MX2013010067A - Derivados de compuestos de amino-heteroarilo sustituidos con pirazol. - Google Patents

Abstract

Esta invención se relaciona con compuestos de amino-heteroarilo sustituido con pirazol novedosos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de estos. Esta invención también proporciona composiciones que comprenden un compuesto de esta invención y el uso de estas composiciones en métodos para tratar enfermedades y padecimiento que son tratados benéficamente al administrar un inhibidor de cinasa del linfoma anaplásico (ALK).

Description

DERIVADOS DE COMPUESTOS DE AMINO-HETEROARILO SUSTITUIDOS CON PIRAZOL ANTECEDENTES DE LA INVENCION La mayoría de las medicinas actuales padecen de pobres propiedades de absorción, distribución, metabolismo, y excreción (ADME, por sus siglas en inglés) que previene su uso más amplio o lo limita con ciertas indicaciones. Las pobres propiedades de ADME también son una de las principales razones para la falla de los candidatos a fármacos en las pruebas clínicas. Aunque las tecnologías para la formulación y las estrategias para la producción del fármaco pueden emplearse en algunos casos para mejorar ciertas propiedades ADME, f ecuentemente estos métodos pueden fallar al tratar de darle dirección a los problemas fundamentales de ADME que existen para la mayoría de los fármacos y candidatos a fármacos. Uno de estos problemas es el rápido metabolismo que originan diferentes fármacos, que de otra forma serían altamente efectivos para el tratamiento de una enfermedad, que se eliminan muy rápido del cuerpo. Una posible solución a la rápida eliminación del fármaco es incrementar la frecuencia o la dosis para mantener un nivel del fármaco suficientemente alto en el plasma. Esto, sin embargo, introduce diferentes problemas potenciales con el tratamiento tal como escasa confianza del paciente con respecto al Ref.:243573 régimen de dosificación, efectos secundarios que se vuelven más agudos con mayores dosis, e incrementa el costo del tratamiento. Un fármaco rápidamente metabolizado también pueden exponer los pacientes a metabolitos tóxicos o reactivos indeseables.

Otra limitación de los ADME que afecta muchas de las medicinas es la formación de metabolitos tóxicos o biológicamente reactivos. Como resultado, algunos pacientes que reciben el fármaco pueden experimentar toxicidad, o la dosificación segura de estos fármacos puede limitarse tal que los pacientes reciben una cantidad menor a la óptima del agente activo. En ciertos casos, modificando los intervalos de dosificación o los métodos de formulación puede ayudar a reducir los efectos clínicos adversos, pero frecuentemente la formación de estos metabolitos indeseables es intrínseca al metabolismo del compuesto.

En algunos casos, un inhibidor metabólico se administrará complementariamente con un fármaco que se elimina muy rápido. Tal es el caso con la clase de fármacos inhibidores de proteasa que se usa para tratar la infección de VIH. La FDA recomienda que estos fármacos se dosifiquen complementariamente con ritonavir, un inhibidor de la enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) , la enzima típicamente es responsable de su metabolismo (véase Kempf, D.J. et al., Antimicrobial agents and chemotherapy, 1997, 41(3): 654-60).

Sin embargo el ritonavir, origina efectos adversos y agrega a la pildora carga para los pacientes quienes ya deben tomar una combinación de diferentes fármacos. De forma similar, se ha agregado la CYP2D6 inhibidor de cinidina al dextrometorfano con el propósito de reducir el rápido metabolismo de CYP2D6 del dextrometorfano en un tratamiento con efecto pseudobulbar . La cinidina, sin embargo, tiene efectos secundarios indeseables que limita en gran medida su uso en una terapia de combinación potencial (véase ang, L. et al., Clinical Pharmacology and Therapeutics, 1994, 56(6 Pt 1) : 659-67; y la FDA etiqueta la cinidina en www.accessdata.fda.gov) .

En general, la combinación de fármacos con los inhibidores P450 de citocromo no es una estrategia satisfactoria para disminuir la eliminación del fármaco. La inhibición de una actividad de la enzima CYP puede afectar el metabolismo y la eliminación de otros fármacos metabolizados por la misma enzima. La inhibición de la CYP puede originar que se acumulen otros fármacos en el cuerpo a niveles tóxicos.

Una estrategia potencialmente atractiva para mejorar una de las propiedades metabólicas del fármaco es la modificación con deuterio. En este método un intento por hacer más lento el metabolismo mediado por el CYP de un fármaco o para reducir la formación de metabolitos indeseables al reemplazar uno o más átomos de hidrógeno con átomos de deuterio. El deuterio es un isótopo no radiactivo, estable, seguro del hidrógeno. Comparado con el hidrógeno, el deuterio forma enlaces fuertes con el carbono. En casos seleccionados, el incremento de la fuerza del enlace impartido por el deuterio puede impactar positivamente en las propiedades de ADME de un fármaco, creando el potencial para una eficacia mejorada del fármaco, seguridad y/o tolerancia. Al mismo tiempo, debido al tamaño y forma del deuterio son esencialmente idénticos a los del hidrógeno, el reemplazo del hidrógeno por el deuterio no se esperaría que afectara la potencia bioquímica y la selectividad del fármaco comparado con la entidad química original que contiene solo hidrógeno.

Durante los pasados 35 años, se han reportado los efectos de la sustitución con deuterio en la velocidad de metabolismo por un pequeño porcentaje de fármacos aprobados (véase, p.ej., Blake, MI et al., J. Pharm Sci., 1975, 64:367-91; Foster, AB, Adv Drug Res 1985, 14:1-40 ("Foster") ; Kushner, DJ et al, Can J Physiol Pharmacol 1999, 79-88; Fisher, MB et al., Curr Opin Drug Devel, 2006, 9:101-09 ( "Fischer" ) ) . Los resultados han sido variables e impredecibles . Para algunos compuestos con deuterio se originó disminución de la eliminación metabólica in vivo. Para otros, no existió cambio en el metabolismo. Aun otros demostraron una mayor eliminación metabólica. La variabilidad en los efectos del deuterio también han dejado preguntas a los expertos o han descartado la modificación con deuterio como una estrategia de diseño viable en el fármaco para inhibir el metabolismo adverso (véase Foster en página 35 y Fisher en página 101) .

Los efectos de la modificación con deuterio en las propiedades metabólicas del fármaco no son predecibles aun cuando los átomos de deuterio se incorporen en sitios conocidos de metabolismo. Solo al preparar y probar actualmente un fármaco con deuterio puede uno determinar sí y cómo la velocidad de metabolismo cambiará a la de su contraparte sin deuterio. Véase, por ejemplo, Fukuto et al., (J. Med. Chem. 1991, 34, 2871-76) . Muchos fármacos tienen múltiples sitios donde es posible el metabolismo. Los sitio (s) donde se requiere la sustitución con deuterio y el grado de sustitución con deuterio necesario para ver un efecto en el metabolismo, si lo hay, serán diferentes para cada fármaco.

El Crizotinib también conocido como 3- [1 (R) - (2 , 6-dicloro-3-fluorofenil) etoxi] -5- [1- (4 -piperidinil) -lH-pirazol-4 - il] piridinil -2 -amina se sabe que inhibe la cinasa del receptor del factor de crecimiento hepatocitario (c-met/HGFR, por sus siglas en inglés) y también bloquea la tirosina cinasa de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK, por sus siglas en inglés) . Un porcentaje de pacientes con cáncer pulmonar de células grandes portan el gen de fusión de cinasa del linfoma anaplásico proteína 4 asociada al microtúbulo de quinodermo (EML4-ALK, por sus siglas en inglés) . El EML4-ALK, cuando se inserta en una célula normal, origina que la célula se vuelva cancerosa. El Crizotinib bloquea la tirosina cinasa del dominio de ALK de este gen de fusión. Véase Sesaki, t et al., The Biology and Treatment of EML4-ALK Non-Small Cell Lung Cáncer, Eur. J. Cáncer, 2010, Julio; 46(10): 1773-80.

El Crizotinib actualmente se recomienda para la aprobación del cáncer pulmonar de células grandes (NSCLC, por sus siglas en inglés) y está experimentando pruebas clínicas Fase I/II para cáncer tumoral sólido y para linfoma.

El tratamiento con crizotinib se ha asociado con eventos relacionados con el tracto gastrointestinal de medio a moderado y fatiga.

A pesar de las actividades benéficas del crizotinib, existe una continua necesidad de nuevos compuestos para tratar las enfermedades y padecimientos mencionados anteriormente .

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención se relaciona con compuestos novedosos de amino-heteroarilo sustituidos con pirazol y sales farmacéuticamente aceptables de estas. Esta invención también proporciona composiciones que comprenden un compuesto de esta invención y el uso de estas composiciones en métodos para el tratamiento de enfermedades y padecimientos que son benéficamente tratados al administrar un inhibidor de la cinasa de linfoma anaplásico (ALK, por sus siglas en inglés) y la cinasa del receptor del factor crecimiento hepatocitario (c-met/HGFR) .

Definiciones El término "tratamiento" significa decremento, supresión, atenuación, disminución, paro, o estabilizar el desarrollo o progreso de una enfermedad (p.ej., una enfermedad o trastorno delineado en la presente descripción) , aminora la severidad de la enfermedad o mejora o aminora la severidad de uno o más síntomas asociados con la enfermedad.

"Enfermedad" significa cualquier condición o trastorno que daña o interfiere con la función normal de una célula, te ido u órgano.

Se reconocerá que alguna variación de la abundancia isotópica natural se presenta en un compuesto sintetizado dependiendo del origen de los materiales químicos utilizados en la síntesis. De esta forma, una preparación crizotinib inherentemente contendrá pequeñas cantidades de isotopólogos deuterados. La concentración de hidrógeno estable naturalmente abundante e isótopos de carbono, no obstante esta variación, es pequeña e inmaterial comparada con el grado de sustitución isotópica estable de los compuestos de esta invención. Véase, por ejemplo, Wada, E. et al., Seikagaku, 1994, 66:15; Gannez, LZ et al . , Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, 119:725.

En los compuestos de esta invención cualquier átomo no diseñado específicamente como un isótopo en particular significa que representa algún isótopo estable de este átomo. A menos que se declare de otra forma, cuando se designa una posición específicamente como "H" o "hidrógeno", la posición se entiende que tiene hidrógeno en su composición isotópica abundante natural. A menos que se declare de otra forma, cuando se designa una posición específicamente como "D" o "deuterío" , la posición se entiende que tiene deuterio en abundancia que es al menos 3000 veces mayor que la abundancia natural del deuterio, lo cual es 0.015% (es decir, al menos 45% de incorporación de deuterio) .

El término "factor de enriquecimiento isotópico" como se usa significa la relación entre abundancia isotópico y la abundancia natural de un isótopo especificado.

En otras modalidades, un compuesto de esta invención tiene un factor de enriquecimiento isotrópico para cada uno de los átomos de deuterio designado al menos de 3500 (52.5% incorporación de deuterio en cada uno de los átomos de deuterio designado) , al menos de 4000 (60% incorporación de deuterio), al menos de 4500 (67.5% incorporación de deuterio) , al menos de 5000 (75% incorporación de deuterio) , al menos de 5500 (82.5% incorporación de deuterio), al menos de 6000 (90% incorporación de deuterio) , al menos de 6333.3 (95% incorporación de deuterio), al menos de 6466.7 (97% incorporación de deuterio), al menos de 6600 (99% incorporación de deuterio), o al menos de 6633.3 (99.5% incorporación de deuterio) .

El término "isotopólogo" se refiere a una especie en donde la estructura química difiere de un compuesto específico de esta invención solo en la composición isotópica de este.

El término "compuesto" , cuando se refiere a un compuesto de esta invención, se refiere a una colección de moléculas que tiene una estructura química idéntica, excepto que puede ser la variación isotópica entre los átomos constituyentes de las moléculas. De esta forma, se aclarará para las personas con experiencia en la técnica que un compuesto representado por una estructura química particular que contiene átomos de deuterio indicados, también contendrán cantidades menores de isotopólogos que tiene átomos de hidrógeno en una o más de las posiciones de deuterio designado en esta estructura. La cantidad relativa de estos isotopólogos en un compuesto de esta invención dependerá de diferentes factores que incluye la pureza isotrópica de reactivos deuterados en los diferentes pasos de la síntesis utilizados para preparar el compuesto. Sin embargo, como se expone anteriormente la cantidad relativa de estos isotopólogos in toto será menos de 49.9% del compuesto. En otras modalidades, la cantidad relativa de estos isotopólogos in toto será menor de 47.5%, menor de 40%, menor de 32.5%, menor de 25%, menor de 17.5%, menor de 10%, menor de 5%, menor de 3%, menor de 1%, o menor de 0.5% del compuesto.

La invención también proporciona sales de los compuestos de la invención.

Una sal de un compuesto de esta invención se forma entre un grupo ácido y un grupo básico del compuesto, tal como un grupo funcional amino, o un grupo básico y uno ácido del compuesto, tal como un grupo funcional carboxilo. De acuerdo con otra modalidad, una sal de un compuesto provisto es una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.

El término "farmacéuticamente aceptables", como se usa en la presente, se refiere a un compuesto que está, dentro del alcance de la valoración médica, adecuado para usar en contacto con los tejidos de humano y otros mamíferos sin la indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica y los similares y son adecuados con una relación razonable de beneficio/riesgo. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica que, con la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención. Un "contraión farmacéuticamente aceptable" es una porción iónica de una sal que no es tóxica cuando se libera de la sal con la administración a un receptor.

Los ácidos comúnmente utilizados para formar sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tal como bisulfuro de hidrógeno, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, así como también los ácidos orgánicos como el ácido para-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido fórmico, ácido glutámico, ácido metansulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencensulfónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, y ácido acético, así como también los ácidos inorgánicos y orgánicos. Estas sales farmacéuticamente aceptables de esta forma incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrógenofosf to, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-l,4-diolato, hexin-1, 6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xilen sulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, ß-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metansulfonato, propansulfonato, naftalen-l-sulfonato, naftalen-2 -sulfonato, mandelato y otras sales. En una modalidad, las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas con ácidos minerales tal como el ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y especialmente aquellas formadas con ácidos orgánicos tal como ácido maleico.

A menos que se indique de otra forma, cuando se nombra o muestra un compuesto revelado por una estructura sin especificar la estereoquímica y tiene uno o más centros quirales, se entiende que representa todos los posibles estereoisómeros del compuesto.

El término "paciente" como se usa en la presente incluye un humano o un animal que no es humano, tal como ratón, rata, cerdo de guinea, perro, gato, caballo, vaca, cerdo, mono (p.ej., macaco de la india), chimpancé, o babuino. En una modalidad, el paciente es un animal no humano. En otra modalidad, el paciente es humano.

Los compuestos de la presente invención (p.ej., compuestos de Fórmula I), pueden contener un átomo de carbono asimétrico, por ejemplo, como resultado de la sustitución con deuterio o de otra forma. Como tal, los compuestos de esta invención puede existir ya sea cómo enantiómeros individuales, o mezclas de dos enantiómeros. Por consiguiente, un compuesto de la presente invención puede existir ya sea como mezcla racémica o una mezcla escalémica, o como estereoisómeros individuales respetivos que están sustancialmente libres de otro posible estereoisómero . El término "sustancialmente libre otros estereoisómeros" como se usa en la presente significa menos del 25% de otros estereoisómeros, preferentemente menos de 10% de otros estereoisómeros, más preferentemente menos de 5% de otros estereoisómeros y con mayor preferencia menos del 2% de otros estereoisómeros están presentes. Se conocen en la técnica métodos de obtención o síntesis de un estereoisómero individual para un compesto dado y pueden aplicar como prácticos para compuestos finales o para materias primas o compuestos intermediarios.

A menos que se indique de otra forma, cuando un compuesto revelado se nombre o muestre por una estructura sin especificar la estereoquímica y tiene uno o más centros quirales, se entiende que representa todos los posibles estereoisómeros del compuesto.

El término "compuestos estables", como se usa en la presente, se refiere a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir su producción y que mantengan la integridad del compuesto durante un periodo de tiempo suficiente para ser útil para los propósitos detallados en la presente (p.ej., formulación en productos terapéuticos, compuestos intermedios que se utilizan en la producción de compuestos terapéuticos, que se pueden aislar, o compuestos intermedios que se pueden almacenar, tratando una enfermedad o padecimiento que responde a los agentes terapéuticos) .

"D" y "d" ambos se refieren a deuterio. "Estereoisómero" se refiere tanto a enantiómeros como a diastereómeros . "Ter" y "t-" cada uno se refiere a terciario. "US" se refiere a los Estados Unidos de América.

"Sustituido con deuterio" se refiere al reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno con un correspondiente número de átomos de deuterio.

A través de toda esta especificación, una variable puede referirse generalmente a (p.ej., "cada R" ) o puede referirse a específicamente (p.ej., R1, R2, R3 , etc.) . A menos que de otra forma se indique, cuando una variable se refiere a generalmente, significa que incluye todos las modalidades específicas de esta variable en particular.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Compuestos Terapéuticos La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I : o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, en donde: R1 y R2 cada una se selecciona independientemente de Cl, CH3 y CD3; R3 es CH3 o CD3; Xla, Xlb, Xa, X2 , X3a, X3b, X4a, X4b, y X5 cada una se selecciona independientemente de hidrógeno y deuterio; Y1 es hidrógeno o deuterio; y Y2 es hidrógeno o deuterio; con la condición de que cada una de las R1 y R2 son Cl, cada una de las Xla, Xlb, X2a, X2b, X3a, X3b, Xa, X4b, y X5 es hidrógeno y cada una de las Y1 y Y2 es hidrógeno, entonces R3 es CD3.

En una modalidad del compuesto de fórmula I, cuando R1 y R2 cada uno se selecciona independientemente de Cl y CH3, cada una de las Xla, Xlb, X2a, X2b, X3a, X3b, X4a, Xb, y X5 es hidrógeno y cada una de las Y1 y Y2 es hidrógeno, entonces R3 es CD3.

En una modalidad de un compuesto de fórmula I, Xla, Xlb son el mismo, X2a, X2b son el mismo, X3a, X3b son el mismo, y X4a, X4b son el mismo. En otro aspecto de esta modalidad R1 y R2 se seleccionan independientemente de Cl y CD3. En otro aspecto de esta modalidad, R1 y R2 son los mismos y cada una es Cl . En otro aspecto más de esta modalidad, R1 y R2 son los mismos y cada una es CD3.

En una modalidad de un compuesto de fórmula I, Xla, Xlb, X2a y X2b son los mismos, X3a, X3b, X4a, Xb, son los mismos y X5 es R1 y R2 se seleccionan independientemente de Cl y CD3. En otro aspecto, cada una de las Xla, Xlb, X2a y X2b son hidrógeno; y cada una de las X3 , X3b, X4a, X4b es deuterio. En un aspecto, cada una de las Xla, Xlb, X2a y X2b son deuterio; y cada una de las X3a, X3b, X4a, X4b es hidrógeno. En un aspecto, cada una de las Xla, Xlb, X2a, X2b, X3a, X3b, X4a y X4b es deuterio. En un aspecto, cada una de las Xla, Xlb, X2a, X2b, X3a, X3b, X4a y X4b es hidrógeno. En un aspecto de esta modalidad, R1 y R2 son los mismos y cada una es Cl . En un aspecto de esta modalidad, R1 y R2 son los mismos y cada una es CD3.

En una modalidad de un compuesto de fórmula I, cada una de las Xla, ??°, X2a, X23, X3a, X3b, X43 y Xth es hidrógeno, R1 y R2 son los mismos y se seleccionan de CD3 y R3 es CH3. En un aspecto, R1 y R2 cada una es Cl. En otro aspecto, R1 y R2 cada una es CD3.

En una modalidad de un compuesto de fórmula I, cada una de las X1 , X3 , X2a, X&, X3a, X3b, y es hidrógeno, R1 y R2 son los mismos y se seleccionan de Cl y CD3 y R3 es CD3. En un aspecto, R1 y R2 cada una es Cl. En otro aspecto, R1 y R2 cada una es a¾.

En una modalidad de un compuesto de fórmula I, cada una de las X13, X^, X2a, X25, X3a, X3b, X43 y X413 es deuterio, R1 y R2 son los mismos y se seleccionan de Cl y CD3 y R3 es CH3. En un aspecto, R1 y R2 cada una es Cl . En otro aspecto, R1 y R2 cada una es CD3.

En una modalidad de un compuesto de fórmula I, cada una de las Xla, Xlb, X2a, X2b, X3a, X3b, X4a y X4b es deuterio, R1 y R2 son los mismos y se seleccionan de Cl y CD3 y R3 es CD3. En un aspecto, R1 y R2 cada una es Cl . En otro aspecto, R1 y R2 cada una es CD3.

En una modalidad de un compuesto de fórmula I, cada una de las Xla, Xlb, Xa y X2b es deuterio, cada una de las X3a, X3b, Xa y X4 es hidrógeno, R1 y R2 son los mismos y se seleccionan de Cl y CD3 y R3 es CH3. En un aspecto, R1 y R2 cada una es Cl . En otro aspecto, R1 y R2 cada una es CD3.

En una modalidad de un compuesto de fórmula I, cada una de las Xla, Xlb, X2a y X2 es deuterio, cada una de las X3a, X3b, Xa y X4b es hidrógeno, R1 y R2 son los mismos y se seleccionan de Cl y CD3 y R3 es CD3. En un aspecto, R1 y R2 cada una es Cl . En otro aspecto, R1 y R2 cada una es CD3.

En una modalidad de un compuesto de fórmula I, cada una de las Xla, Xlb, X2a y X2b es hidrógeno, cada una de las X3a, X3b, X4a y X4 es deuterio, R1 y R2 son los mismos y se seleccionan de Cl y CD3 y R3 es CH3. En un aspecto, R1 y R2 cada una es Cl . En otro aspecto, R1 y R2 cada una es CD3.

En una modalidad de un compuesto de fórmula I, cada una de las Xla, Xlb, X2a y Xb es hidrógeno, cada una de las X3a, X3b, X4a y Xb es deuterio, R1 y R2 son los mismos y se seleccionan de Cl y CD3 y R3 es CD3. En un aspecto, R1 y R2 cada una es Cl . En otro aspecto, R1 y R2 cada una es CD3.

En una modalidad de un compuesto de fórmula I, X5 es hidrógeno, Y1 es hidrógeno, Y2 es hidrógeno y R1 y R2 son los mismos y se seleccionan de Cl y CD3. En un aspecto, cada una de Xla, Xlb, X2a y X2b, X3a, X3 , X4a y X4b, es hidrogeno. En un aspecto cada uno las mismas cada una de Xla, Xlb, X2a y X2b, X3a, X3b, X4a y X4b, es deuterio. En un aspecto cada una de las Xla, Xlb, X2a y X2b son hidr geno y cada una de las X3a, X3b, X43, X4*3 es deuterio. En un aspecto cada una de las Xla, X113, X2a y Xa3 es deuterio y cada una de las X3a, X3b, X43, X* es hidrógeno.

En una modalidad de un compuesto de fórmula I, X5 es hidrógeno, Y1 es deuterio, Y2 es hidrógeno y R1 y R2 son los mismos y se seleccionan de Cl y CD3. En un aspecto, cada una de X13, ??, X2a y Xa, X3a, X313, X43 y X4 , es hidrogeno. En un aspecto cada uno las mismas cada una de Xla, ?^, X23 y X20, X3a, X3b, X43 y X4*3, es deuterio. En un aspecto cada una de las Xla, Xlb, X2a y X b son hidrógeno y cada una de las X3a, X3b, X4a, X4b es deuterio. En un aspecto cada una de las Xla, Xlb, X2a y X2b es deuterio y cada una de las X3a, X3b, X4a, X4b es hidrógeno .

En una modalidad de un compuesto de fórmula I, X5 es hidrógeno, Y1 es hidrógeno, Y2 es deuterio y R1 y R2 son los mismos y se seleccionan de Cl y CD3. En un aspecto, cada una de X13, Xlb, X23 y X \ X33, X3b, X4a y X4b, es hidrogeno. En un aspecto cada uno las mismas cada una de Xla, Xlb, X2a y X2b, X3a, X3b, X4a y X4b, es deuterio. En un aspecto cada una de las X13, Xlb, X23 y X2b son hidrógeno y cada una de las X3a, X3b, X4a, X413 es deuterio. En un aspecto cada una de las Xla, ?^, X2a y X213 es deuterio y cada una de las X3a, X3b, X43, X413 es hidrógeno.

En una modalidad de un compuesto de fórmula I, X5 es hidrógeno, Y1 es deuterio, Y2 es deuterio y R1 y R2 son los mismos y se seleccionan de Cl y CD3. En un aspecto, cada una de Xla, ° , X2a y X2", X3a, X3b, X43 y X4b, es hidrogeno. En un aspecto cada uno las mismas cada una de Xla, Xlb, X2a y X2b, X3a, X3b, X4a y X4b, es deuterio. En un aspecto cada una de las Xla, Xlb, X2a y X2b son hidrógeno y cada una de las X3a, X3b, X4a, X4b es deuterio. En un aspecto cada una de las Xla, Xlb, X2a y X2b es deuterio y cada una de las X3a, X3b, X4a, X4b es hidrógeno.

En una modalidad de un compuesto de fórmula I, X5 es deuterio, Y1 es hidrógeno, Y2 es hidrógeno y R1 y R2 son los mismos y se seleccionan de Cl y CD3. En un aspecto, cada una de Xla, Xlb, Xa y X2b, X3a, X3b, X4a y X4b, es hidrogeno. En un aspecto cada uno las mismas cada una de Xla, Xlb, X2a y X2b, X3a, X3 , X4a y X4b, es deuterio. En un aspecto cada una de las Xla, Xlb, X2a y X2b son hidrógeno y cada una de las X3a, X3b, X4a, X4b es deuterio. En un aspecto cada una de las Xla, Xlb, X2a y X2b es deuterio y cada una de las X3a, Xb, X4a, Xb es hidrógeno .

En una modalidad de un compuesto de fórmula I, X5 es deuterio, Y1 es hidrógeno, Y2 es hidrógeno y R1 y R2 son los mismos y se seleccionan de Cl y CD3. En un aspecto, cada una de Xla, Xlb, X2a y X2b, X3a, X3b, Xa y X4b, es hidrogeno. En un aspecto cada uno las mismas cada una de Xla, Xlb, X2a y X2b, X3a, X3b, X4a y X4b, es deuterio. En un aspecto cada una de las Xla, Xl , X2a y X2b son hidrógeno y cada una de las X3a, X3b, X4a, X4b es deuterio. En un aspecto cada una de las Xla, Xlb, X2a y x2b es deuterio y cada una de las X3a, X3b, X4a, X4b es hidrógeno .

En una modalidad de un compuesto de fórmula I, X5 es deuterio, Y1 es deuterio, Y2 es hidrógeno y R1 y R2 son los mismos y se seleccionan de Cl y CD3. En un aspecto, cada una de Xla, Xlb, X2a y X2\ X3a, X3b, Xa y X4b, es hidrogeno. En un aspecto cada uno las mismas cada una de Xla, Xlb, X2a y X2b, X3a, X3b, X4a y X4b, es deuterio. En un aspecto cada una de las Xla, Xlb, X2a y X2b son hidrógeno y cada una de las X3a, X3b, Xa, Xb es deuterio. En un aspecto cada una de las Xla, Xlb, X2a y X2b es deuterio y cada una de las X3a, X3b, X4a, X4b es hidrógeno .

En una modalidad de un compuesto de fórmula I, X5 es deuterio, Y1 es hidrógeno, Y2 es deuterio y R1 y R2 son los mismos y se seleccionan de Cl y CD3. En un aspecto, cada una de Xla, Xlb, X2 y X2b, X3a, X3b, X4a y X4b, es hidrogeno. En un aspecto cada uno las mismas cada una de Xla, Xlb, X2a y Xb, X3a, X3b, X4a y X4b, es deuterio. En un aspecto cada una de las Xla, Xlb, X2a y X2b son hidrógeno y cada una de las X3 , X3b, Xa, X4b es deuterio. En un aspecto cada una de las Xla, Xlb, X2a y X2b es deuterio y cada una de las X3a, X3b, X4a, X4b es hidrógeno .

En una modalidad de un compuesto de fórmula I, X5 es deuterio, Y1 es deuterio, Y2 es deuterio y R1 y R2 son los mismos y se seleccionan de Cl y CD3. En un aspecto, cada una de Xla, Xlb, X2a y X2\ X3a, X3b, Xa y X4b, es hidrogeno. En un aspecto cada uno las mismas cada una de Xla, Xlb, X2a y X2b, X3a, X3b, X4a y X4b, es deuterio. En un aspecto cada una de las Xla, Xlb, X2a y X2b son hidrógeno y cada una de las X3a, X3b, Xa, X4b es deuterio. En un aspecto cada una de las Xla, Xlb, X2a y X2b es deuterio y cada una de las X3a, X3b, X4a, Xb es hidrógeno .

En un ejemplo de cualquiera de las modalidades anteriores, el compuesto es un compuesto de fórmula I como se define anteriormente en donde cualquier átomo no diseñado como deuterio está presente en su abundancia isotópica natural .

En una modalidad, el compuesto se selecciona de cualquiera de los compuestos (Cmpd) expuestos en la Tabla 1 (siguiente) : Tabla 1. Compuestos de Fórmula I (Continuación de la Tabla 1. Compuestos de Fórmula I) en donde cualquier átomo no designado como deuterio está presente en su abundancia isotópica natural, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

La síntesis de los compuestos de Fórmula I puede lograrse fácilmente por químicos de síntesis con experiencia ordinaria con referencia a la Síntesis de Ej emplificación y los Ejemplos revelados en la presente. Se revelan los procedimientos relevantes análogos a estos para su uso en la preparación de compuestos de fórmula I y compuestos intermedios, por ejemplo, en Cui , J., O 2006/021881, Cui, J. WO 2006/021884, Lui, J. WO 2010/108103, O'Donnell, C. J.; J. Med. Chem. 2010, 53, 1222-1237, y Shimizu, H. Tetrahedron. Lett. 2006, 47, 5927-5931.

Estos métodos pueden realizarse utilizando los correspondientes reactivos correspondientes deuterados y opcionalmente , otros reactivos que contienen isótopos y/o compuestos intermediarios para sintetizar los compuestos delineados en la presente, o invocando protocolos de síntesis estándar conocidos en la técnica para introducir átomos isotópicos en una estructura química.

Síntesis de Ej emplificacion Un método conveniente para sintetizar los compuestos de fórmula I se muestra en el esquema de reacción 1.

Esquema de reacción la: Ruta Sintética de Compuestos de Fórmula I (R1 y R2 = Cl) Esquema de reacción Ib : Ruta Sintética de Compuestos de Fórmula I (R1 y R2 = CD3 ) Puede accederse a nuevas entidades químicas que corresponden a la fórmula I por medio de la síntesis orgánica con paso múltiples practicada rutinariamente por las personas con experiencia en la técnica y que se muestra en los esquemas de reacción la y Ib, anteriores . Primero puede sujetarse la 2 ' , 6 ' -dicloro-3 ' -f luoroacetofenona 10a comercialmente disponible al intercambio de hidrógeno-deuterio en presencia de cloruro de deuterio en óxido de deuterio para proporcionar entidades donde R3 = CD3 .

Alternativamente 10a puede suj etarse al acoplamiento cruzado Suzuki -Miyaura con ácido trideuteromet ilborónico (comercialmente disponible) para proporcionar cetonas 10b donde R1 = R2 = CD3. Después de la reducción del carbonilo de las cetonas 10a o 10b con hidruro de boro o deuteruro de boro el alcohol bencílico racémico resultante se acetila con anhídrido acético. La resolución enzimático de la mezcla de enantiómeros puede lograrse con esterasa hepática de cerdo (PLE, por sus siglas en inglés) para proporcionar alcoholes quirales lia u 11b en mayor 97.5% de exceso enantiomérico (ee) .

La inversión de Mitsunobu del alcohol secundario con 2-nitropiridin-3 -oles (12 donde Y1 = H o D) puede lograrse con azidodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, por sus siglas en inglés) y trifenilfosfina para proporcionar biariléteres 13a o 13b. Después de la inter-conversiones de dos grupos funcionales que involucran la reducción del grupo nitro y la introducción de yodo en la quinta posición en la piridina, la estructura está lista para la unión con el heterociclo 15.

Los pinacolatos de boro deuterados 15 apropiadamente, pueden unirse con yoduros de arilo 13a o 13b por medio de acoplamiento cruzado catalizado con paladio bajo condiciones bifásica alcalina. La remoción del grupo protector carbamato de ter-butilo (BOC, por sus siglas en inglés) con ácido clorhídrico concentrado produce el ingrediente farmacéutico activo deseado como la base libre . Será necesaria la preparación de la(s) sal (es) con grado farmacéutico apropiado y puede lograrse utilizando las prácticas estándares.

Esquema de Reacción 2 : Ruta Sintética para Compuesto intermediario 15 Se ha revelado previamente la preparación de piperidinas con grupos funcionales tal como 16a, 16b, y el precursor en 16c y 16d, que contienen altos niveles de abundancia del isótopo (Lui, J. WO 2010/108103) . Los compuestos intermediario 16c y 16d pueden prepararse del precursor de cetona a través de la reducción con NaBD4 o NaB¾ respectivamente . 16a 16b Precursor para 16c y 16d 16d La conversión del alcohol secundario en el correspondiente mesilato permite la instalación del radical 3 -yodo- l -H-pirazol por medio del desplazamiento directo baj o las condiciones aniónicas. Se logra la elaboración del radical yodo de 18 con el pinacolato de boro, para dar 15, por medio de la reacción de dioxoboralano bajo catalizadores de paladio.

Esquema de reacción 3a: Ruta Sintética del Compuesto Intermediario 12b Esquema de reacción 3b: Ruta Sintética del Compuesto Intermediario 12b Los isotopólogos de 2 -nitropiridin-3 -ol tal como 12b donde Y1 = D puede prepararse por brominación regioselectiva en el 2 -nitropiridin-3-ol 12a como se reporta por O'Donnell (J. Med. Chem. 2010, 53, 1222-1237) . El intercambio halógeno metal seguido por apagado con baja temperatura con el isótopo apropiado que contiene electrófilos después insertar el isótopo deseado en la posición correcta. Alternativamente, el intercambio directo de hidrógeno por deuterio bajo condiciones alcalinas y el óxido de deuterio producirá 12b directamente a partir de 12a.

Los métodos específicos y los compuestos mostrados anteriormente no intentan ser limitantes. Las estructuras químicas en los esquemas de reacción en la presente muestran variables que se definen adecuadamente con las definiciones del grupo químico (radicales, átomos, etc.) de la posición correspondiente en las fórmulas del compuesto en la presente, si se identifica con el mismo nombre de la variable (es decir, R1, R2 , R3, etc.) o no. La adecuación de un grupo químico en una estructura del compuesto que se usa en la síntesis de otro compuesto está dentro del conocimiento de una persona con experiencia ordinaria en la técnica.

Los métodos adicionales de síntesis de compuestos de fórmula I y sus precursores sintéticos, que incluyen aquellos dentro de las rutas no se muestra explícitamente en los esquemas de reacción en la presente, están dentro del significado de los químicos con experiencia ordinaria en la técnica. Las transformaciones químicas sintéticas y las metodologías del grupo protector (protección y desprotección) útiles al sintetizar los compuestos aplicables se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellos descritos en Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Greene, TW et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed. John Wiley and Sons (1999)); Fieser, L et al., Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and Paquette, L. ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y ediciones posteriores de estos.

Las combinaciones de sustituyentes y variables planeadas por esta invención son solo aquellas que originan la formación de compuestos estables.

Composición La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I (p.ej., incluyendo cualquiera de las fórmulas en la presente) , o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto; y un portador farmacéutico aceptable. Los vehículo (es) son "aceptables" en el sentido que es compatible con los otros ingredientes de la formulación y, en el caso de un vehículo, no deletéreo a la receta de esta en una cantidad utilizada en el medicamento.

En algunas modalidades, la presente invención proporciona una composición farmacéutica libre de pirógeno que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula I (p.ej., que incluye alguna de las fórmulas en la presente) , o una sal farmacéutica del compuesto o tautómero y un portador farmacéuticamente aceptable.

Los portadores farmacéuticamente aceptables, adyuvantes y portadores que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, como la albúmina del suero de humano, sustancias agentes amortiguantes como los fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicérido parcial de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales, o electrolitos, tal como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, pirrolidona de polivinilo, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol , carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos , ceras, polímeros en bloques de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.

Si se requiere, la solubilidad y la biodisponibilidad de los compuestos de la presente invención en las composiciones farmacéuticas pueden mejorarse por medio de los métodos bien conocidos en la técnica. Un método incluye el uso de excipientes lipidíeos en la formulación. Véase "Oral Lipid-Based Formulations : Enhancing the Bioavailibility of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)," David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007; and "Role of Lipid Excipient in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principies and Biological Ejemples," Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience , 2006.

Otro método conocido para mejorar la biodisponibilidad es el uso de una forma amorfa de un compuesto de esta invención se formula opcionalmente con un poloxámero, tal como LUTROL™ y PLURONIC™ (BASF Corporation) , o copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno. Véase la patente de los Estados Unidos de América 7,014,866; y las publicaciones de la Patente de los Estados Unidos de América 20060094744 y 20060079502.

Las composiciones farmacéuticas de la invención incluye aquellas adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) . En ciertas modalidades, el compuesto de las fórmulas en la presente se administra transdérmicamente (p.ej., utilizando un parche transdérmico o técnicas iontoforéticas) . Otras formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitarias, p.ej., tabletas, cápsulas de liberación prolongada, y en liposomas, y puede prepararse por medio de cualquier método bien conocido en la técnica de la farmacia. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (20th ed. 2000) .

Estos métodos preparativos incluyen el paso de poner en asociación con la molécula con los ingredientes administrados tal como el portador que constituye uno o más ingredientes secundarios. En general, las composiciones se preparan al poner en asociación uniforme e íntimamente los ingredientes activos con los portadores líquidos, liposomas o portadores sólidos finamente divididos, o ambos y después, si es necesario, arreglar el producto.

En ciertas modalidades, el compuesto se administra oralmente. Las composiciones de la presente invención para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tal como cápsulas, saquitos, o tabletas cada contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo; un polvo o gránulos; una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; una emulsión líquida aceite en agua; una emulsión líquida agua en aceite; empacadas en liposomas; o como un bolo, etc. Las cápsulas de gelatina suave pueden ser útiles para contener estas suspensiones, que pueden incrementar benéficamente la velocidad de absorción del compuesto.

En el caso de las tabletas para uso oral, portadores que se utilizan comúnmente se utiliza incluso lactosa y almidón de maíz. También se agregan típicamente agentes lubricantes, tal como el estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se administran oralmente suspensiones acuosas, el ingrediente activo se combina con agentes de emulsión y suspensión. Si se desea, pueden agregarse ciertos edulcorantes y/o condimentos y/o colorantes.

Las composiciones adecuadas para la administración oral incluyen pildoras que comprenden los ingredientes en una base condimentada, usualmente sacarosa y goma de acacia o tragacanto; y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia .

Las composiciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones para inyección estéril acuosas y no acuosas que puede contener anti-oxidantes , agentes amortiguantes, bacteriostatos y solutos que proporcionan isotonicidad a la formulación con la sangre del receptor planeado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de dosis unitaria o dosis múltiples, por ejemplo, ampolletas y frascos sellados, y pueden almacenarse en una condición seca por congelamiento ( liofilizada) que requiere solo la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente previo a su uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y tabletas estériles.

Las soluciones para inyección pueden estar en forma, por ejemplo, de una suspensión oleaginosa o acuosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con las técnicas conocidas en la técnica utilizando agentes de dispersión o humectante adecuados (tal como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede sr una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 , 3 -butanodiol . Entre los portadores y solventes aceptables que pueden emplearse son el manitol, agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites estériles, fijos se emplean convenientemente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando puede emplearse incluyendo los mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, como el ácido oleico y sus derivados de triglicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tal como el aceite de oliva, o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol con cadena larga.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse en forma de supositorios para la administración rectal. Estas composiciones pueden prepararse al mezclar un compuesto de esta invención con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Estos materiales incluyen, pero no se limitan a, mantequilla de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles .

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse por medio de aerosol nasal o inhalación. Estas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, que emplea alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, los fluorocarbonos , y/u otros agentes de solubilidad o dispersión conocidos en la técnica. Véase, p.ej., Rabinowitz JD y Zaffaroni AC, Patente US 6,803,031, asignado a Alexza Molecular Delivery Corporation.

La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado involucra áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica. Para la aplicación tópica a la piel, la composición farmacéutica debe formularse con un ungüento adecuado que contiene los compuestos activos suspendidos o disueltos en un vehículo. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blanco, propilenglicol , compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica puede formularse con una loción o crema adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un vehículo. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de cetil ésteres, alcohol cetearílico, 2 -octildodecanol , alcohol bencílico, y agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden aplicarse tópicamente al tracto intestinal delgado por medio de la formulación supositorio rectal o en una formulación de enema adecuado. Los parches tópicamente-transdérmicos y la administración iontoforética también se incluye en esta invención.

La aplicación de los compuestos terapéuticos al paciente puede ser local, a fin de que se administre en el sitio de interés. Pueden utilizarse diferentes técnicas para proporcionar las composiciones al paciente en el sitio de interés, como la inyección, el uso de catéteres, agujas de punción, proyectiles, gel plurónico, prótesis intravasculares , polímeros de liberación prolongada del fármaco u otros dispositivos que proporcionan el acceso interno .

De esta forma, de acuerdo con otra modalidad, los compuestos de esta invención pueden incorporarse en composiciones para recubrir un dispositivo médico que se puede implantar, como las prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, prótesis vasculares, o catéteres. Los recubrimientos adecuados y la preparación general de los dispositivos que se pueden implantar recubiertos se conocen en la técnica y se ejemplifican en las Patentes US 6,099,562; 5, 886,026; y 5,304,121. Los recubrimientos son materiales poliméricos típicamente biocompatibles tal como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol , ácido poliláctico, acetato de etilenvinilo, y mezclas de estos. Los recubrimientos opcionalmente pueden estar también recubiertos por un recubrimiento final adecuado de fluorosilicona, polisacáridos , polietilenglicol, fosfolípidos , o combinaciones de estos para impartir las características de liberación controlada en la composición. Los recubrimientos para los dispositivos invasivos se incluirán dentro de la definición del portador farmacéuticamente aceptable, el adyuvante o vehículo, como estos términos se utilizan en la presente.

De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método para recubrir un dispositivo médico que se puede implantar que comprende el paso de poner en contacto el dispositivo con la composición de recubrimiento descrita anteriormente. Será obvio para las personas con experiencia en la técnica que el recubrimiento del dispositivo se presente previo a la implantación dentro del mamífero.

De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método para impregnar un dispositivo que se puede implantar para la liberación del fármaco que comprende el paso de poner en contacto el dispositivo de liberación del fármaco con un compuesto o composición de esta invención. Los dispositivos que se pueden implantar para la liberación del fármaco incluyen, pero no se limitan a, cápsulas o balas de polímero biodegradable, cápsulas de polímero no degradable, que se puede difundir y pastillas en forma de oblea de polímero biodegradable.

De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un dispositivo médico que se puede implantar recubierto con un compuesto o una composición que comprende un compuesto de esta invención, tal que el compuesto está activo terapéuticamente .

De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un dispositivo para la liberación del fármaco que se puede implantar impregnado con o que contiene un compuesto o una composición que comprende un compuesto de esta invención, tal que el compuesto se libera desde el dispositivo y está terapéuticamente activo.

Cuando un órgano o tejido es accesible debido a la remoción del paciente, este órgano o tejido puede bañarse en un medio que contiene una composición de esta invención, una composición de esta invención puede pintarse dentro del órgano, o puede aplicarse una composición de esta invención en cualquier otra forma conveniente.

En otra modalidad, una composición de esta invención además comprende un segundo agente terapéutico o una combinación del segundo agente terapéutico. El/los segundo (s) agente (s) terapéutico (s) pueden seleccionarse de cualquier compuesto o agente terapéutico conocido que tenga o demuestre propiedades ventajosas cuando se administra con un compuesto que tiene el mismo mecanismo de acción que crizotinib. Estos agentes incluyen aquellos indicados que son útiles en combinación con el crizotinib, incluyendo pero no limitándose a, aquellos descritos en los documentos US2011003805 , y CN101836991.

Preferentemente, el segundo (s) agente (s) terapéutico ( s) es un agente útil en el tratamiento o prevención de un cáncer, más específicamente cáncer de próstata, osteosarcoma, cáncer pulmonar, particularmente cáncer pulmonar de células grandes, cáncer de seno, cáncer endometrial, glioblastoma, cáncer colorectal, cáncer ovárico, cáncer pancreático, cáncer de riñon, cáncer de intestino delgado, cáncer esofágico o cáncer gástrico.

En una modalidad, el segundo agente terapéutico se selecciona de inhibidores de cinasa. En un aspecto de esta modalidad, el inhibidor de cinasa se selecciona de erlotinib, sorafenib, una forma deuterada del erlotinib como se revela en la Solicitud de Patente US No. 11/957,442 y en la Solicitud de Patente US No. 12/413,510, una forma deuterada de sorafenib como se revela en la Solicitud de Patente PCT No. PCT/US2009/053595) , PF-00299804 y N- { 2 - [4 - ( { 3 -cloro-4 - [3- (trifluorometil) fenoxi] feniljamino) -5H-pirrolo [3,2-d] irimidin-5-il] etil} -3-hidroxi-3-metilbutanamida (Véase la Publicación de Patente US 2011/0003805) . En una modalidad más específica, la forma deuterada de erlotinib es el compuesto A, En otra modalidad más específica, la forma deuterada erlotinib es el compuesto B, (B) En una modalidad más específica la forma deuterada de sorafenib es el compuesto C, (C) En otro aspecto el inhibidor es erlotinib o sorafenib. En un aspecto el inhibidor de cinasa es una forma deuterada de erlotinib (como se revela en las solicitudes de patentes referidas anteriormente) o una forma deuterada de sorafenib (como se revela en las solicitudes de patentes referidas anteriormente) .

En una modalidad, una composición de esta invención comprende una combinación de un compuesto de fórmula I con dos agentes terapéuticos seleccionados de inhibidores de cinasa . En un aspecto de esta modalidad la combinación es con erlotinib o una forma deuterada de erlotinib como se revela en la Solicitud de Patente US No . 11 /957 , 442 y en la Sol icitud de Patente US No . 12/413 , 510 , y sorafenib o una forma deuterada de sorafenib como se revela en la Solicitud de Patente US No . PCT/US2009/ 053595 ) . En un aspecto más específ ico de esta modal idad la combinación es con erlotinab o compuesto A, y sorafenib o compuesto C . En otro aspecto más específ ico de esta modal idad la combinación es con erlot inib o compuesto B , y sorafenib o compuesto C . En un aspecto de esta modal idad la combinación es erlotinib y sorafenib . En un aspecto de esta modal idad la combinación es una forma deuterada de erlotinib y una forma deuterada de sorafenib. En un aspecto de esta modalidad la combinación es una forma deuterada de erlotinib y sorafenib. En un aspecto de esta modalidad la combinación de erlotinib y una forma deuterada de sorafenib .

En otra modal idad , la invención proporciona formas de dosis separadas de un compuesto de esta invención y uno o más de cualquiera de los segundos agentes terapéut icos descritos anteriormente, en donde el compuesto y el segundo agente terapéutico se asocia uno con el otro. El término "asociado con otro" utilizado en la presente significa que las formas de dosis separadas se empacan juntas o de otro modo se unen a otra tal que sea aparente que las formas de dosis separadas se planean vender y administrar juntas (dentro de menos de 24 horas una de la otra, consecutiva o simultáneamente) .

En las composiciones farmacéuticas de la invención, el compuesto de la presente invención está presente en una cantidad efectiva. Como se usa en la presente, el término "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad que, cuando se administra en un régimen de dosificación apropiada, es suficiente para tratar el padecimiento objetivo.

La interrelación de las dosis para animales y humanos (con base en los miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) se describe en Freireich et al., Cáncer Chemother. Rep, 1966, 50:219. El área superficial corporal puede determinarse aproximadamente por el peso y la altura del paciente. Véase, p.ej., Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y. 1970, 537.

En una modalidad, una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención puede tener intervalos desde 25 mg a 500 mg por tratamiento. El tratamiento se administra típicamente una o dos veces al día. En modalidades más específicas la cantidad efectiva puede ser una de las siguientes cantidades o intervalos : 30 mg, administrado preferentemente de forma oral dos veces al día; 250 mg, administrado preferentemente de forma oral dos veces al día; 200 mg, administrado preferentemente de forma oral dos veces al día, o una vez al día; 100 mg, administrado preferentemente de forma oral una vez al día; 50 mg, administrado preferentemente de forma oral una vez al día; de 200 a 300 mg, administrado preferentemente de forma oral dos veces al día; o de 50-200 mg, administrado preferentemente de forma oral una vez al día.

Las dosis efectivas también variarán, como lo reconocen las personas con experiencia en la técnica, dependiendo de las enfermedades tratadas, la severidad de la enfermedad, la vía de administración, el sexo, edad y la condición general de la salud del paciente, uso del excipiente, la posibilidad del uso complementario con otros tratamientos terapéuticos tal como el uso de otros agentes y la valoración del médico tratante. Por ejemplo, la guía para seleccionar la dosis efectiva puede determinarse con referencia a la información de prescripción para el crizotinib.

Para las composiciones farmacéuticas que comprenden un segundo agente terapéutico, una cantidad efectiva del segundo agente terapéutico está entre aproximadamente 20% y 100% de la dosis normalmente utilizada en un régimen de monoterapia utilizando solo este agente. Preferentemente, una cantidad efectiva está entre aproximadamente 70% y 100% de la dosis monoterapéutica normal. Las dosis monoterapéuticas normales de estos segundos agentes terapéuticos se conocen bien en la técnica. Véase p.ej., Wells et al., eds . , Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edición, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000) ; PDR Pharmacopoeia, Tarascón Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascón Publishing, Loma Linda, Calif. (2000) , cada una de estas referencias se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.

Se espera que algunos de los segundos agentes terapéuticos referidos antes actuarán sinérgicamente con los compuestos de esta invención. Cuando esto ocurra, permitirá la dosificación efectiva del segundo agente terapéutico y/o el compuesto de esta invención que se reducirá como lo requiera en la monoterapia. Esto tiene la ventaja de minimizar los efectos secundarios tóxicos ya sea del segundo agente terapéutico de un compuesto de esta invención, mejora la sinergia en la eficacia, mejora la facilidad de administración o uso y/o reduce el gasto total de la preparación o formulación del compuesto.

Métodos de Tratamiento En otra modalidad, la invención proporciona un método para modular la actividad de la cinasa de linfoma anaplásico (ALK, por sus siglas en inglés) y la cinasa del receptor del factor de crecimiento hepatocitario (c-met/HGFR) en una célula, que comprende poner en contacto una célula con uno o más compuestos de fórmula I en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad que se trata benéficamente al inhibir ALK y c-met/HGFR, p.ej., crizotinib, en un paciente con necesidad de esto, que comprende el paso de administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto o una composición de esta invención. En una modalidad el sujeto es un paciente con necesidad de este tratamiento. Estas enfermedades se conocen bien en la técnica y se revelan en, pero no se limitan a las siguientes patentes y solicitudes de publicaciones: WO 2006/021884. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, cáncer, en particular, cáncer de pulmón, cáncer pulmonar de células grandes, cáncer óseo, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cuello y cabeza, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer ovárico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer colorectal, cáncer de colon, cáncer gástrico, cáncer de seno, cáncer endometrial, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del cérvix, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, Enfermedad de Hodgkin, cáncer esofágico, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides , cáncer de la glándula adrenal, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfoma, sarcoma del tejido suave, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o uretra, carcinoma de células renales, carcinoma de pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés), linfoma primario del CNS, tumores espino axiales, glioblastomas , glioma del tallo cerebral, neuroblastoma, adenoma pituitaria, tumores sólidos o una combinación de uno o más cánceres anteriores. Estas enfermedades incluyen también los trastornos del crecimiento celular anormal en donde la enfermedad es una enfermedad proliferativa benigna, que incluye, pero no se limita a psoriasis, hiperplasia prostática benigna y retinosis.

De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero.

En una modalidad particular, el método de esta invención se utiliza para tratar una enfermedad o padecimiento seleccionado de linfoma, neuroblastoma, tumores sólidos y cáncer de pulmón de células grandes en un sujeto con necesidad de este.

Identificando un sujeto con necesidad de este tratamiento puede ser la valoración de un paciente o un profesional para el cuidado de la salud y puede ser subjetivo (p.ej., opinión) u objetivo (p.ej., medible por una prueba o método de diagnóstico) .

En otra modalidad, cualquiera de los métodos anteriores de tratamiento comprende otros pasos de administración complementaria al paciente con necesidad de estos con uno o más de los segundos agentes terapéuticos. La elección del segundo agente terapéutico puede hacerse de cualquier segundo agente terapéutico que se sabe útil para la administración complementaria con crizotinib. La elección del segundo agente terapéutico también depende de la enfermedad particular o padecimiento que se tratará. Ejemplos del segundo agente terapéutico que puede emplearse en los métodos de esta invención son aquellos expuestos anteriormente para su uso en combinación con las composiciones que comprenden un compuesto de esta invención y un segundo agente terapéutico.

En particular, la combinación de terapias de esta invención incluye la administración complementaria un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un segundo agente terapéutico a un paciente con necesidad de este tratamiento de los siguientes padecimientos (con el segundo agente terapéutico particular indicado en paréntesis que sigue la indicación: cáncer de pulmón de células grandes PF-00299804) .

El término "administrado complementario" como se usa en la presente significa que el segundo agente terapéutico puede administrarse junto con un compuesto de esta invención que comprende un compuesto de la invención y un segundo agente terapéutico como se describe anteriormente) o como formas de dosis múltiples separadas. Alternativamente, el agente adicional puede administrarse previo a, consecutivamente con, o después de la administración de un compuesto de esta invención. En este tratamiento de terapia de combinación, ambos compuestos de esta invención y el/los segundo (s) agente (s) terapéutico (s) se administran por medio de métodos convencionales. La administración de una composición de esta invención, que comprende ambos un compuesto de la invención y un segundo agente terapéutico, a un paciente no imposibilita la administración separada del mismo agente terapéutico, cualquier otro segundo agente terapéutico o cualquier compuesto de esta invención al paciente en otro tiempo durante el transcurso del tratamiento.

Cantidades efectivas de estos segundos agentes terapéuticos se conocen bien por las personas con experiencia en la técnica y guían la dosificación que pueda encontrarse en patentes y solicitudes de patentes publicadas referidas en la presente, así como también en Wells et al., eds . , Pharmacotherapy Handbook, 2a Edición, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000) ; PDR Pharmacopoeiam Tarascón Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascón Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), y otros textos médicos. Sin embargo, está bien dentro del alcance de la persona con experiencia el determinar el intervalo de la cantidad óptima efectiva del segundo agente terapéutico.

En una modalidad de la invención, donde se administra un segundo agente terapéutico a un paciente, la cantidad efectiva del compuesto de esta invención es menor que su cantidad efectiva estaría donde no se administra el segundo agente terapéutico. En otra modalidad, la cantidad efectiva del segundo agente terapéutico es menor de su cantidad efectiva que estaría donde el compuesto de esta invención no se administra. De esta forma, los efectos secundarios indeseados con altas dosis de cualquier agente pueden minimizarse. Otras ventajas potenciales (que incluyen sin limitación regímenes de dosis mejorados y/o el costo reducido del fármaco) serán aparente para las personas con experiencia en la técnica.

Aun en otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I solo o junto con uno o más de los agentes terapéuticos descritos anteriormente en la producción de un medicamento, ya sea como una composición simple o como formas de dosis pos separado, para el tratamiento o prevención en un paciente de una enfermedad, trastornos o síntomas expuestos anteriormente. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento o prevención en un paciente con una enfermedad, trastorno o síntoma de estos delineados en la presente.

Ejemplo. Evaluación de la Estabilidad Metabólica Prueba Mierosoma1 ·. Se obtuvieron microsomas hepáticos de humano (20 mg/mL) de Xenotech, LLC (Lenexa, KS) . Se adquirieron de Sigma-Aldrich fosfato de ß-nicotinamida adenina dinucleótido la forma reducida de (NAHPH) , cloruro de magnesio (MgCl2) , y sulfóxido de dimetilo (DMSO) .

Determinación de la Estabilidad Metabólica: Se prepararon en DMSO 7.5 mM de las soluciones en almacenamiento de los compuestos de prueba. Las soluciones en almacenamiento 7.5 mM se diluyeron a 12.5-50 µ? en acetonitrilo (ACN) . Los microsomas hepáticos de humano 20 mg/mL se diluyeron a 0.625 mg/mL en agente amortiguante de fosfato de potasio 0.1 M, pH 7.4, que contiene MgCl2 3 mM. Los microsomas diluidos se agregan a los pozos de una placa de polipropileno con 96 pozos profundos por triplicado. Se agregó una alícuota de 10 del compuesto de prueba 12.5-50 µ? a los microsomas y la mezcla se calentó previamente durante 10 minutos. Se iniciaron las reacciones con la adición de la solución de NADPH calentada previamente. El volumen de reacción final es de 0.5 mL y contiene 0.5 mg/mL de microsomas hepáticos de humano, el compuesto de prueba 0.25-1.0 µ?, y NADPH 2 mM en agente amortiguante de fosfato de potasio 0.1 M, pH 7.4, y MgCl2 3 mM. Las mezclas de reacción se incubaron a 37°C y se extrajeron alícuotas de 50 ]iL, a los 0, 5, 10, 20 y 30 minutos y se agregaron a placas de 96 pozos poco profundos que contiene 50 µ??? de ACN enfriado con hielo con estándar interno para detener las reacciones. Las placas se almacenaron a 4°C durante 20 minutos después de esto se agregaron 100 ]iL de agua a los pozos de la placa antes de la centrifugación para granular las proteínas precipitadas. Los sobrenadantes se transfirieron a otra placa de 96 pozos y se analizaron sus cantidades de los remanentes de origen por medio de LC-MS/MS utilizando un espectrómetro de masas Applied Bio-Systems API 4000. Se siguió el mismo procedimiento para la contraparte no deuterada del compuesto de fórmula I y el control positivo, 7 -etoxicoumarina (1 µ?) . La prueba se hizo por triplicado.

Análisis de los Datos: Se calculó el t½ in vitro para los compuestos de prueba a partir de las pendientes de la regresión lineal de la relación de % del remanente de origen (ln) vs el tiempo de incubación, in vitro t½ = 0.693/k k = - [pendiente de la regresión lineal del % del remanente de origen (ln) vs el tiempo de incubación] El análisis de los datos se realizó utilizando Microsoft Excel Software.

Sin otra descripción, se cree que las personas con experiencia ordinaria en la técnica puede, utilizando la descripción precedente y los ejemplos ilustrativos, hacer y utilizar los compuestos de la presente invención y practicar los métodos reclamados. Debe entenderse que la discusión y ejemplos anteriores simplemente presentan una descripción detallada de ciertas modalidades preferidas. Será aparente para las personas con experiencia ordinaria en la técnica que pueden realizarse diferentes modificaciones y equivalencias sin alejarse de la perspectiva y alcance de la invención.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (27)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones .

1. Compuesto de fórmula I : o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, caracterizado porque : R1 y R2 cada una se selecciona independientemente de Cl, CH3 y CD3 ; R3 es CH3 o CD3 ; Xla, Xlb, X2a, X2b, X3a, X3b, X4a, X4b, y X5 cada una se selecciona independientemente de hidrógeno y deuterio; Y1 es hidrógeno o deuterio; y Y2 es hidrógeno o deuterio; con la condición de que cada una de las R1 y R2 son Cl, cada una de las Xla, Xlb, Xa, X2b, X3a, X3b, Xa, X4b, y X5 es hidrógeno y cada una de las Y1 y Y2 es hidrógeno, entonces R3 es CD3.

2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Xla, Xlb son el mismo, Xa, X2b son el mismo, X3a, X3b son el mismo, y X4a, X4b son el mismo; y R1 y R2 se seleccionan independientemente de Cl y CD3.

3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Xla, Xlb, X2a y X2b son los mismos, X3a, X3b, X4a, X4b, son los mismos.

4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 y R2 son el mismo.

5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque cada X1, cada X2, cada X3 y cada X4 es hidrógeno.

6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque cada X1, cada X2, cada X3 y cada X4 es deuterio .

7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque cada X1 y cada X2 son hidrógeno; y cada X3 y cada X4 son deuterio.

8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque cada X1 y cada X2 son deuterio; y cada X3 y cada X4 son hidrógeno.

9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-8, caracterizado porque X5 es hidrógeno, Y1 es hidrógeno y Y2 es hidrógeno.

10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-8, caracterizado porque X5 es hidrógeno, Y1 es deuterio y Y2 es hidrógeno.

11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-8, caracterizado porque X5 es hidrógeno, Y1 es hidrógeno y Y2 es deuterio.

12. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-8, caracterizado porque Xs es hidrógeno, Y1 es deuterio y Y2 es deuterio.

13. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-8, caracterizado porque X5 es deuterio, Y1 es hidrógeno y Y2 es hidrógeno.

14. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 5- 8, caracterizado porque X5 es deuterio, Y1 es deuterio y Y2 es hidrógeno .

15. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-8, caracterizado porque X5 es deuterio, Y1 es hidrógeno y Y2 es deuterio.

16. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-8, caracterizado porque X5 es deuterio, Y1 es deuterio y Y2 es deuterio.

17. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 3 ó 4, caracterizado porque R3 es CH3.

18. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 3 ó 4, caracterizado porque R3 es CD3.

19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque se selecciona de cualquiera de los compuestos en la Tabla 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos .

20. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, caracterizado porque cualquier átomo no designado como deuterio está presente en su abundancia isotópica natural.

21. Composición farmacéutica libre de pirógena caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 20 o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un portador farmacéuticamente aceptable.

22. Composición de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque además comprende un segundo agente terapéutico seleccionado de los inhibidores de cinasa.

23. Composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el inhibidor de cinasa se selecciona de erlotinib, d-erlotinib, sorafenib, d-sorafenib, PF-00299804 y 454283.

24. Composición de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque además comprende una combinación de dos segundos agentes terapéuticos seleccionados de erlotinib o d-erlotinib y sorafenib o d-sorafenib.

25. Método para tratar una enfermedad o padecimiento seleccionado de cáncer, en particular, cáncer de pulmón, cáncer pulmonar de células grandes, cáncer óseo, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cuello y cabeza, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer ovárico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer colorectal, cáncer de colon, cáncer gástrico, cáncer de seno, cáncer endometrial, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del cérvix, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, Enfermedad de Hodgkin, cáncer esofágico, cáncer de intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides , cáncer de la glándula adrenal, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfoma, sarcoma del te ido suave, cáncer de vejiga, cáncer de riñon o uretra, carcinoma de células renales, carcinoma de pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (CNS) , linfoma primario del CNS, tumores espino axiales, glioblastomas , glioma del tallo cerebral, neuroblastoma, adenoma pituitario, tumores sólidos o una combinación de uno o más cánceres anteriores; enfermedad proliferativa benigna, que incluye, pero no se limita a psoriasis, hiperplasia prostética benigna y retinosis en un sujeto, caracterizado porque comprende el paso de administrar al sujeto con necesidad de este una composición de conformidad con la reivindicación 21.

26. Método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la enfermedad o padecimiento se selecciona de cáncer pulmonar de células grandes (NSCLC) , cáncer de tumor sólido, neuroblastoma y linfoma.

27. Método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la enfermedad o padecimiento es cáncer pulmonar de células grandes (NSCLC) .