DK151027B

DK151027B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-methoxy-7beta-(2-aminothiazol-4-ylacetamido)cephalosporiner eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf

Info

Publication number: DK151027B
Application number: DK341775A
Authority: DK
Inventors: Michihiko Ochiai; Akira Morimoto; Yoshihiro Matsushita; Osami Aki; Taiiti Okada; Kenji Kawakita
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1974-08-09
Filing date: 1975-07-28
Publication date: 1987-10-12
Also published as: FR2281369A1; DE2534850C2; DE2534850A1; SE7508913L; CH613457A5; AU8378875A; NL7509391A; SE429757B; GB1518329A; NL180588C; DK341775A; DK151027C

Description

i 151027

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 7<x-methoxy-73- (2-aminothiazol-4-ylacet-amido)cephalosporiner med den almene formel NH0 S. OCH- ί) La

N_U-CH2CONH- -/ N

0J—γ·* (i>

COOH

5 hvori R betyder acetoxymethyl eller 1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl, eller farmaceutisk acceptable salte eller C^^alkoxymethyl-, ot-C-j^alkoxyethyl-, C-j^alkylthiomethyl-, C2_5acyloxymethyl- eller a-C2_5acyloxy-C2_>4alkylestere deraf.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at 10 man a) omsætter et 7a-methoxycephalosporinderivat med formlen

?CH3 j S

h2n--^ \ (II) COOR5 5 hvori R har den ovenfor angivne betydning, og R er et hydrogenatom eller en estergruppe, eller et salt deraf med et 15 aminothiazolyl-eddikesyrederivat med formlen Ϋ) N_!i-CH2COOH (III) hvori R^ er en beskyttet aminogruppe, eller et reaktionsdygtigt derivat deraf, hvorpå man om nødvendigt fjerner estergruppen og beskyttelsesgruppen, eller 20 b) omsætter en 7a-methoxycephalosporinforbindelse med formlen 2 151027 OCEL· ! s

HalCH2COCH2CONH— -^ \ 0J—Myl-R (IV> COOR5 hvori Hal er et halogen, og R og R5 har samme betydninger som ovenfor, eller et salt deraf med thiourinstof, hvorpå man om nødvendigt fjerner estergruppen, eller 5 c) omsætter et 7a-methoxycephalosporinderivat med formlen </\ och3

ii I i A

N_ll-CH2CONH-.--S \ o J—\J-CH2X (VI)

COOH

4 hvori R er en aminogruppe, der eventuelt kan være beskyttet, og X er en acetoxy- eller carbamoyloxygruppe, eller et salt deraf med l-methyl-lH-tetrazol-5-thiol, hvorpå man om nød-10 vendigt fjerner beskyttelsesgruppen, eller dj omsætter en 7a-methoxycephalosporinforbindelse med formlen OCH-, HOOC j g \h(CH9) .CONH-,-/ \ Γ .....(VIII) COOCH2CCl3 [ COOR5 5 hvori R og R har samme betydninger som ovenfor, eller et salt deraf med et reaktivt derivat af et aminothiazolyl-15 eddikesyrederivat med formlen Ϋί J-1 -CH2COOH (III') 3 151027 hvori R^- har samme betydning som ovenfor, i nærværelse af et silyleringsmiddel, hvorpå man fjerner den beskyttede aminoadipoylgruppe og om nødvendigt estergruppen og beskyttelsesgruppen og, om ønsket, omdanner en opnået forbin-5 delse med formlen (I) til et farmaceutisk acceptabelt salt eller en under formlen (I) defineret farmaceutisk acceptabel ester deraf.

Fra svensk fremlæggelsesskrift nr. 416.553 kendes visse 7a-substituerede-7£-acylaminocephalosporansyreforbindelser 10 med antibakteriel virkning, herunder handelsproduktet "CEFOXITIN" (3-carbamoyloxymethyl-7a-methoxy-7-[2-(2-thienyl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylsyre).

Det har vist sig, at de omhandlede forbindelser har en overraskende god antibakteriel virkning i forhold til de kendte 15 forbindelser. Dette illustreres i nedenstående tabel, hvori der er anført minimale hæmningskoncentrationer for de omhandlede forbindelser 7a-methoxy-73-(2-aminothiazol-4-yl-acetamido)-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (A) og 7a-methoxy-7p-(2-aminothiazol—4-yl-acetamido)-3-(1-methyl-20 lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre (B) og for den kendte forbindelse "CEFOXITIN".

Tabel

Mikroorganisme A B Cefoxitin S. aureus 209 P 6,25 1,56 3,13 25 s. aureus 1840 6,25 3,13 3,13 E. coli NIHJ JC-2 3,13 1,56 6,25 E. coli 0-111 1,56 0,78 3,13 E. coli T-7 6,25 6,25 25 K. pneumoniae DT 3,13 0,78 3,13 30 p. vulgaris Eb 58 6,25 1,56 6,25 P. morganii Eb 53 12,5 3,13 12,5

Ps. aeruginosa U 31 >100 >100 >100 S. marcescens IFO 12648 12,5 6,25 25

C c-i--1-=4--i => ΦνΠΛ OA OH C OK C OK

4 151027

Forbindelserne med formlen (I) kan anvendes med 4-carboxyl-syrefunktionen på fri form. De kan om ønsket også anvendes som farmaceutisk acceptable salte, f.eks. salte af natrium, kalium, basiske aminosyrer, f.eks. arginin, ornithin, lysin 5 og histidin, og polyhydroxyalkylaminer, f.eks. N-methyl-glucamin, diethanolamin, triethanolamin og tris-hydroxy-methylaminomethan. Forbindelserne (I) kan også anvendes med deres 4-carboxylgruppe omdannet til et biologisk aktivt esterderivat, der f.eks. fører til et forøget blodspejl og 10 en forlænget virkning. Esterrester, der er gunstige for dette formål, er C^_3alkoxymethylgrupper eller a-C1_3alkoxy-ethylgrupper, såsom mefchoxymethyl, ethoxymethyl, isopropoxy-methyl, α-methoxyethyl og a-ethoxyethyl, C·^ _3 alkyl thiomethyl-grupper, såsom methylthiomethyl, ethylthiomethyl og isopropyl-15 thiomethyl og C2_5acyloxymethylgrupper eller aH^^acyloxy-C2_^alkylgrupper, såsom pivaloyloxymethyl og α-acetoxybutyl.

De omhandlede forbindelser kan foreligge i to tautomere former som vist nedenfor, men i denne beskrivelse vises forbindelserne i thiazolformen, dvs. formel (I):

mo /Sv OCH- NHv .S. OCEL

V \ : 3 V \ : 3

II : A ,1 : A

ir.—1-ch2cohh-:_/ \ --^ m—1-ch2conh-* .v \ ^—ir. J-h J—ir J-R· 20 y 0y y

(j) C00H C00H

Forbindelserne (I) har et bredt antimikrobielt spektrum, dvs. aktivitet mod gramnegative og grampositive bakterier, og udviser især større aktivitet end de kendte cephalospo-riner mod antibiotikaresistente stammer af sådanne gramnega-25 tive bakterier som Escherichia coli, Serratia marcescens og Proteus vulgaris. Forbindelserne (I) er derfor nyttige 5 151027 til behandling af infektioner med ovennævnte bakterier hos mennesker og dyr og giver fortrinlige terapeutiske resultater. I lighed med de kendte cephalosporinlægemidler kan de omhandlede forbindelser indgives til patienter f.eks.

5 ved injektion eller som kapsler, tabletter og granulater og om nødvendigt sammen med fysiologisk acceptable bærestoffer eller excipienser, f.eks. som opløsninger, suspensioner eller faste præparater.

F.eks. kan natrium-7a-methoxy-73-(2-aminothiazol-4-ylacet-10 amido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem- 4-carboxylat indgives intramuskulært i en daglig dosis på omkring 5-20 mg pr. kg legemsvægt i tre til fem separate doser dagligt, og denne terapi er særligt effektiv til behandling af luft- og urinvejsinfektioner.

15 Ved fremgangsmåde a) anvendes udgangsforbindelsen (II) med 4-carboxylgruppen foreliggende i form af et alkalimetalsalt eller et salt med en organisk amin, f.eks. natrium-, kalium- eller triethylaminsaltet, eller i form af en ester, som kan omdannes til en fri carboxylgruppe under milde be-20 tingelser, f.eks. ved indvirkning af syre eller alkali eller ved reduktion. Estergruppen kan f.eks. være β-methyl-sulfonylethyl, trimethylsilyl, dimethylsilenyl, benzhydryl, β,β,β-trichlorethyl, phenacyl, p-methoxybenzy1, p-nitroben-zyl eller methoxymethyl, i udgangsmaterialet (III) be- 25 tyder en aminogruppe, der er beskyttet med en let fjernelig aminobeskyttelsesgruppe, der anvendes i almen peptidkemi, f.eks. t-butoxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, β,β,β-trichlorethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl eller isobornyl-oxycarbonyl, eller med proton. Det reaktive derivat af ud-30 gangsforbindelsen (III) kan f.eks. være et syrehalogenid, syreanhydrid, blandet syreanhydrid, et aktivt amid eller en aktiv ester. Normalt kan denne reaktion udføres glat og med fordel i et opløsningsmiddel. Opløsningsmidlet er et sådant, der ikke indvirker på reaktionen, f.eks. acetone, tetrahydro-35 furan, dioxan, acetonitril, chloroform, dichlormethan, di- 6 151027 dichlorethylen, pyridin, dimethylanilin, dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid eller blandinger af sådanne opløsningsmidler. Selv om der ikke er nogen speciel begrænsning af reaktionstemperaturen, udføres reaktionen 5 normalt under køling eller ved stuetemperatur. Om nødvendigt fjernes beskyttelsesgruppen fra det resulterende 7-methoxycephalosporinderivat for at få et 7-methoxycephalo-sporinderivat med den almene formel (I). Hvad angår fjernelsen af beskyttelsesgrupper, så fjernes f.eks. t-butoxy-10 carbonyl ved hjælp af syre, 3,β,β-trichlorethoxycarbonyl ved reduktion under anvendelse af zink og syre og p-nitro-benzyloxycarbonyl ved katalytisk reduktion. Hvad angår fjernelsen af estergruppen fra 4-carboxylgruppen, så fjernes f.eks. benzhydryl, p-methoxybenzyl ved hjælp af syre; β-15 methylsulfonylethyl ved hjælp af base; trimethylsilyl, di-methylsilenyl ved hjælp af vand alene; β,β,β-trichlor-ethyl ved reduktion under anvendelse af zink og syre og p-nitrobenzyl ved reduktion. Fjernelsen af disse beskyttelsesgrupper kan udføres samtidigt eller successivt. Hvilken 20 beskyttelsesgruppe, der først skal fjernes, bestemmes ved betragtning af beskyttelsesgruppernes art, den påfølgende reaktion og andre faktorer.

Ved fremgangsmåde b) forløber reaktionen glat i et opløsningsmiddel, f.eks. ethvert almindeligt opløsningsmiddel, der ik-25 ke forstyrrer den ønskede reaktion, f.eks. vand, methanol, ethanol, acetone, dioxan, acetonitril, chloroform, ethylen-chlorid, tetrahydrofuran, ethylacetat, dimethylformamid, dimethylacetamid eller en blanding af sådanne opløsningsmidler. Selv om tilsætningen af et syrebindende middel ikke er 30 afgørende, er der tilfælde, hvor reaktionen forløber mere glat i nærværelse af et syrebindende middel, forudsat at tilsætningen af det pågældende middel ikke ændrer cephalosporin-kernen. Som syrebindende middel til dette formål kan nævnes uorganiske og organiske baser, såsom alkalimetalhydroxider, 35 alkalimetalhydrogencarbonater, triethylamin, pyridin og N,N-dimethylanilin. Udgangsforbindelsen (IV) omsættes i form af 7 151027 den fri syre, et alkalimetalsalt, f.eks. natrium- eller kaliumsaltet, eller en ester, såsom dem, der er nævnt ovenfor i forbindelse med 4-carboxylgruppen. Normalt forløber reaktionen glat ved stuetemperatur, men om nødvendigt kan 5 den udføres under opvarmning eller køling.

Den ved fremgangsmåde b) anvendte udgangsforbindelse (IV) kan fås ved omsætning af en 7-aminocephalosporinforbindelse (II) med et 4-halogen-3-oxo-butyrylhalogenid, som kan fås ved omsætning af diketen med et halogen, såsom chlor eller brom 10 (Journal of the Chemical Society 92/ 1987 (1910)).

Ved fremgangsmåde c) omsættes forbindelserne (VI) normalt i form af natrium- eller kaliumsalte eller et andet salt af 4-carboxylfunktionen.

l-Methyl-lH-tetrazol-5-thiolen kan ganske vist anvendes i fri 15 form, men den kan med fordel anvendes som alkalimetalsalt, f.eks. natrium- eller kaliumsalt. Denne reaktion udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel. Til dette formål kan f.eks. anvendes vand, tungt vand eller et organisk opløsningsmiddel, der er let blandbart med vand, og som ikke deltager i reak-20 tionen, f.eks. dimethylformamid, dimethylacetamid, dioxan, acetone, alkohol, acetonitril, dimethylsulfoxid og tetra-hydrofuran. Reaktionstemperaturen og -tiden afhænger bl.a. af de aktuelle materialer og det anvendte opløsningsmiddel, men kan i almindelighed udvælges henholdsvis i området på 25 0°C til 100°C og i området på fra nogle få timer til adskil lige dage. Reaktionen udføres fortrinsvis i nærheden af neutralpunktet, dvs. ved pH 2-8 og til opnåelse af endnu bedre resultater ved pH 5-8. Denne reaktion kan undertiden bringes til at forløbe mere glat ved tilsætning af et kvaternært 30 ammoniumsalt med overfladeaktivitet, f.eks. trimethylbenzyl-ammoniumbromid, triethylbenzylammoniumbromid eller triethyl-benzylammoniumhydroxid, til reaktionssysternet. Mere tilfredsstillende resultater kan opnås ved at udføre reaktionen i en atmosfære af en inaktiv gas, f.eks. nitrogen, for at for-35 hindre atmosfærisk oxidation af thiolen.

8 151027

Ved fremgangsmåde d) kan 4-carboxylgruppen i udgangsmaterialet (VIII) være fri eller forestret som i tilfældet med forbindelsen (II) ovenfor, for så vidt den aktuelle ester ikke er skadelig for den tilsigtede reaktion. Reaktionen gennem-5 føres i et egnet opløsningsmiddel og i nærværelse af et si-lyleringsmiddel, såsom et trisubstitueret silylderivat af et elektronegativt substitueret amid. Reaktionen forløber glat ved en temperatur på -20 til 50°C, normalt i området på 15-45°C. Opløsningsmidlet kan f.eks. være chloroform, di-10 chlormethan, acetonitril eller dioxan.

Det ovennævnte negativt substituerede trisubstituerede silylderivat er en forbindelse, der fremstilles ved omsætning af et elektronegativt substitueret amid eller imid med et trisubstitueret silylhalogenid. Som amid eller imid kan næv-15 nes succinimid, phthalimid, cyanoacetamid, trifluoracetamid og trichloracetamid. Særligt nyttige til den ønskede reaktion er N-trimethylsilyltrifluoracetamid og N-trimethylsilyl-phthalimid. Det resulterende reaktionsprodukt underkastes, som det forekommer i reaktionsblandingen eller efter en egnet 20 behandling, såsom koncentrering eller isolering, en reaktion, der fører til fjernelse af den beskyttede aminoadipoylgrup-pe. Denne reaktion udføres normalt under lignende betingelser som dem, der anvendes til fjernelse af β,β,β-trichlorethoxy-carbonyl. Den består således f.eks. i reaktion med zink og · 25 vandig eddikesyre eller vandig myresyre. Reaktionen kan normalt udføres tilfredsstillende ved stuetemperatur, idet området på 10-40°C er nyttigt.

Forbindelserne (I), der opnås ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåder, kan renses ved i og for sig kendte procedurer, 30 f.eks. søjlekromatografi, ekstraktion, udfældning og omkrystallisation.

Aminothiazolyleddikesyrederivaterne (III) kan f.eks. fremstilles ved, at man omsætter en chlormyresyrehalogenethylester med thiocyanat til dannelse af et 2-halogenethoxycarbonyl- 9 151027 isothiocyanat, omsætter den således opnåede forbindelse med ammoniak til dannelse af et N-(2-halogenethoxycarbonyl)-thio-urinstof, omsætter forbindelsen med en ω-halogeneddikesyre-alkylester til dannelse af en 2-(2'-halogenethoxycarbonyl-5 amino)-thiazol-4-yleddikesyrealkylester og hydrolyserer alky lesteren til opnåelse af en 2-(21-halogenethoxy-carbonyl-amino)-thiazol-4-yleddikesyre. Alternativt kan 2-(2'-halogen-ethoxy-carbonylamino)-thiazol-4-yleddikesyre fremstilles ved, at man omsætter en 2-aminothiazol-4-yleddikesyrealkylester 10 med en chlormyresyre-2-halogenethylether og hydrolyserer den således opnåede 2-(2'-halogenethoxycarbonylamino)-thiazol- 4-yleddikesyrealkylester.

Halogenet, der substituerer 2-stillingen i ethylgruppen i chlormyresyreethylestrene, kan f.eks. være chlor, brom og/el-15 ler fluor, og der kan være 1-3 sådanne halogenatomer til stede som substituenter. Således anvendes almindeligt trichlor-, dibrom- og andre forbindelser. Thiocyansyre kan til dette formål anvendes i sin frie form, men normalt omsættes den mere bekvemt som et af saltene med alkalimetaller, f.eks. natrium 20 eller kalium, salte med tungmetaller, f.eks. kobber eller bly, eller som ammoniumsaltet. Denne reaktion forløber glat i et opløsningsmiddel. Det opløsningsmiddel, der normalt anvendes, er fortrinsvis ikke-protonisk opløsningsmiddel, såsom acetone, methylethylketon, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, 25 ether, benzen eller toluen. Med fordel udføres reaktionen ved en lav temperatur for at undgå uønskede sidereaktioner. Normalt kan reaktionen udføres glat indenfor et område på fra 5 til -20°C.

Det således opnåede 2-halogenethoxycarbonyl-isothiocyanat er 30 så reaktionsdygtigt, at det normalt ikke isoleres, men reaktionsblandingen som sådan underkastes den næste behandling, dvs. reaktion med ammoniak til dannelse af et N-(2-halogenethoxycarbonyl) -thiourinstof . Denne ammoniakadditionsreaktion kan udføres ved at indføre ammoniak i den reaktionsblan-35 ding, der opnås ved ovennævnte fremstillingstrin for 2-halo- 151027 ίο genethoxycarbonyl-isothiocyanat, men normalt fraskilles metal-halogenidet eller ammoniumhalogenidet, der er dannet som biprodukt ud fra en chlormyresyre-2-halogenethylester og et thiocyanatsalt først ved filtrering, og derpå indføres ammo-5 niak i filtratet. Ammoniaken kan tilsættes i gasformig tilstand, eller der kan indføres en opløsning af ammoniak i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. methanol eller ethanol. Reaktionen udføres fortrinsvis ved en lav temperatur, normalt i området på 5 til -10°C.

10 Reaktionen af en ω-halogenacetoeddikesyreforbindelse med et N-(2-trichlorethoxycarbonyl)-thiourinstof til dannelse af en 2-(2'-trichlorethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yleddikesyre udføres normalt med fordel i et opløsningsmiddel og i nærværelse af en base. Opløsningsmidlet kan være ethvert sådant, 15 der er i stand til at opløse de to udgangsmaterialer, og som samtidig ikke forstyrrer den ønskede reaktion. Man kan således f.eks. anvende alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol, ketoner, såsom acetone, methylethylketon, ethere, såsom ethylether, tetrahydrofuran, dioxan og blandinger der-20 af. Denne reaktion forløber glat i nærværelse af en base.

Som baser kan f.eks. nævnes organiske tertiære baser, såsom pyridin, picolin, guinolin, isoquinolin, triethylamin, tri-butylamin, N-methyl-piperidin, N-methyl-morpholin, N,N-di-methylanilin og Ν,Ν-diethylanilin. Reaktionen forløber ved 25 stuetemperatur, men der er tilfælde, hvor reaktionen fremskyndes ved opvarmning. En opvarmningstemperatur i nærheden af kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel er normalt fordelagtig. Som ω-halogenacetoeddikesyrealkylester kan der f.eks. anvendes methyl-m-chloracetoacetat, ethyl-m-chloraceto-30 acetat, methyl-co-bromacetoacetat eller ethyl-m-bromacetoacetat.

Omsætningen af en 2-aminothiazol-4-yleddikesyrealkylester med 2-trichlorethyl-chlorformiat til dannelse af en 2-(21-halogen-ethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yleddikesyrealkylester udføres normalt glat i et opløsningsmiddel og i nærværelse af en base.

35 Opløsningsmidlet kan være ethvert sådant, der ikke forstyrrer 11 151027 den ønskede reaktion. Normalt anvendes et ikke-protonisk organisk opløsningsmiddel, såsom chloroform, dichlormethan, dichlorethylen, carbontetrachlorid, chlorbenzen, ether, tetrahydrofuran, dioxan, acetone eller methylethylketon, el-5 ler en blanding af sådanne opløsningsmidler. Basen kan være enhver sådan, der er i stand til at optage eller forene sig med det i løbet af reaktionen som biprodukt dannede hydro-genhalogenid, og som ikke forstyrrer reaktionen. Således kan der normalt anvendes organiske tertiære baser, såsom 10 pyridin, picolin, quinolin, isoquinolin, triethylamin, tri-butylamin, N-methylpiperidin, N-methylmorpholin, N,N-di-methylanilin eller Ν,Ν-diethylanilin. Selv om reaktionen forløber glat ved stuetemperatur, kan reaktionssystemet eventuelt afkøles eller opvarmes.

15 Den således opnåede 2-(2'-halogenethoxycarbonylamino)-thiazol- 4-yleddikesyreester hydrolyseres partielt til en 2-(2'-halo-genethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yleddikesyre. Denne hydrolysereaktion udføres i et opløsningsmiddel og i nærværelse af en base. Opløsningsmidlet er fortrinsvis et, der er i 20 stand til at opløse både den som udgangsmateriale anvendte ester og basen. Således anvendes normalt en blanding af vand og et organisk opløsningsmiddel, der er blandbart med vand, såsom ethanol eller acetone. Som base anvendes normalt en uorganisk stærk base, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid 25 eller bariumhydroxid. Denne reaktion udføres med fordel ved en temperatur nær stuetemperatur for at undgå uønskede sidereaktioner . 1 de følgende eksempler er alle temperaturerne ukorrigerede, og procenterne er alle på vægtbasis, medmindre andet er angi-30 vet.

12 151027

Fremstilling af udgangsmaterialer (I) Fremstilling af 2-(2',2',21-trichlorethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yleddikesyre.

(1) I 250 ml acetone opløses 25,2 g kaliumthiocyanat, og me-5 dens opløsningen afkøles ved -20°C, tilsættes dråbevis 50 g 2,2,2-trichlorethylchlorformiat. Efter at den dråbevise tilsætning er afsluttet, omrøres blandingen ved denne temperatur i 30 minutter. Det udfældede kaliumchlorid filtreres fra. Til filtratet sættes 26 g 17%'s methanolisk ammoniak ved -10°C. 10 Blandingen omrøres i 45 minutter, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleres. Den sirupsagtige remanens omkrystalliseres af vandigt methanol, hvorved fås 21,8 g N-(2,2,2-trichlor-ethoxycarbonyl)-thiourinstof som farveløse prismer, der smelter ved 189-190°C.

15 Elementæranalyse for C^Hc-Cl^^C^S:

Beregnet: C 19,10, H 2,00, N 11,14

Fundet: C 19,22, H 1,96, N 11,50.

(2) I 3 ml ethanol opløses 500 mg N-(2,2,2-trichlorethoxy-carbonyl) -thiourinstof, 416 mg ethyl-a)-bromacetoacetat og 20 363 mg Ν,Ν-dimethylanilin, og opløsningen omrøres ved stue temperatur i 24 timer. Efter at opløsningsmidlet er afdestilleret under reduceret tryk, opløses remanensen i chloroform og vaskes én gang med 10%'s saltsyre og derpå tre gange med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid. Efter tørring 25 over magnesiumsulfat koncentreres chloroformlaget, og den olieagtige remanens ledes gennem en søjle af silicagel og elueres med en l:l-blanding af benzen og chloroform. Ovennævnte isolerings-rensningsprocedure giver 540 mg ethyl-2-(2',2',2'-trichlorethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl-acetat, 30 smp. 91-92°C.

Elementæranlyse for C-^qH^CI^^O^S ;

Beregnet: C 33,21, H 3,07, N 7,75

Fundet: C 33,38, H 2,85, N 7,73 13 151027 (3) I 3 ml acetone opløses 500 mg N-(2,2,2-trichlorethoxy-carbonyl) -thiourinstof, 328 mg ethyl-m-chloracetoacetat og 237 mg pyridin, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 24 timer. Derefter giver en lignende behandling som i 5 eksempel 2 502 mg ethyl-2-(2',2',2'-trichlorethoxycarbonyl-amino)-thiazol-4-yl-acetat. Dette produkt er identisk med forbindelsen fremstillet ved proceduren beskrevet ovenfor under (2).

(4) I 100 ml dichlormethan opløses 18,6 g ethyl-2-aminothi-10 azol-4-yl-acetat og 11,1 g triethylamin, og medens opløsningen afkøles med is, tilsættes drå eis 23,3 g 2,2,2-trichlor-ethylchlorformiat. Efter at den dråbevise tilsætning er afsluttet, omrøres blandingen i 1 time, hvorefter der sættes 50 ml vand til reaktionsblandingen.

15 Det organiske lag skilles fra, vaskes to gange med 10%'s saltsyre og en gang med vand, derpå en gang med 10%'s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og to gange med mættet vandig natriumchloridopløsning. Derpå tørres over magnesiumsulfat, magnesiumsulfatet filtreres fra, og dichlormethanet 20 fjernes ved destillation. Til den resulterende olieagtige remanens sættes 80 ml ethanolf og bundfaldet filtreres fra (ureageret ethyl-2-aminothiazol-4-yl-acetat: 9,7 g). Filtratet koncentreres og ledes gennem en søjle af silicagel og elueres med en l:l-blanding af chloroform og benzen. Ovennævn-25 te isolerings-rensningsprocedure giver 12,2 g ethyl-2- (2’ ,2 1,21-trichlorethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl-acetat.

Dette produkt er identisk med forbindelsen fremstillet ovenfor ifølge (2).

(5) I en blanding af 50 ml vand og 50 ml methanol opløses 30 5,9 g ethy 1-2- (2^2^21 -trichlorethoxycarbonylamino) -thiazol- 4-yl-acetat og 1,3 g natriumhydroxid, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 4 timer. Hovedparten af methanolet aides tilleres under reduceret tryk, og remanensen vaskes med 14 151027 20 ml ethylacetat, gøres sur med 10%'s saltsyre og ekstra-heres to gange med 50 ml portioner ether. Etherekstrakten vaskes med vand, tørres og koncentreres. Proceduren giver 3,1 g 2-(21,21,2'-trichlorethoxycarbonylamino)-thiazol-4-5 yl-eddikesyre, smp. 164-164,5°C.

Elementæranalyse for CgH^Clg^O^S:

Beregnet: C 28,81, H 2,12, N 8,40

Fundet: C 28,92, H 2,20, N 8,44.

(II) Fremstilling af 2-(β,β,β-trichlorethoxycarbonylamino)-10 thiazol-4-yl-acetylchlorid-hydrochlorid.

I 20 ml dichlormethan suspenderes 6,67 g 2-(β,β,β-trichlor-ethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl-eddikesyre, og medens suspensionen omrøres under køling med is, tilsættes 4,15 g fint knust phosphorpentachlorid, hvorpå den suspenderede 15 syre opløses fuldstændigt. Efter et tidsrum på ca. 5 minutter udskilles frisk krystallinsk stof. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time, hvorefter bundfaldet filtreres fra og vaskes med petroleumsether. Proceduren giver 6,59 g (udbytte 84,8%) 2-(β,β,β-trichlorethoxycarbonylamino)-thiazol-20 4-yl-acetylchlorid-hydrochlorid, smp. 109,7°C (dekomponering).

Elementæranalyse for CgHgOg^C^S .HCl:

Beregnet: C 24,73, H 1,81, N 7,21

Fundet: C 24,40, H 1,63, N 6,94.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de 25 efterfølgende eksempler.

Eksempel 1.

(1) I 10 ml dichlormethan opløses 1,638 g benzhydryl-7a-methoxy-7β-aminocephalosporanat og, medens opløsningen køles med is, tilsættes 1,5 ml pyridin og umiddelbart derefter 30 2,70 g 2-(β,β,β-trichlorethoxycarbonylamino)- thiazol-4-yl- acetylchlorid-hydrochlorid. Blandingen omrøres i 15 minutter. Den omrøres vderliaere ved stuetemperatur i 20 minutter, 15 151027 hvorefter den hældes i isvand og ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatlaget vaskes med 0,5 N saltsyre, vand, en 5%'s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og en mættet vandig natriumchloridopløsning i den nævnte rækkefølge, hvorpå 5 det tørres over magnesiumsulfat. Derefter afdestilleres ethylacetatet, hvorved fås en olieagtig remanens. Olien renses ved kromatografi på silicagel. Proceduren giver 1,096 g (udbytte 39,9%) benzhydryl-7a-methoxy-7P-[2-(β,β,β-trichlorethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl-acetamido]-cepha-10 losporanat.

Det infrarøde absorptionsspektrum (KBr) for dette produkt viser en absorption for β-lactam ved 1770 cm Det kernemagnetiske resonansspektrum (60 Mc, i deuteriochloroform) for produktet viser en singlet, der må tilskrives 3-acetyl-15 gruppen, ved 1,98 ppm, en singlet som følge af 2-methylenprotoner ved 3,33 ppm, en singlet som følge af 7a-methoxy ved 3,34 ppm, en singlet, der må tilskrives methylenprotonerne i thiazolyleddikesyredelen, ved 3,74 ppm, en singlet som følge af methylenprotonerne i trichlorethoxycarbonyl ved 20 4,84 ppm, en kvartet som følge af 3-methylenprotoner ved 4,90 ppm, en singlet for 6-hydrogenet ved 5,05 ppm, en singlet, der må tilskrives 5-hydrogenet i thiazolringen, ved 6,57 ppm, en singlet, der må tilskrives methinprotonerne i benzhydryl, ved 6,85 ppm og en singlet som følge af phenyl-25 protonerne i benzhydryl ved 7,30 ppm.

(2) I 25 ml 90%'s myresyre opløses 990 mg benzhydryl-7a-methoxy-73-[2-(β,β,β-trichlorethoxycarbonylamino)-thiazol- 4-yl-acetamido]-cephalosporanat, og efter tilsætning af 860 mg zinkstøv under køling med is omrøres blandingen i 1 time.

30 Reaktionsblandingen hældes i en mættet vandig opløsning af natriumchlorid og ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatlaget vaskes med vand, en 5%'s vandig natriumhydrogencarbo-natopløsning og en mættet vandig natriumchloridopløsning i den nævnte rækkefølge, hvorpå tørres over magnesiumsulfat.

35 Derefter afdestilleres ethylacetatet, hvorved fås 4,72 mg 16 151027 (udbytte 61,5%) benzhydryl-7a-methoxy-73-(2-aminothiazol- 4-yl-acetamido)-cephalosporanat. Det infrarøde absorptionsspektrum for dette produkt viser en absorption for β-lactam ved 1770 cm \ 5 Det kernemagnetiske resonansspektrum (60 Mc, i deuterio-chloroform) for denne ester viser en singlet, der må tilskrives 3-acetylgruppen, ved 2,00 ppm, en kvartet som følge af 2-methylenprotoner ved 3,36 ppm, en singlet som følge af 7-methoxy ved 3,45 ppm, en singlet, der må tilskrives 10 methylenprotonerne i thiazolyleddikesyre, ved 3,56 ppm, en kvartet, der må tilskrives 2-methylenprotoner,vved 4,90 ppm, en singlet som følge af 6-hydrogen ved 5,08 ppm, en singlet, der må tilskrives 5-hydrogenet i thiazolringen, ved 6,28 ppm, en singlet som følge af methinprotonerne i benzhydryl ved 15 6,93 ppm og en singlet som følge af phenylkerneprotonerne i benzhydryl ved 7,30 ppm.

(3) Under køling med is og omrøring sættes 335 mg benzhydryl-7a-methoxy-7f3- (2-aminothiazol-4-yl-acetamido) -cephalosporanat til en blanding af 1,5 ml trifluoreddikesyre og 1,5 ml anisol, 20 og blandingen omrøres i 30 minutter. Reaktionsblandingen hældes i 50 ml vandfri ether, og det resulterende hvide bundfald isoleres og vaskes med ether. Proceduren giver råt 7a-methoxy-7£-(2-aminothiazol-4-yl-acetamido)-cephalosporan-syre-trifluoracetat (185 mg). Dette produkt opløses i en 25 5%'s vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat, og opløs ningen ledes til en søjle af "Amberlite XAD-2"® og elueres med vand. Denne rensningsprocedure giver 131 mg (50,8%) na-trium-7a-methoxy-73-(2-aminothiazol-4-yl-acetamido)-cephalo-sporanat-trihydrat.

30 Elementæranalyse for C-^gH^^O^N^S2Na.3H20:

Beregnet: C 37,06, H 4,47, N 10,80

Fundet: C 37,36, H 4,14, N 10,50.

17 151027

Det kernemagnetiske resonansspektrum (100 Me, i D2O) for dette produkt viser en singlet som følge af 3-acetyl ved 2,26 ppm, en kvartet, der må tilskrives 2-methylenprotoner, ved 3,52 ppm, en singlet, der må tilskrives 7-methoxy, 5 ved 3,70 ppm, en singlet, der må tilskrives methylenprotonerne i thiazolyleddikesyre-funktionen, ved 3,80 ppm, en kvartet som følge af 3-methylenprotoner ved 4,95 ppm, en singlet som følge af 6-hydrogen ved 5,32 ppm og en singlet, der må tilskrives 5-hydrogen i thiazolringen, ved 6,70 ppm.

10 Eksempel 2.

(1) I 4 ml vand, der indeholder 208 mg natriumhydrogencarbo-nat, opløses 431 mg 7a-methoxy-73-(2-aminothiazol-4-yl-acet-amido)-cephalosporansyre-trifluoracetat, 108 mg 1-methyl-lH-tetrazol-5-thiol og 24,6 mg triethylbenzylammoniumbromid, 15 og reaktionsblandingen anrøres ved 60°C i 6 timer i en atmosfære af nitrogengas. Efter afkøling ledes reaktionsblandingen gennem en søjle af "Amberlite XAD-2"® og elueres med vand.

Ovennævnte rensningsprocedure giver 158 mg (36,8%) natrium-7a-methoxy-73-(2-aminothiazol-4-yl-acetamido)-3-(1-methyl-20 lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat.

Elementæranalyse for C^gH^O^NgSNa.H^O:

Beregnet: C 35,68, H 3,55, N 20,86

Fundet: C 35,56, H 3,36, N 19,83.

Det infrarøde absorptionsspektrum (KBr) for dette produkt 25 viser en absorption for β-lactam ved 1750 cm . Det kernemagnetiske resonansspektrum (100 Me, i D2O) for det samme produkt viser en kvartet, der må tilskrives 2-methylenprotoner, ved 3,60 ppm, en singlet som følge af 7a-methoxy ved 3,65 ppm, en singlet som følge af methylenprotonerne i 30 thiazolyleddikesyrefunktionen ved 3,77 ppm, en singlet, der må tilskrives tetrazol-methylprotoner, ved 4,17 ppm, en kvartet, der må tilskrives 3-methylenprotoner, ved 4,30 ppm, en singlet, der må tilskrives 6-hydrogen, ved 5,24 ppm, og en singlet som følge af 5-hydrogenet i thiazolringen ved 6,67 ppm.

18 151027 (2) Den samme procedure som (1) i fraværelse af triethyl-benzylammoniumbromid giver også natrium-7a-methoxy-73-(2-aminothiazol-4-yl-acetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat-salt. Dette produkt er 5 identisk med forbindelsen opnået i (1).

Eksempel 3.

I 20 ml dichlormethan opløses 2,62 g benzhydryl-7a-methoxy-78-amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem- 4-carboxylat, og under køling med is tilsættes 3,0 ml pyri-10 din og derpå 3,88 g 2- ((3,ft,|3-trichlorethoxycarbonylamino) -thiazol-4-yl-acetylchlorid-hydrochlorid. Blandingen omrøres i 15 minutter og derpå ved stuetemperatur i 20 minutter.

Derefter hældes reaktionsblandingen i isvand og ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatlaget vaskes med 0,5 N saltsyre, 15 vand og en mættet vandig natriumchloridopløsning i den nævnte rækkefølge, hvorpå der tørres over magnesiumsulfat. Ethyl-acetatet afdestilleres, hvorved fås en olieagtig remanens.

Denne olie renses ved kromatografi på silicagel. Proceduren giver 1,82 g (43%) benzhydryl-7a-methoxy-73-[2-0,3,8-tri-20 chlorethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl-acetamido]-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat. En 1,50 g portion af denne ester opløses i 40 ml 90%'s myresyre, og under køling med is og omrøring tilsættes 1,30 g zinkstøv. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time. Reaktionsproduktet hæl-25 des i en mættet vandig opløsning af natriumchlorid og ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatlaget vaskes med vand og en mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres over magnesiumsulfat. Ethylacetatet afdestilleres, hvorved man får 753 mg (63,4%) råt benzhydryl-7a-methoxy-78-(2-aminothiazol-30 4-yl-acetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat.

En 700 mg portion af dette produkt sættes til en blanding af 3,0 ml trifluoreddikesyre og 3,0 ml anisol, og reaktionen udføres under køling med is og omrøring. Reaktionsblandingen 19 151027 hældes i 100 ml vandfri ether, og det resulterende bundfald isoleres ved sugning og vaskes med ether. Proceduren giver 373 mg 7a-methoxy-73-(2-aminothiazol-4-yl-acetamido)-3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carb-5 oxylsyre-trifluoracetat. Dette produkt opløses i en 5%'s vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og ledes gennem en søjle af "Amberlite XAD-2"®, hvorpå elueres med vand. Ovennævnte rensningsprocedure giver 303 mg natrium-7a-methoxy-73-(2-aminothiazol-4-yl-acetamido)-3-(1-methyΙ-ΙΟ lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat.

Dette produkt er fuldstændig identisk med produktet opnået i eksempel 2.

Eksempel 4.

I 20 ml dichlormethan opløses 953 mg benzhydryl-7a-methoxy-15 7β-(D-5-trichlorethoxycarbonylamino-5-benzhydryloxycarbonyl- valerylamido)-cephalosporanat, hvorpå der tilsættes 740,8 mg N-trimethylsilyl-trifluoracetamid og 1555,4 mg 2-(3,3,3-tri-chlorethoxycarbonylamino)-thiazol-4-yl-acetylchlorid-hydro-chlorid. Blandingen opvarmes ved 41°C under omrøring i 24 ti-20 mer. Efter afkøling filtreres reaktionsblandingen for at fjerne det uopløselige materiale, og filtratet koncentreres under reduceret tryk. Remanensen, som er råt benzhydryl-7a-methoxy-73“[(D-5-trichlorethoxycarbonylamino-5-benzhydryl-oxycarboxyvalery1)-(2-3,3,3-trichlorethoxycarbonylaminothiazol-25 4-yl-acetyl)-amino]-cephalosporanat, opløses i 10 ml 90%'s myresyre. Efter tilsætning af 4 g zinkstøv omrøres opløsningen ved stuetemperatur i 5 timer og filtreres derpå. Til filtratet sættes 5 ml af en mættet natriumchloridopløsning, hvorpå der ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatlaget vaskes 30 med vand og tørres over magnesiumsulfat. Ethylacetatet sidestilleres derpå, og den olieagtige remanens renses ved kromatografi på silicagel. Proceduren giver 197 mg (32,4%) benzhydryl-7a-methoxy-78“(2-aminothiazol-4-yl-acetamido)-cephalosporanat. Dette produkt er identisk med produktet op-35 nået i eksempel 1 (2).

20 151027

Eksempel 5.

Til 50 ml dichlormethan sættes 4,68 g benzhydryl-7a-methoxy-78-aminocephalosporanat, og under køling af blandingen ved -40°C tilsættes 2,4 g Ν,Ν-dimethylanilin. Under kraftig 5 omrøring tilsættes dråbevis 2,91 g 4-brom-3-oxobutyryl-bromid over et tidsrum på ca. 10 minutter, i hvilken tid temperaturen i reaktionsblandingen stiger fra -40 til -15°C. Derefter fortsættes omrøringen ved -15 til -10°C i 30 minutter. Reaktionsblandingen vaskes med vand, fortyndet salt-10 syre, vand og mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres. Opløsningsmidlet afdestilleres, og der fås en olieagtig remanens. Dette produkt, dvs. råt benzhydryl-7a-methoxy-73-(4-brom-3-oxo-butyrylamido)-cephalosporanat, opløses i 50 ml methanol, og efter tilsætning af 0,91 g thiourinstof ud-15 føres reaktionen ved stuetemperatur under omrøring i 2 timer. Methanolet afdestilleres under reduceret tryk, og remanensen vaskes med ethylacetat og opløses ved tilsætning af 30 ml vand. Derpå tilsættes en 5%'s vandig opløsning af na-triumhydrogencarbonat, og det udskilte stof ekstraheres med 20 ethylacetat. Ethylacetatlaget vaskes med mættet natriumchloridopløsning og tørres. Ethylacetatet afdestilleres, og der fås 2,43 g af en olieagtig remanens. Dette produkt er identisk med benzhydryl-7a-methoxy-73-(2-aminothiazol-4-yl-acetamido)-cephalosporanat opnået i eksempel 1 (2).

25 Eksempel 6.

Til 30 ml dimethylacetamid sættes 5,24 g benzhydryl-7oc-methoxy-73-amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, og under køling ved -40°C tilsættes 2,91 g 4-brom-3-oxobutyrylbromid over et tidsrum på ca. 10 30 minutter. I dette tidsrum stiger temperaturen i reaktionsblandingen fra -40 til -15°C. Blandingen omrøres yderligere mellem -15 og -10°C i 1 time, hvorefter den hældes i 100 ml isvand. Blandingen indstilles på pH 8,0-8,5 med natriumhydro-gencarbonat og ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatlaget 35 vaskes med vand, fortyndet saltsyre og en mættet vandig na- 21 151027 triumchloridopløsning i den nævnte rækkefølge, hvorpå der tørres. Ethylacetatet afdestilleres under reduceret tryk, og der fås en olieagtig remanens. Dette produkt, dvs. benz-hydry1-7 a-methoxy-7β-(4-brom-3-oxobutyrylamido)-3-(1-methyl-5 lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat, opløses i 50 ml methanol, og efter tilsætning af 0,91 g thio-urinstof omrøres blandingen ved stuetemperatur i 2 timer. Methanolet afdestilleres under reduceret tryk, og remanensen vaskes med ethylacetat og opløses i 30 ml vand. Derpå 10 tilsættes en 5%'s vandig opløsning af natriumhydrogencarbo-nat, og det udskilte stof ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatlaget vaskes med vand og mættet vandig natrium-chloridopløsning og tørres. Ethylacetatet afdestilleres under reduceret tryk, og der fås råt benzhydryl-7a-methoxy-15 7β -(2-aminothiazol-4-yl-acetamido)-3-(1-methyl-lH-tetrazol- 5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat. Under køling med is og omrøring sættes dette produkt til en blanding af 35 ml trifluoreddikesyre og 35 ml anisol, og reaktionen får lov at forløbe i 30 minutter. Derpå tilsættes 700 ml vand-20 fri ether, og bundfaldet isoleres ved sugning og vaskes med ether. Proceduren giver råt 7a-methoxy-73~(2-amino-thiazol-4-yl-acetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thio-methyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-trifluoracetat. Dette produkt opløses i en 3%'s vandig opløsning af natriumhydrogen-25 carbonat, og opløsningen ledes gennem en søjle af "Amber-lite XAD-2"®, og der elueres med vand. Proceduren giver 1,25 g natrium-7a-methoxy-73-(2-aminothiazol-4-yl-acetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbox-ylat. Dette produkt er identisk med produktet opnået i eksem-30 pel 2 (1) .

Claims

151027

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 7a-methoxy-7β-(2-aminothiazol-4-ylacetamido)-cephalosporiner med den almene formel NH0 Ss OCH- , Y) ; s

5 N1_Ll-CH2CONH-j-j/ V o^J-R (I> COOH hvori R betyder acetoxymethyl eller 1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl, eller farmaceutisk acceptable salte eller C^_2a 1 koxymethy 1 -, a-C·^alkoxyethy 1 -, _3alkylthiomethyl-, C2_5acyloxymethyl- eller a-C2_cjacyloxy-C2_4alkylestere deraf/ 10 kendetegnet ved, at man a) omsætter et 7a-methoxycephalosporinderivat med formlen ?CH3 i s\ H2N-__^ N (II) COOR5 hvori R har den ovenfor angivne betydning, og R^ er et hydrogenatom eller en estergruppe, eller et salt deraf med et 15 aminothiazolyl-eddikesyrederivat med formlen γ\ N.-! -CH2COOH (III) hvori R^ er en beskyttet aminogruppe, eller et reaktionsdygtigt derivat deraf, hvorpå man om nødvendigt fjerner estergruppen og beskyttelsesgruppen, eller 20 b) omsætter en 7a-raethoxycephalosporinforbindelse med formlen 151027 och3 ; s HalCH2COCH2CONH—-^ \ 0Λ-Νγ!-κ <ιν> COOR5 5 hvori Hal er et halogen, og R og R har samme betydninger som ovenfor, eller et salt deraf med thiourinstof, hvorpå man om nødvendigt fjerner estergruppen, eller 5 c) omsætter et 7a-methoxycephalosporinderivat med formlen V\ ?cH3 II I ; s N_!1-CH2CONH-j-/ \ o0'CH2X (VI> COOH 4 hvori R er en aminogruppe, der eventuelt kan være beskyttet, og X er en acetoxy- eller carbamoyloxygruppe, eller et salt deraf med l-methyl-lH-tetrazol-5-thiol, hvorpå man om nød-10 vendigt fjerner beskyttelsesgruppen, eller d) omsætter en 7a-methoxycephalosporinforbindelse med formlen och3 HOOC ; s \e (ch2) 3conh-|. COOCH2CCl3 T COOR5 hvori R og R5 har samme betydninger som ovenfor, eller et salt deraf med et reaktivt derivat af et aminothiazolyl-15 eddikesyrederivat med formlen Rv\ tJ I _oti nnr\u ίτττΜ 151027 hvori R1 har samme betydning som ovenfor, i nærværelse af et silyleringsmiddel, hvorpå man fjerner den beskyttede aminoadipoylgruppe og om nødvendigt estergruppen og beskyttelsesgruppen og, om ønsket, omdanner en opnået forbindelse 5 med formlen (I) til et farmaceutisk acceptabelt salt eller en under formlen (I) defineret farmaceutisk acceptabel ester deraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 7a-methoxy-73-(2-aminothiazol-4-10 yl-acetamido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre eller et farmaceutisk acceptabelt salt eller en farmaceutisk acceptabel ester deraf.