MX2013000662A

MX2013000662A - Composicion de difenidol de liberacion prolongada.

Info

Publication number: MX2013000662A
Application number: MX2013000662A
Authority: MX
Inventors: Guadalupe Resendiz Hernández
Original assignee: Invekra S A De C V
Priority date: 2013-01-16
Filing date: 2013-01-16
Publication date: 2014-07-16
Also published as: BR112015011351B1; CR20150275A; CA2889283A1; CA2889283C; GT201500038A; PE20150888A1; DOP2015000089A; US10188610B2; BR112015011351A2; US20150352051A1; WO2014111799A1; MX356789B; ECSP15030460A; CL2015001128A1

Abstract

Se describe una composición farmacéutica de difenidol de liberación prolongada que comprende: a) de 15 a 50% de clorhidrato de difenidol; b) de 0.1 a 20% de uno o más agentes aglutinantes; c) de 5 a 90% de uno o más agentes diluentes; d) de 5 a 50% de uno o más agentes modificadores de la liberación; e) de 0.25 a 10% de uno o más agentes lubricantes; y f) 0.1 a 10% de agentes deslizantes. De manera preferida, esta composición farmacéutica se administra por vía oral y se encuentra en forma de tableta.

Description

COMPOSICIÓN DE DIFENIDOL DE LIBERACIÓN PROLONGADA" CAMPO DE LA INVENCION La presente invención está relacionada con la industria farmacéutica, y más particularmente está relacionada con una composición de difenidol de liberación prolongada.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El difenidol (a,a-difenil-1-piperidinbutanol) es un fármaco que ha sido utilizado como agente antiemético y antivértigo durante mucho tiempo. La base del efecto antiemético se encuentra en el cerebro, específicamente en los sitios de acción en la zona gatillo quimioreceptora en el área postrema. Asimismo, su efecto antivértigo se atribuye a su acción en el aparato vestibular (Leung et al., Pharmacological Reports. 2012, 64, 739-744). El clorhidrato de difenidol es la sal más utilizada de este principio activo.

El difenidol está indicado para prevenir y controlar náuseas y vómitos causados por enfermedades que afectan los ríñones, el hígado, la vesícula biliar y el tracto gastrointestinal, así como los causados por alteraciones laberínticas, neoplasias malignas, radioterapia, agentes emetizantes (tal como medicamentos e intoxicación alimenticia), estudios postquirúrgicos, enfermedad del movimiento, entre otras.

En la actualidad, las formas farmacéuticas de difenidol que se comercializan en el mercado son soluciones y tabletas de liberación inmediata.

El sistema de liberación del fármaco juega un papel fundamental en el control del efecto farmacológico, ya que influye en el perfil farmacocinético, en la velocidad de liberación del fármaco, en el sitio y en la duración de la acción farmacológica, así como en el perfil de los efectos secundarios. Un sistema óptimo de liberación de fármaco asegura que este último se encuentre disponible en el sitio de acción, con una duración adecuada de la acción farmacológica. Así, la concentración del fármaco que se libera en el sitio apropiado debe estar por arriba de una concentración mínima efectiva (CEFEMIN) y por debajo de una concentración tóxica mínima (CTOXMIN) (Perri, Y. y Rades, T., Pharmaceutics drug delivery and targeting. Pharmaceutical Press, 2010).

Si bien el sitio de acción de la mayoría de los fármacos no es el plasma, las concentraciones del fármaco se determinan fundamentalmente en dicho plasma debido a que existe una relación directa entre las concentraciones plasmáticas del fármaco y las concentraciones del fármaco en el sitio de acción, lo cual a su vez se correlaciona con el efecto farmacológico y con la acción farmacológica. El alcanzar la concentración deseada del fármaco en el plasma y en el sitio de acción depende, entre otros aspectos, de la frecuencia de dosificación, la velocidad de depuración del fármaco, la vía de administración y el sistema de liberación del fármaco que se haya utilizado (Perri y Rades, 2010).

La vía de administración oral es la más utilizada, y las formas de liberación del fármaco administrado por esta vía son la liberación inmediata y la liberación modificada, clasificada a su vez en liberación prolongada y liberación retardada. En la liberación inmediata, el fármaco se libera inmediatamente después de su administración; debido a que el tiempo de acción del fármaco está limitado al tiempo que la concentración del fármaco está por arriba de la CEFEMIN, si el fármaco tiene una vida media corta entonces el intervalo de readministración será corto y, en consecuencia, requerirá una administración frecuente del medicamento, lo cual tiene un riesgo potencial de provocar una baja adherencia por parte del paciente al tratamiento y por lo tanto un efecto terapéutico inadecuado. Por otro lado, los sistemas de liberación prolongada permiten que el fármaco se libere por periodos de tiempo extendidos, pudiéndose reducir la frecuencia de la dosificación (Jones, D., Pharmaceuticals dosage form and design. Pharmaceutical press, 2008; Aulton, M.E., Aulton's Pharmaceutics. The design and manufacture of medicines. Churchill Linvingston Press, 2007). No obstante, no todos los fármacos son candidatos adecuados para medicamentos de liberación prolongada, ya que se deben tener en cuenta características del fármaco tales como la dosis, la eficacia, la solubilidad, la estabilidad, la absorción, y el metabolismo presistémico y sistémico (Perri y Rades, 2010).

El clorhidrato de difenidol es bien absorbido después de una administración oral, alcanzándose un tiempo máximo en las concentraciones plasmáticas entre 1.5 y 3 horas, mientras que la vida media es de 4 horas (Hernández et al., Development of an HPLC method for determination of diphenidol in plasma and its application in an oral multi-dose bioequivalence study in a healthy female Mexican population. J. Pharm. Biomed. Anal., 2005, 38:746-750). Es por ello que el uso de soluciones y tabletas de liberación inmediata de difenidol representa para el paciente ciertas desventajas, por ejemplo, el tener que realizar cuatro tomas al día, una cada 6 horas, a fin de poder mantener la concentración plasmática a nivel sistémico en 24 horas; esta frecuencia de tomas, la cual es establecida bajo prescripción médica, puede provocar sobredosificación u olvido de tomas.

A fin de superar estos inconvenientes, se han desarrollado formas farmacéuticas de liberación modificada.

Por ejemplo, la Patente Estadounidense No. 5,368,861 describe una preparación unitaria, la cual puede comprender clorhidrato de difenidol como principio activo. Esta preparación unitaria comprende una porción de liberación rápida, que se emplea para asegurar un nivel terapéutico de un fármaco en un periodo corto de tiempo después de su administración, y una porción de liberación sostenida. La preparación de esta patente presenta, al estar en medio acuoso, una desintegración rápida de la porción de liberación rápida y puede mantener un nivel terapéutico del fármaco en cuestión en un corto periodo de tiempo después de la administración.

Por otro lado, la Patente Estadounidense No. 7,976,871 describe una forma de dosificación que comprende: a) partículas en micromatriz que contienen un ingrediente activo de alta solubilidad y uno o más agentes hidrofóbicos para controlar la liberación; y b) un recubrimiento de las partículas en micromatriz con uno o más agentes hidrofóbicos para controlar la liberación. La forma de dosificación puede incluir también, de forma opcional, uno o más excipientes utilizados comúnmente en las formaciones farmacéuticas orales. El difenidol se incluye entre los principios activos de alta solubilidad que pueden emplearse, en una cantidad menor o igual a 1500 mg, y pudiendo estar presente en forma de una base libre o de una sal farmacéuticamente aceptable. La forma de dosificación se puede hacer en forma de tableta, y se administra al paciente una o dos veces al día únicamente. No obstante, el proceso para obtener un sistema de liberación modificada por medio de una micromatriz presenta la desventaja de que requiere numerosas etapas, como la formación de la matriz y en algunas ocasiones el recubrir las partículas resultantes, lo que eleva el costo del proceso.

De acuerdo a lo anterior, se puede apreciar que las formas farmacéuticas de liberación modificada que se conocen en el estado de la técnica pueden emplearse para una gran cantidad de principios activos. No obstante, ninguna de ellas permite obtener una composición farmacéutica específicamente diseñada para difenidol, la cual tenga en cuenta sus características particulares, y que resulte verdaderamente útil y efectiva.

OBJETOS DE LA INVENCION Teniendo en cuenta los defectos de la técnica anterior, es un objeto de la presente invención proporcionar una composición de difenidol de liberación prolongada, que permita al paciente reducir el número de tomas.

Es un objeto adicional de la presente invención proveer una composición de difenidol de liberación prolongada que permita mantener la concentración mínima efectiva del principio activo a nivel plasmático.

Es otro objeto de la presente invención proporcionar una composición de difenidol de liberación prolongada que facilite la posología y el manejo de la toma de medicamento.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION Para ello, se ha inventado una composición farmacéutica de difenidol de liberación prolongada, la cual comprende: a) de 15 a 50% de clorhidrato de difenidol; b) de 0.1 a 20% de uno o más agentes aglutinantes; c) de 5 a 90% de uno o más agentes diluentes; d) de 5 a 50% de uno o más agentes modificadores de la liberación; e) de 0.25 a 10% de uno o más agentes lubricantes; y f) 0.1 a 10% de uno o más agentes deslizantes.

En una modalidad preferida de la invención, la composición farmacéutica de difenidol de liberación prolongada comprende: a) de 16 a 40% de clorhidrato de difenidol; b) de 0.5 a 5% de povidona; c) de 0.1 a 3% de alginato de sodio; d) de 20 a 90% de celulosa microcristalina; e) de 20 a 90% de celulosa microcristalina silificada; f) de 5 a 50% de hipromelosa; de 0.25 a 5% de estearato de magnesio; y g) de 0.1 a 1% de dióxido de silicio.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Los aspectos novedosos que se consideran característicos de la presente invención, se establecerán con particularidad en las reivindicaciones anexas. Sin embargo, algunas modalidades, características y algunos objetos y ventajas de la misma, se comprenderán mejor en la descripción detallada, cuando se lea en relación con los dibujos anexos, en los cuales: La Figura 1 es una gráfica en la que se muestra el perfil de disolución de tabletas de difenidol de 100 mg de acuerdo a la presente invención.

La Figura 2 muestra el perfil farmacocinético promedio de la dosis inicial del producto A de difenidol de liberación inmediata, a una dosis de 25 mg, así como del producto B de difenidol de liberación prolongada, a una dosis de 100 mg, ± error estándar.

La Figura 3 muestra una comparación de las concentraciones plasmáticas de difenidol en estado estable para el producto A de liberación inmediata, después de la administración de 9 dosis (una cada 6 horas), así como para el producto B de liberación prolongada después de 5 dosis (una cada 12 horas), ± error estándar. Los tiempos reales del estudio en estado estable corresponden a 48, 50, 52, 54, 56, 58 y 60 horas, pero debido a fines comparativos se consideraron tiempos similares a los del estado inicial.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado que la composición farmacéutica de difenidol de liberación prolongada de la presente invención permite un manejo profiláctico eficaz para el paciente, toda vez que permite reducir a dos el número de tomas diarias, manteniendo la concentración del fármaco en plasma dentro de las concentraciones consideradas como terapéuticas.

Así pues, en un aspecto de la invención, se describe una composición farmacéutica de difenidol de liberación prolongada que comprende: a) de 15 a 50% de clorhidrato de difenidol; b) de 0.1 a 20% de uno o más agentes aglutinantes; c) de 5 a 90% de uno o más agentes diluentes; d) de 5 a 50% de uno o más agentes modificadores de la liberación; e) de 0.25 a 10% de uno o más agentes lubricantes; y f) 0.1 a 10% de uno o más agentes deslizantes.

En una modalidad preferida de la presente invención, el agente aglutinante se selecciona del grupo que comprende goma acacia, ácido algínico, carbómero, carboximetilcelulosa sódica, copovidona, dextrina, dextrosa, etilcelulosa, gelatina, goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, metilcelulosa, povidona, alginato de sodio, almidón, y almidón pregelatinizado, preferiblemente povidona y alginato de sodio.

Asimismo, el agente diluente se selecciona del grupo que comprende celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silificada, mezcla de almidón de maíz/almidón pregelatinizado, dextrina, dextrosa, hidroxipropilcelulosa, isomalta, caolín, lactosa anhidra, lactosa monohidratada, mezcla de lactosa monohidratada/almidón de maíz, mezcla de lactosa monohidratada/celulosa microcristalina, mezcla de lactosa monohidratada/povidona, mezcla de lactosa monohidratada/celulosa polvo, lactosa secada por aspersión, carbonato de magnesio, maltosa, manitol, sorbitol, almidón, y almidón pregelatinizado, preferiblemente celulosa microcristalina y celulosa microcristalina silificada.

En cuanto al agente modificador de la liberación, éste se selecciona del grupo que comprende ácido algínico, carbómero, carragenina, etilcelulosa, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, hipromelosa , metilcelulosa, y goma de xantano, preferiblemente hipromelosa.

El agente lubricante se selecciona del grupo que comprende estearato de calcio, estearato de magnesio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite mineral, benzoato de sodio, estearil fumarato de sodio, almidón, acido esteárico, talco, aceite vegetal hidrogenado, y estearato de zinc, preferiblemente estearato de magnesio.

Finalmente, el agente deslizante se selecciona entre dióxido de silicio, dióxido de silicio coloidal y talco, preferiblemente dióxido de silicio.

En una modalidad específica de la presente invención, la composición farmacéutica de difenidol de liberación prolongada comprende: a) de 16 a 40% de clorhidrato de difenidol; b) de 0.5 a 5% de povidona; c) de 0.1 a 3% de alginato de sodio; d) de 20 a 90% de celulosa microcristalina; e) de 20 a 90% de celulosa microcristalina silificada; f) de 5 a 50% de hipromelosa; de 0.25 a 5% de estearato de magnesio; y g) de 0.1 a 1%de dióxido de silicio.

En una modalidad particularmente preferida de la invención, dicha composición farmacéutica de difenidol de liberación prolongada comprende: a) de 30 a 40% de clorhidrato de difenidol; b) de 1 a 2% de povidona; c) de 0.1 a 1% de alginato de sodio; d) de 20 a 30% de celulosa microcristalina; e) de 20 a 30% de celulosa microcristalina silificada; f) de 10 a 40% de hipromelosa; g) de 1 a 2% de estearato de magnesio; y h) de 0.1 a 0.5% de dióxido de silicio.

La composición de difenidol de liberación prolongada de la presente invención se administra por vía oral, y se presenta en una forma farmacéutica de tableta.

Después de la administración inicial de la composición de difenidol de liberación prolongada de la presente invención, se alcanza una concentración plasmática promedio de difenidol de 40 a 46 ng/mL después de 1 hora; de 53 a 66 ng/mL después de 2 horas; de 64 a 83 ng/mL después de 3 horas; de 72 a 94 ng/mL después de 4 horas; de 87 a 114 ng/mL después de 6 horas; de 75 a 93 ng/mL después de 8 horas; y, de 61 a 74 ng/mL después de 12 horas. La composición en forma de tableta se obtiene utilizando técnicas bien conocidas en el estado de la técnica, que incluyen etapas de mezclado y tamizado, granulado húmedo, secado, granulado seco, mezclado final, lubricación y tableteado.

Asimismo, con la composición de difenidol de liberación prolongada de la presente invención se logra reducir el número de tomas diarias de medicamento en comparación con las formas existentes de liberación inmediata, pasando de 6 tomas al día, cada 4 horas, a 2 tomas con mayor espacio de horas entre tomas (12 horas), lo cual facilita la posología y el manejo de la toma de medicamento. Con ello, se logra evitar el olvido de tomas y/o la sobredosificación. Igualmente, permite mantener la concentración del activo a nivel plasmático.

La presente invención será mejor entendida a partir de los siguientes ejemplos, los cuales se presentan únicamente con fines ilustrativos para permitir la comprensión cabal de las modalidades preferidas de la presente invención, sin que por ello se implique que no existen otras modalidades no ilustradas que puedan llevarse a la práctica con base en la descripción detallada arriba realizada.

EJEMPLOS Ejemplo 1. Elaboración de la composición de difenidol de liberación prolongada en forma de tableta. a) Mezclado y tamizado Se mezcló dióxido de silicio 244 y celulosa microcristalina PH 101 por 10 minutos. Esta mezcla fue tamizada utilizando una malla, y colocada en un mezclador de listón de 125 kg.

Asimismo, se tamizó el clorhidrato de difenidol (en una cantidad suficiente para tener el equivalente a aproximadamente 100 mg de difenidol base en la tableta obtenida al final del proceso) con una malla, con ayuda de un granulador oscilante, y se colocó en el mezclador de listón antes mencionado. Los componentes anteriores se mezclaron durante 15 minutos. b) Granulado húmedo Para preparar la solución aglutinante, se adicionó agua purificada en un contenedor. Se incorporó polivinilpirrolidona K90 lentamente y con agitación constante, obteniendo una solución libre de grumos.

Esta solución aglutinante se agregó a la mezcla inicial obtenida en la etapa anterior a fin de lograr su humectación, para lo cual el mezclador de listón debe estar en movimiento.

Con ayuda de un granulador y utilizando una criba, se dejó granular la mezcla anterior por aproximadamente 10 minutos, y se recibió el granulado húmedo en charolas de acero inoxidable. c) Secado Las charolas con el granulado se colocaron en un horno para secar el producto durante aproximadamente 3 horas, a una temperatura aproximada de 55° C ± 5o C. d) Granulado seco Utilizando un granulador oscilante y una malla No. 30, se procedió a granular el total del granulado seco. e) Mezclado final y lubricación Se colocó en el mezclador de listón celulosa microcristalina silificada,. hidroxipropilmetilcelulosa K 15 M y alginato de sodio, y se mezcló por 10 minutos.

Se agregó estearato de magnesio, previamente tamizado con una malla, en el mezclador de listón y se mezcló durante 5 minutos. f) Tableteado Se realizó el proceso de tableteado en una tableteadora con desempolvador de tabletas y detector de metales, obteniéndose una tableta libre de partículas extrañas e imperfecciones, y con una friabilidad no mayor a 1 %.

Ejemplo A Utilizando el proceso descrito en el Ejemplo 1 , se mezclaron 250 g de clorhidrato de difenidol con 190 g de celulosa microcristalina y 10 g de dióxido de silicio durante 10 minutos. Posteriormente, se disolvieron 50 g de carboximetilcelulosa sódica en 200 ml_ de agua purificada y se granularon con la mezcla obtenida anteriormente. Se secó el granulado a una temperatura de 60°C hasta obtener una humedad de 2% a 6%. Una vez seco el granulado, se pasó por malla No. 16. Dicho granulado se mezcló con 300 g de hidroxipropilmetilcelulosa y 190 g de celulosa microcristalina durante 10 minutos. Posteriormente, se adicionaron 10 g de estearato de magnesio a la mezcla anterior y se mezcló durante 5 minutos. La mezcla obtenida fue tableteada a un peso de 400 mg.

Ejemplo 1 B De acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 1 , se mezclaron 333 g de clorhidrato de difenidol con 327 g de lactosa monohidratada y 20 g de talco por 10 minutos. Posteriormente, se disolvieron 25 g de goma acacia en 150 ml_ de agua purificada y se granuló con la mezcla obtenida anteriormente. El granulado fue secado a una temperatura de 60°C hasta obtener una humedad de entre 2% y 6%. Una vez que estaba seco el granulado, se pasó por una malla No. 20. Se mezcló dicho granulado con 250 g de carragenina y 25 g de polivinilpirrolidona durante 10 minutos. Posteriormente, se adicionaron 20 g de estearato de calcio a la mezcla anterior y se mezcló durante 5 minutos. Finalmente, se tableteó la mezcla obtenida a un peso de 300 mg.

Ejemplo 1C Utilizando el proceso descrito en el Ejemplo 1 , se mezclaron 286 g de clorhidrato de difenidol, 102 g de manitol y 20 g de dióxido de silicio durante 10 minutos. Posteriormente, se disolvieron 30 g de goma guar en 150 ml_ de agua purificada y se granuló con la mezcla obtenida anteriormente. Se secó el granulado a una temperatura de 60°C hasta obtener una humedad de 2% a 6%. Una vez que el granulado estaba seco, se pasó por malla No. 20. Se mezcló este granulado con 400 g de ácido algínico, 102 g de celulosa microcristalina y 40 g de polivinilpirrolidona durante 10 minutos. Posteriormente, se adicionaron 20 g de estearato de magnesio a la mezcla anterior y se mezcló durante 3 minutos. Por último, se tableteó la mezcla obtenida a un peso de 350 mg.

Ejemplo 2. Evaluación analítica de la tableta de difenidol de liberación prolongada Se llevaron a cabo pruebas de disolución de 10 horas para las tabletas conteniendo 100 mg de difenidol, usando el método del jugo del jugo gástrico simulado a diferentes pH (1.2, 4.5 y 7.0) y del jugo intestinal simulado (pH 7.5).

Para ello, se adicionaron a 6 tubos (tubos 1 , 2, 3, 4, 5, y 6) 50 ml_ de jugo gástrico, pH 1.2, previamente calentado a 37° C; se colocaron 6 tabletas en un sinker, y posteriormente una tableta en cada uno de los tubos de liberación 1-6.

Se cerraron herméticamente los tubos y se pusieron en rotación durante 1 hora. Cumplido este periodo de tiempo, se retiraron los tubos del aparato.

Se decantó cada una de las 6 soluciones en un matraz Erlenmeyer de 125 ml_ (matraces 1 , 2, 3, 4, 5 y 6), con ayuda de una coladera de acero inoxidable de malla cerrada, para evitar el paso de residuos, y se dejaron enfriar a temperatura ambiente, entre 10 y 12 minutos.

Posteriormente, se reintegró el residuo de cada una de las tabletas en el tubo de liberación respectivo, ayudándose con 50 ml_ de medio pH 2.5, previamente calentado a 37° C; se taparon los tubos herméticamente y se pusieron a rotar durante 1 hora.

Siguiendo el procedimiento anterior, se continuaron los cambios de soluciones buffer de acuerdo al esquema de los medios de extracción, considerando también los periodos de tiempo que se muestran en la Tabla 1.

TABLA 1 Condiciones del tratamiento de muestras en las pruebas de disolución Finalmente, se inyectaron por separado volúmenes iguales (20 L) de la preparación del estándar y de la preparación de la muestra en el cromatógrafo, se registraron los cromatogramas, y se midieron las respuestas de los picos principales.

El comportamiento de la composición de difenidol de liberación prolongada, en forma de tableta, se presenta en la Fig. 1 , en donde se puede observar que durante el transcurso de las horas se mantiene la concentración del activo al 90% o más entre las horas 7.5 a 10; esto significa que la tableta de liberación prolongada mantiene la carga total del activo al cumplirse las 10 horas de administración.

Ejemplo 3. Comparación de la biodisponibilidad entre tabletas de difenidol de liberación inmediata y tabletas de difenidol de liberación prolongada Se llevó a cabo un estudio con dos grupos de pacientes para comparar la biodisponibilidad de una dosis inicial y de dosis repetidas de dos productos farmacéuticos de difenidol para administración oral: tabletas comerciales de liberación inmediata (producto A) y tabletas de liberación modificada obtenidas de conformidad con la presente invención (producto B), a fin de comparar sus diferentes parámetros farmacocinéticos entre la dosis inicial y el estado estable y determinar si el producto B puede ser considerado como un medicamento de liberación prolongada.

Cada grupo consistió de 16 voluntarios sanos, de sexo masculino, con una edad y peso promedio de 27.8 años y 70 kg, respectivamente. La determinación del tamaño de muestra apropiada se realizó y ajustó de acuerdo a los intervalos de confianza de otros estudios de bioequivalencia reportados en la literatura (Diletti et al, 1991 ). El tamaño de muestra considerado para este estudio fue de 14 sujetos más dos voluntarios que fueron considerados en la aleatorización como medida precautoria por un posible abandono o retiro de voluntarios, para tener un total de 16 sujetos masculinos.

Los voluntarios dieron su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio. Todos los voluntarios se encontraron en estado de buena salud, según se determinó mediante historia clínica, examen médico y pruebas de laboratorio clínico.

El estudio fue monocéntrico, prospectivo, longitudinal, simple ciego, de dosis repetida, con dos tratamientos, dos períodos (dos secuencias), cruzado, balanceado, con distribución al azar de las dos posibles secuencias, con un período de eliminación del fármaco (lavado) de 13 días.

Al grupo A se le administró una tableta de difenidol de 25 mg de liberación inmediata (producto A), cada 6 horas a lo largo de tres días. La última administración de este producto fue a las 66 horas, y se administraron 12 tabletas de 25 mg a lo largo de este período de tiempo.

Por otro lado, al grupo B se le administró una tableta de difenidol de 100 mg de liberación prolongada (producto B), conforme a la presente invención, cada 12 horas a lo largo de 3 días.

Los voluntarios se mantuvieron en ayunas por lo menos 10 horas antes de la administración inicial de los fármacos y desayunaron cuatro horas después de la ingesta del medicamento. Una de las dos formulaciones se administró en cada período a la mitad de los sujetos y la otra a los restantes; el mismo procedimiento se repitió de manera invertida trece días después. Las tabletas se administraron por vía oral con 250 mi de agua.

En cada período se tomaron 24 muestras de sangre de los pacientes en los siguientes tiempos: Predosis (tiempo 0) y 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12.0, 16.0, 24.0, 48.0, 49.0, 49.5, 50.0, 50.5, 51.0, 52.0, 54.0, 56.0, 60.0, 64.0 y 72.0 horas posteriores a la primera administración del medicamento; las muestras sanguíneas se mantuvieron durante el muestreo en un congelador, a una temperatura entre -20°C a -28°C, y posteriormente fueron almacenadas en el ultra-congelador a -70°C hasta su trasporte a la unidad analítica, en donde se conservaron a la misma temperatura.

El volumen total de sangre recolectado de cada uno de los voluntarios fue de 240 ml_ por período de estudio, para un total de 480 ml_ de sangre por los dos períodos.

Asimismo, se obtuvieron los signos vitales (presión arterial, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, y temperatura corporal) en los siguientes tiempos: previo a la administración del medicamento (por lo menos 30 minutos antes de la colocación del catéter en las venas del brazo, tiempo 0) y durante el estudio, inmediatamente antes o después de la obtención de la muestra de sangre, a las 2.0, 3.0, 6.0, 8.0, 12.0, 24.0, 48.0, 50,0, 51.0, 54.0, 56.0, 60.0 y 72.0 horas después de la administración de los medicamentos en estudio.

Para el análisis de las muestras biológicas se utilizó un método analítico por cromatografía de líquidos de alta resolución (CLAR) acoplado a espectrometría de masas.

Con los resultados de las concentraciones plasmáticas se construyeron gráficas individuales (no mostradas) de la concentración plasmática en función del tiempo para cada uno de los sujetos y para cada una de las formulaciones. De esas gráficas se obtuvieron tanto la concentración máxima (Cmáx) y el tiempo para alcanzar dicha concentración (Tmáx), así como otros parámetros farmacocinéticos. El área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas contra tiempo (ABC) se obtuvo por el método de los trapezoides. Asimismo, se analizaron los parámetros individuales realizando una prueba t de una cola o un análisis de varianza (ANOVA) para establecer la significancia entre los parámetros farmacocinéticos.

El análisis estadístico se realizó con los 16 sujetos de cada grupo. La administración del difenidol de liberación inmediata cada 6 horas (producto A), o del difenidol de liberación prolongada de la presente solicitud cada 12 horas (producto B), no modificó clínicamente los signos vitales en ninguno de los dos grupos. La presión arterial, tanto diastólica como sistólica, no se modificó de manera clínicamente significativa en ninguno de los dos grupos a lo largo de las 72 horas del estudio. Asimismo, no se presentaron cambios clínicamente significativos en la frecuencia cardiaca, la respiratoria y la temperatura corporal al comparar los dos grupos (A y B) que recibieron las formulaciones de difenidol.

Por otro lado, en el grupo B, la administración repetida de difenidol dio origen a dos eventos adversos en uno de los voluntarios. Después de la administración inicial del producto A en las primeras 6 horas y del producto B en las primeras 12 horas, las concentraciones plasmáticas de ambos productos se incrementaron alcanzando una Cmáx (± error estándar) de 79.54 ± 9.37 y 108.83 ± 13.87 ng/ml, a un tiempo (Tmáx) de 1.46 ± 0.12 y 5.96 ± 0.58 h, para las formulaciones A y B de difenidol, respectivamente (ver Fig. 2); es decir, los niveles y variabilidad (error estándar) alcanzados por la composición de difenidol de liberación prolongada de la presente invención (producto B), son semejantes a los que presentó el producto de liberación inmediata (producto A).

El área bajo la curva, ABCo-t (± error estándar) obtenida para los productos A y B fue de 279.61 ± 42.48 y 868.64 ± 114.63 h*ng/ml, respectivamente. También el área bajo la curva (ABC0-8) obtenida para los productos A y B fue de 596.65 ± 138.59 y 14030.24 ± 12126.03 h*ng/ml, respectivamente. Asimismo, la vida media de eliminación, calculada gráficamente, fue en este caso de 4.5 horas para el producto A y de 18 horas para el producto B. La depuración calculada fue de 96010.47 ± 20525.70 mL/h y de 18587.90 ± 4747.94 mL/h para el fármaco A y B respectivamente.

Tres días después de la administración repetida cada 6 horas del producto A (o cada 12 horas del producto B, es decir al inicio del estado estable), las concentraciones plasmáticas de ambos preparados farmacéuticos se incrementaron alcanzando una Cmáx (± error estándar) de 126.84 ± 19.69 y 202.95 ± 29.46 ng/ml, a un tiempo (Tmáx) de 1.46 ± 0.1 1 y 4.46 ± 0.45 h, para las formulaciones A y B de difenidol. respectivamente (ver Fig. 3), con una Cmin (± error estándar) de 63.16 ± 12.04 y 136.43 ± 25.87 ng/ml, y con una Cprom¿d¡o de 92.57 ± 15.15 y 161.15 ± 26.36 para los productos A y B respectivamente.

El área bajo la curva, ABC0_t (± error estándar) obtenida para los productos A y B fue de 555.42 ± 90.90 y 1933.93 ± 316.26 h*ng/ml, respectivamente. También el % de fluctuación obtenida para las formulaciones A y B fue de 76.68 ± 7.46 y 48.45 ± 4.79, respectivamente, así como el Swing que fue de 1.31.77 ± 0.18 para el producto A y de 0.66 ± 0.35 para el producto B.

Los parámetros farmacocinéticos de dosis inicial contra dosis en estado estable se compararon estadísticamente con el fin de establecer si los productos estudiados son diferentes en su estado inicial y en su estado estable, así como para establecer la diferencia entre ellos. Los parámetros farmacocinéticos que se compararon fueron la Cmáx y el ABC (ver Tabla 2 y Tabla 3), en virtud de que el primero de ellos es un indicativo de la velocidad de absorción mientras que el segundo es un' indicativo de la cantidad que se absorbe del fármaco (Steinijans et al, 1992).

TABLA 2 Comparación de la concentración máxima durante la dosis inicial v en el estado estable del difenidol, comparación de las diferencias B/A Difenidol dosis inicial Cmix Difenidol estado estable Cmáx Producto A Producto B B/A Producto A Producto B B/A (ng/mL) (ng/mL) (ng/mL) (ng/mL) 147.9125 170.7356 1.1543 360.2218 497.9994 1.3825 53.9664 54.2568 1.0054 82.41 215.8197 2.6189 77.663 218.6172 2.8149 106.6397 220.7502 2.0701 32.118 78.3431 2.4392 49.0286 96.3019 1.9642 69.1666 62.2134 0.8995 100.8437 138.765 1.3760 1 1 1.8626 189.0888 1.6904 164.1344 366.6689 2.2340 83.0008 1 14.9722 1.3852 99.7371 154.2428 1.5465 140.9735 143.2165 1.0159 234.6305 342.3684 , 1.4592 92.7631 124.1497 1.3384 113.8533 179.8427 1.5796 87.5666 154.5041 1.7644 129.7107 218.8461 1.6872 78.7114 80.1024 1.0177 135.0999 97.6063 0.7225 26.4753 45.8966 1.7336 47.9335 83.2182 1.7361 120.5518 131.0562 1.0871 147.985 238.1693 1.6094 24.306 30.0658 1.2370 38.4005 66.4078 1.7293 52.5041 65.9479 1.2561 95.2669 226.9079 2.3818 73.2204 78.1861 1.0678 123.6936 103.2604 0.83 PROMEDIO PROMEDIO PROMEDIO PROMEDIO PROMEDIO PROMEDIO 79.5476 108.8345 1.4317 126.8493 202.9484 1.6833 Tal como se observa en la Tabla 2, la comparación de las concentraciones plasmáticas máximas de la dosis inicial contra la dosis del estado estable del producto A es estadísticamente diferente (p<0.05).

Asimismo, las concentraciones plasmáticas máximas del producto de liberación prolongada de la presente invención, producto B, son estadísticamente diferentes entre la dosis inicial y la dosis final en estado estable. La comparación entre las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) del producto A contra el B es obviamente diferente entre las dosis inicial y del estado estable, fundamentalmente por la diferencia en la dosis administrada. Esto mismo ocurre con la ABC (Tabla 3).

TABLA 3 Comparación del área bajo la curva de 0 a T durante la dosis inicial y en el estado estable del difenidol. comparación de las diferencias B/A Difenidol dosis inicial ABC0 a i Difenidol estado estable ABCp a t Producto A Producto B B/A Producto A Producto B B/A (h*ng/ml) (h*ng/ml) (h*ng/ml) (h*ng/ml) 447.8722 1553.0780 3.4677 1516.2779 5429.3156 3.5807 147.2396 423.9856 2.8796 336.1972 1921.8737 5.7165 230.7908 1231.9354 5.3379 471.8479 2159.5609 4.5768 121.7487 555.6273 4.5637 204.9404 896.5754 4.3748 172.2713 481.8144 2.7968 436.5301 1275.3413 2.9215 497.3179 1588.0061 3.1931 861.861 1 3298.4884 3.8272 399.2139 1128.81 13 2.8276 497.5336 1459.9769 2.9344 640.63 8 1355.7812 2.1 163 1199.6340 3547.3772 2.9570 431.2187 1175.7998 2.7267 588.9491 1898.4416 3.2234 377.7014 1312.1 187 3.4740 570.5364 1985.8021 3.4806 264.3500 502.6939 1.9016 527.4121 815.7433 1.5467 54.9248 297.0717 5.4087 182.0990 713.9833 3.9209 272.9094 826.4490 3.0283 553.4196 2017.4649 3.6455 44.5532 236.0890 5.2990 157.8977 626.4970 3.9677 175.6578 574.6456 3.2714 359.5580 1997.6456 5.5558 195.3807 654.4197 3.3495 422.1074 897.3500 2.1259 PROMEDIO PROMEDIO PROMEDIO PROMEDIO PROMEDIO PROMEDIO 279.61 14 868.6454 3.4776 555.4251 1933.8398 3.6472 De igual manera, tal como se muestra en la Tabla 3, el ABC de 0 a t es diferente estadísticamente entre la dosis inicial y la dosis en estado estable de los productos A o B. La diferencia entre B/A del Cmáx y del ABC de 0 a t es semejante al comparar la dosis inicial y el estado estable, aunque es mayor con el ABC de 0 a t- Por otro lado, los promedios de las concentraciones plasmáticas mínimas son semejantes a las 24 horas y las 48 horas de tratamiento, tanto del producto A como del producto B.

Según los resultados anteriores, no se observaron diferencias en los aspectos demográficos en el promedio de los sujetos que participaron en el estudio (grupo A y B), de hecho los que recibieron el producto A fueron semejantes en peso, talla, IMC y edad a los que recibieron el producto B en cualquier período. Lo anterior sugiere una adecuada aleatorización de los sujetos.

Por otro lado, no se modificaron de manera clínicamente significativa los signos vitales. Se observó un ligero aumento en la temperatura corporal en los voluntarios tanto del grupo A como del grupo B, el cual es posible que sea el resultado de un efecto farmacológico modesto sin importancia clínica que es semejante para los dos fármacos y que no ha sido descrito en la literatura, o bien que al no contar con voluntarios que hayan recibido placebo no se puede discriminar la existencia de un ritmo circadiano en la temperatura corporal como se ha señalado repetidamente en la literatura (Waterhouse et al., The cyrcadian rhythm of core temperatura: Origin and some implications for exercise performance. Chronobiol. Int., 2005, 22:207-225) y que el difenidol no modifica. No obstante, el efecto en la temperatura corporal es mínimo, y no tiene significancia clínica.

Asimismo, la administración de difenidol a dosis de 25 mg en tabletas de liberación inmediata (producto A), cada 6 horas, y a dosis de 100 mg en tabletas de liberación prolongada (producto B), cada 12 horas, no produjo cambios clínicamente significativos en los signos vitales cuando se evaluaron como promedio. Cabe señalar que se presentaron dos eventos adversos en un sujeto del grupo B, probablemente no relacionados a la administración de una sola dosis de difenidol en tabletas de liberación prolongada de 100 mg cada 12 horas, lo cual está de acuerdo a reportes previos de eventos adversos en voluntarios sanos bajo la administración de dosis únicas de medicamentos para estudios de bioequivalencia (Lujan et al, Adverse events associated with the single use of drugs. International Society of Pharmacovigilance Annual Conference. Pharmacovigilance into the future. Ámsterdam, 16 al 19 de Octubre de 2002).

Igualmente, en este estudio se pudo observar una diferencia estadísticamente significativa entre el Cmáx alcanzado entre los dos productos, presentando una Cmáx mayor con el producto B que es estadísticamente diferente del producto A (p<0.05). Esta diferencia es debida fundamentalmente a la dosis administrada. Asimismo, el Tmáx es menor para el producto de referencia (producto A) (p<0.05).

Así, se puede concluir que los productos A y B para administración oral en tabletas no son bioequivalentes y presentan diferencias obvias en su Cmáx, Tmáx, ABC y ?, 2, lo cual es de esperarse debido a la diferencia en la dosis administrada. Sin embargo, se observó claramente que el producto A y B alcanzan un estado estable en 3 días. Asimismo, los resultados muestran que el producto B presenta las características de un producto de liberación prolongada, y es diferente a un producto de liberación inmediata (producto A). Igualmente, ambos medicamentos, el de liberación inmediata a dosis de 25 mg cada 6 horas (producto A) y el de liberación prolongada a dosis de 100 mg cada 12 horas (producto B) alcanzan concentraciones que están reportadas dentro de las terapéuticas, las cuales van de 120 mg cada 24 horas a 300 mg cada 24 horas (Hernández et al, 2005, USP DI, 2000), tanto en la dosis inicial como en estado estable. El producto B demostró claramente que es un medicamento de liberación prolongada y que puede ser utilizado con una administración de cada 12 horas.

De conformidad con lo anteriormente descrito, se podrá observar que la composición de difenidol de liberación prolongada, ha sido ideada para que facilite la posología y el manejo de la toma de medicamento, manteniendo la concentración del principio activo a nivel plasmático, y será evidente para cualquier experto en la materia que las modalidades de la composición de difenidol de liberación prolongada según se describió anteriormente, son únicamente ilustrativas más no limitativas de la presente invención, ya que son posibles numerosos cambios de consideración en sus detalles sin apartarse del alcance de la invención.

Por lo tanto, la presente invención no deberá considerarse como restringida excepto por lo que exija la técnica anterior y por el alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica de difenidol de liberación prolongada, caracterizada porque comprende: a) de 15 a 50% de clorhidrato de difenidol; b) de 0.1 a 20% de uno o más agentes aglutinantes; c) de 5 a 90% de uno o más agentes diluentes; d) de 5 a 50% de uno o más agentes modificadores de la liberación; e) de 0.25 a 10% de uno o más agentes lubricantes; y f) 0.1 a 10% de uno o más agentes deslizantes.

2. Una composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente aglutinante se selecciona del grupo que comprende goma acacia, ácido algínico, carbómero, carboximetilcelulosa sódica, copovidona, dextrina, dextrosa, etilcelulosa, gelatina, goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, metiicelulosa, povidona, alginato de sodio, almidón, y almidón pregelatinizado

3. Una composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el agente aglutinante se selecciona entre povidona y alginato de sodio.

4. Una composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente diluente se selecciona del grupo que comprende celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silificada, mezcla de almidón de maíz/almidón pregelatinizado, dextrina, dextrosa, hidroxipropilcelulosa, isomalta, caolín, lactosa anhidra, lactosa monohidratada, mezcla de lactosa monohidratada/almidón de maíz, mezcla de lactosa monohidratada/celulosa microcristalina, mezcla de lactosa monohidratada/povidona, mezcla de lactosa monohidratada/celulosa polvo, lactosa secada por aspersión, carbonato de magnesio, maltosa, manitol, sorbitol, almidón, y almidón pregelatinizado.

5. Una composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el agente diluente se selecciona entre celulosa microcristalina y celulosa microcristalina silificada.

6. Una composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente modificador de la liberación se selecciona del grupo que comprende ácido algínico, carbómero, carragenina, etilcelulosa, monoestearato de glicenlo, palmitoestearato de glicerilo, hipromelosa, metilcelulosa, y goma de xantano.

7. Una composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el agente modificador de la liberación es hipromelosa.

8. Una composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente lubricante se selecciona del grupo que comprende estearato de calcio, estearato de magnesio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite mineral, benzoato de sodio, estearil fumarato de sodio, almidón, acido esteárico, talco, aceite vegetal hidrogenado, y estearato de zinc.

9. Una composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el agente lubricante es estearato de magnesio.

10. Una composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente deslizante se selecciona entre dióxido de silicio, dióxido de silicio coloidal y talco.

11. Una composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque el agente deslizante es dióxido de silicio.

12. Una composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende: a) de 16 a 40% de clorhidrato de difenidol; b) de 0.5 a 5% de povidona; c) de 0.1 a 3% de alginato de sodio; d) de 20 a 90% de celulosa microcristalina; e) de 20 a 90% de celulosa microcristalina silificada; f) de 5 a 50% de hipromelosa; de 0.25 a 5% de estearato de magnesio; y g) de 0.1 a 1 % de dióxido de silicio.

13. Una composición farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque comprende: a) de 30 a 40% de clorhidrato de difenidol; b) de 1 a 2% de povidona; c) de 0.1 a 1% de alginato de sodio; d) de 20 a 30% de celulosa microcristalina; e) de 20 a 30 % de celulosa microcristalina silificada; f) de 10 a 40% de hipromelosa; g) de 1 a 2% de estearato de magnesio; y g) de 0.1 a 0.5% de dióxido de silicio.

14. Una composición farmacéutica, de conformidad con las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque se administra por vía oral.

15. Una composición farmacéutica, de conformidad con las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque una vez que se realiza la administración inicial de la composición el perfil de concentraciones plasmáticas de difenidol que se alcanza es de 40 a 46 ng/mL después de 1 hora; de 53 a 66 ng/mL después de 2 horas; de 64 a 83 ng/mL después de 3 horas; de 72 a 94 ng/mL después de 4 horas; de 87 a 114 ng/mL después de 6 horas; de 75 a 93 ng/mL después de 8 horas; y, de 61 a 74 ng/mL después de 12 horas.

16. Una composición farmacéutica, de conformidad con las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque se encuentra en forma de tableta.