 2H) , 9.13 (br. s, 2H) , 9.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C20H26N7O8 S2 : 556.13. Encontrado: 556.06.
HPLC: 98.76 %.
Ejemplo 91 (2 )-2-[(2-{4-[5- (aminometil) -4, 5-dihidro-líí-imidazol-2-il ] fenoxi } etoxi ) imino] -2- (2-amino-l , 3-tiazol-4-il) -N- [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il]etanamida 1ti RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 1.16 (s, 3H) , 1.37 (s, 3H), 3.16 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.44 (br. s, 2H) , 3.87 (dd, J = 7.2 y 11.5 Hz, 1H) , 4.13 (t, J = 11.7 Hz, 1H) , 4.29 - 4.36 (m, 2H), 4.39 - 4.45 (m, 2H) , 4.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 7.26 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.91 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.03 (br. s, 2H) , 9.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 10.37 (br. s, 1H) , 10.55 (br. s, 1H) .
S (ES") m/z: [M-H] ~ calculado para C22H27N808S2 : 595.14. Encontrado: 595.22.
HPLC: 93.28 %.
Ejemplo 92 ácido (3S) -3- ( { (22) -2- (2-amino-l, 3-tiazol- -il ) -2-[ (2-{4-[ZV-(pirazolidin-4-il) carbamimidoil] fenoxi } etoxi ) imino] acetil } amino) -2, 2-dimetil-4-oxoazetidin-l-sulfónico XH RMN (400 Hz, DMSO-d6) : d = 1.17 (s, 3H) , 1.36 (s, 3H), 3.00-3.80 (4H, masked by H20) , 4.26-4.48 (m, 5H) , 4.56 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 9.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 9.34 - 9.45 (m, 3H) .
MS (ES~) m/z: [M-H ] _ calculado para C22H29 908S2 : 610.16. Encontrado: 610.19.
HPLC: 90.14 %.
Ejemplo 93 ácido (2S) -2- ({ [ (1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- { [ ( 3S) -2 , 2-dimetil-4-oxo-l-sulfoazetidin-3-il] amino } -2-oxoetiliden ] amino } oxi ) -3- ( 4 - { A7- [ (3S)-pirrolidin-3-il ] carbamimidoil } fenoxi ) propanoico :H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.08 (s, 3H) , 1.37 (s, 3H), 2.08 - 2.36 (m, 2H), 3.17 - 3.62 (m, 4H) , 4.35 - 4.48 (m, 3H) , 4.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.88 - 5.04 (m, 1H) , 6.81 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.35 (br. s, 1H) , 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 8.82 - 9.10 (m, 1H) , 9.15 (br. s, 1H) , 9.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 9.57 (br. s, 2H) .
MS (ES~) m/z: [M-H] ~ calculado para C24H30 8O10S2 : 653.15. Encontrado: 652.99.
HPLC: 94.26 %.
Ejemplo 94 ácido (2S) -3-{4- [N- (2-araino-2-metilpropil) carbamimidoil] fenoxi }-2-({ [(lZ)-l- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfoox ) azetidin-3-il] amino } -2-oxoetiliden] amino } oxi ) propanoico XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.09 (s, 3H) , 1.33 (s, 6H), 1.37 (s, 3H), 3.58 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 4.37-4.42 (m, 1H) , 4.44-4.50 (m, 1H) , 4.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.95-5.01 (m, 1H), 6.82 (s, 1H) , 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.39 (br. s, 1H) , 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 8.00 (br. s, 2H) , 9.09 (br. s, 1H), 9.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 9.55 (br. s, 1H) , 9.61 (br. s, 1H) .
MS (ES") m/z: [M-H]" calculado para C24H31N8O10S2 : 655.16. Encontrado: 654.93.
HPLC: 94.85 %.
Ejemplo 95 ácido (2S) -2- ( { [ (1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [ ( 3S) -2 , 2-dimet il-4-oxo-l- ( sulfooxx ) azetxdxn- 3-il ] amino } -2- oxoetiliden] amino}oxi) -3- (4-{N- [2- (metilamino) etil] -carbamimidoil } fenoxi) propanoico ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.20 (s, 3H) , 1.40 (s, 3H), 2.35 (s, 1H), 3.65-3.75 (m, 3H) , 3.60-3.80 (m, 2H) , 4.30 - 4.50 (m, 2H) , 4.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.95-5.00 (m, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.27 (br. s, 2H) , 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 8.45 (br. s, 2H) , 9.05 (br. s, 1H) , 9.40-9.60 (m, 3H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C23H31 8O10S2 : 643.16. Encontrado: 643.02.
HPLC: 95.18 %.
Ejemplo 96 ácido (2S) -2- ( { [ {1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l-sulfoazetidin-3-il] amino}-2-oxoetiliden] amino }oxi) -3- ( 4- { N- [ (3R) -pirrolidin-3-il] carbamimidoil } fenoxi ) propanoico 1ti RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.24 (s, 3H) , 1.43 (s, 3H), 2.17 (m, 1H) , 2.23 - 2.34 (m, 1H) , 3.19 - 3.27 (m, 2H) , 3.54 (d, J = 1.6 Hz, 2H) , 4.05 (d, J = 11.6 Hz , 1H) , 4.20 - 4.29 (m, 1H) , 4.48 (br. s, 1H) , 4.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.71 (dd, J = 2.0 y 8.6 Hz, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.19 (br. s, 2H) , 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 10.51 (br. s, 1H) .
MS (ES-) m/z: [M-H]" calculado para C24H30 8O10S2 : 653.15. Encontrado: 653.02.
HPLC: 97.20 %.
Ejemplo 97 ácido (2S) -2- ( { [ (1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il ) -2-{ [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il] amino} -2-oxoetiliden] amino } oxi ) -3- { 4- [N- (piperidin-3-il) carbamimidoil] fenoxi }propanoico 1ti RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 1.08 (s, 3H) , 1.36 (s, 3H), 1.53 - 2.11 (m, 4H) , 2.77 - 3.54 (m, 4H) , 3.94 (br. s, 1H), 4.41 - 4.57 (m, 2H) , 4.62 (dd, J = 1.5 y 7.8 Hz, 1H) , 5.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 6.93 - 7.26 (m, 3H) , 7.71 (br. s, 2H) , 8.02 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 8.56 (br. s, 1H) , 8.84 (br. s, 1H), 9.13 (br. s, 1 H) , 9.33 - 9.57 (m, 2H) , 9.57 - 9.76 (m, 1H) .
MS (ES") m/z: [M-H] " calculado para C25H3iN8OioS2 : 667.16. Encontrado: 667.02.
HPLC: 96.60 %.
Ejemplo 98 ácido (2S) -2- ( { [ (1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [ ( 3S) -2 , 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi ) azetidin-3-il] amino } -2-oxoetiliden] amino } oxi ) -3- { - [N- (pirrolidin-2-ilmetil ) -carbamimidoil] fenoxi } propanoico ?? RMN (400 MH , DMSO-d5) : d = 1.24 (d, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.52 - 1.67 (m, 1H) , 1.77 - 1.98 (m, 2H) , 2.05 -2.17 (m, 1H), 3.08 - 3.25 (m, 2H) , 3.46 - 3.76 (m, 2H) , 3.77 - 3.90 (m, 1H) , 4.17 (m, 1H) , 4.26 - 4.39 (m, 1H) , 4.64 - 4.75 (m, 2H), 6.82 - 6.87 (m, 1H) , 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (br. s, 2H) , 7.26 - 7.26 (m, 1H) , 7.72 - 7.80 (m, 2H) .
MS (ES~) m/z: [M-H ] ~ calculado para C25H3iN8OioS2: 667.16. Encontrado: 667.02.
HPLC: 89.04 %.
Ejemplo 99 ácido (2S) -2- ( { [ (12) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [ ( 3S) -2 , 2-dimetil-4-oxo-l- ( sulfooxi ) azetidin-3-il ] amino } -2-oxoetiliden] amino}oxi) -3-{ 4- [N- ( iperidin-2-ilmetil) carbamimidoil] fenoxi }propanoico *H RMN (400 MHz , D SO-d6) : d = 1.08 (s, 3H) , 1.37 (s, 3H), 1.36-1.62 (m, 3H) , 1.62-1.81 (m, 2H) , 1.90-2.00 (m, 1H) , 2.85-3.00 (m, 1H) , 3.30-3.42 (m, 2H) , 3.42-3.61 (m, 2H) , 4.38-4.49 (m, 2H) , 4.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.96-5.00 (m, 1H) , 6.81 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21-7.40 (br. s, 2H) , 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 8.40-8.60 (br. s, 2H) , 9.05 (br. s, 1H) , 9.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 9.56 (br. s, 2H) .
MS (ES+) ffl/z: [M+H]+ calculado para C26H33N8O10S2 : 681.18. Encontrado: 681.05.
HPLC: 96.45 %.
Ejemplo 100 ácido (2S) -3-{ 4- [iV- ( trans-2-aminociclopropil ) carbamimidoil ] fenoxi}-2-({ [ (1Z)-1- ( 2-amino-1, 3-tiazol-4-il) -2-{ [ (3S) -2 , 2-dimetil-4-oxo-l- ( sulfooxi )azetidin-3-il] amino } -2-oxoetiliden] amino } oxi ) propanoico Anti Epimero A XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d = 1.07 (s, 3H) , 1.37 (s, 3H), 1.37-1.42 (m, 2H) , 2.90-3.07 (m, 1H) , 3.08-3.17 (m, 1H), 4.35-4.42 (m, 1H) , 4.42-4.49 (m, 1H) , 4.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.96-5.00 (m, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 8.29 (br. s, 3H) , 9.04 (br. s, 1H), 9.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 9.67 (br. s, 1H) , 9.78 (br . s, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C23H27N8O10S2 : 639.13. Encontrado: 639.08.
HPLC: 96.02 %.
Anti Epimero B XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.23 (s, 3H) , 1.39 (s, 3H), 1.37-1.43 (m, 2H) , 2.90-3.07 (m, 1H) , 3.08-3.17 (m, 1H), 4.43-4.48 (m, 2H), 4.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 4.97-5.02 (m, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 8.31 (br. s, 3H) , 9.05 (br. s, 1H) , 9.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 9.68 (br. s, 1H) , 9.79 (br. s, 1H) .
MS (ES+) m/z: [M+H]+ calculado para C23H27N8O10S2 : 639.13. Encontrado: 639.01.
HPLC: 93.77 .
Ejemplo 101 ácido (2S)-2- ( { f (1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- { [ ( 35) -2 , 2-dimetil-4-oxo-l-sulfoazetidin-3-il] amino } -2-oxoetiliden] aminojoxi) -3- (4-{N- [ (3S) -1-metilpirrolidin-3-il] carbamimidoil } fenoxi) propanoico XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.07 (s, 3H) , 1.36 (s, 3H) , 2.16 - 2.33 (m, 1H) , 2.65 (br. s, 1H) , 2.90 (br. s, 3H) , 3.39 (br. s, 6H) , 3.75 (br. s, 1H) , 4.30 - 4.54 (m, 3H) , 4.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.96 (t, J = 3.7 Hz, 1H) , 6.78 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.23 (br. s, 2H) , 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 9.12 (br. s, 1H) , 9.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 9.55 (br. s, 1H) .
MS (ES") m/z: [M-H] ~ calculado C25H32N8O10S2 : 667.17. Encontrado: 666.99.
HPLC: 97.10 %.
Ejemplo 102 ácido (25) -2- ( { [ (1 ) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- { [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il ] amino} -2-oxoetiliden] amino}oxi) -3-{ 4- [N- (1, 3-diaminopropan-2-il) carbamimidoil] fenoxi Jpropanoico XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.04 (s, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 2.29 - 2.36 (m, 1H) , 2.64 - 2.71 (m, 1H) , 3.08 -3.29 (m, 4H), 4.22 - 4.35 (m, 1H) , 4.35 - 4.54 (m, 2H) , 4.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 4.93 - 5.02 (m, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 6.81 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.28 (br. s, 1H) , 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 8.01 (br. s, 2H) , 8.86 - 9.10 (m, 1H) , 9.32 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 9.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 9.71 - 9.82 (m, 1H) .
MS (ES+) m/z [M+H]+ calculado para C23H32N9O10S2 : 658.17. Encontrado: 657.94.
HPLC: 81.08 % .
Ejemplo 103 ácido (2R) -2- ( { [ (1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il] amino}-2-oxoetiliden] amino }oxi) -3- { 4- [N- (1, 3-diaminopropan-2-il) carbamimidoil] fenoxi }propanoico ? RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 1.23 (s, 3H) , 1.39 (s, 3 H), 2.25 - 2.39 (m, 3H) , 2.64 - 2.73 (m, 2H) , 3.56 -3.79 (m, 2H), 4.47 (br. s, 3H) , 4.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 4.98 (br. s, 1H) , 6.58 (br. s, 2H) , 6.82 (s, 1H) , 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.28 (br. s, 1H) , 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.97 (br. s, 2H) , 8.20 (br. s, 1H) , 8.93 - 9.18 (m, 1H) , 9.42 (br. s, 1H) , 9.69 (br . s, 1H) .
MS (ES") m/z: [M-H] _ calculado para C23H30 9O10S2 : 656.16. Encontrado: 656.06.
HPLC: 83.70 %.
Ejemplo 104 ácido (2S) -2- ( { [ (12) -1- ( 2 -amino- 1, 3-t iazol-4-il ) -2-{ [ ( 3S) -2 , 2-dimetil-4-oxo-l- ( sulfooxi )azetidin-3-il] amino } -2-oxoetiliden] amino } oxi ) -3- { 4 - [N- ( lfí-imidazol-2-ilmetil) carbamimidoil ] fenoxi }propanoico :H RMN (400 MHz , DMSO-d6) : d = 1.28 (s, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 4.39 - 4.42 (m, 2H) , 4.49 - 4.55 (m, 4H) , 6.58 (s, 1H) , 6.81 (s, 1H), 7.05 (s, 2H) , 7.18 (s, 2H) , 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.18 (br. s, 1H) .
MS (ES~) m/z: [M-H] " calculado para C24H26 9O10S2 : 664.12. Encontrado: 663.95.
HPLC: 92.00 %.
Ejemplo 105 ácido (2R) -2- ( { [ (12) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il] amino}-2-oxoetiliden] amino}oxi) -3-{ 4- [N- ( lfl-imidazol-2-ilmetil) carbamimidoil] fenoxi Jpropanoico 1n RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.25 (s, 3H) , 1.36 (s, 3H) , 4.18 (m, 1H) , 4.45 - 4.65 (m, 5H) , 6.62 (br. s, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 7.05 (br. s, 2H) , 7.18 (s, 2H) , 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.18 (br. s, 1H) .
MS (ES") m/z: [M-H] ~ calculado para C24H26 9O10S2 : 664.12. Encontrado: 664.01.
HPLC: 80.60 %.
Ejemplo 106 ácido (2S) -3-{4-[N- ( 4 -aminopirrolidin-3-il ) carbamimidoil ] fenoxi }-2-({ [(lZ)-l- (2-amino-l , 3-tiazol-4-il) -2- { [ ( 3S) -2, 2-dimet i 1-4 -oxo-1- ( sulfooxi )azetidin-3-il ] amino } -2-oxoetiliden] amino } oxi ) propanoico XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d = 1.03 (s, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 3.00 (m, 2H) , 3.65 - 3.83 (m, 1H) , 4.08 - 4.22 (m, 1H) , 4.38 - 4.68 (m, 4H) , 5.01 (m, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 7.19 -7.38 (m, 3H), 7.80 (m, 2H) , 8.40 (m, 1H) , 9.38 - 9.48 (m, 1H) , 9.60 (m, 1H) , 9.70 (m, 1H) .
MS (ES-) m/z: [M-H] - calculado para C24H30 9O10S2 : 668.16. Encontrado: 668.05.
HPLC: 92.04 %.
Ejemplo 107 ácido (2S) -2- ( { [ (1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [ ( 3S) -2 , 2-dimetil-4-oxo-l- ( sulfooxi )azetidin-3-il] amino } -2-oxoetiliden] amino}oxi) -3-{ 4- [N- (azetidin-3-il) carbamimidoil] fenoxi }propanoico ¾ RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.06 (s, 3H) , 1.35 (s, 3H) , 4.14 - 4.33 (m, 4H) , 4.35 - 4.51 (m, 2H) , 4.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.80 (m, 1H) , 4.97 (m, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 7.20 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.25 (br. s, 2H) , 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 8.85 - 9.03 (br. s, 2H) , 9.02 (s, 1H) , 9.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.61 (br. s, 1H) , 10.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H) .
MS (ES") m/z: [M-H] " calculado para C23H27N8O10S2 : 639.13. Encontrado: 638.92.
HPLC: 95.07 %.
Ejemplo 108 ácido (2S) -2- ( { [ (1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [ ( 3S) -2 , 2-dimetil-4-oxo-l- ( sulfooxi ) azetidin-3-il] amino } -2-oxoetiliden] amino } oxi ) -3- { 4- [N- (piperidin-4-il ) carbamimidoil ] fenoxi }propanoico XH RMN (400 ???, DMSO-d6) : d = 1.27 (s, 3?) , 1.44 (s, 3?) , 1.71 (br. s, 2H) , 1.98 (br. s, 2H) , 2.78 (br. s, 2H) , 3.23 (br. s, 2H) , 3.83 (br. s, 1H) , 4.43 (m, 2H) , 4.65 -4.75 (m, 2H) , 6.84 (s, 1H) , 7.15 (br. s, 2H) , 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H) .
MS (ES~) m/z: [M-H] ~ calculado para C25H3i 8O10S2 : 667.16. Encontrado: 666.93.
HPLC: 95.80 %.
Ejemplo 109 ácido (2S)-2- ( { [ (1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- { [ ( 3S) -2 , 2-dimetil-4-oxo-l- ( sulfooxi )azetidin-3-il] amino } -2-oxoetiliden] amino } oxi ) -3- { 4- [N- (azetidin-3-il) carbamimidoil] fenoxi Jpropanoico XH PJMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.04 (s, 3H) , 1.36 (s, 4H) , 2.68 (t, J = 4.6 Hz, 4H) , 3.27 (d, J = 11.7 Hz, 4H) , 3.77 - 4.00 (m, 3H) , 4.15 (t, J = 11.7 Hz, 3H) , 4.31 - 4.81 (m, 8H) , 4.99 (br. s, 2H) , 6.80 (s, 1H) , 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 5H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 3H) , 8.63 (br. s, 2H) , 9.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 10.37 (br. s, 1H) , 10.62 (br. s, 1H) .
MS (ES") m/z: [M-H] ~ calculado para C24H3oN8010S2 : 653.15. Encontrado: 652.96.
HPLC: 91.44 %.
Ejemplo 110 ácido (2S) -2- ( { [ (1¿T) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [ (35) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il] amino} -2- oxoetiliden] amino}oxi) -3- (4-{ - [2- (pirimidin-2-ilamino) etil] carbamimidoil } fenoxi ) propanoico XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.09 (s, 3H) , 1.36 (s, 3H), 3.30 - 3.60 (m, 4H) , 4.59 - 4.35 (m, 2H) , 4.95 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.96 (br.s, 1H) , 6.61 (t, J = 4.8 Hz, 1H) , 6.79 (s, 1H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , ), 7.36 (br. s, 2H) , 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 8.28 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 8.91 (br. s, 2H) , 9.32 (br. s, 1H) , 9.42 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 9.60 (br. s, 1H) .
MS (ES") m/z: [M-H]" calculado C26H30 10O10S2 : 706.72.
Encontrado: 705.14.
HPLC: 96.03 %.
Ejemplo 111 ácido [2R) -2- ( { [ (1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [ ( 3S) -2 , 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il] amino } -2-oxoetiliden] amino } oxi ) -3- ( 4- { N- [2- (pirimidin-2-ilamino) -etil ] carbamimidoil } fenoxi) propanoico XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.39 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 3.57 - 3.51 (m, 4H) , 4.45 - 4.43 (m, 2H) , 4.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.00 - 4.97 (m, 1H) , 6.64 (t, J = 4.4 Hz, 1H) , 6.82 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.40 (br. s, 2H) , 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.30 (d, J = 4.4 Hz, 2H) , 8.95 (br. s, 2H) , 9.35 (br. s, 1H) , 9.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 9.62 (br. s, 1H) .
MS (ES") m/z: [M-H]" calculado C26H30 10O10 S2 : 706.72.
Encontrado: 705.14.
HPLC: 79.11 %.
Ejemplo 112 { [4-({l-[ ({ (1?)-2-{ [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il] amino } -2-oxo-l- [2- ( tritilamino) -1,3-tiazol-4-il] etiliden } amino) oxi] -3-hidroxipropan-2-il } oxi ) fenil ] ( imino ) metil } carbamato de terc-butilo XH (400 MHz, DMSO-de) : d = 1.16 (s, 1.5H), 1.17 (s, 1.5H), 1.27 (s, 3H), 1.5 (s, 9H) , 3.6 - 3.7 (m, 2H) , 4.2 -4.3 (m, 2H) , 4.5 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 4.7 (br. s., 1H) , 5.0 (br. s., 1H) , 6.7 (s, 1H) , 7.1 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.2 - 7.4 (m, 16H), 7.8 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 9.35(d, J = 7.6. 0.5H), 9.38 (d, J = 7.6. 0.5H) .
MS (ES") m/z: [M-H]" calculado C38H43 7O11 S2 : 837.93. Encontrado: 836.44.
HPLC: 90.05 % .
Métodos farmacológicos Abreviaturas CIM: concentración inhibitoria mínima UFC: unidades formadoras de colonias ED100: dosis protectora 100% La actividad antimicrobiana de los compuestos de esta invención contra una selección de bacterias diferentes se puede evaluar por un número de ensayos, que incluyen la determinación in-vitro de la concentración inhibitoria mínima (CIM) o la determinación de la eficacia in-vivo en modelos de infección en ratones.
Determinación de concentración inhibitoria mínima (CIM) Se ensayó la actividad antimicrobiana de los compuestos de esta invención por determinación de las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM, en g/ml) usando el método de microdilución en cultivo de acuerdo a los normativas del Instituto de laboratorios clínicos y estándares ("Method for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically" , estándar aprobado, 7ma ed., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A8. ayne, Pa . , EE.UU., 2009.). Los compuestos de prueba se disolvieron en DMSO. Los compuestos luego se diluyeron en medio para cultivo microbiano (Mueller Hinton Broth II, ajustado para cationes) dando como resultado un rango de concentraciones final de entre 0.063 y 32 g/ml en diluciones seriales de a dos veces. En todos los casos la concentración final de DMSO fue menor de 0.5%. Las bacterias se agregaron a placas para microtitulación de 96 cavidades que contienen las diluciones seriales de a dos veces de los compuestos; la densidad celular final fue aproximadamente 5*105 unidades formadoras de colonias/ml (UFC/ml). Las placas se incubaron a 37°C durante entre 18 y 24 horas y se leyeron visualmente. La CIM, es decir la mínima concentración del compuesto de prueba que inhibió el crecimiento visible de las bacterias. Se usaron las mismas condiciones de ensayo cuando los compuestos de esta invención se ensayaron en combinación con inhibidores de ß-lactamasa. Si bien los compuestos de esta invención se diluyeron serialmente como se describió anteriormente, se usó una concentración de inhibidores de ß-lactamasa de 4 g/ml.
Las cepas de bacterias se usaron para evaluar la actividad antimicrobiana usando la determinación de la CIM incluyen a titulo enunciativo no taxativo E. coli ATCC25922, K. pneumoniae 60, E. cloacae 34654. C. freundii K21/3034. M. morganii 126/3048. P. aeruginosa PAOl, P. aeruginosa 2297 (AmpC de tipo salvaje) , P. aeruginosa 2297-con (AmpC desreprimido), A. baumannii ATCC15308. S. maltophília ICB7569. S. aureus 133. M. catarrhalis ICB489. H. influenzas ATCC 49247. S. pneumoniae 113. B . fragilis 6688. C. perfringens DSM756. E . coli J62, y E. coli J62-TEM-3.
Tabla 4 . Datos biológicos coli ATCC25922 pneumoniae 60 cloacae 34654 freundii K21/3034 morganii 126/3048 aeruginosa PAOl aeruginosa 2297 (AmpC de tipo salvaje) aeruginosa 2297-con (AmpC desreprimida) baumannii ATCC15308 maltophilía ICB7569 cepa 11 M. catarrhalis ICB489 cepa 12 H. influenzae ATCC 49247 cepa 13 S. pneumoniae 113 cepa 14 S. aureus 133 cepa 15 B. fragilis 6688 cepa 16 C. perfringens DS 756 cepa 17 E. coli J62 cepa 18 E. coli J62-TEM-3 cepa 19 E. coli J62-TEM-3 + ácido clavulánico 4 pg/ml cepa 20 E. coli J62-TEM-3 + sulbactam 4 pg/ml cepa 21 E. coli J62-TEM-3 + tazobactam 4 µg/ l Determinación de la actividad in-vivo en modelos de infección en ratón Formulaciones Se diluyó una solución comercial de manitol acuoso 10% con Aquadest a una solución de manitol acuoso 3%. Los compuestos de esta se disolvieron a entre 20 y 45 °C para formar soluciones límpidas para aplicación de una concentración en el rango entre 0.02 mg/ml y 3 mg/ml.
La solución comercial de manitol acuoso 10% se diluyó con Aquadest a una solución de manitol acuoso 3%. Se agregó acetato de sodio acuoso para obtener soluciones de acetato de sodio entre 2 y 20 mM en manitol acuoso 3%. Los compuestos de esta invención se disolvieron a entre 20 y 45 °C para formar soluciones límpidas para aplicación de una concentración en el rango entre 0.02 mg/ml y 3 mg/ml.
Los compuestos de esta invención se disolvieron en DMSO a entre 20 y 25 °C para formar soluciones madre límpidas de una concentración en el rango entre 60 mg/ml. las soluciones madre se diluyeron con solución de manitol acuoso 3% a entre 20 y 25 °C para formar soluciones límpidas para aplicación de una concentración en el rango de 2.1 mg/ml.
Los compuestos de esta invención se disolvieron a entre 20 y 45 °C en solución comercial de Ringer con lactato para formar soluciones límpidas para aplicación de una concentración en el rango de entre 0.02 mg/ml y 3 mg/ml.
Los compuestos de esta invención se disolvieron a entre 20 y 45 °C en solución salina amortiguada con fosfato de Dulbecco (DPBS) sin calcio ni magnesio para formar soluciones límpidas para aplicación de una concentración en el rango entre 0.02 mg/ml y 3 mg/ml.
La D(+) -Glucosa monohidrato se disolvió en Aquadest a una solución de glucosa acuosa 5%. Los compuestos de esta invención se disolvieron a entre 20 y 45 °C para formar soluciones límpidas para aplicación de una concentración en el rango entre 0.02 mg/ml y 3 mg/ml.
Los compuestos de esta invención se disolvieron a entre 20 y 45 °C en solución salina 0.9% comercial para formar soluciones límpidas para aplicación de una concentración en el rango entre 0.02 mg/ml y 3 mg/ml.
Modelos de peritonitis Los ratones CD-1 hembra se infectaron intraperitonealmente con un inoculo de bacterias en mucina 5% que llevó a la muerte del grupo no tratado (n=5) en las primeras 24 horas de experimento (aproximadamente entre 1 x 104 UFC y aproximadamente 5 x 107 UFC por ratón dependiendo de la virulencia de la cepa usada) . Las cepas que se usaron incluyeron a titulo enunciativo no taxativo E. coli Neumann de tipo salvaje, P. aeruginosa alther de tipo salvaje, A. baumannii ATCC15308 de tipo salvaje y K. pneumoniae CL5761 resistente (productora de KPC-3) . Los ratones se trataron por inyección intravenosa 30, 60 y 120 minutos postinfección con compuestos de esta invención (solos o en combinación con un inhibidor de ß-lactamasa) asi como con antibióticos control que incluye a titulo enunciativo no taxativo meropenem. Se siguió la letalidad durante 5 días y se determinó la dosis protectora del 100% (ED100) .
Modelo de infección pulmonar Se anestesiaron ratones BALB/c hembra con isoflurano y se infectaron intranasalmente con 32 de un inoculo bacteriano (por ejemplo aproximadamente 3.5 x 107 UFC por ratón para P. aeruginosa PAOl) . Los ratones se trataron por inyección intravenosa 30, 60 y 120 minutos posinfección con compuestos de esta invención asi como con antibióticos control que incluye a titulo enunciativo no taxativo meropenem. Los animales, que incluye un grupo control no tratado se sacrificaron luego de 24 horas. Los pulmones se extrajeron asépticamente, se homogeneizaron, se diluyeron serialmente y se colocaron sobre placas de agar sangre de oveja para determinar los recuentos de UFC.
Modelo de infección del tracto urinario A los ratones CD-1 hembra se les dio una solución de glucosa 5% como única fuente de agua de bebida durante las 16 horas previas al experimento hasta el final. Los ratones anestesiados se infectaron por la uretra con una cepa uropatogénica de E. coli (por ejemplo E. coli 70430001) en NaCl 0.9% con agar-agar 0.25% en un volumen de 25 µL (aproximadamente 5 x 106 UFC por ratón) . Los ratones se trataron por inyección intravenosa 1. 5. 23. y 30 horas postinfección con compuestos de esta invención asi como con antibióticos control que incluye a titulo enunciativo no taxativo meropenem. Los ratones, que incluye un grupo control no tratado se sacrificaron a las 48 horas postinfección. Se extrajeron asépticamente las vejigas, se homogeneizaron, se diluyeron serialmente y se colocaron en placas de agar Mueller Hinton para determinar los recuentos de UFC.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. El compuesto de fórmula caracterizado porque R1 y R2 representan en forma independiente entre si hidrógeno, aminocarbonilo o alquilo- (Ci-C4 ) , o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un cicloalquilo- (C3-C8) , R3 representa - (CH2) m- (S02) OH o -0- (CH2) 0- (S02) OH, donde m y o representan en forma independiente entre si el entero 0, 1, 2 o 3, y donde cualquier grupo CH2 contenido en los residuos que R3 representa puede estar sustituido con uno o dos residuos alquilo- (Ci-C4 ) , X representa CR4 o N, R4 representa hidrógeno o halógeno, Z representa una unión o una cadena alquilo con uno, dos, tres o cuatro átomos de carbono, donde la cadena alquilo puede estar sustituida con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes , seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en carboxi, aminocarbonilo y alquilo- (C1-C4) , donde alquilo a su vez puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, carboxi y aminocarbonilo, Y representa una unión, O, NH o S, A representa arilo (?6-?10) o heteroarilo de entre 5 y 10 miembros, donde arilo y heteroarilo están sustituidos con un sustituyente de la siguiente fórmula donde Rlb, R2b y R3b representan en forma independiente entre si hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo- (C1-C4 ) , alcoxi-(C1-C4) , cicloalquilo- ( C3-Ce) , 4-, 5- 6- o 7-miembros heterociclilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde amino e hidroxi pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en carbonilo, alquilcarbonilo- (C1-C4) , mono- o di-alquilaminocarbonilo- (Ci-Cq ) , y alquilo- (C1-C4) , donde alcoxi, heterociclilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, carbonilo, carboxi, alquilcarbonilo- ( C1-C4 ) , alcoxi- ( C1-C4 ) , mono- o di-alquilamino- ( C1-C4) , mono- o di-alquilaminocarbonilo- ( C1-C4) , -NH-CH (=NH) , -NH-C (=NH) (NH2) , -C(=NH)CH3 y alquilo- ( C1-C4) , y donde alquilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados en forma i dependiente entre si entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, carbonilo, carboxi, carboniloxi, aminocarbonilo, carbonilamino, alquilcarbonilo- ( C1-C4) , alcoxi- ( C1-C4) , mono- o di-alquilamino- ( C1-C ) , mono- o di-alquilaminocarbonilo- (Ci-C4) , -NH-CH (=NH) , -NH-C (=NH) (NH2) , -CH(=NH)CH3. arilo- (C6-C10) , heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterociclilo de 5 o 6 miembros, donde heteroarilo y heterociclilo a su vez puede estar sustituido con alquilo-( C 1-C4) , y donde amino a su vez puede estar sustituido con heteroarilo de 5 o 6 miembros, o R2b y R3b junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo de entre 5 y 7 miembros incluyendo uno, dos o tres heteroátomos adicionales seleccionados entre la serie N, O y S y Rlb es como se define precedentemente, R4b representa hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo- ( C1-C4 ) o alcoxi- ( C1-C4 ) , donde amino e hidroxi pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en alquilcarbonilo- ( C 1-C4 ) , mono- o di-alquilaminocarbonilo- ( C1-C4) y alquilo- ( C1-C4 ) , donde alcoxi puede estar sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, carbonilo, carboxi, alquilcarbonilo- (C1-C4) , alcoxi- (C1-C4 ) , mono- o di-alquilamino- (C1-C4) , mono- o di-alquilaminocarbonilo- (C1-C4 ) , -NH-CH (=NH) , -NH-C (=NH) (NH2) , -CH(=NH)CH3 y alquilo- (C1-C ) , y donde alquilo puede estar sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, carbonilo, carboxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilo- (C1-C ) , alcoxi- (C1-C4) , mono- o di-alquilamino- (C1-C4) , mono- o di-alquilaminocarbonilo- (C1-C4) , -NH-CH (=NH), -NH-C (=NH) (NH2) , -CH(=NH)CH3. alquilo- (C1-C4) , arilo (C6-Ci0) y heteroarilo de 5 o 6 miembros, R5b representa hidrógeno o alquilo- (C1-C ) , Q representa una unión, CH2 o NH, k representa el entero 1 ó 2, y * es el sitio de unión al residuo representado por A, y donde arilo y heteroarilo además pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, amino, hidroxi, alquilo- (C1-C4) , alcoxi- (Ci-C4) , mono- o di-alquilamino- (C1-C4 ) , amino-alquilo- (C1-C ) , hidroxi-alquilo- (C1-C4 ) o carboxi, donde alquilo, alcoxi, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo y carboxi a su vez puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo- (C1-C4) y carbonilo, y 1 representa el entero 0, 1, 2 o 3, y las sales del mismo, los solvatos del mismo y los solvatos de las sales del mismo .
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 representan en forma independiente entre si hidrógeno o alquilo- (C1-C4) , o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un cicloalquilo- (C3-C8) , R3 representa - (CH2)m- (S02) OH o -O- (CH2) o- (S02) OH, donde m y o representan en forma independiente entre si el entero 0 o 1 y donde cualquier grupo CH2 contenido en los residuos que R3 representa puede estar sustituido con uno o dos residuos alquilo- (C1-C4) , X representa CR4 o N, R4 representa hidrógeno o halógeno, Z representa una unión o una cadena alquilo con uno, dos o tres átomos de carbono, donde la cadena alquilo puede estar sustituida con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en carboxi, aminocarbonilo y alquilo- (C1-C4) , donde alquilo a su vez puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi y carboxi, Y representa una unión, O, NH o S, A representa arilo (C6-C10) o heteroarilo de entre 5 y 10 miembros, donde arilo y heteroarilo están sustituidos con un sustituyente de la siguiente fórmula independiente entre si hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo- ( C1-C4) , heterociclilo de 4, 5, 6 o 7 miembros o heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde heterociclilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, carbonilo, carboxi, alquilcarbonilo- ( C1-C4) , alcoxi- ( C1-C4 ) , mono- o di-alquilamino- ( C1-C4) , mono- o di-alquilaminocarbonilo- ( C1-C4) , -NH-CH (=NH) , -NH-C (=NH) (NH2) , -C(=NH)CH3 y alquilo- ( C 1-C4) , y donde alquilo puede estar sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, carbonilo, carboxi, carboniloxi, aminocarbonilo, carbonilamino, alquilcarbonilo- ( C1-C4 ) , alcoxi- ( C 1-C4) , mono-o di-alquilamino- ( C1-C4) , mono- o di-alquilaminocarbonilo- ( C i ~ C4), -NH-CH(=NH), -NH-C (=NH) (NH2) , -CH(=NH)CH3, arilo- ( C6-Ci0 ) , heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterociclilo de 5 o 6 miembros, donde heteroarilo y heterociclilo a su vez puede estar sustituido con alquilo- ( C1-C4) o R2 y R3b junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo de entre 5 y 7 miembros incluyendo uno, dos o tres heteroátomos adicionales seleccionados entre la serie N, O y S y Rlb es como se define precedentemente, R4 representa hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo- ( C1-C ) o alcoxi- ( C1-C4) , donde amino e hidroxi pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en alquilcarbonilo- ( C 1-C4 ) , mono-o di-alquilaminocarbonilo- ( C1-C4) y alquilo- ( C1-C4) , y donde alquilo puede estar sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, carbonilo, carboxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilo- ( C 1-C4 ) , alcoxi- (Ci-C4) , mono- o di-alquilamino- ( C1-C4) , mono- o di-alquilaminocarbonilo- ( C1-C4) , -NH-CH ( =NH ) , -NH-C (=NH) (NH2) , -CH(=NH)CH3. alquilo- ( C1-C4) , arilo (C6-Ci0) y heteroarilo de 5 o 6 miembros, R5b representa hidrógeno o alquilo- ( C1-C4) , Q representa una unión, CH2 o NH, k representa el entero 1 ó 2, y * es el sitio de unión al residuo representado por A, y donde arilo y heteroarilo además pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, amino, hidroxi, alquilo- (C1-C4) , alcoxi-(Ci-C4) , mono- o di-alquilamino- (C1-C ) , amino-alquilo- (C1-C4 ) , hidroxi-alquilo- (C1-C4) o carboxi, donde alquilo, alcoxi, alquilamino, aminoalquilo, hidroxialquilo y carboxi a su vez puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo- (C1-C4) y carbonilo, y 1 representa el entero 0 o 1 y las sales del mismo, los solvatos del mismo y los solvatos de las sales del mismo .
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 y R2 representan en forma independiente entre si hidrógeno o alquilo- (C1-C4) , o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un cicloalquilo- (C3-C8) , R3 representa -(S02)OH o -0- (CH2) 0- (S02) OH, donde o es el entero 0 o 1, y donde cualquier grupo CH2 contenido en los residuos que R3 representa puede estar sustituido con uno o dos residuos alquilo- (C1-C4 ) , X representa CH, Z representa una cadena alquilo con dos o tres átomos de carbono, donde la cadena alquilo puede estar sustituida con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en carboxi, aminocarbonilo, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, Y representa 0 A representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde fenilo y heteroarilo están sustituidos con un sustituyente de la siguiente fórmula donde R , R y R representan en forma independiente entre si hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo- (C1-C4) o heterociclilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, donde heterociclilo puede estar sustituido con uno o dos sustitu-yentes seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en amino, carboxi, mono- o di-alquilamino-(C1-C4) , y alquilo- (C1-C4) , y donde alquilo puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en hidroxi, amino, carboxi, carboniloxi, aminocarbonilo, carbonilamino, mono- o di-alquilamino- (C1-C4) , mono- o di-alquilaminocarbonilo- (Ci-C4) , -NH-CH (=NH ) , -NH-C (=NH) (NH ) , fenilo, heteroarilo de 6 miembros y heterociclilo de 5 o 6 miembros, o, R2b y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo de 6 miembros incluyendo uno o dos átomos nitrógeno y R:b es hidrógeno, Rb representa hidrógeno o amino, donde amino puede estar sustituido con uno o dos residuos alquilo- (C1-C4) sustituyentes , R5b representa hidrógeno, Q representa una unión, k representa el entero 1 ó 2, y * es el sitio de unión al residuo representado por ?, y donde fenilo y heteroarilo además pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, amino, hidroxi, alquilo- (C1-C4) o hidroxi-alquilo- (C1-C4 ) , donde hidroxialquilo a su vez puede estar sustituido con un sustituyente carbonilo, y 1 representa 0 y las sales del mismo, los solvatos del mismo y los solvatos de las sales del mismo.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 y R2 representan en forma independiente entre si hidrógeno o metilo, R3 representa -(S02)OH o -0-(S02)OH, X representa CH, Z representa una cadena alquilo con dos o tres átomos de carbono, donde la cadena alquilo puede estar sustituida con uno o dos sustituyentes, seleccionados en forma independiente entre si entre el grupo que consiste en carboxi y metilo, Y representa O, A representa fenilo o heteroarilo de 6 miembros, donde fenilo y heteroarilo están sustituidos con un sustituyente de la siguiente fórmula donde Rlb y R2b representan hidrógeno, R3b representa hidrógeno, amino, hidroxi, alquilo- (C1-C4) o heterociclilo que contiene nitrógeno de 4, 5 o 6 miembros, donde alquilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, amino, carboxi, carboniloxi, mono- o di-alquilamino-(C1-C4) , -NH-CH (=NH) , -NH-C ( =NH ) (NH2 ) , heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros y heterociclilo que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros, Q representa una unión, * es el sitio de unión al residuo representado por ?, y donde arilo y heteroarilo además pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, amino, hidroxi, alquilo- (Ci-C4) o hidroxi-alquilo- (C1-C ) , y 1 representa 0 y las sales del mismo, los solvatos del mismo y los solvatos de las sales del mismo.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 y R2 representan metilo, R3 representa -0-(S02)OH, X representa CH, Z representa una cadena alquilo con dos átomos de carbono, donde la cadena alquilo puede estar sustituida con un sustituyente carboxi, Y representa 0, A representa fenilo sustituido con un sustituyente de la siguiente fórmula donde Rlb y R2b representan hidrógeno, RJb representa aminoetilo, azetidina, pirrolidina o piperidina, Q representa una unión, * es el sitio de unión al residuo representado por A, y 1 representa 0 y las sales del mismo, los solvatos del mismo y los solvatos de las sales del mismo.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 y R2 representan metilo, R3 representa -0-(S02)OH, X representa CH, Z representa una cadena alquilo de dos carbonos, sustituida con un sustituyente carboxi, Y representa 0, A representa fenilo sustituido con un sustituyente de la siguiente fórmula donde Rlb y R2b representan hidrógeno, R3b representa aminoetilo, azetidina, pirrolidina o piperidina, Q representa una unión, * es el sitio de unión al residuo representado por A, y 1 representa 0 y las sales del mismo, los solvatos del mismo y los solvatos de las sales del mismo.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa un grupo seleccionado entre las ?? y las sales del mismo, los solvatos del mismo y los solvatos de las sales del mismo.
8. El compuesto, caracterizado porque es (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il ) -2-{ [2 - (4-carbamimidoil-3-hidroxifenoxi ) etoxi] imino } -N- [ ( 3S ) -2 , 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il] etanamida ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol- -il ) -2-{ [2- ( 4-carbamimidoil-3-hidroxifenoxi ) etoxi] -imino} acetil] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il ) -2- ( { 2- [ ( 6-carbamimidoilpiridin-3-il ) oxi ] etoxi } -imino) acetil] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4 -il) -2- ( {2- [ (6-carbamimidoilpiridin-3-il) oxi] etoxi}imino) -N- [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il ] etanamida ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4 -il) -2- ( { 2- [ ( 5-carbamimidoilpiridin-2-il ) oxi ] etoxi } -imino) acetil ] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4 -il) -2- ( { 2- [ ( 4 -carbamimidoilfenil ) sulfanil]-etoxi } imino) acetil ] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- ( {2- [ (4-carbamimidoilfenil ) sulfanil] etoxi} imino) -N- [ ( 3S ) -2 , 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il ] etanamida ácido (2S,3S)-3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) - 2- ( { 2- [ ( 4-carbamimidoilfenil ) amino] etoxi } imino) acetil] amino } -2-meti1-4 -oxoazetidin-l-sulfónico ácido (2S,3S)-3-{[(2Z)-2- (2-amino-l , 3-tiazol-4-il) -2-{ [2- ( -carbamimidoilfenoxi ) etoxi] imino} acetil] amino } -2-metil- -oxoazetidin-l-sulfónico (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- { [2- (4-carbamimidoilfenoxi ) etoxi] imino } -N- [ ( 2R, 3S ) -2-metil-4-oxo-l-( sulfooxi )azetidin-3-il] etanamida ácido (2R, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il ) -2-{ [2- ( 4-carbamimidoilfenoxi ) etoxi ] imino} acetil ] amino } -2-metil-4 -oxoazetidin-l-sulfónico ácido { [ (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l , 3-tiazol-4-il) -2 - { [2- ( 4-carbamimidoilfenoxi ) etoxi] imino } acetil ] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-il ] oxi }metansulfónico (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [2-(4-carbamimidoil-3-metilfenoxi ) etoxi ] imino } -N- [ ( 3S ) -2 , 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il] etanamida ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [2- ( -carbamimidoil-3-metilfenoxi ) -etoxi ] imino } acetil ] amino } -2 -meti 1-4 -oxoazetidin-l-sulfónico (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- ( {2- [ (2-carbamimidoilpiridin-4-il ) oxi ] etoxi } imino) -N-[(3S)-2,2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il] etanamida (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- { [2- (4-carbamimidoilfenoxi )etoxi] imino} -N-[2-oxo-l-( sulfooxi ) -1- azaespiro[3.4]oct-3-il] etanamida ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [2- ( 4-carbamimidoilfenoxi ) -2-metilpropoxi] imino } acetil] amino} -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- ( { [1 - ( -carbamimidoilfenoxi ) -2-metilpropan-2-il ] oxi } imino) acetil ] amino } -2-meti1-4-oxoazetidin-1-sulfónico ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [2- ( 4-carbamimidoil-2-fluorofenoxi) -etoxi] imino } acetil] amino} -2-meti1- -oxoazetidin-1-sulfónico ácido (2S,3S)-3-{[(2Z)-2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [2- ( 4-carbamimidoil-2-clorofenoxi) -etoxi] imino } acetil] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) - 2- ( { 2- [ 4- (N-hidroxicarbamimidoil ) fenoxi ] etoxi } -imino) acetil ] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- ( {2- [ (4-carbamimidoilpiridin-2-il ) oxi ] etoxi } imino) -N- [ ( 3S ) -2,2-dimetil-4 -oxo- 1- ( sulfooxi ) azetidin-3-il ] etanamida (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -N- [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il ] -2-[ (2-{4- [N-(piperidin-4-il) carbamimidoil ] fenoxi } etoxi ) imino] etanamida (2Z)-2-[(2-{4-[N- (2-aminoetil) carbamimidoil] fe-noxi } etoxi ) imino ] -2- ( 2-amino- 1, 3-tiazol-4-il) -N- [ (3S) -2, 2- dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il] etanamida (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- ( { 2- [ 4 - ( 4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il ) fenoxi ] etoxi } imino )-N-[ ( 3S ) -2 , 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il ] etanamida ácido (2S y 2R) -2- ({[( 1Z ) -1- (2-amino-l , 3-tiazol-4-il) -2-{ [ (2S, 3S) -2-metil-4-oxo-l-sulfoazetidin-3-il] amino}-2-oxoetiliden] amino } oxi ) -3- ( 4-carbamidinoil-fenoxi ) propanoi co ácido (2S y 2R) -2- ({[ (1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- ( sulfooxi ) azetidin-3-il] amino } -2-oxoetiliden] amino}oxi) -3- ( 4-carbamimidoilfenoxi ) -propanoico ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- ( { 2- [ ( 6-carbamimidoilpiridazin-3-il) oxi] etoxi } -imino) acetil ] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4 -il) -2- ( {2- [ (6-carbamimidoilpiridazin-3-il ) oxi] -etoxi } imino) -N- [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il ] etanamida ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- ( { 2- [ (5-carbamimidoilpirazin-2-il) oxi] -etoxi } imino) acetil ] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico ácido (2S,3S)-3-{[(2Z)-2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- ( { 2- [ (4-carbamimidoil-l, 3-tiazol-2-il ) oxi] -etoxi } imino) acetil ] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sul fónico ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il ) -2- ( 2- [ ( 4-carbamimidoiltiofen-2-il ) metoxi ] imino) acetil ] amino } - 2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- ( {2- [ (6-carbamimidoil-5-hidroxipiridin-3-il ) oxi] etoxi } imino) -N- [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il ] etanamida ácido (2S y 2R) -2- ( { [ (1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il ] amino } -2-oxoetiliden] amino } oxi ) -3- ( -carbamimidoil-3-hidroxifenoxi ) propanoico ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2-{ [2- (2-amino-4-carbamimidoilfenoxi ) etoxi] imino} -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) acetil] amino} -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico ácido (2S y 2R) -2- ({[ (1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) -azetidin-3-il ] amino } -2-oxoetiliden] amino } oxi ) -3- [ ( 6-carbamimidoilpiridin-3-il ) o i ] propanoico ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- [ { 3- ( -carbamimidoilfenoxi ) propoxi ] imino } acetil ] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il ) -N- [ ( 3S ) -1-hidroxi-2, 2-dimetil-4-oxoazetidin-3-il] -2-({2-[4-(N-{2-[ (iminome-til ) amino] etil } carbamimidoil ) fenoxi ] etoxi } imino) etanamida (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -N- [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- ( sulfooxi ) azetidin-3-il ] -2-{[2-(4-{N-[(3S)-pirrolidin-3-il] carbamimidoil } fenoxi ) etoxi ] imino } etanamida (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-( [2-(4-{N-[2- (dimetilamino) etil] carbamimidoil } fenoxi) etoxi] imino } -N- [ (3S ) 2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il ] etanamida (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il ) -2-{ [2- (4-carbamimidoilfenoxi ) etoxi] imino} -N- [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l ( sulfooxi ) azetidin-3-il ] etanamida (4S) -4-{ [ {4- [2- ( { [ (1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) 2- { [ ( 3S ) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi ) azetidin-3-il ] amino } - 2-oxoetiliden] amino}oxi) etoxi] fenil} (imino)metil] amino } -N, N-dimetil-L-prolinamida (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -N- [ (3S) -2,2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il ] -2- { [2-(4-{N-[(3S)-l etanimidoilpirrolidin-3-il ] carbamimidoil } fenoxi ) etoxi ] imino } etanamida ácido (2R y 2S) -3-{ 4- [N- (2 aminoetil ) carbamimidoil ] fenoxi }-2-({[(lZ)-l- (2-amino-l , 3-tiazol-4-il) -2-{ [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin 3-il ] amino } -2-oxoetiliden] amino } oxi) propanoico (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- ({[ (2R y 2S)-1 ( 4-carbamimidoilfenoxi ) -3-hidroxipropan-2-il ] oxi } imino) -N-[ ( 3S ) -2 , 2-dimetil-4 -oxo-1- ( sulfooxi ) azetidin-3-il] etanamida ácido 3- ( { [ (1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2 { [ ( 3S) -2 , 2-dimeti1- -oxo-1- (sulfooxi) azetidin-3-il] amino } -2-oxoetiliden] amino } oxi ) -4- ( 4 -carbamimidoilfenoxi ) butañoico (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [2- (4-carbamimidoilfenoxi ) etoxi ] imino } -N- [ ( 2S , 3S ) -2-metil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il] etanamida ácido (2R, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- { [3- ( 4-carbamimidoilfenoxi ) propoxi ] imino } acetil ] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il ) - 2-{ [2- (2-bromo-4-carbamimidoilfenoxi ) etoxi] -imino } acetil] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [2- (4-carbamimidamidofenoxi) etoxi] iminojacetil] amino}-2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [3- ( 4-carbamimidamidofenoxi) propoxi] iminojacetil] amino} -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico (2Z) -2- (5-amino-l,2, 4-tiadiazol-3-il) -2-{ [2- (4-carbamimidoilfenoxi ) etoxi] imino }-N-[ (2S,3S)-l-hidroxi-2-metil-4-oxoazetidin-3-il] etanamida ácido (2S,3S)-3-{[(2Z)-2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il ) -2- { [2- ( 3-carbamimidoilfenoxi ) etoxi ] imino } acetil ] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico ácido (2S, 3S) -3- ({ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) - 2-[(2-{4-[N- (propan-2-il ) carbamimidoil ] fenoxi } -etoxi) imino] acetil lamino) -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- { [ ( 4 -carbamimidoilbencil ) oxi ] imino } acetil ] amino } -2-meti1-4 -oxoazetidin-l-sulfónico ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l , 3-tiazol-4-il ) -2- ( { 2- [ ( -carbamimidoiltiofen-2-il ) metoxi ] etoxi } imino) ace-til ] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [ ( 4-carbamimi-doilbencil) oxi] imino} -N- [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il ] etanamida (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- { [3- (4-carbamimidoilfenoxi ) propoxi ] imino } -N- [ ( 3S) -2 , 2-dimetil-4-oxo- 1- (sulfooxi) azetidin-3-il] etanamida ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) - 2- ( {2- [4-carbamimidoil-2- (hidroximetil) fenoxi] etoxi}imi-no) acetil] amino} -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico ácido (2S, 3S) -3- ( { (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il ) -2- [ (2- { 4-carbamimidoil-2- [ ( formiloxi ) metil ] fenoxi } etoxi ) imi-no] acetil lamino) -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-5-cloro-l , 3-tiazol-4-il) -2-{ [2- (4-carbamimidoilfenoxi) -etoxi] imino } acetil ] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- ( { 2- [ 4- ( 2-amino-2-iminoetil) fenoxi] etoxi } imino) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) acetil] amino} -2-metil-4 -oxoazetidin-l-sulfónico ácido (2S,3S)-3-({ ( 2 Z ) -2- ( 2-amino-l , 3-tiazol- -il ) -2- [ (2- { 4- [ ( 2-formilhidrazinil ) ( imino) metil ] fenoxi } etoxi ) imino] acetil } amino) -2-meti1- -oxoazetidin-l-sulfónico ¦ ácido (2S, 3S) -3- ({ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) - 2- [ (2- { 4- [hidrazinil ( imino) metil] fenoxi } -etoxi) imino] acetil lamino) -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il ) -2- ( { 2- [ ( 5-carbamimidoil-1, 3 , 4-tiadiazol-2-il ) oxi ] etoxi } imi-no) acetil ] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [2- (4-carbamimidoilfenoxi) etoxi] imino}acetil] amino}-2-carbamoi1- -oxoazetidin-l-sulfónico ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- ( { 2- [ ( 3-carbamimidoil-1 , 2-oxazol-5-il ) oxi ] etoxi } imino) acetil ] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il ) -2- ( { 2- [4- (N-metilcarbamimidoil) fenoxi] -etoxi } imino) acetil] amino } -2-metí1-4-oxoazetidin-l-sulfónico ácido (2S, 3S) -3- ({ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) - 2- [ ( 2- { 4- [N- (2-hidroxietil ) carbamimidoil ] fenoxi } -etoxi ) imino] acetil } amino) -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) - 2-{ [2- (4-{N- [2- (formiloxi) etil] carbamidoil } fenoxi ) etoxi] imi-nojacetil] amino } -2-metil-4 -oxoazetidin-l-sulfónico ácido (2S,3S)-3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4 -il ) - 2- ( { 2- [ ( 3-carbamimidoil-l-metil-lH-pirazol-5-il)oxi]etoxi} imino) acetil] amino} -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico ácido (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) - 2- ( { 2- [ ( 5-carbamimidoil-l-metil-lH-pirazol-3-il) oxi ] etoxi } imino) acetil ] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-sulfónico N-[{4-[2-({ [ (1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il] amino}-2-oxoetiliden] amino}oxi) etoxi] fenil } (imino) metil] glicina (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- ( {2- [ (2-carbamimidoil-5-metil-l, 3-tiazol-4-il ) oxi] etoxi } imino) -N- [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il ] etanamida 2-({ [ (1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2-{ [ (3S)-2,2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il] amino} -2-oxoetiliden] amino } oxi ) -3- ( -carbamimidoilfenoxi ) propanamida (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il ) -N- [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il] -2- [ (2-{4- [N-(piridin-2-ilmetil ) carbamimidoil ] fenoxi } etoxi ) imino] etanamida ácido { [ (2S, 3S) -3-{ [ (2Z) -2- [ (2-{4 - [N- (2-aminoetil ) carbamimidoil ] fenoxi } etoxi ) imino] -2- (2-amino-l , 3-tiazol-4-il) acetil] amino } -2-metil-4-oxoazetidin-l-il ] oxi }metansulfónico (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- [ (2-{ 4- [N- (2-carbamimidamidoetil ) carbamimidoil] fenoxi } etoxi ) imino] -N-[ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il ] etanamida cloruro de 1- ( 2- { [ { 4- [ 2- ( { [ ( 1Z ) -1- ( 2-amino-l , 3-tiazol-4-il)-2-{ [ (3S)-2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin- 3-il] mino} -2 -oxoetiliden] amino }oxi) etoxi] fenil} (imino) - metil ] amino } etil ) -1-metilpirrolidinio (2Z) -2- ( 2-amino-l , 3-tiazol-4-il) -N- [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- ( sulfooxi) azetidin-3-il ] -2- [ (2- { 4- [imino (piperazin-l-il)metil] fenoxi } etoxi ) imino] etanamida (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- ( { [1- (4-carbamimidoilfenoxi) - (2R y 2S) -4-hidroxibutan-2 il] oxi } imino) -N- [ ( 3S) -2 , 2-dimetil-4-oxo-l- ( sulfooxi ) azetidin 3-il] etanamida (2Z)-2-{ [2-({6-[N-(2-aminoetil ) carbamimidoil ] piridin-3-il } oxi) etoxi ] imino } -2- (2-amino-1, 3-tiazol-4-il) -N- [ ( 3S) -2 , 2-dimetil-4-oxo-l-(sulfooxi) azetidin-3-il ] etanamida (2Z) -2- [ (2-{ - [N- (3-aminopropil) carbamimidoil] fenoxi Jetoxi) imino] -2- (2-amino-l, 3 tiazol-4-il) -N- [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il] etanamida (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2- [ (2-{ 4- [N- (1, 3-diaminopropan-2-il) carbamimidoil] fenoxi }etoxi) imino] -N- [ (3S) 2 , 2-dimetil-4-oxo-l- ( sulfooxi )azetidin-3-il] etanamida (2Z) -2-{ [2- (4-{N- [ (2R) -l-amino-3-hidroxipropan-2-il] carbamimidoil } fenoxi ) etoxi] imino } -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4 il) -N- [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il ] etanamida (2Z) -2- ( {2- [4- (5-amino-l, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin 2-il) fenoxi] e toxi } imino ) -2- (2-amino-l , 3-tiazol-4-il) -N- [ ( 3S ) 2 , 2-dimet il-4-oxo-l- (sulfooxi)azetidin-3-il] etanamida ácido (2R y 2S) 3- ( { [ ( 1Z ) -1- ( 2-amino-l , 3-tiazol-4 il) -2- { [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- ( sulfooxi )azetidin-3-il] amino } -2-oxoet iliden] amino}oxi) -2- (4-carbamimidoilfenoxi ) propanoico ácido (2S) -2- ( { [ (1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2 { [ ( 3S) -2 , -di met i 1-4-oxo-l- ( sulfooxi )azetidin-3-il] amino } -2-oxoetiliden] amino } oxi )-3-(4-{iV-[(3f?) -piperidin-3-il] carbamimidoil } fenoxi) propanoico ácido (2i ) -2- { { [ (1 ) -1- ( 2-amino-l , 3-tiazol- -il ) -2 { [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il ] amino}-2-oxoetiliden] amino}oxi) -3- (4-{2V- [ (3R) -piperidin-3-il ] -carbamimidoil } fenoxi ) propanoico ácido { [ (3S) -3-{ [ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) 2- ( [ ( -carbamimidoilbencil ) oxi ] imino } acetil ] amino } -2 , 2 -dimetil-4-oxoazetidin-l-il ] oxi } metansul fónico (2Z)-2-[(2-{4-[5- (aminometil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il ] fenoxi } etoxi ) imino] -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -N- [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il ] etanamida ácido (3S)-3-({ (2Z) -2- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2 [ (2-{4-[N-(pirazolidin-4-il) carbamimidoil ] -fenoxi } etoxi ) imino] acetil } amino ) -2 , 2-dimetil-4-oxoazetidin-l-sulfónico ácido (2S)-2-({ [(lZ)-l- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il ) -2 { [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l-sulfoazetidin-3-il] amino}-2-oxoetiliden] amino}oxi) -3-(4-{N-[(3S) -pirrolidin-3-il] carbamimidoil } fenoxi) propanoico ácido (2S) -3-{ 4- [N- (2-amino-2 metilpropil ) carbamimidoil ] fenoxi }-2-({ [(lZ)-l- ( 2-amino-l , 3-tiazol-4-il ) -2- { [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin 3-il] amino} -2-oxoetiliden] aminoloxi) propanoico ácido (2S) -2- ( { [ (1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2 { [ ( 3S) -2 , 2-dimetil-4-oxo-l- ( sulfooxi ) azetidin-3-il] amino } -2-oxoetiliden] amino } oxi ) -3- ( 4- { - [2- (metilamino) etil ] -carbamimidoil } fenoxi ) propanoico ácido (2S) -2- ( { [ (1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2 { [ ( 3S ) -2 , 2-dimetil-4-oxo-l-sulfoazetidin-3-il] amino } -2-oxoetiliden] amino }oxi) -3- ( 4- { N- [ (3R) -pirrolidin-3-il] carbamimidoil } fenoxi ) propanoico ácido (2S) -2- ( { [ (1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2 { [ ( 3S ) -2 , 2-dimetil-4-oxo-l- ( sulfooxi ) azetidin- 3-il] amino } -2-oxoetiliden] amino} oxi) -3-{ 4- [N- (piperidiri-3-il) carbamimidoil] fenoxi jpropanoico ácido (2S)-2-({ [(lZ)-l- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2 { [ ( 3S ) -2 , 2-dimet il-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il] amino } -2-oxoetiliden] amino} oxi) -3-{ - [N- (pirrolidin-2-ilmetil ) -carbamimidoil] fenoxi Jpropanoico ácido (2S)-2-({ [(lZ)-l- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2 { [ ( 3S ) -2 , 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il] amino } -2- oxoetiliden] aminojoxi) -3-{4- [N- (piperidin-2-ilmetil ) -carbamimidoil] fenoxi Ipropanoico ácido (2S) -3-{4- [N- (trans- (R,R y S,S)-2 aminociclopropil ) carbamimidoil] fenoxi }-2-({ [ (1Z)-1- (2-amino-1, 3-tiazol-4-il) -2-{ [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il] amino}-2-oxoetiliden] -amino } oxi ) propanoico ácido (2S) -2- ( { [ (1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2 { [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l-sulfoazetidin-3-il] amino}-2-oxoetiliden] amino(oxi) -3- (4-{N- [ (3S) -1-metilpirrolidin-3-il ] carbamimidoil } fenoxi ) propanoico ácido (2S) -2- ( { [ (1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2 { [ ( 3S ) -2 , 2-dimetil-4-oxo-l- ( sulfooxi ) azetidin-3-il] amino } -2-oxoetiliden] aminojoxi) -3-{4- [N- (1, 3-diaminopropan-2-il ) -carbamimidoil] fenoxi } propanoico ácido (2R) -2- ( { [ (1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2 { [ ( 3S ) -2 , 2-dimetil-4-oxo-l- ( sulfooxi ) azetidin-3-il ] amino } -2-oxoetiliden] aminojoxi) -3-{ - [N- (1, 3-diaminopropan-2-il ) -carbamimidoil] fenoxi Ipropanoico ácido (2S) -2- ( { [ (1Z) -1- (2-amino-l , 3-tiazol-4-il ) -2 { [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il ] amino}-2-oxoetiliden] amino }oxi)-3-{4-[N-( lH-imidazol-2-ilmetil ) -carbamimidoil] fenoxi } propanoico ácido (2R)-2-({[(lZ)-l- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il ) -2 { [ ( 3S) -2 , 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il] amino } -2- oxoetiliden] amino}oxi) -3-{4- [N- (lH-imidazol-2-ilmetil) -carbamimidoil] fenoxi } propanoico ácido (2S)-3-{4-[N- ( 4-aminopirrolidin-3 il ) carbamimidoil ] fenoxi }-2-({ [ (1Z)-1- ( 2-amino- 1 , 3-tiazol-4-il) -2- { [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- ( sulfooxi ) azetidin-3-il] amino } -2-oxoetiliden] amino }oxi) propanoico ácido (2S) -2- ( { [ (1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2 { [ (3S) -2, 2-dimetil-4-oxo-l- (sulfooxi) azetidin-3-il] amino}-2-oxoetiliden] amino}oxi) -3-{ - [N- (azetidin-3-il) carbamimidoil] fenoxi }propanoico ácido (2S)-2-({ [(lZ)-l- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2 { [ ( 3S ) -2 , 2-dimetil-4-oxo-l- ( sulfooxi ) azetidin-3-il] amino } -2-oxoetiliden] amino}oxi) -3-{ 4- [N- (piperidin-4-il) carbamimidoil] fenoxi }propanoico ácido (2S) -2- ( { [ (1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2 { [ ( 3S) -2 , 2-dimetil- 4 -oxo-1- ( sulfooxi ) azetidin-3-il ] amino } -2-oxoetiliden] amino } oxi ) -3-{4- [N- (azetidin-3-il) carbamimidoil ] -fenoxi Jpropanoico ácido (2S) -2- ({ [ (1Z)-1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2 { [ ( 3 S) -2 , 2-dimet i 1-4 -oxo-1- ( sulfooxi ) azetidin-3-il] amino } -2-oxoetiliden] amino }oxi)-3-(4-{W-[2- (pirimidin-2-ilamino) etil ] -carbamimidoil } fenoxi ) propanoico ácido (2R) -2- ( { [ (1Z) -1- (2-amino-l, 3-tiazol-4-il) -2 { [ ( 3S) -2 , 2-dimeti 1-4 -oxo-1- ( sulfooxi ) azetidin-3-il] amino } -2-oxoetiliden] amino }oxi)-3-(4-{ -[2- (pirimidin-2 -i lamino ) etil ] - carbamimidoil } fenoxi) propanoico y las sales del mismo, los solvatos del mismo y los solvatos de las sales del mismo.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en un método para tratar y/o prevenir enfermedades, en particular infecciones bacterianas, especialmente con bacterias Gram- negativo.
10. Método para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende eliminar el grupo protector de un compuesto de fórmula en donde Pg representa un grupo protector y R1-R3, A, 1, X, Y y Z son como se definen en la reivindicación 1.
11. Método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto (II) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula en donde Pg representa un grupo protector y A, 1, X, Y y Z son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula en donde R1, R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1.
12. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades.
13. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades .
14. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de infecciones bacterianas.
15. Un medicamento, caracterizado porque comprende al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en combinación con al menos un compuesto activo adicional.
16 Un medicamento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el compuesto activo adicional es un inhibidor de ß-lactamasa.
17. Un medicamento, caracterizado porque comprende al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en combinación con al menos un excipiente inerte, no toxico, farmacéuticamente aceptable.
18. Un medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17 para usar en un método para tratar y/o prevenir infecciones bacterianas.
19. Un método, caracterizado porque es para el control de infecciones bacterianas en humanos y animales por administración de una cantidad antibacterialmente eficaz de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o un medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18.
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