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MX2013008108A - Novedosos derivados y su uso en el tratamiento de transtornos neurologicos. - Google Patents

Novedosos derivados y su uso en el tratamiento de transtornos neurologicos.

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MX2013008108A
MX2013008108A MX2013008108A MX2013008108A MX2013008108A MX 2013008108 A MX2013008108 A MX 2013008108A MX 2013008108 A MX2013008108 A MX 2013008108A MX 2013008108 A MX2013008108 A MX 2013008108A MX 2013008108 A MX2013008108 A MX 2013008108A
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MX
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pyridin
alkylthio
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MX2013008108A
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Marina Tintelnot-Blomley
Siem Jacob Veenstra
Rainer Machauer
Heinrich Rueeger
Rainer Martin Lueoend
Sangamesh Badiger
Murali Chebrolu
Markus Voegtle
Konztanze Hurth
Sebastien Jacquier
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Novartis Ag
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Publication date
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Abstract

La invención se refiere a novedosos compuestos heterocíclicos de la fórmula (I): (Ver Formula) en donde todas las variables son como se definen en la memoria descriptiva, a composiciones farmacéuticas de los mismos, a combinaciones de los mismos, y a su uso como medicamentos, en particular para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o de diabetes, por medio de la inhibición de BACE-1 o BACE-2.

Description

NOVEDOSOS DERIVADOS HETEROCÍCLICOS Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS NEUROLÓGICOS CAM PO DE LA I NVENCION La invención se refiere a derivados heterocíclicos novedosos y sus sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas de los mismos, combinaciones farmacéuticas de los mismos, y su uso como medicamentos, particularmente para el tratamiento de la neurodegeneración a través de la in hibición de la BACE- 1 o el tratamiento de la diabetes a través de la inhibición de la BAC E- 2.
FU N DAMENTO DE LA I NVENCION La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa devastadora. Sus formas esporádicas afectan a u na población de edad avanzada (aumento en la incidencia en mayores de 75 años de edad) , además, hay varias formas familiares con un comienzo de la enfermedad en la cuarta o q uinta década de vida. Patológicamente, se caracteriza por la presencia de placas seniles extracelulares, y ovillos neurofibrilares intracelulares en el cerebro del paciente. El componente central de las placas seniles son pequeños péptidos amiloides 4 kDa. Que son generados por el procesamiento proteolítico de una proteína transmembrana grande, proteína precu rsora amiloide (PPA) . La escisión de la PPA por la beta- secretasa (BACE- 1 ) libera el fragmento P PA- beta soluble, mientras q ue el extremo- C largo de 99 aminoácidos sigue unido a la membrana. Este fragmento C- terminal es posteriormente procesado proteolíticamente por la gamma- secretasa (un complejo multi-enzimatico de membrana) para generar péptidos amiloides de diversa longitud, principalmente 40 y 42 aminoácidos de longitud (J Hardy, Selkoe DJ (2002) Science, 297 (5580 ):353- 356).
Si, bajo condiciones patológicas, la generación de estos péptidos se produce a una tasa aumentada, o si su eliminación del cerebro se altera, el aumento de las concentraciones cerebrales de péptidos amiloides conduce a la formación de oligómeros, fibrillas y, finalmente, las placas (Farris W, y colaboradores ( 2007) Am.J. Pathol;. 171 (1 ):241 - 251). Se ha demostrado, que la deposición de los péptidos amiloides y las placas en el cerebro es el primer evento mensurable en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer, y que es el desencadenante de la pérdida de sinapsis, contactos sinápticos, y neuronas (Grimmer T, y colabroadores ( 2009) Neurobiology of Aging, 30 (12) :1902- 1909). La atrofia cerebral causada por la pérdida masiva de neuronas es seguida por alteraciones en cognición, memoria, orientación y la capacidad para realizar las tareas de la vida diaria, es decir, la demencia clínicamente manifiesta (Okello A, y colaboradores (2009) Neurología, 73 (10): 754 - 760).
BACE- 1, también conocido como Asp2 o Memapsin 2, es una proteasa aspártica de transmembrana altamente expresada en las neuronas. Se co- localiza con su sustrato PPA en el aparato de Golgi y compartimentos endocíticos (Willem M, Lammich S, Haass C (2009) Semin. Cell Dev.Biol; 20 (2):175- 182). Los estudios knock- out en ratones han demostrado la ausencia de formación de péptidos amiloides, mientras que los animales estén sanos y fértiles (Ohno M, y colaboradores (2007) Neurobiol. Dis. ; 26 (1 ): 134- 145). La ablación genética de la BACE- 1 en ratones que sobre expresan PPA ha demostrado la ausencia de formación de placas y la reversión de los déficits cognitivos (Ohno M y colaboradores (2004) Neuron; 41 (1) :27- 33). Los niveles de la BACE- 1 son elevados en los cerebros de los pacientes esporádicos con Enfermedad de Alzheimer (Hampel H, Shen Y (2009) Scand. J. Clin. Lab. Invest.; 69 (1):8- 12).
En conjunto, estos hallazgos sugieren que la inhibición de la BACE- 1 puede ser una estrategia terapéutica favorable para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
La enzima de escisión de la proteína precursora del beta amiloide (BACE- 2) es una proteasa aspártica de transmembrana que es altamente expresada en células ß pancreáticas y otros tejidos periféricos (Brian D. Bennett, Safura Babu- Khan, Richard Loeloff, Jean- Claude Louis, Eileen Curran, Martin Citrón y Robert Vassar (2000) JJ. Biol. Chem. 275 (27) 20647- 20651). BACE- 2 está estrechamente relacionada con BACE- 1 o beta secretasa. Sin embargo, a pesar de las similitudes estructurales y de secuencia de la especificidad de sustrato de la BACE- 1 y BACE- 2 parecen ser diferentes. Mientras el péptido AIS o ß- amiloide es el principal sustrato de la BACE- 1, BACE- 2 no genera una u otra forma de ?ß (Vassar, R. Bennett, B.D, Babu- Khan, S. Kahn, S., Mendiaz, EA, Denis, P., Teplow, DB, Ross, S., Amarante, P., Loeloff, R., Luo, Y., Fisher, S. Fuller, J., Edenson, S., Lile, J. , Jarosinski, MA, Biere, AL, Curran, E., Burgess, T., Luis, JC, Collins, F., Treanor, J., Rogers, G. y M. Citrón, (1999) Science 286, 735 hasta 741).
La proteína de transmembrana 27 (TMEM27 o colectrina) juega un papel importante en la proliferación de células ß y secreción de insulina (Pinar Akpinar, Kuwajima Satoru, Jan Krutzfeldt, y Markus Stoffel (2005) Tmem27: Cell Metabolism 2(6) 385 - 397) y ha sido identificada como un sustrato para la BACE-2 (WO 2010/063718). Tmem27 existe como un dimero y el dominio extracelular se escinde y se desprende desde el plasma en una forma específica a células (i. La sobreexpresión de Tmem27 de longitud completa, pero no la proteína truncada o soluble, aumenta la proliferación de células ß, lo que sugiere que la proteína de longitud completa se requiere para esta función biológica. Tcf1 (factor nuclear de hepatocitos- 1a, HNF-1a) controla la transcripción de T E 27. Los ratones con eliminación selectiva de Tcf1 presentan disminución de la masa de células ß, y la precipitación de Tmem27 utilizando RNAi resulta en una reducción de la proliferación celular. Los ratones transgénicos con una expresión aumentada de Tmem27 en células ß pancreáticas presentan un aumento de masa de células ß en comparación con compañeros de jaula tipo silvestre. Estos datos indican que TMEM27 juega un papel en el control de la masa de células ß y que la inhibición de la BACE- 2 que escinde TMEM27 podría ser útil para el tratamiento de la pérdida de masa y función de células ß, la causa subyacente de la diabetes.
En conjunto, estos hallazgos sugieren que la inhibición de la BACE- 2 puede ser una estrategia favorable terapéutica para el tratamiento y la prevención de los trastornos metabólicos relacionados con la disminución de la masa y/o función de células ß, como la diabetes tipo 2.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con derivados heterocíclicos novedosos que tienen actividad inhibitoria la BACE, su preparación, su uso médico y con medicamentos que los comprenden.
Más particularmente, en un primer aspecto, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula en la cual cualquiera ^ es CR^ ó N; X3 es CR3 ó N; X4 es CR4 ó N; X5 es CR5 ó N; en donde al menos uno de X f X3, X4 y X5 es N y no más de 2 entre X1( X3, X y X5 son N; ó X^ es CRT Ó N; X3 es CR3, N ó S; X4 es un enlace; X5 es CR5, N ó S; en donde al menos uno de X,, X3 y X5 es N ó S, no más de 2 entre Xi, X3 y X5 son N y no más de 1 entre X3 y X5 son S; 1 es hidrógeno, ciano, halógeno, (d.8)alquilo, halógeno- (C1. 8)alquilo, (d- 8)alcoxilo, halógeno- (C1. 8)alcoxilo, (C,. 8)alquiltio, halógeno- (d- 8)alquiltio, (d- 8)alcoxi- (C1. 8)alquilo, (Ci. 8)alcox¡-(Ci. 8)alcoxilo, (Ci. 8)alcoxi- (Ci. 8)alquiltio, (d- 8)alq uiltio- (d-8)alquilo, (d- 8)alquiltio- (d- 8)alcoxilo, (d.8)alquiltio- (C^ 8)alquiltio, (C2- 8)alquenilo, ó (C2- 8)alquinilo; R2 es un grupo G^ arilo, heteroarilo ó heterocíclico no aromático, tal grupo G, es opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo, que consta de ciano, amino, amino- (d. 8)alquilo, N- (d- 4)alquil-amino- (d- 8)alquilo, N,N- d¡(C )alquil- amino- (d- 8)alquilo, aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halógeno, (d. 8)alquilo, halógeno-(Ci.8)alquilo, hidroxilo, oxo, (d- 8)alcoxilo, halógeno- (d.8)alcoxilo, (Ci. 8)alquiltio, halógeno- (d.8)alquiltio, (C,. 8)alcoxi- (d- 8)alquilo, (C3- 8)cicloalquil- (d. 8)alcoxilo, (C,. 8)alcoxi- (d- 8)alcoxilo, (d. 8)alcoxi- (d.8)alquiltio, (d.8)alquiltio- (C1.8)alquilo, (C,.8)alquiltio- (d- 8)alcoxilo, (d- 8)alquiltio- (d- 8)alquiltio, (C2- 8)alquenilo, (C2- 8)alquinilo, (C2- 8)alquenoxilo, (C2- 8)alquinoxilo y un grupo G2 (C3- 8)cicloalquilo, arilo, heteroarilo ó heterocíclico no aromático, tal grupo G2 es opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo, que consta de ciano, aminocarbonilo, halógeno, (d- 8)alquilo, halógeno- (d-8)alquilo, hidroxilo, (d. 8)alcoxilo, halógeno- (d- 8)alcoxilo, (d-8)alquiltio, halógeno- (Ci.8)alquiltio, (d.8)alcoxi- (d.8)alquilo, (d-8)alcoxi- (Ci.8)alcoxilo, (C,. 8)alcoxi- (d. 8)alquiltio, (C,. 8)alquiltio-(d. 8)alquilo, (C,. 8)alq u i Itio- (d. 8)alcoxilo, (Ci. 8)alquiltio- (d-8)alquiltio, (C2- 8)alquenilo y (C2- 8)alquinilo; R3 es hidrógeno, ciano, halógeno, (d. e)alquilo, halógeno- (d-8)alquilo, (d. 8)alcoxilo; halógeno- (d- 8)alcoxilo, (d- 8)alquiltio, halógeno- (d. 8)alquiltio, (d- 8)alcoxi- (d. 8)alquilo, (C,. 8)alcoxi-(d- 6)alcoxilo, (d- 8)alcoxi- (d- s)a Iq u i Itio , (d- 8)alquiltio- (d-8)alquilo, (C-,.8)alquiltio- (d- 8)alcoxilo, (d.8)alquiltio- (C-,.8)alquiltio, (C2- 8)alquenilo, ó (C2- 8)alquinilo; R4 es hidrógeno, ciano, halógeno, (d- 8)alquilo, halógeno- (d-8)alquilo, (d- 8)alcoxilo, halógeno- (d. 8)alcoxilo, (d. 8)alquiltio, halógeno- (d. 8)alquiltio, (d- 8)alcox¡- (d. 8)alquilo, (d- 8)alcoxi-(d- 8)alcoxilo, (d- 8)alcoxi- (d- 8)alquiltio, (d. 8)alquiltio- (d. 8)alquilo, (C^ 8)alquiltio- (C^ 8)alcoxilo, (C^ 8)alquiltio- (d. a)alquiltio, (C2- ¡ alquenilo, ó (C2- 8)alquinilo; R5 es hidrógeno, ciano, halógeno, (d.8)alquilo, halógeno- (Ci. 8)alquilo, (d. B)alcoxilo, halógeno- (d- 8)alcoxilo, (d. 8)alquiltio, halógeno- (C,. 8)alquiltio, (d- 8)alcox¡- (d_ 8)alquilo, (d_ 8)alcoxi-(d- 8)alcoxilo, (Ci. 8)alcoxi- (d- 8)a Iq u i Iti o , (d- 8)alqu¡ltio- (d-8)alquilo, (C,.8)alquiltio- (d.8)alcoxilo, (d- s)alquiltio- (C^ 8)alqu¡ltio, (C2- 8)alquenilo, ó (C2- 8)alquin¡lo; ó R4 y R5, tomados juntos, son - C(H) = C(H)- C(H) = C(H)- ó un grupo (Ci. 8)alquileno, en cuyo grupo (d- 8)alquileno 1 ó 2 -miembros cíclicos de CH2- son opcionalmente reemplazados por miembros heterocíclicos independientemente seleccionados a partir del grupo, que consta de - N(H)- , - N[(d.8)alquil]- , - O- , -S- , - S(=0)- ó - S(=0)2- ; R6 es (d. 8)alquilo, halógeno- (d. 8)alquilo, hidroxi- (d-8)alquilo, (d. 8)alcoxi- (d. 8)alquilo, mercapto- (d. 8)alquilo, (d-8)alqu iltio- (d.8)alquilo, amino- (d- 8)alquilo, N- (C^- 4)alquil- amino-(d- 8)alquilo, N,N- di(d- 4)alquil- amino- (d- 8)alquilo, (C2- 8)alquenilo, ó (C2- 8)alquinilo; ó R5 y R6, tomados juntos, son un grupo (d- 4)alquileno, en cuyo grupo (d- 4)alquileno 1 miembro cíclico - CH2- es opcionalmente reemplazado por un miembro heterocíclico independientemente seleccionado a partir del grupo, que consta de - N(H)- , - N[(d-4)alquilo]- , - O- , - S- , - S(=0)- ó - S(=0)2- ; Ei es - C(R7)(R8)- , ó - C(R7)(R8)- C(R9)(R10)- ; E2 es - C(Rn)(R12)- , ó - C(Rii)(R12)- C(R13)(Ri4)- ; cualquiera cada uno de R7 y R8 es independientemente seleccionado a partir del grupo, que consta de hidrógeno, ciano, halógeno, (C 8)alquilo, halógeno- (d- 8)alquilo, (d- 8)alcoxi- (d- 8)alquil y (Ci. 8)alquiltio- (Ci.8)alquilo¡ ó R7 y Re, tomados juntos, son oxo ó - CH2- CH2- ; cualquiera cada uno de R9 y R10 es independientemente seleccionado a partir del grupo, que consta de hidrógeno, ciano, halógeno, (d-s)alq uilo, halógeno- (d- 8)alquilo, (d- 8)alcoxi- (d- 8)alquilo y (C1. 8)alquiltio- (d- 8)alquilo; ó R9 y Rio> tomados juntos, son oxo ó - CH2- CH2- ; cualquiera cada uno de R y Ri2 es independientemente seleccionado a partir del grupo, que consta de hidrógeno, ciano, halógeno, (d-8)alquilo, halógeno- (d- 8)alquilo, (C,. 8)alcoxi- (d- 8)alquilo y (C1-8)alquiltio- (C^ a)alquilo¡ ó R11 y R12, tomados juntos, son oxo ó - CR15 16- CR17Ri8-en donde R15, Ri6, R17 y Ríe son independientemente seleccionados a partir de hidrógeno y fluoro; y cualquiera cada uno de R 13 y R1 es independientemente seleccionado a partir del grupo, que consta de hidrógeno, ciano, halógeno, (Ci. 8)alquilo, halógeno- (d. 8)alquilo, (C,. 8)alcoxi- (C-^. 8)alquilo y (C,. 8)alquiltio- (Ci.8)alquilo; ó R13 y R14, tomados juntos, son oxo ó - CH2- CH2- ; ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un segundo aspecto, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula en la cual cualquiera es CR! ó N; X3 es CR3 ó N; X4 es CR4 ó N; X5 es CR5 ó N; en donde al menos uno de ,, X3, X4 y X5 es N y no más de 2 entre X1 ; X3, X4 y X5 son N; ó X·, es CRT Ó N; X3 es CR3, N ó S; X4 es un enlace; X5 es C R5, N ó S; en donde al menos uno de X t X3 y X5 es N ó S, no más de 2 entre X, , X3 y X5 son N y no más de 1 entre X3 y X5 son S; es h id rógeno, ciano, halógeno, (d- 8)alquilo, halógeno- (d-8)alqu ilo, (CL 8)alcoxilo, halógeno- (d - 8)alcoxilo, (d- 8)alquiltio, halógeno- (C,. 8)alquiltio, (d. 8)alcoxi- (d - 8)alquilo , (d- 8)alcoxi-(d- 8)alcoxilo , (Ci. 8)alcoxi- (Ci . 8)alq uiltio, (d- 8)alq uiltio- (d-8)alquilo, (d. 8)alqu iltio- (d. 8)alcoxilo, (d. 8)alq uiltio- (d. 8)alquiltio, (C2- 8)alq uenilo, ó (C2- 8)alquinilo; R? es un grupo d arilo, heteroarilo ó heterocíclico no aromático, tal g rupo G-\ es opcionalmente sustituido por 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo, q ue consta de ciano, amino, amino- (C,. 8)alquilo, N- (d- 4)alquil-amino- (d - 8)alquilo, N, N- di(C ? - 4)alqu il- amino- (Ci. 8)alqu ilo, aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halógeno, (d- 8)alquilo, halógeno-(d - 8)alquilo, hid roxilo, oxo, (d- 8)alcoxilo, halógeno- (d- 8)alcoxilo, (d. 8)alquiltio, halógeno- (d. 8)alquiltio, (d. 8)alcoxi- (d. 8)alqu ilo, (C3- 8)cicloalquil- (C1. 8)alcoxilo, (d. 8)alcoxi- (d. 8)alcoxilo, (d-8)alcoxi- (Ci. 8)alqu iltio, (d. 8)alquiltio- (C1. 8)alquilo, (d . 8)alquiltio-(C^ 8)alcoxilo, (d- 8)alquiltio- (C1. 8)alquiltio, (C2. 8)alq uenilo, (C2- 8)alquinilo, (C2. 8)alquenoxilo, (C2- s)alquinoxilo y un grupo G2 (C3- 8)cicloalquilo, arilo, heteroarilo ó heterocíclico no aromático, tal grupo G2 es opcionalmente sustituido por 1 , 2, 3, ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, aminocarbonilo, halógeno , (d . 8)alquilo, halógeno- (d- 8)alquilo, hidroxilo, (d_ 8)alcox¡lo, halógeno- (d- 8)alcoxilo, (d-8)alquiltio, halógeno- (d- 8)alquiltio, (C,.8)alcoxi- (d- 8)alquilo, (C 8)alcoxi- (d- 8)alcoxilo, (d- 8)alcoxi- (Ci. 8)alquiltio, (d- 8)alquiltio-(Ci. 8)alquilo, (Ci. 8)alquiltio- (d- 8)alcoxilo, (Ci. 8)alquiltio- (d-8)alquilt¡o, (C2- 8)alquenilo y (C2- 8)alquinilo; R3 es hidrógeno, ciano, halógeno, (d- 8)alquilo, halógeno- (d-8)alquilo, (d- 8)alcoxilo; halógeno- (d. 8)alcoxilo, (Ci. 8)alquiltio, halógeno- (d. 8)alquiltio, (d. 8)alcox¡- (d- sjalquilo, (d. 8)alcoxi-(Ci. 8)alcoxilo, (Ci. 8)alcoxi- (d. 8)alquiltio, (d. 8)alquiltio- (d. 8)alquilo, (d_ 8)alq u iltio- (d.8)alcoxilo, (d.8)alquiltio- (d.8)alquiltio, (C2- 8)alquenilo, ó (C2- 8)alquinilo; R4 es hidrógeno, ciano, halógeno, (d- e)alquilo, halógeno- (d. 8)alquilo, (d- 8)alcoxilo, halógeno- (d- 8)alcoxilo, (d- 8)alquiltio, halógeno- (Ci. 8)alquiltio, (Ci. 8)alcoxi- (d- 8)alquilo, (d- e)a'coxi-(d- 8)alcoxilo, (d- s)alcoxi- (d. 8)alquiltio, (d- 8)alquiltio- (d. e)alquilo, (d.8)alquiltio- (d.8)alcoxilo, (d.8)alquiltio- (d.8)alquiltio, (C2- 8)alquenilo, ó (C2- 8)alquinilo; R5 es hidrógeno, ciano, halógeno, (Ci.8)alquilo, halógeno- (d-8)alquilo, (d. 8)alcoxilo, halógeno- (d- e)alcoxilo, (Ci. 8)alquiltio, halógeno- (d. s)alquiltio, (C,. 8)alcoxi- (C,. 8)alquilo, (d- 8)alcoxi-(Ci. 8)alcoxilo, (Ci. 8)alcoxi- (Ci. 8)alquiltio, (d. 8)alquilíio- (d. 8)alquilo, (Ci.8)alquiltio- (d.8)alcoxilo, (Ci.8)alquiltio- (d.8)alquiltio, (C2- s)alquenilo, ó (C2- 8)alquinilo; ó R4 y R5, tomados juntos, son - C(H)=C(H)- C(H)=C(H)- ó un grupo (d- 8)alquileno, en cuyo grupo (d- 8)alqu¡leno 1 ó 2 miembros cíclicos de - CH2- son opcionalmente reemplazados por miembros heterocíclicos independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de - N(H)- , - N[(d.8)alqu il]- , - O- , - S- , - S(=0)- ó -S(=0)2- ; Re es hidrógeno, (d- 8)alquilo, halógeno- (d- 8)alquilo, hidroxi-(Ci.8)alquilo, (d- s)alcoxi- (Ci.8)alquilo, mercapto- (C,.8)alquilo, (d-8)alq u iltio- (d- 8)alquilo, amino- (d- 8)alquilo, N- (C^- 4)alquil- amino-(d- 8)alquilo, N,N- di(Ci- 4)alquil- amino- (d. 8)alquilo, (C2. 8)alquenilo, ó (C2- 8)alquinilo; ó R5 y R6 tomados juntos, son un grupo (d- )alquileno, en cuyo grupo (Ci- 4)alquileno 1 miembro cíclico - CH2- es opcionalmente reemplazado por un miembro heterocíclico independientemente seleccionado a partir del grupo que consta de - N(H)- , - N[(d-4)alquil]- , - O- , - S- , - S(=0)- ó - S(=0)2- ; Ei es - C(R7)(RB)- , ó - C(R7)(R8)- C(R9)(R10)- ; E2 es - C(Rn)(R12)- , ó - C(Rn)(R12)- C(R13)(R14)- ; cualquiera Cada uno de R7 y R8 es independientemente seleccionado a partir del grupo que consta de hidrógeno, ciano, halógeno, (d-8)alquilo, halógeno- (C,. 8)alquilo, (d- 8)alcoxi- (d. 8)alquilo y (d-8)alquiltio- (d.8)alquilo; ó R7 y R8, tomados juntos, son oxo ó - CH2- CH2- ; cualquiera cada uno de R9 y R10 es independientemente seleccionado a partir del grupo que consta de hidrógeno, ciano, halógeno, (d-8)alquilo, halógeno- (d. 8)alquilo, (d- 8)alcoxi- (d. 8)alquilo y (d-8)alquiltio- (d_ 8)alquilo; ó R9 y R10 tomados juntos son oxo ó - CH2- CH2- ; cualquiera Cada uno de Rn y R12 es independientemente seleccionado a partir del grupo que consta de hidrógeno, ciano, halógeno, (d-8)alquilo, halógeno- (d. 8)alquilo, (d- 8)alcoxi- (d- 8)alquilo y (d. 8)alquiltio- (d.8)alquilo¡ ó R11 y R12, tomados juntos, son oxo ó - CR15R16- CR17R18- en donde R15, Ri6, Ri7 y íe son independientemente seleccionados a partir de hidrógeno y fluoro; y cualquiera Cada uno de R13 y R14 es independientemente seleccionado a partir del grupo que consta de hidrógeno, ciano, halógeno, (d-s)alquilo, halógeno- (Ci. 8)alquilo, (Ci. 8)alcoxi- (d. 8)alquilo y (Ci. 8) a Iq u i Iti o- (d.8)alquilo¡ ó 13 y i4, tomados juntos, son oxo ó - CH2- CH2- ; ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
DEFINICIONES Halógeno denota flúor, cloro, bromo ó yodo.
Una fracción o grupo halogenado, tal como halógeno alquilo, puede ser mono- , poli- ó per- halogenado.
Un grupo, anillo o fracción arilo es un grupo, anillo o fracción naftilo ó fenilo .
Un grupo, anillo o fracción heteroarilo es una estructura monocíclica aromática de 5 o 6 miembros, en cuya estructura 1, 2, 3 ó 4 miembros cíclicos son miembros heterocíclicos independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de un miembro cíclico de nitrógeno, un miembro cíclico de oxígeno y un miembro cíclico de azufre, tal como furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo ó piridilo; ó una estructura bicíclica aromática de 9 o 10 miembros, en la cual 1, 2, 3, 4 ó 5 miembros cíclicos son miembros heterocíclicos independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de un miembro cíclico de nitrógeno, un miembro cíclico de oxígeno y un miembro cíclico de azufre. Los anillos fusionados que completan los grupos bicíclicos pueden contener solamente átomos de carbono y pueden ser saturados, parcialmente saturados, ó no saturados. Grupos heteroarilo que son bicíclicos incluyen al menos un anillo completamente aromático pero el otro anillo fusionado puede ser aromático o no- aromático. Ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos incluyen, benzofuranilo, benzotiofenilo, imidazopiridinilo, indazolilo, i n d o I i I o , isoquinolinilo, pirazolopiridinilo, quinolinilo y pirrolopirazina (en particular pirrolo[2,3- b]pirazina). El radical heteroarilo puede ser enlazado vía un átomo o heteroátomo de carbono.
Un grupo, anillo o fracción heterocíclico no aromático es una estructura cíclica no aromática de 4- , 5- , 6- ó 7- miembros, en la cual 1, 2 ó 3 miembros cíclicos son miembros heterocíclicos independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de un miembro cíclico de nitrógeno, un miembro cíclico de oxígeno y un miembro cíclico de azufre, tal como azetidinilo, oxetanilo, pirrolinilo, pirrolidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, piperidilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo ó perhidroazepinilo.
Cualquier grupo o fracción que contiene carbono no cíclico con más de 1 átomo de carbono es de cadena lineal o ramificada.
Los términos "alcoxilo", "alquenoxilo" y "alquinoxilo" respectivamente denotan grupos alquilo, alquenilo y alquinilo cuando están enlazados por oxígeno.
Un grupo "N,N- di(C1- 4)alquil- amino- (C^ 8)alquilo" puede contener dos fracciones (C1- 4) idénticas o diferentes.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) como se definió anteriormente en la presente y composiciones farmacéuticas de los mismos que pueden ser útiles en el tratamiento ó prevención de enfermedades, condiciones y/o trastornos modulados por la inhibición de la BACE.
Por cuenta de uno o más átomos de carbón asimétricos, que pueden estar presentes en un compuesto de la fórmula I, un compuesto correspondiente de la fórmula I puede existir en forma pura ópticamente activa ó en forma de una mezcla de isómeros ópticos, ej. en forma de una mezcla racémica. Todos estos isómeros ópticos puros y todas sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, son parte de la presente invención.
En una modalidad, por lo tanto la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula en la cual EL E2, R2, R6, ?, X3, X4 y X5 son como se definieron anteriormente en la presente en relación en la fórmula I, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, por lo tanto la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula en la cual Ei, E2, R2, Re, ??, X3, 4 y X5 son como se definió anteriormente en la presente en relación en la fórmula I, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, se proporciona un compuesto de los Ejemplos como un éstereoisómero aislado en donde el compuesto tiene un éstereocentro y el éstereoisómero tiene la configuración R.
En una modalidad, se proporciona un compuesto de los Ejemplos como un éstereoisómero aislado en donde el compuesto tiene un éstereocentro y el éstereoisómero tiene la configuración S.
En una modalidad, se proporciona un compuesto de los Ejemplos como un éstereoisómero aislado en donde el compuesto tiene dos éstereocentros y el éstereoisómero tiene la configuración RR.
En una modalidad, se proporciona un compuesto de los Ejemplos como un éstereoisómero aislado en donde el compuesto tiene dos éstereocentros y el éstereoisómero tiene la configuración RS.
En una modalidad, se proporciona un compuesto de los Ejemplos como un éstereoisómero aislado en donde el compuesto tiene dos éstereocentros y el éstereoisómero tiene la configuración SR.
En una modalidad, se proporciona un compuesto de los Ejemplos como un éstereoisómero aislado en donde el compuesto tiene dos éstereocentros y el éstereoisómero tiene la configuración SS.
En una modalidad, se proporciona un compuesto de los Ejemplos, en donde el compuesto tiene uno o dos éstereocentros, como una mezcla racémica.
Como se utiliza en la presente, el término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en disposición y configuración de los átomos. También como se utiliza en la presente, el término "isómero óptico " ó "éstereoisómero" se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones éstereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención e incluye isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente puede fijarse en un centro quiral de un átomo de carbono. Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros ó racematos del compuesto. "Enantiómeros" son un par de éstereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se utiliza para designar una mezcla racémica donde sea apropiado. "Diastereoisómeros" son éstereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero los cuales no son imágenes especulares entre sí. La éstereoquímica absoluta se especifica según el sistema R- S de Cahn- Ingold-Prelog. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la éstereoquímica en cada carbono quiral puede ser especificada por cualquiera R ó S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce pueden designarse (+) ó (- ) dependiendo de la dirección (dextro- ó levorotatoria) que rotan el plano de luz polarizada según la longitud de onda de la línea D del sodio. Ciertos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros o ejes asimétricos y por lo tanto pueden dar origen a enantiómeros, diastereómeros, y otras formas éstereoisoméricas que pueden definirse, en términos de éstereoquímica absoluta, como (R)-ó (S)- . La presente invención incluye todos estos isómeros posibles, incluyendo mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas de intermedios. Los isómeros (R)- y (S)- ópticamente activos pueden prepararse utilizando sintones quirales ó reactivos quirales, ó pueden resolverse utilizando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un enlace doble, el sustituyeme puede tener configuración E ó Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis- o trans- .
Un compuesto de la fórmula I puede existir en forma tautomérica. Todos estos tautómeros son parte de la presente invención.
Un compuesto de la fórmula I puede existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo, un compuesto alcalino en forma de sal de adición de ácido o un compuesto ácido en forma de una sal con una base. Todos estos compuestos libres y las sales son parte de la presente invención.
En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, la, Ib, le, Id y le en forma libre. En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, la, Ib, le, Id y le tal como se define en este documento, en forma de sal. En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, la, Ib, le, Id y le tal como se define en este documento, en forma de sal de adición de ácido. En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, la, Ib, le, Id y le tal como se define en este documento, en forma de sal farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, la, Ib, le, Id y le tal como se define en este documento, en forma de clorhidrato de sal. En otra modalidad, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos de los ejemplos en forma libre. En otra modalidad, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos de los ejemplos en forma de sal. En otra modalidad, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos de los ejemplos en forma de sal de adición de ácido. En otra modalidad, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos de los ejemplos en forma de sal farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos de los ejemplos en forma de sal de clorhidrato.
Como se utilizan en la presente, los términos "sal" o "sales" se refieren a una sal de adición de ácido o sal de adición de base de un compuesto de la invención. "Sales" incluyen en particular "sales farmacéuticamente aceptables". El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que retienen la eficacia biológica y propiedades de los compuestos de esta invención, y que por lo general no son biológicamente o de otra manera indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácido y/o sales de base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos.
Sales de adición farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, por ejemplo, sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/ hidrobromuro, bicarbonato /carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato , gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, laurilsulfato lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato / fosfato de hidrógeno/ dihidrogenfosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Ácidos inorgánicos de los que las sales se pueden derivar incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. Ácidos orgánicos a partir de los cuales las sales que se pueden deriver incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluensulfónico y ácido sulfosalicílico. Sales de bases farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases orgánicas e inorgánicas. Bases inorgánicas de las cuales las sales pueden derivarse incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la tabla periódica. En ciertas modalidades, las sales se derivan a partir de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, zinc, hierro, plata, y cobre, sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Las bases orgánicas de las cuales las sales pueden derivarse incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas. Ciertas aminas orgánicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, Usina, meglumina, piperazina y trometamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir de un compuesto precursor, una fracción alcalina o ácida, por métodos químicos convencionales. Por lo general, estas sales se pueden preparar por reacción de formas acidas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (por ejemplo, hidróxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg, K o similares), o mediante la reacción de las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Estas reacciones se llevan a cabo típicamente en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En general, el uso de medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo es deseable, siempre que sea posible. Listas de sales adecuadas adicionales se pueden encontrar, por ejemplo, en " Remington's Pharmaceutical Sciences", 20 edición, Mack Publishing Company, Easton, PA, (1985), y en " Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley- VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Cuando ambos un grupo básico y un grupo ácido están presentes en la misma molécula, los compuestos de la presente invención también pueden formar sales internas, por ejemplo, moléculas zwiteriónicas.
Además, los compuestos del presente invento, incluyendo sus sales, también pueden obtenerse en la forma de sus hidratos, o sus cristales pueden, por ejemplo, incluir el solvente utilizado para cristalización. Diferentes formas cristalinas pueden estar presentes. Los compuestos del presente invento pueden inherentemente o por diseño formar solvatos con solvatos farmacéuticamente aceptables (incluyendo agua); por lo tanto, se pretende que el invento incluya formas tanto solvatadas como no solvatadas.. El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto del presente invento (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) con una o más moléculas solventes. Tales moléculas solventes son aquellas comúnmente utilizadas en el estado de la técnica farmacéutica, las cuales son conocidas por ser inocuas para el receptor, ej., agua, etanol, y similares. El término "hidrato" se refiere al complejo donde la molécula solvente es agua.
Los compuestos del presente invento, incluyendo sales, hidratos y solvatos de los mismos, pueden inherentemente o por diseño formar polimorfos. Todos los polimorfos son parte de la presente invención.
La presente invención incluye todos los compuestos isótopo-rotulados farmacéuticamente aceptables de la fórmula I, en donde uno o más de un átomo es/son sustituidos por uno o más de un átomo con el mismo número atómico, pero una masa atómica diferente, el átomo por lo general se encuentra en la naturaleza. Ejemplos de tales isótopos son aquellos de carbono, tales como C, 13C o 1 C, cloro, tal como 36CI, flúor, tal como 18F, bromo, tal como 76Br, hidrógeno, como 2H o 3H, yodo, tal como 123l, 24l, 125l o 31l, nitrógeno, tal como 13N o 15N, oxígeno, tal como 150, 70 ó 180, fósforo, tales como 32P, o azufre, tal como 35S. Un compuesto isótopo rotulado de la fórmula I puede prepararse por un procedimiento análogo al descrito en los ejemplos o mediante una técnica convencional conocida por los expertos en la técnica utilizando un reactivo isotópicamente rotulado apropiado o material de inicio. La incorporación de un isótopo más pesado, como el 2H (deuterio o D), puede proporcionar una mayor estabilidad metabólica a un compuesto de la fórmula I, que puede dar lugar a, por ejemplo, un aumento en la vida media in vivo del compuesto o en requerimientos de dosificación reducida. Ciertos compuestos isótopo- rotulados de la fórmula I, por ejemplo los que incorporan un isótopo radiactivo, como 3H o 1 C, se pueden utilizar en estudios de distribución de fármacos o sustratos en tejidos. Los compuestos de la fórmula I con un isótopo emisor de positrones, tales como 11C, 18F, 13N o 150, pueden ser útiles en estudios de tomografía de emisión de positrones (TEP) o tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), por ejemplo, para examinar ocupaciones sustrato-receptor.
Solvatos farmacéuticamente aceptables según la invención incluyen aquellos en donde el solvente de cristalización puede ser isotópicamente sustituido, por ejemplo, D20, d6- acetona, d6- DMSO.
Los compuestos de la invención, es decir, los compuestos de la fórmula I, la, Ib, le, Id, o le que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o aceptores para enlaces de hidrógeno pueden ser capaces de formar co- cristales con formadores de co- cristales apropiados. Estos co- cristales pueden prepararse a partir de los compuestos de la Fórmula I, la, Ib, le, Id, o le, mediante procedimientos de formación de co- cristales conocidos. Tales procedimientos incluyen trituración, calentamiento, co- sublimación, co- fundición, o poner en contacto en solución los compuestos de la fórmulas I, la, Ib, le, Id, o le, con el formador de co- cristales bajo condiciones de cristalización y aislamiento de co- cristales así formados. Formadores de co- cristales apropiados incluyen aquellos descritos en WO 2004/078163. Por lo tanto la invención además proporciona co- cristales que comprenden un compuesto de la fórmula I, la, Ib, le, Id, o le.
En ciertas modalidades, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I, la, Ib, le, Id ó le, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual: (1) es CR ó N; X3 es CR3 ó N; X4 es CR4 ó N; X5 es CR5; en donde al menos uno de ?,, X3 y X4 es N y no más de 2 entre X,, X3 y X4 son N. (2) X1 es CH ó N; X3 es CH ó N; X4 es CR4 ó N; X5 es CR5; en donde uno y no más de uno de Xi, X3 y X4 es N; (3) X es N; X3 es CR3; X4 es CR4; y X5 es CR5. (4) X! es C T; X3 es N; X4 es CR4; y X5 es CR5. (5) X! es CR ; X3 es CR3; X4 es N; y X5 es CR5. (6) X es CR^ X3 es CR3; X4 es CR4; y X5 es N. (7) X, es N; X3 es N; X4 es CR4; y X5 es CR5. (8) X! es N; X3 es CR3; X4 es N; y X5 es CR5. (9) X, es N; X3 es CR3; X4 es CR4; y X5 es N. (10) X! es CR-,; X3 es N; X4 es N; y X5 es CR5. (11) X! es CRÍ; X3 es N; X4 es CR4; y X5 es N. (12) X, es CR-,; X3 es CR3; X4 es N; y X5 es N. (13) R es hidrógeno, ciano, halógeno, (C-t. 8)alquilo, halógeno- (Ci.3)alquilo, (C^ 8)alcoxilo, halógeno- (C^ 8)alcoxilo, (C 8)alquiltio, halógeno- (C^ 8)alquiltio, (C-|. 8)alcoxi- (C^ 8)alquilo, (Ci. 8)alcoxi- (C . 8)alcoxilo, (d. 8)alcoxi- (C^ 8)alquilt¡o, (Ci. 8)alquiltio- (d- 8)alquilo, (d. s)alq uiltio- (d- 8)alcoxilo, (d- 8)alquiltio- (d-8)alquiltio, (C2_ 8)alquenilo, ó (C2- 8)alquinilo. (14) es hidrógeno, ciano, halógeno, (d- 4)alquilo, halógeno-(Ci- 4)alquilo, (d- 4)alcoxilo, ó halógeno- (d- 4)alcoxilo. (15) Ri es hidrógeno. (16) R2 es un grupo arilo ó heteroarilo, tal grupo G es opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, amino, amino- (d- 6)alquilo, (Ci- 6)alquil- amino- (d-6)alquilo, di(Ci- 4)alquil- amino- (d- 6)alquilo, aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halógeno, (Cr 6)alquilo, halógeno- (Ci- 6)alquilo, hidroxilo, oxo, (Cr 6)alcoxilo, halógeno- (d- 6)alcoxilo, (d-6)alquiltio, halógeno- (Ci- 6)alquiltio, (C^- 6)alcoxi- (C^- 6)alquilo, (C3-6)cicloalquil- (d- 6)alcoxilo, (d- 6)alcoxi- (C^- 6)alcoxilo, (d-6)alcoxi- (Cr 6)a1qu iltio, (d- 6)alquiltio- (d- 6)alquilo, (d- 6)alquiltio-(Cr 6)alcoxilo, (d- 6)alq u iltio- (d- 6)alquiltio, (C2- 6)alquenilo, (C2-6)alquinilo, (C2- 6)alquenoxilo, (C2- 6)alquinoxilo y un grupo G2 no aromático (C3- 6)cicloalquilo, arilo, heteroarilo ó heterocíclico, tal grupo G2 es opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, aminocarbonilo, halógeno, (d- 6)alquilo, halógeno- (d-6)alquilo, hidroxilo, (d- 6)alcoxilo, halógeno- (Cr 6)alcoxilo, (Cr 6)alquiltio, halógeno- (C,- 6)alq uiltio, (Cr 6)alcoxi- (Cr 6)alquilo, (Cr 6)alcoxi- (d- 6)alcoxilo, (Ci- 6)alcoxi- (Cr 6)alquiltio, (Cr 6)alquiltio-(Cr 6)alquilo, (Ci- 6)alquiltio- (Cr 6)alcoxilo, (d- 6)alq uiltio- (Ci- 6)alquiltio, (C2- 6)alquen¡lo y (C2- 6)alquinilo. (17) R2 es un grupo heteroarilo, el cual es opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, amino, amino-(d- 6)alquilo, (Ci- 6)alquil- amino- (d- 6)alquilo, di(d- 4)alquil-amino- (d- 6)alquilo, aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halógeno, (d-6)alquilo, halógeno- (d- 6)alquilo, hidroxilo, oxo, (Ci- 6)alcoxilo, halógeno- (Ci- 6)alcoxilo, (d- 6)alq u i Itio , halógeno- (d- 6)alquiltio, (d- 6)alcoxi- (d- 6)alquilo, (C3- 6)cicloalquil- (d- 6)alcoxilo, (d-6)alcoxi- (d- 6)alcoxilo, (Ci- 6)alcoxi- (d- 6)alquiltio, (d- 6)alquiltio-(d- 6)alquilo, (d- 6)alquiltio- (d- 6)alcoxilo, (d- 6)alquiltio- (d-6)alquiltio, (C2- 6)alquenilo, (C2- 6)alquinilo, (C2- 6)alquenoxilo, (C2-6)alquinoxilo. (18) R2 es un grupo heteroarilo bicíclico de 9- ó 10- miembros, el cual es opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, amino, amino- (d- 6)alquilo, (d- 6)alquil- amino- (d-6)alquilo, di(d- 4)alquil- amino- (d- e)alquilo, aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halógeno, (d- 6)alquilo, halógeno- (d- 6)alquilo, hidroxilo, oxo, (d- 6)alcoxilo, halógeno- (Cr 6)alcoxilo, (d-6)alquiltio, halógeno- (d- 6)alquiltio, (Ci- 6)alcoxi- (Ci- 6)alquilo, (C3-6)cicloalquil- (d- 6)alcoxilo, (Ci- 6)alcox¡- (Ci- 6)alcoxilo, (d-6)alcoxi- (d- 6)alquiltio, (Ci- e)alquiltio- (d- e)alquilo, (d- 6)alquiltio-(d- 6)alcoxilo, (d- 6)alquiltio- (d- 6)alquiltio, (C2- e)alquenilo, (C2-e)alquinilo, (C2- 6)alquenoxilo, (C2- 6)alquinoxilo. (19) R2 es un grupo heteroarilo bicíclico de 9 ó 10 ó miembros, el cual es opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, amino, halógeno, (d- 4)alquilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroxilo, oxo, (d- 4)alcoxilo y halógeno- (d-4)alcoxilo. (20) R2 es un grupo heteroarilo bicíclico de 9 miembros en cuya estructura 1, 2 o 3 miembros de anillo son miembros de anillo de nitrógeno, que es opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo, que consta de ciano, amino, amino- (d- e)alquilo, (d- 6)alquilo-amino- (Ci. 6)alquilo, di(d- 4)alquilo- amino- (d- 6)alquilo, aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halógeno, (d- 6)alquilo, halógeno-(Ci.6)alquilo, hidróxilo, oxo, (Ci.6)alcoxilo, halógeno- (C,.6)alcoxilo, (d- 6)alquiltio, halógeno- (d- 6)alquiltio, (d- 6)alcoxi- (d- 6)alquilo, (C3. 6)cicloalquilo- (d- 6)alcox¡lo, (d- 6)alcoxi- (d. e)alcoxilo, (d-6)alcoxi- (d.6)alquiltio, (d.6)alquiltio- (Ci.6)alquilo, (d.6)alquiltio-(d. 6)alcoxilo, (d- 6)alquiltio- (d- 6)alquiltio, (C2- 6)alquenilo, (C2- e)alquinilo, (C2- 6)alquenoxilo, (C2- 6)alquinoxilo. (21) R2 es un grupo heteroarilo bicíclico de 9 miembros en cuya estructura 1, 2 o 3 miembros de anillo son miembros de anillo de nitrógeno, que es opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo, que consta de ciano, amino, halógeno, (d.4)alquilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidróxilo, oxo, (d_ 4)alcoxilo, (d- )alcox¡- (d. 4)alquilo y halógeno- (d.4)alcoxilo. (22) R2 es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros en cuya estructura 1, 2, 3, o 4 miembros de anillo son miembros de anillo hetero independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de un miembro de anillo de nitrógeno, un miembro de anillo de oxigeno y un miembro de anillo de azufre, tal grupo es opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo, que consta de ciano, amino, aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halógeno, (d.4)alquilo, halógeno- (d- 4)alquilo, hidróxilo, oxo, (d- 4)alcoxilo, halógeno- (d- )alcoxilo, (d- )alquiltio, halógeno- (d- 4)alquiltio, (Ci. )alcoxi- (d- )alquilo, (C3- )cicloalquil- (d.4)alcoxilo, (Ci.4)alcoxi- (C^ )alcoxilo, (d- )alcoxi- (d- 4)alquiltio, (Ci. )alquiltio- (d- )alquilo, (d-4)alquiltio- (d- 4)alcoxilo, (d- 4)alquiltio- (d- )alquiltio, (C2- 4)alquenilo, (C2- 4)alquinilo, (C2. )alquenoxilo, y (C2- 4)alquinoxilo. (23) R2 es un grupo heteroarilo de 6 miembros en cuya estructura 1, 2, 3, o 4 miembros de anillo son miembros de anillo hetero independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de un miembro de anillo de nitrógeno, un miembro de anillo de oxigeno y un miembro de anillo de azufre, tal grupo es opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo, que consta de ciano, amino, aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halógeno, (d- 4)alquilo, halógeno- (d.4)alquilo, hidróxilo, oxo, (d- 4)alcoxilo, halógeno- (d-4)alcoxilo, (d.4)alquiltio, halógeno- (d.4)alquiltio, (d. )alcoxi- (d. 4)alquilo, (C3. 4)cicloalquilo- (d- )alcoxilo, (d- 4)alcoxi- (d- )alcoxilo, (d- 4)alcoxi- (d- )alquiltio, (C,.4)alquiltio- (Ci. )alquilo, (d- 4)alquiltio- (d- 4)alcoxilo, (d_ 4)alquiltio- (d- 4)alquiltio, (C2- 4)alquenilo, (C2.4)alquinilo, (C2- )alquenoxilo, y (C2- )alquinoxilo. (24) R2 es un grupo heteroarilo de 6 miembros en cuya estructura 1, 2, 3, o 4 miembros de anillo son miembros de anillo hetero independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de un miembro de anillo de nitrógeno, un miembro de anillo de oxigeno y un miembro de anillo de azufre, tal grupo es opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo, que consta de ciano, amino, halógeno, (C-i. )alquilo, halógeno- (Ci. 4)alquilo, hidróxilo, oxo, (d- )alcoxilo y halógeno- (Ci.4)alcoxilo. (25) R2 es un grupo piridilo o pirazinilo que es opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo, que consta de ciano, amino, aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halógeno, (0·,. )alquilo, halógeno-(Ci.4)alquilo, hidróxilo, oxo, (d.4)alcoxilo, halógeno- (d.4)alcoxilo, (d- )alquiltio, halógeno- (d- 4>alquiftio, (d. 4)alcoxi- (d. 4)alquilo, (C3- 4)cicloalquilo- (d. 4)alcoxilo, (d- )alcoxi- (Ci. )alcoxilo, (d-4)alcox¡- (Ci_ )alquiltio, (d- 4)alquiltio- (d- )alquilo, (Ci_ 4)alquiltio-{C†. 4)alcoxilo, (Ci. 4)alquiltio- (C^ 4)alquiltio, (C2. 4)alquenilo, (C2- 4)alquinilo, (C2.4)alquenoxilo, y (C2.4)alquinoxilo. (26) R2 es un grupo piridilo o pirazinilo que es opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo, que consta de ciano, amino, halógeno, (d- 4)alquilo, halógeno- (d- 4)alquilo, hidróxilo, oxo, (d-4)alcoxilo y halógeno- (d- )alcoxilo. (27) R2 es un grupo piridin- 2- ilo o pirazin- 2- ilo que es opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo, que consta de ciano, amino, aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halógeno, (d- 4)alquilo, halógeno- (Ci.4)alquilo, hidróxilo, oxo, (d 4)alcoxilo, halógeno- (d 4)alcoxilo, (Ci. )alquiltio, halógeno- (d- 4)alquiltio, (C,.4)alcoxi- (C,. 4)alquilo, (C3- 4)cicloalquilo- (d- )alcoxilo, (C,. 4)alcoxi- (d-4)alcoxilo, (d- )alcoxi- (Ci. )alquiltio, (d- )alquiltio- (d- 4)alquilo, (d- 4)alquiltio- (d- )alcoxilo, (d- )alquiltio- (d- 4)alquiltio, (C2- 4)alquenilo, (C2- 4)alquinilo, (C2.4)alquenoxilo, y (C2- 4)alquinoxilo. (28) R2 es un grupo piridin- 2- ilo o pirazin- 2- ilo que es opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo, que consta de ciano, amino, halógeno, (d. 4)alquilo, halógeno- (d- 4)alquilo, hidróxilo, oxo, (d- 4)alcoxilo y halógeno- (d- 4)alcoxilo. (29) R2 es un grupo piridin- 2- ilo o pirazin- 2- ilo que es opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo, que consta de ciano, amino, fluoro, bromo, cloro, hidróxilo, oxo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo y triflurometoxilo. (30) R2 es un grupo piridilo o pirazinilo que es sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes y en donde uno de los sustituyentes está localizado en la posición para del grupo piridilo o pirazinilo con relación al enlazador de amida y en donde los sustituyentes se seleccionan a partir del grupo, que consta de ciano, amino, aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halógeno, (C-,. 4)alquilo, halógeno-(d- 4)alquilo, hidróxilo, oxo, (d- 4)alcoxilo, halógeno- (d- 4)alcoxilo, (d- )alquiltio, halógeno- (d- 4)alquiltio, (d- )alcox¡- (d- 4)alquilo, (C3. )cicloalquilo- (d- 4)alcoxilo, (d. 4)alcoxi- (d. )alcoxilo, (d-4)alcoxi- (d. )alquiltio, (d- 4)alquiltio- (d. )alquilo, (d.4)alquiltio-(CL 4)alcoxilo, (d- 4)alq uiltio- (d_ )alquiltio, (C2- 4)alquenilo, (C2- 4)alquinilo, (C2- 4)alquenoxilo, y (C2- 4)alquinoxilo. (31) R2 es un grupo piridilo o pirazinilo que es sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes y en donde uno de los sustituyentes está localizado en la posición para del grupo piridilo o pirazinilo con relación al enlazador de amida y en donde los sustituyentes se seleccionan a partir del grupo, que consta de ciano, amino, halógeno, (d- )alquilo, halógeno- (d. )alquilo, hidróxilo, oxo, (d-4)alcoxilo y halógeno- (d- )alcoxilo. (32) R2 es un grupo piridin- 2- ilo o pirazin- 2- ilo que es sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes y en donde uno de los sustituyentes está localizado en la posición para del grupo piridin- 2-ilo o pirazin- 2- ilo con relación al enlazador de amida y en donde los sustituyentes se seleccionan a partir del grupo, que consta de ciano, amino, halógeno, (d- )alquilo, halógeno- (d- 4)alquilo, hidróxilo, oxo, (d.4)alcoxilo y halógeno- (d- 4)alcoxi. (33) R2 es un grupo piridilo o pirazinilo que es sustituido por 2 o 3 sustituyentes y en donde uno de los sustituyentes está localizado en la posición para y uno de los sustituyentes está localizado en la posición orto del grupo piridilo o pirazinilo con relación al enlazador de amida y en donde los sustituyentes se seleccionan a partir del grupo, que consta de ciano, amino, aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halógeno, (d.4)alquilo, halógeno- (d. 4)alquilo, hidróxilo, oxo, (d-4)alcoxilo, halógeno- (d- 4)alcoxilo, (Ci. 4)alquiltio, halógeno- (CL 4)alquiltio, (d- 4)alcoxi- (d- 4)alquilo, (C3- )cicloalquilo- (d-4)alcoxilo, (d- )alcoxi- (d. 4)alcoxilo, (d- 4)alcoxi- (d. 4)alquiltio, (d- )alquiltio- (d. )alquilo, (d- 4)alq u iltio- (d- 4)alcoxilo, (d-4)alquiltio- (C,. 4)alquiltio, (C2. 4)alquenilo, (C2- 4)alquinilo, (C2- 4)alquenoxilo, y (C2.4)alquinoxilo. (34) R2 es un grupo piridilo o pirazinilo que es sustituido por 2 o 3 sustituyentes y en donde uno de los sustituyentes está localizado en la posición para y uno de los sustituyentes está localizado en la posición orto del grupo piridilo o pirazinilo con relación al enlazador de amida y en donde los sustituyentes se seleccionan a partir del grupo, que consta de ciano, amino, halógeno, (d- 4)alquilo, halógeno- (d- 4)alquilo, hidróxilo, oxo, (d.4)alcoxi y halógeno- (d-4)alcoxilo. (35) R2 es un grupo piridin- 2- ilo o pirazin- 2- ilo que es sustituido por 2 sustituyentes y en donde uno de los sustituyentes está localizado en la posición para y uno de los sustituyentes está localizado en la posición orto del grupo piridin- 2- ilo or pirazin- 2- ilo con relación al e nlazador de amida y en donde los sustituyentes se seleccionan a partir del gru po , q ue consta de ciano, am ino , halógeno , (d- 4)alq uilo, halógeno- (d- 4)alquilo, hidróxilo, oxo, (d-4)alcoxilo y halógeno- (d - 4)alcoxilo. (36) R2 es un grupo piridin- 2- ilo o pirazin- 2- ilo que es sustituido por 2 sustituyentes y en donde uno de los sustituyentes está localizado en la posición para y uno de los sustituyentes está localizado en la posición orto del g rupo piridin- 2- ilo o pirazin- 2- ilo con relación al enlazador de amida y en donde los sustituyentes se seleccionan a partir del grupo, que consta de ciano, amino, fluoro, bromo, cloro, hidróxilo, oxo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo y triflurometoxilo. (37) R3 es h idrógeno, ciano, halógeno, )alquilo, halógeno- (d - 4)alq uilo, (d- 4)alcoxilo, halógeno- (d- )alcoxilo, (d -4)alquiltio, halógeno- (d - 4)alquiltio, (d . 4)alcoxi- (d- ^alquilo, (d-4)alcoxi- (d. 4)alcoxilo, (d. 4)alcoxi- (d- 4)alquiltio, (d- 4)alquiltio-(Ci . 4)alquilo, (C,. 4)alquiltio- (C,. 4)alcoxilo, (d. )alquiltio- (d-4)alquiltio, (C2- 4)alquenilo, o (C2- 4)alquinilo. (38) R3 es hidrógeno, ciano, halógeno, (d. 4)alqu ilo, halógeno- (d. 4)alq uilo, (d . )alcoxilo, o halógeno- (d. )alcoxilo. (39) R3 es hidrógeno . (40) R es hidrógeno, ciano, halógeno, (d. 4)alquilo, halógeno- (d. )alqu ilo, (d. 4)alcoxilo, halógeno- (d. 4)alcoxilo, (d. 4)alquiltio, halógeno- (d- 4)alquiltio, (d - 4)alcoxi- (d- 4)alquilo, (d- 4)alcox¡- (Ci. 4)alcoxilo, (d- )alcox¡- (d- 4)alquiltio, (d- 4)alquiltio-(Ci. 4)alquilo, (d- 4)alquiltio- (d- 4)alcox¡lo, (d- 4)alquiltio- (d- )alquiltio, (C2- )alquen¡lo, o (C2- 4)alquin¡lo. (41) R es hidrógeno, ciano, halógeno, (d- )alquilo, halógeno- (d.4)alquilo, (d.4)alcoxilo, o halógeno- (d. )alcoxilo. (42) R4 es hidrógeno o halógeno. (43) R4 es hidrógeno. (44) R4 es fluoro. (45) R5 es hidrógeno, ciano, halógeno, (d- 4)alquilo, halógeno- (d.4)alquilo, (Ci.4)alcoxilo, halógeno- (d.4)alcoxilo, (d. 4)alquiltio, halógeno- (C,. )alquiltio, (d.4)alcoxi- (d- )alquilo, (C,. 4)alcoxi- (d- 4)alcoxilo, (d- 4)alcoxi- (d- 4)alquiltio, (d- )alquiltio-(C,. 4)alquilo, (d. 4)alquiltio- (d. 4)alcoxilo, (Ci. 4)alquiltio- (Ci. 4)alquiltio, (C2- 4)alquenilo, o (C2.4)alquinilo. (46) R5 es hidrógeno, ciano, halógeno, (d- 4)alquilo, halógeno- (C,.4)alquilo, (d.4)alcoxilo, o halógeno- (C-|.4)alcoxilo. (47) R5 es hidrógeno o halógeno. (48) R5 es hidrógeno o fluoro. (49) R5 es halógeno. (50) R5 es fluoro; (51) R5 es hidrógeno. (52) R6 es hidrógeno, (d- 4)alquilo, halógeno- (d- )alquilo, hidroxi- (d. )alquilo, (d- 4)alcoxi- (d. 4)alquilo, mercapto- (d-4)alquilo, (d. 4)alquiltio- (C,. )alquilo, amino- (d. 4)alquilo, (d-4)alquilo- amino- (d. )alquilo, di(C .4)alquilo- amino- (d.4)alquilo, (C2- 4)alquenilo, o (C2- 4)alquinilo. (53) R6 es (Ci.4)alquilo, halógeno- (d- 4)alquilo, hidroxi- (d-4)alquilo, (d- 4)alcoxi- (d- )alquilo, mercapto- (d- )alquilo, (d-4)alquiltio- (d- 4)alquilo, amino- (d- 4)alquilo, (Ci. 4)alquilo- amino-(d.4)alquilo, di(d. )alquilo- amino- (d. )alquilo, (C2- 4)alquenilo, o (C2- 4)alquinilo. (54) R6 es (d- 3)alquilo o halógeno- (C.,.3)alquilo. (55) R6 es (CT.3)alqu¡lo o fluoro- (d- 3)alquilo. (56) R6 es metilo, fluorometilo, difluorometilo o trifluorometllo. (57) E1 es - C(R7)(Re)- , o - C(R7)(R8)- C(R9)(R10)- . (58) E1 es - C(R7)(R8)- . (59) E2 es - C( 11)( i2)- , o - C(Rn)(R12)- C(R13)(R14)- . (60) E2 es - C(R„)(R12)- . (61 ) bien sea que cada R7 y R8 se selecciona independientemente a partir del grupo, que consta de hidrógeno, ciano, halógeno, (d. 8)alquilo, halógeno- (d- 8)alquilo, (d. 8)alcoxi- (d. 8)alquilo y (d.8)alquiltio-(d_ 8)alquilo; o R7 y R8, tomados juntos, son oxo o - CH2- CH2- . (62) bien sea que cada uno de R7 y R8 se selecciona independientemente a partir del grupo, que consta de hidrógeno, ciano, halógeno, (d-3)alquilo y halógeno- (d- 3)alquilo; R7 y Rs, tomados juntos, son oxo o - CH2- CH2- . (63) bien sea que cada uno de R7 y R8 es hidrógeno; R7 y R8, tomados juntos son oxo. (64) cada uno de R7 y R6 es hidrógeno. (65) bien sea que cada uno de R9 y R10 se selecciona independientemente a partir del grupo, que consta de hidrógeno, ciano, halógeno, (d-8)alquilo, halógeno- (d. 8)alquilo, (Ci. 8)alcoxi- (d- 8)alquilo y (d-8)alq uiltio- (d- 8)alquilo; o 9 y R10. tomados juntos son oxo o - CH2- CH2- . (66) cada uno de R9 y R10 es hidrógeno. (67) bien sea que cada uno de Rn y R12 se selecciona independientemente a partir del grupo, que consta de hidrógeno, ciano, halógeno, (d-8)alquilo, halógeno- (d. 8)alquilo, (d. 8)alcoxi- (d- 8)alquilo y (d-8)alquiltio- (d- 8)alquilo; g R11 y i2> tomados juntos son oxo o - CH2- CH2- ; (68) cada uno de Rn y Ri2 se selecciona independientemente a partir del grupo, que consta de hidrógeno, halógeno, (d.8)alquilo y halógeno- (d- 8)alquilo; cada uno de Rn y R12 se selecciona independientemente a partir del grupo, que consta de hidrógeno, (C^ 8)alquilo y halógeno-(C-i.8)alquilo; (69) bien sea que cada uno de Rn y R12 se selecciona independientemente a partir del grupo, que consta de hidrógeno, ciano, halógeno, (C 3)alquilo y halógeno- (C^ 3)alquilo; o R11 y R12, tomados juntos son oxo o -CR15R16- CR17Ris- en donde R16, R17, R 18 y R19 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y flúor; (70) bien sea que cada uno de Rn y R12 se selecciona independientemente a partir del grupo, que consta de hidrógeno, (Ci.3)alquilo y halógeno-(C-i.3)alquilo; g R11 y R12, tomados juntos son oxo; (71) bien sea que cada uno de R y R12 se selecciona independientemente a partir del grupo, que consta de hidrógeno, metilo y etilo; g R11 y R12, tomados juntos son oxo; (72) Cada uno de R y R12 se selecciona independientemente a partir del grupo, que consta de hidrógeno, (CL 3)alquilo y halógeno-(Ci.3)alquilo; (73) Rn es (Ci.8)alquilo, y R12 es halógeno- (C^.8)alquilo; (74) R es (Ci.3)alquilo, y R12 es halógeno- (C-,.3)alquilo; (75) cada uno de Rn y R12 se seleccionan independientemente a partir del grupo, que consta de hidrógeno, (Ci. 3)alquilo y fluoro- (d.3)alquilo; (76) cada uno de R y R12 se seleccionan independientemente a partir del grupo, que consta de hidrógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo; (77) R y R12 es hidrógeno; (78) Rn y R12, tomados juntos son oxo; (79) bien sea que cada uno de R13 y R14 se selecciona independientemente a partir del grupo, que consta de hidrógeno, ciano, halógeno, (C,. 8)alquilo, halógeno- (C-i. 8)alquilo, (Ci. 8)alcox¡- (Ci. 8)alquilo y (Ci. 8)alquiltio- (Ci.8)alquilo; 13 y i4, tomados juntos son oxo o - CH2- CH2- ; (80) cada uno de R13 y R14 es hidrógeno.
El experto entenderá que las modalidades (1) a (80) pueden utilizarse independientemente, colectivamente o en cualquier combinación o sub- combinación para limitar el alcance de la invención como se describe en la presente en relación con compuestos de la fórmula I, la, Ib, le, Id ó le.
En una modalidad, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula en la cual es CRi ó N; X3 es CR3 ó N; X4 es CR4 ó N; en donde al menos uno de X3 y X4 es N y no más de 2 entre ?> X3 y X4 son N; es hidrógeno, ciano, halógeno, (C^ 4)alquilo, halógeno- (C^.4)alquilo, (C,.4)alcoxilo, ó halógeno- (C^ )alcoxilo; R2 es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros en cuya estructura 1, 2, 3, ó 4 miembros cíclicos son miembros heterocíclicos independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de un miembro cíclico de nitrógeno, un miembro cíclico de oxígeno y un miembro cíclico de azufre, tal grupo es opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, amino, aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halógeno, (C^ )alquilo, halógeno- (C1.4)alquilo, hidroxilo, oxo, (C 4)alcoxilo, halógeno- (C1- 4)alcoxilo, (C^ 4)alquiltio, halógeno- (C^- 4)alquiltio, (C1- 4)alcoxi- (C^ 4)alquilo, (C,. 4)alcoxi- (C 4)alcoxilo, (Ci. 4)alcoxi- (C.,. 4)a Iq u i Itio , (C^ 4)alquiltio-(Ci. 4)alquilo, (C1. 4)alquiltio- (d. 4)alcoxilo, (C . 4)alquiltio- (C^ 4)alquiltio, (C2- 4)alquenilo, (C2. 4)alquinilo, (C2- 4)alquenoxilo, y (C2- )alquinoxilo; R3, R4 y R5 son independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de hidrógeno, ciano, halógeno, (d- 4)alquilo, halógeno- (d- 4)alquilo, (d- 4)alcoxilo, ó halógeno- (d- )alcoxilo; R6 es (d- 3)alquilo ó fluoro- (C-i- 3)alquilo; y cada uno de Rn y R12 es independientemente seleccionado a partir del grupo que consta de hidrógeno, (d- 3)alquilo y halógeno-(Ci.3)alquilo; ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula le en la cual es CH ó N; X3 es CH ó N; X es CR4 ó N; en donde uno y no más de uno de X-i , X3 y X4 es N; R2 es un grupo piridilo ó pirazinilo el cual es opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, amino, aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halógeno, (C1- 4)alquilo, halógeno-(d- 4)alquilo, hidroxilo, oxo, (C1- 4)alcoxilo, halógeno- (C1- )alcoxilo, (Cf 4)alquiltio, halógeno- (d- 4)alqu iltio, (d- )alcoxi- (d- 4)alquilo, (C1- 4)alcoxi- (Ci- 4)alcoxilo, (C1- 4)alcoxi- (d- 4)alquiltio, (d- )alquiltio- (C1- 4)alquilo, (C1- 4)alquiltio- (d- )alcoxilo, (d-4)alquiltio- (d- )alquiltio, (C2- 4)alquenilo, (C2- 4)alquinilo, (C2-4)alquenoxilo, y (C2- 4)alquinoxilo; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, ó halógeno; R6 es (d- 3)alquilo ó fluoro- (C^- 3)alquilo; y Cada uno de R1( y R12 es independientemente seleccionado a partir del grupo que consta de hidrógeno, (C^ 3)alquilo y fluoro- (d. 3)alquilo; ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad adicional, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula en la cual X! es CH ó N; X3 es CH ó N; X es CR4 ó N; en donde one y no más de one de X,, X3 y X4 es N; R2 es un grupo piridilo ó pirazinilo el cual es sustituido por 2 ó 3 sustituyentes y en donde uno de los sustituyentes es localizado en la posición para y uno de los sustituyentes es localizado en la posición orto del grupo piridilo ó pirazinilo con relación al enlazador de amida y en donde los sustituyentes son independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, amino, halógeno, (Ci. )alquilo, halógeno- (d. 4)alquilo, hidroxilo, oxo, (Ci. 4)alcoxilo y halógeno- (Ci.4)alcoxilo¡ R4 y R5 son independientemente hidrógeno, ó halógeno; 6 es metilo, fluorometilo, difluorometilo ó trifluorometilo; y cada uno de Rf1 y R12 es independientemente seleccionado a partir del grupo que consta de hidrógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo; ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad adicional, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula en la cual R2 es un grupo piridin- 2- ilo ó pirazin- 2- ilo el cual es sustituido por 2 sustituyentes y en donde uno de los sustituyentes es localizado en la posición para y uno de los sustituyentes es localizado en la posición orto del grupo piridin- 2- ilo ó pirazin- 2- ilo con relación al enlazador de amida y en donde los sustituyentes son independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, amino, fluoro, bromo, cloro, hidroxilo, oxo, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo y triflurometoxilo; R5 es hidrógeno ó fluoro; R6 es metilo, fluorometil ó difluorometilo; y Cada uno de Rn y R12 es independientemente seleccionado a partir del grupo que consta de hidrógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo; ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con un compuesto de la invención el cual se selecciona a partir de: [6- (5- amino- 3- metil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]- oxazin- 3- il)-piridin- 2- il]- amida del ácido 5- bromo- piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3- fluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3-il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 5- cloro- piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3- fluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3-il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 5- bromo- piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3- fluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3-il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 5- ciano- 3- metil- piridina- 2-carboxílico; [6- (5- amino- 3- fluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3-il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 4,6- dideutero- 5- cloro- 3-trideuterometil- piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3- fluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3-il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 5- tiocarbamoil- piridina- 2-carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluoro- metil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 5- ciano- 3- metil-piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H-[1,4]oxazin- 3- il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 5- ciano- piridina- 2-carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H-[1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 5- Ciano-3- metil- piridina- 2- carboxilico; [4- (5- amino- 3- fluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3-il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 4,6- dideutero- 5- cloro- 3-trideuterometil- piridina- 2- carboxílico; [4- (5- amino- 3- fluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3-il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 5- cloro- piridina- 2- carboxílico; [4- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H-[1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 5- ciano-3- metil- piridina- 2- carboxílico; [5- (5- amino- 3- fluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3-il)- 6- cloro- piridin- 3- il]- amida del ácido 5- bromo- piridina- 2-carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 3- amino- 5- ciano-piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H-[1,4]oxazin- 3- il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 3- cloro- 5- ciano-piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H-[1,4]oxazin- 3- il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 5- cloro- 4,6-dideuterio- 3- trideuteriometil- piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H-[1,4]oxazin- 3- il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 5- bromo- 3- cloro- piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H-[1,4]oxazin- 3- il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 3- amino- 5- (2,2,2-trifluoro- etoxi)- pirazina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 3- cloro-5- ciano- piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H-[1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]amida del ácido 5- metoxilo-3- metil- piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H-[1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]amida del ácido 3- Amino- 5-(2,2,2- trifluoro- etoxi)- pirazina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H-[1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]amida del ácido 3- Amino- 5-ciano- piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H-[1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- ¡l]amida del ácido 5-Difluorometoxilo- 3- metil- piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- ¡I)- 5- fluoro- piridin- 2- il]amida del ácido 3- cloro- 5-difluorometoxilo- piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H-[1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]amida del ácido 3,5- dicloro-piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H-[1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]amida del ácido 5-Fluorometoxilo- 3- metil- piridina- 2- carboxilico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- ¡I)- 5- fluoro- piridin- 2- il]amida del ácido 5- metil-pirazina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H-[1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]amida del ácido 3- cloro- 5-trifluorometil- piridina- 2- carboxílico; [4- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H-[1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 3- cloro-5- ciano- piridina- 2- carboxílico; [4- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H-[1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 3- cloro-5- difluorometoxilo- piridina- 2- carboxílico; [4- (5- amino- 6,6- bis- fluorometil- 3- metil- 3,6- dihidro- 2H-[1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 5- Ciano-3- metil- piridina- 2- carboxílico; [6- ( 5- amino- 3- difluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4] oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 5- ciano- 3- metil-piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3- difluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4] oxazin- 3-¡I)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 3- cloro- 5- ciano-piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H-[1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]amida del ácido 3,5- dimetil-pirazina- 2- carboxilico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H-[1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- iljamida del ácido 3- amino- 5-(3- fluoro- propoxi)- pirazina- 2- carboxílico; [6- ((5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H-[1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]amida del ácido 3- amino- 5-(2- metoxilo- etil)- 5H- pirrolo[2,3- b]pirazina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- iljamida del ácido 3- amino- 5-trifluorometil- pirazina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H-[1,4]oxazin- 3- ¡I)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 3- amino-5- (2,2- difluoro- etil)- 5H- pirrolo[2,3- b]pirazina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H-[1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 4- cloro-1- difluorometil- 1H- pirazol- 3- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H-[1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 6- cloro-1- (2,2- difluoro- etil)- 1H- pirrolo[3,2- b]piridina- 5- carboxílico; y [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H-[1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 6- cloro-1- (2- metoxilo- etil)- 1 H- pirrolo[3,2- bjpiridina- 5- carboxílico; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra modalidad, la invención se relaciona con un compuesto de la invención que se selecciona a partir de: [6- ((R)- 5- amino- 3- metil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]- oxazin- 3-il)- piridin- 2- ¡I]- amida del ácido 5- Bromo- piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3- fluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3-il)- piridin- 2- ¡I]- amida del ácido 5- cloro- piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3- fluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3-il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 5- bromo- piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3- fluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3-il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 5- ciano- 3- metil- piridina- 2-carboxílico; [6- (5- amino- 3- fluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3-¡I)- piridin- 2- il]- amida del ácido 4,6- dideutero- 5- cloro- 3-trideuterometil- piridina- 2- carboxílico, [6- (5- amino- 3- fluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- ¡I)- piridin- 2- il]- amida del ácido 5- tiocarbamoil- piridina- 2-carboxílico; [6- ((3R,6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trífluoro- metil- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 5-ciano- 3- metil- piridina- 2- carboxílico; [6- ((3S,6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- ¡I)- piridin- 2- il]- amida del ácido 5-ciano- piridina- 2- carboxílico; [6- ((3R.6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 5- ciano- piridina- 2- carboxílico; [6- ((3R,6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluoro- metil- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del 5-ciano- 3- metil- piridina- 2- carboxílico; [6- ((3S,6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del 5-ciano- 3- metil- piridina- 2- carboxílico; [4- (5- amino- 3- fluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3-¡I)- piridin- 2- il]- amida del ácido 4,6- dideutero- 5- cloro- 3-trideuterometil- piridina- 2- carboxílico; [4- (5- amino- 3- fluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3-il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 5- cloro- piridina- 2- carboxílico; [4- ((3R,6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6-dihidro- 2H- [1 ,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 5- ciano- 3- metil- piridina- 2- carboxílico; [4- ((3S.6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 5- ciano- 3- metil- piridina- 2- carboxílico; [5- (5- amino- 3- fluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3-il)- 6- cloro- piridin- 3- il]- amida del ácido 5- bromo- piridina- 2-carboxílico; [6- ((3R.6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 3-amino- 5- ciano- piridina- 2- carboxílico; [6- ((3R.6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxaz¡n- 3- ¡I)- piridin- 2- il]- amida del ácido 3-cloro- 5- ciano- piridina- 2- carboxílico; [6- ((3R.6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 5-cloro- 4,6- dideuterio- 3- trideuteriometil- piridina- 2- carboxílico; [6- ((3R.6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 5-bromo- 3- cloro- piridina- 2- carboxílico; [6- ((3R,6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 3-amino- 5- (2,2,2- trifluoro- etoxi)- pirazina- 2- carboxílico; [6- ((3R, 6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 3- cloro- 5- ciano- piridina- 2- carboxílico; [6- ((3R.6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]amida del ácido 5- metoxilo- 3- metil- piridina- 2- carboxílico; [6- ((3R.6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]amida del ácido 3- amino- 5- (2,2,2- trifluoro- etoxi)- pirazina- 2- carboxílico; [6- ((3R.6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]amida del ácido 3- Amino- 5- ciano- piridina- 2- carboxílico; [6- ((3S.6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- iljamida del ácido 3- cloro- 5- ciano- piridina- 2- carboxílico; [6- ((3R,6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]amida del ácido 5- difluorometoxilo- 3- metil- piridina- 2- carboxílico; [6- ((3R,6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]amida del ácido 3- cloro- 5- difluorometoxilo- piridina- 2- carboxílico; [6- ((3R.6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- iljamida del ácido 3,5- Dicloro- piridina- 2- carboxílico; [6- ((3R.6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- iljamida del ácido 5- fluorometoxilo- 3- metil- piridina- 2- carboxílico; [6- ((3R.6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- ¡I)- 5- fluoro- piridin- 2- il]amida del ácido 5- metil- pirazina- 2- carboxílico; [6- ((3R.6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- iljamida del ácido 3- cloro- 5- trifluorometil- piridina- 2- carboxílico; [4- ((3R,6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 3- cloro- 5- ciano- piridina- 2- carboxílico; [4- ((3S.6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 3- cloro- 5- difluorometoxilo- piridina- 2- carboxílico; [4- ((R)- 5- arnino- 6,6- bis- fluorometil- 3- metil- 3,6- dihidro-2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- ¡I]- amida del ácido 5-ciano- 3- metil- piridina- 2- carboxilico; [6- ((R)- 5- amino- 3- difluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4] oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- ¡I]- amida del ácido 5- ciano- 3-metil- piridina- 2- carboxílico; [6- ((S)- 5- amino- 3- difluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4] oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 5- Ciano- 3-metil- piridina- 2- carboxílico; [6- ((R)- 5- amino- 3- difluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4] oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 3- cloro- 5-ciano- piridina- 2- carboxílico; [6- ((3R,6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- ¡I)- 5- fluoro- piridin- 2- il]amida del ácido 3,5- Dimetil- pirazina- 2- carboxílico; [6- ((3R.6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]amida del ácido 3- Amino- 5- (3- fluoro- propoxi)- pirazina- 2- carboxilico; [6- ((3R.6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]amida del ácido 3- Amino- 5- (2- metoxilo- etil)- 5H- pirrolo[2,3- b]pirazina- 2-carboxílico; [6- ((3R.6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]amida del ácido 3- Amino- 5- trifluorometil- pirazina- 2- carboxílico; [6- ((3R.6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 3- Amino- 5- (2,2- difluoro- etil)- 5H- pirrolo[2,3- b]pirazina- 2-carboxílico; [6- ((3R.6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 4- cloro- 1- difluorometil- 1H- pirazol- 3- carboxílico; [6- ((3R.6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 6- cloro- 1- (2,2- difluoro- etil)- 1H- pirrolo[3,2- b]p¡ridina- 5-carboxílico; y [6- ((3R.6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 6- cloro- 1- (2- metoxilo- etil)- 1H- pirrolo[3,2- b]piridina- 5-carboxílico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en forma libre o en forma de sal, que comprende a) la reacción de un compuesto de la fórmula en forma libre o en forma de sal, en la que X1f X3, X , X5, R6, E-i y E2 son como se definen para la formula I y PG es un grupo protector, con un compuesto de la fórmula en la cual R2 es como se define para la fórmula I y L es un grupo saliente, por ejemplo un grupo hidroxilo, en forma libre o en forma de sal, la reacción de un compuesto de la fórmula en forma libre o en forma de sal, en la que X,, X3l X4, X5, R6, E-, y E2 son como se definen para la fórmula I, Hal es halógeno, por ejemplo bromo, y PG es un grupo protector, con un compuesto de la fórmula en la cual R2 es como se define para la fórmula forma libre o en forma de sal, c) la reacción de u n com puesto de la fórm ula en la cual X3, X4, X5, R2, Re, E1 y E2 son como se definen para la fórmu la I , en forma libre o en forma de sal , con amon íaco, d) la reducción opcional , oxidación u otra fu ncionalización del compuesto resu ltante, e) la escisión de cualquier grupo protector opcionalmente presente y f) la recueración del compuesto así obten ible de la fórmula I en forma libre o en forma de sal.
Las reacciones pueden efectuarse según métodos convencionales, por ejemplo como se describe en los ejemplos.
La modificación de las mezclas de reacción y la purificación de los compuestos así obtenibles pueden llevarse a cabo seg ún procedimientos conocidos.
Las sales pueden prepararse a partir de compuestos libres de manera conocida , y viceversa.
En detalle, la reacción de un compuesto de la fórrmula (I I) con un compuesto de la fórrmula (I I I) como se describe en el paso a) puede llevarse a cabo en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, por ejemplo 1 - hidroxi- 7- azabenzotriazol , un agente de activación adecuado, por ejemplo cloruro de 1- (3-dimetilaminopropil)- 3- etilcarbodiimida, una base adecuada, por ejemplo diisopropiletilamina, un solvente adecuado, por ejemplo, dimetilformamida, y a una temperatura adecuada, por ejemplo, 0 a 50 °C , más adecuadamente 0 a 25 °C.
En detalle, la reacción de un compuesto de la fórrmula (lia) con un compuesto de la fórrmula (Illa) como se describe en la etapa b) puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo, tris (dibencilideno- acetona)di- paladio, un ligando adecuado, por ejemplo fosfato de xanteno, una base adecuada, por ejemplo carbonato de cesio, un solvente adecuado, por ejemplo, 1,4-dioxano, y a una temperatura adecuada, por ejemplo 10 a 100 0 C, más adecuadamente 30 a 85 "C.
En detalle, la reacción de un compuesto de la fórrmula (IV) con amoníaco como se describe en el paso c) puede llevarse a cabo en presencia de un solvente adecuado, por ejemplo, metanol, y a una temperatura adecuada, por ejemplo, 0 a 50 °C, más adecuadamente 0 a 300 C.
Los compuestos de la fórmula I también pueden ser preparados mediante procesos adicionales, tales procesos son aspectos adicionales de la invención, por ejemplo como se describe en los Ejemplos.
Los materiales de inicio de las fórmulas II, Na, III, Illa y IV son conocidos o pueden ser preparados según procedimientos convencionales a partir de compuestos conocidos, pueden prepararse a partir de compuestos conocidos tal como se describe en los ejemplos o pueden prepararse utilizando procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos.
Los compuestos de la fórmula I, en forma libre, forma de sal, o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en adelante a menudo conocidos como "agentes de la invención", exhiben propiedades farmacológicas valiosas, cuando se prueban ¡n vitro o in vivo, y por lo tanto pueden ser útiles en medicamentos, en terapia o para su uso como productos químicos de investigación, por ejemplo, como compuestos herramienta.
Por ejemplo, los agentes de la invención son inhibidores de la BACE- 1 y BACE- 2 y pueden utilizarse para el tratamiento o prevención de una condición, enfermedad o trastorno que involucra procesamiento por estas enzimas, especialmente la generación de beta- amiloide y la posterior agregación en oligómeros y fibrillas, y la pérdida de la masa y/o función de células ß.
Las propiedades de inhibición de un agente de la invención a las proteasas pueden ser evaluadas en pruebas como se describe más adelante.
Prueba 1: Inhibición de la BACE- 1 humana BACE- 1 recombinante (dominio extracelular, expresado en baculovirus y purificado utilizando métodos estándar) de 0,1 a 10 n concentraciones se incuba con el compuesto de prueba en varias concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente en 10 a 100 mM buffer de acetato, pH 4.5, que contiene CHAPS al 0,1%. El sustrato peptídico sintético con desactivación fluorescente, derivado a partir de la secuencia de PPA y que contiene un par adecuado de fluoróforo- desactivador, se agrega a una concentración final de 1 a 5 µp?, y el aumento en fluorescencia se registra en una adecuada longitud de onda de excitación/emisión en un espectro- fluorímetro durante 5 a 30 minutos en intervalos de 1 minuto. Los valores IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de actividad de la BACE- 1 en función de la concentración del compuesto de prueba. Prueba 2: Inhibición de la BACE- 2 humana BACE- 2 recombinante (dominio extracelular, expresado en baculovirus y purificado utilizando métodos estándar) a concentraciones 0,1 a 10 nM se incuba con el compuesto de prueba a varias concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente en 10 a 100 mM buffer de acetato, pH 4.5, que contiene CHAPS al 0.1%. Substrato peptídico sintético con desactivación fluorescente, derivado de la secuencia de PPA y que contiene un adecuado par de fluoróforo- desactivador, se agrega a una concentración final de 1 a 5 uM, y el aumento en fluorescencia se registra a una adecuada longitud de onda de excitación/emisión en un espectro- fluorímetro de microplacas durante 5 a 30 minutos en intervalos de 1 minuto. Los valores IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de actividad de la BACE- 2 en función de la concentración del compuesto de prueba.
Prueba 3: Inhibición de la catepsina D humana La catepsina D recombinante (expresada como procatepsina D en baculovirus, purificada con métodos normalizados y activada por incubación en buffer de formiato de sodio pH 3.7) se incuba con el compuesto de prueba a varias concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente en formiato de sodio o buffer de acetato de sodio a un pH adecuado dentro del rango de pH de 3.0 a 5.0. El sustrato peptídico sintético Mea- Gly- Lys- Pro- lie- Leu- Phe- Phe-Arg- Leu- Lys (DNP)- D- Arg- NH2 se añade a una concentración final de 1 a 5 uM, y el aumento en fluorescencia se registra a excitación de 325 nm y emisión a 400 nm en un espectro- fluorímetro de microplacas durante 5 a 30 minutos en intervalos de 1 minuto. Los valores IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de la catepsina D en función de la concentración del compuesto de prueba.
Prueba 4: Inhibición de la liberación celular del péptido arnSloide 1- 40 Las células de ovario de hámster chino son transfectadas con el gen humano para proteína precursora amiloide. Las células se sembraron a una densidad de 8000 células/pozo en placas de microtitulación de 96 pozos y se cultivaron durante 24 horas en medio de cultivo celular DMEM que contiene FCS al 10%. El compuesto de prueba se añade a las células a diferentes concentraciones, y las células se cultivan durante 24 horas en presencia del compuesto de prueba. Los sobrenadantes se recogen, y la concentración del péptido amiloide 1- 40 se determina utilizando técnicas de inmunoensayo del estado de la técnica, por ejemplo un un ELISA sandwich, inmunoensayo de fluorescencia homogénea resuelta en tiempo (HTRF), o el inmunoensayo de electro-quimioluminiscencia. La potencia del compuesto se calcula a partir del porcentaje de inhibición de la liberación del péptido amiloide en función de la concentración del compuesto de prueba.
Los agentes de la invención fueron probados en al menos una de las pruebas antes descritas.
Los compuestos de los ejemplos muestran los siguientes valores promedio Cl50 en la Prueba 1 descrita anteriormente: Tabla 1 Los compuestos de los ejemplos muestran los siguientes valores Cl50 promedio en la prueba 2 descrita anteriormente: Tabla 2 Los compuestos de los ejemplos muestran los siguientes valores Cl50 promedio en la prueba 4 descrita anteriormente: Tabla 3 NT = No Probado Tal como se utiliza en la presente, el término "veh ículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, med ios de dispersión , , recubrimientos, surfactantes , antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, antimicóticos) , agentes isotónicos, agentes retardantes de absorción , sales, conservantes, fármacos, estabilizadores de fármacos, ag lutinantes, excipientes, agentes de desinteg ración,- - lubricantes, edulcorantes, aromatizantes, colorantes, y similares, y combinaciones de los mismos, como sería conocido por los expertos en la materia (véase, por ejemplo, Remington 's Pharmaceutical Sciences, 1 8a Ed. Mack Printing Company, 1 990, pp 1 289 - 1 329).
Salvo en la medida que cualquier vehículo convencional es incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
El término una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de la actividad de la enzima o proteína, o mejorar síntomas, aliviar condiciones, retrasar o retardar la progresión de la enfermedad o prevenir una enfermedad, etc. En una modalidad no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) al menos parcialmente aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar una condición o un trastorno o una enfermedad (i) mediada por la BACE- 1 o (ii) asociada con actividad de la BACE- 1, o (iii) caracterizada por actividad (normal o anormal) de la BACE- 1, o (2) reducir o inhibir la actividad de la BACE- 1. En otra modalidad no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a una célula o tejido, o un material biológico no celular, o un medio, es eficaz para al menos parcialmente reducir o inhibir la actividad de la BACE- 1. El significado del término "una cantidad terapéuticamente efectiva" como se ilustra en las modalidades anteriores para la BACE- 1 también se aplica por los mismos medios a otras proteínas /péptidos/enzimas relevantes, tal como BACE- 2, o catepsina D.
Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" se refiere a un animal o un humano. Típicamente el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere a por ejemplo, primates (e). , humanos, hombres o mujeres), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En ciertas modalidades, el sujeto es un primate. En aún otras modalidades, el sujeto es un humano.
Como se utiliza en la presente, el término "inhibir" o "inhibición" se refiere a la reducción o supresión de una condición, síntoma, o trastorno, o enfermedad dada, o una disminución significativa en la actividad inicial de una actividad o proceso biológico.
Como se utiliza en la presente, el término "tratar", o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere en una modalidad, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, retardar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra modalidad "tratar" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente, (ej., estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente, (ej., estabilización de un parámetro físico) o ambos.
Tal como se utiliza en la presente, el término "prevención" de cualquier enfermedad o trastorno particular se refiere a la administración de un compuesto de la invención a un sujeto antes de que los síntomas de la enfermedad o trastorno sean evidentes.
Tal como se utiliza en el presente documento, un sujeto está "en necesidad de" un tratamiento si el sujeto se beneficia biológicamente, médicamente o en la calidad de vida a partir de dicho tratamiento.
Tal como se utiliza en la presente, el término un "agente" de la invención se utiliza como sinónimo del término "compuesto" de la invención y no tiene ninguna diferencia en el significado del mismo.
Tal como se utiliza en la presente, el término "un", "uno", "el" y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) deben ser interpretados para cubrir el singular y el plural a menos que se indique lo contrario claramente por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o lenguaje de ejemplo (por ejemplo, "tal como") proporcionado en la presente tiene el propósito únicamente para iluminar mejor la invención y no supone una limitación en el alcance de la invención de otra manera reivindicada.
Debido a sus propiedades de inhibición a las proteasas, y BACE- 1 en particular, los agentes de la invención pueden ser útiles, ej., en el tratamiento o prevención de una variedad de estados psicóticos, psiquiátricos, neurológicos o vasculares incapacitantes, ej., de una condición, enfermedad o trastorno del sistema vascular o del sistema nervioso, en el que la generación o agregación del beta-amiloide juega un papel. Con base en la inhibición de la BACE- 2 (enzima de escisión de la proteína precursora del beta amiloide) o catepsina D, que son homólogos próximos de las aspartil proteasas tipo pepsina y la beta- secretase, y la correlación de la BACE- 2 o expresión de catepsina D con un potencial más tumorigénico o metastásico de células tumorales, los agentes de la invención también pueden ser útiles como medicamentos contra el cáncer, ej., en la supresión del proceso de la metástasis asociada con las células tumorales. Por otra parte, con base en la inhibición de la BACE- 2 y la correlación de actividad de la BACE- 2 con escisión TME27 y masa celular ß, los agentes de la invención también pueden ser útiles para tratar o prevenir la pérdida de masa y/o función de células ß, ej., en el tratamiento de la diabetes.
Dicha condición, enfermedad o trastorno del sistema vascular o del sistema nervioso es ejem lificado por, e incluye, sin limitación, un trastorno de ansiedad, tal como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, una fobia animal u otra fobia específica, incluyendo una fobia social, trastorno de ansiedad social, ansiedad, trastorno obsesivo- compulsivo, trastorno de estrés, que incluye trastorno de estrés post- traumático o agudo, o un trastorno de ansiedad generalizado o inducido por sustancias, una neurosis, accidentes cerebrovasculares, epilepsia, especialmente accidentes cerebrovasculares parciales, accidentes cerebrovasculares simples, complejos o parciales evolucionando a accidentes cerebrovasculares secundariamente generalizados o accidentes cerebrovasculares generalizados [crisis de ausencia, accidentes cerebrovasculares míoclónicos, clónicos, tónicos, tónico- clónicos o atónicos], accidentes cerebrovasculares, migraña, trastorno afectivo, que incluye un trastorno depresivo o bipolar, por ejemplo, transtorno depresivo mayor recurrente o de un solo episodio, depresión mayor, trastorno distímico, distimia, trastorno depresivo NOS, trastorno mániaco bipolar I o bipolar II o trastorno ciclotímico; trastorno psicótico que incluye esquizofrenia o depresión, neurodegeneración, por ejemplo, neurodegeneración derivada de la isquemia cerebral, un proceso degenerativo agudo, traumático o crónica del sistema nervioso, como la enfermedad de Parkinson, el síndrome de Down, demencia, por ejemplo, la demencia senil, demencia con cuerpos de Lewy o demencia fronto-temporal, un trastorno cognitivo, deterioro cognitivo, por ejemplo, deterioro cognitivo leve, pérdida de memoria, una neuropatía amiloide, una neuropatía periférica, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Gerstmann- Straeussler- Scheinker, enfermedad de Niemann- Pick, por ejemplo, enfermedad de Niemann- Pick tipo C, inflamación del cerebro, lesión cerebral, de la médula espinal o de nervios periféricos, por ejemplo, lesión traumática del cerebro (LTC), un traumatismo nervioso o un trauma cerebral, amiloidosis vascular, hemorragia cerebral con amiloidosis, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple o el síndrome frágil X, scrapie (enfermedad neurodegenerativa del sistema nervioso central que afecta ovinos), angiopatía amiloide cerebral, una encefalopatía, por ejemplo, encefalopatía espongiforme transmisible, accidente cerebrovascular, un trastorno de atención, por ejemplo, déficit de atención con hiperactividad, síndrome de Tourette, un trastorno del habla, incluyendo tartamudez, un trastorno del ritmo circadiano, por ejemplo, en personas que padecen los efectos del desajuste horario o trabajo por turnos, dolor, nocicepción, picazón, emesis, que incluye emesis aguda, retrasada o anticipatoria, tal como la emesis inducida por quimioterapia o radiación, enfermedad del movimiento o náuseas postoperatorias o vómitos, un trastorno alimenticio, incluyendo anorexia nerviosa o bulimia nerviosa, síndrome premenstrual, un espasmo muscular o espasticidad, por ejemplo, en pacientes parapléjicos, un trastorno de la audición, por ejemplo, tinnitus o una discapacidad auditiva relacionada con la edad, la incontinencia urinaria, glaucoma, miositis de cuerpos de inclusión, o un trastorno relacionado con sustancias, incluyendo el abuso o dependencia de sustancias, incluyendo una sustancia, como el alcohol, trastorno de abstinencia. Agentes de la invención también pueden ser útiles para mejorar la cognición, por ejemplo, en un sujeto que sufre de una enfermedad de demencia, tal como la enfermedad de Alzheimer, como pre- medicación antes de la anestesia o una intervención médica menor, tal como la endoscopia, incluyendo endoscopia gástrica, o como ligandos, por ejemplo, radioligandos o ligandos de tomografía por emisión de positrones (TEP).
Debido a sus propiedades inhibidoras hacia la BACE- 2, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno mediado por la BACE- 2. Enfermedades y trastornos asociados con la BACE- 2 incluyen: síndrome metabólico (tal como dislipidemia, obesidad, resistencia a la insulina, hipertensión, microalbuminemia, hiperuricemia e hipercoagulabilidad), resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa (también conocida como intolerancia a la glucosa, IG ), obesidad, hipertensión, o complicaciones de la diabetes (tales como retinopatía, nefropatía, pie diabético, úlceras, macroangiopatías, acidosis metabólica o cetosis, hipoglucemia reactiva, hiperinsulinemia), trastorno metabólico de la glucosa, dislipidemias de orígenes diferentes, aterosclerosis y enfermedades relacionadas, hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca crónica, síndrome X, diabetes, diabetes mellitus no insulino- dependiente, diabetes tipo 2, diabetes tipo 1, trastornos del peso corporal, pérdida de peso, índice de masa corporal y enfermedades relacionadas con la leptina.
Los compuestos de la invención pueden ser adecuados para la prevención de la degeneración de las células beta, como la apoptosis o necrosis de las células beta del páncreas, para mejorar o restaurar la funcionalidad de las células pancreáticas, y/o aumentar el número y/o tamaño de las células beta del páncreas.
Tal como se utiliza en la presente un paciente sufre de "obesidad" si el paciente presenta al menos uno de: un índice de masa corporal (IMC), es decir, la masa de la paciente (en kg) dividida por el cuadrado de la estatura del paciente (en m), de 30 o más; una circunferencia de cintura absoluta de > 102 cm en hombres y > 88 cm en mujeres; • una proporción cintura- cadera > 0.9 en hombres y > 0.85 en mujeres, o un porcentaje de grasa corporal > 25% en hombres o > 30% en las mujeres.
Tal como se utiliza en la presente un paciente sufre de "diabetes tipo 2", si cumple con los criterios de la Organización Mundial de la Salud para el diagnóstico de la Diabetes (Definición y diagnóstico de diabetes mellitus e hiperglucemia intermedia, OMS, 2006), es decir, el paciente presenta al menos uno de: · un nivel de glucosa plasmática en ayunas >.7.0 mmol / I (126 mg/dl), o un nivel de glucosa en plasma venoso > 11.1 mmol / I (200mg/dl) 2 horas después de la ingestión de la carga de 75 g de glucosa oral.
Tal como se utiliza en la presente un paciente sufre de "IG" si cumple con los criterios de la Organización Mundial de la Salud para el diagnóstico de intolerancia a la glucosa (Definición y diagnóstico de diabetes mellitus e hiperglucemia intermedia, OMS, 2006), es decir, el paciente presenta ambos: · un nivel de glucosa plasmática en ayunas f.7.0 mmol / I (126mg/dl), y un nivel de glucosa plasmática venoso > 7.8 y < 11.1 mmol / I (200mg/dl) 2 horas después de la ingestión de la carga de 75 g de glucosa oral.
Tal como se utiliza en la presente, el término "síndrome metabólico" es un término clínico reconocido utilizado para describir una condición que comprende combinaciones de diabetes tipo II, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertensión, obesidad, aumento del perímetro abdominal, hipertrigliceridemia, colésterol HDL bajo, hyperuricaernia, hipercoagulabilidad y/o microalbuminemia. La Asociación Americana del Corazón ha publicado pautas para el diagnóstico de síndrome metabólico, Grundy, S., y colaboradores (2006) Cardiol. Rev. vol. 13, No. 6, pp 322- 327.
Para las indicaciones antes mencionadas, la dosificación apropiada puede variar en función de ej., el compuesto empleado como ingrediente farmacéutico activo, el huésped, el modo de administración, la naturaleza y la severidad de la condición, enfermedad o trastorno del efecto deseado. Sin embargo, en general, resultados satisfactorios en animales se obtienen a una dosis diaria de aproximadamente 0.1 a 100, preferiblemente de 1 a 50, mg/kg de peso corporal del animal. En los mamíferos más grandes, por ejemplo humanos, una dosis diaria indicada está en el intervalo de 0.5 a 2000, preferiblemente desde 2 a aproximadamente 200 mg de un agente de la invención administrada convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en forma de liberación sostenida.
Un agente de la invención puede ser administrado por cualquier vía convencional, en particular de manera enteral, preferentemente por vía oral, ej., en forma de un comprimido o cápsula, o parenteralmente, ej., en forma de una solución o suspensión inyectable.
En otro aspecto adicional, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención como ingrediente farmacéutico activo en asociación con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, en asociación con otras sustancias auxiliares, tales como los inhibidores de las enzimas del citocromo P450, agentes que previenen la degradación de ingredientes farmacéuticos activos por el citocromo P450, agentes que mejoran o aumentan la farmacocinética de los ingredientes farmacéuticos activos, agentes que mejoran o aumentan de la biodisponibilidad de los ingredientes farmacéuticos activos, y así sucesivamente, ej., el zumo de pomelo, ketoconazol o, preferiblemente, ritonavir. Dicha composición se puede fabricar de manera convencional, ej., mediante la mezcla de sus componentes. Las formas de dosificación unitaria contienen, ej., de 0.1 a 1000 aproximadamente, preferiblemente de 1 a 500 mg de un agente de la invención.
Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser hechas en una forma sólida (incluyendo sin limitación cápsulas, tabletas, pastillas, gránulos, polvos o supositorios), o en forma líquida (incluyendo, sin limitaciones, soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas pueden ser sometidas a operaciones farmacéuticas convencionales tales como la ésterilización y/o pueden contener diluyentes inertes convencionales, agentes lubricantes o agentes amortiguantes, así como adyuvantes, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsicadores y buffers, etc.
Por lo general, las composiciones farmacéuticas son las tabletas o cápsulas de gelatina que contienen el ingrediente activo junto con a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o po I ieti leng licol ; para las tabletas también c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de aluminio magnesio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirolidona, si se desea d) desintegrantes, por ejemplo, almidón, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, aromas y edulcorantes.
Los comprimidos pueden ser recubiertos con película o recubiertos entéricos según métodos conocidos en la técnica.
Composiciones adecuadas para administración oral incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invención en forma de tabletas, comprimidos, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones para uso oral se preparan según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consta de agentes edulcorantes, saborizantes, colorantes y conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Las tabletas pueden contener el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio, agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico, agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos son recubiertos o no por técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo puede ser empleado. Las forrmulaciones para uso oral pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio de aceite, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Ciertas composiciones inyectables son soluciones acuosas isotónicas o suspensiones, y los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones se pueden ésterilizar y/o contener adyuvantes, tales como conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y buffers. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan según los métodos convencionales de mezclado, granulación o recubrimiento, respectivamente, y contienen alrededor de 0.1 - 75%, o contienen alrededor de 1- 50%, del ingrediente activo.
Composiciones adecuadas para la aplicación transdérmica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invención con un vehículo adecuado. Vehículos adecuados para la administración transdérmica incluyen solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un vendaje que comprende un elemento de soporte, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con los vehículos, opcionalmente, una barrera de control de la tasa para liberar el compuesto de la piel del huésped a una tasa controlada y predeterminada durante un prolongado período de tiempo y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
Las composiciones adecuadas para la aplicación tópica, ej., a los ojos y la piel, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles o formulaciones para atomizar, ej., para la entrega en forma de aerosol o similares. Estos sistemas de liberación tópica, en particular, serán apropiados para la aplicación dermal, ej., para el tratamiento de cáncer de piel, ej., para el uso profiláctico de las cremas solares, lociones, sprays, etc. Son particularmente adecuados para su uso en formulaciones tópicas, incluyendo formulaciones cosméticas, bien conocidas en el estado de la técnica. Pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de la tonicidad, buffers y conservantes.
Como se utiliza en la presente, una aplicación tópica también pueden pertenecer a una inhalación o una aplicación intranasal. Que puede ser convenientemente liberada en forma de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, una mezcla seca con lactosa, o una partícula de componente mixto, por ejemplo, con fosfolípidos) a partir de un inhalador de polvo seco o una presentación de aerosol desde un recipiente a presión, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado.
La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden los compuestos de la presente invención como ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de ciertos compuestos.
Las composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación de la invención se pueden preparar usando ingredientes anhidros o que contengan una baja humedad y condiciones de baja humectación o baja humedad. Una composición farmacéutica anhidra puede ser preparada y almacenada de manera que su naturaleza anhidra se mantiene. En consecuencia, las composiciones anhidras se empaquetan utilizando materiales conocidos para prevenir la exposición al agua de manera que puedan ser incluidas en en adecuados kits de formulación. Ejemplos de envases adecuados incluyen, pero no se limitan a, láminas herméticamente selladas, plásticos, envases de dosis unitarias (ej., viales), empaques blíster, y empaques en tira.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes que reducen la tasa mediante la cual se descompone el compuesto de la presente invención como un ingrediente activo. Tales agentes, los cuales se conocen en la presente como "estabilizadores", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes como el ácido ascórbico, buffers del pH, o buffers de sal, etc.
Según lo anterior, en otro aspecto, la invención se refiere a un agente de la invención para su uso como medicamento, por ejemplo, para el tratamiento o prevención de una condición, enfermedad o trastorno neurológico o vascular, en la que la generación o agregación del beta- amiloide juega un papel, o para la supresión del proceso de metástasis asociado a las células tumorales, o para el tratamiento o prevención de la pérdida de masa y/o función de células ß. En una modalidad, la invención se refiere a un agente de la invención para utilizar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por la actividad de la BACE- 1, BACE- 2 o la catepsina D. En otra modalidad, la invención se refiere a un agente de la invención para uso en el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer o deterioro cognitivo leve. En otra modalidad, la invención se refiere a un agente de la invención para uso en el tratamiento o prevención de la resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo 2, obesidad, hipertensión, o complicaciones de la diabetes. En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento de la intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2.
En otro aspecto, la invención se refiere a la utilización de un agente de la invención como un ingrediente farmacéutico activo en un medicamento, por ejemplo, para el tratamiento o prevención de una condición, enfermedad o trastorno neurológico o vascular, en el cual la generación o agregación del beta- amiloide juega un papel, o para la supresión del proceso de metástasis asociado con las células turmorales, o para el tratamiento o la prevención de pérdida de masa y/o función de células f¿. En otra modalidad, la invención se refiere a la utilización de un agente de la invención como un ingrediente farmacéutico activo en un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno mediado por la actividad de la BACE- 1, BACE- 2 o la catepsina D. En una modalidad, la invención se refiere a la utilización de un agente de la invención como un ingrediente farmacéutico activo en un medicamento para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer o deterioro cognitivo leve. En otra modalidad, la invención se refiere a la utilización de un compuesto de la invención como un ingrediente farmacéutico activo en un medicamento para el tratamiento o la prevención de la resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo 2, obesidad, hipertensión, o complicaciones de la diabetes. En otra modalidad, la invención se refiere a la utilización de un compuesto de la invención como un ingrediente farmacéutico activo en un medicamento para el tratamiento o la prevención de la intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2.
En otro aspecto, la invención se refiere a la utilización de un agente de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una condición, enfermedad o trastorno neurológico o vascular, en el que la generación o agregación del beta- amiloide juega un papel, o para la supresión del proceso de metástasis asociado a las células tumorales, o para el tratamiento o la prevención de pérdida de masa y/o función de las células U. En otra modalidad, la invención se refiere a la utilización de un agente de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno mediado por actividad de la BACE- 1, BACE- 2 o la catepsina D. En una modalidad, la invención se refiere a la utilización de un agente de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer o deterioro cognitivo leve. En otra modalidad, la invención se refiere a la utilización de un compuesto de la invención como un ingrediente farmacéutico activo en un medicamento para el tratamiento o la prevención de la resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo 2, obesidad, hipertensión, o complicaciones de la diabetes. En otra modalidad, la invención se refiere a la utilización de un compuesto de la invención como un ingrediente farmacéutico activo en un medicamento para el tratamiento o la prevención de la intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2.
En otro aspecto, la invención se refiere a un método para el tratamiento o prevención de una condición, enfermedad o trastorno neurológico o vascular, en el que la generación o agregación del beta- amiloide juega un papel, o para la supresión del proceso de metástasis relacionado con células tumorales, o para el tratamiento o prevención de pérdida de masa y/o función de las células ß, en un sujeto que necesita dicho tratamiento, prevención o supresión, que comprende administrar a dicho objeto una cantidad efectiva de un agente de la invención. En una modalidad, la invención se refiere a un método de modulación de la actividad de la BACE- 1, BACE- 2 o la catepsina D en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de la invención. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por actividad de la BACE- 1, BACE- 2 o la catepsina D, en un sujeto en necesidad de tal tratamiento o prevención, que comprende administrar a dicho objeto una cantidad efectiva de un agente de la invención. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer o deterioro cognitivo leve, en un sujeto en necesidad de tal tratamiento o prevención, que comprende administrar a dicho objeto una cantidad efectiva de un agente de la invención. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento o la prevención de la resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo 2, obesidad, hipertensión, o complicaciones de la diabetes, en un sujeto en necesidad de tal tratamiento o prevención, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento o la prevención de la intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2, en un sujeto en necesidad de tal tratamiento o prevención, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
Un agente de la invención se puede administrar como único ingrediente farmacéutico activo o como una combinación con al menos otro ingrediente farmacéutico activo eficaz, ej., en el tratamiento o prevención de una condición, enfermedad o trastorno neurológico o vascular, en el que la generación o agregación del beta- amiloide juega un papel, o en la supresión del proceso de metástasis asociado con las células tumorales, o en el tratamiento o prevención de pérdida de masa y/o función de las células ß . Tal combinación farmacéutica puede estar en forma de dosificación unitaria, dicha forma de dosificación unitaria comprende una cantidad predeterminada de cada uno de los al menos dos componentes activos en asociación con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Por otra parte, la combinación farmacéutica puede estar en forma de un paquete que incluye al menos dos componentes activos por separado, ej. un paquete o dispositivo dispensador adaptado para la administración simultánea o separada de los al menos dos componentes activos, en la que los componentes activos están dispuestos por separado. En otro aspecto, la invención se refiere a combinaciones farmacéuticas.
En otro aspecto, por lo tanto la invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de la invención y una segunda sustancia farmacológica, para administración simultánea o secuencial.
En una modalidad, la invención proporciona un producto que comprende un agente de la invención y al menos un agente terapéutico como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en la terapia. En una modalidad, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la actividad de la BACE- 1, BACE- 2 o la catepsina D, tal como la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2.
En una modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención y otro agente terapéutico. Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como se describe anteriormente.
En una modalidad, la invención proporciona un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un agente de la invención. En una modalidad, el kit comprende un medio para retener por separado dichas composiciones, como un recipiente, botella dividida o un empaque en aluminio dividido. Un ejemplo de este kit es un empaque blister, ya que normalmente se utiliza para el envasado de tabletas, cápsulas y similares. El kit de la invención puede utilizarse para administrar las formas diferentes de dosificación, por ejemplo, por vía oral y parenteral, para la administración de las composiciones por separado en diferentes intervalos de dosificación, o para titular las composiciones separadas entre sí. Para facilitar el cumplimiento, el kit de la invención comprende típicamente instrucciones para la administración.
En las terapias de combinación de la invención, el agente de la invención y el otro agente terapéutico pueden fabricarse y/o forrmularse por los mismos o diferentes fabricantes. Por otra parte, el compuesto de la invención y el otro terapéutico pueden ser reunidos en una terapia de combinación; (i) antes de la entrega del producto de combinación a los médicos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprende el compuesto de la invención y el otra agente terapéutico), (ii) por los propios médicos (o bajo la supervisión del médico) poco antes de la administración, (iii) en el paciente mismo, por ejemplo, durante la administración secuencial del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico. En consecuencia, la invención proporciona un agente de la invención para utilizar en el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la activiad de la BACE- 1, BACE- 2 o la catepsina D, tal como la enfermedad de Alzheimer, intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2, en donde el medicamento se prepara para la administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la actividad de la BACE- 1, BACE- 2 o la catepsina D, como la enfermedad de Alzheimer, intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2, en donde el medicamento se administra con un agente de la invención.
La invención también proporciona un agente de la invención para su uso en un método para tratar una enfermedad o condición mediada por actividad de la BACE- 1, BACE- 2 o la catepsina D, tal como la enfermedad de Alzheimer, intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2, en donde el agente de la invención se prepara para la administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para utilizar en un método para tratar una enfermedad o condición mediada por actividad de la BACE- 1, BACE- 2 o la catepsina D, como la enfermedad de Alzheimer, intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2, en donde el otro agente terapéutico se prepara para la administración de un agente de la invención. La invención también proporciona un agente de la invención para su uso en un método para tratar una enfermedad o condición mediada por actividad de la BACE- 1, BACE-2 o la catepsina D, como la enfermedad de Alzheimer, intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2, en donde el agente de la invención se administra junto con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para el uso en un método para tratar una enfermedad o condición mediada por actividad de la BACE- 1, BACE- 2 o la catepsina D, como la enfermedad de Alzheimer, intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2, en donde el otro agente terapéutico se administra con un agente de la invención.
La invención también proporciona el uso de un agente de la invención para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por actividad de la BACE- 1, BACE- 2 o la catepsina D, como la enfermedad de Alzheimer, intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2, en donde el paciente ha sido tratado anteriormente (por ejemplo, dentro de las 24 horas) con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por actividad de la BACE- 1, BACE- 2 o la catepsina D, como la enfermedad de Alzheimer, intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2, en donde el paciente ha sido tratado anteriormente (por ejemplo, dentro de las 24 horas) con un agente de la invención.
En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto de la invención en combinación con otro agente terapéutico en donde el otro agente terapéutico se selecciona a partir de: (a) inhibidores de la acetilcolinésterasa, como donepezil (Aricept™), rivastigmina (Exelon ™) y galantamina (Razadyne™); (b) antagonistas del glutamato, como la memantina (Namenda ™); (c) medicamentos antidepresivos para bajo estado de ánimo e irritabilidad, así como citalopram (Celexa ™), fluoxetina (Prozac ™), paroxeina (Paxil ™), sertralina (Zoloft ™) y trazodona (Desyrel TM ) ; (d) ansiolíticos para la ansiedad, agitación nerviosa, conductas disruptivas verbales y resistencia, como el lorazepam (Ativan ™) y oxazepam (Serax™); (e) medicamentos antipsicóticos para alucinaciones, delirios, agresividad, agitación, hostilidad y falta de cooperación, tales como el aripiprazol (Abilify ™), clozapina (Clozaril ™), haloperidol (Haldol ™), olanzapina (Zyprexa ™), quetiapina (Seroquel ™), risperidona (Risperdal ™) y ziprasidona (Geodon ™); (f) estabilizadores del ánimo, como la carbamazepina (Tegretol ™) y divalproex (Depakote ™); (g) nicotínicos alfa - 7 agonistas; (h) antagonistas mGluR5; (i) agonistas H3, y (j) vacunas de terapia amiloide.
Por lo tanto, en una modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende; i) un compuesto de la invención, farmacéuticamente aceptable del mismo, y ii) al menos un compuesto seleccionado de a) inhibidores de la acetilcolinésterasa, b) antagonistas del glutamato, c) medicamentos antidepresivos, d) ansiolíticos, e) medicamentos antipsicóticos, (f) estabilizadores del ánimo, (g) nicotínicos alfa - 7 agonistas, (h) antagonistas mGluR5, (i) agonistas H3, (j) las vacunas para terapia amiloide, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables En otra modalidad, la invención se refiere a un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con otro agente terapéutico en donde el otro agente terapéutico se selecciona una partir de: a) agentes antidiabéticos, tales como insulina, derivados y miméticos de la insulina, secretagogos de la insulina como las sulfonilureas, por ejemplo, glipizida, gliburida y Amaryl; ligandos de receptores de la sulfonilurea insuiinotrópica tal como meglitinidas, por ejemplo, la nateglinida y repaglinida, inhibidores de la protein-tirosina fosfatasa- 1B (PTP - 1B), tales como PTP- 112; inhibidores GSK3 (glicógeno sintasa quinasa- 3) tales como SB- 517955, SB- 4195052, SB- 216763, NN- 57- 05441- 57 y NN- 05445; ligandos RXR como GW - 0791 y AGN- 194204; inhibidores de cotransportadores de la glucosa dependientes de sodio tal como T- 1095, inhibidores de la glicógeno fosforilasa A como BAY R3401, biguanidas tal como la metformina, inhibidores de la alfa- glucosidasa como la acarbosa, GLP-1 (péptido- 1 tipo glucagón), análogos GLP- 1 como la exendina- 4 y miméticos GLP- 1, e inhibidores DPPIV (dipeptidil peptidasa IV) tal como vildagliptina; b) agentes hipolipidémicos tales como inhibidores de la 3-hidroxi- 3- metil- glutaril coenzima A (HMG- CoA) reductasa, por ejemplo, lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y rivastatina ; inhibidores de la escualeno sintasa, ligandos de FXR (receptor X fernesoide) y LXR (receptor X hepático), colestiramina, fibratos, resinas fijadoras de ácido nicotínico y ácido biliar como colestiramina, fibratos, ácido nicotínico y otros agonistas GPR109, inhibidores de la absorción del colésterol como ezetimiba; inhibidores CETP (inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colésterol), y aspirina; c) agentes anti- obesidad tales como orlistat, sibutramina y antagonistas del Receptor Canabinoide 1 (CBi) ej., rimonabant, y d) agentes antihipertensivos, por ejemplo, diuréticos del asa tales como el ácido etacrínico, furosemida y torasemida, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) como benazepril, captopril, enalapril fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolapril, inhibidores de la bomba de Na- K-ATPasa, tal como digoxina, inhibidores de la neutralendopeptidasa (NEP), inhibidores ACE/NEP tales como omapatrilat, sampatrilat y fasidotril, antagonistas de la angiotensina II tales como candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, telmisartán y valsartán, en particular valsartán, inhibidores de la renina tales como ditekiren, zankiren, terlakiren, aliskiren, RO 66- 1132 y RO- 66- 1168; bloqueadores de los receptores ß- adrenérgicos tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol y timolol; agentes inotrópicos tales como digoxina, dobutamina y milrinona, bloqueadores de canales de calcio tales como amlodipino, bepridil, diltiazem, felodipino, nicardipino, nimodipino, nifedipino, nisoldipino y verapamil; antagonistas de receptores de aldosterona y los inhibidores de la aldosterona sintasa. e) agonistas de los receptores activadores de la proliferación de peroxisomas, tales como fenofibrato, pioglitazona, rosiglitazona, tesaglitazar, BMS 298585, L- 796449, los compuestos descritos específicamente en la solicitud de patente WO 2004/103995 es decir, compuestos de los ejemplos 1 a 35 o compuestos específicamente enumerados en la reivindicación 21, o los compuestos descritos específicamente en la solicitud de patente WO 03/043985 es decir, compuestos de los ejemplos 1 a 7 o compuestos específicamente enumerados en la reivindicación 19 y especialmente ácido (R) - 1- {4- [5- metil- 2- (4- trifluorometil- fenil)-oxazol- 4- ¡Imetoxilo]- bencenosulfonil}- 2,3- dihidro- 1H- indol- 2- carboxílico o una sal del mismo.
Por lo tanto, en una modalidad la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende; i) un compuesto de la invención, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y ii) al menos un compuesto seleccionado de a) agentes antidiabéticos, b) agentes hipolipidémicos, c) agentes anti- obesidad, d) agentes antihipertensivos, e) agonistas de receptores activadores de la proliferación de peroxisomas, y ii) uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Otros compuestos antidiabéticos específicos son descritos por Patel Mona en Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12 (4), 623- 633, en las figuras 1 a 7.
La estructura de los agentes terapéuticos identificados por códigos numéricos, nombres genéricos o comerciales puede ser tomada a partir de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo, Patentes Internacionales (ej., IMS World Publications).
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero limitan.
Abreviaturas aq. acuoso anhy. anhidro Boc tere- butoxicarbonilo Boc2 dicarbonato de di- tere- butilo t- Bu tere- butilo t- BuOH tert- butanol conc. concentrado (1R )- (- )- ácido (1R )- (- )- 10- canfor- sulfónico DCM diclorometano DEA dietilamina DIPEA diisopropiletilamina DMAP 4- dimetil amino piridina DMF N,N- dimetilformamida DMSO dimetilsulfoxido EDC hidrocloruro de 1- (3- dimetilaminopropyl)- 3- etilcarbodiimida eq. equivalente (s) ESI ionización por electrospray ESI ETA etanol/amoniaco acuoso concentrado 95/5 Et3N trietilamina EtzO dietiléter EtOAc acetato de etilo EtOH etanol h hora (s) HOAt 1 - hidroxi- 7- azabenzotriazol HPLC cromatografía líquida de alto desempeño LC cromatografía líquida MeOH metanol min minuto(s) MS espectrometría de masas NEt3 trietilamina RMN espectrometría de resonancia magnética nuclear org orgánico Rf factor de retención ROESY espectroscopia nuclear del efecto Overhauser del marco rotatorio Rt tiempo de retención (min) rt temperatura ambiente soln. solución TBDMS tere- butil- dimetil- sililo TBME éter tere- butilmetílico TFAA anhídrido de ácido trifluoroacético THF tetrahidrofuran TLC cromatografía de capa delgada UPLC cromatografía líquida de ultra desempeño Xantphos 4,5- bis (difenilfosfino) - 9,9- dimetilxanteno Metodología RMN Los espectros protónicos fueron registrados en un espectrómetro Bruker UltraShield de 400 MHz a menos que se indique lo contrario. Los desplazamientos químicos se reportan en ppm con relación al metanol (d 3.31), dimetil sulfóxido (d 2.50), o cloroform (d 7.29). Una pequeña cantidad de la muestra seca (2- 5 mg) se disuelve en un solvente apropiado deuterado (0,7 mi). El sistema de ajuste de la homogeneidad de campo (shimming) es automático y los espectros obtenidos de acuerdo con el procedimiento normal.
Información de Cromatografía General Método HPLC H -i (RTHi): Dimensiones de columna - HPLC: 3,0 x 30 mm Tipo de Columna HPLC: Zorbax SB- C18, 1.8 µ?? eluyente - HPLC: A) agua) + 0.05% vol .- TFA, B) ACN + Vol.0.05- % TFA .- Gradiente HPLC: 30- 100% B en 3,25 min, flujo = 0,7 ml/min Método HPLC H2 (RtH2): Dimensiones de Columna - HPLC: 3,0 x 30 mm Tipo de Columna - HPLC: Zorbax SB- d8, ,,8 um Eluyente- HPLC: A) agua) + Vol 0.05% - %TFA, B) ACN + Vol.0.05% %TFA Gradiente HPLC: 0- 100% B en 3.25 min, flujo = 0.7 ml/min Método LCMS H3 (RtH3): Dimensiones de columana HPLC: 3,0 x 30 mm Tipo de Columna HPLC: Zorbax SB- d8, ,,8 um Eluyente HPLC: A) agua) + vol . 0.05 - % TFA, B) ACN + Vol.0.05 - % TFA Gradiente - HPLC: 10- 100% B en 3,25 min, flujo = 0.7 ml/min Método UPLCMS H4 (RTH4): Dimensiones de Columna - HPLC: 2.1 x 50 mm Tipo de Columna -HPLC: Acquity UPLC HSS T3, 1,8 µp? Eluyente HPLC: A) agua) + 0.05 Vol.% de ácido fórmico + 3,7 mM acetato de amonio B) ACN + 0.04 vol .- % ácido fórmico Gradiente - HPLC: 2- 98% B en 1.4 min, 98% B 0.75 min, flujo = 1.2 ml/min Temperatura de Columna HPLC: 500 C Método UPLCMS Hs (RtH5): Dimensiones de Columna -HPLC: 2.1 x 50 mm Tipo de Columna HPLC: Acquity UPLC HSS T3, 1.8 µ?? Eluyente: HPLC: A) agua + 0.1 Vol.% de ácido fórmico .- , B) ACN + ácido fórmico al 0.1 % Gradiente - HPLC: 10- 95% B en 1.5 min, 1.0 min B 95%, flujo = 1.2 ml/min Temperatura de Columna HPLC: 50 ° C Método LCMS H6 (RTH6): Dimensiones de Columna HPLC: 2.1 x 30 mm Tipo de Columna HPLC: Ascentis Express C18, 2.7 µ?? Eluyente: HPLC: A) agua + 0.05 Vol.% de ácido fórmico + 0.05 acetato de amonio, B) ACN + 0,04 vol. % de ácido fórmico Gradiente - HPLC: 2- 98% B en 1.4 min, 0.75 min B 98%, flujo = 1.2 ml/min Temperatura de Columna HPLC: 50 ° C LCMS método H7 (RtH7): Dimensiones de Columna - HPLC: 4.0 x 20 mm Tipo de Columna HPLC: Mercury MS Synergi, 2 µ?? Eluyente - HPLC: A) agua) + 0.1 Vol. % de ácido fórmico .- , B) ACN Gradiente - HPLC: 0.5 B min 30%, 30- 95% B en 1 min, 0,9 B min 95%, flujo = 2.0 ml/min Temperatura de Columna HPLC: 30 °C Método LCMS H8 (RtH8): Dimensiones de Columna - HPLC: 4,0 x 20 mm Tipo de Columna HPLC: Mercury S Synergi, 2 µ?? Eluyente: HPLC: A) agua) + 0.1 Vol.% de ácido fórmico, B) ACN Gradiente: HPLC: 0.5 B min 70%, 70- 100% B en 1 min, 0,9 min 100% B, flujo = 2.0 ml/min Temperatura de Columna HPLC: 30 °C Método HPLC (Rt H9): Dimensiones de Columna - HPLC: 4.6 x 150 mm Tipo de Columna HPLC: Zorbax XDB- C18, 5 pm Eluyente: HPLC: A) agua) + 0.01% vol .- TFA, B) ACN/MeOH 1:1 Gradiente - HPLC: 1 min 30% B, 30- 100% B en 5 minutos, 100 a 30% B en 4 minutos, flujo = 1.0 ml/min Temperatura de Columna HPLC: 40 ° C Método HPLC H (RtHio): Dimensiones de Columna - HPLC: 4.6 x 150 mm Tipo de Columna HPLC: Zorbax XDB- 0,8, 5 um Eluyente: HPLC: A) agua + 0,01 vol .- %TFA, B) ACN/MeOH 1:1 Gradiente - HPLC: 1 min 5%, 5- 100% B en 5 min, 100- 5% B en 4 minutos, flujo = 1.0 ml/min Temperatura de Columna HPLC: 40 ° C Método LCMS H11 (RtH ): Dimensiones de Columna - HPLC: 3.0 x 30 mm Tipo de Columna HPLC: Zorbax SB- C,8, ,,8 um Eluyente: HPLC: A) agua + 0.05% vol .- TFA, B) ACN + Vol.0.05 % TFA Gradiente - HPLC: 70 - 100% B en 3,25 min, flujo = 0,7 ml/min Método LCMS H12 (Rt Dimensiones de Columna - HPLC: 3.0 x 30 mm Tipo de Columna HPLC: Zorbax SB- C^, ,,8 um Eluyente: HPLC: A) agua + 0.05% vol .- TFA, B) ACN + Vol.0.05% TFA Gradiente - HPLC: 80 - 100% B en 3.25 min, flujo = 0.7 ml/min Método LCMS H13 (Rt Dimensiones de Columna - HPLC: 3.0 x 30 mm Tipo de Columna HPLC: Zorbax SB- C,8, 8 um Eluyente: HPLC: A) agua + vol.0.05% - TFA, B) ACN + Vol.0.05% TFA Gradiente - HPLC: 40 - 100% B en 3.25 min, flujo = 0.7 ml/min Ejemplo 1: [6- ((R)- 5- amino 3- metil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]-oxazin- 3- il)- piridin- 2- il]- am da del ácido 5- bromo- piridoma- 2-carboxílico a) 5- (6- bromo- piridin- 2- il)- 5- metil- imidazolidina- 2,4- diona A una solución de 1- (6- bromo- piridin- 2- il)- etanona (CAS 49669- 13- 8, 8.75 g, 43.7 mmol) y cianuro potásico (4.27 g, 65.6 mmol) en etanol/agua (40.0/26.7 mi) se agregó carbonato de amonio (21.02 g, 219.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un autoclave a 100 °C durante 17 h, luego se diluyó con H20, 1M aq. NaHC03 soln. y EtOAc. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc, Et20 y DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco pálido que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. HPLC RtH4= 0.62 min; ESIMS: 270, 272 [( + H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): d 10.86 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 1.68 (s, 3H). b) Ester di- tere- butílico del ácido 4- (6- Bromo- piridin- 2- 51)- 4-metil- 2,5- dioxo- imidazolidina- 1,3- dicarboxílico Una solución de 5- (6- bromo- piridin- 2- il)- 5- metil-imidazolidina- 2,4- diona (22.8 g, 84.4 mmol), Boc20 (58.8 mi, 55.3 g, 253.4 mmol) y DMAP (0.516 g, 4.22 mmol) en THF (600 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, luego se absorbió con EtOAc y se filtró a través de sílice. El cartucho de sílice se lavó con EtOAc y THF, los filtrados combinados se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
HPLC RtH4= 1-23 min; ESIMS: 470, 472 [( + H)+]; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 7.82 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.60 (s, 9H), 1.30 (s, 9H). c) Acido 2- amino- 2- (6- bromo- piridin- 2- il)- propiónico Una solución de éster di- tere- butílico del ácido 4- (6- bromo-piridin- 2- il)- 4- metil- 2,5- dioxo- imidazolidina- 1,3- dicarboxílico (31.53 g, 67.0 mmol) en 2.5M solución acuosa de NaOH (215 mi) se sometió a reflujo durante 40 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100ml) y se filtró. Los filtrados se separaron y la capa orgánica se lavó con H20. Las capas acuosas combinadas se evaporaron a sequedad para proporcionar un sólido que se suspendió en MeOH (350 mi) y se agitó durante 30 minutos. La suspensión se filtró y el precipitado blanco se lavó con MeOH. Los filtrados se evaporaron para proporcionar un sólido naranja pálido que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
HPLC RtH4= 0.35- 0.37 minutos; ESIMS: 245, 247 [(M + H)+j; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 57.607.51 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 1.62 (s, 3H). d) 2- amino- 2- (6- bromo- piridin- 2- il)- propan- 1- ol A una suspensión de ácido 2- amino- 2- (6- bromo- piridin- 2-il)- propiónico (25.5 g, 72.8 mmol) y Boc20 (33.8 ml, 31.8 g, 145.7 mmol) en acetonitrilo (300 mi) y metanol (150 mi) se agregó hidróxido de tetrametilamonio (65.1 mi of a 25% aq. soln., 182 mmol). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 6.5 h y se filtró. Los filtrados se lavaron con eOH y CH3CN, luego se evaporaron para proporcionar un sólido naranja que se trituró con DCM y salmuera. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se concentraron para proporcionar ácido 2- (6- bromo- piridin- 2- il)- 2-terc- butoxicarbonilamino- propiónico crudo como una espuma marrón pálido (HPLC RtH4= 0.96- 0.97 minutos, ESIMS: 345, 347 [(M + H)+]).
A una suspensión de ácido 2- (6- bromo- piridin- 2- il)- 2- terc-butoxicarbonilamino- propiónico (14.1 g, 40.8 mmol) en THF (150 mi) se agregó por porciones NaBH4 (3.45 g, 90.0 mmol) a 0 °C. Se agregó por goteo solución de BF3*Et20 (11.39 mi, 12.75 g, 90.0 mmol) durante un periodo de 15 minutos y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 17 h a temperatura ambiente con el objeto de reaccionar el material de inicio restante, NaBH4 (1.0 g, 26.43 mmol), y se agregó solución de BF3*Et20 (3.3 mi, 26.43 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 23 h más. Se agregó MeOH y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 30 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. Los filtrados se evaporaron para proporcionar una espuma blanca que fue llevada a EtOAc y solución acuosa de 1 N NaOH. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc.
Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para proporcionar éster tere- butílico del ácido [1- (6- bromo- piridin- 2- ¡I)- 2- hidroxi- 1- metil- etil]-carbámico en una mezcla con 2- amino- 2- (6- bromo- piridin- 2- ¡I)-propan- 1- ol. Esta mezcla (7.5 g, 9.74 mmol) es debocilada utilizando Boc20 (5.65 mi, 5.31 g, 24.34 mmol) e hidróxido de tetrametilamonio (65.1 mi de una solución acuosa al 25%, 182 mmol) en acetonitrilo (100 mi). Después de agitar durante 1.5 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se apagó con H20 y se diluyó con EtOAc. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces nuevamente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el solvente se retiró para proporcionar un sólido amarillo que se debociló sin purificación adicional sobre una escala 8.1 g utilizando 100 mi 4N HCI acuoso. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 h, se concentró y el residuo se absorbió con H20 y EtOAc. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con H20. Las fases orgánicas combinadas se aicalinizaron utilizando solución acuosa de 2N NaOH y luego se extrajeron con EtOAc. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo nuevamente dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron para proporcionar 2- amino- 2- (6- bromo-piridin- 2- il)- propan- 1- ol como un sólido incoloro. HPLC RtH4= 0.35 minutos; ESIMS: 231, 233 [(M + H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): d 7.73- 7.63 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 4.72- 4.69 (m, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.40 (dd, 1H), 2.00 (br s, 2H), 1.26 (s, 3H). e) N- [1- (6- Bromo- piridin- 2- il)- 2- hidroxi- 1- metiB- etil]- 2-cloro- acetamida A una solución de 2- amino- 2- (6- bromo- piridin- 2- il)-propan- 1- ol (4.9 g, 21.2 mmol) en DCM (50 mi) se agregó K2C03 (5.86 g, 42.4 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se agregó cloruro de 2- cloroacetilo (2.55 mi, 3.59 g, 31.8 mmol) por goteo. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. Se agregó MeOH (20 mi) y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con H20 y DCM, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04) se filtraron y el solvente se retiró para proporcionar N- [1- (6- bromo- piridin- 2- il)- 2- hidroxi- 1-metil- etil]- 2- cloro- acetamida como un aceite de color naranja. HPLC RtH4= 0.73- 0.77 minutos; ESIMS: 307, 309 [(M + H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- de): d 8.35 (s, 1H), 7.70- 7.66 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 5.05- 5.02 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.68- 3.66 (m, 2H), 1.55 (s, 3H). f) 5- (6- bromo- piridin- 2- il)- 5- metil- morfolin- 3- ona A una solución de N- [1- (6- bromo- piridin- 2- il)- 2- hidroxi- 1-metil- etil]- 2- cloro- acetamida en tere- butanol (90 mi) se agregó KOtBu y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se apagó con H20 y se diluyó con EtOAc. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el solvente se retiró para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. HPLC RtH4= 0.73 minutos; ESIMS: 271, 273 [(M + H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): d 8.72 (s, 1H), 7.82- 7.78 (m, 1H), 7.57- 7.51 (m, 2H), 4.10 (d, 2H), 4.00 (d, 1H), 3.65 (d, 1H), 1.42 (s, 3H). g) 5- (6- bromo- piridin- 2- il)- 5- metil- morfolina- 3- tiona Una mezcla de 5- (6- bromo- piridin- 2- il)- 5- metil- morfolin- 3-ona (4.65 g, 17.15 mmol) y P2S5 (4.57 g, 20.58 mmol) en piridina (60 mi) se agitó a 80 "C bajo N2 durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 0.5N HCI acuoso y EtOAc. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo pálido después de cromatografía rápida sobre gel de sílice (ciclohexano /EtOAc 100:0 a 75:25). HPLC RtH4= 0.89 minutos; ESIMS: 287, 289 [(M + H)+]; H NMR (400 MHz, DMSO- de): d 11.15 (s, 1H), 7.86- 7.82 (m, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 4.44- 4.34 (d, 2H), 4.13 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 1.52 (s, 3H). h) 5- (6- bromo- piridin- 2- il)- 5- metil- 5,6- dihidro- 2H-[1,4]oxazin- 3- ¡lamina Una mezcla de 5- (6- bromo- piridin- 2- il)- 5- metil- morfolina-3- tiona (1.4 g, 4.88 mmol) en 7N NH3/MeOH (20.89 mi, 146 mmol) se agitó a 50 °C durante 3 dias en un autoclave. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se purificó mediante FC (gradient ciclohexano: EtOAc 75:25 a 50:50, luego +10% Et3N, finalmente MeOH +10% Et3N) para obtener el compuesto del título crudo que se purificó adicionalmente al lavar con DCM. HPLC RtH4= 0.54 minutos; ESIMS: 270, 272 [(M + H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): d 8.51 (br s, 2H), 7.83- 7.79 (m, 1H), 7.63- 7.61 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.11 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 1.51 (s, 3H). i) Ester tere- butílico del ácido [5- (6- bromo- piridin- 2- 51)- 5-metil- 5,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il]- carbámico Una suspensión de 5- (6- bromo- piridin- 2- il)- 5- metil- 5,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- ¡lamina (1.100 g, 4.07 mmol), Boc20 (1.229 mi, 1.155 g, 5.29 mmol) y DIPEA (1.067 mi, 0.789 g, 6.11 mmol) en DCM (30 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con H20 y DCM. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces nuevamente con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. HPLC RtH4= 0.92 minutos; ESIMS: 370, 372 [(M + H) + ]. j) Ester tere- butílico del ácido (+)- y (- )- 5- (6- amino- piridin- 2-il)- 5- metil- 5,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il]- carbámico Una mezcla de éster tere- butílico del ácido [5- (6- bromo-piridin- 2- il)- 5- metil- 5,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il]- carbámico (986 mg, 2.66 mmol), ciclohexanodimetildiamina (0.420 ml, 379 mg, 2.66 mmol), ascorbato sódico (211 mg, 1.07 mmol), NaN3 (1385 mg, 21.31 mmol) y Cul (203 mg, 1.07 mmol) en etanol/agua (22.0/8.8 ml) se degasificó con N2 en un baño hielo seco/EtOH. Luego la mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se filtró por Hy- Fio (tierra diatomea), con EtOAc y se concentró. La cromatografía rápida sobre gel de sílice (gradiente de ciclohexano /EtOAc 0- 3 minutos 100:0, 3-25 minutos 60:40, 40- 52 minutos 50:50) proporcionó el compuesto del título. HPLC RtH4= 0.60, 0.66 minutos; ESIMS: 305 [(M - H)+]; H NMR (400 MHz, DMSO- d6): d 7.77- 7.73 (m, 1H), 6.81- 6.76 (m, 2H), 4.71- 4.63 (m, 1H), 4.70- 4.56 (m, 2H), 4.06- 3.96 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.51 (s, 9H). Éster tere- butílico del ácido 5 - (6- amino- piridin- 2- il)- 5-metil- 5 ,6- dihidro- 2H- [1,4] oxazin- 3- il]- carbámico racémico se separó en enantiómeros puros mediante HPLC quiral preparativa (columna: AS Chiralpak; solventes: n- heptano/etanol /¡sopropilamina de 80: 12: 8; flujo: 70 ml/minutos, detección a 220 nm). Enantiómero 1: [a]D = - 138.5 ° (c = 1.00, MeOH). Enantiómero 2: [a]D = 141.5 0 (c = 1.03, MeOH). (- )- Enantiómero 1 se utilizó para los siguientes pasos, su configuración fue (R) asignada en analogía a estructuras similares de las cuales su configuración ha sido determinada mediante cristalografía de rayos X. k) Éster tere- butílico del ácido ((R)- 5- {6- [(5- bromo- piridáma- 2-carbonil)- amino]- piridin- 2- il}- 5- metil- 5,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- carbámico A una solución de ácido 5- bromopiridina- 2- carboxílico (34.5 mg, 0.171 mmol) en DC (2 mi) se agregó 1- cloro- N, N ,2-trimetilpropenilamina (0.045 mi, 45.7 mg, 0.342 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 ° C durante 1 h. La mezcla de reacción se agregó luego por goteo a una solución seca de éster tere- butílico del ácido (- ) - 5 - (6- amino- piridin- 2- il)- 5- metil- 5 ,6- dihidro- 2H-[1,4] oxazin - 3- il]- carbámico (enantiómero 1 a partir del paso de procedimiento j) anterior, 47.6 mg, 0.155 mmol) y NEt3 (0.048 mi, 34.6 mg, 0.342 mmol) en DCM (2 mi) a 0 °C . La mezcla de reacción se dejo calentar a temperatura ambiente y en agitación durante 20 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción sí diluyó con DCM y se apagó con H20. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las Fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se purificaron dos veces mediante HPLC (Alltech Grom Saphir65 Si 10 mm columna µ? 150x30, gradiente 1 n- heptano: acetato de etilo 0- 1.2 minutos 85:15, de 1.2- 9 minutos 0:100, 0:100, 9- 12 minutos, 0:100 gradiente 2 de n- heptano: EtOAc: MeOH 0- 1.2 minutos 47:50:3, 1.2-9min 0:60:40, 9- 12min 0:60:40 , el flujo de 50 ml/minutos, detección de 254 nm] HPLC RtH4 = 1.10 minutos; ESIMS:.490, 492 [(M + H) +]. I) [6 - (( )- 5- amino- 3- metil- 3 ,6- dihidro- 2H- [1,4]- oxazin- 3-il)- piridin · 2- il]- amida del ácido 5- bromo- piridina- 2-carboxílico A una solución de éster tere- butílico del ácido 5- {6- [(5- bromo- piridina- 2- carbonil)- amino]- piridin- 2- il}- 5- metil- 5,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- carbámico (43 mg, 0.088 mmol) en DCM (270 µ?) se agregó TFA (270 µ?, 400 mg, 3,51 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se apagó con solución 1 M NaHC03 acuosa y se diluyó con DCM. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces nuevamente con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía rápida manual (NH3- gel de sílice desactivado, hexano: DCM: MeOH 10:10:01 luego DCM: MeOH 10:1, luego 0,1% NH3 y finalmente MeOH 1% NH3) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. A una solución de la base libre en DCM se agregó HCI/Et202N 1 equivalente y la sal de hidrocloruro resultante se recolectó. HPLC RtH4 = 0.76 minutos; ESIMS: 390, 392 [(M +H) +]; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.88 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,27- 8,24 (m, 1H), 8,24 a 7,98 (m , 1H), 7,33 (d, 1H), 4,69 (d, 1H), 4,67 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,11 (d, 1H), 1,78 (s, 3H).
Ejemplo 2: [6 - (5- amino- 3- metil- 3 ,6- dihidro- 2H- [1,4]- oxazin-3· il)- piridin- 2- il]-amida del ácido 5- bromo- piridina- 2-carboxílico El racemato del Ejemplo 1 puede prepararse mediante un procedimiento análogo a aquel utilizado en el Ejemplo 1 terminando la síntesis mediante el uso de la mezcla racémica obtenida en el paso j) del Ejemplo 1 y tiene los mismos datos analíticos.
Ejemplo 3: Trifluoro acetato de 5- {6- [(5- cloro- piridimia- 2-carbonil)- amino]- piridin- 2- il}- 5- fluorometil- 5,6- dihidro- 2H-[1,4]oxazin- 3- il- amonio a) Ester dietilico del ácido 2 - (6- bromo- piridin- 2- il)- malónoco Diisopropilamida de litio (2.0 en solución de heptano /THF/etil benceno, 581.3 mi) se llevó a THF seco (400 mi) y se enfrió a - 78 °C. Se agregó 2- bromo- 6- metil piridina (50.0 g, 296.64 mmol) lentamente a la solución de LDA. A la misma temperatura durante 15 minutos., Se dejó en agitación constante durante 30 minutos. Luego se agregó etilcloroformiato (94.62 g, 871.94 mmol) en THF seco (50 mi) por goteo a los contenidos y la masa de reacción se dejo en agitación a - 78 0 C durante 2 h. La mezcla de reacción se apagó con solución saturada de cloruro de amonio y el producto formado se extrajo con acetato de etilo lavando con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04 Anhídrido. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo 10% en hexano para proporcionar el compuesto del título de como un líquido de color marrón. Rendimiento = 65.0 g (71.4%). TLC (10% acetato de etilo en hexano) Rt, = 0.31; LC S: RtH8 = 1.866; [M +1] = 315.8 y 317.9, HPLC: RtH9 = 4.636 minutos (48%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.587 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 3,91 (s, 1H), 4,25 - 4,09 (m, 4H), 1,24 (t, 6H). b) Ácido (6- bromo- piridin- 2- il)- acético Se agregó éster dietílico del ácido 2 - (6- bromo- piridin- 2- il)-malónico (64.0 g, 202.4 mmol) a una solución de carbonato de potasio de (279.8 g, 2.024 mmol) en agua (400 mi) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a reflujo a 100 0 C durante 36 h. La mezcla de reacción se trató con solución de cloruro de amonio y el producto formado se extrajo con acetato de etilo (3 x 800 mi) y se lavó con salmuera (10 mi). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un sólido de color marrón pálido. Rendimiento = 34.0 g (77,7%). TLC (50% acetato de etilo en hexano) Rf 0,11; LCMS: RH8 = 0.45; [M +1] = 216.0 y 218.0. c) Éster etílico del ácido (6- bromo- piridin- 2- il)- acético A una solución de ácido (6- bromo- piridin- 2- il)- acético (34.0 g, 158.14 mmol) en etanol (300 mi) se agregó H2S04 concentrado (5.0 mi) y se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida hasta sequedad. Se agregó agua al residuo y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04anhidro y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo. La purificación de cromatografía en columna proporcionó el compuesto del título de como un líquido marrón. Rendimiento = 31.2 g (82%). TLC (20% acetato de etilo en hexano) Rf = 0.51; LCMS: RtH7 = 0.996, [M +1]+ = 244.0 y 246.0, HPLC: RtH9 = 3.87 minutos (97,2%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,53 (t, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 4.19 (q, 2H), 3,83 (s, 2H), 1,25 (t, 3H). d) Éster etílico del ácido 2 - (6- bromo- piridin- 2- il)- 3- hidroxi-2- hidroximetilo- propiónico A la solución de para formaldehído (9.6 g, 319.55 mmol) y etóxido de sodio (0.87 g, 12.784 mmol) en THF seco (250 mi) se agregó éster etílico del ácido (6- bromo- piridin- 2- il)- acético (31.2 g, 127.82 mmol) a 0 ° C a - 10 ' C y la mezcla de reacción se dejó a la misma temperatura durante 4 h. Los sólidos formados en la mezcla de reacción se filtraron y se lavaron con acetato de etilo y el filtrado se concentró para obtener el producto crudo como un líquido marrón. Rendimiento = 30.0 g (crudo). TLC (30% etil acetato en hexano) Rf = 0,28; LCMS: RtH8 = 0.702, M +1 = 304.0 y 306.0. e) Éster etílico del ácido 2- (6- bromo- piridin- 2- ¡O)- 3- metoximetoxi- 2- metoximetoximetil- propanóico A la solución de éster etílico del ácido 2 - (6- bromo- piridin- 2-¡I)- 3- hidroxi- 2- hidroximetil- propiónico (30.0 g, 98.638 mmol) en THF seco (250 mi) se agregó bromuro de tetrabutil- amonio (15.8 g, 49.319 mmol) y diisopropil- etilamina (127.47 g, 163.0 mi), seguido por la adición por goteo de cloruro de metoximetilo a temperatura ambiente. Los contenidos de la reacción resultante se mantuvieron a reflujo a 65 0 C durante 3 horas y se enfriaron a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10% en hexano para proporcionar el compuesto del título de como un líquido marrón. Rendimiento = 20.4 g (52%). TLC (30% acetato de etilo en hexano) Rf = 0.55; LCMS: RtH? = 1.639, [ +1] + = 392,0 y 394,0; H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,49 (t, 1H), 7.35 (d , 1H), 7,22 (d, 1H), 4,62- 4,47 (m, 4H), 4.24- 4.16 (m, 6H), 3,25 (s, 6H), 1,23 (t, 3H). f) Acido 2 - (6- bromo- piridin- 2- il)- 3- metoximetoxo- 2-metoximetoximetil- propiónico Se agregó hidroxido de litio (10.69 g, 254.95 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 2 - (6- bromo- piridin- 2- il)- 3-metoximetoxi- 2- metoximetoximetil- propiónico (20.0 g, 50.99 mmol) en etanol (100 mi) y agua (100 mi) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante la noche. La masa de reacción se concentró bajo presión reducida y se acidificó con HCI diluido a 0 °C. El producto se extrajo con acetato de etilo, se lavó con una cantidad mínima de salmuera. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título de como un líquido de color marrón. Rendimiento = 18,0 g. TLC (50% de etil acetato en hexano) Rf = 0.05; LCMS: RtHe = 1.383, [M +1] = 364.0 y 366.0, HPLC: RtH9 = 3.844 minutos (49%) y 3.885 minutos. (22%). g) 1 - (6- bromo- piridin- 2- il)- 2- metoximetoxi- 1-metoximetoximetil- etilamina A una suspensión de ácido 2 - (6- bromo- piridin- 2- il)- 3-metoximetoxi- metoximetoximetil- propionico (18.0 g) en tolueno (150 mi) se agregó azida de difenil- fosforilo (4.08 g, 148.27 mmol) y trietilamina (14.97 g [20.6 mi], 148.27 mmol) a temperatura ambiente y se agitó a 1000 C durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en THF (600 mi) y se agregó una solución de 20% de NaOH a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. El solvente se removió bajo presión reducida, el producto formado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, luego se secó sobre MgS04. La porción orgánica se concentró bajo presión reducida y la purificación por cromatografía en columna del producto crudo utilizando acetato de etilo al 35% en hexano proporcionó el compuesto del título como un líquido marrón. Rendimiento = 15.0 g (88% [2 pasos]). TLC (acetato de etilo al 70% en hexano) R, = 0.51; LCMS: RtH7 = 0.28, [M +1] = 335.0 y 337.0. h) N- [1 - (6- bromo- piridin- 2- il)- 2- metoximetoxi- 1- etil- metoximetoximetil]- 2- cloro- acetamida A una solución de 1 - (6- bromo- piridin- 2- il)- 2- metoximetoxi- 1- metoximetoximetil- etilamina (15.0 g, 44.75 mmol) en DCM (150 mi) se agregó solución de Na2C03 acuoso (10.91 g, 102.925 mmmol en agua, 30 mi) se agregó a 0 ° C y se agitó durante 10 minutos. Se agregó cloroacetilcloruro (5.56 g, 49.225 mmol) a la mezcla de reacción resultante a 0 0 C y se continuó la agitación durante 1h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción en se diluyó con DCM (~ 1 I), y la mezcla de reacción se diluyó al lavar con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04 anhídrido. La capa orgánica se separó y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un líquido marrón. Rendimiento = 9.0 g (48%). TLC (50% de acetato de etilo en hexano) Rf = 0.54; LCMS: RtH7 = 1,341, [M +1] = 411,0 y 413,0, HPLC: RtH9 = 4,27 minutos (50,4%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.11 (d, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7,46- 7,37 (m, 2H), 4,59- 4,52 (m, 4H), 4.23- 4.17 (m, 4H), 4,09 - 4,04 (m, 2H ), 3,21 (s, 6H). i) N- [1 - (6- bromo- piridin- 2- il)- 2- hidroxi- 1- hidroximetil- etil]- 2- cloro- acetamida A una solución de N- [1 - (6- bromo- piridin- 2- ¡I)- 2-metoximetoxi- 1- etil- metoximetoximetil- etil]- 2- cloro- acetamida (9.0 g, 21.861 mmol) en etanotiol (30 mi) y BF3 se agregó Et20 (9.3 g, 141.93 mmol) a 0 0 C y se agitó durante 10 minutos. La agitación se continuó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con solución de NaHC03 saturado y el producto formado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con solución de salmuera, seguido por secado sobre Na2S04 anhidro. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna utilizando metanol al 2% en cloroformo para obtener el compuesto del título como un líquido marrón. Rendimiento = 5,5 g (77%). TLC (10% metanol en Cloroformo) Rf = 0,51; LCMS: RtH8 = 0,916, [M +1] = 322,9 y 324,8; HPLC RtH9 = 5.931 minutos (89%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.27 ( s, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,42- 7,39 (m, 2H), 4,38 (s, 2H), 4.9 - 4.7 (m, 4H), 3,95 (d, 2H). j) 5 - (6- bromo- piridin- 2- il)- 5- hidroximetil- morfolin- 3- orna A la solución de N- [1 - (6- bromo- piridin- 2- il)- 2- hidroxi- 1-hidroximetil- etil]- 2- cloro- acetamida (5.4 g, 16.69 mmol) en t-BuOH (80 mi) se agregó t- BuOK (2.06 g, 18.38 mmol) a temperatura ambiente seguido por yoduro de sodio (0.25 g, 1.669 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar a 90 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se trató con agua. El compuesto presente en el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi). La porción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto gomoso. La trituración adicional del producto formado con n- pentano (5.0 mi) y éter dietílico (5.0 mi) proporcionó el compuesto del título como un compuesto gomoso amarillo pálido. Rendimiento = 3,3 g (68,8%). TLC (50% de acetato de etilo en hexano) Rf = 0,21; LCMS: Rt = 0.155, [M +1] = 286,9 y 288,8; HPLC RtH8 = 3,3 minutos (69,8%); 1H R N (400 MHz, CDCI3): d 8.40 (s, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,57 (d, 2H), 5,11 (s, 1H), 4,15 (d, 1H), 3,99 (d, 2H), 3,88 (d, 1H), 3.71- 3,60 (m, 2H). k) 5 - (6- bromo- piridin- 2- il)- 5- fluorometil- morfolin- 3- ona A una solución de 5 - (6- bromo- piridin- 2- il)- 5- hidroximetil-morfolin- 3- ona (2.8 g, 9.756 mmol) en THF seco (30 mi), se agregó trifluoruro de dietilamino azufre (4.72 g, 29.268 mmol) a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 4 h. Luego se agregó Na2C03 a la mezcla de reacción resultante y se agitó durante 30 minutos más. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo como residuo gomoso. La purificación del producto crudo con acetato de etilo al 45% en el sistema solvente de hexano proporcionó el compuesto del título como sólido blancuzco. Rendimiento = 1,15 g (40%). TLC (70% acetato de etilo en hexano) Rf = 0,49; LCMS: RtH7 = 0,383, [M +1] + = 289 y 289; HPLC RtH9 = 3.27min (84%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,62 (t, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7.09 (H. s, 1H), 4,92 (dd, 1H), 4,52 (dd, 1H), 4,32- 4,17 (m, 3H), 3,98 -3,93 (dd, 1H), 19F RMN (376,2 MHz): d - 255,65 (t, 1F).
I) [6 - (3- fluorometil- 5- oxo- morfolin- 3- il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 5- cloro- piridina- 2- carboxílico Una mezcla de xanteno de 4,5- bis (difenil fosfino) - 9,9-dimetilo (0.04 g, 0.069 mmol), tris (dibencilideno- acetona)di- paladio (0) (0.032 g, 0.035 mmol) y carbonato de cesio (0.678 g, 2.083 mmol) se colocó en 1,4- dioxano y degasificó con argón durante 10 minutos. Se agregó 5 - (6- bromo- piridin- 2- il)- 5- fluorometil- morfolin- 3-ona (0.2 g, 0.694 mmol) seguido por 5- cloropicolinamida (0.119 g, 0.764 mmol) a la mezcla resultante y se desgasificó con argón durante 5 minutos adicionales. Luego la mezcla de reacción se calentó a 80 ° C durante 16 horas se enfrió a temperatura ambiente. Los contenidos de la reacción fueron tratados con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre. Na2S04. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida para obtener líquido el cual se trituró con n- pentano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blancuzco. Rendimiento = 0,24 g (crudo). TLC (50% acetato de etilo en hexano) Rf = 0,45; LCMS: RtH8 = 1,215, [M +1] = 365,1 y 366,9; HPLC RtH9 = 4.367 minutos (53%). m) [6 - (3- fluorometil- 5- tioxo- morfolin- 3- il)- piridin- 2- il]-amida del ácido 5- cloro- piridina- 2- carboxílico A una solución de [6 - (3- fluorometil- 5- oxo- morfolin- 3- il)-piridin- 2- il]- amida del ácido 5- cloro- piridina- 2- carboxílico (0.24 g, 0.658 mmol) en THF (10.0 mi) se agregó el reactivo de Lawesson (0.798 g, 1.974 mmol) a temperatura ambiente y se calentó a una temperatura de reflujo durante 24 h. La masa de reacción se concentró bajo presión reducida. El compuesto crudo se purificó directamente mediante cromatografía en columna utilizando el acetato de etilo al 23% en hexano para proporcionar el compuesto del título como sólido blancuzco. Rendimiento = 0,19 g (72% [2 pasos]). TLC (50% acetato de etilo en hexano) Rf = 0,71; LCMS: RtH8 = 1,578, [M +1] + = 381,1 y 382,9. n) Trifluoroacetato de 5- {6- [(5- cloro- piridina- 2- carbonil)-amino]- piridin- 2- il}- 5- fluorometil- 5,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin-3- il- amonio A una solución de [6 - (3- fluorometil- 5- tioxo- morfolin- 3- ¡I)-piridin- 2- il]- amida del ácido 5- cloro- piridina- 2- carboxílico (0.19 g, 0.499 mmol) en metanol (2.0 mi), se agregó amoniaco al 10% en metanol (8.0 mi) a 00 C en un tubo sellado y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La masa de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó directamente mediante HPLC preparativa. Condiciones: Columna: C18- ZORBAX 21,2 x 150 mm, 5 pm. fase móvil: 0.1% de TFA en agua (A)/ACN, flujo: 20 ml/minutos. Rendimiento: 86 mg (36%). M.P: 216- 218 ° C. TLC (20% metanol en cloroformo) Rf = 0,45; LCMS: RtH8 = 0,194 [M +1] = 364,0 y 366,1; HPLC RtH9 = 3,222 minutos (98,7%); 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 10.85 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,50- 8,79 (m, 2H), 8.31 -8.23 (m, 3H), 8,06 (t, 1H), 7,37 (d, 1H ), 4,96 (dd, 1H), 4,85 (dd, 1H), 4,62 (dd, 2H), 4,25 - 4.16 (m, 2H). La formación del producto también fue confirmada por RMN- 2D ROESY.
Ejemplos 4 a 7: Los compuestos indicados en la tabla 4 se prepararon por un procedimiento análogo a los utilizados en el ejemplo 3.
Tabla 4 Ejemplo 8: [6- ((3R,6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluoro- nnetil-3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 5- ciano- 3- metil- piridina- 2- carboxílico a) Éster tere- butílico del ácido 4 - (6- bromo- piridm- 2- il)- 4-metil- 2- oxo- 2lambda * 4 *- [1,2,3] oxatiazolidina- 3- carboxóloco A una solución pre- enfriada de cloruro de tionilo a 0 0 C (3.42 mi, 5.57 g, 46.8 mmol) en piridina (9.46 mi, 9.25 g, 117.0 mmol) se agregó por goteo una solución de éster tere- butílico del ácido [1 -(6- bromo- piridin- 2- il)- 2- hidroxi- 1- metil- etil]- carbámico (ver Ejemplo 1 paso d), 7.75 g, 23.4 mmol) en DCM (230 mi). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 hora a temperatura ambiente, Luego se agregó 5 N HCI acuoso y DCM, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (mezcla de diastereómeros) como un sólido de color naranja. HPLC RtH4 = 1.16, 1.20 minutos (diastereómeros); ESIMS: 377, 379 [(M + H) +]. b) Ester tere- butílico del ácido 4 - (6- bromo- piridin- 2- i!)- 4-metil- 2 ,2- dioxo- 2- lambda *6*- [1,2,3] oxatiazolidoma- 3-carboxílico A una solución de éster tere- butílico del ácido 4 - (6- bromo-piridin- 2- il)- 4- metil- 2- oxo- 2lambda *4*- [1,2,3] oxatiazolidina- 3-carboxílico (8.83 g, 23.4 mmol) en acetonitrilo (60 mi) y H20 (30 párrafo.0 mi) se agregó RuCI3 (0.971 g, 4.68 mmol) y Nal04 (10.01 g, 46.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 ° C durante 2 horas. Se agregó H20 y DCM, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en DCM y se filtró a través de gel sílice, el filtrado se evaporó y el residuo se trituró con TBME (10 mi) y n- hexano (100 mi). El precipitado resultante se filtró y se lavó con n- hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro. HPLC RtH4 = 1,16 minutos; ESIMS: 393, 395 [(M + H) +]; ,H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.637.59 (m, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 4.73 (d, 1H), 4,47 (d, 1H), 2,00 (s, 3H), 1 ,52 (s, 9H). c) Ester etilo del ácido (R)- 2- [(RS)- 2- (6- bromo- piridin- 2- il)-2- tert- butoxicarbonilamino- propoxi]- 3,3,3- trifluoro- 2- rrtetil-propiónico A 0 °C se agregó NaH (0.508 g de una dispersión de 60% en aceite mineral, 12.69 mmol) una solución de éster tere- butílico del ácido 4 - (6- bromo- piridin- 2- il)- 4- metil- 2 ,2- dioxo - 2lambda * 6 *- [1,2,3] oxatiazolidina- 3- carboxílico (3.84 g, 9.76 mmol) y éster etílico del ácido (R) - 3,3,3- trifluoro- 2- hidroxi- 2- metil - propiónico (2.54 g, 13,67 mmol) en DMF (10 mi de solución, presecada sobre tamices 4Á mol.). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego a 60 ° C durante 17 h. La mezcla de reacción se apagó con H20 y se diluyó con 1N HCI acuoso y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. La cromatografía rápida sobre gel de sílice (ciclohexano: acetato de etilo, gradiente de 0- 5 minutos 100:0.50 - 30 minutos 90:10, 30- 40 minutos 90:10 40- 50 minutos 80:20, 50- 55 minutos 80: 20) proporcionó el compuesto del título (mezcla de diastereómeros) como un aceite transparente. HPLC RtH4 = 1,39 minutos; ESIMS: 499, 501 [(M + H)+]. d) Ester tere- butílico del ácido [(RS)- 1- (6- bromo- piridin- 2- iH)-2- ((R)- 1- carbamoil- 2,2,2- trifluoro- 1- metil- etoxi)- 1- metil-eti I] - carbámico Una solución de éster etílico del ácido (R)- 2- [(RS)- 2- (6-bromo- piridin- 2- ¡I)- 2- tert- butoxicarbonilamino- propoxi]- 3,3,3- trifluoro- 2- metil- propiónico (3.0 g, 6.01 mmol) en 7N NH3/MeOH (6.5 mi) se agitó en un vial de vidrio sellado a 55 0 C durante 72 h. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. HPLC RtH4 = 1.12, 1.14 minutos (diastereómeros); ESIMS: 470, 472 [(M + H) +]. e) Éster tere- butílico del ácido [(RS)- 1- (6- bromo- piridin- 2- iJ)-2- ((R)- 1- ciano- 2,2,2- trifluoro- 1- metil- etoxi)- 1- metil- eti!]-carbámico A una solución preenfriada a 0 ° C de éster tere- butílico del ácido [(RS)- 1- (6- bromo- piridin- 2- il)- 2- ((R)- 1- carbamoil- 2,2,2-trifluoro- 1- metil- etoxi)- 1- metil- etí I] - carbámico (2.18 g, 4.64 mmol) y NEt3 (1.615 mi, 1.173 g, 11.59 mmol) en DCM (30 mi) se agregó por goteo TFAA (0.773 mi, 1.168 g, 5.56 mmol). Después de agitar durante 5 minutos a 0 0 C, luego durante 1hora a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con solución de Na2C03 acuoso saturado y con DCM. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite amarillo pálido el cual se agitó con 7N NH3/MeOH durante 5 minutos. La mezcla se evaporó hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía rápida (ciciohexano: acetato de etilo 0- 3 minutos 100:0, 3- 35 minutos 65:35) para proporcionar el compuesto del título como un aceite claro.
HPLC Rt|H = 1,30 minutos; ESI S: 452, 454 [(M + H) +]; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,59- 7,53 (m, 1H), 7,42- 7,36 (m, 2H), 5.66 ( br s, 1H), 4,41- 4,31 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 1,71 (d, 3H), 1,66 (d, 3H), 1 ,43 (s, 9H). f) (R)- 2- [(RS)- 2- amino- 2- (6- bromo- piridin- 2- il)- propoxi]-3,3,3- trifluoro- 2- metil- propionitrilo Una solución de éster tere- butílico del ácido [(RS)- 1- (6-bromo- piridin- 2- il)- 2- ((R)- 1- ciano- 2,2,2- trifluoro- 1- metil-etoxi)- 1- metil- etil]- carbámico (0,456 g, 1,008 mmol) y TFA (1,554 mi, 2,299 g, 20,17 mmol) en DCM (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se concentró y se trituró con 7N NH3/MeOH a temperatura ambiente durante 20 minutos y una vez más se concentró para proporcionar el compuesto del título el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. HPLC RtH4 = 0,69, 0,73 minutos (diastereómeros); ESIMS: 352, 354 [(M + H)+]. g) (2R, 5RS)- 5- (6- bromo- piridin- 2- il)- 2,5- dirnetil- 2-trifluorometil- 5,6- dihidro- 2H- [1,4] oxazin- 3- ¡lamina Una suspensión de (R) - 2 - [(RS)- 2- amino- 2- (6- bromo-piridin- 2- il)- propoxi] - 3,3,3- trifluoro- 2- metil- propionitrilo (0.688 g, 1,172 mmol), N- acetil- L- cisteína (0,383 g, 2,344 mmol) y K2C03 (0,356 g, 2,560 mmol) en abs. Se agitó EtOH (4 mi) a 80 0 C durante 18 h. La mezcla de reacción se apagó con solución acuosa de K2C03 al 10% y se extrajo 3x con TBME. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. HPLC RtH4= 0.68- 0.70 minutos; ESIMS: 352, 354 [(M +H)+]. h) Ester tere- butílico del ácido [(2R,5R)- 5- (6- Bromo- piridin- 2-il)- 2,5- dimetil- 2- trifluorometil- 5,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3-M]- carbámico y (2R, 5S)- diastereómero Una mezcla de (R)- 5 - (6- bromo- piridin- 2- ¡I) - 2,5- dimetil-2- trifluorometil- 5 ,6- dihidro- 2H- [1,4] oxazin- 3- ¡lamina, Boc20 y DIPEA en DCM (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se apagó con solución acuosa saturada de NaHC03 y se diluyó con DCM. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. La purificación HPLC (Alltech Grom Saphir 65 Si, 10pm, columna de 250x50mm, gradiente Hept: EtOAc 0- 1,6 minutos 85:15, 1.6- 16 minutos 0:100, 16- 21.2 minutos 0:100, flujo de 100 mi / minutos, detección: 254 nm) proporcionó el (2R, 5R) deseado así como también el diastereoisómero (2R, 5S) no deseado. HPLC RtH4 = 1,28 minutos (2R, 5S), 1,30 minutos (2R, 5R); ESIMS: 452, 454 [(M + H)+]; 1H NMR (2R, 5R) (400 MHz, CDCI3): d 10.98 (br s, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 1. 62 (s, 3H), 1,55 (s, 12H); 1H NMR (2R, 5S) (400 MHz, CDCI3): d 11.01 (br s, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 3,91 (d, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,55 (s, 19H). i) Ester tere- butílico del ácido ((2R.5R)- 5- {6- [(5- ciano- 3-metil- piridina- 2- carbonil)- amino]- piridin- 2- ¡I}- 2,5- dirtnetil- 2-trifluorometil- 5,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- ¡I)- carbámico Una mezcla de éster tere- butílico del ácido [(2R,5R)- 5- (6-Bromo- piridin- 2- il)- 2,5- dimetil- 2- trifluorometil- 5,6- dihidro- 2H-[1,4]oxazin- 3- il]- carbámico (60,00 mg, 0,133 mmol), 5- ciano- 3-metilpicolinamida (23,52 mg, 0,146 mmol), fosfato de xanteno (6,91 mg, 0,012 mmol) y Cs2C03 (60,50 mg, 0,186 mmol) en dioxano (0,611 ml ) se degasificó con argón durante 5 minutos, luego se agregó Pd2dba3 (3,64 mg, 3,98 µ?t???) y la mezcla de reacción se agitó a 40 ° C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con H20 y TBME. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo nuevamente con TBME. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. La purificación HPLC (Alltech Grom Saphir 65 Si 10 µ? columna, 150x30 mm, gradiente de n- heptano: acetato de etilo 0-1,2 minutos 75:25, 1,2- 9 minutos 0:100, 0:100 9- 12 minutos, flujo: 50 ml / minutos, detección: 254 nm) proporcionó el compuesto del título como un sólido incoloro. HPLC RtH4 = 1,37 minutos; ESIMS: 533 [(M + H) *]; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 11.22 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7.84 a 7.80 (m, 1H), 7,13 (d, 1H) , 4,37 (d, 1H), 4,11 (d, 1H), 2,88 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,57 (br s, 12H). j) [6- ((3R.6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluoro- metil- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- piridin- 2- il]- amida dei ácido 5-ciano- 3- metil- piridina- 2- carboxilico A una solución de éster tere- butílico del ácido ((2R.5R)- 5- {6- [(5- ciano- 3- metil- piridina- 2- carbonil)- amino]- piridin- 2- il}- 2,5-dimetil- 2- trifluorometil- 5,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)-carbámico (50,0 mg, 0,094 mmol) en DC (0.3 mi) se agregó TFA (0.289 mi, 428.0 mg, 3.760 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se evaporó, se agregó solución de NaHC03 saturada acuosa y se agregó TBME, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con TBME. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron y el residuo se lavó con MeOH para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro. HPLC RtH4 = 0,84 minutos; ESIMS: 433 [(M + H) *]; 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8,85 (s, 1H), 8,21- 8,18 (m, 2H), 7,82 - 7,78 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,18 (d, 1H), 3,80 (d, 1H), 2,76 (s, 3H), 1,46 - 1,45 (2s, 6H).
Ejemplos 9 v 10: Los compuestos listados en la Tabla 5 se pueden preparar mediante un procedimiento análogo al utilizado en el Ejemplo 8.
Las sales de hidrocloruro se obtuvieron a partir de soluciones de la base libre correspondiente mediante la adición de ácido hidroclorico en dioxano o ácido hidroclorico en dietileter y la evaporación de los solventes.
Tabla 5 Ejemplo 11 : [6- ((3R,6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil-3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 5- ciano- 3- metil- piridina- 2- carboxílico a) 2 - (6- bromo- 3- fluoro- piridin- 2- il)- propano- 2- ol A una solución de 2- bromo- 5- fluoropiridina (25 g, 142 mmol) en dietileter (600 mi) se agregó lentamente n- butil- litio (2.5 M en hexano, 56.8 mi, 142 mmol) a - 78 0 C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción de color amarillo resultante se agitó a - 780 C durante 2 horas y se agregó acetona seca (11.47 mi, 156 mmol) durante 30 minutos. La agitación continuó a - 78 0 C durante 1 hora. Se agregó HCI (2 N, 50 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 0 0 C. El pH de la mezcla se ajustó a ~ 7 con una solución de 2N HCI. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo (29,36 g de rendimiento) se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano: acetato de etilo 9:1): 22,3 g (67,1% de rendimiento). TLC (ciclohexano/acetato de etilo 9:1) Rf = 0,33; LCMS RtHs minutos = 0,89 (ES + 234, 236). 1H- RMN (360 MHz, DMSO- d6): 7.72 a 7.62 (m, 2H), 5,27 (s, 1H, OH), 1,50 (s, 6H, 2xCH3). b) 6- bromo- 3- fluoro- 2- isopropenil- piridina A una solución de 2 - (6- bromo- 3- fluoro- piridin- 2- ¡I)-propano- 2- ol (22,3 g, 95 mmol) y anhídrido del ácido metansulfónico (49,8 g, 286 mmol) en diclorometano se agregó por goteo trietilamina (53,1 mi, 381 mmol) a 00 C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se apagó con una solución de carbonato de sodio acuoso y se diluyó con diclorometano. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron al vacío (volátil). El aceite de color marrón crudo se sometió a cromatografía sobre sílice (ciclohexano: acetato de etilo 9:1) para proporcionar el compuesto del título como un líquido claro. 17.35 g (84% de rendimiento). TLC (ciclohexano / acetato de etilo 9:1) Rf = 0,58; 1H- RMN (360 MHz, CDCI3): 7,26- 7,15 (m, 2H), 5,72 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 2,12 (s, 3H, CH3). c) 2 - (6- bromo- 3- fluoro- piridin- 2- il)- propano- 1 ,2- diol A una solución de 6- bromo- 3- fluoro- 2- isopropenil- piridina (17.35 g, 80 mmol) en acetona (45 mi) y Agua (90 mi) se agregó hidrato de N- metilmorfolina- N- óxido (11.4 g, 84 mmol) y tetróxido de osmio (5.04 mi, 0.402 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 44 horas. Se agregó ditionito de sodio (2 g) en Agua (70 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y se filtró y concentró al vacío. Se agregó acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para proporcionar un sólido levemente amarillo 18.29 g (rendimiento 91%). LCMS RtHs = 0,64 minutos (ES + 250, 252); H- RMN (360 MHz, CDCI3): 7,46 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 5,09 (s, 1H, OH), 3,96 (d, 1H ), 3,78 (d, 1H), 2,45 (amplio, 1H, OH), 1,53 (s, 3H, CH3). d) 2 - (6- bromo- 3- fluoro- piridin- 2- ¡I)- 2- hidroxi- propoi éster del ácido metansulfónico A una solución de 2 - (6- bromo- 3- fluoro- piridin- 2- ¡I)-propano- 1 ,2- diol (18,29 g, 73,1 mmol) en diclorometano (350 mi) se agregó trietilamina (20,39 mi, 146 mmol). Se agregó cloruro de metanosulfonilo (6,27 mi, 80 mmol) por goteo a 0 ° C durante 10 minutos. La agitación continuó a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. 31.46 g (crudo, se utilizó sin purificación adicional en el paso siguiente). LCMS RtHs = 0,81 minutos. (ES + 328, 330); 1H- RMN (360 MHz, CDCI3): 7,52 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 5,13 (s, 1H, OH), 4,61 (d, 1H), 4.45 (d , 1H), 3,05 (s, 3H, CH3SOa), 1,61 (s, 3H, CH3). e) 1- azido- 2- (6- bromo- 3- fluoro- piridin- 2- il)- propano- 2- ol Una mezcla de 2 - (6- bromo- 3- fluoro- piridin- 2- il)- 2-hidroxi- propil éster de ácido metanosulfonico (5 g, 15.24 mmol), cloruro de amonio (4.08 g, 76 mmol) y azida de sodio (2.476 g, 38.1 mmol) en etanol (100 mi) se agitó a 80 ° C durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. 3,1 g (rendimiento del 74%). TLC (ciclohexano/acetato de etilo 9:1) R, = 0,35; LCMS RtH5 = 0,97 minutos. (ES + 275, 277); H- RMN (360 MHz, CDCfe): 7,51 (dd, 1H), 7,36 (dd, 1H), 5,18 (s amplio, 1H, OH), 3.68- 3.60 (AB sistema, 2H), 1,59 (s, 3H, CH3). f) 6- bromo- 3- fluoro- 2- (2- metil- aziridin- 2- il)- piridina A una solución de 1- azido- 2- (6- bromo- 3- fluoro- piridin- 2-il)- propano- 2- ol (11.2 g, 40.7 mmol) en THF (60 mi) se agregó trifenilfosfina (10.68 g, 40.7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El solvente se retiró al vacío y el residuo obtenido se disolvió en dietileter y se filtró a través de un tapón de algodón para quitar el óxido de trifenilfosfina. El filtrado se lavó con ácido cítrico (9.6 g en 20 mi de agua) y la fase orgánica se separó. La capa acuosa se alcalinizó con NaOH 2N y extrajo con dietileter. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título con algo de TPPO presente: 8.1 g aceite amarillo (69% rendimiento). TLC (ciclohexano /acetato de etilo 2:1) Rf = 0.28; LCMS RtH6 = 0.46 (ES + 231, 233); 1H- RMN (400 MHz, CDCI3): 7,34 (dd, 1H), 7,24 (dd, 1H), 1,99 (s, 1H), 1,89 (s, 1H), 1,65 (s,3H, CH3). g) 6- bromo- 3- fluoro- 2- [2- metil- 1- (2- nitro-bencenosulfonilo)- aziridin- 2- il]- piridina A una solución de 6- bromo- 3- fluoro- 2- (2- metil- aziridin- 2- ¡I)- piridina (8 g, 27.7 mmol) en THF (48 mi) y agua (16 mi) se agregó N- metilmorfolina (3.5 mi, 27.7 mmol) y o- nosilcloruro. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se agregó 3g Alox neutral y la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se diluyó con diclorometano, se lavó con solución de hidrogencarbonato sódico y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. 11.2 g del producto crudo se purificó sobre gel de sílice (ciclohexano: acetato de etilo 60:40) para proporcionar el compuesto del título. 8.69 g (75% de rendimiento). LCMS RtH5 .= 1 09 minutos. (ES + 416, 418). 1H- RMN (400 MHz, CDCI3): 8,27 (m, 1H), 7,80-7,73 (m, 3H), 7,46 (dd, 1H), 7,34 (dd, 1H), 3,32 (s, 1H), 3,20 (s , 1H), 2,10 (s, 3H, CH3). h) Ester etílico del ácido (R)- 2- [2- (6- bromo- 3- fluoro- pirodin-2- il)- 2- (2- nitro- bencenosulfonilamino)- propoxi]3,3,3-trifluoro- 2- metil- propiónico A una solución de éster etílico del ácido (R) - 3,3,3- trifluoro-2- hidroxi- 2- metil- propiónico (715 mg, 3,84 mmol) en DMF (4 mi) se agregó NaH (55%) (154 mg, 3.84 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Una solución de 6- bromo- 3- fluoro- 2- [2- metil- 1- (2- nitro- bencenosulfonilo)- aziridin- 2- il]- piridina (800 mg, 1.922 mmol) en DMF (9 mi) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de hielo/2N HCI /t- butil- metileter. La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. La cromatografía de gel de sílice (ciclohexano /acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título como una mezcla de 2 diastereoisómeros. 300 mg (26% rendimiento). TLC (ciclohexano /acetato de etilo 2:1) Rf = 0,42; LCMS RtH5 = 1.25 minutos (100%, ES + TIC 602, 604). i) (R)- 2- [2- (6- bromo- 3- fluoro- piridin- 2- il)- 2- (2- imotro-bencenosulfonilamino)- propoxi]- 3,3,3- trifluoro- 2- imetil-propionamida Una solución de éster etílico del ácido (R)- 2- [2- (6- bromo- 3-fluoro- piridin- 2- il)- 2- (2- nitro- bencenosulfonilamino)-propoxi]3,3,3- trifluoro- 2- metil- propiónico (720 mg, 1.195 mmol) en NH3 7N en metanol (19 mi, 133 mmol) se agitó a 50 ° C durante 2 días en un vial de microondas de 25 mi cerrado. El solvente se retiró al vacío y el residuo (987 mg) se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de dos diastereoisómeros (500 mg, 73% de rendimiento). TLC (ciclohexano/acetato de etilo 1:1) Rf = 0,30; LC- MS RtH5 = 1,05 minutos (ES + 573, 575). j) N- [1- (6- bromo- 3- fluoro- piridin- 2- il)- 2- ((R)- 1- ciano- 2,2,2-trifluoro- 1- metil- etoxi)- 1- metil- et i I] - 2- nitro-bencenosulfonamida A una solución de (R)- 2- [2- (6- bromo- 3- fluoro- piridin- 2- il)-2- (2- nitro- bencenosulfonilamino)- propoxi]- 3,3,3- trifluoro- 2-metil- propionamida (200 mg, 0,349 mmol) y trietilamina (0.121 mi, 0.872 mmol) en diclorometano (3 mi) se agregó TFAA (0.059 mi, 0.419 mmol) a 0- 5 0 C y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La adición de TFFA y trietilamina (0.6 y 1.2 equivalente, respectivamente) llevó la reacción a su terminación durante 24 horas. La mezcla de reacción se agregó a una solución fría de bicarbonato de sodio saturado y el producto se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con una solución fría de 0.1 N de HCI, agua y solución de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó al vacío lo cual proporcionó 190 mg (98% de rendimiento) del producto crudo como una mezcla de 2 diastereiosómeros. TLC (ciclohexano/acetato de etilo 3:1) R, = 0,24; LCMS RtH5 = 1,20 minutos (ESI + 555, 557). k) (2R.5S)- 5- (6- bromo- 3- fluoro- piridin- 2- il)- 2,5- dimeíill- 2-trifluorometil- 5,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- ¡lamina y (2R,5R)-5- (6- bromo- 3- fluoro- piridin- 2- il)- 2,5- dimeftol- 2-trifluorometil- 5,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- ¡lamina Una solución de N- [1- (6- bromo- 3- fluoro- piridin- 2- il)- 2-((R)- 1- ciano- 2,2,2- trifluoro- 1- metiletoxi)- 1- metil- etil]- 2- nitro-bencenosulfonamida (1000 mg, 1.801 mmol), carbonato de potasio (548 mg, 3,96 mmol) y N- acetilcisteína (588 mg, 3.6 mmol) en etanol (17 mi) se agitó a 80 ° C durante 3 días hasta que todo el material de partida se consumió. La mezcla de reacción se concentró al vacío y la espuma de color amarillo se disolvió en acetato de etilo y solución de carbonato potásico acuoso al 20%. La fase orgánica se lavó con solución de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para proporcionar 660 mg de aceite amarillo. Los 2 diastereoisómeros se separaron a través de cromatografía de HPLC preparativa de fase normal (ciclohexano /acetato de etilo/MeOH). (2R.5S)- 5- (6- bromo- 3- fluoro- piridin- 2- il)- 2,5- dimetil- 2-trifluorometil- 5,6- di h id ro- 2H- [1,4]oxazin- 3- ¡lamina (derivado de cis): 76 mg. TLC (tolueno /acetato de etilo 8:2 + 5% ETA) Rf = 0.26; LCMS RtH4 = 0,73 minutos (100% de pureza, de la IE + 370, 372); 1H- RMN (600 MHz, DMSO- D6): 7.69- 7.61 ( m, 2H), 6,0 (s amplio, 2H, NH2, amidina), 4,15 (d, 1H, AB- sistema), 3,71 (s, 1H, AB-sistema), 1,59 (s, 3H, CH3), 1,47 ( s, 3H, CH3). (2R.5R)- 5- (6- bromo- 3- fluoro- piridin- 2- il)- 2,5- dimetil- 2-trífluorometil- 5,6- díhidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- ¡lamina (derivado trans): 89 mg. TLC (tolueno/acetato de etilo 8:2 + 5% ETA) Rf = 0.31; LCMS RtH4 = 0,73 minutos (100% de pureza, de la IE + 370, 372); 1H- RMN (600 MHz, DMSO- D6): 7.73 - 7.61 ( m, 2H), 6,0 (S amplio, 2H, NH2, amidina), 4,04 (d, 1H, AB- sistema), 3,72 (d, 1H, AB-sistema), 1,52 (s, 3H, CH3), 1,48 ( s, 3H, CH3).
I) [6- ((3R,6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometnl- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- ¡I]- amida del ácido 5- ciano- 3- metil- piridina- 2- carboxilico Una mezcla de (2R,5R)- 5- (6- bromo- 3- fluoro- piridin- 2- ¡I)- 2.5- dimetil- 2- trifluorometil- 5,6- dihydro- 2H- [1,4]oxazin- 3- ¡lamina (80 mg, 0,216 mmol), amida del ácido 5- ciano- 3- metil- piridina- 2-carboxílico (34.8 mg, 0.216 mmol, ver intermedios Amida 1), fosfato de xanteno (11.26 mg, 0.019 mmol) y carbonato de cesio (99 mg , 0.303 mmol) en dioxano (2 mi) se degasificó durante 5 minutos con argón. Se agregó Pd2 (dba)3 (5.94 mg, 6.48 µ mol), el vial de microondas fue sellado y se agitó a 80 ° C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y TBME. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. 173 mg de solido de color naranja. La cromatografía de gel de sílice (se aplicó en dos placas de 20x20 cm, 1 mm, diclorometano: metanol 9:1, se cromatograficó con diclorometano: metanol 95:5 con doble evulución de las placas) para proporcionar el compuesto título: 15 mg y 21 mg. Cantidad combinada: 36 mg (37% de rendimiento). TLC (diclorometano /metanol 9:1) Rf = 0,53; API ES + MS 451. LCMS RtH4 = 0,87 minutos. (100%, ES + 451), 1H- RMN (400 MHz, CDCI3): 10.80 (br s, 1H), 8,83 (br s, 1H), 8,41 (dd, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7,55 (t, 1H), 5,8 a 4,6 (muy amplio, 2H), 4,23 (br s, 2H), 2,83 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 1,66 (s, 3H).
Ejemplo 12: [6- ((3S.6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3.6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- sumida del ácido 5- ciano- 3- metil- piridina- 2- carboxílico [6- ((3S.6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- ¡I)- 5- fluoro- piridin- 2- ¡I]- amida del ácido 5- ciano- 3- metil- piridina- 2- carboxílico se puede preparar mediante un procedimiento análogo al utilizado en los ejemplos 11. TLC (diclorometano / metanol 9:1) Rf = 0,47; API ES + MS 451. LCMS Rt|-¡4 = 0.86 minutos. (100%, ES + 451); 1H- RMN (400 Hz, CDCI3): 10.65 (br s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,51 (dd , 1H), 6,0 - 5,0 (muy amplio, 2H), 4,38 (d, 1H), 4,09 (d, 1H), 2,85 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,71 (s, 3H).
Ejemplo 13: acetato de 5- {2- [(5- cloro- 4,6- dideutero- 3-trideuterometil- piridina- 2- carbonil)- 20 amino]- piridin- 4- i!}- 5-fluorometil- 5,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il- amonio a) éster dietílico del ácido 2 - (2- bromo- piridin- 4- il)- malónico 2- bromo- 4- metil piridina (70.0 g, 407 mmol) se agregó por goteó a una solución enfriada (- 78 0 C) de LDA (2.0 M en tolueno /THF/benceno de etilo, 610.4 mi, 1.22 mol) en THF seco (600 mi) durante 30 minutos, se agregó etilcloroformiato (132.3 g, 1.22 mol) a la mezcla de reacción resultante con un embudo de adición a - 780 C y se continuó la agitación durante 90 minutos. La mezcla de reacción se trató con solución NH4CI saturada y se purificó con acetato de etilo lavando con agua, salmuera seguido por secado sobre Na2S04 anhidro. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía en columna con acetato de etilo al 10% en hexano para proporcionar el compuesto del título como un líquido aceitoso de color marrón. Rendimiento: 115.0 g (89%). TLC (acetato de etilo al 10% en hexano) Rf = 0,15; LCMS: RtH8 = 1.475 [M + 1] + = 315,8 y 317,8; HPLC RtH9 = 7,30 minutos (86,7%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8,38 5 ( d, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,34 (dd, 1H), 4,55 (s, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 4H), 1,28 (t, 6H). b) Ácido (2- bromo- piridin- 4- il)- acético Una suspensión de éster dietílico del ácido 2 - (2- bromo-piridin- 4- il)- malónico (115 g, 316 mmol) y K2C03 (125.23 g, 907.5 mmol) en agua (500 mi) se calentó a 100 0 C durante 8 horas bajo constante agitación. La mezcla de reacción en se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para remover el solvente por completo. El residuo sólido se disolvió en una cantidad mínima de agua (25 mi) y se lavó con acetato de etilo al 20% en hexano para retirar las impurezas no polares. La capa acuosa se separó y se enfrió a 0 °C seguido mediante el ajuste de pH ~ 6 a 7 utilizando 6 N HCI acuoso. El sólido precipitado se filtró utilizando un embudo Büchner, se lavó con agua helada y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco. Con suficiente pureza. Rendimiento: 60.0 g (76.3%). TLC (acetato de etilo al 70% en hexano) Rf = 0.05; LCMS: RtHe = 0.193; [M + 1] + = 215,9 y 217,9; HPLC RtH9 = 3.025 minutos (98%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 12,71 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 3,71 (s, 3H). c) éster etílico del ácido (2- bromo- piridin- 4- il)- acético A una solución de ácido (2- bromo- piridin- 4- il)- acético (60.0 g, 277.7 mmol) en etanol (600 mi), se agregó ácido sulfúrico concentrado (5.0 mi) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 9 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida para retirar el solvente por completo. El residuo obtenido se enfrió a 0 ° C y el pH se ajustó a 8 utilizando solución de NaHC03 acuosa al 10%. Los contenidos resultantes se purificaron con acetato de etilo lavando con agua, salmuera y se secaron sobre Na2S04 anhidro. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto crudo. La purificación por cromatografía en columna del compuesto crudo utilizando acetato de etilo al 15% en hexano como eluyente proporcionó el compuesto del título como un aceite marrón. Rendimiento: 65,0 g (88,5%). TLC (30% acetato de etilo en hexano) Rf = 0.39; LCMS: RtH7 = 0,824 [M + 1] + = 243,8 y 245,8; HPLC RtH9 = 3.759 minutos (69%); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 8.32 (t, 1H), 7,43 (s, 1H), 7.21- 7.15 (m, 1H), 4.18 (q, 2H), 1,27 (t, 3H). d) Éster etílico del ácido 2 - (2- bromo- piridin- 4- il)- 3- hidroxi-2- hidroximetil- propiónico A una mezcla enfriada y agitada de éster etílico del ácido (2-bromo- piridin- 4- il)- acético (40.0 g, 163.93 mmol) y paraformaldehído (9.84 g, 327.8 mmol) en DCM seco se agregó 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec- 7- eno (1.49 g, 1.49 mi, 9.83 mmol) y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se trató con ácido (1R )- (- )- 10- canfor sulfónico (2.283 g, 9.83 mmol) a 0 °C y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. La concentración de la capa orgánica proporcionó un material aceitoso gomoso. El compuesto crudo se purificó sobre trietilamina tratada con gel de sílice utilizando 5 - 8% metanol en DCM como eluyente proporcionó el compuesto del título como un líquido marrón. Rendimiento = 20,0 g (40%). TLC (30% acetato de etilo en hexano) Rf = 0,06; LCMS: RtH7 = 0,191; [M + 1] + = 303,9 y 305,8; HPLC RtH9 = 6.019 minutos (43%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8,36 - 8,31 (m, 1H), 7,34- 7,25 (m, 1H), 6,37- 6,33 (m, 1H), 4.6 (d, 1H), 4.14 - 4.8 (m, 2H), 4,04 - 3,91 (m, 4H ), 1,13 (t, 3H). e) éster etílico del ácido 5 - (2- bromo- piridin- 4- il) - 2,2- dimetil-[1 ,3] dioxano- 5- carboxílico Una mezcla de éster etílico del ácido 2 - (2- bromo- piridin- 4-¡I)- 3- hidroxi- 2- hidroximetil- propiónico (30.0 g, 98.6 mmol) de 2,2-dimetoxi- propano (51.11 g, [60.5 mi] , 493.1 mmol) y ácido (1R )- (-)- 10- canfor sulfónico (5.72 g, 24.65 mmol) en DMF (100 mi) se calentó a 80 ° C durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se purifico lavando con agua, salmuera, seguido por secado sobre Na2S04 anhidro. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo a 110 % en hexano para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo. Rendimiento = 18,15 g (53%). TLC (acetato de etilo al 30% en hexano) Rf = 0.52; LCMS: RtH7 = 1,487; [M + 1] + = 344,0 y 346,0; HPLC RtH7 = 7,6 minutos (74%); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 8.41 - 8.34 (t, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,32- 7,28 (m, 1H), 4,51 (dd, 2H), 4,27 - 4,21 (q, 4H), 1,45 (s, 3H), 1.39 ( s, 3H), 1,23 (t, 3H). f) Ester etílico del ácido 5 - (2- bromo- piridin- 4- il) - 2,2- dimetil-[1,3] dioxano- 5- carboxílico Una solución de LiOH.H20 (11.1 g, 263.5 mmol) en agua (10 mi) se agregó a una solución de éster etílico del ácido 5 - (2- bromo-piridin- 4- il) - 2,2- dimetil- [1,3] dioxano- 5- carboxílico (18.1 g, 52.7 mmol) en etanol (60 mi) a 0 °C y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para retirar el solvente completamente. La masa húmeda obtenida en se enfrió a 0 ° C, se acidificó con ácido acético glacial (para mantener el pH ~ 6) y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera y se concentró para proporcionar un sólido de color pardo el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento = 14.1 g (85%). TLC (acetato de etilo al 50% en hexano) Rf = 0,03; LCMS: RtH8 = 0,343 [M + 1] + = 316,0, 318,0; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): d 8,28- 8,21 (t, 1H), 7,7 ( s, 1H), 7,58- 7,54 (m, 1H), 4,21 - 3,95 (dd, 4H), 1,36 (s, 3H), 1,14 (s, 3H). g) 5 - (2- bromo- piridin- 4- ii) - 2,2- dimetil- [1,3] dioxano- 5-ilamina Se agregó difenil fosforilo azida (14.3 ml_, 66.45 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 5 - (2- bromo- piridin- 4- il) - 2,2-dimetil- [1,3] dioxano- 5- carboxílico (14.0 g, 44.3 mmol) y trietil-amina (17.24 mi, 133.0 mmol) en tolueno (100 mi) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se calentó a 80 0 C bajo agitación constante durante 7 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para retirar el solvente completamente. El residuo obtenido después de la concentración se disolvió en THF (100 mi) y se enfrió a 00 C, se agregó solución de 2 N NaOH acuoso por goteó y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para retirar el THF y el residuo obtenido se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04 anhídrido. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida para obtener el material aceitoso marrón el cual se solidificó a baja temperatura (<10 0 C). Rendimiento = 9.5 g (75%). TLC ( acetato de etilo al 50% en hexano) Rf = 0,15; LCMS: RtH7 = 0,083; [M + 1] + = 287.0 y 289.0. h) N- [5 - (2- bromo- piridin- 4- il) - 2,2- dimetil- [1,3] dioxano- 5-il]- 2- cloro- acetamida A una solución de 5 - (2- bromo- piridin- 4- il) - 2,2- dimetil-[1,3] dioxano- 5- ¡lamina (9.5 g, 33.1 mmol) en DCM (100 mi) se agregó Na2C03 acuoso (8.7 g en 50 mi) a 0 0 C y se continuó la agitación durante 5 minutos. Se agregó cloruro de cloroacetilo (2.9 mi, 36.41 mmol) a la mezcla de reacción resultante por goteo y se agitó durante 30 minutos a 0 ° C. La masa de reacción se diluyó con DCM (200 mi) y la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener un sólido marrón. El producto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento = 10.2 g (85%). TLC (acetato de etilo al 50% en hexano) Rf = 0,15; LCMS: RtH8 = 0,55 [M + 1] + = 363,0 y 364,9. i) N- [1 - (2- bromo- piridin- 4- il)- 2- hidroxi- 1- hidroximetol- etil]-2- cloro- acetamida Una solución de N- [5 - (2- bromo- piridin- 4- il) - 2,2- dimetil- [1,3] dioxano- 5- il]- 2- cloro- acetamida (10.0 g, 27.6 mmol) en DCM (150 mi) se enfrió a 0 ° C durante 10 minutos. Se agregó ácido trifluorometil- acético (15.0 mi). La agitación continuó durante 2 horas, el contenido resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo formado se basificó con una solución de NH4OH acuoso y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mi) lavando la capa orgánica con salmuera (5.0 mi) y se secó sobre N2S04. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un líquido marrón que se llevó al siguiente paso sin purificación. Rendimiento = 8,1 g (91%). TLC (acetato de etilo al 70% en hexano) R, = 0,15; LCMS: RtH8 = 0,12 [M + 1] + = 322,9 y 324,9; HPLC RtH9 = 5.266 minutos (61%), 5.104 (25%). j) 5 - (2- bromo- piridin- 4- il)- 5- hidroximetil- morfolin- 3- o na A una solución de N- [1- (2- bromo- piridin- 4- il)- 2- hidroxi- 1-hidroximetil- etil]- 2- cloro- acetamida (8.0 g, 24. 8 mmol) en t- BuOH (50 mi) se agregó t- BuOK (5.5 g, 49.6 mmol) y yoduro de sodio (0.375 g, 2.48 mmol) y se calentó a 90 0 C durante 1 h. la masa de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo en se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución de cloruro amonio, salmuera seguido por secado sobre Na2S04 anhidro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando metanol al 5% en DCM para obtener el compuesto del título como una goma marrón pálido. Rendimiento = 3,25 g (46%). TLC (acetato de etilo) Rf = 0,17; LCMS: RtH( = 0,12; [M + 1] + = 286,7 y 289. k) 5 - (2- bromo- piridin- 4- il)- 5- fluorometil- morfolin- 3- ona A una suspensión de 5- (2- bromo- piridin- 4- il)- 5-hidroximetil- morfolin- 3- ona (3.25 g, 11.0 mmol), Na2C03 (3.5 g, 13.06 mmol) en THF seco (15 mi) se agregó trifluoruro dietilamino-azufre (2.25 mi, 17.0 mmol) a 0 0 C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se agregó nuevamente a2C03 sólido (3,5 g) a la mezcla de reacción y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Los sólidos presentes en la mezcla de reacción se filtraron a través de un embudo Büchner. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando metanol al 5% en DCM para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. Rendimiento = 2,1 g (66%). TLC (acetato de etilo al 50% en hexano) Rf = 0,17; LCMS: RtH7 = 0,201; [M + 1] + = 289 y 291; HPLC: RtH7 = 5.171 minutos. (50%) y 5.063 (21%).
I) [4 - (3- fluorometil- 5- oxo- morfolin- 3- il)- piridin- 2- ¡I]- amida del ácido 5- Cloro- 4 ,6- dideutero- 3- trideuterometil- piridina- 2-carboxílico Una solución agitada de 5 - (2- bromo- piridin- 4- il)- 5-fluorometil- morfolin- 3- ona (0.2 g, 0.695 mmol), ácido 5- cloro- 4 ,6-dideutero- 3- trideuterometil- piridina - 2- carboxílico (Ácido 2) (0.135 g, 0.763 mmol) y carbonato de cesio (0.678 g, 2.085 mmol) en 1,4-dioxano (5.0 mi) se degasificó con argón durante 10 minutos, se agregó 4,5- bis (difenil fosfino) - 9,9- dimetil xantenos (0.041 g, 0.035 mmol) a la mezcla resultante y se degasificó de nuevo durante 10 minutos. Finalmente se agregó tris (dibencilideno- acetona) di paladio (0) (0.032 g, 0.07 mmol) y se degasificó con argón durante 5 minutos adicionales. La mezcla de reacción se calentó a 80 0 C durante 20 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua a la mezcla de reacción del producto y se extrajo con acetato de etilo lavando con salmuera seguido por secado sobre Na2S04 anhidro. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un sólido pegajoso el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. Rendimiento = 0,14 g (52%). TLC (acetato de etilo al 50% en hexano) R, = 0,45; LCMS: RtH8 = 0.868 [M + 1] + = 384,0; 1H NMR (300 Hz, CDCI3): d 10,7 (s, 1H), 8,51 - 8,41 (m, H) 7.51 - 7.46 (d, 1H), 7,34 - 7,16 (m, 1H), 4,99 -4,60 (m, 2H), 4,34- 3,79 (M, 4H). m) [4 - (3- fluorometil- 5- tioxo- morfolin- 3- il)- piridin- 2- ¡I]-amida del ácido 5- Cloro- 4 ,6- dideutero- 3- trideuteroimetil-piridina- 2- carboxílico El reactivo de Lawesson (0.46 g, 1.135 mmol) se agregó a una solución agitada de [4 - (3- fluorometil- 5- oxo- morfolin- 3- il)-piridin- 2- il]- amida del ácido 5- cloro- 4 ,6- dideutero- 3-trideuterometil- piridina- 2- carboxílico (0.14 g, 0.378 mmol) en THF (4.0 mi) y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener el producto crudo como un sólido pegajoso que se purificó mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo al 25% en hexano como eiuyente para obtener el compuesto del título como un sólido pegajoso. Rendimiento = 0,095 g (65%). TLC (acetato de etilo en hexano al 30%) Rf = 0,61; LCMS: RtH8 = 1,489 [M + 1] + = 399,8. n) Acetato de 5- {2- [(5- Cloro- 4,6- dideutero- 3- trideuterornetil-piridina- 2- carbonil)- amino]- piridin- 4- il}- 5- fluorometil- 5,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il- amonio Una solución de [4 - (3- fluorometil- 5- tioxo- morfolin- 3- ¡I)-piridin- 2- il]- amida del ácido 5- cloro- 4 ,6- dideutero- 3-trideuterometil- piridina- 2- carboxílico (0.095 g, 0.238 mmol) en amoniaco metanolico al 10% (5.0 mi) se agitó en un tubo sellado durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para obtener un semi- sólido. El producto se purificó mediante el método HPLC preparativa para obtener el compuesto del título como un semisólido. Condiciones para HPLC: Columna: Agilent Zorbax XDB C18. Fase móvil: A: 10 mm; acetato de amonio; B: ACN, 60 mi; flujo: 20ml/minutos; Gradiente: 0- 30, 2- 40, 10- 80. Rendimiento = 28 mg (31%). LCMS: RH7 = 0,191 [M + 1] + = 383,1; HPLC: RH8 3.208 minutos (97%); 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6): d 10,52 (s, 1H), 8,35 (dd, 2H), 7.28 (d, 1H), 6.15 (H. s, 1H), 4,51- 4,28 (m, 2H), 4,07- 3,94 (m, 3H),), 3,69 (d, 2H), 1 ,89 (s, 3H); 19F RMN (376.1): d - 218.9.
Ejemplos 14 y 15: Los compuestos indicados en la tabla 6 se prepararon por un procedimiento análogo al utilizado en el ejemplos 13.
Tabla 6 Ejemplo 16: [4- ((3R.6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluoroimetil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- ¡I]- amida del ácido 5- ciano- 3- metil- piridina- 2- carboxílico a) 2 - (2- Bromo- 5- fluoro- piridin- 4- il)- propano- 2- ol A una solución de 2- bromo- 5- fluoro- piridina (CAS 41404- 58-4, 25.0 g, 139 mmol) en THF (300 mi) se agregó por goteo LDA (100 mi de una solución 2M en THF/ heptano/etilbenceno, 200 mmol) a -78 0 C bajo una atmósfera de N2. La agitación se continuó durante 1 hora a - 780 C, Luego se agregó por goteo acetona (20.44 mi, 16.17 g, 278 mmol) y se continuó agitando a - 78 0 C durante 1 hora. La mezcla de reacción se apagó con solución de 1 M NH4CI acuoso y se diluyó con EtOAc. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron. La cromatografía rápida en gel de sílice sobre (gradiente de ciclohexano: acetato de etilo 100:0 a 90:10), seguido por cristalización a partir de pentano proporcionó el compuesto del título como un sólido incoloro. HPLC RtH4 = 0,81 minutos; ESIMS: 234, 236 [(M + H) +]; 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 8.32 (br s, 1H), 7,71 (d, 1H), 5,57 (s , 1H), 4,90 (t, 1H), 3,65 - 3,57 (m, 1H), 3,53- 3,44 (m, 1H), 1,39 (s, 3H). b) 2- Bromo- 5- fluoro- 4- isopropenil- piridina A una solución de 2 - (2- bromo- 5- fluoro- piridin- 4- ¡I)-propano- 2- ol (24.7 g, 106 mmol) y anhídrido metanosulfónico (55.1 g, 317 mmol) en DC (250 mi) se agregó trietilamina (58.8 mi, 42,7 g, 422 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se agregó 1 equivalente (18 g) de anhídrido metanosulfónico y 1.2 eq. (17 mi) de trietilamina y la mezcla de reacción se agitó durante 20 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con solución de 1 Na2C03 acuoso y se diluyó con DC . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. La cromatografía rápida en gel de sílice sobre (hexano: acetato de etilo 8:1) proporcionó el compuesto del título como un líquido transparente e incoloro. HPLC RtH4 = 1.12 minutos; ESIMS: 216, 218 [(M + H) +]; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.20 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 5,48- 5,44 (m, 2H), 2,14 (s, 3H). c) 2 - (2- bromo- 5- fluoro- piridin- 4- ¡I)- propano- 1 ,2- dio! A una solución de 2- bromo- 5- fluoro- 4- isopropenil- piridina (17.1 g, 79 mmol) en acetona (50 mL) y H20 (100 mi) se agregó óxido de N- metilmorfina (10.51 g, 87 mmol) y Os04 (4.97 mi, 4.02 g, 0.396 mmol). La mezcla bifásica se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla de reacción se apagó con hidrosulfito de sodio (1.516 g, 8.71 mmol) en H20 (50 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la almohadilla de Celite se lavó tres veces con acetona. Los filtrados se evaporaron y el residuo se llevó a EtOAc y solución 1N NaOH acuosa. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un sólido color púrpura claro. HPLC RtH4 = 0,60 minutos; ESIMS: 250, 252 [(M + H) +]; 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 8.32 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,89 (t, 1H), 3,65- 3,57 (m, 1H), 3,53- 3,45 (m, 1H), 1,39 (s, 3H). d) Ester del ácido 2 - (2- bromo- 5- fluoro- piridin- 4- SI)- 2-hidroxi- propil- metansulfónico A una suspensión de 2 - (2- bromo- 5- fluoro- piridin- 4- ¡I)-propano- 1 ,2- diol (17.45 g, 69.8 mmol) y trietilamina (19.45 mi, 14.12 g, 140 mmol) en DCM (350 mi) a 0 ° C se agregó por goteo cloruro de metanosulfonilo (5.71 mi, 8.39 g, 73.3 mmol) sobre un periodo de 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos, luego se apagó con solución de1M NaHC03acuoso. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. La cromatografía rápida en gel de sílice (gradiente de heptano: acetato de etilo 0- 5 minutos 88:12, 5- 37.5 minutos24:76) proporcionó el compuesto del titulo como un aceite transparente. HPLC RtH4 = 0,76 minutos; ESIMS: 328, 330 [(M + H) +]; 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 8.22 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 4.58 - 4.47 ( m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,00 (s, 1H), 1,64 (s, 3H). e) 1- azido- 2- (2- bromo- 5- fluoro- piridin- 4- il)- propano- 2- ol A una solución de éster del ácido 2 - (2- bromo- 5- fluoro-piridin- 4- il)- 2- hidroxi- propilo metanosulfonico (10.36 g, 31.6 mmol) en etanol (160 mi) se agregó NaN3 (5.13 g, 79.0 mmol) y NH4CI (8.44 g, 158.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 800 C durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2Q y TBME y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con TBME, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. HPLC RtH4 = 0,89 minutos; ESIMS: 275, 277 [(M + H) +]; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.20 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 3,81 (d, 1H) , 3,65 (d, 1H), 1,61 (s, 3H). f) Ester del ácido 2- azido- 1- (2- bromo- 5- fluoro- piridin- 4- ¡I)-1- metil- etil metanosulfónico A 0 ° C se agregó por goteo cloruro de metanosulfonilo (2.04 mi, 3.00 g, 26.20 mmol) a una solución de 1- azido- 2- (2- bromo- 5-fluoro- piridin- 4- il)- propano- 2 - ol (6.00 g, 21.81 mmol) y NEt3 (3.65 mi, 2.65 g, 26.2 mmol) en DCM (200 mi). La mezcla de reacción se agitó a 0 ° C durante 1 h, luego durante 1 hora más a 00 a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con solución de1M NaHC03 acuoso y se diluyó con DCM. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. Purificación HPLC (Alltech Grom Saphir 65 10 Si columna µ?, 250x50 mm, gradiente de n- heptano: acetato de etilo 0-1,6 minutos 85:15, 1.6- 16 minutos 0:100, 0:100 16- 21.2 minutos, 100ml/minutos de flujo, detección de 254 nm) proporcionó el compuesto del título así como también material de inicio reperado que se pudo reaccionar nuevamente según el procedimeinto anterior. HPLC RtH4 = 0,96 minutos; ESIMS: 353, 355 [(M + H) +]; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.28 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 4,08 (d, 1H) , 3,82 (d, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). g) 2- bromo- 5- fluoro- 4- [2- metil- 1- (2- nitro-bencenosulfonilo)- aziridin- 2- il]- piridina Una mezcla de 2- azido- 1- (2- bromo- 5- fluoro- piridin- 4- ¡I)-1- metil- etil- éster del ácido metanosulfónico (2.1 g, 6.09 mmol) y PPh3 (1.597 g, 6.09 mmol) en THF (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo se llevó a TBME y solución de ácido cítrico al 10%. La fase acuosa se extrajo nuevamente con TBME, las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20. Las fases orgánicas combinadas se alcalinizaron utilizando una solución de 2N NaOH acuosa y se extrajo tres veces con TBME. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para proporcionar 2- bromo- 5- fluoro- 4- (2- metil- aziridin- 2- ¡I)-piridina en una mezcla con Ph3PO que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional, HPLC RtH = 0,96 minutos; ESIMS: 231 , 233 [(M + H) +].
A una solución de 2- bromo- 5- fluoro- 4- (2- metil- aziridin- 2-il)- piridina cruda (3,17 g como una mezcla al 45% con Ph3PO, 6.17 mmol) y 2- nitrobenceno- 1- sulfonil cloruro (1.368 g, 6.17 mmol) en THF (23.15 mi) y H20 (7.72 mi) se agregó N- metilmorfina y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agregó Alox neutro (2- 3 espátula) y la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con DCM y los filtrados se diluyeron con solución de DCM y 1M NaHC03 acuoso. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. La cromatografía rápida sobre gel de sílice (heptano: acetato de etilo 4:1 a 3:1), seguido mediante recristalización de AcOEt /hexano proporcionó el compuesto del título como un sólido incoloro. HPLC RtH4 = 1,11 minutos; ESIMS: 416, 418 [(M + H) +]; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8,31 - 8,30 (m, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,86- 7,77 ( m, 3H), 7,68 (d, 1H), 3,28 (s, 1H), 2,78 (s, 1H), 2,09 (s, 3H). h) éster etílico del ácido (R)- 2- [(RS)- 2- (2- bromo- 5- fluoro-piridin- 4- il)- 2- (2- nitro- bencenosulfonilamino)- propoxi]- 3,3,3-trifluoro- 2- metil- propiónico A una solución de 2- bromo- 5- fluoro- 4- [2- metil- 1- (2- nitro-bencenosulfonilo)- aziridin- 2- il]- piridina (795 mg, 1.91 mmol) y éster ácido (R) - 3 ,3,3- trifluoro- 2- hidroxi- 2- metil - propiónico (498 mg, 2.67 mmol) en DMF (solución 8 mi, prese secaron sobre mol. tamices) se agregó NaH (99 mg de un 60 dispersión% en aceite mineral, 2.48 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se apagó con HCI 1N acuoso y se diluyó con H20 y TBME. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con TBME. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. La cromatografía rápida sobre gel de sílice (heptano: acetato de etilo 1:1) proporcionó el compuesto del título (mezcla de diastereómeros) como un sólido incoloro. HPLC Rtn = 1,26 minutos; ESIMS: 602, 604 [(M + H) +]; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7,99 (m, 1H), 7,95- 7,93 (m, 1H), 7,79- 7,61 ( m, 4H), 6,94 (m, 1H), 4,45- 4,33 (m, 2H), 3,94- 3,81 (m, 2H), 1,85 (m, 3H), 1,61 (m, 3H), 1,40 - 1,34 (m, 3H). i) (R)- 2- [(RS)- 2- (2- bromo- 5- fluoro- pyridin- 4- il)- 2- (2- matro-bencenesulfonilamino)- propoxi]- 3,3,3- trifluoro- 2- imetil-propionamida Una solución de éster etílico del ácido (R)-2-[(RS)-2-(2-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)-2-(2-nitro-bencensulfonil-amino)-propoxi]-3,3,3-trifluoro-2-metil-propiónico (920 mg, 1.527 mmol) en 7N NH3/MeOH (11 mi) se agitó en un frasco de vidrio sellado a 55 ° C durante 44 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad proporcionar un sólido amarillo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional (mezcla de diastereómeros). RtH4 = 1,03 minutos; ESIMS: 573, 575 [(M + H) +]; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8,00 (m, 1H), 7,97- 7,91 (m, 1H), 7.80- 7.63 (m , 3H), 7,55 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 5,74 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 1,84 (2s, 3H), 1,69 (2s, 3H). j) N- [(RS)- 1- (2- bromo- 5- fluoro- piridin- 4- il)- 2- ((R)- 1- ciano-2,2,2- trifluoro- 1- metiletoxi)- 1- metil- et i I] - 2- nitro-bencenos ulf o nam ida A una solución seca de (R)- 2- [(RS)- 2- (2- bromo- 5- fluoro-piridin- 4- il)- 2- (2- nitro- bencenosulfonilamino)- propoxi]- 3,3,3-trifluoro- 2- metil- propionamida (860 mg, 1.35 mmol) en DCM (9 mi) se agregó a temperatura ambiente NEt3 (0.470 mi, 342 mg, 3.38 mmol). A 0 °C se agregó por goteo anhídrido trifluoroacético (0.229 mi, 340 mg, 1.62 mi) por goteo. La mezcla de reacción se dejo calentar a temperatura ambiente y para revolver durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con solución 1 M Na2C03 y DCM. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces nuevamente Con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04l se filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del título crudo como un sólido naranja que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional (mezcla de diastereómeros). RtH4 = 1,19 minutos; ESIMS: 555, 557 [(M + H) +]; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8,01- 7,93 (m, 2H), 7,79- 7,63 (m, 3H), 7,59 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 1,85 - 1,84 (2d, 3H), 1.78 - 1.76 (2d, 3H). k) (2R, 5R) - y (2R,5S)- 5- (2- bromo- 5- fluoro- piridin- 4- iO)- 2,5-dimetil- 2- trifluorometil- 5,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- ilamñna Una mezcla de N- [1- (2- bromo- 5- fluoro- piridin- 4- il)- 2-((R)- 1- ciano- 2,2,2- trifluoro- 1- metil- etoxi)- 1- metil- etil]- 2- nitro-bencenosulfonamida (585 mg, 1.053 mmol), N- acetilcisteína (344 mg, 2.107 mmol) y K2C03 (291 mg, 2.107 mmol) en EtOH (7 mi) se agitó a 85 ° C durante 68 horas bajo N2. La mezcla de reacción se concentró a 1/ 3 de su volumen y se diluyó con solución de K2C03 acuoso frío al 10% y TBME. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces nuevamente con TBME. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución 1M NaHC03 acuoso y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. La purificación HPLC (Alltech Grom Saphir 65 10 Si columna µ?, 150x30 mm, gradiente de n- heptano: EtOAc: MeOH 0- 1,2 minutos 68:30:2, 1,2- 9 minutos 0:80:20, 9- 12 minutos 0:65: 35, de flujo: 50 mi /minutos, la detección: 254 nm) separados del (2R, 5R) - a partir de (2R, 5S)- diastereómero del compuesto del título. RTH4 = 0.70 minutos; ESI S: 370, 372 [(M + H) +]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): (2R, 5R) - diastereómero d 8,39 (br s, 1H), 7,81 (d, 1H), 6.28 (br s, 2H), 3,94 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,41 (s, 3H); (2R, 5S)- diastereómero d 8,37 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 6.34 (br s, 2H), 3,91 (d, 1H), 3,83 (d, 1H), 1,59 (s, 3H) , 1,40 (s, 3H).
I) [4- ((3R.6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trif luorometií- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amóda del ácido 5- ciano- 3- metil- piridina- 2- carboxílico Una mezcla de amida del ácido 5- ciano- 3- metil- piridina- 2-carboxílico (43.5 mg, 0.270 mmol), (100.0 mg, 0.270 mmol), Fosfato de xanteno (14.1 mg, 0.024 mmol) y Cs2C03 (123.0 mg, 0.378 mmol) en dioxano (2.5 mi) se degasificó con argón durante 5 minutos, Luego se agregó Pd2 (dba)3 (7.42 mg, 8.11 umol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 ° C durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con H20 y TBME. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con TBME. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. HPLC preparativa (Alltech Grom Saphir 65 10 Si columna µ?, 150x30 mm, gradiente de n- heptano: EtOAc: MeOH 0-1,2 minutos 68:30:2, 1,2- 9 minutos 0:80:20, 9 - 12 minutos 0:65: 35, flujo: 50 minutos mi/, de detección: 254 nm) proporcionó el compuesto original como un sólido incoloro. RtH4 = 0.83 minutos; ESIMS: 451 [(M + H +]; 1H R N (400 MHz, DMSO- d6): d 10.80 (br s, 1H), 8,98 (br s, 1H), 8,42 (s, 1H ), 8,36 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 6,24 (br s, 2H), 3,97 (d, 1H), 3,82 (d, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,49 (s, 3H ), 1,44 (s, 3H).
El compuesto en la tabla 7 se puede preparar por un procedimiento análogo al utilizado en el ejemplo 16.
Tabla 7 Ejemplo 18: Hidrocloruro de [5- (5- amino- 3- fluorometol- 3,6-dihidro- 2H- [1,4] oxazin- 3- il)- 6- cloro- piridin- 3- ¡I]- amida del ácido 5- bromo- piridina- 2- carboxílico a) 5- bromo- 2- cloro- 3- nitrometil- piridina A una solución de 5- bromo- 3- bromometil- 2- cloro- piridina (4,10 g, 14,37 mmol) en TBME (50,3 mi) en un matraz envuelto en papel de aluminio se agregó nitrito de plata (2,65 g, 17,24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. El sólido se filtró, se enjuagó con TBME y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (ciclohexano a ciciohexano/acetato de etilo 3:2) para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón pálido.
HPLC: RtH4 = 0,91 minutos; ESIMS [M- H]" = 248.9, 251.0, 1 H-RMN (600 MHz, DMSO- d6): 8,71 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 5,92 (s, 2H). b) 2- (5- bromo- 2- cloro- piridin- 3- il)- 2- nitropropano- 1,3- diol A una solución de 5- bromo- 2- cloro- 3- nitrometil- piridina (286 mg, 1,14 mmol) en dioxano (2,3 mi) se agregó 35% de formaldehído acuoso (215 mg, 2,50 mmol), trietilamina (0,079 mi, 0,57 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, a la mezcla se agregó una mezcla de NaCI acuoso saturado y HCI 12N (0,05 mi, 0,6 mmol). Luego la mezcla se extrajo con TBME y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI acuoso saturado, se secaron y se evaporaron con Na2S04. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (ciclohexano a ciciohexano/acetato de etilo 1:1) para proporcionar el compuesto del título como sólido incoloro. M.p. 162- 163 ° C. HPLC: RtH4 = 0,69 minutos; ESIMS [M + H]+ = 311.0, 313.0; 1H RMN (600 MHz, DMSO-cfe): 8.64 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 5.60 (t, 2H), 4.34 (dd, 2H), 4.19 (dd, 2H). c) 2- (5- bromo- 2- cloro- piridin- 3- il)- 2- nitropropano- 1,3- diol A una suspensión de polvo de zinc (2,03 g, 31 mmol) en ácido acético (8,6 mi) se agregó por goteo durante 1 hora una solución de 2- (5- bromo- 2- cloro- piridin- 3- il) - 2- nitropropano- 1,3- diol (1.61 g, 5.17 mmol) en ácido acético (17.3 mi) y DMF (5.2 mi), manteniendo la temperatura entre 30 y 40 ° C (enfriamiento por hielo), La mezcla de reacción se agitó a 400 C durante 1.5 horas. La mezcla se filtró, el residuo se lavó con metanol y a 0 0 C el filtrado se vertió en una mezcla 1:1 de acetato de etilo y NaHC03 acuoso saturado. El pH se ajustó a 12 mediante la adición de NaOH 1N, las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La combinación de capas orgánicas se lavó con NaCI acuoso saturado, se secó con Na2S04 y se evaporó para proporcionar el compuesto del título como sólido amarillo.
HPLC: RtH5 = 0.22 minutos; ESIMS [? + ?G = 281.0, 283.0; H RMN (400 MHz, DMSO- d6): 8,43 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 4,80 (t, 2H) , 3,93 (dd, 2H), 3,67 (dd, 2H), 2.18 (H. s, 2H). d) N- [1- (5- bromo- 2- cloro- piridin- 3- il)- 2- hidroxi- 1 -hidroximetil- eti I] - 2- cloro- acetamida A una suspensión de 2- (5- bromo- 2- cloro- piridin- 3- il)- 2-nitropropano- 1,3- diol (904 mg, 3,21 mmol) en DCM (64 mi) se agregó piridina (2,6 mi , 32,1 mmol), después de enfriar a - 300 C se agregó una solución de cloro- acetilcloruro (1.022 mi, 12,84 mmol) en DCM (32 mi) dentro de 10 minutos, la mezcla de reacción se agitó a - 30 0 C durante 1.5 h. A - 30 ° C se agregó HCI 1M y DCM, las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 acuoso parcialmente saturado y NaCI acuoso parcialmente saturado, se secaron y se evaporaron con Na2SO_,. El producto per- acetilado obtenido se disolvió en metanol (19.3 mi) y K2C03 en polvo (222 mg, 1,6 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la adición de HCI 1 M y TBME las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con TBME, las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI acuoso parcialmente saturado, se secaron y se evaporaron con Na2S04. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 1:0 a ciclohexano/acetato de etilo 0:1) para proporcionar el compuesto del título como sólido incoloro.
HPLC: RtH5 = 0,51 minutos; ESIMS [M + H]* = 356.9, 358.9; 1H RMN (600 MHz, DMSO- d6): 8,44 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,99 (s, 1H) , 5,08 (t, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,00- 3,95 (m, 2H), 3,94 - 3,89 (m, 2H). e) 5- (5- bromo- 2- cloro- piridin- 3- il)- 5- hidroximetil- imorfolin- 3- ona A una suspensión de N- [1- (5- bromo- 2- cloro- piridin- 3- il)-2- hidroxi- 1- hidroximetil- etil]- 2- cloro- acetamida (622 mg, 1,74 mmol) en tere- butanol (10,2 mi) se agregó a 0 ° C tere- butóxido de potasio (292 mg, 2,61 mmol), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó agua y el tere- butanol se evaporó, la mezcla se extrajo con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI acuoso parcialmente saturado, se secaron con Na2S04 y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título como espuma color beige. HPLC: RtH4 = 0,58 minutos; ESIMS [M + H]+ = 320- 9, 322.9; 1H RMN (600 MHz, DMSO- d6): 8,56 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,21 (d, 1H) , 5,44 (t, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,94 (dd, 1H), 3,90 (d,1H), 3,86 (d, 1H). f) 5- (5- bromo- 2- cloro- piridin- 3- il)- 5- fluorometil- morfoün- 3-ona A una suspensión de 5- (5- bromo- 2- cloro- piridin- 3- ¡I)- 5-hidroximetil- morfolin- 3- ona (547 mg, 1,70 mmol) en THF (13,6 mi) se agregó a 0 ° C dentro de 5 minutos una solución de DAST (1,01 mi, 7,65 mmol) en THF (7,2 mi), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se enfrió a 0 ° C, se agregó Na2C03 acuoso parcialmente saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI acuoso parcialmente saturado, se secaron y se evaporaron con Na2S04. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano/acetato de etilo 1:4) para proporcionar el compuesto del título como sólido incoloro. HPLC: RtH5 = 0,66 minutos; ESIMS [M- H]_ = 320.8, 322.8; 1H RMN (600 MHz, DMSO- de): 8,80 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 5,01- 4,93 (m, 1H), 4,92 - 4,85 (m, 1H), 4,37 (dd, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,95 (d, 1H). g) 5- [5- (Benzhidrilideno- amino)- 2- cloro- piridin- 3- il¡>- 5-fluorometil- morfolin- 3- ona A una solución de 5- (5- bromo- 2- cloro- piridin- 3- il)- 5-fluorometil- morfolin- 3- ona (199 mg, 0,615 mmol), ¡mina de benzofenona (86 mg, 0,473) y Cs2C03 ( 620 mg, 1,89 mmol) en tolueno (4,6 mi) y dioxano (4,6 mi) se agregó Pd2(dba)3 (22 mg, 0,024 mmol) y fosfato de xanteno (41 mg, 0,071 mmol) y la mezcla se purgó con nitrógeno, la mezcla de reacción se calentó a 1000 C durante 4 h. Después de enfriar a 0 ° C, se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con Na2S04 y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano/acetato de etilo 1:4) para proporcionar el compuesto del título como espuma amarillenta. HPLC: RtH5 = 1,11 minutos; ESIMS [M + H]+ = 424,1; 1H RMN (600 MHz, DMSO- d6): 8,71 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,58 (t, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,36 (d, 4H), 7,16 (d, 2H), 4,87 - 4,70 (m, 2H), 4,28 (d, 1H), 4,04 (d, 1H), 3,93 (d, 1H), 3,80 (d, 1H). h) 5- (5- amino- 2- cloro- piridin- 3- il)- 5- fluorometil- morfolina-3- tiona A una solución de 5- [5- (benzhidrilideno- amino)- 2- cloro-piridin- 3- il)- 5- fluorometil- morfolin- 3- ona (206 mg, 0,467 mmol) en THF (2.4 mi) se agregó reactivo de Lawessons (189 mg, 0,467 mmol), la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. El solvente se evaporó y el producto crudo se disolvió en THF (12 mi), se agregó HCI 2 M (6,3 mi) y la mezcla se agitóla temperatura ambiente durante 17 h. Después de enfriar a 0 °C, se agregó K2C03 acuoso 2M y la mezcla básica se extrajo con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI acuoso parcialmente saturado, se secaron y se evaporaron con Na2S04. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (ciciohexano/acetato de etilo 1:0 a ciciohexano/acetato de etilo 0:1) para proporcionar el compuesto del título como espuma beige.
HPLC: RtH5 = 0,59 minutos; ESIMS [M + H]+ = 276,0; 1H RMN (600 MHz, DMSO- d6): 10,99 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 5,76 (s, 2H), 4,99 (dd, 1H), 4,82 (dd, 1H), 4,46 - 4,35 (m, 3H), 3,96 (d, 1H). i) [6- cloro- 5- (3- 5- fluorometil tioxo- morfolin- 3- il)- póridóo- 3-¡I]- amida del ácido 5- bromo- piridina- 2- carboxílico Una solución de 5- (5- amino- 2- cloro- piridin- 3- il)- 5-fluorometil- morfolina- 3- tiona (33 mg, 0,12 mmol), ácido 5- bromo-piridina- 2- carboxílico (36 mg, 0,18 mmol) y HOAt (29 mg, 0,215 mmol) en DMF (0,4 mi) se enfrió a 0 °C y se agregó DIPEA (0.042 mi, 0,24 mmol) y EDC (34 mg, 0,18 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 minutos, Luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. A 0 °C se agregó KHC03 acuoso 1 M y la mezcla se extrajo con tolueno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con Na2S04 y se evaporaron. El residuo se llevó a DCM/MeOH 65/35 a partir de lo cual el producto comenzó a cristalizarse. Filtración, lavado del material cristalizado con DCM y secado proporcionaron el compuesto del título como cristales de color amarillo.
TLC (ciclohexano/acetato de etilo 1:1) Rf = 0,45; HPLC: RtH5 = 1,08 minutos; ESIMS [M + H]* = 458.9, 461.0. j) Hidrocloruro de [5- (5- amino- 3- fluorometil- 3,6- dihidro- 2H-[1,4] oxazin- 3- il)- 6- cloro- piridin- 3- ¡I]- amida del ácido 5-bromo- piridina- 2- carboxílico A una suspensión de [6- cloro- 5- (3- 5- fluorometil tioxo-morfolin- 3- il)- piridin- 3- il]- amida del ácido 5- bromo- piridina- 2-carboxílico (26 mg, 0,057 mmol) en NH3 7M en MeOH (0,23 mi) se agregó a - 20 °C, tere- butilhidroperóxido (0.055 mi, 0.566 mmol) y 25% de NH3 acuoso (0,15 mi, 0,99 mmol), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 80 minutos, se agregó NH37M en MeOH (0,69 mi) y se continuó la agitación durante 20 h. A 0 °C se agregó Na2S203 acuoso parcialmente saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCI acuoso parcialmente saturado, se secaron y se evaporaron con Na2S0 . El residuo se purificó se purifico mediante TLC preparativa DCM/MeOH 9:1 para proporcionar el compuesto deseado como espuma incolora. El producto se disolvió en DCM/MeOH, Se agregaron 5 equivalentes de HCI Et20 5M y los solventes se evaporaron para proporcionar el compuesto del título como sólido beige. TLC (DCM/MeOH 9:1) Rf = 0,22; HPLC: RtH5 = 0,71 minutos; ESIMS [M + H]+ = 442,0, 443,9; 1H RMN (600 MHz, DMSO- d6): 11,12 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 6.02 (H. s, 2H), 4,80 a 4,66 (m, 2H), 4,13 - 3,93 (m, 4H).
Ejemplo 19: [6- ((3R.6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil-3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 3- amino- 5- ciano- piridina- 2- carboxílico a) (2R, 5R) - 5- (6- amino- piridin- 2- il)- 2,5- dimeíñO- 2-trifluorometil- 5,6- dihidro- 2H- [1,4] oxazin- 3- ilamina A una suspensión de (2R.5R)- 5- (6- bromo- piridin- 2- il)- 2,5-dimetil- 2- trifluorometil- 5,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- ¡lamina (6,0 g, 17.04 mmol, Ejemplo 8, paso h), Cu20 (0,122 g, 0,852 mmol), K2C03 (0,471 g, 3,41 mmol) y ?,?'- dimetiletilenediamina (0,15 g, 1,704 mmol) suspendida en glicol de etileno (34 mi) se agregó 53 mi de NH3 acuoso (25% por peso). El matraz se selló y la suspensión se agitó a 60 °C durante 20 h. Se obtuvo una solución verde. En ocasiones fue necesario agitar el matraz para asegurarse de que todas las partes insolubles estuvieran en la solución. La mezcla se particionó entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04 y se evaporaron para proporcionar 5,11 g de una resina de color verde, que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (DCM/1- 4% (EtOH 25 % NH3 acuoso 9:1)) para proporcionar 2,77 g del compuesto del título como una espuma incolora.
HPLC: RtH2 = 2,480 minutos; ESIMS: 289 [(M + H) +] 1H- RMN (600 MHz, DMSO- de): 7,31 (t, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,27 (d, 1H ), 5.89 (br s, 2H), 5,77 (br s, 2H), 3,90 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,28 (s, 3H). b) Ester tere- butílico del ácido [(2R,5R)- 5- (6- Amino- piridira- 2-il)- 2,5- dimetil- 2- trifluorometil- 5,6- dihdro- 2H- [1 ,4]oxazon- 3-il]- carbámico Una solución de (2R.5R)- 5- (6- amino- piridin- 2- il) - 2,5-dimetil- 2- trifluorometil- 5,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- ¡lamina (2,77 g, 9,61 mmol), Boc20 (2,31 g, 10,57 mmol) y DIPEA (2,2 mi, 12,5 mmol) en DCM (28 mi) y THF (2 mi) se agitó durante 3 días. La mezcla se evaporó y purificó mediante cromatografía de gel de sílice (hexanos/10- 20% EtOAc) para proporcionar 3,34 g del compuesto del título como un sólido incoloro. HPLC: RtH3 = 3,048 minutos; ESIMS: 389 [(M + H)+]¡ 1H- RMN (600 MHz, DMSO- d6): 10,88 (s, 1H), 7,43 (t, 1H), 6,48 (d, 1H ), 6,41 (d, 1H), 6,01 (br s, 2H), 4,16 (d, 1H), 4,11 (d, 1H), 1,54 (S, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,45 (s, 9H ). c) Éster tere- butílico del ácido ((2R,5R)- 5- {6- [(3- A mi ira o- 5-ciano- piridine- 2- carbonil)- amino]- piridin- 2- il}- 2,5- dimetil- 2- trif luorometil- 5,6- dihidro- 2H- [1 ,4]oxazin- 3- il)- carbámico Una mezcla de éster tere- butílico del ácido [(2R.5R)- 5- (6-Amino- piridin- 2- il)- 2,5- dimetil- 2- trifluorometil- 5,6- dihdro- 2H-[1,4]oxazin- 3- il]- carbámico (80 mg, 0,206 mmol), ácido 3- amino- 5-ciano- piridina- 2- carboxílico (40,3 mg, 0,247 mmol, Ácido- 4, HOAt (50,5 mg, 0,371 mmol) en DMF (1 mi) y EDC.HCI (59,2 mg, 0,309 mmol) se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 acuoso y salmuera, y se secó con MgS04.H20. El compuesto del título se obtuvo después de la cromatografía de gel de sílice (tolueno/1- 3% EtOAc) para proporcionar 71 mg del compuesto del título como un sólido amarillo pálido ligeramente contaminado con un poco de material de inicio. HPLC: Rtm = 3,608 minutos; ESIMS: 534 [(M + H)+]; H- R N (600 MHz, CDCI3): 10,92 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,36 (s, 1H), 7.14 (d , 1H), 6.33 (br, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,12 (d, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,60 (s, 9H), 1,59 (s, 3H). d) [6- ((3 .6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 3-amino- 5- ciano- piridina- 2- carboxílico A una solución de éster tere- butílico del ácido ((2R.5R)- 5- {6- [(3- Amino- 5- ciano- piridine- 2- carbonil)- amino]- piridin- 2- il}- 2,5-dimetil- 2- trifluorometil- 5,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)-carbámico (71 mg, 0,133 mmol) en DCM (3 mi) se agregó TFA (1 mi). Después de agitar durante 1.5 h la mezcla se vertió en un 10% Na2C03 acuoso y extrajo tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron con K2C03, se filtraron y se evaporaron. El compuesto del título (46 mg) se obtuvo después de la cromatografía de gel de sílice (hexanos/15- 25% (EtOAc/EtOH 9:1)) como un sólido amarillo. HPLC: RH3 = 3,027 minutos; ESIMS: 434 [(M + H)+] ??- RMN (600 MHz, DMSO- d6): 10,23 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,06 (d, 1H ), 7,85 (t, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,36- 7,27 (m, ancho, 3H), 6,12- 6,00 (s, ancho, 2H), 3,94 (d, 1H), 3,76 (d, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplos 20 a 23: Los compuestos indicados en la tabla 8 se puede preparar mediante un procedimiento análogo al utilizado en el Ejemplos 19.
Se obtuvieron sales hidroclóricas a partir de soluciones de la base libre correspondiente mediante la adición de ácido clorhídrico en dioxano o ácido clorhídrico en dietiléter y la evaporación de los solventes.
Tabla 8 Ejemplo 24: [6- ((3R, 6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluoromnietil-3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- píridin- 2- il]- amida del ácido 3- cloro- 5- ciano- piridina- 2- carboxílico a) (2R, 5R) - 5- (6- amino- 3- fluoro- piridin- 2- il)- 2,5- dimettoS- 2-trifluorometil- 5 ,6- dihidro- 2H- [1,4] oxazin- 3- il- amina (2R, 5S)- 5- (6- amino- 3- fluoro- piridin- 2- il)- 2,5- dimeto.- 2-trifluorometil- 5,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il- amina Un vaso/autoclave de acero inoxidable fue purgado con nitrógeno y luego se agregó una mezcla de (2R,5S)- 5- (6- bromo- 3-fluoro- piridin- 2- il)- 2,5- dimetil- 2- trifluorometil- 5,6- dihidro- 2H-[1,4]oxazin- 3- ¡lamina y (2R.5R)- 5- (6- Bromo- 3- fluoro- piridin- 2-il)- 2,5- dimetil- 2- trifluorometil- 5,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3-ilamina (13.3 g, 35.9 mmol, ca. mezcla 1:3, Ejemplos 11 (paso k) o consulte el procedimiento alternativo a continuación), Cu20 (1,271 g, 8,88 mmol) y amoniaco (150 mi, 25%, ac, 1078 mmol, 30 equivalentes) en glicol de etileno (215 mi). El autoclave se cerró y la suspensión se calentó hasta 60 °C y la solución se agitó durante alrededor de 48 horas (máx. 0,9 bar de presión, temperatura interior de 58- 60 °C). La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó. El producto crudo color verde oscuro (13.64 g, que contiene un poco de etilo de glicol, rendimiento cuantitativo) se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS: RtH4 = 0,62 minutos (23%, ES + 307) y OR = 0,65 minutos (74%, ES + 307) b) Ester tere- butílico del ácido [(2R, 5R)- 5- (6- amino- 3- fFOuoro-piridin- 2- ¡I)- 2,5- dimetil- 2- trifluorometil- 5,6- dihidro- 2H-[1,4]oxazin- 3- ¡I]- carbámico y Ester tere- butílico del ácido E(2R, 5S)- 5- (6- amino- 3- fluoro- piridin- 2- il)- 2,5- dimetil- 2-trifluorometil- 5,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il]- carbámico Una solución de (2R, 5R)- 5- (6- amino- 3- fluoro- piridin- 2- il)-2,5- dimetil- 2- trifluorometil- 5,6- dihidro- 2H- [1,4] oxazin- 3- il amina y (2R, 5S)- 5- (6- amino- 3- fluoro- piridin- 2- il)- 2,5- dimetil-2- trifluorometil- 5,6- dihidro- 2H- [1,4] oxazin- 3- il- amina (10,99 g, 35,9 mmol, ca. mezcla 3:01), Boc20 (7,05 g, 32,3 mmol) y base de Hünig (7,52 mi, 43,1 mmol) en diclorometano (120 mi) se agitó a 0 °C durante 4 horas y luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con acetato de etilo. Se agregó hielo picado y la mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El producto crudo (14,23 g) se trituró con tolueno/ciclo- hexano/acetato de etilo 4:4:2, se enfrió y se filtró. 5,14 g sólido incoloro. El filtrado se evaporó y la mezcla resultante se filtró sobre sílice (TBME) para proporcionar los dos isómeros como una mezcla de 8:2 (6,31 g). El sólido incoloro (5,14 g) se disolvió en diclorometano y se cromatograficó sobre gel de sílice (tolueno/ciciohexano/acetato de etilo 04:04:02) para proporcionar los dos isómeros. Éster tere- butílico del ácido [(2R, 5R)- 5- (6- Amino- 3- fluoro-piridin- 2- il)- 2,5- dimetil- 2- trifluorometil- 5,6- dihidro- 2H-[1,4]oxazin- 3- il]- carbámico: 1,38 g, TLC Rf = 0,16 (tolueno: ciclohexano: acetato de etilo 4:04:02), [a]- 86,4 °, c = 0.975 (19,5 mg en 2 mi CHCI3), LC/MS RtH4 = 1,17 minutos (100%, ES + 407/408), HPLC quiral (CHIRACEL oj- h, heptano/etanol/metanol 80:10:10 + 0.1% DEA) Rt = 3.937 minutos (99.16%),% ee 98,3%. 1H- RMN (400 MHz, CDCI3): 11,50 (s, 1H, NH), 7.24 (t, 1H), 6.47 (H. d, 1H), 4,55 -4,40 (H. s, 2H, NH2), 4.35 ( d, 1H, AB), 4,10 (d, 1H, AB- sistema), 1,71 (s, 3H, CH3), 1,69 (s, 3H, CH3), 1,55 (s, 9H). Éster tere- butílico del ácido [(2R, 5S)- 5- (6- amino- 3- fluoro-piridin- 2- il)- 2,5- dimetil- 2- trifluorometil- 5,6- dihidro- 2H-[1,4]oxazin- 3- il]- carbámico : 1,12 g, TLC Rf = 0,19 (tolueno: ciclohexano: acetato de etilo 4:04:02), [a] 72,9 °, c = 1,01 (20,2 mg en 2 mi CHCb), LC/MS Rtm = 1,16 minutos (100%, ES + 407/408), HPLC quiral (Chiracel DO- h, heptano/etanol/metanol 80:10:10 + 0,1% DEA) Rt = 5,36 minutos (99.44%),% ee 98,9%. 1H- RMN (400 MHz, CDCI3): 11,65 (s, 1H, NH), 7.23 (t, 1H), 6.47 (H. d, 1H), 4,55- 4,40 (H . s, 2H, NH2), 4.35 ( dd, 1H, AB), 4,24 (d, 1H, AB- sistema), 1,78 (s, 3H, CH3), 1,70 (s, 3H, CH3), 1,58 (s, 9H).
Las fracciones mixtas (2,53 g) y el material recuperado a partir del filtrado (6,31 g) se purificaron por separado proporcionando 4,13 g adicionales de éster tere- butílico del ácido [(2R, 5R)- 5- (6- amino-3- fluoro- piridin- 2- ¡I)- 2,5- dimetil- 2- trifluorometil- 5,6- dihidro-2H- [1,4]oxazin- 3- il]- carbámico y 1,07 g de éster tere- butílico del ácido [(2R, 5S)- 5- (6- amino- 3- fluoro- piridin- 2- il)- 2,5- dimetil- 2-trifluorometil- 5,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il]- carbámico. c) Éster tere- butílico del ácido ((2R, 5R)- 5- {6- [3- Cloro- 5-ciano- piridine- 2- carbonil)- amino]- 3- fluoro- piridin- 2- iO}- 2,5-dimetil- 2- trifluorometil- 5,6- dihidro- 2H- [1,4]oxaz¡n- 3- il)-carbámico Una mezcla de éster tere- butílico del ácido [(2R, 5R)- 5- (6-amino- 3- fluoro- piridin- 2- il)- 2,5- dimetil- 2- trifluorometil- 5,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il]- carbámico (406 mg, 0,999 mmol), ácido 3- cloro- 5- cianopicolínico (201 mg, 1,099 mmol), HOAt (245 mg, 1,798 mmol) y hidrocloruro de EDC (287 mg, 1,499 mmol) se agitó en DMF (10,2 mi) a temperatura ambiente durante 44 horas. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El producto crudo (595 mg) se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (tolueno: acetato de etilo 9:1) para proporcionar el compuesto del título: 455 mg (76% de rendimiento).
TLC (sílice, tolueno: acetato de etilo 9:1) Rf = 0,28; ESIMS [M + H]+ 571, 573; H- RMN (400 MHz, CDCI3): 11,7 (s, 1H, NH), 10,33 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8.45 (H. d, 1H), 8,24 (s, 1H), 7.60 (H. t, 1H), 4,40 (d, 1H, AB), 4,20 (d, 1H, AB), 1,75 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,62 (S, 9H). d) [6- ((3R,6R)- 5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometiO- 3,6-dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 3- cloro- 5- ciano- piridina- 2- carboxílico Una mezcla de éster tere- butílico del ácido ((2R, 5R)- 5- {6-[3- Cloro- 5- ciano- piridine- 2- carbonil)- amino]- 3- fluoro- piridin- 2-¡I}- 2,5- dimetil- 2- trifluorometil- 5,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)-carbámico (450 mg, 0,788 mmol) y TFA (0,90 mi, 11,68 mmol) en diclorometano (9 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con acetato de etilo y amoniaco acuoso. Se agregó hielo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. Sólido incoloro: 360 mg (96% de rendimiento).
LC- MS: RtH4 = 0,79 minutos (99%, ESI+ 471, 473); 1H- RMN (400 MHz, CDCI3): 10.2 (br. s, 1H, NH), 8.85 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 4,32 (d, 1H, AB), 3,93 (d, 1H, AB), 1,64 (s, 3H), 1,54 (s, 3H).
Procedimiento éstereoselectivo alternativo para la preparación de (2R.5R)- 5- (6- bromo- 3- fluoro- piridin- 2- il)- 2.5- dimetil- 2-trífluorometil- 5.6- dihidro- 2H- H.41oxazin- 3- ¡lamina a) 2- bromo- 5- fluoro- 4- trietilsilanil- piridina Una solución de diisopropilamina (25,3 g, 250 mmol) en 370 mi de THF se enfrió con un baño de hielo seco acetona a - 75 °C. Se agregó BuLi (100 mi, 250 mmol, 2,5 en hexano) por goteo, manteniendo la temperatura por debajo de - 50 °C. Después de que la temperatura de mezcla llegó a - 75 0 C de nuevo, se agregó una solución de 2- bromo- 5- fluoropiridina (36,7 g, 208 mmol) en 45 mi de THF por goteo. La mezcla se agitó durante 1 h a - 75 °C. Se agregó trietilclorosilano (39,2 g, 260 mmol) rápidamente. La temperatura se mantuvo por debajo de - 50 °C. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se dejó calentar a - 15 °C, se vertió sobre NH4CI acuoso (10%). Se agregó TBME y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secoó con MgS04.H20, se filtró y se evaporó para proporcionar un líquido marrón que se destila de 0,5 mm Hg para proporcionar el compuesto del título como un líquido ligeramente amarillo (b.p. 105-111 °C). HPLC: RtH = 2,284 minutos; ESIMS: 290, 292 [(M + H)\ 1Br]; nH- RMN (400 MHz, CDCI3): 8,14 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 1,00-0,82 (m, 15H). b) 1- (6- bromo- 3- fluoro- 4- trietilsilanil- piridin- 2- il)- etanona Una solución de diisopropilamina (25,4 g, 250 mmol) en 500 mi de THF se enfrió a - 75 °C. Se agregó BuLi (100 mi, 250 mmol, 2,5 M en hexano) por goteo, manteniendo la temperatura por debajo de -50 °C. Después de que la temperatura de reacción había llegado a -75 0 C de nuevo, se agregó una solución de 2- bromo- 5- fluoro- 4-trietilsilanil- piridina (56,04 g, 193 mmol) en 60 mi de THF por goteo.
La mezcla se agitó en un baño de hielo seco durante 70 minutos. Se agregó N,N- dimetilacetamida (21,87 g, 250 mmol) rápidamente, la temperatura de reacción se elevó a - 57 °C. La mezcla de reacción se agitó en un baño de hielo seco durante 15 minutos y luego se dejó calentar a - 40 °C. Se vertió sobre una mezcla de HCI acuoso 2M (250 mi, 500 mmol), 250 mi de agua y 100 mi de salmuera. La mezcla se extrajo con TBME, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04.H20, se filtró y se evaporó para proporcionar un aceite de color amarillo que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/0- 5% TBME para proporcionar 58,5 g del compuesto del título como un líquido amarillo. TLC (Hex/TBME 99/1): Rf = 0,25; HPLC: RtHn = 1.921 minutos; ESIMS: 332, 334 [(M + H)+, 1Br]; 1H- RMN (400 MHz, CDCI3): 7,57 (d, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,00-0,84 (m, 15H). c) (S)- 2- (6- bromo- 3- fluoro- 4- trietilsilanil- piridin- 2- iO)- 2-trimetilsilaniloxi- propionitrilo En primer lugar, la solución catalizadora se preparó disolviendo agua (54 mg, 3,00 mmol) en DCM 100 mi seco (? 0,001% agua). Este DCM húmedo (44 mi, 1,32 mmol contenido de agua) se agregó a una solución bien agitada de butóxido de titanio(IV) (500 mg, 1,47 mmol) en 20 mi de DCM seco. La solución clara resultante se calentó a reflujo durante 1 h. Esta solución se enfrió luego a temperatura ambiente y se agregó 2,4- di- tere- butil- 6- {[(E)- (S)- 1- hidroximetil-2- metil- propilimino]- metil}- fenol [CAS 155052- 316] (469 mg, 1,47 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Esta solución catalizadora (0,023 M, 46,6 mi, 1,07 mmol) se agregó a una solución de 1- (6- bromo- 3- fluoro- 4-trietilsilanil- piridin- 2- il)- etanona (35,53 g, 107 mmol) y trimetilsilil cianuro (12,73 g, 128 mmol) en 223 mi de DCM seco. La mezcla se agitó durante dos días y se evaporó para proporcionar 47 g del compuesto del título como un aceite crudo naranja. HPLC: RtHi2 = 2,773 minutos; ESIMS: 431, 433 [(M + H) + , 1Br]; 1H- RMN (400 MHz, CDCb): 7,46 (d, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,00 (t , 9H), 1,03- 0,87 (m, 15H), 0,20 (s, 9H). d) Hidrocloruro de (R)- 1- amino- 2- (6- bromo- 3- fíuoro- 4-trietilsilanil- piridin- 2- il)- propano- 2- ol Se agregó complejo de dimetil sulfuro de borano (16.55 g, 218 mmol) a una solución de (S)- 2- (6- bromo- 3- fluoro- 4- trietilsilanil-piridin- 2- il)- 2- trimetilsilaniloxi- propionitrilo crudo (47 g, 109 mmol) en 470 mi de THF. La mezcla se sometió a reflujo durante 2 h. El baño de calentamiento se removió y la mezcla de reacción se apagó con la adición cuidadosa por goteo de MeOH. Después de que la evolución de gas había cesado, se agregó HCI acuoso 6M (23,6 mi, 142 mmol) lentamente. La solución resultante se evaporó y el residuo se disolvió en MeOH y se evaporó (dos veces), pára proporcionar 44,5 g de una espuma de color amarillo, suficientemente puro para otras reacciones. HPLC:RtHi= 2,617 minutos; ESIMS: 363, 365 [(M + H)+, 1Br]; 1H- RMN (400 MHz, CDCb): 7,93 (s, br, 3H), 7,53 (d, 1H), 6,11 (s, br, 1H), 3,36- 3,27 (m, 1H), 3,18- 3,09 (m, 1H), 1,53 (s, 3H), 0,99- 0,81 (m,15H). e) (R)- N- (2- (6- bromo- 3- fluoro- 4- (trietilsi Ml)pi ridin- 2- ii)- 2-hidroxipropil)- 4- nitrobencenesu!fonamida A una solución de hidrocloruro de (R)- 1- amino- 2- (6- bromo-3- fluoro- 4- trietilsilanil- piridin- 2- il)- propano- 2- ol crudo (43.5 g, 109 mmol) en 335 mi de THF se agregó una solución de NaHC03 (21.02 g, 250 mmol) en 500 mi Agua. La mezcla se enfrió a 0- 50 C y una solución de cloruro de 4- nitrobencenosulfonilo (26,5 g, 120 mmol) en 100 mi de THF se agregó por goteo. La emulsión resultante se agitó durante la noche mientras se dejaba que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con TBME. La capa orgánica se secó con MgS04.H20, se filtró y se evaporó para proporcionar una resina de color naranja que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con Hexanos/10- 20% EtOAc para proporcionar 37,56 g del compuesto del título como una resina de color amarillo. TLC (Hex/EtOAc 3/1) Rf = 0,34; HPLC: RtH = 1.678 minutos; ESIMS: 548, 550 [(M+H)+, 1Br]; 1H- RMN (400 MHz, DMSO-rfe): 8.40 (d, 2H), 8,06 (t, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 5,42 (s, 1H), 3,23 (d, 2H), 1,44 (s, 3H), 0,97 0,81 (m, 15H), HPLC quiral (Chiralpak AD- H 1213, UV 210 nm): 90% ee. f) 6- bromo- 3- fluoro- 2- [(S)- 2- metil- 1- (4- nitrobencenosulfonilo)- aziridin- 2- il]- 4- trietilsilanil- piridina Una solución de trifenilfosfina (21.55 g, 82 mmol) y (R)- N- (2-(6- bromo- 3- fluoro- 4- (trietilsilil) piridin- 2- il)- 2- hidroxipropil)- 4-nitrobencenesulfonamida (37.56 g, 69 mmol) en 510 mi de THF se enfrió a 4 °C. Se agregó una solución de dietil azodicarboxilato de tolueno en (40% en peso, 38.8 g, 89 mmol) por goteo mientras la temperatura se mantenía por debajo de 10 °C. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con aproximadamente 1000 mi de tolueno y se removió THF mediante evaporación en el rotavapor. La solución resultante de tolueno de producto del producto crudo crudo se pre- purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con hexanos/5- 17% EtOAc. Las fracciones más puras se combinaron, se evaporaron y se cristalizaron en TBME/hexano para proporcionar 29,2 g del compuesto del título como cristales blancos. HPLC: RtH = 2,546 minutos; ESIMS: 530, 532 [(M + H)+, 1Br]; 1H- RMN (400 MHz, CDCI3): 8,40 (d, 2H), 8,19 (d, 2H), 7,39 (d , 1H), 3,14 (s, 1H), 3,02 (s, 1H), 2,01 (s, 3H) 1.03- 0.83 (m, 15H), a[D]- 35,70 (c = 0,97, DC ). g) 6- bromo- 3- fluoro- 2- [(S)- 2- metil- 1- (4- nitro-bencenosulfonilo)- aziridin- 2- il]- piridina Se agregó fluoruro de potasio (1,1 g, 18,85 mmol) a una solución de 6- bromo- 3- fluoro- 2- [(S)- 2- metil- 1- (4- nitro-bencenosulfonilo)- aziridin- 2- il]- 4- trietilsilanil- piridina (5 g, 9,43 mmol) y AcOH (1,13 g, 9,43 mmol) en 25 mi de THF. Se agregó DMF (35 mi) y la la suspensión se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de NaHC03 acuoso saturado y TBME. Las capas se separaron y se lavaron con salmuera y TBME. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04.H20, se filtraron y se evaporaron para proporcionar un aceite de color amarillo que se cristalizó en TBME/hexano para proporcionar 3,45 g del compuesto del título como cristales blancos. HPLC: RtH13 = 2,612 minutos; ESIMS: 416, 418 [(M + H)+, 1Br]; 1H- RMN (400 MHz, CDCI3): 8,41 (d, 2H), 8,19 (d, 2H), 7,48 (dd , 1H), 7,35 (t, 1H), 3,14 (s, 1H), 3,03 (s, 1H), 2,04 (s, 3H), a[D]- 35,70 (c = 0,89, DCM). h) Ester etílico del ácido (R)- 2- [(R)- 2- (6- bromo- 3- fiuoro-piridin- 2- il)- 2- (4- nitro- bencenesulfonilamino)- propoxi]- 3,3,3-trifluoro- 2- metil- propiónico Una solución de éster etílico del ácido (R)- 3,3,3- trifluoro- 2-hidroxi- 2- metil- propiónico (11,93 g, 64,1 mmol) en DMF (158 mi) se evacuó/lavó con nitrógeno dos veces. Una solución de KOtBu (6,21 g, 55,5 mmol) en DMF (17 mi) se agregó por goteo mientras que la temperatura de reacción se mantenía a aproximadamente 25 °C utilizando un baño de enfriamiento con agua. Después de 15 minutos se agregó 6- bromo- 3- fluoro- 2- [(S)- 2- metil- 1- (4- nitro-bencenosulfonilo)- aziridin- 2- il]- piridina sólida (17,78 g, 42,7 mmol) y la agitación se continuó durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de HCI 1 M (56 mi), salmuera y TBME. Las capas se separaron, se lavaron con salmuera y TBME. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04.H20, se filtraron y se evaporaron. El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (hexanos/25- 33 TBME%), para proporcionar 16,93 g del compuesto del título como una resina amarilla que estaba contaminada con un producto isomérico secundario (relación 70:30 por 1H- RMN).
HPLC: RtHi3 = 2,380 minutos; ESIMS: 602, 604 [(M + H)+, 1Br]; 1H- RMN (400 MHz, CDCI3): 8,32 (d, 2H), 8,07 (d, 2H), 7,46- 7,41 (m, 1H), 7,30- 7,23 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,39- 4,30 (m, 2H), 3,95 (d, 1H), 3,84 (d, 1H), 1,68 (s, 3H ), 1,56 (s, 3H), 1,40- 1,34 (m, 3H) + producto isomérico secundario. i) (R)- 2- [(R)- 2- (6- Bromo- 3- fluoro- piridin- 2- il)- 2- (4- roiíro-bencenesulfonilamino)-propoxi]- 3,3,3- trifluoro- 2- metil-propionamida Una solución de éster etílico del ácido (R)- 2- [(R)- 2- (6-bromo- 3- fluoro- piridin- 2- il)- 2- (4- nitro- bencenesulfonilamino)-propoxi]- 3,3,3- trifluoro- 2- metil- propiónico (16.93 g, 28.1 mmol) en una solución de NH3/MeOH (7M, 482 mi) se agitó a 50 °C en un recipiente sellado durante 26 h. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se cristalizó a partir de DCM para proporcionar 9,11 g del compuesto del título como cristales incoloros.
HPLC: RtHi3 = 2,422 minutos; ESIMS: 573, 575 [(M + H) + , 1Br]; 1H- RMN (400 MHz, CDCb): 8,33 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 7,42 (dd , 1H), 7,30- 7,26 (m, 1H), 7,17 (s, br, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,57 (s, br, 1H), 4,15 (m, 2H), 1,68 (s, 3H ), 1,65 (s, 3H). j) N- [(R)- 1- (6- Bromo- 3- fluoro- piridin- 2- il)- 2- ((R)- 1- ciano-2,2,2- trifluoro- 1- metiletoxi)- 1- metil- etil]- 4- nitro-bencenesulfonamida Una suspensión de (R)- 2- [(R)- 2- (6- Bromo- 3- fluoro- piridin-2- il)- 2- (4- nitro- bencenesulfonilamino)- propoxi]- 3,3,3- trifluoro- 2- metil- propionamida (8,43 g, 14,70 mmol) y trietilamina (5,12 mi, 36,8 mmol) en 85 mi de DCM se enfrió a 0- 5 0 C. Se agregó anhídrido trifluoroacético (2,49 mi, 17,64 mmol) por goteo durante 30 minutos. Se agregó trietilamina (1,54 mi, 11,07 mmol) y anhídrido trifluoroacético adicional (0,75 mi, 5,29 mmol) para completar la reacción. La mezcla de reacción se apagó mediante la adición de 14 mi de amoniaco acuoso (25%) y 14 mi de agua. La emulsión se agitó durante 15 minutos, se agregó más agua y DCM y las capas se separaron. La capa orgánica se secó con MgS04 H20, se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/10- 25% EtOAc) proporcionó 8,09 g del compuesto del título como una resina de color amarillo.
HPLC: RtHi3 = 3,120 minutos; ESIMS: 555, 557 [(M + H)+, 1Br]; 1H- RMN (400 MHz, CDCI3): 8,35 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 7,50 (dd , 1H), 7,32 (dd, 1H), 6,78 (s, 1H), 4.39 (d 1H), 4,22 (d, 1H), 1,68 (s, 6H). k) (2R,5R)- 5- (6- Bromo- 3- fluoro- piridin- 2- il)- 2,5- dometól- 2-trifluorometil- 5,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- ¡lamina Una solución de N- [(R)- 1- (6- bromo- 3- fluoro- piridin- 2- il)-2- ((R)- 1- ciano- 2,2,2- trifluoro- 1- metil- etoxi)- 1- metil- etil]- 4-nitro- bencenosulfonamida (9,18 g, 16,53 mmol) y N- acetilcisteína (5,40 g, 33,10 mmol) en 92 mi de etanol se evacuó y se lavó con nitrógeno. Se agregó K2C03 (4,57 g, 33,1 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío a aproximadamente 1/4 del volumen original y se particionó entre agua y TBME. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de K2C03 10%, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó para proporcionar un aceite de color amarillo. Cromatografía en columna de sílice (hexanos/14- 50% (EtOAc: MeOH 95:5)) proporcionó 4,55 g del compuesto del título como un sólido de color blanco.
HPLC: RtH3 = 2,741 minutos; ESIMS: 370, 372 [(M + H)+, 1Br]; 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): 7,71- 7,62 (m, 2H), 5,97 (s, br, 2H), 4.02 (d 1H), 3,70 (d, 1H), 1 ,51 (s, 3H), 1,47 (s, 3H).
Ejemplos 25 a 34: Los compuestos en la tabla 9 se prepararon mediante procedimientos similares a los del Ejemplos 11 o Ejemplos 24; Ejemplo 28 requirió éster tere- butílico [(2R, 5S)- 5- (6- Amino- 3-fluoropiridin- 2- il)- 2,5- dimetil- 2- trifluoro- metil- 5,6- dihidro- 2H-[1,4]oxazin- 3- il]- carbámico del ácido de Ejemplos 24 (paso b, segundo isómero).
Tabla 9 Ejemplos 35 a 36: Los compuestos en la tabla 1 0 se puede preparar por un procedimiento análogo al utilizado en el Ejemplo 16.
Tabla 10 Ejemplo 37: [4- ((R)- 5- amino- 6,6- bisfluorometil dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2 ácido 5- ciano- 3- metil- piridina- 2- carboxílico a) Ester etílico del ácido 2- [2- (2- bromo- 5- fluoro- piridin- 4- ¡I)- 2- (2- nitro- bencenosulfonilamino)- propoxi]- 3- fluoro- 2- fluorometil- propiónico Una solución de éster etílico del ácido 3- fluoro- 2- fluorometil- 2- hidroxi- propiónico (ver Intermedios Hidroxiéster 1, 0,606 g, 3,60 mmol) en DMF (7 mi), se pre- secó sobre tamices moleculares 4 A activados, luego se agregó una suspensión de NaH (0.135 g de una dispersión de 60% en aceite mineral, 3,36 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó lentamente una solución de 2- bromo- 5- fluoro- 4- [2- metil-1- (2- nitro- bencenosulfonilo)- aziridin- 2- ¡I]- piridina (ver Ejemplo 16, paso g, 1,0 g, 2,403 mmol) en DMF (7 mi, solución pre- secada sobre tamices moleculares 4 A activados). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h, luego se apagó con una solución acuosa de HCI 1N y se diluyó con H20 y TBME. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con TBME. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron. El compuesto del título crudo resultante se purificó mediante NP- HPLC (columna Alltech Grom Saphir65 Si 10 µ?t?, 250x50mm, gradiente n- heptano: EtOAc 75:25 a 0:100).
HPLC: RtH4 = 1.18 min; ESIMS [M + H]+ = 584, 586 (1Br); 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 8,76 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7.94 - 7.92 (m, 2H), 7.88 -7.75 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 4.85 - 4.46 (m, 4H), 4,20 (q, 2H), 4,04 (d, 1H), 3,83 (d, 1H), 1,62 (s, 3H),1,21 (t, 3H). b) 2- [2- (2- Bromo- 5- fluoro- piridin- 4- ¡I)- 2- (2- nótro-bencenosulfonilamino)- propoxi]- 3- fluoro- 2- fluorometil-propionamida Una solución de éster etílico del ácido 2- [2- (2- bromo- 5-fluoro- piridin- 4- ¡I)- 2- (2- nitro- bencenosulfonilamino)- propoxi]- 3-fluoro- 2- fluorometil- propiónico (970 mg, 1,660 mmol) y NH37 M en MeOH (10 mi) se agitó en un vial de vidrio sellado a 55 ° C durante 20 h. Se agregaron otros 3 mi de 7N NH3/MeOH y la agitación continuó durante 16 ti a 55 ° C. La mezcla de reacción se concentró y proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
HPLC: RtH4 = 0.95 min; ESIMS [M + H]+ = 555, 557 (1Br); 1H- R N (400 MHz, DMSO- de): d 9,01 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,99 a 7,90 (m, 2H), 7,85- 7,58 (m, 5H), 4,73 a 4,51 (m, 4H), 3,96 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 1,58 (s, 3H). c) N- [1- (2- Bromo- 5- fluoro- piridin- 4- il)- 2- (ciano- fois-fluorometil- metoxi)- 1- metiletil]- 2- nitro- bencenosulfonamada A una solución de éster etílico del ácido 2- [2- (2- bromo- 5-fluoro- piridin- 4- ¡I)- 2- (2- nitro- bencenosulfonilamino)propox¡]- 3-fluoro- 2- fluorometil- propiónico ( 900 mg, 1,621 mmol) en DCM (11 mi) se agregó NEt3 (0,565 mi, 410 mg, 4,050 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 ° C, luego se agregó por goteo anhídrido de TFA (0,275 mi, 408 mg, 1,945 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y agitar durante 18 h. Con el fin de obtener la conversión completa, la mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0 ° C y se agregó más anhídrido de TFA (0,450 mi, 670 mg, 3,190 mmol), seguido por NEt3 (0.230 mi, 168 mg, 1,659 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y agitar durante otros 30 min.
La mezcla de reacción se diluyó con una solución de Na2C03 saturado acuoso y DCM. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El compuesto del título crudo resultante se purificó mediante NP- HPLC (columna Alltech Grom Saphir65 Si 10 pm, 150x30mm, gradiente n- heptano: EtOAc 85:15 a 0:100).
HPLC: RtH4 = 1,09 minutos; ESIMS [M + H]+ = 537, 339 (1Br); 1H- RMN (400 MHz, DMSO- de): d 9,02 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,94- 7,90 (m, 2H), 7,87- 7,75 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 4.95 a 4.48 (m, 4H), 4,14 - 4.02 (m, 2H), 1,60 (s, 3H). d) 5- (2- Bromo- 5- fluoro- piridin- 4- il)- 2,2- bis- fluorormetiiD- 5-metil- 5,6- dihidro- 2H- [1,4] oxazin- 3- ¡lamina Una solución de N- [1- (2- bromo- 5- fluoro- piridin- 4- il)- 2-(ciano- bis- fluorometil- metoxi)- 1- metil- etil]- 2- nitro-bencenosulfonamida (840 mg, 1,563 mmol), N- acetil- L- cisteína (510 mg, 3,13 mmol) y K2C03 (432 mg, 3,130 mmol) en abs. Se agitó EtOH (10 mi) a 85 ° C durante 18 h. Se agregó N- acetil- L- cisteína (250 mg, 1,533 mmol) y K2C03 (210 mg, 1,519 mmol) y la agitación a 85 ° C continuó durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a un 1 / 3 de su volumen, se apagó con una solución de K2C03 acuoso al 10% y se extrajo tres veces con TBME. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución de NaHC03 acuoso saturado, salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título crudo que se purificó mediante NP- HPLC (columna Alltech Grom Saphir65 Si 10 pm, 150x30mm, gradiente n- heptano: acetato de etilo:metanol 68:30:2 a 0:65:35), HPLC: RtH4 = 0.57 minutos; ESIMS [M + H]+ = 352, 354 (1Br); 1H- R N (400 MHz, DMSO- d6): d 8,35 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 6.32 (br s, 2H), 4,98- 4,71 (m, 2H), 4,66- 4,39 (m, 2H), 3,94 (dd, 1H), 3.82 ( d, 1H), 1,40 (s, 3H). e) [4- (5- amino- 6,6- bis- fluorometil- 3metil- 3,6- dihidro- 2H-[1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 5-ciano- 3- metil- piridina- 2- carboxilico Una mezcla de amida del ácido 5- ciano- 3- metil- piridina- 2-carboxílico (ver intermedios Amida 1, 96 mg, 0,596 mmol), 5 - (2-bromo- 5- fluoro- piridin- 4- il)- 2,2- bis- fluorometil- 5- metil- 5 ,6-dihidro- 2H- [1,4] oxazin- 3- ¡lamina (210 mg, 0,596 mmol), fosfato de xanteno (31,1 mg, 0,054 mmol) y Cs2C03 (272 mg , 0,835 mmol) en dioxano (6 mi) se degasificó con argón, se agregó Pd2(dba)3 (16,38 mg, 0,018 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 ° C durante 16 h. se agregó más Pd2(dba)3 (8,19 mg, 0,009 mmol) y fosfato de xanteno (15,60 mg, 0,027 mmol) y la agitación continuó a 60 ° C durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y la almohadilla de celite se enjuagó con DCM. Los filtrados combinados se concentraron y el compuesto del título crudo resultante se purificó mediante NP- HPLC (Columna Alltech Grom Saphir65 Si 10 µ??, 150x30mm, gradiente n- heptano: EtOAc: MeOH 68:30:2 a 0:65:35), luego mediante RP- HPLC (columna Waters SunFire C18, 5 nM, 30x100 mm, gradiente 10 a 30% ACN+0,1% TFA) y se obtuvo como una base libre después de la filtración sobre un cartucho de SCX.
HPLC: RtH4 = 0,72 min; ESIMS [M + H]+ = 433; 1H- R N (400 MHz, DMSO- d6): d 10,75 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 6.20 (br s, 2H), 5,05- 4,45 (m, 4H), 4,02 a 3,84 ( m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,45 (s, 3H) f) [4- ((R)- 5- amino- 6,6- bis- fluorometil- 3metil- 3,6- dihidiro- 2H-[1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 5-ciano- 3- metil- piridina- 2- carboxilico [4- (5- amino- 6,6- bis- fluorometil- 3- metil- 3,6- dihidro- 2H-[1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido (5- ciano-3- metil- piridina- 2- carboxílico racémico se separó en los enantiómeros puros mediante HPLC quiral preparativo (columna: Chiralpak AD- H 20 x 250 mm, 5 pm, solventes: n- heptano / etanol 75: 25; flujo: 12 ml / min, detección a 220 nm). Enantiómero 1: Rt 8,964 min. Enantiómero 2:Rt 16.220 min. (Determinado mediante HPLC analítico utilizando columna Chiralpak AD- H 250 x 4,6 mm, 5 µ?; solventes: n- heptano / etanol / metanol 70: 25: 5 + DEA, flujo: 1.600 ml / minutos; detección a 220 nm). La configuración absoluta del enantiómero 2 fue asignada (R) en analogía a estructuras similares de las cuales la configuración ha sido determinada mediante cristalografía de rayos X.
H- RMN (400 MHz, DMSO- ds): d 10,76 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 6.21 (br s, 2H), 5,02 a 4,45 (m, 4H), 3,95 (d, 1H), 3,89 (d, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,44 (s, 3H).
Ejemplo 38: [6 - (( )- 5- amino- 3- difluorometil- 3,6- dihidiro- 2H-[1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 5-ciano- 3- metil- piridina- 2- carboxílico Bromo- 5- fluoro- 4- trietilsilanilpiridina A una solución de diisopropilamina (25,3 g, 250 mmol) en THF (400 mi) se agregó n- BuLi (100 mi, 2,5 mol /L en hexanos) por debajo de - 50 ° C. Una solución de 2- bromo- 5- fluoropiridina (41,9 g, 238 mmol) en THF (60 mi) se agregó a la solución LDA a - 78 ° C por goteo por debajo de - 63 0 C. Después de 60 min a - 780 C se agregó trietilclorosilano (44 mi, 262 mmol) en forma rápida manteniendo la temperatura por debajo de - 50 ° C. El baño de refrigeración se retiró y a la mezcla de reacción se le permitió alcanzar los¦ 20 ° C. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de HCI acuoso 1 M (250 mi) y NH4CI acuoso (10%). Se agregó éter metilo de tere- butilo y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para proporcionar un líquido de color amarillo. La destilación (BP 99- 101 ° C, 0,5 mm Hg) proporcionó el compuesto del título como un líquido levemente amarillo: 66,26 g (rendimiento del 96%) de 1H- RMN (400 MHz, CDCI3): 8,17 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 1.01 - 0.97 (m, 9H) , 0,92- 0,87 (m, 6H). b) 1- (6- bromo- 3- fluoro- 4- trietilsilanil- piridin- 2- ¡D)- 2,2-difluoro- etanona A una solución recién preparada de LDA (6,25 mmol) en THF (5 mi) se agregó por goteo una solución de 2- bromo- 5- fluoro- 4- trietilsilanilpiridina (1,6 g, 5,51 mmol) en THF (12 mi) a - 78 ° C. La agitación continuó a - 78 0 C durante 3 horas. Se agregó por goteo 2,2- difluoroacetato de etilo (0,58 mi, 5,51 mmol) y la solución se agitó a - 780 C durante 3 horas. La mezcla de reacción se apagó con una solución de cloruro de amonio saturado (20 mi) y se agregó acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El aceite de color marrón crudo (2,11 g) se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano / acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título. 1,53 g (rendimiento del 75%, mezcla de cetona y forma de hidrato).
TLC (ciclohexano / acetato de etilo 10:1) Rf = 0,26; 1H- RMN (400 MHz, CDCI3): 7,70 (d, 1H), 6,96 (t, 1H, CHF2)), 1.02 a 0,98 (m, 9H), 0,96- 0,92 (m, 6H). c) [1 - (6- bromo- 3- fluoro- 4- trietilsilanil- piridin- 2- il)- 2,2-difluoro- etilidene]- amida del ácido (S)- 2- Metil- proparoo- 2-sulfínico Una mezcla de 1- (6- bromo- 3- fluoro- 4- trietilsilanil- piridin-2- il)- 2,2- difluoro- etanona (9,8 g, 26,6 mmol), (S)- 2- metilpropano-2- sulfinamida (3,23 g, 26,6 mmol) y tetraetoxititanio (13,81 mi, 53,2 mmol) en THF (66,5 mi) se agitó a 800 C en 3 viales de microondas tapados (3x25 mi) durante 3 horas. La mezcla de reacción fría se vertió en agua helada y el precipitado se filtró a través de una almohadilla de Hy- Fio y se lavó completamente con acetato etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El producto crudo (12,5 g) se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano: acetato de etilo 05:01) para proporcionar el compuesto del título. 7,96 g (rendimiento del 63%).
TLC (ciclohexano/acetato de etilo 5:1) Rf = 0,65; LCMS RtH4 = 1,53 minutos. (100% puro ESI, + 471, 473); 1H- RMN (400 MHz, CDCI3): 7,50 (d, 1H), 6,49 (t, 1H, CHF2), 1,33 (s, 9H), 1,03 - 0,98 (m, 9H), 0,93 a 0,89 (m, 6H). d) [(S) - 1 - (6- bromo- 3- fluoro- 4- trietilsilanil- piridin- 2- Si)- 1-difluorometil- alil]- amida del ácido (S)- 2- Metil- propamo- 2-sulfínico y [(R) - 1 - (6- bromo- 3- fluoro- 4- trietilsilanil- pirodin-2- il)- 1- difluorometil- alil]- amida del ácido (S)- 2- Metil-propano- 2- sulfínico Se agregó bromuro de vinilmagnesio 1 M en THF (2,3 mi, 2,3 mmol) a diclorometano (5 mi) y la solución se enfrió a - 78 0 C. Se agregó por goteo [1- (6- bromo- 3- fluoro- 4- trietilsilanil- piridin- 2-il)- 2,2- difluoro- etilideno]- amida del ácido (S)- 2- Metil- propano- 2-sulfínico (500 mg , 1,06 mmol) en diclorometano (5 mi) a la solución anterior manteniendo la temperatura por debajo de - 65 ° C. Después de 30 minutos la reacción se apagó a - 78 0 C con una solución de cloruro de amonio (10%) y la mezcla de reacción se extrajo con TBME. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. 620 mg (rendimiento cuantitativo) como una mezcla de 4:1 de diastereoisómeros se utilizó sin purificación en el siguiente paso.
TLC (ciclohexano / acetato de etilo 10:1) Rf = 0,15 y (ciclohexano / acetato de etilo 10:1), Rf = 0,10; LC S RtH = 1,50 minutos. (ESI + 499, 501); 1H- RMN (400 MHz, CDCI3): 8,56 (s, 1H, NH), 7.47 y 7.45 (d, 1H), 6,60 a 6,30 (t, 1H, CHF2), 6.25 a 6.16 ( m, 1H), 5.65 a 5.30 (m, 2H), 1,34 y 1,31 (s, 9H), 0,99 - 0,96 (m, 9H), 0,90- 0,84 (m, 6H). e) [(R) - 1 - (6- bromo- 3- fluoro- 4- trietilsililanil- piridin- 2- il)-2,2- difluoro- 1 - hidroximetil- et i I] - amida del ácido (S)- 2- eíil-propano- 2- sulfínico y [(S) - 1 - (6- bromo- 3- fluoro- 4-trietilsililanil- piridin- 2- il)- 2 ,2- difluoro- 1- hidroximetil- eti I] -amida del ácido (S)- 2- Metil- propano- 2- sulfínico Una mezcla de [(S) - 1 - (6- bromo- 3- fluoro- 4- trietilsilanil-piridin- 2- il)- 1- difluorometil- alil] - amida del ácido (S)- 2- metil-propano- 2- sulfínico y [(R) - 1 - (6- bromo- 3- fluoro- 4- trietilsilanil-piridin- 2- il)- 1- difluorometil- alil]- amida del ácido (S)- 2- Metil-propano- 2- sulfínico del paso d) (5.137g, 10,28 mmol) se disolvió en diclorometano (77 mi) y metanol (25.7ml), se agregó bicarbonato de sodio (1,296 g, 15,43 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió un - 78 0 C. El ozono se burbujeó a través de la solución hasta que apareció una coloración azul (4 horas). El exceso de ozono se eliminó con nitrógeno hasta que el color azul desapareció. Se agregó borohidruro de sodio (1,945 g, 51,4 mmol) a la solución y la mezcla de reacción se agitó a - 78 0 C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con TBME y HCI 2N para destruir el exceso de borohidruro de sodio. La capa orgánica se lavó cuidadosamente con una solución de HCI 1N y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó.6,15 g de aceite amarillo. El producto crudo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (120 g, ciclohexano/acetato de etilo 3:1) para proporcionar los compuestos de los títulos: [(R) - 1 - (6- bromo- 3- fluoro- 4- trietilsililanil- piridin- 2- il) -2,2- difluoro- 1- hidroximetil - etil]- amida del ácido (S)- 2- Metil-propano- 2- sulfínico: 2,36 g (rendimiento del 45,6%).
TLC (ciclohexano/acetato de etilo 3:1) Rf = 0,24; LCMS RtH4 = 1,36 minutos. (93% puro ESI, + 503,505); 1H- RMN (400 MHz, CDCI3): 7,46 (d, 1H), 6,24 (t, 1H, CHF2),4.60 (H. s, 1H, NH), 4.47 (H. s, 2H, AB), 3.48 (H. s, 1H, OH), 1,32 (s, 9H), 0,99 (t, 9H), 0,89 (q , 6H).
[(S) - 1 - (6- bromo- 3- fluoro- 4- trietilsililanil- piridin- 2- il)-2,2- difluoro- 1- hidroximetil- etil]- amida del ácido (S)- 2- Metil-propano- 2- sulfínicoA ,72 g (rendimiento del 33,2%).
TLC (ciclohexano/acetato de etilo 3:1) Rf = 0,31; LCMS RtH4 = 1,43 minutos. (100% puro ESI, + 503, 505); 1H- RMN (400 MHz, CDCI3): 7,47 (d, 1H), 6.62 (H. s, 1H), 6,23 (t, 1H, CHF2),4.51 - 4.48 (d, 1H, AB), 4.36- 4.32 (d, 1H, AB), 1,42 (s, 9H), 0,99 (t, 9H), 0,89 (q, 6H). f) (R)- 2- amino- 2- (6- bromo- 3- fluoro- 4- trietilsilanil- piridon- 2-il)- 3,3- difluoro- propan- 1- ol A una solución de del ácido [(R) - 1 - (6- bromo- 3- fluoro- 4-trietilsililanil- piridin- 2- il)- 2,2- difluoro - 1- hidroximetil- etil]- amida (S)- 2- metil- propano- 2- sulfínico (2,3 g, 4,57 mmol) en diclorometano (45 mi) se agregó HCI (5,48 mi, 16,45 mmol, 3 molar en metanol) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente . El solvente se retiró al vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se vertió sobre una mezcla de amoniaco 2N/hielo. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. Se utilizaron 2,15 g. en el siguiente paso sin purificación adicional.
LCMS RtH4 = 1,18 minutos. (94% de pureza, ESI + 399, 401); 1H- R N (400 MHz, CDCI3): 7,43 (d, 1H), 6,16 (t, 1H, CHF2), 4.13 a 4.10 (d, 1H, AB), 3.99- 3,93 (d, 1H, AB), 2.52 (H. s, 3H, OH, NH2), 0,99 (t, 9H), 0,89 (q, 6H). g) N- [(R)- 1- (6- Bromo- 3- fluoro- 4- trietilsi lanil- piridin- 2- il)-2,2- difluoro- 1 hidroximetil- etil]- 2- cloro- acetamida A una solución de (R)- 2- amino- 2- (6- bromo- 3- fluoro- 4-trietilsilanil- piridin- 2- il)- 3,3- difluoro- propan- 1- ol (2,15 g, 5,38 mmol) en diclorometano (14.55 mi) se agregó una solución de carbonato de sodio acuoso (14,55 mi, solución acuosa al 10%) a 0 ° C. Se agregó por goteó cloruro de 2- cloroacetilo (0,518 mi, 6,46 mmol) a 0 ° C y el baño de hielo se retiró después de la adición. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó metanol y la mezcla de reacción se agitó a 50 0 C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y agua. La mezcla se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El aceite de color amarillo claro crudo (2,91 g) se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (40 g columna redisep, ciclohexano / acetato de etilo 10- 70%) para proporcionar el compuesto del título. 2,32 g (rendimiento del 91%).
TLC (ciclohexano/acetato de etilo 2:1) Rf = 0,53; LCMS RtH4 = 1,30 minutos. (ESI + 475, 477, 479); 1H- RMN (400 MHz, CDCI3): 8.17 (H. s, 1H, NH), 7.47 (d, 1H), 6,58 (t, 1H, CHF2), 4,64- 4,55 ( m, 1H, AB), 4,20- 4,12 (m, 3H, AB), 0,98 (t, 9H), 0,89 (q, 6H). h) (R) - 5 - (6- bromo- 3- fluoro- piridin- 2- ¡I)- 5- dif !uorometil-morfolin- 3- ona A una solución de N- [(R)- 1- (6- bromo- 3- fluoro- 4-trietilsilanil- piridin- 2- il)- 2,2- difluoro- 1 hidroximetil- etil]- 2- cloro-acetamida (2,32 g, 4,88 mmol) en t- butanol (50 mi) se agregó terc-butóxido de potasio (7,31 mi, 7,31 mmol, 1 M en THF) y la solución se agitó en un vial cerrado durante 18 h a 100 0 C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, solución de NaHS04 saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El producto crudo (2,36 g) se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (24 g columna redisep, ciclohexano/acetato de etilo 10- 80%) para proporcionar el compuesto del título. 1,13 g (rendimiento del 71%). Se recuperó (640 mg) de lactamo trietilsililado.
TLC (ciclohexano / acetato de etilo 1:1) Rf = 0,25; LCMS RtH4 = 0,79 minutos. (ESI + 325, 327); 1H- RMN (400 MHz, CDCI3): 7,59 a 7,57 (m, 1H), 7.51 (H. s, 1H, NH), 7.45 a 7.42 (m, 1H), 6,23 (t, 1H, CHF2), 4,86 (d, 1H, AB), 4,38 (d, 1H, AB), 4,16 (d, 1H, AB), 3,97 (d, 1H, AB). i) (R) - 5 - (6- bromo- 3- fluoro- piridin- 2- il)- 5- difluoronnetil-morfolin- 3- tiona A una solución de (R) - 5 - (6- bromo- 3- fluoro- piridin- 2- il)- 5- difluorometil- morfolin- 3- ona (1,13 g, 3,48 mmol) en piridina (34,8 mi) se agregó pentasulfuro de fósforo, el vial fue sellado y la mezcla de reacción se agitó a 100 0 C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con una solución de HCI 2M y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El producto crudo (1,4 g) se utilizó en el siguiente paso sin purificación.
LCMS RtiH = 0,98 minutos. (ESI + 341, 343); 1H- RMN (400 MHz, CDCI3): 9.40 (H. s, 1H, NH), 7,62 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 6,25 (t, 1H, CHF2), 4,93 (dd, 1H, AB), 4,79 (d, 1H, AB), 4,44 (d, 1H, AB), 4,00 (dd, 1H, AB). j) (R) - 5 - (6- bromo- 3- fluoro- piridin- 2- il)- 5- difluorometil- 5,6-dihidro- 2H- [1,4] oxazin- 3- ¡lamina A una solución de (R)- 5- (6- bromo- 3- fluoro- piridin- 2- il)- 5-difluorometil- morfolin- 3- tiona (611 mg, 1,79 mmol) en metanol (15 mi) se agregó amonio (5,12 mi, 35,8 mmol, 7 M en metanol), el vial se selló y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de tiosulfato de sodio acuoso (10%), agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El producto crudo (640 mg) se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (14 g, diclorometano / metanol 95 / 5 + 0,5% NH3) para proporcionar el compuesto del título. 180 mg (rendimiento del 31%). LCMS RtH4 = 0,55 minutos. (ESI + 325, 327); 1H- RMN (400 MHz, CDCI3): 7,45 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 6,31 (t, 1H, CHF2), 4,38 (d, 1H, AB), 4,22 (d, 1H, AB), 4,15 (d, 1H, AB), 4,10 (d, 1H, AB), 3,0 - 1,5 (muy br s, 2H, NH2.). k) Ester tere- butílico del ácido [(R) - 5 - (6- bromo- 3- fltooro-piridin- 2- il)- 5- difluorometil- 5,6- dihidro- 2H- [1,4] oxazim- 3-il]- carbámico Una solución de (R) - 5 - (6- bromo- 3- fluoro- piridin- 2- il)- 5-difluorometil- 5,6- dihidro- 2H- [1,4] oxazin- 3- ¡lamina (180 mg , 0,555 mmol), anhídrido de BOC (121 mg, 0,555 mmol) y base de Hunig (108 mg, 0,833 mmol) en diclorometano (5,5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución de bicarbonato acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El producto crudo (352 mg de sólido de color amarillo claro) se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (4 g, ciciohexano / acetato de etilo 50- 40%) para proporcionar el compuesto del título. 190 mg (rendimiento del 81%). TLC (ciclohexano / acetato de etilo 3:1) R, = 0.30; LCMS RtH4 = 1,11 minutos. (93% de pureza, ESI + 424, 426); 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): 9,97 (s, 1H, NH), 7.77 a 7.75 (m, 2H), 6,40 (t, 1H, CHF2), 4.51 (H. s, 2H, AB), 4,21 (d, 1H, AB), 3,88 (d, 1H, AB), 1,41 (s, 9H).
I) Ester tere- butílico del ácido ((R)- 5- {6- [(5- ciano- 3- metil-piridina- 2- carbonil)- amino]- 3- fluoro- piridin- 2- ¡I}- 5-2difluorometil- 4,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- carbánnico Una mezcla de éster tere- butílico del ácido [(R) - 5 - (6-bromo- 3- fluoro- piridin- 2- il)- 5- difluorometil- 5,6- dihidro- 2H- [1,4] oxazin- 3- il]- carbámico (90 mg, 0,212 mmol), amida del ácido 4-ciano- 3- metil- piridina- 2- carboxílico (41 mg, 0,255 mmol), FOSFATO DE XANTENO (11,05 mg, 0,019 mmol) y carbonato de cesio (97 mg, 0,297 mmol) en dioxano (3 mi) se degasificó con argón durante 5 minutos. Se agregó Pd2(dba)3 (5,83 mg, 6,36 pmol) y el vial sellado se calentó a 60 ° C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y TBME. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con TBME. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (12 g columna redisep, ciclohexano / acetato de etilo 5-40%) para proporcionar el compuesto del título. 76 mg (rendimiento del 71%).
TLC (ciclohexano / acetato de etilo 3:1) Rf = 0,15; LCMS RtH4 = 1,16 minutos. (100% de pureza, ESI +505). m) [6 - ((R)- 5- amino- 3- difluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4] oxazin- 3- il )- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 5- ciano-3- metil- piridina- 2- carboxílico Una solución de éster tere- butílico del ácido ((R)- 5- {6- [(5-ciano- 3- metil- piridina- 2- carbonil)- amino]- 3- fluoro- piridin- 2- ¡I}-5- difluorometil- 4,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il) - carbámico (75 mg, 0,149 mmol) y TFA (115 µ?, 1,48 mmol) en diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se vertió en una mezcla 2M hielo/amoniaco. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. Sólido 62 mg (rendimiento cuantitativo). TLC (diclorometano / metanol 95 / 5 + 0,5% amoniaco) Rf = 0,21; LCMS RtH4 = 0,75 minutos. (ESI + 405); H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): 10,75 (H. s, 1H, NH), 9.02 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 6,36 (t, 1H, CHF2), 6.06 (H. s, 2H, NH2), 4,27 (d, 1H, AB), 4,04- 3,86 (m, 3H, AB), 2,61 (s, 3H).
EJEMPLO 39: [6 - ((S)- 5- amino- 3- difluorometil- 3 ,6- dihidro-2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 5-ciano- 3- metil- piridina- 2- carboxílico Ejemplo 39 (enantiómero del Ejemplo 38) se preparó en analogia al Ejemplo 38 con el intermedio [(S) - 1 - (6- bromo- 3-fluoro- 4- trietilsililanil- piridin- 2- ¡I)- 2,2- difluoro- 1- hidroximetil-etil]- amida del ácido (S)- 2- Metil- propano- 2- sulfínico del paso e). LC S RtH4 = 0,75 minutos. (ESI + 405); 1H- RMN (400 MHz, DMSO-de): 10,75 (H. S, 1H, NH), 9.02 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 6,36 (t, 1H, CHF2), 6.06 (H. s, 2H, NH2), 4,27 (d, 1H, AB), 4,04- 3,86 (m, 3H, AB), 2,61 (s, 3H).
EJEMPLO 40: [6 - ((R)- 5- amino- 3- difluorometil- 3,6- difoodro-2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 3-Cloro- 5- ciano- piridina- 2- carboxílico El Ejemplo 40 se preparó en analogía al Ejemplo 38 utilizando Amida- 2 m en el paso m). LCMS RtHi2 = 0,66 minutos. (ESI + 424); 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 11.22 (H. s, 1H, NH), 9.11 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,79 (dd, 1H), 6,31 (t, 1H), 6.04 (H. s, 2H, NH2), 4,29 (d, 1H, AB), 3,96 (dd, 2H), 3,87 (d, 1H, AB).
Ejemplos 41 a 48: Los compuestos en la tabla 11 se prepararon mediante procedimientos similares como se describe para el Ejemplo 11 o el Ejemplo 24 y utilizando ácidos 5, 6, 7, 8, y 9 para los Ejemplos 42, 43, 45, 47, y 48 respectivamente.
Tabla 11 Preparación de los Intermedios Los elementos principales ácidos sustituidos están disponibles en el mercado o pueden ser preparados como se describe en la literatura, por ejemplo, DE19725802A1 , Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10 (4), 679- 687, o en forma análoga, o pueden ser preparado como se describe a continuación o en una forma análoga. Ácido 1 : Ácido 5- ciano- 3- metil- piridina- 2- carboxílico a) Ester tere- butílico del ácido 5- Bromo- 3- metil- piridina- 2-carboxílico A una solución de ácido 5- bromo- 3- metil- piridina- 2-carboxílico (10,20 g, 47,2 mmol) y di- tere- butildicarbonato (20,61 g, 94 mmol) en 100 mi de THF se añadieron DMAP (0,577 g). La evolución del C02 comenzó inmediatamente y la mezcla se agitó durante 2 a temperatura ambiente. Se agregaron TB E y NaHC03 acuoso saturado. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, y se secó con MgS04.H20. Cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 1- 7%), proporcionó el compuesto del título como un líquido de color amarillo.
HPLC: RTH3 = 3,018 minutos; ESIMS [M + H] + = 272, 274 (1 Br); 1H- RMN (360 MHz, CDCI3): 58.59 s, 1H), 7,77 (s, 1H), 2,52 (s , 3H), 1,65 (s, 9H). b) Ester tere- butílico del ácido 5- Bromo- 3- metil- piridina- 2-carboxílico Una mezcla de éster tere- butílico del ácido 5- bromo- 3- metil-piridina- 2- carboxílico (6,0 g, 22,05 mmol), Zn (CN)2 (1,813 g, 15,43 mmol) Zn en polvo (0,144 g, 2,205 mmol) y Pd2 (dba) 3.CHCI3 (0,571 g, 0,551 mmol) se suspendieron en 10 mi de DMF bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó tBu3P (0.321 mi, 1.323 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 a 600 C. Después de ser enfriada la mezcla se diluyó con TBME, se filtró sobre celite y se lavó tres veces con salmuera. El producto crudo se purificó mediante columna de cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo 5- 15%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco. TLC (hexano / AcOEt 3:1): Rf = 0,31; HPLC: RtH3 = 2,431 min; ESIMS [M + Na] + = 241; 1H-RMN (360 MHz, CDCI3): d 8,78 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,67 (s, 9H), FT- IR: 2231 ern" 1 (CN). c) Ácido 5- ciano- 3- metil- piridina- 2- carboxílico A una solución de éster tere- butílico del ácido 5- ciano- 3-metil- piridina- 2- carboxílico (8,50 g, 38,9 mmol) en 1,3- dimetoxibenceno (51 mi, 389 mmol) se agregó TFA (85 mi) y se agitó durante 6,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno y se evaporó. El residuo se llevó a tolueno y se evaporó (dos veces). El producto se cristalizó en TBME/ hexanos para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco. HPLC: RtHi = 2,314 min; ESIMS [M + Na] + = 163; 1H- RMN (360 MHz, CDCI3): d 8,77 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 2,87 (s, 3H). Ácido 2: Ácido 5- Cloro- 4 ,6- dideutero- 3- trideuteromietil-piridina- 2- carboxílico Una suspensión de 500 mg (2,91 mmol) de ácido 5- cloro- 3-metil- piridina- 2- carboxílico (CAS N °: 886365- 46- 4) en 9 mi de D20 (99,96% D) se trató con 1 mi de una solución de NaOD al 40% en D20. La solución homogénea se calentó en un vaso de teflón de 100 mi con un aparato de microondas Syntos 3.000. La mezcla se calentó a 1600 C durante 5 h y se enfrió. Análisis 1H- RMN y MS del producto mostró que la deuteración había progresado a un alto grado. Sólo pequeñas cantidades de derivados tetradeutero estaban presentes. La mezcla de reacción se acidificó a pH 3 con HCI 2N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con MgS0 .H20 y se evaporó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco, suficientemente puro para transformaciones adicionales.
HPLC: Rtm = 2,820 minutos; ESIMS [M + H] + = 177 (5D), 1H-RMN (360 MHz, D20): d impurezas no deuteradas. Ácido- 3: Ácido 3- arrimo- 5- (2,2,2- trifluoro- etoxi)- pirazina- 2- carboxílico a) Ester metílico del ácido 3- amino- 5- (2,2,2- trifluoro- etoxi)-pirazina- 2- carboxílico Una mezcla de 2,2,2- trifluoretanol (6,9 mi, 96 mmol) y carbonato de cesio (1,56 g, 4,8 mmol) se agitó durante 20 min, se agregó éster metilo del ácido 3- amino- 5- cloro- pirazina- 2-carboxílico ( 600 mg, 3,2 mmol, GB 1248146) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 42 h. Para completar la reacción la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h más. Se agregó NH4CI acuoso saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc, Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron con Na2S04 y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano / acetato de etilo 3:7) para proporcionar a el compuesto del título como un sólido incoloro.
HPLC: RtH4 = 0,83 min; ESIMS [M + H] + = 252,2; 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 7,66 (s, 1H), 7,60 (br s, 2H), 5,03 (q, 2H ), 3,81 (S, 3H). b) Ácido 3- amino- 5- (2,2,2- trifluoro- etoxi)- pirazina- 2-carboxílico A una solución de éster metílico del ácido 3- amino- 5- (2,2,2-trifluoro- etoxi)- pirazina- 2- carboxílico (400 mg, 1,59 mmol) en 20 mi de THF se agregó 2,5 mi (2,5 mmol) de 1N hidróxido de sodio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se agregaron HCI 1N (2,39 mi, 2,39 mmol) después de agitar durante 5 minutos se agregó tolueno y los solventes se evaporaron para proporcionar el compuesto del título junto con cloruro de sodio como un sólido de color blancuzco. La mezcla se utilizó para acoplar reacciones sin purificación adicional.
HPLC: RtH4 = 0,71 min; ESIMS [ + H] + = 238,2; 1H RMN (400 Hz, DMSO- de): d 7,46 (s, 1H), 4,97 (q, 2H). Ácido- 4: Ácido 3- amino- 5- ciano- piridina- 2- carboxílico a) Ester tere- butílico del ácido 5- Bromo- 3- nitro- piridina- 2-carboxílico A una solución helada de ácido 5- bromo- 3- nitro- piridina- 2-carboxílico (4,84 g, 19,59 mmol, CAS 954240- 89- 2) en THF (59 mi) se agregó DMAP (239 mg, 1,96 mmol) y Boc20 (5,56 g, 25,5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 0 C durante 3 h. Después de enfriar a 0 0 C se agregó bicarbonato de sodio acuoso parcialmente saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y NaCI acuoso parcialmente saturado, se secaron con Na2S04 y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano / acetato de etilo 3:2) para proporcionar el compuesto del título como sólido color beige pálido. HPLC: RtHs = 1,17 min; ESIMS [M + H] + = 304,1; 1H- RMN (600 MHz, DMSO- d6): d 9.11 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 1,53 (s, 9H) . b) Ester tere- butílico del ácido 5- ciano- 3- nitro- piridina- 2-carboxílico A una solución de éster tere- butílico del ácido 5- bromo- 3- nitro- piridina- 2- carboxílico (888 mg, 2,93 mmol) en DMF (8,8 mi) se agregó cianuro de zinc (206 mg, 1,76 mmol) y polvo de zinc ( 2 mg, 0.03 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno (3 veces) se agregó b i s ( t r i - tere- butilfosfina)paladio(O) (150 mg, 0.293 mmol) y la mezcla se calentó a 80 ° C durante 4 h. Después de enfriar a 0 0 C se agregó agua y la mezcla extrajo con EtOAc, Las capas orgánicas combinadas se lavaron-con NaCI acuoso parcialmente saturado, se secaron con Na2S04 y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano/acetato de etilo 1:4) para proporcionar el compuesto del título como sólido beige.
HPLC: RtH5 = 1,04 min; ESIMS [M + H] ÷ = 248,0; 1H- RMN (600 MHz, DMSO- d6): d 9,39 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 1,55 (s, 9H) . c) Éster tere- butílico del ácido 3- amino- 5- ciano- piridina- 2-carboxílico A Una mezcla de éster tere- butílico del ácido 5- ciano- 3-nitro- piridina- 2- carboxílico (130 mg, 0,522 mmol) en agua (3 mi) se agregó ácido acético (0,149 mi, 2,61 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, se agregó ditionito de sodio (454 mg, 2,61 mmol) y la agitación continuó durante 23 h. Se agregó ditionito de sodio adicional (182 mg, 1,043 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 48 h más. La mezcla se extrajo con DCM, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y NaCI acuoso saturado, se secaron con Na2S04 y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. El producto se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
HPLC: RtH4 = 0,86 min; ESIMS [M + H] + = 220,2; 1H- RMN (400 MHz, DMSO- de): d 8.15 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 6.95 (H. s, 2H), 1,55 (s, 9H). d) Ácido 3- amino- 5- ciano- piridina- 2- carboxílico A Una mezcla de éster tere- butílico del ácido 3- amino- 5-ciano- piridina- 2- carboxílico (60 mg, 0,274 mmol) y 1,3-dimetoxibenceno (0,358 mi, 2,74 mmol) se agregó por goteo dentro de 10 min TFA (0,59 mi, 7,66 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 6 h. Se agregó tolueno y los solventes se evaporaron para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. El producto se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. HPLC: RtH4 = 0,38 min; ESIMS [M + H]+ = 164,1; 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 13.05 (H. s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7.08 (br. s, 2H). Ácido- 5: Ácido 3 - (di- tere- butoxicarbonil- amino)- 5- (3- fluoro-propoxi)- pirazina- 2- carboxílico a) Éster 3- fluoro- propilo del ácido 3 - (di- tere- butoxicarbonil-amino)- 5- (3- fluoro- propoxi)- pirazina- 2- carboxílico Una mezcla 1:1 aproximadamente de éster metílico del ácido 3- (di- tere- butoxicarbonil- amino)- 5- (3- fluoro- propoxi)- pirazina- 2-carboxílico y éster 3- fluoro- propilo del ácido 3 - (di- terc-butoxicarbonil- amino)- 5 - (3- fluoro- propoxi)- pirazina- 2-carboxílico se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito para el ácido- 3 paso a).
A una solución helada de esta mezcla (245 mg, 0,89 mmol), DIPEA (1,31 mi, 7,48 mmol) y DMAP (13 mg, 0,11 mmol) en DCM (10 mi) se agregó una solución de Boc20 (1,05 g, 4,81 mmol) en DCM (10 mi) y la mezcla se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. Después de la adición de agua la mezcla se extrajó (tres veces) con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCI 0,5 N acuoso saturado, cloruro de sodio, se secaron con Na2S04 y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano + 5% NEt3 a ciclohexano + 0,5% NEt3 / EtOAc + 0,5% NEF33:7) para proporcionar el compuesto del título junto con éster metílico del ácido 3 - (di- terc-butoxicarbonil- amino) - 5 - (3- fluoro- propoxi)- pirazina- 2-carboxílico como un aceite viscoso de color amarillo. Esta mezcla se utilizó para el siguiente paso. HPLC: RtH4 = 1,19 min; ESIMS [M + H] + = 476,3; (Me- Éster: HPLC: RtH4 = 1,15 min; ESIMS [M + H] + = 430,3). b) Ácido 3 - (Di- tere- butoxicarbonil- amino) - 5 - (3- fluoro-propoxi)- pirazina- 2- carboxílico A una solución de éster 3- fluoro- propilo del ácido 3 - (di- terc-butoxicarbonil- amino)- 5- (3- fluoro- propoxi)- pirazina- 2-carboxílico y éster metílico del ácido 3- (di- tere- butoxicarbonil-amino)- 5- (3- fluoro- propoxi)- pirazina- 2- carboxílico (395 mg, 0,92 mmol) en THF (10 mi) se agregó 0,5 N LiOH (2,02 mi, 1,01 mmol) y la mezcla se agitó durante 5,5 h. A la mezcla de reacción se agregó HCI 1N (0,92 mi, 0,92 mmol) después de agitar durante 5 min se agregó tolueno y los solventes se evaporaron para proporcionar el compuesto del título junto con cloruro de litio como un sólido de color amarillo claro. La mezcla se utilizó para acoplar reacciones sin purificación adicional.
HPLC: tH4 = 0,98 min; ESIMS [M- Boc + H] + = 316,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 8,26 (s, 1 H), 4,67 (t, 1H), 4,55 (t , 1 H), 4.41 (t, 2 H), 2,22 a 2,07 (m, 2 H), 1,32 (s, 18 H). Ácido- 6: Ácido 3- amino- 5- (2- metoxi- eti I )- 5H- pirro!o[2,3-b]pirazina- 2- carboxílico a) Éster metílico del ácido 3- amino- 6- bromo- 5- (2- metoxi-etilamino)- pirazina- 2- carboxílico A una mezcla de éster metílico del ácido 3- amino- 5 ,6-dicloro- pirazina- 2- carboxílico [CAS 1458- 180] y éster metílico del ácido 3- amino- 6- bromo- 5- cloro- pirazina- 2- carboxílico [ CAS 14340- 25- 1] (799 mg, 3 mmol) en DMF se agregó 2- metoxi-etilamina (0,31 mi, 3,6 mmol) y NEt3 (2,09 mi, 15 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (150 mi) y se extrajo con tolueno (2x150 mi). Las capas orgánicas se lavaron con cloruro de sodio acuoso parcialmente saturado, se combinaron, se secaron con Na2S04 y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 100:0 a 0:100%) para proporcionar el compuesto del título junto con éster metílico del ácido 3- amino- 6- cloro- 5- (2- metoxi- etilamino)- pirazina- 2-carboxílico (1:1 aproximadamente) como un sólido incoloro. Esta mezcla se utilizó para el siguiente paso.
HPLC: RtH4 = 0,77 min; ESIMS [M + H] + = 305,1; (Cl- pirazina: HPLC: RtH4 = 0,73 minutos; ESIMS [M + H] + = 261,1). b) Ester metílico del ácido 3- amino- 5- (2- metoxi- etilamino)- 6-trimetilsilaniletinil- pirazina- 2- carboxílico A una solución de etinil- trimetil- silano (1,05 g, 10,7 mmol), bis (trifenilfosfina) paladio(ll)cloruro(150 mg, 0,214 mmol), cobre (I) yoduro (41 mg, 0,214 mmol) y NEt3 (2,09 mi, 14,98 mmol) en THF (17 mi) se agregó bajo una atmósfera de argón una mezcla (1:1 aproximadamente) de éster metílico del ácido 3- amino- 6- bromo- 5-(2- metoxi- etilamino)- pirazina- 2- carboxílico y éster metílico del ácido 3- amino- 6- cloro- 5- (2- metoxi - etilamino)- pirazina- 2-carboxílico (651 mg, 2,14 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 17 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Hy- Fio y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano a ciciohexano/acetato de etilo 60:40) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color marrón.
HPLC: RtH4 = 1,12 min; ESIMS [M + H]+ = 323,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 7.46 (br, 2 H), 6,65 (t, 1H), 3,73 (s, 3 H), 3,59 -3,45 (m, 4 H), 3,28 (s, 3H), 0,25 (s, 9 H). c) Ácido 3- amino- 5- (2- metoxi- etil)- 5H- pirrólo [2,3- b] pirazina- 2- carboxílico A una solución de éster metílico del ácido 3- amino- 5- (2-metoxi- etilamino)- 6- trimetilsilaniletinil- pirazina- 2- carboxílico (487 mg, 1,51 mmol) en THF (7,6 mi) se agregó una suspensión de KOtBu ( 356 mg, 3.17 mmol) en THF (7.6 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A 0 ° C se agregó NH4CI sólido (848 mg) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de la adición de una solución de NH4CI parcialmente saturada (15 mi) la mezcla se extrajo con EtOAc (2x 15 mi), se ajustó el pH de la fase acuosa a 4 mediante la adición de HCI 1N. La fase acuosa se extrajo con DCM/EtOH 9:1 (2x100 mi), las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y se evaporaron. El residuo se filtró a través de un tapón de gel de sílice (DCM/EtOH 90:10) para proporcionar el compuesto del título como un polvo de color marrón. Este material se utilizó para acoplar reacciones sin purificación adicional.
HPLC: RtH4 = 0,53 min; ESIMS [M + H] + = 237,1; 1H NMR (600 MHz, DMSO- d6): d 12.59 (br s, 1 H), 7,55 (d, 1H), 7,26 (s br , 2 H), 6.46 (d, 1H), 4,21 (t, 2 H), 3,66 (t, 2 H), 3.22 (s, 3H). Ácido- 7: Ácido 3- amino- 5- (2,2- difluoretil)- 5H- pirrolo[2,3- b] pirazina- 2- carboxílico Éster metílico del ácido 3- amino- 5- (2,2- difluoro- etilamino)-6- trimetilsilaniletinil- pirazina- 2- carboxílico fue preparado mediante procedimientos similares para el ácido- 6 (pasos a y b) aplicando 80 °C en el paso a) en lugar de la temperatura ambiente, a) Éster metílico del ácido 3- amino- 5- (2,2- difluoro- etil) ¦ 6 H-pirrólo [2,3- b] pirazina- 2- carboxílico A una solución de éster metílico del ácido 3- amino- 5- (2,2-difluoro- etilamino)- 6- trimetilsilaniletinil- pirazina- 2- carboxílico (624 mg, 1,9 mmol) en DMF (19 mi) se agregó cobre (I) yoduro (181 mg, 0.95 mmol) y la mezcla se calentó a 120 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Hy- Fio, el residuo se lavó con tolueno. Las fases orgánicas combinadas se extrajeron con agua, se secaron con Na2S0 y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano a ciciohexano/acetato de etilo 40:60) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo.
HPLC: RtH4 = 0,67 min; ESIMS [ + H] + = 257,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): d 7,64 - 7,51 (m, 1 H), 7.27 (br s, 2 H), 6.56 ( m, 1 H), 6.43 (t, 1H), 4,62 - 4,46 (m, 2 H), 3.86 (s, 3H). b) Ácido 3- amino- 5- (2,2- difluor- etil )- 5H- pirroio [2,3- b] pirazina- 2- carboxílico A una solución de éster metílico del ácido 3- amino- 5- (2,2-difluoro- etil)- 6 H- pirrólo [2,3- b] pirazina- 2- carboxílico (192 mg, 0,749 mmol) en THF (3,8 mi) se agregó una solución de LiOH 1 M (0.824 mi, 0.824 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. A 0 °C se agregó HCI 1 M (0.749 mi) y la mezcla se diluyó con tolueno (7.5 mi). Los solventes se evaporaron para proporcionar el compuesto del título junto con LiCI como un polvo de color marrón. Este material fue utilizado para acoplar reacciones sin purificación adicional.
HPLC: RtH4 = 0,57 min; ESIMS [M + H] + = 243,1; 1H NMR (600 MHz, DMSO- d6): d 12.71 (br s, 1 H), 7,56 (d, 1H), 7,35 (s br, 2 H), 6,55 (d, 1H), 6,41 (t, 1H), 4,61 - 4,43 (m, 2 H).
Acido- 8: Ácido 6- cloro- 1- 12.2- difluoro- etili- 1H- 1 3.2-blpiridina- 5- carboxílico a) éster etilo del ácido 6- cloro- 1- (2,2- difluoro- e t ó S ) - 1H-pirrolo[3,2- b]piridina- 5- carboxílico A una solución de éster etilo del ácido 6- cloro- 1H- pirrolo[3,2-b] - 5- carboxílico (210 mg, 0.935 mmol) en DMF (10 mL) se agregó carbonato de cesio (457mg, 1.402 mmol), después de 15 minutos se agitó a temperatura ambiente se añadió 1,1- difluoro- 2- yodoetano (538 mg, 2.8 mmol) y se continuó agitando durante la noche. Se añadió yoduro de tetrabutilamonio (34.5 mg, 0.093 mmol) y se continuó agitando durante otras 48 horas. A la mezcla de reacción se añadió NH4CI acuoso saturado y la mezcla se extrajo con MTBE (2x). Las capas orgánicas se lavaron con NaCI acuoso medio saturado, se secaron con Na2S04 y se evaporaron. El residuo se purifico mediante cromatografía sobre gel de sílice (ciciohexano a ciclonexano/EtOAc 20:80) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo.
HPLC: RtH4= 0.88 min; ESIMS [M + H]+ = 289.4 / 291.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): d 8.34 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.40 (t, 1 H), 4.78 (td, 2 H), 4.35 (q, 2 H), 1.31 (t, 3 H). b) Ácido 6- cloro- 1- (2,2- difluoro- etil)- 1H- pirrolo[3,2-bjpiridina- 5- carboxílico A una solución éster etilo del ácido 6- cloro- 1- (2,2- difluoro-etil)- 1H- pirrolo[3,2- b]piridina- 5- carboxílico (150 mg, 0.520 mmol) en THF ) (10 mi) se añadió hidróxido de sodio acuoso 1N acuoso (0.624 mi, 0.624 mmol) y la mezcla se agitó a 65 °C durante 4.5 horas. Los solventes se evaporaron, el residuo se disolvió en agua, se acidificó con HCI acuoso 2N y la mezcla se extrajo con EtOAc.
Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y se evaporaron para proporcionar el compuesto del titulo como sólido color naranja claro.
HPLC: RtH4= 0.50 min; ESIMS [M+H]+ = 261.0 / 263.1; H NMR (400 MHz, DMSO- d6): d 13.36 (s, 1H), 8.31 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.39 (t, 1 H), 4.87 - 4.67 (m, 2 H).
Acido- 9: Ácido 6- cloro- 1- (2- metoxi- etil)- 1H- pirroSo[3,2-bjpiridina- S- carboxilico Se preparó ácido 6- cloro- 1- (2- metoxi- etil)- 1H- pirrolo[3,2-b]piridina- 5- carboxilico mediante procedimientos similares como para Ácido- 9 [pasos a) y b)] utilizando 1- bromo- 2- metoxi- etano en el paso a) en cambió de 1,1- difluro- 2.difluoro- 2- yodo- etano sin adición de yoduro de tetrabutilamonio y agitando solamente una vez durante la noche.
HPLC: RtH4= 0.47 min; ESIMS [M + H]+ = 255.1 / 257.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): d 13.26 (br. s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 4.38 (t, 2 H), 3.62 (t, 2 H), 3.17 (s, 3 H).
Amida 1: Amida del ácido 5- ciano- 3- metil- piridima- 2-carboxílico A una suspensión de color blanco del ácido 5- ciano- 3- metil-piridina- 2- carboxilico (84 mg, 0.518 mmol) en DCM (1.5 mi) se agregó cloruro de oxalilo (0.068 mi, 99 mg, 0.777 mmol) y una cantidad catalítica de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se agregó por goteo a una solución de NH4OH acuoso al 25% (0.300 mi) a 00 C. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, se agregaron H20 y TBME, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con TBME. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para proporcionar un polvo de color blanco que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. RTH4 = 0,47 min; ESIMS: 162 [(M + H) ?: 1H MN (400 MHz, DMSO- d6): d 8.68 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,80 (br s, 1H) , 5,57 (br s, 1H), 2,80 (s, 3H).
Amida 2: Amida del ácido 3- cloro- 5- ciano- piridina- 2-carboxílico se preparó a partir del ácido 3- cloro- 5- ciano- piridina-2- carboxílico (CAS 1200497- 81- 9) en analogía al procedimiento descrito para la Amida 1.
RtH4 = 0.45 min; H RMN (400 MHZ, DMSO- d6): d 9,01 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7,94 (br s, 1H).
Amida 3: Amida del ácido 3- Cloro- 5- difluorometoxi- piridina- 2-carboxílico se preparó a partir del ácido 3- cloro- 5- difluorometoxi-piridina- 2- carboxílico (CAS 1262860- 72- 9) en analogía con el procedimiento anterior. RtH4 = 0,62 min; ESIMS: 223 [(M + H) *]; 1H RMN (400 MHz, DMSO- de): d 8,49 (d, 1H), 8,08- 7,97 (m, 2H), 7,73 (br s, 1H), 7,45 (t, 1H).
Hidroxiéster 1 : éster etílico del ácido 3- fluoro- 2- fluorometñl- 2- hidroxi- propiónico a) 3- fluoro- 2- fluorometil- 2- trimetilsilaniloxi- propionitrilo A 1,3- difluoro- propano- 2- ona (8,5 g, 90 mmol) se agregó por goteó durante 30 min TMS- cianuro (8,97 g, 90 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Rendimiento = 17,4 g (100%). 1H- RMN (400 MHz, CDCI3) d 4,55 (d, 2H), 4,44 (d, 2H), 0,28 (s, 9H). 1SF- RMN (376 MHz, CDCI3) d - 226 (t). b) Ácido 3- fluoro- 2- fluorometil- 2- hidroxi- propiónico 3- fluoro- 2- fluorometil- 2- trimetilsilaniloxi- propionitrilo (17,4 g, 90 mmol) se trató con HCI al 37% (300 mi) y se calentó a reflujo suave durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El sólido así obtenido se disolvió nuevamente en 300 mi de etanol y se concentró al vacío y se secó en alto vacío.
El sólido así obtenido (17 g) contiene una cantidad significante de cloruro de amonio y se utilizó sin purificación adicional. 1H- RMN (400 MHz, DMSO- d6) d 7,0- 7,3 (m, 4H), 5,6 - 6,5 (s, 1H), 4,43 - 4,58 (m, 4 H). 13C- NMR (150 MHz, DMSO- d6) d 171 (t), 85 (d), 83 (d), 75 (t). c) Ester etílico del ácido 3- fluoro- 2- fluorometil- 2- hidroxi-propiónico Se disolvió ácido 3- fluoro- 2- fluorometil- 2- hidroxi- propiónico crudo (17 g) en etanol (400 mi) y se agregó H2S04 (98%, 30 g). La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La solución se trató cuidadosamente con 30 g de Na2C03 sólido y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregaron 400 mi de DCM y la mezcla se filtró. La solución se concentró (50 ° C, 150 mbar) y se purificó adicionalmente por destilación (820 C, 20 mbar) para proporcionar un líquido incoloro.
Rendimiento = 9,8 g (97%). 1H- RMN (400 Hz, DMSO- d6) d 4,43- 4,65 (m, 4 H), 4.30 (q, 2 H), 3,63- 3,88 (s, 1H), 1,30 (t, 3 H).

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I), ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la cual cualquiera, entre X es CR., ó N; X3 es CR3 ó N; X4 es CR4 ó N; X5 es CR5 ó N; en donde al menos uno de X^ X3, X4 y X5 es N y no más de 2 entre X f X3, X4 y X5 son N; ó X! es CR, ó N; X3 es CR3, N ó S; X4 es un enlace; X5 es CR5l N ó S; en donde al menos uno de X,, X3 y X5 es N ó S, no más de 2 entre Xf, X3 y X5 son N y no más de 1 entre X3 y X5 son S; es hidrógeno, ciano, halógeno, (C^ 8)alquilo, halógeno- (C-|.8)alquilo, (C^ 8)alcoxilo, halógeno- (C^ 8)alcoxilo, (Ci. 8)alquiltio, halógeno- (d- 8)alquiltio, (d- 8)alcoxi- (d- 8)alquilo, (d-8)alcoxi- (C-i.8)alcoxilo, (d- 8)alcoxi- (d- 3)alquiltio, (d- 8)alquiltio-(d- 8)alquilo, (Ci. 8)alquiltio- (Ci. 8)alcoxilo, (d- 8)alquiltio- (Ci. 8)alquiltio, (C2- 8)alquenilo, ó (C2.8)alquinilo; R2 es un grupo Gi arilo, heteroarilo ó heterocíclico no aromático, tal grupo G! es opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo, que consta de ciano, amino, amino- (Ci. 8)alquilo, N- (Ci. 4)alquil-amino- (C,. 8)alquilo, N,N- di(d. 4)alquil- amino- (Ci. 8)alquilo, aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halógeno, (d- 8)alquilo, halógeno-(d- 8)alquilo, hidroxilo, oxo, (d- 8)alcoxilo, halógeno- (d- 8)alcoxilo, (Ci.8)alquiltio, halógeno- (d- 8)alquiltio, (d- e)alcox¡- (d- 8)alquilo, (C3- 8)cicloalquil- (d- 8)alcoxilo, (d- 8)alcox¡- (d- 8)alcoxilo, (d-8)alcoxi- (d- 8)alquiltio, (d- a)alquiltio- (d- 8)alquilo, (d. e)alquiltio-(d. 8)alcoxilo, (d. 8)alquiltio- (d. 8)alquiltio, (C2- 8)alquenilo, (C2- 8)alquinilo, (C2- 8)alquenoxilo, (C2- 8)alqu¡noxilo y un grupo G2 (C3- 8)cicloalquilo, arilo, heteroarilo ó heterocíclico no aromático, tal grupo G2 es opcionalmente sustituido por 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo, que consta de ciano, aminocarbonilo, halógeno, (d. 8)alquilo, halógeno- (d-8)alquilo, hidroxilo, (d- 8)alcoxilo, halógeno- (d. 8)alcoxilo, (d-8)alquiltio, halógeno- (Ci.8)alquiltio, (d- 8)alcoxi- (d- 8)alquilo, (d-s)alcoxi- (d- 8)alcoxilo, (d.8)alcoxi- (d. 8)alquiltio, (d- 8)alquiltio-(d- 8)alquilo, (d- 8)alquiltio- (d- 8)alcoxilo, (d- 8)alquiltio- (d. 8)alquiltio, (C2.8)alquenilo y (C2.8)alquinilo; R3 es hidrógeno, ciano, halógeno, (C,. 8)alquilo, halógeno- (d- 8)alquilo, (d- 8)alcoxilo; halógeno- (d- 8)alcoxilo, (d-8)alq u i Itio , halógeno- (Ci.8)alquiltio, (d- 8)alcoxi- (d- 8)alquilo, (d-8)alcoxi- (Ci.8)alcoxilo, (Ci.8)alcoxi- (Ci.8)alquiltio, (Ci. 8)alquiltio-(Ci. 8)alquilo, (CL 8)alquiltio- (d. 8)alcoxilo, (d- 8)alq uiltio- (d-8)alquiltio, (C2- 8)alquenilo, ó (C2- B)alquinilo; R4 es hidrógeno, ciano, halógeno, (d- 8)alquilo, halógeno- (d- 8)alquilo, (d- 8)alcoxilo, halógeno- (d- 8)alcoxilo, (d-8)alquiltio, halógeno- (Ci.8)alquiltio, (d- 8)alcox¡- (d- 8)alquilo, (d-8)alcoxi- (d- 8)alcoxilo, (d- 8)alcoxi- (d.8)alquiltio, (d. 8)alquiltio-(d- 8)alquilo, (d- 8)alquiltio- (d- e)alcoxilo, (d- 8)alquiltio- (C,. 8)alquiltio, (C2.8)alquenilo, ó (C2- 8)alquinilo; R5 es hidrógeno, ciano, halógeno, (d- 8)alquilo, halógeno- (d- 8)alquilo, (d- 8)alcoxilo, halógeno- (d- 8)alcoxilo, (Ci. 8)alquiltio, halógeno- (d.8)alquiltio, (d- 8)alcoxi- (d- 8)alquilo, (d-8)alcoxi- (d.8)alcoxilo, (d- 8)alcoxi- (Ci. 8)alquiltio, (d.8)alquiltio-(d. 8)alquilo, (Ci. 8)alq uiltio- (d. 8)alcoxilo, (Ci. 8)alquiltio- (d. 8)alquiltio, (C2- 8)alquenilo, ó (C2.8)alquinilo; ó R4 y R5, tomados juntos, son - C(H) = C(H)- C(H)=C(H)- ó un grupo (d. 8)alquileno, en cuyo grupo (d. 8)alquileno 1 6 2 -miembros cíclicos de CH2- son opcionalmente reemplazados por miembros heterocíclicos independientemente seleccionados a partir del grupo, que consta de - N(H)- , - N[(d. e)alquil]- , - O- , - S- , -S( = 0)- ó - S(=0)2- ; R6 es (d- 8)alquilo, halógeno- (d_ 8)alquilo, hidroxi- (d-8)alquilo, (d- 8)alcoxi- (C,. 8)alquilo, mercapto- (d- 8)alquilo, (C,. 8)alquiltio- (d- 8)alquilo, amino- (d- aniquilo, N- (d- 4)alquil- amino-(d- 8)alquilo, N,N- di(d- 4)alquil- amino- (d- 8)alquilo, (C2- 8)alquenilo, ó (C2- 8)alquinilo; ó R5 y R6, tomados juntos, son un grupo 4)alquileno, en cuyo grupo (d- 4)alquileno 1 miembro cíclico - CH2- es opcionalmente reemplazado por un miembro heterocíclico independientemente seleccionado a partir del grupo, que consta de -N(H)- , - N[(C1- 4)alquilo]- , - O- , - S- , - S(=0)- ó - S(=0)2- ; es - C(R7)(R8)- , ó - C(R7)(Re)- C(R9)(R10)- ¡ E2 es - C(R )(R12)- , ó - C(R )(R12)- C(R13)(R14)- ; cualquiera, entre cada uno de R7 y R8 es independientemente seleccionado a partir del grupo, que consta de hidrógeno, ciano, halógeno, (d-s)alquilo, halógeno- (d- 8)alquilo, (d- 8)alcox¡- (CL 8)alquil y (d-a)alquiltio- (C^ 8)alquilo; ó R7 y R8, tomados juntos, son oxo ó - CH2- CH2- ; cualquiera, entre cada uno de Rg y Río es independientemente seleccionado a partir del grupo, que consta de hidrógeno, ciano, halógeno, (d- 8)alquilo, halógeno- (d- 8)alquilo, (d. 8)alcoxi- (d-8)alquilo y (d.8)alq u iltio- (d_ 8)alquilo; ó Rg y R-io, tomados juntos, son oxo ó - CH2- CH2- ; cualquiera, entre cada uno de R,, y R12 es independientemente seleccionado a partir del grupo, que consta de hidrógeno, ciano, halógeno, (d- 8)alquilo, halógeno- (d- 8)alquilo, (d- a)alcoxi- (d-8)alquilo y (C,.8)alquiltio- (C,.8)alquilo; ó R11 y R12, tomados juntos, son oxo ó - CR 5R16- CR17R18- en donde Ri5, i6, R17 y Ríe son independientemente seleccionados a partir de hidrógeno y fluoro; y cualquiera, entre cada uno de R 3 y R14 es independientemente seleccionado a partir del grupo, que consta de hidrógeno, ciano, halógeno, (d- 8)alquilo, halógeno- (d- e)alquilo, (d- 8)alcoxi- (d-8)alquilo y (C,.8)alquiltio- (C,.8)alquilo; ó R13 y R14, tomados juntos, son oxo ó - CH2- CH2- .
2. Un compuesto según la Reivindicación 1, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde es hidrógeno.
3. Un compuesto según la Reivindicación 1, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros en cuya estructura 1, 2, 3, ó 4 miembros cíclicos son miembros heterocíclicos independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de un miembro cíclico de nitrógeno, un miembro cíclico de oxígeno y un miembro cíclico de azufre, tal grupo es opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consta de ciano, amino, aminocarbonilo, tiocarbamoilo, halógeno, (d- 4)alquilo, halógeno- (Ci.4)alquilo, hidroxilo, oxo, (d-4)alcoxilo, halógeno- (d- 4)alcoxilo, (Ci- )alquiltio, halógeno- (Ci-4)alquiltio, (Ci- )alcoxi- (d- )alquilo, (d. 4)alcoxi- (d. )alcoxilo, (d- 4)alcoxi- (d- 4)alquiltio, (C^ 4)alquiltio- (C^ 4)alquilo, (d- )alquiltio- (d- 4)alcoxilo, (d- 4)alquiltio- (Ci. 4)alquiltio, (C2- 4)alquenilo, (C2. )alquinilo, (C2- 4)alquenoxilo, y (C2- 4)alquinoxilo.
4. Un compuesto según la Reivindicación 1, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es hidrógeno.
5. Un compuesto según la Reivindicación 1, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X, es CH ó N; X3 es CH ó N; X4 es CR4 ó N; X5 es CR5; en donde uno y no más de uno de X,, X3 y X4 es N¡.
6. Un compuesto según la Reivindicación 1, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es hidrógeno, ó halógeno; y R5 es hidrógeno, ó halógeno.
7. Un compuesto según la Reivindicación 1, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es (d- 3)alqu¡lo, ó halógeno- (Ci - 3)alquilo.
8. Un compuesto según la Reivindicación 1 , ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde es - C(R7)(R8)-y cualq uiera , entre cada uno de R7 y R8 es hid rógeno; ó R7 y R8, tomados juntos, son oxo.
9. Un compuesto según la Reivindicación 1 , ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde E2 es - C(Rn )(R12)- y cualquiera, entre cada uno de Rn y R1 2 es independientemente seleccionado a partir del grupo q ue consta de hidrógeno, (C-i . 3)alquilo y halógeno- (C^- 3)alquilo; ó Rn y R12, tomados j untos, son oxo.
10. Un compuesto según la Reivindicación 1 , ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual se selecciona a partir de the g roup que consta de: [6- (5- amino- 3- metil- 3,6- dihidro- 2H- [1 ,4]- oxazin- 3-il)- piridin- 2- ¡I]- amida del ácido 5- bromo- piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3- fluorometil- 3,6- dihidro- 2 H- [1 ,4]oxazin-3- il)- piridin- 2- ¡I]- amida del ácido 5- cloro- piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3- fluorometil- 3,6- dihidro- 2 H- [1 ,4]oxazin- 3- il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 5- bromo- piridina- 2-carboxílico; [6- (5- amino- 3- fluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin-3- il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 5- ciano- 3- metil- piridina- 2-carboxílico; [6- (5- amino- 3- fluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin-3- il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 4,6- dideutero- 5- cloro- 3-trideuterometil- piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3- fluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin-3- ¡I)- piridin- 2- il]- amida del ácido 5- tiocarbamoil- piridina- 2-carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluoro- metil- 3,6- dihidro-2H- [1,4]oxazin- 3- il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 5- ciano- 3-metil- piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 5- ciano-piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro-2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 5-Ciano- 3- metil- piridina- 2- carboxílico; [4- (5- amino- 3- fluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin-3- il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 4,6- dideutero- 5- cloro- 3-trideuterometil- piridina- 2- carboxílico; [4- (5- amino- 3- fluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin-3- il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 5- cloro- piridina- 2- carboxílico; [4- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro-2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 5-ciano- 3- metil- piridina- 2- carboxilico; [5- (5- amino- 3- fluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1 ,4]oxazin-3- il)- 6- cloro- piridin- 3- il]- amida del ácido 5- bromo- piridina- 2-carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro-2H- [1,4]oxazin- 3- il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 3- amino- 5-ciano- piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 3- cloro- 5-ciano- piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro-2H- [1,4]oxazin- 3- il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 5- cloro- 4,6-dideuterio- 3- trideuteriometil- piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro-2H- [1,4]oxazin- 3- il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 5- bromo- 3-cloro- piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro-2H- [1,4]oxazin- 3- il)- piridin- 2- il]- amida del ácido 3- amino- 5-(2,2,2- trifluoro- etoxi)- pirazina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro-2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 3-cloro- 5- ciano- piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- ¡I)- 5- fluoro- piridin- 2- ¡l]am¡da del ácido 5-metoxilo- 3- metil- piridina- 2- carboxilico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro-2H- [1,4]oxazin- 3- ¡I)- 5- fluoro- piridin- 2- il]amida del ácido 3-Amino- 5- (2,2,2- trifluoro- etoxi)- pirazina- 2- carboxilico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro-2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]amida del ácido 3-Amino- 5- ciano- piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro-2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]amida del ácido 5-Difluorometoxilo- 3- metil- piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro-2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]amida del ácido 3-cloro- 5- difluorometoxilo- piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]amida del ácido 3,5-dicloro- piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro-2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]amida del ácido 5-Fluorometoxilo- 3- metil- piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro-2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]amida del ácido 5-metil- pirazina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro-2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]amida del ácido 3- cloro- 5- trifluorometil- piridina- 2- carboxílico; [4- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro-2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 3-cloro- 5- ciano- piridina- 2- carboxílico; [4- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 3-cloro- 5- difluorometoxilo- piridina- 2- carboxílico; [4- (5- amino- 6,6- bis- fluorometil- 3- metil- 3,6- dihidro-2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 5-Ciano- 3- metil- piridina- 2- carboxílico; [6- ( 5- amino- 3- difluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4] oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 5- ciano- 3-metil- piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3- difluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4] oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 3- cloro- 5-ciano- piridina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro-2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]amida del ácido 3,5-dimetil- pirazina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]amida del ácido 3-amino- 5- (3- fluoro- propoxi)- pirazina- 2- carboxílico; [6- ((5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro-2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- iljamida del ácido 3-amino- 5- (2- metoxilo- etil)- 5H- pirrolo[2,3- b]pirazina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro-2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]amida del ácido 3-amino- 5- trifluorometil- pirazina- 2- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro- 2H- [1 ,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 3-amino- 5- (2,2- difluoro- e ti I ) - 5H- pirrolo[2,3- b]pirazina- 2-carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro-2H- [1 ,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 4-cloro- 1- difluorometil- 1H- pirazol- 3- carboxílico; [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro-2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 6-cloro- 1- (2,2- difluoro- etil)- 1H- pirrolo[3,2- b]piridina- 5-carboxílico; y [6- (5- amino- 3,6- dimetil- 6- trifluorometil- 3,6- dihidro-2H- [1,4]oxazin- 3- il)- 5- fluoro- piridin- 2- il]- amida del ácido 6-cloro- 1- (2- metoxilo- etil)- 1H- pirrolo[3,2- b]piridina- 5- carboxílico;
11. Un compuesto según la Reivindicación 1, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar como un medicamento.
12. Un compuesto según la Reivindicación 1, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar en el tratamiento ó prevention de la enfermedad de Alzheimer ó el deterioro cognitivo leve.
13. Un compuesto según la Reivindicación 1, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar en el tratamiento ó prevención de la resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo 2, obesidad, hipertensión, ó complicaciones diabéticas.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la Reivindicación 1, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente farmacéutico activo en asociación con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
15. El uso de un compuesto según la Reivindicación 1, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento ó prevención de la enfermedad de Alzheimer ó un deterioro cognitivo leve.
16. El uso de un compuesto según la Reivindicación 1, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento ó prevention de la resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo 2, obesidad, hipertensión, ó complicaciones diabéticas.
17. Una combinación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la Reivindicación 1, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una segunda sustancia farmacológica, para administración simultánea o secuencial.
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