CN111909067B - 一种d-青霉胺的有机全合成方法 - Google Patents
一种d-青霉胺的有机全合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111909067B CN111909067B CN202010891757.XA CN202010891757A CN111909067B CN 111909067 B CN111909067 B CN 111909067B CN 202010891757 A CN202010891757 A CN 202010891757A CN 111909067 B CN111909067 B CN 111909067B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- penicillamine
- carrying
- total synthesis
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 title claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 28
- -1 derivative of L-serine ester Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N L-Serine Natural products OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000005987 sulfurization reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- GNIDSOFZAKMQAO-VIFPVBQESA-N (2s)-3-hydroxy-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical group OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GNIDSOFZAKMQAO-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical group CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical group ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical group CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 8
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 abstract description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 abstract description 2
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- CZDHUFYOXKHLME-DFWYDOINSA-N (2s)-2-amino-3-methyl-3-sulfanylbutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O CZDHUFYOXKHLME-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHOAKXBXYSJBGX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- WZZMAZGANDVXEB-CYBMUJFWSA-N CC(C)(C)OC(N[C@@H](C(C)(C)OS(C1=CC=C(C)C=C1)(=O)=O)C(O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N[C@@H](C(C)(C)OS(C1=CC=C(C)C=C1)(=O)=O)C(O)=O)=O WZZMAZGANDVXEB-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005946 Xerostomia Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- SANNKFASHWONFD-LURJTMIESA-N methyl (2s)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](CO)NC(=O)OC(C)(C)C SANNKFASHWONFD-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical class [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
- C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
- C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
- C07C327/34—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups with amino groups bound to the same hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种D‑青霉胺的有机全合成方法，它通过将L‑丝氨酸酯的衍生物和甲基格氏试剂进行格氏反应，得第一中间体；将第一中间体和氧化剂进行氧化反应，得第二中间体；将第二中间体和磺酰化试剂进行磺酰化反应，得第三中间体；将第三中间体和硫化试剂进行硫酯化反应，得第四中间体；将第四中间体进行水解反应，得到D‑青霉胺。本发明的起始原料便宜易得，尤其可使用便宜易得且高光学纯度的L‑丝氨酸酯的衍生物作为原料，整个制备D‑青霉胺的合成路线为有机全合成的新工艺路线，工艺简单，反应条件要求低，无毒素残留，安全性能好，产品收率和光学纯度高并且容易实现规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种D-青霉胺的有机合成方法，属于有机化学和药物化学合成技术领域。
背景技术
青霉胺是青霉素的代谢产物，临床上主治风湿性关节炎、慢性活动性肝炎、硬皮病、口眼干燥、关节炎综合征等自身免疫性疾病，有着非常明显的疗效。青霉胺还是一种高效的铜、汞、铜等重金属解毒药。作为市场上的一种特效药物，青霉胺对这些疾病的治疗有些时候无法替代。
青霉胺分子比较小，但结构特殊。分子带有手性，且极性较大，易溶于水，在合成上有一定得难度。文献中青霉胺手性全合成报道的很少。现有市面上的青霉胺都是通过水解青霉素半合成而制得。比如Ogawa，Toshihisa等早在1988年于Chemical&PharmaceuticalBulletin，36(6)，1957-62中报道出，用青霉素水解，可以制得青霉胺。
以青霉素为原料而制得的青霉胺中，可能会有青霉素的残留，往往导致对青霉素过敏的患者无法用药，所以人们一直在研究青霉胺的全合成。最早Merck在1946的专利US2,516,240中，申报的消旋的(DL)-青霉胺的合成，由于(L)-penicillamine无效且具有一定的毒性，所以消旋的青霉胺难以成药。
文献中唯一报道的全合成是Kulkarni，G.M.等于2018年在IndianPat.Appl.201721002477专利申请中最新报道的。该法是对上述Merck的方法进行了较深入的改进。他们应用了现有的手性底物，对青霉胺上的手性中心进行了诱导构建。此法第一步使用的原料较贵。最后一步采取手性构建的方法存在选择性的问题，会有对映异构体产生，导致光学纯度不高，难以纯化。
综合上述，目前医药界还尚未有报道可以合成高光学纯度的青霉胺的方法。而本发明正好可以填补这个方面的空白。本发明可优选以便宜易得的高光学纯度的叔丁氧羰基-L-丝氨酸甲酯为原料，无需通过反应来构建手性中心，就可以安全，简单和高效地合成高光学纯度的青霉胺，易于规模发生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种D-青霉胺的有机全合成方法，是一种新的合成工艺路线。
为实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：本发明D-青霉胺的有机全合成方法包括以下步骤：
(1)格氏反应：将具有如式(I)所示结构的L-丝氨酸酯的衍生物和甲基格氏试剂进行格氏反应，生成第一中间体；
式(I)中，R1为叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、丙氧酰基、异丙氧酰基、苯酰基、对甲苯酰基、对氯苯酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、苄基中的一种，R2为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、特丁基、苯基、苄基中的一种，R1和R2不相同；
(2)氧化反应：将第一中间体和氧化剂进行氧化反应，得到第二中间体；
(3)磺酰化反应：将第二中间体和磺酰化试剂进行磺酰化反应，得到第三中间体；
(4)硫酯化反应：将第三中间体和硫化试剂进行硫酯化反应，得到第四中间体；
(5)水解反应：将第四中间体进行水解反应，得到D-青霉胺。
进一步地，本发明所述L-丝氨酸酯的衍生物为叔丁氧羰基-L-丝氨酸甲酯。
进一步地，本发明所述L-丝氨酸酯的衍生物为苄氧基羰基-L-丝氨酸甲酯。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：现有技术通过水解青霉素半合成而制得青霉胺，往往会有青霉素的残留；另外，通过手性诱导的全合成方法，不仅原料较贵，而且会产生对映异构体，导致光学纯度不高，难以纯化。本发明方法的起始原料便宜易得，尤其可使用便宜易得且高光学纯度的L丝氨酸酯的衍生物作为原料，通过采用包括格氏反应、氧化反应、磺酰化反应、硫酯化反应和水解反应在内的有机全合成的新工艺路线来制备D-青霉胺，工艺简单，反应条件要求低，无毒素残留，安全性能好，产品收率和光学纯度高并且容易实现规模化生产。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明作进一步说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或者替换，均属于本发明的保护范围。各实施例可参看以下合成路线：
实施例1：
本实施例以叔丁氧羰基-L-丝氨酸甲酯为起始原料，其制备D-青霉胺的全合成方法的步骤如下：
步骤一：(s)-2-叔丁氧酰胺基-3-甲基-3-羟基丁醇的制备
叔丁氧羰基-L-丝氨酸甲酯(100g，ee 99％)溶于无水THF(500mL)中，降温到-30℃后，于一个小时内缓慢加入甲基溴化镁试剂(THF/Toluene，1.4M，1.5L)。滴加完毕后，反应2小时后，回到室温再反应过夜。TLC检测反应完毕，加入稀盐酸(2N，1.2L)淬灭反应。旋蒸移除大部分的THF后，加入DCM萃取(500mL X3)。合并萃取液，加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得到淡黄色的液体为(s)-2-叔丁氧酰胺基-3-甲基-3-羟基丁醇(86g，产率86％)，可以直接用于下一步反应。HREIMS m/z 219.1580(C10H21NO4，计算值：219.1471)。
步骤二：(s)-2-叔丁氧酰胺基-3-甲基-3-羟基丁酸的制备
(s)-2-叔丁氧酰胺基-3-甲基-3-羟基丁醇(20g)加入到THF(50mL)中。再加入饱和磷酸二氢钠溶液(50mL)后，反应冷却到0℃。缓慢加入漂白水(6％，350mL)。反应4小时候，缓慢升到室温。TLC检测反应完全后，加入硫代硫酸钠淬灭。旋蒸移除THF，后加入二氯甲烷(100mLX4)萃取，干燥过滤后，浓缩的到反应粗品，加入正己烷(100mL)后打浆过滤，得到纯品(s)-2-叔丁氧酰胺基-3-甲基-3-羟基丁酸(16g，76％)。HREIMS m/z 233.1220(C10H19NO5，计算值：233.1263)。
步骤三：(s)-2-叔丁氧酰胺基-3-甲基-3-对甲苯磺酰氧基丁酸
(s)-2-叔丁氧酰胺基-3-甲基-3-羟基丁酸(38g)溶于二氯甲烷中(300mL)，再加入吡啶(38g)。反应搅拌5分钟后，于0℃缓慢加入对甲苯磺酰氯(47g)。反应自然升到室温后搅拌过夜。TLC检测反应完全。反应加入稀盐酸中和至中性后，分液，有机层用水洗涤后。干燥过滤后，浓缩有机溶剂。加入正己烷(100mL)重复打浆三次后，过滤得到反应产物为(s)-2-叔丁氧酰胺基-3-甲基-3-对甲苯磺酰氧基丁酸(52g，82％)HREIMS m/z 387.1652(C17H25NO7S，计算值：387.1352)。
步骤四：(s)-2-叔丁氧酰胺基-3-甲基-3-硫代乙酸基丁酸的制备
(s)-2-叔丁氧酰胺基-3-甲基-3-对甲苯磺酰氧基丁酸(39g)溶于DMF中(380mL)。加入硫代乙酸钾(68g)和碘化钾(1g)。反应升温到80℃，搅拌过夜。TLC检测反应完全后，旋蒸移除200mLDMF。残留物倒入冰稀盐酸(1N，300mL)后加入乙酸乙酯(100mLX4)萃取，浓缩旋干后，得到(s)-2-叔丁氧酰胺基-3-甲基-3-硫代乙酸基丁酸(27g，93％)。HREIMS m/z291.1040(C12H21NO5S，计算值：291.1140)。
步骤五：D-青霉胺的制备
(s)-2-叔丁氧酰胺基-3-甲基-3-硫代乙酸基丁酸(15g)在0℃下分批加入到HCl/Dixoane溶液中(50mL)。反应1个小时后，加入浓盐酸(100mL)，反应升温回流过夜。HPLC检测反应完全后，浓缩移除溶剂。残留物中加入水(50mL)后，共沸移除有机溶剂，重复三遍。得到的粗品于乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂中结晶过滤，得到D-青霉胺盐酸盐(7.5g.79％，Purity 98.3％)。该盐加入最少量的乙醇加热溶解后，加入吡啶(3.2g，等当量)，冷却到零度析出晶体。在用乙醇重结晶后，得到纯品D-青霉胺(4.9g，81％，Purity 99.4％，ee99％)。HREIMS m/z 149.0432(C5H11NO2S，计算值：149.0510)。
实施例2：
本实施例以苄氧基羰基-L-丝氨酸甲酯为起始原料，其制备D-青霉胺的全合成方法的步骤如下：
步骤一：(s)-2-苄氧酰胺基-3-甲基-3-羟基丁醇的制备
以苄氧基羰基-L-丝氨酸甲酯为起始原料，按照实施例1的步骤一中的方法进行格氏反应，得到产品为(s)-2-苄氧酰胺基-3-甲基-3-羟基丁醇的淡黄色液体(产率79％)。HREIMS m/z 253.1382(C13H19NO4，计算值：253.1314)。
步骤二：(s)-2-苄氧酰胺基-3-甲基-3-羟基丁酸的制备
将(s)-2-苄氧酰胺基-3-甲基-3-羟基丁醇按照实施例1中的步骤二的方法进行氧化反应，得到产品为(s)-2-苄氧酰胺基-3-甲基-3-羟基丁酸的褐色液体(产率87％)。HREIMS m/z 267.1119(C1aH17NO5，计算值：267.1107)。
步骤三：(s)-2-苄氧酰胺基-3-甲基-3-对甲苯磺酰氧基丁酸的制备
将(s)-2-苄氧酰胺基-3-甲基-3-羟基丁酸按照实施例1中的步骤三的方法进行磺酰化反应，反应后得到的产品为(s)-2-苄氧酰胺基-3-甲基-3-对甲苯磺酰氧基丁酸(产率57％)。HREIMS m/z 421.1173(C20H23NO7S，计算值：421.1195)
步骤四：(s)-2-苄氧酰胺基-3-甲基-3-硫代乙酸基丁酸的制备
将(s)-2-苄氧酰胺基-3-甲基-3-对甲苯磺酰氧基丁酸按照实施例1中的步骤四的方法进行硫酯化反应，反应后得到产品为(s)-2-苄氧酰胺基-3-甲基-3-硫代乙酸基丁酸的褐色液体(产率66％)。HREIMS m/z 325.0998(C15H19NO5S，计算值：325.0984)。
步骤五：D-青霉胺的制备
将(s)-2-苄氧酰胺基-3-甲基-3-硫代乙酸基丁酸按照实施例1中的步骤五的方法进行水解反应，对水解产物进行重结晶提纯后得到产品为D-青霉胺(产率68％)。
Claims (3)
1.一种D-青霉胺的有机全合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）格氏反应：将具有如式（Ⅰ）所示结构的L-丝氨酸酯的衍生物和甲基格氏试剂进行格氏反应，生成第一中间体；
Ⅰ
式（Ⅰ）中，R1为叔丁氧羰基、苄氧羰基、 芴甲氧羰酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、丙氧酰基、异丙氧酰基、苯酰基、对甲苯酰基、对氯苯酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基、苄基中的一种，R2为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、特丁基、苯基、苄基中的一种，R1和R2不相同；
（2）氧化反应：将第一中间体和氧化剂进行氧化反应，得到第二中间体；
（3）磺酰化反应：将第二中间体和磺酰化试剂进行磺酰化反应，得到第三中间体，所述磺酰化试剂为对甲苯磺酰氯；
（4）硫酯化反应：将第三中间体和硫化试剂进行硫酯化反应，得到第四中间体，所述硫化试剂为硫代乙酸钾；
（5）水解反应：将第四中间体进行水解反应，得到D-青霉胺；
所述有机全合成方法的反应式如下：
其中，R3为对甲苯磺酰基，R4为硫代乙酸基。
2.根据权利要求1所述的D-青霉胺的有机全合成方法，其特征在于：所述L-丝氨酸酯的衍生物为叔丁氧羰基-L-丝氨酸甲酯。
3.根据权利要求1所述的D-青霉胺的有机全合成方法，其特征在于：所述L-丝氨酸酯的衍生物为苄氧基羰基-L-丝氨酸甲酯。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010891757.XA CN111909067B (zh) | 2020-08-28 | 2020-08-28 | 一种d-青霉胺的有机全合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010891757.XA CN111909067B (zh) | 2020-08-28 | 2020-08-28 | 一种d-青霉胺的有机全合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111909067A CN111909067A (zh) | 2020-11-10 |
| CN111909067B true CN111909067B (zh) | 2022-03-15 |
Family
ID=73267348
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010891757.XA Active CN111909067B (zh) | 2020-08-28 | 2020-08-28 | 一种d-青霉胺的有机全合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111909067B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN119977889B (zh) * | 2023-11-10 | 2025-11-28 | 上海药坦药物研究开发有限公司 | 一种利用酸性阳离子树脂制备d-青霉胺的工艺方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1217143A (en) * | 1967-02-13 | 1970-12-31 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
| GB1273900A (en) * | 1969-12-29 | 1972-05-10 | Toyo Jozo Kk | Diacyl penicillins |
| JP2007246517A (ja) * | 2006-02-14 | 2007-09-27 | Kobe Univ | 光学活性な５−ヒドロキシ−３−ケトエステル化合物の製法 |
| CN104185626A (zh) * | 2012-03-29 | 2014-12-03 | 东丽株式会社 | 3-哌啶甲酸衍生物和其药物用途 |
| CN104203237A (zh) * | 2012-01-24 | 2014-12-10 | 艾库里斯有限及两合公司 | 脒取代的β-内酰胺化合物、其制备和作为抗菌剂的用途 |
| WO2015046405A1 (ja) * | 2013-09-26 | 2015-04-02 | 東レ株式会社 | 鎮痛剤 |
| WO2018134836A1 (en) * | 2017-01-23 | 2018-07-26 | Synven Shree Life Sciences Pvt. Ltd. | A novel, feasible and cost effective process for the manufacture of d – penicillamine |
-
2020
- 2020-08-28 CN CN202010891757.XA patent/CN111909067B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1217143A (en) * | 1967-02-13 | 1970-12-31 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
| GB1273900A (en) * | 1969-12-29 | 1972-05-10 | Toyo Jozo Kk | Diacyl penicillins |
| JP2007246517A (ja) * | 2006-02-14 | 2007-09-27 | Kobe Univ | 光学活性な５−ヒドロキシ−３−ケトエステル化合物の製法 |
| CN104203237A (zh) * | 2012-01-24 | 2014-12-10 | 艾库里斯有限及两合公司 | 脒取代的β-内酰胺化合物、其制备和作为抗菌剂的用途 |
| CN104185626A (zh) * | 2012-03-29 | 2014-12-03 | 东丽株式会社 | 3-哌啶甲酸衍生物和其药物用途 |
| WO2015046405A1 (ja) * | 2013-09-26 | 2015-04-02 | 東レ株式会社 | 鎮痛剤 |
| WO2018134836A1 (en) * | 2017-01-23 | 2018-07-26 | Synven Shree Life Sciences Pvt. Ltd. | A novel, feasible and cost effective process for the manufacture of d – penicillamine |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111909067A (zh) | 2020-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2388371T3 (es) | N-{1-[3-(2-etoxi-5-(4-etilpiperazinil)bencenosulfonil)-4,5-dihidro-5-oxo-1,2,4-triazin-6-il]etil}-butiramida, método de preparación y uso | |
| CN113087712B (zh) | L-氨基酸-6-胶霉毒素酯三氟乙酸盐及其制备方法 | |
| CN111909067B (zh) | 一种d-青霉胺的有机全合成方法 | |
| CN107501328B (zh) | 一种β-硫氰基烯基膦酰类衍生物及其制备方法 | |
| JPH02275877A (ja) | 光学活性なケテンジチオアセタール誘導体及びその製造方法 | |
| US9522934B2 (en) | Acetatic abiraterone trifluoroacetate and preparation method and application of same | |
| CN1356903A (zh) | 含哌嗪环化合物的新型合成和结晶方法 | |
| CN108675948A (zh) | 一种β-羟基硒醚化合物及制备方法 | |
| CN101481346B (zh) | 一种碳青霉烯类抗生素侧链的制备方法 | |
| WO2018210354A1 (zh) | 一种抗痛风药Lesinurad的新型制备方法及其关键中间体 | |
| PT91079B (pt) | Processo para a preparacao de morniflumato e de compostos analogos | |
| US6545149B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| CA2623350C (en) | Process for the stereoselective preparation of (-)-halofenate and intermediates thereof | |
| CN105130982B (zh) | 一种咪唑并杂环氨基二硫代甲酸酯及其制备方法 | |
| CN106748884B (zh) | 一种比卡鲁胺中间体的制备方法 | |
| CN119119019B (zh) | 一种杂环磺酰胺/磺酸酯衍生物及其制备方法、应用 | |
| CN104003991A (zh) | Balasubramide及其衍生物和合成方法及应用 | |
| CN101525312B (zh) | 一种3-氮杂-4-氧代-三环[4.2.1.0(2,5)]壬-7-烯的合成方法 | |
| CN111777554A (zh) | 一种合成苯磺顺阿曲库铵的方法 | |
| CN111285803B (zh) | 一种6-羟基-3,4-二氢-2(1h)-喹诺酮的制备方法 | |
| JP3432880B2 (ja) | 光学活性アザスピロ化合物の製法 | |
| BE858864A (fr) | Nouveaux esters d'acides phenyl- et pyridine-3-carboxylique et procede permettant leur preparation | |
| CN106928249A (zh) | 一种简便、高效的青蒿砜—氨基二硫代甲酸酯类化合物的制备方法 | |
| CN103965130B (zh) | 一种帕立骨化醇中间体的制备方法 | |
| JPH0395138A (ja) | ３―メチルヘプタン酸の光学分割法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A kind of organic total synthesis method of D-penicillamine Effective date of registration: 20220817 Granted publication date: 20220315 Pledgee: Zhejiang Pinghu Rural Commercial Bank branch Zhapu Limited by Share Ltd. Pledgor: ZHEJIANG CHEMPACIFIC CHEMICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2022330001783 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |