CN111592536B - 单环β-内酰胺化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提出单环β‑内酰胺化合物及其制备方法、应用，涉及医药合成技术领域。该化合物具有下式所示结构：
Description
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，尤其涉及单环β-内酰胺化合物及其制备方法、应用。
背景技术
目前，细菌的耐药性已被世界卫生组织列为对全球卫生和食品安全的最大威胁之一，其主要源于抗生素的应用。欧美等国家已将研发新型抗生素上升为国家战略，我国也于2016年制定了“遏制细菌耐药国家行动5年计划。
单环β-内酰胺类抗生素是抗生素研发的热点领之一。然而，迄今为止，此领域仅氨曲南(Aztreonam)可用于临床，至1984年由FDA批准上市以来，尚无更新换代。
此外，美国辉瑞国际药业集团的Monobactam 1、瑞士的Basilea制药集团的BAL-30072和诺华的LYS228作为此领域的佼佼者，但仍未能获批上市并广泛用于临床。
可见，对单环β-内酰胺类抗生素进行化学结构修饰及深度挖掘，研发新型的单环β-内酰胺抗生素迫在眉睫。
发明内容
一方面，本发明提出一种全新的单环β-内酰胺化合物，该化合物可作为抗生素，用于制备治疗和/或预防细菌感染的药物。
另一方面，本发明提出一种单环β-内酰胺化合物的制备方法，路线新颖，反应条件温和。
本发明提出单环β-内酰胺化合物，具有式(Ⅻ)所示结构：
其中，Y为含氮杂环基。
进一步地，含氮杂环基为四元环、五元环或六元环。
进一步地，含氮杂环基含有一个氮原子，所述氮原子位于间位或者对位。
进一步地，所述单环β-内酰胺化合物具有式(Ⅻ-1)～式(Ⅻ-6)所示结构：
本发明还提出上述的单环β-内酰胺化合物的制备方法，包括如下步骤：
e)将具有式(Ⅴ)结构的化合物与具有式(V’)结构的化合物在三甲基铝存在下反应，得具有式(Ⅵ)结构的化合物；
f)具有式(Ⅵ)结构的化合物与四丁基氟化铵反应，得具有式(Ⅶ)结构的化合物；
g)具有式(Ⅶ)结构的化合物与N-羟基邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦、偶氮二羧酸二乙酯反应，得具有式(Ⅷ)结构的化合物；
h)具有式(Ⅷ)结构的化合物与肼水合物反应，得具有式(Ⅸ)结构的化合物；
i)具有式(Ⅸ)结构的化合物与氢氧化钠反应，得具有式(Ⅹ)结构的化合物；
j)具有式(Ⅹ)结构的化合物与三氟乙酸反应，得具有式(Ⅺ)结构的化合物；
k)具有式(Ⅺ)结构的化合物与具有式(XV)结构的化合物反应，得单环β-内酰胺化合物；
其中，式(V’)、式(Ⅵ)～式(Ⅺ)中，Y为含氮杂环基。
进一步地，具有式(Ⅴ)结构的化合物按照如下步骤制备而得：
a)将具有式(Ⅰ)结构的化合物与(R)-环氧乙烷-2-羧酸甲酯在催化剂作用下反应，得具有式(Ⅱ)结构的化合物；
b)将具有式(Ⅱ)结构的化合物与氢气在催化剂的作用下反应，得具有式(Ⅲ)结构的化合物；
c)具有式(Ⅲ)结构的化合物与咪唑、4-二甲基吡啶、叔丁基二甲基甲硅烷基氯反应，得具有式(Ⅳ)结构的化合物；
d)具有式(Ⅳ)结构的化合物与三甲胺、氯甲酸4-甲氧基苯基酯反应，得具有式(Ⅴ)结构的化合物；
进一步地，步骤a)中：具有式(Ⅰ)结构的化合物、(R)-环氧乙烷-2-羧酸甲酯的摩尔比为1:1～3；所述催化剂为Co(III)配合物、4A分子筛的混合物；具有式(Ⅰ)结构的化合物与Co(Ⅲ)配合物、4A分子筛的质量比为20～40:1～5:5～10；其中，Co(Ⅲ)配合物具有式(XⅢ)所示结构：
步骤b)中：具有式(Ⅱ)结构的化合物与钯炭催化剂的质量比为(4～6):1；所述催化剂为钯炭催化剂；
步骤c)中：具有式(Ⅲ)结构的化合物、咪唑、4-二甲基吡啶、叔丁基二甲基甲硅烷基氯的摩尔比为20～30:100～150:1～4:50～75；
步骤d)中：具有式(Ⅳ)结构的化合物、三甲胺、氯甲酸4-甲氧基苯基酯的摩尔比为1:1～5:1～2。
进一步地，步骤e)中：具有式(V’)的化合物、三甲基铝、具有式(Ⅴ)结构的化合物的摩尔比为30～40:4～8:10～15；反应在氮气或氩气条件下进行；反应的温度为80～100℃。
进一步地，步骤f)中：具有式(Ⅵ)结构的化合物与四丁基氟化铵的摩尔比为1:1～3；
步骤g)中：具有式(Ⅶ)结构的化合物、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦、偶氮二羧酸二乙酯的摩尔比为3～6:12～17:12～17:12～17；
步骤h)中：具有式(Ⅷ)结构的化合物、肼水合物的添加量比为1～3mmol:0.1mL；
步骤i)中：具有式(Ⅸ)结构的化合物、氢氧化钠的摩尔比为1:2～4；
步骤j)中：具有式(Ⅹ)结构的化合物与三氟乙酸的添加量之比为1～3mmol:2～6mL；
步骤k)中：具有式(XV)结构的化合物与具有式(Ⅺ)结构的化合物的摩尔比为1～3:1。
本发明还提出上述化合物在制备用于治疗和/或预防细菌感染药物中的应用。
本发明具有以下优势：
本发明提出的全新的单环β-内酰胺化合物，可作为抗生素，用于治疗和/或预防细菌感染的药物，该化合物抗菌活性高。
本发明提出的单环β-内酰胺化合物的制备方法，以具有式(Ⅰ)结构的化合物4-硝基苯酚为起始原料，经选择性开环合成具有式(Ⅱ)结构的化合物，再经中间反应合成关键中间体具有式(Ⅺ)结构的化合物，最后经缩合反应即可得最终目标化合物。步骤e)中，反应原料选择不同的具有式(V’)结构的氨基化合物即可最终合成不同的目标化合物。该合成路线新颖，反应条件温和，目标产物收率较高。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。反应原料的来源不做具体限定。
本发明一实施例提出一种单环β-内酰胺化合物，具有式(Ⅻ)所示结构：
其中，Y为含氮杂环基。
具体而言，含氮杂环基为四元环、五元环或六元环。
具体而言，含氮杂环基含有一个氮原子，所述氮原子位于间位或者对位。
优选的，所述单环β-内酰胺化合物具有式(Ⅻ-1)～式(Ⅻ-6)所示结构：
可见，当含氮杂环Y与N-H连接时，Y中氮原子为间位或者对位。而当氮原子为间位时，Y中形成手性碳原子，从而使得最终化合物构型不同。
本发明实施例还提出上述单环β-内酰胺化合物的制备方法，包括如下步骤：
e)具有式(Ⅴ)结构的化合物与具有式(V’)结构的化合物在三甲基铝存在下反应，得具有式(Ⅵ)结构的化合物；
f)具有式(Ⅵ)结构的化合物与四丁基氟化铵反应，得具有式(Ⅶ)结构的化合物；
g)具有式(Ⅶ)结构的化合物与N-羟基邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦、偶氮二羧酸二乙酯反应，得具有式(Ⅷ)结构的化合物；
h)具有式(Ⅷ)结构的化合物与肼水合物反应，得具有式(Ⅸ)结构的化合物；
i)具有式(Ⅸ)结构的化合物与氢氧化钠溶液反应，得具有式(Ⅹ)结构的化合物；
j)具有式(Ⅹ)结构的化合物与三氟乙酸反应，得具有式(Ⅺ)结构的化合物；
k)具有式(Ⅺ)结构的化合物与具有式(XV)结构的化合物反应，得具有式(Ⅻ)结构的化合物；
其中，式(V’)、式(Ⅵ)～式(Ⅺ)中，Y为含氮杂环基。
本发明一实施例中，具有式(Ⅴ)结构的化合物按照如下步骤制备而得：
a)将具有式(Ⅰ)结构的化合物与(R)-环氧乙烷-2-羧酸甲酯在催化剂作用下反应，得具有式(Ⅱ)结构的化合物；
b)将具有式(Ⅱ)结构的化合物与氢气在催化剂的作用下反应，得具有式(Ⅲ)结构的化合物；
c)具有式(Ⅲ)结构的化合物与咪唑、4-二甲基吡啶、叔丁基二甲基甲硅烷基氯反应，得具有式(Ⅳ)结构的化合物；
d)具有式(Ⅳ)结构的化合物与三甲胺、氯甲酸4-甲氧基苯基酯反应，得具有式(Ⅴ)结构的化合物；
本发明实施例步骤a)中，将具有式(Ⅰ)结构的化合物与(R)-环氧乙烷-2-羧酸甲酯在催化剂作用下反应，得具有式(Ⅱ)结构的化合物。具体为：
具有式(Ⅰ)结构的化合物、(R)-环氧乙烷-2-羧酸甲酯的摩尔比为1:1～3；优选的，具有式(Ⅰ)结构的化合物、(R)-环氧乙烷-2-羧酸甲酯的摩尔比为1:2；本发明一些实施例中，具有式(Ⅰ)结构的化合物、(R)-环氧乙烷-2-羧酸甲酯的摩尔比为215.66:431；
所述催化剂为Co(III)配合物、4A分子筛的混合物；具有式(Ⅰ)结构的化合物与Co(III)配合物、4A分子筛的质量比为20～40:1～5:5～10；本发明一些实施例中，具有式(Ⅰ)结构的化合物(4-硝基苯酚)与Co(Ⅲ)配合物、4A分子筛的添加量之比为30:3:7.5；其中，Co(III)配合物具有式(XⅢ)所示结构：
反应的溶剂为有机溶剂；优选的，反应的溶剂为甲基叔丁基醚；
反应在氮气或氦气条件下进行；反应在氮气条件下进行；反应的温度为0～40℃；优选的，反应的温度10～30℃；本发明一些实施例中，反应的温度为常温。反应的时间不做限定，监测(TLC)反应完成即可。
反应的后处理包括：将粗反应混合物减压浓缩，通过硅胶柱快速色谱纯化，用乙酸乙酯(EtOAc)和石油醚(PE)溶液洗脱，得到具有式(Ⅱ)结构的化合物。
本发明实施例步骤b)中:将具有式(Ⅱ)结构的化合物与氢气在催化剂的作用下反应，得具有式(Ⅲ)结构的化合物。具体为：
具有式(Ⅱ)结构的化合物与钯炭催化剂的质量比为(4～6):1；本发明一些实施例中，具有式(Ⅱ)结构的化合物与钯炭催化剂的质量比为3:0.6；所述催化剂为钯炭催化剂(Pd/C)；优选的，Pd的质量分数为20％；
反应的溶剂为有机溶剂；优选的，反应的溶剂为乙酸乙酯(EtOAc)；具有式(Ⅱ)结构的化合物的乙酸乙酯溶液的浓度为0.08～0.2mol/L；具有式(Ⅱ)结构的化合物的乙酸乙酯溶液的浓度为0.1244mol/L；
反应的温度为0～40℃；优选的，反应的温度10～30℃；本发明一些实施例中，反应的温度为常温；反应的时间不做限定，监测(TLC)反应完成即可；
反应的后处理包括：将反应所得悬浮液通过硅胶柱过滤，用EtOAc洗涤，浓缩合并的滤液，得具有式(Ⅲ)结构的化合物。
本发明实施例步骤c)中，具有式(Ⅲ)结构的化合物与咪唑、4-二甲基吡啶、叔丁基二甲基甲硅烷基氯反应，得具有式(Ⅳ)结构的化合物。具体为:
具有式(Ⅲ)结构的化合物、咪唑、4-二甲基吡啶、叔丁基二甲基甲硅烷基氯的摩尔比为20～30:100～150:1～4:50～75；本发明一些实施例中，具有式(Ⅲ)结构的化合物、咪唑、4-二甲基吡啶、叔丁基二甲基甲硅烷基氯的摩尔比为26.51:132.2:2.45:66.35；反应的溶剂为有机溶剂；优选的，反应的溶剂为二氯甲烷；
反应的温度为0～40℃；优选的，反应的温度10～30℃；本发明一些实施例中，反应的温度为常温；反应的时间不做限定，监测(TLC)反应完成即可；
反应的后处理：通过旋转蒸发仪除去反应所得混合物中的溶剂，得到的混合物在EtOAc和H2O之间分配，将有机相用盐水洗涤，干燥，并在减压下浓缩，得到具有式(Ⅳ)结构的化合物。
本发明实施例步骤d)中，具有式(Ⅳ)结构的化合物与三甲胺、氯甲酸4-甲氧基苯基酯反应，得具有式(Ⅴ)结构的化合物。具体为：
具有式(Ⅳ)结构的化合物、三甲胺、氯甲酸4-甲氧基苯基酯的摩尔比为1:1～5:1～2；优选的，具有式(Ⅳ)结构的化合物、三甲胺、氯甲酸4-甲氧基苯基酯的摩尔比为1:3:1；本发明一些实施例中，具有式(Ⅳ)结构的化合物、三甲胺、氯甲酸4-甲氧基苯基酯的摩尔比为102.62:307.34:102.36；反应的溶剂为有机溶剂；优选的，反应的溶剂为二氯甲烷；
反应的温度为0～10℃；优选的，反应的温度0℃；反应的时间不做限定，监测(TLC)反应完成即可；
反应的后处理包括：将反应得到的混合物浓缩并在EtOAc和H2O之间分配，有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，将残余物通过硅胶快速色谱纯化，得到具有式(Ⅴ)结构的化合物。
本发明实施例步骤e)中，具有式(Ⅴ)结构的化合物与具有式(V’)结构的化合物、三甲基铝反应，得具有式(Ⅵ)结构的化合物。
具体而言，具有式(V’)结构的化合物中，Y为含氮杂环基。优选的，所述含氮杂环基为四元环、五元环或六元环。更优选的，含氮杂环基含有一个氮原子，所述氮原子位于间位或者对位。式(V’)如下：
H2N-Y-Boc(V’)。
具有式(V’)结构的化合物可以为：
本发明实施例中，具有式(V’)结构的氨基化合物直接影响上述最终产物的侧链结构。需要指出，式(V’)中Boc为叔丁氧羰基的缩写。
步骤e)具体为：具有式(V’)的化合物、三甲基铝、具有式(Ⅴ)结构的化合物的摩尔比为30～40:4～8:10～15；本发明一些实施例中，具有式(V’)的化合物、三甲基铝、具有式(Ⅴ)结构的化合物的摩尔比为37.95:6:12.72；反应的溶剂为有机溶剂；优选的，反应溶剂为甲苯；反应原料于0℃混合；
具有式(Ⅵ)结构的化合物的制备方法具体包括：将具有式(V’)的化合物、三甲基铝、具有式(Ⅴ)结构的化合物在溶剂中反应；
优选的，具有式(Ⅵ)结构的化合物的制备方法具体包括：0℃，将具有式(V’)的化合物和三甲基铝，混合，升至室温，搅拌0.5～2h得混合物，将上述混合物滴加入0℃具有式(Ⅴ)结构的化合物中，反应；
反应在氮气或氩气条件下进行；优选的，反应在氮气条件下进行；反应的温度为80～100℃；优选的，反应的温度90℃；反应的时间不做限定，监测(TLC)反应完成即可；
反应的后处理包括：盐酸淬灭反应后，将反应所得混合物浓缩并在EtOAc和H2O之间分配，有机相用盐水洗涤，干燥，减压浓缩，纯化，得具有式(Ⅵ)结构的化合物。
本发明实施例步骤f)中，具有式(Ⅵ)结构的化合物与四丁基氟化铵反应，得具有式(Ⅶ)结构的化合物；具体为：
具有式(Ⅵ)结构的化合物与四丁基氟化铵的摩尔比为1:1～3；优选的，具有式(Ⅵ)结构的化合物与四丁基氟化铵的摩尔比为1:2；本发明一些实施例中，具有式(Ⅵ)结构的化合物与四丁基氟化铵的摩尔比为5.07:10.1；反应的溶剂为有机溶剂；优选的，反应的溶剂为四氢呋喃；
反应的温度为0～40℃；优选的，反应的温度10～30℃；本发明一些实施例中，反应的温度为常温；反应的时间不做限定，监测(TLC)反应完成即可；
反应的后处理：反应混合物蒸发除去溶剂，将得到的混合物在EtOAc和H2O之间分配，并将有机相用盐水洗涤，干燥，减压浓缩，得具有式(Ⅶ)结构的化合物；
本发明实施例步骤g)中，具有式(Ⅶ)结构的化合物与N-羟基邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦、偶氮二羧酸二乙酯反应，得具有式(Ⅷ)结构的化合物；具体为：
具有式(Ⅶ)结构的化合物、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦、偶氮二羧酸二乙酯的摩尔比为3～6:12～17:12～17:12～17；在本发明一些实施例中，具有式(Ⅶ)结构的化合物、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦、偶氮二羧酸二乙酯的摩尔比为4.66:14.09:14.11:13.78；反应的溶剂为有机溶剂；优选的，反应的溶剂为无水四氢呋喃；
反应的温度为0～40℃；优选的，反应的温度10～30℃；本发明一些实施例中，反应的温度为常温；反应的时间不做限定，监测(TLC)反应完成即可；
具有式(Ⅷ)结构的化合物的具体制备方法包括：将具有式(Ⅶ)结构的化合物、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦，偶氮二羧酸二乙酯，混合，反应。
优选的，具有式(Ⅷ)结构的化合物的具体制备方法包括：室温下，将具有式(Ⅶ)结构的化合物、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦，混合，0℃，加入偶氮二羧酸二乙酯，反应；
后处理具体包括：通过旋转蒸发仪除去溶剂，将残余物通过硅胶柱纯化，得到具有式(Ⅷ)结构的化合物。
本发明实施例步骤h)中，具有式(Ⅷ)结构的化合物与肼水合物反应，得具有式(Ⅸ)结构的化合物；具体为：
具有式(Ⅷ)结构的化合物、肼水合物的添加量比为1～3mmol:0.1mL；在本发明一些实施例中，具有式(Ⅷ)结构的化合物、肼水合物的添加量比为2.49mmol:0.1mL；反应的溶剂为四氢呋喃和乙醇的混合溶液；其中，四氢呋喃与乙醇的体积比为3:2；具有式(Ⅷ)结构的化合物与溶剂的添加量之比为1～3mmol:30mL；本发明一些实施例中，具有式(Ⅷ)结构的化合物与溶剂的添加量之比为2.49mmol:30mL；
反应的原料在0℃混合；反应的温度为0～40℃；优选的，反应的温度10～30℃；本发明一些实施例中，反应的温度为常温；反应的时间不做限定，监测(TLC)反应完成即可；
反应的后处理包括：反应结束后，通过旋转蒸发仪除去溶剂，将浓缩物用二氯甲烷稀释，并将得到的混合物搅拌，浓缩混合物以获得具有式(Ⅸ)结构的化合物。
本发明实施例步骤i)中，具有式(Ⅸ)结构的化合物与氢氧化钠溶液反应，得具有式(Ⅹ)结构的化合物；具体为：
具有式(Ⅸ)结构的化合物、NaOH摩尔比为1:2～4；在本发明一些实施例中，具有式(Ⅸ)结构的化合物、NaOH摩尔比为2.58:8；反应的溶剂为四氢呋喃和水的混合溶液；其中，四氢呋喃与水的体积比为3:2；
反应的原料在0℃混合；反应的温度为0～40℃；优选的，反应的温度10～30℃；本发明一些实施例中，反应的温度为常温；反应的时间不做限定，监测(TLC)反应完成即可；
反应后的后处理包括：所得混合物浓缩并在EtOAc和H2O之间分配，并用1M盐酸将水层的pH调节至5，将该含水混合物冷冻干燥，得到具有式(Ⅹ)结构的化合物。
本发明实施例步骤j)中，具有式(Ⅹ)结构的化合物与三氟乙酸反应，得具有式(Ⅺ)结构的化合物；具体为：
具有式(Ⅹ)结构的化合物与三氟乙酸的添加量之比为1～3mmol:2～6mL；在本发明一些实施例中，具有式(Ⅹ)结构的化合物与三氟乙酸的添加量之比为2.53mmol:4.0mL；反应的溶剂为有机溶剂；优选的，反应的溶剂为二氯甲烷；
反应的原料在0℃混合；反应的温度为0～40℃；优选的，反应的温度10～30℃；本发明一些实施例中，反应的温度为常温；反应的时间不做限定，监测(TLC)反应完成即可；
反应后的后处理包括：浓缩所得混合物，用乙醚洗涤，通过制备液相色谱纯化，得到具有式(Ⅺ)结构的化合物。
本发明实施例步骤k)中，具有式(Ⅺ)结构的化合物与具有式(XV)结构的化合物反应，得具有式(Ⅻ)结构的化合物；具体为：
具有式(XV)结构的化合物与具有式(Ⅺ)结构的化合物的摩尔比为1～3:1；优选的，具有式(XV)结构的化合物与具有式(Ⅺ)结构的化合物的摩尔比为1～1.2:1；本发明一些实施例中，具有式(XV)结构的化合物与具有式(Ⅺ)结构的化合物的摩尔比为1:1；反应的溶剂为甲醇和二甲基甲酰胺的混合物；其中，甲醇和二甲基甲酰胺的体积比为1:1。
反应的温度为0～40℃；优选的，反应的温度10～30℃；本发明一些实施例中，反应的温度为常温；反应的时间不做限定，监测(TLC)反应完成即可。
反应后的后处理包括：反应混合物经制备液相色谱纯化，得到具有式(Ⅻ)结构的化合物的最终目标化合物。
本发明一实施例还提出上述单环β-内酰胺化合物在制备用于治疗和/或预防细菌感染药物中的应用。其中，所述单环β-内酰胺化合物具有式(Ⅻ-1)、式(Ⅻ-2)、式(Ⅻ-3)、式(Ⅻ-4)、式(Ⅻ-5)、式(Ⅻ-6)所示结构。本发明实施例提出上述单环β-内酰胺化合物可作为抗生素，用于制备治疗和/或预防细菌感染药物。
具体而言，所述细菌可以为假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、克雷伯氏肺炎菌(Klebsiella pneumoniae)、肠道细菌(Enterobacter cloacae)、不动杆菌(Acinetobacter baumannii)和大肠杆菌(E.coli)等。
下面将结合实施例详细阐述本发明。
实施例1一种单环β-内酰胺化合物的制备方法，具体包括：
步骤1:制备具有式(Ⅱ)结构的化合物
具有式(Ⅰ)结构的化合物1(4-硝基苯酚)(30g，215.66mmol)，(R)-环氧乙烷-2-羧酸甲酯(44g，431mmol)，Co(III)配合物(3g)和4A分子筛(7.5g)的混合物，将其在氮气下溶于150mL的甲基叔丁基醚溶剂中。将反应混合物在室温下搅拌7天。TLC显示反应完成后，将粗反应混合物减压浓缩，并通过硅胶柱快速色谱纯化，用10-50％的EtOAc和PE溶液洗脱，得到具有式(Ⅱ)结构的化合物2(52.1g，70％)，为深棕色油状物。
核磁表征结果：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.69(s,3H),4.32(m,2H),4.51(dd,J＝10.0and 4.8Hz,1H),5.98(d,J＝6.2Hz,1H),7.15(d,J＝9.2Hz,2H),8.20(d,J＝9.2Hz,2H).
步骤2:制备具有式(Ⅲ)结构的化合物
向具有式(Ⅱ)结构的化合物2(3g，12.44mmol)的EtOAc(100mL)溶液中添加20％Pd/C(0.6g)。将该悬浮液在真空下通入H2。将混合物在氢气中室温搅拌24小时，TLC显示反应完成。将悬浮液通过硅胶柱过滤，将其用EtOAc洗涤3次。浓缩合并的滤液，得到具有式(Ⅲ)结构的化合物3(2.89g，96.3％)，为棕色油状物。
核磁表征结果：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.66(s,3H),3.99(d,J＝4.7Hz,2H),4.36(dd,J＝10.8and 4.7Hz,1H),4.64(s,2H),5.76(d,J＝6.3Hz,1H),6.49(d,J＝8.8Hz,2H),6.64(d,J＝8.8Hz,2H).
步骤3:制备具有式(Ⅳ)结构的化合物
具有式(Ⅲ)结构的化合物3(5.6g，26.51mmol)，咪唑(9.0g，132.2mmol)，4-二甲基吡啶(0.3g，2.45mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(10.0g，66.35mmol)在二氯甲烷(100mL)的混合物在室温下搅拌2小时，TLC显示反应完成。通过旋转蒸发仪除去二氯甲烷。得到的混合物在EtOAc和H2O之间分配，将有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到具有式(Ⅳ)结构的化合物4(13.2g，84.6％)，为棕色油状物。
核磁表征结果：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.07(d,J＝8.5Hz,6H),0.87(s,9H),3.68(s,3H),3.97(dd,J＝10.1and 6.2Hz,1H),4.06(dd,J＝10.1and3.5Hz,1H),4.57(dd,J＝6.2and 3.5Hz,1H),4.64(s,1H),6.49(d,J＝8.8Hz,2H),6.64(d,J＝8.8Hz,2H).
步骤4:制备具有式(Ⅴ)结构的化合物
在0℃下，向具有式(Ⅳ)结构的化合物4(33.4g，102.62mmol)和三甲胺(31.1g，307.34mmol)的二氯甲烷(150mL)混合溶液中滴加氯甲酸4-甲氧基苯基酯(19.1g，102.36mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时，TLC显示反应完成后，将得到的混合物浓缩并在EtOAc和H2O之间分配。有机相用盐水洗涤经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱纯化(用30％EtOAc的石油醚溶液洗脱)，得到具有式(Ⅴ)结构的化合物5(17.5g，52.4％)，为棕色油状物。
核磁表征结果：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.08(d,J＝10.0Hz,6H),0.88(s,9H),3.69(s,3H),3.77(s,3H),4.08(dd,J＝10.2and 6.2Hz,1H),4.17(dd,J＝10.2and 3.8Hz,1H),4.64(dd,J＝6.2and 3.8Hz,1H),6.85(d,J＝9.0Hz,2H),6.91(d,J＝9.0Hz,1H),6.98-7.03(m,2H),7.28(d,J＝9.0Hz,1H),7.34(d,J＝9.0Hz,2H),8.40(s,1H).
步骤5:制备具有式(Ⅵ)结构的化合物
在氮气氛围下，向0℃的具有式(V’)的化合物5’-1(4-氨基-1-Boc-哌啶)(7.6g，37.95mmol)的甲苯(50mL)溶液中缓慢加入3mL三甲基铝(2.0M的甲苯溶液)，搅拌该混合物10分钟，然后将该混合物升至室温，再搅拌1小时。将该混合物在氮气下，缓慢加入0℃的具有式(Ⅴ)结构的化合物5(6.05g，12.72mmol)的溶液中，将反应混合物在90℃下回流6天。加入20mL的1M HCl，并将该混合物在室温下再搅拌10分钟。将得到的混合物浓缩并在EtOAc和H2O之间分配。有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。混合物通过硅胶快速色谱纯化(用30％EtOAc的石油醚溶液洗脱)，得到具有式(Ⅵ)结构的化合物6(2.8g，46.4％)，为棕色油状物。
核磁表征结果：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.01(d,J＝10.0Hz,6H),0.80(s,9H),1.18(m,2H),1.34(s,9H),1.72(dd,J＝12.8and 3.5Hz,2H),2.83(brs,2H),3.55(m,1H),3.62(s,3H),3.74(d,J＝12.8Hz,2H),3.99(dd,J＝10.4and 6.3Hz,1H),4.08(dd,J＝10.4and 3.5Hz,1H),4.55(dd,J＝6.3and 3.5Hz,1H),5.99(d,J＝7.5Hz,1H),6.74(d,J＝8.9Hz,2H),7.20(d,J＝8.9Hz,2H),8.07(s,1H).
步骤6:制备具有式(Ⅶ)结构的化合物
向具有式(Ⅵ)结构的化合物6的无水四氢呋喃(30mL)(2.8g，5.07mmol)溶液中缓慢加入10.1mL的四丁基氟化铵溶液(1M的四氢呋喃溶液)，并将该混合物在室温搅拌1小时，TLC显示反应完成。通过旋转蒸发仪除去溶剂。将得到的混合物在EtOAc和H2O之间分配，并将有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以得到具有式(Ⅶ)结构的化合物7(2.04g，72.8％)。
核磁及质谱表征结果：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.22(m,2H),1.40(s,9H),1.77(m,2H),2.89(brs,2H),3.61(m,1H),3.67(s,3H),3.81(br d,J＝12.2Hz,2H),4.07(d,J＝4.6Hz,2H),4.41(dd,J＝10.6and 4.8Hz,1H),5.82(d,J＝6.3Hz,1H),6.06(d,J＝7.8Hz,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),8.14(s,1H).LC-MS analysis(液相色谱质谱联用分析):[M+Na]+＝460.
步骤7:制备具有式(Ⅷ)结构的化合物
将具有式(Ⅶ)结构的化合物7(2.04g，4.66mmol)，N-羟基邻苯二甲酰亚胺(2.3g，14.09mmol)和三苯基膦(3.7g，14.11mmol)在无水四氢呋喃(20mL)的混合物，在室温搅拌5分钟。在0℃下缓慢加入偶氮二羧酸二乙酯(2.2mL，13.78mmol)，将得到的混合物在室温搅拌5小时，TLC显示反应完成。通过旋转蒸发仪除去溶剂，将残余物通过硅胶柱纯化(用50-80％EtOAc的石油醚溶液洗脱)，得到具有式(ⅦI)结构的化合物8(1.45g，71.1％)。
核磁表征结果：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.24(m,2H),1.40(s,9H),1.78(m,2H),2.89(brs,2H),3.62(m,1H),3.75(s,3H),3.81(m,2H),4.34(dd,J＝11.2and 4.4Hz,1H),4.43(dd,J＝11.2and 3.4Hz,1H),5.20(dd,J＝4.4and 3.4Hz,1H),6.07(d,J＝7.8Hz,1H),6.80(d,J＝9.0Hz,2H),7.27(d,J＝9.0Hz,2H),7.88(s,4H),8.16(s,1H).
步骤8:制备具有式(Ⅸ)结构的化合物
在0℃下，向具有式(Ⅷ)结构的化合物8(1.45g，2.49mmol)的四氢呋喃和乙醇(3:2，15mL)的混合溶液中缓慢加入15mL稀释的肼水合物(0.1mL肼水合物在四氢呋喃和乙醇(3:2，15mL)的混合溶液)。将得到的混合物在室温下搅拌4小时，TLC显示反应完成。通过旋转蒸发仪除去溶剂。将浓缩物用二氯甲烷(30mL)稀释，并将得到的混合物在室温搅拌30分钟。浓缩混合物以获得具有式(Ⅸ)结构的化合物9(1.17g，47.0％)。
核磁及质谱表征结果：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.25(m,2H),1.40(s,9H),1.83(m,2H),2.95(br s,2H),3.67(m,1H),3.75(s,3H),3.86(m,2H),4.18(d,J＝4.7Hz,2H),4.47(t,J＝4.7Hz,1H),5.00(s,1H),6.12(d,J＝7.6Hz,1H),6.42(s,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.32(d,J＝8.8Hz,2H),8.20(s,1H).LC-MS analysis:[M+Na]+＝475.0.
步骤9:制备具有式(Ⅹ)结构的化合物
在0℃下，向具有式(Ⅸ)结构的化合物9(1.17g，2.58mmol)的四氢呋喃和H2O(3:2，15mL)的混合溶液中缓慢加入2.0mL的4N NaOH溶液，将混合物在室温搅拌4小时。所得混合物浓缩并在EtOAc和H2O之间分配，并用1M盐酸将水层的pH调节至5，将该含水混合物冷冻干燥，得到具有式(Ⅹ)结构的化合物10(1.11g，94.9％)，为白色固体。
核磁及质谱表征结果：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.25(m,2H),1.40(s,9H),1.56(m,2H),2.89(brs,2H),3.58-3.70(m,1H),3.80(m,2H),4.18(m,2H),4.44(dd,J＝7.0and2.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,2H),7.31(d,J＝8.8Hz,2H),9.34(br d,J＝10.8Hz,1H).LC-MS analysis:[M+Na]+＝461.
步骤10:制备具有式(Ⅺ)结构的化合物
在0℃下，向具有式(Ⅹ)结构的化合物10(1.11g，2.53mmol)的二氯甲烷溶液中缓慢添加4.0mL三氟乙酸，将混合物在室温搅拌4小时。浓缩所得混合物，用乙醚洗涤，通过制备液相色谱纯化，得到具有式(Ⅺ)结构的化合物11(0.07g，6.3％)，为白色固体。
核磁表征结果：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.53(m,2H),1.96(m,2H),2.99(brs,2H),3.25(m,2H),3.72(m,1H),4.16(d,J＝4.2Hz,2H),4.44(t,J＝4.3Hz,1H),6.39(d,J＝7.3Hz,1H),6.82(d,J＝8.9Hz,2H),7.28(d,J＝8.9Hz,2H),8.22(s,2H),8.48(br s,1H).
步骤11:制备单环β-内酰胺化合物
将具有式(XV)结构的化合物15(18.2mg,0.05mmol)加入到具有式(Ⅺ)结构的化合物11(35mg,0.05mmol)甲醇和二甲基甲酰胺混合溶剂中(各0.18mL)，室温搅拌过夜。反应混合物经制备液相色谱纯化，得具有式(ⅪI-1)结构的化合物12-1(20mg，58.4％)，为白色固体。
核磁及质谱表征结果：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.17(s,3H),1.39(s,3H),1.49-1.57(m,2H),1.93-2.02(m,2H),2.94-3.03(m,2H),3.20-3.27(m,2H),3.72(s,1H),4.19-4.29(m,2H),4.63(d,J＝8.0Hz,1H),4.79(s,1H),6.25-6.30(d,J＝7.2Hz,1H),6.78(s,1H),6.82(d,J＝8.9Hz,2H),7.21(s,2H),7.27(d,J＝8.9Hz,2H).LC-MS analysis:[M-H]-＝683.1.
实施例2
合成路线同实施例1，不同之处在于，步骤5中，将具有式(Ⅴ)结构的化合物5与具有式(V’)的化合物5’-2反应，最终得具有式(Ⅻ-2)结构的化合物12-2。
核磁及质谱表征结果：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.15(s,3H),1.38(s,3H),1.41-1.51(m,2H),1.62-1.71(m,1H),1.90-1.90(m,2H),1.95-2.04(m,1H),2.71-2.86(m,2H),3.10-3.18(m,1H),3.81(s,1H),4.20-4.30(m,2H),4.62(d,J＝8.0Hz,1H),4.83(s,1H),6.22(d,J＝7.6Hz,1H),6.78(s,1H),6.83(d,J＝8.9Hz,1H),7.23(s,2H),7.29(d,J＝8.9Hz,2H),8.32(s,1H).LC-MS analysis:[M-H]-＝683.1.
实施例3
合成路线同实施例1，不同之处在于，步骤5中，将具有式(Ⅴ)结构的化合物5与具有式(V’)的化合物5’-3反应，最终得具有式(Ⅻ-3)结构的化合物12-3。
核磁及质谱表征结果：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.23(s,3H),1.41(s,3H),1.42-1.49(m,1H),1.62-1.67(m,1H),1.72-1.89(m,2H),1.98-2.03(m,1H),2.68-2.87(m,2H),3.08-3.14(m,2H),3.76-3.84(m,2H),4.26(d,J＝4.2Hz,2H),4.64(d,J＝4.6Hz,1H),4.75(s,1H),6.30(s,2H),6.79(s,1H),6.86(d,J＝8.7Hz,2H),7.18(s,2H),7.29(d,J＝8.7Hz,2H),8.38(s,1H).LC-MS analysis:[M-H]-＝683.1.
试验例：测试目标化合物的抗菌活性
以假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、克雷伯氏肺炎菌(Klebsiellapneumoniae)、肠道细菌(Enterobacter cloacae)、不动杆菌(Acinetobacter baumannii)和大肠杆菌(E.coli)作为耐药供试细菌(E.coli 8739、K.pneumoniae700603、E.cloacae700323、A.baumannii 19606、P.aeruginosa 9027的保藏单位均为美国菌种保藏中心(ATCC))，clinical isolate为菌株的临床分离菌株。其中，strain 1-10分别代表不同种类的耐药供试细菌，具体见表1，并以抗生素氨曲南作为对照组。
表1
以目标化合物的细菌最小抑制浓度(MIC)为指标，采用肉汤稀释法测定实施例1-3所得目标化合物及氨曲南的抗菌活性，结果见表2。由表2可得，目标化合物抗菌活性明显优于对照采用氨曲南作为抗生素的抗菌活性，细菌最小抑制浓度明显低于氨曲南的测试结果，可见，本发明实施例提出的化合物具有较好的抗菌活性，应用前景良好。
表2
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.单环β-内酰胺化合物，具有式(Ⅻ)所示结构：
其中，Y为含氮杂环基；
含氮杂环基为四元环、五元环或六元环；
含氮杂环基含有一个氮原子，所述氮原子位于间位或者对位。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述单环β-内酰胺化合物具有式(Ⅻ-1)～式(Ⅻ-6)所示结构：
3.一种如权利要求1或2所述的单环β-内酰胺化合物的制备方法，包括如下步骤：
e)将具有式(Ⅴ)结构的化合物与具有式(V’)结构的化合物在三甲基铝存在下反应，得具有式(Ⅵ)结构的化合物；
f)具有式(Ⅵ)结构的化合物与四丁基氟化铵反应，得具有式(Ⅶ)结构的化合物；
g)具有式(Ⅶ)结构的化合物与N-羟基邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦、偶氮二羧酸二乙酯反应，得具有式(Ⅷ)结构的化合物；
h)具有式(Ⅷ)结构的化合物与肼水合物反应，得具有式(Ⅸ)结构的化合物；
i)具有式(Ⅸ)结构的化合物与氢氧化钠反应，得具有式(Ⅹ)结构的化合物；
j)具有式(Ⅹ)结构的化合物与三氟乙酸反应，得具有式(Ⅺ)结构的化合物；
k)具有式(Ⅺ)结构的化合物与具有式(XV)结构的化合物反应，得单环β-内酰胺化合物；
其中，式(V’)、式(Ⅵ)～式(Ⅺ)中，Y为含氮杂环基。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，具有式(Ⅴ)结构的化合物按照如下步骤制备而得：
a)将具有式(Ⅰ)结构的化合物与(R)-环氧乙烷-2-羧酸甲酯在催化剂作用下反应，得具有式(Ⅱ)结构的化合物；
b)将具有式(Ⅱ)结构的化合物与氢气在催化剂的作用下反应，得具有式(Ⅲ)结构的化合物；
c)具有式(Ⅲ)结构的化合物与咪唑、4-二甲基吡啶、叔丁基二甲基甲硅烷基氯反应，得具有式(Ⅳ)结构的化合物；
d)具有式(Ⅳ)结构的化合物与三甲胺、氯甲酸4-甲氧基苯基酯反应，得具有式(Ⅴ)结构的化合物；
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，
步骤a)中：具有式(Ⅰ)结构的化合物、(R)-环氧乙烷-2-羧酸甲酯的摩尔比为1:1～3；所述催化剂为Co(III)配合物、4A分子筛的混合物；具有式(Ⅰ)结构的化合物与Co(III)配合物、4A分子筛的质量比为20～40:1～5:5～10；其中，Co(III)配合物具有式(XⅢ)所示结构：
步骤b)中：具有式(Ⅱ)结构的化合物与钯炭催化剂的质量比为(4～6):1；所述催化剂为钯炭催化剂；
步骤c)中：具有式(Ⅲ)结构的化合物、咪唑、4-二甲基吡啶、叔丁基二甲基甲硅烷基氯的摩尔比为20～30:100～150:1～4:50～75；
步骤d)中：具有式(Ⅳ)结构的化合物、三甲胺、氯甲酸4-甲氧基苯基酯的摩尔比为1:1～5:1～2。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，
步骤e)中：具有式(V’)的化合物、三甲基铝、具有式(Ⅴ)结构的化合物的摩尔比为30～40:4～8:10～15；反应在氮气或氩气条件下进行；反应的温度为80～100℃。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，
步骤f)中：具有式(Ⅵ)结构的化合物与四丁基氟化铵的摩尔比为1:1～3；
步骤g)中：具有式(Ⅶ)结构的化合物、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦、偶氮二羧酸二乙酯的摩尔比为3～6:12～17:12～17:12～17；
步骤h)中：具有式(Ⅷ)结构的化合物、肼水合物的添加量比为1～3mmol:0.1mL；
步骤i)中：具有式(Ⅸ)结构的化合物、氢氧化钠的摩尔比为1:2～4；
步骤j)中：具有式(Ⅹ)结构的化合物与三氟乙酸的添加量之比为1～3mmol:2～6mL；
步骤k)中：具有式(XV)结构的化合物与具有式(Ⅺ)结构的化合物的摩尔比为1～3:1。
8.权利要求1或2所述的化合物在制备用于治疗和/或预防细菌感染药物中的应用。
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