[go: up one dir, main page]

MX2009001913A - Compuestos de pirimidona como inhibidores de gsk-3. - Google Patents

Compuestos de pirimidona como inhibidores de gsk-3.

Info

Publication number
MX2009001913A
MX2009001913A MX2009001913A MX2009001913A MX2009001913A MX 2009001913 A MX2009001913 A MX 2009001913A MX 2009001913 A MX2009001913 A MX 2009001913A MX 2009001913 A MX2009001913 A MX 2009001913A MX 2009001913 A MX2009001913 A MX 2009001913A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
alkylene
heterocycloalkyl
membered
heteroaryl
Prior art date
Application number
MX2009001913A
Other languages
English (en)
Inventor
Bruce Allen Lefker
Michael Aaron Brodney
Subas Man Sakya
Bruce Allan Hay
Matthew David Wessel
Edward Lee Conn
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of MX2009001913A publication Critical patent/MX2009001913A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/06—Anabolic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

La invención se relaciona con derivados de pirimidona que tienen actividad como inhibidores de GSK-3. La invención además se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados y usos de los mismos para tratar ciertos trastornos.

Description

COMPUESTOS DE PIRIMIDONA COMO INHIBIDORES DE GSK-3 CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con derivados de pirimidona que tienen actividad como inhibidores de GSK-3. La invención además se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados, y usos de los mismos para tratar ciertos trastornos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las proteínas cinasas regulan la señalización de eventos extracelulares en el citoplasma y el núcleo, y toman parte prácticamente en muchos eventos que se relacionan con la vida y muerte de las células, incluyendo mitosis, diferenciación y apoptosis. Los inhibidores de ciertas cinasas pueden tener utilidad en el tratamiento de enfermedades cuando la cinasa no está mal regulada, pero no obstante es esencial para el mantenimiento de una enfermedad. En este caso, la inhibición de la actividad cinasa podría actuar ya sea como una cura o paliativo para estas enfermedades y, como tales, los inhibidores de proteínas cinasas han sido, desde hace tiempo, objetivos farmacológicos favorables. La cinasa-3 de glucógeno sintasa (GSK-3), una serina/treonina cinasa dirigida por prolina, para la que dos ¡soformas, GSK-3a y GSK-3 , se han identificado, fosforila la enzima limitante de la velocidad de la síntesis de glucógeno, la glucógeno sintasa (GS). Véase, por ejemplo, Embi, et al., Eur. J. Biochem., 107, 519-527 (1980). GSK-3a y GSK-3P se expresan en altos niveles. Véase, por ejemplo, Woodgett, et al., EMBO, 9, 2431-2438 (1990) y Loy, et al., J. Peptide Res., 54, 85-91 (1999). Además de GS, una serie de otros sustratos de GSK-3 se han identificado, incluyendo proteínas metabólicas, de señalización, y estructurales. Notables entre las proteínas de señalización reguladas por GSK-3 se encuentran muchos factores de transcripción, incluyendo proteína-1 activadora; proteína de unión al elemento de respuesta a AMP cíclico (CREB); el factor nuclear (NF) de células T activadas; factor-1 de choque térmico; beta.-catenina; c-Jun; c-Myc; c-Myb; y NF-.sub.KB. Véase, por ejemplo, C. A. Grimes, et al., Prog. Neurobiol., 65, 391-426 (2001), H. Eldar-Finkelman, Trends in Molecular Medicine, 8, 126-132 (2002), y P. Cohén, et al., Nature, 2, 1 -8, (2001 ). Dirigir la actividad de GSK-3 tiene un potencial terapéutico significativo en el tratamiento de padecimientos que incluyen Enfermedad de Alzheimer (A. Castro, eí al., Exp. Opin. Ther. Pat., 10, 1519-1527 (2000)); asma (P. J. Barnes, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 42, 81 -98 (2002)); cáncer (Beals, eí al., Science, 275, 1930-1933 (1997), L. Kim, eí al., Curr. Opin. Genet. Dev., 10, 508-514 (2000), y Q. Eastman, eí al., Curr. Opin. Cell Biol., 11 , 233 (1999)); diabetes y sus secuelas relacionadas, por ejemplo, Síndrome X y obesidad (S. E. Nikoulina, eí al., Diabetes, 51 , 2190-2198 (2002), Orena, eí al., JBC, 15765-15772 (2000), y Summers, eí al., J. Biol. Chem., 274 17934-17940 (1999)); pérdida de cabello (S. E. Millar, eí al., Dev. Biol., 207, 133-149 (1999) y E. Fuchs, eí al., Dev. Cell, 1 , 13-25 (2001 )); inflamación (P. Cohén, Eur. J. Biochem., 268, 5001-5010 (2001 )); trastornos del sueño, tales como depresión (A. Adnan, eí al., Chem. Rev., 101 , 2527-2540 (2001 ) y R. S. B. Williams, eí al., Trends Phamacol. Sci., 21 , 61-64 (2000)); muerte de células neuronales y apoplejía (D. A. E. Cross, et al., J. Neurochem., 77, 94-102 (2001 ) y C. Sasaki, et al., Neurol. Res., 23, 588-592 (2001 )); trastorno bipolar (Klein, eí al., PNAS, 93, 8455-8459 (1996)); y en cardio-protección (C. Badorff, eí al., J. Clin. Invest., 109, 373-381 (2002), S. Haq, eí al., J. Cell Biol., 151 , 117-129 (2000), y H. Tong, et al., Circulation Res., 90, 377-379 (2002)). GSK-3 actúa como mediador negativo en múltiples rutas celulares, incluyendo las cascadas de señalización de insulina, IGF-I y Wnt que controlan proliferación y diferenciación celular muscular (Glass, Int. J. Biochem. y Cell Biol., 37, 1974 (2005); McManus, eí al. , EMBO J., 24, 1571 (2005); y Rochat, eí al., Mol. Biol. Cell. , 15, 4544 (2004)). El nivel de proteína y actividad de GSK-3 se incrementan en padecimientos atrofíeos musculares, tales como envejecimiento e inmovilidad en ratas y humano (Cosgrove, eí al., Frontiers in Myogenesis, p. 71 (2006); y Funai, eí al. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 290, R1080 (2006); en atrofia inducida por extirpación nerviosa, y en sujetos con diabetes Tipo II y obesos (Frame, eí al., Expert Opin. Ther. Targets, 10, 429 (2006)). La inhibición de GSK-3 por ARN de interferencia o por pequeñas moléculas estimula la formación de miotúbulos y reduce la proteólisis en cultivos celulares de miocitos y en modelos animales (Van der Velden, eí al., Am. J. Physiol. Cell. Physiol., 290, C453-(2006); Li, eí al., Int. J. Biochem. y Cell Biol., 37, 2207 (2005); Fang, eí al., Endocrinology, 146, 3141 (2005); Evenson, ef al., Int. J. Biochem. Cell. Biol., 37, 2226 (2005)). Por lo tanto, la inhibición de la actividad de GSK-3 tiene potencial terapéutico en el tratamiento de padecimientos o disfunciones que surgen de, o se asocian con, disminuciones en masa y función muscular. Tales padecimientos o disfunciones comprenden, por ejemplo, padecimientos musculares neurológicos genéticos o traumáticos en el joven (por ejemplo, distrofias musculares); padecimientos que surgen de afecciones crónicas (por ejemplo, falla cardiaca congestiva, falla renal crónica, cáncer, apoplejía, y similares); afecciones agudas que resultan de periodos extensos de descanso en cama; padecimientos relacionados con actividad física disminuida en pacientes de edad avanzada; y/o padecimientos en aquellos que experimentan lesión/afección aguda que resulta en periodos extensos de inmovilización y/o descanso en cama (por ejemplo, reemplazo de cadera, cirugía principal, etc.).
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con inhibidores de GSK-3 de las Fórmulas I y II, o las sales farmacéuticas aceptables de los mismos, II en donde R1 es hidrógeno o un grupo alquilo CrC6; R2 es un -heterocicloalquilo (de 4-15 miembros), -heteroarilo (de 5-10 miembros) o un grupo alquilo C†-Ce, en donde dicho alquilo se sustituye por un -heterocicloalquilo (de 4-15 miembros) o - heteroarilo (de 5-10 miembros), y en donde dichos heterocicloalquilos y heteroarilos de R2 se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo R7; o -NR1 R2 en conjunto pueden formar un heterocicloalquilo (de 8-15 miembros) o -heteroarilo (de 5-10 miembros), ambos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo R7; en donde R3 es hidrógeno o alquilo d-C6; en donde R4 es halógeno, alquilo Ct-C6, haloalquilo -Ce, alcoxi d-C6 o haloalcoxi d-Ce; en donde cada R7 se selecciona independientemente de -OH, halógeno, -alquilo d-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -alcoxi d-C6, -alquenoxi C2-C6, -alquinoxi C2-C6, -hidroxialquilo d-Ce, -CN, -N02, -NR8R9, -C(=0)N8R9, -C(=0)R8, -C(=0)OR8, -S(0)2NR8R9, -S(0)nR8, -NR9C(=0)R8, -NR9S02R8, -(alquileno CCero-C6)-ahlo C6-C15, -(alquileno Ccero-C6)-heterocicloalquilo (de 5-15 miembros), -(alquileno Ccero-C6)-heteroarilo (de 5-15 miembros), -(alquileno Ccero-C6)-ariloxi C6-C15 y -(alquileno Ccero-C6)-heteroariloxi (de 5-15 miembros), en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, hidroxialquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo y heteroariloxi de R7 se sustituyen cada uno opcional e independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados de halógenos, -alquilo C C12, -alcoxi d-d, -NR8R9, -C(=0)N8R9, -C(=0)R8, -C(=0)OR8, -NR9C(=0)R8, -NR9S02R8, -S(0)2NR8R9, -S(0)nR8 o -OH; cada R8 y R9 se seleccionan independientemente de -H, -alquilo d-Ci5, -alquenilo C2-C15, -alquinilo C2-C15, -(alquileno Ccero-C4)-(cicloalquilo C3-C15), -(alquileno CCero-C4)-(cicloalquen¡lo C4-C8), (alquileno Ccero-C4)-(heterocicloalquilo (de 5-15 miembros)), -(alquileno Ccero-C4)-(arilo C6-C15) y -(alquileno Ccera-C )-(heteroarilo (de 5-15 miembros)), en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de R8 y R9 se sustituyen cada uno opcional e independientemente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, -alquilo CTC12i -alquenilo C2-C12, -alquinilo C2-C12, -alcoxi d-C6, -alquenoxi C2-C6, -alquinoxi C2-C6, -hidroxialquilo d-C6, halógeno, -CN, -N02, -CF3, -NH2, -NH(alquilo d-C6), -N(alquilo d-C6)2, -C(=0)NH2, -C(=0)NH(alquilo d-Ce), -C(=0)N(alquilo d-C6)2, -S02NH2, -S02NH(alquilo d-C6), -S02N(alquilo CrC6)2, -C(=0)H, -C(=0)OH y -C(=0)0(alquilo d-Ce); n es 0, 1 o 2; m es 0, 1 , 2, 3 o 4, y p es 0, 1 , 2 o 3.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de la Fórmula I o II mostrados anteriormente, o una sal farmacéutica aceptable de los mismos. En una modalidad de la presente invención para las Fórmulas I o II, R2 es un -heterocicloalquilo (de 5-15 miembros) o -heteroarilo (de 5-10 miembros). En otra modalidad de la presente invención para las Fórmulas I o II, R2 es un -heterocicloalquilo (de 5-15 miembros). En otra modalidad de la presente invención para las Fórmulas I o II, R2 es un grupo alquilo C C6 sustituido por un -heterocicloalquilo (de 5-15 miembros) o -heteroarilo (de 5-10 miembros). En otra modalidad de la presente invención para las Fórmulas I o II, -NR1R2 forman en conjunto un heterocicloalquilo de 8, 9 o 10 miembros. En otra modalidad, el heterocicloalquilo de 8, 9 o 10 miembros se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halógeno, -(alquileno Ccero-C4)-arilo C6-C15, -(alquileno CCero-C4)-heterocicloalquilo (de 5-15 miembros), o -(alquileno CCero-C4)-heteroarilo (de 5-15 miembros). En otra modalidad de la presente invención para las Fórmulas I o II, -NR R2 tomado en conjunto se selecciona del grupo que consiste de: tetrahidroisoquinolinilo, un grupo azabicíclico conectado, un grupo diazabicíclico conectado y un grupo seleccionado de: en donde X1 es NR13 o S y X2 es O o NR13, en donde R 3 se ausenta, es hidrógeno o alquilo Ci-C6.
En otra modalidad, R2 es un -heterocicloalquilo (de 5-15 miembros) sustituido por R7; en donde R7 es -C(=0)R8, -C(=0)OR8 o -S(0)nR8, y R8 es (alquileno CCero-C6)-arilo C6-C15. Los compuestos de la Fórmula I o II pueden tener centros ópticos y, por lo tanto, pueden presentarse en diferentes configuraciones enantioméricas y diaestereoméricas. La presente invención incluye todos los enantiómeros, diastereómeros, y otros estereoisómeros de tales compuestos de la Fórmula I o II, así como compuestos racémicos, mezclas, y otras mezclas de estereoisómeros de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I o II incluyen las sales de adición de ácido y base de los mismos. Las sales adecuadas de adición de ácido se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, las sales acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodohidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato diácido, piroglutamato, salicilato, sacarato, estearato, succinato, sulfonato, estanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato, y xinofoato. Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina, y zinc. También pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales hemisulfato y hemicalcio. Para una revisión acerca de estas y otras sales adecuadas, véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las Fórmulas I o II pueden prepararse al: (i) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula I o II con el ácido o base deseada; (ii) remover un grupo protector lábil en ácido o en base de un precursor adecuado del compuesto de la Fórmula I o II o por apertura de anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o base deseada; o (iii) convertir una sal del compuesto de la Fórmula I o II a otra por reacción con un ácido o base apropiada o por medio de una columna adecuada de intercambio iónico. Las reacciones que forman sales típicamente se llevan a cabo en solución. La sal resultante puede precipitar o recuperarse por evaporación del solvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar de completamente ionizada a casi no ionizada. Los compuestos de la invención pueden existir en una sucesión de estados sólidos que varían de totalmente amorfo a totalmente cristalino. El término 'amorfo' se refiere a un estado en que el material carece de orden a largo plazo a nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede exhibir las propiedades físicas de un sólido o un líquido. Típicamente, tales materiales no dan patrones distintivos de difracción de rayos X y, aunque exhiben las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como un líquido. Al calentar, se presenta un cambio de propiedades sólidas a líquidas que se caracteriza por un cambio de estado, típicamente de segundo orden ('transición vitrea'). El término 'cristalino' se refiere a una fase sólida en que el material tiene una estructura interna ordenada regular a nivel molecular y da un patrón distintivo de difracción de rayos X con picos definidos. Tales materiales, cuando se calientan de manera suficiente, también exhibirán las propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fase, típicamente de primer orden ('punto de fusión'). Los compuestos de la invención también pueden existir en formas no solvatada y solvatada. El término 'solvato' se usa en este documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de solvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término 'hidrato' se emplea cuando dicho solvente es agua. Un sistema actualmente aceptado de clasificación para hidratos orgánicos es uno que define hidratos de sitio aislado, de canal, o coordinados de iones metálicos. Véase, por ejemplo, Polymorphism in Pharmaceutical Solids; K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Los hidratos de sitio aislado son unos en que las moléculas de agua se aislan a partir del contacto directo entre sí por moléculas orgánicas intermedias. En los hidratos en canal, las moléculas de agua yacen en canales en entramado donde se encuentran junto a otras moléculas de agua. En los hidratos coordinados de iones metálicos, las moléculas de agua se enlazan al ión metálico. Los compuestos de la invención también pueden existir en un estado mesomórfico (mesofase o cristal líquido) cuando se somete a condiciones adecuadas. El estado mesomórfico es intermediario entre el estado cristalino verdadero y el estado líquido verdadero (fundido o en solución). El mesomorfismo que surge como resultado de un cambio en temperatura se describe como 'termotrópico' y aquel que resulta de la adición de un segundo componente, tal como agua u otro solvente, se describe como 'liotrópico'. Los compuestos que tienen el potencial para formar mesofases liotrópicas se describen como 'anfifílicos' y consisten de moléculas que poseen un grupo de cabeza polar iónica (tales como -COO'Na+, -COO"K+, o -S03"Na+) o no iónica (tales como -N"N+(CH3)3). Para mayor información, véase Cristals and the Polarizing Microscope; N. H. Hartshorne y A. Stuart, 4a Edición (Edward Arnold, 1970). Los compuestos de la invención incluyen compuestos de la Fórmula I o II, como se define anteriormente, incluyendo todos los polimorfos y hábitos cristalinos de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) como se define a continuación y compuestos etiquetados de manera isotópica de las Fórmulas I o II. Como se indica, los llamados 'profármacos' de los compuestos de la Fórmula I o II están también dentro del alcance de la invención y pueden prepararse al reemplazar funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de la Fórmula I o II con ciertas porciones conocidas por los expertos en la técnica como 'pro-porciones.' Véase, por ejemplo, Design of Prodrugs por H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Algunos ejemplos de profármacos, de conformidad con la invención, incluyen: (i) compuestos de la Fórmula I o II que contienen una funcionalidad ácido carboxílico (-COOH), un éster del mismo, por ejemplo, un compuesto en donde el hidrógeno de la funcionalidad ácido carboxílico del compuesto de la Fórmula (I) se reemplaza por alquilo^-Ce); (ii) compuestos de la Fórmula I o II que contienen una funcionalidad alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, un compuesto en donde el hidrógeno de la funcionalidad alcohol del compuesto de la Fórmula I o II se reemplaza por alcanoiloximetiloíCrCe); y (iii) compuestos de la Fórmula I o II que contienen una funcionalidad amino primario o secundario (-NH2 o -NHR donde R ? H), una amida del mismo, por ejemplo, un compuesto en donde, según sea el caso, uno o ambos hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto de las Fórmulas I o II se reemplaza o reemplazan por alcanoiloíCrC^). Ejemplos adicionales de grupos de reemplazo de conformidad con los ejemplos precedentes y ejemplos de otros tipos de profármacos pueden encontrarse en las referencias mencionadas anteriormente. Los compuestos de la Fórmula I o II que contienen uno o más átomos de carbono asimétrico pueden existir como dos o más estereoisómeros. Donde un compuesto de la Fórmula I o II contiene un grupo alquenilo o alquenileno, los isómeros geométricos cis/trans (o Z/E) son posibles. Donde los isómeros estructurales pueden interconvertirse mediante una barrera de baja energía, puede presentarse isomerismo tautomérico ('tautomerismo'). Este puede tomar la forma de tautomerismo protónico en los compuestos de la Fórmula I o II que contienen, por ejemplo, un grupo ¡mino, ceto, u oxima, o el llamado tautomerismo de valencia en compuestos que contienen una porción aromática. En consecuencia un solo compuesto puede exhibir más de un tipo de isomerismo. Dentro del alcance de la presente invención se incluyen todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de la Fórmula I o II, incluyendo compuestos que exhiben más de un tipo de isomerismo, y mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales de adición de ácido o de base en donde el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, d-lactato o /-lisina, o racémico, por ejemplo, cf/-tartrato o d/-arginina. Los isómeros cis/trans pueden separarse por técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccional. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor adecuado ópticamente puro o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral de alta presión (HPLC).
Alternativamente, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto adecuado ópticamente activo, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso donde el compuesto de la Fórmula I o II contiene una porción acida o alcalina, una base o ácido tales como 1 -feniletilamina o ácido tartárico. La mezcla diaestereomérica resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccional y uno o ambos de los diaestereoisómeros convertidos al o los enantiómeros puros correspondientes por medios bien conocidos por un experto. Los compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil que consiste de un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene de 0 a 50% por volumen de isopropanol, típicamente de 2% a 20%, y de 0 a 5% por volumen de una alquilamina, típicamente 0.1 % de dietilamina. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida. Cuando algún racemato cristaliza, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racémico (racemato verdadero) referido anteriormente, en donde se produce una forma homogénea del cristal que contiene ambos enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla o conglomerado racémico, en donde se producen dos formas de cristal en cantidades equimolares, cada una comprendiendo un solo enantiómero. Aunque ambas formas cristalinas presentes en una mezcla racémica tienen propiedades físicas idénticas, pueden tener diferentes propiedades físicas en comparación con el racemato verdadero. Las mezclas racémicas pueden separarse por técnicas convencionales conocidas por los expertos en el arte. Véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds; E. L. Eliel y S. H. Wilen (Wiley, 1994). La presente invención incluye todos los compuestos etiquetados de manera isotópica, farmacéuticamente aceptables, de la Fórmula I o II, en donde uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente a la masa atómica o número de masa que predomina en la naturaleza. Ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como C, 13C y 1 C, cloro, tal como 36CI, flúor, tal como 18F, yodo, tales como 123l y 25l, nitrógeno, tales como 3N y 15N, oxígeno, tales como 150, 170 y 180, fósforo, tal como 32P, y azufre, tal como 35S. Ciertos compuestos etiquetados de manera isotópica de la Fórmula I o II, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radioactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y rápidos medios de detección. Los compuestos etiquetados de manera isotópica de la Fórmula I o II generalmente pueden prepararse por técnicas convencionales conocidas por los expertos en el arte, o por procesos análogos a aquellos descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntos, usando un reactivo apropiado etiquetado de manera isotópica, en lugar del reactivo no etiquetado previamente empleado. Los solvatos farmacéuticamente aceptables, de conformidad con la invención, incluyen aquellos en donde el solvente de cristalización puede sustituirse de manera isotópica, por ejemplo D20, d6-acetona, d6-DMSO. Las modalidades específicas de la presente invención incluyen los compuestos ejemplificados en los Ejemplos posteriormente, y sus sales, complejos, solvatos, polimorfos, estereoisómeros, metabolitos, profármacos, y otros derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, Esta invención también concierne a una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto de la Fórmula I o II, efectiva para tratar dicho trastorno o padecimiento.
Esta invención también concierne a un método para tratar un trastorno seleccionado de Enfermedad de Alzheimer, cáncer, diabetes, Síndrome X, obesidad, pérdida de cabello, inflamación, trastornos del sueño, muerte de células neuronales, apoplejía, trastorno bipolar, padecimientos que surgen de pérdida de masa y función muscular, motilidad espermática disminuida y cardio-protección, método que comprende administrar una cantidad de un compuesto de la Fórmula I o II, efectiva para tratar dicho trastorno. Esta invención también proporciona un método para tratar un trastorno del sueño o episodio de sueño en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la Fórmula I o II, efectiva para tratar dicho trastorno o episodio. Esta invención también proporciona un método para tratar un trastorno del sueño o episodio de sueño en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la Fórmula I o II, efectiva para inhibir PDE10. Ejemplos de trastornos del sueño y episodios de sueño que pueden tratarse de conformidad con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, episodio depresivo primario del tipo leve, moderado o severo, un episodio de sueño maníaco o mixto, un episodio de sueño hipomaníaco; un episodio depresivo con rasgos atípicos; un episodio depresivo con rasgos melancólicos; un episodio depresivo con rasgos catatónicos; un episodio de sueño con inicio posparto; depresión pos-apoplejía; depresión clínica; trastorno distímico; trastorno depresivo secundario; trastorno disfórico premenstrual; trastorno depresivo pos-psicótico de esquizofrenia; una depresión clínica superimpuesta en un trastorno psicótico tal como trastorno delirante o esquizofrenia; un trastorno bipolar, por ejemplo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, y trastorno ciclotímico. Esta invención además proporciona un método para tratar un trastorno o padecimiento neurodegenerativo en un mamífero, incluyendo un humano, método que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la Fórmula I o II, efectiva para tratar dicho trastorno o padecimiento. Esta invención además proporciona un método para tratar un trastorno o padecimiento neurodegenerativo en un mamífero, incluyendo un humano, método que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la Fórmula I o II, efectiva para inhibir PDE10. Como se usa en este documento, y a menos que se indique de otra manera, un "trastorno o padecimiento neurodegenerativo" se refiere a un trastorno o padecimiento que se ocasiona por la disfunción y/o muerte de las neuronas en el sistema nervioso central. El tratamiento de estos trastornos y padecimientos puede facilitarse por la administración de un agente que previene la disfunción o muerte de las neuronas en peligro en estos trastornos o padecimientos, y/o aumenta la función de las neuronas dañadas o sanas de manera tal que se compensa la pérdida de función ocasionada por la disfunción o muerte de las neuronas en peligro. El término "agente neurotrófico", como se usa en este documento, se refiere a una sustancia o agente que tiene algunas o todas estas propiedades. Ejemplos de trastornos y padecimientos neurodegenerativos que pueden tratarse de conformidad con la presente invención incluyen enfermedad de Parkinson; enfermedad de Huntington; demencia, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, demencia por infartos múltiples, demencia relacionada con SIDA, y Demencia Frontotemporal; neurodegeneración asociada con trauma cerebral; neurodegeneración asociada con apoplejía, neurodegeneración asociada con infarto cerebral; neurodegeneración inducida por hipoglucemia; neurodegeneración asociada con ataque epiléptico; neurodegeneración asociada con envenenamiento por neurotoxinas; y atrofia multisistémica. En una modalidad de la presente invención, el trastorno o padecimiento neurodegenerativo comprende neurodegeneración de neuronas gabaérgicas estriatales en un mamífero, incluyendo un humano. En una modalidad adicional de la presente invención, el trastorno o padecimiento neurodegenerativo es enfermedad de Huntington. El término "alquilo", como se usa en este documento, a menos que se indique de otra manera, incluye radicales hidrocarburos monovalentes saturados que tienen porciones lineales o ramificadas. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, y íer-butilo. El término "alquenilo", como se usa en este documento, a menos que se indique de otra manera, incluye porciones alquilo que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono en donde el alquilo es como se define anteriormente. Ejemplos de alquenilo incluyen etenilo y propenilo. El término "alquinilo", como se usa en este documento, a menos que se indique de otra manera, incluye porciones alquilo que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono en donde el alquilo es como se define anteriormente. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo y 2-propinilo. El término "alcoxi", como se usa en este documento, a menos que se indique de otra manera, cuando se emplea en este documento solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alquilo enlazado a un átomo de oxígeno. El término "alquiltio", como se usa en este documento, a menos que se indique de otra manera, empleado en este documento solo o como parte de otro grupo, incluye cualquiera de los grupos alquilo anteriores enlazados a través de un átomo de azufre. El término "halógeno" o "halo", como se usa en este documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a cloro, bromo, flúor, o yodo. El término "haloalquilo", como se usa en este documento, a menos que se indique de otra manera, se refiere al menos a un átomo de halógeno enlazado a un grupo alquilo. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen grupos trifluorometilo, difluorometilo, y fluorometilo. El término "cicloalquilo", como se usa en este documento, a menos que se indique de otra manera, incluye porciones de alquilo cíclico saturado no aromático en donde el alquilo es como se define anteriormente. Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo. El término "arilo", como se usa en este documento, a menos que se indique de otra manera, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por remoción de un átomo de hidrógeno, tales como fenilo, naftilo, indenilo, y fluorenilo. "Arilo" abarca grupos de anillos fusionados en donde al menos un anillo es aromático. Los términos "heterocíclico", "heterocicloalquilo", y términos similares, como se usan en este documento, se refieren a grupos cíclicos no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos, cada uno preferiblemente seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los grupos heterocíclicos de esta invención también pueden incluir sistemas de anillos sustituidos con una o más porciones oxo. Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo, piperazinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranílo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, pirazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3- azabiciclo[4.1.0]heptanilo, quinolizinilo, quinuclidinilo, 1 ,4-dioxaspiro[4.5]decilo, 1 ,4-dioxaspiro[4.4]nonilo, 1 ,4-dioxaspiro[4.3]octilo, y 1 ,4-dioxaspiro[4.2]heptilo. El término "heteroarilo", como se usa en este documento, se refiere a grupos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos (preferiblemente oxígeno, azufre y nitrógeno), preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos. Un grupo multicíclico que contiene uno o más heteroátomos en donde al menos un anillo del grupo es aromático es un grupo "heteroarilo". Los grupos heteroarilo de esta invención también pueden incluir sistemas de anillos sustituidos con una o más porciones oxo. Ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, triazinilo, isoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzofurilo, furopiridinilo, pirolopirimidinilo, y azaindolilo. A menos que se indique de otra manera, todos los grupos precedentes derivados de hidrocarburos pueden tener hasta aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C C20, alquenilo C2-C2o, cicloalquilo C3-C2o, heterocicloalquilo de 3-20 miembros; arilo C6-C20, heteroarilo de 5-20 miembros, etc.) o 1 a aproximadamente 15 átomos de carbono (por ejemplo, alquilo alquenilo C2-C 5, cicloalquilo C3-C15, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, arilo Ce-C^, heteroarilo de 5-15 miembros, etc.), o 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, o 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, o 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los inhibidores generalmente preferidos de GSK-3 de la actual invención tienen valores K¡ de menos de, o aproximadamente, 10 µ?, más preferiblemente menos de o aproximadamente 0.1 µ?. El término "tratar", como en "un método para tratar un trastorno", se refiere a revertir, aliviar, o inhibir el progreso del trastorno al que se aplica tal término, o uno o más síntomas del trastorno. Como se usa en este documento, el término también abarca, dependiendo del padecimiento del paciente, prevenir el trastorno, incluyendo prevenir el inicio del trastorno o de cualesquier síntomas asociados con ello, así como reducir la severidad del trastorno o cualquiera de sus síntomas antes del inicio. "Tratar", como se usa en este documento, se refiere también a prevenir una recurrencia de un trastorno. El término "mamífero", como se usa en éste documento, se refiere a cualquier miembro de la clase "Mammalia", incluyendo humanos, perros, y gatos. El compuesto de la invención puede administrarse solo o en combinación con portadores farmacéuticamente aceptables, en dosis únicas o múltiples. Los portadores farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o rellenos sólidos inertes, soluciones acuosas estériles y diversos solventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas formadas en consecuencia pueden entonces administrarse fácilmente en una diversidad de formas de dosificación tales como tabletas, polvos, losanges, preparaciones líquidas, jarabes, soluciones inyectables y similares. Estas composiciones farmacéuticas opcionalmente -pueden contener ingredientes adicionales tales como saborizantes, aglutinantes, excipientes y similares. De esta manera, el compuesto de la invención puede formularse para administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), transdérmica (por ejemplo, parche) o rectal, o en forma adecuada para administración por inhalación o insuflación. Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma, por ejemplo, de tabletas o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de unión (por ejemplo, almidón de maíz pregelatin izado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); rellenos (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo, almidón de papa o glicolato de almidón sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Las tabletas pueden recubrirse por métodos conocidos. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma, por ejemplo, de soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos o alcohol etílico); y conservadores (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Para administración bucal, la composición puede tomar la forma de tabletas o losanges formulados de manera convencional. Los compuestos de la invención pueden formularse para administración parenteral por inyección, incluyendo el uso de técnicas convencionales de introducción de catéteres o infusión. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampolletas o en recipientes de dosis múltiples, con un conservador agregado. Pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos u acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos, antes de su uso. Cuando se requiere una solución del producto, puede elaborarse al disolver el complejo de inclusión aislado en agua (u otro medio acuoso) en una cantidad suficiente para generar una solución de la consistencia requerida para administración oral o parenteral a los pacientes. Los compuestos pueden formularse para formas de dosificación de rápida dispersión, que se diseñan para liberar el ingrediente activo en la cavidad oral. Estos a menudo se han formulado usando matrices basadas en gelatina rápidamente soluble. Estas formas de dosificación se conocen bien y pueden usarse para suministrar una amplia variedad de fármacos. La mayor parte de las formas de dosificación de rápida dispersión utilizan gelatina como un portador o agente conformador de estructura. Típicamente, la gelatina se usa para dar suficiente consistencia a la forma de dosificación para prevenir roturas durante la remoción del empaque pero, una vez colocada en la boca, la gelatina permite la disolución inmediata de la forma de dosificación. Alternativamente, diversos almidones se usan para el mismo efecto. Los compuestos de la invención también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases convencionales para supositorios, tales como mantequilla de cacao u otros glicéridos. Para administración intranasal o administración por inhalación, el compuesto de la invención se suministra de manera conveniente en forma de una solución o suspensión desde un recipiente de aspersión por bomba que se aprieta o bombea por el paciente, o como una presentación de aspersión en aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse al proporcionar una válvula para suministrar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (elaborados por ejemplo, de gelatina), para su uso en un inhalador o insuflador, pueden formularse conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Las formulaciones en aerosol para tratamiento de los padecimientos referidos anteriormente (por ejemplo migraña), en el humano adulto promedio, preferiblemente se disponen de modo que cada dosis medida de aerosol contenga aproximadamente 20 mg a aproximadamente 1 ,000 mg del compuesto de la invención. La dosis diaria global con un aerosol estará dentro del intervalo de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 10 mg. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 o 8 veces dando, por ejemplo, 1 , 2 0 3 dosis cada vez. Una dosis diaria propuesta del compuesto de la invención para administración oral, parenteral, rectal, o bucal al humano adulto promedio puede ser de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 2,000 mg, preferiblemente de alrededor de 0.1 mg a aproximadamente 200 mg del ingrediente activo de la Fórmula I o II por dosis unitaria que pudiera administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces por día. Una dosis diaria propuesta del compuesto de la invención para administración oral, parenteral, rectal o bucal al humano adulto promedio puede ser de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 2,000 mg, preferiblemente de alrededor de 0.1 mg a aproximadamente 200 mg del ingrediente activo de la Fórmula I o II por dosis unitaria que pudiera administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces por día. Protocolo de ensayo para actividad en células completas de GSK-33 (cinasa de glucógeno sintasa) en una línea celular inducible GSK-3P recombinante humana y Tau recombinante humana se expresaron en una línea celular CHO Tet-Off. La actividad GSK-3 se midió usando un inmunoensayo que detecta la fosforilación específica de tau en la serina 202 y treonina 205 usando lisados celulares de la línea celular inducida. Las células se hicieron crecer en Mínimum Essential Médium Alpha (Invitrogen) complementado con 10% de FBS aprobado para tetraciclina (BD Biosciences Clontech) y 400 pg/ml de doxiciclina (Sigma). La expresión de tau y GSK-3P se indujo por crecimiento en medio sin doxiciclina durante 72 horas. Las células se incubaron con el agente de prueba durante 90 minutos y luego el medio se removió y las células se lisaron con un regulador que contenía NaCI 250mM, Tris 50mM pH 7.5, EDTA 5mM, 0.1 % de NP40, DTT 5mM, ortovanadato de sodio 1 mM, ácido okadaico 1 uM, y 1 X de Protease Inhibitor (Roche - Tableta completa). Los lisados de células se usaron en '"un inmunoensayo intercalado que contenía 16ng/pozo de anticuerpo biotinilado HT7 (Pierce), 20 ng/pozo de anticuerpo rutenilado AT8, 10 ug/pozo de cuentas magnéticas de estreptoavidina M-280 (Bioveris) en un regulador que contenía 0.5% de BSA (Roche), 0.5% de Tween 20 (Sigma) en PBS (Sigma). La lectura de la señal del ensayo se realizó en un M-8 Analyzer (Bioveris) después de una incubación durante la noche a 4°C con agitación. Protocolo de ensayo para GSK-3B (cinasa de glucógeno sintasa) en un ensayo enzimático sin células GSK3P humana recombinante se expresó en células SF9/Baculovirus. La proteína etiquetada con histidinas se purificó por cromatografía de afinidad a una columna Ni-NTA Superflow. La actividad enzimática se evaluó como la incorporación de [33P] del fosfato gamma de [33PJATP (PerkinElmer) en el sustrato peptídico biotinilado b¡o-LC-S-R-H-S-S-P-H-Q-pS-E-D-E-E-E-OH (Anaspec). Las reacciones se llevaron a cabo en un regulador que contenía MOPS 8 mM (pH 7.0), Acetato de Magnesio 10 mM, EDTA 0.2 mM, DTT 1 mM y ATP frío 2 uM. El 33P-ATP se agregó para 0.025uCi/pozo (120 uL) y la concentración final de sustrato fue 1.0 uM. La enzima se preincubó con el agente de prueba durante 30 minutos a temperatura ambiente, seguida por inicio de la reacción por la adición de la mezcla de sustratos. Las incubaciones se llevaron a cabo a TA (temperatura ambiente) durante 60 min. Las reacciones se detuvieron por la adición de 0.66 volúmenes de regulador que contenía: EDTA 12.5mM, 0.25% de Triton-X 100, ATP 125uM, y 6.2 mg/ml de cuentas de SPA recubiertas con estreptoavidina (Amersham) en PBS sin Ca o Mg. La radioactividad asociada con las cuentas se cuantificó por conteo de centelleo de CP en un contador Trilux (PerkinElmer). Los Esquemas posteriormente representan diversos métodos para preparar los compuestos de la presente invención. Debe advertirse que diversos sustituyentes ilustrados en los esquemas (por ejemplo, P, Cap, X1 , etc.) son para propósitos de ilustración solamente y pueden ser independientes de aquellos enumerados anteriormente y en las reivindicaciones. Los siguientes Esquemas de reacción pretenden proporcionar una descripción ejemplar de las metodologías empleadas en la preparación de los Ejemplos. Sin embargo, se advierte que los compuestos preparados de acuerdo con estos Esquemas pueden modificarse además para proporcionar nuevos Ejemplos dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo, una funcionalidad éster puede hacerse reaccionar además usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica para dar otro éster, una amida, carbinol, o cetona.
Fórmula 1 Fórmula 2 Fórmula 3 Fórmula 4 Fórmula 8 Fórmula 9 Esquema 1 De acuerdo con el Esquema 1 , los compuestos intermediarios en el Esquema 1 , en donde A es un carbono o nitrógeno, R1, R2, R3, y R4 son como se describe anteriormente, pueden prepararse a partir de los compuestos de la Fórmula 1 y Fórmula 4, que pueden estar comercialmente disponibles, o prepararse por métodos conocidos por los expertos en la técnica, tales como oxidación con dióxido de selenio en un solvente tal como piridina. Como se muestra en el Esquema 1 , los compuestos de la Fórmula 3 pueden prepararse por esterificación de los compuestos de la Fórmula 2 con un ácido, tales como ácido sulfúrico o clorhídrico, en un solvente tal como metanol (MeOH), etanol (EtOH), o isopropanol. El solvente preferido es etanol, con ácido sulfúrico como el ácido, a una temperatura entre 0°C y 67°C, preferiblemente 20°C a 67°C. Como se muestra en el Esquema 1 , los compuestos de la Fórmula 4 pueden prepararse por condensación de acetato de etilo (EtOAc) usando una base tal como hidruro de sodio, ter-butóxido de potasio o hexametildisilazina metalada en un solvente polar tal como tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), o EtOAc. La base preferida es íer-butóxido de potasio, y el solvente preferido es EtOAc/THF a una temperatura entre 0°C y 67°C, preferiblemente 20°C a 67°C. Alternativamente, los compuestos de la Fórmula 4 pueden prepararse al tratar los compuestos de la Fórmula 2 con ?,?-carbonildiimidazol (CDI) en un solvente tal como THF para formar un reactivo intermediario, que puede alquilarse con la sal de magnesio de etilmalonato, y luego calentarse para suministrar el producto descarboxilado. Como se muestra en el Esquema 1 , los compuestos de la Fórmula 5 pueden prepararse por condensación de 1 -metil-2-tiourea en presencia de una base tal como hidruro de sodio, ter-butóxido de potasio o DBU en un solvente tal como MeOH, o EtOH. El solvente preferido es etanol con DBU como la base preferida a una temperatura entre 0°C y 80°C, preferiblemente 60°C a 80°C. Como se muestra en el Esquema 1 , los compuestos de la Fórmula 6 pueden prepararse por cloración de los compuestos de la Fórmula 5 usando un agente de cloración tal como oxicloruro fosforoso o pentacloruro fosforoso en un solvente tal como DMF o DCE. El solvente preferido es DMF con oxicloruro fosforoso como el agente preferido de cloración a una temperatura entre 0°C y 1 10°C, preferiblemente 40°C a 80°C. Como se muestra en el Esquema 1 , los compuestos de la Fórmula 7 pueden prepararse por desplazamiento nucleofílico de amina con una amina de la Fórmula 6 o Fórmula 9 en presencia de una base tal como trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIPEA), o DBU en un solvente tal como DMF, DMSO o NMP. El solvente preferido es DMF, con DBU como la base preferida, a una temperatura entre 0°C y 110°C, preferiblemente 40°C a 80°C. Como se muestra en el. Esquema 1 , los compuestos de la Fórmula 8 pueden prepararse por desplazamiento de yoduro de metilo con un compuesto de la Fórmula 5 en presencia de una base tal como hidróxido de sodio, hidruro de sodio, fer-butóxido de potasio o DBU en un solvente tal como THF, agua, MeOH, o acetonitrilo. El solvente preferido es una mezcla de agua y THF con hidróxido de sodio como la base preferida a una temperatura entre 0°C y 80°C, preferiblemente 0°C a 40°C. Como se muestra en el Esquema 1 , los compuestos de la Fórmula 9 pueden prepararse por oxidación del sulfuro en presencia de mCPBA o peróxido de hidrógeno, en un solvente tal como THF o diclorometano. El solvente preferido es diclorometano con mCPBA a una temperatura entre 0°C y 80°C, preferiblemente 0°C a 40°C.
Formúla lo Formula n Formula 12 Formula 13 Formula 14 Formula 15 Formula 16 Formula 17 Formula 18 donde CAP es -S02NR8R9 Esquema 1 Los compuestos de las Fórmulas 10, 11 , y 12 se refieren a compuestos de la Fórmula 7, como se preparan en el Esquema 1 , donde el grupo -NR1R2 de la Fórmula 7 contiene un grupo amina que se protege con un grupo protector (por ejemplo, los compuestos de la Fórmula 10, 11 y 12 donde P representa un grupo protector tal como Boc, Fmoc o CBZ). De acuerdo con el Esquema 2, los compuestos de las Fórmulas 10, 11 , y 12 pueden desprotegerse y luego taparse para dar compuestos de la Fórmula 16, 17 o 18. El uso de métodos de protección/desprotección se conoce por los expertos en la técnica. Véase T.W. Greene; Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, New York, 1991. De acuerdo con el Esquema 2, la desprotección de los compuestos de las Fórmulas 10, 11 , y 12 se lleva a cabo por métodos conocidos para suministrar compuestos de la Fórmula 13, 14 y 15. El grupo protector preferido es BOC, que puede removerse por métodos conocidos, preferiblemente ácido trifluoroacético en DCE a una temperatura de -78°C y 67°C preferiblemente 0 a 50°. De acuerdo con el Esquema 2, los compuestos deseados de la Fórmula 16, 17, y 18, en donde CAP se refiere a un grupo amida con cadena lateral R9, pueden prepararse por acilación de los compuestos de la Fórmula 13, 14 y 15 con cloruros ácidos en presencia de una base amina tal como TEA, DIPEA, o piridina en un solvente tal como D SO, DMF, THF, DCE, o acetonitrilo. El solvente preferido es DMSO con TEA como la base preferida a una temperatura entre 20°C y 120°C preferiblemente entre 20°C y 60°C. Alternativamente, los compuestos de la Fórmula 16, 17, y 18, en donde el grupo CAP es un grupo amida R9 como cadena lateral, pueden prepararse por el tratamiento de los compuestos de las Fórmulas 13, 14 y 15 con el ácido carboxílico usando un reactivo acoplador adecuado tal como DCC, o HATU y una base tal como TEA, DIPEA, carbonato de potasio, o carbonato de sodio. La base preferida es DIPEA en un solvente inerte adecuado tal como DMF, THF, cloruro de metileno, o dioxano. El agente acoplador preferido es HATU. El solvente preferido es DMF a una temperatura entre -40°C y 40°C, preferiblemente 20 a 40°C. De acuerdo con el Esquema de reacción 2, los compuestos deseados de las Fórmulas 16, 17, y 18, en donde el grupo CAP es un carbamato con R9 como cadena lateral, pueden prepararse al hacer reaccionar los compuestos de la Fórmula 13, 14 y 15 con el cloroformiato en presencia de una base amina tal como TEA, DIPEA, o piridina en un solvente tal como DMSO, DMF, THF, DCE, o acetonitrilo. El solvente preferido es DCE, con TEA como la base amina preferida, a una temperatura entre 0°C y 120°C preferiblemente entre 0°C y 30°C. De acuerdo con el Esquema de reacción 2, los compuestos deseados de la Fórmula 16, 17, y 18, en donde el CAP es un grupo sulfonamida con cadena lateral NR8Rci, pueden prepararse a partir de los compuestos de las Fórmulas 13, 14 y 15 con el sulfonilcloruro en presencia de una base tal como TEA, DIPEA, o piridina en un solvente tal como DMSO, DMF, THF, DCE, o acetonitrilo. El solvente preferido es DCE, con TEA como la base amina preferida, a una temperatura entre 0°C y 120°C preferiblemente entre 0°C y 30°C. De acuerdo con el Esquema 2, los compuestos de las Fórmulas 16, 17, y 18, en donde el CAP se describe como R9, pueden prepararse por aminación reductiva de los compuestos de las Fórmulas 13, 14 -y 15 por tratamiento con un aldehido o cetona, en presencia de un agente reductor tal como borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, o cianoborohidruro de sodio, y aditivos opcionales tales como ácido acético o acetato de sodio. El agente reductor preferido es cianoborohidruro de sodio en un solvente tal como EtOH, THF, cloruro de metileno, dioxano, o tolueno. El solvente preferido es EtOH a una temperatura de -78°C y 67°C, preferiblemente 0 a 50°C.
Preparación 1 : 2-Cloro-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona Etapa A: 2-Mercapto-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona: Una mezcla de isonicotinoilacetato de etilo (Acros) (40.6 g, 210 mmol), 1-metil-2-tiourea (56.8 g, 630 mmol), DBU (31.4 mi, 31.9 g, 210 mmol) y EtOH (400 mi) se calentó a reflujo durante 4 hr. Después de enfriar en un baño de agua helada, una solución de ácido metanosulfónico (13.6 mi, 20.2 g, 210 mmol) en agua (70 mi) se agregó lentamente y el precipitado espeso se recolectó por filtración y se lavó con agua. El sólido se secó al aire durante la noche para dar el compuesto del título (32.6g). Los cristales de los licores madre se recolectaron, lavaron y secaron como anteriormente para dar más compuesto del título (1.45g). Rendimiento total = 34.03 g (74%) de sólido blanquecino. 1H-NMR(DMSO): d ppm 12.88 (s, 1 H), 8.69 - 8.72 (m, 2 H), 7.68 - 7.71 (m, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 3.55 (s, 3 H).
Etapa B: 2-Cloro-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimid¡n-4-ona: POCI3 recién destilado (21.8 mi, 35.8 g, 0.23 mol) se agregó a DMF (245 mi) con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante 20 min. El producto de la Preparación 1 , Etapa A (33.2 g, 0.15 mol), se agregó en porciones y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 min., y luego se calentó a 70°C durante 4 hr. Después de enfriar (4°C) durante la noche, la mezcla se selló bajo nitrógeno y se agregó EtOAc (865 mi) con agitación. Después de agitar durante 30 min., el precipitado se recolectó, se lavó con EtOAc y se secó. El sólido se disolvió en agua (550 mi) y el pH se ajustó a 10 con 15% de hidróxido de sodio acuoso. El precipitado se recolectó y se lavó con agua. El sólido se secó en la bomba y luego en un horno de vacío sobre pentóxido de fósforo a 45-50°C durante 4 días para dar un producto sin purificar (27.4 g). Este sólido se recristalizó (filtración en caliente) a partir de EtOAc (volumen final aprox. 170 mi) para dar el compuesto del título (21.0 g) como un sólido beige claro, p.f. = 147.8 - 148°C. La evaporación del licor madre suministró más producto (5.60 g). Rendimiento total (26.6 g, 79%). 1H-NMR(DMSO): d ppm 8.65 - 8.72 (m, 18 H), 7.89 - 7.96 (m, 21 H), 7.25 (s, 1 H), 3.56 (s, 3 H). Preparación 2: 2-Cloro-1-metil-1 H-[4,4']bipirimidinil-6-ona Etapa A: Preparación de Ácido pirimidin-4-carboxílico: A una solución de 4-metilpirimidina (Aldrich) (10 g, 0.10 mmol) en piridina (100 mi) se agregó Se02 (17.8 g, 0.16 mmol). La mezcla se calentó a 55°C durante 2 hr., y luego a 85°C durante 3.5 hr. La reacción se dejó enfriar a TA y se agitó durante 36 hr. Los sólidos se filtraron a través de tierra diatomácea. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó en 100 mi de MeOH. El precipitado se recolectó para dar el compuesto del título como un sólido marrón (9.7 g, 78%). 1H-NMR(DMSO-d6): d ppm 13.4-14.0(amplio, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 9.04 (d, J=4.98 Hz, 1 H) y 8.02((d, J=4.98 Hz, 1 H). Masa: (M+1) 125 calculada para C5H4N2O2.
Etapa B: Preparación de metiléster de ácido pirimidin-4-carboxílico: Una solución del producto de la Preparación 2, Etapa A (6.17 g, 49.7 mmol), en MeOH (60 mi) se agregó a ácido sulfúrico (0.3 mi) y se calentó a reflujo durante 16 hr. El solvente en exceso se removió bajo vacío para obtener un residuo, que se disolvió en 10% de MeOH/CHCI3 (100 mi) y se adsorbió sobre gel de sílice. El material sin purificar se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con CHCI3 luego con 10% de MeOH/CHCI3 para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (5.8 g, 85%). H-NMR(DMSO): d 9.4(s, 1 H), 9.0(d, J=4.9 Hz, 1 H), 8.0(d, J=4.9 Hz, 1 H) y 4.0(s, 3H). Masa: (M+H) 140 calculada para C6H7N202.
Etapa C: Etiléster de ácido 3-oxo-3-pirimidin-4-il-propiónico: A una solución del producto de la Preparación 2, Etapa B (5.8 g, 42 mmol), en EtOAc (180 mi) se agregó íer-butóxido de potasio 1M en THF (85 mi, 85 mmol) en cuatro porciones, con agitación mecánica. La reacción se sometió a reflujo durante 40 hr. Se agregó agua (200 mi) y las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con EtOAc (2 X 100 mi). La capa acuosa se acidificó con HCI conc. a pH 2-3 luego se extrajo con CHCI3 (3 X 100 mi). Los materiales orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido naranja (7.07g 86%). (Mezcla de forma ceto y enol) Ceto: 1H-NMR(CDCI3) d ppm 12.22 (s, 1 H), 9.23(s, 1 H), 8.89 (d, J=4.98 Hz, 1 H), 7.83 - 7.85 (m, 1 H), 7.26(s, 1 H), 6.46(s, 1 H), 4.30 (q, J=7.05 Hz, 2 H), 1.34 (t, J=7.26 Hz, 3 H).
Etapa D: 2-IVIercapto-1-metil-1 H-r4.4'lbipirimid¡nil-6-ona: A una solución del producto de la Preparación 2, Etapa C (8 g, 41.2371 mmol), en EtOH (70 mi) se agregaron N-metiltiourea (7.43 g, 82.47 mmol) y DBU (6.27 g, 41.29 mmol) a TA. La mezcla se calentó a 70°C y se agitó durante 4 hr. La mezcla se concentró y el residuo sin purificar se purificó por cromatografía de columna sobre una columna de gel de sílice de malla 60-120 usando 40% de EtOAc en DCM como solvente de elución para dar el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo (6 g, 66%). 1H-NMR (DMSO): d ppm10.5-10.8(amplio, 1 H), 9.4(s, 1 H), 9.0(d, J=5 Hz, 1 H), 7.8(d, J=5 Hz, 1 H), 6.6(s, 1 H) y 3.75(s, 3H). Masa: (M+H) 221 calculada para C9H8N4OS.
Etapa E: 2-Cloro-1-metil-1H-f4,4'lbipirimidinil-6-ona: A DMF (50 mi), enfriado en un baño de hielo, se agregó POCI3 (11 mi). La mezcla se agitó durante 30 min. y luego, el producto de la Preparación 2, Etapa C (5 g, 22.7 mmol), se agregó en una porción. La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a 50°C y se agitó durante 1 hr. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se vertió sobre agua helada (~200 mi) y se agitó hasta que la mezcla se entibió a TA. La solución se neutralizó a pH ~ 7 con bicarbonato de sodio sólido. El sólido formado se recolectó para producir (3.42g) de un sólido marrón. El residuo sin purificar se disolvió nuevamente en EtOAc y se lavó con NaOH 1 N (2x100ml) y luego con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido café (1.44g). La capa acuosa neutralizada se extrajo con EtOAc (3X). Los materiales orgánicos se lavaron con NaOH 1 N (100 mi) y luego con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido café (0.933 g). El rendimiento total fue 2.37 g, 47%. 1H-NMR(DMSO): d ppm 9.32(s, 1 H), 9.01 (d, J=5 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=5 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H) y 3.57 (s, 3H). Preparación 3: 3-Metil-2-(metilsulfonil)-6-piridin-4-il-3H-pirim¡din-4-ona Étapa A: 3-Metil-2-(metiltio)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona: A una suspensión del producto de la Preparación 2, Etapa D (250 mg, 1.1 mmol), en THF (3 mi) se agregó Mel (0.08 mi, 1.2 mmol) y luego NaOH 1 N (1.4 mi, 1.4 mmol). La suspensión se agitó durante 30 min. La mezcla se diluyó con agua y luego se extrajo con CHCI3 (3X). Los materiales orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo (277 mg, 100%). 1H-NMR (DMSO-d6): d ppm 9.30 (s, 1 H), 9.02 (d, J=5 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=5 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 3.45 (s, 3 H), 2.70 (s, 3 H).
Etapa B: 3-Metil-2-(metilsulfonil)-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona: A una solución del producto de la Preparación 3, Etapa A (550 mg, 2.3 mmol), en THF (55 mi) se agregó mCPBA (1.0 g, 5.8 mmol) y se agitó durante 16 hr. El solvente se removió y el residuo se disolvió nuevamente en CHCI3 y se adsorbió sobre gel de sílice. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre una columna de gel de sílice de malla 60-120 eluyendo con 50% de EtOAc en hexano para dar un sólido blanco (625 mg, 54%). 1 H-NMR(D SO-d6): d ppm 9.35 (s, 1 H), 9.06 (d, J=5 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=5 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H). Preparación 4: 2-Cloro-6-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona Etapa A: 3-(3-Fluoropiridin-4-il)-3-oxopropanoato de etilo: A una suspensión de ácido 3-fluoroisonicotínico (3 g, 21.3 mmol) en THF (50 mi) se agregó CDI (3.6 g, 22.4 mmol). La mezcla se calentó a 50°C durante aproximadamente 16 a 18 hr. En un matraz separado, se suspendieron etilmalonato de potasio (4.7g, 27.7 mmol) y cloruro de magnesio (3.2 g, 33.2 mmol) en THF y se agitaron a 35°C durante 1 hr. A esta mezcla se agregó la mezcla de anhidruro de la etapa previa. La mezcla combinada se calentó a reflujo durante 1 hr. y luego a 50°C durante 16-18 hr. La mezcla se enfrió a TA y se acidificó con HCI ac. (1 N) a pH ~5. Después de la adición de agua (5 mi), la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo además con EtOAc (3 X 30 mi) y la capa orgánica combinada se secó (sulfato de sodio), y evaporó a un aceite sin purificar. La adición de MeOH precipitó el producto del título como un sólido blanco, 3.9 g (86.4%): 1H-NMR(DMSO-d6) d 8.52 (d, 1 H), 8.41 (q, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 4.00 (q, 2H), 3.32 (s, 2H), 1.16 (t, 3H); LCMS 212.2 (M+H).
Etapa B: 6-(3-Fluoropirid¡n-4-il)-2-mercapto-3-metilpir¡midin-4(3H)-ona: A una suspensión del producto de la Preparación 4, Etapa A (3.9 g, 18.4 mmol), en tolueno (40 mi) se agregó N-metiltiourea (5.6 g, 62.6 mmol) y DBU (3.0 mi, 20.3 mmol) y la mezcla se calentó a 100°C durante 48 hr. Se agregaron 30 mi de EtOH y la reacción se calentó a 100°C durante -18 hr. La reacción se enfrió a TA y se agregaron agua (18 mi) y ácido metanosulfónico (2 mi), y se agitó durante 1 hr. La capa acuosa se concentró a un volumen pequeño y el precipitado formado se recolectó para proporcionar 2.4 g (55%) de sólido amarillo. 1H-NMR (MeOH-d4) d 8.65 (d, 1 H), 8.55(d, 1 H), 7.63 (q, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 3.69 (s, 3H); LCMS 238.2 (M+H).
Etapa C: Preparación de 2-Cloro-6-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpir¡mid¡n-4(3H)-ona: Oxicloruro fosforoso (0.41 mi, 4.43 mmol) se agregó a DMF (5 mi) y se agitó a TA durante 30 min. A esta mezcla se agregó el producto de la Preparación 4, Etapa B (700mg, 2.95 mmol), en porciones, y la mezcla se calentó a 62°C durante 2 hr. Después de enfriar y concentrar, se agregó agua lentamente. La mezcla se extrajo con diclorometano (5 X 30 mi), se secó (sulfato de sodio), y se concentró para dar el producto del título (365 mg, 52%) como un sólido amarillo. 1H- NMR(CDCI3) d 8.68 (d, 1 H), 8.57(q, 1 H), 7.99 (q, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 3.72 (s, 3H); LCMS 240.3 (M+H). Procedimiento General para los Ejemplos 1-35 A la amina (80 µ????) se agregó una solución del producto de la Preparación 1 (15.5 mg, 70 prnol) y TEA (16 mg, 160 mol) en DMF (400 µ?). La mezcla se selló y se calentó a 80°C durante 12 hr. con agitación. La mezcla se diluyó con EtOAc (2 mi) y agua (2 mi), y luego se agitó. La capa orgánica se transfirió a viales alquitranados y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 mi). La capa orgánica se transfirió a viales alquitranados. Los materiales orgánicos se evaporaron y los viales se pesaron para masa sin purificar. Los residuos se disolvieron en DMSO (930 µ?) y se calentaron a 60°C durante 1 hr. Los productos se purificaron por HPLC Preparativa. EJEMPLOS Los siguientes Ejemplos 1 a 35 se prepararon de acuerdo con el Procedimiento General descrito anteriormente.
Ejemplo 36j (2S)-2-frEtil(1-metil-6-oxo-4-pirimidin^-il-1.6-dihidropirimidin-2-il)amino1metil)pirrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo: A una solución del producto de la Preparación 2 (67 mg, 0.30 mmol) en DMF (1.5 mi) se agregó (S)-fer-butil-2-((etilamino)metil)pirrolidin-1 -carboxilato (82 mg, 0.36 mmol), y luego TEA (0.1 mi, 0.7 mmol). La reacción se calentó a 80°C durante 16 hr. La reacción se dividió entre EtOAc y agua y la capa orgánica se separó y se adsorbió sobre gel de sílice. El residuo sin purificar se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice de malla 60-120 eluyendo con un gradiente de 50-100% de EtOAc en hexanos para dar el compuesto del título como un semisólido amarillo (104 mg, 83%). 1H-NMR(CDCI3): d ppm 9.22(s, 1 H) 8.90 (d, J=5 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=5 Hz, 1 H), 7.18(s, 1 H), 4.19(m, 1 H), 3.68(m, 1 H), 3.47-3.29(m, 5H), 2.00-1.70(m, 4H), 1.42(s, 9H), 1.25(t, J=7 Hz, 3H), PM Cale: 414.5, Encontrado: 415.4 (MH+).
Ejemplo 37: 2-r(4S,4aS,8aR)-4-H¡droxi-4-feniloctahidroqu¡nolin-1(2H)-il1-3-metil-6-p¡rimidin-4-ilpirimidin-4(3H)-ona: A una solución del producto de la Preparación 2 (67 mg, 0.30 mmol) en DMF (1.5 mi) se agregó (4S,4aS,8aR)-4-fenil-decahidroquinolin-4-ol (82 mg, 0.36 mmol), y luego TEA (0.1 mi, 0.7 mmol). La reacción se calentó a 80°C durante 16 hr. La reacción se dividió entre EtOAc y agua y la capa orgánica se separó y se adsorbió sobre gel de sílice. El residuo sin purificar se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice de malla 60-120 eluyendo con un gradiente de 50-100% de EtOAc en hexanos para dar el compuesto del título como un semisólido amarillo (47 mg, 37%). H-NMR(CDCI3): d ppm 9.32(s, 1 H), 9.05 (d, J=5 Hz, 1 H), 8.2 (d, J=5 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.32 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.20 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 4.95(s, 1 H), 3.49(m, 1 H), 3.29(s, 3H), 3.22-3.06(m, 2H), 2.26(m, 1 H), 2.05(m, 1 H), 1.88(m, 1 H), 1.66-1.49(m, 3H), 1.29-0.97(m, 5H). PM Cale: 417.5, Encontrado: 418.5 (MH+).
Ejemplo 38: (1 R,5S,6s)-6-r(1 -Metil-6-oxo-4-pirimidin-4-il-1 ,6-dihidropirimidin-2-il)amino1-3-azabiciclor3.1.0lhexano-3-carboxilato de ter-butilo: A una solución del producto de la Preparación 3 (20 mg, 0.07mmol) en DMF (0.5 mi) se agregó 6-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1 R,5S,6s)-fer-butilo (20 mg, 0.10 mmol), seguida por la adición de TEA (0.1 mi, 0.7 mmol). La reacción se calentó a 80°C durante 16 hr., se enfrió y diluyó con DMSO (0.5 mi). La mezcla sin purificar se purificó en HPLC preparativa eluyendo con mezcla de acetonitrilo y agua, con 0.01 % de modificador de hidróxido de amonio, para dar el compuesto del título como un semisólido amarillo (19.9 mg, 68%). 1H-NMR(CDCI3): d ppm 9.22(s, 1 H), 8.93 (d, J=5 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=5 Hz, 1 H), 6.99(s, 1 H), 3.75(m, 2H), 3.63(m, 1 H), 3.51 (m, 2H), 3.40(s, 3H), 2.55(m, 1 H), 1.97(m, 1 H), 1.89(m, 1 H), 1.48(s, 1 H). PM Cale: 384.4, Encontrado 385.4 (MH+).
Ejemplo 39: 4-r(1-Metil-6-oxo-4-pirimidin-4-il-1 ,6-dihidropirimidin-2-il)amino1azepan-1-carboxilato de ter-butilo: A una solución del producto de la Preparación 3 (80 mg, 0.30 mmol) en DMF (1.0ml) se agregó 4-aminoazepan-1 -carboxilato de fer-butilo (75 mg, 0.35 mmol), seguido por la adición de TEA (0.15 mi, 1.1 mmol). La reacción luego se calentó a 80°C durante 16 hr., y se enfrió a TA. La reacción se diluyó con DMSO (1.5 mi) y se purificó en HPLC preparativa eluyendo con mezcla de acetonitrilo y agua, con 0.01 % de modificador de hidróxido de amonio, para dar un semisólido amarillo (23.2 mg, 19%). 1H-NMR(CDCI3): d ppm 9.21 (s, 1 H), 8.91 (d, J=5 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=5 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=5 Hz, 1 H), 6.94(s, 1 H), 4.27(m, 1 H), 3.68-3.36(m, 7H), 2.23(m, 1 H), 2.09(m, 1 H), 1.99-1.64(m, 4H), 1.49 (d, J=5 Hz, 9 H). PM Cale: 400.4, Encontrado: 401.4 (MH+).
Ejemplo 40: 2-(Carboxilato de 6-amino 3-aza-biciclor3.1.01hexano-3-fer-butilo)-6-(3-fluoropiridin-4-il)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona: A una solución del producto de la Preparación 4, Etapa C (50 mg, 0.21 mmol), TEA (58 mg, 0.42 mol), y 6-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1 R,5S,6s)-íer-butilo (50 mg, 0.25 mmol) en DMF (0.5 mi) se calentó en un horno de microondas (Biotage) a 150°C durante 5 min. La adición de agua (5 mi) resultó en un precipitado, que se extrajo con EtOAc (2 X 5 mi). El residuo sin purificar se purificó con TLC prep. usando 00% de EtOAc como fase móvil para dar un sólido blanco (31 mg, 37%). 1 H-NMR (500 MHz, CD30D): d ppm 8.57(d, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.16 (q, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 3.71 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.5 (t, H), 1.9 (m, 2H), 1.46 (s, 9 H). PM Cale: 401.4, Encontrado: 402.5 (MH+).
Ejemplo 41 : 2-(1 -Acetilazepan-4-ilamino)-3-metil-6-(piridin-4-il)pirimidin-4(3H)-ona: Al producto del Ejemplo 8 (80 pmol) se agregó una solución de TFA (2 mi) en DCE (2 mi). La reacción se agitó durante 4 hr. El solvente se evaporó para dar un residuo sin purificar, que se disolvió en DMF (500 µ?). Se agregó TEA (160 µG???) en DMF (0.2 mi), seguido por 1-hidroxibenzotrazol/dimetilsulfóx¡do-N-metilpirrolidinona (HBTU) (80 µ????) en DMF (0.2 mi). A esto se agregó ácido acético (80 µ?t???) en DMF (0.1 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 hr. La mezcla sin purificar se evaporó, se disolvió en DMSO, y se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo (1.9 mg). PM Cale: 341.2, Encontrado: 342 (MH+), Tiempo de retención 1.37 min. Procedimiento General para los Ejemplos 42 a 60 Los Ejemplos 42 a 60 se prepararon usando el procedimiento análogo descrito para preparar el Ejemplo 41 , sustituyendo el material de inicio apropiado (Ejemplos 1 a 35) y acoplando con el ácido apropiado. El protocolo de ensayo usado es la inhibición porcentual a 1 µ? para T5?-3ß en el ensayo enzimático sin células descrito anteriormente.
Ejemplo 61 : (R)-2-(((1-Benzoilpirrolidin-2-il)metil)(etil)amino)-3-metil-6-(piridin-4-il)pirimidin^ 4(3H)-ona: Al producto del Ejemplo 4 (80 µ????) se agregó TFA (2 mi) en DCE (2 mi) y la mezcla se agitó durante 4 hr. El solvente se removió y el residuo se disolvió en DMF (500 µ?). Se agregó TEA (160 pmol) en DMF (0.2 mi), seguido por benzoilcloruro (80 µ????) en DMF (0.2 mi). La reacción se agitó a TA durante 16 hr. La mezcla sin purificar se evaporó, y luego se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (4.0 mg). PM Cale: 417.5, Encontrado: 418 (MH+), Tiempo de retención: 1.89 min. Procedimiento General para los Ejemplos 62 a 155 Los Ejemplos 62 a 155 se prepararon al usar el procedimiento análogo descrito para preparar el Ejemplo 61 , sustituyendo el material de inicio apropiado (Ejemplos 1 a 35) y acoplando con el cloruro ácido apropiado.
Ejemplo 156: (R)-2-(Etil((1 -(metilsulfonil)pirrolidin-2-il)metil)amino)-3-metil-6-(piridin-4-il)pirimidin-4(3H)-ona: Al producto del Ejemplo 32 (80 µmol) se agregó una solución de TFA (2 mi) en DCE (2 mi) y la mezcla se agitó durante 4 hr. El solvente se removió para dar un residuo, que se disolvió en DCE (500 µ?). Se agregó TEA (160 pmol) en DCE (0.2 mi), seguido por metanosulfonilcloruro (80 µ?t???) en DCE (0.2 mi). La reacción se agitó a TA durante 16 hr. La mezcla se evaporó, y luego se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (8.9 mg). PM Cale: 391.5, Encontrado: 392 ( H+), Tiempo de retención: 2.41 min. Procedimiento General para los Ejemplos 157 a 199 Los Ejemplos 157 a 199 se prepararon al usar el procedimiento análogo descrito para preparar el Ejemplo 156 sustituyendo el material de inicio apropiado (Ejemplos 1 a 35) y acoplando con el cloruro de sulfonilo apropiado.
Masa Inhibición Ej- Estructura Nombre Observada porcentual (MH+) a 1 µ? 2-{[1 -(Bencilsulfonil)azepan-4- il](metil)amino}-3-metil-6-pirid¡n-4- 96 ilpirimidin-4(3H)-ona 468 94 o=s=o 2-{[1-(Benc¡lsulfon¡l)azepan-4- il](etil)amino}-3-metil-6-piridin-4- 197 ilp¡rim¡din-4(3H)-ona 344 93 2-{[1 -(Bencilsulfonil)pirrol¡din-3- il](etil)amino}-3-metil-6-pir¡d¡n-4- 198 ¡lpirimidin-4(3H)-ona 454 97 2-{[1 -(Bencilsulfonil)piperidin-4- ¡l](et¡l)amino}-3-metil-6-pirid¡n-4- 199 ilpir¡m¡d¡n-4(3H)-ona 468 89 Ejemplo 200: (R)-2-(Ehil((1-(metilsulfonil)pirrolidin-2-il)metil)amino)-3-metil-6-(piridin-4-il)pirimidin-4(3H)-ona: Al producto del Ejemplo 8 (80 µ????) se agregó una solución de TFA (2 mi) en DCE (2 mi) y la mezcla se agitó durante 4 hr. El solvente se removió para dar un residuo sin purificar, que se disolvió en DCE (500 mi). Se agregó TEA (160 pmol) en DCE (0.2 mi), seguido por metilcloroformiato (80 pmol) en DCE (0.2 mi). La reacción se agitó a TA durante 16 hr. La mezcla sin purificar se evaporó, y luego se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (3.9 mg). PM Cale: 357.4, Encontrado: 358 (MH+), Tiempo de retención: 1.7min.
Procedimiento General para los Ejemplos 201 a 221 Los Ejemplos 201 a 221 se prepararon al usar el procedimiento análogo descrito para preparar el Ejemplo 200, sustituyendo el material de inicio apropiado (Ejemplos 1 a 35) y acoplando con el cloroformiato apropiado.
Los Ejemplos 222 a 234 se prepararon al usar el procedimiento análogo descrito para preparar el Ejemplo 200, sustituyendo el material de inicio apropiado (Ejemplos 1 a 35) y acoplando con el cloroformiato apropiado.
O Ejemplo 235: (R)-2-(Etil((1-metilpirrolidin-2-il)metil)amino)-3-m 4(3H)-ona: Al producto del Ejemplo 4 (80 µ?t???) se agregó una solución de TFA (2 mi) en DCE (2 mi) y la mezcla se agitó durante 4 hr. El solvente se removió para dar un residuo, que se disolvió en MeOH (0.5 mi). Se agregó TEA (160 µ????) en MeOH (0.2 mi), seguido por formaldehído (80 µ?t???) en MeOH (0.2 mi). Se agregó Cianoborohidruro de sodio (100 umol), disuelto en MeOH (0.5 mi). La reacción se agitó a TA durante 16 hr. La mezcla se evaporó, se disolvió en DMSO, y se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (5.0 mg). PM Cale: 327.4, Encontrado: 328 (MH+), Tiempo de retención: 2.13 min.
Procedimiento General para los Ejemplos 236 a 262 Los Ejemplos 236 a 262 pueden prepararse al usar el procedimiento análogo descrito para preparar el Ejemplo 235, sustituyendo el material de inicio apropiado (Ejemplos 1 a 35) y acoplando con el aldehido apropiado.
Ejemplo 263: 6-((4-(3-Fluoropiridin^-il)-1-metil-6 xo-1 ,6-dihidropirimidin-2-il)(metil)amin 3-aza-biciclor3.1.01hexano-3-carboxilato de (1S.5R,6s)-ter-butilo: A una solución de (1 S,5R,6s)-íer-butil-6-(4-(3-fluoropiridin-4-il)-1-metil-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-2-ilamino)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato (1.2 g, 3 mmol) en DMF (15 mi) se agregó 60% de NaH (956 mg, 6 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 10 min. A la mezcla se agregó una solución de 0.4 mi de Mel en 2 mi de DMF y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla se dividió entre EtOAc y agua y la capa orgánica se separó y secó sobre sulfato de magnesio. El residuo se purificó por cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de 5-100% de EtOAc en hexanos para dar el compuesto del título como un sólido blanco (864 mg, 72%).
Ejemplo 264: 6-(3-Fluorop¡r¡din-4-il)-3-metil-2-(metil((1 S,5R,6s)-3-(pirimidin-2-il)-3-aza-biciclor3.1.01hexan-6-il)amino)pirimidin-4(3H)-ona: Al producto del Ejemplo 274 se agregó una solución de TFA (5 mi) en DCM (5 mi) y la mezcla se agitó durante 1 hr. Los solventes se evaporaron para dar un residuo sin purificar (35 mg, 85 µ????), que se disolvió en DMF (1 mi), seguido por la adición de TEA (90 µ?, 510 pmol), y luego 2-cloropirimidina (19 mg, 166 pmol). La reacción se llevó a cabo a 170°C en un Biotage Microwave Reactor durante 10 min. La reacción se dividió entre EtOAc y agua y la capa orgánica se separó y secó sobre sulfato de magnesio. El residuo se purificó por cromatografía de columna usando un gradiente de 100% de EtOAc a 10% de MeOH en EtOAc como solvente de elución para dar el compuesto del título (5 mg, 11 %). H-NMR(CDCI3): d ppm 8.48 (d, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.28 (d, 2H), 7.95 (t, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.53 (t, 1 H), 3.94 (d, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.68 (t, 1 H), 1.88 (m, 1 H); LCMS 394.3 (M+H).
Procedimiento General para los Ejemplos 265 a 291 Los Ejemplos 265 a 291 se prepararon al usar el procedimiento análogo descrito para preparar los Ejemplos 263 y 264, sustituyendo el material de inicio apropiado y acoplando con el reactivo apropiado.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéutica aceptable del mismo, en donde: R1 es hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C6; R2 es un -heterocicloalquilo (de 4-15 miembros), -heteroarilo (de 5-10 miembros) o un grupo alquilo C-|-C6, en donde dicho alquilo se sustituye por un -heterocicloalquilo (de 4-15 miembros) o -heteroarilo (de 5-10 miembros), y en donde dichos heterocicloalquilos y heteroarilos de R2 se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo R7; o -NR1R2 en conjunto pueden formar un heterocicloalquilo (de 8-15 miembros) o -heteroarilo (de 5-10 miembros), ambos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo R7; en donde R3 es hidrógeno o alquilo Ci-Ce; en donde R4 es halógeno, alquilo C- -C6, haloalquilo C-i-C6, alcoxi C C6 o haloalcoxi C C6; en donde cada R7 se selecciona independientemente de -OH, halógeno, -alquilo C C6, -cicloalquilo C3-Ca, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -alcoxi C-^-Ce, -alquenoxi C2-Ce, -alquinoxi C2-C6, -hidroxialquilo d-C6, -CN, -N02, -NR8R9, -C(=0)N8R9, -C(=0)R8, -C(=0)OR8, -S(0)2NR8R9, -S(0)nR8, -NR9C(=0)R8, -NR9S02R8, -(alquileno Ccero-C6)-arilo C6-C15, -(alquileno Ccero-C6)-heterocicloalquilo (de 5-15 miembros), -(alquileno Ccero-C6)-heteroarilo (de 5-15 miembros), - (alquileno CCera-C6)-ar¡lox¡ C6-C-i5 y -(alquileno Ccer0-C6)-heteroarilox¡ (de 5-15 miembros), en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, hidroxialquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo y heteroariloxi de R7 se sustituyen cada uno opcional e independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados de halógenos, -alquilo C C12, -alcoxi (- -C , -NR8R9, -C(=0)N8R9, -C(=0)R8, -C(=0)OR8, -NR9C(=0)R8, -NR9S02R8, -S(0)2NR8R9, -S(0)nR8 o -OH; cada R8 y R9 se seleccionan independientemente de -H, -alquilo C C15, -alquenilo C2-C15, -alquinilo C2-C 5, -(alquileno Ccero-C )-(cicloalquilo C3-C 5), -(alquileno Ccero-C4)-(cicloalquenilo C4-C8), -(alquileno Ccero-C4)-(heterocicloalquilo (de 5-15 miembros)), -(alquileno Ccera-C4)-(arilo C6-C15) y -(alquileno Ccer0-C )-(heteroahlo (de 5-15 miembros)), en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de R8 y R9 se sustituyen cada uno opcional e independientemente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, -alquilo C^C^, -alquenilo C2-C 2, -alquinilo C2-C12, alcoxi C C6, -alquenoxi C2-C6, -alquinoxi C2-Ce, -hidroxialquilo C^Ce, halógeno, -CN, -N02, -CF3, -NH2, -NH(alquilo CrC6), -N(alquilo C1-C6)2, -C(=0)NH2, -C(=0)NH(alquilo C C6), -C(=0)N(alquilo C,-Ce)2, -S02NH2, -S02NH(alquilo C Ce), -S02N(alquilo C,-C6)2, -C(=0)H, -C(=0)OH y -C(=0)0(alquilo CrC6); n es 0, 1 o 2; y m es 0, 1 , 2, 3 o 4.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R2 es un -heterocicloalquilo (de 5-15 miembros) o -heteroarilo (de 5-10 miembros).
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde R2 es un -heterocicloalquilo (de 5-15 miembros).
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R2 es un grupo alquilo C C6 sustituido por un -heterocicloalquilo (de 5-15 miembros) o -heteroarilo (de 5-10 miembros).
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde -NR1R2 forman en conjunto un heterocicloalquilo de 8, 9, o 10 miembros.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde -NR R2 tomado en conjunto se selecciona de: tetrahidroisoquinolinilo, un grupo azabicíclico conectado, un grupo diazabicíclico conectado, y un grupo seleccionado de: alquilo C^Ce.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde dicho heterocicloalquilo de 8, 9, o 10 miembros se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halógeno, -(alquileno C -C4)-arilo Ce-C15, -(alquileno Ccero-C )-heterocicloalquilo (de 5-15 miembros), o -(alquileno C -C4)-heteroarilo (de 5-15 miembros).
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R2 es un -heterocicloalquilo (de 5-15 miembros) sustituido por R7; en donde R7 es -C(=0)R8, -C(=0)OR8 o -S(0)nR8, y R8 es -(alquileno C ro-C6)-arilo C6-C15.
9. Un compuesto de la Fórmula II, II, o una sal farmacéutica aceptable del mismo, en donde: R1 es hidrógeno o un grupo alquilo C^-Ce, R2 es un -heterocicloalquilo (de 4-15 miembros), -heteroarilo (de 5-10 miembros) o un grupo alquilo C-i-C6, en donde dicho alquilo se sustituye por un -heterocicloalquilo (de 4-15 miembros) o -heteroarilo (de 5-10 miembros), y en donde dichos heterocicloalquilos y heteroarilos de R2 se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo R7; o -NR1 R2 en conjunto pueden formar un heterocicloalquilo (de 8-15 miembros) o -heteroarilo (de 5-10 miembros), ambos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo R7; en donde R3 es hidrógeno o alquilo C^C6; en donde R4 es halógeno, alquilo C C6, haloalquilo CrC6, alcoxi C^Ce o haloalcoxi Ci- C6; en donde cada R7 se selecciona independientemente de -OH, halógeno, -alquilo CrC6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -alcoxi C,-C6, -alquenoxi C2-C6, -alquinoxi C2-C6, -hidroxialquilo d-Ce, -CN, -N02, -NR8R9, -C(=0)N8R9, -C(=0)R8, -C(=0)OR8, -S(0)2NR8R9, -S(0)nR8, -NR9C(=0)R8, -NR9S02R8, -(alquileno CCero-C6)-arilo C6-C15, -(alquileno Ccero-C6)-heterocicloalquilo (de 5-15 miembros), -(alquileno Ccero-C6)-heteroarilo (de 5-15 miembros), -(alquileno Ccer0-C6)-ariloxi C6-C15 y -(alquileno Ccero-C6)-heteroahloxi (de 5-15 miembros), en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, hidroxialquilo, arilo, ariloxi, heteroarilo y heteroariloxi de R7 se sustituyen cada uno opcional e independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados de halógenos, -alquilo CrC12, -alcoxi C^, -NR8R9, -C(=0)NR8R9, -C(=0)R8, -C(=0)OR8, -NR9C(=0)R8, -NR9S02R8, -S(0)2NR8R9, -S(0)nR8 o -OH; cada R8 y R9 se seleccionan independientemente de -H, -alquilo C^-C^, -alquenilo C2-C15, -alquinilo C2-C15, -(alquileno Ccero-C )-(cicloalquilo C3-C15), -(alquileno CCero-C4)-(cicloalquenilo C4-C8), -(alquileno CCero-C4)-(heterocicloalquilo (de 5-15 miembros)), -(alquileno Ccero-C4)-(arilo C6-C15) y -(alquileno Ccero-C )-(heteroarilo (de 5-15 miembros)), en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de R8 y R9 se sustituyen cada uno opcional e independientemente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, -alquilo Ci-C 2, -alquenilo C2-C12, -alquinilo C2-C 2, -alcoxi C^-CB, -alquenoxi C2-C6, -alquinoxi C2-C6, - idroxialquilo Ci-C6, halógeno, -CN, -N02, -CF3, -NH2, -NH(alquilo C Ce), -N(alquilo 0,-06)2, -C(=0)NH2, -C(=0)NH(alquilo Ci-Ce), -C(=0)N(alquilo Ci-Ce)2, -S02NH2, -S02NH(alquilo d-Ce), -S02N(alqu¡lo C C6)2, -C(=0)H, -C(=0)OH y -C(=0)0(alquilo C C6); n es O, 1 o 2; y p O, 1 , 2, o 3.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, en donde R2 es un -heterocicloalquilo (de 5-15 miembros) o -heteroarilo (de 5-10 miembros).
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde R2 es un -heterocicloalquilo (de 5-15 miembros). 12 El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, en donde R2 es un grupo alquilo C -C6 sustituido por un -heterocicloalquilo (de 5-15 miembros) o -heteroarilo (de 5-10 miembros). 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, en donde -NR1R2 forman en conjunto un heterocicloalquilo de 8, 9, o 10 miembros. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, en donde -NR1R2 tomado en conjunto se selecciona de: tetrahidroisoquinolinilo, un grupo azabicíclico conectado, un grupo diazabicíclico conectado, y un grupo seleccionado de: y en donde X1 es NR13 o S, y X2 es O o NR 3, en donde R 3 se ausenta, es hidrógeno o alquilo C C6. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, en donde dicho heterocicloalquilo de 8, 9, o 10 miembros se sustituye por uno o más sustituyentes seleccionados de -OH, halógeno, -(alquileno Ccero-C4)-arilo C6-C15, -(alquileno Ccero-C4)-heterocicloalquilo (de 5-15 miembros), o -(alquileno Ccer0-C4)-heteroahlo (de 5-15 miembros). 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, en donde R2 es un -heterocicloalquilo (de 5-15 miembros) sustituido por R7; en donde R7 es -C(=0)R8, -C(=0)OR8 o -S(0)nR8, y R8 es -(alquileno Ccero-C6)-arilo Ce-C15. 17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 , o reivindicación 9, y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 18. Un método para tratar un trastorno seleccionado de: Enfermedad de Alzheimer, cáncer, diabetes, Síndrome X, obesidad, pérdida de cabello, inflamación, trastornos del sueño, muerte de células neuronales, apoplejía, trastorno bipolar, padecimientos que surgen de pérdida de masa y función muscular, debilidad, y cardio-protección, método que comprende administrar una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 , o reivindicación 9, efectiva para tratar dicho trastorno.
MX2009001913A 2006-08-23 2007-08-13 Compuestos de pirimidona como inhibidores de gsk-3. MX2009001913A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82326706P 2006-08-23 2006-08-23
PCT/IB2007/002390 WO2008023239A1 (en) 2006-08-23 2007-08-13 Pyrimidone compounds as gsk-3 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2009001913A true MX2009001913A (es) 2009-03-06

Family

ID=38670755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2009001913A MX2009001913A (es) 2006-08-23 2007-08-13 Compuestos de pirimidona como inhibidores de gsk-3.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20100292205A1 (es)
EP (1) EP2057141B1 (es)
JP (1) JP2010501540A (es)
KR (1) KR20090052884A (es)
CN (1) CN101528729A (es)
AT (1) ATE530540T1 (es)
AU (1) AU2007287319A1 (es)
CA (1) CA2661334C (es)
ES (1) ES2373587T3 (es)
IL (1) IL197080A0 (es)
MX (1) MX2009001913A (es)
NO (1) NO20090783L (es)
WO (1) WO2008023239A1 (es)
ZA (1) ZA200901037B (es)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7728031B2 (en) 2006-02-24 2010-06-01 Abbott Laboratories Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole derivatives
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009036132A1 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Abbott Laboratories Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole n-oxides
EP2138488A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis 4-(pyridin-4-yl)-1H-[1,3,5]triazin-2-one derivatives as GSK3-beta inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases
AR076014A1 (es) 2009-04-02 2011-05-11 Sanofi Aventis Derivados de 3- (1,4) oxazepan -4-pirimidona
EP2464639A1 (en) 2009-08-13 2012-06-20 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrimidone derivatives used as tau protein kinase 1 inhibitors
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
HRP20151282T1 (hr) 2010-09-13 2016-01-01 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocikliäśki spojevi za lijeäśenje ili prevenciju bolesti izazvanih smanjenom neurotransmisijom serotonina, norepinefrina ili dopamina
EP2681215B1 (en) 2011-02-28 2015-04-22 Array Biopharma, Inc. Serine/threonine kinase inhibitors
EP2739618B1 (en) 2011-08-04 2015-09-16 Array Biopharma, Inc. Quinazoline compounds as serine/threonine kinase inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
SI2797888T1 (sl) 2011-12-31 2017-01-31 BeiGene, Ltd. Mourant Ozannes Corporate Services (Cayman) Limited Zlite triciklične spojine kot inhibitorji kinaze raf
MY191936A (en) 2012-03-01 2022-07-19 Genentech Inc Serine/threonine kinase inhibitors
EP2888247B1 (en) 2012-08-27 2020-03-25 Array Biopharma, Inc. Serine/threonine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
RS60371B1 (sr) 2013-03-14 2020-07-31 Brigham & Womens Hospital Inc Sastavi i postupci za ekspanziju i kultivisanje epitelnih matičnih ćelija
CN107073042A (zh) 2014-09-03 2017-08-18 布里格海姆妇女医院公司 用于产生内耳毛细胞来治疗听力损失的组合物、系统和方法
EA035680B1 (ru) 2015-04-15 2020-07-24 Бейджин, Лтд. Малеатные соли ингибитора braf киназы, кристаллические формы, способы их получения и применения
CA3010610A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Production of differentiated enteroendocrine cells and insulin producing cells
US11260130B2 (en) 2016-03-02 2022-03-01 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using a GSK3 inhibitor: IV
US10201540B2 (en) 2016-03-02 2019-02-12 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using GSK3 inhibitors: I
US10213511B2 (en) 2016-03-02 2019-02-26 Frequency Therapeutics, Inc. Thermoreversible compositions for administration of therapeutic agents
WO2018007885A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Beigene, Ltd. COMBINATION OF A PD-l ANTAGONIST AND A RAF INHIBITOR FOR TREATING CANCER
MA46888A (fr) * 2016-11-28 2021-06-02 Bristol Myers Squibb Co Inhibiteurs de gsk-3
US11066419B2 (en) 2016-12-30 2021-07-20 Frequency Therapeutics, Inc. 1H-pyrrole-2,5-dione compounds and methods of using same
CN111417394B (zh) 2017-10-19 2023-11-07 帝人制药株式会社 苯并咪唑衍生物及其用途
CA3109647A1 (en) 2018-08-17 2020-02-20 Frequency Therapeutics, Inc. Compositions and methods for generating hair cells by upregulating jag-1
EP3837351A1 (en) 2018-08-17 2021-06-23 Frequency Therapeutics, Inc. Compositions and methods for generating hair cells by downregulating foxo
WO2020163812A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and wnt agonists for treating ear disorders
CN113666878A (zh) * 2021-08-27 2021-11-19 宁夏常晟药业有限公司 一种5-溴-2-氯嘧啶-4-羧酸甲酯的合成方法
EP4444305A2 (en) * 2022-02-16 2024-10-16 Duke Street Bio Limited Pharmaceutical compound

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1136489A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-[Piperidin-1-yl]pyrimidone derivatives
EP1136483A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-[Piperazinyl]pyrimidone derivatives
EP1136493A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-(Thienopyridinyl)pyrimidone, 2-(furopyridinyl)pyrimidone 2-(isoquinolinyl)pyrimidone, 2-(pyridoindolyl)pyrimidone and 2-(benzofuropyridinyl)pyrimidone derivatives
EP1136099A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-(Indolylalkylamino)pyrimidone derivatives as GSK3beta inhibitors
EP1136482A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-Amino-3-(alkyl)-pyrimidone derivatives as GSK3beta inhibitors
AU2001248365A1 (en) * 2000-03-23 2001-10-03 Mitsubishi Pharma Corporation 2-(arylalkylamino)pyrimidone derivatives and 2-(heteroarylalkylamino)pyrimidone derivatives
EP1136491A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-[(Heteroaryl)alkylamino]pyrimidone derivatives
IL160700A0 (en) * 2001-09-21 2004-08-31 Mitsubishi Pharma Corp 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
DE60208051T2 (de) * 2001-09-21 2006-06-22 Sanofi-Aventis 3-substituierte-4-pyrimidonderivate
EA009027B1 (ru) * 2002-12-16 2007-10-26 Мицубиси Фарма Корпорейшн Производные 3-замещенного-4-пиримидона
TWI357408B (en) * 2003-03-26 2012-02-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
JP2007520558A (ja) * 2004-02-04 2007-07-26 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション キナーゼ阻害剤として有用なピリミジノン化合物
TW200621760A (en) * 2004-09-09 2006-07-01 Mitsubishi Pharma Corp 2-morpholino-4-pyrimidone compound
EP1805164B9 (en) * 2004-09-29 2011-09-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 6-(pyridinyl)-4-pyrimidone derivates as tau protein kinase 1 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2661334A1 (en) 2008-02-28
NO20090783L (no) 2009-03-13
ZA200901037B (en) 2010-04-28
US20100292205A1 (en) 2010-11-18
EP2057141B1 (en) 2011-10-26
AU2007287319A1 (en) 2008-02-28
ATE530540T1 (de) 2011-11-15
JP2010501540A (ja) 2010-01-21
WO2008023239A1 (en) 2008-02-28
CA2661334C (en) 2011-11-29
ES2373587T3 (es) 2012-02-06
IL197080A0 (en) 2009-11-18
EP2057141A1 (en) 2009-05-13
CN101528729A (zh) 2009-09-09
KR20090052884A (ko) 2009-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2009001913A (es) Compuestos de pirimidona como inhibidores de gsk-3.
TWI850648B (zh) 作為jak1抑制劑之哌啶-4-基三亞甲亞胺衍生物
EP2549875B1 (en) Soluble guanylate cyclase activators
KR102793119B1 (ko) 키나제 억제제로서의 인다졸 카르복스아미드
US20050215610A1 (en) Imidazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
EP1136482A1 (en) 2-Amino-3-(alkyl)-pyrimidone derivatives as GSK3beta inhibitors
CA2635439A1 (en) Aminophthalazine derivative compounds
WO2016009297A1 (en) Pyridine derivatives as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
IL271104A (en) The traumatic compounds as inhibitors and fines
TW200936141A (en) Substituted heteroarylamide oxazepinopyrimidone derivatives
CA3147422A1 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinases
CN111936144A (zh) Jak抑制剂
CN108341819B (zh) 磷酸二酯酶抑制剂及其用途
WO2016196910A1 (en) Compounds for the modulation of myc activity
WO2004034985A2 (en) Chemical compounds
US20070072901A1 (en) 1-Amino-isoquinoline derivatives for the treatment of diseases associated with inappropriate alk5
EP3853225B1 (en) N-(5-(3-(1-((thiazol-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)phenyl)pyridin-2-yl)acrylamide derivatives as cdk7 inhibitors for the treatment of cancer
TW202134245A (zh) 稠合三環雜環化合物及其用途
AU2022238805B2 (en) Pro drugs of pde10 compounds
HK1131385A (en) Pyrimidone compounds as gsk-3 inhibitors
HK40119624A (en) Tyk2 inhibitors and uses thereof
JP2025526300A (ja) エモパミル結合タンパク質阻害剤及びその使用
HK1140190A (en) Arylamide pyrimidone derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases
HK1126204B (en) Substituted bicyclic pyrimidone derivatives
HK1126204A1 (en) Substituted bicyclic pyrimidone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal