MX2013012283A - Analogos de diazonamida. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan análogos de diazonamida que tienen actividad anti-mitótica para el tratamiento de cáncer y otros transtornos proliferativos, y composiciones farmacéuticas relacionadas.

Description

ANÁLOGOS DE DIAZONAMIDA Campo de la Invención La presente solicitud se relaciona con análogos de diazonamida de fórmula (I) , y con sales, composiciones farmacéuticas, y conjugados de estos, que son útiles como agentes antiproliferativos .

Antecedentes La diazonamida A es un agente perturbador del huso mitótico que se aisla en primer lugar del organismo marino Diazona angulata , que tiene la estructura: La preparación de los análogos de diazonamida mediante intermediarios de indolina macrociclicos que tienen carbobenciloxi (Cbz) o un grupo amino protegido por o-nitrofenilsulfonilo se ha descrito anteriormente. Las patentes US 7,022,720 y US 7,517,895 divulgan correctamente la estructura de la diazonamida A y describen la síntesis de algunos de sus análogos. La patente US 7,851,620 (continuada con la patente US No. de serie 12/896,898) describe los métodos sintéticos para la preparación de análogos de diazonamida mediante intermediarios de indolina. La patente US 7,538,129 describe análogos de diazonamida A. La patente US No. de serie 12/432,615 es una solicitud pendiente relacionada que divulga indolina, que carece de una estructura macrociclica rígida que correlaciona los anillos A- y E- del esqueleto de diazonamida. En la presente se divulgan compuestos de fórmula (I) y nuevos análogos de diazonamida adicionales que poseen actividad citotóxica potente y son útiles para el tratamiento de los trastornos proliferativos celulares.

Sumario de la invención La presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables y conjugados de estos, composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) y/o una sal o un conjugado de estos, formas modificadas de dichos compuestos conjugados con agentes estabilizantes o dirigidos y métodos para producir y utilizar estos compuestos y formulaciones, donde la fórmula (I) es: (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un conjugado de estos; donde : R1 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; R2 es H, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; R3 es alquilo C1-C12, heteroalquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, heteroalquenilo C2-C12, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo C3-C8, cicloalquil C4-C12 alquilo, heterociclil C4-C12 alquilo, arilo C6-C12, heteroarilo C5-C12, aril C7-C14 aquilo, o heteroaril C6-C14 alquilo, cada uno de los cuales ser opcionalmente sustituido; R4 es H, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; R5 es arilo C6-C12 opcionalmente sustituido o heteroarilo C5-C12 opcionalmente sustituido; R6 es H, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; cada Y e Y' es independientemente halo, OH, alcoxi C1-C4, o alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo C6-C12, o aril C7-C14 alquilo, o un heteroátomo de uno de estos, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido; m es 0-4; y m' es 0-3.

La invención comprende todas las combinaciones de varias realizaciones/sustituciones preferidas de fórmula (I) descrita en la presente.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) o una realización divulgada de esta; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) o una realización divulgada de esta es un compuesto en una de las Tablas proporcionadas en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de uno de estos compuestos .

En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar o mitigar un trastorno proliferativo celular, que comprende la administración a un individuo con necesidad de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula (I) o una realización divulgada de este o una sal, conjugado, o una composición farmacéuticamente de este. En algunas realizaciones, la cantidad administrada es suficiente para inhibir la proliferación celular. En otras realizaciones, la cantidad es suficiente para disminuir el crecimiento tumoral o reducir el tamaño del tumor. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) o una realización divulgada de este se utiliza en combinación con otro agente o alcance quimioterapéutico .

Asimismo, se proporcionan métodos para inhibir la proliferación celular en una célula, que comprende poner en contacto la célula con un compuesto de una de las fórmulas descritas en la presente, o una sal, o un conjugado de este, en una cantidad efectiva para inhibir la proliferación celular. En algunas realizaciones, las células se encuentran en una linea celular, como una linea de células cancerígenas (por ejemplo, una linea celular derivada de cáncer de mama, de próstata, de páncreas, de pulmón o cáncer hematopoyético, etc.). En algunas realizaciones, las células se encuentran en un tejido, y en algunas de dichas realizaciones, el tejido puede estar en un sujeto. En otras realizaciones, las células están en un tumor, y en ocasiones están en un tumor en un suj eto .

Asimismo, se proporcionan métodos para tratar el cáncer en un individuo en necesidad de dicho tratamiento, que comprende: administrar al individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una realización divulgada de este o una sal o conjugado de este, como se describe en la presente, en una cantidad que es efectiva para tratar o mitigar dicho cáncer.

La invención proporciona métodos para tratar o mitigar un trastorno relacionado con una proliferación celular anormal. Por ejemplo, se proporcionan métodos para tratar o mitigar un trastorno proliferativo celular en un sujeto, que comprende administrar un compuesto de fórmula (I) o una realización divulgada de este, o una sal o conjugado de este, como se describe en la presente, a un individuo que lo necesita en una cantidad efectiva para tratar o mitigar el trastorno.

En los métodos descritos en la presente, el individuo puede ser un animal de laboratorio (por ejemplo, un roedor, un perro, un gato, un mono) , que posee opcionalmente un tumor como un tumor de xenoinjerto (por ejemplo, un tumor humano) por ejemplo, o puede ser un ser humano.

Breve descripción de las figuras La Figura 1 muestra datos para compuestos objeto en un modelo de xenoinjerto en carcinoma de pulmón humano HCC461 en ratón.

La Figura 2 muestra datos para compuestos objeto en un modelo de xenoinjerto en cáncer pancreático Miapaca en ratón.

Descripción detalla de realizaciones particulares La presente invención puede entenderse con mayor facilidad mediante referencia a la siguiente descripción detallada de las realizaciones preferidas de la invención y los Ejemplos incluidos en la presente. Debe entenderse que la terminología utilizada en la presente es a fines de describir realizaciones especificas únicamente y no pretende ser limitante. Debe entenderse que salvo que se defina específicamente en la presente, la terminología utilizada en la presente debe tener el significado tradicional como se conoce en la técnica.

Como se utiliza en la presente, las formas en singular "un", "una" y "el/la" incluyen las referencias en plural salvo que se indique lo contrario.

Como se utiliza en la presente, el término "individuo" se refiere a un ser humano o un animal. En realizaciones preferidas, el individuo es un ser humano.

Los términos "tratar", "tratando" o "tratamiento" en referencia a una enfermedad o trastorno particular incluyen la prevención de la enfermedad o trastorno y/o la disminución, mejora, mitigación, alivio o eliminación de síntomas y/o patología de la enfermedad o trastorno.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva" o una "cantidad efectiva" pretende hacer referencia a una cantidad de un fármaco o un agente farmacéutico que suscitará una respuesta biológica o médica de una célula, tejido, sistema, animal o ser humano que es buscada por un investigador, veterinario, médico u otro clínico. Los términos también pueden hacer referencia a la reducción o detención de la velocidad de proliferación celular (por ejemplo, ralentización o detención del crecimiento tumoral) o la reducción del número de células cancerígenas proliferativas (por ejemplo, la eliminación de todo o parte del tumor) . En ocasiones, la velocidad o proliferación celular se reduce en un 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% o más. En algunas ocasiones, el número de células proliferativas se reduce en un 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, o 70% o más.

Como se utiliza en la presente, los términos "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" incluyen radicales hidrocarbilo monovalentes cíclicos de cadena recta, y cadena ramificada, y combinaciones de estos, que contienen únicamente C y H cuando no están sustituidos. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ciclohexilo, ciclopentilhetilo, 2-propenilo, 3-butinilo, y similares. El número total de átomos de carbono en cada uno de dichos grupos se describe en la presente, por ejemplo, cuando el grupo puede contener hasta doce átomos de carbono puede describirse como 1-12C o C1-C12 o Cl-12 o C1-12. Cuando los heteroátomos (generalmente N, 0 y S) pueden reemplazar átomos de carbono de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, como en grupos heteroalquilo, por ejemplo, los números que describen el grupo, aunque se escriben por ejemplo, como C1-C6, representan la suma del número de átomos de carbono en el grupo y el número de dichos heteroátomos que se incluyen como reemplazos para átomos de carbono en el anillo o cadena descrita.

Generalmente, los sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo de la invención contienen (alquilo) 1-12C o (alquenilo o alquinilo) 2-12C. Preferentemente contienen (alquilo) 1-8C o (alquenilo o alquinilo) 2-8C. En ocasiones contienen (alquilo) 1-4C o (alquenilo o alquinilo) 2-4C . Un grupo único puede incluir más de un tipo de enlace múltiple, o más de una enlace múltiple; dichos grupos se incluyen en la definición del término "alquenilo" cuando contienen al menos un doble enlace carbono-carbono, y se incluyen en el término "alquinilo" cuando contienen al menos un enlace triple carbono-carbono .

"Heteroalquilo", "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" y similares se definen de manera similar a los grupos hidrocarbilo correspondientes (alquilo, alquenilo y alquinilo) , pero los términos "hetero" se refieren a grupos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de 0, S y N y combinaciones de estos, en el residuo de base; por lo tanto, al menos un átomo de carbono de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo correspondiente se reemplaza por uno de los heteroátomos especificados para formar un grupo heteroalquilo, heteroalquenilo o heteroalquinilo. Preferentemente, cada grupo heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo contiene únicamente 1-2 heteroátomos como parte del esqueleto de la estructura del grupo heteroalquilo, es decir, sin incluir sustituyentes que pueden estar presentes. Por lo tanto, heteroalquilos incluyen alcoxilos como 0-alquilo, éteres de alquilo, alquilaminas secundarias o terciarias, alquilsulfuros, alquilsulfonilos y similares.

Los tamaños típicos y preferidos para las heteroformas de los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo suelen ser los mismos que para los grupos hidrocarbilo correspondientes y los sustituyentes que pueden estar presentes en las heteroformas son los mismos que los descritos anteriormente para los grupos hidrocarbilo. En los casos en que dichos grupos contienen N, el átomo de nitrógeno puede estar presente como NH o puede sustituirse si el grupo heteroalquilo o similar se describe como sustituido opcionalmente. En los casos en que dichos grupos contienen S, el átomo de azufre puede oxidarse opcionalmente en SO o SO2 salvo que se indique lo contrario. Por cuestiones de estabilidad química, se entiende que, salvo que se especifique lo contrario, dichos grupos no incluyen más que tres heteroátomos contiguos como parte de la cadena heteroalquilo, aunque un grupo oxo puede estar presente en N o S como en un grupo nitro o sulfonilo. Por lo tanto, -C(0)NH2 puede ser un grupo heteroalquilo C2 sustituido con =0; y -SO2NH- puede ser heteroalquileno C2, donde S reemplaza un carbono, N reemplaza un carbono y S se sustituye con dos grupos =0.

Aunque "alquilo" como se utiliza en la presente incluye grupos cicloalquilo y cicloalquilalquilo, el término "cicloalquilo" puede utilizarse en la presente para describir específicamente un carbociclo espiro policíclico, fusionado o monocíclico, saturado parcialmente o saturado que se conecta mediante un átomo de carbono anular y "cicloalquilalquilo" puede utilizarse para describir un grupo no aromático carbocíclico que se conecta a la molécula base a través de una unión de alquilo. Asimismo, "heterociclilo" puede utilizarse para describir un grupo cíclico no aromático que contiene al menos un heteroátomo como un miembro anular y que se conecta a la molécula mediante un átomo anular del grupo cíclico, que puede ser C o N; y "heterociclilalquilo" puede utilizarse para describir un grupo que se conecta a otra molécula a través de una unión de alquilo. Los tamaños y sustituyentes que son adecuados para los grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicliclo, y heterociclilalquilo son los mismos que los descritos anteriormente para grupos alquilo. Frecuentemente, los grupos cicloalquilo y heterociclilo son C3-C8, y grupos cicloalquilalquilo o heterociclilalquilo son C4-C12. El tamaño de un grupo cicloalquilalquilo o heterociclilalquilo describe el número total de átomos de carbono o de átomos de carbono más heteroátomos que reemplazan átomos de carbono de una porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. Como se utiliza en la presente, estos términos también incluyen anillos que contiene un enlace doble o dos en la medida en que el anillo no sea aromático.

Como se utiliza en la presente, "acilo" incluye grupos que comprenden un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o arilalquilo adjuntado a una de las dos posiciones de valencia disponibles de un átomo de carbono de carbonilo (que puede describirse en la presente como -C(=0)R, -C(0)R, o COR) donde R es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o arilalquilo, y heteroacilo se refiere a los grupos correspondientes donde al menos un carbono diferente al carbono del carbonilo ha sido reemplazado por un heteroátomo elegido de N, 0 y S. Por lo tanto, heteroacilo incluye por ejemplo, -C(=0)OR y -C(=0)NR2 asi como también heteroarilo C(=0)-. Dentro de esta definición de grupos heteroacilo se encuentran sustituyentes de tioacilo, por ejemplo -C(=S)R, y grupos imina, por ejemplo, -C(=NH)R.

Los grupos acilo y heteroacilo se unen a cualquier grupo o molécula a la que se adjuntan a través de la valencia abierta del átomo de carbono del carbonilo. Generalmente, son grupos acilo C1-C8, que incluyen formilo, acetilo, trifluoroacetilo, pivaloílo, y benzoilo y grupos heteroacilo C2-C8, que incluyen metoxiacetilo, etoxicarbonilo y 4-piridinoilo . Los grupos hidrocarbilo, grupos arilo y heteroformas de dichos grupos que comprenden un grupo acilo o heteroacilo pueden sustituirse con sustituyentes descritos en la presente como sustituyentes generalmente adecuados para cada uno del componente correspondiente del grupo acilo o heteroacilo.

Una porción "aromática" o una porción "arilo" se refiere a una porción biciclica fusionada o monociclica que tiene las características conocidas de aromaticidad; los ejemplos incluyen fenilo y naftilo. Los anillos aril carbocíclicos y los sistemas anulares suelen ser de 6-12 átomos de carbono, y pueden incluir anillo carbocíclico saturado o parcialmente no saturado en un anillo aromático, por ejemplo, un sistema anular de tetrahidronaftaleno, indano o indeno. Asimismo "heteroaromático" y "heteroarilo" se refieren a dichos sistemas anulares monocíclicos o biciclicos fusionados que contienen como miembros anulares uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N. La inclusión de un heteroátomo permite aromaticidad en anillos de 5 miembros asi como también anillos de 6 miembros. Los sistemas heteroaromáticos típicos incluyen grupos aromáticos C5-C6 monocíclicos como anillos de piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, y tetrazolilo y las porciones bicíclicas fusionadas formadas mediante la fusión de uno de los grupos monocíclicos con un anillo fenilo o con cualquiera de los grupos monocíclicos heteroaromáticos para formar un grupo bicíclico C8-C10 como indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzisoxazolilo, pirazolopiridilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo y similar. Todo sistema bicíclico de anillo fusionado o monocíclico que tiene las características de aromaticidad en términos de distribución de electrones en el sistema anular se incluye en esta definición. También incluye grupos bicíclicos donde al menos un anillo tiene las características de aromaticidad, aunque puede fusionarse con un anillo no aromático. Generalmente, los sistemas anulares contienen 5-12 átomos como miembro anular. Preferentemente, los grupos arilo y heteroarilo monocíclicos contienen 5-6 miembros anulares y los grupos arilo y heteroarilo biciclicos contienen 8-10 miembros anulares.

De manera similar, "arilalquilo" y "heteroarilalquilo" se refieren a sistemas anulares aromáticos y heteroaromáticos que se unen a su punto de unión a través de un grupo vinculante como un alquileno, que incluye vinculantes sustituido o no sustituido, saturado o no saturados, cíclicos o acíclicos. Generalmente, el vinculante es alquilo C1-C8 o una heteroforma de este, preferentemente un alquilo C1-C . Estos vinculantes también pueden incluir un grupo carbonilo, lo que les permite proporcionar sustituyentes como un acilo o porciones heteroacilo .

Los grupos "arilalquilo" como se utilizan en la presente, son grupos hidrocarbilo si no están sustituidos, y se describen por el número total de átomos de carbono en el anillo y alquileno o vinculante similar. Por lo tanto, un grupo bencilo es un grupo aril C7 alquilo y feniletilo es un aril C8 alquilo. Preferentemente, un grupo arilalquilo incluye uno o dos anillos fenilo opcionalmente sustituidos y un alquileno C1-C4 que no está sustituido o se sustituye con uno o dos grupos alquilo C1-C4 o grupos heteroalquilo C1-C4, donde los grupos alquilo o heteroalquilo pueden ciclizarse opcionalmente para formar un anillo que es ciclopropano, dioxolano, u oxaciclopentano, y donde los grupos alquilo o heteroalquilo pueden estar opcionalmente fluorados . Los ejemplos de grupos arilalquilo incluyen grupos bencilo, feniletilo, difenilmetilo y trifenilmetilo opcionalmente sustituidos. Cuando los sustituyentes opcionales están presentes en el anillo arilo de un grupo arilalquilo son iguales que los descritos en la presente para un anillo arilo. Los grupos arilalquilo suelen contener entre 7 y 20 átomos, preferentemente entre 7 y 14 átomos .

"Heteroarilalquilo" como se describe anteriormente se refiere a una porción que comprende un grupo arilo que está unido a través de un grupo de unión y difiere de "arilalquilo" en que al menos un átomo anular de la porción arilo o un átomo en el grupo de unión es un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Los grupos heteroarilalquilo se describen en la presente de conformidad con el número total de átomos en el anillo y el vinculante combinado, e incluyen grupos arilo unidos a través de un ligador heteroalquilo; grupos heteroarilo unidos a través de un ligador hidrocarbilo como un alquileno; y grupos heteroarilo unidos a través de un ligador heteroalquilo. Por ejemplo, los grupos heteroarilo incluyen piridilmetilo, piridiletilo, -O-bencilo, y similar. Los grupos heteroarilalquilo contienen generalmente entre 6 y 20 átomos, preferentemente entre 6 y 14 átomos.

"Alquileno" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo hidrocarbilo divalente; al ser divalente, puede unir otros dos grupos. Generalmente, se refiere a -(CH2)n- donde n es 1-8 y preferentemente n es 1-4, aunque, donde se especifica, un alquileno también puede ser sustituido por otros grupos y puede ser de otras longitudes, y las valencias abiertas no necesitan estar en extremos opuestos de una cadena. Por lo tanto, -CH(Me)- y -C(Me) 2- también pueden denominarse alquílenos, al igual que un grupo cíclico como ciclopropano-1, 1-diilo. Sin embargo, a fines aclaratorios, un ligador de tres átomos que es un grupo alquileno, por ejemplo, se refiere a un grupo divalente en donde las valencias disponibles para la unión a otros grupos están separados por tres átomos como -(CH2)3-, es decir, la longitud especificada representa el número de átomos que unen los puntos de agarre en lugar del número total de átomos en el grupo hídrocarbilo: -C(Me)2- sería por lo tanto un ligador de un átomo, dado que las valencias disponibles están separadas por un átomo únicamente. Cuando un grupo alquileno se sustituye, los sustituyentes incluyen aquellos presentes generalmente en grupos alquilo como se describe en la presente, por lo tanto -C(=0)- es un ejemplo de un alquileno sustituido por un carbono. Cuando se describe como no saturado, el alquileno puede contener uno o más enlaces dobles o triples.

"Heteroalquileno" como se utiliza en la presente se define de manera similar a los grupos alquileno correspondientes, pero los términos "hetero" se refieren a grupos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de O, S, y N y combinaciones de estos, en el residuo de base; por lo tanto, al menos un átomo de carbono de un grupo alquileno correspondiente se reemplaza con uno de los heteroátomos especificados para formar un grupo heteroalquileno . Por lo tanto, -C(=0)NH- es un ejemplo de un heteroalquileno sustituido con dos carbonos, donde N reemplaza un carbono y C se sustituye con un grupo =0.

"Heteroforina" como se utiliza en la presente se refiere a un derivado de un grupo como alquilo, arilo, o acilo, donde al menos un átomo de carbono del grupo carbociclico designado ha sido reemplazado por un heteroátomo seleccionado de N, 0 y S. Por lo tanto, las heteroformas de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquinilo, acilo, arilo y arilalquilo son heteroalquilo, heteroalquenilo, heterociclilo, heteroalquinilo, heteroacilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, respectivamente. Se entenderá que la heteroforma de una porción arilo o arilalquilo puede contener un átomo "C" menos que todo el sistema de carbono correspondiente, porque la inclusión de un heteroátomo permite aromaticidad en anillos de 5 miembros. Por ejemplo, la heteroforma de arilo C6-C12 es heteroarilo C5-C12, y la heteroforma de aril C7-C20 alquilo es heteroaril C6-C20 alquilo. Se entiende que no más que dos átomos N, 0 u S se conectan comúnmente de manera secuencial, excepto donde un grupo oxo se une a N o S para formar un grupo nitro o sulfonilo, o en el caso de algunos anillos heteroaromáticos, como triazina, triazol, tetrazol, oxadiazol, tiadiazol y similar.

Salvo que se indique lo contrario, el término "oxo" se refiere a =0.

"Halo", como se utiliza en la presente, incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. Se suele preferir fluoro, cloro, y bromo.

"Amino" como se utiliza en la presente se refiere a NH2, pero donde se describe un amino como "sustituido" u "opcionalmente sustituido", el término incluye NR2 donde cada R es independientemente H, o es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, arilo o arilalquilo o una heteroforma de uno de estos grupos, como se define en la presente, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con los sustituyentes descritos en la presente como adecuados para el tipo de grupo correspondiente. El término también incluye formas donde los dos grupos R en un átomo de nitrógeno (es decir NR2) se unen para formar un anillo azaciclico monociclico de 3 a 8 miembros o un sistema anular azaciclico fusionado biciclico de 8 a 12 miembros, cada uno de los cuales puede ser saturado, no saturado o aromático y que pueden contener de 1 a 3 heteroátomos que incluyen el átomo de nitrógeno de anillo azaciclico seleccionado independientemente de N, 0 y S como miembros anulares (es decir, 0-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S además del átomo de nitrógeno del anillo azaciclico) , y que pueden sustituirse opcionalmente con los sustituyentes descritos como adecuados para los grupos alquilo o, si NR2 comprende un grupo aromático, puede sustituirse opcionalmente con los sustituyentes descritos como típicos para grupos arilo o heteroarilo. Los anillos azacíclicos preferidos incluyen pirrolidina, piperidina, homopipieridina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, y homopiperazina .

Los grupos amino pueden tener opcionalmente una forma protegida o desprotegida. Un entendido en la técnica apreciará que los grupos protectores de amina adecuados pueden variar dependiendo de la funcionalidad presente en la molécula particular y la naturaleza del grupo amino. Las aminas adecuadamente protegidas pueden incluir, por ejemplo, aminas protegidas como carbamatos (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo (Boc) , benciloxicarbonilo (Cbz) , fluorenilmetiloxi-carbonilo (Fmoc) , aliloxicarbonilo (Alloc) o (trialquilsilil) etoxicarbonilo) , carboxamidas (por ejemplo, formilo, acilo, o trifluoroacetilo, benzoílo) , sulfonamidas , ftalimidas, succinamidas, derivados de base de Schiff y similares. Asimismo, se incluyen alquil o alil aminas, así como aminas protegidas por trialquilsililo .

Cuando una amina está presente en forma protegida, se desea eliminar el grupo protector. Por lo tanto, los métodos de la presente invención también incluyen opcionalmente una etapa de eliminación de cualquier grupo protector en un grupo amina o aminoalquilo .

Los términos "alquilsulfonilo" y "arilsulfonilo" como se utilizan en la presente se refieren a porciones de la forma -SO2 alquilo o -SO2 arilo, donde alquilo y arilo son como se definen en la presente. Alquilo C1-4 opcionalmente fluorado y grupos fenilo opcionalmente sustituidos son preferidos para las porciones sulfonilo. Los grupos fenilo de una porción arilsulfonilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes para un anillo arilo; por ejemplo, pueden sustituirse por halo, metilo, nitro, alcoxi, amino, o similares. Dichas porciones sulfonilo, cuando están presentes en oxigeno forman sulfonatos. Dichas porciones sulfonilo forman sulfonamidas cuando están presentes en nitrógeno, y sulfonas cuando están presentes en carbono. Los sulfonatos representativos incluyen, por ejemplo, -OS02Me (mesilato) , -OSO2CF3 (triflato), tolilo -OS02 (tosilato) , y similares.

El término "alcoxicarbonilo" como se utiliza en la presente se refiere a una porción de la forma -COOR' , donde R' es alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, arilo C5-C6, o aril C7-C14 alquilo, trialquilsililo , o similar, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Cuando están presentes en nitrógeno, dichas porciones alcoxicarbonilo forman carbamatos, que se utilizan frecuentemente como grupos protectores de nitrógeno. En algunas de dichas realizaciones, R' puede ser alquilo C1-C4 opcionalmente halogenado (por ejemplo, tere-butilo, metilo, etilo, 2 , 2 , 2-tricloroetilo, 1,1- dimetil-2, 2, 2-tricloroetilo) , alilo, bencilo opcionalmente sustituido, fluorenilmetilo o trialquilsililo (por ejemplo, triisopropilsililo, trietilsililo, terc-butildimetilsililo) . Cuando están presentes en carbono, dichas porciones también pueden referirse como ésteres de carboxilato, grupos carboalcoxi, o similar. En algunas realizaciones que contienen un grupo funcional de éster de caboxilato, R' es preferentemente un grupo alquilo C1-4. En dichas realizaciones, R' es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo o t-butilo.

El término "sustituido" significa que el grupo especifico o porción tiene uno o más sustituyentes que no son hidrógeno. El término "no sustituido" significa que el grupo especifico no tiene dichos sustituyentes.

"Opcionalmente sustituido" como se utiliza en la presente indica que el grupo o grupos particulares descritos pueden no tener sustituyentes que no son hidrógeno, o el o los grupos pueden tener uno o más sustituyentes que no son hidrógeno (es decir, el grupo puede ser sustituido o no sustituido) . Si no se especifica lo contrario, el número total de dichos sustituyentes que puede estar presente es equivalente al número de átomos de H presentes en la forma no sustituida del grupo descrito. Cuando un sustituye opcional se une mediante un enlace doble, como un oxigeno del carbonilo (=0) , el grupo toma dos valencias disponibles para que el número total de sustituyentes que pueden incluirse se reduzca de conformidad con el número de valencias disponibles.

Los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo suelen sustituirse en la medida en que dicha sustitución tenga sentido químicamente. Los sustituyentes típicos incluyen, a modo no taxativo, halo, OH, =0, =N-CN, =N-0R, =NR, OR, NR2, SR, SOR, S02R, SO2NR2, NRSO2R, NRCONR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, C0NR2, OOCR, COR, y NO2, donde cada R es independientemente H, alquilo C1-C8 opcionalmente fluorado, heteroalquilo C2-C8, acilo Cl-C8, heteroacilo C2-C8, alquenilo C2-C8, heteroalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, heteroalquinilo C2-C8, arilo C6-C12, heteroarilo C5-C12, aril C5-C20 alquilo, o heteroaril C5-C20 alquilo, y cada R se sustituye opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halo, OH, =0, =N-CN, =N-0R' , =NR' , OR' , NR'2, SR' , SOR', S02R' , S02NR'2, NR' S02R' , NR'CONR'2, NR' COOR' , NR'COR', CN, COOR', C0NR'2, OOCR', COR', y N02, donde cada R' es independientemente H, alquilo C1-C8 opcionalmente fluorado, heteroalquilo C2-C8, acilo C1-C8, heteroacilo C2-C8, arilo C6-C12, heteroarilo C5-C12, aril C5-C20 alquilo, o heteroaril C5-C20 alquilo. Los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden sustituirse con acilo C1-C8, heteroacilo C2-C8, arilo C6-C12 o heteroarilo C5-C12, cada uno de los cuales puede sustituirse con sustituyentes que son adecuados para el grupo particular.

Los sustituyentes preferidos cuando están presentes en un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo o una heteroforma de uno de estos incluyen halo OH, =0, OR, SR, y NR2, donde R se define como se definió anteriormente; en algunas ocasiones, R es H, alquilo C1-C4 opcionalmente fluorado, o acilo C1-C4 opcionalmente fluorado. Los sustituyentes particularmente preferidos cuando están presentes en R3 incluyen OH, =0, alcoxi C1-C4, OAc, NHAc, NH2, y NH e . En algunas ocasiones, los sustituyentes opcionales presentes en un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo o una heteroforma de uno de estos incluyen NRS02R, NRC0NR2, C00R, o C0NR2, donde R se define como se definió anteriormente; preferentemente, cada R es independientemente H, alquilo C1-C4 opcionalmente fluorado o es arilo C6-C12, heteroarilo C5-C12, aril C7-C20 alquilo, o heteroaril C6-C20 alquilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido.

Las porciones arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden ser sustituidas con una variedad de sustituyentes que incluyen alquilo C1-C8 opcionalmente fluorado, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, acilo C1-C8, y heteroformas de estos, arilo C6-C12, C5-C12 para heteroarilo, ari-l C6-C20 alquilo (C5-C20 para heteroarilalquilo) , cada uno de los cuales puede ser sustituido; otros sustituyentes para porciones arilo y heteroarilo incluyen halo, OH, OR, CH20H, CH2OR , CH2NR2 , NR2 , SR, SOR, S02R, SO2NR2 , NRSO2R , NRCONR2 , NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2 , OOCR, C(0)R, y N02, donde cada R es independientemente H, alquilo C1-C8 opcionalmente fluorado, heteroalquilo C2-C8, alquenilo C2-C8, heteroalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, heteroalquinilo C2-C8, arilo C6-C12, heteroarilo C5-C12, aril C7-C20 alquilo, o heteroaril C6-C20 alquilo, y cada R se sustituye opcionalmente como se describió para grupos alquilo. Los grupos sustituyentes en un grupo arilo o heteroarilo pueden ser sustituidos posteriormente con los grupos descritos en la presente como adecuados para cada tipo de grupo que comprende el sustituyente . Los sustituyentes preferidos cuando están presentes en porciones arilo, heteroarilo y heterocicliclo incluyen halo, OH, OR, CH2OH, CH2OR, CH2NR2, SR, NR2, CN, COOR, CONR2, y N02, donde R se define como se definió anteriormente o arilo C6-C12 opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo C5-C12.

Cuando un grupo arilalquilo o heteroarilalquilo se describe como opcionalmente sustituido, los sustituyentes pueden estar en la porción alquilo o heteroalquilo o en la porción arilo o heteroarilo del grupo. Los sustituyentes presentes opcionalmente en la porción alquilo o heteroalquilo son los mismos que los descritos anteriormente para grupos alquilo generalmente; los sustituyentes opcionalmente presentes en la porción arilo o heteroarilo son los mismos que los descritos anteriormente para grupos arilo generalmente.

La invención comprende isómeros de los compuestos objeto, particularmente estereoisómeros, por ejemplo, donde el átomo de carbono que tiene el sustituyente R1 en la fórmula (I) o el átomo correspondiente en las realizaciones de fórmula (I) divulgadas tiene la configuración (S)-.

La presente invención proporciona nuevos análogos de indolina de fórmula (I) que son útiles para el tratamiento o mitigación de trastornos proliferativos, en particular, cáncer .

La invención comprende todas las combinaciones de realizaciones preferidas y sustituyentes preferidos descritos en la presente.

Preferentemente, R1 es alquilo C2-C4 opcionalmente sustituido, preferentemente alquilo C2-C4, preferentemente propilo o butilo, preferentemente isopropilo o t-butilo.

Preferentemente, R2, R4 y R6 son independientemente H o metilo, preferentemente H. A sustituyente a R4 puede funcionar como un grupo protector, y los métodos descritos en la presente incluyen una etapa opcional de desprotección para eliminar cualquier grupo protector presente en la molécula.

Preferentemente, R3 es un metilo sustituido de fórmula general ( -CRaRbRc ) donde Ra es OH, OR, CH2OR, SR, y NR2, donde cada R es independientemente H, alquilo C1-C4 opcionalmente halogenado (preferentemente fluorado o clorado) , o acilo C1-C4 opcionalmente halogenado, y preferentemente OH; y cada Rb y Rc es independientemente H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8 alquilo, arilo C6-C12, aril C7-C14 alquilo, o una heteroforma de uno de estos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, y preferentemente H o alquilo inferior C1-C4, más preferentemente H e isopropilo o t-butilo, respectivamente; o Rb y Rc se pueden tomar junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo cicloalquilo C3-C8 o heterociclilo C3-C8, que puede estar opcionalmente sustituido. Por ejemplo, Rb y Rc pueden tomarse juntos para formar un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, tetrahidrofurán, tetrahidropiran, tetrahidrotiofuran, tetrahidrotiopiran, pirrolidina, o piperidina opcionalmente sustituido y similares. En una realización preferida, cada Rb y Rc se recogen juntos para formar un anillo ciclohexilo o ciclopentilo. En algunas realizaciones, el anillo formado por R y Rc puede estar unido a un anillo fenilo sustituido o no sustituido para proporcionar, por ejemplo, y un sistema de anillos de indenilo o tetrahidronaftilo .

En otra realizaciones preferidas, R3 es alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C4-C8 alquilo, o aril C6-C8 alquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. En realizaciones preferidas, el grupo alquilo que comprende parte de R3 está sustituido con al menos un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en OH, OR, CH2OR, SR, y NR2, donde cada R es independientemente H, alquilo C1-C4 opcionalmente fluorado, o acilo C1-C4 opcionalmente fluorado. Preferentemente R3 está sustituido con al menos un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en OH, OMe, OAc, NH2, NH e, CH2OH y NHAc. En realizaciones más especificas, R3 es un grupo C1-C8, preferentemente C1-C4, más preferentemente C2-C3, más preferentemente cadena simple C2, ramificada, o cicloalquilo, cada uno de los cuales está sustituido en el átomo de carbono adyacente al grupo carbonilo que es parte de R5 con OH, OMe, OAc, NH2, NHMe, CH2OH o NHAc, preferentemente OH.

Preferentemente R5 es un anillo fenilo, naftilo, bencimidazol, benzoxazol, benztiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo opcionalmente sustituido, y más preferentemente, R5 es un anillo oxazol, oxazolina, tiazol, tiazolina, pirazol, pirazolina, imidazol, imidazolina, pirrólo, pirrolina, isoxazol, isoxazolina, isotiazol, isotiazolina, oxadiazol, tiadiazol, triazol o tetrazol opcionalmente sustituido.

Los sustituyentes preferidos incluyen halo, nitro, ciano, o alquilo C1-C4 opcionalmente fluorado, alcoxi C1-C4 opcionalmente fluorado, COOR8, CONR92, arilo C6-C12 o heteroarilo C5-C12, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; donde R8 es H, o alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, arilo C6-C12, o aril C7-C14 alquilo, o una heteroforma de uno de estos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y cada R9 es independientemente H, o alquilo C1-C12, heteroalquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, heteroalquenilo C2-C12, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo C3-C8, cicloalquil C4-C12 alquilo, heterociclil C4-C12 alquilo, arilo C6-C12, heteroarilo C5-C12, aril C7-C14 alquilo, o heteroaril C6-C14 alquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o dos R9 en el mismo N se pueden ciclar para formar un anillo azaciclico de 3- a 8- miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional que se selecciona de N, 0, y S como un miembro del anillo; tales anillos azaciclicos preferidos incluyen pirrolidina, piperidina, homopiperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, y homopiperazina .

En ciertas realizaciones preferidas, R5 es un anillo oxazol o tiazol opcionalmente sustituido. En alqunas realizaciones, R5 es un anillo oxazol sustituido con un anillo arilo C6-C12 o heteroarilo C5-C12 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R5 es un anillo oxazol sustituido con uno o más sustituyentes alquilo, halo, ácido carboxilico, éster o amida .

En realizaciones especificas de fórmula (I), R5 es un anillo aromático heterociclico o hetero opcionalmente sustituido de fórmula: donde Q es 0, S o NR13, donde R13 es H o alquilo C1-C4; cada R14 es independientemente halo, nitro, ciano, o alquilo C1-C4 opcionalmente fluorado, alcoxi C1-C4 opcionalmente fluorado, COOR8, CONR92, arilo C6-C12 o heteroarilo C5-C12, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; donde R8 es H, o alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, arilo C6-C12, o aril C7-C14 alquilo, o una heteroforma de uno de estos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y cada R9 es independientemente H, o alquilo C1-C12, heteroalquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, heteroalquenilo C2-C12, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo C3-C8, cicloalquil C4-C12 alquilo, heterociclil C4-C12 alquilo, arilo C6-C12, heteroarilo C5-C12, aril C7-C14 alquilo, o heteroaril C6-C14 alquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o dos R9 en el mismo N se pueden ciclar para formar un anillo azaciclico de 3- a 8-miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional que se selecciona de N, O, y S como un miembro del anillo; p es 0-3; y q es 0 a 4, Tales anillos azaciclicos pueden ser saturados, no saturados o aromáticos; tales anillos azaciclicos preferidos incluyen pirrolidina, piperidina, homopiperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, y homopiperazina .

En ciertas realizaciones preferidas de fórmula (I), R5 es donde cada R11 y R12 es independientemente H, halo, nitro, ciano, o alquilo C1-C4 opcionalmente fluorado, alcoxi C1-C4 opcionalmente fluorado, COOR8, CONR92, arilo C6-C12 o heteroarilo C5-C12, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; donde R8 es H, o alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, arilo C6-C12, o aril C7-C14 alquilo, o una heteroforma de uno de estos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y cada R9 es independientemente H, o alquilo C1-C12, heteroalquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, heteroalquenilo C2-C12, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo C3-C8, cicloalquil C4-C12 alquilo, heterociclil C4-C12 alquilo, arilo C6-C12, heteroarilo C5-C12, aril C7-C14 alquilo, o heteroaril C6-C14 alquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o dos R9 en el mismo N se pueden ciclar para formar un anillo azaciclico de 3- a 8-miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional que se selecciona de N, O, y S como un miembro del anillo. Tales anillos azaciclicos pueden ser saturados, no saturados o aromáticos; tales anillos azaciclicos preferidos incluyen pirrolidina, piperidina, homopiperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, y homopiperazina .

En algunas realizaciones, cada R11 y R12 es independientemente H, halo, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, COOR8, o CONR92, arilo C6-C12 o heteroarilo C5-C12, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, y en realizaciones particulares R11 es halo, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, COOR8, o CONR92, arilo C6-C12 o heteroarilo C5-C12, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, y R12 es H.

Los sustituyentes en los componentes indol y tirosina del anillo macrocilico de fórmula (I), Y e Y' respectivamente, están ubicados en las posiciones de anillo correspondientes como se indica en la fórmula II: donde R6 es como se define en fórmula (I); por lo que, Y puede estar en una o más de las posiciones 4, 5, 6 y 7 del grupo funcional indol, e Y' puede estar en una o más de las posiciones 2, 3 y 5 del grupo funcional tirosina.

Preferentemente cada Y e Y' es independientemente halo (F, Cl, Br, o I), OH, alcoxi C1-C4, preferentemente halo, particularmente Cl o F; preferentemente m es 3, 2, l o preferentemente, 0; y preferentemente m' es 2, l o preferentemente 0.

En realizaciones preferidas, Y está en una o más de las posiciones 5, 6 y 7, una o más de las posiciones 5 y 7, una de las posiciones 5, 6 y 7, una de las posiciones 5 y 7, posición 5 únicamente, o posición 7 únicamente. En realizaciones preferidas, Y' está en una o más de las posiciones 2 y 3, una de las posiciones 2 y 3, posición 2 únicamente, o posición 3 únicamente. En realizaciones particulares uno o ambos anillos están sustituidos.

La invención abarca todas las combinaciones de realizaciones preferidas y sustituyentes preferidos tal como se indicaron previamente, por ejemplo, sustituyentes preferidos a Rl combinados con cada sustituyente preferido a uno o más de R2-R6 Y/Y' /m/m' , etc. Los ejemplos particulares de tales combinaciones incluyen: la. Oxazol, derivados de 4 oxazoilo con ésteres que no sean metil éster en posición 4: R1 es alquilo C1-C4, particularmente isopropilo o t-butilo, R2, R4 y R6 son H, R3 es un metilo sustituido de fórmula (-CRaRbRc) donde Ra es OH, Rb es H, y Rc es isopropilo o t-butilo, donde R es H, alquilo C1-C4 o alquiloxi C1-C4, particularmente metilo, H, o metoxi, e Y es F y/o Cl, preferentemente F, en posición 5 y/o 7, preferentemente 5, m es 0, 1 o 2, preferentemente 0 o 1, y m' es 0.

Ib. Oxazol, derivados de 4 oxazoilo con ésteres fosfato en posición 4: R1 es alquilo C1-C4, particularmente isopropilo o t-butilo, R2, R y R6 son H, R3 es un metilo sustituido de fórmula (-CRaRbRc) donde Ra es OH, Rb es H, y Rc es isopropilo o t-butilo, R5 es donde R es H, alquilo C1-C4, particularmente metilo o H, e Y es F y/o Cl, preferentemente F, en posición 5 y/o 7, preferentemente 5, m es 0, 1 o 2, preferentemente 0 o 1, y m' es 0.

II. Oxazol, derivados de 4 oxazoilo con alcohol o cetona en posición 4: R1 es alquilo C1-C4, particularmente isopropilo o t-butilo, R2, R4 y R6 son H, R3 es un metilo sustituido de fórmula ( -CRaRbRc) donde Ra es OH, Rb es H, y Rc es isopropilo o t-butilo, R5 es donde R es hidroxilo o alcohol C1-C4, o cetona C1-C4, particularmente hidroxilo, hidroxi metilo, 1-hidroxi etilo o 1-hidroxi isopropilo, e Y es F y/o Cl, preferentemente F, en posición 5 y/o 7, preferentemente 5, m es 0, 1 o 2, preferentemente 0 o 1, y m' es 0.

III. Oxazol, derivados de 4 oxazoilo con amida, amina, carbamato, o sulfonamida en posición 4: R1 es alquilo C1-C4, particularmente isopropilo o t-butilo, R2, R4 y R6 son H, R3 es un metilo sustituido de fórmula (-CRaRbRc) donde Ra es OH, Rb es H, y Rc es isopropilo o t-butilo, R5 es donde Ra es alquilo C0-C4 opcionalmente sustituido, Rb y Rc son independientemente H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, arilo C6-C12, o una heteroforma de uno de estos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, particularmente donde Ra es C0 o alquilo Cl, Rb es H, y Rc es H, metilo, metil éster, metil sulfonilo o fenil sulfonilo, e Y es F y/o Cl, preferentemente F, a 5 y/o 7, preferentemente 5, m es 0, 1 o 2, preferentemente 0 o 1, y m' es 0.

IV. Oxazol, derivados de 4 oxazoilo con ciano en posición 4: R1 es alquilo C1-C4, particularmente isopropilo o t-butilo, R2, R4 y R6 son H, R3 es un metilo sustituido de fórmula (-CRaRbRc) donde Ra es OH, R es H, y Rc es isopropilo o t-butilo, R5 es donde R es H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, arilo C6-C12, o una heteroforma de uno de estos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, particularmente donde R es H, metilo o NHAc, e Y es F y/o Cl, preferentemente F, en posición 5 y/o 7, preferentemente 5, m es 0, 1 o 2, preferentemente 0 o 1, y m' es 0.

V. Oxazol, derivados de 4 oxazoilo con un heterociclo en posición 4: R1 es alquilo C1-C4, particularmente isopropilo o t-butilo, R2, R4 y R6 son H, R3 es un metilo sustituido de fórmula (-CRaRbRc) donde Ra es OH, Rb es H, y R es isopropilo o t-butilo, R5 es donde R es un heterociclilo C3-C8, heterociclil C4-C12 alquilo, heteroarilo C5-C12, o heteroaril C6-C14 alquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, particularmente un anillo oxazol, oxazolina, tiazol, tiazolina, pirazol, pirazolina, imidazol, imidazolina, pirrólo, pirrolina, isoxazol, isoxazolina, isotiazol, isotiazolina, oxadiazol, tiadiazol, triazol o tetrazol opcionalmente sustituido, donde sustituyentes preferidos son halo, nitro, ciano, o alquilo C1-C4 opcionalmente fluorado, alcoxi C1-C4 opcionalmente fluorado, COOR8, CONR92, arilo C6-C12 o heteroarilo C5-C12, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; donde R8 es H, o alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, arilo C6-C12, o aril C7-C14 alquilo, o una heteroforma de uno de estos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y cada R9 es independientemente H, o alquilo C1-C12, heteroalquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, heteroalquenilo C2-C12, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo C3-C8, cicloalquil C4-C12 alquilo, heterociclil C4-C12 alquilo, arilo C6-C12, heteroarilo C5-C12, aril C7-C14 alquilo, o heteroaril C6-C14 alquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional que se selecciona de N, 0, y S como un miembro del anillo, e Y es F y/o Cl, preferentemente F, en posición 5 y/o 7, preferentemente 5, m es 0, 1 o 2, preferentemente 0 o 1, y m' es 0.

En los casos en que los carbonos quirales se incluyen en las estructuras químicas, salvo que se describa una orientación particular, se pretende abarcar ambas formas estereoisoméricas . Los compuestos de fórmula (I) y las realizaciones divulgadas de estos pueden tener, por ejemplo, dos o más centros asimétricos y por lo tanto, pueden existir en diferentes formas enantioméricas y/o diastereoméricas . Todos los isómeros y estereoisómeros ópticos de los compuestos descritos en la presente y las mezclas de estos se consideran dentro del alcance de la invención, que incluye el racemato, una o más formas entantiómeras, una o más formas diastereómeras o mezclas de estas. En particular, las mezclas racémicas de diastereómeros únicos como los descritos, diastereómeros que tienen un exceso diastereómero (d.e.) mayor que 90% o mayor que aproximadamente un 95%, y enantiómeros que tienen un exceso enantiómero (e.e.) mayor que un 90% o mayor que un 95%. De manera similar, cuando hay enlaces dobles, los compuestos pueden existir en algunos casos como isómeros cis o trans; la invención incluye cada isómero de manera individual así como también mezclas de isómeros. En los casos en que los compuestos descritos pueden existir en formas tautoméricas, la invención se relaciona con el uso de dichos tautómeros y mezclas de estos .

Los compuestos de fórmula (I) y las realizaciones divulgadas de estos pueden proveerse en forma de base libre o pueden proveerse como una sal farmacéuticamente aceptable o como una mezcla de la forma de base libre y la sal correspondiente. Los compuestos de la invención pueden aislarse como sales donde un grupo ionizable como una amina básica o un ácido carboxilico está presente. La invención incluye las sales de estos compuestos que tienen contraiones farmacéuticamente aceptables. Dichas sales son conocidas en la técnica, e incluyen, por ejemplo, sales de grupos ácidos formados mediante reacción con bases orgánicas o inorgánicas, y sales de grupos básicos formados mediante reacción con ácidos orgánicos o inorgánicos, en la medida en que los contraiones introducidos mediante la reacción sean aceptables para uso farmacéutico. Los ejemplos de bases inorgánicas con hidróxidos de un metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.), hidróxidos de metal alcalinotérreo (por ejemplo, de calcio, magnesio, etc.) e hidróxidos de aluminio, amonio, etc. Los ejemplos de bases orgánicas que podrían utilizarse incluyen trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, N, ' -dibenciletilendiamina, etc.

Las sales adecuadas incluyen aquellas de ácidos inorgánicos como hidrocloruros, hidrobromuros , sulfatos, hidrosulfatos, y similares o sales de adición de ácido orgánico. Los ejemplos de ácidos inorgánicos que podrían utilizarse incluyen ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, etc. Los ejemplos de ácidos orgánicos incluyen ácido fórmico, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, etc. Asimismo, se incluyen sales con aminoácidos básicos como arginina, lisina, ornitina, etc., y sales con aminoácidos ácidos como ácido aspártico, ácido glutamínico, etc.

Asimismo, los compuestos de formula (I) y las realizaciones divulgadas de estos pueden acoplarse o conjugarse con porciones como un agente meta. Entre dichos agentes meta se encuentran anticuerpos o fragmentos inmunológicamente activos de estos, que incluyen formas de anticuerpo de cadena única dirigidas a antígenos tumorales o a receptores o integrinas asociadas con tumores, peptidomiméticos dirigidos a estas porciones y similar. Asimismo, los compuestos de fórmula (I) y las realizaciones divulgadas de estos pueden acoplarse o conjugarse con un excipiente, como un excipiente de polímero, como polietilenglicol para alterar farmacocinéticos , como se describe en la edición de Advanced Drug Delivery Reviews (Vol 61, Noviembre de 2009) titulada, Polymer Therapeutics : Clinical Applications and Challenges for Development, including Pasut and Veronese, Adv Drug Delivery Rev 61 ( 13 ): 1177-1188 , 2009. PEG seleccionado puede ser de cualquier peso molecular, lineal o ramificado y puede conjugarse opcionalmente a través de un vinculante. El peso molecular medio de PEG oscilará preferentemente entre aproximadamente 2 kiloDalton (kDa) y aproximadamente 100 kDa, más preferentemente entre aproximadamente 5 kDa y aproximadamente 40 kDa.

Los compuestos de fórmula (I) y la realización divulgada de estos son útiles en el tratamiento o mitigación de enfermedades proliferativas celulares. En particular, los compuestos y métodos descritos en la presente son útiles para el tratamiento o mitigación de tumores y malignidades asociadas con el pecho, los ovarios, pulmones (SCLC y NSCLC) , colon, recto, próstata, testículos, piel (por ejemplo, melanoma, carcinoma basocelular y carcinoma escamocelula ) , páncreas, hígado, riñon, cerebro (por ejemplo, glioma, meningioma, schwannomas y meduloblastomas) y la sangre y el sistema hematopoyético que incluye por ejemplo, leucemia, linfoma no Hodgkins, y mieloma múltiple.

En los métodos aquí descritos, por ejemplo, la proliferación celular puede reducirse, y/o la muerte celular, como la apoptosis o la muerte celular apóptica, puede inducirse. El trastorno proliferativo celular puede ser un cáncer tumoral o no tumoral en un ser humano o un animal.

Los compuestos y métodos proporcionados en la presente para reducir la proliferación celular y/o inducir la muerte celular pueden utilizarse por si solos, o junto con o en combinación con métodos quirúrgicos, de radiación, quimioterapéuticos, inmunoterapia y de trasplante de médula ósea y/o células madre, o con otros agentes paliativos, como compuestos que ayudan en la nutrición o la salud general, agentes antieméticos y similares.

En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención se administran en combinación con un agente quimioterapéutico, y se utilizan para reducir la proliferación celular, para inducir la muerte celular y/o tratar o mitigar un trastorno proliferativo celular.

Los compuestos descritos en la presente también son útiles contra algunos tumores resistentes a fármacos y lineas celulares cancerígenas, en particular contra cánceres que son resistentes a TAXOL® y/o agentes anticancerígenos vinca alcaloides .

En los casos en que se administra un fármaco quimioterapéutico adicional, se trata generalmente de uno conocido por tener actividad citostática, citotóxica o antineoplásica . Estos agentes incluyen, a modo no taxativo, antimetabolitos (por ejemplo, citarabina, fludaragina, 5- fluoro-2 ' -deoxiuridina, gemcitabina, hidroxiurea, metotrexato) ; agentes activos de ADN (por ejemplo, bleomicina, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida ) ; agentes intercalantes (por ejemplo, adriamicina y mitoxantrona) ; inhibidores de la síntesis de proteína (por ejemplo, L-asparaginasa, cicloheximida, puromicina) ; inhibidores de la topoisomerasa tipo I (por ejemplo, camptotecina, topotecán o irinotecán) ; inhibidores de topoisomerasa del tipo II (por ejemplo, etoposida, antraquinonas de teniposida, antraciclinas y podofilotoxina) ; inhibidores de microtúbulos (por ejemplo, taxanos, como paclitaxel y docetaxel, colcemida, colchicinas, o vinca alcaloides, como vinblastina y vincristina) ; inhibidores de la quinasa (por ejemplo, flavopiridol , estaurosporina e hidroxiestaurosporina) , fármacos que afectan Hsp90 (por ejemplo, geldanomicina y derivados de geldanomicina, radicicol, derivados de purina y anticuerpos o fragmentos de anticuerpo que se unen selectivamente a Hsp90) , TRAIL, un anticuerpo receptor de TRAIL, TNF-a o TNF-ß, y/o terapia de radiación .

En algunas realizaciones preferidas, el agente terapéutico adicional de cáncer es TRAIL, un anticuerpo receptor TRAIL, TNF-a o TNF-ß. En otras realizaciones preferidas, los fármacos adicionales para co-administración con los compuestos de la invención afecta Hsp90 (proteína 90 de choque térmico) .

Los inhibidores de Hsp90 adecuados incluyen derivados de ansamicina como geldanomicina y derivados de geldanomicina que incluyen 17- (alilamino) -17-desmetoxigeldanamicina (17-AAG) , su derivado dihidro, 17-AAGH2, y derivados 17-amino de geldanamicina como 17-dimetilaminoetilamino-17-demetoxi-geldanamicina (17-D AG), 11-oxogeldanamicina, y 5,6-dihidrogeldanamicina, que se divulgan en las patentes de los Estados Unidos No. 4,261,989; 5,387,584; y 5,932,566, cada una de las cuales se incorporan a la presente a modo de referencia. Otros inhibidores de Hsp 90 adecuados incluyen radicicol y oximas y otros análogos de estos, divulgados en Soga, et al., Curr. Cáncer Drug Targets, 3, 359-69 (2003) , y en Yamamoto, et al., Angew. Chem. , 42, 1280-84 (2003); y en Moulin, et al., Amer. Chem. Soc, vol 127, 6999-7004 (2005); derivados de purina como PU3, PU24FCI y PUH64 (ver Chiosis et al., ACS Chem. Biol. Vol. 1(5), 279-284 (2006) y aquellos divulgados en la solicitud PCT No. WO 2002/0236075; derivados heterociclicos relacionados en la solicitud PCT No. WO 2005/028434; y compuestos de 3, -diarilpirazol divulgados en Cheung, et al., Bioorq. Med. Chem. Lett., vol. 15, 3338-43 (2005). Los anticuerpos o los fragmentos de anticuerpos que se unen selectivamente a Hsp90 pueden administrarse como fármacos para causar la inhibición de Hsp90, y pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la invención.

En los casos en que un compuesto descrito en la presente se utiliza junto con o en combinación con otro terapéutico, los dos agentes pueden co-administrarse, o pueden administrarse por separado donde su administración se programa para que los dos agentes actúen en forma concurrente o secuencial.

Por lo tanto, las composiciones utilizadas en los métodos descritos en la presente incluyen al menos un compuesto de la invención y pueden incluir opcionalmente uno o más terapéuticos citostáticos o citotóxicos adicionales, como, por ejemplo, aquellos divulgados en la presente. De manera similar, los métodos de la invención incluyen métodos donde un individuo al que se le diagnostica la necesidad de un tratamiento contra el cáncer es tratado con al menos un compuesto o composición de la invención, y se trata simultánea o concurrentemente con uno o más de los agentes terapéuticos adicionales descritos anteriormente .

Formulación y Administración Las formulaciones útiles en la invención incluyen formulaciones estándar como aquellas establecidas en Remingtonf s Pharmaceutical Sciences, última edición, Mack Publishing Co., Easton, PA, incorporado a la presente a modo de referencia. Dichas formulaciones incluyen aquellas designadas para la administración oral, la liberación lenta, la administración tópica, la administración parenteral o cualquier otra via adecuada que determina el médico o veterinario tratante. Por lo tanto, la administración puede ser sistémica o local. Los vehículos o excipientes adecuados incluyen liposomas, micelas, nanopartículas , matrices poliméricas, tampones, y la amplia gama de formulaciones conocidas para los médicos.

Las formulaciones sistémicas incluyen aquellas designadas para inyección (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea) y aquellas preparadas para la administración transdérmica, transmucosal u oral. La formulación incluirá generalmente un diluyente así como también, adyuvantes, tampones, conservantes y similares en algunos casos. Los compuestos pueden administrarse en composiciones liposomales o como microemulsiones .

Los métodos de inyección suelen ser vías adecuadas para la administración de los compuestos para tratamientos sistémicos y En ocasiones para tratamientos localizados. Estos incluyen métodos para métodos intravenosos, intramusculares, subcutáneos u otros para la administración oral que traspasa las barreras mucosas y dérmicas para administrar el compuesto directamente en los tejidos vivos del sujeto.

Para la inyección, las formulaciones pueden prepararse en formas convencionales como soluciones o suspensiones líquidas o como formas sólidas adecuadas para la solución o suspensión en líquido antes de la inyección o como emulsiones. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, agua, salina, dextrosa, glicerol y similares. Dichas composiciones también pueden contener cantidades de sustancias no tóxicas auxiliares como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tampón de pH y similares, como, por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitán, entre otros.

También se han previsto sistemas de liberación sostenida para fármacos y pueden utilizarse con los compuestos de la invención. Ver por ejemplo la patente de los Estados Unidos No. 5,624,677. Estas composiciones pueden utilizarse en dichos sistemas de administración de liberación controlada, de corresponder .

La administración sistémica puede incluir métodos relativamente no invasivos como el uso de supositorios, parches transdérmicos, administración transmucosal y administración intranasal. La administración oral también es adecuada para compuestos de la invención. Las formas adecuadas incluyen jarabes, cápsulas, comprimidos y similares como se entiende en la técnica.

La selección de una vía particular de administración para un determinado individuo y la indicación son adecuadas en el nivel ordinario de la técnica. Por ejemplo, la administración rectal como un supositorio suele ser adecuada cuando el individuo experimenta náuseas y vómitos que no permiten la administración oral efectiva. Los parches transdérmicos suelen ser capaces de administrar una dosis de liberación controlada con los días o en un locus especifico, y son adecuados para individuos donde estos efectos son deseados.

La administración transmucosal también es adecuada para algunas de las composiciones y métodos de la invención. Por lo tanto, las composiciones de la invención pueden administrarse de manera transmucosal utilizando tecnología y métodos de formulación que son conocidos en la técnica.

Independientemente de la vía de administración seleccionada, los compuestos descritos en la presente, que pueden utilizarse en una forma hidratada adecuada y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptable mediante métodos conocidos para los entendidos en la técnica.

Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden variar para obtener una cantidad del ingrediente activo que es efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración particulares, sin ser tóxica para el paciente.

El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto particular de la presente invención empleada, o el éster, la sal o amida de este, la vía de administración, el tiempo de administración, la velocidad de excreción o metabolismo del compuesto particular empleado, la velocidad y extensión de absorción, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación con el compuesto particular empleado, la edad, sexo, peso, condición, salud general e historia clínica previa del paciente en tratamiento y factores similares conocidos en la técnica médica .

Para la administración a un animal o ser humano, la dosificación de un compuesto de la invención suele ser 10-2400 mg por administración. Sin embargo, los niveles de dosificación dependen altamente de la naturaleza del trastorno, la condición del paciente, la opinión del médico interviniente, y la frecuencia y modo de administración. La selección de una dosificación de dichos compuestos se encuentra dentro de la habilidad de una persona ordinaria y puede lograrse comenzando a un nivel de dosificación relativamente bajo y aumentando la dosis hasta que se logra un efecto aceptable.

La frecuencia de administración de los compuestos de la invención pueden ser determinados inmediatamente por un entendido en la técnica utilizando técnicas conocidas. Por ejemplo, se le puede administrar al paciente una dosis baja de un compuesto o composición de la invención a una baja frecuencia, como por ejemplo, una vez por día o con una frecuencia menor; y la dosis y/o frecuencia de administración puede aumentar sistemáticamente hasta que se logra el efecto deseado en el paciente.

Procesos sintéticos Los compuestos de la presente han sido preparados a través de un proceso de pasos múltiples eficiente, como se muestra en el Esquema 1. Una etapa clave en el proceso implica la ciclización oxidativa electroquímica de un intermedio fenólico para suministrar un compuesto de indolina de la fórmula (I), que puede funcionalizarse posteriormente como ejemplifican los compuestos descritos en la presente. La ciclización oxidativa se describió en la solicitud de patente de los Estados Unidos No. de serie 12/134, 984, presentada el 6 de junio de 2008 y publicada como US 2009/0005572.

Como se muestra en el Esquema 1, los materiales de inicio dipéptidos se prepararon bajo condiciones estándar conocidas en la técnica, por ejemplo, acoplando un éster de N-hidroxisuccinimida u otro éster activado de un aminoácido protegido con serina. Un entendido en la técnica comprenderá que se puede utilizar una amplia variedad de condiciones adecuadas para formar los materiales de inicio dipéptidos, que incluyen toda la bibliografía que describe la síntesis de péptidos y miméticos de péptido.

El dipéptido reaccionó con un indol opcionalmente sustituido y un reactivo activador, opcionalmente en presencia de un ácido prótico, para suministrar un dipéptido que contiene indol. Los reactivos activadores adecuados incluyen, por ejemplo, anhídridos de ácido carboxílico, anhídridos mezclados, o haluros de acilo (por ejemplo, anhídrido acético, anhídrido trifluoroacético, cloruro de acetilo, cloruro de oxilo) , anhídridos o haluros de ácido sulfónico (por ejemplo, anhídrido metanosulfónico, anhídrido trfluorometanosulfónico, cloruro de metanosulfonilo) , haluros de ácido mineral (por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de fosforilo) y similares .

En una realización preferida, el agente activador era un anhídrido acético, y la reacción se llevó a cabo en un ácido acético como un disolvente prótico. En una realización particularmente preferida, el dipéptido y un indol opcionalmente sustituido reaccionaron con anhídrido acético en ácido acético a aproximadamente 80°C, para generar el compuesto deseado.

La preparación de derivados de N-acetil triptofano mediante reacción de serina o N-acetil serina y un indol opcionalmente sustituido en anhídrido acético y se ha informado anteriormente ácido acético. . Yokoyama, et al., Tetrahedron Letters (1999), 40: 7803; Y. Yokoyama, et al., Eur. J. Org. Chem. (2004), 1244; Y. Konda-Yamada, et al., Tetrahedron (2002), 58: 7851; M. W. Orme, et al., US 6,872,721. Sin embargo, la preparación de otros derivados de triptofan acilado en estas condiciones, como los análogos dipéptidos de la presente invención, no se ha descrito anteriormente a nuestro entender.

La esterificación del ácido carboxilico libre, seguida de la ciclizacion oxidativa del intermedio dipéptido con un agente oxidante, por ejemplo, DDQ, proporcionó un intermedio de oxazol. Los entendidos en la técnica comprenderán que otras condiciones oxidativas podrían utilizarse, como, por ejemplo, el uso de 7 , 7 , 8 , 8-tetracianoquinodimetano (TCNQ) , nitrato de amonio cérico, reactivos de yoduro hipervalente y similares.

La desprotección del grupo amino protegido, si está presente, y una formación de enlace amida proporcionaron un intermedio fenólico. La ciclizacion oxidativa electromecánica del intermedio fenólico proporcionó un compuesto de indolina macrocíclico . Dichos compuestos se elucidaron posteriormente en compuestos de fórmula (I) a través de una serie de transformación química directa. Por ejemplo, se utilizó la eliminación del grupo Cbz y la acilación o la formación del enlace amida para suministrar compuestos de fórmula (I) donde R5 es un sustituyente acilo, por ejemplo, C(0)R3. Un entendido en la técnica entenderá que el orden de los pasos puede invertirse, dependiendo de la naturaleza de los grupos funcionales a instalar y los grupos protectores utilizados.

El Esquema 1 proporciona una vía sintética general útil para la preparación de compuestos de indolina macrocíclicos de fórmula (I). Los entendidos en la técnica apreciarán que algunas condiciones de reacción pueden variar sin alterar la esencia de la presente invención. Por ejemplo, las reacciones de acople pueden lograrse con una variedad de ésteres activados, como por ejemplo, éster de N-hidroxibenzotriazol únicamente, éster perfluorofenilo, ésteres de N-hidroxiftalimida y otros ésteres activados utilizados convencionalmente para la acilación de una amina para formar enlaces de amida. Asimismo, aunque los grupos aminos están convenientemente protegidos como grupo carbobenciloxi (Cbz) , un entendido en la técnica reconocerá que se pueden utilizar otros grupos protectores. Los grupos protectores y métodos adecuados para unir y eliminarlos son conocidos en la técnica y se describen en, por ejemplo, T.H. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 2da. Edición. Esquema 1.

El proceso descrito en el Esquema 1 es útil para la preparación de indolinas de fórmula (I) en alto rendimiento y pureza. En particular, los compuestos de la presente invención están disponibles en un buen rendimiento y con una pureza diastereómera alta, preferentemente mayor que un exceso diastereómero del 95%, en algunas ocasiones, del 98%.

Los siguientes ejemplos se ofrecen a fines ilustrativos pero sin limitar la invención.

Ej emplos Síntesis de Compuesto 57 57 A un recipiente seco de 100-ml con barra de agitación magnética se agregó sal Cbz-L- -t-butilglicina DCHA (5.0 g, 11.2 mmol) , hidrocloruro de metil éster L-triptofano (3.14 g, 12.3 mmol, 1.1 eq. ) , HOBt (1.76 g, 13.4 mmol, 1.2 eq.), DMF anhidro (30 mi) y N, N-diisopropiletilamina (2.93 mi, 16.8 mmol, 1.5 eq. ) . La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C seguido de la adición de EDC-HC1 (2.58 g, 13.4 mmol, 1.2 eq. ) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se controló mediante LCMS . La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (300 mi) /agua (100 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo mediante EtOAc (2x50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mi) , NaHS04 10% acuoso (100 mi), agua (100 mi), NaHC03 saturado (100 mi) y salmuera (2 x 100 mi) , y posteriormente se secaron sobre Na2SC>4 . Después de concentrarse, el producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 2 Una solución de DDQ (6.2 g, 27.3 mmol, 2.4 eq. ) en THF (100 mi) se agregó a la solución sometida a reflujo del compuesto que se sintetizó en la Etapa 1 anterior (11.2 mmol) en THF (200 mi) y la solución oscura se calentó a reflujo en un baño de aceite a 85 °C durante 1 h. Luego de enfriar, el solvente se eliminó en un evaporador giratorio. El residuo se disolvió en acetato de etilo (500 mi), que se lavó con agua (200 mi), NaHC03 acuoso saturado (2x200 mi), agua (2x200 mi), salmuera (100 mi) y se secó sobre Na2S0 . Después de concentrarse, la mezcla se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc 20% en CH2CI2) . Se obtuvo 3.24 g (64% de rendimiento) del producto.

Etapa 3 A un recipiente de 100-ml que contenía el material que se sintetizó en la Etapa 2 anterior (3.24 g, 7.02 mmol) se agregó metanol (30 mi) y Pd/C (10%) (650 mg, 0.61 mmol, 0.09 eq.) bajo N2. Se agregó balón de H2 y el recipiente se purgó con ¾ 4 veces. Posteriormente, el balón de H2 se abrió al sistema de reacción. Después de 3 h de agitación casi no quedaba material de partida. La reacción se detuvo. La mezcla de reacción se filtró a través una almohadilla de Celite y la torta negra se lavó con metanol (3 x 10 mi) . El filtrado se concentró y el residuo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 4 A un recipiente seco de 100-ml con barra de agitación magnética se agregó la amina que se sintetizó en la Etapa 3 (2.06 g, 6.29 mmol) , Cbz-L-tirosina (1.98 g, 6.91 mmol, 1.1 eq.), HOBt (0.94 g, 6.91 mmol, 1.1 eq. ) , DMF anhidro (30 mi) y N, N-diisopropiletilamina (1.31 mi, 7.54 mmol, 1.2 eq.). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C seguido de la adición de EDC-HC1 (1.33 g, 6.91 mmol, 1.1 eq. ) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se controló mediante LCMS . La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (300 mi) /agua (100 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo mediante EtOAc (2x50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mi), NaHS04 al 10% acuoso (100 mi), agua (100 mi), NaHC03 saturado (100 mi) y salmuera (2 x 100 mi), y posteriormente se secaron sobre a2S0 . Después de concentrarse, el producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 5 Una célula electroquímica se armó utilizando un cilindro de vidrio (6 cm de diámetro x 11 cm de altura) y una carcasa a medida (polipropileno y nilón) que sostenía 9 rodillos de grafito verticales (6.15 mm de diámetro x 12 cm de largo) . Los rodillos se dispusieron en forma de anillo con 6 ánodos y 3 cátodos. Los electrodos se sumergieron a una profundidad de 6.5 cm. El material fenólico que se sintetizó en la Etapa 4 anterior (5.00 g, 8.0 mmol) , Et4NBF4 (4.00 g, 18.4 mmol, 2.9 eq.) y (NH4) 2CO3 (1.0 g, 10.4 mmol, 1.3 eq.) y agua ID (4 mi) se agregaron en D F (200 mi) . La solución se agitó vigorosamente en un plato agitador (aprox. 600 rpm) . La reacción electroquímica se llevó a cabo a una potencia de 1.5-1.6 voltios. Después de 3 días, la mayor parte del SM original se había consumido como se determinó mediante integración de HPLC a 220 nM. La mezcla de reacción se concentró en un evaporador giratorio (temperatura de baño < 35 °C) y se secó adicionalmente en un colector de vacío. El residuo se repartió entre EtOAc (200 mi) y HC1 0.5 N acuoso (60 mi). La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado (50 mi) y posteriormente NaCl acuoso saturado (50 mi) . Las capas acuosas se extrajeron repetidas veces con EtOAc (2x50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , decantaron y se evaporaron. Este material se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna con EtOAc al 20% en CH2CI2. Se obtuvo 1.24 g (24.8% de rendimiento) del producto como una mezcla de estereoisómeros (71:29 tal como se midió mediante integración de HPLC a 254 nM) .

El compuesto que se sintetizó en la Etapa 6 (725 mg, 2.33 mmol) se disolvió en metanol (22 mi) y la solución se enfrió en un baño de hielo. Se agregó una solución de LiOH (558 mg, 23.3 mmol, 10 eq. ) en agua (7.0 mi) durante 5 min. Se eliminó el baño de hielo y la mezcla se agitó durante 18 h. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se agregó agua (30 mi) seguido de HC1 1N acuoso (24 mi), manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de 10 °C. La mezcla se repartió entre agua (15 mi) y EtOAc (100 mi), y la capa orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado. Las capas acuosas se extrajeron repetidas veces con EtOAc (30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SÜ4) , decantaron y se evaporaron para proporcionar el ácido producto como finos cristales blancos.

Etapa 7 A un recipiente seco de 100-ml con barra de agitación magnética se agregó el ácido carboxilico que se sintetizó en la Etapa 6 anterior (2.33 mmol) , hidrocloruro de metil éster L-serina (435 mg, 2.8 mmol, 1.2 eq.), HOBt (378 mg, 2.8 mmol, 1.2 eq.), DMF anhidro (25 mi) y N, -diisopropiletilamina (1.01 mi, 5.83 mmol, 2.5 eq. ) . La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C seguido de la adición de EDC-HC1 (537 mg, 2.8 mmol, 1.2 eq.). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se controló mediante LCMS. La mayor parte de los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (100 mi) /agua (30 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo mediante EtOAc (2x20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (40 mi), NaHS04 al 10% acuoso (40 mi), agua (40 mi), NaHC03 saturado (40 mi) y salmuera (2 x 40 mi) , y posteriormente se secaron sobre Na2S04. Después de concentrarse, el producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 8 A un recipiente seco se agregaron el producto en bruto de la etapa 8 anterior (2.33 mmol) y CH2CI2 anhidro (40 mi). La reacción solución se tornó turbia al enfriar a -20°C en un baño de hielo seco/acetona/agua. Una solución almacenada de reciente preparación de trifluoruro de Bis (2-metoxietil) aminosulfuro (0.644 mi, 0.022 mmol, 2.8 eq. ) en CH2CI2 (4 mi) se agregó por goteo. La mezcla de reacción resultante se agitó a -20 °C durante 1 h, y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivo mediante la adición de NaHC03 acuoso saturado (20 mi) , se diluyó con EtOAc (100 mi) , se lavó con agua (2 x 30 mi) asi como con salmuera (30 mi), y se secó sobre Na2SÜ . Después de concentrarse, el residuo se usó en la siguiente etapa.

Etapa 9 A un recipiente seco que contenia el producto en bruto de la etapa 8 anterior (2.33 mmol) se agregaron CH2CI2 anhidro (40 mi) . La mezcla se enfrió a 0°C. Posteriormente, se agregaron CBrCl3 (0.345 mi, 3.5 mmol, 1.5 eq.) y DBU (0.523 mi, 3.5 mmol, 1.5 eq.) respectivamente. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La reacción se controló mediante LCMS. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mi), se lavó con NaHS04 10% (30 mi), agua (2x30 mi), NaHC03 acuoso saturado (30 mi), agua (30 mi) y salmuera (30 mi) y se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse, el residuo se usó en la siguiente etapa.

Etapa 10 A un recipiente de 50 mi que contenia el material que se sintetizó en la Etapa 9 anterior (400 mg, 0.58 mmol) se agregaron metanol (15 mi), t-butilamina (0.086 mi, 0.87 mmol, 1.5 eq.) y Pd/C (10%) (62 mg, 0.058 mmol, 0.1 eq. ) bajo N2. Se agregó un balón de H2 y el recipiente se purgó con ¾ 4 veces. Posteriormente, el balón de H2 se abrió al sistema de reacción. Después de 4 h de agitación casi no quedaba material de partida. La reacción se detuvo. La mezcla de reacción se filtró a través una almohadilla de Celite y la torta negra se lavó con metanol (3 x 10 mi) . El filtrado se concentró y el residuo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 11 A un recipiente seco de 25-ml que contenia la amina que se sintetizó en la Etapa 10 anterior (0.58 mmol) se agregaron ácido (S) - (+) -2-hidroxi-3-metilbutanoico (82 mg, 0.696 mmol, 1.2 eq.), HOBt (94 mg, 0.696 mmol, 1.2 eq. ) , DMF anhidro (8 mi) y N, N-diisopropiletilamina (0.152 mi, 0.87 mmol, 1.5 eq. ) . La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C seguido de la adición de EDC-HC1 (133 mg, 0.696 mmol, 1.2 eq.). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se controló mediante LCMS. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (80 mi) /agua (30 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo mediante EtOAc (2x20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 mL) , NaHS04 al 10% acuoso (30 mi), agua (30 mi), NaHC03 saturado (30 mi) y salmuera (2 x 30 mi) , y posteriormente se secaron sobre a2S0 . Después de concentrarse, el producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 12 A un recipiente seco se agregaron material en bruto que se sintetizó en la Etapa 11 (0.58 mmol), THF (4 mi) y 2-propanol (12 mi) . Esta solución se enfrió a 0 °C seguido de la adición de sólido borohidruro de litio (152 mg, 6.96 mmol, 12 eq. ) . La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 22 h. La reacción se controló con LCMS. Casi no quedaba material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se agregaron 2-propanol (24 mi) y agua (40 mi) seguido de la adición de NH4C1 (3.1 g, 58 mmol, 100 eq.) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se diluyó con EtOAc (250 mi) /agua (50 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo mediante EtOAc (2 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x50 mi), NaHSC al 10% (2x50 mi), agua (2x50 mi), NaHCCb saturado (50 mi) y salmuera (2 x 50ml), y posteriormente se secaron sobre Na2S0 . Después de concentrarse, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc a EtOAc 10%/MeOH) para proporcionar el producto deseado como un sólido blancuzco (188mg, 0.108 mmol, 52% para tres etapas). MS : m/z = 627.9 (M+l) .

Síntesis de Compuesto 81 Etapa 1 A un recipiente seco de 250-ml se agregaron 5-fluoro-DL-triptofano (5.0 g, 22.5 mmol) , y metanol anhidro (120 mi). La suspensión se enfrió a 0°C seguido de la adición de clorotrimetil silano (12.8 mi, 101.3 mmol, 4.5 eq. ) a una velocidad tal que mantuviera la temperatura de la reacción por debajo de 6°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La reacción se controló mediante TLC. La mayor parte de las sustancias volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa.

Etapa 2 A un recipiente seco de 250-ml con barra de agitación magnética se agregó la sal de amina que se sintetizó en la Etapa 1 anterior (22.5 mmol.), Cbz-L-valina (6.22 g, 24.75 mmol, 1.1 eq. ) , HOBt (3.34 g, 24.75 mmol, 1.1 eq. ) , DMF anhidro (80 mi) y N, N-diisopropiletilamina (11.8 mi, 67.5 mmol, 3.0 eq.) . La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C seguido de la adición de EDC-HC1 (4.74 g, 24.75 mmol, 1.1 eq. ) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se controló mediante LCMS. La mayor parte de los solventes se evaporaron bajo presión reducida. Posteriormente, el residuo se diluyó con EtOAc (600 mi) /agua (200 mi) . La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo mediante EtOAc (2x50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mi), NaHSÜ4 al 10% acuoso (100 mi), agua (100 mi), NaHC03 saturado (100 mi) y salmuera (2 x 100 mi), y posteriormente se secaron sobre Na2S04. Después de concentrarse, el producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 3 Una solución de DDQ (12.8 g, 56.25 mmol, 2.5 eq.) en THF (500 mi) se agregó a la solución sometida a reflujo del compuesto que se sintetizó en la Etapa 2 anterior (22.5 mmol) en THF (250 mi) y la solución oscura se mantuvo en reflujo en un baño de aceite a 85 °C durante 1 h. Luego de enfriar, el solvente se eliminó en un evaporador giratorio. El residuo se disolvió en acetato de etilo (600 mi), y se agregó NaHCCh (13 g) . La mezcla se agitó durante 1 h seguido por la filtración a través de un embudo de vidrio fritado. El filtrado se lavó con agua (200 mi), NaHC03 acuoso saturado (2 x 200 mi), agua (2 x 200 mi), salmuera (100 mi) y se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse, la mezcla se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (5% EtOAc en CH2CI2) . Se obtuvo 4.63 g (44.2% de rendimiento) del producto.

Etapa 4 A un recipiente de 250-ml que contenia el material que se sintetizó en la Etapa 3 anterior (4.63 g, 9.94 mmol) se agregó metanol (50 mi) y Pd/C (10%) (530 mg, 0.497 mmol, 0.05 eq.) bajo N2. Se agregó un balón de H2 y el recipiente se purgó con H2 4 veces. Posteriormente, el balón de H2 se abrió al sistema de reacción. Después de 1 h de agitación casi no quedaba material de partida. La reacción se detuvo. La mezcla de reacción se filtró a través una almohadilla de Celite y la torta negra se lavó con metanol (3 x 15 mi) . El filtrado se concentró y el residuo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 5 A un recipiente seco de 100-ml con barra de agitación magnética se agregó la amina gue se sintetizó en la Etapa 4 (9.94 mmol), Cbz-L-tirosina (3.45 g, 10.93 mmol, 1.1 eq.), HOBt (1.48 g, 10.93 mmol, 1.1 eq.) y DMF anhidro (30 mi). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C seguido de la adición de EDC-HCl (2.10 g, 10.93 mmol, 1.1 eq. ) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se controló mediante LCMS . La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (400 mi) /agua (150 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo mediante EtOAc (2x100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 mi) , NaHSCU al 10% acuoso (150 mi), agua (150 mi), NaHC03 saturado (150 mi) y salmuera (2 x 100 mi), y posteriormente se secaron sobre Na2S04. Después de concentrarse, el producto bruto (6.58 g) se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 6 Una célula electroquímica se armó utilizando un cilindro de vidrio (6 cm de diámetro x 11 cm de altura) y una carcasa a medida (polipropileno y nilón) que sostenía 9 rodillos de grafito verticales (6.15 ran de diámetro x 12 cm de largo) . Los rodillos se dispusieron en forma de anillo con 6 ánodos y 3 cátodos. Los electrodos se sumergieron a una profundidad de 6.5 cm. El material fenólico que se sintetizó en la Etapa 5 anterior (2.00 g, 3.18 mol), Et4NBF4 (2.00 g, 9.2 mmol, 3 eq. ) , K2CO3(0. 4 g, 3.18 mmol, 1.0 eq. ) y agua ID (4 mi) se agregaron en DMF (200 mi) . La solución se agitó vigorosamente en un plato agitador (aprox. 600 rpm) . La reacción electroquímica se llevó a cabo a una potencia de 1.5-1.6 voltios. Después de 3 días, la mayor parte del SM original se había consumido como se determinó mediante integración de HPLC a 220 nM. La reacción electroquímica se repitió 4 veces para consumir todo el material fenólico que se sintetizó en la Etapa 5. Las mezclas de reacción combinadas se concentraron en un evaporador giratorio (temperatura de baño < 35 °C) y se secaron adicionalmente en un colector de vacio. El residuo se diluyó con EtOAc (500 mi) seguido por la filtración a través de un embudo de vidrio fritado. El filtrado se lavó con agua (2 x 200 mi), salmuera (200 mi). Las capas acuosas se extrajeron repetidas veces con EtOAc (2x50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 ) y se concentraron. Este material se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna con MeCN al 15% en CH2CI2. Se obtuvo 900 mg del producto deseado con 14 % de rendimiento en tres etapas.

Etapa 7 El compuesto que se sintetizó en la Etapa 6 (900 mg, 1.43 mmol) se disolvió en metanol (28 mi) y la solución se enfrió en un baño de hielo. Una solución de LiOH (344 mg, 14.3 mmol, 10 eq. ) en agua (4.5 mi) se agregó durante 5 min. Se eliminó el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y agua (40 mi) se agregó seguido de HC1 1N acuoso (14.5 mi), manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de 10 °C. La mezcla se repartió entre agua (25 mi) y EtOAc (200 mi) , y la capa orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado. Las capas acuosas se extrajeron repetidas veces con EtOAc (50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , decantaron y se evaporaron para proporcionar el ácido producto como finos cristales blancos.

Etapa 8 Un recipiente a seco de 50-mi con barra de agitación magnética se agregó el ácido carboxilico que se sintetizó en la Etapa 7 anterior (1.43 mmol) , hidrocloruro de metil éster L-serina (268 mg, 1.72 mmol, 1.2 eq.), HOBt (232 mg, 1.72 mmol, 1.2 eq.), DMF anhidro (15 mi) y N, -diisopropiletilamina (0.624 mi, 3.58 mmol, 2.5 eq.) . La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C seguido de la adición de EDC-HC1 (330 mg, 1.72 mmol, 1.2 eq. ) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se controló mediante LCMS . La mayor parte de los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (150 mi) /agua (50 mi) . La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo mediante EtOAc (2x30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (60 mi), NaHS04 al 10% acuoso (60 mi), agua (60 mi), NaHC03 saturado (60 mi) y salmuera (2 x 60 mi), y posteriormente se secaron sobre Na2S04. Después de concentrarse, el producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 9 A un recipiente seco se agregaron el producto en bruto de la etapa 8 anterior (1.43 mmol) y CH2CI2 anhidro (25 mi). La reacción solución se tornó turbia al enfriar a -20 °C en un baño de hielo seco/acetona/agua. Se agregó por goteo una solución almacenada de reciente preparación de trifluoruro de Bis (2-metoxietil) aminosulfuro (0.395 mi, 2.15 mmol, 1.5 eq.) en CH2CI2 (4 mi) . La mezcla de reacción resultante se agitó a -20 °C durante 1 h, y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivo mediante la adición de NaHCC acuoso saturado (15 mi), se diluyó con EtOAc (100 mi), se lavó con agua (2 x 20 mi) asi como con salmuera (30 mi), y se secó sobre a2S04. Después de concentrarse, el residuo se usó en la siguiente etapa. ? un recipiente seco que contenia el producto en bruto de la etapa 9 anterior (1.43 mmol) se agregaron CH2CI2 anhidro (25 mi) . La mezcla se enfrió a 0°C. Posteriormente, se agregaron respectivamente CBrCl3 (0.211 mi, 2.15 mmol, 1.5 eq. ) y DBU (0.321 mi, 2.15 mmol, 1.5 eq. ) . La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La reacción se controló mediante LCMS. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mi), se lavó con NaHSC 10% (30 mi), agua (2 x 30 mi), NaHC03 acuoso saturado (15 mi), agua (30 mi) y salmuera (30 mi) y se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse, el residuo se usó en la siguiente etapa.

Etapa 11 A un recipiente de 100-ml que contenia el material que se sintetizó en la Etapa 10 anterior (1.43 mmol) se agregaron metanol (20 mi), t-butilamina (0.226 mi, 2.15 mmol, 1.5 eq.) y Pd/C (10%) (152 mg, 0.143 mmol, 0.1 eq. ) bajo N2. Se agregó un balón de ¾ y el recipiente se purgó con H2 4 veces. Posteriormente, el balón de H2 se abrió al sistema de reacción. Después de 4 h de agitación casi no quedaba material de partida. La reacción se detuvo. La mezcla de reacción se filtró a través una almohadilla de Celite y la torta negra se lavó con metanol (3 x 15 mi) . El filtrado se concentró y el residuo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 12 A un recipiente seco de 25-ml que contenia la amina que se sintetizó en la Etapa 11 anterior (1.43 mmol) se agregaron ácido (S) - (+) -2-hidroxi-3-metilbutanoico (203 mg, 1.72 mmol, 1.2 eq.), HOBt (232 mg, 1.72 mmol, 1.2 eq.), DMF anhidro (15 mi) y N, N-diisopropiletilamina (0.374 mi, 2.15 mmol, 1.5 eq. ) . La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C seguido de la adición de EDC-HC1 (330 mg, 1.72 mmol, 1.2 eq. ) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se controló mediante LCMS. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 mi) /agua (50 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo mediante EtOAc (2x30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mi), NaHS04 10% acuoso (50 mi), agua (30 mi), NaHCOs saturado (50 mi) y salmuera (2 x 50 mi) , y posteriormente se secaron sobre Na2S04. Después de concentrarse, el producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 13 A un recipiente seco se agregaron material en bruto que se sintetizó en la Etapa 12 (1.43 mmol) , THF (13 mi) y 2-propanol (40 mi) . Esta solución se enfrió a 0 °C seguido de la adición de sólido borohidruro de litio (467 mg, 21.45 mmol, 15 eq.). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La reacción se controló con LCMS. Casi no quedaba material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se agregaron 2-propanol (40 mi) y agua (80 mi) seguido de la adición de NH4C1 (7.6 g, 143 mmol, 100 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se diluyó con EtOAc (400 mi) /agua (100 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo mediante EtOAc (2 x 100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x100 mi), NaHS04 10% (2x100 mi), agua (2x100 mi), NaHC03 saturado (100 mi) y salmuera (2 x 100ml) , y posteriormente se secaron sobre Na2S04. Después de concentrarse, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc puro a MeCN 7%/EtOAc) para proporcionar el producto deseado como un sólido blancuzco (215mg, 0.340 mmol, 24% en siete etapas).

Síntesis de Compuesto 85 A un recipiente seco de 250-ml se agregaron 5-fluoro-DL-triptofano (6.0 g, 27.0 mmol), y metanol anhidro (120 mi). La suspensión se enfrió a 0°C seguido de la adición de clorotrimetil silano (15.4 ml, 121.5 mmol, 4.5 eq.) a una velocidad tal que mantuviera la temperatura de la reacción por debajo de 6°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La reacción se controló mediante TLC. La mayor parte de las sustancias volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa.

Etapa 2 ? un recipiente seco de 250-ml con barra de agitación magnética se agregó la sal de amina que se sintetizó en la Etapa 1 anterior (27 mmol.), sal DCHA Cbz-L-a-t-butilglicina (13.26 g, 29.7 mmol, 1.1 eq.), HOBt (4.01 g, 29.7 mmol, 1.1 eq.), DMF anhidro (100 ml) y N, N-diisopropiletilamina (14.1 ml, 81 mmol, 3.0 eq.). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C seguido de la adición de EDC-HCl (5.69 g, 29.7 mmol, 1.1 eq. ) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se controló mediante LCMS . La mayor parte de los solventes se evaporaron bajo presión reducida. Posteriormente, el residuo se diluyó con EtOAc (700 ml) /agua (200 ml) . La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo mediante EtOAc (2x50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mi), NaHS04 10% acuoso (100 mi), agua (100 mi), NaHC03 saturado (100 mi) y salmuera (2 x 100 mi), y posteriormente se secaron sobre Na2S04. Después de concentrarse, el producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 3 Una solución de DDQ (15.32 g, 67.5 mmol, 2.5 eq.) en THF (100 mi) se agregó a la solución sometida a reflujo del compuesto que se sintetizó en la Etapa 2 anterior (27 mmol) en THF (300 mi) y la solución oscura se mantuvo en reflujo en un baño de aceite a 85 °C durante 1 h. Luego de enfriar, el solvente se eliminó en un evaporador giratorio. El residuo se disolvió en acetato de etilo (700 mi), y se agregó NaHC03 (15 g) . La mezcla se agitó durante 1 h seguido por la filtración a través de un embudo de vidrio fritado. El filtrado se lavó con agua (200 mi), NaHC03 acuoso saturado (2x200 mi), agua (2x200 mi), salmuera (100 mi) y se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse, la mezcla se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (5% EtOAc en CH2CI2) . Se obtuvo 6.42 g (50% de rendimiento) del producto.

Etapa 4 A un recipiente de 250-ml que contenía el material que se sintetizó en la Etapa 3 anterior (6.42 g, 13.4 mmol) se agregó metanol (60 mi) y Pd/C (10%) (1.43 g, 1.34 mmol, 0.1 eq.) bajo N2. Se agregó un balón de ¾ y el recipiente se purgó con ¾ 4 veces. Posteriormente, el balón de H2 se abrió al sistema de reacción. Después de 1 h de agitación casi no quedaba material de partida. La reacción se detuvo. La mezcla de reacción se filtró a través una almohadilla de Celite y la torta negra se lavó con metanol (3 x 15 mi) . El filtrado se concentró y el residuo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 5 A un recipiente seco de 100-ml con barra de agitación magnética se agregó la amina que se sintetizó en la Etapa 4 (13.4 mmol), Cbz-L-tirosina (4.65 g, 14.74 mmol, 1.1 eq.), HOBt (2.0 g, 14.74 mmol, 1.1 eq. ) , DMF anhidro (40 mi). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C seguido de la adición de EDC-HCl (2.83 g, 14.74 mmol, 1.1 eq.). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se controló mediante LC S . La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (500 mi) /agua (150 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo mediante EtOAc (2x100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 mi) , NaHS0 10% acuoso (150 mi), agua (150 mi), NaHC03 saturado (150 mi) y salmuera (2 x 100 mi), y posteriormente se secaron sobre Na2S04. Después de concentrarse, el producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 6 Una célula electroquímica se armó utilizando un cilindro de vidrio (6 cm de diámetro x 11 cm de altura) y una carcasa a medida (polipropileno y nilón) que sostenía 9 rodillos de grafito verticales (6.15 mm de diámetro x 12 cm de largo) . Los rodillos se dispusieron en forma de anillo con 6 ánodos y 3 cátodos. Los electrodos se sumergieron a una profundidad de 6.5 cm. El material fenólico que se sintetizó en la Etapa 5 anterior (2.00 g, 3.11 mmol) , Et4NBF4 (2.00 g, 9.2 mmol, 3 eq. ) , K2CO3 (0.409 g, 2.96 mmol, 0.95 eq. ) y agua ID (4 mi) se agregaron en DMF (200 mi) . La solución se agitó vigorosamente en un plato agitador (aprox. 600 rpm) . La reacción electroquímica se llevó a cabo a una potencia de 1.5-1.6 voltios. Después de 3 días, la mayor parte del SM original se había consumido como se determinó mediante integración de HPLC a 220 nM. La reacción electroquímica se repitió 4 veces para consumir todo el material fenólico que se sintetizó en la Etapa 5. Las mezclas de reacción combinadas se concentraron en un evaporador giratorio (temperatura de baño < 35 °C) y se secaron adicionalmente en un colector de vacío. El residuo se diluyó con EtOAc (500 mi) seguido por la filtración a través de un embudo de vidrio fritado. El filtrado se lavó con agua (2 x 200 mi) salmuera (200 mi) . Las capas acuosas se extrajeron repetidas veces con EtOAc (2x50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron ( a2SOí) y se concentraron. Este material se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna con MeCN 15% en CH2CI2. Se obtuvo 553 mg del producto deseado con 6.4 % de rendimiento en tres etapas.

Etapa 7 El compuesto que se sintetizó en la Etapa 6 (553 mg, 0.863 mmol) se disolvió en metanol (17 mi) y la solución se enfrió en un baño de hielo. Una solución de LiOH (207 mg, 8.63 mmol, 10 eq. ) en agua (2.7 mi) se agregó durante 5 min. Se eliminó el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y agua (20 mi) se agregó seguido de HCl 1N acuoso (8.8 mi), manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de 10 °C. La mezcla se repartió entre agua (15 mi) y EtOAc (100 mi), y la capa orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado. Las capas acuosas se extrajeron repetidas veces con EtOAc (30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SC>4) , decantaron y se evaporaron para proporcionar el ácido producto como finos cristales blancos.

Etapa 8 Un recipiente a seco de 50-mi con barra de agitación magnética se agregó el ácido carboxilico que se sintetizó en la Etapa 7 anterior (0.863 mmol) , hidrocloruro de metil éster L-serina (161 mg, 1.036 mmol, 1.2 eq.), HOBt (140 mg, 1.036 mmol, 1.2 eq. ) , DMF anhidro (15 mi) y N, N-diisopropiletilamina (0.346 mi, 1.99 mmol, 2.3 eq.) . La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C seguido de la adición de EDC-HCl (199 mg, 1.036 mmol, 1.3 eq.). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se controló mediante LCMS. La mayor parte de los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (100 mi) /agua (30 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo mediante EtOAc (2x20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (40 mi), NaHSCU 10% acuoso (40 mi), agua (40 mi), NaHC03 saturado (40 mi) y salmuera (2 x 40 mi), y posteriormente se secaron sobre Na2S04. Después de concentrarse, el producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 9 A un recipiente seco se agregaron el producto en bruto de la etapa 8 anterior (0.863 mmol) y CH2CI2 anhidro (15 mi). La reacción solución se tornó turbia al enfriar a -20 °C en un baño de hielo seco/acetona/agua. Se agregó por goteo una solución almacenada de reciente preparación de trifluoruro de Bis (2-metoxietil) aminosulfuro (0.239 mi, 1.29 mmol, 1.5 eq. ) en CH2CI2 (2 mi) . La mezcla de reacción resultante se agitó a -20 °C durante 1 h, y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivo mediante la adición de NaHC03 acuoso saturado (10 mi), se diluyó con EtOAc (50 mi), se lavó con agua (2 x 15 mi) asi como con salmuera (20 mi) , y se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse, el residuo se usó en la siguiente etapa.

Etapa 10 A un recipiente seco que contenia el producto en bruto de la etapa 9 anterior (0.866 mmol) se agregó CH2CI2 anhidro (15 mi) . La mezcla se enfrió a 0°C. Posteriormente, se agregaron CBrCl3 (0.128 mi, 1.29 mmol, 1.5 eq.) y DBU (0.193 mi, 1.29 mmol, 1.5 eq. ) respectivamente. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La reacción se controló mediante LCMS. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mi), se lavó con NaHSC al 10% (15 mi), agua (2 x 15 mi), NaHC03 acuoso saturado (15 mi), agua (15 mi) y salmuera (15 mi) y se secó sobre Na2S0 . Después de concentrarse, el residuo se usó en la siguiente etapa.

Etapa 11 A un recipiente de 50 mi que contenia el material que se sintetizó en la Etapa 10 anterior (0.863 mmol) se agregaron metanol (12 mi), t-butilamina (0.137 mi, 1.3 mmol, 1.5 eq.) y Pd/C (10%) (91 mg, 0.0863 mmol, 0.1 eq. ) bajo N2. Se agregó un balón de ¾ y el recipiente se purgó con H2 4 veces. Posteriormente, el balón de H2 se abrió al sistema de reacción. Después de 4 h de agitación casi no quedaba material de partida. La reacción se detuvo. La mezcla de reacción se filtró a través una almohadilla de Celite y la torta negra se lavó con metanol (3 x 10 mi) . El filtrado se concentró y el residuo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 12 A un recipiente seco de 25-ml que contenia la amina que se sintetizó en la Etapa 11 anterior (0.863 mmol) se agregaron ácido (S) - (+) -2-hidroxi-3-metilbutanoico (122 mg, 1.036 mmol, 1.2 eq.), HOBt (140 mg, 1.036 mmol, 1.2 eq.), DMF anhidro (10 mi) y N,N-diisopropiletilamina (0.225 mi, 1.29 mmol, 1.5 eq.) .

La mezcla de reacción se enfrió a O °C seguido de la adición de EDC-HC1 (199 mg, 1.036 mmol, 1.2 eq. ) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se controló mediante LCMS. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mi) /agua (30 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo mediante EtOAc (2x20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 mi), NaHS04 10% acuoso (30 mi), agua (30 mi), NaHC03 saturado (30 mi) y salmuera (2 x 30 mi) , y posteriormente se secaron sobre a2S0 . Después de concentrarse, el producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 13 A un recipiente seco se agregaron material en bruto que se sintetizó en la Etapa 12 (0.863 mmol), THF (10 mi) y 2-propanol (30 mi) . Esta solución se enfrió a 0 °C seguido de la adición de sólido borohidruro de litio (282 mg, 12.95 mmol, 15 eq.). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 22 h. La reacción se controló con LCMS. Casi no quedaba material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se agregaron 2-propanol (24 mi) y agua (40 mi) seguido de la adición de NH/jCl (4.6 g, 86.3 mmol, 100 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se diluyó con EtOAc (250 mi) /agua (50 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo mediante EtOAc (2 x 50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x100 mi), NaHS04 10% (2x100 mi), agua (2x100 mi), NaHC03 saturado (100 mi) y salmuera (2 x 100ml) , y posteriormente se secaron sobre Na2S04. Después de concentrarse, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc 70%/DCM) para proporcionar el producto deseado como un sólido blancuzco (124mg, 0.192 mmol, 22% en siete etapas).

Síntesis de Compuesto 86 A un recipiente seco de 250-ml se agregaron 5-fluoro-DL-triptofano (5.0 g, 22.5 mmol) , y metanol anhidro (120 mi). La suspensión se enfrió a 0°C seguido de la adición de clorotrimetil silano (12.8 mi, 101.3 mmol, 4.5 eq.) a una velocidad tal que mantuviera la temperatura de la reacción por debajo de 6°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La reacción se controló mediante TLC. La mayor parte de las sustancias volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa.

Etapa 2 A un recipiente seco de 250-ml con barra de agitación magnética se agregó la sal de amina que se sintetizó en la Etapa 1 anterior (22.5 mmol.), Cbz-L-valina (6.22 g, 24.75 mmol, 1.1 eq. ) , HOBt (3.34 g, 24.75 mmol, 1.1 eq. ) , D F anhidro (80 mi) y N, N-diisopropiletilamina (11.8 mi, 67.5 mmol, 3.0 eq.). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C seguido de la adición de EDC-HC1 (4.74 g, 24.75 mmol, 1.1 eq. ) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se controló mediante LCMS . La mayor parte de los solventes se evaporaron bajo presión reducida. Posteriormente, el residuo se diluyó con EtOAc (600 mi) /agua (200 mi) . La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo mediante EtOAc (2x50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mi) , NaHSCU 10% acuoso (100 mi) , agua (100 mi), NaHC03 saturado (100 mi) y salmuera (2 x 100 mi), y posteriormente se secaron sobre Na2S04. Después de concentrarse, el producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 3 Una solución de DDQ (12.8 g, 56.25 mmol, 2.5 eq.) en THF (500 mi) se agregó a la solución sometida a reflujo del compuesto que se sintetizó en la Etapa 2 anterior (22.5 mmol) en THF (250 mi) y la solución oscura se mantuvo en reflujo en un baño de aceite a 85 °C durante 1 h. Luego de enfriar, el solvente se eliminó en un evaporador giratorio. El residuo se disolvió en acetato de etilo (600 mi), y se agregó NaHC03 (13 g) . La mezcla se agitó durante 1 h seguido por la filtración a través de un embudo de vidrio fritado. El filtrado se lavó con agua (200 mi), NaHC03 acuoso saturado (2 x 200 mi), agua (2 x 200 mi), salmuera (100 mi) y se secó sobre a2SÜ . Después de concentrarse, la mezcla se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (5% EtOAc en CH2CI2) . Se obtuvo 4.63 g (44.2% de rendimiento) del producto.

Etapa 4 A un recipiente de 250-ml que contenía el material que se sintetizó en la Etapa 3 anterior (4.63 g, 9.94 mmol) se agregó metanol (50 mi) y Pd/C (10%) (530 mg, 0.497 mmol, 0.05 eq. ) bajo N2- Se agregó un balón de ¾ y el recipiente se purgó con H2 4 veces. Posteriormente, el balón de H2 se abrió al sistema de reacción. Después de 1 h de agitación casi no quedaba material de partida. La reacción se detuvo. La mezcla de reacción se filtró a través una almohadilla de Celite y la torta negra se lavó con metanol (3 x 15 mi) . El filtrado se concentró y el residuo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 5 A un recipiente seco de 100-ml con barra de agitación magnética se agregó la amina que se sintetizó en la Etapa 4 (9.94 mmol), Cbz-L-tirosina (3.45 g, 10.93 mmol, 1.1 eq.), HOBt (1.48 g, 10.93 mmol, 1.1 eq.) y DMF anhidro (30 mi). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C seguido de la adición de EDC-HCl (2.10 g, 10.93 mmol, 1.1 eq.). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se controló mediante LCMS . La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (400 mi) /agua (150 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo mediante EtOAc (2x100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 mi), NaHS04 al 10% acuoso (150 mi), agua (150 mi), NaHC03 saturado (150 mi) y salmuera (2 x 100 mi), y posteriormente se secaron sobre a2S04. Después de concentrarse, el producto bruto (6.58 g) se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 6 Una célula electroquímica se armó utilizando un cilindro de vidrio (6 cm de diámetro x 11 cm de altura) y una carcasa a medida (polipropileno y nilón) que sostenía 9 rodillos de grafito verticales (6.15 mm de diámetro x 12 cm de largo) . Los rodillos se dispusieron en forma de anillo con 6 ánodos y 3 cátodos. Los electrodos se sumergieron a una profundidad de 6.5 cm. El material fenólico que se sintetizó en la Etapa 5 anterior (2.00 g, 3.18 mmol), Et4NBF4 (2.00 g, 9.2 mmol, 3 eq.), K2CC>3(0.44 g, 3.18 mmol, 1.0 eq. ) y agua ID (4 mi) se agregaron en DMF (200 mi) . La solución se agitó vigorosamente en un plato agitador (aprox. 600 rpm) . La reacción electroquímica se llevó a cabo a una potencia de 1.5-1.6 voltios. Después de 3 días, la mayor parte del SM original se había consumido como se determinó mediante integración de HPLC a 220 nM. La reacción electroquímica se repitió 4 veces para consumir todo el material fenólico que se sintetizó en la Etapa 5. Las mezclas de reacción combinadas se concentraron en un evaporador giratorio (temperatura de baño < 35 °C) y se secaron adicionalmente en un colector de vacío. El residuo se diluyó con EtOAc (500 mi) seguido por la filtración a través de un embudo de vidrio fritado. El filtrado se lavó con agua (2 x 200 mi), salmuera (200 mi). Las capa-s acuosas se extrajeron repetidas veces con EtOAc (2x50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron. Este material se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna con MeCN 15% en CH2CI2. Se obtuvo 900 mg del producto deseado con 14 % de rendimiento en tres etapas.

Etapa 7 El compuesto que se sintetizó en la Etapa 6 (900 mg, 1.43 mmol) se disolvió en metanol (28 mi) y la solución se enfrió en un baño de hielo. Una solución de LiOH (344 mg, 14.3 mmol, 10 eq.) en agua (4.5 mi) se agregó durante 5 min. Se eliminó el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y agua (40 mi) se agregó seguido de HC1 1N acuoso (14.5 mi), manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de 10 °C. La mezcla se repartió entre agua (25 mi) y EtOAc (200 mi) , y la capa orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado. Las capas acuosas se extrajeron repetidas veces con EtOAc (50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron ( a2SO.j) , decantaron y se evaporaron para proporcionar el ácido producto como finos cristales blancos.

Etapa 8 A un recipiente seco de 50-mi con barra de agitación magnética se agregó el ácido carboxilico que se sintetizó en la Etapa 7 anterior (1.43 mmol) , hidrocloruro de metil éster L-serina (268 mg, 1.72 mmol, 1.2 eq.), HOBt (232 mg, 1.72 mmol, 1.2 eq. ) , DMF anhidro (15 mi) y N, -diisopropiletilamina (0.624 mi, 3.58 mmol, 2.5 eq.). · La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C seguido de la adición de EDC-HC1 (330 mg, 1.72 mmol, 1.2 eq.). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se controló mediante LCMS. La mayor parte de los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (150 mi) /agua (50 mi) . La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo mediante EtOAc (2x30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (60 mi), NaHS04 10% acuoso (60 mi), agua (60 mi), NaHC03 saturado (60 mi) y salmuera (2 x 60 mi), y posteriormente se secaron sobre Na2S04. Después de concentrarse, el producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 9 A un recipiente seco se agregaron el producto en bruto de la etapa 8 anterior (1.43 mmol) y CH2CI2 anhidro (25 mi). La reacción solución se tornó turbia al enfriar a -20°C en un baño de hielo seco/acetona/agua. Una solución almacenada de reciente preparación de trifluoruro de Bis (2-metoxietil) aminosulfuro (0.395 mi, 2.15 mmol, 1.5 eq. ) en CH2CI2 (4 mi) se agregó por goteo. La mezcla de reacción resultante se agitó a -20 °C durante 1 h, y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivo mediante la adición de NaHC03 acuoso saturado (15 mi), se diluyó con EtOAc (100 mi), se lavó con agua (2 x 20 mi) asi como con salmuera (30 mi), y se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse, el residuo se usó en la siguiente etapa.

Etapa 10 ? un recipiente seco que contenia el producto en bruto de la etapa 9 anterior (1.43 mmol) se agregaron CH2CI2 anhidro (25 mi). La mezcla se enfrió a 0°C. Posteriormente, se agregaron CBrCl3 (0.211 mi, 2.15 mmol, 1.5 eq. ) y DBU (0.321 mi, 2.15 mmol, 1.5 eq. ) respectivamente. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La reacción se controló mediante LCMS . La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mi), se lavó con NaHS04 10% (30 mi), agua (2 x 30 mi), NaHC03 acuoso saturado (15 mi), agua (30 mi) y salmuera (30 mi) y se secó sobre Na2SC>4 . Después de concentrarse, el residuo se usó en la siguiente etapa.

Etapa 11 A un matraz se agregaron el producto de la etapa 10 (0.735 mmol) , metanol (30 mi), solución acuosa de amoniaco (28%, 15 mi) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs . La reacción se controló mediante TLC. La mayor parte del metanol se evaporó bajo presión reducida. El residuo se extrajo mediante acetato de etilo (3 x 30 mi), se lavó con NaHS04 al 2% (30 mi), agua (30 mi), NaHC03 al 5% (30 mi) , salmuera (30 mi) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse, el producto en bruto se usó en la siguiente etapa.

Etapa 12 A un recipiente de 100-ml que contenia el material que se sintetizó en la Etapa 11 anterior (0.735 mmol) se agregaron metanol (20 mi), t-butilamina (0.116 mi, 1.1 mmol, 1.5 eq.) y Pd/C (10%) (78 mg, 0.052 mmol, 0.1 eq. ) bajo N2. Se agregó un balón de H2 y el recipiente se purgó con H2 4 veces. Posteriormente, el balón de H2 se abrió al sistema de reacción. Después de 4 h de agitación casi no quedaba material de partida. La reacción se detuvo. La mezcla de reacción se filtró a través una almohadilla de Celite y la torta negra se lavó con metanol (3 x 15 mi) . El filtrado se concentró y el residuo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 13 A un recipiente seco de 25-mi que contenia la amina que se sintetizó en la Etapa 12 anterior (0.735 mmol) se agregaron ácido (S) - ( +) -2-hidroxi-3-metilbutanoico (104 mg, 0.882 mmol, 1.2 eq.), HOBt (119 mg, 0.882 mmol, 1.2 eq.), DMF anhidro (10 mi) y N,N-diisopropiletilamina (0.192 mi, 1.1 mmol, 1.5 eq. ) . La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C seguido de la adición de EDC-HC1 (169 mg, 0.882 mmol, 1.2 eq.). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se controló mediante LCMS. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mi) /agua (30 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo mediante EtOAc (2 x 30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mi), NaHSC al 10% acuoso (50 mi), agua (30 mi), NaHC03 saturado (50 mi) y salmuera (2 x 50 mi) , y posteriormente se secaron sobre Na2SÜ4. Después de concentrarse, el producto en bruto se utilizó, directamente en la siguiente etapa.

Etapa 14 A un recipiente seco se agregaron material en bruto que se sintetizó en la Etapa 13 (0.735 mmol) , dioxano (10 mi) y CH2CI2 (10 mi) y piridina (1.2 mi, 14.7 mmol). Esta solución se enfrió a -17 °C seguido de la adición de anhídrido trifluoroacético (1.5 mi, 11 mmol) a -10 a -17 °C. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a -15°C durante 1 h. Posteriormente, solución de NH3 acuoso (28% 10 mi) se agregó por goteo a -15°C seguido del calentamiento a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La reacción se controló con LCMS. La mayor parte del solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se extrajo mediante acetato de etilo (3 x 20 mi), se lavó con agua (2 x 20 mi), NaHS04 5% (20 mi), agua (20 mi), NaHC03 sat. (20 mi), agua (20 mi) y salmuera (20ml) . La fase orgánica se secó sobre Na2SC> . Después de concentrarse, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (MeCN 30%/DCM a MeCN 40%/DCM) para proporcionar el producto deseado como un sólido blancuzco (115mg, 0.184 mmol, 25% en ocho etapas) .

Síntesis de Compuesto 87 A un recipiente seco de 250-ml se agregaron 5-fluoro-DL- triptofano (6.0 g, 27.0 mmol), y metanol anhidro (120 mi). La suspensión se enfrió a 0°C seguido de la adición de clorotrimetil silano (15.4 mi, 121.5 mmol, 4.5 eq.) a una velocidad tal que mantuviera la temperatura de la reacción por debajo de 6°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La reacción se controló mediante TLC. La mayor parte de las sustancias volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa.

Etapa 2 A un recipiente seco de 250-ml con barra de agitación magnética se agregó la sal de amina que se sintetizó en la Etapa 1 anterior (27 iranol . ) , sal DCHA Cbz-L-a-t-butilglicina (13.26 g, 29.7 mmol, 1.1 eq. ) , HOBt (4.01 g, 29.7 mmol, 1.1 eq.), DMF anhidro (100 mi) y N, -diisopropiletilamina (14.1 mi, 81 mmol, 3.0 eq.) . La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C seguido de la adición de EDOHC1 (5.69 g, 29.7 mmol, 1.1 eq. ) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se controló mediante LCMS. La mayor parte de los solventes se evaporaron bajo presión reducida. Posteriormente, el residuo se diluyó con EtOAc (700 mi) /agua (200 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo mediante EtOAc (2x50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mi), NaHS0 al 10% acuoso (100 mi), agua (100 mi), NaHC03 saturado (100 mi) y salmuera (2 x 100 mi), y posteriormente se secaron sobre Na2SO<i. Después de concentrarse, el producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 3 Una solución de DDQ (15.32 g, 67.5 mmol, 2.5 eq.) en THF (100 mi) se agregó a la solución sometida a reflujo del compuesto que se sintetizó en la Etapa 2 anterior (27 mmol) en THF (300 mi) y la solución oscura se mantuvo en reflujo en un baño de aceite a 85 °C durante 1 h. Luego de enfriar, el solvente se eliminó en un evaporador giratorio. El residuo se disolvió en acetato de etilo (700 mi), y se agregó NaHC03 (15 g) . La mezcla se agitó durante 1 h seguido por la filtración a través de un embudo de vidrio fritado. El filtrado se lavó con agua (200 mi), NaHC03 acuoso saturado (2x200 mi), agua (2x200 mi), salmuera (100 mi) y se secó sobre a2S0 . Después de concentrarse, la mezcla se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (5% EtOAc en CH2CI2) . Se obtuvo 6.42 g (50% de rendimiento) del producto.

Etapa 4 A un recipiente de 250-ml que contenia el material que se sintetizó en la Etapa 3 anterior (6.42 g, 13.4 mmol) se agregó metanol (60 mi) y Pd/C (10%) (1.43 g, 1.34 mmol, 0.1 eq.) bajo N2. Se agregó un balón de H2 y el recipiente se purgó con ¾ 4 veces. Posteriormente, el balón de H2 se abrió al sistema de reacción. Después de 1 h de agitación casi no quedaba material de partida. La reacción se detuvo. La mezcla de reacción se filtró a través una almohadilla de Celite y la torta negra se lavó con metanol (3 x 15 mi) . El filtrado se concentró y el residuo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 5 A un recipiente seco de 100-ml con barra de agitación magnética se agregó la amina que se sintetizó en la Etapa 4 (13.4 mmol) , Cbz-L-tirosina (4.65 g, 14.74 mmol, 1.1 eq.), HOBt (2.0 g, 14.74 mmol, 1.1 eq. ) , DMF anhidro (40 ml) . La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C seguido de la adición de EDC-HC1 (2.83 g, 14.74 mmol, 1.1 eq. ) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se controló mediante LCMS . La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (500 ml)/agua (150 ml) . La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo mediante EtOAc (2x100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 ml) , NaHS0 al 10% acuoso (150 ml) , agua (150 ml) , NaHC03 saturado (150 ml) y salmuera (2 x 100 ml), y posteriormente se secaron sobre Na2S04. Después de concentrarse, el producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Una célula electroquímica se armó utilizando un cilindro de vidrio (6 cm de diámetro x 11 cm de altura) y una carcasa a medida (polipropileno y nilón) que sostenía 9 rodillos de grafito verticales (6.15 ram de diámetro x 12 cm de largo). Los rodillos se dispusieron en forma de anillo con 6 ánodos y 3 cátodos. Los electrodos se sumergieron a una profundidad de 6.5 cm. El material fenólico que se sintetizó en la Etapa 5 anterior (2.00 g, 3.11 mmol), Et4NBF4 (2.00 g, 9.2 mmol, 3 eq.), K2C03 (0.409 g, 2.96 mmol, 0.95 eq.) y agua ID (4 mi) se agregaron en DMF (200 mi) . La solución se agitó vigorosamente en un plato agitador (aprox. 600 rpm) . La reacción electroquímica se llevó a cabo a una potencia de 1.5-1.6 voltios. Después de 3 días, la mayor parte del S original se había consumido como se determinó mediante integración de HPLC a 220 nM. La reacción electroquímica se repitió 4 veces para consumir todo el material fenólico que se sintetizó en la Etapa 5. Las mezclas de reacción combinadas se concentraron en un evaporador giratorio (temperatura de baño = 35 °C) y se secaron adicionalmente en un colector de vacío. El residuo se diluyó con EtOAc (500 mi) seguido por la filtración a través de un embudo de vidrio fritado. El filtrado se lavó con agua (2 x 200 mi) salmuera (200 mi) . Las capas acuosas se extrajeron repetidas veces con EtOAc (2x50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron. Este material se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna con MeCN al 15% en CH2Cl2. Se obtuvo 553 mg del producto deseado con 6.4 % de rendimiento en tres etapas.

Etapa 7 El compuesto que se sintetizó en la Etapa 6 (553 mg, 0.863 mmol) se disolvió en metanol (17 mi) y la solución se enfrió en un baño de hielo. Una solución de LiOH (207 mg, 8.63 mmol, 10 eq. ) en agua (2.7 mi) se agregó durante 5 min. Se eliminó el baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se agregó agua (20 mi) seguido de HC1 1N acuoso (8.8 mi), manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de 10 °C. La mezcla se repartió entre agua (15 mi) y EtOAc (100 mi), y la capa orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado. Las capas acuosas se extrajeron repetidas veces con EtOAc (30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , decantaron y se evaporaron para proporcionar el ácido producto como finos cristales blancos.

Etapa 8 Un recipiente a seco de 50-mi con barra de agitación magnética se agregó el ácido carboxilico que se sintetizó en la Etapa 7 anterior (0.863 mmol), hidrocloruro de metil éster L-serina (161 mg, 1.036 mmol, 1.2 eq.), HOBt (140 mg, 1.036 mmol, 1.2 eq.), DMF anhidro (15 ml) y N, N-diisopropiletilamina (0.346 ral, 1.99 mmol, 2.3 eq. ) . La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C seguido de la adición de EDC-HC1 (199 mg, 1.036 mmol, 1.3 eq.). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se controló mediante LCMS . La mayor parte de los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (100 ml)/agua (30 ml) . La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo mediante EtOAc (2x20 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (40 ml) , NaHS04 al 10% acuoso (40 ml), agua (40 ml), NaHC03 saturado (40 ml) y salmuera (2 x 40 ml) , y posteriormente se secaron sobre Na2SC>4. Después de concentrarse, el producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 9 A un recipiente seco se agregaron el producto en bruto de la etapa 8 anterior (0.863 mmol) y CH2CI2 anhidro (15 ml) . La reacción solución se tornó turbia al enfriar a -20°C en un baño de hielo seco/acetona/agua. Se agregó por goteo una solución almacenada de reciente preparación de trifluoruro de Bis (2-metoxietil) aminosulfuro (0.239 mi, 1.29 mmol, 1.5 eq. ) en CH2CI2 (2 mi) . La mezcla de reacción resultante se agitó a -20 °C durante 1 h, y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivo mediante la adición de NaHC03 acuoso saturado (10 mi), se diluyó con EtOAc (50 mi), se lavó con agua (2 x 15 mi) asi como con salmuera (20 mi), y se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse, el residuo se usó en la siguiente etapa.

Etapa 10 A un recipiente seco que contenia el producto en bruto de la etapa 9 anterior (0.866 mmol) se agregaron CH2CI2 anhidro (15 mi) . La mezcla se enfrió a 0°C. Posteriormente, CBrC 3 (0.128 mi, 1.29 mmol, 1.5 eq.) y DBU (0.193 mi, 1.29 mmol, 1.5 eq.) se agregaron respectivamente. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La reacción se controló mediante LCMS . La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mi), se lavó con NaHS04 al 10% (15 mi), agua (2 x 15 mi), NaHC03 acuoso saturado (15 mi), agua (15 mi) y salmuera (15 mi) y se secó sobre Na2SC>4 . Después de concentrarse, el residuo se usó en la siguiente etapa.

Etapa 11 A un matraz se agregaron el producto de la etapa 10 (0.52 mmol) , metanol (25 mi), amoniaco solución acuosa (28%, 10 mi) . La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 hrs. La reacción se controló mediante TLC. La mayor parte del metanol se evaporó bajo presión reducida. El residuo se extrajo mediante acetato de etilo (3 x 30 mi) , se lavó con NaHS04 al 2% (30 mi), agua (30 mi), NaHC03 al 5% (30 mi), salmuera (30 mi) . La fase orgánica se secó sobre Na2S0 . Después de concentrarse, el producto en bruto se usó en la siguiente etapa.

Etapa 12 A un recipiente de 100-ml que contenía el material que se sintetizó en la Etapa 11 anterior (0.52 mmol) se agregaron metanol (10 mi), t-butilamina (0.082 mi, 0.78 mmol, 1.5 eq. ) y Pd/C (10%) (55 mg, 0.052 mmol, 0.1 eq. ) bajo N2. Se agregó un balón de ¾ y el recipiente se purgó con ¾ 4 veces. Posteriormente, el balón de ¾ se abrió al sistema de reacción. Después de 4 h de agitación casi no quedaba material de partida. La reacción se detuvo. La mezcla de reacción se filtró a través una almohadilla de Celite y la torta negra se lavó con metanol (3 x 15 mi) . El filtrado se concentró y el residuo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 13 A un recipiente seco de 25-mi que contenía la amina que se sintetizó en la Etapa 12 anterior (0.52 mmol) se agregaron ácido (S) - (+) -2-hidroxi-3-metilbutanoico (74 mg, 0.624 mmol, 1.2 eq.), HOBt (85 mg, 0.624 mmol, 1.2 eq. ) , DMF anhidro (10 mi) y N, N-diisopropiletilamina (0.136 mi, 0.78 mmol, 1.5 eq. ) . La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C seguido de la adición de EDC-HC1 (120 mg, 0.624 mmol, 1.2 eq.). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se controló mediante LCMS . La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mi) /agua (30 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo mediante EtOAc (2 x 30 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mi), NaHS04 al 10% acuoso (50 mi), agua (30 mi), NaHC03 saturado (50 mi) y salmuera (2 x 50 mi) , y posteriormente se secaron sobre a2SÜ4. Después de concentrarse, el producto en bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 14 A un recipiente seco se agregaron material en bruto que se sintetizó en la Etapa 13 (0.52 mmol), dioxano (7 mi) y CH2CI2 (7 mi) y piridina (0.841 ml, 14.7 mmol) . Esta solución se enfrió a -17 °C seguido de la adición de anhídrido trifluoroacético (1.1 ml, 7.8 mmol) a -10 a -17 °C. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a -15°C durante 1 h. Posteriormente, se agregó por goteo solución de NH3 acuoso (28% 7 ml) a -15°C seguido del calentamiento a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La reacción se controló con LCMS. La mayor parte del solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se extrajo mediante acetato de etilo (3 x 20 mi), se lavó con agua (2 x 20 mi), NaHS04 al 5% (20 mi), agua (20 mi), NaHC03 sat. (20 mi), agua (20 mi) y salmuera (20ml) . La fase orgánica se secó sobre a2S04. Después de concentrarse, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (MeCN 20%/DCM a MeCN 30%/DCM) para proporcionar el producto deseado como un sólido blancuzco (51 mg, 0.080 mmol, 16% en ocho etapas) .

Protocolo de ensayo de viabilidad celular Los ensayos de viabilidad celular se realizaron utilizando protocolos estándar conocidos por los entendidos en la técnica. Las células se colocaron en placas de 96 pocilios a una densidad de 3000 - 10000 células por pocilio. 24 horas después, las células se trataron con una mayor concentración de compuestos de ensayo (1 nm a 1 µ?) . Después de otras 48 horas, la supervivencia celular se midió utilizando reactivo Cell-Titer-Glo® (Promega) siguiendo el protocolo proporcionado por el fabricante. El valor IC50 se determinó como la concentración del compuesto de ensayo que mata al 50% de la población celular.

Datos biológicos representativos Los datos de viabilidad celular generados de conformidad con el protocolo descrito anteriormente se generó para compuestos representativos en células A2058 y U937. Los compuestos que aparecen en la Tabla 1 se prepararon mediante los métodos descritos en la presente para compuestos estructuralmente similares. El compuesto de referencia era un análogo de diazonamida sintética que tenía la estructura: Tabla 1. Datos de viabilidad celular en células A2058 III. Oxazol, análogos de 4 oxazoilo con amida, amina, carbamato, o sulfonamida en posición 4 Modelos de tumor en xenoinj erto Los compuestos se ensayaron en modelos de tumor de xenoinjerto en carcinoma de pulmón humano HCC461 y xenoinjerto en cáncer pancreático Miapaca en ratones atimicos desnudos Foxnlnu Harían.

Protocolo : Preparación de células tumorales Las células tumorales se cultivaron en un medio RPMI completo y excluyeron todo tipo de contaminación. Cuando las células estuvieron en un 70-80% confluentes, el medio se eliminó y las células se lavaron con medios libres en suero, tripsinizaron, cultivaron y lavaron con medios libres en suero tres veces mediante centrifugación. Después del lavado final, las células se contaron y mezclaron con matrigel a una relación 1:1 en volumen. Las células se suspendieron en un volumen en el cual 200 µ? contienen el número requerido de células por inyección .

Preparación de la inyección.

Limpiar y esterilizar el área de inoculación de los ratones con soluciones de yodo y etanol. Tomar las células con una jeringa de 1-cc. Inyectar células tumorales (1 x 107) de manera subcutánea (s.c.) en el flanco inferior de los ratones. Cuando los tumores alcanzaron un tamaño de 200-300 mm3 los ratones se colocaron aleatoriamente en grupos de tratamiento de cinco ratones por grupo. Los ratones se pesaron y los tumores se midieron utilizando calibres Vernier dos veces por semana. El volumen del tumor en mm3 se calculó mediante la fórmula: Volumen (mm3) = (longitud x ancho2) /2.

Tratamiento Los compuestos se disolvieron en cremofor/etanol (1:1) a 20 mg/mL como la solución madre y posteriormente se diluyeron en salina a 2.5 mg/mL. Los compuestos y el vehículo (6.25% de cremophor/6.25% de etanol en salina) se administraron intravenosamente en un volumen total de 0.2 mL tres veces por semana durante seis tratamientos totales.

En el modelo de xenoinjerto en cáncer de pulmón HCC461, los animales fueron inyectados los días 7, 11, 14 y 18 después de la inyección de células tumorales.

En el modelo de xenoinjerto en cáncer pancreático Miapaca, los animales fueron inyectados los días 6, 13, y 20 después de la inyección de células tumorales.

Resultados Las actividades de compuestos ejemplares y dosis aparecen en las Figuras 1 y 2.

* * * El contenido de cada patente, la solicitud de patente, publicación y documento mencionados en la presente se incorporan a modo de referencia. La cita de las patentes anteriores, las solicitudes de patente, publicaciones y documentos no es aceptación que alguna de ellas es técnica anterior relevante, como tampoco constituye aceptación de los contenidos o la fecha de estas publicaciones o documentos.

Se le pueden realizar modificaciones a la presente patente sin apartarse de los aspectos básicos de la invención. Aunque la invención se ha descrito con detalle suficiente con referencia a una o más realizaciones especificas, los entendidos en la técnica reconocerán que se pueden realizar cambios en las realizaciones divulgadas específicamente en esta solicitud, y aún así, estas modificaciones y mejoras se encuentran dentro del alcance y del espíritu de la invención.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (21)

1. REIVINDICACIONES compuesto de fórmula (I) : o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado del mismo; donde: R1 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; R2 es H, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; R3 es alquilo C1-C12, heteroalquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, heteroalquenilo C2-C12, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo C3- C8, cicloalquil C4-C12 alquilo, heterociclil C4-C12 alquilo, arilo C6-C12, heteroarilo C5-C12, aril C7-C14 alquilo, o heteroaril C6-C14 alquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; R4 es H, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; R5 es arilo C6-C12 opcionalmente sustituido o heteroarilo C5- C12 opcionalmente sustituido; R6 es H, o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; cada Y e Y' es independientemente halo, OH, alcoxi C1-C4, o alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo C6- C12, o aril C7-C14 alquilo, o una heteroforma de uno de estos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; m es 0-4; y m' es 0-3. 2. El compuesto de la reivindicación 1 donde: R1 es isopropilo o t-butilo; R2, R4 y R6 son independientemente H o metilo; R3 es un metilo sustituido de fórmula general (-CRaRbRc) donde Ra es OH, OR, CH2OR, SR, y NR2, donde cada R es independientemente H, alquilo C1-C4 opcionalmente halogenado, o acilo C1-C4 opcionalmente fluorado; y cada Rb y Rc es independientemente alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8 alquilo, arilo C6-C12, aril C7-C14 alquilo, o una heteroforma de uno de estos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o R y Rc se pueden tomar junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo cicloalquilo C3-C8 o heterociclilo C3-C8, que puede estar opcionalmente sustituido; R5 es un anillo oxazol o tiazol opcionalmente sustituido; Y está en una o más de las posiciones 4, 5, 6 y 7, e Y' está en una o más de las posiciones 2, 3 y 6, donde las posiciones son como se indican en la fórmula II: donde R6 es como se define en fórmula (I), e Y e Y' es cada uno independientemente halo, OH, alcoxi C1-C4, o alquilo Cl-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo C6-C12, o aril C7-C14 alquilo, o una heteroforma de uno de estos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; es 3, 2, 1 o 0; y m' es 2, l o 0. 3. El compuesto de la reivindicación 1 donde: R1 es isopropilo o t-butilo; R2, R4 y R6 son H; R3 es un metilo sustituido de fórmula general ( -CRaRbRc) donde Ra es OH; y cada R y Rc es independientemente alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8 alquilo, arilo C6-C12, aril C7-C14 alquilo, o una heteroforma de uno de estos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o Rb y Rc se pueden tomar junto con el carbono al que están unidos para formar un anillo cicloalquilo C3-C8 o heterociclilo C3-C8, que puede estar opcionalmente sustituido; R5 es un anillo oxazol o tiazol opcionalmente sustituido: donde R11 y R12 son independientemente halo, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, COOR8, o CONR92, arilo C6-C12 o heteroarilo C5-C12, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; Y está en una o más de las posiciones 4, 5, 6 y 7, e Y' está en una o más de las posiciones 2, 3 y 6, donde las posiciones son como se indican en la fórmula II: (II) donde R6 es como se define en fórmula (I), y cada Y e Y' es independientemente Cl o F; m es 3, 2, 1 o 0; y m' es 2, l o 0. . El compuesto de la reivindicación 1 donde: R1 es isopropilo o t-butilo; R2, R4 y R6 son H; R3 es un metilo sustituido de fórmula general ( -CRaRbRc) donde Ra es OH; y Rb y Rc son H e isopropilo o t-butilo, respectivamente R5 es un anillo oxazol o tiazol opcionalmente sustituido: donde R11 es halo, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, COOR8, o CONR92, arilo C6-C12 o heteroarilo C5-C12, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, y R12 es H; Y está en posición 5 o 7, Y' está en posición 2 o 3, donde las posiciones son como se indican en la fórmula II: donde R6 es como se define en fórmula (I), y cada Y e Y' es independientemente Cl o F; m es 2, 1 o 0; y m' es 1 o 0. 5. El compuesto de la reivindicación 1 donde: R1 es isopropilo o t-butilo; R2, R4 y R6 son H; R3 es un metilo sustituido de fórmula general (-CRaRbRc) donde Ra es OH; y Rb y Rc son H e isopropilo o t-butilo, respectivamente R5 es un anillo oxazol o tiazol opcionalmente sustituido: donde R11 es halo, nitro, ciano, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, COOR8, o CONR92, arilo C6-C12 o heteroarilo C5-C12, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, y R12 es H; Y está en posición 5 o 7, donde las posiciones son como se indican en la fórmula II: donde R6 es como se define en fórmula (I) e Y es Cl o F; m es 1; y m' es 0. 6. El compuesto de la reivindicación 1 donde R1 es isopropilo o t-butilo, R2, R4 y R6 son H, R3 es un metilo sustituido de fórmula (-CRaRbRc) donde Ra es OH, Rb es H, y Rc es isopropilo o t-butilo, donde R es H, alquilo C1-C4 o alquiloxi C1-C4, particularmente metilo, H, o metoxi; Y es F o Cl, en posición 5- o 7, m es 0 o 1, y ra' es 0. 7. El compuesto de la reivindicación 1 donde R1 es isopropilo o t-butilo, R2, R4 y R6 son H, R3 es un metilo sustituido de fórmula (-CRaRbRc) donde Ra es OH, Rb es H, y Rc es isopropilo o t-butilo, donde R es H, metilo, o metoxi; Y es F o Cl, en posición 5- o 7, m es 0 o 1, y m' es 0. 8. El compuesto de la reivindicación 1 donde R1 es isopropilo o t-butilo, R2 , R4 y R6 son H, R3 es un metilo sustituido de fórmula (-CRaRbRc) donde Ra es OH, Rb es H, y Rc es isopropilo o t-butilo, R5 es donde R es H, alquilo C1-C4, Y es F o Cl, en posición 5 o 7, m es 0 o 1, y m' es 0. 9. El compuesto de la reivindicación 1 donde R1 es alquilo C1-C4, particularmente isopropilo o t-butilo, R2, R4 y R6 son H, R3 es un metilo sustituido de fórmula (-CRaRbRc) donde Ra es OH, Rb es H, y Rc es isopropilo o t-butilo, R5 es donde R es H o metilo, Y es F o Cl en posición 5 o 7, m es 0 o 1, y m' es 0. 10. El compuesto de la reivindicación 1 donde: R1 es isopropilo o t-butilo, R2, R4 y R6 son H, R3 es un metilo sustituido de fórmula (-CRaRbRc) donde Ra es OH, Rb es H, y Rc es isopropilo o t-butilo, R5 es donde R es hidroxilo o alcohol C1-C4, o cetona C1-C4, Y es F o Cl en posición 5 o 7, m es 0 o 1, y m' es 0. 11. El compuesto de la reivindicación 1 donde: R1 es alquilo C1-C4, particularmente isopropilo o t-butilo, R2, R4 y R6 son H, R3 es un metilo sustituido de fórmula (-CRaRbRc) donde Ra es OH, Rb es H, y Rc es isopropilo o t-butilo, donde R es hidroxilo, hidroxi metilo, 1-hidroxi etilo o 1- hidroxi isopropilo, e Y es F o Cl en posición 5 o 7, m es 0 o 1, y m' es 0. 12. El compuesto de la reivindicación 1 donde R1 es isopropilo o t-butilo, R2, R4 y R6 son H, R3 es un metilo sustituido de fórmula (-CRaRbRc) donde Ra es OH, Rb es H, y Rc es isopropilo o t-butilo, R5 es donde Ra es alquilo C0-C4 opcionalmente sustituido, Rb y Rc son independientemente H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, arilo C6-C12, o una heteroforma de uno de estos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, Y es F o Cl en posición 5 o 7, m es 0 o 1, y m' es 0. 13. El compuesto de la reivindicación 1 donde R1 es isopropilo o t-butilo, R2, R4 y R6 son H, R3 es un metilo sustituido de fórmula (-CRaRbRc) donde Ra es OH, Rb es H, y Rc es isopropilo o t-butilo, R5 es donde Ra es CO o alquilo Cl, Rb es H, y Rc es H, metilo, metil éster, metil sulfonilo o fenil sulfonilo, e Y es F o Cl en posición 5 o 7, m es O o 1, y m' es 0. 14. El compuesto de la reivindicación 1 donde R1 es isopropilo o t-butilo, R2, R4 y R6 son H, R3 es un metilo sustituido de fórmula (-CRaRbRc) donde OH, Rb es H, y Rc es isopropilo o t-butilo, R5 es donde R es H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, arilo C6-C12, o una heteroforma de uno de estos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, Y es F o Cl en posición o l, m es 0 o 1, y m' es 0. 15. El compuesto de la reivindicación 1 donde R1 es isopropilo o t-butilo, R2, R4 y R6 son H, R3 es un metilo sustituido de fórmula (-CRaRbRc) donde Ra es OH, Rb es H, y Rc es isopropilo o t-butilo, donde R es H, metilo o NHAc, Y es F o Cl en posición 5 o 7, m es 0 o 1, y m' es 0. 16. El compuesto de la reivindicación 1 donde R1 es isopropilo o t-butilo, R2, R4 y R6 son H, R3 es un metilo sustituido de fórmula (-CRaRRc) donde Ra es OH, Rb es H, y Rc es isopropilo o t-butilo, R5 es donde R es un heterociclilo C3-C8, heterociclil C4-C12 alquilo, heteroarilo C5-C12, o heteroaril C6-C14 alquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, Y es F o Cl en posición 5 o 7, m es 0 o 1, y m' es 0. 17. El compuesto de la reivindicación 1 donde R1 es isopropilo o t-butilo, R2, R4 y R6 son H, R3 es un metilo sustituido de fórmula (-CRaRbRc) donde Ra es OH, Rb es H, y Rc es isopropilo o t-butilo, R5 es donde R es un anillo oxazol, oxazolina, tiazol, tiazolina, pirazol, pirazolina, imidazol, imidazolina, pirrólo, pirrolina, isoxazol, isoxazolina, isotiazol, isotiazolina, oxadiazol, tiadiazol, triazol o tetrazol opcionalmente sustituido, Y es F o Cl en posición o l, m es 0 o 1, y m' es 0. 18. Un compuesto of Tabla 1, o una sal o conjugado farmacéuticamente aceptable del mismo. 19. Un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en : o una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado del mismo. 20. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 en una forma farmacéutica unitaria de con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 21. Un método de utilización de un compuesto de la reivindicación 1 que comprende la administración del mismo a un individuo que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto.