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MX2014001389A - Compuestos de quinazolina como inhibidores de serina/treonina quinasa. - Google Patents

Compuestos de quinazolina como inhibidores de serina/treonina quinasa.

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MX2014001389A
MX2014001389A MX2014001389A MX2014001389A MX2014001389A MX 2014001389 A MX2014001389 A MX 2014001389A MX 2014001389 A MX2014001389 A MX 2014001389A MX 2014001389 A MX2014001389 A MX 2014001389A MX 2014001389 A MX2014001389 A MX 2014001389A
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MX
Mexico
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methyl
fluoro
quinazoline
ylamino
phenyl
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MX2014001389A
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James F Blake
Eli M Wallace
Huifen Chen
Mark Joseph Chicarelli
Jason Demeese
Rustam Ferdinand Garrey
John Gaudino
Lewis Gazzard
Robert J Kaus
Samuel Klintz
Peter J Mohr
David A Moreno
Jacob Schwarz
Christopher S Siedem
Original Assignee
Array Biopharma Inc
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Publication date
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Abstract

Se describen compuestos que tienen la fórmula (I), en donde R1, R2, R3 y Ar son como se define aquí y son inhibidores de ERK quinasa. También se describen composiciones y métodos para tratar trastornos hiperproliferativos.

Description

COMPUESTOS DE QUINAZOLINA COMO INHIBIDORES DE SERIN A/TREONIN A QUINASA Referencia Cruzada con Solicitudes Anteriores La presente solicitud reclama el beneficio de prioridad de la serie Norteamericana No. 61/515,165, presentada el 4 de agosto de 2011, la cual está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia.
Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos que inhiben las serinas/treoninas quinasas y que son útiles para tratar enfermedades hiperproliferativas y neoplásicas, inhibiendo las trayectorias de transducción de señal que comúnmente están sobreactivas o sobreexpresadas en tejido cancerígeno. Los compuestos de la presente invención son inhibidores selectivos de ERK (cinasa regulada por señal-extracelular). La presente invención se refiere además a métodos para tratar cáncer o enfermedades hiperproliferativas con compuestos dentro del alcance de la presente invención.
Antecedentes de la Invención El proceso implicado en crecimiento, progreso y metástasis de tumor es transmitido por las trayectorias de señalización que están activas en células de cáncer. La trayectoria ERK desempeña un papel central en la regulación del crecimiento de célula de mamífero, retrasando las señales extracelulares procedentes de la tirosina quinasa receptora de superficie celular enlazada por ligando (RTK's) tal como la familia ErbB, la tirosina quinasa receptora PDGF, FGF, y VEGF. La activación de una RTK induce una cascada de eventos de fosforilación que comienza con la activación de Ras. La activación de Ras conduce a reclutamiento y activación de Raf, una serina-treonina quinasa. Posteriormente la Raf activada, fosforila y activa MEK1/2, el cual posteriormente fosforila y activa ERK1/2. Cuando se activa, ERK1/2 fosforila varios objetivos de corriente descendente implicados en una pluralidad de eventos celulares que incluyen cambios citoesqueléticos y activación de transcripción. La trayectoria ERK/MAPK es una de las más importantes para la proliferación celular, y se considera que la trayectoria ERK/MAPK es activada frecuentemente en muchos tumores. Los genes Ras, los cuales son la corriente ascendente de ERK1/2, son mutados en varios cánceres incluyendo tumores coloréeteles, de melanoma, de mama y pancreáticos. La alta actividad de Ras está acompañada por la actividad ERK elevada en muchos tumores humanos. Además, las mutaciones de BRAF, una serina-treonina quinasa de la familia Raf, están asociadas con la actividad de quinasa incrementada. Las mutaciones en BRAF han sido identificadas en melanomas (60%), cánceres de tiroides (mayores al 40%) y cánceres colorectales. Estas observaciones indican que la trayectoria de señalización ERK1/2 es una trayectoria atractiva para terapias anticáncer en un amplio espectro de tumores humanos. (M. Hohno y J. Pouyssegur, Prog, in Cell Cycle Res. 2003 5:219).
La trayectoria ERK también ha sido mencionada como un objetivo terapéutico prometedor para el tratamiento de dolor e inflamación (Ma, Weiya y Remi Quirion. "The ERK/MAPK pathway, as a target for the treatment of neuropathic pain" (La trayectoria ERK/MAPK, como objetivo para el tratamiento de dolor neuropático). Expert Opin. Ther. Targets. 9(4) (2005): pp. 699-713, y la Publicación Sommer, Claudia y Frank Birklein. "Resolvins y inflammatory pain" (Resolvinas y dolor inflamatorio) F1000 Medicine Reports. 3:19 (2011)).
Por consiguiente, los inhibidores de molécula pequeña de la actividad ERK (por ejemplo, actividad ERKI y/o ERK2) pueden ser útiles para tratar un amplio espectro de cánceres, tales como, por ejemplo, melanoma, cáncer pancreático, cáncer de tiroides, cáncer colorectal, cáncer de pulmón, cáncer de mama, y cáncer de ovario. Dicha contribución es proporcionada en la presente invención.
Breve Descripción de la Invención Existe una continua necesidad de agentes terapéuticos nuevos y novedosos que puedan ser utilizados para cáncer y condiciones hiperproliferativas. La trayectoria Raf/MEK/ERK es una trayectoria de señalización importante la cual frecuentemente está sobreexpresada y/o sobre activa en muchos tejidos cancerígenos. Es esencial el diseño y desarrollo de nuevos compuestos farmacéuticos. En un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde: R1 es heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci-6alquilo, C -6 hidroxialquilo, halógeno, hidroxilo y oxo; Ar es fenilo o piridinilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en C -6 alquilo, d-6 haloalquilo, C -6 alcoxi, C3.6 cicloalquilo, halógeno, C1-e haloalcoxi, C1-6 alquiltio, C-|.6 acilamino, ciano y nitro; R2 se selecciona del grupo que consiste en (a) C1-10 alquilo, (b) C1-6 haloalquilo, (c) heterociclilo o heterociclilo-Ci.6 alquilo en donde el heterociclo o heterociclilo-C -6 alquilo es seleccionado del grupo que consiste en tetrahidropiranilo, te t ra h id ro fu ra ni lo, 2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, oxetanilo, piperidinilo, N-Ci-6 alquil-piperidinilo, 1 , 1 -dioxotietan-3-ilo, tietan-3-ilo, y N-C -6 alquil-2-oxo-pirrolidinilo y en donde el heterociclilo o heterociclilo-C!.6 alquilo es opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de C -6 alquilo, C -6 haloalquilo, C1-4 acilox¡-C1-2 alquilo, halógeno, hidroxilo, fenilo, Ci-3 hidroxialquilo y oxo, (d) C3-7 cicloalquilo o C3-7 cicloalquil-C^ alquilo en donde el cicloalquilo o C3-7 cicloalquil-C -6 alquilo son opcionalmente sustituidos por uno a tres hidroxilo, C1-3 alcoxi o halo, (e) C -6 heteroalquilo en donde la porción heteroalquilo incluye al menos C1-6 hidroxialquilo o C1-3 alcoxi-C1 6 alcoxi, (f) heteroarilo en donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en pirazolilo y piridinilo, en donde el heteroarilo es opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en grupos C1-6 alquilo, Ci. 6 haloalquilo y halógeno, y (g) C1-3 cianoalquilo; opcionalmente sustituido con uno a tres grupos C1 6 alquilo y (g) C1-3 cianoalquilo; R3 es hidrógeno o halógeno; o, un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1 es heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C1-6 hidroxialquilo, halógeno, hidroxilo y oxo; Ar es fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C 6 haloalquiio, d-6 alcoxi, C3-6 cicloalquilo, halógeno, d.6 aloalcoxi, C1-6 alquiltio, C -6 acilamino, ciano y nitro; R2 se selecciona del grupo que consiste en (a) C1-10 alquilo, (b) C1-6 haloalquilo, (c) heterociclilo o heterociclilo-C1-6-alquilo en donde el heterociclo o heterociclilo-C1-6 alquilo se selecciona del grupo que consiste en tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, piperidinilo, N-Ci.6 alquil-piperidinilo y N-Ci.6 alquilo-2-oxo-pirrolidinilo y en donde el heterociclo o heterociclilo-d.6 alquilo es opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de d. alquilo, d-6 haloalquilo, C1-4 aciloxi-C1-2alquilo, halógeno, hidroxilo, fenilo, C -3 hidroxialquilo y oxo, (d) C3-7 cicloalquilo o C3-7 cicloalquil-C1-6 alquilo en donde el cicloalquilo o C3-7cicloalquil-C1-6 alquilo son opcionalmente sustituidos por hidroxilo o halo, y (e) d-6 heteroalquilo; R3 es hidrógeno o halógeno, y los estereoisómeros, un tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención también se refiere a un método para tratar un trastorno hiperproliferativo mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I a un paciente que necesita del mismo. El compuesto se puede administrar solo o junto con al menos otro compuesto anti-hiperproliferativo o quimioterapéutico.
La presente invención también se refiere a un método para inhibir la actividad de proteína quinasa ERK en una célula, en donde el método comprende tratar una célula con un compuesto de acuerdo con la fórmula I en una cantidad efectiva para atenuar o eliminar la actividad de quinasa ERK.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula I y al menos a un transportador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Descripción Detallada de la Invención La frase "un" o "uno, una" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a una o más de dicha entidad; por ejemplo, un compuesto se refiere a uno o más compuestos, o al menos a un compuesto. Por lo tanto, los términos "un, uno" (o "una, uno"), "uno o más", y "al menos uno" se pueden utilizar de manera intercambiable en la presente invención.
La frase "tal como se definió anteriormente" y "tal como aquí se define" se refiere a la definición más amplia de cada grupo, tal como se proporciona en la sección de Breve Descripción de la Invención o la reivindicación más amplia. En todas las otras modalidades que se proporcionan más adelante, pueden estar presentes sustituyentes en cada modalidad, y los cuales no están definidos en forma explícita y retienen la definición más amplia proporcionada en la sección de Breve Descripción de la Invención.
Tal como se utiliza en la presente especificación, ya sea en una frase de transición o en el cuerpo de la reivindicación, los términos "comprende(n)" y "que comprende" serán interpretados como teniendo un significado de extremo abierto. Esto es, los términos serán interpretados en forma sinónima con las frases "que tiene al menos" o "que incluye al menos". Cuando se utiliza dentro del contexto de un proceso, el término "que comprende" significa que el proceso incluye al menos los pasos mencionados, pero puede incluir pasos adicionales, cuando se utilizan de un contexto de un compuesto o composición, el término "que comprende" significa que el compuesto o composición incluye al menos las características o componentes mencionados, pero también pueden incluir características o componentes adicionales.
El término "independientemente" se utiliza en la presente invención para indicar que se aplica una variable en cualquier caso sin importar la presencia o ausencia de una variable que tenga la misma o una diferente definición dentro del mismo compuesto. Por lo tanto, en un compuesto en donde R" aparece dos veces y es definido como "independientemente carbono o nitrógeno", ambos R"s pueden ser carbono, ambos R"s pueden ser nitrógeno o un R"s puede ser carbono y el otro nitrógeno.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R1, R4 , Ar, X† o Het) ocurra más de una vez en cualquier porción o fórmula que ilustra y describe los compuestos empleados o reivindicados en la presente invención, su definición en cada surgimiento, será independiente de su definición en cada otro surgimiento.
Asimismo, son permisibles las combinaciones de sustituyentes y/o variables, únicamente si los compuestos dan como resultado compuestos estables.
Los símbolos "*" al final de un enlace o " " dibujado a través de un enlace, cada uno se refiere al punto de adhesión de un grupo funcional u otra porción química para el resto de la molécula la cual es parte. Por lo tanto, por ejemplo.
MeC( = 0)OR4 en donde R4 =*-<] o -j-<] MeC(=0)0-<] Un enlace dibujado en el sistema de anillo (en forma opuesta a conectado en un vértice distinto) indica que en enlace puede ser unido a cualquiera átomos de anillo adecuados.
El término "opcional" u "opcionalmente" tal como se utiliza en la presente invención, significa que un evento o circunstancia subsecuentemente descrito puede o no necesariamente ocurrir, y que la descripción incluye casos en donde el evento o circunstancia ocurre, y casos en donde no. Por ejemplo, el término "opcionalmente sustituido" significa que la porción opcionalmente sustituido puede incorporar un hidrógeno o un sustituyente.
El término "aproximadamente" se utiliza en la presente invención para significar aproximadamente, en la región de, más o menos, o alrededor de. Cuando se utiliza el término "aproximadamente" junto con un rango numérico, modifica dicho rango extendiendo los límites superiores e inferiores a los valores numéricos establecidos. En general, el término "aproximadamente" se utiliza en la presente invención para modificar un valor numérico superior e inferior al valor manifestado por una variación de 20%.
Tal como se utiliza en la presente invención, la mención de un rango numérico para una variable pretende que la presente invención pueda ser practicada con la variable igual a cualquiera de los valores de otro de dicho rango. Por lo tanto, para una variable que está inherentemente separada, la variable puede ser igual a cualquier valor entero del rango numérico, incluyendo puntos extremos del rango. Similarmente, para una variable la cual es inherentemente continua, la variable puede ser igual a cualquier valor real del rango numérico, incluyendo los puntos extremos del rango. Como un ejemplo, la variable que se describe como teniendo valores entre 0 y 2, puede ser de 0, 1 o 2 para variables que son inherentemente separadas, y puede ser 0.0, 0.1 , 0.01, 0.001, o cualquier otro valor real para variables que son inherentemente continuas.
Los compuestos de la fórmula I presentan tautomerismo.
Los compuestos tautoméricos pueden existir como dos o más especies interconvertibles. Los tautómeros prototrópicos resultan de la migración de un átomo de hidrógeno enlazado en forma covalente entre dos átomos. Los tautómeros generalmente existen en equilibrio y los intentos para aislar tautómeros individuales, normalmente producen una mezcla cuyas propiedades químicas y físicas son consistentes con una mezcla de compuestos. La posición del equilibrio depende de características químicas dentro de la molécula. Por ejemplo, en muchos aldehidos alifáticos y cetonas, tal como acetaldehído, predomina la forma ceto; mientras que en fenoles, predomina la forma enol. Los tautómeros prototrópicos comunes incluyen tautómeros de ceto/enol (-C( = 0)-CH2-¾-C(-OH) = CH-), de ácido de amida/imídico (-C(=0)-NH-5-C(-0H) = N-) y amidina (-C( = NR)-NH-í5-C(-NHR) = N-). Los últimos dos son particularmente comunes en heteroarilo y anillos heterocíclicos y la presente invención comprende todas las formas tautoméricas de los compuestos.
Los expertos en la técnica podrán apreciar que algunos de los compuestos de la fórmula I pueden contener uno o más centros quirálicos y por consiguiente existir en dos o más formas estereoisoméricas. Los racematos de estos isómeros, los isómeros individuales y mezclas enriquecidas en un enantiómero, así como diastereómeros cuando existen dos centros quirálicos, y las mezclas parcialmente enriquecidas con diastereómeros específicos, están dentro del alcance la presente invención. La presente invención incluye todos los estereoisómeros individuales (por ejemplo, enantiómeros), mezclas racémicas o mezclas parcialmente resueltas de los compuestos de la fórmula I y, cuando sea adecuado, las formas tautoméricas individuales de los mismos.
Los compuestos de la fórmula I pueden contener un centro básico y sales de adición de ácido adecuadas que se forman de ácidos que forman sales son tóxicas. Los ejemplos de sales de ácidos inorgánicos incluyen clorhidrato, bromhidrato, yodihidrato, cloruro, bromuro, yodo, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, y fosfato de hidrógeno. Los ejemplos de sales de ácidos orgánicos incluyen sales de acetato, fumarato, pamoato, aspartato, besilato, carbonato, bicarbonato, camsilato, D y L-lactato, D y L-tartrato, esilato, mesilato, malonato, orotato, gluceptato, metilsulfato, estearato, glucuronato, 2-napsilato, tosilato, hibenzato, nicotinato, isetionato, malato, maleato, citrato, gluconato, succinato, sacharato, benzoato, esilato, y pamoato. Para una revisión de las sales adecuadas consultar las Publicaciones de Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977 66:1-19 y G. S. Paulekuhn et al. J. Med. Chem. 2007 50:6665.
Los términos técnicos y científicos aquí utilizados tienen el significado comúnmente comprendido por un experto en la técnica la cual pertenece la presente invención, a menos que se defina de otra manera. Se hace referencia en la presente invención a diversas metodologías y materiales conocidos para los expertos en la técnica. Un trabajo de referencia estándar que establece los principios generales de la farmacología incluyen la Publicación de Goodman y Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Bases farmacológicas de terapéuticos), 10° Edición, McGraw Hill Companies Inc., Nueva York (2001). Los materiales de partida y reactivos utilizados para preparar estos compuestos generalmente están ya sea disponibles en proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co., o se preparan a través de métodos conocidos para los expertos en la técnica siguiendo los procedimientos establecidos en las referencias. Los materiales, reactivos y similares a los cuales se hace referencia en la siguiente descripción y en los ejemplos, se pueden obtener de fuentes comerciales, a menos que se indique de otra manera. Los procedimientos sintéticos generales han sido descritos en tratados tales como Fieser y Fieser 's Reagents for Organic Synthesis (Fieser y reactivos de Fieser para síntesis orgánica); Wiley & Sons: Nueva York, Volúmenes 1 a 21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations (Transformación Orgánica Integral), 2o edición Wiley-VCH , Nueva York 1999; Comprehensive Organic Syntesis (Síntesis Orgánica Integral), B. Trost y I. Fleming (Eds.) vol. 1 a 9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocíclico Chemistry (Química Heterocíclica Integral), A. R. Katritzky y C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1 a 9; Comprehensive Heterocíclico Chemistry II (Química Heterocíclica Integral II), A. R. Katritzky y C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; y Organic Reactions (Reacciones Orgánicas), Wiley & Sons: Nueva York, 1991, Volúmenes 1 a 40; y serán familiares para los expertos en la técnica.
Las definiciones aquí descritas pueden estar adjuntas para formar combinaciones químicamente relevantes tales como "hete roa Iquila rilo", "haloalquilheteroarilo", "arilalquilheterociclilo", "alquilcarbonilo", "alcoxialquilo", y similares. Cuando se utiliza el término "alquilo" como un subíndice después de otro término, como en "fenilalquilo", o "hidroxialquilo", está proyectado para referirse a un grupo alquilo, tal como se definió anteriormente, que es sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del otro grupo nombrado en forma específica. Por lo tanto, por ejemplo, el término "fenilalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene al menos un sustituyente fenilo, y por lo tanto incluye bencilo y feniletilo. Un "alquilaminoalquilo" es un grupo alquilo que tiene al menos un sustituyente alquilamino. "Hidroxialquilo" incluye 2-hldroxietilo, 2-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-h id roxi butilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-(hidroximetil), 3-hidroxipropilo, y etc. Por consiguiente, tal como se utiliza en la presente invención, el término "hidroxialquilo" se utiliza para definir un subconjunto de grupos heteroalquilo que se definen más adelante. El término -(ar)alquilo se refiere ya sea a un grupo alquilo o aralquilo no sustituido. El término (hetero)arilo o (het)arilo se refiere a una porción que es ya sea un grupo arilo o un grupo heteroarilo.
El término "alquilo" tal como se utiliza en la presente invención, solo o en combinación con otros grupos, indica un residuo de hidrocarburo monovalente saturado, de cadena ramificada o no ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" indica un residuo de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. El término "Ci_6 alquilo" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un compuesto alquilo de 1 a 6 carbonos. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, / -propilo, n-butilo, /-butilo, t-butilo, neopentilo, hexilo, y octilo.
El término "haloalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, indica un grupo alquilo de cadena ramificada o no ramificada tal como se indicó anteriormente, en donde 1, 2, 3 o más átomos de hidrógeno son sustituidos por un halógeno. Los ejemplos son 1 -fluorometilo, 1 -clorometilo, 1 -bromometilo, 1-yodometilo, difiuorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, 1-fluoroetilo, 1 -cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2 ,2-dicloroetilo, 3-bromopropilo o 2,2,2-trifluoroetilo.
El término "Ci-6 fluoroalquilo" tal como se utiliza en la presente invención indica un grupo alquilo de cadena ramificada o no ramificada tal como se definió anteriormente, en donde 1, 2, 3 o más átomos de hidrógeno son sustituidos por un fluoro.
El término "ciano-C1-3 alquilo" se refiere a una porción C -3 alquilo en la cual un átomo de hidrógeno es reemplazado por ciano.
El término "haloalcoxi" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un grupo -OR, en donde R es haloalquilo tal como se definió anteriormente. El término "haloalquiltio" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un grupo -SR, en donde R es haloalquilo tal como se definió anteriormente.
El término "alcoxicarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención indica un grupo de la fórmula -C( = 0)OR, en donde R es alquilo tal como se definió anteriormente.
El término "C1- aciloxi-C -2 alquilo" tal como se utiliza en la presente invención indica un grupo de la fórmula -(CH2)i-2OC(0)(CH2)o-3H. El término "Ci-4 aciloxi" tal como se utiliza en la presente invención indica el radical -OC(0)R, en donde el radical contiene 1 a 4 átomos de carbono y d es formilo.
El término "halógeno" o "halo" tal como se utiliza en la presente invención, significa fluoro, cloro, bromo, o yodo.
El término "heterociclilo" o "heterociclo" tal como se utiliza en la presente invención indica un radical cíclico saturado monovalente, que consiste en uno o más anillos, preferentemente uno o dos anillos, o de tres a ocho átomos por anillo, incorporando uno o más heteroátomos de anillo (elegidos de N, O o S( = O)0-2) con los átomos de anillo restantes siendo carbono. La porción heterociclilo puede ser sustituida opcionalmente en forma independiente con uno o más, preferentemente uno o dos sustituyentes seleccionado de hidroxi, oxo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, C1-6 alquiltio, halo, C1-6 haloalquilo, C -6hidroxialquilo, nitro, C -6 alcoxicarbonilo, d-6 aciloxi-C^ alquilo, C1-6 acilo, amino, C1-6 alquilamino, C1-6 alquilsulfonilo, arilsulfonilo, C1-6 alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, C1-6 alquilsulfonilamido, arilsulfonilamido, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, C1-6alquilcarbonilamino, o arilcarbonilamino, a menos que se indique de otra manera. Los ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen pero no se limitan a, azetidinilo, pirrolidinilo, hexahidroazepinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, quinuclidinilo y imidazolinilo, a menos que se limite en forma específica. Los heterociclos incluyen un anillo de 3 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 o S.
El término "heteroarilo" o "heteroaromático" tal como se utiliza en la presente invención, significa un radical monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos de anillo que tiene al menos un anillo aromático que contiene de cinco a ocho átomos por anillo, que incorpora uno o más heteroátomos N, O, o S, siendo carbono los átomos de anillo restantes, con la comprensión de que el punto de adhesión del radical heteroarilo estará en un anillo aromático. Tal como lo saben los expertos en la técnica, los anillos heteroarilo tienen menos carácter aromático que sus contrapartes todas de carbono. Por lo tanto, para los propósitos de la presente invención, un grupo heteroarilo necesita únicamente tener cierto grado de carácter aromático. Los ejemplos de porciones heteroarilo incluyen heterociclos aromáticos monocíclicos que tienen 5 a 6 átomos de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S, que incluyen, a menos que se limite en forma específica, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tetrazol, triazolinilo, tiadiazolilo y oxadiaxofinilo, el cual puede ser opcionalmente sustituido con uno o más, preferentemente uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxi, ciano, C1-6 alquilo, arilo, C1-3 aralquilo, d-6alcoxi, tio, haloalcoxi inferior, Ci-6alquiltio, halo, C1-6haloalquilo, C1-6alquilsulfinilo, C -6 alquilsulfonilo, halógeno, amino, C1-6 alquilamino, Ci.6 dialquilamino, amino-Ci-3 alquilo, C1-3 alquilaminoalquilo, C1-3 dialquilamino-Ci-3 alquilo, nitro, C-,. 6 alcoxicarbonilo, C1. aciloxi-Ci-2 alquilo, carbamoilo, C1-3 alquilcarbamoilo, C-, .3 dialquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, C -6 alquilcarbonilamino y arilcarbonilamino. Los ejemplos de porciones bicíclicas incluyen pero no se limitan a, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol y bencisotiazol . Las porciones bicíclicas pueden ser opcionalmente sustituidas en cualquier anillo.
Los términos "hidroxialquilo" y "alcoxialquilo" tal como se utilizan en la presente invención, indican un alquilo radical tal como aquí se define, en donde de uno a tres átomos de hidrógeno en diferentes átomos de carbono se reemplazan por grupos hidroxilo o alcoxi, respectivamente. Una porción C1-3 alcoxi-C1-6 alquilo se refiere a un sustituyente C1-6alquilo en donde de 1 a 3 átomos de hidrógeno son reemplazados por un C1-3 alcoxi y el punto de adhesión del alcoxi es el átomo de oxígeno.
El término "alquiltio" o "alquilsulfanilo" significa un grupo -S-alquilo, en donde alquilo es tal como aquí se define, tal como metiltio, etiltio, n-propiltio, -propiltio, -butiltio, hexiltio, incluyendo sus isómeros. El término "alquiltio inferior" tal como se utiliza en la presente invención indica un grupo alquiltio con un grupo "alquilo inferior" tal como se definió previamente. El término "C1- 0 alquiltio" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un -S-alquilo, en donde el alquilo es CITO. "Ariltio" significa un grupo -S-arilo, en donde arilo es tal como se definió anteriormente. El "feniltio" es una porción "ariltio", en donde arilo es fenilo.
El término "cicloalquilo" tal como se utiliza en la presente invención indica un anillo carbocíclico saturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono, es decir, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. "C3.7 cicloalquilo" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un cicloalquilo compuesto de 3 a 7 carbonos en el anillo carbocíclico.
El término "acilamino" tal como se utiliza en la presente invención indica un grupo de la fórmula -NHC( = 0)R, en donde R es hidrógeno o alquilo inferior tal como se definió anteriormente. C1-6 acilamino se refiere a un agrupo acilamino, en donde la porción C( = 0)R contiene 1 a 6 átomos de carbono. El C1-6 acilo o el grupo "alcanoilo" es un grupo formilo en donde R = H y un grupo C6 acilo se refieren a hexanoilo cuando la cadena alquilo es no ramificada.
El término "heteroalquilo" tal como se utiliza en la presente invención significa un radical alquilo tal como se definió anteriormente, en donde uno o dos átomos de hidrógeno han sido reemplazados con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en -ORa y -NRbR°, con la comprensión de que el punto de adhesión del radical heteroalquilo es a través del átomo de carbono. Ra es hidrógeno o alquilo y Rb y Rc son independientemente uno del otro hidrógeno, acilo, alquilo, o Rb y R° junto con el nitrógeno al cual se adhiere forman una amina cíclica. Las porciones hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo y dialquilaminoalquilo son subgéneros comprendidos por el término "heteroalquilo". Los ejemplos representativos incluyen pero no se limitan a 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1 -hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-1 -metilpropilo, 2-aminoetilo, 3-metilaminopropilo, y similares.
El término "oxo" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a " = 0" (es decir, un oxígeno de enlace doble que produce un grupo carbonilo cuando se adhiere a un átomo de carbono), en donde queda entendido en forma adicional que esto es equivalente a los dos grupos hidroxilo adheridos al mismo carbón.
El término "tratar" y "tratamiento" se refiere a un tratamiento terapéutico, en donde el objeto es disminuir (lessen) un cambio o trastorno fisiológico no deseado, tal como la dispersión de cáncer. Para los propósitos de la presente invención, los resultados clínicos benéficos o deseados incluyen pero no se limitan a, alivio de síntomas, limita el grado de enfermedad, un estado estabilizado (es decir, no empeora) de enfermedad, retraso o disminución del progreso de la enfermedad, disminución o alivio del estado de la enfermedad, y remisión (ya sea parcial o total) ya sea detectable o no detectable. El término "tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada, si no se recibe tratamiento.
La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto de presente invención que (i) trata la enfermedad, condición, o trastorno, particular (ii) atenúa, disminuye o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular, o (iii) previene o retrasa la generación de uno o más síntomas de la enfermedad, condición o trastorno en particular aquí descrito. En el caso de cáncer, la cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco puede reducir el número de células de cáncer; reducir el tamaño de tumor; inhibir (es decir disminuir hasta cierto grado y preferentemente detener) la infiltración de células de cáncer en órganos periféricos; inhibir (es decir, disminuir hasta cierto grado y preferentemente detener) la metástasis de tumor; inhibir, hasta cierto grado el crecimiento de tumor; y/o aliviar hasta cierto grado uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. Hasta el grado en el que el fármaco puede evitar el crecimiento y/o exterminar las células de cáncer existentes, puede ser citoestático y/o citotóxico. Para terapia de cáncer, se puede medir la eficacia, por ejemplo, evaluando el tiempo para el progreso de la enfermedad (TTP) y/o determinar el rango de respuesta (RR).
Los términos "cáncer" y "cancerígeno" se refieren o describen la condición fisiológica en mamíferos que normalmente está caracterizada por el crecimiento celular desregulado. Un "tumor" comprende una o más células cancerígenas. Los ejemplos de cáncer incluyen pero no se limitan a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma, y leucemia o malignidades linfoides. Los ejemplos más particulares de dichos cánceres incluyen cáncer de célula escamosa (por ejemplo, cáncer de célula escamosa epitelial), cáncer de pulmón incluyendo cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de pulmón de célula no pequeña ("NSCLC"), adenocarcinoma del pulmón y carcinoma escamoso del pulmón, cáncer de peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico o de estómago incluyendo cáncer gastrointestinal, cáncer pancreático, glioblastoma, cáncer cervical, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorectal, endometrial o uterino, carcinoma, carcinoma de glándula salival, cáncer de riñón o renal, cáncer de próstata, cáncer vulval, cáncer de tiroides, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma de pene, así como cáncer de cabeza y cuello.
Un "agente quimioterapéutico" es un compuesto químico útil en el tratamiento de cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen erlotinib (TARCEVA, Genentech/OSI Pharm), bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca) , sunitib (SUTENT®, Pfizer/Sugen), letrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de imatinib (GLEEVEC®, Novartis), finasunato (VATALAN IB®, Novartis), oxaliplatin (ELOXATI N®, Sanofi), 5-FU (5-fluorouracil), leucovorin, Rapamicina (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyet), Lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smit Kline), Lonafamib (SCH 66336), sorafenib (NEXAVAR®, Bayer Labs), gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, agentes de alquilación tales como tiotepa y CYTOXAN® ciclosfosfamida; sulfonatos de alquilo tales como busulfan, improsulfan y piposulfan; aziridinas tales como benzodopa, carboquona, meturedopa, y uredopa; etileniminas y metilamelaminas incluyendo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida , trietilenotiofosforamida y trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina y bulatacinona); una camptotecina (incluyendo el análogo sintético de topotecan); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluyendo sus análogos sintéticos de adozelesina, carzelesin y bizelesin); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatin; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos, KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictina; espongistatina; mostazas de nitrógeno tales como clorambucil, clomafazina, clorofosfamida , estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalan, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, y ranimnustina; antibióticos tales como los antibióticos enedina (por ejemplo, caliqueamicina, especialmente caliqueamicina ? 11 y caliqueamicina ??? (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186); dinemicina, incluyendo dinemicina A; bisfosfonatos, tal como clodronato; una esperamicina; así como cromofóro de neocarzinostatina y cromofóros antibióticos de enediina de cromoproteína relacionado), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicinis, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, ADRIAMYCIN® (doxorubicina), morfolino-doxorubicina, cianomorfolino-doxorubicina, 2-pirrolino-doxorubicina y deoxidoxorubicina), epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicin; anti-metabolitos tal como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos de ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina , doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol , mepitiostano, testolactona; anti-suprarenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; rellenador de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfomitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglucid; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan; lonidainina; maitansinoidas tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamnol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; complejo de polisacárido PSK® (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); razoxano; rizoxina; sizofurano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2,2',2"-triclorotrietilamina¡ tricotecenos (especialmente T-2 toxina, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosida ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por ejemplo, TAXOL (paclitaxel; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE (libre de Cremofor), formulaciones de nanopartícula diseñadas con albúmina de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, 111.). Y TAXOTERE® (docetaxel, doxetaxel; Sanofi-Aventis) ; cloranmbucil; GEMZAR® (gemcitabina); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatin y carboplatin; vinblastina; etoposida (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; NAVELBINE® (vinorelbina); novantrona; teniposida; edatrexato; daunomicin; aminopterin; capecitabina (XELODA®); ibandronato; CPT-11; inhibidor topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides tal como ácido retinoico; y sales ácidos y derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
También se incluyen en la definición de "agente quimioterapéutico": (/') agente anti-hormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal en tumores tales como anti-estrógenos y moduladores del receptor de estrógeno selectivo (SERMs), incluyendo, por ejemplo, tamoxifen (incluyendo NOLVADEX®; citrato de tamoxifen), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifen, trioxifeno, ceoxifeno, LY117018, onapristona, y FARESTON® (citrato de toremifina); (ii) inhibidores de aromatasa que inhiben la aromatasa de enzimas, la cual regula la producción de estrógeno en las glándulas adrenales, tal como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), AROMAS IN® (exemestano; Pfizer), formestanie, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis), y ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (Hi) anti-andrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, y goserelin; así como troxacitabina (un análogo de citosina de nucleósido de ,3-dioxolano); (iv) inhibidores de cinasa de proteína; (v) inhibidores de cinasa de lípido; (vi) oligonucleótidos antisentido particularmente los que inhiben la expresión de genes en trayectoria de señalización implicadas en proliferación de célula aberrante, tal como, por ejemplo, PKC-alfa, Raf y H-Ras; (vii) ribozimas tales como inhibidores de expresión VEGF (por ejemplo, ANGIOZYME®) e inhibidores de expresión HER2; (viii) vacunas tal como vacunas de terapia genética, por ejemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, y VAXID®; PROLEUKIN®, rlL-2; un inhibidor de topoisomerasa 1 tal como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (¡x) agente anti-angiogénico tales como bevacizumab (AVASTIN®), Genentech); y (x) sales, ácidos y derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
En una modalidad se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1, R2, R3 y Ar son tal como se describió anteriormente.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es pirazolilo, triazolilo oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolinilo o isoxazolilo opcionalmente sustituido.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es pirazolilo, triazolilo oxadiazolilo, oxazolilo o isoxazolilo opcionalmente sustituido.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es oxadiazolilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es triazolilo. En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es triazolilo opcionalmente sustituido.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es imidazolinilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es oxazolinilo opcionalmente sustituido.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es isoxazolinilo opcionalmente sustituido.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es 2-alquil-2H-1 ,2,3-triazol-4-ilo. En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es 2-(d-6 alquil)-2H-1 ,2,3-triazol-4-ilo. Aún en otra modalidad se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es 2-metil-2H-1 ,2,3-triazol-4-ilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es pirazolilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es pirazolilo sustituido. En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es 1H-pirazol-3-ilo o 1 H-pirazol-4-ilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es 1 -alquil-1 H-pirazol-3-ilo o 1 -alquil-1 H-pirazol-4-ilo. En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es 1-(Ci-6 a I q u M ) - 1 H-pirazol-3-ilo, 1-(C -6 a I q u i I ) - 1 H-pirazol-4-ilo o 1-(C1-6 hidroxialquil)-1 H-pirazol-4-ilo. En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R es 1 -metil-1 H-pirazol-3-ilo, 1 -metil-1 H-p¡razol-4-ilo o 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-ilo.
En otra modalidad, R1 es heterociclilo o heteroarilo, en donde el heterociclilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C1-6 hidroxialquilo, halógeno, hidroxilo y oxo. En otra modalidad, R1 es heterociclilo o heteroarilo, en donde el heterociclilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con C1-6 alquilo, C1-6 hidroxialquilo o halógeno.
En ciertas modalidades, R1 es heterociclilo, en donde el heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de C -6 alquilo, Ci-6 hidroxialquilo, halógeno, hidroxilo y oxo, y en donde el heterociclilo es un anillo de 3 a 7 miembros que contienen 1 a 3 heteroátomos seleccionado de N, O y S. En ciertas modalidades, R1 es heterociclilo, en donde el heterociclilo es opcionalmente sustituido con C1-6 alquilo o halógeno, y en donde el heterociclilo es un anillo de 3 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S. En ciertas modalidades, R1 es pirrolidinilo, en donde el pirrolidinilo es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de C -6 alquilo, C1-6 hidroxialquilo, halógeno, hidroxilo y oxo. En ciertas modalidades, R1 es pirrolidinilo, en donde el pirrolidinilo es opcionalmente sustituido con d-6 alquilo o halógeno. En ciertas modalidades, R1 es pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, 3-fluoro-pirrolidin-3-ilo, 1 -metil-pirrolidin-2-ilo, 4-fluoro-pirrolidin-2-ilo o 5-metil-pirrolidin-2-ilo.
En ciertas modalidades, R1 es heteroarilo, en donde el heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de Ci-6 alquilo, C -6 hidroxialquilo, halógeno, hidroxilo y oxo, y en donde el heteroarilo es un anillo de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S. En ciertas modalidades, R1 es heteroarilo, en donde el heteroarilo es opcionalmente sustituido con C -6 alquilo o C1-6 hidroxialquilo, y en donde el heteroarilo es un anillo de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S. En ciertas modalidades, R1 es heteroarilo, en donde el heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C1-6 hidroxialquilo, halógeno, hidroxilo y oxo, y en donde el heteroarilo es seleccionado de pirazolilo, oxadiazolilo, triazolilo oxazolilo, imidazolinilo y isoxazolilo. En ciertas modalidades, R1 es heteroarilo, en donde el heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, Ci-6 hidroxialquilo, halógeno, hidroxilo y oxo, y en donde el heteroarilo es seleccionado de pirazolilo, oxadiazolilo y triazolilo. En ciertas modalidades, R1 es heteroarilo, en donde el heteroarilo es opcionalmente sustituido con C1-6 alquilo o Ci . 6 hidroxialquilo, y en donde el heteroarilo se selecciona de pirazolilo, oxadiazolilo y triazolilo. En ciertas modalidades, R1 es 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-3-ilo, 1 -eti 1-1 H -pirazol-3-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 2-metil-2H-1 ,2,3-triazol-4-ilo o 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-ilo.
En ciertas modalidades, R1 se selecciona del grupo que consiste en 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-3-ilo, 1-etil-1 H-pirazol-3-ilo, 1 ,2 ,4-oxadiazol-5-ilo, 2-metil-2H-1 ,2,3-triazol-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-ilo, pirro lidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, 3-fluoro-pirrolidin-3-ilo, 1 -metilo-pirrolidin-2-ilo, 4-fluoro-pirrolidin-2-ilo y 5-metil-pirrolidin-2-ilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción de pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo o isoxazolilo opcionalmente sustituido, y R2 se selecciona del grupo que consiste en (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en donde el tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo son opcionalmente sustituidos con una a tres grupos seleccionados independientemente de d.6 alquilo, C1-6 haloalquilo, Ci-3 hidroxialquilo, C -4 aciloxi-C-|.2 alquilo, o halógeno, (d) 2-hidroxi-1 -metil-etan-1 - i I o , (e) 2,2,2-trifluoro-1 -metil-etan-1 -ilo, (f) 1 -ciclopropil-etan-1 -ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo, (k) 4- hidroxiciciohexilo y (I) pirazolilo en donde la porción pirazolilo es opcionalmente sustituido con una a tres grupos seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C -6 haloalquilo y halógeno. En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción pirazolilo, triazoli lo o oxadiazolilo opcionalmente sustituido y R2 se selecciona del grupo que consiste en (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en donde el tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C -3 hidroxialquilo, C1- aciloxi-C1-2alquilo, o halógeno, (d) 2-hidroxi-1 -metil-etan-1 -ilo, (e) 2,2 ,2-trifluoro-1 -metil-etan-1 -ilo, (f) 1-ciclopropil-etan-1 -ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo, (k) 4-hidroxiciclohexilo y (I) pirazolilo en donde la porción pirazolilo es opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C -6 haloalquilo y halógeno. Aún en otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción pirazolilo, triazolilo u oxadiazolilo opcionalmente sustituido y, R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con C -3 hidroxialquilo o halógeno. Aún en otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción pirazolilo, tríazolilo u oxadiazolilo opcionalmente sustituido, y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo. Aún en otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción pirazolilo, triazolilo o oxadiazolilo opcionalmente sustituido, y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo sustituido por uno o dos átomos de fluoro. Aún en otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción pirazolilo, triazolilo u oxadiazolilo opcionalmente sustituido, y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo sustituido por hidroximetilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo o isoxazolilo opcionalmente sustituida, y R2 se selecciona de (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en donde tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, 0 -6 haloalquilo, C -3 hidroxialquilo, C1-4 aciloxi-C -2 alquilo, y halógeno, (d) 2-hidroxi-1 -metil-etan-1 -ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1 -metil-etan-1 -ilo, (f) 1 -ciclopropil-etan-1 -ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo y (k) 4-hidroxiciclohexilo. En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción pirazolilo, triazolilo o oxadiazolilo opcionalmente sustituida y R2 se selecciona de (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en donde el tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados independientemente de C -6 alquilo, Ci.6 haloalquilo, 3hidroxialquilo, C1-4 aciloxi-C1-2 alquilo, y halógeno, (d) 2-hidroxi-1 -metil-etan-1 -i lo, (e) 2 , 2 , 2-tr if I u o ro- 1 - metil-etan-1 - i lo, (f) 1 -ciclopropil-etan-1 -ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetan ilmetilo y (k) 4-hidroxiciclohexilo.
Aún en otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción pirazolilo, triazolilo o oxadiazolilo opcionalmente sustituida, y R2 es pirazolilo en donde la porción pirazolilo es opcionalmente sustituida con uno a tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en C-i-6 alquilo, C -6 haloalquilo y halógeno. Aún en otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción pirazolilo, triazolilo o oxadiazolilo opcionalmente sustituida, y R2 es pirazolilo sustituido con uno a tres grupos C1-6 alquilo. En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es un porción pirazolilo, triazolilo o oxadiazolilo opcionalmente sustituido, y R2 es 2-metilpirazol-3-ilo, 2,5-dimetilp¡razol-3-ilo o 1 ,3-dimetilpirazol-4-ilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo o isoxazolilo opcionalmente sustituida, y R2 es tetrahidropiran-4-ilo o 3-fluoro-tetrahidropiran-4-ilo. En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción pirazolilo, triazolilo u oxadiazolilo opcionalmente sustituido, y R2 es tetrahidropiran-4-ilo o 3-fluoro-tetrahidropiran-4-ilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción pirazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo o isoxazolilo opcionalmente sustituida, y R2 es 2-hidroximetil-tetrahidropiran-4-ilo. En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R es una porción pirazolilo, triazolilo, u oxadiazolilo opcionalmente sustituida, y R2 es 2-hidroximetil-tetrah id ropiran-4-ilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción triazolilo opcionalmente sustituida y R2 se selecciona de (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en donde el tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C^e haloalquilo, C -3hidroxialquilo, C1-4 aciloxi-C1-2 alquilo, y halógeno, (d) 2-h¡drox¡-1 -metil-etan-1 -No, (e) 2,2,2-trifluoro-1-metil-etan-1 - i I o , (f) 1 -ciclopropil-etan-1 -ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo, (k) 4-hidroxiciclohexiio y (I) pirazolilo en donde la porción pirazolilo es opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci-6 alquilo, Ci.6haloalquilo y halógeno. Aún en otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1 es una porción triazolilo opcionalmente sustituido y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con C1-3 hidroxialquilo o halógeno. Aún en otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción triazolilo opcionalmente sustituido y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo. Aún en otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción triazolilo opcionalmente sustituida y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo sustituido por uno o dos átomos de fluoro. En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción triazolilo opcionalmente sustituida y R2 es tetrahidropiran-4-ilo o 3-fluoro-tetrahidropiran-4-ilo. Aún en otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1 es una porción triazolilo opcionalmente sustituida y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuraniio sustituido por hidroximetilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción triazolilo opcionalmente sustituida y R2 se selecciona de (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuraniio, (c) oxetanilo, en donde el tetrahidropiranilo, tetrahidrofuraniio y oxetanilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-3 hidroxialquilo, C1-4 aciloxi-C1-2 alquilo, y halógeno, (d) 2-hidrox¡-1-metil-etan-1-ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1-met¡l-etan-1-ilo, (f) 1 -ciclopropil-etan-1 -ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo y (k) 4-hidroxiciclohexilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción triazolilo opcionalmente sustituida y R2 es 2-hidroximetil-tetrahidropiran-4-ilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción triazolilo opcionalmente sustituida y R2 es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos C1-3 alquilo. En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción triazolilo opcionalmente sustituida y R2 es 2-metilpirazol-3-ilo, 2,5-dimetilpirazol-3-ilo o 1,3- dimetilpirazol-4-ilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción oxadiazolilo opcionalmente sustituida y R2 se selecciona de (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en donde el tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en C -6 alquilo, Ci-6 haloalquilo, C1-3 h id roxialq u ilo , C1-4 aciloxi-C -2 alquilo, y halógeno, (d) 2-hidrox¡-1 -metil-etan-1 -ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1 -metil-etan-1 -ilo, (f) 1 -ciclopropil-etan-1 -ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo, (k) 4-hidroxiciclohexilo y (I) pirazolilo en donde la porción pirazolilo es opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, Ci. 6haloalquilo y halógeno. En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción oxadiazolilo opcionalmente sustituida y R2 se selecciona del grupo que consiste en (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en donde el tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados independientemente de Ci-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, d^hidroxialquilo, C1-4 aciloxi-C1-2 alquilo y halógeno, (d) 2-hidroxi-1 -metil-etan- -ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1 -metil-etan-1 -ilo, (f) 1 -ciclopropil-etan-1 -ilo, (g) 2- metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo y (k) 4-hidroxiciclohexilo. Aún en otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción oxadiazolilo opcionalmente sustituida y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo. Aún en otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción oxadiazolilo opcionalmente sustituida y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con C1-3 hidroxialquilo o halógeno. Aún en otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción oxadiazolilo opcionalmente sustituida y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo sustituido por uno o dos átomos de fluoro. En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción oxadiazolilo opcionalmente sustituida y R2 es tetrahidropiran-4-ilo o 3-fluoro-tetrahidropiran-4-ilo. Aún en otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción oxadiazolilo opcionalmente sustituida y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo sustituido por hidroximetilo. En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción oxadiazolilo opcíonalmente sustituida y R2 es 2-hidroximetil-tetrahidropiran-4-ilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción oxadiazolilo opcíonalmente sustituida y R2 se selecciona de (a) tetrahidropíranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en donde el tetrahidropíranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo son opcíonalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C -6 haloalquilo, C1-3 hidroxialquilo, Ci^aciloxi-d-a alquilo, y halógeno, (d) 2-hidrox¡-1 -metil-etan-1 -ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1 -metil-etan-1-ilo, (f) 1-ciclopropil-etan-1 -ilo, (g) 2-metoxi etilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) cíclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo y (k) 4-hidroxiciclohexilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción oxadiazolilo opcíonalmente sustituida y R2 es pirazolilo en donde la porción pirazolilo es opcíonalmente sustituida e independientemente con uno a tres grupos C1-6 alquilo. En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción oxadiazolilo opcíonalmente sustituida y R2 es 2-metilpirazol-3-ilo, 2,5-dimetílpirazol-3-ilo o 1 ,3-dimetílpirazol-4-ilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción pirazolilo opcíonalmente sustituida y R2 se selecciona del grupo que consiste en (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en donde el tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C1 6 haloalquilo, C -3hidroxialquilo, C1-4 aciloxi-C1-2 alquilo, y halógeno, (d) 2-hidroxi-1 -metil-etan-1 -ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1 -metil-etan-1 -ilo, (f) 1 -ciclopropil-etan-1 -ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo, (k) 4-hidroxiciclohexilo y (I) pirazolilo en donde la porción pirazolilo es opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de C,.6 alquilo, C -6 haloalquilo y halógeno. En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción 1 -alquil-1 H-pirazol-3-ilo o 1 -alquil-1 H-pirazol-4-ilo y R2 se selecciona del grupo que consiste en (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en donde el tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados independientemente de Ci-6 alquilo, d. haloalquilo, d. ahidroxialquilo, C -4 aciloxi-C -2 alquilo y halógeno, (d) 2-hidroxi-1 -metil-etan-1 -ilo, (e) 2, 2, 2 -trifluoro-1 - metil-etan-1 - ilo, (f) 1 -ciclopropil-etan-1 -ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo, (k) 4-hidroxiciclohexilo y (I) pirazolilo en donde la porción pirazolilo es opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, d-6 haloalquilo y halógeno. Aún en otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción 1 -alquil-1 H-pirazol-3-ilo, 1 -alquil-1 H-pirazol-4-ilo o 1-hidroxialquil-1 H-pirazol-4-ilo y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo. Aún en otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción 1 -alquil-1 H-pirazol-3-ilo, 1 -alquil-1 H-pirazol-4-ilo o 1 -hidroxialquil-1 H-pirazol-4-ilo y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con Ci-3hidroxialquilo o halógeno. Aún en otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R es una porción 1 -alquil-1 H-pirazol-3-ilo, 1 -alquil-1 H-pirazol-4-ilo o 1-hidroxialquil-1 H-pirazol-4-ilo y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo sustituido por uno o dos átomos de fluoro. Aún en otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción 1 -alquil-1 H-pirazol-3-ilo, 1 -alquil-1 H-pirazol-4-ilo o 1-hidroxialquil-1 H-pirazol-4-ilo y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo sustituido por hidroximetilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción pirazolilo opcionalmente sustituida y R2 se selecciona de (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en donde el tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C -3 hidroxialquilo, C aciloxi-Ci-2 alquilo, y halógeno, (d) 2-hidroxi-1-metil-etan-1-ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1-metil-etan-1-ilo, (f) 1-ciclopropil-etan-1 -ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo y (k) 4-hidroxiciclohexilo. En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción 1 -alquil-1 H-pirazol-3-ilo o 1 -alquil-1 H-pirazol-4-ilo y R2 se selecciona de (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en donde el tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C -6 haloalquilo, C1-3 hidroxialquilo, Ci-4 aciloxi-C1-2 alquilo y halógeno, (d) 2-hidroxi-1 -metil-etan-1 -ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1 -metil-etan-1 -ilo, (f) 1-ciclopropil-etan-1 -ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo y (k) 4-hidroxiciclohexilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción pirazolilo opcionalmente sustituida y R2 es pirazolilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos Ci-3 alquilo. En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción pirazolilo opcionalmente sustituida y R2 es 2-metilpirazol-3-ilo, 2,5-dimetilpirazol-3-ilo o 1,3- dimetilpirazol-4-ilo.
Aún en otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción 1 -alquil-1 H-pirazol-3-ilo, 1 -alquil-1 H-pirazol-4-ilo o 1 -hidroxialquil-1 H-pirazol-4-ilo y R2 es tetrahidropiran-4-ilo o 3-fluoro-tetrahidropiranilo.
Aún en otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción 1 -alquil-1 H-pirazol-3-ilo, 1 -alquil-1 H-pirazol-4-ilo o 1 -hidroxialquil-1 H-pirazol-4-ilo y R2 es 2-(hidroximetil)tetrahidropiran-4-ilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción 1-alquil-1 H-pirazol-3-ilo, 1 -alquil-1 H-pirazol-4-ilo o 1 -hidroxialquil-1 H-pirazol-4-ilo y R2 es pirazolilo sustituido con uno a tres grupos C 1 -6 alquilo grupos. En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción 1 -alquil-1 H-pirazol-3-ilo, 1 -alquil-2-1 H-pirazol-4-ilo o 1-hidroxialquil- H-pirazol-4-ilo y R2 es 2-metilpirazol-3-ilo, 2,5-dimetilpirazol-3-ilo o 1 ,3-dimetilpirazol-4-ilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R es una porción 1-metil-1 H-pirazol-3-ilo o 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo y R2 se selecciona del grupo que consiste en (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en donde el tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados independientemente de C -6 alquilo, C^. haloalquilo, C,.3 hidroxialquilo, C1-4 aciloxi-C1-2 alquilo, y halógeno, (d) 2-hidroxi-1 -metil-etan-1 -ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1 -metil-etan-1 -ilo, (f) 1 -ciclopropil-etan-1 -ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo, (k) 4-hidroxiciclohexilo y (I) pirazolilo en donde la porción pirazolilo es opcionalmente sustituida con uno a tres grupos seleccionados independientemente de C^e alquilo, Ci_ 6haloalquilo y halógeno. Aún en otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R es una porción 1 -metil-1 H-pirazol-3-ilo o 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo. Aún en otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción 1 -metil-1 H-pirazol-3-ilo o 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con Ci-3 hidroxialquilo o halógeno. Aún en otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R es una porción 1 -metil-1 H-pirazol-3-ilo o 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo sustituido por uno o dos átomos de fluoro. Aún en otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R es una porción 1-metilo -1 H-pirazol-3-ilo o 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, y R2 es tetrahidropiran-4-ilo o 3-fluorotetrahidropiran-4-ilo. Aún en otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción 1 -metil-1 H-pirazol-3-ilo o 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, y R2 es tetrahidropiranilo o tetrahidrofuranilo sustituido por hidroximetilo. Aún en otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción 1 -metil-1 H-pirazol-3-ilo o 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, y R es 2-(hidroximetil)tetrahidropiran-4-ilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción 1-metil-1 H-pirazol-3-ilo o 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo y R2 se selecciona de (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en donde el tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C-i-6 haloalquilo, Ci. 3hidroxialquilo, C -4 aciloxi-Ci-2 alquilo, y halógeno, (d) 2-hidroxi-1 -m etilo-e tan- 1 - i lo, (e) 2,2,2-trifluoro-1 - metil-etan-1 - i lo, (f) 1 -ciclopropil-etan-1 -ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo y (k) 4-hidroxiciclohexilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción 1-metil-1 H-pirazol-3-ilo o 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, y R2 es 2-metilpirazol-3-ilo, 2,5-dimetilpirazol-3-ilo o 1 ,3-dimetilpirazol-4- ilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción pirazolilo opcionalmente sustituida y R2 es tetrahidropiran-4-ilo, 3-fluoro-tetrahidropiran-4-ilo o 2-(hidroximetil)tetrahidropiran-4-ilo. En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción 1 -alquil-1 H-pirazol-3-ilo, 1 -alquil-1 H-pirazol-4-ilo o 1 -hidroxialquil-1 H-pirazol-4-ilo y R2 es tetrahidropiran-4-ilo, 3-fluoro-tetrahidropiran-4-ilo o 2-(hidroximetil)tetrahidropiran-4-ilo. En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción 1 -metil-1 H-pirazol-3-ilo, 1 -metilo-1 H-pirazol-4-ilo o 1 -(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-ilo y R2 es tetrahidropiran-4-ilo, 3-fluoro-tetrahidropiran-4-ilo o 2-(hidroximetil)tetrahidropiran-4-ilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R es una porción pirazolilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo y halógeno y R2 es pirazolilo sustituido con uno a tres grupos C -6 alquilo. En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción 1-alquil-1 H-pirazol-3-ilo, 1 -alquil-1 H-pirazol-4-ilo o l-hidroxialquil-1 H-pirazol-4-ilo y R2 es pirazolilo sustituido con uno a tres grupos C1-6 alquilo. En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es una porción 1-metil-1 H-pirazol-3-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo o l-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-ilo y R2 es 2-metilpirazol-3-ilo, 2 ,5-dimetilpirazol-3 - i I o o 1 ,3-dimetilpirazol-4-ilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es pirrolidinilo, piperdinilo o morfolinilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es un pirrolidinilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es 1 -metil-pirrolidin-2-ilo o 1 -metil-pirrolindin-3-ilo. En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es pirrolidin-2-ilo o pirrolindin-3-ilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es un pirrolidinilo opcionalmente sustituido, y R2 se selecciona del grupo que consiste en (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en donde el tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados independientemente de C -6 alquilo, C^e haloalquilo, C1-6 aciloxi-C1-2 alquilo, Ci-3 hidroxialquilo y halógeno, (d) 2-hidroxi-1 -metil-etan-1 -ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1-metil-etan-1 -ilo, (f) 1 -ciclopropil-etan-1 -ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo, (k) 4- hidroxiciclohexilo y (I) pirazolilo en donde la porción pirazolilo es opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de C -6 alquilo, C,.6 haloalquilo y halógeno. Aún en otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1 es un pirrolidinilo opcionalmente sustituido y R2 es tetrahidropiran-4-ilo o tetrahidrofuran-3-ilo. Aún en otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es un pirrolidinilo opcionalmente sustituido y R2 es 3-fluoro-tetrahidropiran-4-ilo. Aún en otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es un pirrolidinilo opcionalmente sustituido y R2 es 2-(hidroximetil)tetrahidropiran-4-ilo. Aún en otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es un pirrolidinilo opcionalmente sustituido y R2 es 2-metilpirazol-3-ilo, 2,5-dimetilpirazol-3-ilo o 1 ,3-dimetilpirazol-4-ilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es un pirrolidinilo opcionalmente sustituido, y R2 se selecciona de (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en donde el tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados independientemente de C -e alquilo, C1-6 haloalquilo, C1- aciloxi-C -2 alquilo, C1-3hiclroxialquilo y halógeno, (d) 2-hidroxi-1 -metil-etan-1 -ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1 -metil-etan-1-ilo, (f) 1-ciclopropil-etan-1 -ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo y (k) 4-hidroxiciclohexilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es pirrolidin-2-ilo o pirrolidin-3-ilo, y R2 se selecciona del grupo que consiste en (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en donde el tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, 3hidroxialquilo, C -4 aciloxi-C1-2 alquilo, y halógeno, (d) 2-hidroxi-1 - metil-etan-1 - ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1 - metil-etan-1 - ilo, (f) 1 -ciclopropil-etan-1 -ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo, (k) 4-hidroxiciclohexilo y (I) pirazolilo en donde la porción pirazolilo es opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de Ci-6 alquilo, C1-6 haloalquilo y halógeno.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es pirrolidin-2-ilo o pirrolidin-3-ilo, y R2 se selecciona de (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en donde el tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, d-6 haloalquilo, d-3 hidroxialquilo, C1-4 aciloxi-Ci.2 alquilo, y halógeno, (d) 2-hidroxi-1 -metil-etan-1 -ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1 -metil-etan-1 -ilo, (f) 1 -ciclopropil-etan-1 -ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3- fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo y (k) 4-hidroxiciclohexilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es 1 -alquilo -pirrolidin-2-ilo o l-alquil-pirrolidin-3-ilo, y R2 se selecciona del grupo que consiste en (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en donde el tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados independientemente de C,.6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-4 aciloxi-Ci-2 alquilo, Ci-3 h id roxialq uilo y halógeno, (d) 2-hidroxi-1 -metil-etan-1 -ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1 -metil-etan-1 -ilo, (f) 1 -ciclopropil-etan-1 -ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo, (k) 4-hidroxiciclohexilo y (I) pirazolilo en donde la porción pirazolilo es opcionalmente sustituida con uno a tres grupos seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, Ci.e haloalquilo y halógeno.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1 es 1 -alquil-pirrolidin-2-ilo o 1 -alquil-pirrolidin-3-ilo y R2 se selecciona de (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en donde el tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo son opcionalmente substituidos con uno a tres grupos seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-4 aciloxi-Ci-2 alquilo, C1-3 hidroxialquilo y halógeno, (d) 2-hidrox¡-1 -metil-etan-1 - i I o , (e) 2,2,2-trifluoro-1 -metil-etan-1 -ilo, (f) 1-ciclopropil-etan-1 -ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo y (k) 4-hidroxiciclohexilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R es 1 -metil-pirrolidin-2-ilo o 1 -metil-pirrolidin-3-ilo y R2 se selecciona del grupo que consiste en (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en donde el tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo son opcionalmente substituidos con uno a tres grupos seleccionados independientemente de C -6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-4 aciloxi-C1-2 alquilo, C1-3 hidroxialquilo y halógeno, (d) 2-hidroxi-1 -metil-etan-1 -ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1 -metil-etan-1 -ilo, (f) 1 -ciclopropil-etan-1 -ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo, (k) 4-hidroxiciclohexilo y (1) pirazolilo, en donde la porción pirazolilo es opcionalmente substituida con uno a tres grupos seleccionados independientemente de C1-e alquilo, C1-6 haloalquilo y halógeno.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde R1 es 1 -metil-pirrolidin-2-ilo o 1 -metil-pirrolidin-3-ilo y R2 se selecciona de (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en donde el tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo son opcionalmente substituidos con uno a tres grupos seleccionados independientemente de C -6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C^. aciloxi-Ci.2 alquilo, C1-3 hidroxialquilo y halógeno, (d) 2-hidroxi-1 -metil-etan-1 -ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1 -metil-etan-1 -ilo, (f) 1-ciclopropil-etan-1 -ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo y (k) 4-hidroxiciclohexilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde un R pirrolidinilo opcionalmente substituido y R2 es tetrahidropiran-4-ilo, 3-fluoro-tetrahidropiran-4-ilo o 2-(hidroximetil)tetrahidropiran-4-ilo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1 es pirrolidin-2-ilo o pirrol idin-3-i lo y R2 es tetrahidropiran-4-ilo, 3-fluoro-tetrahidropiran-4-ilo o 2-(hidroximetil)tetrahidropiran-4-ilo. En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I en donde R1 es pirrolidin-2-ilo o pirrolidi ?-3-ilo y R2 es pirazolilo, en donde la porción pirazolilo es opcionalmente substituida con uno a tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C -6 haloalquilo y halógeno.
En ciertas modalidades, Ar es fenilo opcionalmente substituido por 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de Cí e alquilo, d.6 haloalquilo, Ci-6 alcoxi, C3-6 cicloalquilo, halógeno, Ci-6 haloalcoxi, C1-6 alquiltio, C1-6 acilamino, ciano y nitro. En ciertas modalidades, Ar es fenilo opcionalmente substituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de Ci_6 alquilo, d-6 haloalquilo, Ci-6 alcoxi, C3-6 cicloalquilo, halógeno, C1-6 haloalcoxi, C1-6 alquiltio, C -6 acilamino, ciano y nitro. En ciertas modalidades, Ar es fenilo substituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, Ci-6 haloalquilo, Ci-6 alcoxi, C3-6 cicloalquilo, halógeno, 01-6 haloalcoxi, C -6 alquiltio, C1 6 acilamino, ciano y nitro. En ciertas modalidades, Ar es fenilo opcionalmente substituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de C1-6 haloalquilo, C -6 alcoxi, halógeno, C,.6 haloalcoxi y ciano. En ciertas modalidades, Ar es fenilo substituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de Ci.6 haloalquilo, C1-6 alcoxi, halógeno, C 6 haloalcoxi y ciano. En ciertas modalidades, Ar es 4-cloro-3-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 4-ciano-3-fluorofenilo, 3-cloro-4-cianofenilo, 3-ciano-4-metoxifenilo o 3-fluorofenilo.
En ciertas modalidades, Ar es piridinilo opcionalmente substituido por 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi, C3-6 cicloalquilo, halógeno, d-6 haloalcoxi, C1-6 alquiltio, C -6 acilamino, ciano y nitro. En ciertas modalidades, Ar es piridinilo opcionalmente substituido por uno a tres grupos seleccionados independientemente de C1-6 alquilo y C1-6 alcoxi, En ciertas modalidades, R2 se selecciona del grupo que consiste en (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetaniio, en donde el tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetaniio son opcionalmente substituidos con uno a tres grupos seleccionados independientemente de d-6 alquilo, Ci-6 haloalquilo, C1-e aciloxi-C -2 alquilo, C1-3 h id roxialq uilo y halógeno, (d) 2-hidroxi-1 -metil-etan-1 - i I o , (e) 2,2,2-trifluoro-1 -metil-etan-1 -ilo, (f) 1 -ciclopropil-etan-1 -ilo, g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo, (k) 4-hidroxiciclohexilo y (1) pirazolilo, en donde la porción pirazolilo es opcionalmente substituida con uno a tres grupos seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo y halógeno. En ciertas modalidades, R2 se selecciona del grupo que consiste en (a) C-i-10 alquilo, (b) C -6 haloalquilo, (c) heterociclilo o heterociclil-C1-6 alquilo, en donde el heterociclo o heterociclil-Ci-6 alquilo se selecciona del grupo que consiste en tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetaniio, piperidinilo, N-C1-6 alquil-piperidinilo y N-C1-6 alquil-2-???-pirrolidinilo, y en donde el heterociclo o heterociclil-C1-6 alquilo es opcionalmente substituido por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C-,.6 haloalquilo, Ci-4 aciloxi-Ci-2 alquilo, halógeno, hidroxilo, fenilo, Ci-3 hidroxialquilo y oxo, (d) C3-7 cicloalquilo o C3-7 cicloalquil-d.e alquilo, en donde cicloalquilo es opcionalmente substituido por un hidroxilo o halo, y (e) C1-6 heteroalquilo. En ciertas modalidades, R2 se selecciona del grupo que consiste en (a) 0 alquilo, (b) C1-6 haloalquilo, (c) heterociclilo o heterociclil-d. ß alquilo en donde el heterociclo o heterociclil-Ci-6 alquilo se seleccionan del grupo que consiste en tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, piperidinilo, N-d. alquil-piperidinilo y N-C1-6 alquil-2-oxo-pirrolidinilo, y en donde el heterociclo o heterociclil-C1-6 alquilo son opcionalmente substituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de C -6 alquilo, C1-4 aciloxi-C -2 alquilo, halógeno y C1-3 hidroxialquilo, (d) C3-7 cicloalquilo o C3-7 cicloalquil-C -6 alquilo en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido por hidroxilo o halo y (e) C1-6 heteroalquilo. En ciertas modalidades, R2 se selecciona del grupo que consiste en (a) C1-10 alquilo, (b) C1-6 haloalquilo, (c) heterociclilo o heterociclil-C -6 alquilo, en donde el heterociclo o heterociclil-Ci.6 alquilo se selecciona del grupo que consiste en tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, piperidinilo, N-C1-6 alquil-piperidinilo y N-C1-6 alquil-2-oxo-pirrolidinilo, y en donde el heterociclo es opcionalmente substituido por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en Ci-6 alquilo, halógeno, C1-3 hidroxialquilo y C1-4 aciloxi-C1-2 alquilo, (d) C3-7 cicloalquilo o C3-7 cicloalquil-Ci-6 alquilo, en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido por hidroxilo y (e) Ci-6 heteroalquilo. En ciertas modalidades, R2 se selecciona del grupo que consiste en (a) C1-10 alquilo, (b) C1-6 haloalquilo, (c) heterociclilo o heterociclil-C -6 alquilo, en donde el heterociclo o heterociclil-C1-6 alquilo se seleccionan del grupo que consiste en tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo, y en donde el heterociclo es opcionalmente substituido por C1-6 alquilo, halógeno, C1-3 hidroxialquilo o C1-4 aciloxi-Ci-2 alquilo, (d) C3-7 cicloalquilo o C3-7 cicloalquil-C-i-6 alquilo, en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido por hidroxilo, y (e) C1-6 heteroalquilo. En ciertas modalidades, R2 es 1 -hidroxipropan-2-ilo, isopropilo, 1 -ciclopropiletilo, ciclopropilmetilo, 4-hidroxiciclohexilo, 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo, 3-fluoropropilo, tetrahidropiran-4-ilo, 3-fluorotetrahidropiran-4-ilo, 2-(hidroximetil)tetrahidropiran-4-ilo, acetato de (4-tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 3-metiloxetan-3-ilo, oxetani-3-ilmetilo o 2-metoxietilo. En ciertas modalidades, R2 es 1 -hidroxipropan-2-ilo, isopropilo, 1-ciclopropiletilo, ciclopropilmetilo, 4-hidroxiciclohexilo, 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo o 3-fluoropropilo. En ciertas modalidades, R2 es tetrahidropiran-4-ilo, 3-fluorotetrahidropiran-4-ilo, 2-(hidroximetil)tetrahidropiran-4-ilo, acetato de (4-tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 3-metiloxetan-3-Mo o oxetani-3-ilmetilo. En ciertas modalidades, R2 es tetrahidropiran-4-ilo, 3-fluorotetrahidropiran-4-ilo, 2- (hidroximetil)tetrahidropiran-4-ilo, acetato de (4-tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo, tetrahidrofuran-3-ilo o 3-metiloxetan-3-il. En ciertas modalidades, R2 es 2-metoxietiiol. En ciertas modalidades, R2 es pirazolilo en donde la porción pirazolilo es opcionalmente substituida con uno a tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en C -6 alquilo, C1-6 haloalquilo y halógeno. En ciertas modalidades, R2 es pirazolilo en donde la porción pirazolilo es substituida opcionalmente de manera independiente con uno a tres grupos C1-6 alquilo. En ciertas modalidades, R2 es 2-metilpirazol-3-ilo, 2,5-dimetilpirazol-3-ilo o 1 , 3-dimetilpirazol-4-ilo.
En ciertas modalidades, R3 es hidrógeno o halógeno. En ciertas modalidades, R3 es hidrógeno o F. En ciertas modalidades, R3 es hidrógeno. En ciertas modalidades, R3 es halógeno. En ciertas modalidades, R3 es F.
En ciertas modalidades, R1 es heterociclilo de 3 a 7 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde el heterociclilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con Ci-6 alquilo, C1-6 hidroxialquilo o halógeno; Ar es fenilo o piridinilo opcionalmente substituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de C1 6 haloalquilo, d-6 alcoxi, halógeno, haloalcoxi y ciano; R2 se selecciona del grupo que consiste en (a) Ci-10 alquilo, (b) C -6 haloalquilo, (c) heterociclilo o heterociclil-C1-6 alquilo, en donde el heterociclo o heterociclil-C1-6 alquilo se seleccionan del grupo que consiste en tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, piperidinilo, N-C1-6 alquil-piperidinilo y N-C -6 alquil-2-oxo-pirrolidinilo, y en donde el heterociclo o heterociclil-C1-6 alquilo son opcionalmente substituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de CL6 alquilo, C1-4 acilox¡-C1-2 alquilo, halógeno y C1-3 hidroxialquilo, (d) C3-7 cicloalquilo o C3.7 cicloalquil-Ci.6 alquilo en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido por hidroxilo, y (e) C -6 heteroalquilo; y R3 es hidrógeno o F. En ciertas modalidades, R1 es heterociclilo de 3 a 7 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde el heterociclilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con C -6 alquilo, C -6 hidroxialquilo o halógeno; Ar es fenilo opcionalmente substituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi, halógeno, Ci.6 haloalcoxi y ciano; R2 se selecciona del grupo que consiste en (a) Ci.io alquilo, (b) C1-6 haloalquilo, (c) heterociclilo o heterociclil-Ci-6 alquilo, en donde el heterociclo o heterociclil-C1-6 alquilo se seleccionan del grupo que consiste en tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, piperidinilo, N-C1-6 alquil-piperidinilo y ?-0 -6 alquil-2-oxo-pirrolidinilo y en donde el heterociclo o heterociclil-Ci.6 alquilo son opcionalmente substituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de Ci-6 alquilo, C1-4 aciloxi-C1-2 alquilo, halógeno y Ci-3 hidroxialquilo, (d) C3-7 cicloalquilo o C3-7 cicloalquil-d-e alquilo en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido por hidroxilo, y (e) C1-6 heteroalquilo; y R3 es hidrógeno o F. En ciertas modalidades, R1 es heterociclilo de 3 a 7 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde el heterociclilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con C|_6 alquilo, C1-6 hidroxialquilo o halógeno; Ar es fenilo opcionalmente substituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de Ci-6 haloalquilo, Ci-6 alcoxi, halógeno, Ci-6 haloalcoxi y ciano; R2 se selecciona del grupo que consiste en (a) C1.10 alquilo, (b) d-6 haloalquilo, (c) heterociclilo o heterociclil-C1-6 alquilo en donde el heterociclo o heterociclil-C^e alquilo se selecciona del grupo que consiste en tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, y oxetanilo y en donde el heterociclo es opcionalmente substituido por C1-6 alquilo, C1-6 aciloxi-C1-2 alquilo, halógeno o C1-3 hidroxialquilo, (d) C3-7 cicloalquilo o C3-7 cicloalquil-Ci.6 alquilo en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido por hidroxilo y (e) Ci-6 heteroalquilo; y R3 es hidrógeno o F. En ciertas modalidades, R1 es heterociclilo de 3 a 7 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde el heterociclilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con Ci-6 alquilo, C1-6 hidroxialquilo o halógeno; Ar es fenilo substituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi, halógeno, C1-6 haloalcoxi y ciano; R2 se selecciona del grupo que consiste en (a) ?1- 0 alquilo, (b) C1-6 haloalquilo, (c) tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo o oxetanilo opcionalmente substituido con halógeno o Ci-3 hidroxialquilo, (d) C3-7 cicloalquilo o C3-7 cicloalqu il-C 1-6 alquilo en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido por hidroxilo, y (f) C -6 hidroxialquilo; y R3 es hidrógeno o F. En ciertas modalidades, R1 es heterociclilo de 3 a 7 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde el heterociclilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con C -6 alquilo, Ci. hidroxialquilo o halógeno; Ar es fenilo substituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de d.6 haloalquilo, C1 6 alcoxi, halógeno, C1-6 haloalcoxi y ciano; R2 es pirazolilo en donde la porción pirazolilo es opcionalmente substituida con uno a tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, C -6 haloalquilo y halógeno. En ciertas modalidades, R2 es 2-metilpirazol-3-ilo, 2,5-dimetilpirazol-3-ilo o 1 ,3-dimetilpirazol-4-ilo; y R3 es hidrógeno o F.
En ciertas modalidades, R1 es heterociclilo de 3 a 7 miembros, o heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde el heterociclilo y el heteroarilo son opcionalmente substituidos con C1-6 alquilo, C1-6 hidroxialquilo o halógeno; Ar es fenilo opcionalmente substituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de C -6 haloalquilo, C -6 alcoxi, halógeno, C1-6 haloalcoxi y ciano; R2 se selecciona del grupo que consiste en (a) C -10 alquilo, (b) C1-6 haloalquilo, (c) heterociclilo o heterociclilo-C1-6 alquilo, en donde el heterociclo o heterociclil-C1-6 alquilo se seleccionan del grupo que consiste en tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, piperidinilo, N- C -6 alquil-piperidinilo y N-Ci-6 alquil-2-oxo-pirrolidinilo, y en donde el heterociclo o heteroc¡clil-C -6 alquilo es opcionalmente substituido por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C1-4 aciloxi-C1-2 alquilo, halógeno y C1-3 hidroxialquilo, (d) C3-7 cicloalquilo o C3-7 cicloalquil-d.e alquilo, en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido por hidroxilo, y (e) C1-6 heteroalquilo; y R3 es hidrógeno o F. En ciertas modalidades, R es heterociclilo de 3 a 7 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde el heterociclilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con C1-6 alquilo, C -6 hidroxialquilo o halógeno; Ar es fenilo opcionalmente substituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi, halógeno, C1-6 haloalcoxi y ciano; R2 se selecciona del grupo que consiste en (a) C1-10 alquilo, (b) C1-6 haloalquilo, (c) heterociclilo o heterociclil-C 6 alquilo en donde el heterociclo o heterociclil-C1-6 alquilo se selecciona del grupo que consiste en tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo, y en donde el heterociclo es opcionalmente substituido por C 6 alquilo, C1 4 aciloxi-C^a alquilo, halógeno o C1-3 hidroxialquilo, (d) C3.7 cicloalquilo o C3- 7 cicloalquil-Ci.6 alquilo, en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido por hidroxilo, y (e) C -6 heteroalquilo; y R3 es hidrógeno o F.
En ciertas modalidades, R1 es heterociclilo de 3 a 7 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde el heterociclilo y heteroarilo son opcionalmente substituidos con d. alquilo, C1-6 hidroxialquilo o halógeno; Ar es fenilo substituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi, halógeno, C1-6 haloalcoxi y ciano; R2 se selecciona del grupo que consiste en (a) C1- 0 alquilo, (b) d-6 haloalquilo, (c) tetrahidropiraniío, tetrahidrofuranilo o oxetanilo opcionalmente substituido con halógeno o C1-3 hidroxialquilo, (d) C3-7 cicloalquilo o C3-7 cicloalquil-C1-6 alquilo en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido por hidroxilo, y (f) C1-6 hidroxialquilo; y R3 es hidrógeno o F.
En ciertas modalidades, R1 es heterociclilo de 3 a 7 miembros opcionalmente substituido con C -6 alquilo o halógeno o heteroarilo opcionalmente substituido con C1-6 alquilo o C1-6 hidroxialquilo; Ar es fenilo opcionalmente substituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi, halógeno, Ci-6 haloalcoxi y ciano; R2 se selecciona del grupo que consiste en (a) C - 0 alquilo, (b) C1-6 haloalquilo, (c) heterociclilo o heterociclil-C-i.6 alquilo en donde el heterociclo o heterociclil-C1-6 alquilo se seleccionan del grupo que consiste en tetrahidropiraniío, tetrahidrofuranilo y oxetanilo y en donde el heterociclo es opcionalmente substituido por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de Ci-6 alquilo, Ci-4 aciloxi-C1-2 alquilo, halógeno y d-3 hidroxialquilo, (d) C3-7 cicloalquilo o C3-7 cicloalquil-C1 6 alquil en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido por hidroxilo, (e) C1-6 heteroalquilo; y R3 es hidrógeno o F. En ciertas modalidades, R1 es heterociclilo de 3 a 7 miembros opcionalmente substituido con C1-6 alquilo o halógeno, o heteroarilo opcionalmente substituido con C -6 alquilo o hidroxialquilo; Ar es fenilo substituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de C -6 haloalquilo, C1-6 alcoxi, halógeno, d-6 haloalcoxi y ciano; R2 se selecciona del grupo que consiste en (a) C1- 0 alquilo, (b) C1-6 haloalquilo, (c) tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo o oxetanilo opcionalmente substituidos con C -6 alquilo, C -4 aciloxi-Ci-2 alquilo, halógeno o C1.3 hidroxialquilo, (d) C3-7 cicloalquilo o C3- 7 cicloalquil-C1-6 alquilo, en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido por hidroxilo, y (e) C1-6 heteroalquilo; y R3 es hidrógeno o F.
En ciertas modalidades, R1 es heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente substituido con C1-6 alquilo, C1-6 hidroxialquilo o halógeno; Ar es fenilo opcionalmente substituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de C -6 haloalquilo, C -6 alcoxi, halógeno, C -6 haloalcoxi y ciano; R2 se selecciona del grupo que consiste en (a) C -10 alquilo, (b) C1-6 haloalquilo, (c) heterociclilo o heterociclil-C -6 alquilo, en donde el heterociclo o heterociclil-C1-6 alquilo se seleccionan del grupo que consiste en tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, piperidinilo, N-C1-6 alquil- piperidinilo y N-d-6 alquil-2-oxo-pirrolidinilo y en donde el heterociclo o heterociclil-C1-e alquilo son opcionalmente substituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de C1-6 alquilo, C1-4 aciloxi-C -2 alquilo, halógeno y Ci-3 hidroxialquilo, (d) C3-7 cicloalquilo o C3.7 cicloalquil-C1-6 alquilo en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido por hidroxilo, y (e) C -6 heteroalquilo; y R3 es hidrógeno o F. En ciertas modalidades, R1 es heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente substituido con C^. 6 alquilo, C -6 hidroxialquilo o halógeno; Ar es fenilo substituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de Ci-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi, halógeno, C1-6 haloalcoxi y ciano; R2 se selecciona del grupo que consiste en (a) C1-10 alquilo, (b) C -6 haloalquilo, (c) tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo o oxetanilo opcionalmente substituido con halógeno o C1-3 hidroxialquilo, (d) C3.7 cicloalquilo o C3-7 cicloalquil-C^e alquilo, en donde el cicloalquilo es opcionalmente substituido por hidroxilo, y (e) C<|. 6 heteroalquilo; y R3 es hidrógeno o F. En ciertas modalidades, R1 es heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente substituido con C1-6 alquilo, Ci.6 hidroxialquilo o halógeno; Ar es fenilo substituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de C -6 haloalquilo, C1-6 alcoxi, halógeno, C1-s haloalcoxi y ciano; R2 es pirazolilo en donde la porción pirazolilo es opcionalmente substituida con uno a tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C1-6 h a I o a I q u i I o y halógeno. En ciertas modalidades, R1 es heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente substituido con Ci. 6 alquilo, C1-6 hidroxialquilo o halógeno; Ar es fenilo substituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi, halógeno, C1-6 haloalcoxi y ciano; R2 es 2-metilpirazol-3-ilo, 2,5-dimetilpirazol-3-ilo o 1 ,3-dimetilpirazol-4-ilo; y R3 es hidrógeno o F.
En ciertas modalidades, R1 es pirazolilo opcionalmente substituido en forma independiente con uno a tres grupos seleccionados de C1-6 alquilo, C1-6 hidroxialquilo y halógeno; Ar es fenilo substituido por 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi, halógeno, C1-6 haloalcoxi y ciano; R2 es pirazolilo en donde la porción pirazolilo es opcionalmente substituida con uno a tres grupos seleccionados independientemente de d-6 alquilo, d-6 haloalquilo y halógeno. En una submodalidad , R2 es pirazolilo que es opcionalmente substituido con uno a tres grupos C -6 alquilo. En otra submodalidad, R2 es 2-metilpirazol-3-ilo, 2,5-dimetilpirazol-3-ilo o 1 , 3-dimetilpirazol-4-ilo; y R3 es hidrógeno o F.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos 1-1 a I-70 de la tabla I y los compuestos 11-1 a II-54 de la tabla II, o un estereolsómero, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos 1-1 a I-70 de la tabla I o un estereoisómero, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos 11-1 a 11 -54 de la tabla II o un estereoisómero, tautómero o una sal farmacéuticamente de los mismos.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I o un estereoisómero, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido ((2S,4S)-2-hidroximetil-tetrahidro-piran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico; [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1 - metí 1-1 H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 2-((2S,4R)-2-hidroximetil-tetrahidro-piran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico; [(R)-(3-cloro-4-ciano-fenil)-(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico; [( f?)-(3-ciano-4-metoxi-fenil)-(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico; y, [(S)-(3-cloro-4-ciano-fenil)-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxilico.
En otra modalidad, se proporciona un método para inhibir la actividad de proteína quinasa ERK en una célula, en donde el método comprende tratar la célula con un compuesto de acuerdo con la fórmula I.
En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para inhibir la actividad de proteína quinasa ERK en un paciente que necesita del mismo, en donde el método comprende el paso de administrar al paciente un compuesto de acuerdo con la formula I.
En otra modalidad, se proporciona un método para tratar o disminuir una severidad de un trastorno hiperproliferativo en un paciente que necesita del mismo, en donde el método comprende administrar al paciente un compuesto de acuerdo con la fórmula I.
En otra modalidad, se proporciona un método para tratar o disminuir la severidad de un trastorno hiperproliferativo en un paciente que necesita del mismo, en donde el trastorno hiperproliferativo se selecciona del grupo que consiste en adenoma, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de colon, carcinoma epidérmico, carcinoma folicular, cáncer del tracto genitourinario, glioblastoma, enfermedad de Hodgkin, cánceres de cabeza y cuello, hepatoma, keratoacantoma, cáncer de riñón, carcinoma de célula grande, leucemias, adenocarcinoma de pulmón, cáncer de pulmón, trastornos linfoides, cáncer de piel con melanoma y sin melanoma, síndrome mielodisplásico, neuroblastoma, linfoma de no Hodgkin, cáncer de ovario, carcinoma papilar, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer rectal, sarcoma, carcinoma de célula pequeña, cáncer testicular, tetracarcinomas, cáncer de tiroides y cáncer no diferenciado, en donde el método comprende administrar al paciente un compuesto de acuerdo con la fórmula I.
En otra modalidad, se proporciona un método para tratar o disminuir la severidad de un trastorno hiperproliferativo en un paciente que necesita del mismo, en donde el método comprende administrar en conjunto al paciente, un compuesto de acuerdo con la fórmula I con al menos otro agente quimioterapéutico utilizado para tratar o disminuir un trastorno hiperproliferativo.
En otra modalidad, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastorno hiperproliferativo.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de la fórmula I para el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa.
En otra modalidad, el transtorno hiperproliferativo es cáncer.
En otra modalidad, el transtorno hiperproliferativo es melanoma.
En otra modalidad, el transtorno hiperproliferativo es cáncer pancreático.
En otra modalidad, el transtorno hiperproliferativo es cáncer de tiroides.
En otra modalidad, el transtorno hiperproliferativo es cáncer colorrectal.
En otra modalidad, el transtorno hiperproliferativo es cáncer de pulmón.
En otra modalidad, el transtorno hiperproliferativo es cáncer de mama.
En otra modalidad, el transtorno hiperproliferativo es cáncer de ovario.
En otra modalidad, el transtorno hiperproliferativo es leucemia mielogenosa aguda.
En otra modalidad, el transtorno hiperproliferativo es leucemia mielomonocítica crónica.
En otra modalidad, el transtorno hiperproliferativo es leucemia mielogenosa crónica.
En otra modalidad, el transtorno hiperproliferativo es mieloma múltiple.
En otra modalidad, el transtorno hiperproliferativo es leucemia mieloide.
En otra modalidad se proporciona una composición que contiene un compuesto de acuerdo con la fórmula I con al menos un transportador, diluyente o excipiente.
En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I para utilizarse como un medicamento. En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un compuesto seleccionado de la tabla I, para utilizarse como un medicamento.
En otra modalidad de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento. En otra modalidad de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto seleccionado de la tabla 1 para la fabricación de un medicamento.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I para utilizarse en terapia.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula I para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa.
En otra modalidad de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad h iperproliferativa.
Las abreviaturas comúnmente utilizadas incluyen: acetilo (Ac), acuoso (aq.), atmósferas (Atm), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo (BINAP), ter-butoxicarbonilo (Boc), (BOC20) de di- fer-butilo o anhídrido boc pirocarbonato, bencilo (Bn), butilo (Bu), Número de Registro de Extractos Químicos (CASRN), benciloxicarbonilo (CBZ o Z), diimidazol de carbonilo (CDI), días (d), 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), ?,?'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1 ,2-dicloroetano (DCE), diclorometano (DCM), azodicarboxilato de dietilo (DEAD), di-/so-propilazodicarboxilato (DIAD), di-/so-butilhidruroaluminio (DIBAL o DIBAL-H), di-/so-propiletilamina (DIPEA), azida de difenifosforilo (DPPA), acetamida de N, N-dimetilo (DMA), 4-N,N-dimetilaminopiridina (D AP), ?,?-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), etilo (Et), acetato de etilo (EtOAc), etanol (EtOH), éster etílico de ácido 2-etoxi-2H-quinolina-1 -carboxílico (EEDQ), éter dietílico (Et20), 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N , horas (h), ácido acético de hexafluorofosfato de ?,?'?'-tetrametiluronio (HATU), ácido acético (HOAc), 1 -hidroxi-7-aza-benzotriazol (HO At), 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBt), cromatografía líquida de alta presión (HPLC), /'so-propanol (IPA), diisopropilamida de litio (LDA), metanol (MeOH), punto de fusión (mp), MeS02- (mesilo o Ms), metilo (Me), acetonitrilo (MeCN), ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA), minutos (min), espectro de masa (ms), éter metil ter-butílico (MTBE), N-metilmorfolina (NMM), N-metilpirrolidona (NMP), fenilo (Ph), propilo (Pr), /so-propilo (i-Pr), libras por pulgada cuadrada (psi), piridina (pyr), temperatura ambiente (rt o RT), saturado (satd.), fer-butildimetilsililo o t-BuMe2S¡ (TBDMS), fluoruro de tetrabutil amonio (TBAF), trietilamina (TEA o Et3N), triflato o CF3S02- (Tf), ácido trifluoroacético (TFA), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1 -?-?,?,?',?'-tetrametiluronio (TBTU), cromatografía de capa delgada (TLC), tetrahidrofurano (THF), tetrametiletilenod ¡amina (TMEDA), trimetilsililo o Me3Si (TMS), monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (TsOH o pTsOH), 4-Me-C6H4S02- o tosilo (Ts), N-uretano-N-carboxianhídrido (UNCA). La nomenclatura convencional que incluye los prefijos normal (n), iso (/-), secundario (sec-), terciario (fer-) y neo- tienen su significado acostumbrado cuando se utilizan con una porción alquilo. (J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).
COMPUESTOS Y PREPARACIÓN Los ejemplos de los compuestos representativos dentro del alcance de la presente invención se proporcionan en la siguiente tabla. Estos ejemplos y preparaciones que se encuentran a continuación, se proporcionan para permitir a los expertos en la técnica comprender en forma más clara y practicar la presente invención. No deberán considerarse como una limitación del alcance de la presente invención, sino meramente como ilustrativos y representativos de la misma.
Si existe discrepancia entre una estructura ilustrada y un nombre determinado para dicha estructura, tendrá más peso la estructura ilustrada. Además, si la estereoquímica de una estructura o parte de estructura no está indicada con, por ejemplo, letras negritas o líneas punteadas, la estructura o parte de la estructura será interpretada como comprendiendo todos los estereoisómeros de la misma. En la presente invención se utiliza el siguiente sistema de numeración.
Se recopilan otros compuestos representativos dentro del alcance de la presente invención en la TABLA II. Estos ejemplos son ilustrados y no se consideran como limitantes para el alcance de la presente invención, pero son representativos simplemente de los mismos. Se preparan los compuestos de la TABLA II utilizando extensamente la metodología descrita en los Ejemplos completamente a continuación.
Los compuestos de la presente invención se pueden elaborar en una variedad de métodos ilustrados en los esquemas de reacción sintéticos ilustrativos mostrados y descritos a continuación. Los materiales de partida y los reactivos utilizados para preparar estos compuestos, generalmente están disponibles, ya sea en proveedores comerciales, tales como Sigma Aldrich Chemical Co., o se preparan a través de métodos conocidos para los expertos en la técnica. Los procedimientos sintéticos generalmente aplicables han sido descritos en tratados establecidos en referencias tales como Fieser and Fieser 's Reagents for Organic Synthesis (Fieser y Reactivos de Fieser para Síntesis Orgánica); Wiley & Sons: Nueva York, Volúmenes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations (Transformaciones Orgánicas Integrales), 2o edición Wiley-VCH, Nueva York 1999; Comprehensive Organic Synthesis (Síntesis Orgánica Integral), B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Química Heterocíclica Integral), A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (Química Heterocíclica Integral II), A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; y Organic Reactions (Reacciones Orgánicas) , Wiley & Sons: Nueva York, 1991, Volúmenes 1-40. Los esquemas de reacción sintética que se encuentran a continuación son meramente ilustrativos de algunos de los métodos a través de los cuales se pueden sintetizar los compuestos de la presente invención, y se podrán realizar diversas modificaciones a estos esquemas de reacción sintética, y serán sugeridos para un experto en la técnica que haga referencia a la descripción contenida en la presente Solicitud .
Los materiales de partida y los intermediarios de los esquemas de reacción sintéticos se pueden aislar y purificar si se desea utilizando técnicas convencionales. Normalmente dichas separaciones implican extracción de multifase, cristalización a partir de un solvente o mezcla de solventes, destilado, sublimación o cromatografía. La cromatografía puede implicar cualquier número de métodos incluyendo por ejemplo: fases quirálica, fase inversa y normal; exclusión por tamaño; intercambio de iones; métodos y aparatos de cromatografía líquida de alta, media y baja presión; analítica a pequeña escala; cromatografía de lecho de movimiento simulado (SMB) y de capa delgada gruesa de preparación, así como a técnicas de cromatografía instantánea y de capa delgada a pequeña escala. Dichos materiales pueden caracterizarse utilizando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos de espectro.
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones aquí descritas se llevan a cabo preferentemente bajo una atmósfera inerte en presión atmosférica en un rango de temperatura de reacción de aproximadamente -78°C hasta aproximadamente 150°C, más preferentemente de aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 125°C, y lo más preferentemente y convenientemente aproximadamente a temperatura ambiente (o de habitación), por ejemplo, aproximadamente 20°C.
En los métodos para preparar los compuestos de la presente invención, puede ser conveniente separar los productos de reacción de los otros y/o de los materiales de partida. Los productos deseados de cada paso o serie de pasos se separan y/o purifican (en lo sucesivo separado) hasta el grado de homogeneidad deseado mediante las técnicas comunes en el arte.
La selección de métodos adecuados de separación depende de la naturaleza de los materiales implicados. Por ejemplo, el punto de ebullición y el peso molecular en destilado y sublimación, la presencia o ausencia de grupos funcionales polares en cromatografía, estabilidad de materiales en medios ácidos y básicos en extracción de multifase, y similares. Un experto en la técnica aplicará a las técnicas más probables para lograr la separación deseada.
Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales sobre las bases de sus diferencias fisicoquímicas a través de métodos bien conocidos para los expertos en la técnica, tal como mediante cromatografía y/o cristalización fraccional. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante reacción con un compuesto ópticamente activo adecuado (por ejemplo, auxiliar quirálico tal como alcohol quirálico o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo hidrolizando) los diastereoisómeros individuales para los enantiómeros puros correspondientes. Los enantiómeros también se pueden separar a través del uso de una columna HPLC quirálica.
Se puede obtener un estereoisómero simple, por ejemplo un enantiómero, substancialmente libre de su estereoisómero mediante resolución de la mezcla racémica utilizando un método tal como formación de diastereómeros utilizando agentes de resolución ópticamente activos (Eliel, E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds" (Estereoquímica de Compuestos Orgánicos), John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994; Lochmuller, C. H., J. Chromatogr. , 1975 113(3):283-302). Las mezclas racémicas de los compuestos quirálicos de la presente invención se pueden separar y aislar a través de cualquier método adecuado, incluyendo: (1) formación de sales iónicas, diastereoméricas con compuestos quirálicos y separación mediante cristalización fraccional u otros métodos, (2) convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo adecuado (por ejemplo, auxiliar quirálico tal como alcohol quirálico o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo hidrolizando) los diastereómeros individuales para los enantiómeros puros correspondientes, y (3) separación de los estereoisómeros substancialmente puros o enriquecidos directamente bajo condiciones quirálicas (por ejemplo, ver la Publicación de Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology (Estereoquímica de Fármacos, Métodos Analíticos y Farmacología) , Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., Nueva York 1993).
De acuerdo con el método (1), se pueden formar sales diastereoméricas mediante reacción de las bases quirálicas enantioméricamente puras tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina, a-metil-P-feniletilamina (anfetamina) , y similares con compuestos asimétricos que contiene funcionalidad ácida, tal como ácido carboxílico y ácido sulfónico. Las sales diastereoméricas pueden ser inducidas a separarse mediante cristalización fraccional o cromatografía iónica. Para separación de los isómeros ópticos de los compuestos amino, la adición de ácidos sulfónicos o carboxílicos quirálicos, tales como ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico o ácido láctico, puede dar como resultado la formación de las sales diastereoméricas.
Alternativamente, a través del método (2), el substrato que será resuelto se hace reaccionar con un enantiómero del compuesto quirálico para formar un par diastereomérico (E. Eliel and S. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds (Estereoquímica de Compuestos Orgánicos) , John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Se pueden formar compuestos diastereoméricos haciendo reaccionar compuestos asimétricos con reactivos de derivación quirálica enantioméricamente puros, tal como derivados de mentilo, seguido de separación de los diastereómeros e hidrólisis para producir el enantiómero puro o enriquecido. Un método para determinar la pureza óptica implica elaborar ésteres quirálicos, tales como un éster de mentilo, por ejemplo, cloroformato de (-) mentilo, en la presencia de una base o éster de Mosher, acetato de a-metoxi-a-(trifluorometil)fenilo (Jacob III. J. Org. Chem., 1982 47:4165), de la mezcla racémica, y analizar el espectro 1H RMN con respecto a la presencia de los dos enantiómeros o diastereómeros atropisoméricos. Los diastereómeros estables de los compuestos atropisoméricos se pueden separar y aislar mediante cromatografía de fase normal e inversa siguiendo los métodos para separación de naftil-isoquinolinas atropisoméricas (WO 96/15111). De acuerdo con el método (3), se puede separar una mezcla racémica de dos enantiómeros mediante cromatografía utilizando una fase estacionaria quirálica ("Chiral Liquid Chromatography" (Cromatografía Líquida Quirálica) 1989 W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, Nueva York; Okamoto, J. Chromatogr., 1990 513:375-378). Los enantiómeros enriquecidos purificados se pueden distinguir a través de métodos utilizados para distinguir otras moléculas quirálicas con átomos de carbono asimétricos, tal como rotación óptica y dicroismo circular.
Las mezclas racémicas se pueden separar mediante cromatografía de fluido supercrítico utilizando cromatografía de Mettler Toledo MG II utilizando una columna AS-H SFC 21.2 x 250 mm de 5 µ?? o columna AD-H SFC utilizando MeOH o IPA que contiene 0.1% de TFA como un cosolvente. Las condiciones típicas incluyen un rango de flujo de 50 mL/min, una temperatura de columna de 40°C. El tiempo de corrida normalmente fue de 5 a 10 minutos.
Algunos compuestos en los siguientes esquemas se ilustran con substituyentes generalizados; sin embargo, un experto en la técnica apreciaría inmediatamente que la naturaleza de los grupos R puede variarse para producir los diversos compuestos contemplados en la presente invención. Además, las condiciones de reacción son de ejemplo y son bien conocidas las condiciones alternativas. Las secuencias de reacción en los siguientes ejemplos no pretenden limitar el alcance de la presente invención, el cual se establece en las reivindicaciones.
ESQUEMA A Se puede preparar un subconjunto de compuestos aquí descritos a partir de 2-cloro-quinazolina-7-carboxilato de metilo (A-1) (L. Huang et al. WO2007/125405) tal como se muestra en el ESQUEMA A. La introducción de la amina deseada en la posición 2 para producir A-2a, se logra mediante desplazamiento directo utilizando una reacción SnAr con calentamiento. La hidrólisis subsecuente del éster metílico con hidróxido produce el ácido carboxílico A-2b, el cual puede elaborarse en forma adicional utilizando protocolos de acoplamiento de péptido estándar para introducir la ligadura de amida Alternativamente, la introducción de las aminas primarias o secundarias mediante reemplazo en un grupo de partida en un anillo de (hetero)arilo se pueden lograr mediante acoplamiento cruzado catalizado con paladio de Buchwald-Hartwig de una amina y A-1 (J. P. Wolfe and S. L. Buchwald J. Org. Chem 2000 65:1 144-1157 and Acc. Chem. fíes.1998 31:805-818; J. P. Wolfe et al. J. Org. Chem 2000 65: 1158; J. F. Hartwig Angew. Chem. Int. Ed. 1998 37:2046-2067). Las condiciones típicas incluyen Pd(dppf)CI2 en la presencia de una base, por ejemplo, fer-butóxido de sodio o Cs2C03, y un solvente aprótico. Los grupos de partida típicos incluyen halógenos y triflatos y los grupos de partida óptimos dependerán del reactivo preciso.
ESQUEMA B Se preparan otros compuestos aquí descritos a partir de ácido 5-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxílico (B-3b) tal como se describe en el ESQUEMA B. Se convirtió el 2,6-Difluoro-4-cloro-benzaldehído a la 2-aminoquinazolina B-2a mediante condensación con bicarbonato de guanidina. Esta aminoquinazolina se convirtió posteriormente a la 2-bromo-quinazolina B-2b con tribromuro de antimonio y nitrito de ter-butilo en CBr4. El desplazamiento del bromuro de B-2b con tetrahidro-2H-piran-4-amina produjo B-2c.
Un experto en la técnica podrá apreciar que la reacción se puede llevar a cabo con las aminas de requisito para producir otras quinazolinas dentro del alcance de la presente invención. Se introduce el substituyente 7-carboxi mediante una carboxilación catalizada por paladio utilizando 2-etoxi-2-oxoacetato de potasio como la fuente de grupo carboxilo para producir el éster de quinazolina B-3a. La hidrólisis subsecuente del éster con hidróxido produce el ácido carboxílico B-3b el cual puede ser convertido en forma adicional a las amidas utilizando protocolos de acoplamiento estándar. Alternativamente, se cicla 4-bromo-2,6-difluorobenzaldehído con guanidina bis(carbonato) para producir B-5 el cual posteriormente se puede someter a transformaciones de grupo funcional similares aunque en una secuencia diferente. La carbonilación para introducir el carbonilo de metoxi (paso 7) precede la introducción de la ciclopropilmetilamina (pasos 8 y 9). La hidrólisis de éster produce la quinazolina substituida análoga al B-3b.
La amina A-3 se puede preparar tal como se describe en el ESQUEMA C, en donde las aril-heteroaril aminas (C-3) se pueden preparar a través de los pasos del 1 al 2, y las aril-heterociclilo aminas (C-6) se pueden preparar a través de los pasos del 3 al 7. Las aril-heteroaril aminas de requisito A-4 (C-3, R = pirazolilo, triazolil oxadiazolilo, oxazolilo o isoxazolilo), las cuales son opcionalmente quirálicas, se pueden preparar utilizando el método general ilustrado en los pasos 1 y 2 del esquema C. La adición de un reactivo de litio de arilo o Grignard de arilo a las N-rer-butilsulfinil ¡minas (C-2) produjo las aminas (A-4/C-3) después de la hidrólisis de las sulfinamidas intermediarias. Las aminas quirálicas se preparan medíante la adición de un Grignard o litio de arilo a una sulfinamida quirálica. (D. A. Cogan et al, Tetrahedron 1999 55:8883-8904). Las ¡minas de sulfinilo a su vez están disponibles a partir del gran conjunto de aldehidos, el cual puede ser fácilmente preparado o comprado.
ESQUEMA C Las aril-heterociclil aminas de requisito A-4 (C-6, Ar = fenilo opcionalmente substituido) se pueden preparar a partir del ácido carboxílico de heterociclilo correspondiente. La conversión de la N-Boc-prolina (C-4a) a la N-metil-N-metoxiamida (C-4b), y la adición de litio de arilo producen C-4c.
C-4c se puede reducir con (R)-1 -metil-3,3-difenilhexah¡dropirrolo[1 ,2-c][1 ,3,2]oxazaborol y dietilanilina de borano (A.M. Salunkhe and E. R. Burkhardt Tetrahedron Lett. 1997 38(9)1523-1526 y 38(9)1519-1522; and E. J. Corey et al, J. Am. Chem. Soc. 1987 109:5551). La conversión del alcohol a la amina A-4 (C-6) se logra a través de la síntesis de Gabriel bajo condiciones de Mitsunobu para introducir la porción de ftalimida que se puede remover con hidrazina (pasos 6 y 7).
Las condiciones de Mitsunobu (D. L. Hughes, The Mitsunobu Reaction, in Organic Reactions, Volumen 42, 1992, John Wiley & Sons, Nuevo York; pp. 335-656) comprenden la activación de alcoholes con una mezcla de fosfina, tal como tributilfosfina tipo trialquilfosfina ((n-Bu)3P), trifenilfosfina (Ph3P) y similares y un compuesto diazo tipo DEAD, DIAD o di-rer-butil-azodicarboxilato en un solvente inerte. Los solventes comúnmente utilizados incluyen pero no se limitan a, THF, tolueno y DCM. No hay limitación particular en la naturaleza del solvente que será empleado, siempre que no tenga un efecto adverso en la reacción o los reactivos implicados, y que pueda disolver los reactivos, al menos hasta cierto grado. La reacción puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas que fluctúan desde temperaturas ambiente hasta temperatura de reflujo del solvente empleado.
La condensación de las quinazolinas A-2b o B-3b y la amina A-4 se llevó a cabo con ésteres activados utilizando protocolos conocidos. Los ácidos carboxílicos activados incluyen cloruros de ácido o anhídridos simétricos o de ácido mezclados que reaccionan con aminas en un solvente tal como DMF, DC , THF, con o sin agua como un cosolvente a temperaturas de entre 0°C y 60°C generalmente en la presencia de una base, tal como Na2C03, NaHC03, K2C03, DIPEA, TEA o piridina. Los ácidos carboxílicos se convierten en sus cloruros de ácido utilizando reactivos estándar conocidos para los expertos en la técnica, tal como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloruro de fosforilo y similares. Los reactivos pueden utilizarse en la presencia de bases tales como DIPEA, TEA o piridina.
Como alternativa se puede convertir un ácido carboxílico ¡n situ en ácidos activados tratando el ácido carboxílico con EDC, DCC, BOP, PyBrOP o toluenosulfonato de 2-fluoro-1-metilpiridinio (reactivo de Mukaiyama) y similares, opcionalmente en la presencia de modificadores tales como HOBt, con o sin una base, tal como NMM, TEA o DIPEA, en un solvente inerte tal como DMF o DCM, a temperaturas de entre 0°C y 60°C. La reacción puede llevarse a cabo alternativamente en la presencia de HATU o HOAt y TEA o DIPEA en DMF, DCM o THF. La acilación de aminas ha sido revisada (J. March, supra pp.417-425; H. G. Benz, Synthesis of Amides and Related Compounds ¡n Comprehensive Organic Synthesis (Síntesis de Amidas y Compuestos Relacionados en Síntesis Orgánica Integral), E. Winterfeldt, ed., vol. 6, Pergamon Press, Oxford 1991 pp. 381-411; ver la Publicación de R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations (Transformaciones Orgánicas Integrales - Guía para Preparaciones de Grupo funcional, 1989, VCH Publishers Inc., Nueva York; pp. 972-976).
Los ESQUEMAS descritos anteriormente proporcionan procedimientos generales que han sido aplicados a los compuestos comprendidos en la presente invención. Los ejemplos que se encuentran a continuación contienen detalles adicionales, que son útiles para introducir las diversas características estructurales encontradas en los compuestos específicos.
ACTIVIDAD BIOLÓGICA La determinación de la actividad ERK del compuesto de la fórmula I es posible a través de un número de métodos de detección directos e indirectos. Ciertos compuestos de ejemplo aquí descritos fueron ensayados con respecto a su actividad inhibidora ERK (Ejemplo 7). Rango de actividades de enlace ERK fue menor a 1 nm (nanomolar) hasta aproximadamente 10 µ? (micromolar). Se utilizó un ensayo de función a base de células (Ejemplo 9) para determinar el efecto de los inhibidores ERK en la señalización de corriente descendente, ensayando la fosforilación de P90RSK.
La actividad citotóxica o citostática de los compuestos de ejemplo de la fórmula I, se midió mediante: establecimiento de una línea de célula de tumor de mamífero proliferante en un medio de cultivo celular, agregando un compuesto de la fórmula I, cultivar las células durante un período de aproximadamente 6 horas hasta aproximadamente 5 días; y medir la viabilidad celular (Ejemplo 8). Se utilizaron ensayos in vitro a base de células para medir la viabilidad (es decir, proliferación (IC50), citotoxicidad (EC50).
DOSIFICACIÓN Y ADMI ISTRACIÓN La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas o medicamentos que contienen los compuestos de la presente invención y al menos un transportador, diluyente o excipiente terapéuticamente inerte, así como a métodos para utilizar los compuestos de la presente invención para preparar las composiciones y medicamentos. En un ejemplo, los compuestos de la fórmula I con el grado de pureza deseado, se pueden formular mezclando con transportadores fisiológicamente aceptables, es decir, transportadores que son no tóxicos para los receptores en las dosificaciones y concentraciones empleadas en una forma de dosificación a temperatura ambiente y en un pH adecuado. El pH de la formulación depende principalmente del uso particular y la concentración del compuesto, aunque normalmente fluctúa de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 8. En un ejemplo, se formula un compuesto de la fórmula I en un amortiguador de acetato, en un pH. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I son estériles. El compuesto puede ser almacenado, por ejemplo, como una composición amorfa o sólida, como una formulación liofilizada o como una solución acuosa.
Las composiciones se formulan, dosifican y administran en una forma consistente con una buena práctica médica. Los factores para consideración dentro de este contexto incluyen el trastorno particular que está siendo tratado, la severidad del trastorno, el paciente particular que está siendo tratado, la condición clínica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de suministro del agente, el método de administración, el programa de administración, y otros factores conocidos para los practicantes médicos. La "cantidad efectiva" del compuesto que será administrado, será gobernada por dichas consideraciones, y es la cantidad mínima necesaria para inhibir la actividad ERK. Normalmente, dicha cantidad puede estar debajo de la cantidad que es tóxica para células normales, o para el paciente, como una totalidad.
La composición farmacéutica (o formulación) para aplicación puede empacarse en una variedad de formas dependiendo del método utilizado para la administración de un fármaco. Generalmente, un artículo para distribución incluye un contenedor que tiene depositado en el mismo la formulación farmacéutica en una forma adecuada. Los contenedores adecuados son bien conocidos para los expertos en la técnica e incluyen materiales tales como botellas (plástico y vidrio), sobres, ampolletas, bolsas de plástico, cilindros de metal y similares. El contenedor también puede incluir un ensamble a prueba de manipulación para evitar el acceso indiscreto a los contenidos del empaque. Además, el contenedor tiene depositado en el mismo una etiqueta que describe los contenidos del mismo. La etiqueta también puede incluir avisos adecuados.
Se pueden preparar preparaciones de liberación sostenida. Los ejemplos adecuados de preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de los polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen un compuesto de la fórmula I, en donde las matrices están en la forma de artículos formados, por ejemplo, películas o microcápsulas. Los ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli(2-hidroxietil-metacrilato) o poli(vinilalcohol)), polilactidos, copolímeros de ácido L-glutámico y gamma-etil-L-glutamato, acetato de etilen-vinilo no degradable, copolímeros de ácido láctico-ácido glucólico degradables tales como el LUPRON DEPOT™ (microesferas inyectables compuestas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y acetato de leuprolida) y ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico.
Una dosis para tratar pacientes humanos puede fluctuar de aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 1000 mg de un compuesto de la fórmula I. Una dosis típica puede ser de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 300 mg del compuesto. Una dosis se puede administrar una vez al día (QD), dos veces al día (BID), o más frecuentemente, dependiendo de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, incluyendo absorción, distribución, metabolismo y excreción del compuesto particular. Además, los factores de toxicidad pueden influenciar el régimen de dosificación y administración. Cuando se administra en forma oral, la pildora, cápsula o tableta puede ingerirse diariamente o en forma menos frecuente durante un período de tiempo específico. El régimen puede repetirse para un número de ciclos de terapia.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a través de cualquier medio adecuado, incluyendo administración oral, tópica (incluyendo bucal o sublingual), rectal, vaginal, transdérmico, parenteral, subcutáneo, intraperitoneal , intrapulmonar, intradérmico, intratecal, epidural y nasal y si se desea para tratamiento local, administración intralesión. Las infusiones parenterales incluyen administración intramuscular, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal o subcutánea.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en cualquier forma conveniente, por ejemplo tabletas, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, rocíos, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Dichas composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones farmacéuticas por ejemplo diluyentes, transportadores, modificadores de pH, edulcorantes, agentes de volumen y agentes activos adicionales.
Se prepara una formulación típica mezclando un compuesto de la presente invención y un transportador o excipiente. Los transportadores y excipientes adecuados son bien conocidos para los expertos en la técnica y se describen con detalle por ejemplo en la Publicación de Ansel, H. C, et al, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Formas de Dosificación Farmacéutica y Sistemas de Suministro de Fármacos). Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R . , et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Remington: Ciencia y Práctica de Farmacia). Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Rowe, R. C, Handboo of Pharmaceutical Excipients (Manual de Excipientes Farmacéuticos) , Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Las formulaciones también pueden incluir uno o más amortiguadores, agentes de estabilización, tensoactivos, agentes de humectación, agentes lubricantes, emulsificantes, agentes de suspensión, conservadores, antioxidantes, agentes de opacificación, deslizantes, auxiliares de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes de perfumado, agentes de saborización, diluyentes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo) o auxiliar en la fabricación del producto farmacéutico (por ejemplo, medicamento).
Para administración oral, se pueden emplear tabletas que contienen varios excipientes, tal como ácido cítrico junto con varios desintegrantes tal como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos y con agentes de enlace tales como sucrosa, gelatina y acacia. Además, los agentes de lubricación tal como estearato de magnesio, sulfato laurilo de sodio y talco con frecuencia se utilizan para propósitos de elaboración de tabletas. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear en cápsulas de gelatina con relleno blando y duro. Por consiguiente los materiales preferidos, incluyen lactosa o azúcar de leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elíxires para administración oral, el compuesto activo que se encuentra en el mismo se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o de saborización, materiales de coloración o pigmentos, y se desea, agentes de emú Isificación o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y combinaciones de los mismos.
Un ejemplo de una forma de dosificación oral adecuada es una tableta que contiene aproximadamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg o 500 mg del compuesto de la presente invención, combinado con aproximadamente 90 a 30 mg de lactosa anhidro, aproximadamente 5 a 40 mg de croscarmelosa de sodio, aproximadamente 5 a 30 mg de polivinilpirrolidona (PVP) K30, y aproximadamente 1 a 10 mg de estearato de magnesio. Los ingredientes pulverizados se mezclan primero juntos y posteriormente se mezclan con una solución del PVP. La composición resultante puede secarse, granularse, mezclarse con el estearato de magnesio y comprimirse en forma de tableta utilizando equipo convencional.
En una modalidad, la composición farmacéutica también incluye al menos un agente antiproliferativo adicional.
Una modalidad, por consiguiente, incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I o un estereoisómero, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una modalidad adicional incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I o un estereoisómero, tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además composiciones determinadas que comprenden al menos un ingrediente activo tal como se definió anteriormente junto con un transportador veterinario. Los transportadores veterinarios son materiales útiles para el propósito de administrar composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos, que de otra forma son inertes o aceptables en la técnica veterinaria y son compatibles con el ingrediente activo. Las composiciones veterinarias se pueden administrar en forma parenteral, oral o a través de otra ruta deseada.
Terapia de Combinación Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedad o trastorno aquí descritos, tal como un trastorno hiperproliferativo (por ejemplo, cáncer). En ciertas modalidades, un compuesto de la fórmula I se combina en una formulación de combinación farmacéutica, o régimen de dosificación como terapia de combinación, con un segundo compuesto que tiene propiedades anti-hiperproliferativas, o que es útil para tratar un trastorno hiperproliferativo (por ejemplo, cáncer). El segundo compuesto de la formulación de combinación farmacéutica o régimen de dosificación, tiene preferentemente actividades complementarias para el compuesto de la fórmula I, de modo que no se afectan en forma adversa entre sí. La terapia de combinación puede proporcionar "sinergia" y probar ser "sinérgica" es decir, el efecto que se logra cuando los ingredientes activos utilizados juntos, son mayores que la suma de los efectos que resultan de utilizar los compuestos por separado.
La terapia de administración se puede administrar como un régimen simultáneo o en secuencias. Cuando se administra en secuencias, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones. La administración combinada incluye coadministración, utilizando formulaciones separadas o una formulación farmacéutica simple, y la administración consecutiva en cualquier orden, en donde preferentemente existe un período de tiempo mientras que ambos agentes activos (o todos) ejercen en forma simultánea sus actividades biológicas.
Las dosis adecuadas para cualquiera de los agentes coadministrados anteriores, son las que se utilizan actualmente y se pueden disminuir debido a la acción combinada (sinergia) del agente recientemente identificado y otros agentes quimioterapéuticos o tratamientos.
Las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención, comprenden por lo tanto la administración de al menos un compuesto de la fórmula I, o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, metabolito o sal farmacéuticamente aceptable y el uso de al menos un método de tratamiento de cáncer. Las cantidades del compuesto(s) de la fórmula I y otros agentes quimioterapéuticos farmacéuticamente activos y los programas de administración relativos, serán seleccionados con el objeto de lograr el efecto terapéutico combinado deseado.
ARTÍCULOS DE FABRICACIÓN En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un artículo de fabricación o "equipo" que contiene materiales útiles para el tratamiento de las enfermedades y trastornos descritos anteriormente. En una modalidad, el equipo comprende un contenedor que comprende un compuesto de la fórmula I, o un estereoisómero, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El equipo puede comprender además una etiqueta o inserto de paquete en el mismo o asociado con el contenedor. El término "inserto de paquete" se utiliza para referirse a instrucciones incluidas normalmente en paquetes comerciales de productos terapéuticos, que contienen información con respecto a las indicaciones, uso, dosificación, administración, contraindicaciones y/o alertas con respecto al uso de dichos productos terapéuticos. Los contenedores adecuados incluyen por ejemplo, botellas, frascos, jeringas, empaques de burbuja de plástico, etc. El contenedor puede formarse de una variedad de materiales tales como vidrio o plástico. El contenedor puede contener un compuesto de la fórmula I o una formulación de la misma, que es efectivo para tratar la condición y puede tener una puerta de acceso estéril (por ejemplo, el contenedor puede ser una bolsa de succión intravenosa o un frasco que tiene un tapón perforable a través de una aguja de inyección hipodérmica). Al menos un agente activo en la composición es un compuesto de la fórmula I. Alternativamente o en forma adicional, el artículo de fabricación puede comprender además un segundo contenedor que comprende un diluyente farmacéutico, tal como agua bacteriostática para inyección (BWFI), solución salina amortiguada por fosfato, solución de Ringer y solución de dextrosa. Puede incluir además otros materiales deseables desde el punto de vista comercial y del usuario, incluyendo otros amortiguadores, diluyentes, filtros, agujas y jeringas.
En otra modalidad, los equipos son adecuados para el suministro de formas orales sólidas de un compuesto de la fórmula I, tal como tabletas o cápsulas. Dicho equipo puede incluir un número de dosificaciones de unidad. Un ejemplo de dicho equipo es un "empaque de burbuja de plástico". Los empaques de burbuja de plástico son conocidos en la industria del empaque, y son altamente utilizados para empacar formas de dosificación unitaria farmacéutica.
De acuerdo con la modalidad, un equipo puede comprender (a) un primer contenedor con un compuesto de la fórmula I ahí contenido; y opcionalmente (b) un segundo contenedor con una segunda formulación farmacéutica ahí contenida, en donde la segunda formulación farmacéutica comprende un segundo compuesto con actividad antiproliferativa. Alternativa o adicionalmente , el equipo puede comprender además un tercer contenedor que comprende un amortiguador farmacéuticamente aceptable, tal como agua bacteriostática para inyección (BWFI), solución salina amortiguada por fosfato, solución de Ringer y solución de dextrosa. Puede incluir además otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y del usuario, incluyendo otros amortiguadores, diluyentes, filtros, agujas y jeringas.
Los ejemplos que se encuentran a continuación ilustran la preparación y evaluación biológica de los compuestos dentro del alcance de la presente invención. Estos ejemplos y preparaciones que se encuentran a continuación se proporcionan para habilitar a los expertos en la técnica a comprender más claramente y practicar la presente invención. No deben considerarse como limitantes del alcance de la presente invención, sino meramente como siendo ilustrativos y representativos de los mismos. Los ejemplos de referencia que se encuentran a continuación ilustran procedimientos que preparan las aminas requeridas para ensamblar los inhibidores ERK comprendidos en la presente invención.
Ejemplo de Referencia 1 clorhidrato de (3,4-diclorofenil)(oxazol-5-il)metanamina (22) paso 1 : Se agitaron oxazol-5-carbaldeh ido (1.0 g, 10.30 mmoles), 2-metilpropano-2-sulfinamida (2.247 g, 18.54 mmoles; CASRN 146374-27-8) y tetraetoxititanio (8.460 g, 37.09 mmoles) en THF (15 mL) y se calentaron a temperatura de 65°C durante 12 horas bajo nitrógeno. La reacción se enfrió y se vertió en agua. Los sólidos se vertieron y el filtrado se extrajo con EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente EtOAc hexano (20 a 25% EtOAc) para producir 1.211 g (58.7%) de (E)-2-metil-N-(oxazol-5-ilmetileno)propano-2-sulfinamida (20). paso 2: Se cargó un frasco seco con 20 (1.211 g, 6.047 mmoles) y se agregó tolueno (5 mL). La reacción se agitó bajo nitrógeno, se enfrió a una temperatura de -78°C y se agregó bromuro de (3,4-diclorofenil)magnesio (18.14 mL, 9.071 mmoles, 0.5M en THF). La reacción se templó posteriormente a una temperatura de -10°C durante 15 minutos. Se agregó cloruro de amonio saturado y la reacción se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y concentró. El residuo resultante se disolvió en DCM (10 mL), posteriormente se agregó 4 N HCI en dioxano (15.12 mL, 60.47 mmoles) y la solución se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agregó en forma de gotas a una solución agitada de éter. El sólido resultante se filtró y se lavó con éter para producir 1.24 g (73.3%) de clorhidrato de (3,4-diclorofenil)(oxazol-5-il)metanamina (22).
Se preparó (4-cloro-3-fluorofenil)(isoxazol-5-il)metanamina en forma análoga, excepto que se utilizó 5-isoxazolcarboxaldehído (CASRN 16401-14-2) en lugar de oxazol-5-carbaldehído y se reemplazó el bromuro de (3,4-diclorofenil)magnesio con bromuro de (4-cloro-3-fluorofenil)magnesio (53). 32a: R = Me 34a: R' = F, R" = Cl 32b: R = Et 34b: R' = Cl, R" = F 34c: R* = F, R" = OMe Se preparó (4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-metilamina (32a) en forma análoga, excepto que se reemplazó oxazol-5-carbaldehído con 1 -metil-1 H-pirazol-3-carbaldehído (CASRN 27258-32-8) y se utilizó bromuro de (4-cloro-3-fluorofenil)magnesio en lugar de bromuro de (3,4-diclorofenil)magnesio en el paso 2. Se preparó (4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1 -etil-1 H-pirazol-3-il)-metilamina (32b) en forma análoga, excepto que se reemplazó oxazol-5-carbaldehído con 1 -etil-1 H-pirazol-3-carbaldehído (CASRN 942319-16-6).
Se prepararon (4-cloro-3-fluorofenil)(2-metil-2H-1 ,2,3- triazol-4-il)metanamina (34a), (3-cloro-4-fluorofenil)(2-metil-2H-1 ,2,3-tr¡azol-4-il)metanamina (34b) y (3-fluoro-4-metoxifenil)(2-metil-2H-1 ,2 ,3-triazol-4-il)metanamina (34c) en forma análoga a partir de 2-metil-2H-1 ,2,3-triazol-4-carbaldehído (CASRN 1104078-88-7), utilizando bromuro de (4-cloro-3-fluorofenil)magnesio, bromuro de (3-cloro-4-fiuorofenil)magnesio y bromuro de (3-fluoro-4-metoxifenil)magnesio, respectivamente.
Se preparó (4-cloro-3-fluorofenil)(1 ,2,4-oxadiazol-5-il)metanamina en forma análoga comenzando a partir de 1,2,4-oxadiazol-5-carbaldehído (CASRN 1083274-35-4).
Ejemplo de Referencia 2 (4-cloro-3-fluorofenil)(1H-pirazol-4-il)metanamina (40b) paso 1: Se preparó N-((1 H-pirazol-4-? )metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (36) a partir de 1 H-pirazol-4-carbaldeh ido de acuerdo con el procedimiento del paso 1 del Ejemplo de Referencia 1. paso 2: A una solución de 36 (1.47 g, 7.378 mmoles), Boc20 (1.932 g, 8.852 mmoles) y TEA (2.056 ml_, 14.75 mmoles) en MeCN (30 ml_) a temperatura ambiente bajo nitrógeno, se le agregó DMAP (0.09012 g, 0.7377 mmoles) y la solución resultante se agitó durante 1 hora. Se agregó agua y la reacción se extrajo con éter. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con 40% de EtOAc/hexano para producir 2.14 g (96.9%) de 4-((ter-butilsulfinilimino)metil)-1 H-pirazol-1 -carboxilato de (E)-fer-butilo (38). paso 3: Se preparó (4-cloro-3-fluorofenil)(1 H-pirazol-4-il)metanamina (40b) como se describe en el paso 2 del ejemplo de referencia 1, excepto que se reemplazó bromuro de (3,4-diclorofenil)magnesio con bromuro de (4-cloro-3-fluorofenil)magnesio.
Un experto en la técnica apreciará que tanto (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (CASRN 343338-28-3) como (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (CASRN 196929-78-9) están comercialmente disponibles y proporcionan una ruta estereoselectiva para cualquier enantiómero, por ejemplo, (S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)metanamina (40f).
Se prepararon (4-cloro-3-fluorofenil)(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metanamina (40c) y (4-cloro-3-fluorofenil)(1 -etil-1 H-pirazol-4-il)metanamina (40d) en forma análoga a partir de 1 -metil-1 -H-pirazol-4-carboxaldehído y 1 -etil-1 -H-pirazol-4-carboxaldehído, respectivamente tal como se describe en el ejemplo de referencia 1. Se prepararon (3-fluoro-4-metoxifenil)(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metanamina (40e) y (3-cloro-4-metoxifenil)(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metanamina (40f) en forma análoga a partir de 1-metil-1 H-pirazol-4-carboxaldehído y bromuro de (3-fluoro-4-metoxifenil)magnesío o bromuro de (3-cloro-4-metoxifenil)magnesio, respectivamente. Se prepararon (S)-(4-(difluorometoxi) fe nil)(1 - metil-1 H-pi ra zol-4-il)metanamina (40g), (S) -4 -(amino(1 - metil-1 H-pirazol-3-il)metil)-2-fluorobenzonit rilo (40h) y (S)-4-(amino(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)metil)-2-clorobenzonitrilo (40i) en forma análoga a partir de 1-metil-1H-pirazol-4-carboxaldehído y bromuro de (4-difluorometoxifenil)magnesio, bromuro de (4-ciano-3-fluorofenil)magnesio y bromuro de (3-cloro-4-cianofenil)magnesio, respectivamente. Se preparó (S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(2-metil-2H-1 ,2,3-triazol-4-il)metanamina (40k) en forma análoga a partir de 2-met¡l-2 H-1 ,2,3-triazol-4-carbaldehído y bromuro de (3-fiuoro-4-metoxifen il)magnesio. Se preparó (S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1 - metil-1 H-pi razol-4-il)metanamina (40I) en forma análoga a partir de 1-metil-1-H-pirazol-4-carboxaldehído y bromuro de (3-cloro-4-fluorofenil)magnesio tal como se describió anteriormente. Se preparó 5-[amino-(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-2-metoxi-benzonitrilo (40m) en forma análoga a partir de 1-metil-1-H-pirazol-4-carboxaldeh ido y bromuro de (3-ciano-4-metoxifenil)magnesio. Se preparó (3-cloro-4-fiuorofenil)(1 -metil- 1 H-pirazol-4-il)metanamina (40n) en forma análoga a partir de 1 -metil-1 -H-pirazol-4-carboxaldeh ido y bromuro de (3-cloro-4-fluorofenil) magnesio.
Ejemplo de Referencia 3 2-((S)-amino(3-fluoro-4- (trifluorometil)fenil)metil)pirrolidina-1 -carboxilato de {R)-ter-butilo (47a) i 42a: R = OH **6a ¦ 46b: R' = l,3-dioxo-isoindolin-2-llo *-?-42b: R = N(OMe)Me —? 47a: R' = NH2 paso 1 paso 5 Ar = 3-fluoro-4-trifluorometil-fen¡lo paso 1 : 2-(metoxi(met¡l)carbamoil)pirrolidina-1 - carboxilato de (R)-íer-butilo. A una solución agitada de 42a (11.93 g, 55.42 mmoles) y DCM (70 ml_) se enfrió a una temperatura -15°C bajo nitrógeno, se le agregó una solución de NMM (5.79 g, 57.3 mmoles), carbonoclorhidrato de etilo (12.03 g, 110.8 mmoles) y DCM (50 ml_), y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se agregó NMM adicional (11.59 g, 114.5 mmoles) seguido de la adición en porciones de clorhidrato de O, -dimetilhidroxilamina (10.81 g, 110.8 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se vertió sobre agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y concentró y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con EtOAc/hexano (1 :1) para producir 9.74 g (68.03%) de 42b. paso 2: 2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)benzoil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-íer-butilo. A una solución agitada de 4-bromo-2-fluoro-1 -(trifluorometil)benceno (4.854 g, 19.98 mmoles) y éter (50 ml_) enfriada a una temperatura de -78°C bajo nitrógeno, se le agregó n-butil litio (7.99 mL, 19.98 mmoles) lentamente durante 10 minutos. La reacción se transfirió mediante cánula a una solución de 42b (4.30 g, 16.65 mmoles) en THF (50 mL) enfriada a una temperatura de -78°C. La reacción se agitó durante 10 minutos después de que todo el litio de arilo se había agregado. La reacción se extinguió con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgS04), se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente EtOAc/hexano (1 a 5% EtOAc). No se eliminó la impureza de corrida cercana a través de esta purificación. El compuesto se purificó en forma adicional en una cromatografía de columna de fase inversa SP4 eluyendo con un gradiente de MeCN/agua (65 a 100% MeCN) para producir 2.105 g (33.2%) de 44. paso 3: 2-((R)-(3-fluoro-4-(trifl uorometil)fenil)(h id roxi) metí l)pirro lid i na- 1 - carboxilato de (R)-fer-butilo. A una solución agitada de 44 (1.797 g, 4.973 mmoles) en MeOH (50 mL) bajo nitrógeno y enfriada a una temperatura de 0°C se le agregó NaBH (188.2 mg, 4.973 mmoles) y la reacción se agitó a una temperatura de 0°C durante 1 hora. Se agregó lentamente hielo y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. La mezcla se extrajo con DCM, se secó (MgS04) y concentró para producir 1.8 g (producción cuantitativa) del crudo 46a el cual se utilizó sin purificación adicional. paso 4: Se colocó 2-((S)-(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)(3-fluoro- 4-(trifluorometil)fenil)metil)pirrolidina-1-carboxilato de ter-butilo. Se colocó 46a (1.807 g, 4.973 mmoles) en THF (50 mL) y se enfrió a una temperatura de 0°C. Se agregaron isoindolina-1,3-diona (0.8049 g, 5.471 mmoles) y PPh3 (1.957 g, 7.460 mmoles) seguido de la adición en forma de gotas de DEAD (2.937 mL, 7.460 mmoles). La reacción se dejó templar posteriormente a temperatura ambiente, se agitó durante 20 horas y posteriormente se concentró hasta secarse. Se agregó éter (300 mL) y el sólido resultante se filtró y desechó. El filtrado se vertió posteriormente en agua y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron para producir el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía de Si02 para producir 1.036 g (42.30% rendimiento) de 46b. paso 5: 2-((S)-amino(3-fluoro-4- (trifluorometil)fenil)metil)pirolidina-1 -carboxilato de (2R)-ter-butilo. Se colocó 46b (1.036 g, 2.104 mmoles) en 1:1 THF:MeOH (50 mL). Posteriormente se agregó monohidrato de hidrazina (1.053 g, 21.04 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La reacción se diluyó posteriormente con THF y se filtró. El sólido (subproducto de hidrazina) se desechó. El filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía de columna eluyendo con gradiente de eOH/DCM (1 a 4% MeOH) para producir 596 mg (78%) de 47a.
Se pueden preparar 2-((S)-amino(4-cloro-3-fluorofenil)metil)pirrolidina-1 -carboxilato de (f?)-fer-butilo (47b) y 2-((S)-amino(3-fluoro-4-metoxifenil)met¡l)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-fer-butilo (47c) en forma análoga excepto que en el paso 1, 42a se reemplazó por 1 -bromo-4-cloro-3-fluoro-benceno y 4-bromo-2-fluoro-1 -metoxi-benceno respectivamente.
Se preparó ácido (2R, 5 )-5-metil-pirrolidina-2-carboxílico de acuerdo con el procedimiento descrito por F. A. Davis et al. Org. Lett. 2001 3(5):759-762 y se convirtió a 2-((S)-amino(4-cloro-3-fluorofenil)metil)-5-metilpirrolidina-1 - carboxilato de (2R,5R)-fer-butilo (48) tal como se describió anteriormente.
Se convirtió ácido (2R,4S)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico a 2-((S)-amino(3-fluoro-4-metoxifenil)metil)-4-fluoropirrolidina-1 -carboxilato de (2R,4S)-rer-butilo (49) tal como se describió anteriormente.
Ejemplo de Referencia 4 2-((S)-amino(3-fiuoro-4-(trifl uorometil)fenil)metil)pirrolid i na-1 - carboxilato de (S)-fer-butilo (55) paso 1 : (ft)-4-bencil-3-(2-(3-fluoro-4- (trifluoromet¡l)fen¡l)acetil)oxazolidin-2-ona (50b). A una solución de 50a (16.8 g, 75.6 mmoles) en éter (150 mL) se enfrió a una temperatura de 0°C se le agregó lentamente DIPEA (13.2 mL, 75.6 mmoles) seguido de cloruro de trimetilacetilo (9.31 mL, 75.6 mmoles). La mezcla se agitó a una temperatura de 0°C durante 1 hora y se filtró, y los sólidos se lavaron con éter (100 mL). El filtrado se enfrió posteriormente a una temperatura de -78°C. Entre tanto, se enfrió (ft)-( + )-4-bencil-2-oxazolidinona (13.4 g, 75.6 mmoles) en THF (150 mL) a una temperatura de -78°C, y se agregó lentamente una solución de hexano 2.5 M de butil litio (30.3 mL, 75.6 mmoles). La mezcla se agitó durante 15 minutos a una temperatura de -78°C y se transfirió mediante cánula a la solución del anhídrido mezclado. La solución resultante se agitó a una temperatura de -78°C durante 15 minutos, se dejó templar a una temperatura de 0°C y se agitó durante 30 minutos adicionales. La reacción se extinguió con NH4CI saturado (50 mL), se diluyó con EtOAc (500 mL) y se lavó en secuencias con agua, NaHC03 acuoso y salmuera, se secó (MgS04) y evaporó. El residuo solidificado (-30 g) se recristalizó a partir de EtOH (aproximadamente 150 mL) para producir 13.0 g (45.1%) de 50b como un sólido cristalino. paso 2: 2-metoxipirrolidina-1 -carboxilato de fer-butilo (51b). A una solución de 51a (20.0 g, 107.98 mmoles) en Et20 seco (250 mL) se enfrió a una temperatura de -78°C se le agregó en porciones una solución DIBAL-H 1M en tolueno (73.426 mL, 110.14 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora a una temperatura de -78°C, posteriormente se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de 0°C, y se agregó NH4CI saturado (50 mL), seguido de una solución de Sal Rochelle 1M (300 mL). La mezcla se transfirió a un frasco Erlenmeyer 2L, se agregó más éter, y se agitó vigorosamente durante 1 hora (la emulsión se aflojó y separó en este tiempo). La mezcla se transfirió a un embudo de separación, se drenó la solución acuosa, y los orgánicos se lavaron con solución de Sal de Rochell y salmuera, se secaron (Na2S0 ), se filtraron y concentraron. El aceite resultante se concentró posteriormente una vez a partir de MeOH. El aceite resultante se disolvió en MeOH (250 mL) y se agregó monohidrato de p-TsOH (1.0270 g, 5.3990 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se tomó en DCM (300 mL), y esta solución se vertió en NaHC03 saturado (300 mL). La mezcla se extrajo con DCM, y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), filtraron y concentraron para producir 20.09 g (92%) de 51b como un aceite. paso 3: 5-((5)-2-((ft)-4-bencil-2-oxooxazolidin-3-il)-1 -(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-2-oxoetil)-2,2-dimetilpirrolidina-1-carboxilato de (S)-fer-butilo (52). A una solución de 50b (2.00 g, 5.24 mmoles) en DCM (25 mL) enfriada a una temperatura de -78°C se le agregó lentamente Ti C (5.51 mL, 5.51 mmoles, solución 1 M en tolueno) seguido de la adición en forma de gotas de DI PEA (0.959 mL, 5.51 mmoles). Se agitó la mezcla color púrpura resultante a una temperatura de -78°C durante 15 minutos. Se agregó una solución de 51b (1.38 g, 6.03 mmoles) en DCM (5 mL), y la mezcla se agitó durante 15 minutos a una temperatura de -78°C y posteriormente se dejó templar durante 1 hora. La reacción se extinguió con NH4CI (20 mL), se diluyó con DCM (250 mL), se lavó en secuencias con agua, NaHC03 acuoso, se secó (MgS04), y se evaporó hasta obtener un aceite grueso. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con 15% EtOAc/hexano para producir 1.69 g (55.7%) de 52 como un sólido espumoso. paso 4: ácido (S)-2-((S)-1 -(ter-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)acético (57). A una solución de THF (100 mL), agua (50 mL) y LiOH 1M (5.70 mL, 5.70 mmoles) se enfrió a una temperatura de 0°C se le agregó H202 (0.728 mL, 7.13 mmoles) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se agregó una solución de 52 (1.65 g, 2.85 mmoles) en THF (20 ml_) y la mezcla se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se agregó Na2S03 1M (20 ml_) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La mezcla se acidificó con KHS0 2M, y se le agregó salmuera (100 ml_). La fase acuosa se separó y se extrajo dos veces con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 (Flash 40L) eluyendo con 20% EtOAc/hexano que contiene 1% de HOAc para producir 1.0 g (83.6%) de 57 como un sólido. paso 5: 2-((S)-(((benciloxi)carbonil)amino)(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (61). A una solución de DIPEA (0.598 mL, 3.43 mmoles), azida de difenilfosforilo (0.591 mL, 2.74 mmoles) y tolueno (15 mL) se le agregó 57 (0.895 g, 2.29 mmoles). Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se calentó a una temperatura de 100°C y se agitó durante 3 horas. La mezcla se enfrió posteriormente a una temperatura de 70°C y se le agregó alcohol bencílico (2 mL, 18.5 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche. Después de evaporarse hasta secarse, el producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (10 a 20% EtOAc) para producir 1.04 g (88%) de 61 en la forma de un sólido. paso 6: 2-((S)-amino(3-fluoro-4- (trifluorometil)fenil)metil)pirrolidina-1 -carboxilato de (S)-fer-butilo (63). A una solución de 61 (1.04 g, 2.09 mmoles) y EtOH (25 ml_), se le agregó Pd/C (10% Degussa húmedo, 0.5 g). La mezcla se hidrógeno durante la noche bajo presión de balón. La mezcla se filtró posteriormente y evaporó para producir 0.52 g (68.5%) de 63 en la forma de un aceite grueso.
Se puede preparar 2-((S)-amino(4-cloro-3-fluorofenil)metil)pirrolidina-1 -carboxilato de (S)-fer-Butilo (65) en forma análoga, excepto que en el paso 1 , se reemplazó el ácido 1 ,3-fluoro-4-(trifluorometil)fenilacético (50a) por ácido 3-fluoro-4-clorofenil acético.
Ejemplo de Referencia 5 3-(amino(3-cloro-4-fluorofenil)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-fer-butilo (73a/73b) paso 1 : 3-((3-cloro-4-fluorofenil)(hidroxi)metil)pirrolidina-1 -carboxilato de (3S)-fer-butilo (69a/69b). A una solución agitada de 3-formilpirrolidina-1 -carboxilato de (S)-fer-butilo (67) (367.3 mg, 1.843 mmoles) en THF (9.2 mL, 0.2 M) bajo una atmósfera de nitrógeno enfriada a una temperatura de 0°C y con gases extraídos con N2, se le agregó en forma de gotas una solución THF de bromuro de (3-cloro-4-fluorofenil)magnesio (4056 ML, 2.028 mmoles) y la solución se agitó a una temperatura de 0°C durante 3 horas. Posteriormente la reacción se extinguió mediante la adición de agua (3 mL). Se eliminó THF mediante vaporización rotatoria, y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 30 mL) y salmuera (1 x 30 mL). Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04), se filtraron y concentraron. El producto crudo se cargó en una muestra SP1 y se purificó mediante cromatografía eluyendo con un gradiente de DCM/acetona (2 a 45% de acetona) para producir 364 mg (60%) de 69a/69b como una mezcla aproximada 1 :1 de diastereómeros como un aceite claro el cual se utilizó sin purificación adicional. paso 2: 3-((3-cloro-4-fluorofenil)(1 ,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)pirrolidina-1 -carboxilato de (3S)-fer-butilo (71a/71b). A una solución de 69a/69b (364.3 mg, 1.105 mmoles) en THF (5.5 mL, 0.2 M) bajo nitrógeno se le agregó ftalimida (178.8 mg, 1.215 mmoles) y PPh3 (376.7 mg, 1.436 mmoles). La reacción se enfrió a una temperatura de 0°C y se le agregó en forma de gotas mediante jeringa azodicarboxilato de dietilo (654.0 µ?, 1.436 mmol) a través de una jeringa. La reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se concentró hasta secarse mediante vaporización rotatorio, se diluyó a 30 mL con EtOAc y se lavó con agua (2 x 30 ml_) y salmuera (1 x 30 ml_). Los orgánicos se aislaron, se secaron (Na2S04), se filtraron y concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía Si02 eluyendo con un gradiente de hexanos/acetona (5 a 70% acetona) para producir 212 mg (42%) de 71a/71b como un aceite claro que contiene aproximadamente una mezcla de diastereómeros de 1:1.
Paso 3: 3-(amino(3-cloro-4-fluorofenil)metil)p¡rrolidina-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (73a/73b). Se trató una solución de 71a/71b (212.3 mg, 0.4626 mmol) en 1:1 THF:MeOH (2.3 ml_, 0.2 M) con monohidrato de hidrazina (224.4 µ?_, 4.626 mmol) y se calentó durante la noche a una temperatura de 60°C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró hasta secarse y se tomó en EtOAc (30 mL). La solución EtOAc se lavó con NaHC03 saturado (2 x 30 mL) y salmuera (1 x 30 mL). Los orgánicos se aislaron, se secaron (Na2S04), se filtraron y concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía Si02 eluyendo con un gradiente de 1 a 25% de MeOH/3% NH4OH en DC para producir 110 mg (72%) de 73a/73b en la forma de un aceite claro que contiene aproximadamente una mezcla de diastereómeros de 1:1.
Se puede preparar en forma análoga 3-(amino(3-cloro-4-fluorofenil)metil)pirrolidina-1 -carboxilato de (f?)-ter-butilo (75a/75b), excepto que en el Paso 1 se sustituye 3-formilpirrolidina-1 -carboxilato de (R)-fer-butilo por 3- formilpirrolidina-1 -carboxilato de (S)-ter-butilo (67).
Ejemplo de Referencia 6 (3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (60c) y (3ft,4/?)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-am¡na (60d) 56 58 i 60a: (S,S) R = Bn paso 3 60b: (R t) R = Bn 1— -60c:(S,S)R = H 60d: (RJt) R = H Paso 1 : A una solución agitada de bis-tetrafluoroborato de 1 -clorometil-4-fluoro-1 ,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano (147 g, 414 mmol, Selectfluor®) en MeCN/H20 (1:1, 800 mL) enfriado a una temperatura de 0°C bajo nitrógeno en un frasco de fondo redondo de 3L, se le agregó en forma de gotas una solución de 56 (45.0 g, 394 mmol, CASRN 17327-22-9) en MeCN (120 mL). La reacción se agitó durante 30 minutos en un baño de hielo antes de que el baño se eliminara, y la reacción se agitó durante 1 hora adicional. Posteriormente se agregó a la reacción NaCI (200 g) sólido junto con DCM (300 mL). Se agregó una solución Na2C03 saturada lentamente hasta que el pH fue de 10. La mezcla se transfirió a un embudo de separación de 4L, y se extractó tres veces en DCM. La capa acuosa se colocó posteriormente en un extractor continuo de líquido-líquido con DCM y se calentó a una temperatura de 58°C durante 18 horas. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron a una temperatura de 20°C en el vaporizador rotatorio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de S¡02 eluyendo con un gradiente DCM/MeOH (500:3 a 500:5 DCM:MeOH) para producir 30 g (64.4%) de 3-fluorodihidro-2H-piran-4(3H)-one (58).
Paso 2: A una solución de 58 (30 g, 254 mmol) y DCE (800 ml_) enfriada a una temperatura de 0°C bajo nitrógeno se le agregó fenilmetanamina (29.8 ml_, 267 mmol) y la solución se agitó durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se le agregó NaBH(OAc)3 (75.4 g, 356 mmol) seguido de la adición en forma de gotas de HOAc glacial (14.5 ml_, 254 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas y posteriormente se vertió en 1M NaOH y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna de fase inversa utilizando un gradiente MeCN/H20 (0 a 40% MeCN) para producir 39 g (73.4%) del producto cis racémico [(3S,4S)- y (3f?,4 )-N-bencil-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina 60a y 60b respectivamente].
Los enantiómeros pueden separase mediante cromatografía en una columna Chiralpak 1C, 5 x 25 cm eluyendo con 10% IPA (0.1% NH4OH)/90% C02 en un rango de flujo de 300 mL/min y una temperatura de 40 °C. La contra presión fue de 100 Bar.
Paso 3: A una solución de 60a (3.7 g, 18 mmol) y MeOH (40 mL) a temperatura ambiente se le agregó Pd/C (3.8 g, 1.8 mmol) y la suspensión resultante se agitó bajo H2 durante 18 horas. El catalizador se filtró, se lavó con MeOH. El solvente se concentró para producir 2.1 g (100%) (3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (60c): H1 RMN (400MHz, CDCI3) d 4.58-4.44 (m, 1H), 4.19-4.09 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.56-3.38 (m, 2H), 2.96-2.84 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 1H). El enantiómero, (3f?,4ft)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (60d), se puede preparar en forma análoga reemplazando 60a con 60b.
Ejemplo de Referencia 7 (3R, 4ft)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (66a) y (3ft,4f?)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (66b) paso 3 ? 64b:(?^)R= Ftalamido •-?66a: (R,S) R = NH2 66b:(5^?)R = NH2 Paso 1: A una solución agitada de 58 (34.58 g, 292.8 mmol) y THF (350 mL) se enfrió a una temperatura de -78 °C bajo nitrógeno se le agregó en forma de gotas L-selectrida (307.4 mL, 307.4 mmol) y la reacción se agitó durante 30 minutos. Posteriormente se agregaron MeOH (35.58 mL, 878.4 mmol) y 1 NaOH (878.4 ml_, 878.4 mmol), y la reacción se dejó templara una temperatura de 0 °C. La solución se le agregó en forma de gotas cuidadosamente H202 (99.59 ml_, 1464 mmol) y la reacción se agitó durante 30 minutos adicionales. Posteriormente se agregó salmuera saturada (50 ml_), y la reacción se concentró para eliminar THF. La solución se diluyó con DCM (500 mL) y se transfirió a un extractor continuo líquido-líquido el cual se calentó a una temperatura de 58°C durante 24 horas. La fracción orgánica se separó posteriormente, se secó (MgS04), se filtró y concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía Si02 eluyendo con un gradiente DCM/EtOAc (5:1 a 3:1) para producir 21 g (60.2%) del producto cis racémico (3/R.4S)- y (ZS,4R)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ol (62a y 62b respectivamente).
Paso 2: A una solución agitada de 62a y 62b (15.0 g, 125 mmol), isoindolina- ,3-diona (20.2 g, 137 mmol), y 2-(difenilfosfino)piridina (42.7 g, 162 mmol) y THF (550 mL) enfriada a una temperatura de 0°C bajo nitrógeno, se le agregó diazeno-1 ,2-dicarboxilato de (E)-di-ter-butilo (37.4 g, 162 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. A la mezcla de reacción se le agregó HCI 4 en dioxano (156 mL, 624 mmol) y la solución resultante se agitó durante 2 horas posteriormente se concentró hasta secarse. El residuo se disolvió en éter y se lavó seis veces con 4M HCI. Los sólidos que no se disolvieron en éter se colocaron a parte para purificación adicional (lote 1). La solución orgánica se secó posteriormente (MgS04), se filtró y concentró. El material crudo se suspende en THF y se filtró, proporcionando un producto sólido (lote 2). El filtrado se concentró posteriormente, se volvió a suspender en DCM y se filtró. El sólido se desechó. El filtrado se combinó con los primeros dos lotes de sólidos (lotes 1 y 2), se concentró, y purificó mediante cromatografía Si02 eluyendo con un gradiente DCM/MeOH (500:2 a 500:5) para producir 14 g (45%) de 2-((3S,4ft) y (3f?,4, S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)isoindolina-1 ,3-diona racémico (64a y 64b respectivamente).
Los enantiómeros se separaron mediante cromatografía en una columna Chiralpak IA, 5 x2 5 cm eluyendo con 10% de MeOH:DCM(1 :1 )/ 90% de COz en un rango de flujo de 300 mL/min y una temperatura de 40°C (la contra presión fue de 100 Bar).
Paso 3: A una solución de 64b (8.4 g, 34 mmol) y THF/MeOH (1:1, 160 mL) se le agregó monohidrato de hidrazina (17 g, 337 mmol) y la reacción se agitó a una temperatura de 50°C durante 6 horas, posteriormente se enfrió a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla resultante se filtró y el sólido se lavó con THF. El filtrado se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía Si02 eluyendo con un gradiente DCM:MeOH (500:20 a 500:25) para producir 4.0 g (100%) de (3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (66a): H1 R N (400MHz, CDCI3) d 4.28-4.04 (m, 2H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.05-2.92 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.58-1.48 (m, 1H). El otro enantiómero, (3f?,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (66b), se preparó en forma análoga a partir de 64b.
Ejemplo 1 N-((4-cloro-3-fluorofenil)(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-2-((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)quinazolina-7-carboxamida (1-1) (S)-1-(fer-butildifenilsililoxi)propan-2-amina (67) - A una solución agitada de (S)-2-aminopropan-1 -ol (3.0 g, 39.9 mmol) y DCM (20 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se le agregó TEA (11.1 mL, 79.9 mmol) y DMAP (0.488 g, 3.99 mmol) y la solución resultante se agitó durante 10 minutos. Se agregó cloruro de ter-butildifenilsililo (12.1 g, 43.9 mmol), y la reacción se agitó durante 18 horas, posteriormente se vertió en agua, y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron, y concentraron para producir un producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía Si02 eluyendo con 10% MeOH/DCM para producir 9.5 g (75.9%) de 67.
Paso 1: Una solución agitada de 2-cloroquinazolina-7- carboxilato de metilo (A-1, 3.0 g, 13 mmol), 67 (5.1 g, 16 mmol), DBU (4.1 g, 27 mmol) y MeCN (30 mL) bajo nitrógeno, se calentó a una temperatura 60°C durante 18 horas. La reacción posteriormente se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió en agua, y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron, y concentraron para producir un producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía de Si02 eluyendo con 1 %MeOH/MeOH para producir 5.1 g (76%) de 68a.
Paso 2: A una solución agitada de 68a (5.0 g, 10 mmol) y THF (10 mL/g) a temperatura ambiente se le agregó TBAF (12 mL, 12 mmol, solución 1 M en THF) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, posteriormente se vertió en H20, y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía Si02 eluyendo con un gradiente MeOH/DCM (1 a 3% MeOH) para producir 2.5 g (96%) de 68b.
Paso 3: A una solución agitada de 68b (2.5 g, 9.6 mmol) y THF (50 mL) se le agregó MeOH (10 mL) seguido de 1M NaOH (38 mL, 38 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró posteriormente y se acidificó a pH 2 con 1M HCI que produjo un precipitado amarillo el cual se filtró, se lavó con agua y posteriormente éter y se secó para producir 1.6 g (68%) de ácido (S)-2-(1-hidroxipropan-2-ilamino)quinazolina-7-carboxílico (70).
Paso 4: A una solución agitada de sal de clorhidrato de 40c (140 mg, 0.506 mmol), y DI PEA (88.1 µ?_, 0.506 mmol) y DMF (5 ml_) bajo nitrógeno se le agregó 70 (125 mg, 0.506 mmol) y HBTU (211 mg, 0.556 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron ( gS04) y se evaporaron y el material crudo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (SP4) eluyendo con un gradiente MeCN/H20 (10 a 95% MeCN) para producir 83.5 mg (35.2%) de N-((4-cloro-3-fluorofenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)met¡l)-2-((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)quinazolina-7-carboxamida (1 -1 ).
Se prepararon ácido 2-(¡sopropilamino)quinazolina-7-carboxílico (69a), ácido (S)-2-(1 , 1 , 1 -trifluoropropan-2-ilamino)quinazolina-7-carboxílico (69b), ácido (f?)-2-(1-ciclopropiletilamino)quinazolina-7-carboxílico (69c), ácido 2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxílico (69d), ácido 2-((3 ,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxílico (69e) y ácido 2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxílico (69f), ácido 2-((3R,4f?)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxílico (69g) y ácido 2-((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxílico (69h) en forma análoga utilizando los pasos 1 y 3, excepto que el 67 se reemplazó con /so-propilo amina, (S)-1 , 1 , 1 -trifluoropropan-2-amina, (R)-1-ciclopropiletanamina, 60c, 66a, 4-amino-tetrahidropiran , 60d y 66b respectivamente.
Se prepararon en forma análoga [(4-cloro-3-fluoro-fenil)- (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 2-(Tetrahidro-piran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico (1-2), [(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico (1-4), N-((4-cloro-3-fluorofenil)(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)metil)-2-((S)-1 -hidroxipropan-2-ilamino)quinazolina-7-carboxamida (1-6), [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico (1 -12), [(f?)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico (1-13), [( f?)-(4-cloro -3-fluoro-fenil)-(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 2-((S)-2-hidroxi-1 -metil-etilamino)-quinazolina-7-carboxílico (1-14), [(E)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 2-((S)-2-hidroxi-1 - metil-etilamino)-quinazolina-7-carboxílico (1 -15), [(f?)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1-etil-1 H-pirazol-3-il)-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico (1-18), [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1 -etil-1 H-pirazol-3-il)-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico (1-19), [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1 - metil-1 H-p¡razol-3-il)-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico (1-20), [(R)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico (1-21), [(S)-(4-cloro-3-f luoro-fenil)-(1 -metil-1 H-pi ra zol -4 -il)-metil]-am ida de ácido 2-((3/?,4/3)-3-fluoro-tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico (1-27), [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 2-((3S,4S)-3-fluoro-tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico (1-28), [(S)-(4-cloro -3 -fluoro -fe nil)-(1 - metil-1 H-pi razol-4-il)-met¡l]-amida de ácido 2-((3R, 4S)-3-fluoro- tetra hidro piran -4 -ilamino)-quin azolina-7-carboxílico (I-29), [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 2-{(3R, 4 )-3-fluoro-tet ra hidro piran -4 -ilamino)-quinazolina-7-carboxílico (1-30), [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico (I-32), [(4-cloro-3-fluoro-fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidro-piran-4-ilarnino)-quinazolina-7-carboxílico (1-34), [(S)-(4-difluorometoxi-fenil)-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico (1-41), [(1S)-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico (I-44) , [(f?)-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 2-(tet ra hidro -piran -4 -¡lamino) -quinazolina-7-carboxílico (1-45), (f?)-N-((3-cloro-4-cianofenil)(l-metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida (1 -48), (f?)-N-((3-ciano-4-metoxifenil)(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida (I-49) y (S)-N-((3-cloro-4-cianofenil)(1-metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida (1 -50) a partir del ácido quinazolina-7-carboxílico 2-sustituido adecuado y la amina adecuada.
Un experto en la técnica podrá apreciar que los compuestos podrán ser ya sea administrados como mezclas racémicas o enantiómeros resueltos. Los enantiómeros pueden prepararse mediante resolución de los racematos en el soporte HPLC quirálico, por ejemplo, utilizando una columna Chiral Tech IC (4.6 mm x 250 mm,) eluyendo con EtO H/hexano en un rango de flujo de 1 mL/min. Alternativamente, las aminas pueden prepararse mediante síntesis quirálica utilizando N-ter-butilsulfinilo ¡minas quirálicas para producir (C-2) aminas quirálicas. El acoplamiento de las aminas quirálicas produce directamente los enantiómeros crudos.
Se puede separar ácido 2-sustituido-quinazolina-7-carboxílico en donde el sustituyente 2-amino que es la forma enantioméricamente pura cuando se condensa con una amina racémica, da como resultado una mezcla diastereomérica la cual se puede separar utilizando cromatografía de fase inversa o Si02 estándar.
Se preparó en forma análoga [(S)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)- (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidro- piran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico (I-55) a partir de 69f y (S)-40n.
Se preparó en forma análoga [(3-ciano-4-metoxi-fenil)-(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidro-piran- 4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico (I-56) a partir de 69f y (S)- 40m.
Ejemplo 2 [(3-cloro-4-fiuoro-fenil)-(3-fluoro-pirrolidin-3-il)-metil]- amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7- carboxílico (1-16) Paso 1: Una solución 0.3 M de 2-fluoroacrilato de metilo (4.37 g, 41.99 mmol) y DCM (140 mL) se agitó bajo nitrógeno y se enfrió a una temperatura de 0°C. La mezcla de reacción se trató posteriormente con N-bencil-1 -metoxi-N- ((trimetilsilil)metil)metanamina (10.47 g, 44.09 mmol) seguido de TFA (1.56 mL, 20.99 mmol). La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró posteriormente in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía Si02 Biotage (hexanos/acetona) para producir 4.24 g (42.6%) de 1-bencil-3-fluoropirrolidina-3-carboxilato de metilo (72a): 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d = 7.35-7.23 (m, 5H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.97-2.80 (m, 3H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.43-2.30 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 1H).
Paso 2: A una solución agitada de 72a (2.90 g, 12.2 mmol), EtOAc (61 mL) y dicarbonato de di-ter-butilo (3.20 g, 14.7 mmol) se le agregó hidróxido de paladio (1.72 g, 1.22 mmol). Al frasco se le eliminaron los gases con N2 posteriormente la mezcla de reacción se rocío con gas H2 durante 5 minutos, posteriormente se agitó bajo atmósfera H2 a temperatura ambiente durante 16 horas bajo un balón lleno con H2. La suspensión se filtró a través de un papel de filtro de microfibra de vidrio ("gf/f") y posteriormente el filtrado se lavó con agua (1 x 60 mL) y salmuera (1 x 60 mL), se secó (Na2S04), se filtró, y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de Si02 Biotage y (hexanos/EtOAc) para producir 2.90 g (96.0 %) de 72b: 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d = 3.76 (s, 3H), 3.71-3.55 (m, 3H), 3.37-3.31 (m, 1H), 2.46-2.27 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
Paso 3: A una solución de 72b (414.4 mg, 1.676 mmol) y 3:1 THF:MeOH (5.6 mL) se le agregó KOH acuoso 2.0 M (2.1 mL, 4.19 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente orgánico se eliminó in vacuo y el residuo se diluyó con 20% IPA/DCM y posteriormente se acidificó a pH 3 con 1.0 M HC1. Esta mezcla se extracto dos veces con 20% de IPA/DCM y los extractos combinados se lavaron dos veces, se secaron (Na2S04), se filtraron, y concentraron in vacuo para producir 352.8 mg (90.3%) de 74a. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d = 13.80 (s, 1H), 3.69-3.54 (m, 3H), 3.36-3.32 (m, 1H), 2.43-2.24 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
Paso 4_i La preparación de 3-fluoro-3- (metoxi(metil)carbamoil)pirrolidina-1 -carboxilato de ter-butilo (74b) a partir de 4a se puede lograr de acuerdo con el procedimiento del Paso 1 del ejemplo de referencia 3.
Paso 5: A una solución de 74b (410.2 mg, 1.49 mmol) y THF (7.4 mL) enfriado a una temperatura de 0°C en un frasco secado en horno y con gases extraídos con N2, se le agregó bromuro de 3-cloro-4-fluorofenilmagnesio (3.1 mL, 1.56 mmol, solución THF 0.5 M) y la solución resultante se agitó a una temperatura de 0°C durante 2 horas. La reacción se extinguió con agua y se concentró in vacuo. El residuo se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua (2x) y salmuera (1x), se secaron (Na2S04), filtraron y concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía Si02 eluyendo con un gradiente hexanos/EtOAc para producir 218.4 mg (42.6%) de 76: MS m/z APCI-pos (M + 1-100) = 246. , 248.1.
Paso 6: A una solución de 76 (218.4 mg, 0.632 mmol) y MeOH (3.2 mL) enfriado a una temperatura de 0°C se le agregó NaBH4 (26.29 mg, 0.695 mmol) y se agitó a una temperatura de 0°C durante 1 hora. La reacción se diluyó con una pequeña cantidad de agua y concentró in vacuo. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con agua (2x) posteriormente salmuera (1x), se secó (Na2S0 ), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía S¡02 Biotage (hexanos/EtOAc) para producir 194.9 mg (88.7%) de 3-((3-cloro-4-fluorofenil)(hidroxi)metil)-3-fluoro pirro lid i n a- 1 -carboxilato de ter-butilo (77): LC/MS: m/z [M + 1-100] 248.1, 249.1.
Paso 7: A una solución de 77 (194.9 mg, 0.560 mmol) y THF (5.6 mL) enfriado a una temperatura de 0°C se le agregó ftalimida (90.70 mg, 0.616 mmol) y Ph3P (191.1 mg, 0.729 mmol). La mezcla de reacción se trató posteriormente con DEAD (331.8 µ?, 0.729 mmol) y se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía Si02 Biotage eluyendo con hexanos/acetona para producir 238.5 mg (89.2%) de 3-((3-cloro-4-fluorofenil)(1 ,3 -dioxoiso¡ndolin-2-il)metil)-3-fluoropirrolidina-1-carboxilato de ter-butilo (79): LC/MS: [M + 1-100] m/z 377.0, 379.0.
Paso 8: A una solución agitada de 79 (238.5 mg, 0.500 mmol) y THF:MeOH (5.0 mL 1:1) se le agregó monohidrato de hidrazina (242.6 µ?, 5.001 mmol) y la solución se calentó a una temperatura de 60°C durante 16 horas. La reacción posteriormente se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó en secuencias con agua (1x), NaHC03 (1x), y salmuera (1x), se secó (Na2S04), se filtró y concentró in vacuo para producir 160.1 mg (92.3%) de 3-(amino(3-cloro-4-fluorofenil)metil)-3-fluoropirrolidina-1 -carboxilato de ter-butilo (78).
Paso 9: Una solución de 78 (160.1 mg, 0.462 mmol) y DMF (2.3 mL) se trató con ácido 2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxílico (69f, 126.2 mg, 0.462 mmol), HATU (193.1 mg, 0.508 mmol) y DI PEA (160.8 0.923 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó tres con agua, dos veces con NaHC03, y una vez con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y concentró in vacuo. La mezcla de reacción cruda se purificó posteriormente mediante cromatografía Si02 Biotage eluyendo con hexanos/acetona. El material aislado se disolvió en DCM (2.0 mL) y se trató con 1:1 DCM:TFA (1.0 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se concentró in vacuo, se diluyó con NaHC03 y se extrajo dos veces con EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron dos veces con NaHC03 y una vez con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y concentraron in vacuo para producir 125.8 mg (54.3%) de 1-16.
Se resolvieron los enantiómeros (1-36, 1-37, 1-38 y 1-39) mediante cromatografía en una columna 4.6 x 50 mm, 3pm Chiralpak IC, eluyendo con una fase móvil de 50% CO2/50% MeOH (0.1% Et2NH) en un rango de flujo de 5 mL/min y un tiempo de corrida de 2 minutos.
Se prepararon en forma análoga [(S)-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-(S)-pirrolidin-2-il-metil]-amida de 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico (I-3), [(S)-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-( )-pirrolidin-2-il-metil]-amida de 2-isopropilamino-quinazolina-7-carboxílico (I-5), [(S)-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-( )-pirrolidin-2-il-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico (I-7), [(R)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(f?)-pirrolidin-3-il-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico (1-8), [(f?)-(3 -cloro-4-fluoro-fenil)-(S)-pirrolidin-3-il-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico (I-9), [(S)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(S)-pirrolidin-3-il-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico (I-10), [(S)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(R)-pirrolidin-3-il-metil]-amida de 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico (1-11), [(S) - (4-cl oro- 3-f I uoro-f e nil )-(/?)- p irro lidin-2- i I- me til] -amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico (I-23), [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(R)-pirrolidin-2-il-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico (I-24), [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-( )-pirrolidin-2-il-metil]-amida de ácido 2-((ft)-1 -ciclopropil-etilamino)-quinazolina-7-carboxílico (I-26), [(S)-(3-fluoro-4-rnetoxi-fen¡l)-((2ft,4S)-4-fluoro-pirrolidin-2-¡l)-met¡l]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico (1-31), [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-((2/?,5f?)-5-metil-pirrolidin-2-il)-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico ( I - 35 ) y [(S)-(4-cloro-3 -fluoro-fenil)-(S)-pirrolidin-2-il-metil]-amida de ácido 2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etilamino)-quinazol¡na-7-carboxílico (l -40) a partir del ácido quinazolina-2-carboxílico 2-sustituido y la amina de requisito.
Se preparó [(S)-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-((R)-1 -metil-pirrolid¡n-2-il)-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico (1-17) mediante aminación reductiva de 1-5 con NaHB(OAc)3 y paraformaldehído. La aminación reductiva se llevó a cabo preferentemente combinando la amina y el compuesto de carbonilo en la presencia de un hidruro de metal de complejo tal como borohidruro de sodio, borohidruro de litio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de zinc, triacetoxiborohidruro de sodio o borano/piridina en forma conveniente en un pH de I-7. Se han revisado los procedimientos de aminación reductiva: R. . Hutchings y M. K. Hutchings Reduction of C = N a CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive Organic Syntesis (Hidruros de Metal en Síntesis Orgánica Integral C = N a CHNH) col. 8, 1. Fleming (Ed) Pergamon, Oxford 1991 pp. 47-54.
Un experto en la técnica podrá apreciar que los compuestos pueden ser ya sea administrados como mezclas racémicas o enantiómeros resueltos. Los enantiómeros pueden prepararse mediante resolución de los racematos en un soporte HPLC quirálico, por ejemplo, utilizando una columna Chiral Tech IC (4.6 mm x 250 mm,) eluyendo con 40% EtOH/hexano en un rango de flujo de 1 mL/min. Alternativamente las aminas pueden ser preparadas mediante síntesis quirálica utilizando (ft)-1-metil-3,3-difen¡lhexahidrop¡rrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol en lugar de un agente de reducción de hidruro aquirálico. El acoplamiento de las aminas quiráiicas produce directamente los enantiómeros puros. También deberá apreciarse cuando un derivado de prolina quirálico es del material de partida. La amina que resulta de la reducción con un hidruro quirálico es un par de diastereómeros que pueden ser separados utilizando diastereómeros estándar Si02o cromatografía de fase inversa.
Ejemplo 3 [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-( ?)-pirrolidin-2-il-metilJ-amida de ácido 5-fluoro-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)- nazolina-7-carboxílico ( I -25) Paso 1: A una suspensión agitada de 4-cloro-2,6-difluorobenzaldehído (45 g, 255 mmol) en DMA (360 mL), se le agregó a temperatura ambiente bajo nitrógeno bis(carbonato) de guanidina (70.0 g, 382 mmol). La mezcla se calentó a una temperatura de 140°C durante 3 horas. Posteriormente la reacción se enfrió a temperatura ambiente seguido de la adición de 400 mL de agua con agitación. La mezcla posteriormente se filtró. Los sólidos se recolectaron posteriormente y se trituraron en 200 mL de metanol durante 10 minutos, posteriormente se filtraron. Estos sólidos se secaron posteriormente in vacuo para obtener 31.6 g (63%) de 7-cloro-5-fluoroquinazolin-2-amina (82a) en la forma de un sólido color café.
Paso 2: A una solución agitada de 82a (20 g, 101 mmol) en dibromometano (1012 mL, 101 mmol) a temperatura ambiente bajo N2, se le agregó tribromostibina (73.2 g, 202 mmol) y la solución resultante se agitó durante 10 minutos. Se agregó nitrito de ter-butilo (48.2 mL, 405 mmol) y la reacción se colocó inmediatamente en un baño de agua 50°C y se agitó durante 13 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado resultante se filtró y se desechó. El filtrado se dividió entre DCM (2 L) y H20 (2 L). La mezcla bifásica se filtró y se desechó el precipitado. La capa orgánica se separó y se cargó directamente en un tapón de 1 kg de Si02 y se eluyó con DCM. Las fracciones combinadas que contienen el producto se concentraron in vacuo para producir 13.4 g (51%) de 82b en la forma de un sólido amarillo claro.
Paso 3: A una solución agitada de tetrahidro-2H-piran-4-amina (14.8 g, 146 mmol) y TEA (10.2 mL, 73.0 mmol) en IPA (150 mL) a temperatura ambiente se le agregó 82b (13.4 g, 48.7 mmol) en un envase de reacción de alta presión tapado con sello. La reacción se selló bajo nitrógeno y se calentó a una temperatura de 85°C y se agitó durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente el precipitado se filtró y se lavó con IPA (150 mL). Estos precipitados se secaron posteriormente in vacuo para producir 14.7 g (100%) de 84a en la forma de un sólido color marrón.
Paso 4: Una suspensión agitada de 84a (206 mg, 0.695 mmol), 2-etoxi-2-oxoacetato de potasio (163 mg, 1.04 mmol), Pd(TFA)2 (6.93 mg, 0.0208 mmol), bis-(tetrafluoroborato) de 1 ,3-b¡s(diciclohex¡lfosfino)propano (25.5 mg, 0.0417 mmol) en NMP (2.3 mL) bajo nitrógeno se calentó en un baño de hielo a una temperatura de 150°C durante 18 horas. La reacción posteriormente se enfrió a una temperatura de 50°C y se agregó hidróxido de sodio (1042 pL, 2.08 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y la solución de reacción se cargó en una columna de fase inversa C18 Biotage de 50 g y se eluyó con un gradiente de H20/MeOH (0 a 100% MeOH). Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se agregó 1 N HCI (2 mL) y se agitó durante 2 minutos. La solución se concentró in vacuo y el residuo se azeotropó con EtOH (100 mL) para producir 175 mg (72%) de 84b que contiene 1 mol de NaCI equivalente en la forma de un sólido color café.
Paso 5: A una suspensión agitada de 84b (30 mg, 0.086 mmol) en DCM (1 mL) bajo nitrógeno a temperatura ambiente se le agregó CDI (17 mg, 0.10 mmol). Después de agitar durante 1 hora, se agregó y se agitó durante la noche 2-((S)-amino(3-fluoro-4-metoxifenil)metil)pirrolidina-1 -carboxilato de (R)-ter-butilo (47c) (42 mg, 0.13 mmol). Esta solución se agregó directamente a una columna Si02 y se eluyó con un gradiente DCM/EtOAc (0 a 100% MeOH) para producir 24 mg (47%) de 86 en la forma de un sólido color amarillo.
Paso 6: A una solución de 86 (24 mg, 0.040 mmol) y DCM (0.3 mL) se le agregó 4M HCI/dioxano (301 pL, 1.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, posteriormente concentraron in vacuo. El producto crudo se disolvió en DCM (2 mL) y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (1 ml_). Se aisló la fase orgánica, se secó (Na2S04), se filtró y concentró in vacuo para producir 20 mg (100%) de I-25.
Se prepararon en forma análoga ácido 5-fFluoro-2-(2-metoxi-etilamino)-quinazolina-7-carboxílico (87a), ácido 5-fluoro-2-(3-fluoro-propilamino)-quinazolina-7-carboxílico (87b), ácido 2-(ciclopropilmetil-amino)-5-fluoro-quinazolina-7-carboxílico (87c), ácido (f?)-5-fluoro-2-(tetrahidrofuran-3-ilamino)quinazolina-7-carboxílico (87d), ácido (S)-5-fluoro-2-( te trahidro fu ra n-3-ilamino)quinazolina-7- carboxílico (87e), ácido 5-fluoro-2-[(oxetan-3-ilmetil)-amino]-quinazolina-7-carboxílico (87f) y ácido 5-fluoro-2-(3-metil-oxetan-3-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico (87g), excepto que en el Paso 3, se reemplazó tetrahidro-2H-piran-4-amina con 2-metoxi-etilamina, 3-fluoro-propilamina, ciclopropilmetil-amino, (S)-(tetrahidro-furan-3-il)amina, (R)-(tetrahidro-furan-3-il)amina, oxetan-3-ilmetanamina y 3-metil-oxetan-3-ilamina respectivamente.
Ejemplo 4 (S)-N-((4-cloro-3-fluorofenil)(1 -metí 1-1 H-pirazol-3-il)metil)-5-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida (1-22) Una solución de 84b (50 mg, 0.17 mmol), HBTU (72 mg, 0.19 mmol), DI PEA (90 0.51 mmol), (S)-(4-cloro-3-fluorofenil)(1 -metil-1 H-pirazol-3-M)metanamina (32b) (45 mg, 0.19 mmol) y DMF (1.5 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se agitó durante 4 horas. La mezcla se vertió posteriormente en H20 (2 mL), y se extrajo con DCM (5 mL). La fracción orgánica se secó (MgS04), se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía Si02 eluyendo con EtOAc para producir 51 mg (58%) de I-22.
Se preparó en forma análoga (S)-5-fluoro-N-((3-fluoro-4-metoxifenil)(2-metil-2H-1 ,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida (1-51) excepto que se reemplazó 32b con 34c, y se preparó en forma análoga 5-fluoro-N-((S)-(3-fluoro-4-metox¡fenil)(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-2-((3S,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida ( I - 52 ) excepto que se reemplazó 84b con 5-fluoro-2-((3S, 4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida, el cual se puede preparar de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 3, excepto que en el Paso 3, se reemplazó 2H-piran-4-amina con 60c.
Se preparó en forma análoga [(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(2-metil-2H-[1 ,2,3]triazol-4-il)-metil]-amida de ácido 5-fluoro-2-(tetrahidro-piran-4-ilam¡no)-qu¡nazol¡na-7-carboxíl¡co ('-53) excepto que se reemplazó 32b con 34c.
Se preparó en forma análoga [( )-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(2-metil-2H-[l,2,3]triazol-4-¡l)-metil]-am¡da de ácido 5-fluoro-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico ( I-54) excepto que se reemplazó 32b con (f?)-34c.
Se preparó en forma análoga [(S)-(3-cloro-4-ciano-fenil)- (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 5-fluoro-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico ( I-65) excepto que se reemplazó 32b con (S)-40i.
Se preparó en forma análoga [(S)-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 5-fluoro-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico (I-66) excepto que se reemplazó 32b con (S)-40f.
Se preparó en forma análoga [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 5-fluoro-2-(2-metoxi-etilamino)-quinazolina-7-carboxílico (I-58) excepto que se reemplazó 32b con 40f y se reemplazó 84b con 87a.
Se preparó en forma análoga [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 5-fluoro-2-(3-fluoro-propilamino)-qu¡nazolina-7-carboxílico (I-59) excepto que se reemplazó 32b con 40f y se reemplazó 84b con 87b.
Se preparó en forma análoga [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1 -metil-1 H-pirazol-4-¡l)-metil]-amida de ácido 2- (cicloprop¡lmetil-amino)-5-fluoro-quinazolina-7-carboxílico (I-60) excepto que se reemplazó 32b con 40f y se reemplazó 84b con 87c.
Se preparó en forma análoga 5-fluoro-N-((S)-(3-fluoro-4-metoxi fe nil)(1 - metil-1 H-p¡ ra zol -4 -il)metil)-2-((ft) -tetra hidroru ra n-3-ilamino)quinazolina-7-carboxamida (1-61) excepto que se reemplazó 32b con 40f y 84b se reemplazó con 87d.
Se preparó en forma análoga 5-fluoro-N-((S)-(3-fluoro-4-metoxifen¡l)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-((R)-tetrahidrofuran-3-ilamino)quinazolina-7-carboxamida ( I -62 ) excepto 32b que se reemplazó con 40f y se reemplazó 84b con 87e.
Se preparó en forma análoga [(s)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-am¡da de ácido 5-fluoro-2-[(oxetan-3-ilmetil)-amino]-quinazolina-7-carboxílico ( I -63 ) excepto que se reemplazó 32b con 40f y se reemplazó 84b con 87f.
Se preparó en forma análoga [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 5-fluoro-2-(3-metil-oxetan-3-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico (I-64) excepto que se reemplazó 32b con 40f y se reemplazó 84b con 87g.
Ejemplo 5 [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 5-fluoro-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)- quinazolina-7-carboxílico (I-33) Una solución de 84b (62 g, 21 mmol), HBTU (8.9 g, 23 mmol), DIPEA (11 mL, 64 mmol), (S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metanamina (401) (5.8 g, 21 mmol) y DMF (60 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se agitó durante 5 horas. Posteriormente la mezcla se vertió en H20 (120 mL) y se extrajo con EtOAc (5 x 120 mL). Las fracciones orgánicas se combinaron y se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron in vacuo. El producto crudo se trituró con DCM seguido de trituración con EtOAc para producir 6.5 g (60%) de 1-33 en la forma de un sólido amarillo.
Ejemplo 6 N-((5-(4-cloro-3-fluorofenil)(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-2-((2S,4f?)-2-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-¡lamino)quinazolina-7-carboxamida (I-47) Paso 1 : una solución de (2S, 4S)-2-((ter-butildimetilsililoxi)metil)-3,4-dihidro-2H-piran-4-ol (88, 3.565 g, 14.59 mmol) (preparado a partir de (2R.3S, 4f?)-2-(hidroximetil)-3,4-dihidro-2H-piran-3,4-diol de acuerdo con los procedimientos de la Publicación de L.A. Paquette y J.A. Oplinger, J. Org. Chem. 1988 53:2953-2959) y DC (25 mL), se le agregaron cernidores moleculares 4Á (7 g) seguido de N-óxido de metilo morfolina (3.418 g, 29.17 mmol) y perrutenato de tetrapropilamonio (0.2563 g, 0.7293 mmol). La reacción se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se pasó a través de un tapón de Si02 y se eluyó con DCM. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía Si02 eluyendo con 25% de EtOAc/hexano para producir 3.097 g (87.6%) de 90.
Paso 2: Se agitó una suspensión de 90 (3.097 g, 12.78 mmol), Pd/C (0.5439 g, 0.2555 mmol) y EtOAc (30 mL) y se mantuvo bajo una presión de balón de hidrógeno durante 18 horas. La reacción se filtró a través de un tapón de Celita® y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía Si02 eluyendo con 20% de EtOAc/hexano para producir 2.035 g (65.17%) de 92.
Paso 3: A una solución de 92 (1.885 g, 7.713 mmol), fenilmetanamina (0.9470 mL, 8.484 mmol) y DCE (40 mL) se le agregó NaBH(OAc)3 (2.288 g, 10.80 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03, se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron. El residuo resultante se purificó mediante Si02 eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH (0 a 3% MeOH) para producir (2S, 4f?)-N-bencil-2-((ter-butildimetilsililoxi)metil)tetrahidro-2H-piran-4-amina (96a, 1.686 g, 65.15% rendimiento) y el trans (2S,4S)-N-bencil-2-((fer-butildimetilsililoxi)metil)tetrahidro-2H-piran-4-amina (94a, 1.04 g, 40.18% rendimiento).
Paso 4: A una solución de 94a (1.04 g, 3.10 mmol) y EtOH (20 mL) se le agregó Pd/C (0.660 g, 0.310 mmol) y la reacción se agitó y se mantuvo bajo una presión de hidrógeno de balón 18 horas. La mezcla se filtró a través de un filtro de membrana con tapa zap. El filtrado se concentró para producir 664 mg (87.3%) de 94b el cual se utilizó sin purificación adicional.
La conversión de 96a a (2 S,4f?)-2-((ter-butildimetilsililoxi)metil)tetrahidro-2H-piran-4-amina (96b) se llevó a cabo en forma análoga.
Paso 5: La condensación de 96b y A-1 se puede llevar a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Paso 1 del ejemplo 1 para producir 98. La hidrólisis del éster metílico (Paso 6), eliminación del grupo de protección de s i I i I o (Paso 7) se puede llevar a cabo tal como se describe en los pasos 2 y 3 del ejemplo 1. La condensación de ácido 2-((2S,4R)-2-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxílico y (S)-(4-cloro-3-fluorofenil)(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metanamina (100) se puede llevar a cabo de acuerdo con el procedimiento del Paso 4 del ejemplo 1 para producir I-47.
Se preparó en forma análoga [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)- (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 2-((2S, 4R)-2-hidroximetil- tetra hidro -piran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico (I-43) excepto que se reemplazó 100 con (S)-(4-metoxi-3-fluorofenil)(1 -metil-1 H-pirazol-4 il)metanamina.
Se prepararon en forma análoga [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 2-((2S,4S)-2-hidroximetil-tet ra hidro -pira n-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico (I-42) y N-((S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-2-((2S,4S)-2-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida (I-46) excepto que se reemplazó 96b con 94b y para el caso de (I-46), se reemplazó 100 con (S)-40e.
Se puede preparar éster (2S,4S)-4-(7-{[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-met¡l]-carbamo¡lo}-quinazolin-2-ilamino)-tetrahidro-piran-2-ilmetílico de ácido acético (I-57) mediante acetilación de I-46.
Ejemplo 7 uoro-4-metoxifenil) (1 -(2-h id roxieti I)- 1 H-pirazol-4 metil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) quinazolina-7-carboxamida ( I -67 ) Paso 1 : A una solución de 102 (500 mg, 2.50 mmol) en THF (20 mL) se le agregó bromuro de (3-fluoro-4-metoxifenil)magnesio (10 mL, 25 mmol) a una temperatura de -78°C. La mezcla resultante se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se trató con NH4CI (5 mL) y se extrajo tres veces con EtOAc (50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron (Na2S04), se filtraron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía Si02 eluyendo con EtOAc/éter de petróleo (1:2) para producir 600 mg (74%) de 104a: LC-MS (ESI) m/z: 326 (M + H).
Paso 2: A una solución de 104a (350 mg, 1.08 mmol) en DMF (3.0 mL) enfriado a una temperatura de 0°C se le agregó NaH (47.0 mg, 1.18 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se agregó (2-bromoetoxi)(ter-butil) dimetilsilano (513 mg, 2.15 mmol). La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 horas. La reacción se extinguió con agua (1.0 mL) y se extrajo con EtOAc (3 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 mL), se secaron (Na2S0 ), se filtraron y concentraron ¡n vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía Si02 eluyendo con EtO Ac/éter de petróleo (1:10) para producir 400 mg (77%) de 104b en la forma de un sólido color blanco: LC-MS (ESI) m/z: 484 (M + H).
Paso 3: Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas una solución de 104b (400 mg, 0.830 mmol) en aproximadamente 0.2 N HCI en EtO Ac (20 mL) y MeOH (1.0 mL). El sólido 106 (178 mg, 71% rendimiento) se recolectó mediante filtración y se utilizó sin purificación adicional: LC-MS (ESI) m/z: 266 (M + H).
Paso 4: Una mezcla de 106 (64 mg, 0.22 mmol), 69f (40 mg, 0.15 mmol), y HATU (89 mg, 0.23 mmol) en DMF (4.0 mL) y TEA (1.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 mL), se lavó con agua (3 10 mL), se secó (Na2S04), se filtró y concentró. El residuo se purificó mediante Prep-HPLC para proporcionar 13 mg (17%) de I-67 en la forma de un sólido color amarillo.
Ejemplo 8 [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 2-(ciclopropilmetil-amino)-5-fluoro-quinazolina-7-carboxílico ( I -60) Paso 6 (ESQUEMA B): Se purgó un frasco de fondo redondo de 4 cuellos de 20 L y se mantuvo con una atmósfera de nitrógeno, posteriormente se cargó con 4-bromo-2,6-difluorobenzaldehído (730 g, 3.30 mol, 1.00 equiv), DMA (8 L), seguido de la adición de carbonato de guanidinio (476 g, 2.64 mol, 0.80 equiv). La solución resultante se agitó a una temperatura de 140°C durante 4 horas, se enfrió a una temperatura de 30°C y se diluyó con 5 L de agua/hielo con agitación durante 30 minutos. Los sólidos resultantes se recolectaron mediante filtración, se lavaron con 2 x 3 L de agua, y se agitaron en MeOH (3 L) durante 30 minutos. Los sólidos se recolectaron mediante filtración y se secaron en un horno de vacío para producir 660 g (83%) de 7-bromo-5-fluoroquinazolin-2-amina en la forma de un sólido amarillo: 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 9.23 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.26 (d, J= 10 Hz, 1H). LCMS: MH+ 242.1, 244.1.
Paso 7: Se suspendieron 7-bromo-5-fluoro-quinazolin-2-amina (8.02 g, 33.1 mmol, 1.00 equiv), Pd(OAc)2 (750 mg, 3.34 mmol, 0.10 equiv), bis(tetrafluoroborato) de 1,3- bis(diciclohexilfosfirto)propano (2.04 g, 3.22 mmol, 0.10 equiv) y K2C03 (9.27 g, 66.4 mmol, 2.00 equiv) en D F (100 mi) bajo nitrógeno y se trataron con MeOH anhidro (13.5 mL, 333 mmol, 10 equiv). El frasco se enjuagó completamente con monóxido de carbono, y posteriormente se calentó a una temperatura de 100°C con un flujo continuo de monóxido de carbono, el cual se cambió a una presión positiva estática al alcanzar la temperatura indicada. Después de 6 horas la reacción se enfrió. La mezcla se diluyó con agua (200 mL) y se extrajo dos veces en EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y concentraron ¡n vacuo para producir un sólido color naranja crudo (6.76 g) el cual se absorbió en Si02 y se purificó mediante cromatografía Si02 automática eluyendo con un gradiente de EtOAc/heptano (0 a 100% EtOAc) para producir 4.30 g (59%) de 2-amino-5-fluoroquinazolina-7-carboxilato metilo en la forma de un sólido color naranja pálido: 1H R N (400 MHz, CDCI3) d 9.35 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.48 (dd, J= 10.0, 1.0 Hz, 1H), 5.35 (br s, 2H), 3.98 (s, 3H)¡ LCMS: MH+ 222.2.
Paso 8: Se trató una suspensión de 2-amino-5-fluoro-quinazolina-7-carboxilato de metilo (4.28 g, 19.3 mmol, 1.00 equiv), Cul (1.81 g, 9.5 mmol, 0.49 equiv) y diyodometano (7.80 mL, 96.8 mmol, 5.0 equiv) en THF (80 mi) con nitrito de isoamilo (7.80 mL, 58.1 mmol, 3.00 equiv) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a una temperatura de 60°C.
Después de 18 horas la reacción se enfrió. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml_), se filtró a través de una almohadilla de Celita®, y el filtrado color verde obscuro se concentró in vacuo hasta obtener un residuo aceitoso, el cual se absorbió sobre Sio2 y se purificó mediente cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente de EtO Ac/heptano (0 a 30% EtOAc) para producir 3.54 g (55%) de 5-fluoro-2-yodoquinazolina-7-carboxilato de metilo en la forma de un sólido color naranja pálido: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.39 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.90 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H); LCMS: MH+ 333.0.
Paso 9: Una mezcla de 5-fluoro-2-yodo-quinazolina-7-carboxilato de metilo (50 mg, 0.15 mmol, 1.0 equiv), clorhidrato de ciclopropilmetilamina (32 mg, 0.30 mmol) y DI PEA (0.105 mL, 0.60 mmol) en D F (0.5 ml_) se agitó a una temperatura de 75°C durante 1 hora. La mezcla enfriada se diluyó con EtOAc (30 mL) y se lavó con agua (30 mL). El extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró y concentró in vacuo para producir un sólido color amarillo el cual se utilizó sin purificación adicional.
Paso 10: Se trató una solución de 2-(ciclopropilmetilamino)-5-fluoro-quinazolina-7-carboxilato de metilo (40 mg, 0.15 mmol) en THF (1.3 mL) y agua (0.4 mL) con LiOH (10.4 mg, 0.44 mmol) y se agitó a una temperatura durante 1 hora. La mezcla se acidificó con ácido cítrico acuoso 1 M y el precipitado resultante se recolectó mediante centrifugación, se lavó con agua, y se secó bajo alto vacío para producir ácido 2-(ciclopropilmetilamino)-5-fluoroquinazolina-7-carboxílico en la forma de un sólido color amarillo el cual se utilizó sin purificación adicional.
La condensación de ácido 2-(ciclopropilmetilamino)-5-fluoroquinazolina-7-carboxílico y (S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metanamina (401) para producir I-60 se llevó a cabo con el procedimiento en el Ejemplo 5.
Ejemplo 9 Ensayo Enzimático ERK-2 Se probaron compuestos en un ensayo enzimático utilizando ERK-2 humano (Quinasa 1 Activada con Mitogen), expresado en forma recombinante como una proteína de fusión 6-His N-terminal en E. coli y que corresponde a aa 8-360. El substrato utilizado fue el péptido Omnia fluorescente S/T17 (Invitrogen de Carlsbad, CA; Cat. KNZ1171C). Los compuestos dé prueba se diluyeron en DMSO en diluciones en serie al triple en concentraciones finales de 100x. además del compuesto, el ensayo contenía 50 mM de HEPES [pH 7.3], 10 mM de MgCI2, 1 mM de DTT, 0.005% de Triton-X100, 5nM de enzima ERK-2, 6.25 µ? de substrato de péptido S/T17 y 25 µ? de ATP (correspondiente al Km observado) para un volumen de reacción total de 25 pL. El ensayo se corrió a temperatura ambiente en una placa de polipropileno de 384 depósitos color blanco (Nunc, Inc de Naperville, IL; Cat. 267462) recolectando los datos cada 50 segundos durante aproximadamente 30 minutos en un lector de placas Envision (PerkinElmer, Inc. de Waltam, MA); Excitación 340 nm/Emisión 495 nm. Los datos recolectados de cada depósito se ajustaron a una línea recta y los rangos resultantes se utilizaron para calcular el porcentaje de control. Se trazó el porcentaje de control contra la concentración de compuesto y los valores y IC50 fueron determinados utilizando un ajuste de cuatro parámetros. Los datos representativos se encuentran en la TABLA I y TABLA II. La IC5o reportada puede ser de un ensayo simple o el promedio de ensayos múltiples.
Ejemplo 10 Proliferación Celular/Ensayo de Viabilidad Se cuantificaron las células viables después de incubación durante 3 días (72 horas) con compuestos ERK utilizando el Ensayo de Viabilidad Celular Cell Titer-Blue de Promega.
Materiales y Métodos: Se revistieron células HCT116 en microplacas de 96 depósitos en una densidad de 1,000 células/depósito. Las células se dejaron adherir a la microplaca durante la noche en condiciones 37°C/5% C02. Después de la adhesión durante la noche, los compuestos diluidos se agregaron posteriormente a las células en una concentración final de 0.5% de DMSO. Después de 3 días (72 horas) en condiciones 37°C/5% C02, se determinó el número de células viables utilizando el Ensayo de Viabilidad Celular Cell Titer-Blue de Promega. En síntesis, se agregó el reactivo Cell Tlter-Blue a las células y se incubó durante 1 hora. Posteriormente se leyó la fluorescencia (560 nmexcitaoión /590 nmem¡s¡6n) utilizando un lector de microplaca fluorescente. Se sustrajo el fondo de los depósitos inhibidos por Erk de alta concentración. Los datos representativos se encuentran en la TABLA III (infra). La IC50 reportada puede ser de un ensayo simple o el promedio de múltiples ensayos.
Ejemplo 11 Ensayo de Fosforilación Celular P90RSK (Ser380) Se determinó la inhibición de fosforilación de P90RSK estimulado por PMA (Ser380) a través del siguiente ensayo mecánico celular in vitro, que comprende la incubación de células con un compuesto durante 1.5 horas y la cuantif ¡cación de la señal pP90RSK (Ser380) fluorescente sobre células fijas y la normalización a la señal GAPDH.
Materiales y Métodos: se obtuvieron células HepG2 de ATCC y se crecieron en DMEM suplementado con 10% de suero bovino fetal. Las células se revistieron en placas de 96 depósitos en 35,000 células/depósito y se dejaron adherir durante la noche en condiciones 37°C/5% C02. Posteriormente los compuestos diluidos se agregaron a una concentración final de 0.5% de DMSO. Después de 1.5 horas de incubación del compuesto, las células fueron estimuladas con la adición de PMA (forbol 12-miristato 13-acetato) en una concentración final de 100 ng/mL; la simulación PMA fue una incubación durante 30 minutos en condiciones 37°C/5% C02. Después de la estimulación PMA en 30 minutos, las células se lavaron con PBS y se fijaron en formaldehído al 3.7% en PBS a temperatura ambiente durante 15 a 20 minutos. Esto estuvo seguido de otro lavado en PBS y posteriormente la permeabilización en 100% de MeOH a temperatura ambiente durante 10 a 15 minutos. Después de la incubación mediante impermeabilización, las células fueron lavadas en PBS/0.05% Tween-20, seguido de un bloque de amortiguador de bloqueo Odyssey (LI-COR Biosciences) durante al menos 1 hora. Los anticuerpos para P90RSK (Ser380) fosforilado (Cell Signaling #9335, monoclonal de ratón) y GAPDH (Fitzgerald 10R-G109a, monoclonal de ratón) se agregaron a las células y se incubaron durante la noche a una temperatura de 4°C. Se utilizó anticuerpo pP90RSK (Ser380) en una dilución 1:250; se utilizó GAPDH en una dilución de 1:10,000. Después de lavar con PBS/0.05% Tween-20, las células se incubaron con anticuerpos secundarios etiquetados en forma fluorescente (Anti-rabbit-Alexa Flour680, Invitrogen Cat#A21109¡ Anti-ratón-l RDye800CW, Rockland Inc. Cat#610-131 -121 ) durante 1 hora. Se utilizaron ambos anticuerpos secundarios en una dilución 1:1000. Posteriormente las células se lavaron y analizaron para fluorescencia en ambas longitudes de onda utilizando el Sistema de Generación de imágenes Odyssey Infrared (LI-COR Biosciences). Se normalizó la señal P90RSK (Ser380) fosforilada a la señal GAPDH. Los datos representativos están en la TABLA III (infra). La IC5o reportada puede ser de un ensayo simple o el promedio de múltiples ensayos.
Tabla III No. De Ensayo de Ensayo de fosforilación Compuesto ProliferaciónA/iabilidad P90RSK (Ser380) Celular1 IC50 (µ?) celular2 IC50 (µ ) 1-1 2.4 0.0755 I-2 0.851 0.0227 I-3 0.272 0.046 I-5 0.298 0.0117 1-14 0.875 0.0598 I-22 0.274 0.0235 I-28 2.1 0.0874 I-34 5.0 0.0791 I-35 0.044 0.0053 I-39 0.010 0.0174 I-40 N/A 2.9 1-41 N/A 0.115 I-47 N/A 0.029 I-60 N/A 0.334 1-61 N/A 0.066 I-64 N/A 0.978 I-67 N/A 0.165 II-5 0.0505 11-13 0.0844 11-18 0.364 II-25 0.0199 II-38 0.038 1. Ejemplo 10 2. Ejemplo 11 Ejemplo 12 Las composiciones farmacéuticas de los Compuestos en cuestión para la administración mediante diversas rutas, se pueden preparar tal como se describe en este Ejemplo Composición de Administración Oral (A) Ingrediente % peso/peso Ingrediente activo 20.0% Lactosa 79.5% Estearato de magnesio 0.5% Los ingredientes se mezclan y suministran en cápsulas que contienen aproximadamente 100 mg cada una; una cápsula puede aproximarse a una dosis diaria total.
Composición para Administración Oral (B) Ingrediente % peso/peso Ingrediente activo 20.0% Estearato de Magnesio 0.5% Sodio de Croscarmelosa 2.0% Lactosa 76.5% PVP (polivinilpirrolidona) 1.0 Los ingredientes se combinaron y granularon utilizando un solvente tal como metanol. La formulación posteriormente se secó y se formó en tabletas (que contiene aproximadamente 20 mg del compuesto activo) con una máquina de generación de tabletas adecuada.
Compuestos para Administración Oral (C) Ingrediente % peso/peso Compuesto activo 1.0g Ácido fumárico 0.5 g Cloruro de sodio 2.0 g Metil paraben 0.15g Propil paraben 0.05 g Azúcar granulada 25.5 g Sorbitol (solución al 70%) 12.85 g Veegun K (Vanderbilt Co.) 10g Sabo rizante 0.035 mi Colorante 0.5 mg Agua destilada q.s. a 100 mi Los ingredientes se mezclaron para formar una suspensión para administración oral.
Formulación Parenteral (D) Ingrediente % peso/peso Ingrediente activo 0.25 g Cloruro de Sodio qs para hacerla isotónica Agua para inyección 100 mi El ingrediente activo se disolvió en una parte del agua para inyección. Posteriormente se agregó una cantidad suficiente de cloruro de sodio con agitación para hacer isotónica la solución. La solución se elaboró hasta el peso con el resto del agua para inyección, se filtró a través de un filtro de membrana de 0.2 mieras y se empacó bajo condiciones estériles.
Formulación de Supositorio (E) Ingrediente % peso/peso Ingrediente activo 1.0% Polietilenglicol 1000 74.5% Polietilenglicol 4000 24.5% Los ingredientes se derritieron juntos y se mezclaron en un baño de vapor, y se vertieron en moldes que contienen 2.5 g de peso total.
Formulación Tópica (F) Ingrediente Gramos Compuesto activo 0.2-2 Spam 60 2 Tween 60 2 Aceite mineral 5 Petrolato 10 Metil paraben 0.15 Propil paraben 0.05 BHA (anisol hidroxi butilado) 0.01 Agua q.s.100 Todos los ingredientes excepto el agua, se combinaron y calentaron a una temperatura de aproximadamente 60°C con agitación. Posteriormente se agregaron una suficiente cantidad de agua a una temperatura de 60°C con agitación vigorosa para emulsificar los ingredientes, y se agregó agua q.s. hasta aproximadamente 100 g.
Las características descritas en la descripción anterior, o las siguientes reivindicaciones, expresadas en sus formas específicas o en términos de promedios para llevar a cabo la función descrita, o un método o proceso para lograr el resultado descrito, según sea lo adecuado, pueden, por separado o en cualquier combinación de dichas características, ser utilizados para materializar la presente invención en las diversas formas de la misma.
La invención anterior ha sido descrita con cierto detalle a manera de ilustración y de ejemplo, para los propósitos de claridad y comprensión. Será obvio para los expertos en la técnica, que se pueden llevar a cabo cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Por consiguiente quedará entendido que la descripción anterior está proyectada para ser ilustrativa y no restrictiva. Por consiguiente el alcance de la presente invención debe ser determinado sin referencia a la descripción anterior, más bien debe ser determinado con referencia a las siguientes reivindicaciones adjuntas, junto con el alcance total de los equivalentes para los cuales se titulan las reivindicaciones.
Las patentes solicitudes publicadas, y literatura científica aquí referida establecen el conocimiento de los expertos en la técnica y están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia hasta el mismo grado como si cada una estuviera específica e individualmente indicada como incorporada como referencia. Cualquier conflicto entre cualquier referencia aquí mencionada y las enseñanzas específicas de la presente especificación, deberá ser resuelto en favor de ésta última. De igual manera, cualquier conflicto entre una definición de una palabra o frase comprendida en la técnica y una definición de la palabra o frase tal como se enseña específicamente en la presente especificación, deberá ser resuelta en favor de ésta última.

Claims (29)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I: en donde: R1 es heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6alquilo, C1-6 hidroxialquilo, halógeno, hidroxilo y oxo; Ar es fenilo o piridinilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en C -6 alquilo, d-6 haloalquilo, Ci.e alcoxi, C3-6 cicloalquilo, halógeno, C1-6 haloalcoxi, Ci.e alquiltio, C^e acilamino, ciano y nitro; R2 se selecciona del grupo que consiste en (a) C1-10 alquilo, (b) Ci-6 haloalquilo, (c) heterociclilo o heterociclilo-C -6 alquilo en donde el heterociclo o heterociclilo-Ci-6 alquilo es seleccionado del grupo que consiste en tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 2-oxabiciclo[2.2.1 ]heptan-5-ilo, oxetanilo, piperidinilo, N-Ci-6 alquil-piperidinilo, 1 , 1 -dioxotietan-3-ilo, tietan-3-ilo, y N-C1-6 alquil-2-oxo-pirrolidinilo y en donde el heterociclilo o heterociclilo-C1-6 alquilo es opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de Ci-6 alquilo, C,.6 haloalquilo, C1-4 aciloxi-C1-2 alquilo, halógeno, hidroxilo, fenilo, C1-3 hidroxialquilo y oxo, (d) C3-7 cicloalquilo o C3-7 cicloalquil-d. alquilo en donde el cicloalquilo o C3.7 cicloalquil-C 1-6 alquilo son opcionalmente sustituidos por uno a tres hidroxilo, C1.3 alcoxi o halo, (e) Ci-6 heteroalq uilo en donde la porción heteroalquilo incluye al menos C1-6 hidroxialquilo o Ci-3 alcoxi-C1-6 alcoxi, (f) heteroarilo en donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en pirazolilo y piridinilo, en donde el heteroarilo es opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en grupos C1-6 alquilo, 6 haloalquilo y halógeno, y (g) C1-3 cianoalquilo; opcionalmente sustituido con uno a tres grupos C1-6 alquilo y (g) C1-3 cianoalquilo; R3 es hidrógeno o halógeno; o, un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es un heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en pirazolilo, triazolilo oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo y isoxazolilo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R1 es 1 H-pirazol-3-ilo o 1 H-pirazol-4-ilo opcionalmente sustituido.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R1 es 1 -metil-1 H-pirazol-3-ilo, -metil-1 H-pirazol-4-??, 1-etil-1 H-pirazol-3-ilo o l-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-¡lo.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde 1 es un pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo opcionalmente sustituido.
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, en donde R es pirro I id i n -2-i lo o pirrolidin-3-ilo.
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 6, en donde R1 es 1-metil-pirrolidin-2-ilo, 1-metil-pirrolindin-3-ilo, 3-fluoro-pirrolidin-3-ilo, 4-fluoro-pirrolidin-2-ilo o 5-metil-pirrolidin-2-ilo.
8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, en donde R2 se selecciona de (a) tetrahidropiranilo, (b) tetrahidrofuranilo, (c) oxetanilo, en donde el tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo y oxetanilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-3 idroxialquilo, d-4 aciloxi-Ci-2 alquilo, y halógeno, (d) 2-hidroxi-1 -metil-etan-1 -ilo, (e) 2,2,2-trifluoro-1 -metil-etan-1 -ilo, (f) 1 -ciclopropil-etan-1 -ilo, (g) 2-metoxietilo, (h) 3-fluoropropilo, (i) ciclopropilmetilo, (j) oxetanilmetilo, (k) 4-hidroxiciclohexilo y (I) pirazolilo en donde la porción pirazolilo es opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de C -6 alquilo, C1-6 h a I o a I q u i I o y halógeno.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R2 es tetrahidropiran-4-ilo, 3-fluoro-tetrahidropiran-4-ilo o 2-hidroximetil-tetrahidropiran-4-ilo.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R2 es 2-metilpirazol-3-ilo, 2,5-dimetilpirazol-3-ilo o 1,3-dimetilpirazol-4-ilo.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en .1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-3-ilo, 1 -etil-1 H-pirazol-3-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 2-metil-2H-1 ,2,3-triazol-4-ilo, 1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, 3-fluoro-pirrolidin-3-ilo, 1 - metil-pirrolidin-2-ilo, 4-fl uoro -pirro lidin-2-ilo y 5-metil-pirrolidin-2-ilo.
12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en 1 -hidroxipropan-2-ilo, isopropilo, 1-ciclopropiletilo, ciclopropilmetilo, 4-hidroxiciclohexilo, 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo, 3-fluoropropilo, tetrahidropiran-4-ilo, 3-fluorotetrahidropiran-4-ilo, 2-(hidroximetil)tetrahidropiran-4-ilo, acetato de (4-tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo, tetrahidrofuran-3-ilo, 3-metiloxetan-3-ilo, oxetani-3-ilmetilo, 2-metoxietilo, 2-metilpirazol-3-ilo, 2,5-dimetilpirazol-3-ilo y 1 ,3-dimetilpirazol-4-ilo.
13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 12, en donde Ar se selecciona del grupo que consiste en 4-cloro-3-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 4-ciano-3- fluorofenilo, 3-cloro-4-cianofenilo, 3-ciano-4-metoxifenilo y 3 -fluorofenilo.
14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, en donde R3 es hidrógeno.
15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, en donde R3 es F.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: N-((4-cloro-3-fluorofenil)(1 -metil-1 H-pirazol-4-M)metil)-2-((S)-1-hidroxipropan-2-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; [(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1 - metil-1 H-pirazol -4 -il)-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico; [(S)-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-(5-pirrolidin-2-il-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico; [(4-clo ro-3-fluoro-fen i l)-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-met Mi-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico; [(S)-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-(R)-pirrolidin-2-il-metil]-amida de ácido 2-¡sopropilamino-quinazolina-7- carboxílico; N-((4-cloro-3-fluorofenil)(1 - metí 1-1 H-pirazol-3-i l)metil)-2-((S)-1-h¡droxipropan-2-¡lamino)quinazol¡na-7-carboxamida; [(S)-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-(/?)-pirrolidin-2-il-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-qu¡nazolina-7-carboxílico; [(f?)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(R)-pirrolid¡n-3-M-met¡l]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazol¡na-7-carboxílico; [(f?)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(S)-pirrolidin-3-il-metil]-amida de ácido 2-(tetra idropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxíl¡co; [(S)-(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)-(S)-pirrolidin-3-il-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico; [(S)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(R)-pirrolidin-3-il-met¡l]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico; [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico; [(/=?)-(4-cloro-3-fluorofenil)-A-metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico; [(R)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 2-((S)-2-hidroxi-1 -metil-etilamino)-quinazolina-7-carboxílico¡ [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1 - metil-1 H-p i razo I -4- i I )-metil]-amida de ácido 2-((f?)-2-hidroxi-1 -metil-etilamino)-quinazolina- 7-carboxílico; [(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(3-fluoro-pirrolidin-3-il)-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazol¡na-7-carboxílico; [(S)-(3-fluoro-4-tr¡fluorometil-fenil)-((R)-1 -metil-pirrolidin- 2-il)-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico; [(ft)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1-etil-1 H- irazol-3-il)-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico; [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1 -etil-1 H-pirazol-3-il)-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico; [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico; [(f?)-(4-cloro-3-fluoro-fen i l)-(1 - metil-1 H-pirazol-3-il)-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico; («)-N-((4-cloro-3-fluorofenil)(1 -metí 1-1 H-pirazol-3-il)metil)- 5-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(f?)-pirrolidin-2-il-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico; [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-( ?)-pirrolidin-2-il-metil]- amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico; [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(f?)-pirrolidin-2-il-metil]-amida de ácido 5-fluoro-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico; [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(R)-pirrolidin-2-il-metil]-amida de ácido 2-((A?)-1 -ciclopropil-etilamino)-quinazolina-7-carboxílico; [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 2-((3R,4R)-3-fluoro-tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico; [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1 -metil-1 H-p i razo l-4-il) -metilj-amida de ácido 2-((3S,4S)-3-fluoro-tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico; [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1 -metil-1 H-p ¡razo I -4 - ? I ) - m et i I ] -amida de ácido 2-((3R,4S)-3-fluoro-tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico; [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 2-((3S,4/3)-3-fluoro-tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico; [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-((2f?,4S)-4-fluoro-pirrolidin-2-il)-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico; [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)-metilj-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina- 7-carboxílico; [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1 - metí 1-1 H-pirazol-4-il)-metil]-am¡da de ácido 5-fluoro-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico; [(4-cloro-3-fluoro-fenil)-[1 ,2,4] oxadiazol-5-ilo-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico; [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-((2f?,5f?)-5-metil-pirrolidin-2-il)-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico; [(S)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-((S)-3-fluoro-pirrolidin-3-il)-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico; [(f?)-cloro-4-fluoro-fenil)-(( )-3-fluoro-pirrolidin-3-il)-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico; [(f?)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-((S)-3-fluoro-pirrolidin-3-il)-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico; [(S)-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-(( :?)-3-fluoro-pirrolidin-3-il)-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico; [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(S)-pirrolidin-2-il-metil]-amida de ácido 2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-et¡lamino)-quinazolina-7-carboxílico; t(S-(4-difluorometoxi-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidropiran-4-ilamin o)-quinazolina-7-carboxílico; [(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 2-((2S,4S)-2-hidroximetil-tetrahidro-piran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico¡ [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fen i l)-(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 2-((2S,4f?)-2-hidroximetil-tetrahidro-piran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico; [(S)-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílicod; [(/^)-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-quinazolina-7-carboxílico; N -((S)-(3-fluoro-4-metoxife ni l)(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-2-((2S,4S)-2-(hidroximetil)tetrah¡dro-2H-piran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; N-( (S-(4-cl oro -3-fluorof en il)(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-2-((2S,4f?)-2-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; ( R)-N-((3-cloro -4 -ciano fe nil)(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; (R)-N-((3-ciano-4-metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolina-7- carboxamida; (S)-N-((3-cloro-4-cianofenil)(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; (S)-5-fluoro-N-((3-fluoro-4-metoxifenil)(2-metil-2H-1 ,2,3-triazol-4-M)metil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; 5-fluoro-N-((S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-2-(C3f?,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolina-7- carboxamida; 5-fluoro-N-((3-fluoro-4-metoxifenil)(2-metil-2H-1 ,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; (f?)-5-fluoro-N-((3-fluoro-4-metoxifenil)(2-metil-2H-1 ,2,3-triazol-4-il)metil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; (S)-N-((3-cloro-4-fluorofenil)(1-metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; (S)-N-((3-ciano-4-metoxifenil)(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-2- (tetra hidro-2H-pi ra n-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; Acetato de ((2S,4S)-4-(7-(fS)-(3-fluoro-4-metoxifen¡l)(1 -metil-1 H-pi razol-4-il)metilca rbamoil)q uinazolin-2-ilamino)tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo; (S)-5-fluoro-N-((3-fluoro -4 -meto xife n i I) ( 1 - metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-2-(2-metoxietilamino)quinazolina-7-carboxamida; (S)-5-fluoro-N-((3-fluoro-4-metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-(3-fluoropro ilamino)quinazolina-7-carboxamida; (S)-2-(ciclopropilmetilamino)-5-fluoro-N-((3-fluoro-4-me toxi fe nil)(1-met¡l-1 H-pirazol -4 -il)metil)quinazolina-7-carboxamida; 5-fluoro-N-((S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-2-((R)- tetra hidrofu ra n-3-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; 5-fluoro-N-((S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-((S) -tetra hidrofu ra n-3-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; (S)-5-fluoro-N-((3-fluoro-4-metoxifenil)(1 - metil-1 H-pirazol- 4- il)metil)-2-(oxetan-3-ilmetilamino)quinazolina-7-carboxarnida; (S)-5-fluoro-N-((3-fluoro-4-metoxifenil)(1-metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-2-(3-metiloxetan-3-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; (S)- N-((3-cloro-4-cianofen i l)(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil)- 5- fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; (S)-N-((3-cloro-4-metoxifenil)(1 -metil-1 H-pi razo I -4-il)metil)-5-fluoro-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; (S)-N-((3-fluoro-4-metoxifenil)(1 - (2 - h i d roxi e t i I ) - 1 H-pi razo I-4-il)metil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; (S)-5-fluoro-N-((3-fluorofenil)(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-2-(( tetra hidro-2H-pi ra n-4-il)amino)quinazolina-7-carboxamida; [(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)-metil]-amida de ácido 5-fluoro-2-(('//:?,4S)-4-hidrox¡-ciclohexilamino)-quinazolina-7-carboxíl¡co; 5-fluoro-N-((S)-(3-fluoro-4-metox¡fenil)(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-2-(((3ft,4fl)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)amino)quinazolina-7-carboxamida; 5-fluoro-N-[(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1 -metilpirazol-4-il)metil]-2-[(2,2,2-tr¡fluoro-1-metil-etil)amino]quinazolina-7-carboxamida; 5-fluoro-N-((S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-2-(2,2,2-trifluoropropan-2-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; 2-[(11 -dioxotietan-3-il)amino]-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metilpirazol-4-il)metil]quinazolina- 7- carboxamida; 5-fluoro-N-[(f?)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1 -metilpirazol-4-il)metil]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1 - metllpirazol-4-il)metil]- 2-(tietan-3-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; 5-fluoro-N-[(R)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1 -metilpirazol-4-il)metil]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; 2-[(3,3-difluorociclobutil)am¡no]-5-fluoro-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1 -metilpirazol-4-il)metil]quinazolina-7- carboxamida; N-((S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1 -metí 1-1 H-pirazol-4-il)metil)-2-((1S,3 :?)-3-hidroxiciclobutilamino)quinazolina-7-carboxamida; N-((S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-2-((1 ,3S)-3-hidroxiciclobutilamino)quinazolina-7-carboxamida; (S)-N-((3-fluoro-4-metoxifenil)(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-2-(3-metoxiciclobutilamino)quinazolina-7-carboxamida; 2-(2-cianoetilamino)-5-fluoro-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metilpirazol-4-il)metil]quinazolina-7-carboxamida; 5-fluoro-N-[(S)-(3-fluorofenil)-(1 -metilpirazol-4-il)metil]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; 5-fluoro-N-((S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-((1/:?,4S)-4-hidroxiciclohexilamino)quinazolina-7-carboxamida; 5-fluoro-N-[( )-(5-metoxi-2-piridil)-(1-metilpirazol-4-il)metil]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; 5-fluoro-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1 -metilpirazol-4-il)metil]-2-[[(3R,4R)-3-fluorotetrahidropiran-4-il]amino]quinazolina-7-carboxamida; N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1 -metilpirazol-4-il)metil]-2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]quinazolina-7-carboxamida; N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1 - metilpirazol-4-il)metil]-2-[(2-metil-4-piridil)amino]quinazolina-7-carboxamida; 2-[(2,5-d¡metilp¡razol-3-il)amino]-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fen¡l)-(1 -metilpirazol-4-il)metil]quinazolina-7-carboxamida; 2-[(1 ,3-dimetilpirazol-4-il)amino]-5-fluoro-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fen¡l)-(1-met¡lpirazol-4-¡l)metil]qu¡nazol¡na-7-carboxamida; 5-fluoro-N-((S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1 - metí 1-1 H-pirazol-4-il)metil)-2-((1S,4R)-4-h¡droxiciclohexilamino)quinazolina-7-carboxamida; 5-fluoro-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-met¡lp¡razol-4-il)metil]-2-[[(1 S)-2-hidroxi-1 -metil-etil]am¡no]quinazolina-7-carboxamida; 5-fluoro-N-[(S)-(4-metoxifenil)-(1 -metilpirazol-4-il)metil]-2-(tetrahidrop¡ran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; 5-fluoro-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1 -metilpirazol-4-il)metil]-2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]qu¡nazolina-7-carboxamida; N-[(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1 -metilpirazol-4-il)metil]-2-[(2,5-dimetilpirazol-3-¡l)amino]quinazolina-7-carboxam¡da; N-[(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(1 - meti Ipi razo I-4-M) metí l]-2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]quinazolina-7-carboxamida; 5-fluoro-N-[(S)-(3-fluorofenil)-(1-metilp¡razol-4-il)metil]-2-[[(S)-2-hidrox¡-1 -metil-et¡l]amino]quinazolina-7-carboxamida; 2-[(1 ,3-dimet¡lp¡razol-4-il)am¡no]-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fen i I )-( 1 -metilpirazol-4-¡l)metil]quinazolina-7-carboxamida; N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(2-met¡lpirazol-3-il)metil]- 2-(tetrahidropiran-4-ilamino)quinazolme-7-carboxamida; 5-fluoro-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenM)-(2-met¡lpirazol-3-¡l)metil]-2-(tetrahidropiran-4-¡lamino)quinazolina-7-carboxamida; 2-((1f?,4S,5S)-2-oxabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilamino)-N-((S)-(3-fluoro-4-metox¡fenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)quinazol¡na-7-carboxamida; N-((S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1 - metil-1 H-pirazol-4-il)metil)-2-(1-metoxipropan-2-¡lamino)quinazolina-7-carboxamida; 5-fluoro-N-((S)-(3-fluoro-4-metoxifenM)(1 -metoxi-1 H-pirazol-4-il)metil)-2-((1 R,3 S)-3-fluorociclobutilamino)quinazolina-7-carboxamida; 5-flu o ro-N-((S)-(3-fluoro-4-metoxifen i l)(1 -metox¡-1 H-p¡razol-4-il)metil)-2-((1 R,3S)-3-fluorociclobutilamino)quinazolina-7-carboxamida; 5-fluoro-N-[(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1 -metilpirazol-4-¡l)metil]-2-(2-oxabic¡clo[2.2.1 ]heptan-5-ilamino)qu¡nazolina-7-carboxamida; 5-fluoro-N-[(4-metoxi-2-piridil)-(1 - metilpirazol-4-il)metil]-2-(tetrahidro iran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxam¡da; N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(2-metilpirazol-3-il)metil]-2-[[(3S,4S)-3-fluorotetrahidrop¡ran-4-il]amino]quinazolina-7-carboxamida; N-((S)-(3-fluoro-4-metoxifenil)(1 - metil-1 H-pirazol-5-il)metil)-2-((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4- ¡lamino)quinazolina-7-carboxamida; N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(2-metilpirazol-3-il)metil]-2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]quinazolina-7-carboxamida; N-[(S)-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(2-metilpirazol-3-il)metil]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; N-[(S)-(3-cloro-4-ciano-fenil)-(2-metilpirazol-3-il)metil]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; N-[(S)-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-(1 -metilpirazol-4-il)metil]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; N-[(4-cloro-3-fluoro-fenil)-(3-fluoropirrolidin-3-il)metil]-2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]quinazolina-7-carboxamida; N-[[4-(difluorometoxi)fenil]-(1-metilpirazol-4-il)metil]-2-(tetrahidro piran -4 -ilamino)quinazolina-7-carboxa mida; N-((R)-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)((S)-piperidin-3-il)metil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; N-((S)-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)((R)-morfolin-2-il)metil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; 5-fluoro-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(3-metilimidazol-4-il)metil]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; 5-fluoro-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-oxazol-5-il-metil]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; 5-fluoro-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(3-metiltriazol-4-il)metil]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; 5-fluoro-N-[(S)-(3-iluoro-4-metoxi-fenM)-(1 -metilimidazol-4-il)metil]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; 5-fluoro-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1 H-imidazol-2-il)nietil]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; 5-fluoro-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(2-metil-1H-imidazol-4-il)metil]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; 5-fluoro-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metilimidazol-2-il)metil]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)quinazolina-7-carboxamida; 5-fluoro-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(3-metilimidazol-4-il)metil]-2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]quinazolina-7-carboxamida; y, 5-fluoro-N-[(S)-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-(1-metilimidazol-2-il)metil]-2-[(2-metilpirazol-3-il)amino]quinazolina-7-carboxamida; o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
17. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 16 y al menos un transportador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
18. Un método para inhibir la actividad de proteína quinasa ERK en una célula, en donde el método comprende tratar la célula con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 17.
19. Un método para inhibir la actividad de proteína quinasa ERK en un paciente que necesita del mismo, en donde el método comprende el paso de administrar al paciente un compuesto con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a 17.
20. Un método para tratar o disminuir la severidad de un trastorno hiperproliferativo en un paciente que necesita del mismo, en donde el método comprende administrar al paciente un compuesto con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 17.
21. El método de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el trastorno hiperproliferativo se selecciona del grupo que consiste en adenoma, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de colon, carcinoma epidérmico, carcinoma folicular, cáncer del tracto genitourinario, glioblastoma, enfermedad de Hodgkin, cánceres de cabeza y cuello, hepatoma, queratoacantoma, cáncer de riñón, carcinoma de célula grande, leucemias, adenocarcinoma de pulmón, cáncer de pulmón, trastornos linfoides, melanoma y cáncer de piel sin melanoma, síndrome mielodisplasico, neuroblastoma, linfoma de no Hodgkin, cáncer de ovario, carcinoma papilar, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer rectal, sarcoma, carcinoma de célula pequeña, cáncer testicular, tetracarcinomas, cáncer de tiroides, y carcinoma no diferenciado.
22. El método de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el trastorno hiperproliferativo se selecciona del grupo que consiste en melanoma, cáncer pancreático, cáncer de tiroides, cáncer colorectal, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de ovario.
23. El método de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el trastorno hiperproliferativo se selecciona del grupo que consiste en leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia mielogenosa crónica, mieloma múltiple y leucemia mieloide.
24. El método de acuerdo con la reivindicación 20, en donde un compuesto de la reivindicación 1 se administra junto con al menos otro agente quimíoterapéutico utilizado para tratar o disminuir un trastorno hiperproliferativo.
25. El uso de compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 la 17 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa.
26. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 17 para utilizarse como un medicamento.
27. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 17 para utilizarse en terapia.
28. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 17 para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa.
29. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 17 para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa.
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