MX2013012820A - Cefalosporinas novedosas utiles como agentes antibacteriales. - Google Patents
Cefalosporinas novedosas utiles como agentes antibacteriales.Info
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Abstract
La presente invención proporciona derivados de cefalosporinas novedosos de la fórmula I, (Ver Formula) sus análogos, su uso para el tratamiento de infecciones en mamíferos, composición farmacéutica que contiene estos compuestos novedosos, y métodos para la preparación de estos compuestos.
Description
CEFALOSPORINAS NOVEDOSAS ÚTILES COMO AGENTES
ANTIBACTERIALES
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona derivados de cefalosporinas novedosos, sus análogos, su uso para tratamiento de infecciones en mamíferos, composición farmacéutica que contiene estos compuestos novedosos, y métodos para la preparación de estos compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las cefalosporinas son agentes antibacteriales de amplio espectro, utilizados de manera común para el tratamiento de infecciones bacteriales. El surgimiento y dispersión de la resistencia a cefalosporinas de segunda y tercera generación está amenazando con crear especies resistentes a los agentes actualmente disponibles. Las poblaciones de bacterias resistentes se están incrementando debido al impacto combinado de varios usos de los fármacos antimicrobiales en humanos y animales, incluyendo el uso de cefalosporinas de espectro expandido. En el campo de la salud animal, en particular en los animales para producción de alimentos, en tanto que las cefalosporinas se utilizan en la actualidad para el tratamiento de varias infecciones, existen considerables intereses regulatorios y públicos
acerca del uso de cefalosporinas de segunda y tercera generación debido a la preocupación de que los organismos resistentes, en particular los organismos resistentes de Escheríchia coli, Salmonella y Campylobacter, sean transferidos a la salud humana como contaminantes en alimentos. En consecuencia, existe una demanda de cefalosporinas novedosas alternativas que tengan espectro selectivo de eficacia antibacterial hacia los patógenos de objetivo con mínima o ninguna actividad contra los patógenos no pretendidos para reducir al mínimo el desarrollo de organismos resistentes. Un producto farmacéutico o veterinario de esta naturaleza tendría un impacto mínimo para los seres humanos, animales y el ambiente. La presente invención proporciona derivados de cefalosporinas novedosos que son selectivos contra infecciones en mamíferos ocasionadas por patógenos tales como Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, e Histophilus somni.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde:
R1 es -NR4R5, -S02R6, -C(=0)NR4R4, -¡ SR4, -S(C=0)R4, -
S(C=S)R4, -SC(=0)OR4, -SC(=0)NHR4, -SP(=0)(OR4)2; o
R1 es -C -8alqu¡l sustituido con -SR4, -S(C=0)R4, -S(C=S)R4, -SC(=0)OR4, -SC(=0)NHR4, -SP(=0)(OR4)2, -C(=0)NR4R5, -S02R6; o
R1 es -OC1-8alquil sustituido con -SR4, -S(C=0)R4, -S(C=S)R4, -SC(=0)OR4, -SC(=0)NHR4, -SP(=0)(OR4)2l -C(=0)NR4R5, o -S02R6;
R2 y R3 son de manera independiente -H, -OH, -CN, halo, -N02, -Ci.i0alquil, -OC-Moalquil, -N(R4)2; o R1 y R3 tomados junto con los carbonos a los cuales se unen forman un arilo o heteroarilo;
R4 es -H o -Ci.i0alquilo;
R5 es -S02R \ -C(=O)C -i0alquilo;
R6 es H, C1-6alquilo, o NR4R4;
en cada presencia, Ci.-ioalquilo es opcionalmente sustituido con -OH, -CN, halo, -N02, -OCi-ealquilo, -SH, -SC^alquilo, -S(C=0)Ci-4alquilo, o -O(C=0)Ci-4alquilo; y
n es 1 , 2, o 3.
En otro aspecto, la presente invención proporciona también: composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la fórmula I,
métodos para controlar o tratar infecciones en mamíferos ocasionadas por patógenos respiratorios Gram-negativos mediante administración a un mamífero que necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
métodos para controlar o tratar infecciones en ganado vacuno ocasionadas por patógenos Gram-negativos mediante administración a un mamífero que necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, métodos para el tratamiento de infecciones en mamíferos ocasionadas por patógenos Gram-negativos tales como Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, e Histophilus somni,
métodos para tratar infecciones en ganado vacuno y porcino ocasionadas por patógenos Gram-negativos tales como Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, e Histophilus somni,
métodos para tratar enfermedad respiratoria de bovinos ocasionada por patógenos respiratorios Gram-negativos tales como Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, e Histophilus somni,
métodos para tratar enfermedad respiratoria porcina ocasionada por patógenos respiratorios Gram-negativos tales como Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, e Histophilus somni, y
métodos para la preparación de compuestos de la presente invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Con respecto al compuesto anterior, y a través de la solicitud y las reivindicaciones, los siguientes términos tienen los significados definidos a
continuación.
El término "halo" se refiere a cloro, bromo, flúor, y yodo.
El contenido de átomo de carbono de varias porciones que contienen hidrocarburo está indicado por medio de un prefijo que designa el número máximo y mínimo de átomos de carbono en la porción, por ejemplo, el prefijo Cj.j indica una porción del entero "i" al entero "j" de átomos de carbono, inclusive. Por tanto, como ejemplo, C- alquilo se refiere a alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, inclusive; alquilo se refiere a alquilo de uno a seis átomos de carbono, inclusive; d-e alquilo se refiere a alquilo de uno a ocho átomos de carbono, inclusive; CMO alquilo se refiere a alquilo de uno a diez átomos de carbono, inclusive.
El término alquilo se refiere a grupos hidrocarburo monovalentes saturados de cadena recta, ramificada y cíclica, aunque se hace referencia a un radical individual tal como "propilo" que sólo abarca el radical de cadena recta, un isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo" o un isómero cíclico tal como ciclopropilometilo o ciclopentilo al que se refiere de manera específica.
El término "arilo" se refiere a un anillo aromático cíclico o policíclico que tiene desde 5 hasta 12 átomos de carbono, y opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados a partir de -OH, -CN, halo, -N02, Ci_ 4alquilo, -OC -6alquilo, -SH, -SCi^alquilo, -S(C=0)C1-4alquilo, o -0(C=0)Ci-4alquil.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo
aromático cíclico o policíclico que tiene desde 1 hasta 3 hetero átomos seleccionados a partir de N, O, y S. Heteroarilo es opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados a partir de -OH, -CN, halo, -NO2, Ci^alquilo, -OC1-6alquilo, -SH, -SC1-4alquilo, -S(C=O)C1-4alquilo, o -O(C=O)C1-4alquilo. Los grupos heteroarilo comunes incluyen 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furanilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4-, o 5-imidazolil, 3-, 4-, o 5-pirazolilo, 2-, 4-, o 5-tiazolilo, 3-, 4-, o 5-isotiazolilo, 2-, 4-, o 5-oxazolilo, 3-, 4-, o 5-isoxazolilo, 3- o 5-1 ,2,4-triazolilo, 4- o 5-1 ,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 2-, 3-, o 4-piridinilo, 3-, 4-, o 5-pyridazinilo, 2-pirazinilo, 2-, 4-, o 5-pirimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,7-, o 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8-isoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzimidazolil, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzotiazolilo. Loa anillos heterocíclicos fusionados aromáticos preferidos desde 8 hasta 10 átomos incluyen aunque no se limitan a 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, o 8-quinolinilo, 1-,3-,4-, 5-, 6-, 7-, o 8-isoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzo[b]tienilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzimidazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, o 7-benzotiazolilo.
El término "mamífero" se refiere a humanos o animales que incluyen ganado vacuno y animales de compañía. La frase "animal de compañía" o "animales de compañía" se refiere a animales conservados como mascotas. Ejemplos de animales de compañía incluyen gatos, perros y caballos. El término "ganado vacuno" se refiere a animales criados o que crecieron en una instalación agrícola parea elaborar productos tales como
alimento o fibra, por su trabajo. En ciertas modalidades, el ganado vacuno es adecuado para consumo por parte de los mamíferos, por ejemplo los seres humanos. Los ejemplos de animales de ganado vacuno incluyen mamíferos, tales como ganado vacuno para carne, cabras, caballos, cerdos, ovejas, incluyendo corderos, y conejos, así como pollos, patos y pavos. De manera específica, los animales de ganado de la presente invención se refieren a ganado bovino y porcino.
El término "controlar", "tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye: (1) prevenir la enfermedad, es decir ocasionar que los síntomas o signos clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad aunque todavía no experimente o exhiba los síntomas/signos de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas/signos clínicos; o (3) aliviar la enfermedad, es decir, ocasionar la regresión de la enfermedad o sus síntomas/signos clínicos.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" representa la cantidad de un compuesto que, cuando es administrado a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad y la edad, peso, etcétera, del mamífero al que se va a tratar.
El término "farmacéuticamente aceptable" representa adecuado para el uso en mamíferos, animales de compañía o animales de ganado.
El término "profármaco" se refiere a un derivado bio-reversible de una molécula, es decir un compuesto de la fórmula I de la presente invención. Profármacos pueden alterar la solubilidad, lipofilicidad y distribución in-vivo de los fármacos. Al alterar de modo deliberado estas propiedades clave, es posible mejorar la absorción, mejorar el tiempo de inicio, reducir el metabolismo de primer paso, permitir el desarrollo de formulaciones acuosas IV y lograr el suministro dirigido. Además, los profármacos son útiles para mejorar el suministro transdérmico, enmascarar el sabor, reducir al mínimo el dolor de la inyección, mejorar la estabilidad, etcétera. En situaciones en donde el farmacóforo mismo conduce a deficientes propiedades de suministro, los profármacos son una de las pocas estrategias que se pueden emplear para recuperar el compuesto altamente activo. Incluidos dentro del alcance de la presente invención están todos los profármacos de los compuestos de la fórmula I que se pueden preparar a través de métodos estándar conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Los profármacos de los compuestos de la fórmula I se pueden preparar siguiendo los métodos descritos en "Prodrugs of phosphates, phosphonates, y phosphinates", Krise JP, Stella VJ, Advanced Drug Delivery Reviews, 19: (2) 287-310 MAY 22 1996; "Targeted Prodrug Design to Optimize Drug Delivery". Hyo-Kyung Han y Gordon Amidon. AAPS PharmSci 2000; 2 (1) article 6; "Profármacos", L. Prokai y K. Prokai-Tatrai, Chapter 12 in Injectable Drug Development: Techniques to Reduce Pain y Irritation. Interpharm Press, Buffalo Grove, IN, 1999; "Improved oral drug delivery: Solubility limitations overeóme by the use of prodrugs", Fleisher D,
Bong R, Stewart BH, Advanced Drug Delivery Reviews, 19: (2) 1 15-130 MAY 22 1996; o "Preparation and hidrolysis of water soluble, non-irritating prodrugs of pharmaceuticals with oxaalkanoic acids", .Crooks, Peter Anthony; Cynkowski, Tadeusz; Cynkowska, Grazyna; Guo, Hong; Ashton, Paul. PCT Int. Appl. (2000), 65 pp.
Los compuestos que tienen la misma formula molecular aunque difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio son denominados "isómeros".
Incluidos dentro del alcance de los compuestos descritos están todos los isómeros (por ejemplo, cis-, trans-, enantiómeros, o diastereómeros) de los compuestos descritos en la presente solos así como en cualesquiera mezclas. Todas estas formas, que incluyen enantiómeros, diastereómeros, cis, trans, syn, anti, solvatos (incluyendo hidratos), tautómeros, y mezclas de los mismos, están incluidas en los compuestos descritos.
De manera específica, los compuestos de la presente invención son compuestos de la fórmula I en donde R1 es -NR R5, -S02R6, -C(=0)NR4R4, -SR4, -S(C=0)R4, -C1-4alquilo sustituido con -SR4, -S(C=0)R4, -C(=0)NR4R5, o -S02R6; o R1 es -OC1-8alquilo sustituido con -SR4, -S(C=0)R4, -C(=0)NR4R5, o -S02R6.
De modo específico, los compuestos de la presente invención son compuestos de la fórmula I en donde R1 es -NR4R5, -S02R6, o -C- alquilo sustituido con -SR4, -S(C=0)R4, -C(=0)NR4R5, o -S02R6.
De forma específica, los compuestos de la presente invención
son compuestos de la fórmula I en donde R1 es -C-Malquilo sustituido con -SR4, -S(C=0)R4, o -S02R6
De manera especifica, los compuestos de la presente invención son compuestos de la fórmula I en donde un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en donde R1 es un metilo sustituido con -SR4, -S(C=0)R4, o -S02R6.
De modo específico, los compuestos de la presente invención son compuestos de la fórmula I en donde R1 es un metilo sustituido con -SH, o -S(C=0)CH3.
De forma específica, los compuestos de la presente invención son compuestos de la fórmula I en donde R es -NHCi.6alquilo sustituido -SH, -SC^alquilo, o -S(C=0)Ci-4alquilo.
De manera específica, los compuestos de la presente invención son compuestos de la fórmula I en donde R2 es H o Ci^alquilo.
De modo específico, los compuestos de la presente invención son compuestos de la fórmula I en donde R2 es Ci^alquilo.
De forma específica, los compuestos de la presente invención son compuestos de la fórmula I en donde R3 es H, OH, o C1-6alquilo opcionalmente sustituido con OH, CN, halo, NO2, OCi.6alquilo, SH, SC^ 4alquilo, S(C=O)Ci-4alquilo, o -0(C=0)CMalquilo.
De manera específica, los compuestos de la presente invención son compuestos de la fórmula I en donde R3 es H o Ci^alquilo opcionalmente sustituido con OH, OCi^alquilo, SH, o SCi^alquilo.
De modo específico, los compuestos de la presente invención son compuestos de la fórmula I en donde R1 es -NR4R5, -S02R6, -C(=0)NR4R4, -SR4, -S(C=0)R4, -C^alquilo sustituido con -SR4, -S(C=0)R4, -C(=0)NR4R5, o -S02R6; o R1 es -OC1-8alqu¡lo sustituido con -SR4, -S(C=0)R4, -C(=0)NR R5, o -S02R6; R2 es H o C^alquilo; y R3 es H o Ci^alquilo opcionalmente sustituido con OH, OCi^alquilo, SH, o SC alquilo.
De forma específica, los compuestos de la presente invención son compuestos de la fórmula I en donde R1 es -NR R5, -S02R6, o -C-i^alquilo sustituido con -SR4, -S(C=0)R4, -C(=0)NR R5, o -S02R6; R2 es H o d- alquilo; y R3 es H o Ci^alquílo opcionalmente sustituido con OH, OCi. 4alquilo, SH, o SCi^alquilo.
De modo específico, los compuestos de la presente invención son compuestos de la fórmula I en donde R1 es -Ci^alquilo sustituido con -SR4, -S(C=O)R4, o -SO2R6; R2 es H o C^alquilo; y R3 es H o C1-4alquilo.
De forma específica, los compuestos de la presente invención son compuestos de la fórmula I en donde R1 es metilo sustituido con -SH, o -S(C=0)CH3; R2 es H o C^alquilo; y R3 es H o C1-4alquilo.
De manera específica, los compuestos de la presente invención son compuestos de la fórmula I en donde R1 es metilo sustituido con -SH, o -S(C=O)CH3; R2 es H o Ci^-alquilo; y R3 es H o C^alquilo
De manera específica, los compuestos de la presente invención son compuestos de la fórmula I en donde R1 es un metilo sustituido con -SH, o -S(C=0)CH3; R2 es H o metilo; y R3 es H o metilo.
Los ejemplos de la presente invención incluyen:
1 ) ácido (6f?,7R)-3-{3-[(acet¡lsulfanil)metil]-2-metilbencil}-7-{[(2Z)- 2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxíl¡co;
2) ácido (6 ?,7f?)-3-{4-[(acetilsulfanil)metil]-2-metilbencil}-7-{[(2Z)- 2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico;
3) ácido (6R,7 :?)-3-{5-[(acetilsulfanil)metil]-2-metilbencil}-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-8-oxo-5-t¡a-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico;
4) ácido (eRJRJ-S-ÍS-Kacetilsulfani metil^.B-dimetilobencilH-{[(22^-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico¡
5) ácido (6/?,7R)-3-{3-[(acetilsulfanil)metil]-5-(hidroximetil)-2,6-dimetilobencil}-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}- 8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico;
6) ácido (6f?,7/?)-3-{4-[(acetilsulfanil)metil]-2,6-dimetilobencil}-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico;
7) ácido (6f?,7f?)-3-(3-{[(acetilsulfanil)acetil]am¡no}-2-met¡lbencil)- 7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiirnino)acetil]arnino}-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico;
8) ácido (6 ?,7 )-3-(5-{[(acetilsulfanil)acetil]amino}-2-metilbencil)-
7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-8-oxo-5-tia-1-azab¡ciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxíl¡co;
9) ácido (6R,7R)-3-(4-{[(acet¡lsulfanil)acetil](prop¡lo)am¡no}benc¡l)-7-{[(2Z)-2-(2-am¡no-1 ,3-t¡azol-4-¡l)-2-(metoxümino)acetil]amino}-8-oxo-5-tia-1-azabic¡clo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico;
10) ácido (6f?,7f?)-3-(3-{[(acetilsulfanil)acetil](metil)amino}bencil)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]arnino}-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico;
11) ácido (6 7R)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2- (metoxiimino)acetil]amino}-3-(3-{[(metilosulfanil)acetil]amino}bencil)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico¡
12) ácido (6R,7R)-3-(3-{[(acetilsulfanil)acetil]amino}bencil)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2- carboxílico;
13) ácido (6R,7f?)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-8-oxo-3-{3-[propan-2-il(sulfanilacetil)amino]bencil}-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2- carboxílico;
14) ácido (6 ?,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-¡l)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-3-{2,3-dimetiio-5-[(metilsulfonil)amino]benci^
5-tia-1 -azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2- carboxílico;
15) ácido (6 ?,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-3-{2,4-dimetilo-5-[(metilsulfonil)amino]benci
5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2- carboxílico;
16) ácido (6R fl)-7-{[(2Z)-2-(2-am¡no-1 ,3-tiazol-4-¡l)-2-(metox'fimino)acet¡l]amino}-3-{3-[m
azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico;
17) ácido (6 ?,7 ?)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2- (metoxi¡mino)acetil]amino}-3-{3-[(metilsulfonil)amino]bencil}-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2- carboxílico;
18) ácido (6f?,7f?)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-3-{3-metox^
tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2- carboxílico;
19) ácido (6f?,7^)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiim¡no)acetil]amino}-3-{3-metil-5-[(^^
tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxíl¡co;
20) ácido (6 7f?)-3-(5-{[2-(acetilsulfanil)etil]sulfamoil}-2-metilbencil)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico;
21) ácido (6f?,7 ?)-3-(3-{[2-(acetilsulfanil)etíl](etil)sulfamoil}bencil)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-¡l)-2-(metoxiimin^^
azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico;
22) ácido (6 7/?)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2- (metoxiimino)acetil]amino}-3-[2-metoxi-5-(metilosulfamoil)bencil]-8-oxo-5-tia-1-azabicíclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico;
23) ácido (6«,7f?)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-
(metoxiimino)acetil]amino}-3-[3-(metilosulfamoil)bencil]-8-oxo-5-tia-1-azabic¡clo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico;
24) ácido (6/?,7/?)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-3-[2-metil-5-(metilosulfamoil)bencil]-8-oxo-5-^^ azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico¡
25) ácido (6R,7f?)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-3-[3-(dimetilosulfamoil)bencil]-8-oxo-5-tia-^ azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico;
26) ácido (6f?,7/?)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-3-[3-metoxi-5-(metilosulfamoil)bencil]-8-oxo-5 azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico;
27) ácido (6 7R)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-3-[3-metil-5-(metilosulfamoil)bencil]-8-oxo-5-tia-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico; o
28) ácido (6 7K)-7-{[(22 2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2- (metox¡im¡no)acetil]amino}-3-[2-m
azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico;
Los siguientes esquemas de reacción ilustran los procedimientos sintéticos generales de los compuestos de la presente invención. Todos los materiales de partida son preparados mediante procedimientos descritos en esos esquemas o a través de procedimientos conocidos por alguien con experiencia ordinaria en la técnica.
ESQUEMA I
Como se muestra en el Esquema I, un compuesto de la estructura (2) se puede preparar a partir de un arilbromuro (1) en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano (THF), en presencia de un reactivo de organolitio adecuado como butillitio y un cloruro de alquil estaño adecuado tal como cloruro de tributilestaño a temperaturas entre -78°C y temperatura ambiente durante varias horas. En la reacción, R2 y R3 son como se definieron de manera previa. Y es d-ß alquilo. Un compuesto de la estructura (4) podría ser sintetizado utilizando el proceso de acoplamiento Stille mediante reacción de un estannano adecuado (2) con un compuesto de la estructura (3) (preparado de acuerdo con los métodos descritos en el documento EP0416410) en presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como
tris(dibencilidinacetona)dipaladio y un ligando fosfina adecuado como tris(2-furil)fosfina a temperaturas elevadas hasta reflujo en solventes apróticos dipolares apropiados tales como THF, 1 ,4-dioxano o N-metil-2-pirrolidona. El grupo de protección puede ser cualquier grupo adecuado tal como di-ter-butil dicarbonato, para-metoxibencil éter, para-nitro bencil éter, o trifenilmetilo.
Un compuesto de la estructura (5) puede ser preparado a partir de un compuesto de la estructura (4) a través de la adición de un reactivo de mesilación adecuado tal como cloruro de mesilo en presencia de una base impedida apropiada como diisopropiletilamina (DIPEA) o 2,2,6,6-tetrametilpiperidina en un solvente adecuado como diclorometano (DCM) a temperaturas entre -78°C y temperatura ambiente durante varias horas.
Un compuesto de la estructura (6) puede ser sintetizado a partir de un compuesto de la estructura (5) mediante S-alquilación utilizando un nucleófilo adecuado seguido por la remoción del grupo protector P. En esta reacción, X es SR4 o S(C=0)R4. Por tanto, los compuestos de la estructura (5) pueden reaccionar con un nucleófilo apropiado tal como ácido tioacético en presencia de una base impedida adecuada tal como DIPEA o 2,2,6,6-tetrametilpiperidina en un solvente aprótico polar adecuado como DMF, THF, DIVISO o acetonitrilo a temperaturas entre 0°C y temperatura ambiente durante varias horas. El grupo de protección P puede ser removido de manera subsecuente a través de los procedimientos conocidos por alguien con experiencia en la técnica. Por ejemplo, cuando el grupo protector P es di-ter-butil dicarbonato o para-metoxibencil éter, las condiciones de desprotección
adecuadas involucran reacción con un ácido tal como ácido trifluoroacético en un solvente como diclorometano a temperaturas entre 0°C y temperatura ambiente durante varias horas.
El Esquema II ¡lustra un método alternativo para preparar un compuesto de la presente invención.
ESQUEMA II
manera previas. P es un grupo protector adecuado conocido por alguien con experiencia en la técnica. Como se muestra en le Esquema II, un compuesto de la estructura (7) se puede preparar mediante A/-alquilación de una fenilamina comercialmente disponible correspondiente usando un electrofilo adecuado tal como metilyoduro o cloruro de metan sulfonilo en presencia de hidruro metálico apropiado o bases de organolitio tales como hidruro de sodio o butillitio en solventes próticos polares tales como THF o DMF a temperaturas que varían desde -78°C hasta temperatura ambiente.
Un compuesto de la estructura (8) en donde R4 es hidrógeno se puede preparar a partir de un compuesto de la estructura (7) mediante reacción con un reactivo de estannilación adecuado tal como bistributilestaño en presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como tetraquistrifenilfosfina en un solvente no-polar adecuado como tolueno a temperaturas que varían desde la temperatura ambiente hasta reflujo durante varias horas. De manera alternativa, el hidrógeno en la porción amina puede ser sustituido de modo adicional por la estructura de condensación (8) con derivados de ácido carboxílico tal como el ácido acetiltioglicólico comercialmente disponible en presencia de agentes de acoplamiento tal como hexafluorofosfato de 0-(7-Azabenzotriazol-1-il)-ty/VJV' A/Metrametiluron¡o y una base impedida adecuada tal como diisopropiloetilamina o solventes apróticos polares de 2,2,6,6-tetraina adecuados como DMF o THF a temperaturas entre 0°C y reflujo durante varias horas.
Usando el proceso de acoplamiento Stille mediante la reacción de un estannano apropiado (8) con un compuesto de la estructura (3) (se puede preparar de acuerdo con los métodos descritos en el documento EP0416410) en presencia de catalizador de paladio adecuado tal como tris(dibencilidinacetona)dipaladio y un ligando fosfina adecuado como tris(2-furil)fosfina a temperaturas elevadas hasta reflujo en un solvente tal como THF o 1 ,4-dioxano, o un solvente aprótico dipolar tal como N-metil-2-pirrolidona proporciona un compuesto de la estructura (9).
Un compuesto de la estructura (10) de la presente invención se
puede preparar a través de compuestos de la fórmula (9) en donde P es un grupo protector adecuado a través de procedimientos de desprotección conocidos por alguien con experiencia en la técnica. Por ejemplo, cuando el grupo protector P es di-ter-butil dicarbonato, para-metoxibencil éter, para-nitro bencil éter, o trifenilmetilo las condiciones de desprotección adecuadas involucran reacción con un ácido tal como ácido trifluoroacético en un solvente tal como diclorometano a temperaturas entre 0°C y temperatura ambiente durante varias horas.
El Esquema III ilustra otro método alternativo para preparar un compuesto de la presente invención.
ESQUEMA III
Como se muestra en el Esquema III, un compuesto de la estructura (12) se puede preparar mediante reacción de un compuesto comercialmente disponible (11) con un derivado amina apropiado tal como etanolamina en un solvente aprótico polar adecuado tal como THF o DMSO a temperaturas que varían desde -78°C hasta reflujo durante varias horas. La sulfonamida resultante reacciona entonces con un reactivo de estannilación adecuado tal como bistributiltina en presencia de un catalizador de paladdio adecuado como paladio tetraquistrifenilfosfina en un solvente no polar apropiado como tolueno a temperaturas que varían desde temperatura ambiente hasta reflujo durante varias horas. De manera subsecuente, la adición de un reactivo de mesilación adecuado como cloruro de mesilo en presencia de una base impedida apropiada tal como diisopropiletilamina (DIPEA) o 2,2,6,6-tetrametilpiperidina en un solvente adecuado tal como diclorometano (DCM) a temperaturas entre -78°C y temperatura ambiente durante varias horas proporciona el compuesto de metan sulfonilo (13).
Un compuesto de ia estructura (14) se puede preparar a partir de un compuesto de la estructura (13) mediante S-alquilación utilizando un nucleófilo adecuado. Por tanto, los compuestos de la estructura (14) se pueden hacer reaccionar con un nucleófilo adecuado tal como ácido tioacético en presencia de una base impedida adecuada tal como DIPEA o 2,2,6,6-tetrametilpiperidina en un solvente aprótico polar adecuado como DMF, THF, DMSO o acetonitrilo a temperaturas entre 0°C y temperatura ambiente durante varias horas. Siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema II
mediante el empleo del proceso de acoplamiento Stille y la condición de desprotección proporciona un compuesto de la presente invención (15).
De modo adicional, muchos de los compuestos tienen grupos funcionales reactivos que por lo general necesitan ser derivados con un grupo protector a fin de evitar reacciones colaterales indeseables. Por ejemplo, los grupos funcionales tales como alcoholes, grupos ácido, y aminas generalmente son protegidos en tanto que se lleva a cabo una reacción en un sitio diferente en la molécula, y después el grupo protector es subsecuentemente removido siguiendo la transformación química deseada. El uso de esos grupos protectores puede seguir los métodos estándar en la síntesis de química orgánica, como se describe, por ejemplo, en T. W. Green y P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, New York City: John Wiley & Sons, 1991. Por tanto, como ejemplo, los grupos protectores tales como los siguientes pueden ser empleados para proteger grupos amino, hidroxilo, y otros adecuados de reactividad relacionada: grupos acilo carboxílicos, tales como grupos formilo, acetilo, trifluoroacetilo; grupos alcoxicarbonilo, tales como etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo (BOC), ß, ß, ß-tricloroetoxicarbonilo (TCEC), ß-yodoetoxicarbonilo; grupos ariloxicarbonilo, tales como benciloxicarbonilo, p-metoxibencilxicarbonilo, fenoxicarbonilo; grupos trialquil sililo, como trimetilsililo y t-butildimetilsililo (TBDMS); y se pueden emplear grupos tales como tritilo, tetrahidropiranilo, viniloxicarbonilo, o-nitrofenilsulfenilo, difenilfosfinilo, p-toluensulfonilo, y bencilo. El grupo protector puede ser removido, después de la completación de la reacción
sintética de interés, a través de procedimientos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Por ejemplo, un grupo BOC puede ser eliminado por medio de acidólisis, un grupo tritilo por medio de acidólisis o hidrogenólisis, TBDMS mediante tratamiento con iones fluoruro y TCEC mediante tratamiento con zinc.
Sales Farmacéuticas
El compuesto de la fórmula I puede ser usado en su forma nativa o como una sal. En casos en donde se desea la formación de un ácido no tóxico estable es o sal de base, puede ser apropiada la administración del compuesto como una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I incluyen las sales de acetato, ascorbato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, etoglutarato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, glicerofosfato, hexafluorofosfato, hibenzato, hidrocloruro/cloruro, hidrobromuro/bromuro, h id royod uro/yod uro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógeno, fosfato/dihidrógeno fosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Composición/Formulación
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser elaboradas mediante procesos bien conocidos en la técnica, por ejemplo a través de mezclado, disolución, granulación, elaboración de gragea, levigación, emulsificación, encapsulado, atrapamiento, procesos de liofilización o deshidratación por aspersión.
Las composiciones farmacéuticas para uso de acuerdo con la presente invención se pueden formular de una manera conveniente utilizando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares, los cuales facilitan el procesamiento del compuesto activo en las preparaciones, que se pueden usar a nivel farmacéutico. La formulación adecuada depende de la ruta de administración seleccionada. Los excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables son conocidos de manera general por aquellos con experiencia en la técnica y por tanto están incluidos en la presente invención. Dichos excipientes y vehículos se describen, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., New Jersey (1991).
Las formulaciones de la invención pueden ser diseñadas para ser de corta duración, liberación rápida, acción prolongada, liberación prolongada, o liberación controlada. De manera específica, la formulación de la invención puede ser una forma de liberación prolongada. Por tanto, las formulaciones farmacéuticas también pueden ser formuladas para liberación controlada o para liberación lenta.
Dosificación
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso en la presente invención incluyen composiciones en donde los ingredientes activos están contenidos en una cantidad suficiente para lograr el propósito deseado, es decir, el control o el tratamiento de infecciones. De modo más específico, una cantidad terapéuticamente efectiva representa una cantidad de compuesto efectiva para evitar, aliviar o reducir los síntomas/signos de infecciones o prolongar la sobrevivencia del individuo que es tratado.
La cantidad de componente activo, el cual es el compuesto de esta invención, en la composición farmacéutica y forma de dosificación unitaria de la misma, se puede variar o ajustar ampliamente dependiendo de la forma de administración, la potencia del compuesto particular y la concentración deseada. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva está dentro de la capacidad de aquellos con experiencia en la técnica. De manera general, la cantidad de componente activo variará entre 0.01 % hasta 99% en peso de la composición.
De modo general, una cantidad terapéuticamente efectiva de dosificación de componente activo estará en el rango de aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal/día, de preferencia aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal/día. Se comprenderá que las dosificaciones pueden variar dependiendo de los requerimientos de cada individuo y la severidad de las infecciones.
La dosis deseada puede ser presentada de manera conveniente
en una dosis individual o como dosis divididas administradas en intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más sub-dosis por día. Asimismo, se comprenderá que la dosificación inicial administrada se puede incrementar más allá del nivel superior anterior a fin de lograr rápidamente la concentración en plasma deseada. Por otra parte, la dosificación inicial puede ser menor a la óptima y la dosificación diaria puede ser incrementada de forma progresiva durante el curso del tratamiento dependiendo de la situación particular. Si se desea, la dosis diaria también puede ser dividida en múltiples dosis para la administración, por ejemplo, dos hasta cuatro veces por día.
Usos Médicos v Veterinarios
Los compuestos de la presente invención proporcionan agentes antibacteriales de cefalosporina novedosos para el tratamiento de infecciones de enfermedad respiratoria de bovino en Ganado vacuno ocasionadas por patógenos respiratorios Gram-negativos tales como Mannheimia haemolytica (M. haem.), Pasteurella multocida (P. multo), e Histophilus somni con actividad antibacterial relativamente baja contra patógenos zoonóticos tales como Escheríchia coli (E.coli.) Salmonella y Campylobacter.
Pruebas Antibacteriales
Los compuestos de la presente invención fueron probados contra una variedad de organismos Gram-negativos y Gram-positivos usando las técnicas estándar industriales descritas en Methods for Dilution Antimicrobial
Susceptibility Tests for Bacteria That grow Aerobically; Approved Standard -Eighth Edition, M07-A8, Vol. 29 No. 2 Replaces M07-A7 Vol. 26 No. 2. Los resultados de la evaluación se muestran en los Cuadros I. Los datos demuestran una muy buena actividad antibacterial contra patógenos BRD M. haem. y P. multo, y actividad reducida al mínimo contra E. coli. La quinta columna muestra el margen de selectividad E. coli sobre P. multo. Cuando se compara la actividad contra tres aislados con aquella del fármaco para la salud humana comercializado de cefepima (tamizado en el mismo panel), los compuestos ejemplificados de la presente invención muestran una selectividad >200 veces mayor sobre E.coli.
La síntesis de compuestos de la presente invención se ilustra de manera adicional a través de los siguientes ejemplos. Los materiales de partida y varios intermediarios utilizados en los ejemplos se pueden obtener a partir de fuentes comerciales, o se preparan con facilidad a partir de compuestos orgánicos comercia Imente disponibles, usando métodos bien conocidos por alguien con experiencia en la técnica.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1
Preparación de ácido (6R.7 )-3-f3-r(acetilsulfanil)met¡n-2-met¡lbencil)-7-(f(2Z)-2-(2-am¡no-1,3-tiazol-4-il)-2-(metoxi¡mino)acetinamino)-8-oxo-5-tia- 1-azabiciclor4.2.01oct-2-en-2-carboxílico
Etapa 1
Preparación de [2-metil-3-(tributilestannanil)fenillmetanol
Se agrega butil litio (65.5 mL, 164 mmol) mediante goteo a una solución de (3-bromo-2-metilfenil)metanol (15.0g, 76.6 mmol) en THF (165 mL) a -78°C. Después de 1 hora a -78°C se agrega cloruro de tributilestaño (45.0 mL, 164 mmol) y la mezcla es llevada hasta temperatura ambiente durante un período de 3 horas agitada después durante 12 horas. Se agregó cloruro de amonio (100 mL), seguido por agua (100 mL) a 0°C. Después de permitir el calentamiento hasta temperatura ambiente la mezcla es extraída con dietiléter (3 x 100 mL). Los extractos combinados son deshidratados sobre sulfato de magnesio, filtrados y el solvente removido bajo presión reducida para dar el compuesto de título como un aceite, el cual es purificado por medio de cromatografía de columna, eluyendo con heptano puro a 30% acetato de etilo/heptano (20.5g): H NMR (CDCI3): 7.37-7.31 (2H), 7.20-7.17 (1H), 4.72 (2H), 2.42 (3H), 1.57-1.50 (6H), 1.39-1.31 (6H), 1.11-1.07 (6H), 0.90 (9H).
Etapa 2
Preparación de 4-metoxibencil (6f?,7f?)-7-(f(2Z)-2-(2-r(ter-butox¡carbonil)amino1-1 ,3-tiazol-4-ill-2-(metoxiimino)acetinamino)-3-[3-(hidroximetil)-2-metilbencil1-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.01oct-2-en-2-carboxilato
Se agregó tris(2-furyl)fosfina (352mg, 1.50 mmol) a 4-metoxibencil (6f?I7R)-7-{[(2Z)-2-{2-[(fer-butoxicarbonil)amino]-1 ,3-tiazol-4-il}-2-(metoxi¡mino)acetil]amino}-3-(clorometil)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxilato (descrito en EP0416410, 5.00g, 7.67 mmol) en dioxano (75 ml_), seguido por tris(dibencilid¡nacetona)dipalad¡o (693mg, 0.75 mmol) después [2-metil-3-(tributilestannanil)fenil]metanol (3.70g, 8.99 mmol, Etapa 1) y la mezcla calentada hasta 75°C durante 24 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el solvente es removido bajo presión reducida para dar el compuesto de título. El material crudo es purificado utilizando cromatografía de columna eluyendo a partir de 30% acetato de etilo/heptano hasta acetato de etilo puro para dar un sólido (3.16g); m/z (Cl) 738 [M+H]+.
Etapa 3
Preparación de 4-metoxibencil (6 7R)-7-ff(2Z)-2-(2-r(ter-butoxicarbonil)amino1-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxi¡mino)acet¡llamino)-3-(2-metil-3-{[(metilsulfonil)oxi1metilo)bencil)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.01oct-2-en-2-carboxilato
Se agregó cloruro de metanosulfonilo (0.40 mL, 5.10 mmol) seguido por DIPEA (1.18 mL, 6.78 mmol) a una solución enfriada con hielo del producto de la Etapa 2 (2.50g, 3.39 mmol) en DCM (26.1 mL). Después de agitar a 0°C durante 16 horas, la mezcla es diluida con acetato de etilo (30 mL), lavada con agua, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y el solvente removido bajo presión reducida para dar el compuesto de título como un sólido (2.76g) que es usado en la siguiente etapa sin purificación adicional. m/z (C\) 816 [M+H]+.
Etapa 4
Preparación de 4-metoxibencil (6R,7 )-3-(3-f(acetilsulfanil)metil1-2-metilbencil)-7 r(2Z)-2-(2-f(/er-butoxicarbonil)amino1-1 ,3-tiazol-4-ilV2-(metox¡imino)ac^til1amino)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclof4.2.01oct-2-en-2-carboxilato
Se agregó ácido tioacético (0.47 mL, 6.37 mmol) seguido por DIPEA (0.56 mL, 3.19 mmol) a una solución del producto de la Etapa 3 (2.6g, 3.2 mmol) en DMF (20 mL) a 0°C. Después de la agitación durante 1.5 horas se agregó acetato de etilo. La mezcla es lavada con agua, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y el solvente removido bajo presión reducida para dar el compuesto de título como un residuo, el cual es purificado de manera adicional utilizando cromatografía de columna eluyendo a partir de heptano puro hasta EtOAc puro para dar un sólido: (2.3g); m/z (Cl) 796 [M+H]+.
Etapa 5
Preparación de ácido (6 7/?)-3-(3-í(acetilsulfanil)metil1-2-metilbencil)-7-([(2Z)-2-(2-am¡no-1.3-tiazol-4-il)-2-(metoxiim¡no)acetillaminoV oxo-5-tia-1-azabiciclof4.2.0loct-2-en-2-carboxílico.
Se agregó TFA (10 mL) a una solución del producto de la Etapa 4 (2.00g, 2.51 mmol) en DCM (20 mL). Después de 3 horas, es diluida con tolueno (10 mL), se remueve el solvente bajo presión reducida y el aceite resultante purificado utilizando cromatografía de columna de fase inversa eluyendo a partir de agua pura hasta MeCN puro para dar el compuesto de título como un sólido de color amarillo pálido (750mg). 1HNMR (DMSO-d6): 9.65 (1 H), 7.20-6.97 (3H), 6.78 (1 H), 5.76-5.70 (1 H), 5.18 (1 H), 4.15 (2H), 3.85 (3H), 3.80 (2H). 3.37 (1 H), 3.15 (1H), 2.34 (3H), 2.16 (3H). m/z (Cl) 576 [M+1]+.
EJEMPLO 2
Preparación de ácido (6R,7R)-3-(4-r(acetilsulfanil)metin-2-metilbencil>-7- (f(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetinamino)-8-oxo-5-tia- 1-azabicicloF4.2.01oct-2-en-2-carboxílico
Siguiendo el procedimento general del Ejemplo 1 , las Etapas 1-5, y haciendo variaciones no-criticas pero utilizando (4-bromo-3-metilofenil)metanol comercialmente disponible como un intermediario, se obtuvo el compuesto de título. (31mg) 1HNMR (DMSO-d6): 9.56 (1 H), 6.94-7.01 (3H), 6.71 (1 H), 5.65 (1 H), 5.11 (1 H), 3.97 (2H), 3.78 (3H), 3.66 (2H), 3.29 (1 H), 3.09 (1 H), 2.27 (3H), 2.13 (3H). m/z (Cl) 576 [M+H]+.
EJEMPLO 3
Preparación de ácido (6 7 ?)-3-f5-r(acetilsulfanil)metil1-2-metilbencil>-7-fí(2Z)-2-(2-amino-1.3-t¡azol-4-il)-2-(metoxiimino)acet¡namino -8-oxo-5-tia- 1-azabiciclor4.2.01oct-2-en-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 , las Etapas 1-5, y haciendo variaciones no-criticas pero utilizando alcohol 3-Bromo-4-metilbencílico comercialmente disponible como un intermediario, se obtuvo el compuesto de título. HNMR (DMSO-d6): 9.63 (1 H), 7.06 (3H), 6.79 (1 H), 5.71 (1 H), 5.17 (1 H), 4.03 (2H), 3.85-4.03 (4H), 3.70 (1 H), 3.23 (2H), 2.33 (3H), 2.19 (3H). m/z (Cl) 576 [M+H]+.
EJEMPLO 4
Preparación de ácido (6R,7f?)-3-(3-r(acetilsulfanil)met¡n-2,6- dimetilobencil)-7-(r(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-in-2- (metoxiimino)acetil1amino>-8-oxo-5-tia-1-azabiciclof4.2.01oct-2-en-2- carboxílico
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 , las Etapas 1-5, y haciendo variaciones no-criticas pero utilizando (3-bromo-2,4-dimetilofenil)metanol (descrito en el documento W010129379) como un intermediario, se obtuvo el compuesto de título. 1HNMR (DMSO-d6): 9.57 (1 H), 7.12 (1 H), 6.99 (1 H), 6.77 (1 H), 5.69 (1 H), 5.12 (1 H), 4.13 (2H), 4.07 (2H), 3.96 (2H), 3.84 (3H), 2.93 (2H), 2.35 (3H), 2.24 (3H), 2.18 (3H). m/z (Cl) 590 [M+H]+.
EJEMPLO 5
Preparación de ácido (6 7R)-3-/3-r(acetilsulfanil)met¡n-5-(hidroximetil)- 2,6-dimetilobencil)-7-{r(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-in-2- (metoxiimino)acetinamino>-8-oxo-5-tia-1-azabiciclof4.2.01oct-2-en-2- carboxílico
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 - Etapas 2-5, y haciendo variaciones no-criticas pero utilizando el producto de Etapa 3, Ejemplo 5 como un intermediario, se obtuvo el compuesto de título. HNMR (DMSO-d6): 9.57 (1 H), 7.22 (1 H), 6.77 (1 H), 5.66 (1 H), 5.11 (1 H), 4.43 (2H), 4.13 (3H), 3.96 (1 H), 2.89 (2H), 2.34 (3H), 2.16 (3H), 2.13 (3H). m/z (Cl) 620 [M+H]+.
Etapa 1
Preparación de (5-bromo-4,6-dimet¡lbencen-1 ,3-diil)dimetanodiil diacetato
Se agregó acetato de sodio (33.6g, 389mmol) a urna solución de
3-bromo-1 ,5-bis(cloromet¡l)-2,4-dimetilbenceno (descrito en el documento WO08151288, 54.8g, 194mmol) en DMF (120 mL) y la mezcla se calentó hasta 80°C durante 16 horas. La mezcla es enfriada hasta temperatura ambiente y se agregó agua (100 mL). La pasta es filtrada, lavada con agua (200 mL) y secada en un horno de vacío a 45°C durante 48 horas para dar un sólido (61.4g). 1HNMR (DMSO-d6): 7.31 (1 H), 5.11 (4H), 2.37 (6H), 2.05 (6H).
Etapa 2
Preparación de (5-bromo-4,6-dimetilbencen-1 ,3-diil)dimetanol
Se agregó hidróxido de potasio (24.1g, 429mmol) a urna mezcla de (5-bromo-4,6-dimetilbencen-1 ,3-diil)dimetanodiil diacetato (61.4g, 186.4mmol) en metanol (300mL) y la mezcla fue calentada hasta 50°C durante 1 hora. El solvente es removido bajo presión reducida y el sólido diluido con agua (600 mL) y ácido 3N clorhídrico (175 mL). La mezcla es sometida a agitación durante 10 minutos 10 minutes y el precipitado es filtrado y secada en un horno de vacío durante la noche para dar un sólido (42.9g).): HNMR (DMSO-d6): 7.35 (1 H), 5.15 (2H), 4.50 (4H), 2.35 (6H).
Etapa 3
Preparación de [3-bromo-5-((fter-but¡l(dimetil)silil1oxi)metil)-2.4-dimetilfenillmetanol
Se agregaron ter-Butildimetilosilil cloruro (6.15g, 408.8 mmol), ¡midazol (3.15g, 44.9 mmol) y DMAP (0.05g, 0.41 mmol) a una solución de (5-bromo-4,6-dimetilobencen-1 ,3-diil)dimetanol (10. Og, 41 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla sometida a agitación durante 16 horas. La mezcla es diluida con agua (400 mL) y extraída con acetato de etilo (1400 mL). Los elementos orgánicos son lavados con ácido 1 N clorhídrico (200 mL), carbonato de hidrógeno sódico saturado (200 mL) y secados sobre sulfato de sodio y el solvente removido bajo presión reducida para dar un sólido húmedo. El sólido es diluido con heptano (50 mL), filtrado y lavado con heptano (10 mL) para dar un sólido de color blanco (3.75g). 1HNMR (DMSO-d6): 7.30 (1H), 5.05 (1H), 4.62 (2H), 4.40 (2H), 2.22 (6H), 0.82 (9H), 0.10 (6H).
EJEMPLO 6
Preparación de ácido (6 7 ?)-3-(4-r(acetilsulfanil)met¡n-2,6- dimetilobencil)-7-U(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-in-2- (metoxiim¡no)acetinamino)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclof4.2.01oct-2-en-2- carboxílico
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 , las Etapas 1-5, y haciendo variaciones no-criticas pero utilizando (4-bromo-3,5-dimetilofenil)metanol comercialmente disponible como un intermediario, se obtuvo el compuesto de titulo. 1HNMR (DMSO-d6): 9.58 (1 H), 6.94 (2H), 6.78 (1 H), 5.66 (1 H), 5.11 (1 H), 4.02 (2H), 3.92 (2H), 3.84 (3H), 2.95 (2H), 2.35 (3H), 2.21 (6H). m/z (Cl) 590 [M+H]+.
EJEMPLO 7
Preparación de ácido (6/?,7f?)-3-(3-(f(acetilsulfanil)acet¡namino)-2- metilbencil)-7-(r(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2- (metoxiimino)acetinamino>-8-oxo-5-tia-1-azabiciclor4.2.01oct-2-en-2- carboxílico
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 , Etapas 2 y 5, y haciendo variaciones no-criticas pero utilizando el producto de Etapa 2, Ejemplo 7 como un intermediario, se obtuvo el compuesto de título. (58mg) 1HNMR (DMSO-d6) 9.60 (1 H), 9.56 (1H), 7.10 (1 H), 7.04 (1 H), 6.90 (1H), 6.74 (1 H), 5.67 (1 H), 5.12 (1 H), 3.79 (3H), 3.77 (2H), 3.74 (1 H), 3.32 (1 H), 3.10 (1H), 2.32 (3H), 2.02 (3H). m/z (Cl) 618.7 [M+H]+.
Etapa 1
Preparación de 2-metil-3-(tributilestannanil)anilina
2-amino-6-bromotolueno (comercialmente disponible, 1.00g, 5.38 mmol), bistributiltina (3.86g, 6.45 mmol) y paladio tetraquistrifenilfosfina (0.62g, 0.54 mmol) se mezclaron juntos en un recipiente de reacción para micro-ondas y calentados a 120°C durante 8 horas. Se removió el solvente bajo presión reducida y el aceite de color negro resultante es purificado utilizando cromatografía de columna eluyendo a partir de heptano puro hasta EtOAc puro para dar el compuesto de título como un aceite transparente: (2.51 g) miz (Cl) 396 [M+H]+.
Etapa 2
Preparación de S-(2-(r2-metil-3-(tributilestannanil)fen¡l1amino)-2-oxoetil) etantioato
agregó hexafluorofosfato 0-(7-Azabenzotriazol-1-il)- ?/, /,?/',?/'-tetrametiluronio (3.20 g, 8.24 mmol) seguido por DIPEA (2.43 mL, 13.9 mmol) a una solución de 2-metil-3-(tributilestannanil)anilina (2.51g, 6.34 mmol) y ácido acetiltioglicólico comercialmente disponible (0.94g, 6.97 mmol) en THF (31.7 mL) a 0°C y la mezcla de reacción es sometida a agitación durante 2 horas. La mezcla es diluida con acetato de etilo, lavada dos veces con NaHCO3 saturado, después con salmuera, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada. El producto crudo es purificado adicionalmente utilizando cromatografía de columna eluyendo a partir de heptano puro hasta EtOAc puro para dar un residuo oleoso: (2.49g) m/z (Cl) 512.1 [M+Hf.
EJEMPLO 8
Preparación de ácido (6f?.7f?)-3-(5-fr(acetilsulfanil)acetil1amino)-2- metilbencil)-7-^rf2Z)-2-f2-amino-1.3-tiazol-4-in-2- (metoxiimino)acetinamino)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclor4.2.01oct-2-en-2- carboxílico
Siguiendo el procedimento general del Ejemplo 7, y haciendo variaciones no-criticas pero utilizando el producto 3-bromo-4-metilanilina comercialmente disponible como un material de partida, se obtuvo el compuesto de título. 1HNMR (DMSO-d6): 10.15 (1 H), 9.64 (1 H), 7.42 (1 H), 7.27 (1 H), 7.08 ( H), 6.79 (1 H), 5.73-5.70 (1 H), 5.14 (1 H), 3.90-3.72 (7H). 3.32 (1H), 3.16 (1 H), 2.37 (3H), 2.19 (3H). m/z (Cl) 619 [M+1]+.
EJEMPLO 9
Preparación de ácido (6/?.7R)-3-(4- (f(acetilsulfanil)acetil1(propilo)amino)bencil)-7-(r(2Z)-2-(2-amino-1 .3-tiazol-4-in-2-(metoxiimino)acetil1amino)-8-oxo-5-tia-1 -azabiciclof4.2.01oct- 2-en-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 7, y haciendo variaciones no-criticas pero utilizando comercialmente disponible 4-bromo-N-propilobencenamina, se obtuvo el compuesto de título. 1HNMR (DMSO-d6): 9.62 (1 H), 8.13 (1 H), 7.37 (2H), 7.32 (2H), 7.16 (1 H), 6.76 (1 H), 6.73 (1 H), 5.74 (1 H), 5.20 (1 H), 3.99 (1 H), 3.83 (3H), 3.48-3.60 (3H), 3.21 (1 H). 2.27 (3H), 1.39 (2H), 0.81 (3H). m/z (Cl) 647 [M+H]+.
EJEMPLO 10
Preparación de ácido (6 7 ?)-3-(3- (r(acetilsulfaninacetill(metinamino)bencil)-7-fr(2Z)-2-(2-arnino-1,3-tiazol-4- H)-2-(metoxiimino)acetH1amino>-8-oxo-5-tia-1-azabiciclof4.2.01oct-2-en-2-
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 7, y haciendo variaciones no-criticas pero utilizando 3-bromo-N-metiloanilina comercialmente disponible, se obtuvo el compuesto de título. 1HNMR (DMSO- d6): 9.55 (1 H), 7.37 (1 H), 7.18-7.26 (3H), 6.70 (1 H), 5.67 (1 H), 5.12 (1 H), 3.87 (1 H), 3.77 (3H), 3.63 (1 H), 3.47 (1 H), 3.10-3.20 (3H), 2.22 (3H). m/z (Cl) 619 [M+H]\
EJEMPLO 11
Preparación de ácido (6 7/?)-7-(r(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2- (metox¡imino)acet¡namino)-3-(3-(r(metilosulfanil)acetil1amino)bencil)-8- oxo-5-tia-1-azabiciclor4.2.01oct-2-en-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 7, y haciendo
variaciones no-criticas pero utilizando 3-(tributilestannanil)anilina (descrita en el documento WO8907097) y ácido ( etiltio)acético comercial mente disponible, se obtuvo el compuesto de título.1HNMR (DMSO-d6): 10.05 (1H), 9.61 (1H), 7.54 (1H), 7.45 (1H), 7.25 (1H), 6.98 (1H), 6.77 (1H), 5.72 (1H), 5.17 (1H), 3.94 (1H), 3.84 (3H), 3.57 (1H), 3.48 (1H), 3.25 (2H), 3.20 (1H), 2.16 (3H). m/z (Cl) 577 [M+H]+.
EJEMPLO 12
Preparación de ácido (6 ,7R)-3-(3-{r(acetilsulfanil)acetil1amino)bencil)-7- {r(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetinamino)-8-oxo-5-tia- 1-azabiciclor4.2.0loct-2-en-2-carboxilico
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 7, y haciendo variaciones no-criticas pero utilizando 3-(tr¡butilestannanil)anilina (descrita en el documento WO07124435) y ácido acetiltioglicólico, se obtuvo el compuesto de título. 1HNMR (DMSO-d6): 10.05 (1H), 9.61 (1H), 7.54 (1H), 7.45 (1H), 7.25 (1H), 6.98 (1H), 6.77 (1H), 5.72 (1H), 5.17 (1H), 3.94 (1H), 3.84 (3H), 3.57 (1H), 3.48 (1H), 3.25 (2H), 3.20 (1H), 2.16 (3H). m/z (Cl) 577 [M+H]+.
EJEMPLO 13
Preparación de ácido (6R.7ffl-7- r(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-in-2- (metoxiimino)acetinamino)-8-oxo-3-(3-fpropan-2- il(sulfanilacetil)amino1bencil)-5-t¡a-1-azabiciclor4.2.01oct-2-en-2- carboxílico
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 , Etapas 2 y 5, y haciendo variaciones no-criticas pero utilizando el producto de Etapa 2, Ejemplo 13 como un intermediario, se obtuvo el compuesto de título. 1HNMR (DMSO-de): 10.07 (1 H), 9.60 (1 H), 7.51 (1 H), 7.45 (1 H), 7.25 (1 H), 6.98 (1 H), 6.76 (1 H), 5.73 (1 H), 5.16 (1 H), 3.97 (1 H), 3.81-3.85 (4H), 3.56 (1 H), 3.47 (1 H), 3.32 (2H), 3.08 (1 H), 1.23 (6H). m/z (Cl) 605 [M+H]+.
Etapa 1
Preparación de S-(2-oxo-2-([3-(tributilestannanil)fenil1amino}etil) etantioato
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 7, Etapa 2, y
haciendo variaciones no-criticas pero utilizando 3-(tributilestannanil)anilina (descrita em el documento WO07124435) y ácido acetiltioglicólico comercialmente disponible, se obtuvo el compuesto de título: (1.03g) m/z (Cl) 498 [M+H]+.
Etapa 2
Preparación de A/-(propan-2-in-2-sulfanil-/V-í3- (tributilestannanil)feninacetamida
Se agregó hidróxido de sodio (60mg, 1.50 mmol) a una mezcla del producto de la Etapa 1 (500mg, 1.00 mmol) y isopropil bromuro (1 13 L, 1.20 mmol) en DMF (1 ml_). Después de la agitación a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla es particionada entre salmuera y acetato de etilo. La capa orgánica es separada, secada sobre sulfato de magnesio y el solvente removido bajo presión reducida para dar un aceite. El producto crudo es purificado adicionalmente utilizando cromatografía de columna eluyendo a partir de heptano puro hasta EtOAc puro para dar el compuesto de título como un residuo oleoso (150mg); m/z (Cl) 498 [M+H]+.
EJEMPLO 14
Preparación de ácido (6 7/?)-7-ir(2Z)-2-f2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2- (metoxiimino)acet¡namino>-3-(2,3-dimetil-5-r(metilsulfonil)ami
8-oxo-5-tia-1-azabiciclof4.2.01oct-2-en-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 , Etapas 2 y 5, y haciendo variaciones no-criticas pero utilizando el producto de Etapa 2, Ejemplo 14 como un intermediario, se obtuvo el compuesto de título: (50mg): 1HNMR (DMSO-de): 9.59 (1 H), 9.43 (1 H), 6.91-6.93 (2H), 6.76 (1 H), 5.70 (1 H), 5.13 (1 H), 3.94 (1 H), 3.84 (3H), 3.74 (1 H), 3.28 (1 H), 3.18 (1 H), 2.92 (3H), 2.22 (3H), 2.08 (3H). m/z (Cl) 595 [M+H]+.
Etapa 1
Preparación de A -(3-bromo-4,5-dimetilfenil)metansulfonamida
Se agregó cloruro de metanosulfonilo (1.15ml_, 15.0 mmol) a 3-bromo-4,5-dimetilanilina (2.0g, 10.0 mmol) y piridina (6.4 mL, 79.3 mmol) en DCM (40mL) a 0°C. Después de calentar hasta temperatura ambiente la
mezcla es sometida a agitación durante 3 horas. Se agregó agua y la mezcla fue lavada con 6M HCI. La capa orgánica fue secada sobre MgS04l filtrada y evaporada para dar un residuo, que es purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo com 15% EtOAc/heptano para dar el compuesto de título: (1.5g) 1HNMR (DMSO-d6): 7.28 (1 H), 6.98 (1 H) , 6.45 (1 H), 2.99 (3H), 2.31 (6H).
Etapa 2
Preparación de A/-[3,4-dimetilo-5- (tributilestannanil)fenillmetansulfonamida
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 7, Etapa 1 , y haciendo variaciones no-criticas pero utilizando el producto de la Etapa 1 (Example14), se obtuvo el compuesto de título: (0.8g) m/z (Cl) 486 [M-H].
EJEMPLO 15
Preparación de ácido (6R.7ffl-7-ir(2Z)-2- 2-amino-1,3-tiazol-4-ih-2- (metoxiimino)acetil1amino)-3-(2,4-dimetil-5-f(metilsulfonil)am
8-oxo-5-tia-1-azabiciclor4.2.01oct-2-en-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 14, y haciendo variaciones no-criticas pero utilizando 5-bromo-2,4-dimetiloan¡lina comercialmente disponible como un intermediario se obtuvo el compuesto de título. 1HNMR (DMSO-de): 9.59 (1 H), 8.94 (1H), 7.03-7.05 (2H), 6.76 (1 H), 5.72 (1 H), 5.15 (1 H), 3.84 (1 H), 3.83 (3H), 3.70 (1 H), 3.39 (1 H), 3.29 (1 H), 2.92 (3H), 2.24 (3H), 2.18 (3H). m/z (Cl) 595 [M+H]+.
EJEMPLO 16
Preparación de ácido (6 7R)-7-(r(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-in-2- (metoxiimino)acet¡namino)-3-f3-rmetil(metilsulfonil)amino1bencil)-8-oxo- 5-tia-1-azabiciclor4.2.01oct-2-en-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 14 y haciendo variaciones no-criticas pero utilizando /V-(3-bromofen¡l)-/v'-metilmetansulfonamida (descrita en el documento WO06015829) como un intermediario, se obtuvo el compuesto de título. 1HNMR (DMSO-d6): 9.55 (1 H), 7.20-7.31 (3H), 7.14 (1 H), 6.69 (1H), 5.65 (1 H), 5.10 (1 H), 3.85 (1 H), 3.75-3.78 (4H), 3.41-3.54 (2H), 3.15 (3H), 2.87 (3H). m/z (Cl) 581 [M+H]+.
EJEMPLO 17
Preparación de ácido (6RJR)-7^r(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-m-2-(metoxiimino)acetinamino>-3-(3-r(metilsulfonil)aminolbencil>-8-oxo-5-tia- 1-azabiciclor4.2.01oct-2-en-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 14, y haciendo variaciones no-criticas pero utilizando /V-(3-bromofenil)metansulfonamida comercialmente disponible como un intermediario, se obtuvo el compuesto de título. 1HNMR (DMSO-d6): 9.73 (1 H), 9.63 (1 H), 7.26 (1 H), 7.14 (1 H), 7.07 (1 H), 7.00 (1 H), 5.72 (1 H), 5.16 (1 H), 3.91 (1H), 3.85 (3H), 3.60 (1 H), 3.48 (1 H), 3.20 (1 H), 2.99 (3H). m/z (Cl) 580 [M+H]+.
EJEMPLO 18
Preparación de ácido (6 7 ?)-7-ír(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2- (metoxiimino)acet¡namino)-3-(3-metoxi-5-r(m
oxo-5-t¡a-1-azabiciclor4.2.01oct-2-en-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 14, y haciendo variaciones no-criticas pero utilizando 3-bromo-5-metoxianilina comercialmente disponible, se obtuvo el compuesto de título. LCMS: m/z (Cl) 597 ([M+H]+.
EJEMPLO 19
Preparación de ácido (6R.7R)-7 í(2Z)-2-(2-amino-1.3-t¡azol-4-ih-2- fmetoxiimino)acetinamíno)-3-{3-metil-5-r(rnetilsulfoninamino1bencil)-8- oxo-5-tia-1-azabiciclor4.2.01oct-2-en-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 14, y haciendo variaciones no-criticas pero utilizando 3-bromo-5-metiloanilina comercialmente disponible, se obtuvo el compuesto de título.
1HNMR (DMSO-de): 9.65 (1 H), 6.95 (1 H), 6.89 (1 H), 6.82 (2H),
5.73-5.68 (1 H), 5.16 (1 H), 3.90-3.81 (4H), 3.58 (1 H), 3.46 (1 H), 3.21 (1 H), 2.97 (3H), 2.25 (3H). m/z (Cl) 581 [M+1]+.
EJEMPLO 20
Preparación de ácido (6f?,7 )-3-(5-(f2-(acetilsulfaninetinsulfamoil)-2- metilbencin-7- r(2Z -2-(2-amino-1.3-tiazol-4-in-2- (metoxiimino)acetinamino>-8-oxo-5-tia-1-azabiciclof4.2.01oct-2-en-2- carboxílico
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 , Etapas 2-5, y haciendo variaciones no-criticas pero utilizando el producto de la Etapa 2, Ejemplo 20 como un intermediario, se obtuvo el compuesto de título. 1HNMR (DMSO-d6): 9.63 (1H), 7.76 (1 H), 7.58 (2H), 7.4 (1 H), 6.76 (1 H), 5.74 (1 H), 5.17 (1 H), 3.8-4.0 (4H), 3.25 (2H), 2.85 (4H), 2.3 (6H). m/z (Cl) 669 [M+H]+.
Etapa 1
Preparación de 3-bromo-A/-(2-hidroxietil)-4-metilbencenesulfonamida
Se agregó etanolamina (3.67g, 60.1 mmol) a una solución de cloruro de 3-bromo-4-metilbencenesulfonilo comercialmente disponible (13.5g, 50.1mmol) en THF (100ml_) a 0°C. Después de ser sometida a agitación durante 1 hora, la mezcla es lavada con salmuera, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada para dar el compuesto de título: (12.5g) m/z (Cl) 295 [M+1]+.
Etapa 2
Preparación de A/-(2-hidroxieti0-4-metil-3- (tributilestannanil)bencensulfonamida
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 7, Etapa 1 , y haciendo variaciones no-criticas pero utilizando el producto de Etapa 1 , Ejemplo 20 como un intermediario, se obtuvo el compuesto de título: (0.72g)
miz (Cl) 505 [M+H]+.
EJEMPLO 21
Preparación de ácido (6 ?,7 ?)-3-(3-?G2-(acetilsulfanil)etill(etil)sulfamoil)bencil)-7-(f(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)- 2-(metoxiimino)acetinaminoV8-oxo-5-tia-1-azabiciclof4.2.01oct-2-en-2- carboxílico
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 20, y haciendo variaciones no-criticas pero utilizando cloruro de 3-bromobencenesulfonilo comercialmente disponible y 2-(Etilamino)etanol comercialmente disponible, se obtuvo el compuesto de título. (230mg) 1HNMR (DMSO-d6): 9.57 (1 H), 7.5-7.8 (4H), 6.77 (1H), 6.83 (0.3H), 5.75 (0.7H), 5.55 (0.3H), 5.18 (1H), 4.28 (2H), 4.03 (0.7H), 3.84 (3H), 3.4-3.7 (4H), 3.17 (6H), 1.01 (3H). m/z (Cl) 703 [M+Na]+.
EJEMPLO 22
Preparación de ácido (6 7R)-7 r(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetinamino)-3-r2-metoxi-5-(metilsulfamoil)bencin-8-oxo-5- tia-1 -azabiciclof4.2.01oct-2-en-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 14, y haciendo variaciones no-criticas pero utilizando 3-bromo-4-metox¡-/\/-metilbencensulfonamida (descrita en el documento WO05073244) como un intermediario, se obtuvo el compuesto de título. HNMR (DMSO-d6): 9.66 (1 H), 7.83-7.36 (4?), 6.80 (1H), 5.78-5.72 (1 H), 5.19 (1 H), 4.03 (1 H), 3.85 (3H), 3.70 (1H), 3.52 (1 H). 3.19 (1 H), 2.41 (3H). m/z (Cl) 567 [M+1]+.
EJEMPLO 23
Preparación de ácido (6R.7 ?)-7-ir(2Z)-2-f2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2- (metoxiim¡no)acetinamino)-3-r3-(metilosulfamoil)benc¡n-8-oxo-5-tia-1- azabiciclor4.2.01oct-2-en-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 14, y haciendo variaciones no-criticas pero utilizando 3-bromo-N-metilbencensulfonamida
comercialmente disponible como un intermediario, se obtuvo el compuesto de título. HNMR (DMSO-d6): 9.66 (1H), 7.83-7.36 (4H), 6.80 (1H), 5.78-5.72 (1H), 5.19 (1H), 4.03 (1H), 3.85 (3H), 3.70 (1H), 3.52 (1H). 3.19 (1H), 2.41 (3H). m/z (Cl) 567 [ +1]+.
EJEMPLO 24
Preparación de ácido f6 7R)-7 r(22)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2- (metoxiimino)acet¡namino}-3-F2-metil-5-(metilsulfamoil)bencin-8-oxo-5- tia-1-azabiciclof4.2.01oct-2-en-2-carboxilico
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 14, y haciendo variaciones no-criticas pero utilizando 3-bromo-W-4-dimetilbencensulfonam¡da comercialmente disponible como un intermediario, se obtuvo el compuesto de título. 1HNMR (DMSO-d6): 9.59 (1H), 7.49 (1H), 7.33 (1H), 7.25 (1H), 6.69 (1H), 5.70-5.63 (1H), 5.11 (1H), 3.87 (1H), 3.76 (3H), 3.70 (1H), 3.28 (1H). 3.13 (1H), 2.32 (3H), 2.25 (3H). m/z (Cl) 581 [M+1]+.
EJEMPLO 25
Preparación de ácido (6 7 ?)-7-{r(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-¡l)-2- (metoxiimino)acetinam¡no)-3-í3-(dimetilsulfamoil)bencin-8-oxo-5-tia-1- azabiciclof4.2.01oct-2-en-2-carboxílico
siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 20, y haciendo variaciones no-criticas pero utilizando 3-bromo-/\/, /V-dimetilbencensulfonamida comercialmente disponible como un intermediario, se obtuvo el compuesto de título. 1HNMR (DMSO-de): 9.68 (1 H), 7.70 (1H), 7.64-7.60 (3H), 6.81 (1 H),
5.77-5.72 (1 H), 5.18 (1 H), 4.04 (1 H), 3.88 (3H), 3.73 (1 H), 3.55 (1 H). 3.20
(1H), 2.59 (6H). m/z (Cl) 581 [M+1]+.
EJEMPLO 26
Preparación de ácido (6 7 )-7-(r(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2-(rnetoxiimino)acetinamino)-3-r3-metoxi-5-(metilsulfamoil)bencil1-8-oxo-5- tia-1-azabiciclor4.2.01oct-2-en-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 20, y haciendo variaciones no-criticas pero utilizando cloruro de 3-bromo-5-
metoxibencensulfonilo comercialmente disponible y /V-metilamina comercialmente disponible, se obtuvo el compuesto de título. 1HNMR (DMSO-d6): 9.67 (1 H), 7.31 (1 H), 7.16 (1 H), 7.11 (1H), 6.80 (1 H), 5.77-5.71 (1 H), 5.19 (1H), 3.98 (1 H), 3.85 (3H), 3.81 (3H), 3.67 (1 H), 3.53 (1 H), 3.21 (1 H), 2.42 (3H). m/z (Cl) 597 [M+1]+.
EJEMPLO 27
Preparación de ácido (6 7ffl-7-(r(2Z)-2-(2-amino-1.3-t¡azol-4-il)-2- (metoxiim¡no)acetinamino>-3-r3-metil-5-(metilosulfamoil)bencin-8-oxo-5- tia- -azabicicloí4.2.01oct-2-en-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 20, y haciendo variaciones no-criticas pero utilizando comercialmente disponible 3-bromo-A ,5-dimetilbencensulfonamida como un intermediario, se obtuvo el compuesto de título. 1HN R (DMSO-d6): 9.56 (1 H), 7.45 (1 H), 7.40 (1 H), 7.28 (1 H), 6.69 (1H), 5.69-5.5.63 (1H), 5.10 (1 H), 3.91 (1 H), 3.76 (3H), 3.53 (1H), 3.43 (1 H), 3.13 (1H) 2.32 (3H). m/z (Cl) 581 [M+1]+.
EJEMPLO 28
Preparación de ácido f6R7m-7-(r(2Z)-2-(2-amino-1.3-tiazol-4-il)-2- (metoxiimino)acetinamino)-3-r2-metil-4-(metilsulfon¡l)benc¡n-8-oxo-5-tia- 1-azabiciclof4.2.01oct-2-en-2-carboxílico
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1 , Etapas 2 y 5, y haciendo variaciones no-criticas pero utilizando el producto de Etapa 2, Ejemplo 27 como un intermediario, se obtuvo el compuesto de título. 1HNMR (DMSO-d6): 9.65 (1 H), 7.75 (1 H), 7.69 (1 H), 7.31 (1 H), 6.78 (1 H), 5.75 (1 H), 5.21 (1 H), 3.85 (3H), 4.05-4.40 (2H), 3.45 (1 H), 3.18-3.24 (4H), 2.36 (3H). m/z (Cl) 566 [M+Hf..
Etapa 1
Preparación de tributilf2-metil-4-(metilsulfonil)fenil1estannano
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 7, Etapa 1 , y haciendo variaciones no-criticas pero utilizando 1-bromo-2-metil-4-(metilsulfonil)benceno (descrito en el documento WO08030466) como un intermediario, se obtuvo el compuesto de título: (4.9g) m/z (Cl) 461 [M+H]+.
Claims (28)
1.- Un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: R1 es -NR4R5, -S02R6, -C(=0)NR R4, -SR4, -S(C=0)R4, -S(C=S)R4, -SC(=0)OR4, -SC(=0)NHR4, -SP(=0)(OR4)2; o R1 es -Ci-8alquilo sustituido con -SR4, -S(C=0)R4, -S(C=S)R4, -SC(=0)OR4, -SC(=0)NHR4, -SP(=0)(OR4)2, -C(=0)NR4R5, -S02R6; o R1 es -OC1-8alquilo sustituido con -SR4, -S(C=0)R4, -S(C=S)R4, -SC(=0)OR4, -SC(=0)NHR4, -SP(=0)(OR4)2l -C(=0)NR4R5, o -S02R6; R2 y R3 son de manera independiente -H, -OH, -CN, halo, -N02l"-Ci. ioalquilo, -OCi-ioalquilo, -N(R4)2; o R1 y R3 tomados juntos con los carbonos a los cuales se unen forman un arilo o heteroarilo; R4 es -H o -C-i-10alquilo; R5 es -S02R4', -C(=O)C -10alquilo; R6 es H, d-ealquilo, o NR4R4; en cada presencia, Ci-i0alquilo es opcionalmente sustituido con -OH, -CN, halo, -N02, -OC1-6alquilo, -SH, -SCi^alquilo, -S(C=0)Ci-4alquilo, o -0(C=0)C1-4alquilo; y n es 1 , 2, o 3.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es -NR R5, -S02R6, -C(=O)NR R4, -SR4, -S(C=0)R4, -C^alquilo sustituido con -SR4, -S(C=O)R4, -C(=O)NR4R5, o -S02R6; o R es -OCi-8alquilo sustituido con -SR4, -S(C=0)R4, -C(=O)NR4R5, o -S02R6.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es -NR R5, -S02R6, o -C^alquilo sustituido con -SR4, -S(C=O)R4, -C(=O)NR4R5, o -SO2R6.
4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 -C1-4alquilo sustituido con -SR4, -S(C=O)R4, o -S02R6.
5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 un metilo sustituido con -SR4, -S(C=O)R4, o -S02R6.
6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 un metilo sustituido con -SH, o -S(C=0)CH3.
7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es -NHCi-ealquilo sustituido -SH, -SC^alquilo, o -S(C=O)Ci.4alquilo.
8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R2 es H o Ci^alquilo.
9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R2 es Ci^alquilo.
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R3 es H, OH, o Ci-6alquilo opcionalmente sustituido con OH, CN, halo, NO2, OCi-6alquilo, SH, SC1-4alquilo, S(C=O)Ci-4alquilo, o -0(C=0)Ci^alquilo.
11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R3 es H o Ci^alquilo opcionalmente sustituido con OH, OC1-4alquilo, SH, o SC^alquilo.
12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R es -NR R5, -SO2R6, -C(=O)NR4R4, -SR4, -S(C=O)R4, -C^alquilo sustituido con -SR4, -S(C=O)R4, -C(=0)NR4R5, o -SO2R6; o R1 es -OC1-8alquilo sustituido con -SR4, -S(C=O)R4, -C(=O)NR4R5, o -SO2R6; R2 es H o C1-4alquilo; y R3 es H o C-ualquilo opcionalmente sustituido con OH, OCi. 4alquilo, SH, o SCi^alquilo.
13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 es -NR4R5, -SO2R6, o -C^alquilo sustituido con -SR4, -S(C=0)R4, -C(=O)NR4R5, o -SO2R6, R2 es H o C1-4alquilo; y R3 es H o Ci^alquilo opcionalmente sustituido con OH, OC^alquilo, SH, o SCi^alquilo.
14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 es -C1-4alqu¡lo sustituido con -SR4, -S(C=0)R4, o -S02R6¡ R2 es H o C^alquilo; y R3 es H o C1-4alquilo.
15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 un metilo sustituido con -SH, o -S(C=O)CH3; R2 es H o C1-4alquilo; y R3 es H o C1-4alquilo.
16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 un metilo sustituido con -SH, o -S(C=0)CH3; R2 es H o metilo; y R3 es H o metilo.
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es 1) ácido (6R,7f?)-3-{3-[(acetilsulfanil)metil]-2-metilbencil}-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico; 2) ácido (6f?,7f?)-3-{4-[(acetilsulfanil)metil]-2-metilbencil}-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico; 3) ácido (6R,7f?)-3-{5-[(acetilsulfanil)metil]-2-metilbencil}-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico; 4) ácido (6/?,7 ?)-3-{3-[(acetilsulfanil)metil]-2,6-dimetilobencil}-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-8-oxo-5-tia-1-azabic¡clo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico; 5) ácido (6R,7f?)-3-{3-[(acetilsulfanil)met¡l]-5-(hidroximetil)-2,6-dimetilobencil}-7-{[(22 -2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acet¡l]amino}-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico; 6) ácido (6f?,7f?)-3-{4-[(acetilsulfanil)metil]-2,6-dimetilobencil}-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico; 7) ácido (6f?,7R)-3-(3-{[(acetilsulfanil)acetil]amino}-2-metilbencil)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico; 8) ácido (6^,7f?)-3-(5-{[(acetilsulfanil)acetil]amino}-2-metilbencil)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico; 9) ácido (6R,7 ?)-3-(4-{[(acetilsulfanil)acetil](propilo)amino}bencil)- 7-{[(22)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico; 10) ácido (6R,7R)-3-(3-{[(acetilsulfanil)acetil](metil)amino}bencil)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-¡l)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico; 11) ácido (6f?,7 ?)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-3-(3-{[(metilosulfanil)acetil]amino)bencil)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico; 12) ácido (6R,7f?)-3-(3-{[(acetilsulfanil)acetil]amino}bencil)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiim¡no)acetil]amino}-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico; 13) ácido (6f?,7f?)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-8-oxo-3-{3-[propan-2-il(sulfanilacetil)amino]bencil}-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico; 14)ácido (6R,7f?)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-3-{2,3-dimetil-5-[(metilsulfonil)amino]bencil}-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico; 15) ácido (6f?,7f?)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-3-{2,4-dimetil-5-[(metilsulfonil)amino]bencil^^ 5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico; 16) ácido (6R,7f?)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxi¡mino)acetil]amino}-3-{3-[metil(metilsulfonil)amino]bencil}-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico; 17) ácido (6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1,3-t¡azol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-3-{3-[(metilsulfonil)amino]bencil}-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico; 18) ácido (6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-3-{3-metoxi-5- [(metilsulfonil)amino]bencil}-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico; 19) ácido (eRJR^y-Í^ZJ^^-amino-I.S-tiazoM-il)^-(metoxi¡m¡no)acetil]am¡no}-3-{3-metil-5-[(metilsulfon¡l)am¡no]bencil}-8-oxo-5-t¡a-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico; 20) ácido (6f?,7 ?)-3-(5-{[2-(acetilsulfanil)etil]sulfamoil}-2-metilbencil)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il^ (metoxiimino)acetil]amino}-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico; 21) ácido (6R,7R)-3-(3-{[2-(acetilsulfanil)etil](etil)sulfamoil}bencil)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico; 22) ácido (6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-3-[2-metoxi-5- (metilsulfamoil)bencil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico; 23) ácido (6R7R)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-3-[3-(metilsulfamoil)bencil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico; 24) ácido (6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-3-[2-metil-5-(metilsulfamoil)bencil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxííico; 25) ácido (6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazoM-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-3-[3-(dimetilsulfamoil)bencil]^ 5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxilico; 26) ácido (6f?,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-3-[3-metoxi-5-(metilsulfamoil)bencil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico; 27) ácido (6 R)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)acetil]amino}-3-[3-metil-5-(metilsulfamoil)bencil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico; o 28) ácido (6f?,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)-2- (metox¡¡mino)acetil]amino}-3-[2-metil-4-(metilsulfonil)bencil]-8-oxo-5-tia-1 -azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico.
18 - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
19.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para controlar o tratar infecciones en el ganado ocasionadas por patógenos Gram-negativos.
20.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para el tratamiento de infecciones en mamíferos ocasionadas por patógenos Gram-negativos tales como Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, e Histophilus somni.
21.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar infecciones en ganado vacuno y porcino ocasionadas por patógenos Gram-negativos tales como Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, e Histophilus somni.
22.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar enfermedad respiratoria de bovinos ocasionada por patógenos respiratorios Gram-negativos tales como Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, e Histophilus somni.
23 - El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar enfermedad respiratoria de porcinos ocasionada por patógenos respiratorios Gram-negativos tales como Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, e Histophilus somni.
24 - Un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el control o tratamiento de infecciones en el ganado ocasionadas por patógenos Gram-negativos.
25 - Un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse para el tratamiento de infecciones en mamíferos ocasionadas por patógenos Gram-negativos tales como Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, e Histophilus somni.
26. - Un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento de infecciones en ganado vacuno y porcino ocasionadas por patógenos Gram-negativos tales como Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, e Histophilus somni.
27. - Un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento de enfermedad respiratoria de bovinos ocasionada por patógenos respiratorios Gram-negativos tales como Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, e Histophilus somni.
28 - Un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento de enfermedad respiratoria de porcinos ocasionada por patógenos respiratorios Gram-negativos tales como Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, e Histophilus somni.
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