MX2008012658A - Inhibidores de cinasa. - Google Patents

Abstract

Se describe un compuesto de la formula y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; también se describen métodos para tratar enfermedades mediadas por proteína cinasa utilizando el compuesto de la formula (1.0); también se describen métodos para tratar el cáncer utilizando un compuesto de la formula (1.0); los métodos descritos también incluyen terapias de combinación en donde se administra el compuesto de la formula (1.0) en combinación con por lo menos un ingrediente farmacéuticamente activo de adición.

Description

INHIBIDORES DE CINASA CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a compuestos de indazolilpirazinilo útiles como inhibidores de la proteína cinasa, las composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y métodos de tratamiento que usan los compuestos y composiciones para tratar afecciones tales como el cáncer y enfermedades proliferativas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las cinasas son moléculas esenciales para la señalización celular. Las mutaciones de las cinasas pueden conducir a enfermedades o afecciones que incluyen a immunodeficiencias, cánceres, enfermedades cardiovasculares y trastornos endocrinos, tales como enfermedad de Parkinson, enfermedades metabólicas, tumorigénesis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad cardíaca, diabetes, neurodegeneración, inflamación, enfermedad renal, aterosclerosis y enfermedad de vías aéreas. Los cánceres provienen de vías de señalización desreguladas que median el crecimiento celular y muerte celular programada (apoptosis). Las proteínas cinasas son una gran familia de proteínas que cumplen un papel importante en las vías de señalización que regulan varias funciones celulares diferentes, tales como crecimiento, diferenciación y muerte celular (por ej., Kumar et al., Expert Opin. Emerqing Druqs (2001 ) 6(2) pp. 1 -13; Publicación de Patente Estadounidense. No. 2003/019951 1 , WO 2004/030671 , WO 2004/094386, WO 2004/096130, WO 2004/041 162, WO 2004/022562, WO 2004/048343, y las referencias mencionadas en el mismo). Las proteínas cinasas incluyen a las clasificadas como tirosina, serina/treonina (por ej., Akt o PKB), o específicas duales, basadas en el residuo aceptor. Las proteínas tirosinas cinasas incluyen a los dominios intracelulares de los receptores del factor de crecimiento transmembrana tales como receptor de EGF (EGFR-por sus siglas en inglés), receptor de PDGF (PDGFR-por sus siglas en inglés), receptor de VEGF (VEGFR-por sus siglas en inglés), y receptor de FGF (FGFR-por sus siglas en inglés), y cinasas citosólicas tales como src, abl, y Ick. Las serina/treonina cinasas incluyen, por ejemplo, a MAP cinasa, MAPK cinasa (MEK), Akt/PKB, Jun cinasa (JNK), CDK, proteína cinasa A (PKA) y proteína cinasa C (PKC). La hiperactividad de las proteínas cinasas está implicada en una variedad de cánceres humanos. Por ejemplo, se ha hallado que la Akt2 se sobreexpresa en tumores ováricos (J.Q. Cheung et al., Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 89: 9267-9271 (1992)) y cánceres pancreáticos (J.Q. Cheung et al., Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 93: 3636-3641 (1996)), y se ha hallado que la Akt3 cinasa se sobreexpresa en líneas celulares de cáncer de mama y próstata (Nakatani et al., J. Biol. Chem. 274: 21528-2 532 (1999)).

Se ha demostrado que varios inhibidores de la proteína cinasa tratan efectivamente a determinados cánceres. Por ejemplo, el Gleevec™ (imantinib, Novartis), se puede usar para tratar la leucemia mieloide crónica (CML -por sus siglas en inglés) (Kumar et al.), el ílavopiridol (Aventis) ha sido evaluado para el tratamiento del linfoma de las células del manto y leucemia liníocítica crónica refractaria a fludar y se ha evaluado el inhibidor de Raí cinasa (BAY-43-9006) para tratar tumores sólidos y leucemia mieloide (WO 2004/022562). De este modo, los fármacos que se dirigen contra las proteínas cinasas representan una nueva generación de agentes quimioterapéuticos hacia objetivos moleculares específicos y de este modo tienen potencial para tratar con mayor eficacia diversos cánceres, con menos efectos secundarios que los agentes quimioterapéuticos convencionales. La Patente Estadounidense 6,831 ,175 B2, expedida el 14 de Diciembre de 2004 describe compuestos útiles para inhibir las proteínas cinasas. Esta patente describe (ver por ejemplo Columnas 1 -3) compuestos de fórmula (I): donde, entre otras posibilidades: X se selecciona del grupo que consiste en C(R ) y N; donde R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, amino, carboxi, ciano, halo, hidroxilo y amido; X' se selecciona del grupo que consiste en C y N; Y se selecciona del grupo que consiste en C y N; Y' se selecciona del grupo que consiste en C(R9) y N; donde R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y -L2-L3(R3)(R6); Z se selecciona del grupo que consiste en C y N; con la condición de que 0, 1 o 2 X, X', Y, Y' y Z sean N; L es, entre otras posibilidades, un enlace o -C(R12)-; L2 es, entre otras posibilidades, un enlace o -C(R12)-; L3 es, entre otras posibilidades, un enlace, alquilideno o alquileno; R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo y heterociclo; R2 y R4 están independientemente ausentes o se seleccionan de, entre otras posibilidades, heteroarilo y heterociclo; R3 está ausente o se selecciona de, entre otras posibilidades, heteroarilo o heterociclo; R6 se selecciona de, entre otras posibilidades, heteroarilo o heterociclo; y R7 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cianoalquenilo y -L2-L3(R3)(R6).

La Patente Estadounidense 6,831 ,175 B2 defina al heteroarilo en las Columnas 17 a 18 e indazolilo es uno de los ejemplos de grupos hetereroarilo (ver línea 3 de la Columna 18). La Patente Estadounidense 6,831 ,175 B2 define heterociclo en el párrafo que conecta las Columnas 18 a 19 y piperazinilo y piperidinilo son dos de los grupos heterociclo ejemplificados. WO 2005/058876, publicada el 30 de Junio de 2005, describe derivados de pirazina como compuestos efectivos contra enfermedades infecciosas. Los compuestos descritos son: R3 puede ser, entre otras posibilidades, un heteroarilo sustituido o no sustituido. R4 y R5 entre otras posibilidades, se pueden tomar juntos para formar un sistema anular (ver página 3, por ejemplo). El indazolilo es uno de los ejemplos de grupos heteroarilo (ver página 10, por ejemplo). La Patente Británica GB 2,400,101 A1 publicada el 6 de Octubre de 2004, describe compuestos de la fórmula: (ver página 91 , por ejemplo). R2 y R3, entre otras posibilidades, se pueden unir para formar el mismo sistema anular. R4, entre otras posibilidades, puede ser heteroarilo. Los ejemplos de -NR2R3 se describen en el Recuadro 3 de la página 101 . Los ejemplos del grupo R4 se describen en el Recuadro 4 de la página 101 . El indazolilo no está entre los ejemplos de los grupos R4 del Recuadro 4. La WO 02/060492, publicado el 8 de Agosto de 2002, describe los métodos de inhibir las proteínas tirosinas cinasas que incluyen a los miembros de la familia JAK. Los métodos describen la administración de pirazinas di-sustituidas o piridinas disustituidas (ver página 6, por ejemplo). También se describen los métodos que usan imidazo[1 ,2-a]pirazinas sustituidas (ver página 10, por ejemplo). Se conocen diversas [1 ,2,4]triazinas para uso farmacéutico. Por ejemplo, la Patente Estadounidense 4,560,687 y la Patente Estadounidense 4,31 1 ,701 proporcionan 3,5-diamino-6-aril-[1 ,2,4]triazinas útiles para tratar trastornos del CNS (por sus siglas en inglés); la Patente Europea EP 0021 121 proporciona 3-amino-6-aril-[1 ,2,4]triazinas útiles para tratar trastornos del CNS; la Patente Estadounidense. 4,190,725 proporciona 5,6-diaril-[1 ,2,4]triazinas antiinflamatorias; la Patente Estadounidense 3,948,894 proporciona 3-amino-5,6-diaril-[1 ,2,4]triazinas antinflamatorias; la Patente Estadounidense 2004/0102436 proporciona varios 2-amino-5,6-diaril-[1 ,2,4]triazinas agonistas del receptor PG , la WO 00/66568 proporciona diversos 3-aril-[1 ,2,4]triazina plaguicidas; la WO 2004/074266 proporciona varios 3-íenilamino- o 3-halo-[1 ,2,4]triazina inhibidores de la replicación del VIH; la WO 97/20827 proporciona varios 3,5-diamino-6-fluorofenil-[1 ,2,4]triazina como inhibidores de la liberación de glutamato del sistema nervioso central; la Patente Estadounidense 4,649,139 proporciona 3,5-diamino-6-aril-[1 ,2,4]triazinas útiles como agentes cardiovasculares; la WO 2004/096129 proporciona 5,6-diaril-[1 ,2,4]triazinas útiles para inhibir Akt; la Patente Estadounidense 6,159,974 y la WO 98/42686 proporciona 3-piridil-6-aril-[1 ,2,4]triazina promotores de la expresión del gen del receptor LDL; WO 03/077921 proporciona varios 5-amino-[1 ,2,4]tríazinas útiles como inhibidores de la proteína cinasa; la Patente Europea EP 0088593 y la Patente Estadounidense 4,585,861 proporcionan varios 3-heterociclo-5,6-diaril-[1 ,2,4]triazinas útiles como activadores del ácido gamma-aminobutírico y la unión de benzodiazepina en el sistema nervioso central; DD 248363 proporciona derivados de ampicilina que tienen un residuo 1 ,2,4-triazinilo; la Patéente Británica GB 759014 describe métodos mejorados de preparar 3,5-diamino-6-aril-[1 ,2,4]triazinas; Abdel-Rahman et al., Bollettino Chimico Farmacéutico (1999), 138(4), 176-185, describe la síntesis de (triazinil)triazinas; Dinakaran et al., Bioloqical & Pharmaceutical Bulletin (2003), 26(9), 1278-1282, describe la síntesis de 3-quinazolinono-[1 ,2,4]triazinas; Heinisch, Journal tuer Praktische Chemie (Leipzig) (1969), 311 (3), 438-444 describe la síntesis de morfolino-[1 ,2,4]triazinas; Yoneda et al., Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1978), 26(10), 3154-3160, describe la síntesis de 3-aril-5,6-diamino-[1 ,2,4]triazinas; Yondea et al., Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1973), 21 (5), 926-930, describe la síntesis de [1 ,2,4]triazina-6-carbotioamidas; Li et al., Huaxue Xuebao (1980), 38(6), 581 -583 describe 3-sustituida-5-hidroxi-6-metil-[1 ,2,4]triazinas; Neunhoeffer et al., Liebiqs Annalen der Chemie (1990), (7), 631 -640 describe 3-piridil-5-alquinilooxi-[1 ,2,4]triazinas; Pochat, Tetrahedron Letters (1981 ), 22(37), 3595-3596 describe 3,6-diaril-5-hidroxi-[1 ,2,4]triazinas; Heinisch, Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) (1987), 329(2), 290-300 describe los ácidos [1 ,2,4]triazina-6-carboxílicos; Li, J. Orq. Chem. (1993), 58, 516-519 describe pirrolil [1 ,2,4]triazinas; Paudler et al. , J. Orq. Chem. (1966), 31 , 1720-1722 describe la síntesis de varias [1 ,2,4]triazinas; Benson et al., J. Orq. Chem., (1992), 57, 5285-5287 describe adiciones de ciclos intramoleculares de indol y [1 ,2,4]triazina; y Limanto et al., Orqanic Letters (2003), 5(13), 2271 -2274 describe 5-sustituido-3-amino-1 ,2,4,-triazinas. La Patente Estadounidense 6,982,274 describe los compuestos que tienen acción inhibitoria de JNK, dichos compuestos tienen la fórmula: donde: R1 es un grupo hidrocarbonado cíclico aromático de C6-Ci 4 que puede estar sustituido o ser un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido; cada R2, R4 y R5 representan independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo alquilo de d-C6 que puede estar sustituido, un grupo alcoxi de C C6 que puede estar sustituido, un grupo acilo de C2-C7 que puede estar sustituido, un grupo acilo de C2-C7 que puede estar sustituido, -CO-NR2aR2b, -NR2bCO-R2a o -NR2aR b (donde cada R2a y R2b representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de CrC6 que puede estar sustituido); L, entre otras posibilidades, puede ser un enlace simple (ver Columna 8); X, entre otras posibilidades, puede ser un enlace simple (ver Columna 8); Y, entre otras posibilidades, puede ser un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros que puede estar sustituido (ver Columna 8). La Patente Estadounidense 6.982.274 define el grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros en el párrafo que conecta las Columnas 16 y 17. Los ejemplos de los grupos heterocíclicos aromáticos de 5 a 14 miembros incluyen, entre otros a pirazinilo.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención proporciona pirazinas sustituidas que son inhibidores de cinasa. Las pirazinas sustituidas de esta invención están sustituidas con : (a) un anillo indazolilo donde el residuo benzo de dicho anillo indazolilo está unido a un átomo de carbono de dicho anillo pirazinilo, dicho anillo indazolilo está opcionalmente sustituido; y (b) un anillo heterocicloalquilo que comprende por lo menos un átomo de nitrógeno, donde dicho anillo heterocicloalquilo está unido a un carbono de dicho anillo pirazinilo mediante un nitrógeno del anillo de dicho anillo heterocicloalquilo y donde dicho anillo heterocicloalquilo está unido al carbono del anillo pirazinilo que está adyacente al nitrógeno que es adyacente al carbono al que dicho anillo indazolilo está unido y donde dicho anillo heterocilcloalquilo está opcionalmente sustituido; y donde el carbono de dicho anillo pirazinilo que está adyacente a dicho anillo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido. De este modo, esta invención proporciona los compuestos de fórmula 1.0: (1.0) o sus sales aceptables para uso farmacéutico; donde R1 , R2, R3, R4, R5, A1 , A2, X, m y n son como se definen a continuación. Esta invención también proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos finales de los Ejemplos 1 a 50, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos. Esta invención también proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos finales de los Ejemplos 1 , 2, 5, 8, 12, 18, 27, 29, 30, 31 , 34, 35, 38, 41 , 42, 43 y 50. Esta invención también proporciona un compuesto que es el compuesto final del Ejemplo 2. Esta invención también proporciona un compuesto que es el compuesto final del Ejemplo 18. Esta invención también proporciona un compuesto que es el compuesto final del Ejemplo 42. Esta invención también proporciona compuestos de fórmula 1 .0 en forma pura y aislada. Esta invención también proporciona los compuestos finales de los Ejemplos 1 a 50 en forma pura y aislada. Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende por lo menos uno (por ej., 1 , 2 o 3, y con preferencia 1 ) compuesto de fórmula 1 .0, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, y un vehículo aceptable para uso farmacéutico.

Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula 1 .0, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo y un vehículo aceptable para uso farmacéutico. Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende por lo menos un (por ej., 1 , 2, o 3, y con preferencia 1 ) compuesto final seleccionado del grupo que consiste en los compuestos finales de los Ejemplos 1 a 50, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos, y un vehículo aceptable para uso farmacéutico. Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto final seleccionado del grupo que consiste en los compuestos finales de los Ejemplos 1 a 50, o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos, y un vehículo aceptable para uso farmacéutico. Esta invención también proporciona un método de inhibir las proteínas cinasas (tales como, por ejemplo, una proteína cinasa seleccionada del grupo que consiste en: AKT1 , AKT2, y AKT3) en un paciente que requiere tal tratamiento, dicho tratamiento que comprende la administración de una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto (por ej, 1 , 2, o 3, y con preferencia 1 ) de fórmula 1 .0 a dicho paciente. Esta invención también proporciona un método para inhibir las proteínas cinasas (tal como, por ejemplo, una proteína cinasa seleccionada del grupo que consiste en: AKT1 , AKT2, y AKT3) en un paciente que requiere tal tratamiento, dicho tratamiento que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula 1.0 a dicho paciente. Esta invención también proporciona un método para inhibir las proteínas cinasas (tal como, por ejemplo, una proteína cinasa seleccionada del grupo que consiste en: AKT1 , AKT2, y AKT3) en un paciente que requiere tal tratamiento, dicho tratamiento que comprende la administración de una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto (por ej., 1 , 2, o 3, y con preferencia 1 ), seleccionado del grupo que consiste en los compuestos finales de los Ejemplos 1 a 50, a dicho paciente. Esta invención también proporciona un método para inhibir las proteínas cinasas (tal como, por ejemplo, una proteína cinasa seleccionada del grupo que consiste en: AKT1 , AKT2, y AKT3) en un paciente que requiere tal tratamiento, dicho tratamiento que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto, seleccionado del grupo que consiste en los compuestos finales de los Ejemplos 1 a 50, a dicho paciente. Esta invención también proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno mediado por proteína cinasa (por ej., una enfermedad) en un paciente que requiere tal tratamiento, dicho tratamiento que comprende la administración de por lo menos un compuesto (por ej., 1 , 2, o 3, y con preferencia 1 ) de fórmula 1 .0 a dicho paciente. Esta invención también proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno mediado por proteína cinasa (por ej., una enfermedad) en un paciente que requiere tal tratamiento, dicho tratamiento que comprende la administración de un compuesto de fórmula 1 .0 a dicho paciente. Esta invención también proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno mediado por proteína cinasa (por ej., una enfermedad) en un paciente que requiere tal tratamiento, dicho tratamiento que comprende la administración de por lo menos un compuesto (por ej., 1 , 2, o 3, y con preferencia 1 ) seleccionado del grupo que consiste en los compuestos finales de los Ejemplos 1 a 50 a dicho paciente. Esta invención también proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno mediado por proteína cinasa (por ej., una enfermedad) en un paciente que requiere tal tratamiento, dicho tratamiento comprende la administración de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos finales de los Ejemplos 1 a 50 a dicho paciente. Esta invención también proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (por ej., cáncer) en un paciente que requiere tal tratamiento, dicho tratamiento que comprende la administración de por lo menos un compuesto (por ej., 1 , 2, o 3, y con preferencia 1 ) de fórmula 1 .0 a dicho paciente. Esta invención también proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (por ej., cáncer) en un paciente que requiere tal tratamiento, dicho tratamiento comprende la administración de un compuesto de fórmula 1 .0 a dicho paciente.

Esta invención también proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (por ej., cáncer) en un paciente que requiere tal tratamiento, dicho tratamiento que comprende la administración de por lo menos un compuesto (por ej., 1 , 2, o 3, y con preferencia 1 ) seleccionado del grupo que consiste en los compuestos finales de los Ejemplos 1 a 50 a dicho paciente. Esta invención también proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (por ej., cáncer) en un paciente que requiere tal tratamiento, dicho tratamiento comprende la administración de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos finales de los Ejemplos 1 a 50 a dicho paciente. Esta invención también proporciona métodos para tratar enfermedades o afecciones mediadas por proteína cinasa y métodos de tratamiento de enfermedades proliferativas (por ej., cáncer), como se describe en la presente, donde dicho tratamiento comprende la administración de los compuestos de esta invención (por ej., los compuestos de fórmula 1 .0, y los compuestos de los Ejemplos 1 a 50) en combinación con la administración (por ej., en forma concurrente o secuencial) de por lo menos uno (por ej., 1 , 2, o 3, o 1 o 2, o 1 ) ingrediente activo para uso farmacéutico adicional. Los ejemplos de dichos ingredientes activos para uso farmacéutico incluyen, pero sin limitación a: agentes quimioterapéuticos (también conocidos como agentes antineoplásicos, los agentes citotóxicos de la presente son agentes quimioterapéuticos), segundos inhibidores de cinasa (es decir, inhibidores de cinasa en adición a los compuestos de esta invención), moduladores del receptor de estrógeno, moduladores del receptor de andrógenos, moduladores del receptor retinoide, agentes citotóxicos, inhibidores de prenil-proteína transferasa (por ej., inhibidores de farnesil proteína transíerasa), inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores de transcriptasa reversa, inhibidores de angiogénesis, inhibidores de la resistencia inherente a múltiples fármacos, agentes anti-eméticos, agentes útiles para el tratamiento de la anemia, agentes útiles para el tratamiento de la neutropenia, y fármacos que mejoran la respuesta inmunológica. De este modo, esta invención también proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (por ej., cáncer) en un paciente que requiere tal tratamiento, donde dicho tratamiento comprende la administración de por lo menos uno (por ej., 1 , 2, o 3, y con preferencia 1 ) de fórmula 1 .0 a dicho paciente en combinación (por ej., en forma concurrente o secuencial) de por lo menos un (por ej., 1 , 2, o 3, o 1 o 2 o 1 ) ingrediente activo para uso farmacéutico diferente seleccionado del grupo que consiste en: agentes quimioterapéuticos (también conocidos como agentes antineoplásicos, los agentes citotóxicos de la presente son agentes quimioterapéuticos), segundos inhibidores de cinasa (es decir, inhibidores de cinasa en adición a los compuestos de esta invención), moduladores del receptor de estrógenos, moduladores del receptor de andrógenos, moduladores del receptor retinoide, agentes citotóxicos, inhibidores de prenil-proteína transferasa (por ej., inhibidores de farnesil proteína transferasa), inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores de transcriptasa reversa, inhibidores de angiogénesis, inhibidores de la resistencia inherente a múltiples fármacos, agentes anti-eméticos, agentes útiles para el tratamiento de la anemia, agentes útiles para el tratamiento de la neutropenia, y fármacos que mejoran la respuesta inmunológica. Esta invención también proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (por ej., cáncer) en un paciente que requiere tal tratamiento, dicho tratamiento comprende la administración de un compuesto de fórmula 1 .0 a dicho paciente en combinación (por ej., en forma concurrente o secuencial) de por lo menos un (por ej., 1 , 2, o 3, o 1 o 2 o 1 ) ingrediente activo para uso farmacéutico diferente seleccionado del grupo que consiste en: agentes quimioterapéuticos (también conocidos como agentes antineoplásicos, los agentes citotóxicos de la presente son agentes quimioterapéuticos), segundos inhibidores de cinasa (es decir, inhibidores de cinasa en adición a los compuestos de esta invención), moduladores del receptor de estrógeno, moduladores del receptor de andrógenos, moduladores del receptor retinoide, agentes citotóxicos, inhibidores de prenil-proteína transferasa (por ej., inhibidores de farnesil proteína transferasa), inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores de transcriptasa reversa, inhibidores de angiogénesis, inhibidores de la resistencia inherente a múltiples fármacos, agentes anti-eméticos, agentes útiles para el tratamiento de la anemia, agentes útiles para el tratamiento de la neutropenia, y fármacos que mejoran la respuesta inmunológica. Esta invención también proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (por ej., cáncer) en un paciente que requiere tal tratamiento, donde dicho tratamiento comprende la administración de por lo menos un compuesto (por ej., 1 , 2, o 3, y con preferencia 1 ) seleccionado del grupo que consiste en los compuestos finales de los Ejemplos 1 a 50 a dicho paciente en combinación (por ej., en forma concurrente o secuencial) de por lo menos un (por ej., 1 , 2, o 3, o 1 o 2 o 1 ) ingrediente activo para uso farmacéutico diferente seleccionado del grupo que consiste en: agentes quimioterapéuticos (también conocidos como agentes antineoplásicos, los agentes citotóxicos de la presente son agentes quimioterapéuticos), segundos inhibidores de cinasa (es decir, inhibidores de cinasa en adición a los compuestos de esta invención), moduladores del receptor de estrógenos, moduladores del receptor de andrógenos, moduladores del receptor retinoide, agentes citotóxicos, inhibidores de prenil-proteína transferasa (por ej., inhibidores de famesil proteína transferasa), inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores de transcriptasa reversa, inhibidores de angiogénesis, inhibidores de la resistencia inherente a múltiples fármacos, agentes anti-eméticos, agentes útiles para el tratamiento de la anemia, agentes útiles para el tratamiento de la neutropenia, y fármacos que mejoran la respuesta inmunológica.

Esta invención también proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (por ej., cáncer) en un paciente que requiere tal tratamiento, dicho tratamiento comprende la administración de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos finales de los Ejemplos 1 a 50 a dicho paciente en combinación (por ej., en forma concurrente o secuencial) de por lo menos un (por ej., 1 , 2, o 3, o 1 o 2 o 1 ) ingrediente activo para uso farmacéutico diferente seleccionado del grupo que consiste en: agentes quimioterapéuticos (también conocidos como agentes antineoplásicos, los agentes citotóxicos de la presente son agentes quimioterapéuticos), segundos inhibidores de cinasa (es decir, inhibidores de cinasa en adición a los compuestos de esta invención), moduladores del receptor de estrógenos, moduladores del receptor de andrógenos, moduladores del receptor retinoide, agentes citotóxicos, inhibidores de prenil-proteína transferasa (por ej., inhibidores de farnesil proteína transferasa), inhibidores de H G-CoA reductasa, inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores de transcriptasa reversa, inhibidores de angiogénesis, inhibidores de la resistencia inherente a múltiples fármacos, agentes anti-eméticos, agentes útiles para el tratamiento de la anemia, agentes útiles para el tratamiento de la neutropenia, y fármacos que mejoran la respuesta inmunológica. Los expertos en la técnica apreciarán que los métodos anteriormente descritos incluyen la administración de los compuestos de fórmula 1 .0, y los compuestos de los Ejemplos 1 a 50, como un a composición farmacéutica que comprende el compuesto (o compuestos) y un vehículo aceptable para uso farmacéutico.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se usó anteriormente y a lo largo de esta descripción, se considerará que los siguientes términos, a menos que se indique de otra manera, tiene los siguientes significados: "Agentes quimioterapéuticos" son también conocidos como agentes antineoplásicos y los agentes citotóxicos de la presente son los agentes quimioterapéuticos). "Uno o más" significa 1 , o más de 1 , por ejemplo, 1 , 2, o 3, o 1 o 2, o 1 . "Por lo menos uno" significa 1 , o más de 1 , por ejemplo, 1 , 2, o 3, o 1 o 2, o 1 . "Paciente" incluye a seres humanos y animales. "Mamífero" significa seres humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarbonato alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono de la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono de la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono de la cadena.

Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono de la cadena que pueden ser lineales o ramificados. "Alquilo" puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi y -C(O)O-alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono. Los grupos alquenilo tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono de la cadena; y con más preferencia aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono de la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono de la cadena que pueden ser lineales o ramificados. "Alquenilo" puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquenileno" significa un grupo difuncional obtenido por la eliminación de un hidrógeno de un grupo alquenilo que se definió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de alquenileno incluyen -CH=CH-, -C(CH3)=CH- y -CH=CHCH2-. "Alquileno" significa un grupo difuncional obtenido por la eliminación de un hidrógeno de un grupo alquilo que se definió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de alquileno incluyen metileno, etileno y propileno. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono de la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono de la cadena y con más preferencia aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono de la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo está unidos a una cadena de alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono de la cadena que pueden ser lineales o ramificados. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. "Alquinilo" puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo. "Alquinileno" significa un grupo difuncional obtenido por la eliminación de un hidrógeno de un grupo alquinilo que se definió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de alquenileno incluyen -C=C- y -CH2C=C-. "Arilo" significa un sistema anular aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, con preferencia aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes y son como se definieron en la presente. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema anular aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos del anillo, con preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos del anillo, en el cual uno o más de los átomos del anillo es un elemento diferente del carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido por uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes y son como se definen en la presente. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz heteroarilo que significa por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido. "Heteroarilo" también puede incluir un heteroarilo como se definió anteriormente fusionado a un arilo como se definió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (que incluye piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1 -b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, quínolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. El término "heteroarilo" también se refiere a residuos heteroarilo parcialmente saturados tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo en el cual los arilo y alquilo son como se describieron previamente. Los aralquilo preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralalquilo incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenmetilo. El enlace al residuo principal es a través del alquilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo en el cual los arilo y alquilo son como se describieron previamente. Los alquilarilo preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. El ejemplo no limitante de un grupo alquilarilo adecuado es tolilo. El enlace al residuo principal es a través del arilo. "Cicloalquilo" ("ciclilo") significa un sistema anular mono- o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, con preferencia de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente de 5 a aproximadamente 7 átomos del anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes y son como se definieron anteriormente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de ciloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares, además de las especies parcialmente saturadas tales como, por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo y similares. "Cicloalquilalquilo" significa un residuo cicloalquilo como se definió anteriormente unido por medio de un residuo alquilo (definido anteriormente) a un núcleo original. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilalquilos adecuados incluyen ciclohexilmetilo, adamantilmetilo y similares. "Cicloalquenilo" significa un sistema anular mono o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, con preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono. Los anillos cicloalquenilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos del anillo. El cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema anular " que pueden ser iguales o diferentes y son como se definieron anteriormente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohepta-1 ,3-dienilo y similares. El ejemplo no limitante de un grupo cicloalquenilo multicíclico adecuado es norbornilenilo. "Cicloalquenilalquilo" significa un residuo cicloalquenilo como se definieron anteriormente unidos por medio de un residuo alquilo (definido anteriormente) a un núcleo original. Los ejemplos no limitantes de cicloalquenilalquilos adecuados incluyen ciclopentenilmetilo, ciciohexenilmetilo y similares. "Cicloalquileno" significa un grupo disfuncional obtenido por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un grupo cicloalquilo definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquileno incluyen: "Halógeno" quiere decir flúor, cloro, bromo o yodo. Los preferidos son flúor, cloro y bromo. "Halo" quiere decir fluoro, cloro, bromo o yodo. Los preferidos son fluoro, cloro y bromo. "Sustituyente del sistema anular" quiere decir un sustituyente unido a un sistema anular aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza a un hidrógeno disponible en el sistema anular. Los sustituyentes del sistema anular pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), YiY2N-, Y1Y2N-alquilo-, Y1Y2NC(0)-) Y1Y2NS02- y -SO2NY1Y2, donde Y, e Y2 puede n ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo. "Sustituyente del sistema anular" también puede significar un residuo único que reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema anular. Los ejemplos de tal residuo son metilendioxi, etilendioxi, -C(CH3)2- y similares que forma residuos tales como, por ejemplo: "Sustituyente del sistema anular" también incluye a los sustituyentes de un anillo heterociclilo, donde dichos sustituyentes en los átomos de carbono adyacentes, en un átomo de carbono y un heteroátomo adyacente o un átomo de carbono único, junto con los átomo(s) de carbono y/o la combinación del átomo de carbono y el heteroátomo adyacente al cual están unidos dichos sustituyentes, forma un anillo de cuatro a siete miembros cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. Los ejemplos no limitantes de tales sustituyentes del sistema anular junto con el anillo heterociclilo del cual derivan los sustituyentes incluyen: "Heteroarilalquilo" significa un residuo heteroarilo como se definió anteriormente unido por un residuo alquilo (definido anteriormente) a un núcleo original. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen 2-piridinilmetilo, quinolinilmetilo y similares. "Heterociclilo" ("heteroalquilo") significa un sistema anular monocíclico o multicíclico saturado no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos del anillo, con preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos del anillo, en el cual uno o más de los átomos del sistema anular es un elemento diferente del carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No existen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema anular. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes de nombre de la raíz del heterociclilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo del anillo. Cualquier -NH de un anillo heterociclilo puede existir protegido tal como, por ejemplo, como un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; tales protecciones también se consideran parte de esta invención. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes y como se definen en la presente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo se puede oxidar opcionalmente al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los ejemplos no limitantes de anillos heterociclilos monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactam, lactona y similares. Los ejemplos no limitantes de anillos heterociclilo monocíclicos parcialmente saturados incluyen, por ejemplo, tiazolinilo y similares. "Heterociclilo" también puede significar un sistema anular, como se describió anteriormente, que está sustituido con un residuo único (por ej., oxo) que reemplaza a dos hidrógenos disponibles del mismo átomo de carbono en un sistema anular. Un ejemplo de tal residuo es pirrolidona: "Heterocicliloalquilo" significa un residuo heterociclilo como se definió anteriormente unido por medio de un residuo alquilo (definido anteriormente) a un núcleo original. Los ejemplos no limitantes de heterocicliloalquilo adecuados incluyen piperidinilmetilo, piperazinilmetilo y similares. "Heterociclenilo" significa un sistema anular monocíclico o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos del anillo, con preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos del anillo, en el cual uno o más de los átomos del sistema anular es un elemento diferente del carbono, por ejemplo un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre solo o en combinación y que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono- nitrógeno. No existen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema anular. Los anillos heterociclenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz heterociclenilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo anular. El heterociclenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del sistema anular, donde el "sustituyente del sistema anular" es como se definió anteriormente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los ejemplos no limitantes de grupos heterociclenilo adecuados incluyen 1 ,2,3,4- tetrahidropiridinilo, 1 ,2-dihidropiridinilo, 1 ,4-dihidropiridinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, dihidroimidazolilo, dihidrooxazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrotiazolilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo, 7-oxabiciclo[2.2.1 ]heptenilo, dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo y similares. "Heterociclenilo" también puede significar un residuo único (por ej., carbonilo) que reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono del sistema anular. El ejemplo de tal residuo es pirrolidinona: "Heterociclonilalquilo" significa un residuo heterociclenilo como se definió anteriormente unido por medio de un residuo alquilo (definido anteriormente) a un núcleo original. Se debe advertir que en los sistemas anulares que contienen un heteroátomo de esta invención, no existen grupos hidroxilo en los átomos de carbono adyacentes a un N, O o S, además no existen grupo N o S en el carbono adyacente a otro heteroátomo. De este modo, por ejemplo, en el anillo: no existe -OH unido directamente a los carbonos marcados 2 y 5. También se debe advertir que las formas tautoméricas tales como, por ejemplo, los residuos: N OH se consideran equivalentes en ciertas modalidades de esta invención. "Alquiniloalquilo" significa un grupo alquinilo-alquilo en el cual el alquinilo y alquilo son como se describieron previamente. Los alquiniloalquilos preferidos contienen un alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. El enlace al núcleo original es a través del alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiniloalquilo adecuados incluyen propargilmetilo. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo en el cual el heteroarilo alquilo son como se describieron previamente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetiln y quinolin-3-ilmetilo. El enlace al núcleo original es a través del alquilo. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo- en el cual el alquilo es como de definió previamente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. "Acilo" significa un H-C(O)-, alquilo-C(O)- o cicloalquilo-C(O)-, grupo en el cual diversos grupos son como los que se describieron previamente. El enlace al núcleo original es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoílo. "Aroílo" quiere decir un grupo aril-C(O)- en el cual el grupo arilo es como se describió anteriormente. El enlace al residuo principal es a través del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen benzoilo y 1 - naftoílo. "Alcoxi" quiere decir un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es como se describió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos acoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace al residuo principal es a través del oxígeno del éter. "Ariloxi" quiere decir un grupo aril-O- en el cual el grupo arilo es como se describió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupo ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace al residuo principal es a través del oxígeno del éter. "Aralquiloxi" quiere decir un grupo aralquil-O- en el cual el grupo aralquilo es como se describió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1 - o 2-naftalenmetoxi. El enlace al residuo principal es a través del oxígeno del éter. "Alquiltio" quiere decir un grupo alquilo-S- en el cual el grupo alquilo es como se describió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace al residuo principal es a través del azufre. "Ariltio" quiere decir un grupo arilo-S- en el cual el grupo arilo es como se describió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace al residuo principal es a través del azufre.

"Aralquiltio" quiere decir un grupo aralquilo-S- en el cual el grupo aralquilo es como se describió anteriormente. Un ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace al residuo principal es a través del azufre. "Alcoxicarbonilo" quiere decir un grupo alquil-O-CO-. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace al residuo principal es a través del carbonilo. "Ariloxicarbonilo" quiere decir un grupo aril-O-C(O)-. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace al residuo principal es a través del carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" quiere decir un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace al residuo principal es a través del carbonilo. "Alquilsulfonilo" quiere decir un grupo alquil-S(O2)-. Los grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace al residuo principal es a través del sulfonilo. "Arilsulfonilo" quiere decir un grupo aril-S(O2)-. El enlace al residuo principal es un través del sulfonilo. "Haloalquilo" significa un grupo alquilo, como se definió anteriormente, que está sustituido con uno o más átomos de halo, como se definió anteriormente. Un ejemplo incluye, pero sin limitación a, -CF3.

"Heteroarilalquileno-" significa un grupo heteroarilo, como se definió anteriormente, que está unido a un grupo alquileno, como se definió anteriormente, donde dicho grupo alquileno está unido al resto de la molécula. "Ciclilalquileno-" quiere decir un grupo ciclilo, como se definió anteriormente, que está unido a un grupo alquileno, como se definió anteriormente, donde dicho grupo alquileno está unido al resto de la molécula. "Arilalquileno-" quiere decir un grupo arilo, como se definió anteriormente, que está unido a un grupo alquileno, como se definió anteriormente, donde dicho grupo alquileno está unido al resto de la molécula. "Heterocicliloalquileno-" quiere decir un grupo heterociclilo, como se definió anteriormente, que está unido a un grupo alquileno, como se definió anteriormente, donde dicho grupo alquileno está unido al resto de la molécula. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos del átomo designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, con la condición que la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes no está excedida y que la sustitución produzca un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si tales combinaciones producen compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende a un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción y formulación en un agente terapéutico eficaz.

El término "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o residuos especificados. El término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de aislarse de un procedimiento sintético (por ej., de una mezcla de reacción), o fuente natural o combinación de los mismos. De este modo, el término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser obtenido de un procedimiento o procedimientos de purificación descritos en la presente o bien conocidos por el profesional experto (por ej., cromatografía, recristalización y similares), con una pureza suficiente para ser caracterizable por técnicas analíticas estándares descritas en la presente o bien conocidas por el profesional experto. También se debe advertir que, se considera que cualquier carbono además del heteroátomo con valencias insatisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y Cuadros de la presente tiene el número de átomos de hidrógeno suficiente para satisfacer las valencias. Cuando un grupo funcional de un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para excluir las reacciones secundarias no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por los expertos en la técnica además de las referencias de los manuales de texto estándares tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991 ), Wiley, New York. Cuando cualquier variable (por ej., arilo, heterociclo, R2, etc.) se produce más de una vez en algún constituyente o en la Fórmula 1 .0, su definición de cada aparición es independiente de su definición en todas las otras apariciones. Como se usa en la presente, el término "composición" se considera que abarca un producto que comprende los elementos especificados en las cantidades especificadas, además de cualquier producto que se produce en forma directa o indirecta, de la combinación de los componentes especificados en las cantidades especificadas. Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también están contemplados en la presente. Una descripción de profármacos se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) .14 of the A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carríers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press. El término "profármaco" quiere decir un compuesto (por ej, un precursor del profármaco) que se transforma in vivo para producir un compuesto de Fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato del compuesto aceptable para uso farmacéutico. La transformación se puede producir por diversos mecanismos (por ej., por procedimientos metabólicos o químicos), tales como, por ejemplo, mediante la hidrólisis en la sangre. Una descripción del uso de estos fármacos se proporciona en T. Higuchi y W. Stella, "Pro- drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987. Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula 1.0 o una sal, hidrato o solvato del compuesto aceptable para uso farmacéutico contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado a partir del reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como, por ejemplo, alquilo de C!-Ce, alcanoil-oximetilo de C2-Ci2> 1 -(alcanoiloxi) etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1 -(N-(alcoxi-carbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonol-actonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino de C C2 alquilo de C2-C3 (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo de CrC2, ?,?-dialquilcarbamoil de C C2 alquilo de C C2 y piperidino, pirrolidino o morfolino de C2-C3 alquilo y similares. De forma similar, si un compuesto de Fórmula (I) contiene un grupo funcional alcohol, un profármaco se puede formar por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como, por ejemplo, alcanoiloximetilo de CrC6> 1 -(alcanoiloxi de CrC6)etilo, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi de CrC6)etilo, alcoxi-carboniloximetilo de CrC6, N-alcoxicarbonilaminometilo de Ci-C6l succinoílo, alcanoílo de CrC6, a-aminoalcanilo de C C4) arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente de los L-aminoácidos naturales, P(O)(OH)2> -P(O)(O alquilo de C C6)2 o glicosilo (el radical que proviene de la eliminación de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato), y similares. Si un compuesto de Fórmula 1.0 incorpora un grupo funcional amino, un profármaco se puede formar por el reemplazo de un átomo de hidrógeno del grupo amino con un grupo tal como, por ejemplo, R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo donde cada R y R' son independientemente alquilo de Ci-C10, cicloalquilo de C3-C7, bencilo o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o a-aminoacilo natural, -C(OH)C(O)OY1 donde Y1 es H, alquilo de C C6 o bencilo, -C(OY2)Y3 donde Y2 es alquilo de d-C4 e Y3 es alquilo de Ci-C6, carboxialquilo de CrC6, aminoalquilo de C1 -C4 o mono-N- o di-N,N-alquilaminoalquilo de C C6l -C(Y4)Y5 donde Y4 es H o metilo e Y5 es mono-N- o di-N,N-alquilamino de CrC6 morfolino, piperidin-1 -ilo o pirrolidin-1 -ilo y similares. Uno o más compuestos de la invención puede existir en formas no solvatadas así como solvatadas con solventes aceptables para uso farmacéutico tales como agua, etanol y similares y se considera que la invención abarca tanto a las formas solvatadas como a las no solvatadas., "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con un o más moléculas de solvente. Esta asociación física incluye a variados grados de enlaces iónicos y covalentes, que incluyen enlaces de hidrógeno. En ciertos casos el solvato será capaz de aislarse, por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en una red cristalina del sólido cristalino. El "solvato" abarca tanto a los solvatos en fase de solución como a los aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. El "hidrato" es un solvato donde la molécula del solvente es H2O. Uno o más compuestos de la invención se pueden convertir opcionalmente en un solvato. La preparación de solvatos es generalmente conocida. De este modo, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601 -61 1 (2004) describe la preparación de los solvatos del fluconazol antifúngico en acetato de etilo además de agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvatos, hidratos y similares se describen en E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); y A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001 ). Un procedimiento típico no limitante incluye la disolución del compuesto de la invención en las proporciones deseadas del solvente deseado (orgánico o agua o mezclas de los mismos) a una temperatura superior que la ambiente y enfriamiento de la solución a una velocidad suficiente para formar cristales que luego se aislan por métodos estándares. Las técnicas analíticas tales como, por ejemplo espectroscopia I. R. muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato).

La "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" describe una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención efectiva que inhibe las enfermedades anteriormente mencionadas y de este modo produce el efecto terapéutico, de mejora, inhibitorio o preventivo deseado. Los compuestos de Fórmula 1 .0 pueden formar sales que también están dentro del alcance de esta invención. Se considera que la referencia a un compuesto de Fórmula 1.0 en la presente incluye a sus sales, a menos que se indique lo contrario. El término "sal(es)", como se emplea en la presente, indica sales acídicas formadas con sales inorgánicas y/u orgánicas, además de sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula 1 .0 contiene un residuo básico, tal como, pero sin limitación una piridina o imidazol y un residuo acídico, tal como, pero sin limitación a ácido carboxílico, se pueden formar iones anfóteros ("sales interiores") y están incluidos en el término "sal(es)" como se usa en la presente. Se prefiere las sales aceptables para uso farmacéutico (es decir, no tóxicas, aceptables para uso fisiológico), si bien otra sales también son útiles. Las sales de los compuestos de la Fórmula 1 .0 se pueden formar, por ejemplo, por reacción de un compuesto de Fórmula 1 .0 con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización.

Los ejemplos de sales de adición con ácidos incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhídratos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, naftalensulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. Adicionalmente, los ácidos que generalmente se consideran adecuados para la formación de sales aceptables para uso farmacéutico a partir de compuestos farmacéuticos básicos se describen por ejemplo, en P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salís. Properties, Selection y Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal oí Pharmaceuíical Sciences (1977) 66(1 ) 1 - 19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986), 33 201 -217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio web). Estas descripciones están incorporadas en la presente como referencia a las mismas. Los ejemplos de las sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butil aminas y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo interior (por ej., cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ej., sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ej., cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ej., bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. Todas estas sales ácidas y sales básicas que son sales aceptables para uso farmacéutico están dentro del alcance de la invención y se considera que todas las sales ácidas y básicas son equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención. Los ésteres aceptables para uso farmacéutico de los presentes compuestos incluyen los grupos siguientes: (1 ) ésteres de ácido carboxílico obtenidos por la esterificación de los grupos hidroxi, en los cuales el residuo no carbonilo de la porción de ácido carboxílico del grupo éster se selecciona del alquilo de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo, o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo de C1 -C4, o alcoxi de Ci.C4 o amino); (2) ésteres de sulfonato, tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metansulfonilo); (3) ésteres de aminoácidos (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) ésteres de fosfonato y (5) mono-, di- o ésteres de trifosfato. Los ésteres de fosfato también se pueden esterificar, por ejemplo, por un alcohol de C1-C20 o derivado reactivo del mismo, o por un 2,3-diacilo de C6-C2 glicerol. Los compuestos de la Fórmula 1 .0, y sales, solvatos, ésteres y profármacos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o imino éter). Todas estas formas tautoméricas están contempladas en la presente como parte de la presente invención. Los compuestos de Fórmula 1 .0 pueden contener centros asimétricos o quirales, y en consecuencia, existen en formas estereoisoméricas diferentes. Se considera que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de Fórmula 1 .0 además de las mezclas de los mismos, que incluyen a las mezclas racémicas, forman parte de la presente invención. Además, la presente invención abarca a todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula 1 .0 incorpora un doble enlace o un anillo fusionado, tanto las formas cis- y trans, además de las mezclas, están incluidas en el alcance de la invención. Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereomeros individuales sobre la base de sus diferencias fisicoquímicas por métodos bien conocidos por lo expertos en la técnica tal como, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiomeros se pueden separar por la conversión de la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ej., auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separación de los diastereómeros y conversión (por ej., hidrólisis) de los diastereómeros individuales a los enantiómeros puros correspondientes. También, algunos de los compuestos de Fórmula 1 .0 pueden ser atropisómeros (por ej., biarilos sustituidos) y se consideran como parte de esta invención. Los enantiómeros también se pueden separar por uso de la columna de HPLC quiral. También es posible que los compuestos de Fórmula 1 .0) pueden existir en formas tautoméricas diferentes y todas esta formas están incluidas en el alcance de la invención. También, por ejemplo, todas las formas ceto-enol y imina-enamina de los compuestos están incluidas en la invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (que incluyen a los de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos además de las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), tal como los que pueden existir debido a los carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, que incluyen a las formas enantioméricas (que pueden existir aún en ausencia de los carbonos asimétricos), las formas rotaméricas, atropisómeros y las formas diastereoméricas, están contempladas en el alcance de esta invención, como son los isómeros posicionales (tal como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). (Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula 1.0 incorpora un doble enlace o un anillo fusionado, tanto las formas cis- y trans, además de las mezclas, están incluidas en el alcance de la invención. También, por ejemplo, todas las formas ceto-enol e imino-enamina de los compuestos están incluidas en la invención.) Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención, por ejemplo, pueden estar sustancialmente libres de otros isómeros, o se pueden mezclar, por ejemplo, como racematos o con todos los otros u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R definida por las recomendaciones IUPAC 1974. Se considera que el uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y similares, se aplica igualmente a la sal, solvato, éster y profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. La presente invención también abarca a los compuestos marcados en forma isotópica de la presente invención que son idénticos a los mencionados en la presente, excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico usualmente hallado en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31 P, 32P, 35S, 18F, y 36CI, respectivamente. Ciertos compuestos de la Fórmula 1 .0) marcados con isótopos, por ej., los marcados con 3H y 14C) son útiles en los ensayos de distribución tisular del compuesto y/o sustrato. Los isótopos tritiados (3H) y con carbono-14 (14C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas provenientes de la mayor estabilidad metabólica (por ej., vida media ¡n vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos) y de este modo pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos de la Fórmula 1 .0 marcados isotópicamente se pueden preparar generalmente por los siguientes procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos a continuación en la presente, por la sustitución de un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente. Las formas polimórficas de los compuestos de Fórmula 1 .0, y de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos de Fórmula 1 .0, están incluidos en la presente invención. El término "composición farmacéutica" también abarca la composición a granel y las unidades de dosis individuales que comprenden más de uno (por ej., dos) agentes activos para uso farmacéutico tales como, por ejemplo, un compuesto de la presente invención y un agente adicional seleccionado de las listas de agentes adicionales descritos en la presente, junto con cualquiera los excipientes inactivos para uso farmacéutico. La composición a granel y cada unidad de dosis individual puede contener cantidades fijas de los anteriormente mencionados "más de un agente activo para uso farmacéutico". La composición a granel es un material que todavía no ha sido formado en unidades de dosis individuales. Una unidad de dosis ilustrativa es una unidad de dosis oral tal como comprimidos, pastillas y similares. De modo similar, los métodos descritos en la presente para tratar a un paciente por la administración de una composición farmacéutica de la presente invención también abarcan la administración de la composición a granel anteriormente mencionada y las unidades de dosis individuales. Los compuestos de Fórmula 1 .0, o sales, solvatos o ésteres aceptables para uso farmacéutico de los mismos, de acuerdo con la invención tiene propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de Fórmula 1 .0 pueden ser inhibidores de cinasa, que incluyen pero sin limitación a los inhibidores de tirosinas proteínas cinasas, inhibidores de serina/treonina proteína cinasa e inhibidores duales de proteínas cinasas específicas. Los compuestos de Fórmula 1 .0 de la presente invención, o sales, solvatos o ésteres aceptables para uso farmacéutico de los mismos, son útiles para tratar enfermedades o afecciones que incluyen immunodeficiencias, cánceres, enfermedades cardiovasculares y trastornos endocrinos, tales como enfermedad de Parkinson, enfermedades metabólicas, tumorigénesis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad cardíaca, diabetes, neurodegeneración, trastornos proliferativos, inflamación, enfermedad renal, ate rósele rosis y enfermedad de vías aéreas, en particular cánceres y trastornos proliferativos. Tales enfermedades son ejemplos de enfermedades mediadas por proteína cinasas. Los ejemplos de los cánceres tratables en los métodos de esta invención incluyen, por ejemplo, melanoma, cáncer pancreático, cáncer tiroideo, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón (tal como, por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer de mamas, cáncer de ovarios, cáncer de colon (por ej., cáncer colorrectal), leucemias mieloides (por ej., AML, CML y CMML (por sus siglas en inglés)), síndrome mielodisplásico (MDS-por sus siglas en inglés), carcinoma de vejiga, carcinoma epidérmico, cáncer de próstata, cánceres de cabeza y cuello (por ej., cáncer de células escamosas de cabeza y cuello), cánceres de cerebro (por ej., gliomas, tales como glioma blastoma multiforme), cánceres de origen mesenquimático (por ej., fibrosarcomas y rhabdomiosarcomas), sarcomas, tetracarcinomas, neuroblastomas, carcinomas renales, hepatomas, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple y carcinoma tiroideo anaplásico. En una modalidad de los métodos de esta invención, el cáncer tratado se selecciona del grupo que consiste en: cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de colon, cáncer de mamas, cáncer ovárico, cáncer de cerebro (por ej., gliomas), y cáncer de próstata. Los compuestos de Fórmula 1 .0, o sales, solvatos o ésteres aceptables para uso farmacéutico de los mismos, se pueden administrar en cualquier forma adecuada, por ej., sola o en combinación con un vehículo, excipiente o diluyente aceptable para uso farmacéutico en una composición farmacéutica, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. Los compuestos de Fórmula .0, o sales, solvatos o ésteres aceptables para uso farmacéutico de los mismos, se pueden administrar por vía oral o parenteral, que incluye a las vías de administración intravenosa, intramuscular, interperitoneal, subcutánea, rectal, o tópica.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de Fórmula 1 .0, o una sal, solvato o éster aceptable para uso farmacéutico de los mismos puede estar en forma adecuada para la administración oral, por ej., como comprimidos, pastillas, cápsulas, pildoras, suspensiones acuosas u oleosa, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, jarabes, o elixires. Las composiciones orales se pueden preparar por cualquiera de los métodos farmacéuticos convencionales y también pueden contener agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes conservantes. La cantidad del compuesto de Fórmula 1 .0, o una sal, solvato o éster aceptable para uso farmacéutico de los mismos, administrada a un paciente puede ser determinada por un médico sobre la base de la edad, peso, y respuesta del paciente, además de la gravedad de la afección tratada. Por ejemplo, la cantidad del compuesto de Fórmula 1 .0, o una sal, solvato o éster aceptable para uso farmacéutico de los mismos, administrada al paciente puede variar de aproximadamente 0.1 mg/kg peso corporal por día a aproximadamente 60 mg/kg/d, con preferencia aproximadamente 0.5 mg/kg/d a aproximadamente 40 mg/kg/d. Los compuestos de Fórmula 1 .0, o sales, solvatos o ésteres aceptables para uso farmacéutico de los mismos, también se pueden administrar en combinación con otros agentes terapéuticos. Por ejemplo uno o más compuestos de la Fórmula 1 .0, o sales, solvatos o ésteres aceptables para uso farmacéutico de los mismos, se pueden administrar con uno o más componentes activos adicionales seleccionados del grupo que consiste en un segundo inhibidor de cinasa, un modulador del receptor de estrógeno, un modulador del receptor de andrógeno, un modulador del receptor retinoide, un agente quimioterapéutico (por ej., un agente citotóxico) un inhibidor de prenil-proteína transferasa, inhibidores de aromatasa, antiestrógenos, análogos de LHRH, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de proteasa del VIH, un inhibidor de transcriptasa reversa, un inhibidor de la angiogénesis, un inhibidor de la resistencia a múltiples fármacos inherente, un agente antiemético, un agente útil para el tratamiento de la anemia, un agente útil para el tratamiento de la neutropenia y un agente estimulador inmunológico. Los ejemplos de tales componentes activos adicionales se pueden hallar en Cáncer Principies y Practice of Oncology, V.T. Devita y S. Hellman (Eds.), 6,h Ed. (February 15, 2001 ), Lippincott Williams & Wilkins, Publ. Los ejemplos de inhibidores de aromatasa incluyen pero sin limitación a: Anastrozol (por ej., Arimidex), Letrozol (por ej., Femara), Exemestano (Aromasin), Fadrozoly Formestano (por ej., Lentaron). Los ejemplos de antiestrógenos incluyen pero sin limitación a: Tamoxifeno (por ej., Nolvadex), Fulvestrant (por ej., Faslodex), Raloxifeno (por ej., Evista), y Acolbifeno. Los ejemplos de análogos de LHRH incluyen pero sin limitación a: Goserelin (por ej., Zoladex) y Leuprolida (por ej., acetato de leuprolida, tal como Lupron o Lupron Depot).

Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen pero sin limitación a: Trastuzumab (por ej., Herceptin), Gefitinib (por ej., Iressa), Erlotinib (por ej., Erlotinib HCI, tal como Tarceva), Bevacizumab (por ej., Avastin), Cetuximab (por ej., Erbitux), y Bortezomib (por ej., Velcade)." De este modo, una modalidad de esta invención se refiere a un método para tratar el cáncer de mama en un paciente que requiere tal tratamiento, dicho tratamiento comprende la administración a dicho paciente de por lo menos un compuesto de fórmula 1 .0 en combinación con (por ej., en forma concurrente o secuencial) un agente antihormonal seleccionado del grupo que consiste en: (a) inhibidores de aromatasa,(b) antiestrógenos y (c) análogos de LHRH; y dicho tratamiento opcionalmente incluye la administración de por lo menos un agente quimioerapéutico (ver, por ejemplo, WO 2005/046691 publicado May 26, 2005). Los "moduladores del receptor de estrógeno" se refieren a los compuestos que interfieren o inhiben la unión del estrógeno al receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de moduladores del receptor de estrógeno incluyen pero sin limitación a, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381 , LY1 17081 , torremifeno, fulvestrant, 4-[7-(2,2-dimetil-1 -oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1 -piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1 -benzopiran-3-il]-fenil-2,2-dimetilpropanoato, 4,4'-dihidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenil-hidrazona y SH646. Los "moduladores del receptor de andrógeno" se refieren a los compuestos que interfieren o inhiben la unión de andrógenos al receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de moduladores del receptor de andrógeno incluyen pero sin limitación a finasteride y otros inhibidores de 5a-reductasa, nilutamida, ílutamida, bicalutamida, liarozol, y acetato de abiraterona. Los "moduladores del receptor de retinoide" se refieren a los compuestos que interfieren o inhiben la unión de retinoide al receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de tales moduladores del receptor de retinoide incluyen pero sin limitación a bexaroteno, tretinoína, ácido 13-cis-retinóico, ácido 9-cis-retinóico, a-difluorometilornitina, ILX23-7553,trans-N-(4'-hidroxifenil)retinamida, y ?-4-carboxifenilretinarnida. Los "agentes citotóxicos/citostáticos" se refieren a los compuestos que causan muerte celular o inhiben la proliferación celular principalmente por interferencia directa con las células que funcionan o inhiben o interfieren con la miosis celular, que incluyen pero sin limitación a los agentes alquilantes, factores de necrosis tumoral, intercalantes, compuestos activables por hipoxia, inhibidores de microtúbulo/agentes estabilizantes de microtúbulos, inhibidores de cinesinas mitóticas, anti-metabolitos; modificadores de la respuesta biológica; agentes terapéuticos hormonales/anti-hormonales, factores de crecimiento hematopoyéticos, agentes terapéuticos dirigidos a anticuerpos monoclonales e inhbidores de topoisomerasa. Los ejemplos de agentes citotóxicos incluyen pero sin limitación a, sertenef, cachectina, ifosfamida, tasonermin, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatino, oxaliplatino, temozolomida, heptaplatino, estramustina, tosilato de improsulían, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatino, ¡rofulven, dexiíosfamida, cis-aminodicloro(2-metil-piridina)platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloruro de (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1 ,6-diamina)-mu-[diamina-platino(H)]bis[diamlna(cloro)platino(ll)] diarizidinilspermina, trióxido arsénico, 1-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, zorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarrubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplaston, 3'-deamino-3'-morfolino-13-deoxo-10-hidroxicarminomicina, annamicina, galarrubicina, elinafide, MEN10755, y 4-demetoxi-3-deamino-3-aziriclinil-4-metilsulíonil-daunorrubicina (ver WO 00/50032). Los "agentes antiproliferativos" incluyen pero sin limitación a oligonucléotidos de ARN y ADN antisentido tales como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 , y INX3001 , y antimetabolitos tales como enocitabina, carmofur, tegaíur, pentostatin, doxifluridina, trimetrexate, fludarabina, capecitabina, galocitabina, citarabina ocíosfato, hidrato de fosteabine sódica, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurin, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2'-deoxi-2'-metilidenecitidina, 2'-fluorometilen-2'- deoxicitidina.N-[5-(2,3-dihidro-benzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea,N6-[4-deoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-mano-heptopiranosil] adenina, aplidina, ecteinascidin, troxacitabina, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4, 6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b][1 ,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L-glutámico, aminopterina, 5-flurouracilo, alanosina, ácido 11 -acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1 ,11 -diazatetraciclo(7.4.1 ,0,0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-il acético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, 2'-ciano-2'-deoxi-N4-palmitoil-1 -B-D-arabinofuranosilcitosina,3-aminopiridin-2-carboxaldehido-tiosemicarbazona y trastuzumab. Los "inhibidores de prenil-proteína transferasa" se refiere a los compuestos que inhiben a una o cualquier combinación de las enzimas prenil-protein transierasa, que incluyen pero sin limitación a farnesil-proteína transferasa (FPTasa), geranilgeranil-proteína transferasa tipo I (GGPTasa-l), y geranilgeranil-proteína transferasa tipo-ll (GGPTasa-ll, también llamada Rab GGPTasa). Los ejemplos de compuestos inhibidores de prenil-proteína transferasa incluyen (+)-6-[amino(4-clorofenil)(1 -metil-IH-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-l-metil-2(1 H)-quinolinona, (-)-6-[amino(4-clorofenil)(1 -metil-(1 H)-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1 -metil-2(1 H)-quinolinona, (+)-6-[amino(4-clorofenil)(1 -metil-IH-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-l-metil-2(IH)-quinolinona, 5(S)-n-butil-1 -(2,3-dimetilfenil)-4-[1 -(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, (S)-1 -(3-clorofenil)-4-[1 -(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-5-[2-(etansulfonil)metil)-2-piperazinona, 5(S)-n-Butil-1 -(2-metilfenil)-4-[1 -(4-cianobencilo )-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, 1 -(3-clorofenil)-4-[1 -(4-cianobencil)-2-metil-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, 1 -(2,2-difeniletil)-3-[N-(1 -(4-cianobencilo )-IH-imidazol-5-iletil)carbamoil]piperidina, 4-{5-[4-hidroximetil-4-(4-cloropihdin-2-ilmetil)-piperidin-1 -ilmetil]-2-metilimidazol- 1 -ilmetiljbenzonitrilo, 4-15-[4-hidroximetil-4-(3-clorobenc¡l)-piperidin-1 -ilmetil]- 2-metilimidazol-1 -ilmetil} benzonitrilo, 4-{3-l4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)bencilo ]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(5-cloro-2-oxo-2H-[1 ,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-[1 ,2']bipiridin-6, 0-meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1 ,6,9,12]oxatriaza-ciclooctadecine-9-carbonitrilo, 19,20-dihidro-19-oxo-5H, 17H- 18,21 -etano-6, 10:12,16-dimeteno-22H-imidazo[3,4-h][1 ,8,11 ,14]oxatriazacicloe¡cos¡no-9-carbonitr¡lo y ()- 19,20-dihidro-3-metil-19-oxo-5H-18,21 -etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1 ,6,9,12]oxa-triazaciclooctadecino-9-carbonitrilo. Otros ejemplos de inhibidores de prenil-proteína transíerasa se pueden hallar en las siguientes publicaciones y patentes: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701 , WO 97/23478, WO97/38665, WO98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, Patente Estadounidense No. 5,420,245, Patente Estadounidense No. 5,523,430, Patente Estadounidense No. 5,532,359, Patente Estadounidense No. 5,510,510, Patente Estadounidense No. 5,589,485, Patente Estadounidense No. 5,602,098, Publicación de Patente Europea 0 618 221 , Publicación de Patente Europea. 0 675 112, Publicación de Patente Europea 0 604 181 , Publicación de Patente Europea. 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, Patente Estadounidense No. 5,661 ,152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO95/25086, WO96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO96/21701 , WO 96/21456, WO96/22278, WO 96/24611 , WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, Patente Estadounidense No. 5,571 ,792, WO 96/17861 , WO96/33159, WO96/34850, WO 96/34851 , WO 96/30017, WO 96/3001 8, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31 1 1 1 , WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501 , WO 97/00252, WO97/03047, WO97/03050, WO97/04785, WO97/02920, WO97/17070, WO97/23478, WO97/26246, WO97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, y Patente Estadounidense No. 5,532,359. Para un ejemplo o un ejemplo del papel del inhibidor de la prenil-proteína transferasa sobre la angiogénesis ver European J. of Cáncer, Vol. 35, No. 9, pp.1394-1401 (1999). Los "inhibidores de HMG-CoA reductasa" se refiere a los inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa. Los compuestos que tienen actividad inibitoria para HMG-CoA reductasa se pueden identificar fácilmente por medios de los ensayos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, ver los ensayos descritos o mencionados en la Patente Estadounidense 4,231 ,938 en la col. 6, y WO 84/02131 en las páginas 30-33. Los términos "inhibidor de HMG-CoA reductasa" e "inhibidor de HMG-CoA reductasa" tiene el mimos significado cuando se usa en la presente. Los ejemplos de inhibidores de HMG-CoA reductasa que se pueden usar incluyen pero sin limitación a lovastatina (MEVACOR®; ver Patentes Estadounidenses Nos. 4,231 ,938, 4,294,926 y 4,319,039), simvastatina (ZOCOR®; ver Patentes Estadounidenses Nos. 4,444,784, 4,820,850 y 4,916,239), pravastatina (PRAVACHOL®; ver Patentes Estadounidenses Nos. 4,346,227, 4,537,859, 4,410,629, 5,030,447 y 5,180,589), fluvastatina (LESCOL®; ver Patentes Estadounidenses Nos. 5,354,772, 4,91 1 ,165, 4,929,437, 5,189,164, 5,1 18,853, 5,290,946 y 5,356,896), atorvastatina (LIPITOR®; ver Patentes Estadounidenses Nos. 5,273,995, 4,681 ,893, 5,489,691 y 5,342,952) y cerivastatina (también conocida como rivastatina y BAYCHOL®; ver Patente Estadounidense No 5,177,080). Las fórmulas estructurales de estas e inhibidores de HMG-CoA reductasa adicionales que se pueden usar en los presentes métodos se describen en la página 87 de M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, páginas 85-89 (5 de Febrero de 1996) y Patentes Estadounidenses Nos. 4,782,084 y 4,885,314. El término inhibidor de HMG-CoA reductasa como se usa en la presente incluye a todos las formas de lactona y ácidos abiertos aceptables para uso farmacéutico (es decir, cuando el anillo de lactona se abre para formar el ácido libre) además de las formas de sal y éster de los compuestos que tienen actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa y por consiguiente el uso de tales sales, ésteres, formas lactona y ácido abierto está incluido en el alcance de esta invención. En los inhibidores de HMG-CoA reductasa cuando puede existir una forma de ácido abierto, las formas de sal y éster con preferencia se pueden formar a partir del ácido abierto y todas estas formas se incluyen en el significado del término "inhibidor de HMG-CoA reductasa". Los "inhibidores de la angiogénesis" se refieren a los compuestos que inhiben la formación de nuevos vasos sanguíneos, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de inhibidores de la angiogénesis incluyen pero sin limitación a, inhibidores de la tirosina cinasa, tales como inhibidores de los receptores de tirosina cinasa Flt-1 (VEGFR1 ) y Flk-I/KDR (VEGFR2), inhibidores de los factores de crecimiento derivados de epidermis, derivado de fibroblastos, o derivados de plaquetas, inhibidores de MMP (por sus siglas en inglés, matriz de metaloproteasa), bloqueantes de integrina, interferón-a, interleucina-12, polisulfato de pentosan, inhibidores de ciclooxigenasa, que incluyen antiinflamatorios no esteroides (NSAID) como aspirina e ibuprofeno además de los inhibidores selectivos de ciclooxigenasa 2 como celecoxib y rofecoxib (PNAS, Vol. 89, p. 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475(1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, p. 573 (1990); Anat. Rea, Vol. 238, p. 68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, p. 83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p. 107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p. 105 (1997); Cáncer Res. , Vol. 57, p. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, p. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med. , Vol. 2, p. 715 (1998); J. Biol. Chem. , Vol. 274, p. 91 16 (1999)), antiinflamatorios esteroides (tales como corticoides, mineralocorticoidos, dexametasona, prednisona, prednisolona, metilpred, betametasona), carboxiamidotriazol, combretastatina A-4, escualamina, 6-0-cloroacetil-carbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponina-1 , antagonistas de angiotensina II (ver Fernandez et al. , J. Lab. Clin. Med. 105: 141 -145 (1985)), y anticuerpos para VEGF (ver, Nature Biotechnology, Vol. 17, pp. 963-968 (October 1999); Kim et al., Nature, 362, 841 -844 (1993); WO 00/44777; y WO 00/61 186). Otros agentes terapéuticos que modulan o inhiben la angiogénesis y también se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes que modulan o inhiben la coagulación y sistemas fibrinolíticos (ver revisión en Clin. Chem. La. Med. 38: 679-692 (2000)). Los ejemplos de tales agentes que modulan o inhiben la coagulación y vías de íibrinólisis incluyen pero sin limitación a, heparina (ver Thromb. Haemost. 80:10-23 (1998)), heparina de bajo peso molecular e inhibidores de carboxipeptidasa U (también conocido como inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina activa [TAFIa]) (ver Thrombosis Res. 101 : 329-354 (2001)). Los inhibidores de TAFIa han sido descritos en la Patente Estadounidense Ser. Nos. 60/310,927 (presentada el 8 de Agosto de 2001 ) y 60/349,925 (presentada el 8 de Enero de 2002). Un "inhibidor de resistencia a múltiples fármacos inherentes" (MDR-por sus siglas en inglés), en particular el MDR asociado con altos niveles de expresión de proteínas transportadores puede incluir por ejemplo, a los inhibidores de p-glicoproteína (P-gp), tal como LY335979, XR9576, OC144-093, R101922, VX853 y PSC833 (valspodar). Los "agentes anti-eméticos" pueden incluir por ejemplo, antagonistas del receptor de neurocinina-1 , antagonistas del receptor de 5HT3, tal como ondansetron, granisetron, tropisetron y zatisetron, agonistas del receptor de GABAB, tales como bacloíen, un corticoide tal como Decadron (dexametasona), Kenalog, Aristocort, Nasalide, Preferid, Benecorten u otros como los descritos en las Patentes Estadounidenses Nos. 2,789,118, 2,990,401 , 3,048,581 , 3,126,375, 3,929,768, 3,996,359, 3,928,326 y 3,749,712, un antidopaminérgico, tal como las fenotiazinas (por ejemplo proclorperazina, flufenazina, tioridazina y mesoridazina), metoclopramida o dronabinol.

Los "agentes del tratamiento de la anemia" incluyen, por ejemplo, un activador del receptor de electropoyesis continua (tal como epoetina alfa). Un "agente útil para el tratamiento de la neutropenia" puede incluir, por ejemplo, un factor de crecimiento hematopoyético que regula la producción y la función de los neutrófilos tales como un factor estimulante de colonia de granulocitos humanos, (G- CSF). Los ejemplos de G-CSF incluyen filgrastim. Un "fármaco que mejora la respuesta inmunológica" puede incluir, por ejemplo, levamisol, isoprinosina y Zadaxin. Los compuestos de esta invención también pueden ser útiles en combinación (administrados juntos o en forma secuencial) con uno o más de los tratamientos anticancerosos tales como terapia de radiación y/o uno o más agentes anticancerosos seleccionados del grupo que consiste en agentes citostáticos, agentes citotóxicos (tales como, por ejemplo, pero sin limitación a, agentes interactivos con el ADN (tales como cisplatino o doxorrubicina)); taxanos (por ej. taxotere, taxol); inhibidores de topoisomerasa II (tales como etopósidó); inhibidores de topoisomerasa I (tales como irinotecan (o CPT-1 1 ), camptostar, o topotecan); agentes que interactúan con la tubulina (tal como paclitaxel, docetaxel o los epotilones); agentes hormonales (tales como tamoxifeno); inhibidores de timidilato sintasa (tales como 5-fluorouracilo); anti-metabolitos (tales como metoxtrexate); agentes alquilantes (tales como temozolomida (TEMODAR™ de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), ciclofosfamida); inhibidores de farnesil proteína transferasa (tales como, SARASAR ' M(4-[2-[4-[(1 1 R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,1 1 -dihidro-5H-benzo[5,6]-ciclohepta[1 ,2-b]piridin-1 1 -il-]-1 -piperidinil]-2-oxoetil]-1 -piperidincarboxamida o SCH 66336 de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), tipifarnib (Zarnestra® o R1 15777 de Janssen Pharmaceuticals), L778,123 (un inhibidor de farnesil proteína transíerasa de Merck & Company, Whitehouse Station, New Jersey), BMS 214662 (un inhibidor de farnesil proteína transíerasa de Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, New Jersey); inhibidores de la transducción de señal (tal como, Iressa (de Astra Zeneca Pharmaceuticals, England), Tarceva (inhibidores de EGFR cinasa), anticuerpos al EGFR (por ej., C225), GLEEVEC™ (inhibidor de C-abl cinasa de Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, New Jersey); interferones tales como, por ejemplo, intrón (de Schering-Plough Corporation), Peg-Intron (de Schering-Plough Corporation); combinaciones de terapia hormonal; combinaciones de aromatasa; ara-C, adriamicina, citoxan y gemcitabina. Otros agentes anticancerosos (también conocidos como antineoplásicos) incluyen pero sin limitación a mostaza de Uracilo, Clormetina, Ifosíamida, Melfalan, Clprambucilo, Pipobroman, Trietilenmelamina, Trietilenetiofosoforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de fludarabina, oxaliplatino, leucovirino, oxaliplatino (ELOXATIN™ de Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals, France), Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Mitrqamicina, Deoxicoformicina, M¡tomicina-C, L-Asparaginasa, Tenipósido 17 -Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, prorpionato de dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Acetato de Medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida, Torremifeno, goserelina, Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbene, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, o Hexametilmelamina. Los métodos para la administración segura y efectiva de la mayoría de los "componentes activos para uso farmacéutico adicionales" (por ej., los agentes citotoxicos o agentes quimioterapéuticos) son conocidos por los expertos en la técnica. Además, su administración se describe en la bibliografía estándar. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimioterapeuticos se describe en "Physicians' Desk Reference" (PDR-por sus siglas en inglés), ver por ejemplo el "Physicians' Desk Reference" (PDR), por ej., 1996 edición (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA), el Physician's Desk Reference, 56th Edición, 2002 (publicado por Medical Economics company, Inc. Montvale, NJ 07645-1742), el Physician's Desk Reference, 57th Edición, 2003 (publicado por Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742), y el Physician's Desk Reference, 60,n Edición, 2006 (publicado por Thompson PDR, Montvale, NJ 07645- 1742); cuyas descripciones están incorporadas en la presente como referencia. Por ejemplo, el compuesto de fórmula 1 .0 (por ej. , una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula 1 .0); se puede administrar por vía oral (por ej., en una modalidad como una cápsula y en otra modalidad como un comprimido) y los agentes quimioterapéuticos (por ej., agentes citotóxicos) se pueden administrar por vía intravenosa, usuaimente como una solución IV. El uso de una composición farmacéutica que comprende más de un fármaco está dentro del alcance de esta invención. El compuesto de fórmula 1 .0 y el "ingrediente activo para uso farmacéutico adicional" (por ej., agentes quimioterapéuticos) se administran en dosificaciones terapéuticamente efectivas para obtener resultados clínicos aceptables, por ej., reducción o eliminación de síntomas del tumor. De este modo, el compuesto de fórmula 1 .0 y los agentes quimioterapéuticos se peen administrar en forma concurrente o consecutiva en un protocolo de tratamiento. La administración del "ingrediente activo para uso farmacéutico adicional" (por ej., agentes quimioterapéuticos) se puede realizar de acuerdo con los protocolos de tratamiento ya conocidos en la técnica. En general cuando se usan más de un agente quimioterapéutico en los métodos de esta invención, los agentes quimioterapéuticos se administran el mismo día en forma concurrente o consecutiva en su forma de dosificación estándar. Por ejemplo, los agentes quimioterapéuticos se administran usuaimente por vía intravenosa, con preferencia por un goteo IV mediante soluciones IV v bien conocidas en la técnica (por ej., solución salina isotónica (NaCI 0.9%) o solución de dextrosa (por ej., dextrosa 5%)). Cuando se usan dos o más quimioterapéuticos, los agentes quimioterapéuticos se administran generalmente en el mismo día; sin embargo, los expertos en la técnica apreciarán que los agentes quimioterapéuticos se pueden administrar en días diferentes y semanas diferentes. Los médicos expertos pueden administrar los agentes quimioterapéuticos de acuerdo con su esquema de dosis recomendado por el fabricante del agente y puede ajustar el esquema de acuerdo con las necesidades del paciente, por ej., sobre la base de la respuesta del paciente al tratamiento. Los expertos en la técnica apreciarán que los protocolos de tratamiento se pueden variar de acuerdo con las necesidades del paciente. Los métodos de esta invención incluyen protocolos de tratamiento continuos y discontinuos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de esta invención se pueden administrar en forma discontinua más que continua durante el ciclo del tratamiento. De este modo, por ejemplo, durante el ciclo del tratamiento los compuestos de esta invención se pueden administrar diariamente durante una semana y luego discontinuar una semana, con esta repetición de administración repetida durante el ciclo del tratamiento. O los compuestos de esta invención se pueden administrar diariamente durante dos semanas y discontinuar durante una semana, con esta repetición de administración repetida durante el ciclo del tratamiento. De este modo los compuestos de esta invención se pueden administrar diariamente durante una o más semanas durante el ciclo y discontinuar durante una o más semanas, con este patrón de repetición de administración durante el ciclo del tratamiento. Este tratamiento discontinuo también se puede basar en el número de días más que en una semana completa. Por ejemplo, la dosificación durante 1 a 6 días, no dosificación durante 1 a 6 días con este patrón de repetición durante el protocolo de tratamiento. El número de días (o semanas) en que los compuestos de esta invención no se administran no el mismo número de días (o semanas) en que los compuestos de esta invención se administran. Usualmente si se usa un protocolo de dosificación discontinuo, el número de días o semanas en que se administran los compuestos de esta invención es por lo menos igual o mayor que el número de días o semanas que los compuestos de esta invención no se administran. El agente quimioterapéutico se puede administrar por bolo o infusión continua. El agente quimioterapéutico se puede dar diariamente a una vez por semana, o una vez cada dos semanas, o una vez cada tres semanas o una vez cada cuatro semanas durante el ciclo del tratamiento. Si se administra en forma diaria durante el ciclo del tratamiento, esta dosificación diaria puede ser discontinua durante el número de semanas del ciclo del tratamiento. Por ejemplo, dosificado durante (o un número de días), no dosificado durante una semana o (o un número de días), con la repetición del patrón durante el ciclo del tratamiento.

Los compuestos de esta invención se pueden administrar por vía oral, con preferencia como una forma de dosificación sólida (por ej., en una modalidad como una cápsula, y en otra como un comprimido), y mientras que la dosis diaria terapéuticamente efectiva total se puede administrar en una a cuatro, o una a dos dosis divididas por día, generalmente la dosis terapéuticamente efectiva se administra una o dos veces por día y en una modalidad dos veces por día. Si el paciente responde o es estable, después de completar el ciclo de la terapia, el ciclo terapéutico se puede repetir de acuerdo con el criterio del médico experto. Después de completar los ciclos terapéuticos, el paciente puede continuar con los compuestos de esta invención con una dosis igual a la que se administró en el protocolo de tratamiento. Esta dosis de mantenimiento puede continuar hasta que el paciente mejore o ya no pueda tolerar la dosis (en tal caso la dosis se puede reducir y el paciente puede continuar con la dosis reducida). Los agentes quimioterapéuticos, usados con los compuestos de esta invención, se administran en sus dosificaciones normalmente prescritas durante el ciclo del tratamiento (es decir, los agentes quimioterapéuticos se administran de acuerdo con la práctica estándar de la administración de estos fármacos). Por ejemplo: (a) aproximadamente 30 a aproximadamente 300 mg/m2 para los taxanos; (b) aproximadamente 30 a aproximadamente 100 mg/m2 para cispaltino; (c) AUC (por sus siglas en inglés) de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 para Carboplatino; (d) aproximadamente 2 a aproximadamente 4 mg/m2 para los inhibidores de EGF que son anticuerpos; (e) aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg/m2 para los inhibidores de EGF que son moléculas pequeñas; (f) aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/m2 para los inhibidores de cinasa VEGF que son anticuerpos; (g) aproximadamente 50 a aproximadamente 2400 mg/m2 para los inhibidores de VEGF que son moléculas pequeñas; (h) aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg para los SERM; (i) aproximadamente 500 a aproximadamente 1250 mg/m2 para los nucléosidos antitumorales 5-Fluorouracilo, Gemcitabina y Capecitabina; (j) para los nucléosidos antitumorales Citarabina (Ara-C) 00-200mg/m2/día durante 7 a 10 días cada 3 a 4 semanas y dosis superiores para la leucemia refractaria y linfoma, es decir 1 a 3 gm/m2 durante una hora cada 12 horas para 4-8 dosis cada 3 a cuatro semanas; (k) para el nucleósido antitumoral Fludarabina (F-ara-A) 10-25mg/m /día cada 3 a 4 semanas (I) para el nucleósido antitumoral Decitabina 30 a 75 mg/m2 durante tres días cada 6 semanas durante un máximo de 8 ciclos; (m) para el nucleósido antitumoral Clorodeoxiadenosina (CdA, 2-CdA) 0.05-0.1 mg/kg/día como infusión continua durante hasta 7 días cada 3 a 4 semanas; (n) aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/m2 para los epotilones; (o) aproximadamente 1 a aproximadamente 350 mg/m2 para los inhibidores de topoisomerasa; (p) aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/m2 para los alcaloides de la vinca; (q) para el antagonista de folato Metotrexate (MTX) 20-60 mg/m2 por vía oral, IV o IM cada 3 a 4 semanas, el esquema de dosis intermedia es 80-250 mg/m2 IV durante 60 minutos cada 3 a 4 semanas, y el esquema de dosis alta es 250-1000mg/m2 IV administrado con leucovorina cada 3 a 4 semanas; (r) para el antagonista de íolato Premetrexed (Alimta) 300-600 mg/m2 (10 minutos de infusión IV diaria 1 ) cada 3 semanas; (s) para el inhibidor de ribonucleótido reductasa Hidroxiurea (HU) 20-50 mg/kg/día (según se necesite para disminuir el recuento de células sanguíneas); (t) el compuesto coordinador de platino Oxaliplatino (Eloxatin) 50-100 mg/m2 cada 3 a 4 semanas (con preferencia se usa para tumores sólidos tales como cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer colorrectal y cáncer ováríco); (u) para la antraciclina daunorrubicina 10-50 mg/m2/días IV durante 3-5 días cada 3 a 4 semanas; (v) para la antraciclina Doxorrubicina (Adriamycin) 50-100 mg/m2 IV infusión continua durante 1 -4 días cada 3 o 4 semanas, o 10-40 mg/m2 IV semanal; (w) para la antraciclina Idarrubicina 10-30 mg/m2 diaria durante 1 -3 días como una infusión lenta IV durante 10-20 minutos cada 3 o 4 semanas; (x) para el agente biológico interferón (Intron-A, Roferon) 5 a 20 millones de IU tres veces por semana (y) para el agente biológico interferón pegilado (Peg-intron, Pegasys) 3 a 4 microgramos/kg/día subcutáneo crónico (hasta la recaída o pérdida de actividad); (z) para el agente biológico Rituximab (Rituxan) (anticuerpo usado en linfoma no Hodgkin) 200-400mg/m2 IV en forma semanal durante 4-8 semanas durante 6 meses; (aa) para el agente alquilante temozolomida 75 mg/m2 a 250mg/m2, por ejemplo, 150 mg/m2, o por ejemplo, 200 mg/m2, tal como 200mg/m2 durante 5 días y (bb) para el inhibidor de MEK1 y/o MEK2 PD0325901 , 15 mg a 30 mg, por ejemplo, 15 mg diariamente durante 21 días cada 4 semanas. Gleevec se puede usar por vía oral en una cantidad de aproximadamente 200 a aproximadamente 800 mg/día. La talidomida (e imidas relacionadas) se pueden usar por vía oral en cantidades de aproximadamente 200 a aproximadamente 800 mg/día y se puede dosificar o usar en forma continua hasta la recaída o toxicidad. Ver por ejemplo Mitsiades et al., "Apoptotic signaling induced by immunomodulatory thalidomide analoqs in human múltiple myeloma cells; therapeutic implications", Blood, 99(12):4525-30, 15 de junio de 2002, cuya descripción está incorporada en la presente como referencia. El inhibidor FPT Sarasar® (marca de lonifarnib) se puede administrar por vía oral (por ej., cápsula) en cantidades de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg administrados dos veces por día o en cantidades de aproximadamente 75 a aproximadamente 125 mg administrados dos veces por día o en cantidades de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 mg administrados dos veces por día o en una cantidad aproximadamente 100 mg administrados dos veces por día. Paclitaxel (por ej., Taxol®, por ejemplo, se puede administrar una vez por semana en una cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg/m2 y en otro ejemplo aproximadamente 60 a aproximadamente 80 mg/m2.En otro ejemplo se puede administrar Paclitaxel (por ej., Taxol®. una vez cada tres semanas en una cantidad de aproximadamente 150 a aproximadamente 250 mg/m2 y en otro ejemplo aproximadamente 175 a aproximadamente 225 mg/m2. En otro ejemplo, se puede administrar Docetaxel (por ej., Taxotere®) una vez por semana en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 45 mg/m2. En otro ejemplo se puede administrar Docetaxel (por ej., Taxotere®) una vez cada tres semanas en una cantidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg/m2. En otro ejemplo se puede administrar Cisplatino una vez por semana en una cantidad de aproximadamente 20 a aproximadamente 40 mg/m2. En otro ejemplo se puede administrar Cisplatino una vez cada tres semanas en una cantidad de aproximadamente 60 a aproximadamente 100 mg/m2. En otro ejemplo se puede administrar Carbopiatino una vez por semana en una cantidad para proporcionar un AUC de aproximadamente 2 a aproximadamente 3. En otro ejemplo se puede administrar Carbopiatino una vez cada tres semanas en una cantidad para proporcionar un AUC de aproximadamente 5 a aproximadamente 8. Esta invención proporciona compuestos de la Fórmula 1 .0: o sus sales aceptables para uso farmacéutico; donde: m es 0, 1 , 2, o 3 (preferentemente, 0); n es 0, 1 , 2, 3 o 4 (preferentemente, 1 ); A1 representa una cadena de uno, dos, tres o cuatro carbonos; A2 representa una cadena de uno, dos, tres o cuatro carbonos; X es CH o N, con la condición de que cuando X es N, entonces 6)2, -OR6, -N(R6)C(O)R6 ni -N(R6)S(0)2R6; R se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) H, (2) -NR20R22, (3) -C(O)NR20R22, (4) -C(O)ORA1, (5) -alquilen-arilo, (6) -alquilen-heteroarilo, (7) -alquilen-heterociclilo, (8) alquilo, (por ej., alquilo de CrC6), (9) alquilen-arilo sustituido, (10) alquilen-heteroarilo sustituido, (11 ) alquilen-heterociclilo sustituido, y (12) alquilo sustituido, (por ej., alquilo de C C6), (13) arilo, (14) heteroarilo, (15) heterociclilo, (16) arilo sustituido, (17) heteroarilo sustituido y (18) heterociclilo sustituido; y donde los ejemplos de dicho residuo alquileno de dichos sustituyentes R1 incluyen, por ejemplo, -(CH2)3- , -(CH2)2- y -CH2-, y en un ejemplo -(CH2)2-, y en otro ejemplo -CH2-; y donde: (A) dichos sustituyentes R1 sustituidos (9), (10), (11), (16), (17) y (18) están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1) alquilo, (por ej., alquilo de C C6), (2) haloalquilo (por ej., haloalquilo de C Ce, tal como, por ejemplo, un haloalquilo de d-C6 que tiene uno o más residuos halo independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl y Br) (3) halo (por ej., F, Cl y Br), (4) alcoxi (por ej., alcoxi de CrC6, por ej., -OCH3), y (5) CN, y donde dichos sustituyentes R sustituidos incluyen, por ejemplo: (a) sustituyentes donde el residuo alquileno está sustituido y el resto del sustituyente de R1 no está sustituido, (b) sustituyentes donde el residuo alquileno no está sustituido y el resto del sustituyente de R1 está sustituido, y (c) sustituyentes donde el residuo alquileno y el resto del sustituyente de R1 están sustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente); (B) dicho sustituyente alquilo sustituido R1 (12) está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en : (1 ) alcoxi, (por ej., por ej., alcoxi Ci a C6, por ej., -OCH3) (2) halo (por ej., F, Cl y Br), (3) haioalquilo (por ej., haioalquilo de C C6, tal como, por ejemplo, un haioalquilo de CrC6 que tiene uno o más residuos halo independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl y Br), y (4) CN; y (C) RA1 se selecciona del grupo que consiste en: (1) alquilo, (por ej., alquilo de Ci-Ce), (2) arilo, (3) heteroarilo, (4) cicloalquilo (por ej., cicloalquilo de C3-C6, (5) alquilo sustituido (por ej., alquilo de C C6 sustituido), (6) arilo sustituido, (7) heteroarilo sustituido y (8) cicloalquilo sustituido (por ej., cicloalquilo de C3-C6 sustituido) y donde dichos sustituyentes RA1 sustituidos están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1 ) alquilo (por ej., alquilo de C C6), (2) haioalquilo, tal como por ejemplo un haioalquilo de C C6 que tiene uno o más residuos halo independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl y Br), (3) halo (por ej., F, Cl y Br), (4) alcoxi (por ej., alcoxi de Ci-C6, por ej., -OCH3), R2 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) halo (por ej., F, Cl y Br, y en un ejemplo F), (2) alquilo (por ej., alquilo de C C6, tal como, por ejemplo, alquilo de C C3, tal como, por ejemplo, metilo), (3) alquilo sustituido (por ej., alquilo de C C6 sustituido, tal como, por ejemplo, alquilo de C1 -C3 sustituido), (4) haloalquilo (por ej., haloalquilo de CrC6), tal como, por ejemplo, un haloalquilo de C C6) que tiene uno o más residuos halo independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl y Br), (5) -CN, (6) -NH2) (7) -NH(alquilo) (por ej., -NHalquilo de CrC6), (8) -N(alquilo)2 (por ej., -N(alquilo de C C6)2) donde cada residuo se selecciona en forma independiente, (9) -OH, y (10) alcoxi (por ej., alcoxi de CrC6 alcoxi, por ej., -OCH3); y donde dicho sustituyeme de R2 alquilo sustituido (3) está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (a) alcoxi, (por ej., por ej., alcoxi de CrC6, por ej., -OCH3), (b) halo (por ej., F, Cl y Br), (c) haloalquilo (por ej., haloalquilo de C C6) tal como, por ejemplo, un haloalquilo de Ci-C6 que tiene uno o más residuos halo independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl y Br), y (d) CN; R3 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) halo (por ej., F, Cl y Br, y en un ejemplo F), (2) alquilo (por ej., alquilo de CrC6, tal como, por ejemplo, alquilo de C rC3) tal como, por ejemplo, metilo), (3) alquilo sustituido (por ej., alquilo de d-C6 sustituido, tal como, por ejemplo, alquilo de CrC2 sustituido), (4) arilo, (5) arilo sustituido, (6) heteroarilo, (7) heteroarilo sustituido, (8) haloalquilo (por ej., haloalquilo de CrC6), tal como, por ejemplo, un haloalquilo de C C6 que tiene uno o más residuos halo independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl y Br), (9) alquenilo (por ej., alquenilo de C2-C6 tal como, por ejemplo, alquenilo de C2-C3, (10) alquinilo (por ej., alquinilo de C2-C6, tal como, por ejemplo, alquinilo de C2-C3), (11 ) heterociclilo, ( 2) heterociclilo sustituido, (13) -NH2, (14) -NH(alquilo) (por ej., -NH alquilo de C C6), y (15) -N(alquilo)2 (por ej., -N(alquilo de C C6)2) donde cada residuo se selecciona en forma independiente; y donde: (A) dicho sustituyente R3 alquilo sustituido (3) está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (a) alcoxi (por ej., alcoxi de Ci-C6, por ej., -OCH3), (b) halo (por ej., F, Cl y Br), (c) haloalquilo (por ej., haloalquilo de CrC6), tal como, por ejemplo, un haloalquilo de CrC6 que tiene uno o más residuos halo independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl y Br), y (d) CN, y (B) dichos sustituyentes R3 sustituidos (5), (6) y (12) están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (a) alquilo (por ej., alquilo de C C6), (b) haloalquilo, por ej. haloalquilo de CrC6) que tiene uno o más residuos halo independientemente seleccionados del grupo que consiste en F, Cl y Br), (c) halo (por ej., F, Cl y Br), (d) alcoxi (por ej., alcoxi de C C6 alcoxi, por ej. -OCH3), y (e) CN; R4 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) H, (2) alquilo (por ej., alquilo de CrC6) tal como, por ejemplo, alquilo de CrC4, tal como, por ejemplo, -CH3), (3) alquilo sustituido (por ej., alquilo de C C6 sustituido), (4) alquenilo (por ej., alquenilo de C2-C6, tal como, por ejemplo, -CH2-CH=CH2), (5) alquinilo (por ej., alquinilo de C2-C6, tal como, por ejemplo, - CH2-C=CH), (6) -N(R6)2 (tal como, por ejemplo, -NH2), (7) -OR6 (tal como, por ejemplo, -OH), (8) N(R6)2alqu¡leno- (por ej., N(R6)2 alquileno de C C6)-, tal como , por ejemplo, -CH2NH2, y -(CH2)2NH2), con la condición de que cuando X es N entonces dicho residuo alquileno tiene por lo menos 2 (por ej., 2-6, y con preferencia 2) carbonos de longitud (los ejemplos incluyen a -CH2NH2 cuando X es CH, y -(CH2)2NH2 cuando X es N), (9) N(R6)2-(alquileno sustituido)- (por ej., N(R6)2(alquileno de C C6)sustituido-), con la condición de que cuando X es N entonces dicho residuo alquileno tiene por lo menos 2 (por ej., 2-6, y con preferencia 2) carbonos de longitud, (10) R6O-alquileno- (por ej., R6O-alquileno de Ci-C6, tal como, por ejemplo, -CH2OH, y -(CH2)2OH), con la condición de que cuando X es N entonces dicho residuo alquileno tiene por lo menos 2 (por ej., 2-6, y con preferencia 2) carbonos de longitud (los ejemplos incluyen CH2OH cuando X es CH, y -(CH2)2OH cuando X es N), (1 1 ) R6O-(alquileno sustituido)- (por ej., R6O-(alquileno de Ci-C6 sustituido), con la condición de que cuando X es N entonces dicho residuo alquileno tiene por lo menos 2 (por ej., 2-6, y con preferencia 2) carbonos de longitud, (12) arilo (por ej., fenilo), (13) arilo sustituido (por ej., íenilo sustituido), (14) arilalquileno- (por ej., arilalquileno de C Ce), tal como, por ejemplo, aril-CH2-, tal como, por ejemplo, íenil-CH2- (es decir, bencilo)), (15) aril alquileno- sustituido (por ej., aril alquileno de CrC6-sustituido, tal como, por ejemplo, bencilo sustituido), (16) ciclilo (es decir, cicloalquilo, tal como cicloalquilo de C3-C2o y con preferencia cicloalquilo de C3-C10), dicho sustituyente ciclilo (cicloalquilo) que comprende anillos monocíclicos y policíclicos (por ej., bicíclicos), dichos anillos monocíclicos generalmente comprenden un anillo monocíclico de C3-C8 (por ej., ciclohexilo), y dichos anillos policíclicos (por ej., bicíclicos) generalmente comprenden un anillo bicíclico de C6-Ci0, los ejemplos de dichos anillos policíclicos incluyen, por ejemplo, decalina y adamantina, (17) ciclilo sustituido (es decir, cicloalquilo sustituido, tal como cicloalquilo de C3-C2o sustituido, y con preferencia cicloalquilo de C3-C10 sustituido), dicho sustituyente ciclilo sustituido (cicloalquilo sustituido) que comprende anillos monocíclicos y policíclicos sustituidos (por ej., bicíclicos sustituidos), dichos anillos monocíclicos sustituidos generalmente comprenden un anillo monocíclico de C3-C8 (por ej., ciclohexilo sustituido) y dichos anillos policíclicos sustituidos (por ej., bicíclicos sustituidos) generalmente comprenden un anillo bicíclico de C6-C10, los ejemplos de dichos anillos policíclicos incluyen, por ejemplo, decalina sustituida y adamantina sustituida, (18) heterociclilo (es decir, heterocicloalquilo, tal como un anillo de 3 a 10 miembros), que comprende por lo menos un (por ej., 1 a 3, o 1 a 2, o 1 ) heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en: O, S, y N, tal como, por ejemplo, piperdinilo, (19) heterociclilo sustituido (es decir, heterocicloalquilo sustituido, tal como un anillo de 3 a 10 miembros), que comprende por lo menos un (por ej., 1 a 3, o 1 a 2, o 1 ) heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en: O, S y N, tal como, por ejemplo, piperdinilo sustituido, (20) ciclil-alquileno- (es decir, cicloalquil-alquileno-, tal como cicloalquilo de C3-C20-alquileno de CrC8-, tal como, por ejemplo, (cicloalquilo de C3-C2o)-alquileno de C C8), dicho residuo ciclilo (cicloalquilo) que comprende anillos monocíclicos y policíclicos sustituidos (por ej., bicíclicos), dichos anillos monocíclicos generalmente comprenden un anillo monocíclico de C3-C8 (por ej., ciclohexilo), y dichos anillos policíclicos (por ej., bicíclicos) generalmente comprenden un anillo bicíclico de C6-Ci0, los ejemplos de dichos anillos policíclicos incluyen, por ejemplo, adecalina y adamantina, los ejemplos de dichos sustituyentes ciclil-alquileno- incluyen, por ejemplo, ciclohexil-CH2-, (21 ) (ciclil-alquileno)- sustituido (es decir, (cicloalquil-alquileno)- sustituido, tal como (cicloalquilo de C3-C20-alquileno de CrC8)- sustituido, tal como, por ejemplo, (cicloalquilo de C3-Ci0-alquileno de C C8) sustituido, dicho residuo ciclilo (cicloalquilo) comprende anillos monocíclicos y policíclicos sustituidos (por ej., bicíclicos), dichos anillos monocíclicos generalmente comprenden un anillo monocíclico de C3-C8 (por ej., ciclohexilo), y dichos anillos policíclicos (por ej., bicíclicos) generalmente comprenden un anillo bicíclico de C6-Cio, los ejemplos de dichos anillos policíclicos incluyen, por ejemplo, decalina y adamantina, los ejemplos de dichos sustituyentes ciclil-alquileno sustituido incluyen, por ejemplo, ciclohexil-CH2- sustituido, (22) heterociclil-alquileno- (es decir, heterocicloalquil-alquileno-, tal como heterocicloalquil (4 a 20 miembros)-alquileno de C C8-, tal como, por ejemplo, piperidinil-CH2-), (23) heterociclil-alquileno sustituido (es decir, heterocicloalquil-alquileno- sustituido, tal como heterocicloalquil (4 a 20 miembros)-alquileno de C Ce sustituido, tal como, por ejemplo, piperidinil-CH2- sustituido), (24) -C(O)N(R6)2 (por ej., -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, y C(O)N(CH3)2), (25) -S(O)2N(R6)2 (por ej., -S(O)2NH2, -S(O)2NHCH3, y -S(O)2N(CH3)2), (26) -alquilen-C(O)N(R6)2 (por ej., -alquileno de CrC6)- C(0)N(R6)2, tal como , por ejemplo, -CH2-C(O)N(CH3)2), (27) alquilen-C(0)N(R6)2 sustituido (por ej., alquileno de C C6-C(O)N(R6)2 sustituido), (28) -alquilen-S(0)2N(R6)2 (por ej., -alquileno de C C6-S(O)2N(R6)2, tal como, por ejemplo, -CH2-S(O)2-NHC6H5 (es decir, -CH2-S(O)2- NH-fenilo), (29) -alqu¡len-S(O)2N(R6)2 sustituido (por ej., alquileno de C C6-S(O)2N(R6)2 sustituido, tal como, por ejemplo, -CH2-S(O)2-NHC6H5 sustituido (es decir, -CH2-S(O)2-NH-fenilo) sustituido), (30) R6C(O)N(R6)-alquileno- (por ej., R6C(O)N(R6)-alquileno de Ci-C6-, tal como , por ejemplo, -CH2-NH-C(O)-CH3), (31 ) R6C(O)N(R6)-alquileno- sustituido (por ej., R6C(O)N(R6)-alquileno de CrC6- sustituido), (32) R6S(O)2N(R6)-alqu¡leno- (por ej., R6S(O)2N(R6)-alquileno de d-Cg-, tal como , por ejemplo, -CH2-NH-S(0)2-CH3), (33) R6S(O)2N(R6)-alquileno- sustituido (por ej., R6S(O)2N(R6)-alquileno de CrC6- sustituido), (34) arilheterociclenilo (arilheterocicloalquenilo) donde el residuo arilo está fusionado al residuo heterocicloalquenilo, donde, por ejemplo dicho residuo arilo es fenilo y dicho residuo heterociclenilo es un anillo de 3 a 6 miembros que comprende por lo menos un (por ej., 1 a 3, o 1 a 2, o 1 ) heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en: O, S y N, los ejemplos incluyen pero sin limitación, indolilo, (35) arilheterociclilo (arilheterocicloalquilo) donde el residuo arilo está fusionado al residuo heterocicloalquilo y donde dos hidrógenos del carbono del residuo heterociclilo están reemplazados por un residuo divalente único (tal como, por ejemplo, =O), y donde, por ejemplo, dicho residuo arilo es fenilo y dicho residuo heterociclilo es un anillo de 3 a 6 miembros que comprende por lo menos un (por ej., 1 a 3, o 1 a 2, o 1 ) heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en: O, S y N, los ejemplos incluyen, pero sin limitación, oxindolilo, (36) arilheterociclenilo sustituido (arilheterocicloalquenilo sustituido) donde el residuo arilo está fusionado al residuo heterocicloalqueniio, donde, por ejemplo dicho residuo arilo es fenilo y dicho residuo heterociclenilo es un anillo de 3 a 6 miembros que comprende por lo menos un (por ej., 1 a 3, o 1 a 2, o 1 ) heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en: O, S y N, los ejemplos incluyen, pero sin limitación, indol sustituido, (37) arilheterociclilo sustituido (arilheterocicloalquilo sustituido) donde donde el residuo arilo está fusionado al residuo heterocicloalquilo y donde dos hidrógenos del carbono del residuo heterociclilo están reemplazados por un residuo divalente único (tal como, por ejemplo, =O), y donde, por ejemplo, dicho residuo arilo es fenilo y dicho residuo heterociclilo es un anillo de 3 a 6 miembros que comprende por lo menos un (por ej., 1 a 3, o 1 a 2, o 1 ) heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en: O, S y N, los ejemplos incluyen, pero sin limitación, oxindolilo sustituido, (38) -N(R6)C(O)R6 (tal como, por ejemplo -NH-C(0)-CH3), (39) -N(R6)S(O)2R6 (tal como, por ejemplo, -NH-S(O)2-fenilo), (40) -C(O)R6 (tal como, por ejemplo, -C(O)-fenilo), (41 ) -S(0)2R6 (tal como, por ejemplo, -S(O)2CH3), (42) heteroarilo, (43) heteroarilo sustituido, (44) heteroaril-alquileno-, y (45) heteroaril-alquileno- sustituido; y donde: (A) dichos sustituyentes R4 sustituidos (9), (1 1 ), (13), (15), (17), (19), (21 ), (23), (27), (29), (31 ), (33), (36), (37), (43) y (45) están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (a) alquilo (por ej., alquilo de CrC6), (b) haloalquilo (por ej., haloalquilo de Ci-C6), tal como, por ejemplo, haloalquilo de CrC6 que tiene uno más residuos seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl y Br), (c) halo (por ej., F, Cl y Br), (d) alcoxi (por ej., alcoxi de CrC6, por ej., -OCH3), y (e) CN, y donde dichos sustituyentes R4 sustituidos incluyen, por ejemplo: (1 ) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R4 (15) está sustituido y el residuo arilo del sustituyente R4 (15) no está sustituido, (2) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R4 (15) no está sustituido y el residuo arilo del sustituyente R4 (15) está sustituido, (3) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R4 (15) está sustituido y el residuo arilo del sustituyente R4 (15) está sustituido, donde los sustituyentes del arilo sustituido y residuos alquílenos se seleccionan independientemente, (4) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R4 (21) está sustituido y el residuo ciclilo del sustituyente R4 (21 ) no está sustituido, (5) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R4 (21 ) no está sustituido y el residuo ciclilo del sustituyente R4 (21 ) está sustituido, (6) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R4 (21 ) está sustituido y el residuo ciclilo del sustituyente R4 (21 ) está sustituido, donde los sustituyentes del ciclilo sustituido y residuos alquileno se seleccionan independientemente, (7) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R4 (23) está sustituido y el residuo heterociclilo del sustituyente R4 (23) no está sustituido, (8) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R4 (23) no está sustituido y el residuo heterociclilo del sustituyente R4 (23) está sustituido, (9) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R4 (23) está sustituido y el residuo heterociclilo del sustituyente R4 (23) está sustituido, donde los sustituyentes del ciclilo sustituido y los residuos alquileno se seleccionan independientemente, ( 0) sustituyentes donde el residuo arilo del sustituyente R4 (36) está sustituido y el residuo heterociclenilo del sustituyente R4 (36) no está sustituido, (1 1 ) sustituyentes donde el residuo arilo del sustituyente R4 (36) no está sustituido y el residuo heterociclenilo del sustituyente R4 (36) está sustituido, (12) sustituyentes donde el residuo arilo del sustituyente R4 (36) está sustituido y el residuo heterociclenilo del sustituyente R4 (36) está sustituido, donde los sustituyentes del arilo sustituido y los residuos heterociclenilo se seleccionan independientemente, (13) sustituyentes donde el residuo arilo del sustituyente R4 (37) está sustituido y el residuo heterociclilo del sustituyente R4 (37) no está sustituido, (14) sustituyentes donde el residuo arilo del sustituyente R4 (37) no está sustituido y el residuo heterociclilo del sustituyente R4 (37) está sustituido, (15) sustituyentes donde el residuo arilo del sustituyente R4 (37) está sustituido y el residuo heterociclilo del sustituyente R4 (37) está sustituido, donde los sustituyentes del arilo sustituido y los residuos heterociclilo se seleccionan independientemente, (16) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R4 (45) está sustituido y el residuo heteroarilo del sustituyente R4 (45) no está sustituido, (17) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R4 (45) no está sustituido y el residuo heteroarilo del sustituyente R4 (45) está sustituido, y (18) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R4 (45) está sustituido y el residuo heteroarilo del sustituyente R4 (45) está sustituido, donde los sustituyentes del arilo sustituido y los residuos alquileno se seleccionan independientemente y (B) dicho sustituyente R4 alquilo sustituido (3) está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (a) alcoxi (por ej., alcoxi Ci a C6, por ej., -OCH3), (b) halo (por ej., F, Cl y Br), (c) haloalquilo (por ej., haloalquilo de C C6), tal como, por ejemplo, un haloalquilo de C C6 que tiene uno o más residuos halo seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl y Br), y (d) CN; R5 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) arilalquileno- (por ej., arilalquileno de C C6), tal como, por ejemplo, aril-CH2-, tal como, por ejemplo, fenil-CH2- (es decir, bencilo)), (2) arilalquileno sustituido- (por ej., (arilalquileno de C C6) sustituido, tal como, por ejemplo, bencilo sustituido), (3) arilheterociclilo (arilheterocicloalquilo) donde el residuo arilo se fusiona al residuo heterocicloalquilo, donde, por ejemplo dicho residuo arilo es fenilo y dicho residuo heterociclenilo es un anillo de 3 a 6 miembros que comprende por lo menos un (por ej., 1 a 3, o 1 a 2, o 1 ) heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en: O, S y N, los ejemplos incluyen, pero sin limitación, indolilo, (4) arilheterociclenilo (arilheterocicloalquenilo) donde el residuo arilo está fusionado al residuo heterocicloalquenilo y donde dos hidrógenos del carbono del residuo heterociclilo están reemplazados por un residuo divalente único (tal como, por ejemplo, =O), y donde, por ejemplo, dicho residuo arilo es fenilo y dicho residuo heterociclilo es un anillo de 3 a 6 miembros que comprende por lo menos un (por ej., 1 a 3, o 1 a 2, o 1 ) heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en : O, S y N, los ejemplos incluyen, pero sin limitación, oxindolilo, (5) arilheterociclenilo sustituido (arilheterocicloalquenilo sustituido) donde el residuo arilo está fusionado al residuo heterocicloalquenilo, donde, por ejemplo dicho residuo arilo es fenilo y dicho residuo heterociclilo es un anillo de 3 a 6 miembros que comprende por lo menos un (por ej., 1 a 3, o 1 a 2, o 1 ) heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en: O, S y N, los ejemplos incluyen, pero sin limitación, indol sustituido, (6) arilheterociclilo sustituido (arilheterocicloalquilo sustituido) donde el residuo arilo se fusiona al residuo heterocicloalquilo y donde dos hidrógenos del carbono del residuo heterociclilo están reemplazados por un residuo divalente único (tal como, por ejemplo, =O), y donde, por ejemplo, dicho residuo arilo es fenilo y dicho residuo heterociclilo es un anillo de 3 a 6 miembros que comprende por lo menos un (por ej., 1 a 3, o 1 a 2, o 1 ) heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en: O, S y N, los ejemplos incluyen, pero sin limitación, oxindolilo sustituido, (7) arilo (por ej., fenilo), (8) arilo sustituido (por ej., fenilo sustituido), (9) -C(O)OFT (por ej., -C(0)OCH3), (10) -R28-O-R30 (por ej., -CH2-O-CH2-fenilo), (1 1 ) alquilo (por ej., alquilo de CrC6, tal como, por ejemplo, alquilo de CrC4, tal como, por ejemplo, -CH3, i-propilo e i-butilo), (12) alquilo sustituido (por ej., alquilo de C C6 sustituido), (13) alquenilo (por ej., alquenilo de C2-C6, tal como, por ejemplo, -CH2-CH=CH2), (14) alquinilo (por ej., alquinilo de C2-C6, tal como, por ejemplo, - CH2-C=CH), (15) -N(R6)2 (tal como, por ejemplo, -NH2) con la condición de que cuando X es N entonces dicho sustituyente -N(R6)2 está unido a un átomo de carbono que es adyacente a X (es decir, cuando X es N, dicho sustituyente -N(R6)2 está unido a un carbono que está a por lo menos dos carbonos desde el N de X), (16) -OR6 (tal como, por ejemplo, -OH), con la condición de que cuando X es N entonces dicho sustituyente -OR6 no está unido a un átomo de carbono que es adyacente a X (es decir, cuando X es N, dicho sustituyente -OR6 está unido a un carbono que está a por lo menos dos carbonos desde el N de X), (17) =0, (18) N(R6)2alquileno- (por ej., N(R6)2 alquileno de Ci-C6-, tal como, por ejemplo, -CH2NH2, y -(CH2)2NH2), (19) N(R6)2-(alqii¡leno sustituido)- (por ej., N(R6)2(alquileno sustituido de CrC6-) , (20) R6O-alquileno- (por ej., R6O-alquileno de CrC6, tal como, por ejemplo, -CH2OH y -(CH2)2OH), (21 ) R60-(alquileno sustituido)- (por ej., R60-(alquileno de C C6) sustituido), (22) ciclilo (es decir, cicloalquilo, tal como cicloalquilo de C3-C20 y con preferencia cicloalquilo de C3-C10), dicho sustituyeme ciclilo (cicloalquilo) que comprende anillos monocíclicos y policíclicos sustituidos (por ej., bicíclicos), dichos anillos monocíclicos generalmente comprenden un anillo monocíclico de C3-C8 (por ej., ciclohexilo) y dichos anillos policíclicos (por ej., bicíclicos) generalmente comprenden un anillo bicíclico de C6-C 0, los ejemplos de dichos anillos policíclicos incluyen, por ejemplo, decalina y adamantina, (23) ciclilo sustituido (es decir, cicloalquilo sustituido), tal como cicloalquilo sustituido de C3-C20 y con preferencia cicloalquilo sustituido de C3-C10), dicho sustituyeme ciclilo sustituido (cicloalquilo sustituido) que comprende anillos monocíclicos y policíclicos sustituidos (por ej., bicíclicos sustituidos), dichos anillos monocíclicos sustituidos generalmente comprenden un anillo monocíclico de C3-C8 (por ej., ciclohexilo sustituido), y dichos anillos policíclicos sustituidos (por ej., bicíclicos sustituidos) generalmente comprenden un anillo bicíclico de C6-C i 0, los ejemplos de dichos anillos policíclicos sustituidos incluyen, por ejemplo, decalina sustituida y adamantina sustituida, (24) heterociclilo (es decir, heterocicloalquilo, tal como un anillo de 3 a 10 miembros), que comprende por lo menos un (por ej., 1 a 3. o 1 a 2 o 1 ) heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en: O, S, y N, tal como, por ejemplo, piperdinilo, (25) heterociclilo sustituido (es decir, heterocicloalquilo sustituido, tal como un anillo de 3 a 10 miembros sustituido, que comprende por lo menos un (por ej., 1 a 3. o 1 a 2 o 1) heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en: O, S, y N, tal como, por ejemplo, piperdinilo sustituido, (26) ciclil-alquileno- (es decir, cicloalquil-alquileno-, tal como cicloalquilo de C3-C2o) alquileno de C C8 tal como, por ejemplo, cicloalquilo de C3-Ci0)-alquileno de CrC8, dicho residuo ciclilo (cicloalquilo) que comprende anillos monocíclicos y policíclicos sustituidos (por ej., bicíclicos), dichos anillos monocíclicos generalmente comprenden un anillo monocíclico de C3-C8 (por ej., ciclohexilo) y dichos anillos policíclicos (por ej., bicíclicos) generalmente comprenden un anillo bicíclico de C6-Ci0, los ejemplos de dichos anillos policíclicos incluyen, por ejemplo, decalina y adamantina, los ejemplos de dicho sustituyente ciclil-alquileno incluyen, por ejemplo, ciclohexil-CH2-), (27) (ciclil-alquileno)- sustituido (es decir, (cicloalquil-alquileno)- sustituido, tal como (cicloalquilo de C3-C20))-alquileno de Ci-C8)-sustituido, tal como, por ejemplo, (cicloalquilo de C3-C10)-)alquileno de Ci-C8)-sustituido, dicho residuo ciclilo (cicloalquilo) que comprende anillos monocíclicos y policíclicos sustituidos (por ej., bicíclicos), dichos anillos monocíclicos generalmente comprenden un anillo monocíclico de C3-C8 (por ej., ciclohexilo), y dichos anillos policíclicos (por ej., bicíclicos) generalmente comprenden un anillo bicíclico de C6-Ci0) los ejemplos de dichos anillos policíclicos incluyen, por ejemplo, decalina y adamantina, los ejemplos de dicho sustituyente ciclil-alquileno susitituido incluyen, por ejemplo, ciciohexil sustituido-CH2-), (28) heterociclil-alquileno- (es decir, heterocicloalquil-alquileno-, tal como heterocicloalquil (4 a 20 miembros)-alquileno de C C8), tal como, por ejemplo, piperidinil-CH2-), (29) heterociclilalquileno sustituido- (es decir, heterocicloalquil-alquileno- sustituido, tal como heterocicloalquilo (4 a 20 miembros)-alquileno-de CrC8) sustituido, tal como, por ejemplo, piperidinil-CH2- sustituido), (30) -C(O)N(R6)2 (por ej., -C(O)NH2, -C(0)NHCH3 y -C(O)N(CH3)2), (31 ) -S(O)2N(R6)2 (por ej., -S(O)2NH2> -S(0)2NHCH3, y -S(O)2N(CH3)2), (32) -alquilen-C(O)N(R6)2 (por ej., -alquileno de CrC6-C(O)N(R6)2, tal como , por ejemplo, -CH2-C(O)N(CH3)2), (33) -alquilen sustituido-C(O)N(R6)2 (por ej., alquileno de C C6 sustituido-C(O)N(R6)2), (34) -alquilen-S(0)2N(R6)2 (por ej., -alquileno de C C6-S(O)2N(R6)2, tal como, por ejemplo, -CH2-S(O)2-NHC6H5 (es decir, -CH2-S(O)2-NH-1enilo)), (35) -alquilen sustituido-S(0)2N(R6)2 (por ej., alquileno de d-C6 sustituido-S(O)2N(R6)2, tal como, por ejemplo, -CH2-S(O)2-NHC6H5 sustituido (es decir, -CH2-S(0)2-NH-fen¡lo sustituido)), (36) R6C(O)N(R6)-alquileno- (por ej., R6C(O)N(R6)-alquileno de CrC6) tal como, por ejemplo, -CH2-NH-C(O)-CH3), (37) R6C(0)N(R6)-alquileno- sustituido (por ej., R6C(0)N(R6)-alquileno de CrC6 sustituido), (38) R6S(0)2N(R6)-alquileno- (por ej., R6S(0)2N(R6)-alquileno de CrC6, tal como, por ejemplo, -CH2-NH-S(O)2-CH3), (39) alquileno R6S(O)2N(R6)-sustituido- (por ej., R6S(O)2N(R6)-alquileno de C C6 sustituido), (40) -N(R6)C(O)R6 (tal como, por ejemplo -NH-C(O)-CH3), (41 ) -N(R6)S(O)2R6 (tal como, por ejemplo, -NH-S(O)2-fenilo), (42) -C(O)R6 (tal como, por ejemplo, -C(O)-fenilo), y (43) -S(0)2R6 (tal como, por ejemplo, -S(O)2CH3); y donde: (A) dichos sustituyentes R4 sustituidos (2), (5), (6), (8), ( 19), (21 ), (23), (25), (27), (29), (33), (35), (37), y (39) están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (a) alquilo (por ej., alquilo de CrC6), (b) haloalquilo (por ej., haloalquilo de Ci- C6, tal como, por ejemplo, un haloalquilo de C^Ce que tiene uno o más residuos halo seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl y Br), (c) halo (por ej., F, Cl y Br), (d) alcoxi (por ej., alcoxi de CrC6, por ej., -OCH3), y (e) CN y donde dichos sustituyentes R4 sustituidos incluyen, por ejemplo: (1 ) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R4 (2) está sustituido y el residuo arilo del sustituyente R4 (2) no está sustituido, (2) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R4 (2) no está sustituido y el residuo arilo del sustituyente R4 (2) está sustituido, (3) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R4 (2) está sustituido y el residuo arilo del sustituyente R4 (2) está sustituido, donde los sustituyentes del arilo sustituido y los residuos alquileno se seleccionan independientemente, (4) sustituyentes donde el residuo arilo del sustituyente R4 (5) está sustituido y el residuo heterociclenilo del sustituyente R4 (5) no está sustituido, (5) sustituyentes donde el residuo arilo del sustituyente R4 (5) no está sustituido y el residuo heterociclenilo del sustituyente R4 (5) está sustituido, (6) sustituyentes donde el residuo arilo del sustituyente R4 (5) está sustituido y el residuo heterociclenilo del sustituyente R4 (5) está sustituido, donde los sustituyentes del arilo sustituido y los residuos heterociclenilo están independientemente seleccionados, (7) sustituyentes donde el residuo arilo del sustituyente R4 (6) está sustituido y el residuo heterociclilo del sustituyente R4 (6) no está sustituido, (8) sustituyentes donde el residuo arilo del sustituyente R4 (6) no está sustituido y el residuo heterociclilo del sustituyente R4 (6) está sustituido, y (9) sustituyentes donde el residuo arilo del sustituyente R4 (6) está sustituido y el residuo heterociclilo del sustituyente R4 (6) está sustituido, donde los sustituyentes del arilo sustituido y los residuos heterociclilo se seleccionan independientemente, y (10) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R4 (27) está sustituido y el residuo ciciilo del sustituyente R4 (27) no está sustituido, (1 1 ) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R4 (27) no está sustituido y el residuo ciciilo del sustituyente R4 (27) está sustituido, (12) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R4 (27) está sustituido y el residuo ciciilo del sustituyente R4 (27) está sustituido, donde los sustituyentes del ciciilo sustituido y los residuos alquileno se seleccionan independientemente, (13) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R4 (29) está sustituido y el residuo heterociclilo del sustituyente R4 (29) no está sustituido, (14) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R4 (29) no está sustituido y el residuo heterociclilo del sustituyente R4 (29) está sustituido, y (15) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R4 (29) está sustituido y el residuo heterociclilo del sustituyente R4 (29) está sustituido, donde los sustituyentes del ciclilo sustituido y los residuos alquileno se seleccionan independientemente y (B) dicho alquilo sustituido R4 (12) está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (a) alcoxi (por ej., alcoxi de C C6, por ej., -OCH3), (b) halo (por ej., F, Cl y Br), (c) haloalquilo (por ej., haloalquilo de CrC6, tal como, por ejemplo, un haloalquilo de C C6 que tiene uno o más residuos halo seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl y Br), y (d) CN; Cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: (1 ) H, con la condición de que R6 no es H cuando R6 está unido a un átomo de S, (2) alquilo (por ej., alquilo de CrC6, tal como, por ejemplo, alquilo de C1 -C4, tal como, por ejemplo, -CH3), (3) alquilo sustituido (por ej., alquilo de d-C6 sustituido), (4) ciclilo (es decir, cicloalquilo, tal como cicloalquilo de C3-C2o, y con preferencia cicloalquilo de C3-C10), dicho sustituyente ciclilo (cicloalquilo) que comprende anillos monocíclicos y policíclicos sustituidos (por ej., bicíclicos), dichos anillos monocíclicos generalmente comprenden un anillo monocíclico de C3-C8 (por ej., ciclohexilo), y dichos anillos policiclicos (por ej., bicíclicos) generalmente comprenden un anillo bicíclico de C6-C-i0, los ejemplos de dichos anillos policiclicos incluyen, por ejemplo, decalina y adamantina, (5) ciclilo sustituido (es decir, cicloalquilo sustituido), tal como cicloalquilo de C3-C20 sustituido y con preferencia cicloalquilo de C3-C10 sustituido), dicho sustituyente ciclilo sustituido (cicloalquilo sustituido) que comprende anillos monocíclicos y policiclicos sustituidos (por ej., bicíclicos sustituidos), dichos anillos monocíclicos sustituidos generalmente comprenden un anillo monocíclico de C3-C8 (por ej., ciclohexilo sustituido), y dichos anillos policiclicos sustituidos (por ej., bicíclicos sustituidos) generalmente comprenden un anillo bicíclico de C6-Cio, los ejemplos de dichos anilllos policiclicos sustituidos incluyen, por ejemplo, decalina sustituida y adamantina sustituida, (6) arilo (por ej., fenilo), (7) arilo sustituido (por ej., fenilo sustituido), (8) heteroarilo, (9) heteroarilo sustituido, (10) heterociclilo (es decir, heterocicloalquilo, tal como un anillo de 3 a 10 miembros), que comprende por lo menos un (por ej., 1 a 3. o 1 a 2 o 1 ) heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en: O, S, y N, tal como, por ejemplo, piperdinilo), (11 ) heterociclilo sustituido (es decir, heterocicloalquilo sustituido, tal como un anillo de 3 a 10 miembros sustituido, que comprende por lo menos un (por ej., 1 a 3. o 1 a 2 o 1 ) heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en: O, S, y N, tal como, por ejemplo, piperdinilo sustituido), (12) ciclil-alquileno- (es decir, cicloalquil-alquileno-, tal como cicloalquilo de C3-C2o alquileno de CrC8( tal como, por ejemplo, cicloalquilo de C3-C10 alquileno de CrC8), dicho residuo ciclilo (cicloalquilo) que comprende anillos monocíclicos y policíclicos sustituidos (por ej., bicíclicos), dichos anillos monocíclicos generalmente comprenden un anillo monocíclico de C3-C8 (por ej., ciclohexilo), y dichos anillos policíclicos (por ej., bicíclicos) generalmente comprenden un anillo bicíclico de C6-C10, los ejemplos de dichos anillos policíclicos incluyen, por ejemplo, decalina y adamantina, los ejemplos de dicho sustituyente ciclilalquileno incluyen por ejemplo, ciclohexil-CH2-), (13) (ciclil-alquileno) sustituido (es decir,(cicloalquil-alquileno) sustituido, tal como (cicloalquilo de C3-C2o)-alquileno de d-C8-sustituido), tal como, por ejemplo, (cicloalquilo de C3-C 0)-alquileno de Ci -C8- sustituido), dicho residuo ciclilo (cicloalquilo) comprende anillos monocíclicos y policíclicos sustituidos (por ej., bicíclicos), dichos anillos monocíclicos generalmente comprenden un anillo monocíclico de C3-C8 (por ej., ciclohexilo), y dichos anillos policíclicos (por ej., bicíclicos) generalmente comprenden un anillo bicíclico de C6-Ci0, los ejemplos de dichos anillos policíclicos incluyen, por ejemplo, decalina y adamantina, los ejemplos de dicho sustituyente ciclil- alquileno sustituido incluyen, por ejemplo, ciclohexil sustituido-CH2-), (14) arilalquileno- (por ej., arilalquileno de CrC6- , tal como, por ejemplo, aril-CH2-, tal como, por ejemplo, fenil-CH2- (es decir, bencilo)), (15) arilalquileno sustituido- (por ej., arilalquileno de C C6 sustituido, tal como, por ejemplo, bencilo sustituido), (16) heteroarilalquileno- (por ej., heteroarilalquileno de Ci -C6), (17) heteroarilalquileno sustituido- (por ej., heteroarilalquileno de C C6 sustituido), (18) heterociclil-alquileno--(es decir, heterocicloalquil-alquileno-, tal como heterocicloalquilo (4 a 20 miembros)-alquileno de CrC8-, tal como, por ejemplo, piperidinil-CH2-), y (19) heterociclilalquileno sustituido- (es decir, heterocicloalquilo-alquileno de C C8) sustituido, tal como heterocicloalquilo (4 a 20 miembros)-alquileno de CrC8 sustituido-, tal como, por ejemplo, piperidinil-CH2-sustituido) y donde: (A) dichos sustituyentes R6 sustituidos (5), (7), (9), (11 ), (13), (15), (17), y (19) están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (a) alquilo, (b)haloalquilo, (c) alquenilo, (d) alquiniio, (e) arilo, (f) heteroarilo, (g) aralquilo, (h) alquilarilo, (i) heteroaralquilo,(j) heteroarilalquenilo, (k) heteroarilalquinilo, (i) alquilheteroarilo, (m) hidroxi, (n) hidroxialquilo, (o) alcoxi, (p) ariloxi, (q) aralcoxi, (r) acilo, (s) aroílo, (t) halo, (u) nitro, (v) ciano, (w) carboxi, (x) alcoxicarbonilo, (y) ariloxicarbonilo, (z) aralcoxicarbonilo, (aa) alquilsulfonilo, (ab) arilsulfonilo, (ac) heteroaril-sulfonilo, (ad) alquiltio, (ae) ariltio, (af) heteroariltio, (ag) aralquiltio, (ah) heteroaralquiltio, (ai) cicloalquilo, (aj) heterociclilo, (ak) -C(=N-CN)-NH2> (al) -C(=NH)-NH2> (am) -C(=NH)-NH(alquilo), (an) Y1Y2N-, (ao) Y^N-alquilo-, (ap) Y1Y2NC(0)-, (aq) Y1Y2NSO2-, (ar) -SO2NY1Y2, (as) un residuo que reemplaza simultáneamente un H de cada uno de los dos átomos de carbono adyacentes (por ej., metilendioxi, etilendioxi, -C(CH3)2-), y (at) un residuo que forma un anillo de cuatro a siete miembros cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo cuando: (i) se toman junto con dos átomos de carbono adyacentes (es decir, se forma un anillo fusionado), o (ii) se toman junto con un átomo de carbono y un heteroátomo adyacente (es decir, se forma un anillo fusionado), o (iii) se toman junto con un solo átomo de carbono (es decir, se forma un anillo espiro), y donde Yi e Y2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo; y con preferencia dichos sustituyentes R6 sustituidos (5), (7), (9), (1 1 ), (13), (15), (17) y ( 19) están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (a) alquilo (por ej., alquilo de CrC6), (b) haloalquilo (por ej., haloalquilo de d-C6> tal como, por ejemplo, un haloalquilo de C C6 que tiene uno o más residuos halo seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl y Br), (c) halo (por ej., F, Cl y Br), (d) alcoxi (por ej., alcoxi de C C6, por ej., -OCH3), y (e) CN y donde dichos sustituyentes R6 sustituidos incluyen, por ejemplo: (1 ) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R6 (13) está sustituido y el residuo ciclilo del sustituyente R6 (13) no está sustituido, (2) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R6 (13) no está sustituido y el residuo ciclilo del sustituyente R6 (13) está sustituido, (3) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R6 (13) está sustituido y el residuo ciclilo del sustituyente R6 (13) está sustituido, donde los sustituyentes del ciclilo sustituido y los residuos alquileno se seleccionan independientemente, (4) sustituyentes donde el residuo arilo del sustituyente R6 (15) está sustituido y el residuo alquileno R6 (15) no está sustituido, (5) sustituyentes donde el residuo arilo del sustituyente R6 (15) no está sustituido y el residuo alquileno R6 (15) está sustituido, (6) sustituyentes donde el residuo arilo del sustituyente R6 (15) está sustituido y el residuo alquileno R6 (15) está sustituido, donde los sustituyentes del arilo sustituido y los residuos heterociclenilo están independientemente seleccionados, (7) sustituyentes donde el residuo heteroarilo R6 (17) está sustituido y el residuo alquileno R6 (17) no está sustituido, (8) sustituyentes donde el residuo heteroarilo R6 (17) no está sustituido y el residuo alquileno R6 (17) está sustituido, y (9) sustituyentes donde el residuo heteroarilo R6 (17) está sustituido y el residuo alquileno R6 (17) está sustituido, donde los sustituyentes del arilo sustituido y los residuos heterociclilo están independientemente seleccionados (10) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R6 (19) está sustituido y el residuo heterociclilo del sustituyente R6 (19) no está sustituido, ( 1 ) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R6 (19) no está sustituido y el residuo heterociclilo del sustituyente R6 (19) está sustituido, y (12) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R6 (19) está sustituido y el residuo heterociclilo del sustituyente R6 (19) está sustituido, donde los sustituyentes del ciclilo sustituido y los residuos alquileno están independientemente seleccionados y (B) dicho sustituyente R6 alquilo sustituido (12) está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (a) haloalquilo, (b) alquenilo, (c) alquinilo, (d) arilo, (e) heteroarilo, (f) aralquilo, (g) alquilarilo, (h) heteroaralquilo, (i) heteroarilalquenilo, (j) heteroarilalquinilo, (k) alquilheteroarilo, (I) hidroxi, (m) hidroxialquilo, (n) alcoxi, (o) ariloxi, (p) aralcoxi, (q) acilo, (r) aroílo, (s) halo, (t) nitro, (u) ciano, (v) carboxi, (w) alcoxicarbonilo, (x) ariloxicarbonilo, (y) aralcoxicarbonilo, (z) alquilsulfonilo, (aa) arilsulfonilo, (ab) heteroarilsulfonilo, (ac) alquiltio, (ad) ariltio, (ae) heteroariltio, (af) aralquiltio, (ag) heteroaralquiltio, (ah) cicloalquilo, (ai) heterociclilo, (aj) -C(=N-CN)-NH2) (ak) -C(=NH)-NH2, (al) -C(=NH)-NH(alquilo), (am) Y1Y2N-, (an) Y1Y2N-alquilo-, (ao) Y^2NC(0)-, (ap) Y1Y2NSO2-, (aq) -S02NY!Y2, (ar) un residuo que reemplaza simultáneamente un H de cada uno de los dos átomos de carbono adyacentes (por ej., metilendioxi, etilendioxi, -C(CH3)2-), y (as) un residuo que forma un anillo de cuatro a siete miembros cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo cuando: (i) se toman juntos con dos átomos de carbono adyacentes (es decir, se forma un anillo fusionado), o (ii) se toman junto con un átomo de carbono y un heteroátomo adyacente (es decir, se forma un anillo fusionado), o (iii) se toman junto con un solo átomo de carbono (es decir, se forma un anillo a espiro), y donde Yi e Y2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo; y con preferencia dicho sustituyente de alquilo R6 sustituido está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (a) alcoxi (por ej., alcoxi de C Ce, por ej., -OCH3), (b) halo (por ej., F, Cl y Br), (c) haloalquilo (por ej., haloalquilo de C1-C6, tal como, por ejemplo, un haloalquilo de CrC6 que tiene uno o más residuos halo seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl y Br), y (d) CN¡ cada F¡20 y Ft22 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: (1 ) H, (2) alquilo (por ej., alquilo de d-C6, tal como, por ejemplo, alquilo de C1 -C4, tal como, por ejemplo, -CH3), (3) alquilo sustituido (por ej., alquilo de Ci-C6 sustituido), (4) arilalquileno- (por ej., arilalquileno de CrC6-, tal como, por ejemplo, aril-CH2-, tal como, por ejemplo, fenilo-CH2- (es decir, bencilo), y - CH2-naftilo), (5) arilalquileno sustituido- (por ej., arilalquileno de CrC6 sustituido-, tal como, por ejemplo, bencilo sustituido y -CH2-naftilo sustituido), (6) heteroarilalquileno (por ej., heteroarilalquileno de Ci-C6-, tal como, por ejemplo, -CH2-piridilo, tal como, -CH2-p-piridilo, y también, por ejemplo, -CH2-quinolinilo), (7) heteroarilalquileno sustituido (por ej., heteroarilalquileno de CrC6 sustituido tal como, por ejemplo, -CH2-piridilo sustituido, tal como, -CH2-p-piridilo sustituido, y también, por ejemplo, -CH2-quinolinilo sustituido), (8) arilo (por ej., fenilo), (9) arilo sustituido (por ej., fenilo sustituido), (10) heteroarilo, (1 1 ) heteroarilo sustituido, (12) -S(O)2-arilo (por ej., -S(0)2-fenilo), (13) -S(O)2-arilo sustituido (por ej., -S(0)2-fenilo sustituido), (14) -S(O)2-alquilo (por ej., -S(O)2-CH3), (15) -S(O)2-alquilo (por ej., -S(O)2-CH3 sustituido), (16) -C(O)-arilo (por ej., -C(O)-fenilo), (17) -C(O)-ar¡lo sustituido (por ej.,-C(O)-fenilo sustituido), (18) -C(O)-alqu¡lo (por ej., -C(O)-CH3), (19) -C(O)-alquilo sustituido (por ej.,-C(O)-CH3 sustituido), (20) -C(0)-alquilen-arilo (por ej., -C(O)-CH2-fenilo), (21 ) -C(O)-alquilen-arilo sustituido (por ej., -C(O)-CH2-fenilo sustituido), (22) -alquilen-O-alquilo (por ej., -(CH2)2-O-CH3), y (23) -alquilen-O-alquilo sustituido (por ej., -(CH2)2-O-CH3), y donde: (A) dichos sustituyentes R20 y/o R22 sustituidos (5), (7), (9), (1 1 ), (13), (17), (21 ) están independientemente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (a) alquilo (por ej., alquilo de Ci-C6), (b) haloalquilo (por ej., haloalquilo de CrC6 tal como, por ejemplo, un haloalquilo de C C6 que tiene uno o más residuos halo seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl y Br, tal como, por ejemplo, -CF3), (c) halo (por ej., F, Cl y Br), (d) alcoxi (por ej., alcoxi de Ci-C6, por ej., -OCH3), (e) CN, y (f) arilo (por ej., fenilo), y donde dichos sustituyentes R20 y/o R22 sustituidos incluyen, por ejemplo: (1 ) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R20 y/o R22 (5) está sustituido y el residuo arilo del sustituyente R20 y/o R22 (5) no está sustituido, (2) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R y/o R22 (5) no está sustituido y el residuo arilo del sustituyente R20 y/o R22 (5) está sustituido, (3) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R20 y/o R22 (5) está sustituido y el residuo arilo del sustituyente R20 y/o R22 (5) está sustituido, donde los sustituyentes del arilo sustituido y los residuos alquileno se seleccionan independientemente, (4) sustituyentes donde el residuo heteroariio del sustituyente R20 y/o R22 (7) está sustituido y el residuo alquileno R20 y/o R22 (7) no está sustituido, (5) sustituyentes donde el residuo heteroariio del sustituyente R20 y/o R22 (7) no está sustituido y el residuo alquileno del sustituyente R20 y/o R22 (7) está sustituido, y (6) sustituyentes donde el residuo heteroariio del sustituyente R20 y/o R22 (7) está sustituido y el residuo alquileno del sustituyente R20 y/o R22 (7) está sustituido, donde los sustituyentes del heteroariio sustituido y los residuos alquileno se seleccionan independientemente, (7) sustituyentes donde el residuo arilo del sustituyente R20 y/o R22 (21 ) está sustituido y el residuo alquileno del sustituyente R20 y/o R22 (21 ) no está sustituido, (8) sustituyentes donde el residuo arilo del sustituyente R20 y/o R22 (21 ) no está sustituido y el residuo alquileno del sustituyente R20 y/o R22 (21 ) está sustituido y (9) sustituyentes donde el residuo arilo del sustituyente R y/o R22 (21 ) está sustituido y el residuo alquileno del sustituyente R20 y/o R22 (21 ) está sustituido, donde los sustituyentes del arilo sustituido y los residuos alquileno se seleccionan independientemente, (10) sustituyentes donde en el sustituyente R20 y/o R22 (23), el residuo alquileno está sustituido o el residuo alquilo está sustituido o ambos residuos alquileno y alquilo están sustituidos, y (B) dicho residuo alquilo sustituido de los sustituyentes R20 y/o R22 (3), (15), (19) están independientemente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en : (a) alcoxi (por ej., alcoxi de CrC6, por ej., -OCH3), (b) halo (por ej., F, Cl y Br), (c) haloalquilo (por ej., haloalquilo de CrC6, tal como, por ejemplo, un haloalquilo de CrC6 que tiene uno o más residuos halo seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl y Br, tal como, por ejemplo, -CF3), (d) CN, y (e) arilo (por ej., fenilo); R26 se selecciona del grupo que consiste en: 0) H, (2) arilo (por ej., fenilo), (3) arilo sustituido (por ej., fenilo sustituido), (4) heteroarilo, (5) heteroarilo sustituido, (6) ciclilo (es decir, cicloalquilo, tal como cicloalquilo de C3-C2o y con preferencia cicloalquilo de C3-C10), dicho sustituyente ciclilo (cicloalquilo) comprende anillos monocíclicos y policíclicos sustituidos (por ej., bicíclicos), dichos anillos monocíclicos generalmente comprenden un anillo monocíclico de C3-Ce (por ej., ciclohexilo), y dichos anillos policíclicos (por ej., bicíclicos) generalmente comprenden un anillo bicíclico de C6-C10, los ejemplos de dichos anillos policíclicos incluyen, por ejemplo, decalina y adamantina, (7) ciclilo sustituido (es decir, cicloalquilo sustituido), tal como cicloalquilo de C3-C2o sustituido y con preferencia cicloalquilo de C3-C10 sustituido), dicho sustituyente ciclilo sustituido (cicloalquilo sustituido) comprende anilllos monocíclicos y policíclicos sustituidos (por ej., bicíclicos sustituidos), dichos anillos monocíclicos sustituidos generalmente comprenden un anillo monocíclico de C3-C8 (por ej., ciclohexilo sustituido), y dichos anillos policíclicos sustituidos (por ej., bicíclicos sustituidos) generalmente comprenden un anillo bicíclico de C6-C10, los ejemplos de dichos anilllos policíclicos sustituidos incluyen, por ejemplo, decalina sustituida y adamantina sustituida, (8) arilalquileno- (por ej., arilalquileno de CrC6, tal como, por ejemplo, aril-CH2-, tal como, por ejemplo, íenil-CH2- (es decir, bencilo)), (9) arilalquileno sustituido- (por ej., arilalquileno de C C6 sustituido, tal como , por ejemplo, bencilo sustituido), (10) heteroarilalquileno- (por ej., heteroarilalquileno de CrC6), (1 1) heteroarilalquileno sustituido (por ej., heteroarilalquileno de CrC6 sustituido), (12) heterociclilo (es decir, heterocicloalquilo, tal como un anillo de 3 a 10 miembros), que comprende por lo menos un (por ej., 1 a 3. o 1 a 2 o 1 ) heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en: O, S, y N, tal como, por ejemplo, piperdinilo, (13) heterociclilo sustituido (es decir, heterocicloalquilo sustituido, tal como un anillo de 3 a 10 miembros sustituido, que comprende por lo menos un (por ej., 1 a 3. o 1 a 2 o 1) heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en: O, S, y N, tal como, por ejemplo, piperdinilo sustituido, (14) heterociclil-alquileno- (es decir, heterocicloalquil-alquileno, tal como heterocicloalquil (4 a 20 miembros)-alquileno de CrC8), tal como, por ejemplo, piperidinil-CH2-), (15) heterociclilalquileno sustituido (es decir, heterociclilalquileno sustituido, tal como heterocicloalquil (4 a 20 miembros)-alquileno de C C8 sustituido, tal como, por ejemplo, piperidinil-CH2- sustituido), (16) alquilo (por ej., alquilo de CrC6), y ( 7) alquilo sustituido (por ej., alquilo de d-C6 sustituido y donde: (A) dichos sustituyentes R26 sustituidos (3), (5), (7), (9), (11 ), (13) y (15) están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (a) alquilo (por ej., alquilo de C C6), (b) haloalquilo (por ej., haloalquilo de CrC6), tal como, por ejemplo, un haloalquilo de CrC6 que tiene uno o más residuos halo seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl y Br), (c) halo (por ej., F, Cl y Br), (d) alcoxi (por ej., alcoxi de Ci-C6, por ej., -OCH3), y (e) CN y donde dichos sustituyentes R26 sustituidos incluyen, por ejemplo: (1 ) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R26 (9) está sustituido y el residuo arilo del sustituyente de R26 (9) no está sustituido, (2) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R26 (9) no está sustituido y el residuo arilo del sustituyente R26 (9) está sustituido, (3) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R26 (9) está sustituido y el residuo arilo del sustituyente R26 (9) está sustituido, donde los sustituyentes del arilo sustituido y los residuos alquileno están independientemente seleccionados, (4) sustituyentes donde el residuo heteroarilo del sustituyente R26 (1 1 ) está sustituido y el residuo alquileno del sustituyente R26 (1 1 ) no está sustituido, (5) sustituyentes donde el residuo heteroarilo del sustituyente R26 ( 1 1 ) no está sustituido y el residuo alquileno del sustituyente R26 (1 1 ) está sustituido, (6) sustituyentes donde el residuo heteroarilo del sustituyente R26 (1 1 ) está sustituido y el residuo alquileno del sustituyente R26 (1 1 ) está sustituido, donde los sustituyentes del arilo sustituido y los residuos heterociclenilo se seleccionan independientemente, (7) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R (15) está sustituido y el residuo heterociclilo del sustituyente R26 (15) no está sustituido, (8) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R26 (15) no está sustituido y el residuo heterociclilo del sustituyente R26 (15) está sustituido, y (9) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R26 (15) está sustituido y el residuo heterociclilo del sustituyente R26 (15) está sustituido, donde los sustituyentes del arilo sustituido y los residuos heterociclilo se seleccionan independientemente y (B) dicho sustituyente alqulo R26 sustituido (17) está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (a) haloalquilo (por ej., haloalquilo de CrC6, tal como, por ejemplo, un haloalquilo de C C6 que tiene uno o más residuos halo seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl y Br), (b) halo (por ej., F, Cl y Br), (c) alcoxi (por ej., alcoxi de Ci-C6, por ej., -OCH3), y (d) CN; R28 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) alquileno (tal como alquileno de C Ce o alquileno de d-C2); y (2) alquileno sustituido (tal como alquileno de C Ce sustituido o alquileno de C C2 sustituido); y donde dicho alquileno sustituido está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (a) alquilo (por ej., alquilo de CrC6) , (b) haloalquilo (por ej., haloalquilo de CrC6), tal como, por ejemplo, a haloalquilo de C rC6 que tiene uno o más residuos halo seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl y Br), (c) halo (por ej., F, Cl y Br), (d) alcoxi (por ej., alcoxi de CrC6, por ej., -OCH3), y (e) CN; o R28 está ausente (por ej., cuando R28 es ausente el residuo -R28-O-R30 se convierte en el residuo -O-R30); y R30 se selecciona del grupo que consiste en: d ) H, (2) arilo (por ej., fenilo), (3) arilo sustituido (por ej., fenilo sustituido), (4) heteroarilo, (5) heteroarilo sustituido, (6) ciclilo (es decir, cicloalquilo, tal como cicloalquilo de C3-C2o, y con preferencia un cicloalquilo de C3-C10), dicho sustituyente ciclilo (cicloalquilo) comprende anillos monocíclicos y policíclicos sustituidos (por ej., bicíclicos), dichos anillos monocíclicos generalmente comprenden un anillo monocíclico de C3-C8 (por ej., ciclohexilo), y dichos anillos policíclicos (por ej., bicíclicos) generalmente comprenden un anillo bicíclico de C6-C i o, los ejemplos de dichos anillos policíclicos incluyen, por ejemplo, decalina y adamantina, (7) ciclilo sustituido (es decir, cicloalquilo sustituido), tal como cicloalquilo de C3-C2o sustituido y con preferencia un cicloalquilo de C3-C10 sustituido), dicho sustituyente ciclilo sustituido (cicloalquilo sustituido) comprende anillos monocíclicos y policíclicos sustituidos (por ej., bicíclicos sustituidos), dichos anillos monocíclicos sustituidos generalmente comprenden un anillo monocíclico de C3-C8 (por ej., ciclohexilo sustituido), y dichos anillos policíclicos sustituidos (por ej., bicíclicos sustituidos) generalmente comprenden un anillo bicíclico de C6-Cio, los ejemplos de dichos anillos policíclicos sustituidos incluyen, por ejemplo, decalina sustituida y adamantina sustituida, (8) arilalquileno- (por ej., arilalquileno de C C6), tal como, por ejemplo, ar¡l-CH2-, tal como, por ejemplo, fenil-CH2- (es decir, bencilo)), (9) arilalquileno sustituido - (por ej., arilalquileno de C C6 sustituido tal como, por ejemplo, bencilo sustituido), (10) heteroarilalquileno- (por ej., heteroarilalquileno de C Ce), (11 ) heteroarilalquileno sustituido- (por ej., heteroarilalquileno de C C6 sustituido), (12) heterociclilo (es decir, heterocicloalquilo, tal como un anillo de 3 a 10 miembros), que comprende por lo menos un (por ej., 1 a 3. o 1 a 2 o 1) heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en: O, S, y N, tal como, por ejemplo, piperdinilo, (13) heterociclilo sustituido (es decir, heterocicloalquilo sustituido, tal como un anillo de 3 a 10 miembros sustituido, que comprende por lo menos un (por ej., 1 a 3. o 1 a 2 o 1 ) heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en: O, S, y N, tal como, por ejemplo, piperdinilo sustituido, (14) heterociclil-alquileno- (es decir, heterocicloalquil-alquileno -, tal como heterocicloalquil (4 a 20 miembros)-alquileno de CrC8-, tal como, por ejemplo, piperidinil-CH2-), (15) heterociclilalquileno sustituido (es decir, heterocicloalquil-alquileno sustituido, tal como heterocicloalquil (4 a 20 miembros)-alquileno de C Ce, tal como, por ejemplo, piperidinil-CH2- sustituido), (16) alquilo (por ej., alquilo de CrC6), y (17) alquilo sustituido (por ej., alquilo de C C6 sustituido), y donde: (A) dichos sustituyentes R30 sustituidos (3), (5), (7), (9), (1 1 ), (13) y (15) están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (a) alquilo (por ej., alquilo de C Ce), (b) haloalquilo (por ej., haloalquilo de Ci-C6, tal como, por ejemplo, a haloalquilo de CrC6 que tiene uno o más residuos halo seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl y Br), (c) halo (por ej., F, Cl y Br), (d) alcoxi (por ej., alcoxi de CrC6, por ej., -OCH3), y (e) CN y donde dichos sustituyentes R30 sustituidos incluyen, por ejemplo: (1 ) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R30 (9) está sustituido y el residuo arilo del sustituyente R30 (9) no está sustituido, (2) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R30 (9) no está sustituido y el residuo arilo del sustituyente R30 (9) está sustituido, (3) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R30 (9) está sustituido y el residuo arilo del sustituyente R30 (9) está sustituido, donde los sustituyentes del arilo sustituido y los residuos alquileno están independientemente seleccionados, (4) sustituyentes donde el residuo heteroarilo del sustituyente R30 (1 1 ) está sustituido y el residuo alquileno del sustituyente R30 (1 1 ) no está sustituido, (5) sustituyentes donde el residuo heteroarilo del sustituyente R30 (1 1 ) no está sustituido y el residuo alquileno del sustituyente R30 (1 1 ) está sustituido, (6) sustituyentes donde el residuo heteroarilo del sustituyente R30 (1 1 ) está sustituido y el residuo alquileno del sustituyente R30 (1 1 ) está sustituido, donde los sustituyentes del arilo sustituido y los residuos heterociclenilo se seleccionan independientemente, (7) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R30 (15) está sustituido y el residuo heterociclilo del sustituyente R30 (15) no está sustituido, (8) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R30 (15) no está sustituido y el residuo heterociclilo del sustituyente R30 (15) está sustituido y (9) sustituyentes donde el residuo alquileno del sustituyente R30 (15) está sustituido y el residuo heterociclilo del sustituyente R30 (15) está sustituido, donde los sustituyentes del arilo sustituido y los residuos heterociclilo se seleccionan independientemente seleccionados y (B) dicho sustituyente alquilo R sustituido (17) está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (a) haloalquilo (por ej., haloalquilo de C C6, tal como, por ejemplo, un haloalquilo de C C6 que tiene uno o más residuos halo seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl y Br), (b) halo (por ej., F, Cl y Br), (c) alcoxi (por ej., alcoxi de C C6> por ej., -OCH3), y (d) CN. Los ejemplos del residuo cíclico: incluyen, por ejemplo, Con preferencia, el residuo cíclico: es donde R4, R5 y n son como se describen en la presente para los compuestos de Fórmula 1.0 y las modalidades y ejemplos de los mismos. Los expertos en la técnica apreciarán que el residuo cíclico: incluye el residuo: Los expertos en la técnica también apreciarán que el residuo cíclico: incluye el residuo: De este modo, los ejemplos del residuo cíclico descrito anteriormente, incluyen: Los ejemplos del residuo cíclico descrito anteriormente también incluyen: De este modo, el residuo cíclico preferido: incluye: El residuo cíclico preferido también incluye: El residuo cíclico: es el preferido. Los ejemplos de R1 incluyen pero sin limitación a: H, alquilamino-(por ej., alquilo de Ci-C6-NH-, es decir, en el residuo R1 -NR20R22, R20 es H y R22 es un grupo alquilo (por ej., un grupo alquilo de C C6), y dialquilamino-donde cada residuo se selecciona en forma independiente (por ej., alquilo de CrC6-NH-, donde cada alquilo se selecciona independientemente, es decir, en el residuo R1 -NR20R22, R20 y R22 se seleccionan independientemente de grupos alquilo (por ej., grupos alquilo de C C6 seleccionados independientemente). De este modo, los ejemplos de R1 incluyen por ejemplo, H, NH2, -NH(CH2C6H5) (es decir, -NH-CH2-fenilo), -NHCH3, y -NH(CH3)2. Con preferencia R1 se selecciona del grupo que consiste en: H, -NH2 y -NH-CH2-fenilo. Con preferencia, R2 está ausente, es decir, con preferencia, m es 0. Con preferencia, R3 es alquilo, con más preferencia alquilo de C!-C2 y con mayor preferencia metilo. Con preferencia R4 es H. Con preferencia X es N. Con preferencia A1 es una cadena de dos carbonos y A2 es una cadena de carbonos. Con preferencia, n es 1 y R5 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) aralquilo- (por ej., arilalquilo de CrC6), tal como, por ejemplo, aril-CH2-, tal como, por ejemplo, fenil-CH2- (es decir, bencilo)), (2) heteroarilalquilo (por ej., arilalquilo de C C6), tal como, por ejemplo, heteroaril-CH2-, tal como, por ejemplo, -CH2-indolilo, (por ejemplo, donde el residuo -CH2- está unido a la posición 3 del anillo 1 H-indolilo), (3) arilo (por ej., fenilo), (4) -C(O)OR26 (por ej., -C(O)OCH3), (5) -R28-O-R30 (por ej., -CH2-0-CH2-fenilo), (6) alquilo (por ej., alquilo de C C6, tal como, por ejemplo, alquilo de C C4, tal como, por ejemplo, i-propilo e i-butilo).

Los ejemplos de grupos R5 preferidos, donde n es 1 , son: bencilo, fenilo, -C(0)OCH3, -CH2-O-CH2-fenilo, i-propilo, i-butilo y -CH2indolilo (tal como, por ejemplo, Un grupo R5 más preferido, donde n es 1 , es bencilo (es decir, -CH2-fenilo). En una modalidad de esta invención R1 es H y R5, donde n es 1 , es -CH2-fenilo. En otra modalidad de esta invención R1 es H y R5, donde n es 1 , es i-butilo. En otra modalidad de esta invención R1 es -NH(CH2fenilo) y R5, donde n es 1 , es i-propilo. En otra modalidad de esta invención R1 es -NH2 y R5, donde n es 1 , es ¡-propilo. Con preferencia, A1 representa una cadena de dos carbonos y A2 representa una cadena de dos carbonos (es decir, se forma un anillo de 6 miembros por medio de -A1-X-A2- unido al N). Con preferencia, X es N.

Con preferencia, X es N, y A1 representa una cadena de dos carbonos y A2 representa una cadena de dos carbonos (es decir, se forma un anillo de piperazina por medio de -A1-X-A2- unido al N). En otra modalidad de esta invención, para los compuestos de Fórmula 1.0, R se selecciona del grupo que consiste en : H, H, alquilamino-(por ej., alquilo de CrC6-NH-, es decir, en el residuo R1 -NR20R22, R20 es H y R22 es un grupo alquilo (por ej., un grupo alquilo de C Ce), y dialquilamino-donde cada residuo se selecciona en forma independiente (por ej., alquilo de CrC6-NH donde cada alquilo se selecciona independientemente, es decir, en el residuo R -NR20R22, R20 y R22 se seleccionan independientemente de grupos alquilo (por ej., grupos alquilo de C C6 seleccionados independientemente). Los ejemplos de R1 incluyen, por ejemplo, H, NH2, -NH(CH2C6H5) (es decir, -NH-CH2-fenilo), -NHCH3, y -NH(CH3)2. Los sustituyentes restantes son como se definieron para la fórmula 1.0. En esta modalidad, R1 con preferencia se selecciona del grupo que consiste en: H, -NH2, y -NH-CH2 fenilo. En otra modalidad de esta invención, para los compuestos de Fórmula 1.0, R1 se selecciona del grupo que consiste en: H, H, alquilamino-(por ej., alquilo de CrC6-NH, es decir, en el residuo R1 -NR 0R22, R20 es H y R22 es un grupo alquilo (por ej., un grupo alquilo de C C^), y dialquilamino-donde cada residuo se selecciona en forma independiente (por ej., alquilo de CrC6-NH, donde cada alquilo se selecciona independientemente, es decir, en el residuo R -NR20R22, R20 y R22 se seleccionan independientemente de grupos alquilo (por ej., se seleccionan independientemente de grupos alquilo de CrC6). Los ejemplos de R1 incluyen, por ejemplo, H , NH2, -NH(CH2C6H5) (es decir, -NH-CH2-fenilo), -NHCH3, y -NH(C H3)2. En esta modalidad, R1 con preferencia se selecciona del grupo que consiste en: H, -NH2, y -NH-CH2 fenilo. También en esta modalidad: (1 ) R2 es ausente (es decir m es 0), y (2) R3 se selecciona del grupo que consiste en: halo y alquilo (por ej., alquilo de CrC6, con preferencia alquilo de C C2 y con más preferencia metilo). En otra modalidad de esta invención, para los compuestos de Fórmula 1.0, R se selecciona del grupo que consiste en: H , H , alquilamino-(por ej., alquilo de C C6-NH, es decir, en el residuo R1 -NR20R22, R20 es H y R22 es un grupo alquilo (por ej., un grupo alquilo de Ci -C6), y dialquilamino-donde cada residuo se selecciona en forma independiente (por ej., (alquilo de CrC6-NH, donde cada alquilo se selecciona independientemente, es decir, en el residuo R -N R20R22, R20 y R22 se seleccionan independientemente de grupos alquilo (por ej., grupos alquilo de C C6 seleccionados independientemente). Los ejemplos de R1 incluyen por ejemplo, H, NH2, -NH(CH2C6H5) (es decir, -NH-CH2-fenilo), -NHCH3, y -NH(CH3)2. En esta modalidad, R1 con preferencia se selecciona del grupo que consiste en: H, -NH2, y-NH-CH2fenilo. También en esta modalidad: (1 ) R2 es ausente (es decir m es 0), y (2) R3 se selecciona del grupo que consiste en: halo y alquilo (por ej., alquilo de C C6, con preferencia alquilo de C C y con más preferencia metilo) y (3) A1 es una cadena de dos carbonos y A2 es una cadena de dos carbonos.

En otra modalidad de esta invención, para los compuestos de Fórmula 1.0, R1 se selecciona del grupo que consiste en: H, H, alquilamino-(por ej., alquilo de Ci-C6-NH, es decir, en el residuo R1 -NR20R22, R20 es H y R22 es un grupo alquilo (por ej., un grupo alquilo de CrC6), y dialquilamino-donde cada residuo se selecciona en forma independiente (por ej., alquilo de Ci-C6-NH, donde cada alquilo se selecciona independientemente, es decir, en el residuo R -NR 0R22, R20 y R22 se seleccionan independientemente de grupos alquilo (por ej., grupos alquilo de CrC6 seleccionados independientemente)). Los ejemplos de R1 incluyen por ejemplo, H, NH2, -NH(CH2C6H5) (es decir, -NH-CH2-fenilo), -NHCH3, y -NH(CH3)2. En esta modalidad, R1 con preferencia se selecciona del grupo que consiste en: H, -NH2, y -NH-CH2fenilo. También en esta modalidad: R2 es ausente (es decir m es 0), y (2) R3 se selecciona del grupo que consiste en: halo y alquilo (por ej., alquilo de C C6, con preferencia alquilo de d-C2 y con más preferencia metilo) y (3) A1 es una cadena de dos carbonos y A2 es una cadena de dos carbonos y (4) X es N. En otra modalidad de esta invención, para los compuestos de Fórmula 1.0, R se selecciona del grupo que consiste en: H, H, alquilamino-(por ej., alquilo de C C6-NH, es decir, en el residuo R1 -NR20R22, R20 es H y R22 es un grupo alquilo (por ej., un grupo alquilo de C C6)), y dialquilamino-donde cada residuo se selecciona en forma independiente (por ej., alquilo de C C6-NH, donde cada alquilo se selecciona independientemente, es decir, en el residuo R1 -NR20R22, R20 y R22 se seleccionan independientemente de grupos alquilo (por ej., grupos alquilo de CrC6 seleccionados independientemente)). Los ejemplos de R1 incluyen por ejemplo, H, NH2, -NH(CH2C6H5) (es decir, -NH-CH2-fenilo), -NHCH3> y -NH(CH3)2. En esta modalidad, R1 con preferencia se selecciona del grupo que consiste en: H, -NH2, y -NH-CH2fenilo. También en esta modalidad: R2 es ausente (es decir m es 0), y (2) R3 se selecciona del grupo que consiste en: halo y alquilo (por ej., alquilo de CrC6, con preferencia alquilo de C C2 y con más preferencia metilo) y (3) A1 es una cadena de dos carbonos y A2 es una cadena de dos carbonos y (4) X es N,, (5) n es 1 , y (6) R5 se selecciona del grupo que consiste en: (a) aralquilo- (por ej., arilalquilo de C C6 tal como, por ejemplo, aril-CH2-, tal como, por ejemplo, fenil-CH2- (es decir, bencilo)), (b) heteroarilalquilo (por ej., arilalquilo de C Ce) tal como, por ejemplo, heteroaril-CH2-, tal como, por ejemplo, -CH2-indolilo, (por ejemplo, donde el residuo -CH2- está unido en la posición 3 del anillo 1 H-indolilo), (c) arilo (por ej., fenilo), (d) -C(0)OR26 (por ej., -C(O)OCH3), (e) -R28-0-R30 (por ej.,-CH2-O-CH2-fenilo), (f) alquilo (por ej., alquilo de Ci-C6, tal como, por ejemplo, alquilo de Ci-C4, tal como, por ejemplo, i-propilo e i-butilo). En esta modalidad, R5 es con preferencia bencilo, fenilo, -C(O)OCH3, -CH2-O-CH2-fenilo, i-propilo, i-butilo y -CH2indolilo (tal como, por ejemplo, También, en esta modalidad, un grupo R5 preferido es bencilo (es decir, -CH2-fenilo). Esta modalidad incluye los compuestos donde: R es H y R5 es -CH2-fenilo. Esta modalidad también incluye a los compuestos donde R1 es H y R5 es i-butilo. Esta modalidad también incluye a los compuestos donde R1 es -NH(CH2fenil) y R5 es i-propilo. Esta modalidad también incluye a los compuestos donde R1 es -NH2 y R5 es i-propilo. Otra modalidad de los compuestos de Fórmula 1.0 se refiere a los compuestos de Fórmula 1.1 : o sus sales aceptables para uso farmacéutico; donde R1, R2, R3, R4, R5, m y n son como se definieron para los compuestos de Fórmula 1.0 y las modalidades y ejemplos de los mismos. De este modo, otra modalidad de esta invención se refiere a los compuestos de Fórmula 1.1 donde: R1 se selecciona del grupo que consiste en: H, H, alquilamino- (por ej., alquilo de CrC6-NH-, es decir, en el residuo R1 -NR20R22, R20 es H y R22 es un grupo alquilo (por ej., un grupo alquilo de C C6), y dialquilamino- donde cada residuo se selecciona en forma independiente (por ej., alquilo de Ci-C6-NH-, donde cada alquilo se selecciona independientemente, es decir, en el residuo R1 NR20R22, R20 y R22 se seleccionan independientemente de grupos alquilo (por ej..grupos alquilo de C C6 seleccionados independientemente)). Los ejemplos de R1 incluyen por, por ejemplo, H, NH2) -NH(CH2C6H5) (es decir, -NH-CH2-íenilo), -NHCH3, y -NH(CH3)2. Los sustituyentes restantes son como de definieron para la fórmula 1 .0. En esta modalidad, R con preferencia se selecciona del grupo que consiste en: H, -NH2, y -NH-CH2 fenilo. Otra modalidad de esta invención se refiere a los compuestos de Fórmula 1 .1 donde: R se selecciona del grupo que consiste en: H, H, alquilamino- por ej., alquilo de CrC6-NH-, es decir, en el residuo R1 -NR20R22, R20 es H y R22 es un grupo alquilo (por ej., un grupo alquilo de Ci-C6), y dialquilamino- donde cada residuo se selecciona en forma independiente (por ej., alquilo de CrC6-NH-, donde cada alquilo se selecciona independientemente, es decir, en el residuo R NR20R22, R20 y R22 se seleccionan independientemente de grupos alquilo (por ej., grupos alquilo de d-C6 seleccionados independientemente)). Los ejemplos de R1 incluyen, por ejemplo, H, NH2, -NH(CH2C6H5) (es decir, -NH-CH2-fenilo), -NHCH3, y -NH(CH3)2. En esta modalidad, R1 con preferencia se selecciona del grupo que consiste en: H, -NH2, y -NH-CH2 fenilo. También en esta modalidad: (1 ) R2 está ausente (es decir m es 0), y (2) R3 se selecciona del grupo que consiste en: halo y alquilo (por ej., alquilo de CrC6, con preferencia alquilo de C C2 y con más preferencia metilo).

Otra modalidad de esta invención se refiere a los compuestos de Fórmula 1.1 donde: R1 se selecciona del grupo que consiste en: H, H, alquilamino- (por ej., alquilo de CrC6-NH-, es decir, en el residuo R -NR20R22, R20 es H y R22 es un grupo alquilo (por ej., un grupo alquilo de C C6) y dialquilamino- donde cada residuo se selecciona en forma independiente (por ej., alquilo de C C6-NH-, donde cada alquilo se selecciona independientemente, es decir, en el residuo R1 NR20R22, R20 y R22 se seleccionan independientemente de grupos alquilo (por ej., grupos alquilo de CrC6 seleccionados independientemente)). Los ejemplos de R1 incluyen, por ejemplo, H, NH2, -NH(CH2C6H5) (es decir, -NH-CH2-fenilo), -NHCH3, y -NH(CH3)2. En esta modalidad, R1 con preferencia se selecciona del grupo que consiste en: H, -NH2, y -NH-CH2 fenilo. También en esta modalidad: (1 ) R2 está ausente (es decir m es 0), y (2) R3 se selecciona del grupo que consiste en: halo y alquilo (por ej., alquilo de CrC6, con preferencia alquilo de C C2 y con más preferencia metilo), (3) n es 1 , y (4) R5 se selecciona del grupo que consiste en: (a) aralquilo- (por ej., arilalquilo de C C6)-, tal como , por ejemplo, aril-CH2-, tal como, por ejemplo, fenil-CH2- (es decir, bencilo)), (b) heteroarilalquilo (por ej., arilalquilo de CrC6), tal como, por ejemplo, heteroaril-CH2-, tal como, por ejemplo, -CH2-indolilo, (por ejemplo, donde el residuo -CH2- está unido en la posición 3 del anillo 1 H-indolilo), (c) arilo (por ej., fenilo), (d) -C(O)OR26 (por ej., -C(O)OCH3), (e) -R28-O-R30 (por ej., -CH2-0-CH2-fenilo), (f) alquilo (por ej., alquilo de CrC6> tal como, por ejemplo, alquilo de C1-C4, tal como, por ejemplo, i-propilo e i-butilo). En esta modalidad, R5 es con preferencia bencilo, fenilo, -C(O)OCH3, -CH2-O-CH2-fenilo, i-propilo, i-butilo y -CH2indolilo (tal como , por ejemplo, También en esta modalidad, un grupo R5 preferido es bencilo (es decir, -CH2-fenilo). Esta modalidad incluye a los compuestos donde: R1 es H y R5 es -CH2-fenilo. Esta modalidad también incluye a los compuestos donde R1 es H y R5 es i-butilo. Esta modalidad también incluye a los compuestos donde R es -NH(CH2fenilo) y R5 es i-propilo. Esta modalidad también incluye a los compuestos donde R1 es -NH2 y R5 es i-propilo. Los compuestos de Fórmula 1 .0 están con preferencia purificados en un grado adecuado para uso como sustancia activa para uso farmacéutico. O sea, los compuestos de Fórmula 1.0 pueden tener una pureza de 95 % p o más (que excluye a los adyuvantes tales como los vehículos , solventes, etc. aceptables para uso farmacéutico, que se usan en la formulación del compuesto de fórmula 1 .0 en forma convencional, tal como una pastilla, cápsula, solución IV, etc. adecuada para la administración a un paciente). Con más preferencia, la pureza debe ser 97 % p o aún más preferencia 99 % p o más. Un compuesto purificado de Fórmula 1 .0 incluye un isómero único que tiene una pureza, como se discutió anteriormente, de 95 % p o más, 97 % p o más, o 99 % p o más, como se discutió anteriormente. Por ejemplo, el compuesto purificado de Fórmula 1 .0 puede incluir un compuesto de Estructura A (anterior) que tiene una pureza de 95 % p o más, 97 % p o más, o 99 % p o más. Alternativamente, el compuesto purificado de Fórmula 1 .0 puede incluir una mezcla de isómeros, cada uno de los cuales tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula 1 .0, donde la proporción de impureza (es decir, compuestos u otros contaminantes, excluyendo a los adyuvantes como se describió anteriormente) es 5 % p o menos, 3 % p o menos, o 1 % p o menos. Por ejemplo, el compuesto purificado de Fórmula 1 .0 puede ser una mezcla isomérica de los compuestos de la Fórmula 1 .0 donde la relación de las proporciones de los dos isómeros es de aproximadamente 1 :1 , y la proporción combinada de los dos isómeros es de 95 % p o más , 97 % p o más , o 99 % p o más. Los compuestos de Fórmula 1 .0, o sales, solvatos o ásteres aceptables para uso farmacéutico de los mismos, se pueden administrar en cualquier forma adecuada por ej., sola o en combinación con un vehículo, excipiente o diluyente aceptable para uso farmacéutico en una composición farmacéutica, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. Los compuestos de Fórmula 1 .0, o sales, solvatos o ésteres aceptables para uso farmacéutico de los mismos, se pueden administrar por vía oral o parenteral, que incluye las vías de administración intravenosa, intramuscular, interperitoneal, subcutánea, rectal, o tópica.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de fórmula 1 .0, o una sal, éster o solvato aceptable para uso farmacéutico de los mismos puede estar en forma adecuada para la administración oral, por ej., como comprimidos, pastillas, cápsulas, pildoras, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, jarabes o elixires. Las composiciones orales se pueden preparar por cualquier método farmacéutico convencional y también puede contener agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. La cantidad de compuesto de fórmula 1 .0, o una sal, éster o solvato aceptable para uso farmacéutico de los mismos, administrada a un paciente puede ser determinada por un médico sobre la base de la edad, peso y respuesta del paciente, además de la gravead de la afección tratada. Por ejemplo, la cantidad de compuesto de fórmula 1 .0, o o una sal, éster o solvato aceptable para uso farmacéutico de los mismos, administrada al paciente puede variar de aproximadamente 0.1 mg/kg peso corporal por día a aproximadamente 60 mg/kg/d, con preferencia aproximadamente 0.5 mg/kg/d a aproximadamente 40 mg/kg/d. Los compuestos de Fórmula 1 .0, o sales, solvatos o ésteres aceptables para uso farmacéutico de los mismos, también se puede administrar en combinación con otros agentes terapéuticos. Por ejemplo uno o más los compuestos de la Fórmula 1 .0, o sales, solvatos o ésteres aceptables para uso farmacéutico de los mismos, se puede administrar con uno o más ingredientes activos adicionales seleccionados del grupo que consiste en un segundo inhibidor de cinasa, un modulador del receptor de estrógeno, un modulador del receptor de andrógeno, un modulador del receptor retinoide, un agente citotóxico, un inhibidor de prenil-proteína transferasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la proteasa de VIH, un inhibidor de transcriptasa reversa, un inhibidor de angiogénesis, un inhibidor de la resistencia a múltiples fármacos inherentes, u agente anti-emético, un agente útil para el tratamiento de la anemia, un agente útil para el tratamiento de la neutropenia, y un fármaco que mejora la respuesta inmunológica. Los ejemplos de tales componentes activos adicionales se pueden hallar en Cáncer Principies y Practice of Qncoloqy, V.T. Devita y S. Hellman (Eds.), 6,h Ed. (February 15, 2001 ), Lippincott Williams & Wilkins, Publ. Los "moduladores del receptor de estrógeno" se refieren a los compuestos que interfieren o inhiben la unión del estrógeno al receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de moduladores del receptor de estrógeno incluyen pero sin limitación a, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381 , LY1 17081 , torremifeno, fulvestrant, 4-[7-(2,2-dimetil-1 -oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1 -piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1 -benzopiran-3-il]-fenil-2,2-dimetilpropanoato, 4,4'-dihidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenil-hidrazona, y SH646. Los "moduladores del receptor de andrógeno" se refieren a los compuestos que interfieren o inhiben la unión del andrógeno al receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de moduladores del receptor de andrógeno incluyen pero sin limitación a íinasterida y otros inhibidores de 5a-reductasa, nilutamida, tlutamida, bicalutamida, liarozol y acetato de abiraterona. Los "moduladores del receptor de retinoide" se refieren a los compuestos que interfieren o inhiben la unión de retinoides al receptor, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de moduladores de tales moduladores del receptor del retinoide incluyen pero sin limitación a bexaroteno, tretinoína, ácido 13-cis-retinóico, ácido 9-cis-retinóico, a-difluorometilornitina, ILX23-7553,trans-N-(4'-hidroxifenil)retinamida, y N-4-carboxifenilretinarnida. Los "agentes citotóxicos/citostáticos" se refieren a los compuestos que causan la muerte celular o inhiben la proliferación celular principalmente por interferencia directa en el funcionamiento celular o inhiben o interfieren la miosis celular, que incluyen pero sin limitación a los agentes alquilantes, factores de necrosis tumoral, intercalantes, compuestos activables por hipoxia, inhibidores de microtúbulo/agentes estabilizantes de microtúbulos, inhibidores de cinesinas mitóticas, anti-metabolitos; modificadores de la respuesta biológica; agentes terapéuticos hormonales/anti-hormonales, factores de crecimiento hematopoyéticos, agentes terapéuticos dirigidos a anticuerpos monoclonales e inhbidores de topoisomerasa. Los ejemplos de agentes citotóxicos incluyen pero sin limitación a, sertenef, cachectina, ¡fosfamida, tasonermin, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatino, oxaliplatino, temozolomida, heptaplatino, estramustina, tosilato de improsulfan, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatino, irofulven, dexifosfamida, cis-aminodicloro(2-metil-p¡r¡d¡na)platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloruro de (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1 ,6-diamina)-mu-[diamina-platino(H)]bis[diam¡na(cloro)platino(ll)], diarizidinilspermina, trióxido arsénico, 1 -(11 -dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, zorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarrubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplaston, 3'-deamino-3'-morfolino-13-deoxo-10-hidroxicarminomicina, annamicina, galarrubicina, elinafide, MEN10755, y 4-demetoxi-3-deamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorrubicina (ver WO 00/50032). Los "agentes antiproliterativos" incluyen pero sin limitación a oligonucléotidos de ARN y ADN antisentido tales como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 , y INX3001 , y antimetabolitos tales como enocitabina, carmofur, tegaíur, pentostatin, doxifluridina, trimetrexate, fludarabina, capecitabina, galocitabina, citarabina ocfosfato, hidrato de fosteabine sódica, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurin, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2'-deoxi-2'-metilidenecitidina, 2'-fluorometilen-2'- deoxicitidina.N-[5-(2)3-dihidro-benzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea,N6-[4-deoxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-L-glicero-B-L-mano-heptopiranosil] adenina, aplidina, ecteinascidin, troxacitabina, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4, 6,7,8-tetrahidro-3H-pirimidino[5,4-b][1 ,4)tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-L-glutámico, aminopterina, 5-flurouracilo, alanosina, ácido 1 1 -acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1 ,11 -diazatetraciclo(7.4.1 ,0,0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-il acético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, 2'-ciano-2'-deoxi-N4-palmitoil-1 -B-D-arabinofuranosilcitosina,3-aminopiridin-2-carboxaldehido-tiosemicarbazona y trastuzumab. Los "inhibidores de prenil-proteína transferasa" se refieren a los compuestos que inhiben a una o cualquier combinación de las enzimas prenil-protein transferasa, que incluyen pero sin limitación a farnesil-proteína transferasa (FPTasa), geranilgeranil-proteína transferasa tipo I (GGPTasa-l), y geranilgeranil-proteína transferasa tipo-ll (GGPTasa-ll, también llamada Rab GGPTasa). Los ejemplos de compuestos inhibidores de prenil-proteína transferasa incluyen (+)-6-[amino(4-clorofenil)(1 -metil-IH-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-l-metil-2(1 H)-quinolinona, (-)-6-[amino(4-clorofenil)(1 -metil-(1 H)-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1 -metil-2(1 H)-quinolinona, (+)-6-[amino(4-clorofenil)(1 -metil-IH-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-l-metil-2(IH)-quinolinona, 5(S)-n-butil-1-(2,3-dimetilfenil)-4-[1 -(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, (S)-1 -(3-clorofenil)-4-[1 -(4-cianobencil)-5-imidazolilmetil]-5-[2-(etansulfonil)metil)-2-piperazinona, 5(S)-n-Butil-1 -(2-metilfenil)-4-[1 -(4-cianobencilo )-5-imidazolilmetil]-2-piperazinona, 1 -(3-clorofenil)-4-[1 -(4-cianobencil)-2-metil-5-imidazo ilmetil]-2-piperazinona, 1 -(2,2-difeniletil)-3-[N-(1 -(4-cianobencilo )-IH-imidazol-5-iletil)carbamoil]piperidina, 4-{5-[4-hidrox¡metil-4-(4-cloropiridin-2-ilmetil)-piperidin-1 -ilmetil]-2-metilimidazol- 1 -ilmetiljbenzonitrilo, 4-15-[4-hidroximetil-4-(3-clorobencil)-piperidin-1-ilmetil]- 2-mettlimidazol-1 -ilmetil} benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-piridin-1 -il)bencilo ]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(5-cloro-2-oxo-2H-[1 ,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H-imidazol-4-ilmetil}benzonitrilo, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-[1 ,2']bipindin-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1 , 6,9,12Joxatriaza-ctclooctadecine-9-carbonitrilo, 19,20-dihidro-19-oxo-5H,17H-18,21 -etano-6, 10:12,16-dimeteno-22H-imidazo[3,4-h][1 ,8,1 ,14]oxatriazacicloeicosino-9-carbonitrilo y ()- 19,20-dihidro-3-metil-19-oxo-5H-18,21 -etano-12,14-eteno-6,10-meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k][1 ,6,9, 2]oxa-triazaciclooctadecino-9-carbonitnlo. Otros ejemplos de inhibidores de prenil-proteína transferasa se pueden hallar en las siguientes publicaciones y patentes: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701 , WO 97/23478, W097/38665, WO98/28980, WO 98/291 19, WO 95/32987, Patente Estadounidense No. 5,420,245, Patente Estadounidense No. 5,523,430, Patente Estadounidense No. 5,532,359, Patente Estadounidense No. 5,510,510, Patente Estadounidense No. 5,589,485, Patente Estadounidense No. 5,602,098, Publicación de Patente Europea. 0 618 221 , Publicación de Patente Europea. 0 675 1 12, Publicación de Patente Europea 0 604 181 , Publicación de Patente Europea. 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/1 1917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, Patente Estadounidense No. 5,661 ,152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO95/25086, WO96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO96/2 701 , WO 96/21456, WO96/22278, WO 96/2461 1 , WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, Patente Estadounidense No. 5,571 ,792, WO 96/17861 , WO96/33159, WO96/34850, WO 96/34851 , WO 96/30017, WO 96/3001 8, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31 1 1 1 , WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501 , WO 97/00252, WO97/03047, WO97/03050, WO97/04785, WO97/02920, WO97/17070, WO97/23478, WO97/26246, WO97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, y Patente Estadounidense No. 5,532,359. Para un ejemplo o un ejemplo del papel del inhibidor de la prenil-proteína transferasa sobre la angiogénesis ver European J. of Cáncer, Vol. 35, No. 9, pp.1394-1401 (1999). Los "inhibidores de HMG-CoA reductasa" se refiere a los inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa. Los compuestos que tienen actividad inibitoria para HMG-CoA reductasa se pueden identificar fácilmente por medios de los ensayos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, ver los ensayos descritos o mencionados en la Patente Estadounidense 4,231 ,938 en la col. 6, y WO 84/02131 en las páginas 30-33. Los términos "inhibidor de HMG-CoA reductasa" e "inhibidor de HMG-CoA reductasa" tiene el mismo significado cuando se usa en la presente. Los ejemplos de inhibidores de HMG-CoA reductasa que se pueden usar incluyen pero sin limitación a lovastatina (MEVACOR®; ver Patentes Estadounidenses Nos. 4,231 ,938, 4,294,926 y 4,319,039), simvastatina (ZOCOR®; ver Patentes Estadounidenses Nos. 4,444,784, 4,820,850 y 4,916,239), pravastatina (PRAVACHOL®; ver Patentes Estadounidenses Nos. 4,346,227, 4,537,859, 4,410,629, 5,030,447 y 5,180,589), fluvastatina (LESCOL®; ver Patentes Estadounidenses Nos. 5,354,772, 4,91 1 ,165, 4,929,437, 5,189,164, 5,1 18,853, 5,290,946 y 5,356,896), atorvastatina (LIPITOR®; ver Patentes Estadounidenses Nos. 5,273,995, 4,681 ,893, 5,489,691 y 5,342,952) y cerivastatina (también conocida como rivastatina y BAYCHOL®; ver Patente Estadounidense No 5,177,080). Las fórmulas estructurales de estas e inhibidores de HMG-CoA reductasa adicionales que se pueden usar en los presentes métodos se describen en la página 87 de M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, páginas 85-89 (5 de febrero de 1996) y Patentes Estadounidenses Nos. 4,782,084 y 4,885,314. El término inhibidor de HMG-CoA reductasa como se usa en la presente incluye a todos las formas de lactona y ácidos abiertos aceptables para uso farmacéutico (es decir, cuando el anillo de lactona se abre para formar el ácido libre) además de las formas de sal y éster de los compuestos que tienen actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa y por consiguiente el uso de tales sales, ésteres, formas lactona y ácido abierto está incluido en el alcance de esta invención. En los inhibidores de HMG-CoA reductasa cuando puede existir una forma de ácido abierto, las formas de sal y éster con preferencia se pueden formar a partir del ácido abierto y todas estas formas se incluyen en el significado del término "inhibidor de HMG-CoA reductasa". Los "inhibidores de la angiogénesis" se refieren a los compuestos que inhiben la formación de nuevos vasos sanguíneos, independientemente del mecanismo. Los ejemplos de inhibidores de la angiogénesis incluyen pero sin limitación a, inhibidores de la tirosina cinasa, tales como inhibidores de los receptores de tirosina cinasa Flt-1 (VEGFR1 ) y Flk-I/KDR (VEGFR2), inhibidores de los factores de crecimiento derivados de epidermis, derivado de fibroblastos, o derivados de plaquetas, inhibidores de MMP (matriz de metaloproteasa), bloqueantes de integrina, interferón-a, interleucina-12, polisulfato de pentosan, inhibidores de ciclooxigenasa, que incluyen antiinflamatorios no esteroides (NSAID) como aspirina e ibuprofeno además de los inhibidores selectivos de ciclooxigenasa 2 como celecoxib y rofecoxib (PNAS, Vol. 89, p. 7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475(1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, p. 573 (1990); Anat. Rec, Vol. 238, p. 68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, p. 83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, p. 76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p. 107 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p. 105 (1997); Cáncer Res. , Vol. 57, p. 1625 (1997); Cell, Vol. 93, p. 705 (1998); Intl. J. Mol. Med. , Vol. 2, p. 715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p. 9116 (1999)), antiinflamatorios esteroides (tales como corticoides, mineralocorticoides, dexametaona, prednisona, prednisolona, metilpred, betametasona), carboxiamidotriazol, combretastatina A-4, escualamina, 6-O-cloroacetil-carbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponina-1 , antagonistas de angiotensina II (ver Fernandez et al. , J. Lab. Clin. Med. 105: 141 -145 (1985)), y anticuerpos para VEGF (ver, Nature Biotechnology, Vol. 17, pp. 963-968 (October 1999); Kim et al., Nature, 362, 841 -844 (1993); WO 00/44777; y WO 00/6 186). Otros agentes terapéuticos que modulan o inhiben la angiogénesis y también se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes que modulan o inhiben la coagulación y sistemas fibrinolíticos (ver revisión en Clin. Chem. La. Med. 38: 679-692 (2000)). Los ejemplos de tales agentes que modulan o inhiben la coagulación y vías de íibrinólisis incluyen pero sin limitación a, heparina (ver Thromb. Haemost. 80:10-23 (1998)), heparina de bajo peso molecular e inhibidores de carboxipeptidasa U (también conocido como inhibidor de la íibrinólisis activable por trombina activa [TAFIa]) (ver Thrombosis Res. 101 : 329-354 (2001 )). Los inhibidores de TAFIa han sido descritos en la Patente Estadounidense Ser. Nos. 60/310,927 (presentada el 8 de agosto de 2001 ) y 60/349,925 (presentada el 8 de enero de 2002). Un "inhibidor de resistencia a múltiples fármacos inherentes" (MDR-por sus siglas en inglés), en particular el MDR asociado con altos niveles de expresión de proteínas transportadores puede incluir por ejemplo, a los inhibidores de p-glicoproteína (P-gp), tal como LY335979, XR9576, OC144-093, R101922, VX853 y PSC833 (valspodar). Los "agentes anti-eméticos" pueden incluir por ejemplo, antagonistas del receptor de neurocinina-1 , antagonistas del receptor de 5HT3, tal como ondansetron, granisetron, tropisetron y zatisetron, agonistas del receptor de GABAB, tales como baclofen, un corticoide tal como Decadron (dexametasona), Kenalog, Aristocort, Nasalide, Preferid, Benecorten u otros como los descritos en las Patentes Estadounidenses Nos. 2,789,1 18, 2,990,401 , 3,048,581 , 3,126,375, 3,929,768, 3,996,359, 3,928,326 y 3,749,712, un antidopaminérgico, tal como las fenotiazinas (por ejemplo proclorperazina, flufenazina, tioridazina y mesoridazina), metoclopramida o dronabinol.

Los "agentes del tratamiento de la anemia" incluyen, por ejemplo, un activador del receptor de electropoyesis continua (tal como epoetina alfa). Un "agente útil para el tratamiento de la neutropenia" puede incluir, por ejemplo, un factor de crecimiento hematopoyético que regula la producción y la función de los neutrófilos tales como un factor estimulante de colonia de granulocitos humanos, (G- CSF). Los ejemplos de G-CSF incluyen filgrastim. Un "fármaco que mejora la respuesta inmunológica" puede incluir, por ejemplo, levamisol, isoprinosina y Zadaxin. Los compuestos de esta invención también pueden ser útiles en combinación (administrados juntos o en forma secuencial) con uno o más de los tratamientos anticancerosos tales como terapia de radiación y/o uno o más agentes anticancerosos seleccionados del grupo que consiste en agentes citostáticos, agentes citotóxicos (tales como, por ejemplo, pero sin limitación a, agentes interactivos con el ADN (tales como cisplatino o doxorrubicina)); taxanos (por ej. taxotere, taxol); inhibidores de topoisomerasa II (tales como etopósido); inhibidores de topoisomerasa I (tales como irinotecan (o CPT-1 1 ), camptostar, o topotecan); agentes que ¡nteractúan con la tubulina (tal como paclitaxel, docetaxel o los epotilones); agentes hormonales (tales como tamoxifeno); inhibidores de timidilato sintasa (tales como 5-fluorouracilo); anti-metabolitos (tales como metoxtrexate); agentes alquilantes (tales como temozolomida (TEMODAR™ de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), ciclofosfamida); inhibidores de farnesil proteína transferasa (tales como, SARASARI (4-[2-[4-[(1 1 R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,1 1 -dihidro-5H-benzo[5,6]-ciclohepta[1 ,2-b]piridin-1 1 -il-]-1 -piperid¡nil]-2-oxoetil]-1 -piperidincarboxamida o SCH 66336 de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), tipifarnib (Zarnestra® o R1 15777 de Janssen Pharmaceuticals), L778.123 ( un inhibidor de famesil proteína transferasa de Merck & Company, Whitehouse Station, New Jersey), BMS 214662 (un inhibidor de famesil proteína transferasa de Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, New Jersey); inhibidores de la transducción de señal (tal como, Iressa (de Astra Zeneca Pharmaceuticals, England), Tarceva (inhibidores de EGFR cinasa), anticuerpos al EGFR (por ej., C225), GLEEVEC™ (inhibidor de C-abl cinasa de Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, New Jersey); interferones tales como, por ejemplo, intrón (de Schering-Plough Corporation), Peg-lntron (de Schering-Plough Corporation); combinaciones de terapia hormonal; combinaciones de aromatasa; ara-C, adriamicina, citoxan y gemcitabina. Otros agentes anticancerosos (también conocidos como antineoplásicos) incluyen pero sin limitación a mostaza de Uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucilo, Pipobroman, Trietilenmelamina, Trietilenetiofosoforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de fludarabina, oxaliplatino, leucovirino, oxaliplatino (ELOXATIN™ de Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals, France), Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirrubicina, Idarrubicina, Mitrqamicina, Deoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Tenipósido 17 -Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, prorpionato de dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Acetato de Medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida, Torremifeno, goserelina, Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbene, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, o Hexametilmelamina. Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos que se describen a continuación. Los Compuestos de esta invención también se ejemplifican en los siguientes ejemplos, tales ejemplos no se deben interpretar como limitación del alcance de la descripción. Las vías mecanísticas alternativas y las estructuras análogas dentro del alcance de la invención pueden ser evidentes para los expertos en la técnica.

ESQUEMA 1 Los compuestos de la Fórmula 1 se pueden convertir en los compuestos de la Fórmula 3 por el tratamiento con 2,5-dicloropirazina 2 en presencia de una base, tal como diisopropiletilamina. Los compuestos de la Fórmula 3 se pueden convertir en los compuestos de la Fórmula 5 por tratamiento con los compuestos de la Fórmula 4 (A es indazolilo ; M se selecciona entre B(OH)2, B(pinacolilo), SnMe3 y SnBu3) en presencia de un catalizador de paladio, tal como Pd(dppf)CI2, Pd(PPh3)4 y Pd(dba)3/P(o-Tol)3, y aditivo, tal como carbonato de potasio y trietilamina. Los compuestos de la Fórmula 5 se pueden convertir en los compuestos de la Fórmula 6 por el tratamiento con ácido trifluoroacético.

ESQUEMA 2 Los compuestos de la Fórmula 1 se pueden convertir a los compuestos de la Fórmula 8 por el tratamiento con 2-amino-3,5- dibromopirazina 7 en presencia de una base, tal como diisopropiletilamina. Los compuestos de la Fórmula 8 se pueden convertir a los compuestos de la Fórmula 9 por el tratamiento con los compuestos de la Fórmula 4 (A es indazolilo; M se selecciona entre B(OH)2, B(pinacolil), SnMe3 y SnBu3) en presencia de un catalizador de paladio, tal como Pd(dppí)Cl2, Pd(PPh3)4 y Pd2(dba)3/P(o-Tol)3, y aditivo, tal como carbonato de potasio y trietilamina. Los compuestos de la Fórmula 9 se pueden convertir a los compuestos de la Fórmula 10 por el tratamiento con ácido trifluoroacético.

ESQUEMA 3 Los compuestos de la Fórmula 9 se pueden convertir a los compuestos de la Fórmula 11 por el tratamiento con R'-Br en presencia de una base, tal como LiHMDS. Los compuestos de la Fórmula 11 se pueden convertir a los compuestos de la Fórmula 12 por el tratamiento con ácido trifluoroacético. En el Esquema 3, R' se selecciona del grupo que consiste en: alquilo, (carbociclil)alquilo (es decir, cicloalquilo), (aril)alquilo (es decir, arilalquilo), (heterociclil)alquilo (es decir, heterocicloalquilo) y (heteroaril)alquilo (es decir, heteroarilalquilo).

ESQUEMA 4 Los compuestos de la Fórmula 11 se pueden convertir a los compuestos de la Fórmula 13 por el tratamiento con R"-Br en presencia de una base, tal como LiHMDS. Los compuestos de la Fórmula 13 se pueden convertir a los compuestos de la Fórmula 14 por el tratamiento con ácido tritluoroacético. En el Esquema 4, R" se selecciona del grupo que consiste en: alquilo, (carbociclil)alquilo (es decir, cicloalquilo), (aril)alquilo (es decir, arilalquilo), (heterociclil)alquilo (es decir, heterocicloalquilo) y (heteroaril)alquilo (es decir, heteroarilalquilo-).

ESQUEMA 4a Los compuestos de la Fórmula 15 se pueden convertir a los compuestos de la Fórmula 17 por el tratamiento con los compuestos de la Fórmula 16 (por ejemplos ver Heterocvcles (1990), 31 (9), 1647-1653 y J, Chem. Soc. (1956), 2131 -2135). Los compuestos de la Fórmula 17 se pueden convertir a los compuestos de la Fórmula 18 por el tratamiento con oxicloruro de fósforo. Los compuestos de la Fórmula 18 se pueden convertir a los compuestos de la Fórmula 19 por el tratamiento con los compuestos de la Fórmula 1 en presencia de una base, tal como diisopropiletilamina. Los compuestos de la Fórmula 19 se pueden convertir a los compuestos de la Fórmula 20 por el tratamiento con ácido trif luoroacético.

ESQUEMA 5 El compuesto de fórmula 21 se puede convertir al Compuesto de fórmula 22 por el tratamiento con bromuro de bencilo en presencia de hidruro de sodio. El compuesto de fórmula 22 se puede convertir a los compuestos de la Fórmula 23 por el tratamiento con R5-Br en presencia de una base tal como LDA. Los compuestos de la Fórmula 23 se pueden convertir a los compuestos de la Fórmula 24 por hidrogenación en presencia de un catalizador Pd/C. En el Esquema 5, R5 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo, (carbociclil)alquilo (es decir, cicloalquilo), (aril)alquilo (es decir, arilalquilo), (heterociclil)alquilo (es decir, heterocicloalquilo) y (heteroaril)alquilo (es decir, heteroarilalquilo).

ESQUEMA 6 Los compuestos de la Fórmula 23 se pueden convertir a los compuestos de la Fórmula 25 por el tratamiento con R5-Br (R' se selecciona entre grupo alquilo, (carbocilil)alquilo, (aril)alquilo, (heterociclil)alquilo y (heteroaril)alquilo) en presencia de una base tal como LDA. Los compuestos de la Fórmula 25 se pueden convertir a los compuestos de la Fórmula 26 por hidrogenación en presencia del catalizador Pd/C. En el Esquema 6, R5 del residuo R5-Br se selecciona del grupo que consiste en: alquilo, (carbociclil)alquilo (es decir, cicloalquilo), (aril)alquilo (es decir, arilalquilo), (heterociclil)alquilo (es decir, heterocicloalquilo) y (heteroaril)alquilo (es decir, heteroarilalquilo).

EJEMPLO PREPARATIVO 1 Preparación de 5-bromo-3-metil-1 H-indazol 104 Etapa A A una solución de 5-bromo-2-fluorobenzaldehído 101 (100 g, 0.492 moles) en éter (500 mi), enfriada en un baño de hielo se agregó una solución 3 M de bromuro de metil magnesio en éter (173 mi, 0.516 moles) en forma de gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos en un baño de hielo. La mezcla de reacción se dejó a calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y la reacción se inactivo por la adición de agua en forma de gota a gota. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido. La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con éter dos veces. La fase orgánica combinada se secó con sulfato de magnesio y evaporó a presión reducida para proporcionar 1 -(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-etanol 102 (106 g, 0.484 moles) que se usó en la próxima etapa sin purificación adicional.

Etapa B A una solución de 1 -(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-etanol 102 (105 g, 0.479 moles) en dioxano (2 I) se agregó dióxido de magnesio (203 g, 2.35 moles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el sólido se lavó con éter (1 I). El filtrado combinado se evaporó a presión reducida para proporcionar la 1 -(5-bromo-2-fluoro-fenil)- etanona 103 (95.7 g, 0.441 moles) que se usó en la próxima etapa sin purificación adicional.

Etapa C A 1 -(5-bromo-2-fluoro-fenil)-etanona 103 (95.7 g, 0.441 moles) se agregó hidrazina anhidra (240 mi, 7.65 moles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se agregó al hielo (1 .4 litro). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos.

La mezcla de reacción se filtró y el producto sólido blanco se lavó con agua.

El sólido blanco se secó en un estufa de vacío para proporcionar el 5-bromo- 3-metil-1 /-/-indazol deseado 104 (86.1 g, 0,.08 moles) que se usó sin i i purificación adicional.

Etapa B: Reacción de acoplamiento de Stille de halopirazina A una solución de -amino-5-bromo-3-[(S)-4-Boc-3-bencilo piperazinil]pirazina 108 (100 mg, 0..223 mmoles) y 3-metil-5-trimetilestánanil- 1 H-indazol 105 (66 mg, 0.223 mmoles) en DMF (3.5 mi) se agregó i tris(dibencilidenacetonabipaladio (10 mg, 0.01 1 mmoles), tri-o-tolilfosíina (7 mg, 0.023 mmoles) y trietilamina(23 mg, 0.23 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120 °C durante 10 minutos. Se agregó acetato de etilo (100 mi). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se filtró a través de celite. El solvente orgánico se evaporó a presión reducida. El producto bruto I se purificó por RP-HPLC para producir la 2-amino-3-[(S)-4-Boc-3- bencilpiperazinil]-5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)pirazina 109 (79 mg, 0.158 mmoles).

Etapa C: Eliminación del grupo protector Boc Preparación de 2-amino-3-[(S)-3-bencilpiperazinill-5-(3-meti -1 H-indazol-5-il)pirazina 110.

A una solución de 2-amino-3-[(S)-4-Boc-3-bencilpiperazinil]-5-(3-metil-1 H-indazol-5-il)pirazina 109 (20 mg, 0.04 mmoles) en diclorometano (2 mi) se agregó una solución 4 M de HCI en dioxano (2 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente orgánico se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por RP-HPLC para producir la 2-amino-3-[(S)-3-bencilpiperazinil]-5-(3-metil-1 H-indazol-5- ¡l)pirazina deseada 110 (12 mg, 0.03 mmoles).

EJEMPLO PREPARATIVO 3 Alquilación de 2-aminopirazina Preparación de 3-[(S)-4-Boc-3-bencilpiperazinin-5-bromo-2- I metilaminopirazina 11 108 1 1 1 A una solución de 2-amino-5-bromo-3-[(S)-4-B|oc-3- bencilpiperazinil]pirazina 108 (140 mg, 0.313 mmoles) en dioxano anhidro (3 mi) se agregó una solución de 1 M de t-butóxido de potasio (0.34 mi,! 0.34 i mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 I minutos y se agregó yodometano (89 mg, 0.627 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó adetato de etilo (100 mi). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera. La| fase orgánica se secó con sulfato de sodio. El solvente orgánico se evaporó a i presión reducida. El producto bruto se purificó por RP-HPLC para producir la 3-[(S)-4-Boc-3-bencilpiperazinil]-5-bromo-2-metilaminopirazina deseada j 111 (45 mg, 0.97 mmoles).

EJEMPLO PREPARATIVO 4 Preparación de 2-bencilamino-3-f(S)-4-Boc-3-bencilpiperazinin-5- bromopirazina 112 108 112 A una solución de 2-amino-5-bromo-3-[(S)-4-E3oc-3- bencilpiperaziniljpirazina 108 (170 mg, 0.379 mmoles) en dioxano anhidro (3 mi) se agregó una solución 1 M de t-butóxido de potasio (0.42 ml¡ 0.42 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se agregó bromuro de bencilo (130 mg, 0.76 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó i acetato de etilo (100 mi). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera. La I fase orgánica se secó con sulfato de sodio. El solvente orgánico se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea en columna para producir la 2-bencilamino-3-[(S)-4-Boc-3-bencilpiperazinil]-5- I bromopirazina deseada 112 (165 mg, 0.307 mmoles). I HPLC para producir la 3-[(S)-4-Boc-3-bencilpiperazinil]-5-bromo-2-dimetilaminopirazina deseada 113 (19 mg, 0.04 mmoles). I A una solución de 2,6-dicloropirazina 114 (0.1 g, 0.67 mmoles) y (S)-1 -Boc-2-bencilpiperazina 107 (0.37 g, 1 .34 mmoles) en dioxano (2 jml) y trifluorometilbenceno (2 ml) se agregó diisopropiletilamina (0.26 gj 2.0 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a I 180 °C durante 20 minutos. Se agregó acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con solución de cloruro de amonio saturada, agua y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio. El solvente orgánico se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea en columna para producir la 2-[(S)-4-Boc-3-bencilpiperaziriiil]-6- cloropirazina deseada 115 (0.234 g, 0.6 mmoles). I EJEMPLO PREPARATIVO 7 Preparación de 5-bromo-3-metil-1-(trimetilsilil)etoximetil-1 H-indazo 116 A una solución de 5-bromo-3-metil-1 H-indazol 104 (0.4 g[ 1 .89 mmoles) en DMF anhidro (4 mi) a 0 °C se agregó hidruro de sodio (0.068 g, 2.85 mmoles) y cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (0.377 g, 2.26 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. Se agregó acetato de etilo (100 mi). La tase orgánica se lavó con solución de cloruro de amonio saturada, agua y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio. El solvente orgánico se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea en columna para producir la 5-bromo-3-rrjetil-1 -(trimetilsilil)etoximetil-l --indazol 116 deseada (0.369 g, 1 .08 mmoles). | EJEMPLO PREPARATIVO 8 Preparación de pinacol éster del ácido [3-metil-1-(trimetilsilil)etoximetil 1 H-indazol-5-il1borónico 117 A una solución de 5-bromo-3-metil-1 -(trimetilsilil)etoximetil-1 H- I indazol 116 (0.369 g, 1 .08 mmoles) en DMSO (6 mi) se agregó acetato de potasio (0.318 g, 3.24 mmoles), Pd(dppf)CI2 (0.04 g, 0.055 mmo es) y bis(pinacolato)diboron (0.33 g, 1 .30 mmoles). La mezcla de reacción se ¡ calentó a 80 °C durante 1 hora. Se agregó acetato de etilo (100 mi). Lá fase orgánica se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato I de sodio. El solvente orgánico se evaporó a presión reducida. El producto i i bruto se purifico por cromatografía instantánea en columna para producir el i pinacol éster del ácido [3-metil-1 -(trimetilsilil)etoximetil- H-indázol-5- i il]borónicor 117 (0.317 g, 0.817 mmoles). ¦ EJEMPLO 2 ¡ Etapa A: Reacción de acoplamiento Suzuki de halopirazina Preparación de 2-f(S)-4-Boc-3-bencilpiperazin¡ll-6-f3-metil-1 - (trimetilsilil)-etoximetil-l H-indazol-5-illpirazina 118 | A una solución de 2-[(S)-4-Boc-3-bencilpiperazinil]-6- cloropirazina 115 (0.10 g, 0.258 mmoles) y pinacol éster del ácido [3-métil-1 - I (trimetilsilil)etoximetil-1 H-índazol-5-il]borónico 117 (0.10 g, 0.258 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (5 mi) se agregó solución de carbonato de sodio saturado (0.5 mi) y Pd(dppf)CI2 (0.019 g, 0.026 mmoles). La mezcla de reacción se i calentó en un reactor de microondas a 140 °C durante 15 minutos. Se agregó acetato de etilo (100 mi). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera. La i fase orgánica se secó con sulfato de sodio. El solvente orgánico se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por RP-HPLC para producir la i 2-[(S)-4-Boc-3-bencilpiperazinil]-6-[3-metil-1 -(trimetilsilil)etoximetil-1 H-indazol- 5-il]pirazina deseada 118 (0.1 15 g, 0.187 mmoles). j i í Etapa B: Eliminación del grupo protector de (trimetilsilil)etoximetilo I Preparación de 2-[(S)-3-bencilpiperazinil1-6-[3-metil-1 H-indazol-5- illpirazina 119 Se disolvió 2-[(S)-4-Boc-3-bencilpiperazinil]-6-[3-métil-1 - (trimetilsilil)-etoximetil-l /-/-indazol-5-il]pirazina 118 (0.1 15 g, 0.187 mmoles) en una solución de ácido trifluoroacéitco acuoso 90 % (10 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por RP-HPLC! para producir la 2-[(S)-3-bencilpiperazinil]-6-[3-metil-1 /-/-indazol-5-il]pir zina i deseada 119 (0.072 g, 0.187 mmoles). i 2, j ! Ensayo de Akt1 Cinasa ¡ I El ensayo que se describe a continuación mide la fosforilación del péptido biotinilado por Akt1 recombinante activa y otras isoformas de cinasa. El péptido biotinilado contiene una secuencia de consenso derivada de sustrato de Akt Gsk3 (Glicógeno sintasa cinasa 3). El sustrato pep ídico marcado con 33P se capturó por placas Instantáneas recubiertasj con estreptavidina. ¡ Enzima y sustrato j La Akt1 recombinante activa se expresó en células de insecto i Sf9 y se purificó como se describe en Kumar et al., Biochim. Biophys. 'Acta. j June 15, 2001 , 1526(3), 257-268. El péptido biotinilado de la secuencia Bio- i ahx-RPRAASF se compró en Syn Pep (Dublin, CA, USA). i i Clonación v Expresión de las Células Sf9 de la Akt1 Humana El ADNc de Akt1 humana se amplificó a partir de una genóteca de ADNc de pulmón humano listo para usar (Clonetech) empleando cebadores de oligonucleótidos anidados como se describe a continuación. La primera ronda de amplificación se llevó a cabo mediante los siguientes cebadores; Akt1 F1 (ATCAGAGGCTGTGGCCAGGCCAGCTGG) y Akt1 R1 (TCCATC CCTCCAAGCGACGTGGCTATTG) y para la segunda ronda de amplificación, se usaron los cebadores de la siguiente secuencia; Akt1 F2 (GGATCCTCGG GCACCATGAGCGACGTGGCTATTG) y AK 1 R2 (GGTACCATCGTC CAGCCAGTCCACCGCCGCCTCA). El producto de¡ PCR I se subclónó en un plásmido pCRScript como un fragmento BamHI/Kpnl y se I confirmó la secuencia de ADNc por secuenciación de ADN. Este plásmi'do se usó como un modelo para la reamplificación de Akt1 mediante los cebadores apropiados para la sublonación en pBlueBaHis2B en sitios de BamH1/EcoRI para generar una fusión en marco a la marca (His)6 y un marca en el epitope del anticuerpo anti-Xpress en el extremo N-terminal. Esta construcción se secuenció para verificar las secuencias de unión y se usó para generar un baculovirus recombinante. El crecimiento del virus recombinant , la amplificación y determinación del título viral se llevaron a cabo de acuerdo i con las instrucciones del fabricante (InVitrogen, CA). ! Purificación de Akt1 a partir de células Sf9 Las existencias virales se usaron para infectar células Sf9 á gran escala con una multiplicidad de infección (MOI) de 2.5. Las células se i mantuvieron a 27°C durante 60 h y se agregó ácido okadáico a los cultivos a ¡ I una concentración de 50 nM. Las células se recogieron 4h horas después por centrifugación a 1200 rpm durante 30 min seguido por congelamiento a ÷80°C I hasta el uso posterior. Todas las etapas de purificación se realizaron a 4°C.

Las perlas de células completas se suspendieron en amortiguador A (amortiguador de fosfato de sodio 20 mM pH 7.8, NaCI 500 mM, vanadato de sodio 1 mM, fluoruro de sodio 5 mM, ß-glicerofosfato 40 mM, imidazol 10 mM y cóctel de inhibidor de proteasa) y lisado mediante un microfluidizador. El I extracto celular se centrifugó a 16,000 x g durante 10 min para eliminar los desechos y directamente se cargan en una resina Ni-NTA Superflow mediante una bomba FPLC operada a 1 ml/min. La columna se lavó una ve;, con amortiguador A, una vez con amortiguador B (fosfato de sodio 20 mM pH 6.0, vanadato de sodio 1 mM, fluoruro de sodio 5 mM y cóctel de proteasa) y una i vez con amortiguador B que contiene 0.05% de Tween-20 seguido por lavado con amortiguador A hasta que la OD26o retorna al nivel basal. Las proteínas se eluyeron con amortiguador A que contiene imidazol 200 mM. Las fracciones se analizaron por electroforesis en 10% de geles de poliacrilámida desnaturalizantes y las fracciones que contienen 85% de banda de proteína pura de 60 KDa se mezclaron y dializaron contra amortiguador C (Tris-HCI 20 mM pH 7.5, EDTA 0.5 mM, DTT 2 mM, NaCI 145 mM, vanadato de sodio 0.1 mM, fluoruro de sodio 5 mM, ß-glicerofosfato 10 mM y 20% de gliceról). La proteína purificada se conservó como alícuotas -80°C. Las concentraciones de proteína se determinaron mediante el reactivo A del ensayo de proteína BCA (Catálogo # 23228). Para examinar la identidad d las proteínas, 2 pg de proteína purificada se sometieron a electroforesis en geles de SDS-polliacrilamida y se tiñeron con colórante coomassie azul o se transfirieron a membranas de nitrocelulosa y se probaron con anticuerpos anti-Akt y anti-fosfo-específicos Akt empleando el reactivo de i quimioluminiscencia aumentada (ECL) de acuerdo con el protocolo descrito por el fabricante (Amersham).

Ensayos de Cinasa ! El ensayo de cinasa se realizó en placas de 6-96 pocilios a temperatura ambiente. Las soluciones y placas de ensayo se preincubaron a temperatura ambiente durante 5 min. A cada pocilio se agregaron 10 plj de la solución del péptido (5 µ?) en amortiguador de cinasa (Tris-HCI 50 mM pH 7.5, MgCI2 10 mM, Tris 1 mM, clorhidrato de [2-carboxietil]fosfina (TCEP) y ortovanadato de sodio 0.1 mM, albúmina sérica bovina 0.02%!). El amortiguador de cinasa (10 µ?) se dispensó a cada pocilio de la placa de 96 pocilios. Se diluyó el Akt1 purificado a la concentración apropiada en amortiguador de cinasa y se dispensaron 10 pl de la enzima diluida a cada pocilio. Los compuestos diluidos apropiadamente en el amortiguador de reacción que contiene Me2SO 10% también se dispensaron en alícuotas de 10 µ?. Las reacciones se iniciaron por el agregado de 10 pl de solución de ATP que contiene ATP 5 µ? y 0.25 µ?? de [?-33?]??? en amortiguador de cinasa. Las concentraciones finales de los componentes son, 1 µ? de péptido biotinilado, 200 ng de enzima de Akt1 , 0.25 µ? de [?-33?]-???, 2 µ? de ATP frío, Tris-HCI 50 mM pH 7.5, MgCI2 10 mM, TCEP 1 mM, albúmina sérica bovina 0.02%, Me2SO 2% y vanadato de sodio 0.1 mM. Las placas se I incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas y al final de la incubación, las placas instantáneas cubiertas con estreptavidina. Los péptidos biotinílados j se dejaron unir a las placas instantáneas durante una hora a temperatura ambiente seguida por enjuagues con amortiguador de lavado. Las placas se contaron mediante un instrumento Top Count. Los compuestos de los Ejemplos 1 a 50 presentaron una IC50 de AKT1 dentro del escala de 0.00098 a 8.1 µ?. Los compuestos de los i Ejemplos 1 , 2, 5, 8, 12, 18, 27, 29, 30, 31 , 34, 35, 38, 41 , 42, 43, y 50 I presentaron una IC5o de AKT10 dentro del escala de 0.00098 a 0.24 µ?. Los compuestos de los Ejemplos 2, 18 y 42 presentaron una IC50 de AKT10 dentro del escala de 0.00098 a 0.046 µ?. El compuesto del Ejemplo 2 presentó una i IC50 de AKT1 de 0.00098 µ?. j Los datos de la IC50 de AKT1 se dan en el Cuadro 2 de los j compuestos de esta invención. i 20 Si bien la presente invención ha sido descrita en conjunto con las modalidades específicas expuestas anteriormente, y las alternativas, modificaciones y variaciones de las mismas serán evidentes para los expertos en la técnica. Todas estas alternativas, modificaciones y variaciones están í incluidas en el espíritu y alcance de la presente invención. ¡

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Un compuesto de fórmula: o sus sales aceptables para uso farmacéutico; donde: m eá 0, 1 , 2 o 3; n es 0, 1 , 2, 3 o 4; A1 representa una cadena de uno, dos, tres o cuatro i carbonos; A representa una cadena de uno, dos, tres o cuatro carbonos; X es CH o N, con la condición de que cuando X es N, entonces R no es -N(R )2, - i OR6, -N(R6)C(O)R6 o -N(R6)S(0)2R6; R se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) H, (2) -NR20R22, (3) -C(O)NR20R22, (4) -C(O)ORA1, (5) -alqu¡len arilo, (6) -alquilen-heteroarilo, (7) -alquilen-heterociclilo, (8) alquilo, (9) alquilen- arilo sustituido, (10) alquilen-heteroarilo sustituido, (1 1 ) alquilen-heterociclilo sustituido, y (12) alquilo sustituido, (13) arilo, (14) heteroarilo, j (15) j heterociclilo, (16) arilo sustituido, (17) heteroarilo sustituido y (18) heterociclilo , i sustituido; y donde: (A) dichos sustituyentes R sustituidos (9), (10), (1 1 ); (16), (17) y (18) están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1 ) alquilo, (2) haloalquilo, (3) halo, (4) alcoxi y (5) CN, (B) dicho sustituyente R1 alquilo sustituido (12) está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1 ) alcoxi, (2) halo, (3) haloalquilo y (4) CN, y (C) jRA1 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) alquilo, (2) arilo, (3) heteroa'rilo, I i (4) cicloalquilo (5) alquilo sustituido, (6) arilo sustituido, (7) heteroárilo sustituido y (8) cicloalquilo sustituido y donde dichos sustituyentes R A1 sustituidos están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1 ) alquilo, (2) haloalquilo, (3) halo y (4) alcoxi; R2 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) halo, (2) alquilo, (3) alquilo sustituido, (4) haloalquilo, (5) -CN, (6) -NH2, (7) -NH(alquilo), (8) -N(alquilo)2 donde cada residuo alquilo se selecciona en forma independiente, (9) -OH y (10) alcoxi; y dicho sustituyente R2 alquilo sustituido (3) está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (a) alcoxi, (b) haloj (c) i I haloalquilo y (d) CN; R se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) halo,i (2) alquilo, (3) alquilo sustituido, (4) arilo, (5) arilo sustituido, (6) heteroárilo, (7) heteroárilo sustituido, (8) haloalquilo, (9) alquenilo, (10) alquinilo, (1 1 ) heterociclilo, (12) heterociclilo sustituido, (13) -NH2, (14) -NH(alquilo), y (15) -N(alquilo)2 donde cada residuo se selecciona en forma independiente; y n j donde: (A) dicho sustituyente R alquilo sustituido (3) está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consistJ en: (a) alcoxi, (b) halo, (c) haloalquilo y (d) CN, y (B) dichos sustituyentes R3 sustituidos (5), (6) y (12) están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes i seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (a) alquilo, (b) haloalquilo, (c) halo, (d) alcoxi y (e) CN; R4 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) H, (2) alquilo, (3) alquilo sustituido, (4) alquenilo,; (5) alquinilo, (6) -N(R6)2, (7) -OR6, (8) N(R6)2alquileno-, con la condición dé que cuando X es N entonces dicho residuo alquileno tiene por lo meijos 2 fi i carbonos de longitud, (9) N(R )2-(alquileno sustituido)-, con la condición de que cuando X es N entonces dicho residuo alquileno tiene por lo menos 2 carbonos de longitud, (10) R6O-alquileno-, con la condición de que cuairido X es N entonces dicho residuo alquileno tiene por lo menos 2 carbonos de longitud, (11 ) R6O-(alquileno sustituido)-, con la condición de que cuando X es N entonces dicho residuo alquileno tiene por lo menos 2 carbonos de lon'gitud, (12) arilo, (13) arilo sustituido, (14) arilalquileno-, (15) arilalquileno- sustituido, (16) ciclilo, (17) ciclilo sustituido, (18) heterociclilo, (19) heteróciclilo sustituido, (20) ciclil-alquileno, (21 ) (ciclil-alquileno)- sustituido, | (22) heterociclil-alquileno-, (23) heterociclil-alquileno- sustituido, (24) -C(O)N(R6)2, (25) -S(0)2N(R6)2, (26) -alquilen-C(0)N(R6)2, (27) -alquilen-C(O)r|j(R6)2 i sustituido, (28) -alquilen-S(O)2N(R6)2, (29) -alquilen-S(O)2N(R6)2sustituidó, (30) i R6C(O)N(R6)-alquileno-, (31 ) R6C(O)N(R6)-alquileno-sustituido, (32) R6S(0)2N(R6)-alquileno-, (33) R6S(O)2N(R6)-alquileno sustituido, ¡ (34) arilheterociclenilo, donde el residuo arilo está fusionado al residuo heterocicloalquenilo, (35) arilheterociclilo, donde el residuo arilo ; está fusionado al residuo heterocicloalquilo y donde dos hidrógenos de un carbono del residuo heterociclilo se reemplazan por un único residuo divalente; (36) arilheterociclenilo sustituido, donde el residuo arilo está fusionado al residuo heterocicloalquenilo, (37) arilheterociclilo sustituido, donde donde el residuo arilo está fusionado al residuo heterocicloalquilo y donde dos hidrógenos de un carbono del residuo heterociclilo se reemplazan por un único residuo divalente, (38) -N(R6)C(O)R6, (39) -N(R6)S(0)2R6, (40) -C(O)R6, y (41 ) - i « I S(0)2R (tal como, por ejemplo, -S(0)2CH3), (42) heteroarilo, (43) heteroarilo sustituido, (44) heteroaril-alquileno- y (45) heteroaril-alquileno- sustituido; y donde: (A) dichos sustituyentes R4 sustituidos (9), (1 1 ), (13), (15), (17), (19), (21 ), (23), (27), (29), (31 ), (33), (36), (37), (43) y (45) están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (a) alquilo, (b) haloalquilo, (c) halo, (d) alcoxi y (e) CN, y (B) d Iichos sustituyentes R4 sustituidos (3) están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en : (a) alcoxi, (b) í halo, (c) haloalquilo y (d) CN; R se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) arilalquileno-, (2) arilalquileno- sustituido, (3) arilheterociclilo, donde el residuo I arilo está fusionado al residuo heterocicloalquilo, (4) arilheterociclenilo cionde I el residuo arilo está fusionado al residuo heterocicloalquenilo y donde dos hidrógenos de un carbono del residuo heterociclenilo están reemplazados por un único residuo divalente, (5) arilheterociclenilo sustituido, donde el residuo arilo está fusionado al residuo heterocicloalquenilo, (6) arilheterociclenilo sustituido, donde el residuo arilo está fusionado al residuo heterocicloalquenilo y donde dos hidrógenos de un carbono del residuo heterociclilo están reemplazados por un único residuo divalente, (7) arilo, (8) arilo sustituido, (9) -C(O)OR26, (10) -R28-O-R30, (1 1 ) alquilo, (12) alquilo sustituido, (13) alquenilo, (14) alquinilo, (15) -N(R6)2, con la condición de que cuando X es N entonces dicho sustituyente -N(R6)2 no está unido a un átomo de carbono que es adyacente a X, (16) -OR6, con la condición de que cuando X es N entónces dicho sustituyente -OR6 no está unido a un átomo de carbono que es adyacente a X, (17) =O, (18) N(R6)2alquileno-, (19) N(R6)2-(alquileno sustituido)-, (20) R6O-alquileno-, (21 ) R6O-(alquileno sustituido)-, (22) ciclilo, (23) ciclilo sustituido, (24) heterociclilo, (25) heterociclilo sustituido, (26) ciclil-alquileno-, (27) (ciclil-alquileno)- sustituido, (28) heterociclil-alquileno-, (29) heterociclil-alquileno- sustituido, (30) -C(O)N(R6)2, (31 ) -S(O)2N(R6)2, (32) alquilen-C(O)N(R6)2, (33) -alquilen-C(O)N(R6)2 sustituido, (34) -alq uilen- S(O)2N(R6)2) (35) -alquilen-S(O)2N(R6)2 sustituido, (36) R6C(O)N(R6)-alquileno- , (37) R6C(O)N(R6)-alquileno- sustituido, (38) R6S(O)2N(R6)-alquileno-, (39) R6S(O)2N(R6)-alquileno-sustituido, (40) -N(R6)C(O)R6, (41 ) -N(R6)S(0)2R6, (42) -C(O)R6 y (43) -S(O)2R6; y donde: (A) dichos sustituyeles R4 sustituido (2), (5), (6), (8), (19), (21 ), (23), (25), (27), (29), (33), (35), (37) y (39) están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (a) alquilo (b) haloalquilo, (c) halo, (d) alcoxi y (e) CN, y (B) dicho sustituyente R sustituido (12) está sustituido con 1 a 3 sustituy ientes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (a) alcoxi, (b) i halo, (c) haloalquilo y (d) CN; cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en: (1 ) H, con la condición que R6 no es H cuando está alquinilo, (e) arilo, (f) heteroarilo, (g) aralquilo, (h) alquilarilo, (i) heteroaral uilo, (j) heteroarilalquenilo, (k) heteroarilalquinilo, (i) alquilheteroarilo, (m) hidroxi, (n) hidroxialquilo, (o) alcoxi, (p) ariloxi, (q) aralcoxi, (r) acilo, (s) aroílo, (t) jhalo, (u) nitro, (v) ciano, (w) carboxi, (x) alcoxicarbonilo, (y) ariloxicarbonilo, (z) aralcoxicarbonilo, (aa) alquilsulíonilo, (ab) arilsulfonilo, (ac) heteroaril-sulfbnilo, i (ad) alquiltio, (ae) ariltio, (ai) heteroariltio, (ag) aralquiltio, (ah) heteroaralq!uiltio, (ai) cicloalquilo, (aj) heterociclilo, (ak) -C(=N-CN)-NH2, (al) -C(=NH)-NH2>¡ (am) -C(=NH)-NH(alquilo), (an) Y Y2N-, (ao) Y1Y2N-alquilo-, (ap) Y^NCÍO)-] (aq) YiY2NSO2-, (ar)-SO2NY1Y2, (as) un residuo que reemplaza simultáneamente un H de cada uno de los dos átomos de carbono adyacentes y (at) un residuo que reemplaza simultáneamente un H de cada uno de los dos átomos de carbono adyacentes y forma un anillo de cuatro a siete miembros, cicloalquilo, í cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo cuando: (i) se toman juntó con I ? dos átomos de carbono adyacentes o (¡i) se toman junto con un átomo de carbono y un heteroátomo adyacente o (iii) se toman junto con un átomo de carbono único y donde Y e Y2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, larilo, cicloalquilo y aralquilo; (B) dicho sustituyente R6 alquilo sustituido ( 2)| está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (a) haloalquilo, (b) alquenilo, (c) alquinilo, (d) arilo, (e) i heteroarilo, (f) aralquilo, (g) alquilarilo, (h) heteroaralquilo,¡ (i) heteroarilalquenilo, (j) heteroarilalquinilo, (k) alquilheteroarilo, (I) hidroxí, (m) hidroxialquilo, (n) alcoxi, (o) ariloxi, (p) aralcoxi, (q) acilo, (r) aroílo, (s) halo, (t) nitro, (u) ciano, (v) carboxi, (w) alcoxicarbonilo, (x) ariloxicarboniló, (y) aralcoxicarbonilo, (z) alquilsulfonilo, (aa) arilsulíonilo, (ab) heteroarilsulf nilo, (ac) alquiltio, (ad) ariltio, (ae) heteroariltio, (af) aralquiltio, (ag) heteroaralquiltio, (ah) cicloalquilo, (ai) heterociclilo, (aj) -C(=N-CN)-NH2, (ak) -C(=NH)-NH2] (al) -C(=NH)-NH(alquilo), (am) Y1Y2N-, (an) Y^N-alquilo-, (ao) YiY2NC(O)-i (ap) Y1Y2NSO2-, (aq) -SO2NY1Y2, (ar) un residuo que simultáneamente reemplaza un H de cada de dos átomos de carbono adyacentes, (as) un residuo que I forma un anillo de cuatro a siete miembros cicloalquilo, cicloalquenilo, í heterociclilo, arilo o heteroarilo cuando: (i) se toma junto con dos átom s de carbono adyacentes o (ii) se toma junto con un átomo de carbono i y un i heteroátomo adyacente o (iii) se toma junto con un átomo de carbono único y donde Yi e Y2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo; R 20 y R22 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: (1 ) H, (2) alquilo, (3) alquilo sustituido, (4) arilalquileno-, (5) arilalquileno- sustituido, (6) heteroarilalquileno, (7) heteroarilalquileno sustituido, (8) arilo (por ej., fenilo), (9) arilo sustituido (por ej., fenilo sustituido), (10) heteroarilo, (11 ) heteroarilo sustituido, (12) -S(0)2-arilo, (13) -S(O)2-arilo sustituido, ¿14) - S(0)2-alquilo, (15) -S(0)2-alquilo, (16) -C(O)-arilo, (17) -C(O)-arilo sustituido, (18) -C(O)-alquilo, (19) -C(0)-alquilo sustituido, (20) -C(O)-alquilen-arilo, (21 ) -C(0)-alquilen-arilo sustituido, (22) -alquilen-O-alquilo y (23) -alquilen-O- alquilo sustituido y donde: (A) dichos sustituyentes R20 y/o R22 sustituidas (5), (7), (9), (11 ), (13), (17), (21) están independientemente sustituidos con ¡1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (a) alquilo, (b) haloalquilo, (c) halo, (d) alcoxi, (e) CN y (f) arilo y (B) jdicho residuo alquilo sustituido de los sustituyentes R20 y/o R22 (3), (15), (19) está independientemente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (a) alcoxi, (b) haló, (c) i ¡ haloalquilo (d) CN y (5) arilo; R26 se selecciona del grupo que consiste eh: (1 ) i H, (2) arilo, (3) arilo sustituido, (4) heteroarilo, (5) heteroarilo sustituido, (6) ciclilo, (7) ciclilo sustituido, (8) arilalquileno-, (9) arilalquileno- sustituido,j (10) heteroarilalquileno-, (11 ) heteroarilquileno sustituido, (12) heterociclilo i (13) heterociclilo sustituido, (14) heterociclil-alquileno-, (15) heterociclil-alqiiiileno sustituido, (16) alquilo y (17) alquilo sustituido y donde: (A) dichos sustituyentes R26 sustituidos (3), (5), (7), (9), (1 1 ), (13), y (15) están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (a) alquilo, (b) haloalquilo (c) halo, (d) alcoxi y (e) CN, y (B) dicho sustituyente R26 alquilo sustituido (17) está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (a) haloalquilo (b) halo, (c) alcoxi y (d) CN; R28 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) I alquileno y (2) alquileno sustituido; y donde dicho alquileno sustituido! está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (a) alquilo, (b) haloalquilo, (c) halo, (d) alcoxi y (e) CN; o R28 está ausente; y R30 se selecciona del grupo que consiste en: (1 ) i l, (2) I arilo, (3) arilo sustituido, (4) heteroarilo, (5) heteroarilo sustituido, (6) ciclilo, (7) ciclilo sustituido, (8) arilalquileno-, (9) arilalquileno sustituido, (10) heteroarilalquileno-, (1 1 ) heteroarilalquileno sustituido, (12) heterociclilo,' (13) Í heterociclilo sustituido, (14) heterociclil-alquileno-, (15) heterocicliloalquileno sustituido, (16) alquilo (por ej., alquilo de C C6), y (17) alquilo sustituido (por i ej., alquilo de Ci-C6 sustituido), y donde: (A) dichos sustituyentes R30 sustituidos (3), (5), (7), (9), (1 1 ), (13) y (15) están sustituidos con 1j a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (a) alquilo, (b) haloalquilo, (c) halo, (d) alcoxi y (e) CN, y (B) dicho sustituyente R30 alquilo sustituido (17) está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (a) haloalquilo, (b) halo, (c) alcoxi y (d) CN. j i 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , i caracetrizado además porque dicho residuo ! se selecciona del grupo que consiste en: 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicacipn racetrizado además porque dicho residuo es 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracetrizado además porque dicho residuo caracetri caracetri es 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracetrizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste en: (a) H y (b) -NR20R22, donde (i) R20 es H y R22 es alquilo o (ii) R20 es alquilo y R22 es alquilo y cada alquilo se selecciona en forma independiente. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracetrizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste en: H, - NH(CH2C6H5), -NHCH3 y -N(CH3)2. ! I 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 i caracetrizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste e¡n: H, i -NH2 y -NH-CH2-fenilo. j 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracetrizado además porque m es 0. j 1 1.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracetrizado además porque R3 es alquilo. 198 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracetrizado además porque R3 es metilo. ! 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracetrizado además porque R4 es H. j 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracetrizado además porque X es N. ! 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracetrizado además porque A1 es una cadena de dos carbonos y A2 es una cadena de dos carbonos. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracetrizado además porque n es 1 . j 17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 lo 16, caracetrizado además porque R5 se selecciona del grupo que consiste e'n: ( 1 ) aralquilo-, (2) heteroarilalquilo, (3) arilo, (4) -C(O)OR26, (5) -R28-O-R3:0, (6) alquilo. ! 18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 !o 16, caracetrizado además porque R5 se selecciona del grupo que consiste en: bencilo, fenilo, -C(O)OCH3, -CH2-O-CH2-fenilo, i-propilo, i-butilo y -CH2indolilo. 19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 jo 16, caracetrizado además porque R es bencilo. ' 20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracetrizado además porque n es 1 , R1 es H y R5 es -CH2-fenilo. ¡ I I 21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracetrizado además porque n es 1 , R1 es H y R5 es i-butilo. 22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracetrizado además porque n es 1 , R1 es NH(CH2fenilo) y R5 es i-propilb. 23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracetrizado además porque n es 1 , R1 es -NH2 y R5 es i-propilo. i 24. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracetrizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste en: (a) i H y (b) -NR20R22, donde (i) R20 es H y R22 es alquilo, o (ii) R20 es alquilo y R22 es alquilo y cada alquilo se selecciona independientemente; m es 0; y I l3 se selecciona del grupo que consiste en: halo y alquilo. 25. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracetrizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste en: (a) H y (b) -NR20R22, donde (i) R20 es H y R22 es alquilo, o (ii) R20 es alquilo y R22 es alquilo y cada alquilo se selecciona independientemente; m es 0; y R3 se selecciona del grupo que consiste en: halo y alquilo; A1 es una cadena dé dos carbonos y A2 es una cadena de dos carbonos. j 26. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracetrizado ademas porque R se selecciona del grupo que consiste en: (a) H y (b) -NR20R22, donde (i) R20 es H y R22 es alquilo, o (ii) R20 es alquilo y R22 es alquilo y cada alquilo se selecciona independientemente; m es 0; y 3 se selecciona del grupo que consiste en: halo y alquilo; A1 es una cadena de dos j carbonos y A2 es una cadena de dos carbonos y X es N. | 27. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracetrizado además porque R se selecciona del grupo que consiste en: (a) H y (b) -NR20R22, donde (i) R20 es H y R22 es alquilo, o (ii) R20 es alquilo y R22 es alquilo y cada alquilo se selecciona independientemente; m es 0; y R3 se selecciona del grupo que consiste en: halo y alquilo; A1 es una cadena de dos carbonos y A2 es una cadena de dos carbonos y X es N; n es 1 ; y í 5 se selecciona del grupo que consiste en: (a) aralquilo, (b) heteroarilalquilo, (c) i arilo, (d) -C(O)OR26, (e) -R28-O-R30 y (f) alquilo. ? 28. - El compuesto de la fórmula 1.0 caracterizado porque tiejne la fórmula: ! 29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 28 caracetrizado ademas porque n es 1 , y R se selecciona del grupo que i consiste en: (1 ) aralquilo-, (2) heteroarilalquilo, (3) arilo, (4) -C(O)OR26, j(5) - i R28-0-R30, (6) alquilo. ¡ 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 29 caracetrizado además porque n es 1 y R5 se selecciona del grupo que consiste en: bencilo, fenilo, -C(O)OCH3, -CH2-O-CH2-fenilo, i-propilo, i-butilo y -CH2indolilo. 31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracetrizado además porque n es 1 y R5 es bencilo. 32. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracetrizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste en: (a) H y (b) -NR20R22, donde (i) R20 es H y R22 es alquilo, o (ii) R20 es alquilo y R22 es alquilo y cada alquilo se selecciona independientemente; m es 0; y R3 se selecciona del grupo que consiste en: halo y alquilo. 33. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracetrizado además porque (A) n es 1 , (B) R5 se selecciona del grupo que consiste en: (1) aralquilo-, (2) heteroarilalquilo, (3) arilo, (4) -C(O)OR26, (5) -R28-0-R30, (6) alquilo, (C) R1 se selecciona del grupo que consiste en: (a )) H y (b) -NR 0R22, donde (i) R20 es H y R22 es alquilo, o (ii) R20 es alquilo y fí z es alquilo y cada alquilo se selecciona independientemente; (D) m es 0; y (E) R3 se selecciona del grupo que consiste en: halo y alquilo. 34. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracetrizado además porque R5 se selecciona del grupo que consiste en: bencilo, fenilo, -C(O)OCH3, -CH2-O-CH2-fenilo, i-propilo, i-butilo y -CH2indolilo. 35. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracetrizado además porque R5 es bencilo. 36. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 33, 34 o 35, caracetrizado además porque R se selecciona del grupo que consiste en H, NH2, -NH(CH2C6H5), -NHCH3 y -N(CH3)2. I 37. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , i caracetrizado además porque se selecciona del grupo que consiste e|n los compuestos finales de los Ejemplos 1 a 50. 38. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , I caracetrizado además porque es el compuesto final del Ejemplo 18. ! I I 39. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracetrizado además porque es el compuesto final del Ejemplo 42. j I 40. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracetrizado además porque es el compuesto final del Ejemplo 2. | i 41 . - Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o 42 y un vehículo aceptable para uso farmacéutico. j 42. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracetrizado además porque está en forma pura y aislada. 43. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o 42 para la fabricación de un medicamento para inhibir proteínas cinasas. > i 44.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o 42 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o afe ción mediada por una proteína cinasa. i 45. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o 42 para la fabricación de un medicamento para tratamiento. 46. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o 42 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección mediada por una proteína cinasa, usándose dicho medicamento en combinación con por lo menos un ingrediente adicional activo para uso farmacéutico. ¡ 47. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o 42 para la fabricación de un medicamento para tratamiento, usándose j dicho medicamento en combinación con por lo menos un agente quimioterapéjutico. I 48. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la i I fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad, trastorno o afección seleccionado del grupo que consiste en inmunodeficiéncias, cánceres, enfermedades cardiovasculares, trastornos endocrinos, enfermedad de Parkinson, enfermedades metabólicas, tumorigénesis, enfermedad de i Alzheimer, enfermedad cardíaca, diabetes, neurodegeneración, inflamación, enfermedad renal, aterosclerosis y enfermedad de vías aéreas. i i 49. - El uso como se reclama en la reivindicación 46, que además comprende utilizar el medicamento con por lo menos un ingrediente activo adicional seleccionado del grupo que consiste en un segundo inhibidor de cinasas, un modulador del receptor de estrogenos, un modulador del receptor de andrógenos, un modulador del receptor retinoide, un agente citotóxijco, un inhibidor de prenil-proteína transferasa, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, estimulador ¡nmunológico. | i