MX2013003344A

MX2013003344A - Monohidrato de un derivado de azaadamantano.

Info

Publication number: MX2013003344A
Application number: MX2013003344A
Authority: MX
Inventors: Shuang Chen; Paul J Brackemeyer; James J Napier; Geoff G Z Zhang
Original assignee: Abbvie Inc
Priority date: 2010-09-23
Filing date: 2011-09-21
Publication date: 2013-06-28
Also published as: AU2011305462B2; WO2012040404A1; US20120245195A1; CN103180321A; JP2017039764A; CR20130169A; EP2619205B1; CR20130594A; CL2013000756A1; RU2016105706A; UA110802C2; PE20131394A1; CL2014000651A1; RU2579121C2; AR083100A1; DOP2013000064A; CA2809675A1; SG188307A1; US9464078B2; DOP2013000249A

Abstract

La presente invención se refiere a un monohidrato dihidrógeno citrato de (4s)-4-(5-fenil-1, 3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1-azatricicl o[3.3.1.13,7]-decano cristalino, a composiciones que comprenden tal compuesto, y a procesos para preparar tal compuesto.

Description

MONOHIDRATO DE UN DERIVADO DE AZAADAMANTANO Referencia Cruzada a Solicitudes Relacionadas La presente solicitud reivindica el derecho de prioridad de la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana No. de Serie 61/385,674, presentada el 23 de septiembre de 2010, la cual se incorpora en la presente en su totalidad como referencia.

Declaración Referente a Investigación o Desarrollo con Patrocinio Federal No aplicable.

Antecedentes de la Invención Campo Técnico La presente invención se refiere a derivados de azaadamantano, y más particularmente a formas monohidrato cristalinas de derivados de azaadamantano, a composiciones que comprenden tales compuestos, a métodos para prevenir o tratar trastornos y enfermedades utilizando tales compuestos y composiciones, y a procesos para preparar tales compuestos.

Descripción de la Tecnología Relacionada Los receptores nicotínicos de acetilcolina (RnAC) están ampliamente distribuidos a lo largo de los Sistemas Nervioso Central (SNC) y Periférico (SNP). Tales receptores desempeñan una función importante en la regulación de la función del SNC, particularmente al modular la liberación de una amplia variedad de neurotransmisores, incluyendo, pero no necesariamente limitándose a acetilcolina, norepinefrína, dopamina, serotonina, y GABA. En consecuencia, los receptores nicotínicos regulan una muy amplia variedad de efectos fisiológicos y han sido objetivo para el tratamiento de trastornos relacionados con la función cognitiva, el aprendizaje y la memoria, la neurodegeneración, el dolor, inflamación, psicosis, estimulación sensorial, estado de ánimo y las emociones, entre otros.

Existen numerosos subtipos de RnAC en el SNC y el periférico. Cada subtipo tiene un diferente efecto sobre la regulación de la función fisiológica global. Típicamente, los RnAC son canales iónicos que están construidos a partir de un ensamblaje pentamérico de subunidades proteicas. Se han identificado al menos 12 subunidades proteicas, a1-a10 y ß1-ß4, en el tejido neuronal. Estas subunidades proporcionan una gran variedad de combinaciones homoméricas y heteroméricas que dan cuenta de los diversos subtipos de receptores. Por ejemplo, el receptor predominante que es responsable de la unión de alta afinidad de la nicotina en el tejido cerebral, tiene la composición (a4)2(ß2)3 (el subtipo a4ß2), mientras que otra población principal de receptores está comprendida por receptores homoméricos (a7)5 (el subtipo a7).

Ciertos compuestos, como el alcaloide nicotina de plantas, interactúan con todos los subtipos de RnAC, lo cual explica los profundos efectos fisiológicos de este compuesto. Mientras que se ha demostrado que la nicotina tiene muchas propiedades benéficas, no todos los efectos mediados por la nicotina son deseables. Por ejemplo, la nicotina ejerce efectos secundarios gastrointestinales y cardiovasculares que interfieren a dosis terapéuticas, y su naturaleza adictiva y toxicidad aguda son bien conocidas. Los ligandos que son selectivos para interactuar sólo con ciertos subtipos de RnAC, ofrecen el potencial de lograr efectos terapéuticos benéficos con un mejor margen de seguridad.

Se ha demostrado que los RnAC a7 y a4ß2 desempeñan una función significativa en mejorar la función cognitiva, incluyendo aspectos del aprendizaje, memoria y la atención (Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002). Por ejemplo, los RnAC a7 se han vinculado con trastornos y enfermedades relacionados con el trastorno de déficit de atención, trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH), esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer (EA), alteración cognitiva leve, demencia senil, demencia asociada con cuerpos de Lewy, demencia asociada con síndrome de Down, demencia por SIDA, y enfermedad de Pick, así como inflamación. El subtipo de receptores a4ß2 está implicado en el control de la atención, la cognición, la epilepsia y el dolor (Paterson y Norberg, Progress ¡n Neurobiology 61 75-111, 2000), así como el síndrome de abstinencia por dejar de fumar o de abstinencia de nicotina.

La actividad en ambos RnAC a7 y a4ß2 puede ser modificada o regulada mediante la administración de un subtipo selectivo de ligandos RnAC. Los ligandos pueden exhibir propiedades antagonistas, agonistas, o parcialmente agonistas. También se conocen compuestos que funcionan como moduladores alostéricos.

Aunque se conocen, compuestos que de manera no selectiva demuestran actividad en una variedad de subtipos de receptores nicotínicos, incluyendo los RnAC a4ß2 y al, sería benéfico proporcionar compuestos que interactuaran selectivamente con RnAC neuronales que contienen a7, RnAC a4ß2, ó tanto RnAC a7 como a4ß2, en comparación con otros subtipos.

En vista de esta necesidad en la técnica, los inventores colaboraron con otros y desarrollaron los nuevos derivados de azaadamantano descritos en publicaciones pendientes a la par que la presente. Específicamente, la publicación de Solicitud de Patente Norteamericana No. 2008/0167336 (en lo sucesivo referida como la "publicación '336"), se refiere a derivados de azaadamantano y a formas de sales de los compuestos. La publicación '336 indica que ciertos compuestos descritos en ella, pueden existir en forma de sales del compuesto de la invención. Las sales de tal compuesto incluyen, pero no se limitan a L-bitartrato anhidrato, L-bitartrato hidrato, dihidrógeno fosfato anhidrato, dihidrógeno fosfato hidrato, bisuccinato anhidrato, clorhidrato cuarterhidrato, clorhidrato sesquihidrato, dihidrógeno citrato, y monohidrógeno citrato. Estos compuestos se consideran importantes debido a su interacción selectiva con RnAC neuronales que contienen a7, RnAC a4ß2, o tanto RnAC a7 como a4ß2, en, comparación con otros compuestos conocidos en este campo.

Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos X de una sal monohidrato cristalina de dihidrógeno citrato de (4sJ-4-(5-fenil- 1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1-azatriciclo[3.3.1.137]-decano.

La Figura 2 es un termograma de una sal cristalina de dihidrógeno citrato de (4sj-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano monohidrato.

La Figura 3 es una isoterma de sorción de humedad de una sal cristalina monohidrato dihidrógeno citrato de (4sJ-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano , determinada por un balance dinámico de sorción de humedad, que se utiliza para determinar la higroscopicidad del compuesto.

La Figura 4(a) ilustra el patrón de difracción de rayos X en polvo de una formulación que consiste sustancialmente de monohidrato dihidrógeno citrato de (4sJ-4-(5-fenil- ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano cristalino (Compuesto A).

La Figura 4(b) ilustra el patrón de difracción de rayos X en polvo de un dihidrógeno citrato de (4s,)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]-decano (Compuesto A) sólido, recuperado de una suspensión que tiene una actividad de agua de 0.20.

La Figura 4(c) ilustra el patrón de difracción de rayos X en polvo de un dihidrógeno citrato de (4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano (Compuesto A) sólido, recuperado de una suspensión que tiene una actividad de agua de 0.15.

La Figura 4(d) ilustra el patrón de difracción de rayos X en polvo de un dihidrógeno citrato de (4sj-4-(5-fenil- ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1-azatriciclo[3.3.1 13'7]-decano (Compuesto A) sólido, recuperado a partir de una suspensión que tiene una actividad de agua de 0.10.

La Figura 4(e) ilustra el patrón de difracción de rayos X en polvo de un dihidrógeno citrato de (4sj-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano (Compuesto A) sólido, recuperado a partir de una suspensión que tiene una actividad de agua de 0.05.

La Figura 4(f) ilustra el patrón de difracción de rayos X en polvo de una formulación que consiste de dihidrógeno citrato de (4s)-4-(5-fenil-1 , 3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13 7]-decano anhidro cristalino sustancialmente puro (Compuesto A).

Breve Descripción de la Invención Los compuestos de la publicación '336 fueron sometidos a un análisis exhaustivo de las sales, para determinar los compuestos primarios de interés. En el proceso de probar las sales, la sal dihidrógeno citrato anhidrato del (4s -4-(5-fen¡l-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano se identificó como un compuesto de particular interés debido a las favorables propiedades en estado sólido, las propiedades farmacéuticas y las propiedades de manufactura. En vista de estas características favorables, el dihidrógeno citrato de (4sJ-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano fue seleccionado para análisis adicionales, incluyendo detección de formas polimórficas y análisis polimórfico. De conformidad con lo anterior, la presente invención se refiere a la sal monohidrato cristalina del dihidrógeno citrato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13 7]-decano y a métodos y procesos relacionados con la misma.

Una modalidad de la invención se refiere a la sal cristalina de (4sJ-4-(5-feni 1-1,3, 4-t¡adiazol-2-il-oxi)-1 -azatri cid o[3.3.1.13'7]-decano que tiene la Fórmula (I) (0; en donde la sal comprende el dihidrógeno citrato que tiene la Fórmula (II) (II).

En una modalidad adicional, la sal monohidrato cristalina del dihidrógeno citrato de (4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano tiene una pureza de al menos 90% de la forma monohidrato y no mayor de 10% de la forma no monohidratada. En todavía otra modalidad adicional, la sal cristalina monohidrato dihidrógeno citrato de ('4s -4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1. 3,7]-decano tiene una pureza de al menos 95% de la forma monohidrato y no más de 5% de la forma no monohidratada. En todavía otra modalidad adicional, la sal monohidrato cristalina del dihidrógeno citrato de (4sJ-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano tiene una pureza de al menos 97% y no rnás de 3% de la forma no monohidratada.

En una modalidad adicional, el monohidrato cristalino de dihidrógeno citrato de (4sJ-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-ox¡)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano demuestra al menos un pico característico en el patrón de difracción de rayos X en polvo, a valores en grados dos theta de 8.4 ± 0.20, 11.3 + 0.20, 14.2 ± 0.20, 15.5 ± 0.20, 16.4 ± 0.20, 16.6 ± 0.20, 17.2 ± 0.20, 19.7 ± 0.20, 20.7 ± 0.20, 21.0 ± 0.20, 21.2 ± 0.20, 21.6 ± 0.20, 24.8 ± 0.20, y 26.9 ± 0.20.

En todavía otra modalidad, el monohidrato cristalino de dihidrógeno citrato (4s)-4-(5-fenil-1 , 3,4-tiadiazol-2-il-oxi)- -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano de la reivindicación 1, tiene parámetros de celda unitaria en donde a tiene un valor de aproximadamente 6.52 Á, b tiene un valor de aproximadamente 20.99 A, c tiene un valor de aproximadamente 16.83 Á, a tiene un valor de aproximadamente 90.0°, ß tiene un valor de aproximadamente 93.75°, ? tiene un valor de aproximadamente 90.0°, el volumen es de aproximadamente 2297.52 Á3, y Z tiene un valor de aproximadamente 4.

En otra modalidad, el monohidrato cristalino de dihidrógeno citrato de (4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-ox¡)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano exhibe cualidades no higroscópicas cuando es evaluado con gravimetría de sorción dinámica de humedad, teniendo una pérdida de peso menor de aproximadamente 0.2% desde la humedad relativa de 0% hasta la humedad relativa de 90%.

Otra modalidad de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención. Tales composiciones pueden ser administradas de conformidad con los métodos de la invención, típicamente como parte de un régimen terapéutico para el tratamiento o prevención de trastornos y enfermedades relacionados con la actividad de RnAC, y más particularmente con la actividad de RnAC a7, la actividad de RnAC a4ß2, ó tanto la actividad de RnAC a7 como de la actividad de RnAC a4ß2.

Todavía otra modalidad de la invención se refiere a un método para modular tanto la actividad de RnAC a7 como la de a4ß2. El método es útil para el tratamiento, prevención, o ambos, de trastornos y enfermedades relacionados con la actividad de RnAC a7 y a4ß2, particularmente en mamíferos.

Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para modular selectivamente la actividad de RnAC, por ejemplo la actividad de RnAC a7. El método es útil para el tratamiento, prevención, o ambos, de trastornos y enfermedades relacionados con la actividad de RnAC a7 en mamíferos. También se contempla un método de modulación selectiva de la actividad de RnAC a4ß2.

Tales métodos son útiles para trastornos y enfermedades relacionados con el trastorno de déficit de atención, trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH), enfermedad de Alzheimer (EA), esquizofrenia, alteración cognitiva leve, alteración de la memoria asociada con la edad (AMAE), demencia senil, demencia por SIDA, enfermedad de Pick, demencia asociada con cuerpos de Lewy, demencia asociada con síndrome de Down, esquizofrenia, síndrome de abstinencia por dejar de fumar, síndrome de abstinencia de nicotina, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, disminución de la función del SNC asociada con lesión cerebral traumática, dolor agudo, dolor postquirúrgico, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, infertilidad, falta de circulación, necesidad de crecimiento de nuevos vasos sanguíneos asociada con el sanamiento de heridas, más particularmente la circulación alrededor de una oclusión vascular, necesidad de crecimiento de nuevos vasos sanguíneos asociada con la vascularización de injertos de piel, isquemia, inflamación, sepsis, sanamiento de heridas y otras complicaciones asociadas con la diabetes, entre otras actividades sistémicas y neuroínmunomoduladoras.

Una modalidad adicional de la invención se refiere a un método para producir la sal monohidrato cristalina de la presente invención, utilizando una sal anhidrato de dihidrógeno citrato como materia prima. Específicamente, el proceso para preparar una sal monohidrato cristalina de díhídrógeno citrato de (4sJ-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano, comprende los pasos de: (a) disolver (4sJ-4-(5-fenil- ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3. . 3,7]-decano en al menos un disolvente a una temperatura que varía dentro del rango de aproximadamente 65°C a aproximadamente 85°C; (b) ajustar la temperatura de la solución a una temperatura que varía dentro del rango de aproximadamente 55°C a aproximadamente 75°C, por un periodo de al menos treinta minutos; (c) agregar al menos un disolvente adicional a la solución y mezclar por un periodo de al menos treinta minutos; (d) ajustar la temperatura de las soluciones a una temperatura que varía dentro del rango de aproximadamente 30°C a aproximadamente 50°C por un periodo mayor de dos horas; (e) agregar cuando menos un disolvente adicional a la solución, en un periodo de no menos de tres horas; (f) mantener la lechada dentro de una temperatura que varía dentro del rango de aproximadamente 30°C a aproximadamente 50°C durante un periodo de al menos una hora; (g) ajustar la temperatura de la lechada a una temperatura que varía dentro del rango de aproximadamente -5°C a aproximadamente 15°C; (h) mezclar la lechada durante al menos una hora; y (i) recuperar la sal monohidrato cristalina de dihidrógeno citrato de C4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano.

El disolvente del paso (a) puede comprender un disolvente orgánico, agua, y combinaciones de los mismos. En otra modalidad, el disolvente del paso (a) se selecciona del grupo que consiste de metanol, etanol, 2-propanol, butanol, acetonitrilo, acetona, formamida, dimetilformamida, tolueno, benceno, anisol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, metiltertbutiléter, diclorometano, cloroformo, hexanos, n-heptano, 2-butanona, dimetilsulfóxido, nitrometano, 1 -metil-2-pirrolidona, trietilamina, tributilamina, trifluorotolueno, agua, y mezclas de los mismos. En una modalidad preferida, el disolvente del paso (a) comprende una mezcla de 2-propanol y agua. La mezcla de 2-propanol y agua puede comprender una relación de 2-propanol con respecto al agua que varía dentro del rango de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1. En una modalidad más preferida, la mezcla de 2-propanol y agua puede comprender una relación de 2-propanol con respecto al agua que varía dentro del rango de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 5:1. Adicionalmente, la temperatura del paso (a) puede variar dentro del rango de aproximadamente 70°C a aproximadamente 80°C, y en una modalidad más preferida, la temperatura del paso (a) puede variar dentro del rango de aproximadamente 74°C a aproximadamente 76°C.

El paso (b) puede comprender ajustar la temperatura de la solución a una temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 70°C, en un periodo de al menos treinta minutos. En una interacción preferida, el paso (b) puede comprender ajustar la temperatura de la solución a una temperatura de aproximadamente 64°C a aproximadamente 66°C en un periodo de al menos treinta minutos.

El disolvente del paso (c) puede comprender un disolvente orgánico, agua y combinaciones de los mismos. En una modalidad preferida, el disolvente del paso (c) se puede seleccionar del grupo que consiste de metanol, etanol, 2-propanol, butanol, acetonitrilo, acetona, formamida, dimetilformamida, tolueno, benceno, anisol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, metiltertbutiléter, diclorometano, cloroformo, hexanos, n-heptano, 2- butanona, dimetilsulfóxido, nitrometano, 1 -metil-2-pirrol¡dona, trietilamina, tributilamina, trifluorotolueno, agua, y mezclas de los mismos. En una modalidad más preferida, el disolvente del paso (c) puede comprender 2-propanol. Adicionalmente, la cantidad de 2-propanol utilizado en el paso (c) puede comprender de aproximadamente 2 volúmenes a aproximadamente 10 volúmenes, en relación con la cantidad de disolvente incorporada en el paso (a). En una modalidad preferida, la cantidad de 2-propanol utilizado en el paso (c) puede comprender de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 volúmenes en comparación con la cantidad de disolvente utilizada en el paso (a).

El paso (d) puede comprender ajustar la temperatura a aproximadamente 35°C a aproximadamente 45°C en un periodo mayor de dos horas. En una interacción preferida del método, el paso (d) puede comprender ajustar la temperatura a un valor de aproximadamente 39°C a aproximadamente 41°C en un periodo de tiempo que varia dentro del rango de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente ocho horas. Sin embargo, un técnico en la materia observará que el tiempo se puede extender sin apartarse de los alcances de la invención.

El disolvente del paso (e) puede comprender un disolvente orgánico, agua y combinaciones de los mismos. En una modalidad preferida, el disolvente del paso (e) se selecciona del grupo que consiste de metanol, etanol, 2-propanol, butanol, acetonitrilo, acetona, formamida, dimetilformamida, tolueno, benceno, anisol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, metiltertbutiléter, diclorometano, cloroformo, hexanos, n-heptano, 2-butanona, dimetilsulfóxido, nitrometano, 1 -metil-2-pirrolidona, trietilamina, tributilamina, trifluorotolueno, agua, y mezclas de los mismos. En una modalidad más preferida, el disolvente del paso (e) puede comprender 2-propanol. Adicionalmente, la cantidad de 2-propanol utilizada en el paso (e) puede comprender de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 volúmenes en relación con la cantidad de disolvente incorporada en el paso (a). En una modalidad preferida, la cantidad de 2-propanol utilizada en el paso (e) puede comprender de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 volúmenes en comparación con la cantidad de disolvente utilizada en el paso (a).

El paso (f) puede comprender ajusfar la temperatura de la reacción a un valor de aproximadamente 35°C a aproximadamente 45°C por un periodo de al menos una hora. En una modalidad preferida, el paso (f) puede comprender ajustar la temperatura a un valor de aproximadamente 39°C a aproximadamente 41°C por un periodo de al menos una hora.

El paso (g) puede comprender ajustar la temperatura de la lechada a una temperatura que varía dentro del rango de aproximadamente 0°C a aproximadamente 10°C. En una modalidad más preferida, el paso (g) puede comprender ajustar la temperatura de la lechada a una temperatura que varía dentro del rango de aproximadamente 4°C a aproximadamente 6°C.

Además, el paso (i) puede comprender recuperar la sal monohidrato cristalina de dihidrógeno citrato de (4sJ-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-ox¡)-1 -azatr¡ciclo[3.3.1.13,7]-decano, por filtración.

En otra modalidad, la presente invención comprende un proceso para preparar una sal monohidrato cristalina de dihidrógeno citrato de (4sJ-4-(5-fenil-1 , 3 , 4-ti adi azol-2-i I -oxi)- 1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano, que comprende los pasos de: (a) disolver (4s,)-4-(5-fen¡l-1 ,3,4-tiadiazol-2-¡l-ox¡)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano en aproximadamente 4 volúmenes de 2-propanol y aproximadamente 1 volumen de agua, a una temperatura de aproximadamente 65°C; (b) ajustar la temperatura de la solución a una temperatura que varía dentro del rango de aproximadamente 65°C por un periodo de al menos treinta minutos; (c) agregar aproximadamente 6 volúmenes de 2-propanol a la solución y mezclar por un periodo de al menos treinta minutos; (d) ajustar la temperatura a aproximadamente 40°C por un periodo mayor de dos horas; (e) agregar aproximadamente 5 volúmenes de 2-propanol a la solución en un periodo de no menos de tres horas; (f) mantener la lechada a una temperatura de aproximadamente 40°C por un periodo de al menos una hora; (g) ajustar la temperatura de la lechada a una temperatura de aproximadamente 5°C; (h) mezclar la lechada durante al menos una hora; y (i) recuperar la sal monohidrato cristalina de dihidrógeno citrato de (4s)-4-(5-fer\\\^ ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13 7] -decano.

En una modalidad alternativa, la presente invención también comprende un proceso para preparar una sal monohidrato cristalina de dihidrógeno citrato de (4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano, que comprende los pasos de: poner en contacto dihidrógeno citrato de (4sJ-4-(5-fenil- ,3,4-tiadiazol-2-i l-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano con un solvente en un reactor; (b) sellar el reactor y proteger la suspensión de la luz, en condiciones ambientales; y (c) recuperar la sal monohidrato cristalina de f4s -4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13'7]-decano.

De conformidad con este método, el disolvente del paso (a) puede comprender agua. Adicionalmente, la cantidad de dihidrógeno citrato de (4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano puede comprender de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg y la cantidad de agua puede comprender de aproximadamente 0.1 ml_ a aproximadamente 2.0 ml_. En otra modalidad preferida, la cantidad de dihidrógeno citrato de (4sJ-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.137]-decano anhidro puede comprender de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 250 mg, y en donde la cantidad de agua comprende de aproximadamente 0.8 mL a aproximadamente 1.2 ml_. Un técnico en la materia también puede observar que el disolvente del paso (a) puede comprender una mezcla de una disolvente orgánico y agua. Además, el disolvente orgánico puede comprender metanol, etanol, 2-propanol, butanol, acetonitrilo, acetona, formamida, dimetilformamida, tolueno, benceno, anisol, acetato de etilo, acetato de ¡sopropilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, metiltertbutiléter, diclorometano, cloroformo, hexanos, n-heptano, 2-butanona, dimetllsulfóxido, nltrometano, 1 -metil-2-pirrolidona, trietilamina, tributilamina, trifluorotolueno, y mezclas de los mismos.

En otra modalidad alternativa, la presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende la sal monohidrato cristalina de dihidrógeno citrato de (4s -4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano como ingrediente activo y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad preferida de la composición farmacéutica, el monohidratado cristalino de dihidrógeno citrato de 4S -4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.137]-decano está presente en una cantidad que varía dentro del rango de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 99.% en peso, basándose en el peso total de la composición. En esta modalidad, la composición farmacéutica que comprende el monohidrato dihidrógeno citrato de í'4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano cristalino demuestra al menos un tipo característico en el patrón de difracción de rayos X en polvo, a valores en grados dos theta de 8.4 ± 0.20, 11.3 ± 0.20, 14.2 ± 0.20, 15.5 ± 0.20, 16.4 ± 0.20, 16.6 ± 0.20, 17.2 ± 0.20, 19.7 ± 0.20, 20.7 ± 0.20, 21.0 + 0.20, 21.2 + 0.20, 21.6 + 0.20, 24.8 ± 0.20, y 26.9 ± 0.20.

Descripción Detallada de la Invención El compuesto (4sJ-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 - azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano se sabe que existe en múltiples formas de sales, tal como se reporta en la publicación concomitantemente pendiente '336. Una de las formas de sal, la sal dihidrógeno citrato, fue identificada como un compuesto primario de interés, debido a varios beneficios observados en relación con el compuesto. Específicamente, el anhidrato dihidrógeno citrato exhibió propiedades en estado sólido favorables, incluyendo una alta cristalinidad, punto de fusión aceptable, no higroscopicidad, y la capacidad de evitar exhibir polimorfismos complejos. Además, la sal anhidrato dihidrógeno citrato demostró propiedades farmacéuticas benéficas, incluyendo una estabilidad en estado sólido en forma de estabilidad a 40°C y 75% de humedad relativa durante 12 semanas, estabilidad cuando se expone a una fuente de luz ICH Tipo I UV/Visible y estabilidad cuando se expone a vapor de peróxido a 40°C durante ocho días. El anhidrato dihidrógeno citrato también demostró una solubilidad de 28 mg/mL en agua. Además, el anhidrato dihidrógeno citrato también demuestra propiedades de manufactura benéfica, tales como el compuesto puede ser manufacturado con una pureza y rendimiento aceptables, y el tamaño de partícula se puede controlar por molienda.

En vista de estas características favorables, el dihidrógeno citrato de (4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3. .13,7]-decano fue seleccionado para análisis adicionales, incluyendo la detección de formas polimórficas y el análisis polimórfico. Se observó que el dihidrógeno citrato de (4s)-4- (5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano, cuando se prepara de conformidad con los métodos de la publicación '336, se recupera en forma de un anhidrato. Así pues, los inventores de la presente invención sometieron al anhidrato dihidrógeno citrato a detección de formas polimórficas y análisis termodinámico, para determinar si se podían producir otras formas de compuesto. Específicamente, el dihidrógeno citrato fue suspendido en una variedad de disolventes, para determinar si se podían producir otras formas cristalinas.

El novedoso monohidrato de la presente invención, exhibe propiedades benéficas cuando se compara con los compuestos descritos en la publicación '336. Específicamente, el monohidrato de la presente invención es una forma termodinámicamente estable de la sal bajo condiciones de mayor actividad de agua, mayor humedad relativa, o mayor actividad de agua y mayor humedad relativa, de tal modo que el monohidrato proporciona una mejor estabilidad física y química cuando es expuesto a ambientes con mayor humedad y mayor actividad de agua, en comparación con el anhidrato. Este tipo de condiciones pueden ser prevalentes en cierto tipo de composiciones farmacéuticas, tales como soluciones, suspensiones, o cualquier formulación parenteral. La forma monohidrato dihidrógeno citrato de la presente invención, también ofrece beneficios en el procesamiento de la formulación. El proceso de granulado en húmedo comúnmente se utiliza para la preparación de ingredientes activos farmacéuticos. Durante el granulado en húmedo, el uso de la forma monohidrato puede evitar cualquier transformación del anhidrato a monohidrato, dando como resultado problemas de estabilidad. De conformidad con lo anterior, el monohidrato dihidrógeno citrato proporciona propiedades de estabilidad física y química que previamente no estaban disponibles.

Los compuestos monohidrato dihidrógeno citrato de la presente invención, generalmente incorporan una molécula de (4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13·7] -decano, que tiene la Fórmula Química (I), y una molécula de la sal del ácido cítrico (es decir, el dihidrógeno citrato) que tiene la Fórmula Química (II). Aunque la invención principalmente se enfoca en el diastereoisómero (4s) del compuesto azaadamantano, los compuestos de la presente invención pueden existir en las formas representadas por la Fórmulas (la) y (Ib): La porción aza-adamantano del isómero de la Fórmula (la) y del isómero de la Fórmula (Ib), no es crítica; sin embargo, el carbono C-4 en el cual está unido L-i se considera como pseudoasimétrico. Los compuestos representados por las Fórmulas (la) y (Ib) son diastereoisómeros. La asignación de configuración de las estructuras de la Fórmula (la) es 4r de conformidad con lo descrito en Synthesis, 1992, 1080, Becker, D. P.; Flynn, D.L. y como se define en Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel, S.H. Wilen; John Wiley and Sons, Inc. 1994. En adición, la asignación de configuración de las estructuras de la Fórmula (Ib) es 4s, utilizando los mismos métodos.

Los isómeros de las Fórmulas (la) y (Ib) pueden ser sintetizados por separado utilizando los estereoisómeros indi iduales, de conformidad con los esquemas de reacción y ejemplos aquí descritos. Alternativamente, los isómeros de las Fórmulas (la) y (Ib) pueden ser sintetizados juntos, después de lo cual se pueden separar los isómeros individuales por métodos cromatográficos, a partir de la mezcla de ambos isómeros, cuando se utiliza una mezcla de estereoisómeros en la síntesis. Las mezclas de isómeros también se pueden separar por cristalización fraccionada de las sales de amina contenidas en los compuestos de la Fórmula (I) preparados con ácidos carboxílicos enantioméricamente puros.

La presente invención se refiere al monohidrato di hidrógeno ci trato (4s/)-4-(5-fenil- ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1-azatriciclo[3.3. .13,7]-decano sólido cristalino, el cual puede ser identificado por picos característicos en su patrón de difracción de rayos X, tal como se ¡lustra en la Figura 1. un técnico en la materia de química analítica, sería capaz de identificar con facilidad el monohidrato dihidrógeno citrato de (4s)-A-(S-fer\\-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-ox¡)-1-azatric¡clo[3.3.1.13,7]-decano sólido, mediante una cantidad tan baja como un solo pico característico en su patrón de difracción de rayos X. Las posiciones en ángulo dos theta de los picos característicos en el patrón de difracción de rayos X en polvo del dihidrógeno citrato de (4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1. 3,7]-decano están en 8.4 ± 0.20, 11.3 ± 0.20, 14.2 ± 0.20, 15.5 ± 0.20, 16.4 ± 0.20, 16.6 ± 0.20, 17.2 ± 0.20, 19.7 ± 0.20, 20.7 ± 0.20, 21.0 ± 0.20, 21.2 ± 0.20, 21.6 ± 0.20, 24.8 ± 0.20, y 26.9 ± 0.20. Así pues, el monohidrato dihidrógeno citrato de (4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1-azatriciclo[3.3. .13,7]-decano de la presente invención, demuestra al menos un pico característico en un patrón de difracción de rayos X en polvo, en valores en grados dos theta de 8.4 ± 0.20, 11.3 ± 0.20, 14.2 ± 0.20, 15.5 ± 0.20, 16.4 ± 0.20, 16.6 ± 0.20, 17.2 ± 0.20, 19.7 ± 0.20, 20.7 ± 0.20, 21.0 ± 0.20, 21.2 ± 0.20, 21.6 ± 0.20, 24.8 ± 0.20, y 26.9 ± 0.20. Adicionalmente, la presente invención además contempla que el monohidrato dihidrógeno citrato de (4sJ-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano demuestra al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve, al menos 10, al menos once, al menos doce o al menos trece picos característicos en un patrón de difracción de rayos X en valores en grados dos theta de 8.4 + 0.20, 11.3 ± 0.20, 14.2 ± 0.20, 15.5 ± 0.20, 16.4 ± 0.20, 16.6 ± 0.20, 17.2 ± 0.20, 19.7 ± 0.20, 20.7 ± 0.20, 21.0 ± 0.20, 21.2 ± 0.20, 21.6 ± 0.20, 24.8 ± 0.20, y 26.9 ± 0.20. Adicionalmente, la presente invención además contempla que el monohidrato dihidrógeno citrato de (4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano demuestra los siguientes catorce picos característicos en un patrón de difracción de rayos X en polvo, a valores en grados dos theta de 8.4 ± 0.20, 11.3 ± 0.20, 14.2 ± 0.20, 15.5 ± 0.20, 16.4 ± 0.20, 16.6 ± 0.20, 17.2 ± 0.20, 19.7 ± 0.20, 20.7 ± 0.20, 21.0 ± 0.20, 21.2 ± 0.20, 21.6 ± 0.20, 24.8 ± 0.20, y 26.9 ± 0.20.

Además, el análisis termogravimétrico (ATG) del monohidrato dihidrógeno citrato de (4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-ox¡)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano se ilustra en la Figura 2. El análisis termogravimétrico demuestra que la deshidratación del monohidrato dihidrógeno citrato de C4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decáno aumenta conforme la temperatura. Específicamente, la sal monohidrato ilustra una pérdida de masa de aproximadamente 2.5% a aproximadamente 3.5%, con un inicio a una temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 70°C. En una modalidad preferida, la sal monohidrato dihidrógeno citrato de (4s)-4-(5-fenil- , 3, 4-ti adi azol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano ilustra una pérdida de masa de aproximadamente 2.9%, con un inicio a aproximadamente 65°C.

Se obtuvieron los parámetros de celda unitaria de cristalografía del monohidrato dihidrógeno citrato de ('4sj-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-ox¡)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano y se determinaron de conformidad con los siguientes parámetros: a tiene un valor 6.519 A, b tiene un valor de 20.982 Á, c tiene un valor de 16.833 Á, a tiene un valor de aproximadamente 90.0°, ß tiene un valor de aproximadamente 93.75°, y ? tiene un valor de aproximadamente 90.0°, para obtener un volumen de celda de aproximadamente 2297.52 Á3, en donde a, b y c cada uno son una longitud representativa de la red cristalina y a, ß y ? son los ángulos de la celda unitaria. La sal cristaliza en el grupo espacial monoclínico P21/n.

Además, la sal monohidrato cristalina de dihidrógeno citrato de (4sJ-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano, generalmente se considera no higroscópica, con un cambio de peso que varía dentro del rango de 0.05% a 0.%, para humedades relativas que varían dentro del rango de 0% a 90%, determinado por balance de sorción dinámica de humedad. En una modalidad preferida, la variación de peso desde 0% hasta 90% de humedad relativa, es de aproximadamente 0.2%. La isoterma de sorción de humedad del monohidrato dihidrógeno citrato de (4sJ-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-ox¡)-1 -azatriciclo[3.3.1.13·7]-decano se ilustra en la Figura 3. Específicamente, la Figura 3 ilustra la isoterma de sorción de humedad para la sal monohidrato a humedades relativas que varían dentro del rango de 10% a 90%.

Además, el monohidrato cristalino de la presente invención es una forma termodinámicamente estable de la sal, bajo condiciones de muy alta afinidad de agua, alta humedad relativa, o alta actividad de agua y alta humedad relativa. Específicamente, la sal monohidrato cristalina del dihidrógeno citrato de (4s -4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1-azatriciclo[3.3. .13,7]-decano generalmente se considera que tiene un rango de actividad de agua crítico de 0.05 a 0.20. En una modalidad preferida, la sal monohidrato dihidrógeno citrato tiene una actividad de agua crítica entre 0.10 y 0.15. Como tal, cuando el monohidrato cristalino de la presente invención es expuesto a niveles de humedad relativa menores de 0.15, u otros disolventes con una actividad de agua de 0.15, la sal podría transformarse de la forma monohidrato a la forma anhidra. Si el monohidrato cristalino es expuesto a humedades relativas de 0.15 ó más, o a disolventes con una actividad de agua mayor de 0.15, la sal monohidrato cristalina de la presente invención permanecerá termodinámicamente estable, y no se transformará en la forma anhidra del compuesto. De conformidad con lo anterior, a humedades relativas o actividades de agua de 0.10 ó menos, los sólidos de la presente invención se transforman en la forma anhidrato de la sal, mientras que a humedades relativas o actividades de agua de 0.15 ó mayores, los sólidos se transforman a la forma monohidrato de la sal. Por lo tanto, la sal monohidrato cristalina de la presente composición puede ser combinada con disolventes u otros vehículos farmacéuticos que tengan una actividad de agua mayor de 0.15, así como ambientes que tengan una humedad relativa mayor de 0.15, y el monohidrato cristalino no se transformará en la forma anhidra del compuesto, asegurando así la estabilidad termodinámica. Tal como se utiliza en la presente, el término ambiente de "alta humedad" o con "alta actividad de agua" incluye todos aquellos ambientes con una humedad relativa o actividad de agua de 0.15 ó mayor. Debe observarse que todos los datos de actividad de agua fueron determinados en condiciones ambientales. Para los propósitos de la actividad de agua y todos los parámetros aquí discutidos, las condiciones ambientales generalmente se definen como una temperatura de aproximadamente 20°C y una presión de aproximadamente una atmósfera.

La Figura 4 ilustra la estabilidad del compuesto de la presente invención en ambientes de varias actividades de agua y humedades relativas mayores de 0.15. Específicamente, la Figura 4 muestra el patrón de difracción de rayos X en polvo de varias suspensiones con actividades de agua variables. Específicamente, la Figura 4 ilustra el cambio de sal monohidrato a la sal anhidro a una actividad de agua que varía dentro del rango de 0.10 a 0.15. La metodología para los resultados de la Figura 4 se explica más detalladamente en el Ejemplo 6.

Tal como se utiliza en la presente, el término "sustancialmente pura", cuando se utiliza en referencia a la sal monohidrato cristalina de dihidrógeno citrato de (4s,)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-ox¡)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano, se refiere a una sal que tiene una pureza mayor de- aproximadamente el 90%. Las otras formas de dihidrógeno citrato de (4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-íl-oxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano no contienen más de aproximadamente 10% de cualquier otro compuesto y, en particular, no contienen más de aproximadamente 10% de cualquiera otra forma, tal como formas amorfas, formas anhidras, formas solvatadas, formas no solvatadas, formas desolvatadas, y el enantiómero.

Más preferiblemente, el término "sustancialmente pura" se refiere a una sal que tiene una pureza mayor de aproximadamente 95%, en donde la sal monohidrato cristalina del monohidrato dihidrógeno citrato de (4sJ-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-M-oxi)-1 -azatricíclo[3.3. .13,7]-decano no contiene más de aproximadamente 5% de ningún otro compuesto, y en particular, no contiene más de aproximadamente 5% de ninguna otra forma del monohidrato dihidrógeno citrato de (4s)-4-(5-fenil-1 , 3,4-ti adi azol-2-i l-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano, tales como formas amorfas, formas anhidras, formas solvatadas, formas no solvatadas, formas desolvatadas, y el enantiómero.

Incluso más preferiblemente, el término "sustancialmente pura" se refiere a una sal que tiene una pureza mayor del 97% , en donde la sal monohidrato cristalina del monohidrato dihidrógeno citrato de (4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-ox¡)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano no contiene más de aproximadamente 3% de ningún otro compuesto, y en particular, no contiene más de aproximadamente 3% de ninguna otra forma del monohidrato dihidrógeno citrato de (4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano, tales como formas amorfas, formas anhidras, formas solvatadas, formas no solvatadas, formas desolvatadas, y el enantiómero.

Como protocolo general, en la presente se incluyen diversos métodos de análisis, químico y físico. El análisis de difracción de rayos X en polvo (DRXP), de las muestras, se realizó de la siguiente manera. Las muestras para análisis de difracción de rayos X se prepararon dispersando la muestra en una capa fina en el portador de muestras y aplanando suavemente la muestra con un portaobjetos de microscopio. Por ejemplo, la muestra puede haber sido triturada hasta obtener un polvo fino, con un mortero y pistilo, o con portaobjetos de vidrio de microscopio para muestras de cantidad limitada, las muestras se analizaron en una de tres configuraciones: porta muestras de granel circular, placa de fondo cero de cuarzo, o montura de placa caliente (similar la montura en una placa de fondo cero).

Los patrones de difracción de rayos X se colectaron utilizando el difractómetro G3000 equipado con un monocromador de haz incidente de germanio, para proporcionar radiación Cu- a1. El generador de rayos X fue operado a un voltaje de 40 kV y a una corriente de 30 mA. El aparato Inel G3000 está equipado con un detector sensible a la posición, que monitorea todos los datos de difracción simultáneamente. El detector se calibró conectando el haz directo atenuado durante siete segundos en intervalos de 1 grado, a lo largo de un rango de 90 grados dos theta. La calibración se verificó contra un estándar de referencia de posición de línea de silicio (NIST 640c). Las muestras se colocaron en un portamuestras de aluminio y se nivelaron con un portaobjetos de vidrio.

Alternativamente, la difracción de rayos X en polvo se puede realizar utilizando un difractómetro Rigaku Miniflex (30 kV y 15 mA; fuente de rayos X: Cu; Rango: 2.00-40.00° Dos Theta; Velocidad de Barrido: 1-5 grados/minuto) o un difractómetro Scintag X1 ó X2 (tubo de rayos X de foco normal de 1 kW con ya sea un detector de estado sólido de germanio enfriado con nitrógeno líquido o enfriado con un enfriador de Peltier; 45 kV y 40 mA; fuente de rayos X: Cu; Rango: 2.00-40.00° Dos Theta; Velocidad de Barrido: 1-5 grados/minuto).

Las posiciones de los picos característicos del patrón de difracción de rayos X en polvo, se reportan en términos de posiciones angulares (dos theta) con una variabilidad permisible de ± 0.20°. La variabilidad de ± 0.10° se pretende utilizar cuando se comparan dos patrones de difracción de rayos X en polvo. En la práctica, si a un pico de un patrón de difracción de un patrón se le asigna un rango de posiciones angulares (dos theta), que es la posición del pico medida ± 0.20° y a un pico de patrón de difracción de otro patrón se le asigna un rango de posiciones angulares (dos theta) que es la posición del medida ± 0.20° y si esos rangos de posición de pico se traslapan, entonces se considera que los dos picos tienen la misma posición angular (dos theta). Por ejemplo, si un pico de patrón de difracción de un patrón se determina que tiene una posición de 5.20°, para propósitos de comparación la variabilidad permisible permite que al pico se le asigne una posición en el rango de 5.00° a 5.40°. Si un pico de comparación de otro patrón de difracción se determina que tiene una posición de 5.35° y la variabilidad permisible permite que al pico se le asigne una posición en el rango de 5.15° a 5.55°, entonces los dos picos que están siendo comparados se considera que tienen la misma posición angular (dos theta), debido a que se traslapan entre los dos rangos de posiciones de pico.

Se colectaron los datos de difracción de rayos X del sólido monocristalino, utilizando un difractómetro Bruker Apex II (Bruker AXS, Madison, Wl), equipado con un detector de área Apex II CCD. El difractómetro fue operado con un tubo de ánodo de molibdeno (2.0 kW de foco fino) a 50 kV y 40 mA. Un haz incidente monocromático de silicio proporcionó radiación monocromática ?-?a1. Los datos fueron colectados bajo una corriente de nitrógeno gaseoso frío a 100 °K, utilizando un aparato de baja temperatura Kryoflex (Bruker AXS). El diámetro del haz para la colección de datos era de 5 mm y la distancia del detector fue de 6 cm. La alineación del goniómetro se verificó utilizando un cristal esférico de 2-dimetilsulfuraniliden-1 ,3-indanodiona (YLID). El instrumento se controló por computadora utilizando el software BIS y Apex 2 (Versión 2008.5-0, Bruker AXS). Los datos se colectaron a -100°C.

Se realizó un análisis termogravimétrico (ATG) de las muestras, de la siguiente manera. Se colectaron trazas de ATG en una balanza térmica ((Q-500), TA Instruments, New Castle, DE) equipada con un analizador de datos (Universal Análisis 2000, versión 5.4A, TA Instruments). Durante los experimentos, el horno se purgó con nitrógeno a 60 mL/min, mientras que la cámara de balanza se purgó a 40 mL/min. La temperatura del horno de ATG se calibró utilizando el Punto de Curie del alumel y del níquel. Generalmente, los parámetros experimentales incluyeron un peso de la muestra de 2-20 mg, la cual fue colocada en una charola de aluminio abierta, se utilizó una tasa de calentamiento de 10°C por minuto y se calentó la muestra de 25°C a 200°C.

Se empleó una balanza de sorción dinámica de humedad (BSDH) para evaluar la higroscopicidad del compuesto monohidrato cristalino. La higroscopicidad se evaluó con el uso de una balanza de sorción dinámica de humedad (IGAsorp, Hiden Isochema) equipada con un analizador de datos. La balanza se utilizó calibrando pesos estándar de 20, 50 y 100 mg. La sonda de humedad relativa (HR) se calibró utilizando soluciones salinas estándar de cloruro de litio, carbonato de potasio y cloruro de sodio. Durante el experimento, la velocidad de flujo del nitrógeno gaseoso a las diferentes humedades relativas fue de 250 mL/min. Para materiales anhidros, la muestra primero se secó con hidrógeno seco a 50°C durante dos horas. Después la temperatura se llevó a 25°C y la humedad relativa se cambió de 0% a 90% y se regresó a 0% a intervalos de 10%. Para muestras hidratadas, la temperatura se llevó a 25°C y la humedad relativa se cambió a intervalos de 10%, de 30% a 90%, y de regreso a 10% y después a 90%. Para cada etapa aquí descrita, se utilizó un tiempo de equilibramiento en una hora.

La actividad de agua crítica de la sal monohidrato se puede determinar mezclando diferentes relaciones de disolventes orgánicos y agua. El análisis de la actividad de agua de estas mezclas de disolventes, depende de la temperatura. La determinación de la actividad del agua crítica típicamente comprende los siguientes pasos: (1) preparación de mezclas de disolventes con un rango de actividades de agua; (2) saturación de las mezclas de disolvente orgánico/agua con la sal monohidrato; (3) la filtración opcional de la solución saturada; (4) la adición de una mezcla sólida 1:1 (por ejemplo, 25 mg/fase) de las fases anhidra e hidratada, a las mezclas de disolvente orgánico saturado/agua; (5) el equilibramiento a la temperatura de interés (3-5 días); y (6) el análisis de los sólidos residuales por la técnica apropiada, tal como será entendido por un técnico en la materia (por ejemplo, DRXP), para determinar la identidad de las fases estables.

Métodos para Preparar los Compuestos de la Invención La presente invención también comprende métodos para producir el compuesto monohidrato dihidrógeno citrato de (4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,?] -decano. Los procesos para desarrollar la forma monohidrato de la sal dihidrógeno citrato, pueden emplear como materia prima (4sJ-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13|7] -decano. Alternativamente, se puede utilizar el compuesto anhidrato dihidrógeno citrato. Como se describe más detalladamente en la publicación concomitantemente pendiente '336, se conocen varios métodos para producir el compuesto (4sJ-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-ox¡)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano en forma de su base libre y en forma anhidrato dihidrógeno citrato, y se incorporan en la presente como referencia. Un técnico en la materia observará que existen métodos alternativos para producir las formas base libre y anhidrato dihidrógeno citrato del (4sJ-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano de conformidad con los métodos convencionales, sin apartarse de los alcances de la presente invención.

Como se mencionó anteriormente, en una modalidad, la presente invención incluye un método para producir monohidrato dihidrógeno citrato de 4s/)-4-(5-fenil-1 ,3,4-t¡adiazol-2-il-ox¡)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano a partir de una materia prima que comprende (4s)-4-(5-feni\-1 , 3,4-tiadiazol-2-il-ox¡)- 1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano. El método comprende los pasos de suspender un sólido de dihidrógeno citrato de (4sJ-4-(5-fen¡l-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano en un disolvente; sellar la suspensión por un tiempo suficiente para permitir que se formen cristales; y cosechar o recuperar los cristales de la suspensión. Generalmente, el método se realiza en condiciones ambientales (a temperatura ambiente); sin embargo, un técnico en la materia puede ajustar la temperatura según sea necesario, para lograr los resultados deseados o resultados alternativos. Generalmente, los disolventes de la presente invención incorporan una combinación de agua y al menos otro disolvente. La combinación de agua y al menos otro disolvente típicamente tiene una actividad de agua crítica mayor de 0.10. Los disolventes adecuados que se pueden combinar con agua ß?· este método, incluyen, pero no se limitan a un alcohol alifático (tal como se utiliza en la presente, el término "alcohol alifático" se refiere a un alcohol alquílico inferior, en donde la frase "alquílico inferior" se refiere a un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). Ejemplos de alcoholes alifáticos incluyen, pero no se limitan a metanol, etanol, 2-propanol (IPA, también conocido como isopropanol), butanol, etc., acetonitrilo (ACN), acetona, formamida, dimetilformamida (DMF), tolueno, benceno, anisol, acetato de etilo, acetato de isopropilo (IPAc), tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, metiltertbutiléter (MTBE), diclorometano, cloroformo, hexanos, n-heptano, 2-butanona MEK), dimetilsulfóxido (DMSO), nitrometano, 1 -metil-2-pirrolidona (NMP), trietilamina, tributilamina, trifluorotolueno, acetato de etilo, mezclas de formamida/etanol (1:1), mezclas de formamida/IPA (1:1), mezclas de formamida/ACN (1:1), mezclas de formamida/MEK (1:1), mezclas de formamida/acetato de etilo (1:1), mezclas de formamida/THF (1:1), mezclas de DMSO/metano (1:1), mezclas de D SO/IPA (1:1), mezclas de DMSO/ACN (1:1), mezclas de DMSO/MEK (1:1), mezclas de DMSO/tolueno (1:1), mezclas de DMSO/acetato de etilo (1:1), mezclas de D SO/THF (1:1), mezclas de DMSO/diclorometano (1:1), mezclas de formamida/etanol (1:3), mezclas de formamida/ACN (1:3), mezclas de formamida/MEK (1:3), mezclas de formamida/acetato de etilo (1:3), mezclas de formamida/THF (1:3), mezclas de DMSO/nitrometano (1:3), mezclas de DMSO/etanol (1:3), mezclas de DMSO/ACN (1:3), mezclas de DMSO/MEK (1:3), mezclas de DMSO/tolueno (1:3), mezclas de DMSO/acetato de etilo (1:3), mezclas de DMSO/THF (1:3), mezclas de DMSO/diclorometano (1:3), y combinaciones de los mismos. En otra modalidad, el disolvente comprende una combinación de agua con metanol, etanol, 2-propanol, y butanol.

En una modalidad adicional, la presente invención abarca un proceso para preparar una sal monohidrato cristalina de dihidrógeno citrato de (4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano que comprende los pasos de: (a) disolver el (4s)-4-(5-feri\\-^ ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13 7]-decano en una combinación de agua y al menos un disolvente, a una temperatura que varía dentro del rango de aproximadamente 65°C a aproximadamente 85°C; (b) ajustar la temperatura de la solución hasta una temperatura que varía dentro del rango de aproximadamente 55°C a aproximadamente 75°C, en un periodo de aproximadamente treinta minutos a aproximadamente ocho horas; (c) agregar al menos un disolvente adicional a la solución y mezclar por un periodo de aproximadamente treinta minutos a aproximadamente ocho horas; (d) ajustar la temperatura de las soluciones a una temperatura que varía dentro del rango de aproximadamente 30°C a aproximadamente 50°C, por un periodo de aproximadamente treinta minutos a aproximadamente ocho horas; (e) agregar al menos un disolvente adicional a la solución, en un periodo de aproximadamente treinta minutos a aproximadamente ocho horas; (f) mantener la lechada a una temperatura que varía dentro del rango de aproximadamente 30°C a aproximadamente 50°C, por un periodo de aproximadamente treinta minutos a aproximadamente ocho horas; (g) ajustar la temperatura de la lechada a una temperatura que varía dentro del rango de aproximadamente -5°C a aproximadamente 15°C; ( ) mezclar la lechada por un periodo de tiempo que varía dentro del rango de aproximadamente treinta minutos a aproximadamente ocho horas; y (i) extraer la sal monohidrato cristalina de dihidrógeno citrato (4sJ-4-(5-fenil- ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1-azatr¡ciclo[3.3.1.13,7]-decano.

En el paso (a) del proceso, un técnico en la materia observará que el 4s/)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano utilizado en el método, puede ser un sólido crudo de (4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo-[3.3.1.13'7]-decano, (4sJ-4-(5-fenil-1 , 3,4-ti adiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano puro, o (4s -4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano substancialmente puro. Así mismo, en el paso (a) del proceso, un técnico en la materia observará que se puede incorporar una variedad de disolventes y combinaciones de sólidos para disolver el (4sJ-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-ox¡)-1 -azatriciclo[3.3.1.137]-decano. El componente disolvente por lo general comprende una combinación de agua con al menos otro disolvente. La combinación de agua y al menos otro disolvente, típicamente tiene una actividad de agua crítica mayor de 0.10. Los disolventes adecuados que pueden ser combinados con agua en este método, incluyen pero no se limitan a un alcohol alifático (tal como, pero no limitándose a metanol, etanol, 2-propanol (IPA), butanol, acetonitrilo (ACN), acetona, formamida, dimetilformamida (DMF), tolueno, benceno, anisol, acetato de etilo, acetato de isopropilo (IPAc), tetrahidrofurano (THF), ,4-dioxano, metiltertbutiléter (MTBE), diclorometano, cloroformo, hexanos, n- heptano, 2-butanona MEK), dimetilsulfóxido (DMSO), nitrometano, 1-metil-2-pirrolidona (NMP), trietilamina, tributilamina, trifluorotolueno, acetato de etilo, mezclas de formamida/etanol (1:1), mezclas de formamida/IPA (1:1), mezclas de formamida/ACN (1:1), mezclas de formamida/MEK (1:1), mezclas de formamida/acetato de etilo (1:1), mezclas de formamida/THF (1:1), mezclas de DMS O/meta no (1:1), mezclas de DMSO/IPA (1:1), mezclas de DMSO/ACN (1:1), mezclas de DMSO/ EK (1:1), mezclas de DMSO/tolueno (1:1), mezclas de D S O/acetato de etilo (1:1), mezclas de DMSO/THF (1:1), mezclas de DMSO/diclorometano (1:1), mezclas de formamida/etanol (1:3), mezclas de formamida/ACN (1:3), mezclas de formamida/MEK (1:3), mezclas de formamida/acetato de etilo (1:3), mezclas de formamida/THF (1:3), mezclas de DMSO/nitrometano (1:3), mezclas de DMSO/etanol (1:3), mezclas de DMSO/ACN (1:3), mezclas de DMSO/MEK (1:3), mezclas de DMSO/tolueno (1:3), mezclas de DMSO/acetato de etilo (1:3), mezclas de DMSO/THF (1:3), mezclas de DMSO/diclorometano (1:3), y combinaciones de los mismos. En otra modalidad, el disolvente comprende una combinación de agua con metanol, etanol, 2-propanol, y butanol. En otra modalidad preferida, el disolvente comprende una mezcla de 2-propanol y agua. La mezcla del al menos otro disolvente con agua, por lo general comprende una relación de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 1:10, respectivamente. En una modalidad preferida, la mezcla de al menos otro disolvente y agua comprende una relación de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 7:1, respectivamente.

En una modalidad más preferida, la mezcla de 2-propanol y agua comprende una relación de aproximadamente 4:1. Además, en otra modalidad, el paso (a) del proceso se realiza a una temperatura que varía dentro del rango de aproximadamente 70°C a aproximadamente 80°C. En una modalidad preferida, el paso (a) se realiza a una temperatura que varía dentro del rango de aproximadamente 74°C a aproximadamente 76°C.

El paso (b) del proceso, tal como se describió previamente, incluye enfriar la solución. En una modalidad preferida, en el paso (b) del proceso la temperatura de la solución se reduce hasta una temperatura que varían dentro del rango de aproximadamente 60°C a aproximadamente 70°C, en un periodo de aproximadamente treinta minutos a aproximadamente ocho horas. Sin embargo, un técnico en la materia entenderá que el tiempo se puede modificar a menos de aproximadamente treinta minutos a más de aproximadamente ocho horas, sin apartarse de los alcances de la invención. En una modalidad más preferida del paso (b) del proceso, la temperatura de la solución se reduce hasta una temperatura que varía dentro del rango de aproximadamente 64°C a aproximadamente 66°C.

En el paso (c) del proceso, un técnico en la materia, nuevamente, observará que se puede incorporar una variedad de disolventes (es decir, uno o más de uno) en la solución. Ejemplos adecuados de disolventes que se pueden incorporar en el paso (c), ya se describieron previamente en relación con el paso (a), y se incorporan en la presente como referencia. En una modalidad preferida, el disolvente comprende un alcohol alifático (tal como, pero no limitándose a metanol, etanol, 2-propanol, butanol), agua y mezclas de los mismos. En otra modalidad preferida, el disolvente comprende 2-propanol. La cantidad de disolvente agregada durante el paso (c) del proceso, generalmente varía de aproximadamente 1 volumen a aproximadamente 10 volúmenes, en relación con la cantidad de disolvente incorporada durante el paso (a). En una modalidad preferida, la cantidad de disolvente agregada durante el paso (c) del proceso, generalmente varía dentro del rango de aproximadamente 2 volúmenes a aproximadamente 8 volúmenes, en relación con la cantidad de disolvente agregada durante el paso (a). En una modalidad más preferida, la cantidad de disolvente agregada durante el paso (c) del proceso, generalmente varía dentro del rango de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 volúmenes, en relación con la cantidad de disolvente agregada durante el paso (a).

El paso (d) del proceso incluye una segunda fase en la cual la solución se enfría después de mezclar el disolvente adicional, como se describe en el paso (c). En una modalidad preferida del paso (d), la temperatura de la solución se reduce a una temperatura que varía dentro del rango de aproximadamente 35°C a aproximadamente 45°C, en un periodo de aproximadamente treinta minutos a aproximadamente ocho horas. Un técnico en la materia entenderá que el tiempo puede ser modificado a menos de aproximadamente treinta minutos o a más de ocho horas, sin apartarse de los alcances de la invención. En una modalidad más preferida del paso (d), la temperatura de la solución se reduce hasta una temperatura que varía dentro del rango de aproximadamente 39°C a aproximadamente 41°C.

El paso (e) del proceso comprende agregar al menos un disolvente a la solución, en un periodo de tiempo que varía dentro del rango de aproximadamente treinta minutos a aproximadamente ocho horas. Como se estableció previamente, un técnico en la materia observará que el tiempo puede ser modificado a menos de aproximadamente treinta minutos o a más de aproximadamente ocho horas, sin apartarse de los alcances de la invención. Ejemplos adecuados de disolventes que pueden ser incorporados en el paso (c), ya se describieron anteriormente en relación con el paso (a) y se incorporan en la presente como referencia. En una modalidad preferida, el disolvente comprende un alcohol alifático (tal como, pero no limitándose a, metanol, etanol, 2-propanol, butanol), agua y mezclas de los mismos. En otra modalidad preferida, el disolvente comprende 2-propanol. La cantidad de disolvente agregada en el paso (e) del proceso, por lo general varía dentro del rango de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 volúmenes, en relación con la cantidad de disolvente incorporado durante el paso (a). En una modalidad preferida, la cantidad de disolvente agregada en el paso (e) del proceso, por lo general varía dentro del rango de aproximadamente 2 volúmenes a aproximadamente 8 volúmenes, en relación con la cantidad de disolvente incorporado durante el paso (a). En una modalidad más preferida, la cantidad de disolvente agregada durante el paso (e) del proceso, por lo general varía dentro del rango de aproximadamente 4 volúmenes a aproximadamente 6 volúmenes, en relación con la cantidad de disolvente incorporado durante el paso (a).

El paso (f) del proceso incluye mantener la temperatura de la lechada después de la adición del disolvente del paso (e). Un técnico en la materia observará que el mantenimiento de la temperatura en el paso (f) debe coincidir con la temperatura establecida en el paso (d).

El paso (g) incluye enfriar la formulación de lechada a una temperatura que varían dentro del rango de aproximadamente -5°C a aproximadamente 15°C, en un periodo de aproximadamente treinta minutos a aproximadamente ocho horas. Sin embargo, un técnico en la materia entenderá que el tiempo puede ser modificado a menos de aproximadamente treinta minutos o a más de aproximadamente ocho horas, sin apartarse del alcance de la invención. En una modalidad preferida del paso (g), la temperatura de la solución se reduce hasta una temperatura que varía dentro del rango de aproximadamente 0°C a aproximadamente 10°C. En una modalidad preferida del paso (d), la temperatura de la solución se reduce hasta una temperatura que varía dentro del rango de aproximadamente 4°C a aproximadamente 6°C.

El paso (h) del proceso incluye mezclar la lechada fría por un periodo de tiempo que varía dentro del rango de aproximadamente treinta minutos a aproximadamente ocho horas. Un técnico en la materia observará que el periodo de tiempo para mezclar puede ser alterado, dependiendo de las condiciones de reacción, sin apartarse de los alcances de la presente invención. Un técnico en la materia observará que se puede usar cualquier mecanismo de mezclado, incluyendo formas manuales y automáticas de mezclado para la lechada.

Finalmente, el paso (i) del proceso incluye recuperar (por ejemplo por extracción) la sal monohidrato cristalina del dihidrógeno citrato de ('4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano a partir de la solución de lechada. En una modalidad preferida, el método de recuperación (extracción) comprende los pasos adicionales de secado y filtración. Un técnico en la materia entenderá que el proceso de secado y filtración de los cristales, puede ser realizado por cualquier técnico en la materia. Generalmente, el proceso de recuperación comprende un tiempo de secado que varía dentro del rango de aproximadamente una hora a aproximadamente veinticuatro horas, a una temperatura que varía dentro del rango de aproximadamente 40°C a aproximadamente 70°C.

En otra modalidad, la presente Invención comprende un método para producir la sal monohidrato cristalina de dihidrógeno citrato de ('4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano, utilizando la forma anhidra del compuesto como materia prima. Este método comprende los pasos de: (a) poner en contacto el dihidrógeno citrato de (4sJ-4-(5-fenil- 1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano anhidro sólido, con un disolvente que comprende una combinación de agua y al menos otro disolvente, en donde la combinación tiene una actividad de agua mayor de 0.1, en un reactor; (b) sellar el reactor y proteger la suspensión de la luz bajo condiciones ambientales; y (c) recuperar la sal monohidrato cristalina de ('4s -4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-ox¡)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano. Los procesos para la producción del anhidrato de dihidrógeno citrato de f4s)-4-(5-fenil- ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1-azatr¡ciclo[3.3. .13,7]-decano se describen en la Publicación de Patente Norteamericana No. 2008/0 67336, la cual se incorpora en la presente en · su totalidad como referencia. El disolvente utilizado en el paso (a) del proceso, por lo general se define como un disolvente orgánico, agua, o una mezcla de los mismos, capaz de disolver la sal anhidra de dihidrógeno citrato de (4sJ-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3. .13,7]-decano. Ejemplos adecuados de disolventes que se pueden utilizar en el proceso reivindicado, incluyen, pero no se limitan a un alcohol alifático (tal como, pero no limitándose a metanol, etanol, 2-propanol, butanol, etc.), acetonitrilo, acetona, formamida, dimetilformamida, tolueno, benceno, anisol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, metiltertbutiléter, diclorometano, cloroformo, hexanos, n-heptano, 2-butanona, dimetilsulfóxido, nitrometano, 1 -metil-2-pirrolidona, trietilamina, tributilamina, trifluorotolueno, agua y mezclas de los mismos. En una modalidad preferida, el disolvente comprende agua. En otra modalidad preferida, el disolvente comprende una mezcla de un disolvente orgánico y agua, en donde el disolvente orgánico puede comprender cualquiera de los anteriormente citados.

Un técnico en la materia observará que la cantidad de sólido anhidro utilizada en el proceso anteriormente descrito, variará dependiendo de los parámetros exactos buscados por el técnico en la materia. De conformidad con lo anterior, la cantidad de disolvente anhidro mezclado con el disolvente, variará según el disolvente particular elegido. En general, la cantidad de sólido anhidro puede variar dentro del rango de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg del sólido anhidro por mL de disolvente. En una modalidad preferida, la cantidad de sólido anhidro puede variar dentro del rango de aproximadamente de 10 mg a aproximadamente 500 mg de sólido anhidro por mL de disolvente. En una modalidad más preferida, la cantidad de sólido anhidro es de aproximadamente 90 mg por mL de disolvente. Adicionalmente, el ' proceso de la presente utiliza 5 volúmenes de disolvente para disolver el sólido anhidro a una alta temperatura que varía dentro del rango de aproximadamente 40°C a aproximadamente 70°C. Después, la solución se enfría hasta la temperatura ambiente y la solución se deja reposar para sembrarla. Posteriormente, se agregan 6 volúmenes de antisolvente (haciendo un total de 11 volúmenes de disolvente), la lechada de cristalización nuevamente se enfría y los cristales se cosechan. Un técnico en la materia observará que el antisolvente puede comprender cualquier disolvente capaz de disminuir la solubilidad de la solución, promoviendo de esta manera la formación de cristales, j Además un técnico en la materia deberá entender que será í aceptable cualquier reactor capaz de soportar la mezclajde reacción, mientras que no afecte dicha reacción, en la presente invención. Además, el reactor puede ser sellado para proteger la mezcla de ¡ reacción de la luz, bajo condiciones ambientales, p!or cualquier i mecanismo conocido en la técnica, incluyendo papel parafilm. i Adicionalmente, un técnico en la materia observará qu la reacción I se deja proceder por un tiempo suficiente para J permitir la transformación de la forma anhidra en la forma monohidrato cristalina del compuesto. Como se anotó anteriormente, las : condiciones ambientales generalmente son definidas como una aproximadamente 20°C y una presión de aproxi atmósfera. j Finalmente, un técnico en la materia observará que los cristales monohidrato del dihidrógeno citrato de (4s -4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano, pue'den ser recuperados por cualquier método conocido en la técnic'.a. Ejemplos específicos de métodos de recuperación, incluyen la ¡ filtración y métodos de secado. El método de filtración y el tiempo y temperatura de secado, pueden variar de acuerdo con los métodos conjocidos. Composiciones Farmacéuticas de la Invención La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de monohidrato dihidrógeno citrato de (4sJ-4-(5j-fenil- , 3,4- ¡ i tiadiazol-2-il-oxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano en com|b¡nac¡ón con i un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición comprende ¡ compuestos de la presente invención formulados junto con uno o más vehículos no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. Un ¡técnico en la materia observará que la cantidad terapéuticamente ¡efectiva del monohidrato dihidrógeno citrato de (4s)-4-(5-fen\\-^ ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano puede variar dependiendo del tipo de aplicación prevista para el producto farmacéutico. Sin embargo, I en modalidades preferidas, la concentración de imonohidrato i dihidrógeno citrato de ('4s>)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazól-2-il-ox¡)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano varía dentro del ¡rango de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 99% en ¡peso de la composición.

El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en la presente, significa un sólido, semisólido o i líquido inerte, no tóxico, relleno, diluyente, material encapsulante o formulación auxiliar de cualquier tipo. Algunos ejemplos de i materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables, son los azúcares tales como lactosa, glucosa; y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; la celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo, malta, gelatina, talco; manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites ¡tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite !de cártamo, i aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; i glicoles tales como propilénglicol; ésteres tales como ojeato de etilo I y laurato de etilo; agar, agentes amortiguadores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol i etílico y soluciones amortiguadoras de fosfatos, asíj como otros lubricantes compatibles no o y estearato de magnesio, a de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, saborizantes y i agentes perfumantes, conservadores y antioxidantes, también pueden estar presentes en la composición, según el juicio del técnico en la I materia de formulaciones. ! Las composiciones farmacéuticas de la presente invención i pueden ser administradas a seres humanos y a otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como polvos, ungüentos o gotas), bucal u oralj o aspersión nasal. El término "parenteral" tal como se utiliza en laipresente, se refiere a vías de administración que incluyen la ¡ intravenosa, I intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, j subcutánea, intraarticular de inyecciones e infusiones. i Las composiciones farmacéuticas para inyección parenteral comprenden soluciones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones o dispersiones, y polvos estériles para ser reconstituidos en soluciones o dispersiones estériles inyectables. Ejemplos de vehículos acuosos no acuosos adecuados, diluyentes, disolventes o acarreadores, incluyen el agua, etanol, poli.oles (propilénglicol, pcjlietilenglicol, glicerol y similares, y mezclas adecuadas de los mismos), aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ásteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo, o mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada de la composición se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal cómo lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en jel caso de dispersiones, y mediante el uso de agentes tensoactivos. ¡ Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservadores, agentes humectantes, agentes emulsificantes y agentes dispersantes. La prevención de jla acción de microorganismos se puede asegurar mediante varios agentes antibacterianos y antimicóticos, por ejemplo parabenos, dlorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser dese iable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro ele sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable, se puede lograr mediante el uso de agentes ue retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

En algunos casos, con el fin de prolongar el e¡fecto de un fármaco, a menudo es deseable disminuir la absorción deljfármaco de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material ¡cristalino o amorfo, que tiene poca hidrosolubilidad. La tasa de absorción del fármaco puede depender de la velocidad de disolución, la cual, a su vez, puede depender del tamaño de los cristales y dé la forma I cristalina. Alternativamente, una forma farmacéutica administra por vía parenteral puede ser administrada disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso. i i Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes suspensores, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteresj de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto, y mezclas de los mismos. j Si se desea, y para una distribución más ¡efectiva, los compuestos de la presente invención pueden ser incorporados en sistemas de liberación lenta o de liberación dirigida,; tales como matrices poliméricas, liposomas y microesferas. Estos se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que detenga bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles, que i pudieran ser disueltos en agua estéril o en algún ; otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. j Las formas de depósito inyectable se preparan formando matrices microencapsuladas del fármaco en ' polímeros biodegradables, tales polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la relación del fármaco con respecto al polímero y de la náturaleza del i polímero particular empleado, la tasa de liberación delj fármaco se puede controlar. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables en depósito también se pueden preparar atrapando el i fármaco en liposomas o microemulsiones, que sean compatibles con los tejidos corporales. j Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que detenga bacterias o incorporando agentes esterilizantes en forma de osiciones sólidas estériles que puedan ser disueltas o dispersas ua estéril u otro medio inyectable estéril, justo antes de su uso. j Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, se pueden formular de i conformidad con las técnicas conocidas, empleando cualquier agente dispersante o humectante adecuado y agentes suspensores. La ? preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico, parenteralmente aceptable, tal como una soljución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, solución de Ringer, solución salina U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónjica. Además, convencionalmente se emplean aceites estériles fijos como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, se plede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo monoglicéridos |o diglicéridos ¡ sintéticos. En adición, se utilizan ácidos grasos tales como ácido oleico, en la preparación de los productos inyectables, i ! Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránuilos. En tales i formas farmacéuticas sólidas, uno o más compuestos de la invención se mezclan con al menos un vehículo inerte aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicál o agentes extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido salicílico; b) agentes aglutinantes tales como i carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, poliviriilpirrolidona, sacarosa y goma acacia; c) agentes humectantes tales como glicerol; d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonado de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertosj silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardantes de solución tales como parafina; f) aceleradores de la absorción tales como de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales cómo alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes j tales como ¡ caolín y arcilla bentonita; y i) lubricantes tales como talco, estearato i de calcio, estearato de magnesio, polietilénglicoles sólidos, i laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En ¡el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma farmacéutica también puede I comprender agentes amortiguadores. ! También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina blanda y gelatina dura, utilizando lactosa o azúcar de leche, así como polietilénglicoles de alto peso molecular. j Las formas farmacéuticas sólidas en tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos, se pueden preparar con recubrimientos y protecciones tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos conocidos en la técnica de formulación farmacéutica.

I i i I I Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también i pueden ser de una composición que liberen el o los ¡ ingredientes i activos únicamente o preferentemente en cierta partje del tracto i intestinal, de una manera retardada. Ejemplos de materiales útiles í para la liberación retardada del agente activo, pueden incluir substancias poliméricas y ceras.

Las composiciones para administración rectal o vaginal de preferencia son supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de la presente invención, con vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, poli etil engliccjl o una cera i para supositorios, que sean sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se fundan en el recto o en la cavidad vaginal y liberen el compuesto activo. j Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. En adición a los compuestos activos, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener los diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes sol bilizantes y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol jsopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilénglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamjda, aceites (en particular aceite de semilla de algodón, aceite dé cacahuate, aceite de maíz, aceite de germen, aceite de oliva, aceité de ricino y aceite de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofuranílico, I polietilénglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán y mezclas de los mismos. j Además de los ingredientes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y suspensores, edulcorantes, saborizantes y perfumantes. ¡ Las formas farmacéuticas para administración tópica o i transdérmica de un compuesto de la presente invención, incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos,; soluciones, aspersiones, inhalaciones o parches. Un compuesto deseado de la presente invención se mezcla, en condiciones estéri'les , con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier agente conservador o amortiguador necesario que pudiera ser requerido. La formulación oftálmica, gotas para los oídos, ungüentos p:ara los ojos, polvos y soluciones también se contemplan dentro de los'; alcances de la presente invención. i Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de la presente invención, grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón! tragacanto, derivados de celulosa, polietilénglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc o mezclas de los mismos. i Los polvos y aspersiones pueden contener, adjemás de los compuestos de la presente invención, lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas substancias. Las aspersiones adicionalmente I I i pueden contener los agentes propelentes acostumbrados, tales como i clorofluorohidrocarburos. i i Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de liposomas. Como se conoce en la técnica, los liposomas generalmente se derivan de fósfolipidos u otras substancias lipídicas. Los liposomas están formados por í cristales líquidos hidratados monolaminares o multilaminares, que se I dispersan en un medio acuoso. Se puede usar cualquier lípido no i tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable, capaz de formar i liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas I pueden contener, además de los compuestos de la presente invención, agentes estabilizantes, conservadores y similares. Los t lípidos preferidos son fósfolipidos y fosfatidilcolinas (l|eciti ñas) de origen natural y sintético, utilizados por separado o en conjunto.

Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Véase por ejemplo, Prescott, Ed., Methods ¡n Cell Biology, i Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y., (1976)|, p 33 y los subsiguientes.

Las formas farmacéuticas para administración tópica de un compuesto de la presente invención, incluyen polvos, aspersiones, ungüentos e inhalaciones. El compuesto activo se mezcla, en condiciones estériles, con un vehículo farmacéuticamente ¡aceptable y con cualquier agente conservador, amortiguador o i propelente necesario. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos para los ojos, polvos y soluciones, también están contemplados dentro de los i ? alcances de la presente invención. Las composiciones líquidas acuosas de la presente invención, son particularmente útiles.

El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" o "profármaco" tal como se utiliza en la presente, representa aquellos profármacos de los compuestos de la invención que, dentro de los alcances del juicio médico, son adecuados para utilizarsé en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores, sin causar excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, teniendo i una razonable relación de beneficio/riesgo y siendo efectivos para su i uso pretendido. Los profármacos de la presente invención pueden ser transformados rápidamente in vivo en un compuesto progenitor de monohidrato dihidrógeno citrato de (4s,)-4-(5-fen¡l-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano, por ejemplo, por hidrólisis en la j sangre. Se proporciona una discusión completa en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association ahd Pergamon Press (1987). j La presente invención también contempla ¡ compuestos farmacéuticamente aceptables que cuando se administran a un paciente que lo necesita, pueden ser transformados mediante una biotransformación in vivo, en compuestos de la Fórmula (jl).

Determinación de la Actividad Biológica i Para determinar la efectividad del monohidrato1 dihidrógeno citrato de (4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazól-2-il-oxi)-1 - i azatr¡ciclo[3.3.1.13,7]-decano como ligando para Rnkc a7, los compuestos de la invención fueron evaluados de conformidad con el i ensayo de unión de [3H]-metil-licaconitina (MLA), o el ensayo de unión de [3H]-DPPB. Para determinar la efectividad de los i compuestos representativos de la presente invención como ligandos de RnAC a4ß2, el compuesto de la invención fue evaluado de conformidad con el ensayo de unión de [3H]-citisina,j el cual fue realizado de la manera que se describe a continuación.

Ensayo de unión de f3Hl-Citisina j La unión al subtipo RnAC a4ß2 se determinó de conformidad con condiciones que fueron modificadas de los procedimientos descritos en Pabreza LA, Dhawan, S.¡ Kellar KJ., [3H]-Cytisine Binding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain, Mol. Pharm. 39: 9-12, 1991. Fracciones enriquecidas de membrana del cerebro de rata menos cerebelo (ABS Inc., Wilmington, DE) se descongelaron lentamente a 4°C, se lavaron y se resuspendieron en 30 volúmenes de amortiguador BSS-Tris (NaCI 20 mM/KCI 5 mM/CaCla 2 mM/MgCI2 2 mM/Tris-CI 50 mM, pH 7.4, 4°C). Se incubaron muestras que contenían 100-200 g de proteína y [3H]- i citisina 0.75 nM (30 Ci/mmol; Perkin Elmer/NEN liife Science Products, Boston, MA) en un volumen final de 500 µ? durante 75 minutos, a 4°C. Se probaron por duplicado siete concentraciones de diluciones logarítmicas de cada compuesto. La unión no éspecífica se I determinó en presencia de (-)-nicotina 10 µ?. La radioactividad de unión se aisló por filtración al vacío en placas de fibjra de vidrio ! | i prehumectadas (Millípore, Bedford, A), utilizando uri aparato de filtración de 96 pozos (Packard Instruments, Meriden CT) y después se enjuagó rápidamente con 2 mL de amortiguador BSS enfriado en hielo (NaCI 120 mM/KCI 5 mM/CaCI2 2 mM/MgCI2 2 mM¡). Se agregó un cóctel de centelleo MicroScint-20® de Packard (40| µ?_) a cada i pozo y se determinó la radioactividad utilizando el j instrumento Packard TopCount®. Los valores de Cl50 se determinaron por regresión no lineal, con el software Microsoft Excel®. Lojs valores de K¡ se calcularon a partir de las CI5o, utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff, en donde K, = CI50/(1-[Ligando]/KD). \ Unión a r3H1-metil-licaconitina (MLA) ! La unión al subtipo de RnAC a7 se determino de acuerdo i con condiciones que eran similares a las utilizadas para él ensayo de I unión a [3H]-citisina. Se descongelaron lentamente| fracciones enriquecidas de membrana de cerebro de rata menos ce'rebelo (ABS i Inc., Wilmington, DE) a 4°C, se lavaron y resuspéndieron en 30 volúmenes de amortiguador BSS-Tris (NaCI 120 mM/KCI ¡5 mM/CaCI2 2 mM/MgCI2 2 mM y Tris-CI 50 mM, pH 7.4, 22°C). S¡e incubaron muestras que contenían 100-200 pg de proteína, [3H]-Mli.A 5 nM (25 Ci/mmol; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, Boston, MA) y i Albúmina Sérica Bovina al 0.1% (ASB, Millipore, Bedford,': MA), en un volumen final de 500 pL durante 60 minutos, a 22°C. Se probaron i siete concentraciones de diluciones logarítmicas de cadaj compuesto, por duplicado. La unión específica se determinó en presencia de MLA I io µ?. La radioactividad unida se aisló por filtración al vacío en I I placas de fibra de vidrio prehumectadas con ASB 2% ¡utilizando un aparato de filtración de 96 pozos (Packard Instruments, jMeriden, CT) y después se enjuagaron rápidamente con 2 mL de BSS enfriado en hielo. Se agregó cóctel de centelleo MicroScint-20® de¡ Packard (40 ! µ?_) a cada pozo y la radioactividad se determinój usando un instrumento Packard TopCount®. Los valores de Cl50 se determinaron i por regresión no lineal con el software Microsoft Excel®i Los valores de K¡ se calcularon a partir de las CI50, utilizando la ¡ecuación de I Cheng-Prusoff, en donde K¡ = CI5o/(1-[Ligando]/KD). ¡ Unión a G3??-???? ! La unión del yoduro de [3H]-(S,S)-2,2rdimetil-5-(6-fenilpiridazin-3-il)-5-aza-2-azoniabiciclo[2.2.1]-heptano ¡([3 HJ-DPPB), al subtipo RnAC a7, utilizando fracciones enriquecidas de membrana del cerebro de rata menos cerebelo, o corteza humana (ABS Inc., Wilmington, DE). Se descongelaron pellas a 4°C, sé lavaron y resuspendieron con un aparato Polytron con un ajuste a 7 en 30 volúmenes de amortiguador BSS-Tris (NaCI 120 mM/KCl|5 mM/CaCI2 2 mM/MgCI2 2 mM y Tris-CI 50 mM, pH 7.4, 4°C). Se incubaron siete concentraciones de diluciones logarítmicas de los compuestos de prueba conteniendo 100-200 pg de proteína y [3H]-DPPB 0.5 nM (62.8 Ci/mmol; R46V, Abbot Labs) en un volumen final de 500 pL durante 75 minutos, a 4°C, por duplicado. La unión no específica se determinó en presencia de metil-licaconitina 10 µ?. La radioactividad j unida se colectó en placas FB de cosecha MultiScreen® de Millipore, previamente empapadas con PEI al 0.3%, utilizando | un aparato cosechador de células Packard, se lavó con 2.5 ml_ de ¡amortiguador 1 enfriado en hielo y la radioactividad se determinó conj un contador beta de microplacas Packard TopCount. Los valoresj de CI50 se determinaron por regresión no lineal, con el software Microsoft Excel® o Assay Explorer. Los valores de K¡ se calcularon a partir de las Cl50, con el uso de la ecuación de Cheng-Prusoff, en donde K¡ = CI50/(1-[Ligando]/KD). El [3H]-DPPB se obtuvo de conformidad con los i procedimientos de preparación que se describen a continuación.

Preparación de Yoduro de fmetil-3HT-2,2 dimetil-S-(6- fenilpiridaz¡n-3-il)-5-aza-2-azonia-biciclor2.2.n-heptano 5-az de [3H]-DPPB anterior, se preparó de conformidad con los siguientes I procedimientos. j Paso 1: Preparación de (S,S)-5-(6-fenilpiridazin-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]-heptan-2-carboxilato de t-butilo ' Se agregó trietilamina (20 mL) a una suspensión de (S,S)- 2,5-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]-heptan-2-carboxilato de t-butilo (3.43 g, i 17.3 mmol, Aldrich Chemical Company) y 3-cloro-6-fenilpiridazina (3.30 g, 17.3 mmol, Aldrich Chemical Company) en tolueno (50 mL), y la mezcla se calentó bajo una atmósfera de nitrógeno a 100°C ! durante 7 días. La mezcla pura se enfrió hasta laj temperatura ambiente y el precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó i con tolueno (15 mL) y se secó al vacío, para obtener compuesto del título en forma de un sólido blancuzco (3.00 g). filtrado se I i concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, para obtejner producto adicional (0.41 g, rendimiento total 3.41 g, 56%): j i S (DCI/NH3) m/z 353 (M + H) + . i Preparación de (S,S)-2-metil-5-(6-fenilpiridaz¡n-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]-heptano El producto obtenido en el paso 1 (3.41 g, 9.7 mmol) se ¡ I disolvió en ácido fórmico (20 mL) y se trató con formajina (37% en i peso, 1.0 g, 12.3 mmol). La mezcla se calentó a 100 C durante 1 hora y la solución de color marrón se enfrió hasta la| temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se | purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con CH2CI2/CH3OH/NH4OH (95:5:1), para obtener el compuesto del título í en forma de un sólido blancuzco (2.50 g, 96%): ¡ i MS (DCI/NH3) m/z 267 (M + H)+. ; Paso 3: Preparación de yoduro de [3H]-(S,S)-2,2-d¡metil-5-(6-fenilpiridazin-3-il)-5-aza-2-azonia-bic¡clo[2.2.1]-heptano [3H]- DPPB) i Se combinó yoduro de [3H]-metilo en tolueno :(250 mCi en 0.1 mL, 85 Ci/mmol, American Radíolabeled Chemicals, l;nc.) con una solución del producto obtenido del paso 2, en diclorometano (0.788 i mg, 2.96 pmol, en 0.45 mL). El vial se tapó y la mezcla se dejó reaccionar durante una noche a temperatura ambiente' Se agregó i metanol y los disolventes se evaporaron hasta obtener 42 mCi. El producto se recogió con metanol para su purificación por DLAR.

Purificación por Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento (CLAR) Se evaporaron aproximadamente 7 mCi de ;[3H]-DPPB a sequedad y el residuo se disolvió en una cantidad total de 4.5 mL de acetonitrilo/agua/TFA (15:85:0.1). Se aplicaron aproximadamente 0.9 mL por inyección a una columna Phenomenex Luna C18(2) (5 mieras, 250 mm x 4.6 mm DI), utilizando un sistema de CLAR Agilent. El [3H]- DPPB eluyó en una fase móvil con gradiente de 10% de B a 20% de B en 20 min, en donde la Fase Móvil A = ácido trifluoroacético al 0.1% i en agua y Fase Móvil B = ácido trifluoroacético Jal 0.1% en acetonitrilo, a una velocidad de flujo de aproximadamente 1 mL/min. La detección de los picos en los cromatogramas se obtuvieron con un detector de UV de longitud de onda variable Agilent a 275 nm. Las fracciones que contenían [3H]-DPPB se colectaron a aproximadamente 14 minutos utilizando un colector de fracciones Agilent. Las fracciones se combinaron y los disolventes se evaporaron al vacío. El residuo se disolvió en etanol grado 200 (2 mL), para obtener 0.7 mCi.

Paso 5: Determinación de la Pureza y Actividad Especifica El [3H]-DPPB fue evaluado utilizando un sisterna de CLAR Agilent serie 1100, consistía de una bomba cuaternaria, un automuestreador, y un detector de UV de arreglo de fotodiodos. Se i conectó un detector de radioactividad Packard Radiomatic A 500 al sistema de CLAR. Para la radiodetección, se utilizaron una celda de i I f|ujo de 500 pL y una relación 3:1 de cóctel de centelleó Ultima-Flo M/fase móvil de CLAR. Los análisis se realizaron una columna Phenomenex Luna C18(2) (5 mieras, 250 mm DI). La fase móvil consistió de un gradiente que inició con y se elevó hasta 20% de B en un periodo de 20 minutos, seguido por una elevación hasta 90% de B en 1 minuto y se mantuvo a 90% de B durante 9 minutos, en donde la Fase Móvil A = ácido tnfluoroacético al 0.1% en agua y la Fase Móvil B = ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo. La velocidad de flujo se ajustó a aproximadamente 1 mL/min y la detección de UV se ajustó a 275 nm.

Los compuestos preferidos de la invención tuvjieron valores de K¡ de aproximadamente 0.1 nanomolar a ente 10 micromolar cuando se probaron por el ensayo muchos tuvieron una K¡ menor de 1 micromolar. Otros compuestos preferidos demostraron valores de unión a [3H]-Citisina de los compuestos de la invención que variaron dentro del rango de aproximadamente 0.1 nanomolar a cuando menos 10 micromolar. Algunos! compuestos preferidos exhibieron una mayor potencia a receptores al en comparación con receptores a4ß2. La determinación de tales compuestos preferidos físicamente consideraba el valor de K¡ medido por el ensayo MLA en vista del valor K¡ medido por la unión a [3H]-citisina, de tal modo que la fórmula D = K¡ 3H-c¡t¡s¡na/K¡ MLAl D es mayor de aproximadamente 50. Alternativamente, el valor de K¡ medido por el ensayo de [3H]-DPPB se puede usar en lugar del valorjde K¡ MLA, de tal modo que en la fórmula D" = K¡ 3H-c¡t¡s¡na/K¡ [ , D'jes mayor de aproximadamente 50.

Los compuestos de la invención son ligandosjde RnAC al y/o a4ß2 que modulan la función de los ligandos de RnAC a7 y/o a4ß2 al alterar la actividad del receptor o la señalización. Los compuestos pueden ser agonistas inversos e inhiben] la actividad basal del receptor, o antagonistas que bloquean por ¡completo la acción de los agonistas que activan el receptor. Los; compuestos también pueden ser agonistas parciales que bloquean parcialmente o activan parcialmente el receptor RnAC a7, o agonistas que activan el receptor. La unión al receptor nicotínico al también dispara procesos i de señalización que involucran a varias cinasas y fosfatases e interacciones proteína-proteína que son importantes para los efectos en la memoria, la citoprotección, la transcripción génica y la modificación de enfermedades.

Métodos de la Invención | Los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para modular los efectos de RnAC y más particularmente RnAC a7. En particular, los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden utilizar para el tratamiento o prevención de trastornos modulados por RnAC a7. Típicamente, tales trastornos pueden ser mejorados mediante la modulación ¡selectiva de los RnAC al en un mamífero, de preferencia al administrar un compuesto o composición de la presente invención, ya sea por sí solo o en combinación con otro agente activo, por ejemplo, como parte de un régimen terapéutico. j Además, la invención se refiere a un métoido para el j tratamiento o prevención de trastornos o enfermedadjes o déficits i modulados por un receptor de acetilcolina nicotínico a7¡, un receptor de acetilcolina nicotínico a4ß2, ó tanto un receptor de acetilcolina a7 nicotínico como a4ß2 nicotínico,- en donde el trastorno, enfermedad o déficit se selecciona del grupo que consiste de un trastorno de la memoria, un trastorno cognitivo, neurodegeneración o un trastorno de i desarrollo neural, o una combinación de los mismos, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente adecuada de sal cristalina de 4sJ-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-¡1 -azatriciclo- , 7 i [3.3.1.1 ']-decano que tiene la Formula (I). , (*); en donde la sal comprende el dihidrógeno citrato que tiene Fórmula (II) ! di). ; La presente invención también contempla un ¡método para el tratamiento o prevención de un trastorno o enfermedad modulado i por un receptor de acetilcolina a7 nicotínico, que comprende el paso i de administrar el compuesto monohidrato dihidrógeno cijtrato de (4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-ox¡)-1 -azatriciclo[3.3.1.13·7] -¡decano, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste de un i trastorno de la memoria, un trastorno cognitivo, neurodegeneración y un trastorno del desarrollo neural. ¡ La presente invención también contempla unjmétodo para el tratamiento o prevención de un trastorno o enfermedad modulado por un receptor de acetilcolina a7 nicotínico que comprende el paso I de administrar el compuesto monohidrato dihidrógeno citrato de (4s)- I 4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-ox¡)-1 -azatriciclo[3.3.1.1 · ]-idecano, en i donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste de un i trastorno de déficit de atención, trastorno de déficit de ¡atención con hiperactividad (TDAH), enfermedad de Alzheimer (EA), alteración cognitiva leve, esquizofrenia, demencia senil, demencia por SIDA, enfermedad de Pick, demencia asociada con cuerpos de Lewy, i demencia asociada con el síndrome de Down, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, disminución de la función del SNC asociada con lesión cerebral traumática, dolor agudo, dolor i postquirúrgico, dolor crónico y dolor inflamatorio.

I La presente invención también contempla un ¡método para i el tratamiento o prevención de un trastorno o enfermedad modulado por un receptor de acetilcolina a7 nicotínico, que comprende el paso de administrar el compuesto monohidrato dihidrógeno citrato de (4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]-decano, en donde el trastorno o enfermedad es la esquizofrenia. ¡ el tratam por un receptor de acetilcolina el paso de administrar el compuesto m de (4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1. * ] -decano, en combinación con un antipsicótico atípico.

La presente invención también contempla un jmétodo para el tratamiento o prevención de un trastorno o enfermedad modulado por un receptor de acetilcolina a7 nicotínico, que comprende el paso de administrar el compuesto monohidrato dihidrógeno citrato de (4s)- i 4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano, en donde el trastorno es la infertilidad, falta de circulación, necesidad I del crecimiento de nuevos vasos sanguíneos asociada con el sanamiento de heridas, más particularmente la circulación alrededor de una oclusión vascular, la necesidad del crecimiento de nuevos vasos sanguíneos asociada con la vascularización de injertos de piel, isquemia, inflamación, particularmente la asociada con la artritis reumatoide, sanamiento de heridas, y otras complicacionés asociadas i con la diabetes. j La presente invención también contempla un rnétodo para el tratamiento o prevención de un trastorno o enfermedad modulado por receptores de acetilcolina a7 y a4ß2 nicotínicos, que comprende el paso de administrar el compuesto monohidrato dihidróigeno citrato de f4s;-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13 ]-decano, en donde el trastorno se selecciona del grupo cjue consiste i de trastornos en donde ambos receptores nicotínicos a7iy a4ß2 están í implicados. Estos incluyen el trastorno de déficit de atención, trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH), i enfermedad de Alzheimer (EA), alteración cognitiva leve, i esquizofrenia, demencia senil, demencia por SIDA, enfermedad de Pick, demencia asociada con cuerpos de Lewy, demencia asociada con síndrome de Down, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de j Huntington, inflamación, artritis de varios tipos, síndrome de i abstinencia nicotínica por dejar de fumar, lesión cerebral traumática, dolor agudo, dolor postquirúrgico, dolor osteoartrítico, y estados de dolor crónico neuropático e inflamatorio.

I Los compuestos para el método de la invención, incluyendo i pero no limitándose a aquellos especificados en los, ejemplos o nombrados específicamente de alguna otra manera, pueden modular y a menudo poseen afinidad por RnAC, y más particularmente RnAC a7. Como ligandos de RnAC a7, los compuestos de lia invención pueden ser útiles para el tratamiento o prevención de un número de I trastornos o enfermedades mediados por RnAC ja7. Ciertos í compuestos de la invención incluyen, además de la ¡afinidad por RnAC a7, afinidad por RnAC a4ß2. ! Por ejemplo, se ha demostrado que los RnAC a7 desempeñan una función significativa en mejorar la fun n cognitiva, incluyendo aspectos del aprendizaje, la memoria y la atención (Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002). Como tales, losi ligandos a7 son adecuados para el tratamiento de trastornos y enfermedades relacionados con la memoria y/o la cognición, incluyendo, por i ejemplo, el trastorno de déficit de atención, trastorno jde déficit de atención con hiperactividad (TDAH), enfermedad de Alzheimer (EA), I alteración cognitiva leve, demencia senil, demencia por SIDA, enfermedad de Pick, demencia asociada con cuerpos de Lewy y i demencia asociada con síndrome de Down, así c'omo déficits cognitivos asociados con la esquizofrenia. ! i Además, se ha demostrado que los RnAC que ¡contienen a7 están involucrados en los efectos citoprotectores de la nicotina, tanto in vitro (Jonnala, R. B. y Buccafusco, J.J., J. Neurosci. Res. 66: 565-572, 2001) como in vivo (Shimohama, S. et al., Brain Res. 779: 359- 363, 1998). Más particularmente, la neurodegerjieración es i subyacente en varias enfermedades progresivas del SNC¡, incluyendo, i pero no limitándose a la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad dé Huntington, i demencia con cuerpos de Lewy, así como disminución de la función i del SNC resultante por lesión cerebral traumática. Porj ejemplo, la I alteración de la función de RnAC a7 por péptidos ß-amiloides ligados a la enfermedad de Alzheimer, ha sido implicada como un factor clave en el desarrollo de los déficits cognitivos asociados con la enfermedad (Liu, Q.-S., Kawai, H., Berg, D. K., PNAS 98j: 4734-4739, 2001). Los ligandos selectivos a7 pueden influenciar rutas I neuroprotectoras que conducen a una disminución en la ¡fosforilación de la proteína tau, cuya hiperfosforílación es requerjida para la formación del nido o maraña neurofibrilar en varias patologías i relacionadas con la proteína tau, tales como la d de Alzheimer y varias otras demencias (Bitner et al., Soc. euroscience, 2006 abst 325.6). La activación de RnAC a7 se ha demostrado que bloquea esta neurotoxicidad (Kihara, T. et al., J. Biol. Chem. 276: 13541-13546, 2001). Como tales, los ligandos selectivos que I intensifican de a7 pueden participar en los déficits de la enfermedad i de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas, j I Los RnAC a7 también se han implicado en Aspectos del desarrollo neural, por ejemplo en la neurogénesis del cerebro (Falk, I L. et al., Developmental Brain Research 142: 151-160, 2003; Tsuneki, H., et al., J. Physiol. (Londres) 547: 169-179, 2003; Adáms, CE., et i al., Developmental Brain Research 139: 175-187, 2002). í Como tales, los RnAC a7 pueden ser útiles en la prevención o trastornos y enfermedades asociados con la alteració neural, por ejemplo la esquizofrenia (Sawa A., Mol. Med. 9: 3-9, 2003). ! i Se ha demostrado que varios compuestos con ¡alta afinidad por los Receptores Nicotínicos Neuronales (RNNs) a4ß2, mejoran el desempeño de atención y cognitivo en modelos preclínipos que son i importantes para el trastorno de déficit de atención/híperactividad (TDAH), que es una enfermedad caracterizada por urfi núcleo de síntomas de hiperactividad, falta de atención e impulsividad. Por ejemplo, el ABT-418, que es un agonista total en RNNs a4ß2, es eficaz en una variedad de modelos de cognición preclínidos. EL ABT-418 administrado por vía transdérmica, se demostró que era efectivo, en un estudio clínico controlado en 32 adultos, para él tratamiento en particular .; Prince, J.; Monuteaux, M. C; Soriano, J.; Fince, C; Abrams, A.j; rATER, m.; i Polisner, D., The American Journal of Psychiatry (1999) 156(12), 1931-1937). De manera similar, el ABT-418 mostró una señal de eficacia en un estudio piloto de enfermedad de Alzheiímer. El ABT- 089 que es un agonista parcial selectivo de a4ß2, se ha demostrado i en modelos animales en roedores y primates, que mejora el déficits í de atención, aprendizaje y memoria. El ABT-089 y otro agonista de a4ß2, la isproniclina, han demostrado eficacia en estudios clínicos piloto. Además de la cognición, los compuestos que interactúan con RnAC a4ß2, tales como el ABT-594 y otros, también s^n eficaces en modelos preclínicos y clínicos del dolor. Como tales, los ligandos que modulan la actividad de a7 y a4ß2, pueden tener un jespectro más i amplio de eficacia terapéutica en estados de enfermedad tales como i aquellos que involucran déficits cognitivos y de la atención, dolor, enfermedades neurodegenerativas, y otros. ; La esquizofrenia es una enfermedad; que está caracterizada por anormalidades en la percepción,! cognición y emociones. Evidencia significativa implica la participación de RnAC a7 en esta enfermedad, incluyendo un déficit medido de estos receptores en pacientes post mortem (Sawa A., Mol . j Med. 9: 3-9, 2003; Leonard, S. Eur. J. Pharmacol. 393: 237-242, 2000). Los déficits en el procesamiento sensorial (gating) una de las características distintivas de la esquizofrenia. Estos déjficits pueden ser normalizados por ligandos nicotínicos que operan' a nivel del RnAC a7 (Adler L. E et al., Schizophrenia Bull. 24: 189-202, 1998; Stevens, K. E. et al., Psychopharmacology 136: 320-327, 1998). Estudios más recientes han demostrado que la estimulación de receptores nicotínicos a4ß2 también contribuye a los efectos de la nicotina en el modelo de estimulación sensorial en rajtones DBA/2 (Radek et al., Psychopharmacology (Berl), 2006 187: 47-55). Así pues, los ligandos a7 y a7/a4ß2 demuestran tener potencial de i tratamiento de la esquizofrenia. ] La angiogénesis, que es el proceso involucrado en el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, es importante en funciones sistémicas benéficas, tales cómo el sanamiento dej heridas, la vascularización de injertos de piel, y la mejoría de la circulación, por ejemplo, incrementar la circulación alrededor de una oclusión i vascular. Los agonistas de RnAC no selectivos, como la! nicotina, se ha demostrado que estimulan la angiogénesis (Heeschen, C. et al., Nature Medicine 7: 833-839, 2001). Se ha demostrjado que la l angiogénesis mejorada incluye la activación del RnAC a7 (Heeschen, c. et al., J. Clin. Invest. 110: 527-536, 2002). Por fejemplo, las condiciones mejoradas relacionadas con inflamación, isquemia, isquemia cardiaca y sanamiento de heridas, por ejemplo en personas diabéticas, se han asociado con la actividad del RnAC aj (Jacobi, J., ef al., Am. J. Pathol, 161: 97-104, 2002). Por lo tanto, ¡los ligandos i RnAC que son selectivos por el subtipo a7, ofrecen un mayor potencial de estimular la angiogénesis, con un mejor l de efectos secundarios. j Una población de RnAC a7 ó a4ß2 en la médula espinal modula la neurotransmision que ha sido asociada con los efectos que alivian el dolor de los compuestos nicotínicos (Cordero-Erausquin, M. y Changeux, J.-P. PNAS 98: 2803-2807, 2001). Los ligártelos RnAC a.7 y/o a7/a4ß2 demuestran potencial terapéutico para el tratamiento de estados de dolor, incluyendo el dolor agudo, el dolor pp stquirúrgico, así como el dolor crónico (incluyendo dolor inflamatorio y dolor neuropático). Además, los RnAC a7 se expresan en la superficie de macrófagos primarios que participan en la respuesta inflamatoria, y la activación del receptor a7 inhibe la liberación de TNF y otras i citocinas que disparan la respuesta inflamatoria (Wang, H. et al., Nature 421: 384-388, 2003). Por lo tanto, los ligandos selectivos de a7 demuestran potencial para el tratamiento de trajstornos que involucran inflamación, incluyendo aquellos asociados' con varias formas de artritis. j La reacción de acrosoma espérmico de mamífero es un i proceso de exocitosis importante en la fertilización del óvulo por el esperma. La activación de un RnAC a7 en la célula espjermática, se ha demostrado que es esencial para la reacción de acrosoma (Son, J. H. y Meizel, D. Biol. Reproduct. 68: 1348-1353, j 2003). En consecuencia, los agentes selectivos de a7 demuestran afinidad para I el tratamiento de trastornos de la fertilidad. i I Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles para el tratamiento y prevención de un trastorno o enfermedad que afecta la memoria, ija cognición, neurodegeneración, el desarrollo neural y la esquizofrenia.

La alteración cognitiva asociada con esquizofrenia a menudo limita la capacidad de los pacientes para funcionar con i normalidad, un síntoma que no es adecuadamente tratado por los tratamientos comúnmente disponibles, por ejemplo, el tratamiento con un antipsicótico atípico (Rowley, M. er al., J. Med. Chem. 44: i 477-501, 2001). Tal déficit cognitivo se ha vinculado coh distribución del sistema colinérgico nicotínico, en particular con una disminución en la actividad en receptores a7 (Friedman, J. I. et al., Biol Psychiatry, 51: 349-357, 2002). Así pues, los activadores de los receptores a7 pueden proporcionar un tratamiento útil para mejorar la función cognitiva en pacientes esquizofrénicos que están siendo tratados con antipsicóticos atípicos. De conformidad coh lo anterior, i la combinación de un ligando RnAC a7 y un antipsicótico atípico, ofrecería una mejor utilidad terapéutica. Ejemplos específicos de antipsicóticos atípicos incluyen, pero no se limitan a la clozapina, risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona,! zotepina, iloperidona, y similares.

Los niveles de dosis reales de los ingredientes activos en i las composiciones farmacéuticas de la presente invención, pueden í variar para obtener una cantidad del o los compuestos! activos que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, una composición y una vía de administración ¡particulares.

| ? El nivel de dosis seleccionado dependerá de la †ctividad del compuesto particular, la vía de administración, la gravedad de la enfermedad que está siendo tratada y el trastorno e historial médico anterior del paciente que está siendo tratado. Sin embargo, está dentro de las destrezas del técnico en la materia iniciar dosis del compuesto a niveles menores que el requerido para lograr el efecto I terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosis hasta lograr el efecto deseado. i i Cuando se utiliza en los tratamie tratamientos, una cantidad terapéuticamente compuestos de la invención, se puede emplear en unja sal, éster, amida o forma profármaco farmacéuticamente aceptable!. De manera alternativa, el compuesto se puede administrar en forma de una composición farmacéutica que contenga el compuesto de interés en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

I La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto de la invención, significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, a una relación de beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Nó obstante, deberá entenderse que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la invención, será decidido por el médico tratante dentro de los alcánces de un j juicio médico cabal. El nivel de dosis terapéuticamente efectiva específico para cualquier paciente particular, dependerá de una i variedad de factores, incluyen el trastorno que está siendo tratado y la gravedad del mismo; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica utilizada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; él tiempo de administración, la vía de administración, y la tasa de reción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los i fármacos utilizados en combinación o de manera concomitante con el compuesto específico usado, y factores similares bien conocidos en el área médica. Por ejemplo, está dentro de las destrezas de un técnico en la materia iniciar dosis del compuesto a nivel!es más bajos i que el requerido para alcanzar el efecto terapéutico deseado e i incrementar gradualmente la dosis hasta que se alcance el efecto i deseado. ! La dosis diaria total de los compuestos dej la presente invención administrados a un ser humano o a un ani ¡mal inferior,' varían dentro del rango de aproximadamente 0.10 pg/kg de peso I corporal a aproximadamente 10 pg/kg de peso corporal. Las dosis más preferidas pueden estar en el rango de aproximadamente 0.10 pg/kg de peso corporal a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal. Si se desea, la dosis diaria efectiva se puede dividir jen múltiples dosis para propósitos de administración. En consecuencia, las composiciones de dosis única puede contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para conformar la dosis diaria. i A manera de ejemplo y sin limitaciones, a continuación se presentan los Ejemplos de la presente invención. ¡ Ejemplo 1 ^4s -4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1-azatriciclol3.3.1.137]- decano, base libre Para preparar el ('4s>)-4-(5-fenil-1 ,3,4-ti ol-2-il-oxi)-1 azatriciclo-[3.3.1.13,7]-decano en forma de base libre jde un sólido monocristalino, se disolvió (4s,)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiad¡azjol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano base libre (13 mg) en 1.0 ml_ de 2- i propanol. El disolvente se dejó evaporar lentamente. Los cristales de un sólido monocristalino de (4s)-4-(5-fenil-1 , 3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3. .13,7]-decano base libre, se formaron conjel tiempo. i Ejemplo 2 I I Dihidrógeno citrato de f4sJ-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1- azatriciclo[3.3.1.13 7]-decano Con el fin de producir la forma monohidrato 'cristalina, es importante primero desarrollar la forma de sal anhidra d Como tal, este Ejemplo se refiere al proceso para dihidrógeno citrato anhidra. Se disolvió (4s)-4-(5-fenil-1 , i 2-il-oxi)-1-azatriciclo[3.3.1.1 J' ]-decano base libre (63 mg, 0.2 mmol) en 1.0 mL de metanol. Se disolvió ácido cítrico (41 mg, 0Í21 mmol) en i 0.5 mL de metanol. La solución de ácido cítrico fue agregada a la solución de (4sJ-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano base libre con agitación.! El vial fue retirado de la placa de agitación después de la adición y ¡el disolvente se dejó evaporar lentamente. La forma dihidrógeno citrato de (4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1-azatriciclo[3.3.1. 3,7]-decano se cristalizó con el tiempo.

Para preparar una forma de dihidrógeno citrato de (4sJ-4- (5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1-azatriciclo[3.3.1.1 d ']-décano de un sólido monocristalino, se disolvió dihidrógeno citrato :de (4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano (20 mg) en 0.8 mL de agua/2-propanol (1:6, v/v) a 50°C. La solución se sembró con dihidrógeno citrato de (4s)-4-(5-fenil- ,3,4ftiadiazol-2-il-ox¡)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano sólido y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente en un vial sellado. El sólido mon|ocristalino se formó con el tiempo. ' I Ejemplo 3 j i Monohidrato dihidrógeno citrato de 4s^-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol- 2-il-oxi)-1-azatriciclo[3.3.1.137]-decano \ La sal monohidrato puede ser formada de acuerdo con el siguiente procedimiento. Primero, el anhidrato de dihidjógeno citrato de f4s -4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]-decano se disolvió en 4 volúmenes de 2-propanol y 1 volumen de agua, a una temperatura de 75°C. La temperatura disolvente i resultante, entonces, se ajustó a 65°C en un periodo de tiempo no menor de 30 minutos. Una vez que la solución resultante alcanzó los í 65°C, se agregaron 6 volúmenes de 2-propanol a la solución y se mezcló por un periodo no menor de 30 minutos. Después de la i mezcla, ocurre la nucleación espontánea de la solución y la temperatura de la lechada resultante lentamente disijninuye hasta 40°C en un periodo de tiempo mayor de 2 horas. Despiiiés de que la lechada alcanza la temperatura de 40°C, se agregan 5 volúmenes de 2-propanol en un periodo de tiempo no menor de 3 horas. Después de la adición de 2-propanol, la lechada resultante se mantiene a una i temperatura de 40°C durante un periodo de tiempo de al menos 1 hora. Subsecuentemente, la temperatura de la lechada lientamente se ajusta hasta 5°C y se mezcla a 5°C durante al menos 1 hora. Después de concluir estos pasos, el sólido monohidratado se cosecha por filtración. J Ejemplo 4 i Formación del monohidrato dihidrógeno citrato de 4s^-4-(5-fenil- 1,3,4-tiadiazol-2-il-ox¡)-1-azatr¡c¡clo[3.3.1.137]-decano Los inventores produjeron cristales de | monohidrato I I dihidrógeno citrato de 4sJ-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazpl-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1. 3,7]-decano de acuerdo con el siguiente procedimiento. Primero, se suspendieron 200 mg del i anhidrato de dihidrógeno citrato de (4s)-4-{5-1eri\\-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano en aproximadamente 1.0 ml_ de agua. í I Después, la suspensión se selló con parafilm y se almacenó en un gabinete, protegida de la luz en condiciones ambientales, por un i tiempo suficiente para permitir la cristalización. Después de la i formación de los cristales, los inventores probaron dichos cristales por difracción de rayos X de sólido monocristalino y determinaron que el producto cristalino era monohidrato dihidrógeno citrato de (4s)-4-(5-fenil- ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)- -azatriciclo[3.3.1.13 7]-decano.

Ejemplo 5 Monohidrato dihidrógeno citrato de (4s 4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol- 2-il-oxi)-1-azatriciclo[3.3.1.137]-decano I Los inventores produjeron cristales de | monohidrato dihidrógeno citrato de C4s>)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano de acuerdo con él siguiente procedimiento. El sólido anhidrato de de (4s)-A-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatrici no se suspendió en una mezcla de un disolvente orgánico (por ejemplo, metanol, etanol, acetonitrilo, etc.) y agua. Después de¡ equilibrar la suspensión a las condiciones ambientales, el fue transformado en el compuesto monohidrato inventores extrajeron el compuesto monohidrato pon filtración y confirmaron la estructura monohidrato por difracción de rayos X.

Ejemplo 6 j Determinación de la Actividad de Agua Crítica para la Formación del Hidrato de Dihidrógeno Citrato de (4sJ-4-(5-feriil-1 ,3,4- tiadiazol-2-il-oxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13'7]-decano Los inventores determinaron la actividad de j agua crítica para el monohidrato dihidrógeno citrato de ,3,4- tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano a j temperatura ambiente. Específicamente, los inventores desarrollaron suspensiones del producto cristalino en mezclas de metanol y agua, con actividad de agua de 0.20, 0.15, 0.10 y 0.05, y determinaron los patrones de difracción de rayos X en polvo para cada¡ suspensión, respectivamente. Los inventores también incorporaron el patrón de i difracción de rayos X para la sal monohidrató cristalina I sustancialmente pura, y para la sal anhidro cristalina sustancialmente I i j pura, e incorporaron todos los datos de difracción de rayos X en I polvo en una sola gráfica traslapada. Los inventores incorporaron los datos en una sola gráfica para determinar el punto de actividad de agua (por el rango de puntos) en el cual la forma anhidra se convierte i en la forma monohidrato.

Las Figuras 4(a)-4(f) ilustran los datos de ¡difracción de rayos X en polvo de seis diferentes formulaciones. La Figura 4(a) ! ilustra el patrón de difracción de rayos X en polj o para una I formulación que consiste de monohidrato dihidrógeno cijtrato de (4s)- i 4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13 7] -¡decano cristalino substancialmente puro. La Figura 4(b) ilustra' el patrón de I difracción de rayos X en polvo de un dihidrógeno citratO|de (4s)-4-(5- t fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo-[3.3.1.13,7]-decano sólido I recuperado a partir de una suspensión que tiene una actividad de I agua de 0.20. La Figura 4(c) ¡lustra el patrón de difracción de Rayos X en polvo de un dihidrógeno citrato de f4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol- 2-¡l-oxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano sólido recuperad a partir de una suspensión que tenía una actividad de agua de 0. La Figura 4(d) ilustra el patrón de difracción de Rayos X en polvo de un i dihidrógeno citrato de (4sJ-4-(5-fen¡l-1 ,3,4-tiadiazql-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1. 3,7]-decano sólido recuperado a partir de una I suspensión que tenía una actividad de agua de 0.10. La Figura 4(e) ilustra el patrón de difracción de Rayos X en polvo de un dihidrógeno citrato de (4sJ-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13 7]-decano sólido recuperado a partir de una I I i suspensión que tenía una actividad de agua de 0.05. La Figura 4(f) ilustra el patrón de difracción de Rayos X en polvo de una formulación que consistía de dihidrógeno citrato de (#s)-4-(5-fenil- | 1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,y] -decano j anhidro l cristalino substancialmente puro. ! La comparación de las Figuras 4(c) y 4(d) revela un cambio en el patrón de difracción de rayos X indicativo de un m'onohidrato, a i un patrón de difracción de rayos X indicativo de un anhidrato. El i patrón ilustrado en las Figuras 4(c) y 4(d) representa los sólidos i colectados de las suspensiones que tenían actividades de agua 0.15 y 0.10, respectivamente. Por lo tanto, un técnico eiji la materia observará que cuando la actividad de agua del disolvente utilizado para cristalizar el dihidrógeno citrato de 4s)-4-(l5-fenil- ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano es de ?|?5 ó mayor, el dihidrógeno citrato de (4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1. ']-decano existirá en forma de sal monohidrato.

Sin embargo, si el disolvente comprende una actividad! de agua de i 0.10 ó menos, el dihidrógeno citrato de f4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol- t 2-¡ l-oxi )- 1 -azatriciclo[3.3. .13,7]-decano existirá en ¡ forma de anhidrato. ! j Debe entenderse que la descripción detallada anterior y los ejemplos que la acompañan, únicamente son ilustrativos y no son i limitantes de los alcances de la invención, la cual está definida únicamente por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. Para los técnicos en la materia serán evidentes varios ¡ cambios y modificaciones a las modalidades descritas. Estos cambios y I modificaciones, incluyendo sin limitaciones aquellos relacionados con las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, intermediarios, I síntesis, formulaciones y métodos de uso de la invención, se les puede realizar sin apartarse del espíritu y los alcances de la invención. 1

Claims

(i); donde el dihidrógeno citrato está representado pbr la Fórmula (ii).
2. El monohidrato dihidrógeno citrato !de (4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3. .13,7]-decano cristalino de la reivindicación 1, caracterizado porque el | monohidrato comprende una pureza de al menos 90% de la forma monohidrato y I no más de la forma no monohidrato.
3. El monohidrato dihidrógeno citrato de (4s)-A-(5-fenil-1 ,3, -tiadiazol-2-i l-oxi)-1 -azatrici el o[3.3.1.1 ' ]-decano cristalino reivindicación 1, caracterizado porque monohidrato comprende una pureza de al menos 95% de la forma onohidrato y no más de 5% de la forma no monohidrato.
4. El monohidrato dihidrógeno citrato ¡de (4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tíadiazol-2-il-oxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13,y] -decano cristalino de la reivindicación 1, caracterizado porque el { monohidrato comprende una pureza de al menos 97% de la forma monohidrato y no más de 3% de la forma no monohidrato. j I
5. El monohidrato dihidrógeno citrato de (4s)-4-(5-fenil-1 , 3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano cristalino de la reivindicación 1, caracterizado porque demuestrajal menos un pico característico en el patrón de difracción de rayos x! en polvo, en valores en grados dos theta de 8.4 ± 0.20, 11.3 ± 0.20, i 14.2 ± 0.20, 15.5 ± 0.20, 16.4 ± 0.20, 16.6 ± 0.20, 172 + 0.20, 19.7 ± 0.20, 20.7 ± 0.20, 21.0 ± 0.20, 21.2 ± 0.20, 21.6 ± 0.20, 24.8 ± 0.'20, y 26.9 ± 0.20.
6. El monohidrato dihidrógeno citrato de (4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7] -decano cristalino I de la reivindicación 1, caracterizado porque tiene pa'rámetros de celda unitaria en donde a tiene un valor de aproximadamente 6.52 Á, ? b tiene un valor de aproximadamente 20.99 Á, c tiene j un valor de aproximadamente 16.83 Á, a tiene un valor de aproximadamente i 90.0°, ß tiene un valor de aproximadamente 93.75°, ? tiene un valor de aproximadamente 90.0°, el volumen es de aproximadamente i 2297.52 Á3, y Z tiene un valor de aproximadamente 4. |
7. El monohidrato dihidrógeno citrato dé (4sJ-4-(5-fenil-1 ,3, 4-tiadiazol-2-il-oxi)-1-azatriciclo[3.3.1 13'7]-decano cristalino de la reivindicación 1, caracterizado porque el mono exhibe cualidades no higroscópicas cuando es evaluado por gravimetría de sorción dinámica de humedad, teniendo una pérdida1 de peso de aproximadamente 0.2% en un rango de humedades relativas de 0% a 90%.
8. Un método para el tratamiento o revención de trastornos, enfermedades o déficits modulados por receptores de acetilcolina nicotínicos a7, receptores de acetilcolina nicotínicos i a4ß2, ó tanto receptores de acetilcolina nicotínicos a7 como a4ß2, en donde el trastorno, enfermedad o déficit se selecciona jdel grupo que consiste de un trastorno de la memoria, desorden cognitivo, j neurodegeneración y trastorno del desarrollo neural, ¡caracterizado i porque el método comprende la administración de juna cantidad i terapéuticamente adecuada del monohidrato cristalino de la j reivindicación 1. ¡
9. El método de conformidad con la reivindicación 8, i caracterizado porque el trastorno o enfermedad se s'elecciona del grupo que consiste de trastorno de déficit de atención'; trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH), enfermedad de Alzheimer (EA), alteración cognitiva leve, esquizofrenia,; alteración de la memoria relacionada con la edad (AMAE), demencia senil, i demencia por SIDA, enfermedad de Pick, demencia jasocíada con cuerpos de Lewy, demencia asociada con síndrome de Down, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, síndrome i de abstinencia nicotínica por dejar de fumar, trastorno 1 I esquizoafectivo, trastornos bipolares y maniacos, disminución de la i función del SNC asociada con lesión cerebral dolor agudo, dolor postquirúrgico, dolor crónico, dolor i dolor neuropático j !
10. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el trastorno o enfermedad ejs un déficit cognitivo asociado con trastorno de déficit de atención con i hiperactividad, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimér, alteración cognitiva leve, alteración de la memoria relacionada cpn la edad y I déficit cognitivo de la esquizofrenia. i
11. El método de conformidad con la reivindicación con la reivindicación 8, caracterizado porque además cpmprende la administración de un compuesto que comprende el¦ monohidrato i cristalino de la reivindicación 1,, en combinación un antipsicótico atípico. ¡
12. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de infertilidad, falta de circulación, necesidad del crecimiento de nuevos vasos sanguíneos asociada con el sanamiento de heridas, la necesidad del crecimiento de nuevos vasos sanguíneos asociada con la vascularización de injertos de piel, isquemia, j inflamación, artritis y trastornos relacionados, sanamiento de heridas, y complicaciones asociadas con la diabetes. j
13. Un proceso para preparar un !monohidrato dihidrógeno citrato de (4sJ-4-(5-fenM-1 ,3,4-tiadiazbl-2-il-oxi)-1- azatr¡ciclo[3.3.1.13,7]-decano cristalino, caracterizado porque el I proceso comprende los pasos de: ! (a) disolver (4sJ-4-(5-fe azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano en al temperatura que varía dentro del 65°C a aproximadamente 85°C; j (b) ajustar la temperatura de la solución a una temperatura que varía dentro del rango de aproximadamente 55°C a aproximadamente 75°C; (c) agregar al menos un disolvente adicional a la solución, y mezclar; (d) ajustar la temperatura de las soluciones a una temperatura que varía dentro del rango de aproximadamente 30°C a aproximadamente 50°C; . ! (e) agregar al menos un disolvente adicional a la sol ción; (f) mantener la lechada a una temperatura que varjía dentro del I rango de aproximadamente 30°C a aproximadaménte 50°C; i (g) ajustar la temperatura de la lechada a una temperatura que i varía dentro del rango de aproximadamente -5°C a aproximadamente 15°C; j (h) mezclar la lechada durante al menos una hora; y ¡ i (i) recuperar el monohidrato dihidrógeno citrato de ^s -4-(5-fen¡l- 1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1-azatriciclo[3.3.1.137]-decano cristalino.
14. El proceso de la reivindicación 13, caracterizado I porque el disolvente del paso (a), comprende una cojmbinación de agua y al menos otro disolvente orgánico, en donde la combinación comprende una actividad de agua crítica mayor o igual que 0.15. i
15. El proceso de la reivindicación 14, jcaracterizado porque el al menos otro disolvente se selecciona del grupo que consiste de metanol, etanol, 2-propanol, butanol, ! acetonitrilo, acetona, formamida, dimetilformamida, tolueno, benceno, anisol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofuranoj, 1,4-dioxano, i metiltertbutiléter, diclorometano, cloroformo, hexanos, n-heptano, 2-butanona, dimetilsulfóxido, nitrometano, 1 -metil-|2-pirrolidona, trietilamina, tributilamina, trifluorotolueno, y mezclas de !los mismos. j
16. El proceso de la reivindicación 13, jcaracterizado porque el disolvente del paso (a) comprende una mezcla de 2-propanol y agua.
17. El proceso de la reivindicación 16, ¡caracterizado porque la mezcla del al menos otro disolvente y agua, comprende una relación de 2-propanol con respecto al agua que varía dentro del i rango de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 1:10.
18. El proceso de la reivindicación 16, ¡caracterizado t porque la mezcla del al menos otro disolvente y agua, comprende una relación de 2-propanol con respecto al agua que varía dentro del rango de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 7:1. i
19. El proceso de la reivindicación 13, ¡caracterizado porque la temperatura del paso (a) varía dentro del rango de aproximadamente 70°C a aproximadamente 80°C. j j
20. El proceso de la reivindicación 13, J caracterizado porque la temperatura del paso (a) varía dentro del rango de aproximadamente 74°C a aproximadamente 76°C. j
21. El proceso de la reivindicación 13, caracterizado porque el paso (b) comprende ajustar la temperatura de| la solución a una temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 60°C. j
22. El proceso de la reivindicación 13, caracterizado i porque el paso (b) comprende ajustar la temperatura de' la solución a una temperatura de aproximadamente 64°C a aproximadamente 66°C. I
23. El proceso de la reivindicación 13, caracterizado i porque el disolvente del paso (c) comprende un disolvente orgánico, agua, y combinaciones de los mismos. j 24. El proceso de la reivindicación 13, caracterizado porque el disolvente del paso (c) se selecciona d ejl grupo que consiste de metanol, etanol, 2-propanol, butanol, j acetonitrilo, j acetona, formamida, dimetilformamida, tolueno, benceno, anisol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, j ,4-dioxano, metiltertbutiléter, diclorometano, cloroformo, hexanos, ri-heptano, 2-butanona, dimetilsulfóxido, nitrometano, 1 -metil-2-pirrolidona, trietilamina, tributilamina, trifluorotolueno, agua, y mezclas de los mismos. I 25. El proceso de la reivindicación 13, caracterizado porque el disolvente del paso (c) comprende 2-propanol. I 26. El proceso de la reivindicación 25, Caracterizado porque la cantidad de 2-propanol utilizada en el paso (c)|, comprende de aproximadamente 2 volúmenes a aproximadamente íl 0 volúmenes, en comparación con la cantidad de disolvente utilizada en el paso (a). í 27. El proceso de la reivindicación 25, ¡ caracterizado porque la cantidad de 2-propanol utilizada en el paso ('c), comprende de aproximadamente 5 volúmenes a aproximadamentej 7 volúmenes, en comparación con la cantidad de disolvente utilizada en el paso (a). 28. El proceso de la reivindicación 13, caracterizado porque el paso (d) comprende ajustar la temperatura ja un valor de aproximadamente 35°C a aproximadamente 45°C. | 29. El proceso de la reivindicación 13, ¡ caracterizado porque el paso (d) comprende ajustar la temperatura ¡a un valor de aproximadamente 39°C a aproximadamente 41°C. ¡ 30. El proceso de la reivindicación 13, ¡caracterizado porque el disolvente del paso (e), comprende un disolvente orgánico, i agua, y combinaciones de los mismos. ' 31. El proceso de la reivindicación 13, [caracterizado i porque el disolvente del paso (e) se selecciona del grupo que consiste de metanol, etanol, 2-propanol, butanol,; acetonitrilo, acetona, formamida, dimetilformamida, tolueno, ben!ceno, anisol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofuranoj, 1,4-dioxano, metiltertbutiléter, diclorometano, cloroformo, hexanos, ¡n-heptano, 2-butanona, dimetilsulfóxido, nitrometano, 1 -metil |2-pirrolidona, trietilamina, tributilamina, trifluorotolueno, agua, y mezclas de los mismos. 32. El proceso de la reivindicación 13, ¡caracterizado porque el disolvente del paso (e), comprende 2-propanojl. 33. El proceso de la reivindicación 32, porque la cantidad de 2-propanol utilizado del paso (e) aproximadamente de 1 volumen a aproximadamente en comparación las cantidades de disolvente utilizadas! en los pasos (a) y (c). 34. El proceso de la reivindicación 32, caracterizado porque la cantidad de 2-propanol utilizado del paso (e) comprende de aproximadamente de 4 volumen a aproximadamente 6 yolúmenes, en i comparación las cantidades de disolvente utilizadas en¡los pasos (a) y (c). 35. El proceso de la reivindicación 13, caracterizado porque el paso (f) comprende ajustar la temperatura á un valor de 35°C a aproximadamente 45°C. i 36. El proceso de la reivindicación 13, ¡caracterizado i porque el paso (f) comprende ajustar la temperatura a un valor de 39°C a aproximadamente 41°C. \ I 37. El proceso de la reivindicación 13, caracterizado i porque el paso (g), comprende ajustar la temperatura de la lechada a i una temperatura que varía dentro del rango de aproximadamente 0°C a aproximadamente 10°C. i 38. El proceso de la reivindicación 13, Caracterizado porque el paso (g), comprende ajustar la temperatura de| la lechada a una temperatura que varía dentro del rango de aproximadamente 4°C a aproximadamente 6°C. i i 39. El proceso de la reivindicación 13, i caracterizado porque el paso (i) comprende recuperar el monohidrato dihidrógeno citrato de C4s>)-4-(5-fenil-1 ,3,4-t ol-2-il-oxi)-1 - , 7 azatriciclo[3.3.1.1 ]-decano cristalino, por filtración. 40. Un proceso para la preparación de un monohidrato dihidrógeno citrato de (4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1- I azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano cristalino, caracterizado! porque es proceso comprende los pasos de: j (a) disolver (4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 - azatriciclo[3.3.1.1 ¦ ]-decano en aproximad iamente 4 volúmenes de 2-propanol y aproximadamente 1 volumen de agua, a una temperatura de aproximadamente 75°C¡ (b) ajustar la temperatura dé la solución a una temperatura que varía dentro del rango de aproximadamente 65°ci i (c) agregar aproximadamente 6 volúmenes de 2-pjropanol a la solución, y mezclar; ! (d) ajustar la temperatura a un valor de aproximadamente 40°C; (e) agregar aproximadamente 5 volúmenes de 2-propanol a la solución; (f) mantener la lechada a una temperatura de aproximadamente 40°C; | (g) ajustar la temperatura de la lechada a una i temperatura aproximadamente 5°C; ¡ (h) mezclar la lechada; y : í (i) recuperar el monohidrato dihidrógeno citrato de (4s)-4-(5- fenil-1 ,3,4-t¡adiazol-2-il-ox¡)-1 -azatriciclo[3.3.1.1¡3,7] -decano i cristalino. · 41. Un proceso para la preparación de un monohidrato dihidrógeno citrato de (4s -4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiajZOl-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano, caracterizado porque j el proceso i comprende los pasos de: i j (a) poner en contacto dihidrógeno citrato de (4sJ-4-j(5-fenil-1 ,3,4- tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano| anhidro con i un disolvente, en un reactor; j (b) sellar el reactor y proteger la suspensión, baj condiciones ambientales; y j (c) recuperar el monohidrato de (4s,)-4-(5-fen¡l-1 , 3, 4:-tiadi azol-2-i I - oxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano cristalino. i 42. El proceso de la reivindicación 41, icaracterizado porque el disolvente del paso (a) comprende agua. ! i 43. El proceso de la reivindicación 42, ¡caracterizado porque la cantidad de dihidrógeno citrato de (,4s)-4-'(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13,7]-decano anhidro comprende de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, y en donde la cantidad de agua comprende de aproximadamente 0.1 mL a j aproximadamente 2.0 mL. | 44. El proceso de la reivindicación 42, ¡caracterizado porque la cantidad de dihidrógeno citrato de (4s)-4- (5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1-azatriciclo[3.3. .13,7]-decano anhidro, comprende i de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg, y en donde la cantidad de agua comprende de aproximadamente 0.8 ml_ a i aproximadamente 1.2 ml_. j 45. El proceso de la reivindicación 41, ¡caracterizado porque el disolvente del paso (a), comprende una mezcla de un disolvente orgánico y agua, en donde la combinación comprende una í actividad de agua crítica mayor o igual que 0.15. 46. El proceso de la reivindicación 45, caracterizado i porque el disolvente orgánico comprende metanol, etanol, 2-propanol, i butanol, acetonitrilo, acetona, formamida, dimetilformamida, tolueno, benceno, anisol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, metiltertbutiléter, diclorometano, cloroformo, hexanos, n-heptano, 2-butanona, dimetilsulfóxido, nitrometano, 1 -metil-2-pirrolidona, trietilamina, ¡ tributilamina, trifluorotolueno, y mezclas de los mismos i 47. Una composición farmacéutica caracterizada porque i comprende el monohidrato dihidrógeno citrato de jís -4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1 -azatriciclo[3.3.1.13 7] -decano cristalino, como ingrediente activo y un vehículo, diluyente Jo excipiente I farmacéuticamente aceptable. j 48. La composición farmacéutica de la reivindicación 47, caracterizada porque el monohidrato dihidrógeno citrato de (4s)-4-(5-fenil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il-oxi)-1-azatriciclo[3.3.1.13 7]jdecano cristalino, está presente en una cantidad que varía dentro del rango de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 99.9% en peso, basándose en el peso total de la composición. demuestra al menos un pico característico en el patrónj de difracción de rayos X en polvo, en valores en grado dos theta de 8.4 ± 0.20, 11.3 ± 0.20, 14.2 ± 0.20, 15.5 ± 0.20, 16.4 ± 0.20, 16.6 jt 0.20, 17.2 ± I 0.20, 19.7 + 0.20, 20.7 ± 0.20, 21.0 ± 0.20, 21.2 ± 0.2o!, 21.6 ± 0.20,
24.8 ± 0.20, y 26.9 ± 0.20. ¡