MX2014004289A

MX2014004289A - Formas solidas de sulfonamidas nematocidas.

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Publication number: MX2014004289A
Application number: MX2014004289A
Authority: MX
Inventors: Richard A Berger; Christian Hoffmann; William J Marshall; Rafael Shapiro
Original assignee: Du Pont
Priority date: 2011-10-13
Filing date: 2012-10-05
Publication date: 2014-07-30
Also published as: ES2674406T3; TWI577286B; IL231425A0; CA2848131C; IL231425B; JP6099655B2; AU2012321120A1; US9040554B2; SI2766362T1; PT2766362T; ZA201401475B; TR201809737T4; EP2766362B1; UA113968C2; PL2766362T3; CA2848131A1; HUE038996T2; BR112014008869A2; RU2615139C2; KR101960995B1

Abstract

La presente invención describe formas sólidas de 8-cloro-N-[(2-cloro-5-metoxifenil)sulfonil]-6-(triflúorometil)-im idazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (Compuesto 1). Se describen métodos para la preparación de formas sólidas del Compuesto 1 y para la conversión de una forma sólida del Compuesto 1 en otra. Se describen composiciones nematocidas que comprenden una cantidad eficaz como nematocida de una forma sólida del Compuesto 1 y al menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste de tensioactivos, diluyentes sólidos y portadores líquidos. Se describen, además, composiciones que comprenden una mezcla de una forma sólida del Compuesto 1 y al menos otro nematicida, insecticida y/o fungicida. Se describen, además, métodos para proteger una planta de nematodos; los métodos comprenden aplicar a la planta, a una porción o semilla de esta, o al medio de crecimiento de la planta, una cantidad eficaz como nematocida del Compuesto 1 que comprende la Forma A de polimorfo.

Description

FORMAS SOLIDAS DE SULFONAMIDAS NEMATOCIDAS CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se relaciona con formas sólidas de 8-cloro-N- [ (2-cloro-5-metoxifenil) sulfonil] -6- (triflúorometil ) -imidazo [1,2 -a] piridin-2 -carboxamida, su preparación, sus composiciones y sus métodos de uso como nematocidas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El estado sólido de los compuestos químicos puede ser amorfo (es decir, sin orden de largo alcance en las posiciones de los átomos) o cristalino (es decir, los átomos están arreglados en un patrón de repetición ordenada) . El término "polimorfo" se refiere a una forma cristalina particular (es decir, estructura reticular cristalina) de un compuesto químico que puede existir en no más que una forma cristalina en el estado sólido. Los polimorfos pueden diferenciarse en las propiedades químicas y físicas (es decir, fisicoquímicas) como forma cristalina, densidad, dureza, color, estabilidad química, temperatura de fusión, hidroscopicidad, suspensibilidad, solubilidad y velocidad de disolución, y en las propiedades biológicas, tal como disponibilidad biológica, eficacia biológica y toxicidad.

La predicción de las propiedades químicas, tales como temperatura de fusión o solubilidad para una forma cristalina en la cual puede existir el estado sólido de un compuesto Ref. 247117 químico permanece imposible. Además, incluso es imposible predecir si el estado sólido de un compuesto podría estar presente en más de una forma cristalina.

La publicación de la patente del PCT núm. WO 2010/129500 describe la sulfonamida nematocida 8-cloro-N- [ (2-cloro-5-metoxifenil) sulfonil] -6- (triflúorometil) -imidazo [1, 2 -a] -piridin-2-carboxamida y los métodos para su preparación, así como la utilidad de este compuesto como nematocida. Ahora se han descubierto nuevas formas sólidas de este compuesto, sus composiciones y métodos de preparación y uso.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con formas sólidas de 8-cloro-N- [ (2-cloro-5-metoxifenil) sulfonil] -6- (triflúorometil ) -imidazo [1, 2-a] piridin-2-carboxamida (Compuesto 1). Más particularmente, esta invención se dirige a un polimorfo del Compuesto 1 designado Forma A caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene al menos las posiciones de reflejo 2T de 30.367; 29.131; 27.995; 27.611; 26.49; 25.973; 25.604; 24.285; 23.582 y 19.789 grados.

Esta invención se relaciona, además, con métodos para dirigir la preparación de varias formas sólidas del Compuesto 1 (es decir, sin empezar con otras formas sólidas del Compuesto 1) . Más particularmente, esta invención esta orientada a un método para preparar un polimorfo deseado de Compuesto 1 que comprende: formar una mezcla de reacción al poner en contacto 2-cloro-5-metoxibencen sulfonamida y cloruro de 8-cloro-6-triflúorometil-imidazo [1, 2-a] piridin-2-carbonilo en presencia de un primer solvente para formar una forma sólida del Compuesto 1 y, después, mezclar la forma sólida del Compuesto 1 con un segundo solvente para convertir la forma sólida en la Forma de polimorfo A. Esta invención se relaciona, además, con métodos para la conversión de una forma sólida de Compuesto 1 en otra forma. Más particularmente, esta invención está orientada a un método para preparar un polimorfo de Compuesto 1 designado Forma A, método que comprende: formar una suspensión con un solvente de una o más formas sólidas del Compuesto 1 seleccionadas del grupo de formas B, C, D, solvatos, formas amorfas y mezclas de estos con la Forma A, y mantener la suspensión mientras las formas sólidas del Compuesto 1 se convierten en la Forma de polimorfo A.

Esta invención se relaciona, además, con los compuestos usados en el método para la preparación del Compuesto 1 (es decir, sulfonamida de 2-cloro-5-metoxibenceno y cloruro de 8-cloro-6-triflúorometil-imidazo [1, 2-a] piridin-2 -carbonilo) .

Esta invención se relaciona, además, con una composición nematocida que comprende (a) la Forma de polimorfo A del Compuesto 1; y (b) por lo menos un componente adicional seleccionado del grupo consistente en tensioactivos , diluyentes sólidos y vehículos líquidos.

Esta invención se relaciona, además, con un composición nematocida que comprende (a) la Forma de polimorfo A del Compuesto 1; y (b) por lo menos algún otro nematocida, insecticida y/o fungicida.

Esta invención se relaciona, además, con un método para proteger una planta de nematodos el método comprende aplicar a la planta, a una porción o semilla de esta, o al medio de crecimiento de la planta, una cantidad eficaz como nematocida del Compuesto 1 que comprende la Forma de polimorfo A.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La FIGURA 1 muestra patrones de difracción de rayos X en polvo de Cu(K l) de las Formas A, B, C, D y TS del polimorfo del Compuesto 1 que muestran la intensidad de rayos X absoluta en cuentas graficada contra posiciones de reflejo 2T en grados.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se usa en la presente descripción, los términos "comprende", "que comprende", "incluye", "que incluye", "tiene", "que tiene", "contiene" o "que contiene" o cualquier otra variación de estos pretenden abarcar una inclusión no excluyente. Por ejemplo, una composición, un proceso, método, artículo o aparato que comprende una lista de elementos no se limita necesariamente sólo a esos elementos, sino que puede incluir otros que no estén expresamente listados o sean inherentes a tal composición, proceso, método, artículo o aparato. Además, a menos que se especifique expresamente lo contrario, la disyunción se relaciona con un "o" incluyente y no con un "o" excluyente. Por ejemplo, una condición A o B se cumple con cualquiera de las siguientes opciones: A es cierto (o está presente) y B es falso (o no está presente) , A es falso (o no está presente) y B es cierto (o está presente) , y ambos A y B son ciertos (o están presentes) .

Además, los artículos indefinidos "un(a)" y "unos (as)" que preceden a un elemento o componente de la invención están previstos para ser no restrictivos con respecto a la cantidad de instancias (es decir, ocurrencias) del elemento o componente. Por consiguiente, "un (a)" o "unos (as)" deben interpretarse para incluir uno o al menos uno, y la forma singular de la palabra del elemento o componente incluye, además, el plural, a menos que el número obviamente indique que es singular.

En la técnica, la palabra "nematocida" , en ocasiones, se escribe con la ortografía alternativa "nematicida" . Un nematocida es un compuesto usado para controlar (que incluye prevenir, reducir o eliminar) nematodos parasíticos.

Como se usa en la presente descripción y en las reivindicaciones, el término "nematodo" se refiere a un organismo vivo del Phylum Nematoda. Como se define generalmente, un "parásito" vive o crece dentro o se alimenta de otro organismo vivo (tal como una planta) descrito como el "huésped" . Según se refiere en la presente descripción y reivindicaciones, un "nematodo parasítico" es particularmente un nematodo que lesiona o daña tejido o causa otras formas de enfermedad en plantas .

Una "infestación" se refiere a la presencia de nematodos en cantidades que presentan un riesgo a las plantas. La presencia puede estar en el ambiente, por ejemplo, en un cultivo agrícola u otro tipo de planta.

Como se hace referencia en la presente descripción y las reivindicaciones "parasiticida" y "como parasiticida" se refiere a efectos observables en un nematodo parasítico para proporcionar protección a una planta del nematodo. Los efectos parasiticidas se relacionan, típicamente, con la disminución de la aparición o la actividad del nematodo parasítico objetivo. Tales efectos en el nematodo incluyen necrosis, muerte, crecimiento retardado, movilidad reducida o capacidad disminuida para permanecer sobre o en la planta huésped, alimentación reducida e inhibición de la reproducción. Estos efectos en nematodos parasíticos proporcionan control (que incluye la prevención, reducción o eliminación) de la infestación parasítica de la planta. Por lo tanto "control" de un nematodo parasítico significa lograr un efecto parasiticida en el nematodo. Las expresiones "cantidad eficaz como parasiticida" y "cantidad biológicamente eficaz" en el contexto de la aplicación de un compuesto químico para controlar un nematodo parasítico se refieren a una cantidad del compuesto que es suficiente para controlar el nematodo parasítico.

El término "agronómico" se refiere a cultivos de campo, tales como los de alimentos y fibras, e incluye el cultivo de maíz, frijol de soja y otras leguminosas, arroz, cereales (por ejemplo, trigo, avena, cebada, centeno, arroz y maíz) , verduras de hoja (por ejemplo, lechuga, repollo y otros cultivos de coles) , verduras que provienen de frutos (por ejemplo, tomates, pimientos, berenjenas, cruciferas y cucurbitáceas), papas, camotes, uvas, algodón, frutos de los árboles (por ejemplo, frutas de pepita, con hueso y cítricos) , frutos pequeños (bayas cerezas) y otros cultivos especializados (por ejemplo, cañóla, girasol y olivo) .

El término "no agronómico" se refiere a cultivos distintos de los de campo, tales como cultivos hortícolas (por ejemplo, plantas de invernadero, de vivero u ornamentales que no se cultivan en un campo) , césped (por ejemplo, granjas de césped, pastizales, campos de golf, jardines, campos deportivos, etc.), administración de recursos de vegetación y agrosilvicultura .

Como se usa en la presente descripción y en las reivindicaciones, el término "planta" incluye miembros del Reino Plantae, particularmente plantas de semillas (Spermatopsida) , en todas las etapas de la vida, que incluyen plantas jóvenes (por ejemplo, semillas germinantes que desarrollan en plántulas) y etapas maduras reproductivas (por ejemplo, plantas que producen flores y semillas) . Las porciones de las plantas incluyen miembros geotrópicos que crecen, típicamente, bajo la superficie del medio de crecimiento, tal como raíces, tubérculos, bulbos y corraos, y, además, miembros que crecen por encima del medio de crecimiento, tales como follaje (que incluyen tallos y hojas), flores, frutos y semillas. Los medios de crecimiento incluyen suelo, medios nutrientes líquidos, medios nutrientes en gel o mezclas de suelos con turba, corteza, aserrín, arena, piedra pómez, perilta, vermiculita y otros productos similares. Tal como se usa en la presente descripción, el término "plántula" , usado solo o en una combinación de palabras, significa una planta joven que se está desarrollando a partir del embrión de una semilla.

El término "miscible en agua" en el contexto de "solvente miscible en agua" significa un solvente líquido (que incluye mezclas de compuestos solventes) que es completamente hidrosoluble (e hidrosoluble en el solvente) en todas las proporciones a la temperatura del medio (por ejemplo, la reacción) que comprende el solvente miscible en agua. Metanol, etanol , acetona y acetonitrilo son ejemplos de solventes miscibles en agua.

Por el contrario, el término "inmiscible en agua" en el contexto de una sustancia que es un "compuesto orgánico inmiscible en agua", "componente líquido inmiscible en agua" o "vehículo líquido inmiscible en agua" denota que la sustancia no es soluble en agua (e hidrosoluble en la sustancia) en todas las proporciones a temperaturas relevantes (para composiciones formuladas alrededor de la temperatura ambiente) . Típicamente, las sustancias inmiscibles en agua usadas como vehículos líquidos u otros componentes líquidos en composiciones formuladas tienen poca solubilidad en agua y el agua tiene poca solubilidad en las sustancias inmiscibles en agua. Con frecuencia, las sustancias inmiscibles en agua usadas en la formulación son solubles en agua en un grado menor que aproximadamente 1 % o menor que aproximadamente 0.1 % o, incluso, menor que aproximadamente 0.01 % en peso a aproximadamente 20 °C.

La expresión "fase líquida continua" en el contexto de composiciones formuladas líquidas se refiere a la fase líquida formada por el vehículo líquido. La fase líquida continua proporciona el medio líquido masivo en el cual otros componentes de formulación se disuelven, dispersan (como partículas sólidas) o emulsifican (como gotículas líquidas) . Cuando el vehículo líquido es acuoso (agua que contiene, opcionalmente , compuestos solubles en agua disueltos) , un líquido emulsificado en el vehículo líquido acuoso se forma por un componente líquido inmiscible en agua.

El término "temperatura ambiente" como se usa en esta descripción se refiere a una temperatura entre aproximadamente 18 °C y aproximadamente 26 °C.

El término "polimorfo" se refiere a una forma cristalina particular (es decir, estructura reticular cristalina) de un compuesto químico que puede existir en no más que una forma cristalina en el estado sólido.

Las modalidades de la presente invención incluyen: Modalidad 1. El polimorfo de 8-cloro-N- [ (2-cloro-5-metoxifenil) sulfonil] -6- (triflúorometil) -imidazo [1,2-a] iridin-2-carboxamida (Compuesto 1) designado Forma A en el Resumen de la invención y caracterizado por un patrón de difracción de rayos x en polvo de Cu(Kal) a temperatura ambiente que tiene al menos las posiciones de reflejo 2T Modalidad 2. El polimorfo de 8-cloro-N- [ (2-cloro-5-metoxifenil) sulfonil] -6- (triflúorometil ) -imidazo [1, 2-a] iridin-2 -carboxamida (Compuesto 1) designado Forma B en el Resumen de la invención y caracterizado por un patrón de difracción simulada de rayos X de Cu(Kal) de -100 °C que tiene al menos posiciones de reflejo 2T Modalidad 3. El polimorfo de 8-cloro-N- [ (2-cloro-5-metoxifenil) sulfonil] -6- (triflúorometil ) -imidazo [1,2-a] iridin-2-carboxamida (Compuesto 1) designado Forma D en el Resumen de la invención y caracterizado por un patrón de difracción simulada de rayos X de Cu(K l) de -100 °C que tiene al menos posiciones de reflejo 2T Modalidad 4. El polimorfo de 8-cloro-N- [ (2-cloro-5-metoxifenil) sulfonil] -6- (triflúorometil ) -imidazo [1,2-a] piridin-2 -carboxamida (Compuesto 1) designado Forma TS en el Resumen de la invención y caracterizado por un patrón de difracción de rayos x en polvo de Cu(K l) a temperatura ambiente que tiene al menos las posiciones de reflejo 2T Modalidad 5. El método descrito en el Resumen de la invención para preparar el polimorfo Forma A de la Modalidad 1; el método comprende formar una suspensión con un solvente de una o más formas sólidas del Compuesto 1 seleccionadas del grupo de formas B, C, D, solvatos, formas amorfas y mezclas de estos con la Forma A, y mantener la suspensión mientras las formas sólidas del Compuesto 1 se convierten en la Forma de polimorfo A.

Modalidad 6. El método de la Modalidad 5, en donde la forma sólida del Compuesto 1 comprende la Forma de polimorfo B.

Modalidad 7. El método de la Modalidad 5, en donde la forma sólida del Compuesto 1 comprende la Forma de polimorfo C.

Modalidad 8. El método de la Modalidad 5, en donde la forma sólida del Compuesto 1 comprende la Forma de polimorfo D.

Modalidad 9. El método de la Modalidad 5, en donde la forma sólida del Compuesto 1 comprende la Forma de polimorfo TS .

Modalidad 10. El método de la Modalidad 5, en donde las formas sólidas del Compuesto 1 comprenden una mezcla de la Forma A y la Forma B de los polimorfos.

Modalidad 11. El método de cualquiera de las Modalidades 5 a 10, en donde la suspensión se calienta a una temperatura entre 30 °C y el punto de ebullición del solvente, y se agita.

Modalidad lia. El método de cualquiera de las Modalidades 5 a 11, en donde la suspensión se calienta a una temperatura entre 55 °C y 100 °C, y se agita.

Modalidad 11b. El método de cualquiera de las Modalidades 5 a 11, en donde la suspensión se calienta a una temperatura entre 65 °C y 95 °C, y se agita.

Modalidad 12. El método de cualquiera de las Modalidades 5 a 10, en donde la suspensión se agita.

Modalidad 13. El método de cualquiera de las Modalidades 5 a 12, en donde el solvente comprende agua, un alcano de C5-C8, un alcanol de Ci-C4 o una cetona de C3-C4.

Modalidad 14. El método de la Modalidad 13, en donde el solvente comprende agua, n-heptano, metanol o acetona.

Modalidad 15. El método de la Modalidad 14, en donde el solvente comprende agua, metanol o acetona.

Modalidad 16. El método de la Modalidad 15, en donde el solvente comprende agua o metanol .

Modalidad 17. El método de la Modalidad 16, en donde el solvente comprende agua.

Modalidad 18. El método descrito en el Resumen de la invención para preparar la Forma de polimorfo A del Compuesto 1; el método comprende (A) poner en contacto cloruro de 8-cloro-6 -triflúorometil-imidazo [1 , 2 -a] piridin-2-carbonilo o una sal de este y sulfonamida de 2-cloro-5-metoxibenceno en presencia de un primer solvente para formar una mezcla de reacción que contiene una forma sólida intermediaria del Compuesto 1, (B) separar la forma sólida intermediaria del Compuesto 1, y (C) poner en contacto la forma sólida intermediaria del Compuesto 1 con un segundo solvente calentado, opcionalmente , a una temperatura entre 30 °C y el punto de ebullición del segundo solvente para convertir la forma sólida intermediaria en la Forma de polimorfo A del Compuesto 1.

Modalidad 19. El método de la Modalidad 18, en donde el cloruro de 8-cloro-6-triflúorometil-imidazo [1, 2-a] piridin-2 -carbonilo se prepara al poner en contacto ácido 8-cloro-6- (triflúorometil) imidazo [1, 2-a] piridin-2-carboxílico con un agente de cloración.

Modalidad 20. El método de la Modalidad 19, en donde el agente de cloración es cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o fosgeno.

Modalidad 21. El método de la Modalidad 20, en donde el agente de cloración es cloruro de tionilo.

Modalidad 21a. El método de cualquiera de las Modalidades 19 a 21, en donde la relación molar del agente de cloración al ácido 8-cloro-6-triflúorometil -imidazo [1, 2-a] iridin-2- carboxílico se encuentra en el intervalo de aproximadamente 1.2:1 a aproximadamente 1.5:1.

Modalidad 22. El método de cualquiera de las Modalidades 19 a 21a, en donde el cloruro de 8-cloro-6-triflúorometil -imidazo [1, 2-a] piridin-2-carbonilo se prepara al clorar ácido 8-cloro-6-triflúorometil-imidazo [1, 2-a] piridin-2- carboxílico en un solvente de cloración.

Modalidad 23. El método de la Modalidad 22, en donde el solvente de cloración es tolueno, xileno, clorobenceno, anisol, mesitileno o tetralin.

Modalidad 24. El método de la Modalidad 23, en donde el solvente de cloración es tolueno, xileno o anisol.

Modalidad 25. El método de la Modalidad 24, en donde el solvente de cloración es tolueno.

Modalidad 26. El método de cualquiera de las Modalidades 19 a 25, en donde el ácido 8-cloro-6-(triflúorometil ) imidazo [1 , 2 -a] piridin-2 -carboxílico se pone en contacto con un agente de cloración en presencia de N, N-dimetilformamida o iV-formilpiperidina .

Modalidad 27. El método de la Modalidad 26, en donde el ácido 8-cloro-6- (triflúorometil) imidazo [1, 2-a] iridin-2-carboxílico se pone en contacto con un agente de cloración en presencia de N-formilpiperidina .

Modalidad 27a. El método de la Modalidad 26, en donde 8-cloro-6- (triflúorometil ) imidazo [1, 2-a] piridin-2-carboxílico se pone en contacto con un agente de cloración en presencia de N, N-dimetilformamida .

Modalidad 28. El método de cualquiera de las Modalidades 19 a 27a, en donde el ácido 8-cloro-6-(triflúorometil ) imidazo [1 , 2 -a] piridin-2 -carboxílico se pone en contacto con un agente de cloración en el intervalo de temperatura de 0 a 85 °C.

Modalidad 29. El método de la Modalidad 28, en donde el ácido 8-cloro-6- (triflúorometil) imidazo [1, 2-a] piridin-2 -carboxílico se pone en contacto con un cloruro de tionilo en el intervalo de temperatura de 75 a 85 °C.

Modalidad 30. El método de cualquiera de las Modalidades 19 a 29, en donde el exceso de agente de cloración se elimina del cloruro de 8-cloro-6-triflúorometil-imidazo [1 , 2 -a] iridin-2 -carbonilo antes de que se ponga en contacto con sulfonamida de 2-cloro-5-metoxibenceno.

Modalidad 31. El método de cualquiera de las Modalidades 18 a 30, en donde el cloruro de 8-cloro-6-triflúorometil-imidazo [1, 2-a] iridin-2 -carbonilo de la etapa (A) se encuentra en la forma de una sal de HC1.

Modalidad 32. El método de cualquiera de las Modalidades 22 a 31, en donde el cloruro de 8-cloro-6-triflúorometil-imidazo [1, 2-a] piridin-2-carbonilo de la etapa (A) se encuentra en la forma de una suspensión en el solvente de cloración.

Modalidad 33. El método de cualquiera de las Modalidades 18 a 32, en donde la relación molar del ácido 8-cloro-6-triflúorometil-imidazo [1, 2-a] iridin-2 -carboxílico y la sulfonamida de 2-cloro-5-metoxibenceno de la etapa (A) se encuentra en el intervalo de 1:1.1 a 1:1.

Modalidad 34. El método de cualquiera de las Modalidades 18 a 33, en donde en la etapa (A) el cloruro de 8-cloro-6-triflúorometil -imidazo [1 , 2 -a] piridin-2 -carbonilo y la sulfonamida de 2-cloro-5-metoxibenceno se ponen en contacto en presencia de una base.

Modalidad 35. El método de la Modalidad 34, en donde la base es una amina terciaria.

Modalidad 36. El método de la Modalidad 35, en donde la base es tributilamina, trietilamina o diisopropiltilamina .

Modalidad 37. El método de la Modalidad 36, en donde la base es tributilamina.

Modalidad 38. El método de cualquiera de las Modalidades de 34 a 37, en donde la relación molar de la base a sulfonamida de 2-cloro-5-metoxibenceno de la etapa (A) se encuentra en el intervalo de 2.8:1 a 3.5:1.

Modalidad 39. El método de cualquiera de las Modalidades 22 a 38, en donde el primer solvente comprende una mezcla del solvente de cloración con al menos un solvente seleccionado de acetato de etilo, tetrahidrofurano, diclorometano y dicloroetano con el solvente de cloración.

Modalidad 40. El método de la Modalidad 39, en donde el primer solvente comprende una mezcla del solvente de cloración con acetato de etilo.

Modalidad 40a. El método de la Modalidad 40, en donde el primer solvente comprende una mezcla de tolueno con acetato de etilo.

Modalidad 41. El método de cualquiera de las Modalidades 18 a 40a, en donde en la etapa (A) el cloruro de 8 -cloro-6 -triflúorometil-imidazo [1 , 2 -a] piridin-2 -carbonilo y la sulfonamida de 2-cloro-5-metoxibenceno se ponen en contacto en el intervalo de temperatura de 0 a 25 °C.

Modalidad 42. El método de la Modalidad 41, en donde en la etapa (A) el cloruro de 8-cloro-6-triflúorometil-imidazo [1 , 2 -a] piridin-2 -carbonilo y la sulfonamida de 2-cloro-5-metoxibenceno se ponen en contacto en el intervalo de temperatura de 15 a 25 °C.

Modalidad 43. El método de cualquiera de las Modalidades 39 a 42, en donde cuando la reacción de la etapa (A) está completa, se adiciona como máximo 1 equivalente de ácido acuoso para cada equivalente de la base para neutralizar la mezcla de reacción.

Modalidad 44. El método de la Modalidad 43, en donde el ácido acuoso es ácido clorhídrico.

Modalidad 45. El método de las Modalidades 43 o 44, en donde después de la adición de ácido acuoso, la mezcla de reacción se calienta en el intervalo de 50 a 60 °C en el intervalo de una a dos horas para formar la forma sólida intermediaria del Compuesto 1.

Modalidad 46. El método de cualquiera de las Modalidades 43 a 45, en donde después de que se calienta la mezcla de reacción en presencia de ácido acuoso, la mezcla de reacción se enfría a una temperatura en el intervalo de 5 a 15 °C.

Modalidad 47. El método de cualquiera de las Modalidades 18 a 46, en donde en la etapa (B) , la mezcla de reacción se filtra para separar la forma sólida intermediaria del Compuesto 1.

Modalidad 48. El método de la Modalidad 47, en donde la forma sólida intermediaria del Compuesto 1 es un solvato .

Modalidad 48a. El método de la Modalidad 48, en donde la forma sólida intermediaria del Compuesto 1 es un solvato de tolueno.

Modalidad 48b. El método de la Modalidad 47, en donde la forma sólida intermediaria del Compuesto 1 es un polimorfo o una mezcla de polimorfos no solvatados Modalidad 49. El método de cualquiera de las Modalidades 18 a 48b, en donde la forma sólida intermediaria del Compuesto 1 separada en la etapa (B) se pone en contacto con un segundo solvente en la etapa (C) para convertir la forma sólida intermediaria del Compuesto 1 en la Forma de polimorfo A.

Modalidad 50. El método de cualquiera de las Modalidades 18 a 49, en donde la temperatura en la etapa (C) se encuentra entre 30 °C y el punto de ebullición del segundo solvente.

Modalidad 51. El método de la Modalidad 50, en donde la temperatura de la etapa (C) es al menos 30 °C.

Modalidad 51a. El método de la Modalidad 50, en donde la temperatura de la etapa (C) es al menos 55 °C.

Modalidad 52. El método de la Modalidad 50, en donde la temperatura de la etapa (C) es como máximo el punto de ebullición del segundo solvente.

Modalidad 53. El método de cualquiera de las Modalidades 18 a 52, en donde el segundo solvente comprende agua, metanol, acetona o .ra-heptano.

Modalidad 54. El método de la Modalidad 53, en donde el segundo solvente comprende agua o metanol.

Modalidad 55. El método de la Modalidad 54, en donde el segundo solvente comprende agua.

Modalidad 56. El método de cualquiera de las Modalidades 18 a 55, en donde el segundo solvente es agua y la temperatura de la etapa (C) se encuentra en el intervalo de 90 a 100 °C.

Modalidad 57. El método de cualquiera de las Modalidades 18 a 54, en donde el segundo solvente es metanol y la temperatura de la etapa (C) se encuentra en el intervalo de 55 a 65 °C.

Modalidad 58. El método de cualquiera de las Modalidades 18 a 57, en donde cuando la conversión de la etapa (C) está completa, el segundo solvente se enfría y la Forma de polimorfo A se separa del segundo solvente por filtración .

Las modalidades de esta invención, que incluyen las Modalidades 1-58 que se mencionan arriba, así como cualquier otra modalidad descrita en la presente invención, pueden combinarse de cualquier forma.

El Compuesto 1 es 8-cloro-N- [ (2-cloro-5-metoxifenil) sulfonil] -6- (triflúorometil ) -imidazo [1,2-a] piridin-2-carboxamida y tiene la siguiente estructura molecular: Ahora, se ha descubierto que el estado sólido del Compuesto 1 puede prepararse en más de una forma sólida. Estas formas sólidas incluyen una forma sólida amorfa, en la cual no hay un orden de largo alcance en las posiciones de las moléculas (por ejemplo, espumas y vidrios) . Estas formas sólidas incluyen, además, formas cristalinas, en las cuales las moléculas constituyentes se arreglan en un patrón de repetición ordenada que se extiende en las tres dimensiones espaciales. El término "polimorfo" se refiere a una forma cristalina particular de un compuesto químico que puede existir en más de una estructura cristalina (por ejemplo, tipo red) en el estado sólido. El término "polimorfos de embalaje" se refiere a formas cristalinas particulares de un compuesto que tiene distintos embalajes cristalinos. Las formas cristalinas del Compuesto 1 en esta invención se relacionan con modalidades, las cuales incluyen un solo polimorfo (es decir, una sola forma cristalina) y modalidades, las cuales incluyen una mezcla de polimorfos (es decir, diferentes formas cristalinas) . Los polimorfos pueden diferir en las propiedades químicas, físicas y biológicas como la forma del cristal, la densidad, la dureza, el color, la estabilidad química, la temperatura de fusión, la higroscopicidad, la suspensibilidad, la solubilidad, el índice de disolución y la disponibilidad biológica. Una persona con experiencia en la técnica apreciará que un polimorfo del Compuesto 1 puede exhibir efectos beneficiosos (por ejemplo, la adecuación para la preparación de formulaciones útiles, la estabilidad, rendimiento biológico mejorado) comparado con otro polimorfo o una mezcla de polimorfos del Compuesto 1. Las diferencias con respecto a la estabilidad química, la filtrabilidad, la solubilidad, la higroscopicidad, la temperatura de fusión, la densidad sólida y la fluidez pueden tener un efecto significativo en el desarrollo de los métodos de producción y las formulaciones, y la eficacia del control de nematodos . Ahora, se ha logrado la preparación y el aislamiento de polimorfos particulares del Compuesto 1.

Una forma de polimorfo cristalino del Compuesto 1, designado como Forma de polimorfo TS es un solvato de tolueno 1:1 (relación molar). La Forma de polimorfo TS puede caracterizarse por difracción de polvo de rayos X y calorimetría de barrido diferencial.

El patrón de difracción de polvo de rayos X de la Forma de polimorfo TS del Compuesto 1 se muestra en la Figura 1. Los valores 2T correspondientes se tabulan en la Tabla 8 del Ejemplo de caracterización 5. La Forma de polimorfo TS del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de difracción de rayos X en polvo de Cu(K l) a temperatura ambiente que tiene al menos las posiciones de reacción 2T (en grados) La difracción de rayos X de un solo cristal puede usarse, además, para caracterizar la Forma de polimorfo TS . Una descripción de difracción de rayos X de un solo cristal de la Forma de polimorfo TS se proporciona en el Ejemplo de caracterización 10. Los cristales de la Forma de polimorfo TS tienen una celda unitaria triclínica y, típicamente, exhiben una morfología similar a una aguja.

La Forma de polimorfo TS del Compuesto 1 puede caracterizarse, además, por calorimetría de barrido diferencial. La calorimetría de barrido diferencial (DSC, por sus siglas en inglés) indica que la temperatura de fusión de la Forma de polimorfo TS es aproximadamente 217 °C. Los detalles de un experimento de DSC se proporcionan en el Ejemplo de caracterización 11.

La Forma de polimorfo TS puede prepararse directamente durante la preparación del Compuesto 1 a partir de sus materias primas en presencia de solvente de tolueno como se describe en el Ejemplo de preparación 1. La Forma de polimorfo TS puede prepararse, además, mediante la evaporación lenta de una solución saturada del Compuesto 1 en tolueno. La Forma de polimorfo TS puede convertirse en otras formas o mezclas de formas de polimorfo como se describe en los Ejemplos de preparación 2 a 4.

Un segundo polimorfo cristalino del Compuesto 1 se designa como Forma de polimorfo A. Esta forma sólida es no solvatada. La Forma de polimorfo A puede caracterizarse por difracción de polvo de rayos X, análisis de estructura de rayos X de un solo cristal y calorimetría de barrido diferencial (DSC, por sus siglas en inglés) .

El patrón de difracción de polvo de rayos X de la Forma de polimorfo A del Compuesto 1 se muestra en la Figura 1. Los valores 2T correspondientes se tabulan en la Tabla 4 del Ejemplo de caracterización 1. La Forma A del polimorfo del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de difracción de rayos X en polvo de Cu(Kal) a temperatura ambiente que tiene al menos las posiciones de reacción 2T (en grados) La difracción de rayos X de un solo cristal puede usarse, además, para caracterizar la Forma de polimorfo A. Una descripción de la difracción de rayos X de un solo cristal de la Forma de polimorfo A se proporciona en el Ejemplo de caracterización 6. Los cristales de la Forma de polimorfo A tienen una celda unitaria triclínica y, típicamente, exhiben una morfología de bloque irregular.

La Forma A del polimorfo del Compuesto 1 puede caracterizarse, además, por calorimetría de barrido diferencial. La DSC indica que la temperatura de fusión de la Forma de polimorfo A es aproximadamente 219 °C. Los detalles de un experimento de DSC se proporcionan en el Ejemplo de caracterización 11. La Forma de polimorfo A es física y químicamente estable en su forma sólida pura (mostrada en el Ejemplo de caracterización 13).

La Forma de polimorfo A puro puede prepararse al desolvatar el solvato de tolueno (Forma TS) mediante calentamiento en un solvente como agua o metanol, como se describe en los Ejemplos de preparación 3 y 4. La Forma de polimorfo A del Compuesto 1 puede prepararse, además, mediante el calentamiento de una mezcla de las Formas de polimorfo A y B en o cerca del punto de ebullición de un solvente y, después, el enfriamiento nuevamente a temperatura ambiente o inferior como se describe en el Ejemplo de preparación 5. Metanol, agua, acetona o n-heptano son solventes particularmente útiles para este método .

Otra forma de polimorfo cristalina del Compuesto 1 se designa como Forma de polimorfo B. Esta forma sólida es no solvatada. La Forma B de polimorfo puede caracterizarse por difracción de polvo de rayos X y calorimetría de barrido diferencial .

La difracción de rayos X de un solo cristal puede usarse, además, para caracterizar la Forma de polimorfo B. Una descripción de la difracción de rayos X de un solo cristal de la Forma de polimorfo B se proporciona en el Ejemplo de caracterización 7. Los cristales de la Forma de polimorfo B tienen una celda unitaria triclínica y, típicamente, exhiben una morfología de prisma.

Se calculó un patrón en polvo simulado a partir de las coordenadas atómicas y los parámetros celulares determinados de la estructura de un solo cristal para la Forma de polimorfo B del Compuesto 1, y se muestra en la Figura 1. Los valores 2T correspondientes del patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma de polimorfo B se tabulan en la Tabla 5 del Ejemplo de caracterización 2. La Forma de polimorfo B del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de difracción de rayos X en polvo simulado de CU(KOÍI) a -100 °C que tiene al menos las posiciones de reacción 2T (en grados) La Forma de polimorfo B del Compuesto 1 puede caracterizarse, además, por calorimetría de barrido diferencial. La DSC indica que el punto de fusión de la forma de polimorfo B es de aproximadamente 218 °C. Los detalles de un experimento de DSC se proporcionan en el Ejemplo de caracterización 11.

La Forma de polimorfo B puede obtenerse como una mezcla con la Forma de polimorfo A mediante desolvatación del solvato de tolueno (Forma TS) como se describe en el Ejemplo de preparación 2. La Forma de polimorfo B puede prepararse mediante el calentamiento de la mezcla de las Formas de polimorfo A y B en diclorometano como se describe en el Ejemplo de preparación 5. La Forma de polimorfo B del Compuesto 1 puede prepararse, además, por sublimación de gradiente térmico a 160 °C.

Otra forma de polimorfo cristalina del Compuesto 1 se designa como Forma de polimorfo C. Esta forma sólida es no solvatada. La Forma de polimorfo C puede caracterizarse por difracción de polvo de rayos X y análisis de estructura de rayos X de un solo cristal.

La difracción de rayos X de un solo cristal puede usarse para caracterizar la Forma de polimorfo C. Una descripción de la difracción de rayos X de un solo cristal de la Forma de polimorfo C a -100 °C se proporciona en el Ejemplo de caracterización 8 y, a 23 °C, en el Ejemplo de caracterización 14. Los cristales de la Forma de polimorfo C tienen una celda unitaria triclínica y exhiben, típicamente, una morfología de placa triangular.

Se calculó un patrón en polvo simulado a partir de las coordenadas atómicas y los parámetros celulares determinados de la estructura de un solo cristal para la Forma de polimorfo C a -100 °C del Compuesto 1, y se muestra en la Figura 1. Los valores 2T correspondientes del patrón simulado de difracción de rayos X en polvo de Cu(Kal) a -100 °C de la Forma de polimorfo C se tabulan en la Tabla 6 del Ejemplo de caracterización 3. Los valores 2T correspondientes de la temperatura ambiente del patrón simulado de difracción de rayos X en polvo de Cu(K l) de la Forma C del polimorfo se tabulan en la Tabla 22 del Ejemplo de caracterización 15.

La Forma de polimorfo C del Compuesto 1 puede prepararse mediante sublimación de gradiente térmico a 160 °C.

Otra forma de polimorfo cristalina del Compuesto 1 se designa como Forma de polimorfo D. Esta forma sólida es no solvatada. La Forma de polimorfo D puede caracterizarse por difracción de polvo de rayos X y calorimetría de barrido diferencial .

La difracción de rayos X de un solo cristal puede usarse, además, para caracterizar la Forma de polimorfo D. Una descripción de la difracción de rayos X de un solo cristal de la Forma de polimorfo D se proporciona en el Ejemplo de caracterización 9. Los cristales de la Forma de polimorfo D tienen una celda unitaria triclínica y, típicamente, exhiben una morfología de bloque irregular.

Se calculó un patrón en polvo simulado a partir de las coordenadas atómicas y los parámetros celulares determinados de la estructura de un solo cristal para la Forma de polimorfo D del Compuesto 1, y se muestra en la Figura 1. Los valores 2T correspondientes del patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma de polimorfo D se tabulan en la Tabla 7 del Ejemplo de caracterización 4. La Forma de polimorfo D del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de difracción de rayos X en polvo simulado de Cu(Kal) a -100 °C que tiene al menos las posiciones de reacción 2T (en grados) La Forma de polimorfo D del Compuesto 1 puede caracterizarse, además, por calorimetría de barrido diferencial. La DSC indica que la temperatura de fusión de la Forma de polimorfo D es aproximadamente 218 °C. Los detalles de un experimento de DSC se proporcionan en el Ejemplo de caracterización 11.

La forma de polimorfo D pura puede prepararse mediante el calentamiento de la mezcla de las Formas de polimorfo A y B en acetonitrilo o ácido acético como se describe en los Ejemplos de preparación 5 y 6.

El Compuesto 1 puede existir, además, como un sólido amorfo. El patrón de difracción de rayos X en polvo (pXRD, por sus siglas en inglés) para la forma amorfa del Compuesto 1 muestra un patrón de reflejo amplio a través del ángulo dos-theta que carece de señales de reflejo individuales y, así, se distingue fácilmente de los patrones de pXRD del Compuesto 1. La forma sólida amorfa puede prepararse mediante los métodos conocidos en la técnica, tal como evaporación hasta secado de soluciones que contienen el Compuesto 1, por enfriamiento rápido del Compuesto 1 fundido, por secado por aspersión de una solución del Compuesto 1 o por liofilización de una solución congelada que contiene el Compuesto 1.

El Compuesto 1 puede prepararse mediante una variedad de métodos. Un método incluye acoplar el ácido inicial ácido 8-cloro-6- (triflúorometil) imidazo [1, 2-a] iridin-2 -carboxílico y 2 -cloro-5 -metoxibencensulfonamida con cualquier cantidad de reactivos de acoplamiento formadores de enlaces amida. Un método especialmente útil usa clorhidrato de 1- (3-dimetil-aminopropil) -3-etil-carbodiimida y se describe en el Ejemplo de síntesis 1 en la publicación de patente mundial núm. WO 2010/129500. Otro método usa el anhídrido mezclado del ácido carboxílico inicial como un método para promover la formación sencilla de enlaces amida con la sulfonamida. Algunos de los reactivos más útiles usados para elaborar el anhídrido mezclado del ácido carboxílico inicial son el cloroformiato de etilo y el cloroformiato de isobutilo. Otro método para preparar el Compuesto 1 incluye formar un éster del ácido inicial y hacerlo reaccionar con la sal de sodio de la sulfonamida. Los ésteres útiles del ácido inicial son el metil o etil éster. La sal de sodio de la sulfonamida puede prepararse mediante la reacción con hidruro de sodio. El Compuesto 1 puede prepararse, además, del cloruro de ácido del ácido carboxílico inicial y el acoplamiento con la sulfonamida como se describe en el Ejemplo de preparación 1.

La preparación de la Forma de polimorfo A del Compuesto 1 puede lograrse mediante un proceso, en donde el Compuesto 1 se prepara de sus materias primas (Ejemplo de preparación 1) para rendir, inicialmente, una forma sólida intermediaria del Compuesto 1. La forma sólida intermediaria aislada inicialmente puede ser una mezcla de formas de polimorfo, una forma de polimorfo distinta de la Forma A o un solvato del Compuesto 1. La forma sólida intermediaria del Compuesto 1 puede convertirse en la Forma de polimorfo A mediante una variedad de métodos (Ejemplos de preparación 2 a 5 y Ejemplo de caracterización 19) .

Un método especialmente útil para preparar la Forma de polimorfo A del Compuesto 1 es un proceso en donde la forma sólida intermediaria del Compuesto 1 es un solvato de tolueno (Forma de polimorfo TS) . La Forma de polimorfo TS se prepara directamente de materias primas precursoras como se muestra en el Esquema de reacción 1. El método incluye tratar un compuesto de la Fórmula 2 (ácido 8-cloro-6- (triflúorometil) imidazo[l, 2 -a] piridin-2 -carboxílico) con un agente de cloración en presencia de un solvente de cloración del Compuesto 3. El Compuesto 3 del cloruro de ácido, después, se trata con un compuesto de la Fórmula 4 (2-cloro-5-metoxibencensulfonamida) en presencia de una base para formar una sal del Compuesto 1. Cuando la reacción está completa, la mezcla se trata con ácido acuoso para neutralizar cualquier exceso de base y asegurar la formación del producto de sulfonamida de acilo neutral . La suspensión acuosa se calienta y agita para disolver sales y promover la cristalización del producto a partir de la solución. El producto se cristaliza como el solvato de tolueno del Compuesto 1 (Forma TS) y se separa mediante separación sólido-líquido (por ejemplo, filtración) y se seca para formar el solvato puro o se procesa más aun para formar la Forma de polimorfo A.

Esquema de reacción 1 La reacción que corresponde a la primera parte del Esquema de reacción 1 se lleva a cabo, típicamente, mediante el uso de 1 a 2 equivalentes molares del agente de cloracion comparado con el Compuesto 2. Más típicamente, la relación molar del agente de cloracion al compuesto de la Fórmula 2 se encuentra en el intervalo de aproximadamente 1.2:1 a aproximadamente 1.5:1. Se necesita una relación mayor de agente de cloración a Compuesto 2 si el Compuesto 2 contiene agua residual. Los agentes de cloración que resultan útiles para esta transformación incluyen cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o fosgeno. El cloruro de tionilo es especialmente útil. La formación del cloruro de ácido se cataliza, usualmente, mediante la adición de una formamida en el intervalo de 1 a 10 por ciento en peso comparada con el Compuesto 2. Los catalizadores útiles para la formación de cloruro de ácido incluyen N, N-dimetilformamida y N-formilpiperidina . Los solventes útiles para la cloración en el Esquema de reacción 1 (solvente de cloración) son cualquier solvente inerte al reactivo de cloración. Los solventes especialmente útiles son tolueno, xilenos, clorobenceno, anisol, mesitileno y tetralin. El tolueno es un solvente especialmente útil. La formación del cloruro de ácido (Compuesto 3) se lleva a cabo, usualmente, en un intervalo de temperatura adecuado para el reactivo de cloración, usualmente, en el intervalo de 0 a 85 °C o cerca del punto de ebullición del reactivo de cloración. Las temperaturas inferiores son adecuadas para el cloruro de oxalilo o el fosgeno. Una temperatura en el intervalo de 75 a 85 °C es útil para el cloruro de tionilo. El progreso de la reacción podría monitorearse por la formación del éster de metilo del Compuesto 2. Una alícuota de la mezcla de reacción se trata con metanol y se analiza por HPLC para determinar la relación del Compuesto 2 no reaccionado y el éster de la reacción del Compuesto 3 con metanol. Los tiempos de reacción están, típicamente, en el intervalo de 2 a 3 horas. Finalmente, para separar el cloruro de ácido del agente de cloración, la mezcla de reacción se calienta al punto de ebullición de la mezcla de reacción para eliminar el exceso de agente de cloración (cloruro de tionilo) y reducir la cantidad de solvente. La masa de reacción se concentra a aproximadamente medio volumen y la suspensión resultante (Compuesto 3 en solvente de cloración) se enfría a temperatura ambiente. Cuando el cloruro de tionilo es el agente de cloración y el tolueno es el solvente de cloración, la suspensión resultante es la sal de clorhidrato del Compuesto 3 en tolueno.

La segunda parte del Esquema de reacción 1 incluye la reacción del Compuesto de la Fórmula 3 y la sulfonamida de la Fórmula 4 para formar la sulfonamida de acilo del Compuesto 1. La relación molar de los reactivos se encuentra, típicamente, en el intervalo de 1 a 1.1 equivalentes del Compuesto 4 a 1 equivalente del Compuesto 2; es especialmente útil una relación de 1.05 equivalentes del Compuesto 4 a 1 equivalente del Compuesto 2. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo en presencia de una base para neutralizar el equivalente de cloruro de hidrógeno liberado. La cantidad de base usada se encuentra, tí icamente, en el intervalo de 2.5 a 4 equivalentes comparada con la sulfonamida; es especialmente útil una relación de 2.8 a 3.5. La base se usa para neutralizar el equivalente de HCl de la materia prima de la sal de cloruro de ácido (el nitrógeno que contiene heterociclo en el Compuesto 3 forma una sal de clorhidrato en condiciones acídicas fuertes) y el equivalente de HCl generado en la reacción del cloruro de ácido y la sulfonamida. La base elimina, además, un protón del grupo funcional de aci1sulfonamida acídica en el producto para formar una sal del producto. Puede usarse una variedad de aminas terciarias como bases para esta reacción de acoplamiento. Los ejemplos son tributilamina, trietilamina y diisopropiletilamina . Los solventes útiles para la segunda parte del Esquema de reacción 1 son solventes apróticos polares que proporcionan alguna solubilidad para la sulfonamida y el Compuesto 1. Los solventes útiles incluyen acetato de etilo, tetrahidrofurano, diclorometano y dicloroetano . El acetato de etilo es especialmente útil. La suspensión de cloruro de ácido de la parte A se diluye, usualmente, con acetato de etilo en una relación de 1 volumen de suspensión de tolueno a 1 a 2 volúmenes de acetato de etilo. El "primer solvente" del proceso para preparar la Forma de polimorfo A del Compuesto 1 (etapa (A) ) es una mezcla del solvente de cloración y el solvente adicionado para la solubilidad en la reacción de acoplamiento (por ejemplo, acetato de etilo) . La mezcla de reacción (Compuesto 3 en la mezcla de solvente) se enfría a una temperatura en el intervalo de 0 a 15 °C y se trata con el Compuesto 4. La base de amina terciaria, después, se adiciona por goteo y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente. La reacción se agita durante un tiempo en el intervalo de 2 a 18 horas. La reacción se monitorea nuevamente al tratar una alícuota de la mezcla de reacción con metanol y al observar las relaciones relativas de éster de metilo del Compuesto 2, Compuesto 4 y Compuesto 1.

Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluye, usualmente, con agua para disolver las sales y reducir la solubilidad del producto; así, se promueve la cristalización del producto de alta pureza. Después, se adiciona ácido acuoso a la mezcla de reacción para formar una sal de cualquier exceso de amina terciaria que no estuviera en la forma de sal de clorhidrato. Esta acidificación es necesaria para liberar el producto del Compuesto 1 en su forma neutral de la sal de amina terciaria que se forma con el grupo funcional de acilsulfonamida acídica en el producto. Típicamente, se adiciona al menos aproximadamente 1 equivalente molar de ácido por cada equivalente de base de amina terciaria en exceso del número de equivalentes del cloruro de ácido usado en la reacción. Puede adicionarse más de 1 equivalente de ácido por cada equivalente de base de amina terciaria usado en la reacción para asegurar un ambiente acídico, aunque a fin de minimizar los costos y la eliminación de desperdicios, se adiciona, típicamente, una cantidad no mayor a 0.5 equivalentes de exceso de ácido. Pueden usarse otros ácidos solubles en agua en lugar de ácido clorhídrico. Un ejemplo de otro ácido soluble en agua adecuado es ácido sulfúrico. Para ácidos multipróticos , los equivalentes molares de ácidos podrían tener que ajustarse de acuerdo con la cantidad de protones disponibles. Cuando la adición del ácido se completa, la mezcla de reacción se calienta, típicamente, en el intervalo de 50 a 60 °C y se agita en el intervalo de 1 a 2 horas. Este procedimiento promueve la formación de cristales de mayor tamaño para facilitar la filtración. La suspensión de reacción, después, se enfría a una temperatura en el intervalo de 5 a 15 °C y se filtra. El sólido húmedo se lava varias veces con agua para remover las trazas de sal y el exceso de ácido. Después, el sólido húmedo se lava, además, varias veces con tolueno para desplazar cualquier agua restante y acetato de etilo del producto sólido. Este sólido húmedo crudo es un solvato de 1:1 (relación molar) del Compuesto 1 y tolueno (Forma de polimorfo TS) .

El solvato de tolueno (Forma TS) del producto se forma del solvente de tolueno usado en la primera parte del proceso que se llevó a cabo en la segunda parte del proceso para preparar el Compuesto 1. Si la cloración se lleva a cabo con un solvente distinto de tolueno, la forma sólida intermediaria resultante del Compuesto 1 no se aislará como un solvato de tolueno. El producto crudo del compuesto 1 puede aislarse como un solvato de cualquier solvente que es parte de la mezcla del "primer solvente" usada en el proceso de acoplamiento, si forma un solvato fuerte. Alternativamente, cuando los solventes usados en la preparación del Compuesto 1 no tienen una tendencia a formar solvatos (por ejemplo, o-xileno) , entonces, la forma sólida intermediaria del producto del Compuesto 1 puede aislarse como un polimorfo o una mezcla de polimorfos no solvatado.

El Compuesto 1 en la forma de un solvato, un polimorfo o una mezcla de polimorfos no solvatado, se "separa", inicialmente , de la mezcla de reacción mediante filtración para dar un sólido húmedo o una torta húmeda. La forma sólida separada del Compuesto 1, después, puede "aislarse" más aun mediante secado o eliminación de las últimas trazas de solvente que se adhieren a la superficie externa del sólido. El sólido húmedo separado o el sólido seco aislado, después, puede convertirse en otras formas de polimorfo. El sólido aislado puede caracterizarse, además, mediante una variedad de métodos analíticos.

La Forma de polimorfo TS sólida, húmeda y cruda puede usarse como está para una conversión adicional como se describe en el Ejemplo de preparación 3. La Forma de polimorfo TS puede desolvatarse y convertirse en la Forma de polimorfo A al formar una suspensión en agua y destilarse a aproximadamente 95-96 °C en un aparato que permite la remoción de tolueno en el destilado mediante destilación azeotrópica, por ejemplo, mediante el uso de una trampa de Dean-Stark. La mezcla se calienta durante 3 a 5 horas y el agua recolectada en la trampa de Dean-Stark se devuelve a la reacción para mantener un volumen de reacción constante mientras se elimina el tolueno de la suspensión. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra y se seca bajo vacío (8-15 kPa de presión absoluta) a 55 °C durante una hora. El producto resultante es la Forma de polimorfo A pura como se determinó por pXRD. Las variaciones de este procedimiento que resultan en la misma conversión de la Forma de polimorfo TS en la Forma A se describen en el Ejemplo de preparación 4. El agua, el metanol y las mezclas de agua y metanol pueden actuar como el solvente para el procedimiento de desolvatación mediante destilación, por ejemplo, con el aparato de Dean-Stark. La reacción de desolvatación/conversión de polimorfo puede lograrse a una temperatura entre aproximadamente 30 °C y el punto de ebullición del solvente. La reacción de desolvatación/conversión de polimorfo es especialmente eficaz a una temperatura entre aproximadamente 55 °C y el punto de ebullición del solvente (el punto de ebullición del solvente varía dependiendo del solvente o la mezcla de solventes usados) como se muestra en la Tabla 2 del Ejemplo de preparación 4. El resultado consistente es la Forma de polimorfo A pura que indica que es la forma de polimorfo más estable en el intervalo de las condiciones de reacción estudiadas .

El sólido húmedo crudo de la Forma de polimorfo TS puede desolvatarse, además, mediante secado en un horno de vacío a aproximadamente 90 °C (8-15 kPa de presión absoluta) durante aproximadamente 4 días para dar una mezcla de Formas de polimorfo A y B como se describe en el Ejemplo de preparación 2. La mezcla de Formas de polimorfo A y B que resulta de la desolvatación de la Forma de polimorfo TS, después, puede convertirse en otras formas de polimorfo como se describe en el Ejemplo de preparación 5. Una muestra de las Formas de polimorfo A y B, derivada originalmente de la desolvatación de la Forma TS, se suspende en un solvente y se calienta y agita durante un período de tiempo y, después, se enfría y se aisla por filtrado y secado en un horno de vacío. En este procedimiento de conversión, puede usarse una variedad de solventes y la forma de polimorfo particular que resulta depende del solvente usado. Los resultados se resumen en la Tabla 3 del Ejemplo de preparación 5. Una variedad de solventes dan la Forma de polimorfo A. El calentamiento bajo agitación a 95-100 °C durante 3 horas en agua o n-heptano resulta en la Forma de polimorfo A. El calentamiento bajo agitación a 60 °C durante 3 horas en metanol resulta, además, en la Forma de polimorfo A. La mezcla de polimorfo inicial se disolvió en algunos de los solventes después de calentarse y, por lo tanto, aquellas soluciones de solvente se enfriaron a o por debajo de la temperatura ambiente para promover la cristalización. La conversión de la forma cristalina en estos solventes resultó en una variedad de formas de polimorfo. La acetona (además, el agua, el metanol y el n-heptano) resultó en la Forma de polimorfo A, el diclorometano resultó en la Forma de polimorfo B y el acetonitrilo y el ácido acético resultó en la Forma de polimorfo D.

La estabilidad relativa de polimorfos puros y mezclas de polimorfos del Compuesto 1 se estudiaron en agua calentada a 95 °C o metanol calentado a 55 °C en el Ejemplo de caracterización 12. En todos los casos, el polimorfo inicial o la mezcla de polimorfos se convirtieron en la Forma A. Estos experimentos indican que la Forma A es la forma de polimorfo más estable termodinámicamenté bajo las condiciones estudiadas. La información en el Ejemplo de caracterización 12 muestra que la Forma de polimorfo B y la Forma de polimorfo D pueden actuar como productos intermedios para preparar la Forma de polimorfo A. Además, se demuestra que la Forma de polimorfo TS es un producto intermedio para preparar la Forma de polimorfo A en los Ejemplos de preparación 3 y 4.

En las conversiones de polimorfos descritas anteriormente no se usaron cristales de semilla, sin embargo, los cristales de semilla pueden usarse para promover la conversión y/o el aumento de la velocidad de conversión de un polimorfo en otro. Las reacciones de conversión del polimorfo se agitan, frecuentemente, mediante una variedad de métodos, incluso, si no se menciona explícitamente. La forma de agitación puede ser agitar el recipiente de reacción o agitar con una barra mecánica o magnética. Las reacciones de conversión del polimorfo pueden agitarse, además, mediante la acción de ebullición del solvente.

Sin entrar en otros detalles innecesarios, se considera que, basándose en la descripción precedente, una persona con experiencia en la técnica puede usar la presente invención. Por lo tanto, los siguientes ejemplos se interpretarán como solamente ilustrativos, sin limitar la descripción en ningún sentido. Las abreviaturas usadas en los ejemplos son las siguientes: rpm es revoluciones por minuto, pXRD es difracción de rayos X en polvo, % en peso es porcentaje en peso medido por HPLC (mediante el uso de un estándar de calibración) , a% es porcentaje por área medida por HPLC a una longitud de onda de 230 nm, DSC es calorimetría de barrido diferencial, TGA es análisis gravimétrico térmico y KFT es titulación de Karl-Fischer .

Los métodos analíticos usados en los ejemplos de preparación se describen abajo o en los Ejemplos de caracterización.

Difracción de rayos X en polvo (p-XRD, por sus siglas en inglés) Se usó difracción de rayos X en polvo para identificar las fases cristalinas de varias muestras del Compuesto 1. La información se obtuvo con un difractómetro automático Philips X'PERT, Modelo 3040. La radiación producida por una fuente de rayos X de ánodos de cobre incluye Cu-K(alfal) , Cu-K(alfa2) y Cu-K(beta). El difractómetro se equipó con un filtro de níquel que elimina la radiación de Cu-K(beta) y deja Cu-K(alfal) y Cu-K(alfa2) en la información sin procesar. Los picos que se originan de Cu-K(alfa 2) se eliminan durante la rutina de picos de búsqueda en el programa de computadoras Jade (programa MDI/Jade versión 9.1) y dejan los valores máximos enumerados de Cu-K(alfal) . La longitud de onda para la radiación de Cu-K(alfal) o CU(KOÍI) enumerada en las Tablas internacionales para Cromatografía de rayos X es 0.154056 nm. Los valores máximos de rayos X 2T enumerados son para la radiación de Cu-K(alfal) , la cual es la radiación más fuerte producida por una fuente de rayos X de ánodos de cobre y, en ocasiones, se abrevia simplemente como Cu-K(alfa) o Cu-Ka. Análisis termogravimétrico (TGA, por sus siglas en inglés) El análisis termo-gravimétrico se llevó a cabo en un equipo de análisis térmico Q5000 para determinar la pérdida de peso relativa de una muestra como una función de temperatura. Las muestras de prueba (2-6 mg) se pesaron con precisión en recipientes de muestras (platino, 100 µ?) . Las muestras se calentaron de la temperatura inicial (25 °C) a la temperatura final (250 o 300 °C) a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min bajo un flujo de nitrógeno de 25 ml/min. Las exploraciones de TGA se analizaron y representaron mediante el uso del programa para computadoras de análisis térmico Thermal Analysis Advantage.

Cromatografía en líquido de alto rendimiento (HPLC, por sus siglas en inglés) La HPLC se usó para determinar la pureza del Compuesto 1 y los productos intermedios. Se usó un sistema de HPLC serie Agilent 1100/1200 con detector de DAD/UV y columna de fase inversa (Agilent Zorbax® SB C18 (4.6 x 150) mm, 3.5 µp?, núm. de pieza: 863953-902) . El régimen de flujo fue 1 ml/min, el tiempo de ejecución fue de 25 min, el volumen de inyección fue de 3.0 µ? y la temperatura del horno de columna fue de 40 °C. Se usó un gradiente de fase móvil de conformidad con la Tabla 1, en donde la fase móvil A fue 0.075 % por volumen de ácido ortofosfórico y la fase móvil B fue acetonitrilo (grado HPLC) . La fase móvil A se preparó al mezclar cuidadosamente 0.75 mi de ácido ortofosfórico (grado AR) con 1000 mi de agua desionizada (grado Milli-Q) y al filtrar a través de un filtro de membrana (0.45 µ?? de tamaño de poros). Los estándares se prepararon al pesar 30.0 mg del estándar en un matraz volumétrico estándar de 100 mi y al disolver y diluir con el diluyente. Las muestras se prepararon al pesar 30.0 mg de la muestra en un matraz volumétrico estándar de 100 mi y al disolver y diluir con el diluyente. Para el análisis, el sistema de HPLC y la columna se equilibraron con la fase móvil inicial. Se llevaron a cabo, en secuencia, una muestra de control, una muestra estándar y una muestra de prueba. El tiempo de retención para el Compuesto 1 fue de aproximadamente 14.8 min. Los picos que aparecen en la muestra de control no se integraron, todos los otros picos se integraron y se informó un a% de pureza del cromatograma de la muestra. Para la determinación del % en peso, la concentración de la muestra de prueba se calibró contra la muestra estándar.

Tabla 1 Tabla de gradiente de fase móvil 25 10 90 Resonancia magnética nuclear de protones (1H-NMR) Se llevó a cabo el análisis de NMR de protones en un instrumento Bruker Advance 300/400. La frecuencia de funcionamiento fue 400 MHz, el intervalo de frecuencia espectral fue 0-16 ppm, el tiempo de retraso fue de 2 segundos, el ancho de pulso fue de 12 ]is , la cantidad de exploraciones mínimas fue 8. Las muestras se prepararon al pesar aproximadamente 0.01 g de muestras o estándares de referencia, al adicionar 0.6 mi de DMS0-d6 para disolver los contenidos y transferirlos a tubos de NMR. El DMSO deuterado (DMS0-d6) fue de Cambridge Isotope Laboratory.

Contenido de agua El análisis del contenido de agua se llevó a cabo por titulación de Karl-Fischer (KFT, por sus siglas en inglés) . Ejemplo de preparación 1 Síntesis de la forma de solvato de tolueno del Compuesto 1 (Forma TS) Paso A: Preparación de cloruro de 8-cloro-6- (trifluorometil) imidazo [1, 2-a] piridina-2-carbonil A un matraz de tres cuellos y fondo redondeado de 3000 mi equipado con un agitador superior, una cavidad térmica, un embudo de adición y un tubo de nitrógeno se le cargó tolueno (1000 mi), piperidina de N-formilo (3.54 g. 0.031 mol) y cloruro de tionilo (67 g, 0.559 mol) a 23 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La masa de reacción resultante se calentó a 82 °C y a esta se le cargó, por lotes (5 lotes) , ácido 8-cloro-6- (triflúorometil) imidazo [1, 2-a] piridin-2-carboxílico (100 g, 0.373 mol) (preparado como en la patente núm. WO 2010/129500) durante un período de 60 min. Las paredes del reactor se enjuagaron con 500 mi de tolueno. Después de la adición, la masa de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 75 min y el progreso de la reacción se monitoreó por HPLC. Para esto, se diluyó 0.5 mi de la masa de reacción con 3 mi de metanol, y la formación de cloruro de ácido se analizó indirectamente al detectar su éster de metilo correspondiente por HPLC) . Después de 2 horas, el análisis de HPLC indicó aproximadamente 0.35 a% de ácido 8-cloro-6- (triflúorometil) imidazo [1, 2-a] iridin-2 -carboxílico no reaccionado y aproximadamente 99.0 a% de metil éster de ácido 8-cloro-6- (triflúorometil) imidazo [1, 2-a] piridin-2-carboxílico. La masa de reacción resultante se calentó más aun a 140 °C (temperatura de baño de aceite) y se destiló a aproximadamente 109 °C (temperatura de masa) y 105-107 °C (temperatura de vapor) a presión atomosferica durante un período de 2.5 horas para eliminar el tolueno (aproximadamente 600 mi) y el exceso de cloruro de tionilo presentes en la masa de reacción. Después de la destilación, la masa de reacción se enfrió gradualmente a 30 °C durante un período de 60 min. La concentración de ácido 8-cloro-6-(triflúorometil) imidazo [1, 2 -a] piridin-2 -carboxilico fue de aproximadamente 0.07 a% y la concentración del metil éster de ácido 8-cloro-6- (triflúorometil) imidazo [1, 2-a] piridin-2-carboxilico fue de aproximadamente 99.2 a% según se midió por HPLC a 230 nm.

Paso B: Preparación de 8-cloro-N- [ (2-cloro-5-metoxifenil) sulfonil] -6- (triflúorometil) -imidazo [1,2-a] piridin-2 -carboxamida (Compuesto 1) La solución de cloruro de ácido resultante de la Etapa A se enfrió a 0 °C durante un período de 30 min y, a esto, se cargó acetato de etilo (400 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0 °C. La masa de reacción resultante se agitó a 0 °C durante 5 min y, a esto, se cargó 2-cloro-5-metoxibencensulfonamida (90 g, 0.391 mol) (preparado como en la patente núm. WO 2010/129500) . A la masa de reacción resultante se adicionó, por goteo, tributilamina (242 g, 1.305 mol) durante un período de 60 min mediante el uso de un embudo de adición. Se observó un aumento de 8 °C durante la adición. Después de la adición, la masa de reacción resultante se agitó a 10 °C durante 30 min y la temperatura se elevó gradualmente a 25 °C. Se monitoreó el progreso de la reacción. Para esto, se diluyó 0.5 mi de la masa de reacción con 3 mi de metanol y se analizó por análisis de HPLC a 230 nm. Después de aproximadamente 15 min a 25 °C, la concentración de metil éster de ácido 8-cloro-6-(triflúorometil) imidazo [1, 2-a] iridin-2-carboxílico fue de aproximadamente 4.30 a%, la concentración de 8-cloro-6-(triflúorometil) imidazo [1, 2-a] piridin-2-carboxílico fue de aproximadamente 1.81 a%, la de 2 -cloro-5-metoxibencensulfonamida fue de aproximadamente 2.86 a% y del Compuesto 1 fue de aproximadamente 86.5 a% . La masa de reacción resultante se agitó durante la noche a 25 °C y el progreso de la reacción se monitoreó por HPLC a 230 nm. Después de 15 horas a 25 °C, la concentración de metil éster de ácido 8-cloro-6- (triflúorometil) imidazo [l,2-a]piridin-2-carboxílico fue de aproximadamente 0.84 a%, la del ácido 8-cloro-6- (triflúorometil) imidazo [1, 2-a] piridin-2 -carboxílico fue de aproximadamente 1.72 a%, la del 2 -cloro-5-metoxibencensulfonamida no reaccionado fue de aproximadamente 2.20 a% y del Compuesto 1 de aproximadamente 91.9 a% .

La masa de reacción se agitó a 25 °C y, a esto, se cargó agua (360 mi) a 25 °C durante un periodo de 60 min. A la mezcla de reacción resultante, se adicionó una solución de HC1 (32 por ciento en peso, 191 g) en 200 mi de agua durante un periodo de 45 min. Durante la adición de HC1, la masa de reacción se transformó inicialmente en una solución transparente y, después, se transformó gradualmente en un líquido opaco durante el final de la adición. Se observó un aumento de 9 °C durante esta adición. Después de la adición, la masa de reacción resultante se calentó a 55 °C, se agitó durante 60 min, se enfrió gradualmente a 5 °C, después, se agitó a 5 °C durante 30 min y se filtró. La torta húmeda se lavó con agua (3 veces con 3100 mi) y se secó al vacío en un embudo Büchner. El material secado al vacío se analizó en busca del contenido de cloruro, el cual indicó que no había una cantidad significativa de sales de cloruro presente. La torta húmeda se lavó con tolueno (2 x 400 mi) y se secó al vacío en un embudo Büchner durante aproximadamente 12 horas. El producto crudo se obtuvo como 185 gramos de un sólido blancuzco. El contenido de tolueno y acetato de etilo en el producto fue 17.3 % en peso y 0.855 % en peso, respectivamente. El contenido de agua fue de 0.84 % en peso. La pureza del HPLC del producto crudo (muestra húmeda) fue 99.8 a% y 80.0 % en peso. El rendimiento basado en el análisis del % en peso de HPLC fue 85 %.

La 1H-NMR fue consistente con el Compuesto 1 [ (DMSO-d6) d 3.86 (s, 3H) , 7.30 (d, 1H) , 7.57 (dd, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 9.34 (d, 1H) ] que contiene tolueno. La relación molar del tolueno y el Compuesto 1 fue aproximadamente 1.06 lo que indica un solvato de tolueno 1:1. El patrón de difracción de pXRD fue consistente con el solvato de tolueno (Forma TS) del Compuesto 1. El sólido húmedo crudo se usó para estudios de conversión de formas.

Ejemplo de preparación 2 Preparación de Formas A y B mezcladas del Compuesto 1 El solvato de tolueno del Compuesto 1 se preparó como se describe en el Ejemplo de preparación 1 y se desolvató mediante secado en un horno de vacío (8-15 kPa de presión absoluta) a 90 °C durante 4 días. El contenido de tolueno en el producto fue 0.11 % en peso y el contenido de agua fue 0.09 % en peso .

La 1H-NMR fue consistente con el Compuesto 1 [ (DMS0-d6) d 3.86 (s, 3H) , 7.30 (d, 1H) , 7.57 (dd, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 8.84 (s, 1H) , 9.34 (d, 1H) ] . La pureza por HPLC fue 99.9 a% y 99.0 % en peso. El termograma de DSC mostró dos endotermias con temperaturas pico de 211.1 °C y 219.1 °C. El patrón de pXRD confirma que el material era cristalino y correspondía a una mezcla de cristales de la Forma A y la Forma B.

Ejemplo de preparación 3 Conversión del solvato de tolueno del Compuesto 1 en la Forma A^_ A un matraz de tres cuellos y fondo redondeado de 500 mi equipado con un agitador superior, baño de aceite, una aparato de Dean-Stark y una sonda de temperatura se le cargó 25 g de la torta húmeda del Compuesto 1 preparada de conformidad con el Ejemplo de preparación 1 (contenido de tolueno = 17.3 % en peso) y agua (75 mi) a 25 °C. La masa de reacción resultante se calentó a 95 °C (temperatura de masa de reacción) y se mantuvo a 95-96 °C durante un periodo de 5 horas mientras se agitó a 850 rpm. El agua recolectada del aparato de Dean-Stark se recicló para mantener un volumen de reacción constante mientras se eliminaba el tolueno de la masa de reacción. Después de aproximadamente 3 horas no se observó más destilación de tolueno. Se tomó una muestra de suspensión de la masa de reacción bajo agitación. El contenido de tolueno y acetato de etilo de la suspensión se determinó por análisis de GC como 56 ppm y 17 ppm, respectivamente. Se tomó aproximadamente 10 mi de la muestra de la mezcla de reacción, se enfrió a 25 °C, se filtró y se secó al vacío en un embudo Büchner durante 15 min. La torta húmeda mostró aproximadamente 429 ppm de tolueno y 36 ppm de acetato de etilo. La torta húmeda se secó en un horno de vacío a 55 °C (8-15 kPa de presión absoluta) durante aproximadamente 1 hora y se analizó por DSC y pXRD. La información de DSCy pXRD fue consistente con la Forma A del Compuesto 1.

Dado que la porción de la muestra de la masa de reacción indicó la conversión en la Forma A, se filtró la totalidad de la masa de reacción, se secó en un horno de vacío (8-15 kPa de presión absoluta) a 55 °C durante 1 hora. El producto seco se analizó por pXRD y DSC. La información de DSCy pXRD fue consistente con la Forma A del Compuesto 1.

Ejemplo de preparación 4 Estudios de conversión adicional de polimorfos del solvato de tolueno (Forma TS) del Compuesto 1 Los experimentos de conversión de forma de conformidad con el Ejemplo preparativo 3 se condujeron con agua, metanol y la mezcla de estos como el medio de suspensión. Las condiciones experimentales y el aparato que se usaron se describen en el Ejemplo preparativo 3 a menos que se indique de cualquier otra forma. En cada experimento se usaron 25 g de la torta húmeda del Compuesto 1 preparada de conformidad con el Ejemplo de preparación 1 (contenido de tolueno = 17.3 % en peso) como materia prima. Las condiciones experimentales se resumen en la Tabla 2. Las condiciones del Ejemplo preparativo 3 se incluyen para referencia. Las suspensiones se sometieron a destilación azeotrópica bajo condiciones de reflujo para eliminar el tolueno mediante el uso del aparato de Dean-Stark. Después de 3 a 5 horas no se eliminó visiblemente más tolueno y las suspensiones resultantes se filtraron, se secaron en un horno de vacío (8-15 kPa de presión absoluta) a 55 °C durante 1 hora y se analizaron por DSC y pXRD . La información de DSC y pXRD de todos los ejemplos que figuran en la Tabla 2 fue consistente con la Forma A del Compuesto 1.

Tabla 2 Condiciones experimentales de los estudios de conversión de polimorfos y forma resultante 15 Ejemplo de preparación 5 Exploración de solvente para preparar varias formas cristalinas del Compuesto 1 Se evaluó un conjunto de solventes para la preparación de varias formas cristalinas que incluyen las formas de solvato del Compuesto 1. La materia prima del Compuesto 1 se preparó de conformidad con el Ejemplo de preparación 2. Alícuotas del Compuesto 1 preparado así se disolvieron o se hicieron suspensión en la selección de solventes enumerados en la Tabla 3 y se trataron de conformidad con las siguientes descripciones. Los materiales secos resultantes se analizaron por 1H-NMR, pXRD, DSC y TGA. Los eventos de DSC endotérmica y las formas cristalinas resultantes se informan, además, en la Tabla 3.

En el Ejemplo 5a, se disolvió 1 g del Compuesto 1 en 6.5 mi de acetona a 56 °C. La solución se enfrió lentamente a aproximadamente 5 °C durante un periodo de 1 hora. Los cristales resultantes se filtraron, se secaron por succión durante 1 hora y se secaron en un horno de vacío a 65 °C y 8 kPa de presión absoluta durante 12 horas. El análisis por pXRD, DSC, TGA y 1H-NMR del material resultante indicó la Forma A .

En el Ejemplo 5b, se hizo una suspensión de 1 g del Compuesto 1 en 10 mi de metanol, se refluyó durante 3 horas, se filtró, se enfrió a aproximadamente 25 °C, se secó por succión durante 1 hora y se secó en un horno de vacío a 70 °C y 8 kPa de presión absoluta durante 12 horas. El análisis por pXRD, DSC, TGA y 1H-NMR del material resultante indicó la Forma A.

En el Ejemplo 5c, se hizo una suspensión de 1 g del Compuesto 1 en 10 mi de agua desionizada, se refluyó durante 3 horas, se enfrió a aproximadamente 25 °C, se filtró, se secó por succión durante 1 hora y se secó en horno de vacío a 70 °C y 8 kPa de presión absoluta durante 12 horas. El análisis por pXRD, DSC, TGA y ^-NMR del material resultante indicó la Forma A.

En el Ejemplo 5d, se hizo una suspensión de 1 g del Compuesto 1 en 10 mi de n-heptano, se refluyó durante 3 horas, se enfrió a aproximadamente 25 °C, se filtró, se secó por succión durante 1 hora y se secó en un horno de vacío a 70 °C y 8 kPa de presión absoluta durante 12 horas. El análisis por pXRD, DSC, TGA y 1H-NMR del material resultante indicó la Forma A.

En el Ejemplo 5e, se disolvió 1 g del Compuesto 1 en 14 mi de acetato de etilo a 65 °C. La solución se enfrió a 5 °C durante un periodo de 1 hora. Los cristales resultantes se filtraron, se secaron por succión durante 1 hora y se secaron en un horno de vacío a 65 °C y 8 kPa de presión absoluta durante 12 horas. El análisis por pXRD, DSC, TGA y 1H-NMR del material resultante indicó una forma de solvato que contiene acetato de etilo.

En el Ejemplo 5f, se refluyó 1 g del Compuesto 1 en 10 mi de iso-propanol durante 3 horas, se enfrió a aproximadamente 25 °C, se filtró, se secó por succión durante 1 hora y se secó en un horno de vacío a 65 °C y 8 kPa de presión absoluta durante 12 horas. El análisis por pXRD, DSC, TGA y 1H-NMR del material resultante indicó una forma de solvato que contiene iso-propanol.

En el Ejemplo 5g, se refluyó 1 g del Compuesto 1 en 10 mi de ter-butil éter de metilo durante 3 horas, se enfrió a aproximadamente 25 °C se filtró, se secó por succión durante 1 hora y se secó en un horno de vacío a 65 °C y 8 kPa de presión absoluta durante 12 horas. El análisis por pXRD, DSC, TGA y 1H-NMR del material resultante indicó una forma de solvato que contiene ter-butil éter de metilo .

En el Ejemplo 5h, se disolvió 1 g del Compuesto 1 en 12 mi de acetonitrilo a 65 °C. La solución se enfrió lentamente a 5 °C durante un periodo de 4 horas. Los cristales resultantes se filtraron, se secaron por succión durante 1 hora y se secaron en un horno de vacío a 65 °C y 8 kPa de presión absoluta durante 12 horas. El análisis por pXRD, DSC, TGA y 1H-NMR del material resultante indicó la Forma D.

En el Ejemplo 5i, se disolvió 1 g del Compuesto 1 en 12 mi de tetrahidrofurano a 65 °C. La solución se enfrió lentamente a 25 °C durante un periodo de 4 horas. Los cristales resultantes se filtraron, se secaron por succión durante 1 hora y se secaron en un horno de vacío a 65 °C y 8 kPa de presión absoluta durante 12 horas. El análisis por pXRD, DSC, TGA y 1H-NMR del material resultante indicó una forma de solvato que contiene tetrahidrofurano .

En el Ejemplo 5j , se hizo una suspensión de 1 g del Compuesto 1 en 12 mi de etanol, se refluyó durante 3 horas, se enfrió a aproximadamente 25 °C, se filtró, se secó por succión durante 1 hora y se secó en horno de vacío a 70 °C y 8 kPa de presión absoluta durante 12 horas. El análisis por pXRD, DSC, TGA y ^-NMR del material resultante indicó una forma de solvato que contiene etanol.

En el Ejemplo 5k, se hizo una suspensión de 1 g del Compuesto 1 en 10 mi de decalin, se calentó a 120 °C durante 3 horas, se enfrió a aproximadamente 25 °C, se filtró, se secó por succión durante 1 hora y se secó en horno de vacío a 90 °C y 8 kPa de presión absoluta durante 12 horas. El análisis por pXRD, DSC, TGA y XH-NMR del material resultante indicó una forma de solvato que contiene decalin.

En el Ejemplo 51, se disolvió 1 g del Compuesto 1 en 12.5 mi de iso-butil cetona de metilo a 65 °C. La solución se enfrió a aproximadamente 25 °C durante un periodo de 3 horas. Los cristales resultantes se filtraron, se secaron por succión durante 1 hora y se secaron en un horno de vacío a 90 °C y 8 kPa de presión absoluta durante 12 horas. El análisis por pXRD, DSC, TGA y 1H-NMR del material resultante indicó una forma de solvato que contiene iso-butil cetona.

En el Ejemplo 5m, se disolvió 1 g del Compuesto 1 en 6 mi de mesitileno a 120 °C. La solución resultante se enfrió lentamente a aproximadamente 25 °C durante un periodo de 4 hora. Los cristales resultantes se filtraron, se secaron por succión durante 1 hora y se secaron en un horno de vacío a 90 °C y 8 kPa de presión absoluta durante 12 horas. El análisis por pXRD, DSC, TGA y 1H-NMR del material resultante indicó una mezcla de las Formas A y B.

En el Ejemplo 5n, se disolvió 1 g del Compuesto 1 en 17 mi de tolueno a 90 °C. La solución resultante se enfrió lentamente a aproximadamente 25 °C durante un periodo de 4 hora. Los cristales resultantes se filtraron, se secaron por succión durante 1 hora y se secaron en un horno de vacío a 90 °C y 8 kPa de presión absoluta durante 12 horas. El análisis por pXRD, DSC, TGA y 1H-NMR del material resultante indicó una forma de solvato que contiene tolueno. El tolueno residual se mantuvo en el producto incluso después de 12 horas de secado adicionales bajo las condiciones de secado mencionadas anteriormente.

En el Ejemplo 5o, se disolvió 1 g del Compuesto 1 en 15 mi de diclorometano a 25 °C. La solución resultante se enfrió lentamente a aproximadamente 5 °C y se mantuvo a 5 °C durante 30 min. Los cristales resultantes se filtraron, se secaron por succión durante 1 hora y se secaron en un horno de vacío a 65 °C y 8 kPa de presión absoluta durante 12 horas. El análisis por pXRD, DSC, TGA y ^-NMR del material resultante indicó la Forma B.

En el Ejemplo 5p, se hizo una suspensión de 1 g del Compuesto 1 en 10 mi de tetralin a 120 °C durante 3 horas, se enfrió lentamente a aproximadamente 25 °C, se filtró, se secó por succión durante 1 hora y se secó en un horno de vacío a 90 °C y 8 kPa de presión absoluta durante 12 horas. El análisis por pXRD, DSC, TGA y 1H-NMR del material resultante indicó una mezcla de las Formas A y B.

En el Ejemplo 5q, se disolvió 1 g del Compuesto 1 en 9 mi de 1,4-dioxano a 65 °C. La solución resultante se enfrió lentamente a aproximadamente 25 °C durante 4 horas y se mantuvo a 25 °C durante 12 horas. Los cristales resultantes se filtraron, se secaron por succión durante 1 hora y se secaron en un horno de vacío a 70 °C y 8 kPa de presión absoluta durante 12 horas. El análisis por pXRD, DSC, TGA y 1H-NMR del material resultante indicó una forma de solvato que contiene 1,4-dioxano.

En el Ejemplo 5r, se disolvió 1 g del Compuesto 1 en 7 mi de ácido acético a 80 °C. La solución resultante se enfrió lentamente a aproximadamente 25 °C durante 4 horas y se mantuvo a 25 °C durante 12 horas. Los cristales resultantes se filtraron, se secaron por succión durante 1 hora y se secaron en un horno de vacío a 70 °C y 8 kPa de presión absoluta durante 12 horas. El análisis por pXRD, DSC, TGA y 1H-NMR del material resultante indicó la Forma D.

En el Ejemplo 5s, se disolvió 1 g del Compuesto 1 en 7 mi de acetato de iso-propilo a 70 °C. La solución resultante se enfrió lentamente a aproximadamente 25 °C durante 4 horas y se mantuvo a 25 °C durante 12 horas. Los cristales resultantes se filtraron, se secaron por succión durante 1 hora y se secaron en un horno de vacío a 70 °C y 8 kPa de presión absoluta durante 12 horas. El análisis por pXRD, DSC, TGA y 1H-NMR del material resultante indicó una forma de solvato que contiene acetato de iso-propilo.

En el Ejemplo 5t, se hizo una solución de 1 g del Compuesto 1 en 10 mi de o-xileno a 100 °C, se enfrió a aproximadamente 25 °C, se filtró, se secó por succión durante 1 hora y se secó en un horno de vació a 90 °C y 8 kPa de presión absoluta durante 12 horas. El análisis por pXRD, DSC, TGA y 1H-NMR del material resultante indicó una mezcla de las Formas A y B.

Tabla 3 Estudios de conversión de forma cristalina mediante el uso de varios solventes Ejemplo de preparación 6 Preparación de la Forma de polimorfo D del Compuesto 1 La Forma de polimorfo D del Compuesto 1 se preparó al calentar el Compuesto 1 preparado de conformidad con el Ejemplo de preparación 2 con acetonitrilo a 65 °C durante 5 minutos. La solución transparente obtenida se enfrió gradualmente a 5 °C durante 4 horas y se mantuvo a esa temperatura durante 12 horas sin alteración. Los cristales formados se filtraron y secaron a 65 °C en un horno de vacío (8 kPa de presión absoluta) durante 12 horas. Se descubrió que el sólido aislado tiene un patrón de difracción pXRD único que indica una forma cristalina distinta (Forma de polimorfo D) .

La Forma D se preparó, además, de conformidad con el procedimiento mencionado anteriormente mediante el uso de ácido acético como el solvente como se evidenció al mostrar el mismo patrón de pXRD . La muestra cristalizada de acetonitrilo y ácido acético se analizó, además, por una XRD de cristal único en los Ejemplos de caracterización mencionados anteriormente. Ejemplo de preparación 7 Estabilidad de una mezcla de las Formas cristalinas A y B en una formulación líquida La mezcla de las Formas de polimorfo A y B del Compuesto 1 se preparó como se describe en el Ejemplo de preparación 2. La presencia de ambas formas de polimorfo se confirmó por pXRD .

Se preparó una Formulación X de concentrado en suspensión que contiene el Compuesto 1 de las Formas de polimorfo mezcladas A y B. La composición de la Formulación X se da en la tabla mencionada abajo. Todos los ingredientes se combinaron en el orden de ingredientes enumerado en la tabla para dar una cantidad total de 6.5 gramos. La mezcla de ingredientes combinados se molió con un molino de bolas en un matraz de 30 mi equipado con un impulsor superior de velocidad variable mediante el uso de 14.3 gramos de microesferas de vidrio de 0.8 a 1.0 mm . El contenido del matraz se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos a 4000 rpm seguido por 13 min a 6000 rpm . La formulación resultante se evaluó bajo un microscopio de luz (Leica, modelo DM LS) a una ampliación de 400 a 1000 veces para evaluar la homogeneidad, el tamaño y la forma de las partículas del Compuesto 1 en la formulación. Se descubrió que las partículas tenían forma irregular y en un intervalo angosto de aproximadamente 3 a 10 µp?. La muestra se dejó reposar durante aproximadamente 15 horas a temperatura ambiente y posteriormente se examinó de nuevo bajo el microscopio; se halló que se habían formado cristales cúbicos más grandes con un tamaño en el intervalo entre aproximadamente 5 a 30 µp?. Además, se habían formado grupos de cristales dentríticos de una longitud entre aproximadamente 50 a 200 µ?? . Tales cambios en el tamaño y la morfología del cristal constituyen una inestabilidad de formulación indeseable que podría resultar en efectos indeseados como que sedimente el compuesto activo o que los cristales más grandes no proporcionen la extensión de bioeficacia completa debido a su área de superficie específica reducida.

La muestra de la formulación, después de descansar durante un total de 18 horas a temperatura ambiente, se volvió a moler durante 45 min a 6000 rpm mediante el uso de las mismas condiciones y el mismo equipo descritos anteriormente. La observación bajo el microscopio mostró que las partículas del Compuesto 1 se dispersaron bien en el intervalo de tamaño de aproximadamente 3 a 10 µp?. La muestra se dividió y se almacenó durante 14 días a temperatura ambiente y a 54 °C, respectivamente. El segundo análisis de las dos muestras almacenadas bajo el microscopio no mostró señales de crecimiento o cambio en la morfología de los cristales para cualquier temperatura de almacenamiento, lo que indica buena estabilidad de tamaño de partícula en la formulación. La concentración del Compuesto 1 en las muestras almacenadas a temperatura ambiente y 54 °C se determinó por HPLC como 49.7 % en peso y 51.2 % en peso, respectivamente, lo que indica buena estabilidad química en la formulación.

Para determinar la forma cristalina del Compuesto 1 en la muestra de la formulación que se volvió a moler después del crecimiento de los cristales, el Compuesto 1 se separó de la formulación de la siguiente manera. Se centrifugó una alícuota de la formulación (0.72 gramos) en un tubo de centrífuga de 1.5 mi durante 6 ciclos de 30 min cada uno. Después de cada centrifugación, se eliminó el sobrenadante, se reemplazó con agua desionizada y el contenido del tubo se mezcló cuidadosamente. Después del ciclo de centrifugación final, el sobrenadante se desechó y los sólidos se secaron a 40 °C durante aproximadamente 70 horas. El análisis por pXRD y DSC del material resultante indicó la Forma de polimorfo A pura.

Ejemplo de formulación X Ingrediente Concentración (¾ en peso) Agua 40.15 siliconas 0.3 Goma xantana 0.2 Ingrediente arcilla de atapulguita Biocida Propilenglicol Glicerol copolímero etoxilado de metilmetacrilato copolímero de bloque de óxido de etileno/óxido de propileno y alcohol etoxilado Formas de polimorfo A y B del Compuesto 1 Ejemplo de preparación 8 Preparación y aislamiento de cloruro de 8 -cloro- 6- (triflúorometil) imidazo [1, 2-a] iridin-2 -carbonilo A un matraz de 250 mi de fondo redondeado y cuatro cuellos se lo cargó con tolueno (50 mi) , piperidina de N-formilo (0.177 g, 1.6 mmol) y cloruro de tionilo (3.37 g, 27.8 mmol) a 23-25 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La masa de reacción resultante se calentó a 82 °C durante un periodo de 20 min y se le adicionó, por porciones, a este ácido 8 -cloro- 6- (triflúorometil) itnidazo [1, 2-a] piridin-2-carboxílico (5.0 g, 18.6 mmol) durante un periodo de 25 min. Además, se adicionó tolueno adicional (25 mi) . Durante la adición del ácido, la masa de reacción cambió de una suspensión a una solución verde claro que libera gas de HCl . La masa resultante se calentó a 90 °C y se agitó durante 90 min, y el progreso de la reacción se monitoreó por HPLC (0.5 mi de la masa de reacción se diluyó con 3 mi de metanol y se analizó en busca de la formación de cloruro de ácido como su éster de metilo correspondiente) . Después de 90 min, el análisis de HPLC (230 nm) indicó el 0.32 A% de ácido no reaccionado y el 99.24 A% de éster de metilo. La masa de reacción resultante se destiló a -109 °C (temperatura de masa) a presión atmosférica durante un periodo de 30 min para eliminar la mezcla de tolueno-cloruro de tionilo (-50 mi) . Durante la destilación, la masa de reacción se volvió marrón oscuro. La masa de reacción se enfrió gradualmente a 30 °C durante un periodo de 30 min y se analizó una muestra por HPLC. El análisis de HPLC (a 230 nm) indicó el - 0.33 % de ácido no reaccionado y la formación de - 99.12 % de éster de metilo. El cloruro de ácido del título se secó completamente a 50 °C durante 30 min bajo vacío con una corriente de flujo de nitrógeno para eliminar el tolueno residual y se analizó por HPLC y 1H NMR. El cloruro de ácido del título se aisló como un sólido gris (6.5 g). Pureza de HPLC (230 nm) de 95.60 % de AP (como éster de metilo) . 1H-NMR (CDCI3) d 7.57 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) .

""¦H-NMR (D SO-d6) d 7.90 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 9.30 (s, 1H) .

Ejemplo de caracterización 1 Difracción de polvo de rayos X para la Forma de polimorfo A del Compuesto 1 Se usó difracción de rayos X en polvo para identificar las fases cristalinas de varias muestras del Compuesto 1. La información se obtuvo con un difractómetro automático Philips X'PERT, Modelo 3040. El difractómetro se equipó con antidispersor variable y aberturas de divergencia, detector de RTMS X'Celerator y filtro de Ni. La radiación fue Cu-K(alfa) (45 kV, 40 mA) . La información se recolectó a temperatura ambiente de 2 theta de 3 a 50 grados mediante el uso de una exploración continua con un tamaño de etapa equivalente de 0.02 grados y un tiempo de conteo de 320 segundos por etapa en geometría theta-theta. Las muestras se molieron con una mano de mortero y un mortero de ágata según fue necesario y se prepararon en soportes de especímenes de sílice amorfo de fondo inferior como una capa delgada de material en polvo. Se usa el programa para computadoras MDI/Jade versión 9.1 con la base de datos del Centro internacional para los datos de difracción PDF4+ 2008 para la identificación de fases. Los valores máximos de difracción de rayos X de Cu-K(alfal) para la Forma A del Compuesto 1 se calcularon mediante el uso de la rutina de "Picos de búsqueda" de MDI/Jade y se enumeran en la Tabla 4.

Tabla 4 Valores máximos de rayos X 29 (en grados) para la Forma de polimorfo A del Compuesto 1 Ejemplo de caracterización 2 Patrón de difracción de polvo de rayos X simulado para la Forma de polimorfo B del Compuesto 1 Se calculó un patrón en polvo simulado a partir de las coordenadas atómicas y los parámetros celulares determinados de la estructura de un solo cristal para la Forma de polimorfo B del Compuesto 1. Esto se basa en la información recolectada a -100 °C. El patrón de rayos X se calculó mediante el uso del programa Cambridge ercury con longitud de onda de Cu (0.154056 nm) , 2-theta de 3 a 50 grados y un tamaño de etapa de 0.02 grados. Las posiciones pico se seleccionaron a partir del patrón calculado mediante el uso del programa para computadoras MDI/Jade versión 9. Los valores máximos de difracción de rayos X de Cu-K(alfal) para la Forma B del Compuesto 1 se calcularon mediante el uso de la rutina de "Búsqueda de picos" de MDI/Jade y se enumeran en la Tabla 5.

Tabla 5 Valores máximos de rayos X 2T (en grados) para la forma de polimorfo B del Compuesto 1 Ejemplo de caracterización 3 Patrón de difracción de polvo de rayos X simulado para la Forma de polimorfo C del Compuesto 1 Se calculó un patrón en polvo simulado a partir de las coordenadas atómicas y los parámetros celulares determinados de la estructura de un solo cristal para la Forma de polimorfo B del Compuesto 1. Esto se basa en la información recolectada a -100 °C. El patrón de rayos X se calculó mediante el uso del programa Cambridge Mercury con longitud de onda de Cu (0.154056 nm) , 2- theta de 3 a 50 grados y un tamaño de etapa de 0.02 grados. Las posiciones pico se seleccionaron a partir del patrón calculado mediante el uso del programa para computadoras MDI/Jade versión 9. Los valores máximos de difracción de rayos X de Cu-K(alfal) para la Forma C del Compuesto 1 se calcularon mediante el uso de la rutina de "Picos de búsqueda" de MDI/Jade y se enumeran en la Tabla 6.

Tabla 6 Valores máximos de rayos X 2T (en grados) para la Forma de polimorfo C del Compuesto 1 Ejemplo de caracterización 4 Patrón de difracción de polvo de rayos X simulado para la Forma de polimorfo D del Compuesto 1 Se calculó un patrón en polvo simulado a partir de las coordenadas atómicas y los parámetros celulares determinados de la estructura de un solo cristal para la Forma D del Compuesto 1. Esto se basa en la información recolectada a -100 °C. El patrón de rayos X se calculó mediante el uso del programa Cambridge Mercury con longitud de onda de Cu (0.154056 nm) , 2- theta de 3 a 50 grados y un tamaño de etapa de 0.02 grados. Las posiciones pico se seleccionaron a partir del patrón calculado mediante el uso del programa para computadoras MDI/Jade versión 9. Los valores máximos de difracción de rayos X de Cu-K(alfal) para la Forma D del Compuesto 1 se calcularon mediante el uso de la rutina de "Picos de búsqueda" de MDI/Jade y se enumeran en la Tabla 7.

Tabla 7 Valores máximos de rayos X 2T (en grados) para la Forma de polimorfo D del Compuesto 1 Ejemplo de caracterización 5 Patrón de difracción de polvo de rayos X para la Forma de polimorfo TS del Compuesto 1 Se usó difracción de rayos X en polvo para caracterizar la forma de polimorfo de solvato de tolueno (Forma de polimorfo TS) del Compuesto 1. La información se obtuvo con un difractómetro automático Philips X'PERT, Modelo 3040. El difractómet o se equipó con an idispersor variable y aberturas de divergencia, detector de RTMS X'Celerator y filtro de Ni. La radiación fue Cu-K(alfa) (45 kV, 40 mA) . La información se recolectó a temperatura ambiente de 2 theta de 3 a 50 grados mediante el uso de una exploración continua con un tamaño de etapa equivalente de 0.02 grados y un tiempo de conteo de 320 segundos por etapa en geometría theta-theta. Las muestras se molieron levemente con una mano de mortero y un mortero de ágata según fue necesario y se prepararon en soportes de especímenes de silicio de fondo inferior como una capa delgada de material en polvo. Se usó el programa para computadoras MDI/Jade versión 9.1 con la base de datos del Centro internacional para los datos de difracción PDF4+ 2008 para la identificación de fases. Los valores máximos de difracción de rayos X de Cu-K(alfal) para la Forma TS del Compuesto 1 se calcularon mediante el uso de la rutina de "Picos de búsqueda" de MDI/Jade y se enumeran en la Tabla 8.

Tabla 8 Valores máximos de rayos X 29 (en grados) para la Forma de polimorfo TS del Compuesto 1 Ejemplo de caracterización 6 Difracción de rayos X de un solo cristal para la Forma de polimorfo A del Compuesto 1 Se crearon cristales sencillos adecuados para la Forma de polimorfo A a partir de la evaporación lenta de metanol . Se seleccionó un bloque incoloro irregular con las dimensiones aproximadas 0.10 x 0.10 x 0.04 mm para la recolección de información y se montó sobre un circuito de polímeros. La información del cristal sencillo se recolectó mediante el uso de un goniómetro Bruker Platform con un detector Apex-II. El dif ractómetro se equipó con un monocromador de haz incidente que usa radiación ??-?a (? = 0.71073 Á) y un colimador Monocap. Los cristales se enfriaron en un flujo de nitrógeno de -100 °C durante la recolección de información.

La información se indexó y se integró mediante el uso del conjunto de programas Apex-II que incluye Sainplus y SADABS . Se determinó que los parámetros celulares triclínicos fueron: a = 8.483(3) Á, b 10.004(3) Á, c = 11.638(4) Á, alfa = 86.690(5) °, beta = 87.984(5) °, gamma = 65.114(4) °, volumen = 894.4(5) Á3. Se determinó que el grupo de simetría espacial fue P-l. El peso molecular fue 468.23 g/mol que da una densidad calculada de 1.739 g/cm3 y µ(??) = 0.54 mm"1 para Z = 2. La reducción de información llevó a 3684 datos únicos a partir de un intervalo de dos-theta = 3.50 a 53.12°. Los refinamientos y la solución de estructura se llevaron a cabo mediante el uso del conjunto de programas Shelxtl, el refinamiento se basó en F2 con factores de dispersión delnt. Tab. Vol C Tablas 4.2.6.8 y 6.1.1.4. Las estadísticas de refinamiento finales incluyen relación datos/parámetro = 13.90, precisión del ajuste en F2 = 1.02, índices R [ I >4 sigma ( I ) ] Rl 0.0506, wR2 = 0.0977, índices R(todos los datos) Rl = 0.0951, wR2 = 0.1141, diferencia máx . pico y depresión = 0.310 y -0.379 e/Á3. Las coordenadas fracciónales atómicas (x 104) y los parámetros de desplazamiento isotrópico equivalentes se enumeran en las Tablas 9 y 10. U(eq) se define como un tercio del trazo del tensor Uij ortogonal i zado . Las desviaciones estándar estimadas se muestran entre paréntesis.

Tabla 9 Coordenadas atómicas (x 104) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalentes (A2 x 103) para la Forma de polimorfo A del Compuesto 1 Tabla 10 Coordenadas de hidrógeno (x 104) y parámetros de desplazamiento isotropico equivalentes (A2 x 103) para la Forma de polimorfo A del Compuesto 1 Ejemplo de caracterización 7 Difracción de rayos X de un solo cristal para la Forma de polimorfo B del Compuesto 1 Los cristales sencillos adecuados para la Forma de polimorfo B del compuesto 1 se crearon a partir de sublimación de gradiente térmico a 160 °C. Se seleccionó un prisma incoloro con las dimensiones aproximadas 0.40 x 0.26 x 0.13 mm para la recolección de información y se montó sobre un circuito de polímeros. La información del cristal sencillo se recolectó mediante el uso de un goniómetro Bruker Platform con un detector Apex-II. El difractómetro está equipado con un monocromador de haz incidente que usa radiación ?-? (? = 0.71073 Á) y un colimador Monocap. Los cristales se enfriaron en un flujo de nitrógeno de -100 °C durante la recolección de información.

La información se indexó y se integró mediante el uso del conjunto de programas Apex-II que incluye Sainplus y SADABS . Se determinó que los parámetros celulares triclínicos fueron: a = 11.6429(17) Á, b = 12.0937(17) Á, c = 14.859(2) Á, alfa = 109.171(2) °, beta = 92.359(2) °, gamma = 106.342(2) °, volumen = 1875.6(5) Á3. Se determinó que el grupo de simetría espacial fue P-l. El peso molecular fue 468.23 g/mol que da una densidad calculada de 1.658 g/cm3 y µ (Mo) = 0.52 mm"1 para Z = 4. La reducción de información llevó a 8320 datos únicos a partir de un intervalo de dos-theta = 2.94 a 54.50°. Los refinamientos y la solución de estructura se llevaron a cabo mediante el uso del conjunto de programas Shelxtl, el refinamiento se basó en F2 con factores de dispersión delnt. Tab. Vol C Tablas 4.2.6.8 y 6.1.1.4. Las estadísticas de refinamiento finales incluyen relación datos /parámetro = 13.80, precisión de ajuste en F2 = 1.06, índices R [ I >4 sigma ( I ) ] Rl = 0.0446, wR2 = 0.1012, índices R(todos los datos) Rl = 0.0732, wR2 = 0.1120, diferencia máx . pico y depresión = 0.354 y -0.453 e/Á3. Las coordenadas fracciónales atómicas (x 104) y los parámetros de desplazamiento isotrópicos equivalentes se enumeran en las Tablas 11 y 12. U(eq) se define como un tercio del trazo del tensor Uij ortogonal i zado . Las desviaciones estándar estimadas se muestran entre paréntesis.

Tabla 11 Coordenadas atómicas (x 1Q4) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalentes (A2 x 103) para la Forma de polimorfo B del Compuesto 1 Tabla 12 Coordenadas de hidrógeno (x 104) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalentes (A2 x 103) para la Forma de polimorfo B del Compuesto 1 Ejemplo de caracterización 8 Difracción de rayos X de un solo cristal para la Forma de polimorfo C del Compuesto 1 Los cristales sencillos adecuados para la Forma de polimorfo C del compuesto 1 se crearon a partir de sublimación de gradiente térmico a 160 °C. Se seleccionó una placa triangular incolora con las dimensiones aproximadas 0.13 x 0.13 x 0.06 mm para la recolección de información y se montó sobre un circuito de polímeros. La información del cristal sencillo se recolectó mediante el uso de un goniómetro Bruker Platform con un detector Apex-II. El difractómetro se equipó con un monocromador de haz incidente que usa radiación ??-?a(? = 0.71073 Á) y un colimador Monocap . Los cristales se enfriaron en un flujo de nitrógeno de -100 °C durante la recolección de información .

La información se indexó y se integró mediante el uso del conjunto de programas Apex-II que incluye Sainplus y SADABS . Se determinó que los parámetros celulares triclínicos fueron: a = 11.816(4) Á, b 15.036(5) Á, c = 21.625(8) Á, alfa = 92.255(6) °, beta = 92.597(5) °, gamma = 107.947(5) °, volumen = 3646 (2) Á3. Se determinó que el grupo de simetría espacial fue P-l. El peso molecular fue 468.23 g/mol que da una densidad calculada de 1.706 g/cm3 y µ(??) = 0.53 mm"1 para Z = 8. La reducción de información llevó a 11680 datos únicos a partir de un intervalo de dos-theta = 3.62 a 48.48°. Los refinamientos y la solución de estructura se llevaron a cabo mediante el uso del conjunto de programas Shelxtl, el refinamiento se basó en F2 con factores de dispersión delnt. Tab. Vol C Tablas 4.2.6.8 y 6.1.1.4. Las estadísticas de refinamiento finales incluyen relación datos/parámetro = 11.13, precisión del ajuste en F2 = 0.97, índices R [I >4 sigma ( I ) ] Rl = 0.0595, R2 = 0.1201, índices R(todos los datos) Rl = 0.1454, wR2 = 0.1546, diferencia máx. pico y depresión = 0.890 y -0.357 e/Á3. Las coordenadas fracciónales atómicas (x 104) y los parámetros de desplazamiento isotrópico equivalentes se enumeran en las Tablas 13 y 14. U(eq) se define como un tercio del trazo del tensor Uij ortogonal izado . Las desviaciones estándar estimadas se muestran entre paréntesis .

Tabla 13 Coordenadas atómicas (x 104) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalentes (A2 x 103) para la Forma de polimorfo C del Compuesto 1 Tabla 14 Coordenadas de hidrógeno (x 104) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalentes (A2 x 103) para la Forma de polimorfo C del Compuesto 1 Ejemplo de caracterización 9 Difracción de rayos X de un solo cristal para la Forma de polimorfo D del Compuesto 1 Se crearon cristales sencillos adecuados para la Forma de polimorfo D del Compuesto 1 mediante evaporación lenta de una solución saturada del Compuesto 1 en acetonitrilo . Se seleccionó un bloque incoloro irregular con las dimensiones aproximadas 0.50 x 0.50 x 0.33 mm para la recolección de información y se montó sobre un circuito de polímeros. La información del cristal sencillo se recolectó mediante el uso de un goniómetro Bruker Platform con un detector Apex-II. El difractómetro se equipó con un monocromador de haz incidente que usa radiación ??-?a (? = 0.71073 Á) y un colimador Monocap. Los cristales se enfriaron en un flujo de nitrógeno de -100 °C durante la recolección de información.

La información se indexó y se integró mediante el uso del conjunto de programas Apex-II que incluye Sainplus y SADABS. Se determinó que los parámetros celulares triclínicos fueron: a = 7.223(3) Á, b = 8.676(4) Á, c = 14.905(6) Á, alfa = 92.207(6) °, beta = 97.182(7) °, gamma = 99.385(6) °, volumen = 912.6(7) Á3. Se determinó que el grupo de simetría espacial fue P-l. El peso molecular fue 468.23 g/mol que da una densidad calculada de 1.704 g/cm3 y µ(??) = 0.53 mm"1 para Z = 2. La reducción de información llevó a 4449 datos únicos a partir de un intervalo de dos-theta = 4.76 a 56.88°. Los refinamientos y la solución de estructura se llevaron a cabo mediante el uso del conjunto de programas Shelxtl, el refinamiento se basó en F2 con factores de dispersión delnt. Tab. Vol C Tablas 4.2.6.8 y 6.1.1.4. Las estadísticas de refinamiento finales incluyen relación datos/parámetro 16.66, precisión del ajuste en F2 = 1.00, índices R [I>4sigm (I) ] Rl = 0.0466, wR2 = 0.1221, índices R (todos los datos) Rl = 0.0718, wR2 = 0.1362, diferencia máx. pico y depresión = 0.379 y -0.394 e/Á3. Las coordenadas fracciónales atómicas (x 104) y los parámetros de desplazamiento isotrópico equivalentes se enumeran en las Tablas 15 y 16. U(eq) se define como un tercio del trazo del tensor Uij ortogonalizado . Las desviaciones estándar estimadas se muestran entre paréntesis.

Tabla 15 Coordenadas atómicas (x 104) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalentes (A2 x 103) para la Forma de polimorfo D del Compuesto 1 Tabla 16 Coordenadas de hidrógeno (x 104) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalentes (A2 x 103) para la Forma de polimorfo D del Compuesto 1 Ejemplo de caracterización 10 Difracción de rayos X de un solo cristal para la Forma de polimorfo TS del Compuesto 1 Se crearon cristales sencillos adecuados para el solvato de tolueno del Compuesto 1 (designado forma de polimorfo TS) mediante evaporación lenta de una solución saturada del Compuesto 1 en tolueno. Se seleccionó una aguja incoloro con las dimensiones aproximadas 0.48 x 0.13 x 0.04 rara para la recolección de información y se montó sobre un circuito de polímeros. La información del cristal sencillo se recolectó mediante el uso de un goniómetro Bruker Platform con un detector Apex-II. El difractómetro está equipado con un monocromador de haz incidente que usa radiación ??-?a (? = 0.71073 Á) y un colimador Monocap. Los cristales se enfriaron en un flujo de nitrógeno de -100 °C durante la recolección de información.

La información se indexó y se integró mediante el uso del conjunto de programas Apex-II que incluye Sainplus y SADABS . Se determinó que los parámetros celulares triclínicos fueron: a = 12.547(6) Á, b = 15.165(7) Á, c = 15.311(7) Á, alfa = 100.594(9) °, beta = 109.609(8) °, gamma = 110.924(8) °, volumen = 2405.8(19) Á3. Se determinó que el grupo de simetría espacial fue P-l. El peso molecular fue 560.36 g/mol que da una densidad calculada de 1.547 g/cm3 y µ(??) = 0.42 mnf1 para Z = 4. La reducción de información llevó a 10653 datos únicos a partir de un intervalo de dos-theta = 3.48 a 54.44°. Los refinamientos y la solución de estructura se llevaron a cabo mediante el uso del conjunto de programas Shelxtl, el refinamiento se basó en F2 con factores de dispersión delnt. Tab . Vol C Tablas 4.2.6.8 y 6.1.1.4. Las estadísticas de refinamiento finales incluyen relación datos/parámetro = 16.31, precisión del ajuste en F2 = 1.02, índices R [I>4sigma (I) ] Rl = 0.0727, wR2 = 0.1676, índices R (todos los datos) Rl = 0.1546, wR2 = 0.2053, diferencia máx. pico y depresión = 0.641 y -0.637 e/Á3. Las coordenadas fracciónales atómicas (x 104) y los parámetros de desplazamiento isotrópico equivalentes se enumeran en las Tablas 17 y 18. U(eq) se define como un tercio del trazo del tensor Uij ortogonalizado . Las desviaciones estándar estimadas se muestran entre paréntesis.

Tabla 17 Coordenadas atómicas (x 104) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalentes (A2 x 103) para la Forma de polimorfo TS del Compuesto 1 Tabla 18 Coordenadas de hidrógeno (x 104) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalentes (A2 x 103) para la Forma de polimorfo TS del Compuesto 1 Ejemplo de caracterización 11 Experimentos de calorimetría de barrido diferencial Se observó que la curva de DSC para la Forma de polimorfo A pura del Compuesto 1 exhibía una endotermia intensa con una temperatura inicial a 212 °C (máximo de señal a 212.6 °C) inmediatamente seguida o superpuesta por una endotermia con una señal máxima a 213 °C. A estos eventos endotérmicos-exotérmicos los siguió una endotermia de fusión principal a una temperatura inicial de 218 °C (señal máxima a 219 °C, punto final 225 °C, calor de transición 63 J/g) .

Se observó que la curva de DSC para la Forma de polimorfo B del Compuesto 1 exhibía una endotermia menor con una temperatura inicial de 205 °C (señal máxima a 208 °C, calor de transición 4 J/g) y una endotermia principal intensa con una temperatura inicial a 217.9 °C (máxima señal a 218 °C, calor de transición 56 J/g) .

Se observó que la curva de DSC para la Forma de polimorfo D del Compuesto 1 exhibía una endotermia menor a una temperatura inicial de 211 °C (máximo a 212 °C, calor de transición 10 J/g) y una endotermia mayor intensa a una temperatura inicial de 218 °C (máximo a 219 °C, calor de transición 62 J/g) .

Se observó que la curva de DSC para la forma de polimorfo TS del Compuesto 1 (solvato de tolueno) exhibía cuatro endotermias . La endotermia 1 era una endotermia amplia con una temperatura inicial de 118 °C (señal máxima a 137 °C, calor de transición 74 J/g) . La endotermia 2 tenía una temperatura inicial a 200 °C (máxima señal a 202 °C, calor de transición 6 J/g) . La endotermia 3 tenía una temperatura inicial a 207 °C (máxima señal a 208 °C, calor de transición 3 J/g) . La endotermia 4 tenía una temperatura inicial a 216 °C (máxima señal a 217 °C, calor de transición 42 J/g) .

Se observó que la curva de DSC de las mezclas de Formas de polimorfo A y B del Compuesto 1 preparadas a partir de la forma de polimorfo TS de conformidad con el Ejemplo de preparación 2 exhibía una endotermia menor con una temperatura inicial a 208 °C (señal máxima a 211 °C, calor de transición 4.6 J/g) y una endotermia principal intensa con una temperatura inicial a 218 °C (máxima señal a 219 °C, calor de transición 58 J/g) .

Ejemplo de caracterización 12 Experimentos de estabilidad relativa La estabilidad relativa de varias formas cristalinas del Compuesto 1 se sometió a experimentos de interconversión no competitivos y competitivos. Para los experimentos no competitivos, solamente se usó la forma cristalina inicial para estudiar la conversión potencial en otra forma más estable. Para los experimentos competitivos, se mezclaron dos o más formas cristalinas y se estudiaron en busca de la conversión potencial a una forma más estable. Las condiciones experimentales se describen abajo y se resumen en la Tabla 19.

En el Ejemplo 12a, la Forma A del Compuesto 1 (0.4 g) preparada de conformidad con el Ejemplo de preparación 5c se refluyó en agua desionizada (4 mi) a aproximadamente 95 °C durante 3 horas. La suspensión se enfrió a 25-30 °C, se filtró, se secó por succión durante 1 hora y se secó en un horno de vacío a 70 °C y 8 kPa de presión absoluta durante 12 horas. El análisis por pXRD, DSC, TGA y 1H-NMR del material resultante indicó que la forma cristalina se mantuvo sin cambios, es decir, Forma A.

En el Ejemplo 12b, la Forma B del Compuesto 1 (0.4 g) preparada de conformidad con el Ejemplo de preparación 5f se refluyó en agua desionizada (4 mi) a aproximadamente 95 °C durante 3 horas. La suspensión se enfrió a 25-30 °C, se filtró, se secó por succión durante 1 hora y se secó en un horno de vacío a 70 °C y 8 kPa de presión absoluta durante 12 horas. El análisis por pXRD, DSC, TGA y ^-NMR del material resultante indicó la Forma A.

En el Ejemplo 12c, la Forma D del Compuesto 1 (0.4 g) preparada de conformidad con el Ejemplo de preparación 5g se refluyó en agua desionizada (4 mi) a aproximadamente 95 °C durante 3 horas. La suspensión se enfrió a 25-30 °C, se filtró, se secó por succión durante 1 hora y se secó en un horno de vacío a 70 °C y 8 kPa de presión absoluta durante 12 horas. El análisis por pXRD, DSC, TGA y ^- MR del material resultante indicó la Forma A.

En el Ejemplo 12d, la Forma TS del Compuesto 1 (1 g) preparada de conformidad con el Ejemplo de preparación 1 se refluyó en agua desionizada (10 mi) a aproximadamente 95 °C durante 3 horas La suspensión se enfrió a 25-30 °C, se filtró, se secó por succión durante 1 hora y se secó en un horno de vacío a 65 °C y 8 kPa de presión absoluta durante 12 horas. El análisis por pXRD, DSC, TGA y 1H-NMR del material resultante indicó la Forma A.

En el Ejemplo 12e, la Forma A (0.6 g) y la Forma B (0.6 g) del Compuesto 1 preparada de conformidad con los Ejemplos de preparación 5c y 5f, respectivamente, se mezclaron como sólidos y se refluyeron en agua desionizada (12 mi) a aproximadamente 95 °C durante 3 horas. La suspensión se enfrió a 25-30 °C, se filtró, se secó por succión durante 1 hora y se secó en un horno de vacío a 65 °C y 8 kPa de presión absoluta durante 12 horas. El análisis por pXRD, DSC, TGA y 1H-NMR del material resultante indicó la Forma A.

En el Ejemplo 12f, la Forma B (0.6 g) y la Forma D (0.6 g) del Compuesto 1 preparada de conformidad con los Ejemplos de preparación 5f y 5g, respectivamente, se mezclaron como sólidos y se refluyeron en agua desionizada (12 mi) a aproximadamente 95 °C durante 3 horas. La suspensión se enfrió a 25-30 °C, se filtró, se secó por succión durante 1 hora y se secó en un horno de vacío a 65 °C y 8 kPa de presión absoluta durante 12 horas. El análisis por pXRD, DSC y ^-H-NMR del material resultante indicó la Forma A.

En el Ejemplo 12g, la Forma A (0.6 g) y la Forma D (0.6 g) del Compuesto 1 preparada de conformidad con los Ejemplos de preparación 5c y 5g, respectivamente, se mezclaron como sólidos y se refluyeron en agua desionizada (12 mi) a aproximadamente 95 °C durante 3 horas. La suspensión se enfrió a 25-30 °C, se filtró, se secó por succión durante 1 hora y se secó en un horno de vacío a 65 °C y 8 kPa de presión absoluta durante 12 horas. El análisis por pXRD, DSC y 1H-NMR del material resultante indicó la Forma A.

En el Ejemplo 12h, la Forma A (0.25 g) , la Forma B (0.25 g) , la Forma D (0.25 g) y la Forma TS (0.25 g) del Compuesto 1 preparadas de conformidad con los Ejemplos de preparación 5c, 5f, 5g y 1, respectivamente, se mezclaron como sólidos y se refluyeron en agua desionizada (10 mi) a aproximadamente 95 °C durante 3 horas. La suspensión se enfrió a 25-30 °C, se filtró, se secó por succión durante 1 hora y se secó en un horno de vacío a 65 °C y 8 kPa de presión absoluta durante 12 horas. El análisis por pXRD, DSC y ^- MR del material resultante indicó la Forma A.

En el Ejemplo 12i, la Forma A (0.25 g) , la Forma B (0.25 g) , la Forma D (0.25 g) y las Formas mezcladas A y B (0.25 g) del Compuesto 1 preparadas de conformidad con los Ejemplos de preparación 5c, 5f, 5g y 2 , respectivamente, se mezclaron como sólidos y se refluyeron en agua desionizada (10 mi) a aproximadamente 95 °C durante 3 horas. La suspensión se enfrió a 25-30 °C, se filtró, se secó por succión durante 1 hora y se secó en un horno de vacío a 65 °C y 8 kPa de presión absoluta durante 12 horas. El análisis por pXRD, DSC y 1H-NMR del material resultante indicó la Forma A.

En el Ejemplo 12j , la Forma A (0.25 g) , la Forma B (0.25 g), la Forma D (0.25 g) y las Formas mezcladas A y B (0.25 g) del Compuesto 1 preparadas de conformidad con los Ejemplos de preparación 5c, 5f, 5g y 2 , respectivamente, se mezclaron como sólidos y se calentaron en metanol (10 mi) a aproximadamente 55 °C durante 3 horas. La suspensión se enfrió a 25-30 °C, se filtró, se secó por succión durante 1 hora y se secó en un horno de vacío a 55 °C y 1.3 kPa de presión absoluta durante 12 horas. El análisis por pXRD, DSC y ^-NMR del material resultante indicó la Forma A.

En el Ejemplo 12k, la Forma A (0.9 g) , la Forma B (0.9 g) y la Forma D (0.9 g) del Compuesto 1 preparadas de conformidad con los Ejemplos de preparación 5c, 5f y 5g, respectivamente, se mezclaron como sólidos y se calentaron en agua desionizada (27 mi) a aproximadamente 55 °C durante 168 horas. La suspensión se enfrió a 25-30 °C, se filtró, se secó por succión durante 1 hora y se secó en un horno de vacío a 65 °C y 8 kPa de presión absoluta durante 12 horas. El análisis por pXRD, DSC y 1H-NMR del material resultante indicó la Forma A.

En el Ejemplo 121, las Formas mezcladas A y B (2.0 g) del Compuesto 1 preparadas de conformidad con el Ejemplo de preparación 2 se adicionaron a un matraz de 100 mi, fondo redondeado y tres cuellos equipado con agitador magnético y sonda de temperatura. Se adicionó agua desionizada (40 mi) y la suspensión resultante se agitó a 25 °C durante aproximadamente 168 horas. La suspensión se filtró, se secó por succión durante 1 hora y se secó en un horno de vacío a 65 °C y 8 kPa de presión absoluta durante 12 horas. El análisis por pXRD, DSC y ^- MR del material resultante indicó la Forma A.

Tabla 19 Experimentos de estabilidad relativa para varias formas cristalinas del compuesto 1 Ejemplo de caracterización 13 Experimento de estabilidad para la Forma de polimorfo A del Compuesto 1 La estabilidad física de la Forma A del Compuesto 1 se determinó de la siguiente manera. El Compuesto 1 preparado de conformidad con el Ejemplo de preparación 3 se analizó por pXRD, DSC, HPLC y 1H-NMR, y se encontró que era la Forma cristalina pura A de 99.9 % de pureza (por área pico de HPLC a longitud de onda de detección de 230 nm) . Se colocó una alícuota de la muestra (3.0 g) en una bolsa de polietileno primaria, la bolsa primaria se lavó con gas nitrógeno y se selló. La bolsa de polietileno primaria, después, se colocó en una bolsa de polietileno secundaria, la cual se lavó nuevamente con gas de nitrógeno y un sachet de gel de sílice entre la bolsa interior y exterior. El material de dos bolsas, después, se colocó en una bolsa de aluminio de triple laminado y se colocó en una cámara de estabilidad a 40 °C durante 30 días. El análisis por HPLC y 1H-NMR del material resultante indicó la Forma pura A del Compuesto 1 de 99.9 % de pureza (por área pico de HPLC a 230 nm) . El análisis por pXRD y DSC indicó la Forma de polimorfo pura A. Los resultados confirman estabilidad química del Compuesto 1 así como la estabilidad de la Forma de polimorfo A bajo las condiciones estudiadas .

Ejemplo de caracterización 14 Difracción de rayos X de un solo cristal para la Forma de polimorfo C del Compuesto 1 Los cristales sencillos adecuados para la Forma de polimorfo C del compuesto 1 se crearon a partir de sublimación de gradiente térmico a 250 °C. Se seleccionó una placa irregular incolora con las dimensiones aproximadas -0.320 x 0.230 x 0.060 mm para la recolección de información y se montó sobre un circuito de polímeros. La información del cristal sencillo se recolectó mediante el uso de un goniómetro Bruker Platform con un detector Apex-II. El difractómetro está equipado con un monocromador de haz incidente que usa radiación (? = 0.71073 Á) y un colimador Monocap. Los cristales se llevaron a cabo a temperatura ambiente (23 °C) .

La información se indexó y se integró mediante el uso del conjunto de programas Apex-II que incluye Sainplus y SADABS . Se determinó que los parámetros celulares triclínicos fueron: a = 14.835(7) Á, b = 15.216(8) Á, c = 18.790(10) Á, alfa = 90.306(7) °, beta = 93.619(7) °, gamma = 113.045(7) °, volumen = 3893 (3) Á3. Se determinó que el grupo de simetría espacial fue P-l. El peso molecular fue 468.23 y da una densidad calculada de 1.598 g/cm3 y µ(??) = 0.50 mm"1 para Z = 8. La reducción de datos llevó a 12368 datos únicos de un intervalo de dos-theta = 2.18 a 48.66°. Los refinamientos y la solución de estructura se llevaron a cabo mediante el uso del conjunto de programas Shelxtl, el refinamiento se basó en F2 con factores de dispersión deint. Tab . Vol C Tablas 4.2.6.8 y 6.1.1.4. Las estadísticas de refinamiento finales incluyen relación datos/parámetro = 11.78, precisión del ajuste en F2 = 1.29, índices R [I >4sigma ( I ) ] Rl = 0.1124, wR2 = 0.2544, índices R (todos los datos) Rl = 0.2440, wR2 = 0.2969, diferencia máx. pico y depresión = 0.656 y -0.435 e/Á3. La unidad asimétrica contiene cuatro moléculas. La forma sufre un cambio de fase cristalográfica cuando se enfriaron los cristales. El mismo cristalito se enfrió a -100 °C y los parámetros de celda unitaria resultantes fueron triclínicos, P-l, a = 11.816(4) Á, b = 15.036(5) Á, c = 21.625(8) Á, alfa = 92.255(6) °, beta = 92.597(5) °, gamma = 107.947(5) Á, Vol = 3646(2) Á3 , Z = 8. Se enumeran las coordenadas fracciónales atómicas (x 104) y los parámetros de desplazamiento isotrópico equivalentes, y U(eq) se define como un tercio del trazo del tensor Uij ortogonalizado . Las desviaciones estándar estimadas se muestran entre paréntesis.

Tabla 20 Coordenadas atómicas (x 104) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalentes (A2 x 103) para la Forma de polimorfo C del Compuesto 1 a temperatura ambiente Tabla 21 Coordenadas de hidrógeno (x 104) y parámetros de desplazamiento isotrópico (A2 x 103) para la Forma de polimorfo C del Compuesto 1 a temperatura ambiente Ejemplo de caracterización 15 Patrón de difracción de polvo de rayos X para la Forma de polimorfo C del Compuesto 1 Se usó difracción de rayos X en polvo para caracterizar la Forma de polimorfo C del Compuesto 1. La información se obtuvo con un difractómetro automático Philips X'PERT, Modelo 3040. El difractómetro se equipó con antidispersor variable y aberturas de divergencia, detector de RTMS X'Celerator y filtro de Ni. La radiación fue Cu-K(alfa) (45 kV, 40 mA) . La información se recolectó a temperatura ambiente de 2 theta de 3 a 50 grados mediante el uso de una exploración continua con un tamaño de etapa equivalente de 0.02 grados y un tiempo de conteo de 320 segundos por etapa en geometría theta-theta. Las muestras se molieron levemente con una mano de mortero y un mortero de ágata según fue necesario y se prepararon en soportes de especímenes de silicio de fondo inferior como una capa delgada de material en polvo. Se usó el programa para computadoras MDI/Jade versión 9.1 con la base de datos del Centro internacional para los datos de difracción PDF4+ 2008 para la identificación de fases. Los valores máximos de difracción de rayos X de Cu-K(alfal) para la Forma C del Compuesto 1 se calcularon mediante el uso de la rutina de "Picos de búsqueda" de MDI/Jade y se enumeran en la Tabla 22.

Tabla 22 Valores máximos de rayos X 2T (en grados) para la Forma de polimorfo C del Compuesto 1 Formulación/uso Generalmente, se usará una forma sólida del Compuesto 1 como un ingrediente activo de control de nematodos parasíticos en una composición, es decir, la formulación con al menos un componente adicional seleccionado del grupo consistente en tensioactivos , diluyentes sólidos y portadores líquidos (es decir, fluidos líquidos que portan el activo y posiblemente otros ingredientes; llamados, además, diluyentes líquidos; Los ingredientes de la formulación o composición se seleccionan de acuerdo con las propiedades físicas del ingrediente activo, el modo de aplicación y factores ambientales, tales como tipo de suelo, humedad y temperatura.

Las formulaciones útiles de ingredientes activos nematocidas incluyen, generalmente, composiciones líquidas y sólidas. Las composiciones líquidas incluyen soluciones (por ejemplo, concentrados emulsificables) , emulsiones (que incluyen microemulsiones) , dispersiones y suspensiones, y combinaciones de estas formas (por ejemplo, suspo-emulsiones) . El término "suspensión" se refiere, particularmente, a una dispersión de compuestos de partículas que se ha estabilizado mediante la adición de un aditivo químico para minimizar o detener la sedimentación del ingrediente activo. En una dispersión o suspensión de compuestos de partículas (por ejemplo, formulaciones de concentrado en suspensión acuosa y de dispersión oleosa) , un portador líquido forma una fase líquida continua en la cual los compuestos de partículas (por ejemplo, de una forma sólida del Compuesto 1) se dispersan o suspenden. En una composición que combina una suspensión o dispersión de compuestos de partículas con una emulsión que contiene un segundo líquido (inmiscible) (por ejemplo, una formulación de suspo-emulsión) , un portador líquido forma una fase líquida continua en la cual los compuestos de partículas no solo se suspenden, sino que, además, las gotículas (es decir, fase líquida no continua) del segundo líquido se emulsifican.

Las dispersiones y suspensiones podrían ser acuosas (es decir, que contienen principalmente agua como el portador líquido) o no acuosas (es decir, que comprenden compuestos orgánicos inmiscibles en agua, comúnmente denominado como "aceite", como el portador líquido) de conformidad con la naturaleza del portador líquido que forma la fase líquida continua. Los tipos generales de composiciones líquidas acuosas incluyen concentrados solubles, concentrados en suspensión, suspensiones de cápsulas, emulsiones concentradas, microemulsiones y suspo-emulsiones . Así, en suspo-emulsiones, el portador líquido que forma la fase líquida continua es acuosa (es decir, contiene agua como su constituyente principal) y se emulsifica un componente líquido inmiscible en agua en el portador líquido acuoso. Los tipos generales de composiciones líquidas no acuosas incluyen concentrados emulsificables, concentrados micro-emulsificables , concentrados dispersables y dispersiones oleosas. Los concentrados en suspensión contienen compuestos de partículas dispersos en una fase líquida continua y existen como dispersiones particuladas al adicionarse al agua. Las suspo-emulsiones y dispersiones oleosas forman dispersiones particuladas y emulsiones con coexisten al adicionarse al agua, donde una o más de estas fases podrían contener ingredientes activos. (En las presentes composiciones, las dispersiones particuladas comprenden una forma sólida del Compuesto 1.) Los tipos comunes de composiciones sólidas incluyen polvos, gránulos, microesferas , glóbulos, pastillas, tabletas, películas con carga (que incluyen revestimientos para semillas) y similares, que pueden ser dispersables en agua ( "humectables" ) o solubles en agua. Las películas y los revestimientos formados a partir de líquidos formadores de película son particularmente útiles para el tratamiento de semillas, además de tener aplicaciones en tipos de formulaciones sólidas y líquidas en general. Los ingredientes activos pueden encapsularse (que incluye microencapsularse) y formarse más aun en una dispersión o suspensión líquida o en una formulación sólida, para proteger el ingrediente activo o controlar o demorar la liberación del ingrediente activo cuando se aplica al objetivo. Alternativamente, se puede encapsular (o revestir) la formulación completa, que incluye el ingrediente activo. La encapsulación puede, además, controlar o demorar la liberación del ingrediente activo. Las composiciones de resistencia alta pueden prepararse y usarse como productos intermedios para un uso subsiguiente en la preparación de formulaciones sólidas y líquidas con resistencia inferior.

Generalmente, las formulaciones rociables se extienden en un medio apropiado antes de rociar. Estas formulaciones líquidas y sólidas se formulan para diluirse fácilmente en el medio de rociado, comúnmente, agua. Los volúmenes de rociado pueden variar de aproximadamente uno a varios miles de litros por hectárea pero, más típicamente, están en el intervalo de aproximadamente diez a varios cientos de litros por hectárea. Las formulaciones rociables pueden mezclarse en un tanque con agua u otro medio adecuado para tratamiento foliar mediante aplicación aérea o terrestre, o para aplicación al medio de cultivo de la planta. Las formulaciones líquidas y secas se pueden dosificar directamente en los sistemas de irrigación por goteo o en los surcos durante la siembra. Las formulaciones líquidas y sólidas pueden aplicarse sobre semillas de cultivos y otra vegetación que se desee como tratamientos de semillas antes de la siembra para proteger las raíces en desarrollo y otras partes subterráneas de la planta y/o follaje por absorción sistémica.

Aunque las formas sólidas del Compuesto 1 de conformidad con la presente invención pueden usarse para preparar soluciones líquidas, concentrados emulsificables y emulsiones al combinarse con un solvente que disuelve las formas sólidas, las formas sólidas solamente pueden retener su identidad en composiciones formuladas que contienen el Compuesto 1 como un sólido (por ejemplo, partículas) . Las composiciones nematocidas de la presente invención, en donde la composición comprende al menos una forma sólida del Compuesto 1, incluyen, así, composiciones líquidas que contienen el Compuesto 1 como un sólido (por ejemplo, dispersiones, suspensiones, suspo-emulsiones) y composiciones sólidas del Compuesto 1.

Aunque pueden usarse todas las formas de polimorfo y la forma sólida amorfa del Compuesto 1 para preparar las composiciones nematocidas de la presente invención, la Forma de polimorfo A es particularmente útil para formar composiciones nematocidas, especialmente composiciones líquidas, que tienen excelente estabilidad física y química. Aunque todas las formas de polimorfo y la forma sólida amorfa del Compuesto 1 son relativamente estables (metaestables) cuando se aislan y mantienen a una temperatura cercana a la temperatura ambiente, son, sin embargo, termodinámicamente inestables comparadas con la Forma de polimorfo A. Por lo tanto, son inherentemente susceptibles a la conversión en la Forma de polimorfo A. El contacto con la humedad, la exposición a altas temperaturas o periodos de tiempo prolongados podrían promover la conversión a una forma cristalina más estable. Generalmente, el contacto con solventes promueve, además, la conversión de las formas cristalinas. Por lo tanto, las composiciones líquidas que comprenden otras formas de polimorfo o la forma sólida amorfa del Compuesto 1 son particularmente vulnerables a la recristalización espontánea a la Forma A del polimorfo (véase el Ejemplo de preparación 7) . Debido a la mínima nucleación y el lento crecimiento, los cristales de la Forma de polimorfo A formados serán relativamente pocos y grandes. Esto puede resultar en una eficacia biológica disminuida y una sedimentación aumentada del ingrediente activo, porque las altas actividad biológica y suspensibilidad dependen del tamaño de partícula pequeño del ingrediente activo sólido dispersado en las composiciones líquidas. El uso de la Forma de polimorfo A para preparar composiciones nematocidas elimina el riesgo de recristalización posterior en las composiciones. Además, una formulación que contiene una forma cristalina menos estable que la Forma A podría cambiar su actividad biológica durante la vida en estante a medida que cambia la relación de las formas cristalinas. Generalmente, esto es muy indeseable ya que los índices de uso requeridos (cantidad de ingrediente activo por hectárea) cambiarían impredeciblemente . En consecuencia, es de interés una composición nematocida de la invención que comprende la Forma de polimorfo A del Compuesto 1.

Las formulaciones líquidas y sólidas que comprenden al menos una forma sólida del Compuesto 1 contendrán, típicamente, cantidades eficaces de ingrediente activo, diluyente sólido o portador líquido, y tensioactivo dentro de los siguientes intervalos aproximados, que suman 100 por ciento en peso. Los intervalos generales de las cantidades de ingrediente activo (es decir, una forma sólida del Compuesto 1 y, opcionalmente, otros ingredientes activos) diluyente y componentes tensioactivos en la presente invención que comprenden al menos una forma sólida del Compuesto 1 son los siguientes : Los diluyentes sólidos incluyen, por ejemplo, arcillas, tales como bentonita, montmorillonita, atapulguita y caolín, yeso, celulosa, dióxido de titanio, óxido de zinc, almidón, dextrina, azúcares (por ejemplo, lactosa, sacarosa), sílice, talco, mica, tierra de diatomeas, urea, carbonato cálcico, carbonato sódico y bicarbonato, y sulfato de sodio. Los diluyentes sólidos típicos se describen en Watkins et al., Handbook of insecticida Oust Diluents and Carriers, 2.° ed., Dorland Books, Caldwell, Nueva Jersey.

Los diluyentes líquidos incluyen, por ejemplo, agua, N, iV-dimetilalcanamidas (por ejemplo, N, N-dimetilformamida) , limoneno, sulfóxido de dimetilo, iV-alquilpirrolidonas (por ejemplo, N-metilpirrolidona) , etilenglicol , trietilenglicol , propilenglicol , dipropilenglicol , polipropilenglicol , carbonato de propileno, carbonato de butileno, parafinas (por ejemplo, aceites minerales blancos, parafinas comunes, isoparafinas ) , alquilbencenos , alquilnaftálenos , glicerina, triacetato de glicerol, sorbitol, triacetina, hidrocarburos aromáticos, alifáticos desaromatizados, alquilbencenos, alquilnaftálenos , cetonas, tales como ciclohexanona, 2-heptanona, isoforona y 4-hidroxi-4 -metil -2 -pentanona , acetatos, tales como acetato de isoamilo, acetato de hexilo, acetato de heptilo, acetato de octilo, acetato de nonilo, acetato de tridecilo y acetato de isobornilo, otros esteres, tales como ésteres lactato alquilatados , ésteres dibásicos y ?-butirolactona, y alcoholes que pueden ser lineales, ramificados, saturados o insaturados, tales como metanol, etanol, n-propanol, alcohol isopropílico, n-butanol, alcohol isobutílico, n-hexanol, 2 -etilhexanol , n-octanol, decanol, alcohol isodecílico, isooctadecanol , alcohol cetílico, alcohol laurílico, alcohol tridecílico, alcohol oleílico, ciclohexanol , alcohol tetrahidrofurfurílico, alcohol de diacetona y alcohol bencílico. Los diluyentes líquidos incluyen, además, los ásteres de glicerol de ácidos grasos saturados e insaturados (típicamente de C6-C22) , tales como aceites de semillas de plantas y frutas (por ejemplo, aceites de oliva, ricino, linaza, sésamo, maíz, maní, girasol, semilla de uva, cártamo, semilla de algodón, frijol de soja, semilla de colza, coco y palmiste) , grasas de origen animal (por ejemplo, sebo de res, sebo porcino, manteca de cerdo, aceite de hígado de bacalao, aceite de pescado), y mezclas de estos. Los diluyentes líquidos incluyen, además, ácidos grasos alquilatados (por ejemplo, metilados, etilados, butilados) , en donde los ácidos grasos pueden obtenerse por hidrólisis de esteres de glicerol de origen animal y vegetal, y pueden purificarse por destilación. Los diluyentes líquidos típicos se describen en Marsden, Solventes Guide, 2.° ed. , Interscience , New York, 1950.

Las composiciones líquidas y sólidas de la presente invención incluyen, frecuentemente, uno o más tensioactivos . Generalmente, cuando se adicionan a un líquido, los tensioactivos (conocidos, además, como "agentes tensioactivos") modifican y, con mayor frecuencia, reducen la tensión superficial del líquido. Dependiendo de la naturaleza de los grupos hidrófilo y lipófilo en una molécula tensioactivo, los tensioactivos pueden ser útiles como agentes humectantes, dispersantes, emulsionantes o agentes desespumantes .

Los tensioactivos pueden clasificarse como no iónicos, aniónicos o catiónicos. Los tensioactivos no iónicos útiles para las presentes composiciones incluyen, pero no se limitan a: alcoxilatos de alcohol tales como alcoxilatos de alcohol con base de alcoholes naturales y sintéticos (los cuales pueden ser ramificados o lineales) y preparados a partir de los alcoholes y óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno o mezclas de estos; etoxilatos de amina, alcanolamidas y alcanolamidas etoxiladas; triglicéridos alcoxilados tales como aceites etoxilados de soja, ricino y semilla de colza; alcoxilatos de alquilfenol tales como etoxilatos de octilfenol, etoxilatos de nonilfenol, etoxilatos de dinonilfenol y etoxilatos de dodecilfenol (preparados a partir de los fenoles y óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno o mezclas de estos) ; polímeros de bloque preparados a partir de óxido de etileno u óxido de propileno y polímeros de bloque inverso donde los bloques terminales se preparan a partir de óxido de propileno; ácidos grasos etoxilados; ásteres grasos y aceites etoxilados; ésteres de metilo etoxilados; tristirilfenol etoxilado (que incluyen aquellos preparados a partir de óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno o mezclas de estos) ; ésteres de ácidos grasos, ásteres de glicerina, derivados a base de lanolina, ésteres de polietoxilato tales como ésteres de ácidos grasos de sorbitán polietoxilados, ésteres de ácidos grasos de sorbitol polietoxilados y ésteres de ácidos de glicerina polietoxilados; otros derivados de sorbitán tales como ésteres de sorbitán; tensioactivos poliméricos tales como copolímeros aleatorios, copolímeros de bloque, resinas de peg (polietilenglicol ) alquídico, polímeros injertados o en peine y polímeros en estrella; polietilenglicoles (pegs) ; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol ; tensioactivos a base de silicona; y derivados del azúcar tales como ésteres de sacarosa, poliglicósidos de alquilo y polisacáridos de alquilo.

Los tensioactivos aniónicos útiles incluyen, pero no se limitan a: ácidos sulfónicos de alquilarilo y sus sales; alcohol carboxilado o etoxilatos de alquilfenol, derivados de sulfonato de difenilo; lignina y derivados de lignina tales como lignosulfonatos ; ácidos maléico o succínico o sus anhídridos; sulfonatos de olefina; ésteres de fosfato tales como ésteres de fosfato de alcoxilatos de alcohol, ésteres de fosfato de alcoxilatos de alquilfenol y ésteres de fosfato de etoxilatos de estiril fenol; tensioactivos a base de proteína; derivados de sarcosina; sulfato de éter de estiril fenol; sulfatos y sulfonatos de aceites y ácidos grasos; sulfatos y sulfonatos de alquilfenoles etoxilados; sulfatos de alcoholes; sulfatos de alcoholes etoxilados; sulfonatos de aminas y amidas tales como N, iV-alquiltauratos ; sulfonatos de benceno, eumeno, tolueno, xileno y dodecil y tridecillbencenos ; sulfonatos de naftálenos condensados; }}sulfonatos de naftaleno y naftaleno de alquilo; sulfonatos de petróleo fraccionado; sulfosuccinamatos ; y sulfosuccinatos y sus derivados tales como sales de sulfosuccinato dialquilo.

Los tensioactivos catiónicos útiles incluyen, pero no se limitan a: amidas y amidas etoxiladas; aminas tales como N-alquilo propanodiaminas , tripropilentriaminas y dipropilentetraminas , y aminas etoxiladas, diaminas etoxiladas y aminas propoxiladas (preparadas a partir de las aminas y óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno o mezclas de estos) ; sales de amina tales como acetatos de amina y sales de diamina; sales cuaternarias de amonio tales como sales cuaternarias simples, sales cuaternarias etoxiladas y sales dicuaternarias ; y óxidos de amina tales como óxidos de alquildimetilamina y óxidos de bis- (2 -hidroxietil ) -alquilamina .

Además, son útiles para las presentes composiciones las mezclas de tensioactivos no iónicos y aniónicos o mezclas de tensioactivos no iónicos y catiónicos. Los tensioactivos no iónicos, aniónicos y catiónicos y sus usos recomendados se describen en una variedad de referencias publicadas que incluyen McCutcheon' s Emulsifiers and Detergents, Ediciones Anuales Estadounidense e Internacional publicadas por McCutcheon' s División, The Manufacturing Confectioner Publishing Co . ; Sisely and Wood, Encyclopedia of Surface Active Agents, Chemical Publ . Co., Inc., New York, 1964; y A. S. Davidson and B. Milwidsky, Synthetic Detergents, Séptima Edición, John Wiley and Sons, New York, 1987.

Las composiciones de esta invención también pueden contener auxiliares y aditivos para formulaciones, conocidos por los experimentados en la técnica como auxiliares de formulación (puede considerarse que algunos de estos pueden funcionar como diluyentes sólidos, diluyentes líquidos o tensioactivos) . Esos auxiliares y aditivos para formulaciones pueden controlar: el pH (reguladores) , la producción de espuma durante el procesamiento (antiespumantes , tales como poliorganosiloxanos), la sedimentación de los ingredientes activos (agentes de suspensión) , la viscosidad (aglomerantes tixotrópicos o seudoplásticos) , el crecimiento microbiano en el envase (antimicrobianos) , la congelación de los productos (anticongelantes) , el color (dispersiones de tintes/pigmentos) , los lavados (formadores o adhesivos de películas) , la evaporación (retardantes de evaporación) y otros atributos de las formulaciones. Los formadores de película incluyen, por ejemplo, acetatos de polivinilo, copolímeros de acetato de polivinilo, copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo, alcoholes polivinílicos , copolímeros y ceras de alcohol polivinílico . Ejemplos de auxiliares y aditivos para formulaciones incluyen aquellos listados en McCutcheon' s Volume 2: Functional Materials, Ediciones Anuales Estadounidense e Internacional publicadas por McCutcheon' s División, The Manufacturing Confectioner Publishing Co.; y Publicación PCT núm. WO 03/024222.

Las formas sólidas del Compuesto 1 y cualquier otro ingrediente activo se incorporan, típicamente, en la presente composición al disolver el ingrediente activo en un solvente o al triturarlo en un diluyente líquido o seco. Las soluciones, incluso los concentrados emulsionables , pueden prepararse simplemente al mezclar los ingredientes. Si el solvente de una composición líquida destinada para usarse como concentrado emulsificable es inmiscible en agua se añade, típicamente, un emulsionante para emulsificar el solvente que contiene el activo después de diluirlo con agua. Las lechadas de ingredientes activos con diámetros de partícula de hasta 2000 µt? se pueden moler en húmedo mediante el uso de molinos de medios a fin de obtener partículas con diámetros promedio menores que 3 µp?. Las suspensiones acuosas se pueden convertir en concentrados en suspensión terminados (véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos núm. 3,060,084) o se pueden procesar adicionalmente con secado por aspersión para formar gránulos dispersables en agua. Usualmente, las formulaciones secas requieren procesos de molienda en seco, que producen diámetros promedio de partícula en el intervalo de 2 a 10 µt?. Los polvos pueden prepararse por mezclado y trituración (tal como con un molino de martillo o un molino con energía fluida) . Los gránulos y microesferas pueden prepararse por medio del rociado del material activo sobre portadores granulares preformados o mediante técnicas de aglomeración. Ver Browning, "Agglomeration" , Chemical Engineering, 4 de diciembre de 1967, páginas 147-48; Perry' s Chemical Engineer's Handbook, 4.° Ed. , McGraw-Hill, New York, 1963, páginas 8-57 y siguientes, y O 91/13546. Las bolillas pueden prepararse como se describe en la patente de los Estados Unidos núm. 4,172,714. Los gránulos dispersables en agua y solubles en agua pueden prepararse como se enseña en la patente de los Estados Unidos núm. 4,144,050, la patente de los Estados Unidos núm. 3,920,442 y la patente núm. DE 3,246,493. Las tabletas pueden prepararse como se enseña en la patente de los Estados Unidos núm. 5,180,587, la patente de los Estados Unidos núm. 5,232,701 y la patente de los Estados Unidos núm. 5,208,030. Las películas pueden prepararse como se enseña en la patente núm. GB 2,095,558 y en la patente de los Estados Unidos núm. 3,299,566.

Para más información con respecto a la técnica de formulación, véase T. S. oods, "The Formulator's Toolbox -Product Forms for Modern Agriculture" en Pesticide Chemistry and Bioscience, The Food-Environment Challenge, T. Brooks y T. R. Roberts, editores, Proceedings of the 9th International Congress on Pesticide Chemistry, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1999, páginas 120-133. Ver, además, patente de los Estados Unidos núm. 3,235,361, Col. 6, línea 16 hasta Col. 7, línea 19 y Ejemplos 10-41; patente de los Estados Unidos núm. 3,309,192, Col. 5, línea 43 hasta Col. 7, línea 62 y Ejemplos 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138-140, 162-164, 166, 167 y 169-182; patente de los Estados Unidos núm. 2,891,855, Col. 3, línea 66 hasta Col. 5, línea 17 y Ejemplos 1-4; Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1961, páginas 81-96; Hance et al., Weed Control Handbook, 8.° Ed. , Blackwell Scientific Publications , Oxford, 1989; y Developments in formulation technology, PJB Publications, Richmond, UK, 2000.

Los siguientes ejemplos de formulación se presentan para ilustrar más aun, pero no limitan la descripción de ninguna manera. Todos los porcentajes se proporcionan en peso y todas las formulaciones se preparan mediante el uso de técnicas convencionales. Sin entrar en otros detalles innecesarios, se considera que, basándose en las descripciones precedentes, un experimentado en la técnica podrá usar al máximo la presente invención.

Ejemplo de formulación A Concentrado de alta resistencia Forma de polimorfo A del Compuesto 1 98.5 % Aerogel de sílice 0.5 % Sílice sintético fino y amorfo 1.0 % Ejemplo de formulación B Polvo humectante Formas de polimorfo A y B del 65.0 % Compuesto 1 Dodecilfenol polietilenglicol éter 2.0 % Sulfonato sódico de lignina 4.0 % Aluminosilicato de sodio 6.0 % Montmorillonita (calcinada) 23.0 % Ejemplo de formulación C Gránulo Forma de polimorfo A del Compuesto gránulos de attapulguita (materia poco volátil, 0.71/0.30 mm; U.S.S. cribas No. 25-50) Ejemplo de formulación D Microesfera extrudida Forma de polimorfo A del Compuesto 1 25.0 % Sulfato sódico anhidro 10.0 % Sulfonato de lignina de calcio crudo 5.0 % Alquilnaftalenosulfonato sódico 1.0 % Bentonita de calcio/magnesio 59.0 % Ejemplo de formulación E Concentrado emulsificable Formas de polimorfo A y B del 10.0 % Compuesto 1 Hexaoleato de sorbitol polioxietilenado 20.0 % Ester metílico de ácido graso de C6-C10 70.0 % Ejemplo de formulación F Microemulsión Forma de polimorfo A del Compuesto 1 5.0 % Copolímero de polivinilpirrolidona- 30.0 % acetato de vinilo Alquilpoliglicósido 30.0 % Monooleato de glicerilo 15.0 % Agua 20.0 % Ejemplo de formulación G Tratamiento de la semilla Forma de polimorfo A del Compuesto 1 20.00 % Copolímero de polivinilpirrolidona- 5.00 % acetato de vinilo Ácido de cera de montana 5.00 % Sulfonato de lignina de calcio 1.00 % Copolímeros de bloque de 1.00 % polioxietileno/polioxipropileno Alcohol estearílico (POE 20) 2.00 % Poliorganosilano 0.20 % Colorante rojo/tintura 0.05 % Agua 65.75 % Ejemplo de formulación H Barra fertilizante Forma de polimorfo A del Compuesto 1 2.50 % Copolímero de pirrolidona-estireno 4.80 % Tristirilfenil 16-etoxilato 2.30 % Talco 0.80 % Almidón de maíz 5.00 % Nitrofoska® Permanente de 15-9-15, 36.00 % fertilizante de liberación lenta (BASF) Caolín 38.00 % Agua 10.60 % Las formas sólidas del Compuesto 1 y sus composiciones, por lo tanto, son útiles agronómicamente para proteger cultivos de campo de nematodos parasíticos y, además, no agronómicamente para proteger otros cultivos y plantas de horticultura de nematodos parasíticos fitófagos. Esta utilidad incluye proteger cultivos y otras plantas (es decir, agronómicos y no agronómicos) que contienen material genético introducido por ingeniería genética (es decir, transgénico) o modificado por mutagénesis para proporcionar rasgos ventajosos. Los ejemplos de estas características incluyen tolerancia a herbicidas, resistencia a plagas fitófagas (por ejemplo, insectos, ácaros, áfidos, arañas, nematodos, caracoles terrestres, hongos, bacterias y virus patogénicos de las plantas) , crecimiento mejorado de la planta, aumento de la tolerancia ante condiciones adversas de crecimiento, tales como temperaturas altas y bajas, humedad del suelo alta o baja, y alta salinidad, aumento en la floración o los frutos, mayor rendimiento de la cosecha, aceleración de la maduración, calidad o y/o valor nutricional más alto del producto cosechado, o propiedades mejoradas de almacenamiento o proceso de los productos cosechados. Las plantas transgénicas se pueden modificar para expresar múltiples características. Los ejemplos de plantas que contienen características proporcionadas por ingeniería genética o mutagénesis incluyen variedades de maíz, algodón, frijol de soja y papa que expresan una toxina insecticida de Bacillus thuanilloiensis, tal como YIELD GARD®, KNOCKOUT®, STARLINK®, BOLLGARD®, NuCOTN®y NEWLEAF®, y variedades tolerantes a los herbicidas de maíz, algodón, frijol de soja y semilla de colza, tales como ROUNDUP READY®, LIBERTY LINK®, I I®, STS® y CLEARFIELD®, así como también cultivos que expresan N-acetiltransferasa (GAT) para proporcionar resistencia a herbicidas de glifosato, o cultivos que contienen el gen HRA que proporciona resistencia a herbicidas que inhiben la producción de la enzima acetolacto-sintasa (ALS) . Las formas sólidas del Compuesto 1 y sus composiciones podrían interactuar sinérgicamente con características introducidas por ingeniería genética o modificadas por mutagénesis y así mejorar la expresión fenotípica o la eficacia de las características o aumentar la eficacia de los presentes compuestos y composiciones para controlar plagas de invertebrados. Particularmente, las formas sólidas del Compuesto 1 y sus composiciones podrían interactuar sinérgicamente con la expresión fenotípica de las proteínas u otros productos naturales tóxicos para los nematodos parasíticos a fin de proporcionar un control mayor que aditivo de estas plagas.

Las composiciones de la presente invención pueden comprender, además, opcionalmente , nutrientes vegetales, por ejemplo, una composición fertilizante que comprende al menos un nutriente vegetal seleccionado de nitrógeno, fósforo, potasio, azufre, calcio, magnesio, hierro, cobre, boro, manganeso, zinc y molibdeno. Se destacan las composiciones que comprenden al menos una composición fertilizante que comprende al menos un nutriente vegetal seleccionado de nitrógeno, fósforo, potasio, azufre, calcio y magnesio. Las composiciones de la presente invención, que comprenden, además, al menos un nutriente vegetal, pueden estar en la forma de líquidos o sólidos. Se destacan las formulaciones sólidas en la forma de gránulos, barras o tabletas pequeñas. Las formulaciones sólidas que comprenden una composición fertilizante se pueden preparar al mezclar el compuesto o la composición de la presente invención con la composición fertilizante junto con los ingredientes de formulación para luego preparar la formulación con métodos tales como granulación o extrusión. Alternativamente, las formulaciones sólidas se pueden preparar al rociar una solución o suspensión de un compuesto o una composición de la presente invención en un solvente volátil sobre una composición fertilizante preparada previamente en la forma de mezclas dimensionalmente estables, por ejemplo, gránulos, pequeñas tabletas o barras, y luego evaporar el solvente.

Las formas sólidas del Compuesto 1 pueden exhibir actividad contra un amplio espectro de nematodos parasíticos que viven o crecen dentro de las plantas o que se alimentan de ellas (por ejemplo, follaje, frutos, tallos, raíces o semillas) o animales y humanos (por ejemplo, sistemas vascular o digestivo u otros tejidos) y, por lo tanto, dañan los cultivos agronómicos, de silvicultura, cultivos de invernadero, cultivos de viveros y plantas ornamentales que crecen o están almacenados, o afectan la salud de los animales y los seres humanos. Los cultivos de particular interés son los vegetales que están en fructificación, tales como cultivos solanáceos y cucurbitáceo, cultivos de plantación tales como banana y café, tubérculos tales como papas, cebollas y zanahorias, y cultivos de campo tales como tabaco, maní, algodón, caña de azúcar y poroto de soja.

Las formas sólidas del Compuesto 1 pueden tener actividad en miembros de las clases Adenophorea y Secernentea de Phylum Nematoda, que incluyen miembros económicamente importantes de las órdenes Enoplida, Dorylaimida, Rhabditida, Strongylida, Ascarida, Oxyurida, Spirurida, Tylenchida and Aphelenchida, tales como, pero sin limitarse a, plagas agrícolas económicamente importantes, tales como nematodos agalladores de raíces del género Meloidogyne, nematodos cecidios de los géneros Heterodera y Globodera, nematodos de lesión del género Pratylenchus, nematodos reniformes del género Rotylenchulus, nematodos barrenadores del género Radopholus, nematodos que pican del género Belonolai us, nematodos espirales del género Helicotylenchus y Scutellorzema, nematodos de cítricos del género Tylenchulus, nematodos de raíz enana del género Trichodorus y Paratrichodorus, nematodos daga del género Xiphine a, nematodos del raquitismo del género Tylenchorhynchus, nematodos aguja de los géneros Longidorus y Paralongidorus, nematodos lanza del género Hoplolaimus, nematodos anillo de la familia Criconematidae, nematodos del tallo de los géneros Ditylenchus y Anguina, y nematodos foliares/del tallo de los géneros Aphelenchoides y Rhadínaphelenchus ; y parásitos de la salud de humanos y animales (es decir, ascárides económicamente importantes tales como Strongylus vulgaris en caballos, Toxocara canis en perros, Haemonchus contortus en ovejas, Dirofilaria immitis en perros, etc.) .

Es de interés el uso de formas sólidas del Compuesto 1 para controlar el nematodo sureño del nudo de la raíz (Meloidogyne incógnita) . Las personas con experiencia en la técnica apreciarán que las formas sólidas del Compuesto 1 no son igualmente eficaces contra todas las etapas de crecimiento de todos los nematodos.

Las formas sólidas del Compuesto 1 pueden tener, además, actividad en miembros de Phylum Platyhelminthes, clases Cestoda (tenias) y Trematoda (tremátodos) , que incluyen parásitos (es deicr, tenias y tremátodos económicamente importantes) que afectan la salud animal y humana (por ejemplo, Anoplocephala perfoliata en caballos, Fasciola hepática en rumiantes, etc.) .

Las formas sólidas del Compuesto 1 de la presente invención pueden mezclarse, además, con uno o más compuestos o agentes biológicamente activos que incluyen insecticidas, fungicidas, nematocidas, bactericidas, acaricidas, herbicidas, protectores de herbicidas, reguladores del crecimiento, tales como inhibidores de muda de los insectos y estimulantes radiculares, quimioesterilizantes , semioquímicos , repelentes, atrayentes, feromonas, estimulantes de la alimentación, bacterias, virus u hongos entomopatogénicos u otros compuestos biológicamente activos para formar un pesticida muíticomponente que ofrece un espectro aún más amplio de utilidad agronómica y no agronómica. Por lo tanto, la presente invención se relaciona con una composición que comprende una forma sólida del Compuesto 1 y una cantidad eficaz de al menos un compuesto o agente biológicamente activo y puede comprender, además, al menos uno de tensioactivos , diluyentes sólidos o diluyentes líquidos. Para las mezclas de la presente invención, los otros compuestos o agentes biológicamente activos pueden formularse en conjunto con las formas sólidas del Compuestos 1, para formar una premezcla, o los otros compuestos o agentes biológicamente activos pueden formularse por separado de las formas sólidas del Compuesto 1 y las dos formulaciones combinarse antes de la aplicación (por ejemplo en un tanque de aspersión) o, alternativamente, aplicarse sucesivamente.

Los ejemplos de tales compuestos o agentes biológicamente activos con los cuales pueden formularse formas sólidas del Compuesto 1 son insecticidas tales como abamectina, acefato, acequinocilo, acetamiprida, acrinatrina, amidoflumet, amitraz, avermectina, azadiractina, metil azinfos, bifentrina, bifenazato, bistriflurona, borato, buprofezina, cadusafos, carbarilo, carbofurano, cartap, carzol, clorantraniliprol, clorfenapir, clorfluazurona, clorpirifos, clorpirifos-metilo, cromafenozida, clofentezina, clotianidina, ciantraniliprol, ciflumetofeno, ciflutrina, beta-ciflutrina, cihalotrina, gamma-cihalotrina, lambda-cihalotrina, cipermetrina, alfa-cipermetrina, zeta-cipermetrina, ciromacina, deltametrina, diafentiurona, diazinona, dieldrina, diflubenzurona, dimeflutrina, dimehipo, dimetoato, dinotefurano, diofenolano, emamectina, endosulfano, esfenvalerato, etiprol, etofenprox, etoxazol , óxido de fenbutatina, fenotiocarb, fenoxicarb, fenpropatrina, fenvalerato, fipronil, flonicamida, flubendiamida , flucitrinato, flufenerim, flufenoxurona, fluvalinato, tau-fluvalinato, fonofos, formetanato, fostiazato, halofenozida, hexaflumurona, hexitiazox, hidrametilnona, imidacloprida, indoxacarb, jabones insecticidas, isofenfos, lufenurona, malationa, metaflumizona, metaldehído, metamidofos, metidationa, metiodicarb, metomil, metopreno, metoxicloro, metoflutrina, monocrotofos, metoxifenozida, nitenpiram, nitiacina, novalurona, noviflumurona, oxamil, parationa, parationa-metilo, permetrina, forato, fosalona, fosmet, fosfamidona, pirimicarb, profenofos, proflutrina, propargita, protrifenbuto, pimetrozina, pirafluprol, piretrina, piridabeno, piridalil, pirifluquinazona, piriprol, piriproxifeno, rotenona, rianodina, espinetoram, espinosad, espirodiclofeno, espiromesifeno, espirotetramato, sulprofos, tebufenocida, tebufenpirad, teflubenzurona, teflutrina, terbufos, tetraclorvinfos , tetrametrina, tiacloprid, tiametoxam, tiodicarb, tiosultap-sodio, tolfenpirad, tralometrina, triazamato, triclorfón, triflumurona, Bacillus thuringiensis delta-endotoxinas , bacteria entomopatogénica, virus entomopatogénicos y hongos entomopatogénicos.

Destacan los insecticidas, tales como abamectina, acetamiprida, acrinatrina, amitraz, avermectina, azadiractina, bifentrina, buprofezina, cadusafos, carbarilo, cartap, clorantraniliprol , clorfenapir, clorpirifos, clotianidina, ciantraniliprol , ciflutrina, beta-ciflutrina, cihalotrina, gamma-cihalotrina, lambda-cihalotrina, cipermetrina, alf -cipermetrina, zeta-cipermetrina, ciromacina, deltametrina, dieldrina, dinotefurano, diofenolano, emamectina, endosulfano, esfenvalerato, etiprol, etofenprox, etoxazol, fenotiocarb, fenoxicarb, fenvalerato, fipronil, flonicamida, flubendiamida, flufenoxurona, fluvalinato, formetanato, fostiazato, hexaflumurona, hidrametilnona, imidacloprida, indoxacarb, lufenurona, metaflumizona, metiodicarb, metomil, metopreno, metoxifenozida, nitenpiram, nitiacina, novalurona, oxamil, pimetrozina, piretrina, piridabeno, piridalil, piriproxifeno, rianodina, espinetoram, espinosad, espirodiclofeno, espiromesifeno, espirotetramato, tebufenocida, tetrametrina, tiacloprid, tiametoxam, tiodicarb, tiosultap-sodio, tralometrina, triazamato, triflumurona, Bacillus thuringiensis delta-endotoxinas , todas las cepas del virus de Bacillus thuringiensis y todas las cepas del virus de Núcleo polyhydrosis .

Una modalidad de agentes biológicos para mezclar con formas sólidas del Compuesto 1 incluye bacterias entomopatogénicas tales como Bacillus thuringiensis, y las delta-endotoxinas encapsuladas de Bacillus thuringiensis tales como bioinsecticidas MVP® y MVPII® preparados mediante el proceso CellCap® (CellCap®, MVP® y MVPII® son marcas registradas de Mycogen Corporation, Indianapolis, Indiana, USA) ; hongos entomopatogénicos tales como hongo de muscardina verde; y virus entomopatog{énicos (tanto de origen natural como genéticamente modificados) que incluyen baculovirus, virus nucleopoliedros (NPV) tales como nucleopoliedrovirus Helicoverpa zea (HzNPV) , nucleopoliedrovirus Anagrapha falcifera (AfNPV) ; y virus de granulosis virus (GV) tales como el virus de granulosis Cydia pomonella (CpGV) .

Es de particular interés una combinación en donde el otro ingrediente activo para controlar plagas de invertebrados pertenece a una clase química diferente o tiene un sitio de acción diferente que las formas sólidas del Compuesto 1. En algunos casos, una combinación con por lo menos otro ingrediente activo para controlar plagas de invertebrados que tenga un espectro similar de control, pero un sitio distinto de acción, será especialmente ventajoso para el manejo de la resistencia. Por lo tanto, una composición de la presente invención puede comprender, además, al menos un ingrediente activo adicional para el control de plagas de invertebrados que tiene un espectro similar de control, pero que pertenece a una clase química diferente o que tiene un sitio de acción diferente. Estos compuestos o agentes adicionales biológicamente activos incluyen, pero no se limitan a, moduladores del canal de sodio tales como bifentrina, cipermetrina, cialotrina, lambda-cialotrina, ciflutrina, beta-ciflutrina, deltametrina, dimeflutrina, esfenvaleriato, fenvaleriato, indoxacarb, metoflutrina, proflutrina, piretrina y tralometrina; inhibidores de colinesterasa tales como clorpirifos, metomilo, oxamil, tiodicarb y triazamato; neonicotinoides tales como acetamiprid, clotianidina, dinotefurán, imidacloprid, nitenpiram, nitiazina, tiacloprid y tiametoxam; lactonas macrocíclicas insecticidas tales como spinetoram, spinosad, abamectina, avermectina y emamectina; antagonistas del canal de cloruro activados por GABA (?-ácido aminobutírico) tales como avermectina o bloqueadores tales como etiprole y fipronil; inhibidores de la síntesis de quitina tales como buprofezin, ciromazina, flufenoxurón, hexaflumurón, lufenurón, novalurón, noviflumurón y triflumurón; imitadores de la hormona juvenil tales como diofenolán, fenoxicarb, metopreno y piriproxifeno; ligandos del receptor de octopamina tales como amitraz inhibidores del proceso de muda y agonistas de ecdisona tales como azadiractina, metoxifenozida y tebufenozida; ligandos del receptor de rianodina tales como rianodina, diamidas antranílicas tales como clorantraniliprol , ciantraniliprol y flubendiamida; análogos de nereistoxina tales como cartap; inhibidores del transporte de electrones mitocondriales tales como clorfenapir, hidrametilnona y piridabeno; inhibidores de la biosíntesis de lípidos tales como espirodiclofén y espiromesifén; insecticidas de ciclodieno tales como dieldrina o ensodulfán; piretroides carbamatos; úreas insecticidas; y agentes biológicos que incluyen virus nucleopoliedros (NPV) , miembros de Bacillus thuringiensis, delta-toxinas encapsuladas de Bacillus thuringiensis, y otros virus insecticidas de origen natural o genéticamente modificados .

Ejemplos adicionales de compuestos o agentes biológicamente activos con los cuales se pueden formular las formas sólidas del Compuesto 1 son: fungicidas tales como acibenzolar, aldimorf, amisulbrom, azaconazol, azoxistrobina, benalaxil, benomilo, bentiavalicarb, bentiavalicarb-isopropilo, binomial, bifenilo, bitertanol, blasticidina-S , caldo bordelés (sulfato de cobre tribásico) , boscalid/nicobifén, bromuconazol , bupirimato, butiobato, carboxina, carpropamida, captafol, captán, carbendazim, cloroneb, clorotalonil , clozolinato, clotrimazol, oxicloruro de cobre, sales de cobre tales como sulfato de cobre e hidróxido de cobre, ciazofamid, ciflunamid, cimoxanil, ciproconazol, ciprodinil, diclofluanid, diclocimet, diclomezina, diclorán, dietofencarb, difenoconazol , dimetomorf, dimoxistrobina , diniconazol, diniconazol- , dinocap, discostrobina, ditianón, dodemorf, dodina, econazol , etaconazol , edifenfos, epoxiconazol , etaboxam, etirimol, etridiazol, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazol , fencaramid, fenfuram, fenhexamida, fenoxanil, fenpiclonil, fenpropidin, fenpropimorf , acetato de fentina, hidróxido de fentina, ferbam, ferfurazoato, ferimzona, fluazinam, fludioxonil, flumetover, fluopicolida, fluoxastrobina, fluquinconazol , fluquinconazol , flusilazol, flusulfamida, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetil-aluminio, fuberidazol, furalaxil, furametapir, hexaconazol, himexazol, guazatina, imazalil, imibenconazol , iminoctadina, iodicarb, ipconazol, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarb, isoconazol, isoprotiolán, kasugamicina, kresoxim-metilo, mancozeb, mandipropamida, maneb, mapanipirina, mefenoxam, mepronil, metalaxil, metconazol, metasulfocarb, metiram, metominostrobina/fenominostrobina, mepanipirim, metrafenona, miconazol, miclobutanilo, neo-asozina (metanearsonato férrico) , nuarimol, octilinona, ofurace, orisastrobina , oxadixil, ácido oxolínico, oxpoconazol, oxicarboxina, paclobutrazol , penconazol, pencicurón, pentiopirad, perfurazoato, ácido fosfónico, ftalida, picobenzamid, picoxistrobina, polioxina, probenazol, procloraz, procimidona, propamocarb, propamocarb-hidrocloruro, propiconazol , propineb, proquinazid, protioconazol , piraclostrobina, priazofos, pirifenox, pirimetanil, pirifenox, pirolnitrina, piroquilón, quinconazol, quinoxifén, quintoceno, siltiofam, simeconazol, espiroxamina, estreptomicina, azufre, tebuconazol, tecraceno, tecloftalam, tecnaceno, tetraconazol , tiabendazol, tifluzamida, tiofanato, tiofanato-metilo, tiram, tiadinil, tolclofos-metilo, tolifluanid, triadimefón, triadimenol, triarimol, triazóxido, tridemorf, triciclasol de trimopramida, trifloxistrobina, triforina, triticonazol , uniconazol, validamicina, vinclozolín, zineb, ziram, y zoxamida; nematocidas tales como aldicarb, imiciafos, oxamil y fenamifos; bactericidas tales como estreptomicina; acaricidas tales como amitraz, quinometionat , clorobencilato, cihexatina, dicofol, dienoclor, etoxazol, fenazaquín, óxido de fenbutatina, fenpropatrina, fenpiroximato , hexitiazox, propargita, piridabeno y tebufenpirad.

En ciertas instancias, las combinaciones de las formas sólidas del Compuesto 1 con otros compuestos o agentes biológicamente activos (particularmente control de plagas de invertebrados) pueden resultar en un efecto mayor que aditivo (es decir, sinérgico) . Siempre es deseable reducir la cantidad de ingredientes activos liberados en el ambiente y al mismo tiempo asegurar un control eficaz de las plagas. Cuando se produce una sinergia con los ingredientes activos para controlar la plaga de invertebrados en concentraciones de aplicación que dan niveles agronómicamente satisfactorios de control de la plaga de invertebrados, estas combinaciones pueden ser ventajosas para reducir el costo de producción del cultivo y disminuir la carga ambiental.

Las formas sólidas del Compuesto 1 y las composiciones de estos pueden aplicarse a plantas genéticamente transformadas para expresar proteínas tóxicas para las plagas de invertebrados (tales como delta toxinas de Bacillus thuringiensis) . Una aplicación de este tipo puede proporcionar un espectro más amplio de protección de la planta y ser ventajosa para el manejo de la resistencia. El efecto de los compuestos de esta invención aplicados exógenamente podría ser sinérgico con las proteínas de las toxinas expresadas.

Las referencias generales para estos protectores agrícolas (es decir, herbicida, insecticida, fungicida, nematocida, acaricida y agentes biológicos) incluyen The Pesticide Manual, 13.° edición, C. D. Tomlin, ed. , British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, Reino Unido, 2003 y The BioPesticide Manual, 2.° edición, L. G. Copping, ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, Reino Unido, 2001.

Para las modalidades donde se usa uno o más de estos componentes de mezclado, la relación de peso de estos distintos componentes de mezclado (en total) a una forma sólida del Compuesto 1 es, típicamente, de aproximadamente 1:3000 y aproximadamente 3000:1. Se destacan las relaciones de peso entre aproximadamente 1:300 y aproximadamente 300:1 (por ejemplo, relaciones entre aproximadamente 1:30 y aproximadamente 30:1). Una persona con experiencia en la técnica podrá determinar fácilmente mediante experimentación simple las cantidades biológicamente eficaces de ingredientes activos que se requieren para el espectro deseado de actividad biológica. Será evidente que incluir estos componentes adicionales puede ampliar el especro de los nematodos parasíticos controlados más allá del espectro controlado por una forma sólida del Compuesto 1 por sí sola.

La Tabla A enumera combinaciones específicas de una forma sólida del Compuesto 1 con otros agentes para el control de plagas de invertebrados ilustrativas de las mezclas, las composiciones y los métodos de la presente invención e incluye modalidades adicionales de intervalos de relaciones en peso para concentraciones de aplicación. La primera columna de la Tabla A _ enumera los agentes específicos para el control de invertebrados (por ejemplo, "abamectina" en la primera línea) . La segunda columna de la Tabla A enumera el modo de acción (de ser conocido) o la clase química de los agentes para el control de plagas de invertebrados. La tercera columna de la Tabla A enumera una o más modalidades de intervalos de relaciones en peso para concentraciones a las cuales puede aplicarse el agente para el control de plagas de invertebrados con respecto a una forma sólida del Compuesto 1 (por ejemplo, "50:1 a 1:50" de abamectina con respecto a una forma sólida del Compuesto 1 en peso) . Por lo tanto, por ejemplo, la primera línea de la Tabla A describe, específicamente, que puede aplicarse la combinación de una forma sólida del Compuesto 1 con abamectina en una relación en peso de 50:1 a 1:50. Las líneas restantes de la Tabla A deben interpretarse de manera similar.

Tabla A Destaca la composición de la presente invención en donde por lo menos uno de los compuestos o agentes adicionales biológicamente activos se selecciona de los agentes para el control de plagas de invertebrados enumerados anteriormente en la Tabla A.

Las relaciones en peso de una forma sólida del Compuesto 1 al agente para el control de plagas de invertebrados adicional se encuentran, típicamente, entre 1000:1 y 1:1000, en una modalidad, entre 500:1 y 1:500, en otra modalidad, entre 250:1 y 1:200 y, en otra modalidad, entre 100:1 y 1:50.

En la Tabla B, abajo, se enumeran modalidades de composiciones específicas que comprenden una forma sólida del Compuesto 1 (Forma de polimorfo A) y un agente para el control de plagas de invertebrados adicional .

Tabla B Forma Núm. Agente para del de y controlar plagas Relaciones de mezcla típicas (en peso) Compuesto mezcla de invertebrados 1 5 B-l A y Abamectina 100: 1 10:1 5 : 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1 :10 1: 100 B-2 A y Acetamiprida 100: 1 10 : 1 5 : 1 2:1 1:1 1:2 1 : 5 1 : 10 1: 100 B-3 A y Amitraz 100: 1 10:1 5 : 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1 :10 1: 100 B-4 A y Avermectina 100: 1 10:1 5: 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1 :10 1: 100 B-5 A y Azadiractina 100: 1 10:1 5 : 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1 : 10 1: 100 10 B-5a A y Bensultap 100 : 1 10:1 5 : 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1 : 10 1: 100 B-6 A y Beta ciflutrina 100: 1 10:1 5: 1 2:1 1:1 1:2 1 : 5 1 : 10 1 : 100 B-7 A y Bifentrina 100: 1 10:1 5: 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1 :10 1: 100 B-8 A y Buprofezina 100: 1 10:1 5: 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1 :10 1: 100 B-9 A y Cartap 100 : 1 10:1 5: 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1 :10 1: 100 B-10 A y Clorantraniliprol 100 : 1 10:1 5 : 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1 : 10 1: 100 B-11 A y Clorfenapir 100: 1 10:1 5: 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1 :10 1: 100 Forma Núm. Agente para del de y controlar plagas Relaciones de mezcla típicas (en peso) Compuesto mezcla de invertebrados 1 B-12 A y Clorpirifos 100: 1 10 : 1 5 : 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1 : 100 5 B-13 A y Clotianidina 100: 1 10:1 5: 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 B-14 A y Ciantraniliprol 100: 1 10 : 1 5 : 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 B-15 A y Ciflutrina 100: 1 10:1 5: 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 B-16 A y Cialotrina 100 : 1 10:1 5: 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 B-17 A y Cipermetrina 100: 1 10:1 5 : 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 B-18 A y Ciromacina 100: 1 10:1 5: 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 B-19 A y Deltametrina 100: 1 10:1 5 : 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 B-20 A y Dieldrina 100 : 1 10:1 5 : 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 B-21 A y Dinotefurano 100: 1 10:1 5 : 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 B-22 A y Diofenolán 100 : 1 10:1 5: 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 15 B-23 A y Emamectina 100 : 1 10:1 5 : 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 B-24 A y Endosulfán 100: 1 10:1 5 : 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 Forma Núm. Agente para del de y controlar plagas Relaciones de mezcla típicas (en peso) Compuesto mezcla de invertebrados 1 B-25 A y Esfenvalerato 100 :1 10:1 5: 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 B-26 A y Etiprol 100 :1 10: 1 5: 1 2 : 1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 B-27 A y Fenotiocarb 100 :1 10: 1 5 : 1 2 : 1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 B-28 A y Fenoxicarb 100 :1 10:1 5 : 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 B-29 A y Fenvalerato 100 :1 10:1 5 : 1 2 : 1 1 : 1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 B-30 A y Fipronil 100 :1 10:1 5 : 1 2 : 1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 B-31 A y Flonicamid 100 :1 10: 1 5: 1 2 : 1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 B-32 A y Flubendiamida 100 :1 10:1 5 : 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 B-33 A y Flufenoxurón 100 :1 10:1 5: 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 B-34 A y Hexaflumurón 100 :1 10: 1 5: 1 2 : 1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 B-35 A y Hidrametilnon 100 :1 10:1 5 : 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 B-36 A y Imidacloprid 100 :1 10:1 5 : 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 B-37 A y Indoxacarb 100 : 1 10:1 5 : 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1: 10 1: 100 Forma Núm. Agente para del de y controlar plagas Relaciones de mezcla típicas (en peso) Compuesto mezcla de invertebrados 1 B-38 A 5 Y Lambda cialotrina 100: 1 10 :1 5 : 1 2:1 1: 1 1 2 1 :5 1 :10 1: 100 B-39 A y Lufenurón 100: 1 10:1 5 : 1 2:1 1: 1 1 2 1 :5 1 :10 1: 100 B-40 A y Metaflumizona 100 : 1 10:1 5 : 1 2 : 1 1: 1 1 2 1 : 5 1 :10 1: 100 B-41 A y Metomilo 100: 1 10:1 5 : 1 2:1 1: 1 1 2 1 : 5 1 :10 1: 100 B-42 A y Metopreno 100 : 1 10:1 5 : 1 2:1 1: 1 1 2 1 : 5 1 :10 1: 100 10 B-43 A y Metoxifenozida 100 : 1 10:1 5: 1 2:1 1: 1 1 2 1 : 5 1 : 10 1: 100 B-44 A y Ni enpiram 100: 1 10:1 5 : 1 2:1 1: 1 1 2 1 :5 1 :10 1: 100 B-45 A y Nitiazina 100 : 1 10:1 5 : 1 2:1 1: 1 1 2 1 :5 1 :10 1: 100 B-46 A y Novalurona 100: 1 10:1 5 : 1 2:1 1: 1 1 2 1 :5 1 :10 1 : 100 B-47 A y Oxamil 100 : 1 10:1 5 : 1 2 : 1 1: 1 1 2 1 :5 1 : 10 1: 100 15 B-48 A y Fosmet 100: 1 10:1 5: 1 2 : 1 1: 1 1 2 1 :5 1 :10 1: 100 B-49 A y Pimetrozina 100: 1 10 :1 5: 1 2:1 1: 1 1 2 1 :5 1 :10 1: 100 B-50 A y Piretrina 100: 1 10:1 5 : 1 2 : 1 1: 1 1 2 1 :5 1 :10 1 : 100 Forma úm. Agente para del de y controlar plagas Relaciones de mezcla típicas (en peso) Compuesto mezcla de invertebrados 1 B-51 A y Piridaben 100: 1 10:1 5 : 1 2 : 1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 B-52 A y Piridalilo 100: 1 10:1 5 : 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 B-53 A y Piriproxifeno 100: 1 10:1 5 : 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 B-54 A y Rianodina 100: 1 10:1 5: 1 2 : 1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 B-55 A y Espinetoram 100: 1 10:1 5: 1 2 : 1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 B-56 A y Espinosad 100: 1 10:1 5: 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 B-57 A y Espirodiclofeno 100: 1 10:1 5: 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 B-58 A y Espiromesifeno 100 : 1 10:1 5 : 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 B-59 A y Espirotetramato 100: 1 10:1 5: 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 B-59a A y Sulfoxaflor 100 : 1 10: 1 5 : 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 B-60 A y Tebufenozida 100 : 1 10: 1 5: 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 B-60a A y Teflutrina 100 : 1 10: 1 5: 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1:10 1: 100 B-61 A y Tiacloprid 100 : 1 10:1 5: 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1: 10 1: 100 15 En la Tabla C, abajo, se enumeran modalidades de composiciones específicas que comprenden una forma sólida del Compuesto 1 (Forma de polimorfo A) y un fungicida adicional . 10 Tabla C 15 Núm. Forma de del y Fungicida Relaciones de mezcla típicas (en peso) mezcla Compuesto 1 C-4 A y Piroquilona 100 .- 1 10 : 1 5 : 1 2 : 1 1 : 1 1 : 2 1 : 5 1 : 10 1: 100 C-5 A y Metominostrobin 100 : 1 10 : 1 5 : 1 2 : 1 1 : 1 1 : 2 1 : 5 1 : 10 1: 100 C-6 A y Flutolanil 100 : 1 10 : 1 5 : 1 2 : 1 1 : 1 1 : 2 1 : 5 1 : 10 1: 100 C-7 A y Validamicina 100 : 1 10 : 1 5 : 1 2 : 1 1 : 1 1 : 2 1 : 5 1 : 10 1: 100 C-8 A y Furametpir 100 : 1 10 : 1 5 : 1 2 : 1 1 : 1 1:2 1 : 5 1 : 10 1: 100 C-9 A y Pencicuron 100 : 1 10 : 1 5 : 1 2 : 1 1 : 1 1:2 1 : 5 1 : 10 1 : 100 C-10 A y Simeconazol 100 : 1 10:1 5 : 1 2:1 1 : 1 1:2 1 : 5 1 : 10 1 : 100 C-ll A y Orysastrobin 100 : 1 10 : 1 5 : 1 2 : 1 1 : 1 1:2 1 : 5 1 : 10 1 : 100 C-12 A y Trifloxistrobin 100 : 1 10 : 1 5 : 1 2:1 1 : 1 1:2 1 : 5 1: 10 1: 100 C-13 A y Isopro iolano 100 : 1 10 : 1 5 : 1 2:1 1 : 1 1:2 1 : 5 1: 10 1: 100 C-14 A y Azoxistrobina 100 : 1 10 : 1 5 : 1 2 : 1 1 : 1 1:2 1 : 5 1 : 10 1 : 100 C-15 A y Triciclazol 100 : 1 10 : 1 5 : 1 2:1 1 : 1 1:2 1: 5 1 : 10 1 : 100 C-16 A y Hexaconazol 100 : 1 10 : 1 5 : 1 2 : 1 1 : 1 1:2 1 : 5 1 : 10 1 : 100 C-17 A y Difenoconazol 100 : 1 10 : 1 5 : 1 2:1 1. 1 1:2 1: 5 1.: 10 1: 100 Núm. Forma de del y Fungicida Relaciones de mezcla típicas (en peso) mezcla Compuesto 1 C-18 A y Ciproconazol 100 : 1 10 : 1 5 : 1 2 : 1 1 : 1 1:2 1 : 5 1 : 10 1 : 100 5 C-19 A y Propiconazol 100 : 1 10 : 1 5 : 1 2 : 1 1 : 1 1:2 1 : 5 1 : 10 1 : 100 C-20 A y Fenoxanil 100 : 1 10 : 1 5 : 1 2 : 1 1 : 1 1:2 1 : 5 1 : 10 1 : 100 C-21 A y Ferimzona 100 : 1 10 : 1 5 : 1 2 : 1 1 : 1 1:2 1 : 5 1 : 10 1 : 100 C-22 A y Ftalida 100 : 1 10 : 1 5 : 1 2 : 1 1 : 1 1:2 1 : 5 1 : 10 1 : 100 C-23 A y Kasugamicina 100 : 1 10:1 5 : 1 2 : 1 1 : 1 1:2 1: 5 1: 10 1 : 100 C-24 A y Picoxistrobina 100 : 1 10 : 1 5 : 1 2:1 1:1 1:2 1: 5 1 : 10 1 : 100 C-25 A y Pentiopirad 100 : 1 10 : 1 5 : 1 2 : 1 1 : 1 1:2 1 : 5 1 : 10 1 : 100 C-26 A y Famoxadona 100 : 1 10 : 1 5 : 1 2 : 1 1:1 1:2 1 : 5 1 : 10 1 : 100 C-27 A y Cimoxanil 100 : 1 10 : 1 5 : 1 2 : 1 1:1 1:2 1 : 5 1 : 10 1 : 100 C-28 A y Proquinazid 100 : 1 10 : 1 5 : 1 2 : 1 1:1 1:2 1: 5 1· 10 1 : 100 C-29 A y Flusilazol 100 : 1 10 : 1 5 : 1 2 : 1 1 : 1 1 : 2 1 : 5 1¦ 10 1 : 100 C-30 A y Mancozeb 100 : 1 10:1 5 : 1 2 : 1 1:1 1:2 1: 5 1 10 1 : 100 1- [4- [4- [5- (2, 6-difluorofenil) -4, 5-dihidro-3 -isoxazolil] -2-tiazolil] piperidinil] -2- [5-metil-3- (trifluorometil) -líí-pirazol-l-il] etanona Los nematodos parasíticos se controlan en aplicaciones agronómicas y no agronómicas al aplicar una forma sólida del Compuesto 1, típicamente, en la forma de una composición, en una cantidad biológicamente eficaz, al ambiente de las plagas, que incluye el lugar agronómico y/o no agronómico de la infestación, al área a protegerse o directamente sobre las plagas que se desea controlar.

Por lo tanto, la presente invención comprende un método para controlar un nematodo parasítico en aplicaciones agronómicas y/o no agronómicas; el método comprende poner en contacto el nematodo parasítico o su ambiente con una cantidad biológicamente eficaz de una forma sólida del Compuesto 1 o con una composición que comprende al menos uno de estos compuestos o composiciones que comprende al menos uno de estos compuestos y al menos un compuesto o un agente biológicamente eficaz adicional. Algunos ejemplos de composiciones adecuadas que comprenden una forma sólida del Compuesto 1 y una cantidad biológicamente eficaz de al menos un agente o compuesto adicional biológicamente activo incluyen composiciones granulares, en donde el compuesto adicional activo está presente en el mismo gránulo que el compuesto de la invención o en gránulos separados de aquellos del compuesto de la invención.

A fin de poner en contacto con una forma sólida del Compuesto 1 o una composición de la invención para proteger un cultivo de campo de nematodos parasíticos, la forma sólida del Compuesto 1 o la composición se aplican, típicamente, a la semilla del cultivo antes de la siembra, al follaje (por ejemplo, hojas, tallos, flores y frutos) de las plantas de cultivo, o al suelo u otro medio de crecimiento antes o después de plantar la cosecha.

Una modalidad de un método de contacto es por rociado. Alternativamente, una composición granular que comprende un compuesto de la invención puede aplicarse al follaje de la planta o al suelo. Las formas sólidas del Compuesto 1 de esta invención también pueden suministrarse eficazmente por absorción de la planta al poner en contacto la planta con una composición que comprende un compuesto de esta invención que se aplica como una formulación líquida para la impregnación del suelo, una formulación granular para el suelo, un tratamiento para cajas de viveros o un baño de inmersión de trasplantes. Se destaca una composición de la presente invención en la forma de una formulación líquida para la impregnación del suelo. Es de interés, además, un método para controlar un nematodo parasítico; el método comprende poner en contacto el nematodo parasítico o su ambiente con una cantidad biológicamente eficaz de una forma sólida del Compuesto 1 o con una composición que comprende una cantidad biológicamente eficaz de una forma sólida del Compuesto 1. Se destaca, además, un método en donde el hábitat es el suelo y la composición se aplica como una formulación para la impregnación del suelo. Es de interés, además, que las formas sólidas del Compuesto 1 son eficaces, además, para aplicarse localmente en el lugar de infestación. Otros métodos de contacto incluyen la aplicación de una forma sólida del Compuesto 1 o una composición de la invención mediante atomización directa y residual, atomización aérea, geles, recubrimiento de semillas, microencapsulaciones, absorción sistémica, cebos, caravanas insecticidas, bolos de alimentos, nebulizadores , fumigadores, aerosoles y polvos, entre muchos otros. Una modalidad de un método de contacto incluye un gránulo, una tableta o una barra fertilizante dimensionalmente estable que comprende una forma sólida del Compuesto 1 o una composición de la invención. Las formas sólidas del Compuesto 1 puede impregnarse, además, en materiales para fabricar dispositivos para el control de invertebrados (por ejemplo, redes para insectos).

Las formas sólidas del Compuesto 1 son útiles, además, en el tratamiento de semillas para proteger las semillas de nematodos parasíticos. En el contexto de la presente descripción y las reivindicaciones, tratar semillas significa poner en contacto la semilla con una cantidad biológicamente eficaz de una forma sólida del Compuesto 1 formulado, típicamente, como una composición de la invención. Este tratamiento de la semilla protege la semilla contra plagas de invertebrados del suelo y, generalmente, además, puede proteger las raíces y otras partes de la planta en contacto con el suelo de la plántula que se desarrolla a partir de la semilla germinadora. El tratamiento de la semilla podría, además, proteger el follaje por translocación del Compuesto 1 o un segundo ingrediente activo dentro de la planta en desarrollo. Los tratamientos de semillas pueden aplicarse a todo tipo de semillas, que incluyen las provenientes de plantas modificadas genéticamente para expresar características especializadas en la germinación. Los ejemplos representativos de las plantas genéticamente transformadas incluyen los que expresan proteínas tóxicas para los nematodos parasíticos, tales como la toxina de Bacillus thuringiensis o los que expresan resistencia a herbicidas, tales como glifosato acetiltransferasa, la cual proporciona resistencia al glifosato. Los tratamientos de semillas con las formas sólidas del Compuesto 1 pueden aumentar, además, el vigor de las plantas que crecen de la semilla .

Un método de tratamiento de semillas consiste en rociar o espolvorear la semilla con una forma sólida del Compuesto 1 (es decir, como una composición formulada) antes de sembrar las semillas. Las composiciones formuladas para el tratamiento de semillas comprenden, generalmente, un agente adhesivo o formador de película. Por lo tanto, una composición de revestimiento de semillas de la presente invención comprende una cantidad biológicamente eficaz de una forma sólida del Compuesto 1 y un agente adhesivo o formador de película. La semilla se puede recubrir mediante el rociado de concentrados fluidos en suspensión directamente sobre un lecho giratorio para semillas y luego secar las semillas. Alternativamente, se pueden atomizar sobre las semillas otros tipos de formulaciones, tales como polvos humedecidos, soluciones, suspoemulsiones , concentrados emulsificables y emulsiones en agua. Este proceso es especialmente útil para aplicar recubrimientos peliculares sobre las semillas. Existen diversos procesos y equipos de revestimiento para una persona experimentada en la técnica. Los procesos adecuados incluyen aquellos listados en P. Kosters et al., Seed Treatment ; Progrese and Prospecte, 1994 BCPC Monografía No. 57, y referencias listadas en esta.

Las formas sólidas del Compuesto 1 y sus composiciones, solas o en combinación con otros insecticidas, nematicidas y fungicidas son particularmente útiles en el tratamiento de semillas para cultivos que incluyen, pero no se limitan a, maíz, porotos de soja, algodón, cereales (por ejemplo, trigo, avena, cebada, centeno, arroz), papas, colza de semillas oleaginosas y vegetales .

Otros insecticidas o nematicidas con los cuales se pueden formular las formas sólidas del Compuesto 1 para proporcionar mezclas útiles en el tratamiento de semillas incluyen, pero no se limitan a, abamectina, acetamiprid, acrinatrina, amitraz, avermectina, azadiractina, bensultap, bifentrina, buprofezina, cadusafos, carbarilo, carbofurano, cartap, clorantraniliprol , clorfenapir, clorpirifos, clotianidina, ciantraniliprol , ciflutrina, beta-ciflutrina, cihalotrina, gamma-cihalotrina, lambda-cihalotrina, cipermetrina, alfa-cipermetrina, zeta-cipermetrina, ciromacina, deltametrina, dieldrina, dinotefurano, diofenolano, emamectina, endosulfano, esfenvalerato, etiprol, etofenprox, etoxazol, fenotiocarb, fenoxicarb, fenvalerato, fipronil, flonicamida, flubendiamida, flufenoxurona , fluvalinato, formetanato, fostiazato, hexaflumurona, hidrametilnona, imidacloprida, indoxacarb, lufenurona, metaflumizona, metiocarb, metomil, metopreno, metoxifenozida, nitenpiram, nitiacina, novalurona, oxamil, pimetrozina, piretrina, piridabeno, piridalil, piriproxifeno, rianodina, espinetoram, espinosad, espirodiclofeno, espiromesifeno, espirotetramato, sulfoflaxor, tebufenocida, tetrametrina, tiacloprid, tiametoxam, tiodicarb, tiosultap-sodio, tralometrina, triazamato, triflumurona, delta-endotoxinas de Bacillus thuringiensis, todas las cepas de Bacillus thuringiensis y todas las cepas de los virus de polihidrosis nuclear.

Los fungicidas con los cuales pueden formularse las formas sólidas del Compuesto 1 para proporcionar mezclas útiles en el tratamiento de semillas incluyen, pero no se limitan a, amisulbrom, azoxiestrobina, boscalid, carbendazim, carboxina, cimoxanil, ciproconazol , difenoconazol , dimetomorfo, fluazinam, fludioxonil, fluquinconazol , fluopicolida, fluoxaestrobina, flutriafol, fluxapiroxad, ipconazol, iprodiona, metalaxil, mefenoxam, metconazol, miclobutanilo, paclobutrazol , penflufeno, picoxiestrobina, protioconazol , piraclostrobina, sedaxano, siltiofam, tebuconazol, tiabendazol, metil tiofanato, tiram, trifloxiestrobina y triticonazol .

Las composiciones que comprenden formas sólidas del Compuesto 1 útiles para el tratamiento de semillas pueden comprender, además, bacterias y hongos que tienen la capacidad de proporcionar protección contra los efectos dañinos de hongos patogénicos de las plantas o bacterias y/o animales que nacen en el suelo, tales como nematodos . Las bacterias que exhiben propiedades nematicidas podrían incluir, pero no se limitan a, Bacillus fir us, Bacillus cereus, Bacillius subtiliis y Pasteuria penetrans . Una cepa de Bacillus firmus adecuada es la cepa CNCM 1-1582 (GB-126) disponible comercialmente como BioNem™. Una cepa de Bacillus cereus adecuada es la cepa NCMM 1-1592. Ambas cepas de Bacillus se describen en la patente de los Estados Unidos núm. 6.406.690. Otras bacterias adecuadas que exhiben actividad nematicida son B. amyloliquefaciens lN937a y la cepa de B. subtilis GB03. Las bacterias que exhiben propiedades fungicidas incluyen, pero no se limitan a, la cepa de B. pumilus GB34. Las especies fúngicas que exhiben propiedades nematicidas podrían incluir, pero no se limitan a, Myrothecium verrucaria, Paecilomyces lilacinus y Purpureocillium lilacinum.

Los tratamientos de semillas pueden incluir, además, uno o más agentes nematicidas de origen natural, tales como la proteína desencadenante denominada hairpin, la cual se aisla de ciertos patógenos bacterianos de las plantas, tal como Erwinia amylovora. Un ejemplo es la tecnología de tratamiento de semilla Harpin-N-Tek disponible como N-Hibit™ Gold CST.

Los tratamientos de semillas pueden incluir, además, una o más especies de bacterias noduladoras de la raíz de las leguminosas, tales como la bacteria fijadora de nitrógeno microsimbióticas Bradyrhizobium japonicum. Estos inoculantes pueden incluir, opcionalmente , uno o más lipo-quitooligosacáridos (LCO, por sus siglas en inglés) , los cuales son factores de nodulación (Nod) producidos por bacterias rhizobia durante el inicio de la formación del nodulo en las raíces de las leguminosas. Por ejemplo, la tecnología de tratamiento de semillas marca Optimize® incorpora tecnología LCO Promoter Technology™ en conjunto con un inoculante.

Los tratamientos de semillas pueden incluir, además, uno o más isoflavonas que pueden aumentar el nivel de colonización de raíces mediante hongos micorrizales . Los hongos micorrizales mejoran el crecimiento de la planta al aumentar la captación de nutrientes por parte de la raíz, tales como agua, sulfatos, nitratos, fosfatos y metales. Los ejemplos de isoflavones incluyen, pero no se limitan a, genisteína, biochanin A, formononetina, daidzeína, gliciteína, hesperetina, naringenina y pratenseína. La formononetina se encuentra disponible como un ingrediente activo en productos inoculantes micorrizales, tales como PHC Colonize® AG.

Los tratamientos de semillas pueden incluir, además, uno o más activadores de plantas que inducen resistencia adquirida sistémica en plantas después del contacto con un patógeno. Un ejemplo de un activador de plantas que induce tales mecanismos protectores es acibenzolar-S-metilo .

La semilla tratada comprende, típicamente, una forma sólida del Compuesto 1 en una cantidad de aproximadamente 0.1 g a 1 kg por 100 kg de semilla (es decir, de aproximadamente 0.0001 a 1 % en peso de la semilla antes del tratamiento) . Una suspensión fluida formulada para tratamiento de semillas comprende, típicamente, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 70 % del ingrediente activo, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 30 % de un adhesivo formador de película, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 20 % de un agente dispersante, de 0 a aproximadamente 5 % de un espesante, de 0 a aproximadamente 5 % de un pigmento y/o colorante, de 0 a aproximadamente 2 % de un agente antiespumante , de 0 a aproximadamente 1 % de un conservante y de 0 a aproximadamente 75 % de un diluyente líquido volátil.

Las formas sólidas del Compuesto 1 son adecuadas, además, para el tratamiento de material para la propagación de plantas distinto de semillas, tales como frutos, tubérculos o plántulas. El material de propagación puede tratarse con los compuestos antes de plantarlo, o los compuestos pueden aplicarse al lugar de plantado cuando el material de propagación se está plantando.

Para aplicaciones agronómicas, la concentración de aplicación requerida para el control eficaz (es decir, la "cantidad biológicamente eficaz") dependerá de factores tales como la especie de nematodo que se controla, el ciclo de vida del nematodo, el estadio de vida, su tamaño, localización, época del año, cultivo o animal huésped, conducta alimenticia, conducta de apareamiento, humedad ambiente, temperatura y similares En circunstancias normales, una concentración de aplicación de aproximadamente 0.01 a 2 kg de ingredientes activos por hectárea es suficiente para controlar nematodos en ecosistemas agronómicos, pero puede ser suficiente una cantidad tan pequeña como 0.0001 kg/hectárea o pueden requerirse cantidades tan grandes como 8 kg/hectárea. Para aplicaciones no agronómicas, las concentraciones de uso eficaces variarán de aproximadamente 1.0 a 50 mg/metro cuadrado, pero puede ser suficiente una cantidad tan pequeña como 0.1 mg/metro cuadrado o pueden requerirse cantidades tan grandes como 150 mg/metro cuadrado. Una persona con experiencia en la técnica podrá determinar fácilmente la cantidad biológicamente eficaz necesaria para el nivel de control deseado del nematodo parasítico.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un polimorfo de 8 -cloro-N- [ (2-cloro-5-metoxifenil) sulfonil] -6- (triflúorometil ) -imidazo [1,2-a] piridin-2-carboxamida designado Forma A, caracterizado porque comprende un patrón de difracción de rayos X en polvo de Cu(Kal) a temperatura ambiente que tiene al menos posiciones de reflejo 2T

2. Un polimorfo de 8-cloro-iV- [ (2-cloro-5-metoxifenil) sulfonil] -6- (triflúorometil ) -imidazo [1, 2-a] iridin-2-carboxamida designado Forma B, caracterizado porque comprende un patrón de difracción de rayos X en polvo simulado de Cu(Kal) a -100 °C que tiene al menos posiciones de reflejo 2T

3. Un polimorfo de 8 -cloro-N- [ (2-cloro-5-metoxifenil) sulfonil] -6- (triflúorometil) -imidazo [1,2-a] piridin-2 -carboxamida como un solvato con tolueno 1 a 1 designado Forma TS, caracterizado porque comprende por un patrón de difracción de rayos X en polvo de Cu(Kal) a temperatura ambiente que tiene al menos posiciones de reflejo 2T

4. Un método para preparar la Forma de polimorfo A de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende formar una suspensión con un solvente de una o más formas sólidas de 8-cloro-iV- [ (2-cloro-5- metoxifenil) sulfonil] -6- ( triflúorometil) -imidazo [1,2-a] piridin-2 -carboxamida seleccionado del grupo de formas B, C, D, solvatos, formas amorfas y mezclas de cualquiera de los anteriores con la Forma A y mantener la suspensión mientras las formas sólidas de 8-cloro-N- [ (2-cloro-5-metoxifenil) sulfonil] -6- (triflúorometil) -imidazo [1,2-a] piridin-2 -carboxamida se convierten en la Forma de polimorfo A.

5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque las formas sólidas de 8-cloro-iV- [ (2-cloro-5-metoxifenil) sulfonil] -6- (triflúorometil) -imidazo [1,2-a] iridin-2 -carboxamida comprenden una mezcla de las Formas de polimorfo A y B.

6. El método de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 4 o 5, caracterizado porque la suspensión se calienta a una temperatura entre 30 °C y el punto de ebullición del solvente, y se agita.

7. El método de conformidad con la reivindicación 4 o 5, caracterizado porque la suspensión se agita.

8. El método de conformidad con la reivindicación 4 o 5, caracterizado porque el solvente comprende agua, un alcano de C5-C8, un alcanol de Ci-C4 o una cetona de C3-C4.

9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el solvente comprende agua o metanol.

10. Un método para preparar la Forma A del polimorfo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende : (A) poner en contacto cloruro de 8-cloro-6-triflúorometil-imidazo [1, 2-a] piridin-2 -carbonilo o una sal de estos y 2-cloro-5-metoxibenceno sulfonamida en presencia de un primer solvente para formar una mezcla de reacción que contiene una forma sólida intermediaria de 8-cloro-W- [ (2-cloro-5-metoxifenil) sulfonil] -6- (triflúorometil) -imidazo [1,2-a] iridin-2-carboxamida, (B) separar la forma sólida intermediaria de 8 -cloro-N- [ (2 -cloro-5-metoxifenil) sulfonil] -6- (triflúorometil) -imidazo [1, 2-a] iridin-2-carboxamida, y (C) poner en contacto la forma sólida intermediaria de 8-cloro-iV- [ (2-cloro-5-metoxifenil) sulfonil] -6- (triflúorometil) -imidazo [1, 2-a] iridin-2 -carboxamida con un segundo solvente, opcionalmente , calentada a una temperatura entre 30 °C y el punto de ebullición del segundo solvente, para convertir la forma sólida intermediaria en la Forma de polimorfo A de conformidad con la reivindicación 1.

11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la forma sólida intermediaria de 8-cloro-N- [ (2-cloro-5-metoxifenil) sulfonil] -6- (triflúorometil ) -imidazo [1 , 2 -a] piridin-2 -carboxamida es un solvato .

12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la forma sólida intermediaria de 8- cloro-iV- [ (2-cloro-5-metoxifenil) sulfonil] -6- (triflúorometil) -imidazo [1, 2-a] iridin-2 -carboxamida es un solvato con tolueno .

13. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la forma sólida intermediaria de 8-cloro-N- [ (2-cloro-5-metoxifenil) sulfonil] -6- (triflúorometil) -imidazo [1 , 2-a] piridin-2 -carboxamida es un polimorfo o una mezcla de polimorfos no solvatado.

14. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el primer solvente comprende una mezcla de tolueno con acetato de etilo y el segundo solvente comprende agua, metanol, acetona o n-heptano.

15. Una composición nematicida, caracterizada porque comprende (a) la Forma de polimorfo A de conformidad con la Reivindicación 1, y (b) al menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste de tensioactivos , diluyentes sólidos y portadores líquidos.

16. Una composición nematicida, caracterizada porque comprende (a) la Forma de polimorfo A de conformidad con la reivindicación 1, y (b) al menos otro nematicida, insecticida o fungicida.

17. Un método para proteger una planta de nematodos; caracterizado porque comprende aplicar a la planta o a una porción o semilla de esta, o al medio de crecimiento de la planta, una cantidad eficaz como nematocida de 8 -cloro-N- [ ( 2 - cloro-5-metoxifenil) sulfonil] -6- (triflúorometil) -imidazo [1,2-a] iridin-2 -carboxamida que comprende la Forma de polimorfo A de conformidad con la reivindicación 1.

18. Un compuesto caracterizado porque es cloruro de 8-cloro-6 - (triflúorometil ) imidazo [1 , 2-a] piridin-2 -carbonilo .