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MX2014008744A - Compuestos terapeuticamente activos y sus metodos de uso. - Google Patents

Compuestos terapeuticamente activos y sus metodos de uso.

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MX2014008744A
MX2014008744A MX2014008744A MX2014008744A MX2014008744A MX 2014008744 A MX2014008744 A MX 2014008744A MX 2014008744 A MX2014008744 A MX 2014008744A MX 2014008744 A MX2014008744 A MX 2014008744A MX 2014008744 A MX2014008744 A MX 2014008744A
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MX
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nmr
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MX2014008744A
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Ding Zhou
Jeremy Travins
Janeta Popovici-Muller
Zhenwei Cai
Rene M Lemieux
Dawei Cui
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Agios Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Application filed by Agios Pharmaceuticals Inc filed Critical Agios Pharmaceuticals Inc
Publication of MX2014008744A publication Critical patent/MX2014008744A/es
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Abstract

Se proporcionan métodos para tratar un cáncer caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1/2 que comprenden administrar a un individuo que lo necesita un compuesto descrito en la presente.

Description

COMPUESTOS TERAPÉUTICAMENTE ACTIVOS Y SUS MÉTODOS DE USO REIVINDICACIÓN DE PRIORIDAD La presente solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Internacional No. PCT/CN2012/070601, presentada el 19 de enero de 2012, la cual se incorpora a modo de referencia en su totalidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las isocitrato deshidrogenasas (IDH) catalizan " la descarobxilación oxidativa del isocitrato para generar 2-oxoglutarato (es decir, a-cetoglutarato) . Estas enzimas pertenecen a dos subclases distintas: una que utiliza NAD(+) como el aceptor de electrones y la otra NADP( + ) . Se han descrito cinco isocitrato deshidrogenasas: tres isocitrato deshidrogenasas dependientes de NAD(+), que se localizan en la matriz mitocondrial, y dos isocitrato deshidrogenasas dependientes de NADP(+), una de las cuales es mitocondrial y la otra predominantemente citosólica. Cada isoenzima dependiente de NADP(+) es un homodímero.
La IDH1 (isocitrato deshidrogenasa 1 (NADP+) , citosólica ) también se conoce como IDH; IDP; IDCD; IDPC o PICD. La proteina codificada por este gen es la isocitrato deshidrogenasa dependiente de NADP(+) que se encuentra en el citoplasma y los peroxisomas. La misma contiene la secuencia de señal objetivo peroxisomal PTS-1. La presencia de esta enzima en peroxisomas sugiere participaciones en la regeneración de NADPH para reducciones intraperoxisomales , tales como la conversión de 2 , 4-dienoil-CoAs en 3-enoil-CoAs , asi como en reacciones peroxisomales que consumen 2-oxoglutarato, a saber, la alfa-hidroxilación de ácido fitánico. La enzima citoplásmica desempeña un papel importante en la producción citoplásmica de NADPH.
El gen IDH1 humano codifica una proteína de 414 aminoácidos. Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos para la IDH1 humana pueden encontrarse en los registros de GenBank NM_005896.2 y NP_005887.2, respectivamente. Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos para la IDH1 también se describen, por ejemplo, en Nekrutenko et ál., Mol. Biol. Evol. 15:1674-1684(1998); Geisbrecht et ál., J. Biol. Chem. 274:30527-30533(1999); iemann et ál., Genome Res. 11:422-435(2001); The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004); Lubec et ál., Entregadas (DIC-2008) a UniProtKB; Kullmann et ál., Entregadas (JUN-1996) a las bases de datos E BL/GenBank/DDBJ; y Sjoeblom et ál., Science 314:268-274(2006) .
La IDHl no mutante, por ejemplo, tipo silvestre, cataliza la descarboxilación oxidativa del isocitrato para producir o¡-cetoglutarato, reduciendo asi la NAD+ (NADP+) a NADH (NADPH) , por ejemplo, en la siguiente reacción: Isocitrato + NAD+ (NADP+) ? o¡-KG + C02 + NADH (NADPH) + H+.
Se ha descubierto que mutaciones de IDHl presentes en ciertas células cancerosas resultan en una nueva capacidad de la enzima de catalizar la reducción dependiente de NAPH de a-cetoglutarato a R{-) -2-hidroxiglutarato (2HG) . Se cree que la producción de 2HG contribuye a la formación y el avance del cáncer (Dang, L et al, Nature 2009, 462:739-44) .
La inhibición de la IDHl mutante y su neoactividad constituye, por lo tanto, un posible tratamiento terapéutico para el cáncer. Por lo tanto, existe la necesidad de inhibidores mutantes de IDHl que tengan neoactividad de alfa-hidroxilo .
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN En la presente se describen métodos para tratar un cáncer caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDHl o IDH2. Los métodos comprenden la etapa de administrar a un sujeto que lo necesita un compuesto de fórmula I, o una sal, tautómero, isotopólogo o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: fórmula I R1 es carbociclilo C4-C6 opcionalmente sustituido; cada R2 y R3 se selecciona independientemente de arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R4 es alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o heteroaralquilo opcionalmente sustituido; el anillo A es un anillo no aromático de 4-6 miembros que tiene 0-1 heteroátomos adicionales que se seleccionan de N, O o S, en donde el anillo A está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R5; cada R5 es independientemente halo; -CF3, -CN, -OR6, -N (R6) 2, -C (0) alquiloCi-C4, haloalquilo C1-C4, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con -OR6 o -N(R6)2, -Oalquilo-Ci-C4 opcionalmente sustituido con halo, -0R6 o -N(R6)2, -S02N(R6)2, -S02 (alquiloCi-C4) , -NR6S02R6, carbociclilo C3-C5 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6, -0- (carbocicliloC3-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6) , heteroarilo de 5-6 miembros, -alquiloCi-C -C(0) 0-alquiloCi-C4, o -C (0) 0-alquiloCi-C4, o cada R6 es independientemente H o alquilo C1-C3.
El compuesto de fórmula I inhibe la IDH1/2 mutante, particularmente la IDH1 mutante que tiene neoactividad de alfa hidroxilo. También se describen en la presente composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los detalles de construcción y el arreglo de los componentes que se indican en la siguiente descripción o se ilustran en los dibujos no son taxativos. Otras realizaciones y formas diferentes de poner en práctica la invención están expresamente incluidas. Asimismo, la fraseología y terminología utilizada en la presente es a efectos descriptivos y no debería considerarse como taxativa. El uso de "que incluye", "que comprende" o "que tiene", "que contiene", "que implica" y variaciones de las mismas en la presente abarca los elementos enumerados a continuación y equivalentes de los mismos, asi como elementos adicionales.
Definiciones : El término "halo" o "halógeno de flúor, cloro, bromo o yodo El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos que puede ser una cadena recta o cadena ramificada que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-C12 indica que el grupo puede tener de 1 a 12 (inclusive) átomos de carbono en el mismo. El término "haloalquilo" se refiere a un alquilo en el cual uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados por halo, e incluye restos alquilo en los cuales todos los hidrógenos han sido reemplazados por halo (por ejemplo, perfluoroalquilo) . Los términos "arilalquilo" o "aralquilo" se refieren a un resto alquilo en el cual un átomo de hidrógeno de alquilo es reemplazado por un grupo arilo. Arilalquilo o aralquilo incluye grupos en los cuales más de un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo arilo. Ejemplos de "arilalquilo" o "aralquilo" incluyen grupos bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 9-fluorenilo, bencidrilo y tritilo. Los términos "heteroarilalquilo" o "heteroaralquilo" se refieren a un resto alquilo en el cual un átomo de hidrógeno de alquilo es reemplazado por un grupo heteroarilo. Heteroarilalquilo o heteroaralquilo incluye grupos en los cuales más de un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo heteroarilo.
El término "alquileno" se refiere a un alquilo divalente, por ejemplo, -CH2-, -CH2CH2- y -CH2CH2CH2-.
El término "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos recta o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono y que tiene uno o más enlaces dobles. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, a modo no taxativo, grupos alilo, propenilo, 2-butenilo, 3-hexenilo y 3-octenilo. Uno de los carbonos de doble enlace puede ser opcionalmente el punto de unión del sustituyente de alquenilo. El término "alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos recta o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono y se caracteriza por tener uno o más enlaces triples. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, a modo no taxativo, etinilo, propargilo y 3-hexinilo. Uno de los carbonos de triple enlace puede ser opcionalmente el punto de unión del sustituyente de alquinilo .
El término "alcoxi" se refiere a un radical -0-alquilo. El término "haloalcoxi" se refiere a un alcoxi en el cual uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados por halo, e incluye restos alcoxi en los cuales todos los hidrógenos han sido reemplazados por halo (por ejemplo, perfluoroalcoxi ) .
El término "carbociclilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburos monociclico, biciclico o triciclico que no es completamente aromático, en donde cualquier átomo de anillo capaz de ser sustituido puede ser sustituido por uno o más sustituyentes . Un carbociclilo puede ser total o parcialmente saturado. Un carbociclilo biciclico o triciclico puede contener uno (en caso de un biciclo) o hasta dos (en caso de un triciclo) anillos aromáticos, siempre que al menos un anillo en el carbociclilo sea no aromático. A menos que se especifique lo contrario, cualquier átomo de anillo de carbono capaz de ser sustituido en un carbociclilo puede ser sustituido por uno o más sustituyentes.
El término "arilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburos monociclico, biciclico o triciclico completamente aromático. Ejemplos de restos arilo son fenilo, naftilo y antracenilo. A menos que se especifique lo contrario, cualquier átomo de anillo en un arilo puede ser sustituido por uno o más sustituyentes.
El término "cicloalquilo", tal como se emplea en la presente, se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico, biciclico, triciclico o policiclico saturado. A menos que se especifique lo contrario, cualquier átomo de anillo puede ser sustituido por uno o más sustituyentes . Los grupos cicloalquilo pueden contener anillos fusionados. Los anillos fusionados son anillos que comparten un átomo de carbono común. Ejemplos de restos cicloalquilo incluyen, a modo no taxativo, ciclopropilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, adamantilo y norbonilo. A menos que se especifique lo contrario, cualquier átomo de anillo puede ser sustituido por uno o más sustituyentes .
El término "heterociclilo" se refiere a una estructura de anillo monociclico, biciclico o triciclico que no es completamente aromática e incluye uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de N, 0 o S en uno o más de los anillos. Un heterociclilo puede ser total o parcialmente saturado. Un heterociclilo biciclico o triciclico puede contener uno (en caso de un biciclo) o hasta dos (en caso de un triciclo) anillos aromáticos, siempre que al menos un anillo en el heterociclilo sea no aromático. A menos que se especifique lo contrario, cualquier átomo de anillo de carbono capaz de ser sustituido en un heterociclilo puede ser sustituido por uno o más sustituyentes . Grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, tiofeno, tiantreno, furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, fenoxatiina, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina, fenarsazina, fenotiazina, furazano, fenoxazina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactamas tales como azetidinonas y pirrolidinonas , sultamas, sultonas y similares .
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos monociclico, biciclico o triciclico que tiene 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico o 1-9 heteroátomos si es triciclico; dichos heteroátomos son seleccionados independientemente de 0, o S, en donde cada anillo en un heteroarilo es completamente aromático. A menos que se especifique lo contrario, cualquier átomo de anillo de carbono capaz de ser sustituido en un heteroarilo puede ser sustituido por uno o más sustituyentes.
Los términos "hetaralquilo" y "heteroaralquilo", tal como se utilizan en la presente, se refieren a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo. Los heteroátomos de anillo de los compuestos proporcionados en la presente incluyen N-0, S (0) y S(0)2.
El término "sustituido" se refiere al reemplazo de un átomo de hidrógeno con otro resto. Sustituyentes típicos incluyen alquilo (por ejemplo alquilo de cadena recta o ramificada Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, CIO, Cll, C12), cicloalquilo, haloalquilo (por ejemplo, perfluoroalquilo tal como CF3) , arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alcoxi, haloalcoxi (por ejemplo, perfluoroalcoxi tal como 0CF3) , halo, hidroxi, carboxi, carboxilato, ciano, nitro, amino, alquilamino, SO3H, sulfato, fosfato, metilendioxi (-O-CH2-O- en donde los oxígenos están unidos a átomos cercanos), etilendioxi, oxo (no un sustituyente en heteroarilo), tioxo (por ejemplo, C=S) (no un sustituyente en heteroarilo) , imino (alquilo, arilo, aralquilo), S(0)nalquilo (donde n es 0-2), S(0)n arilo (donde n es 0-2), S(0)n heteroarilo (donde n es 0-2), S(0)n heterociclilo (donde n es 0-2), amina (mono-, di-, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo y combinaciones de los mismos) , éster (alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo) , amida (mono-, di-, alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo y combinaciones de los mismos) , sulfonamida (mono-, di-, alquilo, aralquilo, heteroaralquilo y combinaciones de los mismos) . En un aspecto, los sustituyentes de un grupo son independientemente cualquiera de uno solo de los sustituyentes mencionados anteriormente o cualquier subconjunto de los mismos. En otro aspecto, un sustituyente puede en si mismo ser sustituido por cualquier otro de los sustituyentes anteriores.
El término "tautómero" se refiere a cada uno de dos o más isómeros de un compuesto (p. ej . , un compuesto descrito en la presente) que existen juntos en equilibrio y se pueden intercambiar fácilmente mediante migración de un protón o átomo de hidrógeno acompañado por un cambio de un enlace simple y un enlace doble adyacente.
Tal como se utiliza en la presente, la frase "niveles elevados de 2HG" significa que 10%, 20% 30%, 50%, 75%, 100%, 200%, 500% o más 2HG del que está presente en un sujeto que no cuenta con un alelo IDHl o IDH2 mutante. El término "niveles elevados de 2HG" puede referirse a la cantidad de 2HG dentro de una célula, dentro de un tumor, dentro de un órgano que comprende un tumor o dentro de un fluido corporal.
La frase "fluido corporal" incluye uno o más de fluido amniótico de un feto, humor acuoso, sangre (por ejemplo, plasma de sangre) , suero, fluido cerebroespinal, cerumen, quimo, fluido de Cowper, eyaculación femenina, fluido intersticial, linfa, leche materna, moco (por ejemplo, drenaje nasal o flema), fluido pleural, pus, saliva, sebo, semen, suero, sudor, lágrimas, orina, secreción urinaria o vaginal o vómito.
Tal como se utilizan en la presente, los términos "inhibir" o "evitar" incluyen la inhibición y prevención completa y parcial. Un inhibidor puede inhibir completamente o parcialmente .
El término "tratar" significa reducir, suprimir, atenuar, disminuir, detener o estabilizar el desarrollo o la evolución de un cáncer (por ejemplo, cáncer delineado en la presente), aliviar la gravedad del cáncer o mejorar los síntomas asociados con el cáncer.
Tal como se utiliza en la presente, una cantidad de un compuesto efectiva para tratar un trastorno o una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad del compuesto que es efectiva, con una administración de una sola o múltiples dosis a un sujeto, para tratar una célula o para curar, aliviar o mejorar a un sujeto con un trastorno más allá de lo esperado en ausencia de dicho tratamiento.
Tal como se utiliza en la presente, el término "sujeto" incluye animales humanos y no humanos. Sujetos humanos ejemplares incluyen un paciente humano que tiene un trastorno, por ejemplo, un trastorno descrito en la presente o un sujeto normal. La expresión "animales no humanos" de la invención incluye todos los vertebrados, por ejemplo, no mamíferos (tales como pollos, anfibios, reptiles) y mamíferos tales como primates no humanos, animales domesticados ó útiles para la agricultura, por ejemplo, oveja, perro, gato, vaca, cerdo, etc.
Compuestos Se proporciona un compuesto que tiene la fórmula I o una sal, tautómero, isotopólogo o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: fórmula I R1 es carbociclilo C4-C6 opcionalmente sustituido; cada R2 y R3 se selecciona independientemente de arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R4 es alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o heteroaralquilo opcionalmente sustituido; el anillo A es un anillo no aromático de 4-6 miembros que tiene 0-1 heteroátomos adicionales que se seleccionan de N, O o S, en donde el anillo A está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R5; cada R5 es independientemente halo, CF3, -CN, -0R6, -N (R6) 2, -C(0) alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alquilo C1-C opcionalmente sustituido con -OR6 o -N(R6)2, -Oalquilo-Ci-Cí opcionalmente sustituido con halo, -OR6 o -N(R6)2; -S02N(R6)2, -S02 (alquilo C1-C4) ; -NR6S02R6, carbocicliloC3-C5 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6, -O- ( carbociclilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6) , heteroarilo de 5-6 miembros, alquilo-Ci-C4 -C (O) O-alquilo C1-C4, o -C (O) O-alquilo Ci-C ; o cada R6 es independientemente H o alquilo C1-C3.
También se proporciona un compuesto que tiene la fórmula I o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : fórmula I R1 es carbociclilo C4-C6 opcionalmente sustituido; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente de arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, R4 es alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o heteroaralquilo opcionalmente sustituido, el anillo A es un anillo no aromático de 4-6 miembros con 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S, donde el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R5, cada R5 es independientemente halo, -CF3, -CN, -OR6, -N(R6)2, -C(0)CH3; haloalquilo C1-C3, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con -OR6 o -N(R6)2; o cada R6 es independientemente H o alquilo C -C3.
También se proporciona un compuesto que tiene la fórmula I o una sal, tautómero, isotopólogo o hidrato farmacéuticamente aceptables de este, donde: fórmula I R1 es carbociclilo C4-C6 opcionalmente sustituido por uno a tres grupos R7; cada R2 y R3 se selecciona independientemente de arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo se sustituye independientemente opcionalmente por uno a tres grupos R7; R4 es alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo, en donde dicho arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo se sustituyen cada uno independientemente opcionalmente por uno a tres grupos R7; el anillo A es un anillo no aromático de 4-6 miembros que tiene 0-1 heteroátomos adicionales que se seleccionan de N, O o S, en donde el anillo A está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R5; cada R5 y R7 es independientemente halo; -CF3; -CN; -0R6;-N(R6)2; -C (O) alquilo Ci-C4; haloalquilo Ci-C4; alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por -OR6 o -N(R6)2; -O-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por halo, -OR6 o -N(R6)2; -S02N(R6)2; -S02 (alquilo C1-C4) ; -S (0) -alquilo Ci~4, -NR6S02R6; carbociclilo C3-C5 opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R6; -0-(carbociclilo C3-C6 opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R6) ; heteroarilo de 5-6 miembros; -alquil Ci-C4-C(0)0-alquilo C1-C4; o -C (0) O-alquilo Ci~C4; o cada R6 es independientemente H o alquilo C1-C4.
También se proporciona un compuesto que tiene la fórmula I o una sal, tautómero, isotopólogo o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: fórmula I R1 es carbociclilo C4-C6 opcionalmente sustituido por uno a tres grupos R7; cada R2 y R3 se selecciona independientemente de arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo se sustituye independientemente opcionalmente por uno a tres grupos R7; R4 es alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo, en donde dicho arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo se sustituyen cada uno independientemente opcionalmente por uno a tres grupos R7; el anillo A es un anillo no aromático de 4-6 miembros que tiene 0-1 heteroátomos adicionales que se seleccionan de N, 0 o S, en donde el anillo A está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R5; cada R5 y R7 es independientemente halo, -CF3, -CN, -0R6, -N(R6)2, -C(0)CH3; haloalquilo C1-C3, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido por -OR6 o -N(R6)2; o cada R6 es independientemente H o alquilo Ci-C3.
En una realización, R1 es cicloalquilo C4-C6 opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R1 es cicloalquilo C4-C6 opcionalmente sustituido por uno a tres grupos R7. En otro aspecto de esta realización, R1 es cicloalquilo C4, C5 o C6 opcionalmente sustituido por uno a dos grupos R7 y R7 es halo. En otro aspecto de esta realización, R1 es cicloalquilo C4 o C6 opcionalmente sustituido por uno a dos grupos R7 y R7 es halo. En otro aspecto de esta realización, R1 es En otro aspecto de esta realización, R es En otra realización, R2 es arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R2 es arilo opcionalmente sustituido por uno a tres grupos R7. En otro aspecto de esta realización, R2 es fenilo opcionalmente sustituido por uno a dos grupos R7 y R7 es -Cl.
En otra realización, R3 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R3 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, R3 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno a tres grupos R7. En otro aspecto de esta realización, R3 es piridinilo, indazolilo, benzoimidazolilo, indolilo o N-metilindolilo, en donde cada R3 está opcionalmente sustituido por un R7 en donde R7 es -F. En otro aspecto de esta realización, R3 es arilo opcionalmente sustituido. En otro aspecto de esta realización, R es arilo opcionalmente sustituido por uno a tres grupos R7. En otro aspecto de esta realización, R3 es fenilo opcionalmente sustituido por un R7 en donde R7 es -F. En otro aspecto de esta realización, R3 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos R7 en donde cada R7 es independientemente halo; -CN; -N(R6)2; alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por -0R6; -0-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por halo, u -OR6; -S02N(R6)2; S02 (alquilo C1-C4) ; -S (O) -alquilo C1-4, -NR6S02R6; carbociclilo C3-C5 opcionalmente sustituido por un R6; -0- (carbociclilo C3- e ) ; heteroarilo de 5 miembros. En otro aspecto de esta realización, R3 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos R7 en donde cada R7 es independientemente -F, -S02NH2, -SO2CH3, -S(0)CH3, -CN, metoxi, -OCH2OH, -CH2OH, -S02N(CH3)2, -SO2NHCH3, -NHSO2CH3, -CH2CH20H, -N(CH3)2, t-butilo, ciclopropilo, -C (OH) (CH3) 2, -OCF3, -0CHF2, -O-ciclopropilo, -1-metil-ciclopropilo o pirazolilo.
En otra realización, R4 es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquxlo opcxonalmente sustituido o heteroaralquilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esta realización, R4 es arilo, heteroarilo, aralquxlo o heteroaralquilo, en donde dicho arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo se sustituyen cada uno independientemente opcionalmente por uno a tres grupos R7. En otro aspecto de esta realización, R4 es arilo o heteroarilo, estando cada arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno a tres grupos R7. En otro aspecto de esta realización, R4 es arilo de 6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros, en donde dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno a tres grupos R7. En otro aspecto de esta realización, R4 es: en donde cada miembro de R4 está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R7 y cada R7 es independientemente F, Cl, metilo, CF3, CN, O e o N(R6)2. En otro aspecto de esta realización, R4 es: en donde cada R es independientemente H, metilo, F, Cl, CF3, CN, OCH3 o N(R6)2. En otro aspecto de esta realización, R' es : en donde R100 es H, metilo, F, Cl, CF3, CN, OCH3 o N(R6)2. En otra realización, R4 es: en donde R100 es H, metilo, Cl, CF3, CN, OCH3 o N(R6)2 y R101 es H, F o metilo.
En otra realización, el anillo A es en donde *> denota el enlace del anillo A al resto amida de fórmula y ^ denota el enlace del anillo A a R4; y cada miembro del anillo A está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R5. En otra realización, el anillo A es en fór miembro del anillo A está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R5. En un aspecto de esta realización, cada R5 es independientemente halo; -OR6; -C (O) alquilo C1-C4; alquilo Ci- C4 opcionalmente sustituido por -OR6; -carbociclilo C3-C5 opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R6; -alquil Ci- C4-C (0) O-alquilo Ci-C4; o -C (0) 0-alquilo C1-C4. En un aspecto de esta realización, cada R5 es independientemente -OH, -F, - CH2CH2OH, -CH2C (0) OCH2CH3, -C (0) 0-t-butilo, ciclopropilo, metilo o -C(0)CH3. En un aspecto de esta realización, cada R5 es independientemente metilo o -C(0)CH3. En otro aspecto de esta realización, el anillo A es: En otro aspecto de esta realización, el anillo A es: También se proporciona un compuesto que tiene la fórmula II o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R2, R3, el anillo A y R4 son tal como se definen en la fórmula I o cualquiera de las realizaciones precedentes. fórmula II También se proporciona un compuesto que tiene la fórmula Il-a o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R4, el anillo A y R7 son tal como se definen en la fórmula I o cualquiera de las realizaciones precedentes. fórmula También se proporciona un compuesto que tiene la fórmula II-a-1 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R4, el anillo A y R7 son tal como se definen en la fórmula I o cualquiera de las realizaciones precedentes y R10 es CR11 o N en donde R11 es -F, -S02NH2, -SO2CH3, -CN, metoxi, -OCH2OH, -CH2OH, -S02N(CH3)2 -S02NHCH3, -NHS02CH3, -CH2CH2OH, -N(CH3)2, t-butilo, ciclopropilo, C(OH) (CH3)2, -OCF3, -OCHF2, -O-ciclopropilo, -1-metil-ciclopropilo o pirazolilo. fórmula II-a-1 También se proporciona un compuesto que tiene la fórmula Il-b o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R4 y un anillo A son tal como se definen en la fórmula I o cualquiera de las realizaciones precedentes; R7' es H o Cl; y R10 es CR11 o N en donde R11 es -F, -S02NH2, -S02CH3, -CN, metoxi, -OCH2OH, -CH2OH, -S02N(CH3)2, -S02NHCH3, - NHS02CH3, -CH2CH2OH, -N(CH3)2, t-butilo, ciclopropilo, C(OH) (CH3)2, ~OCF3, -OCHF2, -O-ciclopropilo, -1-metil-ciclopropilo o pirazolilo. fórmula II-b También se proporciona un compuesto que tiene la fórmula II-b-1 o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R4 y un anillo A son tal como se definen en la fórmula I o cualquiera de las realizaciones precedentes fórmula II-b-1 En otra realización de fórmula II, Il-a, II-a-1, ??-b o Il-b- , R1 es: en donde Rlü0 es H, metilo, Cl, CF3, CN, OCH3 o N(R6)2 y R es H, F o metilo; el anillo A es: Realizaciones adicionales proporcionadas en la presente incluyen combinaciones de uno o más de las realizaciones particulares descritas anteriormente.
En otra realización, compuestos ejemplares de fórmula I se describen a continuación en la Tabla 1. ? 33 ?? ?? ?? ?? ?? 40 41 42 43 44 20 ?? ?? ?? 50 51 52 53 54 55 ?? No. No.
Com Es trac tara Cont Estructura P- p. 181 185 186 182 187 183 188 184 20 ?? 60 En la presente también se incluyen métodos para preparar compuestos de Fórmula I o un compuesto de cualquiera de las realizaciones descritas en la presente que comprende hacer reaccionar R1NC con R2CHO, R3NH2 y en donde R4' es H o R4 y R1, R2, R3, R4 y un anillo A tal como se definen en la Fórmula I o en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente. En un aspecto de los métodos precedentes, R4 es alquilo.
En la presente también se incluyen métodos para preparar compuestos de Fórmula I o un compuesto de cualquiera de las realizaciones descritas en la presente que comprende (1) hacer reac para proporcion hacer reaccionar ionar ; en donde R4 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y R1, R2, R3, R4 y un anillo A tal como se definen en la Fórmula I o en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente. En un aspecto de los métodos precedentes, R4 es arilo o heteroarilo, cada uno independientemente sustituido por uno a tres grupos R7. En otro aspecto del método precedente, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y el anillo A se definen en cualquiera de las modalidades en la presente.
Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y de esta forma se presentan como racematos, mezclas racémicas, mezclas escalémicas y mezclas diastereoméricas, asi como enantiómeros únicos o estereoisómeros individuales que están básicamente libres de otro enantiómero o estereoisómero posible. La expresión "básicamente libre de otros estereoisómeros", tal como se utiliza en presente, significa una preparación enriquecida en un compuesto que tiene una estereoquímica seleccionada en uno o más estereocentros seleccionados en aproximadamente 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99%. El término "enriquecido" significa que al menos el porcentaje designado de una preparación es el compuesto que tiene una estereoquímica seleccionada en uno o más estereocentros. Los métodos de obtención o sintetización de un enantiómero o estereoisómero individual para un compuesto dado son conocidos en la técnica y pueden aplicarse como sea practicable a compuestos finales o a materiales de partida o intermediarios .
En una realización, el compuesto está enriquecido en un estereoisómero específico al menos aproximadamente 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99%.
Los compuestos de fórmula I, II, Il-a, II-a-1, ??-b o II-b-1 también pueden comprender una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar presente en cualquier forma isotópica, incluida 1H, 2H (D o deuterio) y 3H (T o tritio) ; C puede estar presente en cualquier forma isotópica, incluida 12C, 13C y 14C; 0 puede estar presente en cualquier forma isotópica, incluida 160 y 180; y similares. Por ejemplo, el compuesto está enriquecido en una forma isotópica especifica de H, C y/o 0 al menos aproximadamente 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99%.
A menos que se indique lo contrario cuando un compuesto divulgado se denomina o representa mediante una estructura sin especificar la estereoquímica y tiene uno o más centros quirales, se entiende que representa todos los posibles estereoisomeros del compuesto.
Los compuestos de la presente invención también pueden estar representados en múltiples formas tautoméricas . En dichas instancias, la invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en la presente, aunque solo una única forma tautomérica puede estar representada (por ejemplo, la alquilación de un sistema de anillos puede resultar en alquilación en múltiples sitios, la invención incluye expresamente todos dichos productos de reacción) . Todas dichas formas isoméricas de dichos compuestos están expresamente incluidas en la presente invención.
Los compuestos descritos en la presente pueden prepararse siguiendo los procedimientos detallados en los ejemplos y otros métodos análogos conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos producidos mediante cualquiera de los esquemas indicados más adelante pueden modificarse adicionalmente (por ejemplo, a través de la adición de sustituyentes de anillos, etc.) para producir compuestos adicionales. Los abordajes y compuestos específicos que se muestran en la presente no pretenden ser taxativos. La adecuación de un grupo químico en una estructura de compuesto para utilizar en la síntesis de otro compuesto está dentro de los conocimientos de un experto en la técnica. Las transformaciones de la química sintética y metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles en la síntesis de los compuestos aplicables son conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellas descritas en Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Greene, TW et ál., Protective Groups in Organic Synthesis, 3ra Ed. , John Wiley and Sons (1999); Fieser, L et ál., Fieser and Fieser' s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y Paquette, L, ed. , Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y ediciones posteriores de las mismas.
Las combinaciones de sustituyentes y variables previstas por la presente invención son aquellas que resultan en la formación de compuestos estables.
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular una sal correspondiente del compuesto activo, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se describen en Berge et ál. , 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts" J. Pharm. Sci. Vol. 66, págs . 1-19.
Por ejemplo, si el compuesto es aniónico o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede ser -C00") , entonces puede formarse una sal con un catión adecuado. Ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, a modo no taxativo, iones de metal alcalino tales como Na+ y K+, cationes alcalinotérreos tales como Ca2+ y Mg2+, y otros cationes tales como Al3+. Ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, a modo no taxativo, ión de amonio (es decir, NH4+) e iones de amonio sustituido (por ejemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+) . Ejemplos de algunos iones de amonio sustituido adecuados son aquellos que derivan de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, al igual que aminoácidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ión de amonio cuaternario común es N(CH3)4+.
Si el compuesto es catiónico o tiene un grupo funcional que puede ser catiónico (por ejemplo, -NH2 puede ser -NH3+) , entonces puede formarse una sal con un anión adecuado. Ejemplos de aniones inorgánicos adecuados incluyen, a modo no taxativo, aquellos que derivan de los siguientes ácidos inorgánicos: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico y fosforoso.
Ejemplos de aniones orgánicos adecuados incluyen, a modo no taxativo, aquellos que derivan de los siguientes ácidos orgánicos: 2-acetioxibenzoico, acético, ascórbico, aspártico, benzoico, canforsulfónico, cinámico, cítrico, edético, etanodisulfónico, etanosulfónico, fumarico, glucoheptonico, gluconico, glutamico, glicólico, hidroximaleico, hidroxinaftaleno carboxílico, isetiónico, láctico, lactobiónico, laurico, maleico, mélico, metanosulfónico, múcico, oleico, oxálico, palmítico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fenilsulfónico, propiónico, pirúvico, salicílico, esteárico, succinico, sulfanilico, tartárico, toluenosulfónico y valérico. Ejemplos de aniones orgánicos poliméricos adecuados incluyen, a modo no taxativo, aquellos que derivan de los siguientes ácidos poliméricos: ácido tánico, carboximetilcelulosa .
A menos que se especifique lo contrario, una referencia a un compuesto particular también incluye formas de sal del mismo.
Composiciones y vias de administración Los compuestos utilizados en los métodos descritos en la presente pueden formularse junto con un portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable en composiciones farmacéuticamente aceptables antes de administrarse a un sujeto. En otra realización, dichas composiciones farmacéuticamente aceptables comprenden además agentes terapéuticos adicionales en cantidades efectivas para lograr una modulación de una enfermedad o síntomas de una enfermedad, incluidos aquellos descritos en la presente.
La expresión "portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o adyuvante que puede administrarse a un sujeto, junto con un compuesto de la presente invención, y que no destruye la actividad farmacológica del mismo y no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para administrar una cantidad terapéutica del compuesto.
Portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, a modo no taxativo, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) tal como succinato de d- -tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos utilizados en formas de dosificación farmacéutica tales como Tweens u otros matrices de administración polimérica similar, proteínas de suero tales como albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicérido parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos tales como sulfato de protamina, fosfato de hidrógeno disódico, fosfato de hidrógeno de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. Ciclodextrinas tales como a-, ß- y ?-ciclodextrina, o derivados químicamente modificados tales como hidroxialquilciclodextrinas , incluido 2- y 3-hidroxipropil^-ciclodextrinas u otros derivados solubilizados también pueden utilizarse ventajosamente para mejorar la administración de compuestos de las fórmulas descritas en la presente.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, mediante aerosol para inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado, preferiblemente mediante administración oral o administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener cualquier portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable no tóxico convencional. En algunos casos, el pH de la formulación puede ajustarse con ácidos, bases o soluciones amortiguadoras farmacéuticamente aceptables para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de administración. El término parenteral, tal como se utiliza en la presente, incluye inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intrasternal, intratecal, intralesional e intracraneana o técnicas de infusión.
Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en forma de preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión acuosa inyectable estéril u oleaginosa. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica utilizando agentes de dispersión o humectación adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteral aceptable no tóxico como, por ejemplo, una solución en 1 , 3-butanodiol . Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden utilizarse se encuentran manitol, agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Adicionalmente, convencionalmente se utilizan aceite estériles, fijos como un disolvente o medio de suspensión. Con este propósito, puede utilizarse cualquier aceite fijo suave incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de inyectables, como lo son los aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones de aceite también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga o carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que comúnmente se utilizan en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables tales como emulsionantes y/o suspensiones. Otros tensioactivos comúnmente utilizados tales como Tweens o Spans y/u otros agentes emulsionantes similares o potenciadores de biodisponibilidad que comúnmente se utilizan en la fabricación de formas de dosificación sólidas, liquidas u otras también pueden utilizarse a efectos de formulación.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden administrarse oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable incluidas, a modo no taxativo, cápsulas, comprimidos, emulsiones y suspensiones, dispersiones y soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los portadores comúnmente utilizados incluyen lactosa y almidón de maíz. También se agregan normalmente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para administración oral en forma de cápsula, diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maiz seco. Cuando se administran oralmente suspensiones y/o emulsiones acuosas, el ingrediente activo puede suspenderse o disolverse en una fase oleosa combinándose con agentes emulsionantes y/o de suspensión. Si se desea, pueden agregarse ciertos agentes edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones pueden prepararse mezclando un compuesto de esta invención con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero liquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar los componentes activos. Dichos materiales incluyen, a modo no taxativo, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles .
La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de la presente invención es útil cuando el tratamiento deseado implica áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica. Para aplicación tópica a la piel, la composición farmacéutica deberla formularse con un ungüento adecuado que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un portador. Los portadores para administración tópica de los compuestos de la presente invención incluyen, a modo no taxativo, aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blanco, propilenglicol, compuesto de polioxipropileno de polioxietileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, la composición pueden formularse con una loción o crema adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un portador con agentes emulsionantes adecuados. Portadores adecuados incluyen, a modo no taxativo, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de cetil ésteres, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol , alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden aplicarse tópicamente al tracto intestinal inferior mediante formulación de supositorio rectal o en una formulación de enema adecuada. Los parches transdérmicos tópicos también se incluyen en la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse mediante aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica y pueden preparase en forma de soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica.
Cuando las composiciones de la presente invención comprenden una combinación de un compuesto de las fórmulas descritas en la presente y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional deberían estar presentes a niveles de dosificación de entre aproximadamente 1 a 100%, y más preferiblemente entre aproximadamente 5 y 95% de la dosificación normalmente administrada en régimen de monoterapia. Los agentes adicionales pueden administrarse por separado, como parte de un régimen de dosis múltiple, de los compuestos de la presente invención. Alternativamente, dichos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación única, mezclados con los compuestos de la presente invención en una única composición.
Los compuestos descritos en la presente pueden, por ejemplo, administrarse mediante inyección, por vía intravenosa, intraarterial , subdérmica, intraperitoneal , intramuscular o subcutánea; o por vía oral, bucal, nasal, transmucosa, tópica, en una preparación oftálmica, o mediante inhalación, con una dosificación en un rango de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, alternativamente dosificaciones entre 1 mg y 1000 mg/dosis, cada 4 a 120 horas, o de acuerdo con los requisitos del fármaco particular. Los métodos en la presente contemplan la administración de una cantidad efectiva de compuesto o composición compuesta para lograr el efecto deseado o indicado. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se administrarán de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 veces por día o alternativamente, como una infusión continua. Dicha administración puede utilizarse como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que se combina con los materiales portadores para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración. Una preparación típica contendrá de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de compuesto activo (p/p) · Alternativamente, dichas preparaciones contienen de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% de compuesto activo .
Pueden ser necesarias dosis inferiores o superiores que aquellas mencionadas anteriormente. La dosificación y los regímenes de tratamiento específicos para cualquier sujeto particular dependerán de una variedad de factores, incluida la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, la gravedad y el transcurso de la enfermedad, la condición o los síntomas, la disposición del sujeto a la enfermedad, la condición o los síntomas y el criterio de médico tratante.
Con la mejora de la condición del sujeto, puede administrarse una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de la presente invención, en caso de que sea necesario. Posteriormente, la dosificación o frecuencia de administración, o ambas, puede reducirse, en función de los síntomas, hasta un nivel en el cual la condición mejorada se retiene cuando los síntomas se hayan aliviado hasta el nivel deseado. Los sujetos pueden, sin embargo, requerir un tratamiento intermitente a largo plazo tras la recurrencia de los síntomas de la enfermedad.
Las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente que comprenden un compuesto de fórmula I, II, Il-a, II-a-1, Il-b o II-b-1 o un compuesto descrito en cualquiera de las realizaciones en la presente pueden comprender además otro agente terapéutico útil para tratar el cáncer.
Métodos de uso Se proporciona un método para inhibir la actividad de IDH1 o IDH2 mutante que comprende poner en contacto un sujeto que lo necesita con un compuesto (incluyendo sus tautómeros y/o isotopólogos } de fórmula estructural I, II, Il-a, II-a-1, II-b o II-b-1 o un compuesto descrito en la presente en cualquiera de las realizaciones en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el cáncer a tratar se caracteriza por un alelo mutante de IDH1 o IDH2 en donde la mutación de IDH1 o IDH2 resulta en una nueva capacidad de la enzima de catalizar la reducción dependiente de NAPH de a-cetoglutarato a R (-) -2-hidroxiglutarato en un sujeto. En un aspecto de la presente realización, la IDH1 mutante tiene una mutación R132X. En un aspecto de la presente realización, la mutación de R132X es seleccionada de R132H, R132C, R132L, R132V, R132S y R132G. En otro aspecto, la mutación R132X es R132H o R132C. En otro aspecto adicional, la mutación R132X es R132H.
También se proporcionan métodos de tratamiento de cáncer caracterizados por la presencia de un alelo mutante de IDH1 que comprende la etapa de administración a un sujeto que lo necesita de (a) un compuesto de fórmula I, II, Il-a, II-a-1, ??-b o II-b-1, o un compuesto descrito en cualquiera de las realizaciones en la presente, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o (b) una composición farmacéutica que comprende (a) y un portador farmacéuticamente aceptable.
En una realización, el cáncer a tratar se caracteriza por un alelo mutante de IDH1 en donde la mutación de IDHl resulta en una nueva capacidad de la enzima de catalizar la reducción dependiente de NAPH de a-cetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato en un paciente. En un aspecto de la presente realización, la mutación IDHl es una mutación R132X. En otro aspecto de la presente realización, la mutación R132X es seleccionada de R132H, R132C, R132L, R132V, R132S y R132G. En otro aspecto, la mutación R132X es R132H o R132C. Un cáncer puede ser analizado mediante secuenciamiento de las muestras de células para determinar la presencia y naturaleza especifica de una mutación (por ejemplo, el aminoácido cambiado presente) en el aminoácido 132 de IDHl.
Sin ceñirse a ninguna teoría, los solicitantes creen que los alelos mutantes de IDHl en donde la mutación IDHl resulta en una nueva capacidad de la enzima de catalizar la reducción dependiente de NAPH de -cetoglutarato a R(-)-2-hidroxiglutarato, y en particular mutaciones R132H de IDHl, caracterizan un subconjunto de todos los tipos de cánceres, independientemente de su naturaleza celular o ubicación en el cuerpo. De esta forma, los compuestos y métodos de la presente invención son útiles para tratar cualquier tipo de cáncer que se caracterice por la presencia de un alelo mutante de IDHl que imparte dicha actividad y en particular una mutación de IDHl, R132H o R132C.
En un aspecto de la presente realización, la eficacia del tratamiento del cáncer es monitoreada midiendo los niveles de 2HG en el sujeto. Típicamente, los niveles de 2HG se miden antes del tratamiento, en donde un nivel elevado es indicado para el uso del compuesto de fórmula I, II, Il-a, II-a-1, II-b o II-b-1 o un compuesto descrito en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente para tratar el cáncer. Una vez que se establecen niveles elevados, el nivel de 2HG se determina durante y/o al terminar el tratamiento para establecer la eficacia. En ciertas realizaciones, el nivel de 2HG solo se determina durante y/o después de terminar el tratamiento. Una reducción de los niveles de 2HG durante el tratamiento y después del tratamiento indica eficacia. De manera similar, una determinación de que los niveles de 2HG no son elevados durante o después del tratamiento también indica eficacia. Típicamente, estas mediciones de 2HG se utilizarán junto con otras determinaciones bien conocidas de eficacia del tratamiento del cáncer, tales como reducción del número y tamaño de tumores y/o lesiones asociadas con el cáncer, mejora de la salud general del sujeto y alteraciones de los biomarcadores que están asociadas con la eficacia del tratamiento del cáncer.
Puede detectarse 2HG en una muestra mediante LC/MS. La muestra se mezcla 80:20 con metanol, y se centrifuga a 3.000 rpm durante 20 minutos a 4 grados Celsius. El sobrenadante resultante puede recogerse y almacenarse a -80 grados Celsius antes de LC-MS/MS para evaluar los niveles de 2-hidroxiglutarato . Puede utilizarse una variedad de métodos de separación de cromatografía líquida (LC) diferentes. Cada método puede acoplarse mediante ionización por electropulverizacion negativa (ESI, -3,0 kV) a espectrómetros de masas de triple cuadrupolo que operan en modo de monitorización de reacción múltiple (MRM) , con parámetros de MS optimizados sobre soluciones estándar de metabolitos de infusión. Los metabolitos pueden separarse mediante cromatografía de fase inversa usando 10 mM de tributil-amina como agente de apareamiento en la fase móvil acuosa, de acuerdo con una variante de un método mencionado anteriormente (Luo et ál. J Chromatogr A 1147, 153-64, 2007) . Un método permite la resolución de metabolitos de TCA: t = 0, 50% B; t = 5, 95% B; t= 7, 95% B; t= 8, 0% B, donde B se refiere a una fase móvil orgánica de 100% de metanol. Otro método es específico para 2-hidroxiglutarato, que opera un gradiente lineal rápido de 50%-95% B (soluciones amortiguadoras, tales como se definieron anteriormente) durante 5 minutos. Puede utilizarse Synergi Hydro-RP, lOOmm ? 2 mm, 2,1 µp? de tamaño de partícula (Phenomonex) como columna, tal como se describió anteriormente. Los metabolitos pueden cuantificarse mediante comparación de áreas pico con estándares de metabolitos puros a una concentración conocida. Los estudios de flujo de metabolitos de 13C-glutamina pueden llevarse tal como se describe en, por ejemplo, Munger et ál. Nat Biotechnol 26, 1179-86, 2008.
En una realización, el 2HG se evalúa directamente.
En otra realización, se evalúa un derivado de 2HG formado en el proceso de realización del método analítico. A modo de ejemplo dicho derivado puede ser un derivado formado en análisis MS . Los derivados pueden incluir un aducto de sal, por ejemplo, un aducto de Na, una variante de hidratación o una variante de hidratación que también es un aducto de sal, por ejemplo, un aducto de Na, por ejemplo, como se forma en análisis de MS.
En otra realización, se evalúa un derivado metabólico de 2HG.
Ejemplos incluyen especies que se acumulan o se elevan, o reducen, como resultado de la presencia de 2HG, tal como glutarato o glutamato que se correlacionará con 2HG, por ejemplo, R-2HG.
Derivados de 2HG ejemplares incluyen derivados deshidratados tales como los compuestos proporcionados a continuación o un aducto de sal de los mismos: En una realización, el cáncer es un tumor en donde al menos 30, 40, 50, 60, 70, 80 o 90% de las células tumorosas contienen una mutación de IDH1, y en particular una mutación R132H o R132C de IDHl, en el momento del diagnóstico o tratamiento .
Se sabe que las mutaciones R132X de IDHl ocurren en ciertos tipos de cánceres como se indica en la Tabla 2, a continuación .
Tabla 2. Mutaciones de IDH asociadas con ciertos cánceres Se han identificado mutaciones R132H de IDHl en glioblastoma, leucemia mielógena aguda, sarcoma, melanoma, cáncer de pulmón de célula no pequeña, colangiocarcinomas, condrosarcoma, síndromes mielodisplásicos (MDS) , neoplasma mieloproliferativo (MPN) , cáncer de colon y linfoma no-Hodgkin angio-inmunoblástico (NHL) . Por consiguiente, en una realización, los métodos descritos en la presente se utilizan para tratar glioma (glioblastoma) , leucemia mielógena aguda, sarcoma, melanoma, cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLC) o colangiocarcinomas, condrosarcoma, síndromes mielodisplásicos (MDS) , neoplasma mieloproliferativo (MPN) , cáncer de colon o linfoma no-Hodgkin angio-inmunoblástico (NHL) en un paciente.
Por consiguiente, en una realización, el cáncer es un cáncer seleccionado de cualquiera de los tipos de cáncer enumerados en la Tabla 2, y la mutación R132X de IDH es una o más de las mutaciones R132X de IDH1 enumeradas en la Tabla 2 para ese tipo de cáncer particular.
Los métodos de tratamiento descritos en la presente pueden comprender adicionalmente varias etapas de evaluación antes y/o después del tratamiento con un compuesto de fórmula I, II, Il-a, II-a-1, ??-b o II-b-1 o un compuesto descrito en cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente.
En una realización, antes y/o después del tratamiento con un compuesto de fórmula estructural I, II, Il-a, II-a-1, ??-b o II-b-1 o un compuesto descrito en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente, el método comprende además una etapa de evaluación del crecimiento, tamaño, peso, invasividad, etapa y/o fenotipo del cáncer.
En una realización, antes y/o después del tratamiento con un compuesto de fórmula I, II, Il-a, II-a-1, ??-b o II-b-1 o un compuesto descrito en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente, el método comprende además una etapa de evaluación del genotipo IDH1 del cáncer. Esto puede lograrse mediante métodos comunes en la técnica, tales como secuenciamiento de ADN, inmunoanálisis y/o evaluación de la presencia, distribución o nivel de 2HG.
En una realización, antes y/o después del tratamiento con un compuesto de fórmula I, II, Il-a, II-a-1, ??-b o II-b-1 o un compuesto descrito en cualquiera de las realizaciones descritas en la presente, el método comprende además la etapa de determinación del nivel de 2HG en el sujeto. Esto puede lograrse mediante análisis espectroscópico, por ejemplo, análisis basado en resonancia magnética, por ejemplo, medición de MRI y/o MRS, análisis de muestras de fluido corporal, tales como análisis de suero o fluido de la médula espinal, o mediante análisis de material quirúrgico, por ejemplo, mediante espectroscopia de masas.
Terapias de combinación En algunas realizaciones, los métodos descritos en la presente comprenden la etapa adicional de co-administración a un sujeto que lo necesita una segunda terapia, por ejemplo, un agente terapéutico de cáncer adicional o un tratamiento de cáncer adicional. Ejemplos de agentes terapéuticos para el cáncer adicionales incluyen, por ejemplo, quimioterapia, terapia dirigida, terapias de anticuerpos, inmunoterapia y terapia de hormonas. Los tratamientos para el cáncer adicionales incluyen, por ejemplo: cirugía y terapia de radiación. A continuación se proporcionan ejemplos de cada uno de estos tratamientos.
El término "co-administración", tal como se utiliza en la presente con respecto a un agente terapéutico para el cáncer adicional, significa que el agente terapéutico para el cáncer adicional puede administrarse junto con un compuesto de la presente invención como parte de una forma de dosificación única (tal como una composición de la presente invención que comprende un compuesto de la invención y un segundo agente terapéutico, tal como se describió anteriormente) o como formas de dosificación múltiples separadas. Alternativamente, el agente terapéutico para el cáncer adicional puede administrarse antes de, conjuntamente con o después de la administración de un compuesto de la presente invención. En dicho tratamiento de terapia de combinación, tanto los compuestos de la presente invención como el segundo agente terapéutico se administran mediante métodos convencionales. La administración de una composición de la presente invención, que comprende tanto un compuesto de la invención como un segundo agente terapéutico, a un sujeto, no impide la administración separada del mismo agente terapéutico, ningún otro segundo agente terapéutico ni ningún otro compuesto de la presente invención a dicho sujeto en otro momento durante el tratamiento. El término "co-administración" , tal como se utiliza en la presente con respecto a un tratamiento para el cáncer adicional, significa que el tratamiento para el cáncer adicional puede ocurrir antes, de manera consecutiva o concurrente con o después de la administración de un compuesto de la invención.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico para el cáncer adicional es un agente de quimioterapia. Ejemplos de agentes quimioterapéuticos utilizados en terapia para el cáncer incluyen, por ejemplo, antimetabolitos (por ejemplo, ácido fólico, purina y derivados de pirimidina) , agentes alquilantes (por ejemplo mostazas de nitrógeno, nitrosoureas, platino, alquilsulfonatos , hidrazinas, triazenos, aziridinas, veneno de huso, agentes citotóxicos, inhibidores de topoisomerasa y otros) y agentes hipometilantes (por ejemplo, decitabina (5-aza-deoxicitidina) , zebularina, isotiocianatos , azacitidina (5-azacitidina) , 5-flouro-2 ' -deoxicitidina, 5,6-dihidro-5-azacitidina y otros) . Agentes ejemplares incluyen Aclarrubicina, Actinomicina, Alitretinoina, Altretamina, Aminopterina, Ácido aminolevulinico, Amrrubicina, Amsacrina, Anagrelida, Trióxido arsénico, Asparaginasa, Atrasentano, Belotecano, Bexaroteno, bendamustina, Bleomicina, Bortezomib, Busulfano, Camptotecina, Capecitabina, Carboplatina, Carbocuona, Carmofur, Carmustina, Celecoxib, Clorambucil, Clormetina, Cisplatina, Cladribina, Clofarabina, Crisantaspasa, Ciclofosfamida, Citarabina, Dacarbazina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Decitabina, Demecolcina, Docetaxel, Doxorrubicina, Efaproxiral, Elesclomol, Elsamitrucina, Enocitabina, Epirrubicina, Estramustina, Etoglucid, Etopósido, Floxuridina, Fludarabina, Fluorouracilo (5FU) , Fotemustina, Gemcitabina, implantes de Gliadel, Hidroxicarbamida, Hidroxiurea, Idarrubicina, Ifosfamida, Irinotecano, Irofulveno, Ixabepilona, Larotaxel, Leucovorina, Doxorrubicina liposomal, Daunorrubicina liposomal, Lonidamina, Lomustina, Lucantona, Manosulfano, Masoprocol, elfalano, Mercaptopurina, Mesna, Metotrexato, Aminolevulinato de metilo, Mitobronitol, Mitoguazona, Mitotana, Mitomicina, Mitoxantrona, Nedaplatina, Nimustina, Oblimersén, Omacetaxina, Ortataxel, Oxaliplatina, Paclitaxel, Pegaspargasa, Pemetrexed, Pentostatina, Pirarrubicina, Pixantrona, Plicamicina, Porfimero de sodio, Prednimustina, Procarbazina, Raltitrexed, Ranimustina, Rubitecán, Sapacitabina, Semustina, Sitimagén ceradenovec, Strataplatina, Streptozocina, Talaporfina, Tegafur-uracilo, Temoporfina, Temozolomida, Teniposida, Tesetaxel, Testolactona, Tetranitrato, Tiotepa, Tiazofurina, Tioguanina, Tipifarnib, Topotecán, Trabectedina, Triazicuona, Trietilenmelamina, Triplatina, Tretinoina, Treosulfán, Trofosfamida, Uramustina, Valrrubicina, Verteporfina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Vinflunina, Vinorelbina, Vorinostat, Zorrubicina y otros agentes citostáticos o citotóxicos descritos en la presente.
Debido a que algunos fármacos trabajan mejor juntos que solos, a menudo se proporcionan dos fármacos al mismo tiempo. A menudo, se utilizan dos o más agentes de quimioterapia como quimioterapia de combinación.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico para el cáncer adicional es un agente de diferenciación.
Dicho agente de diferenciación incluye retinoides (tales como ácido todo-trans-retinoico (ATRA) , ácido 9-cis retinoico, ácido 13-cis-ret inoico (13-cRA) y 4-hidroxi-fenretinamida (4-HPR) ) ; trióxido arsénico; inhibidores de desacetilasa de histona HDAC (tal como azacitidina (Vidaza) y butiratos (por ejemplo, fenilbutirato de sodio) ) ; compuestos polares híbridos (tales como bisacetamida de hexametileno ( (????) ) ; vitamina D; y citocinas (tales como factores estimuladores de colonias incluidos G-CSF y GM-CSF, e interferones ) .
En algunas realizaciones, el agente terapéutico para el cáncer adicional es un agente de terapia dirigida. La terapia dirigida constituye el uso de agentes específicos para las proteínas desreguladas de células cancerosas. Los fármacos de terapia dirigida de molécula pequeña son generalmente inhibidores de dominio enzimáticos en proteínas mutadas, sobreexpresadas o de otro modo críticas dentro de la célula cancerosa. Ejemplos prominentes son los inhibidores de quinasa de tirosina tales como Axitinib, Bosutinib, Cediranib, dasatinib, erlotinib, imatinib, gefitinib, lapatinib, Lestaurtinib, Nilotinib, Semaxanib, Sorafenib, Sunitinib y Vandetanib, y también los inhibidores de quinasa dependientes de ciclina tales como Alvocidib y Seliciclib. La terapia de anticuerpos monoclonales es otra estrategia en la cual el agente terapéutico es un anticuerpo que se une específicamente a una proteína sobre la superficie de las células cancerosas. Los ejemplos incluyen el anticuerpo anti-HER2 /neu trastuzumab (HERCEPTIN®) típicamente utilizado en cáncer de mama y el anticuerpo anti-CD20 rituximab y Tositumomab típicamente utilizado en una variedad de malignidades de células B. Otros anticuerpos ejemplares incluyen Cetuximab, Panitumumab, Trastuzumab, Alemtuzumab, Bevacizumab, Edrecolomab y Gemtuzumab. Ejemplos de proteínas de fusión incluyen Aflibercept y Denileucina diftitox. En algunas realizaciones, la terapia dirigida puede utilizarse en combinación con un compuesto descrito en la presente, por ejemplo, una biguanida tal como metformina o fenformina, preferiblemente fenformina.
La terapia dirigida también puede implicar péptidos pequeños como "buscadores de blancos" que pueden unirse a los receptores de superficie celular o la matriz que rodea el tumor. Los radionucleidos que están unidos a estos péptidos (por ejemplo, RGD) con el tiempo matan la célula cancerosa si el nucleido se descompone cerca de la célula. Un ejemplo de dicha terapia incluye BEXXAR®.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico para el cáncer adicional es un agente de inmunoterapia . La inmunoterapia del cáncer se refiere a un conjunto diverso de estrategias terapéuticas diseñadas para inducir al propio sistema inmune del sujeto a luchar contra el tumor. Los métodos contemporáneos para generar una respuesta inmune contra tumores incluyen inmunoterapia con BCG intravesicular para cáncer de vejiga superficial, y el uso de interferones y otras citocinas para inducir una respuesta inmune en sujetos con carcinoma de células renales y melanoma.
El trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas puede considerarse una forma de inmunoterapia, dado que las células inmunes del donante a menudo atacarán al tumor en un efecto de injerto contra tumor. En algunas realizaciones, pueden utilizarse agentes de inmunoterapia en combinación con un compuesto o composición descrito en la presente.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico para el cáncer adicional es un agente de terapia hormonal. El crecimiento de algunos cánceres puede inhibirse proporcionando o bloqueando ciertas hormonas. Ejemplos comunes de tumores sensibles a las hormonas incluyen ciertos tipos de cánceres de mama y próstata. La eliminación o el bloqueo de estrógenos o testosterona es a menudo un tratamiento adicional importante. En ciertos cánceres, la administración de agonistas de hormonas, tales como progesteronas , puede ser terapéuticamente beneficiosa. En algunas realizaciones, pueden utilizarse agentes de terapia hormonal en combinación con un compuesto o composición descrito en la presente.
Otras modalidades terapéuticas adicionales posibles incluyen imatinib, terapia de genes y vacunas de células dendriticas, clorotoxinas sintéticas y fármacos radioetiquetados y anticuerpos .
EJEMPLOS El nombre químico de cada uno de los compuestos descritos a continuación es generado por el software ChemBioOffice .
DCM = diclorometano DPPA = difenilfosforil azida DIPEA = N, N-Diisopropiletilamina TEA = trietilamina TFA = ácido trifluoroacético TFAA = anhídrido trifluoroacético Procedimientos generales para la preparación de 1,1-difluoro 3-isocianociclobutano Método A: Paso A: terc-Butil 3-oxociclobutilcarbamato. A una solución de ácido 3-oxociclobutanocarboxílico (10 g, 88 mmol) en DCM seco (60 mL) a 0°C, se agregó por goteo SOCI2 (20 mL) . La mezcla se calentó hasta alcanzar reflujo durante 1,5 h y luego se evaporó al vacio. La mezcla resultante se co-evaporó dos veces con tolueno (2 x 8 mL) y el residuo se disolvió en acetona (30 mL) , con posterior adición por goteo a una solución de NaN3 (12 g, 185,0 mmol) en H20 (35 mL) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 1 h más y luego se aplacó con hielo (110 g) . La mezcla resultante se extrajo con Et20 (2 xlOO mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Mg2S04 anhidro y se concentraron hasta proporcionar aproximadamente 15 mL de solución. Se agregó tolueno (2 x 30 mL) al residuo y la mezcla se co-evaporó dos veces para eliminar Et20 (en cada oportunidad se dejaron aproximadamente 30 mL de la solución para evitar una explosión) . La solución de tolueno resultante se calentó hasta alcanzar 90°C hasta que cesó el desprendimiento de N2. Posteriormente, se agregaron 40 mL de t-BuOH a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche a 90°C. La mezcla se enfrió y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando éter de petróleo / EtOAc (V:V, 7:1 a 5:1) como eluyente para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. MS: 186,1 (M+l)+.
Paso B: terc-Butil 3,3-dlfluorociclobutllcarbamato. A una solución de terc-butil-3-oxociclobutilcarbamato (2,56 g, 111,07 mmol) en DCM seco (190 mL) , DAST (dietilaminosulfuro trifluoruro) (41,0 mL, 222,14 mmol) se agregó por goteo a 0°C bajo atmósfera de N2. La mezcla luego se dejó entibiar hasta alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla resultante se agregó lentamente en una solución enfriada previamente de NaHC03 saturado acuoso y se extrajo con DCM (3 x 200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 anhidro y se concentraron al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando éter de petróleo / EtOAc (V:V, 15:1) como eluyente para proporcionar el producto deseado. XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 4,79 (s, 1H) , 4,07 (s, 1H) , 2,98 (s, 2H) , 2, 58 - 2,29 (m, 2H) , 1,46 (s, 9H) . MS : 208, 1 (M+l)+.
Paso C: N- (3, 3-difluorociclobutll) formamlda. A una solución de eOH (170 mL) y CH3C0C1 (65 mL) , se agregó terc-Butil 3,3-difluorociclobutilcarbamato (12,1 g, 58,42 mmol) en una porción por goteo a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 min y luego se dejó entibiar hasta alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 h más. La mezcla de reacción se concentró y disolvió en H20 (200 mL) . La mezcla resultante se extrajo mediante Et20 (150 mL) y la capa acuosa se ajustó hasta alcanzar pH=ll con a2C03 sólido y se extrajo mediante DCM (2 x 150 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío utilizando un baño de agua fría (<20°C) . El residuo se disolvió en HCOOEt (90 mL) y se transfirió a un tubo de presión sellado. Esta mezcla de reacción se calentó hasta alcanzar 80°C y se agitó durante toda la noche. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando éter de petróleo / EtOAc (V:V, 1:1 a 1:3) como eluyente para proporcionar el producto deseado. MS : 136,1 (M+l)+.
Paso D: 1, l-Dlflvioro-3-lsocla.nociclobvitano. A una solución de N- (3, 3-difluorociclobutil) -formamida (2,0 g, 14,81 mmol) y PPh3 (4,27 g, 16,29 mmol) en DCM (35 mL) se agregaron CC14 (1,43 mL, 14,81 mmol) y TEA (2,06 mL, 14,81 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante toda la noche en una atmósfera de N2. La mezcla resultante se evaporó al vacío a 0°C. El residuo se suspendió en Et20 (25 mL) a 0°C durante 30 min y luego se filtró. El filtrado se evaporó hasta obtener aproximadamente 5 mL a 0°C a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando Et20 como eluyente para proporcionar el producto deseado que se utilizó directamente en el siguiente paso.
Método B: Paso A: Bencil 3-oxoclclobutanocarboxilato. Una mezcla de ácido 3-oxociclobutanocarboxílico (5 g, 44 mmol) , carbonato de potasio (12 g, 88 mmol) y bromuro de bencilo (11,2 g, 66 mmol) en acetona (50 mL) se sometió a reflujo durante 16 h. El disolvente luego se eliminó a presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 100% hexano a 96% hexano / EtOAc para proporcionar el compuesto deseado. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 7,45 - 7,27 (m, 5H) , 5,19 (s, 2H), 3,55 - 3,36 (m, 2H) , 3,33 - 3,11 (m, 3H) .
Paso B: Bencil 3, 3-difluorociclobutanocarboxilato. A una solución de bencil 3-oxociclobutanocarboxilato (l,23g, 6,03 mmol) en DCM (35 mL) se agregó DAST (0,8 mL, 6,03 mmol) por goteo bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se diluyó con DCM. Después de sucesivos lavados con bicarbonato de sodio saturado, ácido clorhídrico 1N ac. y salmuera, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con 93% hexano / EtOAc como eluyente para proporcionar el compuesto deseado como un aceite. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 7, 47 - 7, 27 (m, 5H) , 5,16 (s, 2H) , 3, 09 - 2, 95 (m, 1H) , 2, 90 - 2, 60 (m, 4H) .
Paso C: Ácido 3,3-difluorocxclobutanocarboxílico. Se disolvió bencil 3 , 3-difluorociclobutanocarboxilato (0,84 g, 3,72 mol) en etanol (40 mL) y se agregaron aproximadamente 0,02 g de paladio sobre carbón activado. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h bajo atmósfera de H2 y luego se filtró a través de una almohadilla de Celite. Los filtrados se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto deseado. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 3,16 - 2,55 (m, 5H) .
Paso D: terc-Butil 3,3-difluorociclobutilcarbamato. Se disolvió ácido 3, 3-difluorociclobutanocarboxílico de bencilo (3,7 g, 27,3 mmol) , DPPA (7,87 g, 27 mmol) y TEA (2,87 g, 28,4 mmol) en t-BuOH (25 mL) . La mezcla se sometió a ,reflujo durante 5 h y luego se diluyó con acetato de etilo (aproximadamente 200 mL) . La fase orgánica se lavó dos veces con 5% de ácido cítrico e hidrogenocarbonato de sodio saturado respectivamente, se secó sobre Mg2S04 anhidro y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con 50% de hexano / EtOAc para proporcionar el producto deseado. MS : 208,1 (M+l)+.
Paso E: 3, 3-Difl o ociclobutanamina clorhidrato. A una solución fría de MeOH (170 mL) y CH3C0C1 (65 mL) se agregó terc-Butil 3 , 3-difluorociclobutilcarbamato (12,1 g, 58,4 mmol) por goteo a 0°C. Después de que se completó la adición, la mezcla se agitó a 0°C durante 20 min y luego se dejó entibiar hasta alcanzar temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h más y luego se concentró para proporcionar el producto bruto que se precipitó en éter para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. MS : 108,1 (M+l)+.
Paso F: N- (3, 3-difluoroclclobutll) foxmamlda. La mezcla de 3, 3-difluorociclobutanamina clorhidrato (6,5 g, 60,7 itunol) y TEA (3 eq) en HCOOEt (90 mL) se agitó a 80°C durante toda la noche en un tubo de presión sellado. El disolvente se retiró al vacio y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con 50% éter de petróleo / EtOAc a 25% éter de petróleo / EtOAc para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) : d 8,54 (s, 1H) , 8,01 - 7,89 (m, 1H) , 4,16 - 3,84 (m, 1H) , 3,06 - 2, 73 (m, 2H) , 2, 72 - 2, 33 (m, 2H) . MS: 136, 1 (M+l)+.
Paso G: l,l-Difluoro-3-lsoclanociclobutano. El compuesto se sintetizó como se señala en el paso D del método A descrito anteriormente Procedimientos generales para la preparación de 1-fluoro isocianociclobu ano Paso A: terc-Butll 3-hldroxlclclobutilcaxbamato. A una solución de terc-Butil 3-oxociclobutilcarbamato (2 g, 10,8 mmol, 2 eq) en EtOH (20 mL) se agregó NaBH4 (204 mg, 1 eq) a 0°C. La mezcla luego se dejó entibiar hasta alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La mezcla se concentró al vacio y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando éter de petróleo / EtOAc (V:V, 2:1 a EtOAc puro) como eluyente para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. MS : 188,1 ( +l)+.
Paso B: terc-Butll 3-fluorociclob tilcarbamato. A una solución de terc-Butil 3-hidroxiciclobutilcarbamato (1 g, 5,35 mmol) en DCM seco (20 mL) a -70°C se agregó DAST por goteo (lg, 0,85 mL, 1,17 eq) bajo atmósfera de N2. La mezcla luego se entibió lentamente hasta alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla resultante se lavó con NaHC03 ac. diluido. La capa orgánica se secó sobre Mg2S0 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando éter de petróleo / EtOAc (V:V, 20:1 a 2:1) como eluyente para proporcionar un sólido blanco como el producto deseado. MS: 190,1 (M+l)+.
Paso C: 3-Fluorociclobutanamlna. El compuesto se sintetizó como se señala en el paso E del método A descrito anteriormente .
Paso D: N-(3-fluorociclobut±l)formam±da. El compuesto se sintetizó como se señala en el paso F del método A descrito anteriormente. XH N R (400 MHz, CDCI3) : d 8,10 (s, 5,89 (brs, 1H) , 5, 32-5,25 (m, 0,5H), 5,18-5,11 4,63-4,42 (m, 1H) , 2,76-2,62 (m, 2H) , 2,44-2,31 (m Paso E: l-Fluoro-3-lsoclanoclclobutano. El compuesto se sintetizó mediante el procedimiento general al igual que en el paso G del método A descrito anteriormente.
Procedimientos generales para la preparación de 1 , 1-difluoro- 4-isocianociclohexano Paso A; terc-Butll 4-h±dxox±c±clohex±lcaxbamato. A una solución de 4-aminociclohexanol (23 g, 0,2 mol) y Et3N (60 g, 0,6 mol) en THF (230 mL) se agregó (Boc)20 (87 g, 0,4 mol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 200 mL) y salmuera (200 mL) , se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando DCM/ MeOH (V:V, 20:1) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. MS : 216,2 (M+l)+.
Paso B: terc-Butil 4-oxociclohexilcarbamato. A una solución de terc-Butil 4-hidroxi-ciclohexil-carbamato (10,0 g, 46,5 mmol) en DCM (100 mL) se agregó peryodinano de Dess-Martin (39,4 g, 92,9 mmol) en porciones. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se aplacó con solución de Na2S203 ac. y se extrajo con DCM (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL) , se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando éter de petróleo / EtOAc (V:V, 10:1) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco.
Paso C: terc-Butil 4, 4-difluorociclohexilcarbamato. A una solución de terc-Butil 4-oxociclo-hexilcarbamato (2,13 g, 10 mmol) en DCM seco (25 mL) se agregó DAST (2,58 g, 16 mmol) por goteo a -5°C bajo nitrógeno. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada lentamente y se extrajo con DCM (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 ac. 2N y salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando éter de petróleo / EtOAc (V:V, 5:1) como eluyente para proporcionar una mezcla del compuesto del título (~70%) y el producto derivado terc-Butil 4-fluorociclohex-3-enilcarbamato (~30%) como un sólido amarillo claro.
A las mezclas precedentes (2,52 g, 10,7 mmol) en DCM (25 mL) se agregó m-CPBA (2,20 g, 12,9 mmol) en porciones a 0°C mientras la temperatura interna se mantenía por debajo de 5°C Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A la mezcla de reacción se agregó Na2S203 saturado ac. (8,0 mL) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 40 min y luego se extrajo mediante DCM (3 x 5,0 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se evaporaron al vacío. El residuo se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. Al residuo precedente en MeOH (15 mL) se agregó NaBH4 (0,202 g, 5,35 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregó agua (0,38 g) por goteo para aplacar la reacción a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min y se concentró al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando DCM como eluyente para proporcionar el compuesto puro como un sólido blanco. 1H NMR (400 Hz, CDC13) : d 4,46 (s, 1H), 3,59 (s, 1H) , 2,25 - 1, 69 (m, 6H) , 1,61 -1,20 (m, 11H) . MS: 236,2 (M+l)+.
Paso D: 4, 4-Difluorociclohexanamina clorhidrato. Una mezcla de terc-Butil 4 , 4-difluoro-ciclohexilcarbamato (6,0 g, 25,5 mmol) y HC1 6N/MeOH (60 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el producto bruto que se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz , CD3OD) : d 4,89 (s, 2H) , 3, 32-3,26 (m, 1H) , 2,14-2,01 (m, 4H) , 2,02-1,85 (m, 2H) , 1,74-1,65 (m, 2H) . MS: 136,1 (M+l)+.
Paso E: N- (4,4-difluorociclohexil) formamida . Una mezcla de , 4-difluorociclohexanamina (bruta 3,4 g, 25,2 mmol), TEA (3 eq) y etil formiato (35 mL) se agitó a 110°C durante toda la noche en un tanque sellado. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando DCM / MeOH (V:V, 10:1) como eluyente para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,14 (s, 1H), 5,98 (s, 1H) , 3,93 (m, 1H) , 2,54 - 2,19 (m, 1H) , 2,15 - 1,39 (m, 7H) . MS : 164,1 ( +l)+.
Paso F: 1, l-Dlfluoro-4-lsoclanoclclohexano. Una mezcla de N-( 4 , 4-difluorociclohexil) -formamida (2,5 g, 15,3 mmol) , PPh3 (4,4 g, 16,8 mmol) , CC14 (2,3 g, 15,1 ramol), Et3N (1,5 g, 14,9 mmol) y DCM (50 mL) se calentó hasta alcanzar 45°C y se agitó durante toda la noche. La mezcla resultante se evaporó al vacio y el residuo se suspendió en Et20 (125 mL) a 0°C. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con Et20 para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo gue se utilizó directamente en el siguiente paso.
Procedimientos generales para la preparación de 2- (3-aminofenoxi) etanol Paso A: 2- (3-Nltrofenoxl) etanol. Una suspensión de 3-nitrofenol (1 g, 7,2 mmol), 2-bromoetanol (1,2 g, 9,6 mmol) y K2C03 (2 g, 14,4 mmol) en MeCN (12 mL) se agitó a 90°C durante toda la noche. El precipitado se recogió mediante filtración para proporcionar el primer lote del producto. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar otro lote del producto deseado como un sólido amarillo.
Paso B: 2- (3-Ami ofenoxl) etanol. A una solución de 2- (3-nitrofenoxi) etanol (500 mg, 2,7 mmol) y NH4C1 (720 mg, 13,5 mmol) en EtOH (10 mL) se agregó polvo de hierro (900 mg, 16,2 mmol) a temperatura ambiente. La reacción luego se agitó a 90°C durante 2 hr y a continuación se enfrió. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo. MS : 154,1 (M+l)+.
Procedimientos generales para la preparación de 3- (1H-pirazol-4-il) anilina Paso A: terc-Butll 4-(4,4f5f5-tetramBt±l-lf3f2-d±oxaborolaii-2-il) -lH-pirazol-l-carboxilato. A una solución de 4- (4, 4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol (500 mg, 2,57 mmol) y (Boc)20 (672 mg, 3,08 mmol) en DMF (1,0 mL) se agregó DMAP (63 mg, 0,52 mmol) en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y luego se dividió entre EtOAc y NH4C1 saturado ac, La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró para proporcionar el producto bruto.
Paso B: 4- (3-Nltrofenll) -lH-pirazol. A una solución de terc-Butil 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -1H-pirazol-l-carboxilato (300 mg, 0,82 mmol), l-bromo-3-nitrobenceno (137 mg, 0,68 mmol) y Na2C03 (216 mg, 2,04 mmol) en DME/H20 (5 mL/1 mL) bajo N2, se agregó Pd(PPh3)2Cl2 (24 mg, 0, 034 mmol) . La mezcla se agitó a 85°C durante toda la noche y luego se aplacó con H20. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado. MS : 190,2 (M+l)+.
Paso C: 3- (lH-pirazol-4-il) anilina. Se agregó polvo de hierro (296 mg, 5,30 mmol) a una solución de 4- ( 3-nitrofenil ) -1H-pirazol (200 mg, 1,06 mmol) en AcOH/EtOH (2 mL/3 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 2 hr y luego se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. La torta de filtrado se lavó con H20. El filtrado se neutralizó con NaOH 1 N hasta alcanzar pH = 8 y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado. MS: 160,2 (M+l)+.
Procedimientos generales para la preparación de 2- (3-aminofenil)propan-2-ol Paso A: Et l 3- (dlbencílamxno)benzoato 2. A una solución de etil 3-aminobenzoato (2 g, 0,012 mmol) y Et3N (5,26 mL, 0,036 mmol) en CH3CN (30 mL) , se agregó BnBr (4,32 mL, 0,036 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se calentó hasta alcanzar reflujo durante 18 hr y luego se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente. La mezcla se concentró hasta secarse al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE: EtOAc = 10: 1 como eluyente) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. MS: 346,1 (M+l)+.
Faso B: 2- (3- (di bencilamino) fenil)propan-2-ol . A una solución de etil 3- (dibencilamino) benzoato (1,85 g, 5,58 mmol) en THF anhidro (15 mL) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó MeMgBr (3 M sol. en THF, 5,58 mL, 16,7 mmol) por goteo durante 30 min. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se aplacó mediante adición de NH4C1 saturado. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCC>3, agua y salmuera, se secaron sobre Na2SC>4 anhidro, se filtraron y luego concentraron hasta secarse. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE: EtOAc = 2: 1 como eluyente) para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro. MS: 332,1 (M+l)+.
Paso C: 2- (3-aminofenil)propan-2-ol. A una solución de 2- (3- (dibencilamino) fenil) propan-2-ol (268 mg, 0,81 mmol) en MeOH (5 mL) se agregó 10% Pd/C (27 mg) en una porción. La mezcla de reacción se hidrogenó a temperatura ambiente durante toda la noche bajo atmósfera de hidrógeno. El catalizador se retiró mediante filtración a través de Celite y el filtrado se concentró hasta secarse. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE: EtOAc = 1: 2 como eluyente) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo. MS : 152,1 (M+l) .
Procedimientos generales para la preparación de 2- (3-amino-5-fluorofenil) propan-2-ol Faso A. Metll 3-fluoro-5-nitrobenzoa.to. Se agregó por goteo cloruro de tionilo (488 mg, 4,1 mmol) a una solución de ácido 3-fluoro-5-nitrobenzoico (500 mg, 2,7 mmol) en metanol seco (10 mL) a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se entibió hasta alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante 6 hr. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el clorhidrato de éster metílico correspondiente como un sólido ceroso que se utilizó directamente en el siguiente paso. MS : 200 (M+l)+.
Paso B. Metll 3-amlno-5-fluorobenzoato. ? una solución de metil 3-fluoro-5-nitrobenzoato (400 mg, 2 mmol) en etanol (10 mL) se agregó polvo de hierro (560 mg, 10 mmol) y cloruro de amonio (540 mg, 10 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 hr. Después de enfriar la reacción, la mezcla se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseado. MS: 170 (M+l)+.
Paso C. Metil 3- (dibencilamino) -5-fluorobenzoato. A una solución de metil 3-amino-5-fluorobenzoato (440 mg, 2,6 mmol) en D F seco (10 mL) se agregó NaH (187 mg, 7,8 mmol) en porciones, con posterior adición de bromuro de bencilo (1,1 g, 6,5 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 16 hr y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado. MS : 350 (M+l)+.
Paso D. 2- (3- (Dibencilamino) -5-£luoro£enil)propan-2-ol . Se disolvió bromuro de metilmagnesio (1 M en THF, 2,4 mL, 2,4 mmol) en THF (5 mL) y se colocó en un baño de agua helada. Luego se agregó lentamente metil 3- (dibencilamino) -5-fluorobenzoato (280 mg, 0,8 mmol) en THF (5 mL) a la mezcla de reacción. Esta mezcla se agitó durante 3 hr mientras se mantenía la temperatura interna entre 15 y 25 °C. Luego la mezcla se enfrió hasta alcanzar 0 °C y se trató con solución de cloruro de amonio, luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4 anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado. MS: 350 (M+l)+.
Paso E. 2- (3-Amino-5-£luorofenil)propan-2-ol. A una solución de 2- ( 3- (dibencilamino) -5-fluorofenil ) propan-2-ol (150 mg, 0,43 mmol) en etanol (5 mL) se agregó 10 % Pd/C (15 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 hr. La suspensión luego se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado. MS: 170 (M+l)+.
Procedimientos generales para la preparación de etil l-(3-aminofenil) ciclopropanol Paso A. Etil 3- (dibencilamino)benzoato. A una solución de etil 3-aminobenzoato (2 g, 0,012 mmol) y Et3N (5,26 mL, 0,036 mmol) en CH3CN (30 mL) se agregó BnBr (4,32 mL, 0, 036 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se calentó hasta alcanzar reflujo durante 18 h y se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacio y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. MS: 346,1 (M+l)+.
Paso B. 1- (3- (Dibencilamino) fenil) cxclopropanol. A una solución de etil 3- (dibencilamino) benzoato (1/85 g, 5,58 mmol) en THF anhidro (20 mL) a temperatura ambiente bajo N2 se agregó tetraisopropóxido de titanio (0,25 mL, 0,84 mmol) por goteo durante 10 min. Después de una hora de agitación, se agregó por goteo EtMgBr (THF solución, 4,1 mL, 12,3 mmol) durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla resultante se aplacó mediante adición de NH4C1 saturado ac. y se extrajo con' acetato de etilo (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03, agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE: EtOAc = 5: 1 como eluyente) para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro. XH N R (400 MHz, CDC13) : d 7, 33 - 7,28 (m, 5H) , 7,25 - 7,18 (m, 5H), 7,11 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,80 - 6,75 (m, 1H) , 6,61 - 6,56 (m, 2H) , 4,65 (s, 4H) , 1,17 - 1,13 (m, 2H) , 0,93 - 0,90 (m, 2H) . MS : 330,1 (M+l)+.
Paso C. Etll 1- (3-aminofenll) ciclopropanol. A una solución de 1- (3- (dibencilamino) fenil) ciclopropanol (1,8 g, 5,45 mmol) en MeOH (10 mL) a temperatura ambiente se agregó 10% Pd/C (200 mg) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante toda la noche. La suspensión se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE: EtOAc = 2: 1 como eluyente) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo. XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,69 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 6, 63 - 6, 60 (m, 1H) , 6,56 - 6,53 (m, 1H), 1,22- 1,19 (m, 2H) , 1,01 - 0,98 (m, 2H) . MS: 150,1 (M+l)+.
Procedimientos generales para la preparación de 3-fluoro-5- (met ltio) anilina Paso A. (3-Fluoxo-S-nitrofenil) (metil) sulf no. Una solución de 3-fluoro-5-nitroanilina (200 mg, 1,28 mmol), 1,2-dimetildisulfano (121 mg, 1,29 mmol) y CH3CN (3 mL) se agitó a 30°C. Se agregó lentamente nitrito de isoamilo limpio (150 mg, 1,28 mmol) mediante jeringa durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta alcanzar reflujo durante 10 min y se mantuvo a un reflujo suave hasta que cesó el desprendimiento de N2 (30~60 min) . La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se retiró al vacio para proporcionar un aceite oscuro. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo claro.
Paso B: 3-Fluoro-5- (metlltlo) anilina. A una solución de (3-fluoro-5-nitrofenil ) (metil ) sulfano (90 mg, 0,48 mmol) en eOH (10 mL) se agregó 10% Pd/C (9 mg) en una porción. La mezcla resultante se purgó con H2 tres veces y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La suspensión se filtró a través de Celite y la torta de filtrado se lavó con MeOH (5 mL) . El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado que se utilizó directamente en el siguiente paso. MS: 158 , 0 (M+l ) + .
Procedimiento general para la preparación de ácido (S) -2-oxo-1 , 3-oxazinano-4-carboxilico trifosgeno , NaOH A una mezcla de ácido (S) -2-amino-4-hidroxibutanoico (10 g, 84,0 mmol) y 250 mL de NaOH ac. (2 mol/L, 20,4 g, 510 mmol) a 0°C se agregó una solución de trifosgeno en dioxano (25,3 g en 125 mL dioxano) por goteo durante 1 h. La temperatura interna se mantuvo por debajo de 5°C durante la adición. La mezcla luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción luego se concentró al vacio, con posterior adición de 200 mL de CH3CN . La mezcla resultante luego se calentó hasta alcanzar 60°C y se agitó vigorosamente durante 0,5 h. La mezcla caliente se filtró inmediatamente. El filtrado luego se concentró hasta proporcionar 100 mL y el producto deseado se precipitó. El producto bruto se recogió mediante filtración y se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. MS: 146,0 (M+l)+.
Procedimiento general para la preparación de ácido (S) -4- (terc-butoxicarbonil) -6-oxopiperazina-2-carboxilico Paso A: Ácido (S) -3-amino-2- (( (benciloxi) carbonil) amino)propanoico. A una mezcla de ácido (S) -4-amino-2- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) -4-oxobutanoico (3 g, 11,3 mmol) en MeCN (20 mL) , EtOAc (20 mL) y H20 (10 mL) , se agregó PIAD (4,38 g, 13,5 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró al vacio para proporcionar el producto deseado. MS: 239, 1 (M+l)+.
Paso B:(S)-Metil 3-amino-2- (( (benciloxi) carbonil) mino)propanoato clorhidrato. A una solución agitada de MeOH (50 mL) se agregó S0C12 (5 mL) por goteo a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 0,5 h antes de agregarse ácido (S) -3-amino-2- (( (benciloxi) carbonil) amino) propanoico (2,6 g, 10 mmol) . Luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se concentró al vacio para proporcionar el producto deseado. MS: 253,1 (M+l)+.
Paso C: (S) -Metil 3- ( (2- (benciloxi) -2-oxoetil) amino) -2-(( (benciloxi) carbonil) amino)propanoato. A una solución de (S) -metil 3-amino-2- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) propanoato clorhidrato (2,6 g, 0,01 mol) en THF (40 mL) se agregó DI PEA (4,0 g, 0,03 mol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 5 min, con posterior adición de bencil 2-bromoacetato (4,7 g, 0,02 mol) . Luego la mezcla se dejó entibiar hasta alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se aplacó mediante adición de H20 y luego se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado. MS : 401,2 (M+l)+.
Paso D: (S) -Metil 3- ( (2- (benciloxi) -2-oxoetil) (tere-butoxicarbonil) amino) -2- ( ( (benciloxi) carbonil) amino)propanoato. A una solución de (S) -metil 3-((2- (benciloxi) -2-oxoetil) amino) -2- (( (benciloxi) carbonil) amino) propanoato (3,0 g, 7,5 mmol) en THF (40 mL) se agregó DI PEA (2,9 g, 22,5 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 5 min con posterior adición de di-terc-Butil dicarbonato (3,27 g, 15 mmol) . Luego la mezcla se dejó entibiar hasta alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Después de aplacar con una solución de NaHC03 saturado, la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 60 mL) y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado. MS: 501,2 (M+l)+.
Paso E: Ácido (S) -2- ( (2-amino-3-metoxi-3-oxopropil) (terc-butoxicarbonil) amino) acético. A una solución de (S) -metil 3- ( (2- (benciloxi) -2-oxoetil) (terc-butoxicarbonil) amino) -2- (( (bencil-oxi) carbonil) amino) propanoato (2,5 g, 5 mmol) en MeOH (30 mL) se agregó 10% Pd/C (250 mg) . La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante toda la noche. La suspensión resultante se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado. MS : 277,1 (M+l)+.
Paso E: (S) -1-terc-Butil 3-metil 5-oxopipera.zina-l , 3-dicarboxilato . A una solución de ácido (S) -2 - ( (2-amino-3-metoxi-3-oxopropil ) ( terc-butoxicarbonil ) amino) acético (1,2 g, 4 mmol) en DCM (100 mL) se agregó DCC (1,34 g, 6 mmol) a 5°C. La mezcla se agitó a 10°C durante 4 h con posterior adición de Et3N (0,88 g, 8 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y luego se concentró. El residuo se agregó a EtOAc ' (20 mL) y el precipitado se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado. MS: 259,1 (M+l)+.
Paso F: Ácido (S) -4- (terc-butoxicarbonil) -6-oxopiperazina-2-carboxllico. A una mezcla de (S) -1-terc-Butil 3-metil 5-oxopiperazina-1, 3-dicarboxilato (500 mg, 1,9 mmol) en MeOH (20 mL) y THF (20 mL) se agregó una solución de LiOH*H20 (159 mg, 3,8 mmol) en H20 (10 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2h y luego se dividió entre EtOAc (25 mL) y H20. La capa acuosa se acidificó con HC1 2N hasta alcanzar pH 3-4 y luego se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron para proporcionar el producto deseado que se utilizó directamente en la siguiente reacción. MS: 245,1 (M+l)+.
Procedimiento general para la preparación de 2-bromopirimidina-4-carbonitrilo Paso A: Oxíma de 2-hidrox±-4-carbox±aldehído . Se agregaron lentamente 2-hidroxi-4-metil pirimidina clorhidrato (25,0 g 171 mmol) y nitrato de sodio (17,7 mg, 260 mmol) a 200 mL de ácido acético al 50% a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La suspensión resultante y los sólidos se filtraron, se lavaron con agua y se secaron para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 12,42 (s, 1H) , 11,89 (s, 1H) , 7,92 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 6,43 (d, J = 6,4 Hz, 1H) . MS : 140,0 (M+l)+.
Paso B: 2-Bromopirimid±na-4-carbon±tr±lo . Una mezcla de oxima de 2-hidroxi-4-carboxialdehído (9 g, 28,8 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (10 g, 71,9 mmol) y pentóxido fosforoso (2 g, 14,4 mmol) en tolueno (300 mL) se agitó a 120°C durante 2 h. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo. XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,82 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7,66 (d, J = 4,8 Hz, 1H) . MS : 185,0 (M+l)+.
Procedimientos sintéticos generales para preparar compuestos de fórmula I : 4-Br ¡R4 es arito opc sus o heteroarilo ooc Pd2{dba3),Xaritphos 0 , S er* ^ R.NJi f,fyo reacción de Buchwald M Y ]í < ¾ o f¾ 11=1 ,2 X=CH2,0 NH,CH(OH)(S y R),F Procedimientos generales para la reacción de UGI : Una mezcla de aldehido (3,5 mmol) y anilina (3,5 mmol) en MeOH (8 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se agregó el ácido (3,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante otros 30 min, con posterior adición del isocianuro (3,5 mmol). La mezcla resultante luego se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se aplacó con H20. La mezcla resultante se dividió entre EtOAc y H20. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y luego se concentró. El residuo resultante se purificó mediante un método convencional para proporcionar el producto deseado.
Procedimientos generales para la reacción de Buchwald: Una mezcla de amina (0,30 mmol), bromuro de arilo (0,30 mmol), Cs2C03 (129 mg, 0,39 mmol), Pd2 (dba) 3 (18 mg, 0,02 mmol) y Xant-Phos (9,4 mg, 0,02 mmol) en 1,4-dioxano (10 inL) se agitó bajo N2 a 80 °C durante toda la noche. Después de la filtración, el filtrado se concentró al vacio y el residuo se purificó mediante un método convencional para proporcionar los productos deseados.
Ejemplo 1. Preparación de (S) -metil l-metil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato El Compuesto 2 se preparó de acuerdo con el siguiente esquema, utilizando el siguiente protocolo.
Paso A: (S) -Metil l-metil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato. A una mezcla de ácido (S) -5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico (5,0 g, 38,8 mmol) en DMF (50 mL) se agregaron ?2003 anhidro (16 g, 116 mmol) y yodometano (16,4 g, 116 mmol) a temperatura ambiente La mezcla resultante se entibió hasta alcanzar 40°C, se agitó durante 24 h y se concentró al vacio. El residuo se precipitó con EtOAc (80 mL) y se filtró. La torta de filtrado se lavó con EtOAc (2 x 10 mL) . Los filtrados combinados se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel' de sílice para proporcionar el producto deseado. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : d 4,18 - 4,11 (m, 1H) , 3,70 (s, 3H) , 2,87 (s, 3H), 2, 56 - 2,29 (m, 3H) , 2,16 - 2,04 (m, 1H) . MS: 158, 1 (M+l)+.
Paso B: Acido (S) -l-metil-5-oxopirrolidina-2-carbox£lico. A una solución de (Sj-metil l-metil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato (0,6 g, 3,8 mmol) en MeOH (6 mL) se agregaron THF (2 mL) , H20 (2 mL) y NaOH (0,45 g, 11,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y luego se acidificó con HC1 2 N hasta alcanzar pH=3-4 a 0°C. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL) , las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron para proporcionar el producto bruto como un sólido amarillo (0,8 g) que se utilizó directamente en el siguiente paso. MS : 142,1 (M-l)".
Paso C: Conpuesto 2. Se utilizaron 2-clorobenzaldehido (117 mg, 0,83 mmol), 3-fluoroanilina (92,5 mg, 0,83 mmol), ácido (S) -l-metil-5-oxopirrolidina-2-carboxilico bruto (200 mg, ~60% de pureza, 0,83 mmol) y 1, 1-difluoro-3-isocianociclobutano (119 mg, 90% de pureza, 1,0 mmol) en la reacción de UGI para proporcionar el producto deseado (mezcla diastereomérica) . XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,52 (d, J = 4,9 Hz, 0,2H), 8,16 (m, 0,3H), 7,87 - 7,47 (m, 2H) , 7,42 - 7,31 (m, 1H), 7,25 - 7,11 (m, 2H) , 7,08 - 6,89 (m, 3,3?), 6,74 (d, J = 6,0 Hz, 0,7H), 6,57 (m, 2H) , 4,42 - 4,26 (m, 1,3H), 4,20 - 4,08 (m, 0,5H), 4,00 (m, 1H) , 3,00 (m, 2H) , 2,74 (m, 3H) , 2,63 - 1,82 (m, 6H) . MS : 494,1 (M+l)+.
Ejemplo 2. Preparación de (S) -N- (1- (2-clorofenil) -2- ( (4 , 4- difluorociclohexil) amino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -5- oxopirrolidina-2-carboxamida Los Compuestos 3 y 4 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema, utilizando el siguiente protocolo.
Compuesto 4 Paso A. (S) -N- (1- (2-Clorofenil) -2- ( (4,4- difluorociclohexil) amino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -5- oxopirrolidina-2-carhoxamida . Se utilizaron 3-fluoroanilina (86 mg, 0,78 mmol) , 2-clorobenzaldehído (109 mg, 0,78 mmol) , ácido (S) -5-oxopirrolidina-2-carboxílico (100 mg, 0,78 mmol) y 1 , 1-difluoro-4-isocianociclohexano (135 mg, 0,91 mmol) en la reacción de UGI para proporcionar el producto deseado. MS: 508, 1 (M+l)+.
Paso B. (S)-N-((S)-l-(2-Clorofenil)-2-((4,4-difluorociclohexil) amino) -2-oxoetil) -N- (3-fl orofenil) -5-oxo-1- (pirimi,din-2-il)pirrolidina-2-carboxamida y (S) -N- ( (R) -1-(2-clorofenil) -2- ( (4, 4-dlfl orociclohexll) amino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -5-oxo-l- (pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamid . Una mezcla de (S) -N- (1- (2-clorofenil) -2- ( (4,4-difluorociclohexil) amino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (100 mg, 0,20 mmol), 2-bromopirimidina (47 mg, 0,30 mmol), CS2CO3 (129 mg, 0,39 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,02 mmol) y Xant-Phos (9,4 mg, 0,02 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se agitó bajo N2 a 80 °C durante toda la noche. Después de la filtración, el filtrado se concentró al vacio y el residuo se purificó mediante un método convencional para proporcionar los productos deseados.
(S) -N- ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- ((4,4-difluorociclohexil) amino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -5-oxo-1- (pirimi i?-2-il)pirrolidina-2-carboxamida . Compuesto 4, 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,71 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 7,75 (m, 1H) , 7,33 (m, 2H) , 7,18 (m, 1H) , 7, 09 - 6, 87 (m, 5H) , 6,47 (s, 1H), 5,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,86 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,98 (m, 1H), 3,01 - 2,84 (m, 2H) , 2,58 (m, 1H) , 2,30 - 2,20 (m, 1H) , 1,93 (m, 7H) , 1,47 (m, 2H) ; MS : 586,2 (M+l)+.
(S) -N- ( (R) -1- (2-Clorofenil) -2- ((4,4-difluoroclclohexil) amino) -2-oxoetll) -27- (3-fluorofenll) -5-oxo- 1 - (p-irim-i rli-n-7-i 7)pi rrnl i rli na ría Compuesto 3. XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,75 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 2H) , 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (s, 3H) , 7,08 (dt, J = 11,3, 6,3 Hz, 3H), 6,99 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 6,27 (s, 1H) , 6,13 - 5,92 (m, 1H), 5,02 (m, 1H) , 4,76 (m, 1H) , 3,92 (m, 1H) , 2,88 (m, 1H) , 2, 67 - 2, 46 (m, 1H) , 2,44 - 2,19 (m, 2H) , 2,00 (m, 8H) . MS: 586, 1 (M+l)+.
Los siguientes análogos se sintetizaron mediante los procedimientos descritos anteriormente, utilizando el aldehido, amina, ácido carboxilico, isocianuro y anillo heteroaromático o anillo aromático sustituido por halo apropiados utilizando los reactivos y disolventes descritos anteriormente o reactivos y disolventes similares del mismo y purificados mediante métodos convencionales.
Compuesto 6 ?? NMR (400 ???, CDC13) : d 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 7,35 (m, 3?) , 7,25 - 6,81 (m, 5?) , 6,28 (s, 1?) , 5,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 4,76 (m, 1H) , 3, 98 - 3, 59 (m, 1H) , 2,92 (m, 1H) , 2,58 (m, 1H), 2, 35 - 2, 20 (m, 1H) , 2,07 (m, 1H) , 1,83 (m, 2H) , 1,57 (m, 4H) , 1,46 - 1,17 (m, 4H) . MS : 550,2 (M+l)+.
Compuesto 7 XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,73 (m, 2H) , 7,80 (s, 1H) , 7,35 (s, 1H), 7,23 - 6,72 (m, 6H) , 6,47 (s, 1H) , 5,49 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 4,87 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 4,74 - 4,42 (m, 1H) , 3,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,19 - 2,77 (m, 1H) , 2,56 (ra, 1H) , 2,44 - 2,21 (m, 1H), 2,13 - 1,73 (m, 4H) , 1,60 (s, 2H) , 1,26 (m, 4H) . MS: 550,2 (M+l)+.
Compuesto 49 t? NMR (400 Hz, CDCI3) : d 8,69 (s, 2H) , 7,76 (s, 1H) , 7, 6,68 (m, 7H), 6,44 (s, 1H) , 6,19 (s, 1H) , 4,93 (m, 3H) , (m, 8H) . MS: 540, 1 (M+l)+.
Compuesto 51 XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,81 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 8,66 (d, J = 2,7 Hz,, 1H) , 8, 04 - 7,79 (m, 1H) , 7,49 - 7,31 (m, 1H) , 7,13 - 6, 92 (m, 6H) , 6,60 (m, 1H) , 6,25 - 5, 95 (m, 1H) , 5,68 (m, 1H) , 4,73 (dd, J = 16,0, 6,9 Hz, 1H) , 4,39 (m, 1H) , 2,98 (m, 3H) , 2,53 (m, 4H) , 2,14 - 1,93 (m, 1H) . MS : 592,1 (M+l)+.
Compuesto 5 XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8, 46 - 8, 32 (m, 1,7H), 7,78 - 7,61 (m, 1,5H), 7,39 (m, 1,5H), 7,23 (m, 1,6H), 7,13 - 6,88 (m, 4H) , 6,40 (m, 1H) , 6,11 (m, 1H) , 5,01 - 4,77 (m, 1H) , 4,26 (m, 1H) , 3,51 (d, J = 5,5 Hz, 0,3H), 3,13 - 2,75 (m, 3H) , 2,61 - 2,22 (m, 3H) , 2,17 - 1,90 (m, 1H) . MS : 557,1 (M+l)+.
Compuesto 10 ? NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,56 (m, 2H) , 8,16 (s, 1,3H), 7,74 (s, 1H), 7,36 (s, 2,6H), 7,19 (s, 1H) , 7,12 - 6,82 (m, 3H) , 6,52 (m, 2H) , 6,19 (m, 1H) , 4, 65 - 4, 48 (m, 1H) , 4,26 (m, 1,3H), 3, 90 - 3, 82 (m, 0,3H), 2,87 (m, 3H) , 2, 64 - 1, 98 (m, 6H) . MS: 557, 1 (M+l)+.
Compuesto 41 XH N R (400 MHz, CDC13) : d 7,98 (m, 1H) , 7,65 (m, 2H) , 7,44 -7,30 (m, 2H), 7,03 (m, 6H) , 6,51 (m, 1H) , 6,36 (s, 1H) , 5,12 (d, J = 6,3 Hz, 1H) , 4,33 (s, 1H) , 3,97 (s, 3H) , 3,10 - 2,63 (m, 3H), 2,60 - 2,00 (m, 5H) . MS : 587,1 ( +l)+.
Conpuesto 26 XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,32 (m, 1H) , 8,05 (t, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,69 (s, 1H), 7, 45 - 7, 30 (m, 1H) , 7,25 - 6,78 (m, 6H) , 6,38 (m, 2H), 4,88 (m, 1H) , 4,33 (s, 1H) , 3,89 (s, 3H) , 3,11 - 2,72 (m, 3H), 2,66 - 2,29 (m, 3H) , 2,23 - 1,86 (m, 2H) . MS: 587, 1 (M+l)+.
Compuesfco 17 XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 7,93 (m, 1H) , 7,56 (m, 2H) , 7,21 (m, 3H), 7,10 - 6,87 (m, 3H) , 6,42 (m, 3H) , 5,04 (m, 1H) , 4,25 (m, 1H), 3,97 (d, J = 6,1 Hz, 3H) , 3,10 - 2,69 (m, 3H) , 2,60 - 2,15 (m, 4H) , 2,12 - 1,87 (m, 1H) . MS : 587,2 (M+l)+.
Compuesto 28 XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,19 (m, 1H) , 7,79 - 7,33 (m, 3H) , 7,28 - 7,06 (m, 4H) , 7,06 - 6, 83 (m, 4H) , 6, 47 - 6, 32 (m, 2H) , 5,09 - 4,91 (m, 1H) , 4,25 (m, 1H) , 3,09 - 2,60 (m, 4H) , 2,57 (s, 3H), 2,53 - 1,99 (m, 5H) . MS : 571,0 (M+l)+.
Compuesto 21 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 7,64 (s, 1H), 7,48 (m, 1H) , 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,14 (m, 2H) , 7, 04 - 6, 83 (m, 3H) , 6,40 (s, 1H) , 6,04 (s, 1H) , 4,89 (m, 1H) , 4,31 (s, 1H) , 2,89 (m, 3H) , 2,48 (m, 2H) , 2,40 - 2,27 (m, 3H) , 2,26 - 1,84 (m, 3H) . MS : 571,2 (M+l)+.
Coapuesto 27 XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,30 - 8,15 (m, 2H) , 7,68 (s, 1H) , 7,38 (m, 1H), 7,24 - 6,85 (m, 6H) , 6,46 - 6,16 (m, 2H) , 4,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,32 (s, 1H) , 3,10 - 2,74 (m, 3H) , 2,60 - 2,43 (m, 2H), 2,36 (m, 4H) , 2,23 - 1,91 (m, 2H) . MS : 571,2 (M+l)+.
Compuesto 15 XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,56 (m, 2H) , 7,25 - 6,96 (ra, 5H) , 6,89 (m, 2H) , 6,42 (s, 1H) , 6,21 (s, 1H), 5,12 - 4,96 (m, 1H) , 4,31 (m, 1H) , 3,14 - 2,74 (m, 3H) , 2,55 (s, 3H), 2,51 - 2,28 (m, 3H) , 2,20 (m, 1H) , 2,05 -1,87 (m, 1H) . MS: 571,2 (M+l)+.
Compuesto 25 1ñ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,72 (m, 1H) , 7,88 (m, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7, 57 - 7, 30 (m, 2H) , 7,23 - 7,09 (m, 2H) , 7,02 (s, 2H) , 6, 96 - 6, 83 (m, 1H) , 6,44 (s, 1H) , 6,05 (d, J = 6,5 Hz, 1H) , 5,31 - 4,93 (m, 1H) , 4,33 (s, 1H) , 3,02 (m, 2H) , 2,86 (m, 1H), 2, 63 - 2, 45 (m, 2H) , 2,44 - 2,23 (m, 2H) , 2,01 (m, 1H) . MS: 625, 1 (M+l) +.
Compuesto 31 lR NMR (400 Hz, CDC13) : d 8,91 - 8,34 (m, 2H) , 8,03 (s, 1H) , 7, 79 - 7, 34 (m, 3H) , 7,22 - 6,75 (m, 5H) , 6,46 (s, 1H) , 6,02 (d, J = 6,5 Hz, 1H) , 4,95 (dd, J = 9,4, 3,1 Hz, 1H) , 4,35 (s, 1H) , 3,13 - 2,76 (m, 3H) , 2,68 - 1,83 (m, 5H) . MS : 625, 1 (M+l)+.
Coapuesto 39 :H NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,65 J = 23, 6 Hz, 2H) , 7,87 (s 1H) , 7, 59 - 7,29 (m, 3H) , 7,26 ,71 (m, 5H) , 6,59 (s, 1H) 6,28 (s, 1H), 4,83 (d, J = 8,2 1H) , 4,12 (s, 1H) , 3,10 2,62 (m, 3H) , 2,56 (m, 1H) , 36 - 1,84 (m, 4H) . MS 625, 1 ( +l)+.
Compuesto 40 XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,74 (s, 1H) , 8,53 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,25 - 6, 80 (m, 6H) , 6,44 (s, 1H), 6,08 (s, 1H) , 4,95 (m, 1H) , 4,35 (s, 1H) , 3,15 -2,76 (m, 3H) , 2,66 - 2,17 (m, 4H) , 2,03 (s, 1H) . MS : 625, 1 (M+l)+.
Compuesto 11 XH NMR (400 MHz , CDC13) : d 8,29 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H) , 7,74 (m, 2H), 7,31 (m, 2H) , 7,22 - 7,12 (m, 2H) , 7,00 (s, 2H) , 6,93 (m, 1H) , 6,67 (dd, J = 7,9, 2,4 Hz, 1H) , 6,46 (m, 1H) , 6,06 (m, 1H) , 4,86 (m, 1H) , 4,35 (m, 1H) , 2,93 (m, 3H) , 2, 59 - 2, 39 (m, 2H) , 2,23 (m, 1H) , 2,02 (m, 1H) . MS : 575,1 (M+l) +.
Coapuesto 29 1h NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,40 (m, 1H) , 8,24 (m, 1H) , 7,71 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7, 49 - 7,30 (m, 2H) , 7,28 - 7,21 (m, 1H) , 7,12 (m, 2H) , 7, 04 - 6, 88 (m, 3H) , 6,67 (m, 1H) , 6,42 (s, 2H), 4,90 (m, 1H) , 4,27 (m, 1H) , 3, 07 - 2, 76 (ra, 3H) , 2,58 - 2,29 (m, 3H) . MS : 575,0 (M+l)+.
Compuesto 12 1ti NMR (400 Hz, CDCI3) : d 8,27 (m, 1H) , 7, 64 - 7,30 (m, 3H) , 7,27 - 6, 62 (ra, 7H) , 6, 47 - 6,30 (m, 1H) , 6, 28 - 6, 07 (m, 1H) , 5,00 - 4,55 (m, 1H) , 4,26 (m, 1H) , 3,12 - 2,67 (m, 3H) , 2, 65 - 2, 36 (m, 3H) , 2,22 (m, 2H) . MS : 575 , 1 (M+l ) + .
Compuesto 34 XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,37 (t, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,63 (m, 2H) , 7, 49 - 6, 84 (m, 8H) , 6,44 (s, 1H) , 5,94 (m, 1H) , 5,07 -4,74 (m, 1H), 4,25 (d, J = 51,6 Hz, 1H) , 3,10 - 2,67 (m, 3H) , 2,63 - 1,85 (m, 5H) , 1,25 (s, 1H) . MS : 591,1(M+1)\ Compuesto 35 1h NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,86 -7,34 (m, 4H) , 7,25 - 6, 79 (m, 6H) , 6,46 (s, 1H) , 5,99 (s, 1H) , 4,95 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 4,34 (s, 1H) , 3,12 - 2,70 (m, 3H) , 2, 63 - 1, 87 (m, 6H) . MS : 591,1(M+1)+.
Compuesto 48 : d 8,59 - 8,19 (m, 2H) , 7,82 - 7,57 (m, 2H), 7, 45 - 7, 34 (m, 2H) , 7,01 (m, 4H) , 6,45 (s, 1H) , 5,94 (s, 1H), 4,89 (dd, J = 9,3, 3,1 Hz, 1H) , 4,30 (m, 1H) , 3,21 - 2,69 (m, 3H) , 2,61 - 1,88 (m, 5H) . MS : 591, 1 (M+1) +.
Compuesto 33 xñ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8, 63 - 8, 03 (m, 2H) , 7,67 (s, 1H) , 7, 23 - 6,65 (m, 8H) , 6,45 - 5,93 (m, 2H) , 4,84 (m, 1H) , 4,23 (m, 1H), 3, 04 - 2, 65 (m, 4H) , 2, 65 - 1, 83 (m, 5H) . MS: 591,1(M+1)+.
Coapuesto 36 ?? NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,79 - 8,51 (m, 2H) , 7,88 (s, 1H) , 7,51 - 7,29 (m, 2H) , 7,22 (m, 2H) , 7,08 (t, J = 7,3 Hz, 1H) , 6,99 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,78 (s, 1H) , 6,51 (d, J = 5,8 Hz, 1H) , 6,28 (s, 1H) , 4,79 (m, 1H) , 4,14 (s, 1H) , 3,02 - 2,66 (m, 3H), 2,55 (ra, 1H) , 2,33 - 1,99 (m, 4H) . MS : 582,1(M+1)+.
Compuesto 37 XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,74 (s, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 7,85 - 7,30 (m, 3H), 7,24 - 6, 79 (m, 5H) , 6,43 (s, 1H) , 6,12 (s, 1H) , 4,92 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 4,34 (s, 1H) , 2,90 (m, 3H) , 2, 64 - 2, 46 (m, 1H) , 2,46 - 2,11 (m, 3H) , 1,97 (m, 1H) . MS: 582, 1 (M+l)\ Compuesto 47 XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8, 66 - 8, 38 (m, 2H) , 7,90 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 7,37 (m, 1H) , 7,25 - 6,80 (m, 6H) , 6,44 (s, 1H) , 5,97 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 4,91 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 4,32 (s, 1H) , 3, 30 - 2, 78 (m, 4H) , 2,41 (m, 4H) , 2,02 1H) . MS: 582, 1 (M+l) +.
Compuesto 16 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,58 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,86 - 7, 59 (m, 3H) , 7,48 (m, 2H) , 7,18 (m, 3H) , 6,97 (m, 3H) , 6,38 (s, 1H) , 6,11 (s, 1H) , 5,20 (s, 1H) , 4,30 (s, 1H) , 3, 09 - 2, 77 (m, 3H) , 2, 67 - 2,44 (m, 2H) , 2,36 - 2,21 (m, 2H) , 2,10 - 1,92 (m, 1H) . MS: 607, 2 ( +l)+.
Compuesto 1 ? NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,69 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 7,71 (s, 1H) , 7,31 (m, 1H) , 7,18 (m, 1H) , 7,13 - 6,77 (m, 6H) , 6,46 (s, 1H) , 6,22 (s, 1H), 5, 00 - 4, 62 (m, 1H) , 4,35 (s, 1H) , 3,19 - 2,71 (m, 3H) , 2,69 - 1,83 (m, 5H) . MS : 451,2 (M+l)+.
Compuesto 22 ?? NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8,15-8,01 (m, 1H) , 7, 62-7,52 (m, 1H) , 7,31-6,69 (m, 9H) , 6,24 (s, 1H) , 5,65-4,66 (m, 1H) , 2,60 (m, 1H) , 2,20-2, 05 (m, 3H) , 1,76-0, 83 (m, 4H) . S : 451,2 (M+l)+.
Coapuesto 18 1ñ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 9,70 (s, 1H) , 8, 48 - 8,26 (m, 2H) , 7,72 (s, 1H), 7,46 - 7,31 (m, 1H) , 7,28 - 7,15 (m, 2H) , 7,13 - 6,89 (m, 3H) , 6,55 - 6,14 (m, 2H) , 4,82 (m, 1H) , 4,26 (m, 1H), 2,90 (m, 3H) , 2, 64 - 2, 40 (m, 2H) , 2,34 - 1, 99 (m, 3H) . MS: 558, 1 (M+l)+.
Compuesto 13 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 7,54 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,45 -7,29 (m, 3H), 7,28 - 6,95 (m, 6H) , 6,44 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 6,24 (s, 1H), 4,92 (m, 1H) , 4,25 (s, 1H) , 3,11 - 2,79 (m, 3H) , 2,61 (m, 1H) , 2,43 (m, 1H) , 2,39 - 2,27 (m, 2H) , 2,27 -2,11 (m, 1H) . MS: 563,1 (M+l)+.
Coapuesto 14 XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 7,66 (s, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7, 26 - 6, 82 (m, 8H) , 6,43 (s, 1H) , 6,09 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 4,34 (s, 1H) , 3,08 - 2,84 (m, 2H) , 2, 63 - 2, 36 (m, 4H) , 2,32 (m, 1H) , 2,15 (m, 1H) . MS: 563,1 (M+l)+.
XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 7, 78 - 7, 49 (m, 2H) , 7,39 (m, 4H) , 7, 24 - 6,82 (m, 4H) , 6,38 (m, 3H) , 5,94 (m, 1H) , 4,50 (m, 1H) , 4,22 (m, 1H) , 3,10 - 2,59 (m, 3H) , 2,59 - 1,99 (m, 6H) . MS: 556,2 (M+l)+.
Ejemplo 3. Preparación de (S) -N- ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- (3 , 3- difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -5-oxo- 1- (tiazol-4-il)pirrolidina-2-carboxamida Los compuestos 42 y 43 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema, utilizando el siguiente protocolo.
Compuesto 43 Una mezcla de (2S) -IV- (1- (2-clorofenil ) -2- (3, 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -N- ( 3-fluorofenil ) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (200 mg, 0,417 mmol), 4-bromotiazol (0, 045 mL, 0, 626 mmol, 1,5 eq) , K3P04 (124 mg, 0,585 mmol, 1,4 eq) , Cul (8 mg, 0,1 eq) y trans-1,2-diaminociclohexano (0,24 eq) en dioxano (2 mL) se agitó a 110°C con microondas durante 30 min. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante un método convencional para proporcionar el producto deseado.
(S) -N- ( (R) -1- (2-Clorofenil) -2- (3 , 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -5-oxo-l- (tiazol-4-il) irrolidina-2-carboxamida (Compuesto 42) XH N R (400 Hz, CDC13) : d 8,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,65 (m, 5H), 7,30 - 6, 90 (m, 4H) , 6,47 (s, 1H) , 6,23 (s, 1H) , 4,88 (dd, J = 9,3, 3,0 Hz, 1H) , 4,20 (s, 1H) , 3,17 - 2,63 (m, 3H) , 2,58 - 1,99 (m, 5H) . MS : 563,1 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- (3 , 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -5-oxo-l- (tiazol-4-il)pirrolidina-2-carboxamida (Compuesto 43) 1H N R (400 MHz , CDC13) : d 8,60 (s, 1H) , 8,06 - 7,56 (m, 2H) , 7,35 (s, 1H) , 7,22 - 6,79 (m, 5H) , 6,42 (s, 1H) , 6,13 (s, 1H) , 4,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 4,25 (m, 1H) , 3,14 - 2,70 (m, 4H) , 2,63 - 2,21 (m, 4H) . MS : 563, 1 (M+l) + .
Ejemplo 4. Preparación de (S) -N- ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- (3 , 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -5-oxo-1- (piridin-2-ilmetil)pirrolidina-2-carboxamida El Compuesto 44 se preparó de acuerdo con el siguiente esquema, utilizando el siguiente protocolo.
Compuesto 44. A una solución de (2S) -N- (1- (2-clorofenil) -2- (3, 3-difluorociclobutil-amino) -2-oxoetil) -N- ( 3-fluorofenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (200 mg, 0,42 mmol) en DMF seco (20 mL) se agregó NaH (20 mg, 0,84 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 0,5 h con posterior adición de 2- (bromometil) piridina (106 mg, 0,42 mmol) . La mezcla luego se dejó entibiar hasta alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla resultante se agregó lentamente por goteo a 100 mL de agua y luego se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con LiCl saturado ac, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron al vacio. El residuo se purificó mediante un método convencional para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,51 (s, 1H) , 7, 88 - 7, 37 (m, 3H) , 7,19 - 5,95 (m, 10H) , 5,14 (m, 1H) , 4,34 (m, 1H) , 4,10 (m, 2H) , 3,00 (m, 2H) , 2,81 - 1,57 (m, 6H) . MS : 571,2 ( +l)+.
Ejemplo 5. Preparación de (S) -N- ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- (3 , 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -3-hidroxi-2- (pirimidin-2-ilamino) propanamida .
El Compuesto 9 se preparó de acuerdo con el siguiente esquema, utilizando el siguiente protocolo.
Paso A: Ácido (S) -2-oxooxazolxdina-4-carboxílico. A una solución de NaOH (0,8 g, 20 mmol) en agua (4 mL) se agregó ácido (S) -2- (benciloxicarbonilamino) -3-hidroxipropanoico ( 1 g, 4,2 mmol) en porciones a 0 °C durante 3 min. La solución resultante se entibió hasta alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después de enfriar hasta alcanzar 0 °C, la solución se ajustó hasta alcanzar pH=l-2 con HC1 2 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (4 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4 anhidro y se concentraron al vacio para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 13, 93 - 12, 30 (m, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 4,49 (t, J = 8,6 Hz, 1H) , 4,32 (m, 2H) ; MS : 130,0 (M-l)~.
Paso B: (43) -N- (1- (2-Clorofenil) -2- (3,3-diflúo ociclobutila ino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -2- oxooxazolidlna-4-carboxamida. Se utilizaron 2-clorobenzaldehído (160 mg, 1,14 mmol) , 3-fluoroanilina (127 mg, 1,14 mmol), ácido (S) -2-Oxooxazolidina-4-carboxílico (150 mg, 1,14 mmol) y 1 , 1-difluoro-3-isocianociclobutano (181 mg, 90% de pureza, 1,37 mmol) en la reacción de UGI para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. 1H NMR (400 Hz, CDC13) : d 8,15-8,01 (m, 1H) , 7, 62-7, 52 (m, 1H) , 7,31-6,69 (m, 9H) , 6,24 (s, 1H) , 5,65-4,66 (m, 4H) , 2,60 (m, 1H), 2,20-2,05 (m, 3H) , 1,76-1,51 (m, 5H) , 1,29-0,83 (m, 5H) ; MS: 482,1 (M+l)+.
Paso C: (S) -N- ( (R) -1- (2-Clorofeníl) -2- (3, 3-diflúoroclclobutilamino) -2-oxoetll) -N- (3-fluorofenil) -2-oxo-3- (pirlmidin-2-il) oxazol±dina-4-carboxam±da y (S) -N- ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- (3, 3-difluorociclobutilamlno) -2-oxoetll) -N- (3-fl orofenll) -2-oxo-3- (plrlmidin-2-11) oxazolldlna-4-carboxamid . Una mezcla de (45) -N- (1- (2-clorofenil) -2- (3,3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -2-oxooxazolidina-4-carboxamida (350 mg, 0,73 mmol), 2-bromopirimidina (150 mg, 0,94 mmol), Cs2C03 (500 mg, 1,52 mmol), Pd2(dba)3 (66 mg, 0,07 mmol) y Xant-Phos (42 mg, 0,07 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) se agitó bajo N2 a 80 °C durante 18 h y luego se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró al vacio y el residuo se purificó mediante un método convencional para proporcionar (S)-N-((R)-1- (2-clorofenil) -2- (3, 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -2-oxo-3- (pirimidin-2-il) oxazolidina-4-carbóxamida (8). XH NMR (400 MHz , CDC13) : d 8,73 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 7,95 (s, 0,8H), 7,74 (s, 0,2H), 7,41 (d, J = 7,5 Hz, 1,6H), 7,24 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,17 - 6,94 (m, 4,3H), 6,73 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 6,48 (d, J = 73,8 Hz, 2H) , 4,93 (s, 1H) , 4,41 (dd, J = 8,6, 4,8 Hz, 1H) , 4,29 (t, J = 8,6 Hz, 1H) , 4,14 (m, 1H), 2,80 (m, 2H) , 2,21 (s, 1H) , 2,18 - 2,07 (m, 1H) ; MS: 560, 1 (M+l)+ y (S) -N- ( (S) -1- ( 2-cloro-fenil ) -2- ( 3 , 3-difluorociclo-butilamino) -2-oxoetil) -N- ( 3-fluorofenil ) -2-oxo-3- (pirimidin-2-il) oxazolidina-4-carboxamida (9) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,68 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 7,65 (s, 1H) , 7,30 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,13 - 6,86 (m, 5H) , 6,50 (s, 1H) , 6, 38 (m, 1H) , 5,00 (m, 1H) , 4,43 (dd, J = 8,7, 4,8 Hz, 1H) , 4,32 (m, 1H) , 4,20 (m, 1H) , 2,99 (m, 2H) , 2,50 (m, 2H) . MS: 560,1 (M+l)+.
Ejemplo 6. Preparación de (S) -N- ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- ( (3 , 3-difluorociclobutil) -amino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -6-oxo-l- (pirimidin-2-il) piperidina-2-carboxamida Los compuestos 19 y 20 se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema, utilizando el siguiente protocolo.
Paso A. Ácido (S) -6-oxopiperidina-2-carboxilico. Una solución de ácido (S) -2-aminohexanodioico (470 mg, 2,9 mmol) en 20% de AcOH (5 mL) se agitó a 110 °C durante toda la noche. El disolvente se retiró al vacio y el residuo se disolvió en EtOH (10 mL) . El aminoácido sin reaccionar se precipitó y se retiró por filtración. El filtrado se concentró para proporcionar el producto deseado bruto que se utilizó directamente en el siguiente paso. MS : 142,1 (M-l)~.
Paso B. (S) -N- (1- (2-Clorofenil) -2- ( (3, 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -6-oxopiperidina-2-carboxamida. Se utilizaron 3-fluoroanilina (217 mg, 1,96 mmol), 2-cloro-benzaldehido (274 mg, 1,96 mmol), ácido (S) -6-oxopiperidina-2-carboxilico (280 mg, 1,96 mmol) y 1 , 1-difluoro-3-isocianociclobutano (280 mg, 1,96 mmol) en la reacción de UGI para proporcionar el producto deseado. MS: 494,1 (M+l)+.
Paso C. (S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (3, 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -N- (3-fl orofenil) -6-oxo-1- (pirimidin-2-il) iperldina-2-carboxamida y (S) -N- ( (R) -1- (2-clorofenil) -2- ( (3, 3-difluorociclob til) amino) -2-oxoetil) -N- (3-fl orofenil) -6-oxo-l- (pirimidin-2-il)piperidina-2-carboxamid . Una mezcla que consiste en ( IR) -N- ( 1- (2-clorofenil) -2- ( (3, 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -3-oxo-2- (pirimidin-2-il) ciclohexanocarboxamida (250 mg, 0,51 mmol) , 2-bromopirimidina (121 mg, 0,76 mmol), Cs2C03 (331 mg, 1,01 mmol), Pd2(dba)3 (46 mg, 0,05 mmol) y Xant-Phos (29 mg, 0,04 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) se agitó bajo N2 a 80 °C durante toda la noche y luego se filtró. El filtrado se concentró al vacio y el residuo se purificó mediante un método convencional para proporcionar los productos deseados.
(S) -27- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (3,3-difluorociclob til) amino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -6-oxo-1- (pirimidin-2-il)piperidina-2-carboxamida (Compuesto 19). 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,73 (m, 2H) , 7,70 (s, 1H) , 7,26 - 6,95 (m, 6H) , 6,87 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,53 (s, 1H) , 6,33 (s, 1H), 4,77 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 4,33 (s, 1H) , 3,01 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 2,85 - 2,28 (m, 4H) , 2,05 (m, 2H) , 1,81 (s, 2H) . MS: 571,1 (M+l)+.
(S) -N- ( (R) -1- (2-Cloro-fenil) -2- ( (3, 3-dlfluorociclobutil) amlno) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -6-oxo-1- (plrimidi?-2-il)piperldina-2-carboxamida (Compuesto 20). XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,74 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 7,99 (m, 1H) , 7, 56 - 7, 32 (m, 1H) , 7,27 - 6, 85 (m, 6H) , 6,72 (s, 1H) , 6,51 (m, 1H) , 4,67 - 4,48 (m, 1H) , 4,34 - 4,01 (m, 1H) , 2,95 - 2,60 (m, 2H) , 2, 59 - 2, 40 (m, 1H) , 2,40 - 2,19 (m, 2H) , 2,15 - 2,00 (m, 2H) , 1,97 - 1,59 (m, 4H) . MS : 571,1 (M+l)+.
Ejemplo 7. Preparación de (S) -N- ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- ( (3 , 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -5-OXO-4- (pirimidin-2-il)morfolina-3-carboxamida El Compuesto 30 se preparó de acuerdo con el siguiente esquema, utilizando el siguiente protocolo.
Paso A; Ácido (S) -3-Hidroxi-2- (4-metoxibencilamino)propanoico . Se disolvió ácido (S) -2-amino-3-hidroxipropanoico (8,4 g, 80 mmol) en una solución de NaOH (3,2 g, 80 mmol) en H20 (40 mL) . Después de enfriar a 10°C, se agregó 4-metoxibenzaldehido (21,7 g, 160 mmol) por goteo durante 10 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se enfrió hasta alcanzar 0°C. Se agregó en porciones NaBH4 (1,67 g, 44 mmol) y la mezcla resultante se entibió lentamente hasta alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla se lavó con Et20 (2 x 50 mL) . La fase acuosa se ajustó hasta alcanzar pH 4,5 con HC1 2 N a 0°C. El precipitado se filtró, se lavó con éter de petróleo (20 mL) y se secó al vacio para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. MS: 226,1 (M+l)+.
Paso B: (S) -Bencil 4- (4-metoxibencil) -5-oxomorfolina-3-carboxilato. Se disolvió ácido (S) -3-hidroxi-2- ((4-metoxibencil) amino) propanoico (5,0 g, 22 mmol) en una solución de NaOH (1,15 g, 29 mmol) en H20 (60 mL) . Después de enfriar hasta alcanzar 0°C, se agregó cloruro de 2-cloroacetilo (3,6 mL, 44 mmol) por goteo y luego NaOH ac. (30% p) para mantener el pH=13. Después de agitar durante otras 4 h, la reacción se enfrió hasta alcanzar 0°C y se acidificó con HC1 2 N para ajusfar el pH=2~3. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron. El residuo se disolvió en acetona (150 mL) y luego se trató con BnBr (9,7 g, 51 mmol) y DI PEA (19 mL, 111 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a temperatura ambiente y se concentró al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. MS: 356,1 ( +l)+.
Paso C: (S)-Bencil 5-oxomorfolina-3-carboxilato. A una solución de (S) -bencil 4- ( 4-metoxibencil) -5-oxomorfolina-3-carboxilato (200 mg, 0,56 mmol) en CH3CN (5 mL) y H20 (5 mL) se agregó CAN (nitrato de amonio cérico) (1,5 g, 2,8 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 h. Se agregó DIPEA a 0°C para ajustar el pH hasta 6~7 y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. MS : 236,1 (M+l)+.
Paso D: Ácido (S) -5-oxomorfollna-3-carboxíllco . A una mezcla de (S) -bencil 5-oxomorfolina-3-carboxilato (160 mg, 0,7 mmol) en MeOH (8 mL) se agregó 10% Pd/C (aproximadamente 5 mg) . La reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró al vacio para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. MS: 146,1 (M+l) + .
Paso E: (S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenll) -2- ( (3, 3-dlfl orociclobutil) amino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenll) -5-oxomorfollna.-3-carboxamicla . Se utilizaron 3-clorobenzaldehido (104 mg, 0,74 mmol) , 3-fluoroanilina (83 mg, 0,74 mmol) , ácido (S) -5-oxomorfolina-3-carboxílico (108 mg, 0,74 mmol) y 1 , 1-difluoro-3-isocianociclobutano (248 mg, 1,48 mmol) en la reacción de UGI para proporcionar el producto deseado. MS: 496, 1 (M+l)+.
Paso F: Compuesto 30. Una mezcla de (S) -N- ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- ( (3, 3-difluorociclobutil ) amino) -2-oxoetil) -N- ( 3-fluorofenil ) -5-oxomorfolina-3-carboxamida (100 mg, 0,2 mmol), 2-bromopirimidina (36 mg, 0,22 mmol), Pd2(dba)3 (28 mg, 0,03 mmol), XantPhos (16 mg, 0,03 mmol) y Cs2C03 (160 mg, 0,5 mmol) en 1,4-dioxano (4 mL) se agitó a 100°C durante 3,5 h bajo N2. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente y se filtró. El sólido se lavó con DCM (2 x 20 mL) . El filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante un método convencional para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,77 (m, 2H) , 7,85 (m, 1H) , 7,41 (s, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 1H) , 7,21 - 7,10 (m, 2H) , 7,09 - 6,90 (m, 3H) , 6,87 (m, 1H) , 6,68 - 6,33 (m, 2H) , 4,80 (m, 1H), 4, 43 - 4,22 (m, 2H) , 4,13 (m, 2H) , 3,94 (m, 1H) , 2,99 (m, 1H) , 2,86 (m, 1H) , 2, 63 - 2,26 (m, 2H) . MS : 474,1 ( +1)+· Ejemplo 8 Los siguientes análogos se sintetizaron mediante el procedimiento descrito anteriormente, utilizando el aldehido, amina, ácido carboxilico, isocianuro y anillo (heteroaromático) heterociclico o anillo aromático sustituido por halo apropiados utilizando los reactivos y disolventes descritos anteriormente y se purificaron mediante métodos convencionales . (2S) -N- (1- (2-Clorofenil) -2- ( (3, 3-difluorociclopentil) amino) -2-oxoetil) -N- (3-fl orofenil) -5-oxo-l- (pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (racémica) - Coxapuesto 73 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,71 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 7,72 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,18 (s, 1H) , 7,11 - 6,85 (m, 5H) , 6,47 (s, 1H), 5,70 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 4,86 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 4,53 (d, J = 6,3 Hz, 1H) , 3,51 (s, 1H) , 2,95 - 2,88 (m, 1H) , 2,64 - 2,47 (m, 2H) , 2,40 - 1,65 (m, 8H) . MS : 572,2 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- (3 , 3-difluorociclobutilami.no) - 2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3-fluorofenil) -5- oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 64 XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,74 (s, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 7,72 (d, J = 7,1 Hz, 1H) , 7,43 - 7,33 (m, 1H) , 7,25 - 7,17 (m, 1H) , 7,13 - 6,81 (m, 4H) , 6,43 (s, 1H) , 6,12 (s, 1H) , 4,92 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 4, 37 - 4,28 (m, 1H) , 3,10 - 2,82 (m, 3H) , 2,59 - 2,49 (m, 2H) , 2,42- 2,36 (m, 1H) , 2,31 - 2,22 (m, 1H) , 2,06 - 1,88 (m, 2H) . MS : 582,1 (M+l)+.
(S) -1- (4-Cianopiridin-2-il) -N- ( (S) -2- ( (3, 3- difluorociclobutil) amino) -2-oxo-l-feniletil) -N- (3-fluorofenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 138 1ñ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,78 (s, 1H) , 8,44 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 7,65 (s, 1H), 7,39 - 7,15 (m, 6H) , 7,14 - 6,92 (m, 4H) , 6,65 (m, 1H), 6,16 (s, 1H) , 5,82 (s, 1H) , 4,86 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 4,31 (s, 1H) , 3,15 - 2,77 (m, 3H) , 2,68 - 1,91 (m, 5H) . MS: 548,2 (M+l)+.
(S) -1- (4-Cianopiridin-2-il) -N- ( (S) -2- ((3,3-difluorociclobutil) amino) -1- (2-fluorofenil) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 149 XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,74 (m, 1H) , 8,50 (d, J = 4,2 Hz, 1H) , 7,65 (s, 1H), 7,45 - 7,14 (m, 4H) , 7,13 - 6,69 (m, 5H) , 6,25 (m, 2H), 4,88 (dd, J = 9,2, 3,1 Hz, 1H) , 4,33 (s, 1H) , 3,21 - 2,72 (m, 3H) , 2,65 - 1,88 (m, 5H).MS: 566,2 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (3 , 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopirimidin-2-il) -N- (3-fluorofenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 68 XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,95 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 7,34 (d, J = 4,6 Hz, 2H) , 7,16 (s, 1H) , 7,04 (d, J = 3,6 Hz, 3H) , 6,92 (s, 2H) , 6,51 (s, 1H) , 5,92 (s, 1H) , 4,81 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 4,33 (s, 1H) , 2,91 (m, 3H) , 2, 64 - 2,26 (m, 4H) , 2,01 (s, 1H) . MS : 583,1 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ((4,4-difluorociclohexil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopirimidin-2-il) -N- (3-fluorofenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 85 XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,98 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,38 (dd, J = 11,2, 5,7 Hz, 2H) , 7,06 (m, 5H) , 6,52 (s, 1H) , 5,47 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 4,85 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 3,99 (s, 1H) , 2,93 (dd, J = 18,6, 8,9 Hz, 1H) , 2,62 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 2,36 (s, 1H) , 1,97 (m, 7H) , 1,57 - 1,38 (m, 2H) . MS : 611,2 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (3,3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -N- (3 , 5-difluorofenil) -5-oxo-1- (pirimidin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Coapuesto 70 XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,70 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 7,60 ( 1H) , 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,26 - 7,19 (m, 1H) , 7,13 7,04 (ra, 2H) , 7,03 - 6,97 (m, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 6,69 (dd, = 9,8, 7,6 Hz, 1H) , 6,46 (s, 1H) , 6,07 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 4,87 (dd, J = 9,1, 3,1 Hz, 1H) , 4,36 (s, 1H) , 3,11 - 2,83 (m, 3H) , 2, 64 - 2, 34 (m, 3H) , 2,21 (m, 1H) , 2,10 - 1,97 (m, 1H) . MS: 576,1 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ((3,3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3 , 5-difluorofenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Coznpuesto 71 XH NMR (400 MHz , CDCI3) : d 8,73 (d, J = 7,1 Hz, 1H) , 8,60 -8, 46 (m, 1H) , 7,56 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,38 - 7,32 (ra, 1H) , 7,31 - 7,27 (m, 1H) , 7,26 - 7,18 (m, 1H) , 7,14 - 7,00 (m, 1H) , 6,96 (m, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 6,69 (m, 1H) , 6,40 (s, 1H) , 6,02 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 4,98 - 4,74 (m,lH), 4,39 - 4,10 (ra, 1H) , 3,11 - 2,67 (m, 3H) , 2,64 - 1, 95 (m, 5H) . MS : 600,1 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (3,3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopirimidin-2-il) -N- (3 , 5-difluorofenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,98 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,40 (m, 2H), 7,23 (t, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,08 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01 - 6,84 (m, 2H) , 6,71 (t, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,51 (s, 1H), 6,00 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 4,85 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,15 - 2,80 (m, 3H) , 2,67 - 2,26 (m, 4H) , 2,08 (dt, J = 9,7, 8,1 Hz, 1H) . MS : 601 ( +l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- (3 , 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -5-oxo-N- (3-sulfamoilfenil)pirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 53 ?? N R (400 ???, CDC13) : d 8,74 (s, 1?) , 8,50 (s, 1H) , 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 7,25 - 6,80 (m, 6H) , 6,40 (s, 1H) , 5,61 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 4,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,97 (s, 1H) , 2,99 - 2,79 (ra, 1H) , 2,55 (dd, J = 13,7, 9,9 Hz, 1H), 2,25 (t, J = 11,3 Hz, 1H) , 2,03 - 1,74 (m, 5H) , 1, 56 - 1, 36 (m, 2H) . MS : 610,2 ( +l)\ (2S) -N- (1- (2-Clorofenil) -2- (4 , -difluorociclohexilamino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3 , 5-difluorofenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) — Compues 81 H NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,75 (s, 1H) , 8,51 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,27 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,99 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 6,88 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 6,69 (t, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,41 (s, 1H) , 5,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 4,95 (dd, J = 9,3, 3,2 Hz, 1H) , 3,98 (m, 1H) , 2,95 -2,84 (m, 1H) , 2, 65 - 2, 55 (m, 1H) , 2,30 - 2,20 (m, 1H) , 2,05 - 2,12 (m, 1H) , 2,03 (s, 2H) , 1, 94 - 1, 78 (m, 2H) , 1,68 -1,35 (m, 3H), 0,85 - 0,95 (m, 1H) . MS : 628,2 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2-( (4,4-difluorociclohexil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopirimidin-2-il) -N- (3 , 5-difluorofenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enant omero simple) - Compuesto 87 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,97 (d, J = 4,8 Hz, 1 H) , 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) , 7,46 - 7,34 (m, 2 H) , 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,06 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7, 00 - 6, 87 (m, 2 H) , 6,70 (t, J = 8,6 Hz, 1 H) , 6,48 (s, 1 H) , 5,64 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,86 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1 H) , 3,98 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) , 2, 96 - 2, 86 (m, 1 H) , 2,63 - 2, 55 (m, 1 H) , 2,37 - 2,29 (m, 1 H) , 2,15 - 1,99 (m, 5 H) , 1, 96 - 1, 77 (m, 2 H) , 1,61 -1,34 (m, 2 H) . MS: 629,2 (M+l)+.
(S) -1- (4-Cianopiridin-2-il) -N- ( (S) -1- (2 , -diclorofenil) -2- ( (3 , 3-difluorociclobutil) -amino) -2-oxoetil) -N- (3 , 5- difluorofenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiomero simple) - Compuesto 196 1ti NMR (400 MHz , CDC13) : d 8,77 (s, 1H) , 8,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,56 (s, 1H), 7,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 7,08 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H) , 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,90 (s, 1H), 6, 79 - 6, 72 (m, 1H) , 6,35 (s, 1H) , 5,99 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 4,93 (dd, J = 9,3, 3,1 Hz, 1H) , 4,33 (s, 1H) , 3,12 - 2,95 (m, 2H) , 2, 95 - 2, 83 (m, 1H) , 2, 66 - 2, 32 (m, 3H) , 2,24 - 2,18 (m, 1H) , 2,12 - 1,99 (m, 1H) . MS : 634,1 (M+l)+.
(S) -1- (4-Cianopiridin-2-il) -N- ( (S) -1- (2 , 5-diclorofenil) -2- ( (3 , 3-difluorociclobutil) -amino) -2-oxoetil) -N- (3,5-difluorofenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 201 XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,76 (s, 1H) , 8,49 (dd, J = 5,0, 0,6 Hz, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,30 (t, J = 5,2 Hz, 2H) , 7,22 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H) , 7,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 6,88 (s, 1H) , 6,76 (tt, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H) , 6,34 (s, 1H) , 6,14 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,94 (dd, J = 9,3, 3,2 Hz, 1H) , 4,43 - 4,28 (m, 1H), 3,09-3,02 (m, 2H) , 2,93 - 2,84 (m, 1H) , 2,65 - 2,32 (m, 3H) , 2,27 - 2,16 (m, 1H) , 2,14 - 2,00 (m, 1H).MS: 634,1 (M+l) +.
(S) -1- (4-Cianopiridin-2-il) -N- ( (S) -1- (2 , 6-diclorofenil) -2- (3,3-difluorociclobutilainino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 63 XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,77 (s, 1H) , 8,45 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 7,88 (t, J = 10,0 Hz, 1H) , 7, 40 - 7,32 (m, 1H) , 7,26 -7,21 (m, 2H), 7,10 - 7,05 (m, 2H) , 6,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 6,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 5,53 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 4,84 -4,75 (m, 1H), 4,40 (s, 1H) , 3,06 - 2,92 (m, 3H) , 2,65 - 2,42 (m, 4H) , 2,18 - 2,02 (m, 1H) . MS : 616,1 (M+l)+.
(S) -1- (4-Cianopiridin-2-il) -N- ( (S) -1- (2 , 6-diclorofenil) -2-( (3 , 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -N- (3 , 5-difluorofenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiomero simple) - Compuesto 199 1ñ N R (400 MHz, CDC13) : d 8,78 (s, 1H) , 8,44 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 7,80 - 7,22 (m, 5H) , 6,91 (s, 1H) , 6,81 (tt, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H) , 6,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 5,56 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 4,83 (dd, J = 9,4, 2,7 Hz, 1H) , 4,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,23 - 2,92 (m, 3H) , 2, 69 - 2, 39 (m, 4H) , 2,23 - 2,02 (m, 1H) . MS: 634, 2 ( +l) +. (2S) -1- (4-Cianopiridin-2-il) -N- (1- (2 , 3-diclorofenil) -2- (3 , 3- difluoro-ciclobutilamino) -2-oxoetil) -N- (3 , 5-difluorofenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (rac mica) - Compuesto 195 XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,72 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,44 (d, J = 7,9, 1H), 7, 32 - 7,29 (m, 1H) , 7,17 - 6,68 (m, 4H) , 6,53 - 6,41 (m, 1H) , 6,32 - 6,12 (m, 1H) , 4, 90 - 4, 65 (m, 1H) , 4,41 - 4,05 (m, 1H) , 3,13 -2,01 (m, 8H) . MS : 634,1 (M+l)+.
(S) -1- (4-Cianopiridin-2-il) -N- ( (S) -2- (3 , 3-difluorociclobutilamino) -1- (2-fluorofenil) -2-oxoetil) -N- (3,5-difluorofenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 208 XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,63 (s, 1H) , 8,40 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 7,16 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 6,90 (t, J = 8,2 Hz, 3H) , 6,62 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,20 (s, 1H), 6,14 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,81 (dd, J = 9,1, 2,9 Hz, 1H) , 4,25 (s, 1H), 2,92 (s, 2H) , 2, 85 - 2,70 (m, 1H) , 2,56 -2,22 (m, 3H), 2,15 (m, 1H) , 2, 04 - 1, 90 (m, 1H) . MS : 584,2 (M+l) +.
(S) -1- (4-Cianopiridin-2-il) -N- ( (S) -2- (3,3-difluorociclobutilamino) -2-oxo-l-feniletil) -N- (3 , 5-difluorofenil) -5-oxopirrolid±na-2-carboxam±da (enantiómero simple) - Compuesto 210 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,77 (s, 1H) , 8,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,49 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 8,2, 5,0 Hz, 2H) , 7,24 (d, J = 5,4 Hz, 2H) , 7,04 (d, J = 6,7 Hz, 2H) , 6,71 (t, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,44 (s, 1H) , 6,15 (s, 1H) , 5,70 (d, J = 6,3 Hz, 1H) , 4,86 (dd, J = 9,3, 2,8 Hz, 1H) , 4,29 (s, 1H) , 2,99 (m, 2H) , 2,90 (m, 1H), 2,62 - 2,52 (m, 1H) , 2,45 (m, 1H) , 2,38 - 2,25 2H) , 2,07 (m, 1?) . MS: 566,2 (M+l)+ (S) -N- ( (S) -1- (3-Cloropiridin-2-il) -2- (3 , 3- difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) - N- (3 ,5-difluorofenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxam±da (enantiómero simple) - Coapuesto 198 1Ü NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,75 (s, 1H) , 8,49 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 8,31 (d, J = 3,4 Hz, 1H) , 7, 65 - 7, 56 (m, 2H) , 7,27 (m, 1H) , 7,19 - 7,15 (m, 1H) , 6,98 (m, 1H) , 6,76 - 6,56 (m, 2H) , 6,11 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 5,04 - 5,01 (m, 1H) , 4,38 (m, 1H) , 3,05 - 2,98 (m, 2H) , 2,92- 2,83 (m, 1H) , 2,60 - 2,52 (m, 1H) , 2,51 - 2,37 (m, 2H) , 2, 37 - 2, 27 (m, 1H) , 2, 07 - 2, 02 (m, 1H) . MS: 601, 1 (M+l)\ (S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- (3 , 3-difluorociclobutilamino) - 2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -5-oxo-N- (3- sulfamoilfenil)pirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) — Compuesto 84 XH NMR (400 MHz , CDC13) : d 8,73 (d, J = 10,0 Hz, 1H) , 8,57 -8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,83 -7,76 (m, 2H), 7,61 - 7,56 (m, 1H) , 7,48 - 7,32 (m, 1H) , 7,19 (t, J = 7,1 Hz, 1H) , 7,05 - 6,87 (m, 2H) , 6,82 - 6,81 (m, 1H) , 6, 55 - 6,43 (m, 1H) , 6,27 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 5,24 (s, 1H) , 4,84 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 4,69 (s, 1H) , 4,33 (s, 1H) , 2, 98 - 2,87 (m, 3H) , 2, 63 - 2,24 (m, 4H) , 2, 09 - 2, 00 (m, 1H) . MS: 643, 1 (M+l)+.
(S)-K-{ fS -l-(2-Clorofenil) -2- ((3,3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -N- (3-ciano-fenil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiomero simple) - Compuesto 128 NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,76 (s, 1H) , 8,51 (s, 1H) , , 1?) , 7, 58 - 7,27 (m, 4?) , 6,93 (m, 3?) , 6,43 (s, 1?) , 85 (s, 1H), 4,78 (s, 1H) , 4,34 (s, 1H) , 3,10 - 2,82 (m, ), 2,37 - 2,52(m, 3H) , 2,21 - 2,23 (m, 1H) , 1,89 - 1,99 (m, ) . MS: 589,1 ( +l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (4 , 4-difluorociclohexil) amino) -2-oxoetil) -N- (3-cianofenil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 166 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,77 (s, 1H) , 8,49 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 8,22- 8,32 (m, 1H) , 7,61 - 7,27 (m, 4H) , 7,17 - 7,19 (m, 2H) , 6, 90 - 7,00 (m, 2H) , 6,42 (s, 1H) , 5,50 (s, 1H) , 4,80 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 3,97 (s, 1H) , 2, 99 - 2, 80 (m, 1H) , 2,56 - 2, 58 (m, 1H) , 2,21 - 2,24 (m, 1H) , 1,70 - 2,10 (m, 6H) , 1,41 - 1,44 (m, 2H) . MS : 617,2 ( +l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ((3,3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -N- (3-cianofenil) -1- (4- cianopirimidin-2-il) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 167 1n N R (400 MHz, CDCI3) : d 8,91 - 9,00 (m, 1H) , 8,33 8, 17 (m, 1H) , 7,62 - 7,32 (m, 5H) , 7,20 (t, J = 7,0 Hz, 1H) , 7, 02-7,06 (m, 1H), 6,95 - 6,83 (m, 1H) , 6,55 (s, 1H) , 6,05 5,88 (m, 1H), 4,72 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 4,37 (s, 1H) , 2,91 3, 05 (m, 3H), 2,70 - 2,25 (m, 4H) , 2,13 - 1,92 (m, 1H) . S : 590, 1 (M+l)+. (3) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (4 , 4-difluorociclohexil) amino) -2-oxoetil) -N- (3-cianofenil) cianopirimidin-2-il) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Coapuesto 178 H NMR (400 MHz , CDC13) : d 8,99 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 7,57 (m, 1H) , 7, 54 - 7, 28 (m, 2H) , 7,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 7,04 (t, J = 6,8 Hz, 1H) , 6,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 6,53 (s, 1H) , 5,64 - 5,44 (m, 1H) , 4,74 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 3,99 (s, 1H) , 2,94 (dd, J = 17,8, 9,4 Hz, 1H) , 2,62 (m, 1H) , 2,41 - 2,24 (m, 1H) , 2,10 - 1,82 (m, 7H) . MS : 618,2 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- (3 , 3-difluorociclobutilami.no) -2-oxoetil) -N- (3-ciano-5-fluorofenil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) -Compuesto 177 XH N R (400 MHz, CDCI3) : d 8,74 (s, 1H) , '8,50 (s, 1H) , 8,13 -8,08 (m, 1H) , 7, 44 - 7, 27 (m, 2H) , 7,23 (dd, J = 12,6, 6,3 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 7,3 Hz, 1H) , 6,93 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 6,43 (d, J = 6,1 Hz, 1H) , 6,14 (dd, J = 13,9, 6,7 Hz, 1H) , 4,81 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H) , 4, 42 - 4,28 (m, 1H) , 3,12 - 2,94 (m, 2H), 2,94 - 2,80 (m, 1H) , 2,67 - 2,29 (m, 3H) , 2,23 - 1,92 (m, 2H) . MS : 607,1 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- (4 , 4-difluorociclohexilami.no) -2-oxoetil) -N- (3-ciano-5-fluorofenil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) -Compuesto 184 1H N R (400 MHz, CDC13) : d 8,77 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 8,25 -8,03 (m, 1H), 7, 52 - 7,28 (m, 2H) , 7,22 (t, J = 7,7 Hz, 2H) , 7,01 (dt, J = 14,1, 10,1 Hz, 2H) , 6,42 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 5,58 (t, J = 9,9 Hz, 1H) , 4,83 (dd, J = 9,1, 2,3 Hz, 1H) , 4,05 - 3,86 (m, 1H) , 3,04 - 2,81 (m, 1H) , 2,59 (m, 1H) , 2,36 - 1,70 (m, 7H), 1,58 - 1,31 (m, 3H) . S : 636,2 (M+l)\ (S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (4,4-difluorociclohexil) amino) -2-oxoetil) -N- (3-ciano-5-fluorofenil) -1- (4-cianopirimidin-2-il) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Coxapuesto 185 ?? NMR (400 ??, CDC13) : d 8,97 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 8,12 (m, 1H) , 7, 50 - 7,32 (m, 3H) , 7,23 (d, J = 6,7 Hz, 2H) , 7,06 (m, 1H) , 6,95 (s, 1H), 6,50 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 5,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 3,98 (s, 1H) , 2,90 (m, 1H) , 2,72 - 2,49 (m, 1H) , 2,28 (s, 1H) , 2,17 - 1,67 (m, 7H) , 1,43 (m, 2H) . MS : 637,2 (M+l)+.
(S) -N- (3-Ciano-5-fluorofenil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- ( (S) -2- (3 , 3-difluorociclob til-amino) -2-oxo-l-feniletil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 211 LH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,71 (d, J = 10,1 Hz, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 8,02 (m, 1H) , 7,23 (m, 5H) , 6,97 (d, J = 7,3 Hz, 3H) , 6,20 (s, 1H) , 5,97 (s, 1H) , 4,70 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H) , 4,27 (s, 1H), 2,93 (m, 2H) , 2,85 (t, J = 8,9 Hz, 1H) , 2,59 -2,48 (m, 1H), 2,49 - 2,29 (m, 2H) , 2,29 - 2,20 (m, 1H) , 2,08 - 1,99 (m, 1H) . MS: 573,2 ( +l)+.
(S) -N- (3-Ciano-5-fluorofenil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- ( (S) -2- ( (3 , 3-difluorociclobutil) mino) -1- (2-fluorofenil) -2-oxoetil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Coapuesto 207 1Ü NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8,78 (s, 1H) , 8,62 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 8,48 (s, 1H), 8, 04 - 7, 83 (ra, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,23 (m, 2H) , 7,14 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 6,95 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 6,20 (s, 1H) , 4,72 (s, 1H) , 4,04 (s, 1H), 4, 00 - 3, 82 (m, 1H) , 3,09 - 2, 67 (m, 2H) , 2,33 (m, 1H) , 1,91 (s, 2H) , 1,83 (s, 1H) , 1,27 - 1, 05 (m, 1H) . MS: 591,2 (M+l)+. (2S) -N- (1- (2-Clorofenil) -2- ( (3 , 3-difluorociclobutil) amino) -2- oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (5-fluoropiridin-3- oxopirrolidina-2-carboxamida (racémica) - Coapuesto 91 XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 9,10 - 8,03 (m, 4H) , 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7, 27 - 6, 84 (m, 3H) , 6,51 - 6,01 (m, 2H) , 4,84 - 4,70 (m, 1H), 4, 36 - 4,20 (m, 1H) , 3,25 - 1,86 (m, 8H) . MS : 583, 1 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Cloro enil) -2- (3 , 3-difluorociclobutilamino) - 2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (5-fluoropiridin-3-il) - 5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Coapuesto 176 ?? NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8, 95 - 8, 70 (m, 1H) , 8,49 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 8,36 - 8,11 (m, 1H) , 8,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,04 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,48 - 6,41(m, 1H) , 6,30 - 6,21 (m, 1H) , 4, 84 - 6, 79 (m, 1H) , 4, 38 - 4, 30 (m, 1H) , 3,11 - 2,74 (m, 3H), 2,65 - 1,91 (m, 5H) . MS : 583,1 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( , 4-difluorociclohexilamino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (5-fluoropiridin-3-il) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) Compuesto 193 XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,77 (s, 1H) , 8,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8, 40 - 8, 27 (m, 1H) , 8,21 - 8,04 (m, 1H) , 7,41 - 7,36 (m, 1H) , 7,26 - 7,23 (m, 1H) , 7,20 (t, J = 6,9 Hz, 1H) , 7,04 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,93 (m, 1H) , 6,52 - 6,34 (m, 1H) , 5,49 (s, 1H), 4,84 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 4,01 - 3,94 (m, 1H) , 2,99 - 2,91 (m, 1H) , 2,62- 2,54 (m, 1H) , 2,22- 1,71 (m, 7H) , 1,31 (s, 3H) . MS: 611,2 (M+l)+.
(S) -1- (4-Cianopiridin-2-il) -N- ( (S) -2- ( (3, 3- difluorociclobutil) amino) -2-oxo-l-feniletil) fluoropiridin-3-il) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 147 ½ NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,86 (m, 1H) , 8,39 (m, 2H) , 8,03 (m, 1H) , 7,28 (d, J = 5,9 Hz, 4H) , 6,98 (m, 2H) , 6,29 (s, 1H) , 5,85 (s, 1H) , 4,85 (m, 1H) , 4,33 (s, 1H) , 3,26 - 2,82 (m, 3H) , 2,69 - 1,88 (m, 5H) . MS : 549,2 (M+l)+.
(S) -1- (4-Cianopiridin-2-il) -N- ( (S) -2- ((3,3-difluorociclobutil) amino) -1- (2-fluorofenil) -2-oxoetil) -N- (5-fluoropiridin-3-il) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) — Compuesto 148 1H NMR (400 MHz, CD Cl3) : d 8,99 - 8, 60 (m, 1H) , 8,55 - 7,97 (m, 3H) , 7,35 - 7,19 (m, 3H) , 7, 07 - 6,89 (m, 3H) , 6,36 (m, 1H) , 6,12 (s, 1H), 4,80 (s, 1H) , 4,35 (s, 1H) , 3,22 - 2,79 (m, 3H) , 2,64 - 1,85 (m, 5H) . S : 567,2 (M+l)+.
(S) -1- (4-Cianopiridin-2-il) -N- ( (S) -2- ( (3, 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxo-l-feniletil) -N- (5-isocianopiridin-3-il) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 212 1h NMR (400 MHz, CDC13) : d 9,34 (s, 1H) , 8,87 - 8,56 (m, 4H) , 8,41 (s, 2H), 8,27 (s, 1H) , 7,54 (s, 7H) , 7,01 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 6,35 (s, 2H) , 5,73 (s, 2H) , 4,66 (s, 2H) , 4,35 (s, 2H) , 2,99 (m, 5H) , 2,73 - 2,20 (m, 7H) , 2,07 (s, 2H) . MS: 556,2 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- (3 , 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -1- (3-ciano -fenil) -N- (lH-indazol-7-il) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Coapuesto ? NMR (400 ???, CDC13) : d 8,72 - 8,71 (m, 1?) , 8,66 (s, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 7,69 (s, 1H) , 7,67 (s, 1H) , 7, 50 - 7, 49 (m, 1H) , 7,36 - 7,34 (m, 1H) , 7,11-7,07 (m, 1H) , 7, 00-6, 96 (m, 1H) , 6, 83-6,76 (m, 2H) , 6,48 (s, 1H) , 5, 07 - 5, 07 (m, 1H) , 4, 38 - 4,33 (m, 1H) , 3,05 - 2,91 (m, 2H) , 2,80 - 2,71 (m, 1H) , 2,65 - 2,60 (m, 1H) , 2,53 - 2,46 (m, 2H) , 2,03- 1,99 (m, 1H) , 1,75 - 1,67 (m, 1H) . MS : 603,2 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- (4 , 4-difluorociclohexilami.no) -2-oxoetil) -3- (3-cianofenil) -N- (lH-indazol-7-il) -2-oxooxazolidina-4-carboxamida (enantiómero simple) - Coaqp eato 142 ?? NMR (400 MHz, CDC13) : d 13,03 (s, 1H) , 8,73 (s, 1H) , 8,55 -8,54 (m, 1H), 8,02 (s, 1H) , 8,58 - 8,56 (m, 1H) , 8,50 - 8,48 (m, 1H), 7, 27 - 7, 24 (m, 2H) , 7, 03 - 6, 99 (m, 1H) , 6,91 -6,87 (ra, 1H), 6,80 - 6,78 (ra, 1H) , 6,72 - 6,68 (m, 1H) , 6,33 (s, 2H), 5, 70 - 5, 69 (ra, 1H) , 4, 99 - 4, 97 (ra, 1H) , 4,05 - 4,03 (m, 1H), 2,78 - 2,95 (m, 1H) , 2,47 - 2,40 (m, 1H) , 2,08 - 4,99 (m, 6H), 1, 90 - 1, 82 (m, 2H) , 1, 67 - 1, 63 (m, 1H) , 1,58 - 1,62 (m, 1H) . MS : 633,2 (M+l)+. (2S) -N- (1- (2-Clorofenil) -2- ( (3 , 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (lH-indazol-4-il) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (racémica) - Compuesto 152 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 13,05 (m, 1H) , 8,70 (m, 2H) , 8,54 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 7,80 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 7,63 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 7,36 (m, 2H) , 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,18 - 6,97 (m, 1H) , 6, 92 - 6, 79 (m, 1H) , 6,77 - 6,70 (m, 1H), 6,35 (d, 1H) , 4,66 (m, 1H) , 4,20 - 4,01 (m, 1H) , 3, 05 - 2,78 (m, 2H) , 2, 68 - 2, 52 (m, 2H) , 2, 49 - 2,26 (m, 2H) , 2,22 - 1,53 (m, 2H) . MS : 604,2 (M+l)+.
(S) -N- (3- (lH-Pirazol-4-il) fenil) -N- ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- (3,3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) Compuesto 200 ?? NMR (400 ???, MeOD) : d 8, 73 - 8, 54 (m, 2?) , 8,14 - 7,91 (m, 1?) , 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,56 - 7,28 (m, 4H) , 7,25 - 6,92 (m, 4H), 6,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6, 54 - 6, 39 (m, 1H) , 5,03 (dd, J = 9,4, 2,9 Hz, 1H) , 4,31 - 4,05 (m, 1H) , 3,00 - 2,73 (m, 3H) , 2,64 - 2,00 (m, 5H) . MS : 630,2 (M+l)+. (2S) -N- (1- (2-Clorofenil) -2- ( (3 , 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopirimidin-2-il) -5-oxo-N- (3-(trifluorometoxi) fenil) pirrolidina-2-carboxamida (racémica) — Compuesto 180 :H NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,96 (t, J = 5,5 Hz, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7, 44 - 7, 32 (m, 2H) , 7,21 (m, 2H) , 7,10 (t, J = 7,3 Hz, 1H) , 7, 04 - 6,95 (m, 1H) , 6,91 (m, 1H) , 6,52 (m, 1H) , 6,18 (m, 1H) , 4, 89 - 4, 67 (m, 1H) , 4,31 (m, 1H) , 3,22 - 2, 75 (m, 3H) , 2,70 - 1,92 (m, 5H) . MS : 649,1 (M+l)+. fS -N-( (S) -l-(2-Clorofenil)-2-( (3,3-difluorociclobu il) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3- (difluorometoxi) fenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 181 1R NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,74 (s, 1H) , 8,44 (m, 1H) , 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,33 (m, 2H) , 7,21 - 6,83 (m, 6H) , 6,44 (t, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,28 - 6,13 (m, 1H) , 4,91 (m, 1H) , 4,34 (s, 1H) , 3,10 - 2,66 (m, 3H) , 2, 65 - 1, 84 (m, 5H) . MS : 630,1 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (3,3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopirimidin-2- il) -N- (3- (difluorometoxi) fenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantlómero simple) - Coapuesto 194 1R NMR (400 Hz, CDC13) : d 9, 04 - 8, 59 (m, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7, 43 - 7,26 (m, 4H) , 6,96 (m, 3H) , 6,36 (m, 2H) , 4,81 (t, J = 9,3 Hz, 1H) , 4,55 (m, 1H) , 4,33 (s, 1H) , 4,06 - 3,89 (m, 1H) , 3,15 - 2,69 (m, 2H) , 2,69 - 1,86 (m, 5H) . MS : 631,1 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2C) -2- ( (3,3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetll) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3-metoxifenil) -5-oxoplrrolldlna-2-carboxamlda (enantiómero simple) - Compuesto 129 ?? NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,75 (s, 1H) , 8,51 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 7,47 (m, 1H) , 7, 38 - 7, 08 (m, 3H) , 6,99 (d, J = 6,7 Hz, 3H) , 6, 89 - 6, 66 (m, 2?) , 6,41 (s, 1?) , 6,09 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 4,97 (dd, J = 9,3, 3,2 Hz, 1H) , 4,34 (s, 1H) , 3,72 (m, 3H) , 3,01 (dd, J = 7,5, 4,0 Hz, 3H) , 2, 65 - 2, 23 (m, 4H) , 2,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H) . MS : 594,2 ( +l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- (3 , 3-difluorociclobutil-amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopirimidin-2-il) -N- (3-metoxifenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 164 XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,92 (s, 1H) , 7,48 - 7,39 (m, 1H) , 7,33 - 7,26 (m, 2H) , 7,22 - 7, 08 (m, 2H) , 7, 04 - 6,82 (m, 3H) , 6,73 (s, 2H) , 6,48 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 6,18 (m, 1H) , 4, 88 - 4, 85 (m, 1H) , 4,32 (s, 1H) , 3,78 (s, 1H) , 3,62 (s, 2H) , 3,01 - 2,81 (m, 3H) , 2, 58 - 2, 49 (m, 2H) , 2,42 - 2,30 (m, 2H), 2, 09 - 1, 98 (m, 1H) . MS : 595 (M+l) + . (2S) -N- (1- (2-Clorofenil) -2- ( (3 , 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopirimidin-2-il) -N- (3-ciclopropoxifenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (racémica) - Coapuesto 192 1ti NMR (400 MHz, CDC13) : d 9, 06 - 8, 88 (m, 1H) , 7,61 - 7,30 (m, 4H), 7,27 - 7,22 (m, 1H) , 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 7,08 - 6,92 (m, 1H), 6,87 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H) , 6,78 (t, J = 9,5 Hz, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 6,04 (m, 3H) , 5,57 - 5,14 (m, 2H) , 4, 88 (m, 1H) , 4,77 - 4,10 (m, 3H) , 3,15 - 2,75 (m, 3H) , 2,68 - 2,47 (m, 2H), 2,45 - 2,21 (m, 3H) , 2,20 - 1,90 (m, 1H) . MS : 621,1 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- (3 , 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3- (hidroximetil) fenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) -Compuesto 131 NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,73 (s, 1H) , 8,53 (s, 1H) , 7,94 70 (m, 1H), 7,31 (s, 1H) , 7,26 (dd, J = 5,1, 1,3 Hz, 1H) 7,22- 7,10 (m, 4H) , 7, 02 - 6, 87 (m, 2H) , 6,44 (d, J = 10,5 Hz, 1H) , 6,12 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,91 (dd, J = 9,3, 3,2 Hz, 1H) , 4,69 (s, 1H) , 4,48 (s, 1H) , 4,42 - 4,26 (m, 1H) , 3,07 -2,85 (m, 3H) , 2,65 - 2,17 (m, 4H) , 2,01 (s, 2H) . MS : 594,2 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- (3 , 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3- (1-hidroxiciclopropil) fenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 140 XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,73 (s, 1H) , 8,52- 8,44 (m, 1H) , 7,64 - 7,30 (m, 3H) , 7,22- 6,90 (m, 5H) , 6,42- 6,38 (m, 1H) , 6,03 (m, 1H) , 4,87 (m, 1H) , 4,30 (m, 1H) , 3, 05 - 2,82 (m, 3H) , 2, 60 - 1, 88 (m, 5H) , 1,21 (d, J = 3,2 Hz, 4H) . MS : 620,2 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2C) -2- ( (3, 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Coapuesto 179 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,69 (s, 1H) , 8,54 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 7, 93 - 7,70 (m, 1H) , 7,40 - 7,19 (m, 4H) , 7,11 (m, 2H) , 7,01 - 6,72 (m, 2H) , 6,45 (m, 2H) , 5,05 - 4,76 (m, 1H) , 4,33 (s, 1H) , 3,13 - 2,58 (m, 3H) , 2,42 (m, 4H) , 2, 09 - 1, 83 (m, 1H) , 1,33 (s, 6H) . MS: 622,2 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- (3 , 3-difluorociclobutilamino) - 2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3-fluoro-5- (2- hidroxipropan-2-il) fenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) — Compuesto 150 XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,66 (s, 1H), 8,49 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7, 73 - 7, 48 (m, 1H) , 7,26 - 6, 83 (m, 7H) , 6,53 - 6,42 (m, 2H) , 4,91 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,32 (s, 1H) , 3,02 - 2,72 (m, 3H) , 2,58 - 1,85 (m, 6H) , 1,63 (s, 2H) , 1,51 (d, J = 7,0 Hz, 2H) , 1,29 (d, J = 8,6 Hz, 4H) . MS : 640,2 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (3 , 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3-fluoro-5- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 155 XH N R (400 MHz, CDCI3) : d 8,80 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 7,51 (d, 1H), 7,24 (m, 4H) , 7,06 (s, 3H) , 6,64 (m, 1H) , 6,15 (m, 1H) , 5,73 (s, 1H), 4,86 (s, 1H) , 4,32 (s, 1H) , 3,01 (m, 3H) , 2,68 - 2,27 (m, 4H) , 2,12 (s, 1H) , 1,44 (s, 1H) , 1,29 (d, J = 9,0 Hz, 6H) . MS: 639,2 (M+l)+ (S) -N- ( (S)--l- (2-Clorofenil) -2- ( (3,3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3- (2-hidroxietil) fenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) — Compuesto 160 1R NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,76 (s, 1H) , 8,52 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 7,74 (s, 1H), 7, 32- 7, 36 (m, 1H) , 7,27 - 7,11 (m, 2H) , 7, 09 - 6, 87 (m, 4H) , 6, 39 - 6, 45 (m, 1H) , 6,05 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,82 (s, 1H) , 3,59 (s, 1H) , 3,12 - 2,79 (m, 4H), 2,74 - 2,16 (m, 5H) , 1, 99 - 2, 07 (m, 1H) . MS: 608,2 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ((3,3- difluorociclobu il) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) - N- (3- (2-hidroxietoxi) fenil) -5-oxop±rrolid±na-2-carboxamida (enantiómero simple) - Coapuesto 130 XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,72 (s, 1H) , 8,48 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 7, 54 - 7, 28 (m, 2H) , 7,18 - 7,21 (m, 2H) , 7,01 - 6,94 (m, 2H), 6, 75 - 6,77 (m, 2H) , 6,39 (s, 1H) , 5,99 (s, 1H) , 4,94 (dd, J = 9,3, 3,4 Hz, 1H) , 4,31 (s, 1H) , 3,79 - 4,06 ( 4H), 3, 07 - 2,80 (m, 3H) , 2,58 - 2,21 (m, 4H) , 1,87 - 2, (m, 2H) . MS: 624,2 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- (3 , 3-difluorociclobutilamino) 2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3-fluoro-5- ( (S) - metilsulfinil) fenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Coapuesto 190 XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,75 (s, 1H) , 8,54 (m, 1H) , 8,02 - 7,78 (m, 1H) , 7,33 (s, 3H) , 7,21 (m 1H) , 7,06 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 6,96 (m, 1H) , 6,45 (m, 1H) , 6,27 (m, 1H) , 4,86 (ra, 1H) , 4,35 (m, 1H) , 3,16 - 2,82 (m, 3H) , 2,71 (s, 1H) , 2,65 - 2,47 (m, 2H) , 2,41 (m, 3H) , 2,22 (m, 1H) , 2,09 (m, 1H) . MS : 644,1 (M+l)\ (2S) -N- (1- (2-Clorofenil) -2- ( (3 , 3-difluorociclobutil) amino) -2- oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3- (metilsulfonil) fenil) - 5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) Compuesto 96 XH NMR (400 MHz , CDC13) : d 8,84 - 8,11 (m, 3H) , 7,93 - 7,35 (m, 4H), 7,25 - 6, 75 (m, 2H) , 6, 64 - 5, 94 (m, 2H) , 4,89 - 4,69 (m, 1H), 4,28 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 3,13 - 2,74 (m, 6H) , 2,68 - 2,48 (m, 2H) , 2,46 - 2,15 (m, 3H) , 2,04 (s, 1H) . MS: 642,1 (M+l)+. (2S) -N- (1- (2-Clorofenil) -2- ( (3 , 3-difluorociclobutil) amino) -2- oxoetil) -1- (4-cianopirimidin-2-il) -N- (3- (metilsulfonil) fenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (racémica) — Compuesto 102 XH N R (400 MHz , CDC13) : d 8,93 (t, J = 5,3 Hz, 1H) , 8,50 - 8,15 (m, 1H) , 7,94 - 7,71 (m, 2H) , 7,66 - 7,46 (m, 1H) , 7,38 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,20 - 7,07 (m, 1H) , 7, 05 - 6, 87 (m, 2H) , 6,74 (m, 1H) , 6,52 (m, 1H) , 4, 72 (dd, J = 9,2, 2,5 Hz, 1H) , 4,34 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 3,00 (s, 3H) , 2,90 - 2,75 (m, 3H) , 2,56 - 2,19 (m, 5H) , 1,98 (m, 1H) . S: 643, 1 (M+l) +. (2S) -N- (1- (2-Clorofenil) -2- ( (4 , 4-difluorociclohexil) amino) -2 oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3- (metilsulfonil) fenil) - 5-oxopirrolidina-2-carboxamida (racémica) - Compuesto 95 XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,87 - 8,13 (m, 3?) , 8,02 - 7, (m, 4?), 7, 24 - 6, 87 (m, 2H) , 6,51 - 6,39 (m, 1H) , 5,77 5,28 (m, 1H), 4,89 - 4,65 (m, 1H) , 3,94 (d, J = 5,2 Hz, 1H) 3,16 - 2,73 (m, 4H) , 2, 68 - 2, 53 (ra, 1H) , 2, 44 - 2,20 (m 1H) , 2,03 (m, 8H) , 1,44 (m, 2H) . MS: 670,2 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2C) -2- ( (4 , 4-difluorociclohexil) amino) -2- oxoetil) -1- (4-cianopirimidin-2-il) -N- (3- (metilsulfonil) fenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 103 XH NMR (400 MHz , CDC13) : d 8,94 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H) , 8, 56 - 8, 15 (m, 1H) , 7, 97 - 7, 62 (m, 2H) , 7, 56 - 7,29 (m, 3H) , 7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7, 06 - 6, 84 (m, 2H) , 6,51 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 3,2, 7,4 Hz, 1H) , 4,74 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,98 (s, 1H) , 3,01 (s, 1H) , 2,93 - 2,72 (m, 3H) , 2,52 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 2, 37 - 2,20 (m, 1H) , 2,13 - 1,78 (m, 7H) , 1, 63 - 1,40 (m, 2H) . MS : 671 (M+l) + . (2S) -N- (1- (2-Clorofenil) -2- ( (3 , 3-difluorociclob il) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3-fluoro-5- (metilsulfonil) fenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (racémica) - Compuesto 110 1R NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8, 45-8, 79 (m, 2H) , 8,40 - 8,13 (s, 1H) , 8,09 - 7,67 (m, 1H) , 7, 63 - 7, 30 (m, 2H) , 7,23 - 6,87 (m, 3H), 6, 55 - 6, 30 (m, 1H) , 6,22 - 5, 94 (m, 1H) , 4,96 -4,61 (m, 1H) , 4,26 (m, 4H) , 3,16 - 1,87 (ra, 7H) , 1,27 (d, 1H) . S: 660, 1 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (3,3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopirimidin-2-il) -N- (3-fluoro-5- (metilsulfonil) fenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 109 1ñ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,96 (d, J = 4,6 Hz, 3H) , 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,75 (s, 2H) , 7,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 7,37 (d, J = 4,9 Hz, 5H), 7,19 (t, J = 7,7 Hz, 3H) , 7,01 (dt, J = 7,1 Hz, 6H) , 6, 40 - 6, 60 (m, 3H) , 6,06 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 4,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 4,35 (m, 4H) , 3,14 - 1,87 (m, 8H) . MS: 661,1 (M+l)+. (2S) -N- (1- (2-Clorofenil) -2- ( (4 , -difluorociclohexil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3-fluoro-5-(metilsulfonil) enil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (racémica) - Compuesto 105 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,96 (t, J = 4,6 Hz, 1H) , 7,53 -7,36 (m, 3H), 7,23 (m, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H) , 7,14 - 6,94 (m, 3H) , 6,68 (m, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H) , 6,60 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 6,07 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,75 (q, J = 4,0, 2,1 Hz, 1H) , 4,38 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 3, 78 - 3,67 (m, 2H) , 3,39 (m, 1H) , 3,26 - 2,92 (m, 3H), 2,67 - 2,36 (m, 2H) . MS : 688,1 (M+l)+. (2S) -N- (1- (2-Clorofenil) -2- ( (4 , 4-difluorociclohexil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopirimidin-2-il) -N- (3-fluoro-5- (metilsulfonil) fenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) — Compuesto 108 XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,97 (s, 1H) , 8,20 - 8, 60 (m, 1H) , 8,09 - 7,68 (m, 1H) , 7,63 - 7,32 (m,5H), 7,22- 6,93 (m, 3H) , 6, 64 - 6, 03 (m, 2H) , 5,62 (s, 1H) , 4, 60 - 4, 85 (m, 1H) , 3,21 - 1,70 (m, 12H), 1,50 - 1,14 (m, 2H) . MS: 689,1 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ((4,4-difluorociclohexil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopirimidin-2-il) -N- (3-fluoro-5- (metilsulfonil) fenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 168 XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 9,0 (s, 1H) , 8,05 - 8, 02 (m, 1H) 7,80 (m, 1H), 7, 56 - 7,00 (m, 7H) , 6,58 (m, 1H) , 5,65 (m 1H) , 4,80 (m, 1H) , 4,14 (m, 1H) , 3, 00-0, 88 (m, 15H) . MS 689, 1 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- (3 , 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3- (metilsulfonamido) fenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 159 XH NMR (400 MHz, D S0-d6) : d 9,78 (s, 1H) , 8,84 - 8,61 (m, 2H) , 8,56 (s, 1H), 7,66 (m, 2H) , 7,49 - 7,15 (ra, 3H) , 7,15 -6, 79 (m, 4H), 6,25 (m, 1H) , 4, 89 - 4, 74 (m, 1H) , 4,19 - 4,04 (m, 1H), 3, 03 - 2, 83 (m, 3H) , 2,72 - 2,59 (m, 3H) , 2,54 (m, 2H) , 2,44 - 2,28 (m, 1H) , 1,99 (ra, 2H) . MS : 657,1 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- (3 , 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3- (dimetilamino) fenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) -Coapuesto 161 NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,71 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 8,50 41 (m, 1H) , 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,22 (dd, J = 5,0 1,3 Hz, 1H) , 7,18 - 7,05 (m, 2H) , 6,99 - 6,86 (m, 3H) , 6,56 -6,47 (m, 2H) , 6,37 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 6,11 (s, 1H) , 5,01 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 4, 34 - 4,28 (m, 1H) , 3, 07 - 2, 70 (m, 8H) , 2,61 - 2,42 (m, 2H) , 2, 35 - 2,25 (m, 2H) , 2,01 - 1,97 (m, 1H) . MS: 607,2 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ((3,3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (2-fluorofenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 187 ½ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,74 (m, 1H) , 8,48 (m, 1H) , 7,96 -7,92 (m, 1H), 7,40 (m, 1H) , 7,28 - 6,72 (m, 7H) , 6,59 - 5,79 (m, 2H), 4, 86 - 4, 78 (m, 1H) , 4,28 (s, 1H) , 3, 04 - 2, 90 (m, 3H) , 2,66 - 2,01 (m, 5H) . MS : 582,1 (M+l) +.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (3,3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (2 , 3-difluorofenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Cosqpuesto 188 XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,73 (m, 1H) , 8,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 7,84 - 7,73 (m, 1H) , 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,28 -7,20 (m, 2H) , 7,13 (dd, J = 8,2, 4,4 Hz, 2H) , 7,01 - 6,83 (m, 2H) , 6,62 (s, 1H), 6, 42 - 5, 85 (m, 1H) , 4, 85 - 4,77 (m, 1H) , 4,20 (m, 1H) , 3,13 - 2,78 (m, 3H) , 2,68 - 2,28 (m, 4H) , 2,25 - 2,04 (m, 1H) . MS : 600,1 (M+l) +.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (3,3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (2 ,5-difluorofenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) — Compuesto 197 ?? NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,73 (m, 1H) , 8,54 - 8,41 (m, 1H) , 7,83-7,78 (m, 1H) , 7,44 - 7,39 (m, 1H) , 7,28 - 7,21 (m, 2H) , 7,13 - 6,88 (m, 3H) , 6,81-6,80 (m, 1H) , 6,61 - 6,31 (m, 1H), 5,91 (d, J = 6,5 Hz, 1H) , 4, 86-4, 79 (m, 1H) , 4,29 (dd, J = 8,2, 6,7 Hz, 1H) , 3,51 (s, 1H) , 3,12 - 2,85 (m, 3H) , 2,68 -2,56 (m, 1H) , 2,54 - 2,45 (m, 1H) , 2,43 - 2,24 (m, 2H) , 2,23 - 2,06 (m, 1H) . MS: 600,1 (M+l) +.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2-( (4,4-difluorociclohexil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (lH-indazol-5-il) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 203 XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,78 (s, 1H) , 8,56 (m, 1H) , 8,39 (s, 1H), 8,13 - 7,88 (m, 1H) , 7, 44-7, 32(m, 2H) , 7,28 - 7,00 (m, 4H), 6, 99 - 6, 79 (m, 2H) , 6,48 (m, 1H) , 5,75 - 5, 48 (m, 1H) , 5,06 - 4,75 (m, 1H) , 4,00 (s, 1H) , 3,10 - 2,77 (m, 1H) , 2, 63 - 2, 44 (m, 1H) , 2,37 - 2,20 (m, 1H) , 2,15 - 1,77 (m, 7H) , 1,42 (m, 2H) . MS : 632,2 (M+l) +.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (3,3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) - N- (lH-indazol-6-il) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 205 XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,78 (s, 1H) , 8,57 (t, J = 5,0 Hz, 1H) , 8, 23 - 7, 76 (m, 2H) , 7,54 - 7, 30 (m, 2H) , 7,16 (s, 1H) , 7, 04 - 6, 86 (m, 3H) , 6,47 (d, J = 11,7 Hz, 1H) , 6,02 (d, J = 6,1 Hz, 1H) , 4,92 (m, 1H) , 4,36 (s, 1H) , 2,97 (m, 3H) , 2,65 -2,20 (m, 4H) , 1,99 (m, 1H) . MS : 604,2 (M+l) +.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ((4,4-difluorociclohexil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (lH-indazol-6-il) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Coapuesto 136 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 10,41 - 9,94 (m, 1H) , 8,79 (s,lH), 8,57 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 8,28 - 8,09 (m, 1H) , 7,93 (m, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 - 6,98 (m, 1H) , 6,46 (d, J = 12,7 Hz, 1H) , 5,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 5, 06 - 4, 76 (m, 1H) , 4,02 (s, 1H) , 2,92 (dd, 1H) , 2, 63 - 2,49 (m, 1H) , 2,31 (s, 1H) , 2,03 (m, 6H) , 1,45 (s, 2H) . MS: 632, 2 (M+l) \ (S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ((3,3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (lH-indazol-5-il) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 175 ? NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,75 (s, 1H) , 8, 64 - 8, 46 (m, 1H) , 8,34 (s, 1H), 8,09 (s, 1H) , 7, 94 - 7, 92 (m, 1H) , 7,42- 7,32 (m, 2H), 7, 24 - 7, 02 (m, 2H) , 6, 94 - 6, 85 (m, 2H) , 6,49 -6,45 (m, 1H), 6,08 - 6,06 (m, 1H) , 5,00 - 4,76 (m, 1H) , 4,35 - 4,31 (s, 1H) , 3, 00 - 2, 85 (m, 3H) , 2,64 - 2,11 (m, 4H) , 2,01 - 1,93 (m, 1H) . MS : 604,2 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ((3,3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (lH-indol-5-il) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 206 1H N R (400 MHz, CDCI3) : d 8,74 (s, 1H) , 8,55 (m, 1H) , 8,12 (d, J = 13,8 Hz, 2H) , 7, 52 - 7,29 (m, 2H) , 7,18 - 6,80 (ra, 5H) , 6,46 (m, 2H) , 5,83 (s, 1H) , 5,83 (s, 1H) , 5,08 - 4,81 (m, 1H), 4,33 (s, 1H) , 2,92 (m, 3H) , 2,64 - 2,16 (m, 4H) , 2,01 (m, 1H) . MS : 603,2 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (3,3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (l-mefcil-lH-indol-5-il) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 209 XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8, 83 - 8, 39 (m, 1H) , 8,01 (m, 1H) , 7, 68 - 7, 32 (m, 1H) , 7,28 - 6, 72 (m, 8H) , 6, 55 - 6, 38 (m, 1H) , 5,90 (m, 1H) , 5, 00 - 4, 73 (m, 1H) , 4,33 (s, 1H) , 3,80 -3,62 (m, 3H), 2,91 (m, 3H) , 2, 62 - 1, 78 (m, 5H) . MS : 617,2 (M+l) +.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ((3,3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3-ciclopropilfenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 173 1ñ NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,76 (s, 1H) , 8,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7,50-7,60 (m, 1H) , 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,28 - 7,19 (m, 2H) , 7,14 - 6,94 (m, 2H) , 6, 62- 6,79 (m, 1H) , 6,26 - 6,07 (m, 2H), 4,86 (dd, J = 9,3, 2,9 Hz, 1H) , 4,16 - 4,19 (m, 1H) , 3, 02 - 2,76 (m, 3H) , 2, 57 - 2, 59 (m, 1H) , 2,40 - 2,16 (m, 3H) , 2,02- 2,12 (m, 1H) , 1,28 - l,29(m, 2H) , 0,90 (t, J = 6,9 Hz, 2H) . MS: 604,2 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (3,3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopirimidin-2-il) -N- (3-ciclopropilfenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enanbiómero simple) - Coapuesto 182 XH NMR (400 MHz , CDCI3) : d 8,94 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 7,57 -7,49 (m, 1H) , 7,43 - 7,28 (m, 2H) , 7,19 - 7,14 (m, 2H) , 7,05 - 6,79 (m, 4H) , 6,51-6,46 (m, 1H) , 6, 00 - 5, 97 (m, 1H) , 4,82-4,80 (m, 1H) , 4,32- 4,33 (m, 1H) , 3,09 - 2,81 (m, 3H) , 2,64 -2,24 (m, 4H) , 2, 05 - 1,72 (m, 2H) , 0,99 - 0,76 (m, 4H) . MS: 605,2 (M+l)\ (S) -N- (3- (terc-Butil) fenil) -N- ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- ( (3 , 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopirimidin-2-il) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) -Cozapuesto 165 XH NMR (400 Hz , CDCI3) : d 8,94 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 8,00 -7,54 (m, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 2H) , 7,24 - 7,15 (m, 2H) , 7,14 - 7,02 (m, 2H), 6,97 - 6,81 (m, 2H) , 6,53 (s, 1H) , 6,20 (dd, J = 12,7, 6,8 Hz, 1H), 4,86 (m, 1H) , 4,34 (s, 1H) , 3,15 -2,80 (m, 3H) , 2,63 - 2,27 (m, 4H) , 2,13 - 1,92 (m, 1H) , 1,29 (s, 9H) . MS: 621,2 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ((3,3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3-ciclopropil-5-fluorofenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 204 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,77 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 7,50 7,33 (m, 2H) , 7,24 - 7,17 (m, 1H) , 7,01 (m, 2H) , 6,68 (m 2H) , 6,39 (m, 1H) , 6,00 (s, 1H) , 4,93 (s, 1H) , 4,34 (s, 1H) 3,15 - 2,83 (m, 3H) , 2, 59 - 2, 53 (m, 2H) , 2,40 - 2, 37 (m 2H) , 2,07 (s, 1H), 1,27 (s, 1H) , 1,05 (s, 1H) , 0,91 (d, J 6,7 Hz, 1H) , 0,67 (s, 1H) , 0,43 (m, 1H) . MS : 622,2 (M+l) +.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ((4,4-difluorociclohexil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2 N- (3-ciclopropil-5-fluorofenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Coapuesto 202 XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,79 (s, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 7,40 (m, 2H) , 7,15 (m, 1H) , 7,01 (m, 3H) , 6, 84 - 6, 56 (m, 2H) , 6,38 (m, 1H), 5,50 (s, 1H) , 4,94 (s, 1H) , 3,99 (s, 1H) , 2,90 (m, 1H) , 2,57 (m, 1H) , 2,28 (s, 1H) , 2,05 (m, 5H) , 1,92 -1,77 (m, 2H), 1,30 (m, 2H) , 0,91 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 0,67 (s, 2H) . MS: 650,2 (M+l) +.
( (S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- (3 , 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3- (N-metilsulfamoil) fenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 157 1ñ NMR (400 MHz, CD3OD) : d 8, 89 - 8, 59 (m, 3H) , 8,50 - 8,01 (m, 2H) , 7,69 - 7,31 (m, 5H) , 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,03 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 6,95 (t, J = 7,9 Hz, 2H) , 6,51 (s, 1H) , 4,98 (s, 1H), 4,24 (s, 2H) , 3,01 - 2,45 (m, 7H) , 2,35 (s, 3H), 2,10 - 2,05 (m, 1H) . MS : 657,1 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- (3 , 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3- (N,N-dimetilsulfamoil) fenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) — Compuesto 156 1h NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,70 (s, 1H) , 8,60 (d, J 1H) , 8,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,63 1H) , 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,27 (s, 1H) , 7,20 4H) , 6,50 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 4,79 (d, J = 7,0 Hz, (s, 1H) , 3,05 - 2,75 (m, 4H) , 2,60 - 1,90 (m, 10H) .
(M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ((3,3- difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (3-cianopiridin-2-il) -N- (3-fluorofenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 69 lti NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,93 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , 7,92 (m, 1H) , 7,17-7,28 (m, 4H) , 6,91-7,04 (m, 4H) , 6,42 (s, 1H) , 6,31 (s, 1H) , 4,87-4,91 (m, 1H) , 4,35 (m, 1H) , 2, 97-3, 02 (m, 2H) , 2, 79 - 2, 86 (m, 1H) , 2,45-2,57 (m, 3H), 2,23 - 2,26 (m, 1H) , 2,09 - 2,11 (m, 1H) . MS : 582,1 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2-( (3,3-di luorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-ciano-3-fluoropiridin-2-il) -N- (3-fluorofenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 82 XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 8,36 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,39 (m, 2H) , 7,25-6,63 (m, 5H) , 6,39 (s, 1H) , 5,96 (s, 1H) , 4,85 (s, 1H) , 4,34 (s, 1H) , 3,12-2,69 (m, 3H) , 2,64-2,01 (m, 5H) . MS: 600,0 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ((4,4-di luorociolohexil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-ciano-3-fluoropiridin-2-il) -N- (3-fluorofenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 83 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8,37 (d, J = 4,6 Hz, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,39 (m, 2H) , 7, 24-6, 89 (m, 4H) , 6,87-6, 65 (d, 1H) , 6,50-6,27 (m, 1H) , 5, 59-5, 40 (m, 1H) , 4, 92-4, 75 (m, 1H) , 4,05-3, 87 (m, 1H) , 2, 95-2, 68 (m, 1H) , 2, 62-2, 43 (m, 1H) , 2,41-2,25 (m, 1H) , 2,25-2, 09 (m, 2H) , 2, 05-1, 74 (m, 4H) , 1,59-1,24 (m, 3H) . MS : 628,0 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ((3,3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-ciano-3-fluoropiridin-2-il) -N- (3 , 5-difluorofenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 88 1R NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8,73 (s, 1H) , 8,49 (m, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 7,59-7,30 (m, 3H) , 7,26-6,68 (m, 6H) , 6,52-6,12 (m, 1H) , 5,96 (d, J = 10,5 Hz, 1H) , 4,95 (s, 1H) , 4,63 (m, 1H) , 4,49 (m, 1H) , 4,22 (s, 1H) , 4,14 -4,02 (m, 1H) , 3,46-2,65 (m, 4H) , 2,55-2,00 (m, 2H) , 1,69-1,49 (m, 2H) . MS : 618,1 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( , 4-difluorociclohexilamino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -5-oxo-l- (pirazin-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 58 lH NMR (400 MHz, CDC13) : d 9,74 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,32 (m, 2H) , 7,71 (s, 1H) , 7,36 (m, 1H) , 7,16 (m, 1H) , 6,97 (m, 4H) , 6,41 (s, 1H), 5,44 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 4,85 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 3,96 (m, 1H) , 2,98 - 2,82 (m, 1H) , 2,61 - 2,48 (m, 1H) , 2,35 - 2,21 (m, 1H) , 2,02 (m, 5H) , 1,88 (m, 2H) , 1,47 - 1,19 2H) . MS: 586,2 (M+l)+. 2- ( ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (3 , 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) (3-fluorofenil) carbamoil) -4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato (enantiómero simple) - Compuesto 74 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,60 (s, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H), 7, 45 - 7,29 (m, 2H) , 7,25 - 6,86 (m, 5H) , 6,41 (s, 1H) , 5,54 (s, 1H) , 4,98 (s, 1H) , 3,98 (s, 1H) , 3,16 - 2,66 (m, 2H) , 2,51 (s, 1H) , 2,26 (s, 1H) , 1,98 (m, 7H) , 1,55 (m, 3H) . MS: 591, 1 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ((4,4-difluorociclohexil) amino) -2-oxoetil) -N- (3-fl orofenil) -2-oxo-3- (pirimidin-2-il) oxazolidina-4-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 76 1H N R (400 MHz, CDCI3) : d 8,70 (d, J = 4,7 Hz, 2H) , 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,43 - 7,31 (m, 1H) , 7,19 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,13 - 6,86 (m, 5H) , 6,46 (s, 1H) , 5,58 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 5,02 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 4,47 (dd, J = 8,7, 5,0 Hz, 1H) , 4,24-4,13 (m, 1H) , 3,98 (s, 1H) , 2,14 - 1,79 (m, 6H) , 1,57-1,41 (m, 2H) . MS : 588,2 (M+l) +.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- (3 , 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -3- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3-fluorofenil) -2-oxooxazolidina-4-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 77 XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,48 (s, 1H) , 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,33 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 7,10 - 6,85 (m, 5H), 6,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 6, 20 - 6, 08 (m, 1H) , 5,01 (m, 1H) , 4,46 (dd, J = 8,7, 4,7 Hz, 1H) , 4,31-4,20 (m, 2H) , 3,09 - 2,91 (m, 2H) , 2,58 - 2,30 (m, 2H) . MS : 584,1 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ((4,4-difluorociclohexil) amino) -2-oxoetil) -3- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3-fluorofenil) -2-oxooxazolidina-4-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 78 XH N R (400 MHz, CDCI3) : d 8,55 (s, 1H) , 8,50 (t, J = 5,8 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7, 43 - 7, 29 (m, 2H) , 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,15 - 6,89 (m, 4H) , 6,43 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 5,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 5,06 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 4,51 (dd, J = 8,8, 5,0 Hz, 1H) , 4,25 (m, 1H) , 3,98 (s, 1H) , 2,19 -1,74 (m, 6H), 1,49 (m, 2H) . MS : 612,2 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- (3 , 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -N- (3-ciano-5-fluorofenil) -3- (3-cianofenil) -2-oxooxazolidina-4-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 134 XHNMR (400 Hz, CDC13) : d 8,51 - 8,47 (m, 1H) , 8, 39-8, 37 (d, 0,5H), 8, 07-7, 99 (m, 1H) , 7,38 (s, 0,5H), 7,33 - 7,31 (m, 1H) , 7,26 - 7,22 (m, 1H) , 7, 08-7, 07 (m, 1H) , 6, 90-6, 87 (m, 1H) , 6, 53-6, 46 (m, 2H) , 4,94 - 4,91 (m, 1H) , 4, 44 - 4, 40 (m, 1H) . 4, 34 - 4, 32 (m, 1H) , 4,28 - 4,23 (m, 1H) , 3, 00 - 2, 99(m, 2H) , 2,50 - 2,43(m, 2H) . MS : 608,1 (M+l) +.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (3 , 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -3- (4-cianopiridin-2-il) -N- (5-fluoropiridin-3-il) -2-oxooxazolidina-4-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 135 XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8, 58 - 8, 28 (m, 3H) , 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,32 (dd, J = 5,1, 1,0 Hz, 2H) , 7,28 - 7,20 (m, 1H) , 7,07 (m, 1H) , 6,91 (m, 1H) , 6,66 - 6,22 (m, 2H) , 5 4,85 (m, 1H) , 4,57 - 4,09 (m, 3H) , 3,02 (m, 2H) , 2,69 - (m, 2H) . MS: 585, 1 (M+l) +.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (4,4-difluorociclohexil) amino) -2-oxoetil) -3- (4-cianopiridin-2 N- (5-fluoropiridin-3-il) -2-oxooxazolidina-4-carboxamida (enantiomero simple) - Compuesto 132 1E (s, 1H), 8,41 (m, 4H) , 8,11 (s, 1H), 7,23 (s, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 6,52 (m, 1H) , 6,05 (m, 1H) , 4,95 (m, 1H) , 4,37 (m, 2H) , 3,95 (s, 1H) , 1,71 (m, 10H) . MS: 613,2 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ((3,3-di luorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -2-oxo-3- (tiazol-4-il) oxazolidina-4-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 72 NMR (400 ???, CDC13) : d 8, 70-8, 47 (m, 1?) , 7, 69-7, 52 (m, 1H) , 7,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7, 42-7,26 (m, 1H) , 7,25-6,84 (m, 5H), 6,42 (s, 1H) , 6,21-6,02 (m, 1H) , 5,03 (d, J = 4,6 Hz, 1H) , 4,42 (m, 1H) , 4,38- 4,05 (m, 2H) , 2,98 (m, 2H) , 2,64-2,29 (m, 2H) . MS : 565,1 (M+l)+. (4S) -N- (1- (2-Clorofenil) -2- (3 , 3-difluorociclobutilami.no) -2-oxoetil) -3- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3-fluoro-5- (2-hidroxipropan-2-il) fenil) -2-oxooxazolidina-4-carboxamida (racémica) - Coapuesto 145 XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8, 63 - 8, 50 (m, 1H) , 8,42 (m, 1H) , 7, 48 - 7, 40 (m, 1H) , 7,29 (d, J = 7,0 Hz, 2H) , 7,25 - 7,19 (m, 2H), 7,14 - 6,95 (m, 3H) , 6,89 (m, 1H) , 6,67 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 6, 54 - 6, 42 (m, 1H) , 5,11 - 4,96 (m, 1H) , 4,51 - 4,40 (m, 1H) , 4,32 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 4, 24 - 4, 09 (m, 1H) , 3,12- 2,73 (m, 2H) , 1,52 (m, 2H) , 1,32 (d, J = 9,0 Hz, 4H) . S: 642,2 (M+l)+. (4S) -N- (1- (2-Clorofenil) -2- (3 , 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -3- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3-fluorofenil) -2-oxo-l , 3-oxazinano-4-carboxamida (racémica) - Compuesto 90 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,57 (s, 1H) , 8,40(s, 1H) , 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,25 - 6,91 (m, 8H) , 6,48 (s, 1H) , 6,25 (s, 1H) , 5,08 (s, 1H), 4,51 - 4,46 (m, 1H) , 4,31 (m, 2H) , 3,01 (m, 2H) , 2,53 - 2,50 (m, 2H) , 2,29 - 2,13 (m, 2H) . MS : 598,1 (M+l) +.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (3 , 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -3- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3 , 5-difluorofenil) -2-oxo-l , 3-oxazinano-4-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 133 LH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,55 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,31 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1H) , 7,26 - 7,16 (m, 2H) , 7,13 - 7,04 (m, 1H) , 6,98 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 6,72 - 6,63 (m, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 6,44 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 5,11 (dd, J = 6,4, 3,5 Hz, 1H) , 4,51 - 4,22 (m, 3H), 2,98-3,04 (m, 2H) , 2,67 - 2,41 (m, 2H) , 2,33 - 2,09 (m, 2H) .MS: 627, 2 ( +l) +.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ((4,4-difluorociclohexil) amino) -2-oxoetil) -3- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3,5-difluorofenil) -2-oxo-l , 3-oxazinano-4-carboxamida (enantiómero simple) — Compuesto 139 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,64 (d, J = 5, 0 Hz, 1H) , 8,47 (s, 1H) , 7,45 (d, J = 7, 4 Hz, 1H) , 7, 38 - 7, 30 (m, 2H) , 7,24 (d, J = 7,1 Hz, 1H) , 7,15-7,12 (m, 1H) , 6,81-6,77 (m, 1H) , 6,06 (s, 1H) , 5,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 5,05 - 4,88 (m, 1H) , 4,62-4,56(m, 1H), 4,42 - 4,30 (m, 1H) , 3,87 (s, 1H) , 2,35 - 2,15 (m, 2H), 1,97-1,79 (m, 5H) , 1,40 (m, 2H) . MS : 643,2 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ((4,4-difluorociclohexil) amino) -2-oxoetil) -3- (4-cianopirimidin-2-il) -N- (3 , 5-difluorofenil) -2-oxo-l , 3-oxazinano-4-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 144 Lti NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,96 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 7,56 (d, J = 10,0 Hz, 1H) , 7,41 (dd, J = 9,7, 6,4 Hz, 2H) , 7,24-7,22 (m, 1H), 7,14 - 6,95 (m, 3H) , 6,70 (t, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 5,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,96 (dd, J = 7,8, 4,0 Hz, 1H) , 4,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 4,31 (dd, J = 10,7, 5,1 Hz, 1H) , 3,99 (s, 1H), 2,49 - 2,31 (m, 1H) , 2,29 - 2,01 (m, 5H) , 1, 98 - 1,78 (m, 2H) , 1,49 (dd, J = 17,9, 8,5 Hz, 1H) . MS : 645,2 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (3 , 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -3- (4-cianopirimidin-2- il) -N- (3,5-difluorofenil) -2-oxo-l , 3-oxazinano-4-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 154 LH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,89 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7,22 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H) , 7,16-7,15 (m, 1H) , 7, 08 - 6, 97 (m, 2H) , 6,94 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H) , 6,66 (dd, J = 9,7, 7,4 Hz, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 6,43 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 4,91 (dd, J = 8,3, 4,5 Hz, 1H) , 4,41-4,33 (m, 2H) , 4, 24-4, 20 (m, 1H) , 3,06 -2,86 (m, 2H), 2,66 - 2,42 (m, 2H) , 2,39 - 2,25 (m, 1H) , 2,24 - 2,12 (m, 1H) . MS : 617,2 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (3, 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -3- (4-cianopiridin-2-il) -N- (5-fluoropiridin-3-il) -2-oxo-l , 3-oxazinano-4-carboxamida (enantiómero simple) — Compuesto 143 XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 9, 08 - 7, 79 (m, 3H) , 7,62 - 6,70 (m, 5H), 6,50 (m, 2H) , 4,95 (m, 1H) , 4, 62 - 4, 03 (m, 3H) , 2,99 (s, 2H) , 2,51 (s, 2H) , 2,18 (m, 2H) . MS : 599,1 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ((4,4-difluorociclohexil) amino) -2-oxoetil) -3- (4-cianopiridin-2-il) -N- (5-fluoropiridin-3-il) -2-oxo-l , 3-oxazinano-4-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 137 LH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8, 43-8, 90 (m, 3H) , 8,30 (s, 1H) , 7,49-8,13 (m, 1H) , 7,29-7,31 (m, 2H) , 7,17-7,21 (m, 1H) , 6,94-7,08 (m, 2H) , 6,45-6,53 (m, 1H) , 5,80-593 (m, 1H) , 4,96-5,00 (m, 1H) , 4,47-4,51 (m, 1H) , 4, 30 - 4, 33 (m, 1H) , 3,96-3,98 (m, 1H), 2,09 - 2,28 (m, 6H) , 1,83 - 1,95 (m, 2H) , 1,49 - 1,63 (m, 2H) . MS : 627,2 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- (3 , 3-difluorociclobutilami.no) -2-oxoetil) -3- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3-fluoro-5- (2- hidroxipropan-2-il.) fenil) -2-oxo-l , 3-oxazinano-4-carboxaxn±da (enantiómero simple) - Compuesto 146 ?? NMR (400 ???, CDC13) : d 8,56 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 7, 72- 7, 45 (m, 1H) , 7,23 - 7,16 (m, 1H) , 7,12 (t, J = 7,1 Hz, 1H) , 7,06 - 6, 86 (m, 3H) , 6,38 (s, 1H) , 6,28 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 5,17 - 5,01 (m, 1H) , 4, 50 - 4, 44 (m, 1H) , 4,30 (m, 2H) , 2,99 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 2,62- 2,37 (m, 2H) , 2,36 -2,06 (ra, 2H), 1,49 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 1,32 (m, 4H) . MS : 656, 2 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- (3 , 3-difluorociclob tilamino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3-fluorofenil) -6-oxopiperidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Coapuesto 55 XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,59 (s, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 7,72 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7, 43 - 7, 33 (m, 1H) , , 7,26 - 7,12 (m, 2H) , 7,11 - 6,96 (m, 2H) , 6,89 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H) , 6,46 (s, 1H), 6,27 (s, 1H) , 5,00 (t, J = 4,6 Hz, 1H) , 4,37-4, 28 (m, 1H) , 3,13 - 2,95 (m, 2H) , 2,78 - 2, 69 (m, 1H) , 2,62 - 2,35 (m, 3H), 2,15 - 2,09 (m, 1H) , 2, 05 - 1, 92 (m, 1H) , 1,89 - 1,70 (m, 3H) . MS : 596,2 (M+l)+.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (4 , 4-difluorociclohexil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3-fluorofenil) -6-oxopiperidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 75 XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,60 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 7,73 7,75 (m, 1H) , 7,30 (m, 1H) , 7,00-7,17 (m, 5H) , 6,87-6,91 (m 1H) , 6,45 (s, 1H) , 5,50 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 5,00-5, 02 (m 1H) , 3,99 (m, 1H) , 2, 60 - 2,74 (m, 1H) , 2, 58-2, 60 (m, 1H) 2,01 - 2,14 (m, 6H) , 1, 83 - 1, 92 (m, 4H) , 1, 42 - 1, 46 (m 3H) . MS: 624,2 (M+l)+. (2S , 4R) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ((4,4-difluorociclohexil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-4-fluoro-N- (3-fluorofenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Coapuesto 151 XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8, 75 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,36 (m, 2H) , 7,06 (m, 6H) , 6,39 (s, 1H) , 5,51 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 5,12 (m, 1H) , 4,82 (s, 1H) , 3,91 (m, 1H) , 2,69 - 2,26 (m, 2H), 2,05 (m, 6H) , 1,53 - 1,38 (m, 2H) . MS : 628,2 (M+l)+.
Ejemplo 9. Preparación de (2S) -N- (1- (2-Clorofenil) -2- ( (3 , 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3 , 5-dicianofenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (racémica) - Compuesto 191 Paso A: Dicloruro de 5-nitroisoftaloilo. A una solución de ácido 5-nitroisoftálico (2,3 g, 11 mmol) en S0C12 (6 mL) se agregó una gota de DMF y la mezcla se agitó a reflujo durante 3 hr. La mezcla de reacción resultante se concentró para proporcionar el producto bruto que se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso B: 5-Nxtroisoftalami ía . Se agregó dicloruro de 5-nitroisoftaloilo (2,7 g, 9,7 mmol) en porciones a una solución fria de NH3'H20 (40 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche y se formó un precipitado blanco. La mezcla luego se filtró, se lavó con exceso de agua y se secó a 110°C para proporcionar el producto bruto que se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso C: 5-Aminoisoftalamida. A una solución de 5-nitroisoftalamida (2 g, 9,6 mmol) en MeOH (200 mL) se agregó Pd/C (200 mg) . La reacción se agitó durante toda la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el producto deseado que se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso D: 5- ( (2S) -N- (1- (2-Cloxofenll) -2- ( (3, 3-dlfluorociclob til) amino) -2-oxoetll) 1- (4c±anop±r±din-2-il) -5-oxoplrrolldlna-2-carboxamldo) Isof alamida . Una mezcla de 2-clorobenzaldehído (1,0 mL, 7,3 mmol) y 5-aminoisoftalamida (1,3 g, 7,3 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min bajo N2, con posterior adición de ácido (S)-l-(4-cianopiridin-2-il ) -5-oxopirrolidina-2-carboxílico (1,7 g, 7,3 mmol) . Después de agitar durante 10 min, se agregó 1,1-difluoro-3-isocianociclobutano (854 mg, 7,3 mmol) . La mezcla luego se agitó durante toda la noche y se filtró y se purificó mediante un método convencional para proporcionar el producto del titulo.
Paso E: (2S) -N- (1- (2-Clorofenil) -2- ( (3, 3-dlfluoroclclobutll) amino) -2-oxoetil) 1- (4-cianop±rldin-2-ll) -N- (3, 5-dicianofenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida . A una mezcla de 5- ( (2S) -N- (1- (2-clorofenil) -2- ( (3, 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) 1- (4-cianopiridin-2-il) -5-oxopirrolidina-2-carboxamido) isoftalamida (850 mg, 1,3 mmol) en piridina (0,62 mL, 7,8 mmol) y. DCM (10 mL) se agregó TFAA (0,9 mL, 6,5 mmol) . La solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla resultante se concentró y el residuo se purificó mediante un método convencional para proporcionar el producto del titulo.
XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,77 (s, 1H) , 8,62 - 8,42 (m, 2H) , 7,87 (s, 1H), 7,75 (s, 1H) , 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,31 (d, J = 4,2 Hz, 1H) , 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,10 (t, J = 7,3 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 6,11 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 4,73 (dd, J = 9,4, 2,7 Hz, 1H) , 4,35 (s, 1H) , 3,14 - 2,82 (m, 3H) , 2,68-2,31 (m, 3H) , 2,19 (m, 1H) , 2,09-1,91 (m, 1H) . MS : 614,1 (M+l)+.
Los siguientes análogos se sintetizaron mediante el procedimiento descrito anteriormente, utilizando el aldehido, amina, ácido carboxílico, isocianuro y anillo (heteroaromático) heterocíclico o anillo aromático sustituido por halo apropiados utilizando los reactivos y disolventes descritos anteriormente y se purificaron mediante métodos convencionales.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ((3,3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3 , 5-dicianofenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Coapuesto 153 XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,74 (s, 1H) , 8,53 (m, 2H) , 7,81 (m, 2H) , 7,48 - 7,16 (m, 4H) , 7,09 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,46 (s, 1H) , 6,17 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 4,72 (dd, J = 9,1, 2,3 Hz, 1H) , 4,35 (s, 1H) , 3,18 - 2,71 (m, 3H) , 2,68 - 1,83 (m, 5H) . MS : 614,1 (M+l)+.
Ejemplo 10. Preparación de (S) -terc-Butil 3- ( ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- ( (3 , 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) (3,5-difluorofenil) carbamoil) -5-oxopiperazina-l-carboxilato (enantiómero simple) - Compuesto 97 El compuesto 97 se sintetizó mediante el procedimiento de reacción de UGI descrito en la presente, utilizando el aldehido, amina, ácido carboxilico, isocianuro y anillo (heteroaromático) heterociclico o anillo aromático sustituido por halo apropiados y se purificó mediante métodos convencionales . 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 8, 75 - 8, 44 (m, 2H) , 7,81-7,41 (m, 1H) , 7,46-7,35 (m, 2H) , 7,24 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,16 - 6,97 (m, 2H), 6, 84-6, 75 (m, 2H) , 6, 43 - 5, 82 (m, 1H) , 5,09-4,98 (m, 1H), 4, 77-4, 73 (m, 1H) , 4,48 (d, J = 13,5 Hz, 1H) , 4,27- 4,07 (m, 2H) , 3,45-2,76 (m, 4H) , 1,54 (s, 9H) . MS : 613,2 (M+l)\ Ejemplo 11. Preparación de (3S) -terc-Butil 3-((l-(2- clorofenil) -2-( (3 , 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) (3,5- difluorofenil) carbamoil) -4- (4-cianopirimidin-2-il) -5- oxopiperazina-l-carboxilato (racémico) - Compuesto 98 Una mezcla de (3S) -terc-butil3- ( (1- (2-clorofenil) -2- ( (3, 3- difluorociclobutil ) amino) -2-oxoetil) (3, 5- difluorofenil ) carbamoil) -5-oxopiperazina-l-carboxilato (200 mg, 0,326 mmol), 2-bromopirimidina-4-carbonitrilo (0,489 mmol), Pd2(dba)3 (30,2 mg, 0,0323 mmol), XantPhos (19,1 mg, 0,03 mmol) y Cs2C03 (148, 7 mg, 0,46 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se agitó a 80°C durante 3 hr bajo N2. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante un método convencional para proporcionar el producto deseado. XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,97 (d, J = 4,3 Hz, 1H) , 7, 85-7, 55 (d, 1H) , 7,51-7,39 (m, 2H) , 7,25 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,13-6,26 (m, 6H) , 5,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,92-4,08 (m, 5H) , 3,38 (t, J = 14,9 Hz, 1H) , 3,02 (s, 2H) , 2,83-2,22 (d, 2H) , 1,61 (s, 9H) . MS: 716,1 (M+l) + .
Los siguientes análogos se sintetizaron mediante el procedimiento descrito anteriormente, utilizando el aldehido, amina, ácido carboxilico, isocianuro y anillo (heteroaromático) heterociclico o anillo aromático sustituido por halo apropiados utilizando los reactivos y disolventes descritos anteriormente y se purificaron mediante métodos convencionales .
(S) -terc-B til 3- ( ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- ((4,4-difluorociclohexil) amino) -2-oxoetil) (3 , 5-difluorofenil) carbamoil) -4- (4-cianopirimidin-2 oxopiperazina-l-carboxilato (quiral) - Compuesto ¾ NMR (400 MHz , CDCI3) : d 8,96 (d, J = 4,3 Hz, 1H) , 7,83 (s, 1H) , 7,43 (m, 2H) , 7,21 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,08 - 6, 62 (m, 4H) , 6, 63 - 6, 37 (m, 1H) , 5,93 (m, 1H) , 4,85 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 4, 63 - 4,23 (m, 2H) , 4,16 (m, 1H) , 3,93 (s, 1H) , 3,43 (m, 1H) , 2,24 - 1,91 (m, 5H) , 1,79 (m, 3H) , 1,60 (m, 1H) . MS: 744,2 (M+l)+. (3S) -terc-Butil 3- ( (1- (2-clorofenil) -2- ((3,3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) (3-fluorofenil) carbamoil) -4- (4-cianopiridin-2-il) -5-oxopiperazina-l-carboxilato (enantiómero simple) - Compuesto 89 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8, 80-8, 37 (m, 1H) , 8, 05-7,57 (m, 1H), 7,58-7,31 (m, 3H) , 7,21 (s, 1H) , 7,16-6,89 (m, 3H) , 6, 90-6, 68 (m, 1H) , 6,67-6,30 (m, 1H) , 6, 22-5, 84 (m, 1H) , 5, 09-4, 87 (m, 1H) , 5, 83-4, 57 (m, 1H) , 4,50 (m, 1H) , 4,25 (s, 1H) , 4,08 (m, 1H), 3,50-2,70 (m, 4H) , 2,60-2,10 (m, 1H) , 1,70 (s, 2H), 1,54 (m, 1H) . MS : 697,2 (M+l)+.
Ejemplo 12. Preparación de (S) -N- ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- ( (3 , 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoe il) -1- (4-cianopirimidin-2-il) -N- (3 , 5-difluorofenil) -6-oxopiperazina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Coapuesto 99 Se agregó TFA (0,3 mL) a una solución de (S) -terc-Butil 3-( ( (R) -1- (2-clorofenil) -2- ( ( 3 , 3-difluorociclobutil ) amino) -2-oxoetil) (3, 5-difluorofenil ) carbamoil) -4- ( 4-cianopiridin-2-il) -5-oxopiperazina-l-carboxilato (60 mg, 0,08 mmol) en DCM (1,0 mL) a 0°C. La mezcla se entibió hasta alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante 1 hr y luego se concentró. El residuo se purificó mediante un método convencional para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,94 (t, J = 4,6 Hz, 1H) , 7, 48-7, 36 (m, 3H) , 7,21 (m, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H) , 7,12-6,94 (m, 3H) , 6,71-6,55 (m, 2H) , 6,05 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 4,73 (q, J = 4,0, 2,1 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 3, 77-3, 65 (m, 2H) , 3,50-3,35 (m, 1H), 3,18 (m, 1H) , 3,12 - 2,96 (m, 2H) , 2,64-2,35 (m, 2H) . MS: 616, 1 (M+l) +.
El siguiente compuesto se sintetizó mediante el procedimiento descrito anteriormente, utilizando el aldehido, amina, ácido carboxilico, isocianuro y anillo (heteroaromático) heterociclico o anillo aromático sustituido por halo apropiados utilizando los reactivos y disolventes descritos anteriormente y se purificó mediante métodos convencionales.
(S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ((3,3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3 ,5-difluorofenil) -6-oxopiperazina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Cozepuesto 100 lti NMR (400 MHz, CDC13) : d 8, 68 - 8,28 (m, 1H) , 7,61 - 7,28 (m, 2H) , 7,20 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, OH), 7,02 - 6,90 (m, 1H) , 6,66 (tt, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H) , 6,49 (d, J = 2,7 Hz, OH), 6,09 (m, 1H), 4,90 (dd, J = 3,8, 2,0 Hz, 1H) , 4,42 - 4,16 (m, 1H) , 3,71 (m, 1H) , 3, 50 - 3, 23 (m, 1H) , 3,18 - 2,78 (m, 2H) , 2,63 - 2,13 (m, 2H) . MS : 615,2 (M+l)+.
Ejemplo 13. (S) -4-Acetil-N- ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- (3 , 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3-fluorofenil) -6-oxopiperazina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 92 A una solución de (3S) -terc-Butil 3- ( (1- (2-clorofenil) -2- (3, 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) (3-fluorofenil) carbamoil) -4- (4-cianopiridin-2-il) -5-oxopiperazina-l-carboxilato (100 mg, 0,14 ramol) en DCM (3 mL) se agregó TFA por goteo (1 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr y luego se concentró. El residuo se disolvió en DCM y se enfrió hasta alcanzar 0°C. Se agregó DIPEA (0, 055 mL, 0,34 mmol) a la mezcla y luego Ac20 (0,031 mL, 0,34 mmol) a 0°C. Luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La solución se concentró y el residuo se purificó mediante un método convencional para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,54 (s, 2H) , 7, 70-744 (m, 2H) , 7,36 (m, 2H) , 7,20 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,14 - 6,99 (m, 2H) , 6,94 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 6,80 (s, 1H), 6,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,58 - 6,42 (m, 1H) , 5,09 (dt, J = 5,2, 3,1 Hz, 1H) , 4,93 (m, 1H) , 4,63 (m, 1H) , 4,54 - 4,41 (m, 1H) , 4,35-4,31 (m, 1H) , 3,16 (s, 1H) , 3,12 -2,96 (m, 3H), 2,86 (s, 1H) , 2,25 (s, 3H) . MS : 639,2 (M+l)+.
Ejemplo 14. Preparación de (S) -N- ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- ( (3 , 3-difluorociclob il) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -4-ciclopropil-N- (3 , 5-difluorofenil) -6-oxopiperazina-2-carboxamida (enan iomero simple) - Compuesto 106 Se agregó TFA (0,3 mL) a una solución de (S) -terc-Butil 3-( ( (R) -1- (2-clorofenil) -2- ( (3, 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) (3, 5-difluorofenil ) carbamoil) -4- ( 4-cianopiridin-2-il) -5-oxopiperazina-l-carboxilato (60 mg, 0,084 mmol) en DCM (1,0 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr y luego se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (2 mL) con posterior adición de (1-etoxiciclopropoxi) trimetilsilano (88 mg, 0,50 mmol), AcOH (50 mg, 0,84 mmol) y NaBH3(CN) (27 mg, 0,42 mmol) . La suspensión resultante se agitó a 80°C bajo N2 durante 1,5 hr. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y H20. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante un método convencional para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 7,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 7,19 (s, 1H) , 7,07 (s, 3H) , 6,66 (s, 1H) , 6,32 (s, 1H), 6,09 (m, 1H) , 5,09 (s, 1H) , 4,28 (s, 1H) , 3,76 -3,59 (m, 1H), 3, 46 - 3, 33 (m, 1H) , 3,08-2,89 (m, 4H) , 2,59 -2,31 (m, 2H) , 0,94 (s, 1H) , 0,61-0,37 (m, 4H) . MS : 655,2 (M+l)+.
Ejemplo 15. Preparación de (S) -N- ( (S) -1- (2-clorofenil) -2-( (3 , 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3, 5-difluorofenil) -4-metil-6-oxopiperazina-2-carboxamida (enantiómero simple) — Coxnpuesto 101 Se agregó TFA (0,6 rtiL) a una solución de ( 3S) -terc-Butil 3- ( (1- (2-clorofenil) -2- ( (3, 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) (3, 5-difluorofenil) carbamoil) -4- ( 4-cianopiridin-2-il) -5-oxopiperazina-l-carboxilato (30 mg, 0,042 mmol) en DCM (2 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr y luego se concentró. El residuo se disolvió en MeCN (4 mL) con posterior adición de K2CO3 (10 mg, 0,072 mmol) y yodometano (2 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr y luego se concentró. El residuo se purificó mediante un método convencional para proporcionar el producto deseado. ?? NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,60 (m, 2H) , 7,80 (s, 1H) , 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,33 (m, 1H), 7,07 (d, J = 4,3 Hz, 2H) , 6,74 (t, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,48 - 5,91 (m, 3H) , 4,92 (t, J = 4,7 Hz, 1H) , 4,20 (m, 1H) , 3,61 - 3,40 (m, 1H) , 3,14 (m, 1H) , 3,02 - 2,77 (m, 3H) , 2,71 (m, 1H), 2, 42 - 2,26 (m, 5H) , 2,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H) . MS: 629 (M+l) +.
Ejemplo 16. Preparación de (S) -N- ( (S) -1- (2-clorofenll) -2- ( (3 , 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin- 2-il) -N- (3 , 5-difluorofenil) -4- (2-hidroxietil) -6- oxopiperazina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 107 A una solución de (S) -terc-Butil 3- ( ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- ( (3, 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) (3,5- difluorofenil ) carbamoil) -4- ( 4-cianopiridin-2-il ) -5- oxopiperazina-l-carboxilato (30 mg, 0,04 mraol) en DCM (3 raL) se agregó TFA (1 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr y se concentró al vacio. El residuo se disolvió en EtOH (3 mL) con posterior adición de TBAI (16 mg, 0,04 mmol) , Et3N (10 mg, 0,1 mol) y 2-bromoetanol (7 mg, 0,056 mmol) . La mezcla resultante se agitó a 85°C durante 3 hr y luego se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante un método convencional para proporcionar el producto deseado. XH N R (400 MHz, CDCI3) : d 8,96 (t, J = 4,6 Hz, 1H) , 7, 53-7, 36 (m, 3H) , 7,23 (m, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H) , 7,14-6,94 (m, 3H) , 6,68 (m, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H) , 6,60 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 6,07 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 4,75 (q, J = 4,0, 2,1 Hz, 1H) , 4,38 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 3,78-3, 67 (m, 2H) , 3,39 (m, 1H) , 3,26-2,92 (m, 3H) , 2,67-2,36 (m, 2H) . MS: 659,2 (M+l)+.
El siguiente compuesto se sintetizó mediante el procedimiento descrito anteriormente, utilizando el aldehido, amina, ácido carboxilico, isocianuro y anillo (heteroaromático) heterociclico o anillo aromático sustituido por halo apropiados utilizando los reactivos y disolventes descritos anteriormente y se purificó mediante métodos convencionales.
Compuesto 104 lti NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8, 60-8, 56 (m, 2H) , 7, 47-7, 28 (m, 3H), 7,22-7,01 (m, 4H) , 6,72-6,67 (m, 1H) , 6,54-6,44 (m, 2H) , 5,24 (m, 1H) , 4,37-4,13 (m, 3H) , 3,63-2,97 (m, 8H) , 2,44-2,06 (m, 2H) , 1,34-1,28 (m, 3H) . MS: 701,2 ( +l)+.
Ejemplo 17. Preparación de (S) -N- ( (S) -1- (2-clorofenil) -2-( (3 , 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (5-cianooxazol-2-il) -N- (3 , 5-difluorofenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 162 Paso A: Oxazol-5-carboxamida . Se disolvió etil oxazol-5-carboxilato (2 g, 14,2 ramol) en solución de NH3 (7 M en MeOH, 25 mL) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr y se filtró. El sólido se secó para proporcionar el producto deseado (1,5 g, 92% de rendimiento) como un polvo blanco que se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso B: 2-Yodooxazol-5-carboxamida. Se disolvió oxazol-5-carboxamida (560 mg, 5,0 mmol) en THF anhidro (7,5 mL) y se enjuagó con N2. La solución se enfrió hasta alcanzar -42°C y se trató con LiHMDS fresco (15 mL, 1 M en THF) . La solución se volvió de color amarillo oscuro y se agitó durante 20 min y con posterior adición de una solución de ZnCl2 (30 mL, 0,5 M en THF) . La reacción se entibió hasta alcanzar 0°C durante 1 hr. Después de que se agregó yodo sólido (1,65 g, 6,5 mmol) , la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr más y luego se vertió en solución de Na2S203 saturado conteniendo 25% de solución de NH3 ac. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante un método convencional para proporcionar el producto deseado. MS : 239,0 (M+l)+.
Paso C: 2- ( (S) -2- ( ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (3, 3-difluoroclclobutil) amlzio) -2-oxoet±l) (3,5-difl orofenil) carbamoll) -5-oxoplrrolldln-l-ll) oxazol-5-caxboxamid . El producto se preparó mediante el procedimiento general para la reacción de Buchwald. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 7,59 (s, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,20 (t, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,04 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,96 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 6,68 (t, J = 8,7 Hz, 1H) , 6,46 (s, 1H) , 6,36 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 5,68 (s, 1H) , 4,82 (dd, J = 9,3, 2,6 Hz, 1H) , 4,33 (s, 1H) , 4,16 - 4,09 (m, 1H) , 3, 03-3, 00 (m, 2H) , 2,90 - 2,77 (m, 1H) , 2,62 - 2,35 (m, 3H) , 2,29-2,28 (m, 1H) , 2,19 - 2,08 (m, 1H) . MS : 608, 1 (M+l)\ Paso D: (S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (3, 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (5-cianooxazol-2-il) -N- (3, 5-difluorofenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxami a Se disolvió 2- ( (S) -2- ( ( (S) -1- (2-clorofenil) -2- ( (3, 3-difluorociclobutil ) amino) -2-oxoetil) (3, 5-difluorofenil) carbamoil) -5-oxopirrolidin-l-il) oxazol-5-carboxamida (100 mg, 0,16 mmol) en DCM (3 mL) y piridina seca (0,8 mL) . Se agregó TFAA (0,1 mL) y la solución de la reacción se agitó durante 25 min a temperatura ambiente y luego se concentró al vacio. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con ¾0, NaHCÜ3 saturado ac. y salmuera. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante un método convencional para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 7,63 (s, 1H) , 7,55 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 7,1 Hz, 1H) , 7,25 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H) , 7,08 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,98 - 6,91 (m, 1H) , 6,80 (d, J = 6, 7 Hz, 1H) , 6,71 (dd, J = 9,7, 7,4 Hz, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 5,97 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 4,80 (dd, J = 9,3, 2,8 Hz, 1H) , 4,36 (s, 1H) , 3,06-3,03 (m, 2H) , 2,92 - 2,79 (m, 1H) , 2,62 -2,29 (m, 4H) , 2,18-2,12 (m, 1H) . MS : 590,1 (M+l)+.
Ejemplo 18. Preparación de (2S , 4R) -N- (1- (2-clorofenil) -2- ( (3 , 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -N- (3-ciano-fenil) - 1- (4-cianopiridin-2-il) -4-hidroxi-5-oxopirrolidina-2- carboxamida (racémica) - Coapuesto 170 Paso A: (2S, 4R) -1-tere-Sutil 2-metll 4- ( (terc- butildimetlis1111) oxl)plrrolldina-1,2-dlcarboxilat . Se agregó imidazol (2,8 g, 40,8 mmol) a una solución de (2S,4R)- 1-terc-Butil 2-metil 4-hidroxipirrolidina-l, 2-dicarboxilato (5,0 g, 20,4 mmol) y TBSC1 (4,6 g, 30,6 mmol) en DMF anhidro (100 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y luego se dividió entre EtOAc y H20. La capa orgánica se separó, se lavó con LiCl ac. (10%) y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro. MS: 360, (M+l)+.
Paso B: (2S,4R) -1-texc-B til 2-metil 4- ( (terc-butildimetilsilil) oxi) -5-oxoplrrolidina-l, 2-dicarboxilato. A una solución de NaI04 (7,5 g, 35,0 mmol) en agua (80 mL) se agregó Ru02 (370 mg, 2,8 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La solución amarilla verdosa resultante se agitó durante 5 min con posterior adición de (2S, R) -l-terc-butil-2-metil 4- ( (terc-butildimetilsilil) oxi) irrolidina-l, 2-dicarboxilato (5,0 g, 14,0 mmol) en EtOAc (44 mL) en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla resultante luego se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una almohadilla de Celite. La capa orgánica se separó y se lavó con NaHSC>3 saturado ac, lo que resultó en la precipitación de Ru negro. La capa orgánica luego se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. La evaporación del disolvente proporcionó el producto deseado como un aceite incoloro. MS : 374,2 (M+l)+.
Paso C: Ácido (2S, 4R) -4- ( (terc-Butildiznetilsilil) oxi.) -5-oxopir?olidina-2-carboxilico. Se agregó TFA (6 mL) a una solución de (2S, 4R) -1-terc-Butil 2-metil 4- ((terc-butildimetilsilil) oxi) -5-oxopirrolidina-l , 2-dicarboxilato (2,5 g, 6,68 mmol) en DC (18 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró. El residuo se disolvió en MeOH/THF (lOmL/lOmL) con posterior adición de una solución de LiOH (842 mg, 20,1 mmol) en agua (5 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se dividió entre EtOAc y H20. La capa acuosa se separó y luego se ajustó hasta alcanzar pH=6 con HC1 ac. 1 N y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y luego se concentraron para proporcionar el producto deseado. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 12,87 (s, 1H) , 8,17 (s, 1H), 4,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2, 39 - 2,23 (m, 1H) , 2,09 (m, 1H) , 0,84 (s, 9H) , 0,07 (s, 6H) . MS: 260,1 (M+l)+.
Paso D: Igual al Procedimiento General para la reacción de UGI descrito en la presente.
Paso E: Igual al Procedimiento General para la reacción de Buchwald descrito en la presente.
Paso F: (2S,4R) -N- (1- (2-Clorofenll) -2- ( (3,3-dlflúoroclclobut11) amino) -2-oxoetil) -N- (3-ciano-fenil) -1- (4-clanopirxdln-2-11) -4-hldxoxl-5-oxoplrrolidina-2-ca.rboxamida.
Se agregó TBAF en THF (1N, 0,3 mL) a una solución de (2S,4R)-4- ( (terc-butildimetilsilil) oxi) -N- (1- (2-clorofenil) -2- ((3,3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -N- (3-cianofenil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (0,15 mmol) en THF a 0°C y la solución de la reacción se agitó a esta temperatura durante 20 min. La mezcla resultante se concentró y el residuo se purificó mediante un método convencional para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 8, 82 - 8,43 (iti, 2H) , 8,40 - 8,17 (m, 1H) , 7, 63 - 7,30 (m, 3H) , 7,26 - 6,66 (m, 4H) , 6, 68 - 6, 34 (m, 2H) , 6,65 - 6,31 (m, 2H) , 4, 87 - 4, 56 (m, 2H) , 4,23 (m, 1H) , 4,01 - 3,76 (m, 1H) , 3,15 - 1,96 (m, 6H) . MS : 605,1 (M+l)+.
Los siguientes análogos se sintetizaron mediante el procedimiento descrito en la presente, utilizando el aldehido, amina, ácido carboxilico, isocianuro y anillo (heteroaromático) heterociclico o anillo aromático sustituido por halo apropiados utilizando los reactivos y disolventes descritos en la presente y se purificaron mediante varios métodos convencionales. (2S , 4R) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- (3,3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3-fluorofenil) -4-hidroxi-5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiomero simple) - Conpuesto 113 ln NMR (400 MHz , CDCI3) : d 8,70 (m, 1H) , 8,53 (s, 1H) , 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,32 (d, J = 4,9 Hz, 2H) , 7,18 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,09 - 6,85 (m, 4H) , 6,43 (s, 1H) , 6,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 4,89 (s, 1H) , 4,74 (t, J = 9,2 Hz, 1H) , 4,37-4,32 (m, 1H) , 3,40 (s, 1H) , 3,11 - 2,87 (m, 2H) , 2,77 - 2,14 (m, 3H), 2,03-1,91 (m, 1H) . MS: 598,1 (M+l)+. (2S , 4R) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (3 , 3-difluorociclobut.il) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopirimidin-2-il) -N- (3-fluorofenil) -4-hidroxi-5-oxopirrolidina-2-carboxamida - Compuesto 120 XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,98 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,39 (d, J = 4,9 Hz, 2H) , 7, 20 - 6, 86 (m, 4H) , 6,50 (s, 1H) , 5,75 (s, 1H), 5,35 (s, 1H) , 4, 92 - 4, 63 (m, 2H) , 4,34 (s, 1H) , 2,91 (m, 3H) , 2,21 (m, 4H) . MS : 599,1 (M+l)+. <2S , 4R) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (4 , 4-difluorociclohexil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3-fluorofenil) -4-hidroxi-5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 121 XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,78 (s, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7, 45 - 7, 30 (m, 2H) , 7,25 - 6, 83 (m, 5H) , 6,42 (s, 1H), 5,49 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 4,83 (m, , 2H) , 4,00 (s, 1H) , 3,02 (s, 1H) , 2,74 (m, 1H) , 2,25 - 1, 74 (m, 7H) , 1,56 - 1,33 (m, 2H) . MS : 626,2 (M+l)+. (2S , R) -N- ( (R) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (4 , 4-difluorociclohexil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopirimidin-2-il) -N- (3-fluorofenil) -4-hidroxi-5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 122 LR NMR (400 MHz, CDCI3) : d 9,00 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7,83 (m, 1H) , 7,42 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 7,22 (m, 2H) , 7,18 - 7,08 (m, 1H) , 7, 08 - 6, 67 (m, 2H) , 6,17 (m, 1H) , 5,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 4, 93 - 4, 66 (m, 2H) , 3,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 3,37 (s, 1H) , 2,71 (m, 1H) , 2,03 (m, 5H) , 1, 88 - 1, 64 (m, 4H) . MS: 627,2 (M+l)+. (2S , R) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (4 , 4-difluorociclohexil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopirimidin-2-il) -N- (3-fluorofenil) -4-hidroxi-5-oxopirrolidina-2-carboxamida - Compuesto 123 XH N R (400 MHz, CDC13) : d 8,99 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,47 - 7,29 (m, 3H) , 7,08 (m, 6H) , 6,51 (s, 1H) , 5,61 (s, 1H) , 4,81 (m, 2H) , 4,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 3,38 (s, 1H) , 2, 89 - 2, 65 (m, 1H) , 2,23 - 1,81 (ra, 8H) , 1,5 - 1,48 (m, 1H) . MS: 627,2 (M+l)+. (2S , R) -N- ( (R) -1- (2-Clorofenil) -2- ((3,3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoet.il) -1- (4-cianopiridin-2-il) N- (3 , 5-difluorofenil) -4-hidroxi-5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 114 XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,71 (d, J = 5,8 Hz, 1H) , 8,64 -8,50 (m, 1H) , 7,94 - 7,56 (m, 1H) , 7,47 - 7,31 (ra, 2H) , 7,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,26 - 7,18 (m, 1H) , 7,16 - 6,95 (m, 2H) , 6,88 - 6, 65 (m, 1H) , 6, 44 - 6, 35 (m, 1H) , 6,29 (s, 1H) , 6,11 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 4,77 (m, 2H) , 4,40 - 4,08 (m, 1H) , 3,27 (s, 1H), 3,09 - 2,58 (m, 3H) , 2,54 - 2,12 (ra, 2H) , 2,10 - 1,95 (m, 1H) . MS: 616 (M+l) +. (2S , 4R) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ((3,3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3 , 5-difluorofenil) -4-hidroxi-5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 115 1H NMR (400 MHz, MeOD) : d 8,65 - 8,50 (m, 2H) , 7,54 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 7,43 - 7,32 (m, 1H) , 7,22 - 7,12 (m, 2H) , 7,03 (m, 1H), 6,97 - 6,87 (m, 1H) , 6,84 - 6,75 (m, 2H) , 6,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 4,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 4,65 - 4,49 (m, 2H) , 4,13 (m, 1H) , 2, 93 - 2, 72 (m, 2H) , 2,57 - 2,26 (m, 3H) , 1,85 (m, 1H) . S: 616, 1 (M+l) +. (2S , R) -N- ( (R) -1- (2-Clorofenil) -2- ((3,3-difluorociclobu'bil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopirimidin-2-il) -N- (3 , 5-difluorofenil) -4-hidroxi-5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enant omero simple) — Compuesto 116 H NMR (400 Hz, CDC13) : d 8, 98 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,50 - 7,37 (m, 2H) , 7,33 - 7,20 (m, 2H) , 7,19 - 7,06 (m, 2H) , 6,83 - 6,66 (m, 1H) , 6,48 (m, 2H) , 6,27 (s, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,32 (s, 1H) , 2,87 (m, 2H) , 2,66 (m, 1H) , 2,35 - 2,02 (m, 3H) . MS : 617,1 (M+l)+. (2S , R) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (3 , 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopirimidin-2-il) -N- (3 , 5-difluorofenil) -4-hidroxi-5-oxopirrolidina-2-carboxamida - Compuesto 117 1ñ NMR (400 MHz, MeOD) : d 8,88 (d, J = 4 , 9 Hz, 1H) , 7,56 (m, 2H) , 7,34 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H) , 7,16 (td, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7, 09 - 7, 00 (m, 1H) , 6, 98 - 6, 85 (m, 2H) , 6,81 (m, 1H) , 6,42 (s, 1H), 4,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 4, 59 - 4, 42 (m, 2H) , 4,27 - 4, 09 (m, 1H) , 2, 98 - 2, 74 (m, 2H) , 2,46 (m, 3H) , 2,02 - 1,76 (m, 1H) . MS : 617,1 (M+l)+. (2S , 4R) -N- ( (R) -1- (2-Clorofenil) -2- (4 , 4-difluorociclohexilamino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3 , 5-difluorofenil) -4-hidroxi-5-oxopirrolidina-2- carboxamida (enantiomero simple) - Compuesto 124 1H NMR (400 MHz , CDC13) : d 8,71 (s, 1H) , 8,64 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,35 (dd, J = 5,0, 1,0 Hz, 1H) , 7, 30 - 7, 24 (m, 1H) , 7,16 (d, J = 6,3 Hz, 1H) , 7,14 - 7,05 (m, 1H) , 6,79-6, 68 (m, 2H) , 6,27 (s, 1H) , 5,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 4,82 (t, J = 6,9 Hz, 1H) , 4,74 (t, J = 9,2 Hz, 1H) , 3,90 - 3,71 (m, 1H) , 3,27 (s, 1H) , 2,65 (ra, 1H) , 2,15 - 1,72 (m, 8H) , 1,57-1,43 (m, 1H) . MS : 644,2 (M+l)+. (2S , 4R) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- (4 , -difluorociclohexilamino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3 , 5-difluorofenil) -4-hidroxi-5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiomero simple) - Coupuesto 125 ?? NMR (400 ??, CDC13) : d 8, 83 - 8, 47 (m, 2?) , 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,32 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 7,21 (t, J = 7,1 Hz, 1H) , 7,05 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 6,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 6,68 (t, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,40 (s, 1H) , 5,62 (d, J = 7 ,7 Hz, 1H) , 4,96 -4,70 (m, 2H) , 4,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 3,37 (s, 1H) , 2,70 (m, 1H), 2,14 - 1,74 (m, 8H) , 155-1 , 41 (m, 1H) . MS : 644,2 (M+l) + . (2S , 4R) -N- ( (R) -1- (2-Clorofenil) -2- (4 , 4-difluorociclohexilami.no) -2-oxoetil) -1- (4-cianopirimidin-2-il) -N- (3 , 5-difluorofenil) -4-hidroxi-5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) — Compuesto 126 XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,98 (dd, J = 4,7, 2,1 Hz, 1H) , 7,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 7, 50 - 7, 33 (m, 2H) , 7,28 - 6,87 (m, 3H), 6,84 - 6,38 (m, 2H) , 6,19 (s, 1H) , 5,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,94 - 4,65 (m, 2H) , 3,86 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 3,57- 3,49 (m, 1H), 2,68 (m, 1H) , 2,16 - 1,86 (m, 6H) , 1,81-1,77 (m, 2H) . MS: 645,2 (M+l)+. (2S , R) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- (4,4-difluorociclohexilamino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopirimidin-il) -N- (3 , 5-difluorofenil) -4-hidroxi-5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 127 1R NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,99 (d, J = 4 , 8 Hz, 1H) , 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,49 - 7,35 (m, 2H) , 7,22 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H) , 7,07 (t, J = 7,1 Hz, 1H) , 6,98 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,72 (tt, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H) , 6,48 (s, 1H), 5,64 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 4,94 - 4,69 (m, 2H) , 4,11 - 3,91 (m, 1H) , 3,46 (s, 1H) , 2,79 (m, 1H) , 2,19 -1,85 (m, 7H), 1,61 - 1,40 (m, 2H) . MS : 645,2 (M+l)+. (2S, 4 ) -N- (1- (2-Clorofenil) -2- (3 , 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -N- (3-ciano-5-fluorofenil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -4-hidroxi-5-oxopirrolidina-2-carboxamida (racémica) — Compuesto 169 1ñ NMR (400 MHz, CDC13) : d 8, 87-8, 72 (m, 1H) , 8, 67 - 8, 48 (m, 1H) , 8,26 - 8,01 (m, 1H) , 7, 56 - 7, 30 (m, 4H) , 7,27 - 7,17 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 6,95 (t, J = 7,3 Hz, 1H) , 6,52 - 6,28 (m, 1H), 6,21 - 5,95 (m, 1H) , 4, 88 - 4, ,64 (m, 2H) , 4,30 (m, 1H) , 3,21 - 2,81 (m, 3H) , 2,74 - 2,19 (m, 3H) , 2,13 - 1,91 (m, 1H) . S: 623,1 ( +l)+. (2S,4S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- (3,3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3-fluorofenil) -4-hidroxi-5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 118 XH NMR (400 MHz, CD3OD) : d 8,97 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 7,81 -7,62 (m, 2H) , 7,41 - 7,35 (m, 2H) , 7,26 - 6,96 (m, 5H) , 6,46 (d, J = 12,0 Hz, 1H) , 4,81 - 4,75 (m, 1H) , 4, 37 - 4, 28 (m, 1H) , 4,25 - 4,15 (m, 1H) , 2,91 (s, 2H) , 2,60 - 2,37 (m, 3H) , 2,00 - 1,87 (m, 1H) . MS : 598,1 (M+l)+. (2S, S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- (3,3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -1- (4-ciano-pirimidin-2-il) -N- (3-fluorofenil) -4-hidroxi-5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 119 LH NMR (400 MHz, CD3OD) : d 8,97 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 7,81 -7,62 (m, 2H), 7,41 - 7,35 (m, 2H) , 7,26 - 6,96 (m, 5H) , 6,46 (d, J = 12,0 Hz, 1H) , 4,81 - 4,75 (m, 1H) , 4, 37 - 4, 28 (m, 1H) , 4,25 - 4,15 (m, 1H) , 2,91 (s, 2H) , 2, 60 - 2,37 (m, 3H) , 2,00 - 1,87 (m, 1H) . MS : 599,1 (M+l)+. (2S , 4S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (4 , 4-difluorociclohexil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopir±din-2-il) -N- (3-fl orofenil) -4-hidroxi-5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 172 1R NMR (400 MHz, CDC13) : d 8, 87 - 8, 57 (m, 2H) , 7,96 (s, 1H) , 7, 50 - 7, 30 (m, 3H) , 7,26 - 7,12 (m, 2H) , 7, 09 - 6, 96 (m, 2H) , 6,28 (s, 1H), 5,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,74 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz, 1H) , 4,42-4,36 (m, 1H) , 4,04 (s, 1H) , 3,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 2,54 - 2,41 (m, 1H) , 2,22-1,76 (m, 8H) , 1,50-1,32 (m, 2H). MS : 626,2 (M+l) +. (2S , S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ((4,4-difluorociclohexil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopirimidin-2-il) -N- (3-fluorofenil) -4-hidroxi-5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 189 ?? NMR (400 MHz, CDCI3) : d 9,00 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,47 - 7,30 (m, 2H) , 7, 24 - 6, 88 (m, 6H) , 6,47 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 5,54 (s, 1H) , 4,74 (s, 1H) , 4,35 (s, 1H) , 3,99 (s, 1H), 3,72 (d, J = 34,8 Hz, 1H) , 2,58 - 2,18 (m, 2H) , 1,88 (m, 4H), 1,56-1,42 (m, 2H) . MS : 627,2 (M+l) +. (2S , 4S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (3 , 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3 , 5-difluorofenil) -4-hidroxi-5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiomero simple) - Compuesto 172 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,68 (s, 1H) , 8,52 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,45 - 7,17 (m, 4H) , 7,15 -6,91 (m, 2H) , 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 6,69 (t, J = 8,7 Hz, 1H) , 6,54 - 6,36 (m, 2H) , 4,87 - 4,60 (m, 1H) , 4,31 (m, 2H) , 3, 99 - 3,77 (m, 1H) , 3,15 - 2,78 (m, 2H) , 2, 62 - 2, 26 (ra, 3H) , 2,26 - 2,08 (m, 1H) . MS : 616,1 ( +l)+. (2S , 4S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- ( (4 , 4-difluorociclohexil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3 , 5-difluorofenil) -4-hidroxi-5-oxopirrolidina-2-carboxamida (enantiomero simple) - Cosapuesto 174 ?? NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,75 (s, 1H) , 8,53 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H) , 7,44 - 7,18 (m, 3H) , 7,09 - 6,96 (m, 2H) , 6,86 (s, 1H), 6,71 (t, J = 8,7 Hz, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 5,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,80 (dd, J = 8,0, 5,2 Hz, 1H) , 4,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,96 (s, 1H) , 3,61 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 2,62 - 2,29 (m, 1H) , 2,13 (m, 6H) , 1,48 (m, 2H) . MS : 644,2 (M+l)+.
E emplo 19. Preparación de (2S) -N- ( (R) -1- (2-clorofenil) (3 , 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin il) -N- (3-fluorofenil) -4-hidroxi-4-metil-5-oxopirrolidina-2 carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 183 Paso A. (2S) -1-terc-Butil 2-metil 4- (terc-butlldimetxlslllloxl) -4-metil-5-oxopirrolid±na-l, 2-dicarboxilato . Se agregó LiHMDS (1 M en THF, 22,6 mL, 22,6 mmol) a una mezcla de (2S, 4R) -1-terc-Butil 2-metil 4-(terc-butildimetilsililoxi) -5-oxopirrolidina-l, 2-dicarboxilato (6,5 g, 17,4 mmol) en THF (60 mL) a -78°C bajo N2. La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hr. Una solución de yodometano (2,7 g, 19,1 mmol) en THF (10 mL) se agregó por goteo a la mezcla anterior durante 30 min. Luego la solución se agitó a -78°C durante otros 25 min. La mezcla resultante se dejó entibiar hasta alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla se aplacó con NH4C1 y se extrajo con acetato de etilo (60 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado. MS : 388 (M+l)+.
Paso B. (2S,4S) -Metll 4- ( (tezrc-butildimetilailil) oxi) -5-oxopirrolidina-2-carboxilato. Una solución de (2S)-l-terc-Butil 2 -metil 4- ( terc-butildimetilsililoxi ) -4-metil-5-oxopirrolidina-1, 2-dicarboxilato (960 mg, 25 mmol) en TFA/DCM (V: V = 1: 3) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla luego se concentró para proporcionar el producto deseado que se utilizó directamente en el siguiente paso. MS: 288 (M+l)+.
Paso C. ácido (2S) -4- (terc-Butildimetilsililoxi) -4-metil-5-oxopÍ olidina-2-carboxílico. A una solución de (2S)-metil 4- (terc-butildimetilsililoxi) -4-metil-5-oxopirrolidina-2-carboxilato (400 mg, 1,4 mmol) en MeOH/THF/H20 (V: V: V = 2: 2: 1) se agregó LiOH (50 mg, 2,1 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr y luego se concentró. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se separó y se ajustó hasta alcanzar pH=3-4 con solución de HC1 1N. La capa acuosa luego se extrajo con acetato de etilo (2x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron para proporcionar el producto deseado. MS: 274 (M+l)+.
Paso D. (2S) -4- (terc-Butildimetilsililoxi) -N- (1- (2-clorof n.il) -2- (3, 3-dlfluoToclclobut-ilamino) -2-oxoetil) -N- (3-fluorofenil) -4-metil-5-oxopirrolidina-2-carboxamida. Una solución de 3-fluoroanílina (83 mg, 0,75 mmol) y 2-clorobenzaldehido (105 mg, 0,75mmol) en MeOH (5 mL) se agitó durante 30 min a temperatura ambiente con posterior adición de ácido (2S) -4- ( terc-Butildimetilsililoxi) -4-metil-5-oxopirrolidina-2-carboxílico (205 mg, 0,75 mmol) . La mezcla resultante se agitó durante 10 min y con posterior adición de 1, 1-difluoro-3-isocianociclobutano (105 mg, 0,9 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se concentró y luego el residuo se purificó mediante un método convencional para proporcionar el producto deseado. MS: 624 (M+l)+.
Paso E. (2S) -4- (terc-Butildimetilsililoxi) -N- (1- (2-clorof nil) -2- (3, 3-difluorociclobutil-amino) -2-oxoetil) -1- (4- cianopiridin-2-il) -N- (3-fInorofenil) -4-metil-5- oxopirrolidina-2-carboxamida . Una mezcla que consiste en (2S) -4- (terc-butildimetilsililoxi) -N- (1- (2-clorofenil) -2-(3, 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -N- ( 3-fluorofenil) -4-metil-5-oxopirrolidina-2-carboxamida (200 mg, 0,32 mmol), 2-bromoisonicotinonitrilo (88 mg, 0,48 mmol), CS2CO3 (146 mg, 0,45 mmol), Pd2(dba)3 (29 mg, 0,032 mmol), Xant-Phos (19 mg, 0, 032 mmol) y 1,4-dioxano (5 mL) se agitó bajo N2 a 80 °C durante toda la noche. Después de la filtración, el filtrado se concentró al vacio y el residuo se purificó mediante un método convencional para proporcionar el producto deseado. MS: 726 (M+l)+.
Paso F. (2S) -N- ( (R) -1- (2-Clorofenil) -2- (3, 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopirid±n-2-il) -N- (3-fluorofenil) -4-hidroxi-4-metil-5-oxopirrolidina.-2-carboxamida. A una solución de (2S) -4- (terc-butildimetilsililoxi) -N- (1- (2-clorofenil) -2- (3, 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -1- ( -cianopiridin-2-il ) -N- ( 3-fluorofenil ) -4-metil-5-oxopirrolidina-2-carboxamida (50 mg, 0,07 mmol) en THF (2 mL) se agregó TBAF (36 mg, 0,14 mmol) a 0 °C. La solución se agitó a 0 °C durante 30 min y luego se dividió entre agua y EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se separaron, se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo resultante se purificó mediante un método convencional para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,57 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 8,48 (d, J = 3,8 Hz, 1H) , 7,54 - 7,17 (m, 5H) , 6, 98 - 6, 84 (m, 3H) , 6,67 (dd, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,33 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 6,08 - 6,01 (m, 1H), 4, 55 - 4, 48 (m, 1H) , 4,29 (s, 1H) , 3,22 - 2,35 (m, 6H) , 1,93 - 1,80 (m, 1H) , 1,27 (s, 3H) . MS : 612,2 (M+l)+.
Ejemplo 20. Preparación de (2S) -N- (1- (2-clorofenil) -2- (3 , 3-difluorociclobutilami.no) -2-oxo-etil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3-fluoro-5-sulfamoilfenil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (racémica) - Compuesto 158 Paso A. Bencíl (3-fluoro-5-nitrofenil) sulfano. A una solución de 1, 3-difluoro-5-nitrobenceno (15,9 g, 100 mmol) en DMF (160 mL) se agregó K2C03 (15,8 g, 110 mmol) y fenilmetanotiol (12,4 g, 100 mmol) a 0°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr y luego se aplacó con H20. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron al vacio para proporcionar el producto bruto como un aceite amarillo que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso B. Cloruro de 3-fluoro-5-n±trobencezio-l-sulfon±lo. A una solución de bencil (3-fluoro-5-nitrofenil) sulfano (3,0 g) en DCM (30 mL) se agregó agua desionizada (30 mL) . Luego se burbujeó lentamente cloro en la mezcla hasta que se observó que se consumió completamente el material de partida (monitoreado mediante TLC) . La capa orgánica se separó, se lavó con solución de Na2S2C>3 sat. ac, se secó y se concentró para proporcionar el producto bruto que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso C. N-terc-butil-3-£luoro-5-nitrobencenosul£onam±da. A una solución de cloruro 3-fluoro-5-nitrobenceno-l-sulfonilo en dioxano seco (30 mL) se agregó lentamente terc-butilamina (10 mL) a 0°C. La reacción se dejó entibiar hasta alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante 2 hr. La mezcla luego se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado. 1H N R (400 MHz , DMSO-d6) : d 8,43 (s, 1H) , 8, 40 - 8, 32 (m, 1H) , 8,10 -8,05 (m, 1H), 7,99 (s, 1H) , 1,12 (s, 9H) .
Paso D. 3-Amlno-N-terc-butll-5-fluorobencenosulfonamlcla. Se mezclaron N-terc-butil-3-fluoro-5-nitro-benceno-sulfonamida (1,0 g, 3,6 mmol), polvo de hierro (1,0 g, 18 mmol) y NH4C1 (1,0 g, 18 mmol) en EtOH (95%, 10 mL) . La mezcla se sometió a reflujo durante 16 hr y luego se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante un método convencional para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 7,45 (s, 1H) , 6, 88 - 6, 85 (m, 1H) , 6,66 - 6,62 (m, 1H), 6, 48 - 6, 42 (m, 1H) , 5,89 (s, 2H) , 1,11 (s, 9H) .
Paso E. Igual a los procedimientos generales para la reacción de UGI descritos en la presente.
Paso F. Igual a los procedimientos generales para la reacción de Buchwald descritos en la presente.
Paso G. (S) -N- ( (S) -1- (2-Clorofenil) -2- (3,3-dlfluoxoclclobutllamino) -2-oxoetll) -1- (4-ciaziop±r±d±n-2-±l) -N- (3-fluoro-5-s lfamo±lfen±l) -5-oxoplrrolidlna-2-carboxamlda.
A una solución de (2S) -N- (3- (N-terc-butilsulfamoil) -5-fluorofenil) -N- (1- (2-clorofenil) -2- (3, 3-difluorociclo-butilamino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (80 mg, 0,11 mmol) en DCM (1 mL) se agregó TFA (1 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 hr y se neutralizó con NaHC03 saturado ac. La mezcla luego se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante un método convencional para proporcionar el compuesto objetivo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8, 90 - 8, 84 (m, 1H) , 8, 67 - 8, 62 (m, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H), 7, 87 - 7, 76 (m, 1H) , 7,65 - 7, 60 (m, 2H) , 7,45 - 7,40 (m, 3H), 7,21 (d, J = 7,0 Hz, 2H) , 7,11 - 7,04 (m, 1H) , 6,93 - 6,86 (m, 1H) , 6,33 - 6,26 (m, 1H) , 4,83 (m, 1H) , 4,13 (s, 1H), 2,94 (m, 2H) , 2,63 - 2,53 (m, 3H) , 2,42 - 2,32 (m, 1H) , 1,97 (s, 2H) . MS: 661 (M+l)+.
Ejemplo 21. Preparación de (2S) -N- (??-benzo [d] imidazol-7-il) -N- (1- (2-clorofenil) -2- ( ( , 4-difluorociclohexil) amino) -2-oxoetil) -1- (4-cianopiridin-2-il) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida (racémica) - Compuesto 141 Paso A: 7-Nitro-lH-benzo [d]imidazol . Una solución de 3-nitrobenceno-1, 2-diamina (900 mg, 5,88 mmol) en AcOH (12 mL) se agitó a 100°C durante toda la noche. La mezcla se neutralizó con NaHC03 ac. hasta alcanzar pH= 8 a 0°C y el precipitado se recogió mediante filtración. El precipitado se secó al vacío para proporcionar el producto deseado.
Paso B: 7-Nitro-1- ( (2- (trimttilsilil) etoxi)metil) -1H-benzo [d]imidazol . Se agregó NaH (331 mg, 8,28 mmol) a una solución de 7-nitro-lH-benzo [d] imidazol (900 mg, 5,52 mmol) en DMF (7 mL) a 0°C bajo N2. Después de agitar a 0°C durante 1 hr, se agregó SEMC1 (1,38 g, 8,28 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla de reacción se aplacó con H20 y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre a2SC> anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo.
Paso C: 1- ( (2- (Trimetilsilil) etoxi)metil) -1H-benzo[d]imidazol-7-amina. A una solución de 7-nitro-l- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -IH-benzo [d] imidazol (600 mg, 2,05 mmol) en EtOH/EtOAc (10 mL/2 mL) se agregó Pd/C (60 mg) . Después de agitar bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante un método convencional para proporcionar el producto deseado.
Paso D: Igual al Procedimiento General para la reacción de UGI descrito en la presente.
Paso E: (2S) -N- (ÍH-Benzo[d]imidazol-7-il) -N- (1- (2-clorofenil) -2- ( (4, 4-difluorociclohexil) tonino) -2-oxoetil) -1- (4-c±anopiridin-2-il) -5-oxopirrolidina-2-carboxamid . Se agregó TBAF (1 M en THF, 3 mL) a una solución de (2S)-N-(1- (2-clorofenil) -2- ( (4, 4-difluorociclohexil) amino) -2-oxoetil) -1- ( 4-cianopiridin-2-il) -5-oxo-N- (1- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) -metil) -IH-benzo [d] imidazol-7-il) pirrolidina-2-carboxamida en THF (0,5 mL) a 0°C bajo N2. Después de agitar a temperatura ambiente durante 7 hr, la reacción se aplacó con agua a 0°C.
La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante un método convencional para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 13,08 (s, 1H) , 8, 92 - 8,39 (m, 2H) , 8,19 (m, 1H) , 7,82 (m, 1H) , 7,51 - 7,31 (m, 2H) , 7,25 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 7,13 -6,70 (m, 3H) , 6,41 (m, 1H) , 6,20 - 5,29 (m, 1H) , 4,85 (m, 1H) , 3,86 (s, 1H), 2,97 - 2,39 (m, 2H) , 2,36 - 1,70 (m, 9H) , 1,40 (m, 2H) . MS : 632,2 (M+l)+.
Ejemplo 22. Preparación de (4S) -N- (1- (2-clorofenil) -2- ( (3 , 3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) -3- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3-fluorofenil) -l-metil-2-oxoimidazolidina-4-carboxamida (racémica) — Compuesto 79 Paso A: Ácido (S) -3- (benciloxicarbonil) -2-oxoimidazolidina-4-carboxílxco . A una solución de 6,6 g de hidróxido de sodio en 140 mL de agua a 0°C, se agregó 8,8 g de bromo por goteo, con posterior adición de ácido (S) -4-amino-2- (benciloxicarbonilamino) -4-oxobutanoico (13,4 g, 50 mmol) en porciones durante 3 min. La solución amarilla resultante se calentó hasta alcanzar 50°C durante 1 hr y luego se enfrió hasta alcanzar temperatura ambiente. Después de agregar tiosulfato de sodio (2,0 g) , la mezcla de reacción se lavó con éter (2 x 30 mL) . La capa acuosa se acidificó hasta alcanzar pH 1-2 con HC1 6N. Después de que se formó el precipitado, la suspensión se filtró. El material pegajoso se recogió y se re-cristalizó en MeOH para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 13,29 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7, 40 - 7, 27 (m, 4H) , 5,27 - 5,04 (m, 2H), 4,66 (dd, J = 10,2, 3,2 Hz, 1H) , 3,63 (t, J = 10,0 Hz, 1H) , 3,20 (dd, J = 9,7, 3,2 Hz, 1H) .
Paso B: (S) -Dibenczl 2-oxoimidazolídina-l, 5-dlcarboxxlato. A un matraz de 500 mL se agregaron ácido (S) -3- (benciloxicarbonil) -2-oxoimidazolidina-4-carboxílico (5,3 g, 20 mmol), BnBr (2,8 mL, 23 mmol), K2C03 (8, 28 g, 60 mmol) y acetonitrilo (250 mL) . La solución de la reacción se calentó hasta alcanzar reflujo durante 6 hr, se enfrió y luego se filtró. El filtrado se concentró al vacio y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 7,41 - 7,25 (m, 10H) , 6,36 (s, 1H) , 5,30 - 5, 05 (m, 4H) , 4,80 (dd, J = 10,2, 3,6 Hz, 1H) , 3,74 (t, J = 10,0 Hz, 1H) , 3,41 (dd, J = 9,7, 3,7 Hz, 1H) .
Paso C: (S) -Dibencil 3-metil-2-oxoimidazolidlna-l, 5-dica.xboxlla.to. A un matraz seco de 100 mL se agregaron (S)-dibencil 2-oxoimidazolidina-l, 5-dicarboxilato (1,5 g, 4,24 mmol), K2C03 (1,17 g, 8,47 mmol), Mel (5,2 mL, 84,7 mmol) y acetona (50 mL) . La solución de la reacción se calentó hasta alcanzar reflujo y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción resultante se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró al vacio y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, CDCI3} : d 7,40 - 7,26 (m, 10H) , 5,27 - 5,07 (m, 4H) , 4,70 (dd, J = 10,2, 3,8 Hz, 1H) , 3,63 (dd, J = 10,1, 9,7 Hz, 1H) , 3,31 (dd, J = 9,6, 3,8 Hz, 1H) , 2,84 (s, 3H) . S : 369 (M+l)+.
Paso D: Ácido (S) -l-Metil-2-oxoimiriazolidina- -carboxilico . A un matraz seco de 50 mL se agregaron (S) -dibencil 2-oxoimidazolidina-1 , 5-dicarboxilato (0,5 g, 1,36 mmol), Pd/C (10%, 100 mg) y MeOH (15 mL) . La suspensión se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción resultante se filtró. El filtrado se concentró al vacio para proporcionar el producto deseado como un sólido blancuzco. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : d 4,21 (dd, J = 9,9, 4,8 Hz, 1H) , 3,70 (t, J = 9,6 Hz, 1H) , 3,55 (dd, J = 9,3, 4,8 Hz, 1H) , 2,74 (s, 3H) . MS : 145 (M+l)+.
Paso E: (4S) -N- (1- (2-Clorofenil) -2- (3, 3-difluorocíclobutila ino) -2-oxoetll) -N- (3- l orofenil) -1-aetil-2-oxoimidazolidina-4-carboxamida . Una mezcla de 2-clorobenzaldehido (165 mg, 1,18 mmol) y 3-fluorobencenamina (131 mg, 1,18 mmol) en MeOH (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se agregó ácido (S) -l-metil-2-oxoimidazolidina-4-carboxilico (170 mg, 1,18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante otros 15 min, con posterior adición de 1, 1-difluoro-3-isocianociclobutano (138 mg, 1,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche y se concentró al vacio. El residuo se purificó mediante un método convencional para proporcionar el producto deseado. MS: 495 (M+l)+.
Paso F: Igual al procedimiento de reacción de Buchwald descrito en la presente. ?? NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,64 -8,34 (m, 2H), 7,94 - 7,59 (m, 1H) , 7,50 - 6,61 (m, 8H) , 6,34 - 6,07 (m, 1H) , 4, 94.- 4, 67 (m, 1H) , 4,3-4,2 (m, 1H) , 3,49 (m, 1H), 3, 46 - 3,22 (m, 1H) , 3,02-2,83 (m, 2H) , 2,87 (s, 3H) , 2,5-2,2 (m, 2?) . MS : 597 (M+l)+.
Ejemplo 23. Preparación de (S) -N- ( (S) -1- (2-clorofenil) (3 , 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -3- (4-cianopiridin 11) -N- (3-fluorofenil) -2-oxoimidazolidina-4-carboxamida (enantiómero simple) - Compuesto 80 Paso A: (S) -3, 4-Dibencil 1-terc-Butil 2-oxoimidazolidina-1,3, 4-tricarboxllato. A un matraz de 25 mL se agregaron (S)-dibencil 2-oxoiraidazolidina-l, 5-dicarboxilato (40 mg, 0,11 mmol), (BOC)20 (26 mg,0,12 mmol) , TEtOAc (0,06 mL,0,3 mmol), DMAP (cat.) y CH2C12 (2 mL) . La mezcla se agitó durante toda la noche. El disolvente luego se eliminó al vacio y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado. XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 7,39 - 7,27 (m, 10H) , 5,24(s, 2H) , 5,16(s, 2H) , 4,67 (dd, J = 10,2, 3,5 Hz, 1H) , 3,94 (dd, J = 11,1, 10,3 Hz, 1H) , 3,74 (dd, J = 11,2, 3,5 Hz, 1H) , 1,51 (s, 9H) .
Paso B: ácido (S) -1- (terc-Butoxicarbonil) -2-oxoimidazolidina-4-carboxílico . A un matraz seco de 50 mL se agregaron (S) -3,4-dibencil 1-terc-Butil 2-oxoimidazolidina-l, 3, 4-tricarboxilato (1,24 g, 2,73 mmol), Pd/ C(10%, 200 mg) y MeOH (30 mL) . La suspensión se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacio para proporcionar el producto deseado. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6] : d 6,06 (s, 2H) , 4,31 (s, 1H) , 4,25 - 3,94 (m, 2H) , 1, 52 (s, 9H) .
Paso C: (4S) -terc-Butil 4- ( (1- (2-clorofenil) -2- (3,3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) (3-fluoro£&nil)carbamoil) -2-oxoimi dazolidina-l-carboxilato . Una mezcla de 2-clorobenzaldehido (122 mg, 0,87 mmol) y 3-fluorobencenamina (97 mg, 0,87 mmol) en MeOH (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se agregó ácido (S) -1- ( terc-Butoxicarbonil) -2-oxoimidazolidina-4-carboxilico (200 mg, 0, 87 miiiol) y la mezcla de reacción se agitó durante otros 15 min con posterior adición de 1 , 1-difluoro-3-isocianociclobutano (102 mg, 0,87 mmol) . La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante toda la noche y luego se concentró al vacio. El residuo se purificó mediante un método convencional para proporcionar el producto deseado. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 7,46 - 6,59 (m, 8H) , 6,45 (s, 1H) , 4,41 - 4,04 (m, 2H) , 4,01 - 3,78 (m, 1H), 3, 64 - 3, 30 (m, 1H) , 2,92 (m, 2H) , 2,71 -2,27 (m, 2H) , 1,46 (s, 9H) . MS : 581 (M+l)+.
Paso D: (4S) -tere-Butil 4- ( (1- (2-cloro£enll) -2- (3, 3-difl orociclob tilamino) -2-oxoetil) (3-fluorofenil) carbamoil) -3- (4-cianopiridin-2-il) -2-oxoimidazolidina.-l-catrboxila.to. A un matraz de 25 mL cargado con 1,4-dioxano (4,5 mL) se agregaron (4S) -terc-Butil 4- ( (1- (2-clorofenil ) -2- (3, 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) (3-fluorofenil) carbamoil) -2-oxoimidazolidina-l-carboxilato (250 mg, 0,43 mmol) , 2-bromoisonicotinonitrilo (122 mg, 0,65 mmol), CS2CO3 (281 mg, 0, 862 mmol), Xant-Phos (25 mg, 0,043 mmol) y Pd2(dba)3 (40 mg, 0,043 mmol). La mezcla se desgasificó y se rellenó con nitrógeno y luego se calentó a 100°C durante 3 hr. La mezcla resultante se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró al vacio y el residuo se purificó mediante un método convencional para proporcionar ambos epimeros. Los epimeros se separaron adicionalmente mediante un método convencional para proporcionar el producto deseado. XH NMR (400 MHz, CDCI3) : d 8,58 (s, 1H) , 8,48 (t, J = 5,9 Hz, 1H) , 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,37 - 7,16 (m, 4H) , 7,15 - 6,76 (m, 4H) , 6,56 - 6,31 (m, 2H) , 4,95 - 4,75 (m, 1H) , 4,31 (s, 1H) , 3,86 (dd, J = 10,8, 5,1 Hz, 1H) , 3,66 (m, 1H) , 2,99 (m, 2H) , 2,61 -2,27 (m, 2H) , 1,56 (s, 9H) . MS: 683 (M+l)+.
Paso E: (S)-N-((S)-l-(2-Clorofenll)-2-(3,3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetll) -3- (4-c±anop±r±din-2-il) -N- (3-fluorofenll) -2-oxoimidazolldlna-4-carboxamida . ? una solución de HC1 2N/MeOH (2 mL) a 0°C se agregaron 50 mg de (S) -terc-butil-4- ( ( (S) -1- ( 2-clorofenil ) -2- (3, 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) (3-fluorofenil) carbamoil) -3- ( -cianopiridin-2-il) -2-oxoimidazolidina-l-carboxilato. La mezcla de reacción se entibió hasta alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante 5 hr. El disolvente se retiró al vacio y el residuo se purificó mediante un método convencional para proporcionar el producto deseado. 1R NMR (400 MHz, CD3OD) : d 8,50 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,50 - 6,81 (m, 8H) , 6,47 (d, J = 11,6 Hz, 1H) , 5,04 - 4, 92 (m, 1H) , 4,22 (m, 1H) , 3,59 - 3,46 (m, 1H) , 3,39 (dd, J = 9,9, 4,5 Hz, 1H) , 2,91 (m, 2H) , 2,63 - 2,36 (m, 2H) . MS: 583 (M+l) +.
Ejemplo 24. Preparación de (4S) -N- (1- (2-clorofenil) -2- (3,3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) -3- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3-fluorofenil) -1- (2-hidroxietil) -2-oxoimidazolidina-4- carboxamida (racémica) Paso A: (S) -Dibencil 3- (2-etoxi-2-oxoetil) -2-oxoi idazolidina-1, 5- dlca.xboxlla.to. A un matraz seco de 50 mL cargado con DME (5 mL) se agregaron (S) -dibencil 2-oxoimidazolidina-1 , 5-dicarboxilato (200 mg, 0,56 mmol), K2CO3 (156 mg,l,13 mmol) y etil 2-bromoacetato (0,13 mL, 1,13 mmol) . La mezcla se calentó hasta alcanzar reflujo durante 3 hr. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró al vacio y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 7,45 - 7,25 (m, 10H) , 5,41 - 5,05 (m, 4H) , 4,80 (dd, J = 10,2, 3,5 Hz, 2H) , 4, 29 - 4, 08 (m, 3H) , 3,90 (dd, J = 12,2, 7,2 Hz, 2H) , 3,45 (dd, J = 9,2, 3,5 Hz, 1H) , 1,28 (td, J = 7,1, 2,1 Hz, 3H) .
Paso B: Ácido (S) -1- (2-Etoxi-2-oxoetil) -2-oxoimidazolidina-4-carboxíl co. A un matraz seco de 50 mL se agregaron (S) -dibencil 3- (2-etoxi-2-oxoetil) -2-oxoimidazolidina-l , 5-dicarboxilato (170 mg, 0,386 mmol) , Pd/C(10%, 35 mg) y MeOH (4 mL) . La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacio para proporcionar el producto deseado como un sólido blancuzco. 1H NMR (400 MHz, CD30D) : d 4,30 (dd, J = 10,0, 4,8 Hz, 1H) , 4,20 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 4,05 - 3,91 (m, 2H) , 3,91 - 3,85 (m, 1H) , 3,69 (dd, J = 9,0, 4,8 Hz, 1H) , 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H) .
Paso C: Etil 2- ( (4S) -4- ( (1- (2-clorofenil) -2- (3,3-difl oroclclob tilamino) -2-oxoetil) (3-fluorofen.il) carbamoil) -2-oxoimidazolidin-l-il) acetato. Una mezcla de 2-clorobenzaldehido (518 mg, 3,70 mmol) y 3-fluorobencenamina (411 mg, 3,7 mmol) en MeOH (12 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se agregó ácido (S)-l-(2-etoxi-2-oxoetil ) -2-oxoimidazolidina-4-carboxílico (800 mg, 3,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante otros 30 min, con posterior adición de 1, 1-difluoro-3- isocianociclobutano (600 mg, 3,7 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche y se concentró al vacio. El residuo se purificó mediante un método convencional para proporcionar el producto deseado. MS : 567: (M+l)+.
Paso D: Etxl 2- ( (4S) -4- ( (1- (2-clorofenil) -2- ( (3, 3-difluoroclclobutil) amino) -2-oxoetil) (3-fluorofenil) carbamoil) -3- (4-cianopiridin-2-il) -2-oxoimidazolidin-l-il) acetato - Compuesto 94. A un matraz de 25 mL se agregaron etil 2- ( (4S) -4- ( (1- (2-clorofenil) -2- (3, 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) ( 3-fluorofenil ) carbamoil) -2-oxoimidazolidin-l-il ) acetato (50 mg, 0,0882 mmol) , 2-bromoisonicotinonitrilo (21 mg, 0,115 mmol), CS2CO3 (58 mg, 0,176 mmol), Xant-Phos (5,2 mg, 0,009mmol), Pd2(dba)3 (8,2 mg, 0,009 mmol) y 1,4-dioxano (1 mL) . La mezcla se desgasificó y se rellenó con nitrógeno y luego se calentó a 100°C durante 3 hr. La mezcla resultante se enfrió y se filtró y luego el filtrado se concentró al vacio. El residuo se purificó mediante un método convencional para proporcionar ambos epimeros. XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8, 63-8, 57 (S, 1H) , 8,55 - 8,38 (m, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 7,46 - 6,84 (m, 8H) , 6,45-6,37 (m, 1H) , 6, 22 - 5,94 (m, 1H) , 5, 06 - 4, 77 (m, 1H) , 4,43-4,37 (m, 1H) , 4, 32-4, 20 (m, 1H) , 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 3, 82 - 3,46 (m, 3H) , 3,12 - 2,82 (m, 2H) , 2, 66 - 2,25 (m, 2H) , 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H) . MS : 669 (M+l)+.
Paso E: (4S) -N- (1- (2-Clorofenil) -2- (3,3-difluorociclobutil-amino) -2-oxoetil) -3- (4-cianopiridin-2-il) -N- (3-fluorofenil) -1- (2-hidroxietil) -2-oxoimidazolidina-4-carboxamida -Coapuesto 112. A una solución de etil 2- ( (4S) -4- ( ( 1- (2-clorofenil) -2- (3, 3-difluorociclobutilamino) -2-oxoetil) (3-fluorofenil) carbamoil) -2-oxo-3- (pirimidin-2-il) imidazolidin-1-il) acetato (100 mg, 0,155 mmol) en DME (2 mL) a 0°C se agregó LiBH4 (22 mg) en dos porciones. La mezcla se agitó durante 0,5 hr, luego se entibió hasta alcanzar temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante otras 2 hr y se aplacó con H20 (2 mL) a 0°C. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron al vacio. El residuo se purificó mediante un método convencional para proporcionar el producto deseado. 1ñ NMR (400 MHz, CDC13) : d 8, 62-8, 55 (m, 2H) , 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7, 40 - 6, 85 (m, 8H) , 6,47 -6,2 (m, 2H) , 4,90 - 4,69 (m, 1H) , 4,30 - 4,15 (m,lH), 3,87 -3,72 (m, 2H), 3,71 - 3,19 (m, 5H) , 3,08 - 2,85 (m, 2H) , 2,63 - 2, 35(m, 2H) . MS: 603 (M+l)+.
El siguiente compuesto se sintetizó mediante el procedimiento descrito anteriormente, utilizando el aldehido, amina, ácido carboxilico, isocianuro y anillo (heteroaromático) heterocíclico o anillo aromático sustituido por halo apropiados utilizando los reactivos y disolventes descritos anteriormente y se purificó mediante métodos convencionales.
Etil 2-((4S)-4-((l-(2-clorofenil)-2-((3,3-difluorociclobutil) amino) -2-oxoetil) (3-fluorofenil) carbamoil) -3- (4-cianopirimidin-2-il) -2-oxoimidazolidin-l-il) acetato (racémico) - Coapuesto 111 XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8, 90-8, 82 (m, 1H) , 7, 62-7, 57 (m, 1H) , 7, 46 - 6, 82 (m, 8H) , 6, 52-6, 48(m, 1H) , 6,15 - 5,85 (m, 2H) , 4,88-4,82 (m, 1H) , 4,45-4,35 (m, 1H) , 4,32-4,13 (m, 2H) , 3,86 - 3,46 (m, 3H) , 3,05-2, 85(m, 2H) , 2, 56-2, 32 (m, 2H) , 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H) . MS : 670 (M+l)+.
Ejemplo ?: Ensayos in vitro para inhibidores de IDHlm (R132H o R132C) Se prepara un compuesto de prueba como 10 mM de solución madre en DMSO y se diluye hasta una concentración final de 50X en DMSO para una mezcla de reacción de 50 µ?. La actividad de la enzima IDH en la conversión de alfa-cetoglutarato en ácido 2-hidroxiglutárico se mide usando un ensayo de agotamiento de NADPH. En el ensayo, el cofactor restante se mide al final de la reacción con la adición de un exceso catalítico de diaforasa y resazurina para generar una señal fluorescente en proporción a la cantidad de NADPH restante. La enzima del homodímero IDH1-R132 se diluye hasta 0,125 g/ml en 40 µ? de amortiguador de ensayo (150 mM de NaCl, 20 mM de Tris-Cl pH 7,5, 10 mM de MgCl2, 0,05% de BSA, 2 mM de b-mercaptoetanol ) ; se agrega 1 µ? de dilución de compuesto de prueba en DMSO y la mezcla se incuba durante 60 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inicia con la adición de 10 µ? de mezcla de sustrato (20 µ? de NADPH, 5 mM de alfa-cetoglutarato en amortiguador de ensayo) y la mezcla se incuba durante 90 minutos a temperatura ambiente. La reacción se termina con la adición de 25 µ? de amortiguador de detección (36 µ?/p?? de diaforasa, 30 mM de resazurina, en IX de amortiguador de ensayo) y se incuba durante 1 minuto antes de realizar la lectura en un lector de placas SpectraMax a Ex544/Em590.
Los compuestos se someten a ensayos para determinar su actividad contra IDH1 R132C siguiendo el mismo ensayo que se indicó anteriormente con las siguientes modificaciones: El amortiguador de ensayo es (50 mM de fosfato de potasio, pH 6,5; 40 mM de carbonato de sodio, 5 mM de MgCl2, 10% de glicerol, 2 mM de b-mercaptoetanol y 0,03% de BSA) . La concentración de NADPH y alfa-cetoglutarato en el amortiguador de sustrato es de 20 µ? y 1 mM, respectivamente.
Los compuestos representativos de fórmula I que aparecen en la Tabla 1 se evaluaron en este ensayo o un ensayo similar y los resultados se muestran más abajo en la Tabla 2. Tal como se utiliza en la Tabla 2, "A" se refiere a una actividad inhibitoria contra R132H de IDH1 o R132C de IDH1 con un valor de CI50 = 0,1 µ?; "B" se refiere a una actividad inhibitoria contra R132H de IDH1 o R132C de IDH1 con un valor de CI 50 entre 0,1 µ? y 0,5 µ?; "C" se refiere a una actividad inhibitoria contra R132H de IDHl o R132C de IDH1 con un valor de CI50 entre 0,5 µ? y 1 µ?; "D" se refiere a una actividad inhibitoria contra R132H de IDHl o R132C de IDHl con un valor de CI50 entre 1 µ? y 2 µ?.
Tabla 2. Actividades inhibitorias de compuestos representativos de fórmula I ? Ejemplo B: Ensayos celulares para inhibidores de IDHlm (R132H o R132C) Se cultivan células (HT1080 o U87MG) en matraces T125 en DMEM que contiene 10% de FBS, lx penicilina/estreptomicina y 500ug/mL de G418 (presente en las células U87MG solamente) . Las mismas se cosechan con tripsina y se siembran en placas de fondo blanco de 96 pocilios a una densidad de 5000 células/pocilio en 100 ul/pocillo en DMEM con 10% de FBS. No se colocan células en las columnas 1 y 12. Las células se incuban durante toda la noche a 37 °C, 5% C02. Al día siguiente se elaboran compuestos de prueba con una concentración final de hasta 2x y se agregan lOOul a cada pocilio con células. La concentración final de DMSO es 0,2% y los pocilios testigos con DMSO se colocan en placas en la fila G. Las placas luego se colocan en la incubadora durante 48 horas. A las 48 horas se retiran lOOul de medio de cada pocilio y se analizan mediante LC-MS para evaluar las concentraciones de 2-HG. La placa con células se vuelve a colocar en la incubadora por otras 24 horas. A las 72 horas de la adición de compuesto se descongelan y mezclan 10 mL/placa de reactivo Cell Titer Glo de Promega. La placa con células se retira de la incubadora y se deja equilibrar a temperatura ambiente. Luego se agregan lOOul de reactivo Cell Titer Glo de Promega a cada pocilio de medio. La placa con células luego se coloca en un agitador orbital durante 10 minutos y luego se deja asentar a temperatura ambiente durante 20 minutos. Luego se lee la luminiscencia de la placa con un tiempo de integración de 500ms.
El valor de CI5o para la inhibición de la producción de 2-HG (concentración del compuesto de prueba para reducir 50% la producción de 2HG en comparación con el testigo) en estas dos lineas celulares para distintos compuestos de fórmula I se indica en la Tabla 2 precedente. Tal como se utiliza en la Tabla 2, "A" se refiere a un valor de CI50 para la inhibición de la producción de 2-HG 0,1 µ?; "B" se refiere a un valor de CI50 para la inhibición de la producción de 2-HG entre 0,1 µ? y 0,5 µ?; "C" se refiere a un valor de CI50 para la inhibición de la producción de 2-HG entre 0,5µ? y 1 µ?; "D" se refiere a un valor de CI50 para la inhibición de la producción de 2-HG entre ?µ? y 2µ?.
Ejemplo C: Estabilidades metabólicas de los compuestos de fórmula I Las estabilidades metabólicas de compuestos de fórmula I pueden evaluarse con el siguiente ensayo y puede calcularse la relación de extracción (Eh) de microsomas hepáticos (LM) específicos de la especie: 1. Solución amortiguadora A: 1,0 L de solución amortiguadora de fosfato de potasio monobásico 0,1 M que contiene EDTA 1,0 mM; Solución amortiguadora B: 1,0 L de solución amortiguadora de fosfato de potasio dibásico 0,1 M que contiene EDTA 1,0 mM; Solución amortiguadora C: solución amortiguadora de potasio 0,1 M, EDTA 1,0 mM, pH 7,4 mediante titulación de 700 mL de solución amortiguadora B con solución amortiguadora A, monitoreando con el medidor de pH. 2. Solución de adición de compuestos de referencia (Ketanserina) y compuestos de prueba: solución de adición 500 µ?: agregar 10 de solución concentrada de DMSO 10 mM a 190 ]iL de CAN; solución de adición 1,5 µ? en microsomas (0,75 mg/mL) : agregar 1,5 µ?, de solución de adición 500 µ? y 18,75 L de 20 mg/mL de microsomas hepáticos a 479,75 L de solución amortiguadora C. 3. La solución concentrada de NADPH (6 mM) se prepara disolviendo NADPH en solución amortiguadora C. 4. Dispensar 30 µ?, de solución 1,5X de compuesto/microsoma hepático en una placa de 96 pocilios y agregar inmediatamente 135 µ?, de ACN que contenga IS antes de agregar 15 uL de solución amortiguadora C para preparar muestras reales de 0 minuto . 5. Agregar 15 µ?_ de solución concentrada de NADPH (6 mM) a los pocilios designados como Tiempo 30 y comenzar a tomar el tiempo . 6. Al cabo de la incubación (0 min) , agregar 135 µ?< de ACN que contiene el estándar interno Osalmid a todos los pocilios (30 min y 0 min) . Luego agregar 15 pL de solución concentrada de NADPH (6 mM) a los pocilios designados como Tiempo 0. 7. Después de aplacar, centrifugar las mezclas de reacción a 3220 g durante 10 min. 8. Transferir 50 \i del sobrenadante de cada pocilio a una placa de muestras de 96 pocilios que contenga 50 µ1> de agua ultra pura (Millipore) para análisis por LC/MS.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION Habiéndose descrito la invención como antecede, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: Reivindicaciones 1. Un compuesto de fórmula I o una sal, tautómero, isotopólogo o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: fórmula I R es carbociclilo C4-C6 opcionalmente sustituido; cada R2 y R3 se selecciona independientemente de arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R4 es alquilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o heteroaralquilo opcionalmente sustituido; el anillo A es un anillo no aromático de 4-6 miembros que tiene 0-1 heteroátomos adicionales que se seleccionan de N, O o S, en donde el anillo A está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R5; cada R5 es independientemente halo; -CF3, -CN, -OR6, -N (R6) 2, -C (O) alquilo Ci-C4, haloalquilo C1-C4, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con -OR6 o -N(R6)2, -Oalquilo-Ci-C4 opcionalmente sustituido con halo, -OR6 o -N(R6)2, -S02N(R6)2, -S02 (alquilo C1-C4) , -NR6S02R6, carbociclilo C3-C5 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6, -O- (carbociclilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R6) , heteroarilo de 5-6 miembros, -alquilo C1-C4 -C (O) O-alquilo C1-C4, o -C (O) O-alquilo C1-C4 o cada R6 es independientemente H o alquilo Ci-C3. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde: R1 es carbociclilo C4-C6 opcionalmente sustituido por uno a tres grupos R7; cada R2 y R3 se selecciona independientemente de arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo se sustituye independientemente opcionalmente por uno a tres grupos R7; R4 es alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo, en donde dicho arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo se sustituyen cada uno independientemente opcionalmente por uno a tres grupos R7; el anillo A es un anillo no aromático de 4-6 miembros que tiene 0-1 heteroátomos adicionales que se seleccionan de N, O o S, en donde el anillo A está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R5; cada R5 y R7 es independientemente halo; -CF3; -CN; -OR6;-N(R6)2; -C (O) alquilo Ci-C4; haloalquilo Ci-C4; alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por -OR6 o -N(R6)2; -O-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido por halo, -OR6 o -N(R6)2; -S02N(R6)2; -S (O) -alquilo Ci-4; -S02 (alquilo C1-C4) ; -NR6S02R6; carbociclilo C3-C5 opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R6; -0- ( carbociclilo C3-C6 opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R6) ; heteroarilo de 5-6 miembros; -alquil Ci-C4-C(0)0-alquilo Ci~C4; o -C (O) O-alquilo Ci-C4; o cada R6 es independientemente H o alquilo C1-C4. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde cada R2 y R3 es independientemente arilo opcionalmente sustituido por uno a tres grupos R7. 4. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula Il-a, en donde RiU es CR11 o N; y R es -F, -S02NH2, -S02CH3, -S(0)CH3/ -CN, metoxi, -OCH2OH, -CH2OH, -S02N(CH3)2, -S02NHCH3, -NHSO2CH3, -CH2CH2OH, -N(CH3)2, t-butilo, ciclopropilo, C(0H) (CH3)2, -OCF3, -OCHF2, -O-ciclopropilo, -1-metil-ciclopropilo o pirazolilo. 5. El compuesto- de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R1 es cicloalquilo C4 o opcionalmente sustituido por uno a dos grupos R7 y R7 asociado con R1 es halo. 6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R1 es 7. El compuesto de la reivindicación 5, en donde el anillo A es : en donde ^ denota el enlace del anillo A al resto amida de fórmula y ^ denota el enlace del anillo A a R4; y cada miembro del anillo A está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R5. 8. El compuesto de la reivindicación 7, en donde el anillo A es : 9. El compuesto de la reivindicación 7, en donde R4 es arilo o heteroarilo, cada arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno a tres grupos R7. compuesto de la reivindicación 9, en donde en donde cada miembro de R4 está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R7 y cada R7 es independientemente F, Cl, metilo, CF3, CN, OMe o N(R6)2. 11. El compuesto de la reivindicación 10, en donde R4 es: en donde R100 es H, metilo, Cl, CF3, CN, 0CH3 o N(R6)2 y R101 es H, F o metilo. 12. El compuesto se selecciona de cualquiera de los compuestos de la Tabla 1. 13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12; y un portador farmacéuticamente aceptable. 14. La composición de la reivindicación 13 que además comprende un segundo agente terapéutico útil en el tratamiento de cáncer. 15. Un método para tratar un cáncer que se caracteriza por la presencia de una mutación de IDHl, en donde la mutación de IDH1 resulta en una nueva capacidad de la enzima de catalizar la reducción dependiente de NAPH de oí-cetoglutarato a f? (— )—2— hidroxiglutarato en un paciente que comprende el paso de administrar al paciente que lo necesita una composición de la reivindicación 13. 16. El método de la reivindicación 15, en donde la mutación de IDH1 es una mutación R132H o R132C de IDH1. 17. El método de la reivindicación 15, en donde el cáncer se selecciona de glioma (glioblastoma) , leucemia mielógena aguda, melanoma, cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLC) , colangiocarcinomas, condrosarcoma, síndromes mielodisplásicos (MDS) , neoplasma mieloproliferativo (MPN) y cáncer de colon en un paciente. 18. El método de la reivindicación 17 que además comprende administrar al paciente que lo necesita un segundo agente terapéutico útil en el tratamiento de cáncer.
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