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MX2012014153A - Derivados de carbamato de hexafluoroisopropilo, su preparacion y su uso en terapeutica. - Google Patents

Derivados de carbamato de hexafluoroisopropilo, su preparacion y su uso en terapeutica.

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MX2012014153A
MX2012014153A MX2012014153A MX2012014153A MX2012014153A MX 2012014153 A MX2012014153 A MX 2012014153A MX 2012014153 A MX2012014153 A MX 2012014153A MX 2012014153 A MX2012014153 A MX 2012014153A MX 2012014153 A MX2012014153 A MX 2012014153A
Authority
MX
Mexico
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trifluoromethyl
ethyl
trifluoro
carbon atoms
Prior art date
Application number
MX2012014153A
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English (en)
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MX336191B (es
Inventor
Christian Hoornaert
Jean Jeunesse
Frank Marguet
Luc Even
Regine Bartsch
Dorothee Cheuret
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43402192&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2012014153(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of MX2012014153A publication Critical patent/MX2012014153A/es
Publication of MX336191B publication Critical patent/MX336191B/es

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Abstract

La invención se refiere a los derivados de carbamatos de hexafluoroisopropilo, de fórmula general (I): en donde R, Z, A, m y n son como se definen en la memoria descriptiva, en forma de base o de una sal de adición con un ácido. Los compuestos se pueden usar como inhibidores de la enzima MGL (monoacil glicerol lipasa).

Description

DERIVADOS DE CARBAMATO DE HEXAFLUOROISOPROPILO.
SU PREPARACIÓN Y SU USO EN TERAPÉUTICA Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de carbamato de hexafluoroisopropilo, su preparación y su uso en terapéutica. Estos compuestos tienen una actividad inhibidora frente a la enzima MGL (por sus siglas en inglés) (monoacil glicerol lipasa).
WQ 2009141238 y WO 2010009207 describen agonistas de los receptores GPR119, que pueden contener un carbamato de hexafluoroisopropilo.
«Characterization of the Tunable Piperidine and Piperazine Carbamates as inhibitors of Endocannabinoid Hydrolases» (J.Z. Long, X Jin, A. Adibekian, W.Li y colaboradores) describe inhibidores de la enzima MGL que presentan un anillo N-piperidina que porta un carbamato.
WO 2009/052319 describe otros tipos de compuestos inhibidores de la enzima MGL.
Antecedentes de la Invención La materia objeto de la invención son los compuestos de fórmula (I): (I) en la que: R representa un grupo R1 sustituido opcionalmente con uno o más grupos R2 y/o R3; R1 representa un grupo arilo o heteroarilo; R2 representa un átomo de halógeno o un grupo ciano, nitro, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, NR4R5, NR COR5, NR4S02R5, COR4, C02R4, CONR4R5, S02R4, S02NR4R5, feniloxi o benciloxi; R3 representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico, que puede estar sustituido con uno o más grupos R2 idénticos o diferentes el uno del otro; R" y R5 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o forman con el átomo de nitrógeno o el fragmento N-CO o N-S02 al que están unidos, un heterociclo, sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo, Z representa un enlace, un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo O-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo N(RA)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; A representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo N(RA), un grupo N(RA)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo CON(RA), un grupo CON(RA)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo S02N(RA), un grupo S02N(RA)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo OCON(RA), un grupo OCON(RA)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo N(RB)CON(RA), un grupo N(RB)CON(RA)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo N(RB)S02N(RA), un grupo N(RB)S02N(RA)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo O-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo N(R8)C02, un grupo N(RB)C02-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo S-alqu¡leno de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo S02, un grupo SC>2-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo N(RB)S02, un grupo N(RB)S02-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo CO, un grupo CO-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo N(RB)CO, un grupo N(RB)CO-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo S02N(RB)CO, un grupo S02N(RB)CO-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo S02N(RB)CON(RA), un grupo S02N(RB)CON(RA)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; RA y RB representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; m y n representan, independientemente el uno del otro, un número entero igual a 0 o 1, en forma de base o de sal de adición con un ácido.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos. Pueden existir, por tanto, en forma de enantiómeros o diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de bases o de sales de adición con ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales se pueden preparar con ácidos aceptables farmacéuticamente, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o aislamiento de los compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la invención.
En el marco de la presente invención, se entiende por: Ct-Cz, en el que t y z pueden tomar los valores de 1 a 7, una cadena o un ciclo carbonado que puede tener de t a z átomos de carbono, por ejemplo C 1-C3 puede caracterizar una cadena carbonada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; un halógeno: se entiende un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo alquilo: se entiende un grupo alifático saturado lineal, ramificado o cíclico, sustituido opcionalmente con un grupo alquilo saturado lineal, ramificado o cíclico. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, íercbutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metilciclopropilo, ciclopropilmetilo etcétera; un grupo alquileno: se entiende un grupo alifático divalente saturado, lineal, ramificado o cíclico. A título de ejemplo, un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono representa una cadena carbonada divalente de 1 a 6 átomos de carbono, lineal, ramificada o cíclica, tal como metilenilo (-CH2-), etilenilo (-CH2CH2-), 1 -metiletilenilo (-CH(CH3)CH2-), propilenilo (-CH2CH2CH2-), ciclopropilenilo (-(c-prop)) etcétera; un grupo alquenilo: se entiende un grupo alifático mono- o poli-insaturado, lineal o ramificado, que comprende por ejemplo una o dos insaturaciones etilénicas; un grupo alquinilo: se entiende un grupo alifático mono- o poli-insaturado, lineal o ramificado, que comprende por ejemplo una o dos insaturaciones etinílicas; - un grupo alcoxi: se entiende un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente; un grupo alquiltio: se entiende un radical -S-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente; un grupo haloalquilo: se entiende un grupo alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno han sido sustituidos por uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes. A título de ejemplos se pueden citar los grupos CF3, CH2CF3, CHF2, CCI3; un grupo haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono: se entiende un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente y que está sustituido con uno o más átomos de halógenos idénticos o diferentes. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos -OCF3, -OCHF2, -OCCI3. un grupo arilo: se entiende un grupo aromático cíclico que comprende entre 6 y 10 átomos de carbono. A título de ejemplos de grupos arilos, se pueden citar fenilo o naftilo; este grupo arilo puede existir igualmente en forma parcialmente insaturada, se pueden citar a título de ejemplos un grupo indenilo, indanilo o tetralina. un grupo heteroarilo: se entiende un grupo mono o bicíclico que comprende de 5 a 10 átomos y de 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, siendo este grupo aromático, insaturado o parcialmente insaturado o parcialmente oxidado. A título de ejemplos de grupos heteroarilos monocíclicos, se pueden citar: pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, piridina, pirimidina, piracina, piridacina, o triacina. A título de ejemplos de grupos heteroarilos bicíclicos, se pueden citar: furofurano, tienotíofeno, pirrolopirrol, pirroloimidazol, pirrolopirazol, pirrolotriazol, imidazoimidazol, imidazopirazol, furopirrol, furoimidazol, furopirazol, furotriazol, pirroloxazol , imidazoxazol, pirazoloxazol, furoxazol, oxazoloxazol, oxazoloisoxazol, pirroloisoxazol, imidazoisoxazol, pirazoloisoxazol, isoxazoloisoxazol, furoisoxazol, isoxazoloxadiazol, pirroloxadiazol, furoxadiazol, isoxazoloxadiazol, tienopirrol, tienoimidazol, tienopírazol, tienotriazol, pirrolotiazol, imidazotiazol, pirazolotiazol, triazolotiazol, furotiazol, oxazolotiazol, oxazoloisotiazol, pirroloisotiazol, imidazoisotiazol, pirazoloisotiazol, isoxazoloisotiazol, furoisotiazol, pirrolotiadiazol, imidazotiadiazol, furotiadiazol, isoxazolotiadiazol, oxazolotiadiazol, isotiazolotiadiazol, indol, isoindol, bencimidazol, indazol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, pirrolopiridina, imidazopiridina, pirazolopiridina, triazolopiridina, tetrazolopiridina, pirrolopirimidina, imidazopirimidina, pirazolopirimidina, pirrolopirazina, imidazopirazina, pirazolopirazina, pirrolopiridazina, imidazopiridazina, pirazolopiridazina, triazolopiridazina, pirrolotriazina, furopiridina, furopirimidina, furopirazina, furopiridazina, furotriazina, oxazolopiridina, oxazolopirimidina, oxazolopirazina, oxazolopiridazina, isoxazolopiridina, isoxazolopirimidina, isoxazolopirazina , isoxazolopiridazina, oxadiazolopiridina, benzoxazol, bencisoxazol, benzoxad iazol , benzoxazina, benzodioxol, benzodioxina, benzodioxepina, tienopiridina, tienopirimidina, tienopirazina, tienopiridazina, tienotriazina, tiazolopiridina, tiazolopirimidina, tiazolopirazina, tiazolopiridazina, isotiazolopiridina, isotiazolopirimidina, isotiazolopirazina, isotiazolopiridazina, tiadiazolopiridina, tiadiazolopirimidina, benzotiazol, benzoisotiazol, benzotiadiazol, quinolina, isoquinolina, cinnolina, ftalazina, quinoxalina, quinazolina, naftiridina, benzotriazina, piridopirimidina, piridopirazina, piridopiridazina, piridotriazina, pirimidopirimidina, pirimidopirazina, pirimidopiridazina, pirazinopirazina, pirazinopiridazina, pirazinotriazina, o piridazinopiridazina.
Estos grupos pueden existir en forma insaturada o parcialmente insaturada; a título de ejemplos, se pueden citar: dihidrobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, indolina, dihidrobenzoxazina, o dihidrobenzodioxano. un grupo heterociclo: se entiende un grupo cíclico saturado de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, aziridina, azetidina, azepina, tiomorfolina , N-metilpiperazina, homopiperazina, azetidin-2-ona, 1 ,2-tiazetidina 1 , 1 -dióxido, pirrolidin-2-ona, 1 ,2-isotiazolidina 1 , 1 -dióxido, piperidin-2-ona, 1 ,2-tiazinano 1 , 1 -dióxido, imidazolidin-2-ona, oxazolidin-2-ona, 1 ,2,5-tiadiazolidina 1 , 1 -dióxido, 1,2,3-oxatiazolidina 2,2-dióxido, tetrahidro-pirimidin-2-ona, 1,3-oxazinan-2-ona, 1 ,2,6-tiadiazinano 1,1-dióxido, 1 ,2,3-oxatiazinano 2,2-dióxido, piperazin-2-ona, morfolin-3-ona, 1 ,2,5-tiadiazinano 1,1-dióxido o 1 ,3,4-oxatiazinano 3,3-dióxido.
En el marco de la presente invención, la lectura de los grupos R, Z y A se efectúa de izquierda a derecha; la parte izquierda del grupo Z está conectada al grupo «R», y la parte derecha de «Z» está conectada al grupo «A»; además, la parte izquierda del grupo «A» está conectada al grupo «Z», y la parte derecha de «A» está conectada al anillo: En los diferentes grupos tales como se definen a continuación, los grupos A, Z, R, RA, RB, R , R2 o R3 cuando no se definen, tienen las mismas definiciones que las mencionadas anteriormente.
Entre los compuestos de fórmula (I) que son objeto de la invención, un primer grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: R representa un grupo fenilo, naftilo, indanilo, benzoxazol, bencisoxazol, bencimidazol, benzotriazol, oxadiazol, indazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, tienilo, tiazol, benzotiofeno, indol, dihidrobenzodioxano, benzotiadiazol, pirazol, dihidrobenzoxazina o indolina; R2 representa uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, ciano, oxo, CH3NHCO, CH3S02, NH2CO, NH2S02 o un grupo pirrolidina-S02; R3 representa un grupo seleccionado entre un fenilo o un oxazol, y también el compuesto 4-{[3-(2-metilpirimidin-4-il)- bencenosulfonilamino]-metil}piper¡dina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo.
Entre los compuestos de fórmula (I) que son objeto de la invención, un segundo grupo de compuestos está constituido por los compuestos de fórmula (I) para los que: Z representa un enlace, o un grupo CH2, (CH2)2, CH=CH, C=C, OCH2 o OC(CH3)2.
Entre los compuestos de fórmula (I) que son objeto de la invención, un tercer grupo de compuestos está constituido por los compuestos de fórmula (I) para los que: A representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo OCH2, un grupo 0(CH2)2, un grupo NH, NHCH2, NH(CH2)2> un grupo S02, CO, un grupo CONH, un grupo CONHCH2, CONH(CH2)2, un grupo S02NH, un grupo S02NHCH2, S02NH(CH2)2, un grupo S02NHCO, S02NHCONH, S02NHCONHCH2, un grupo OCONH, un grupo NHCONH, un grupo NHCONHCH2, un grupo N(CH3)CONHCH2, NHCONH(CH2)2, N(CH3)CONH(CH2)2, o un grupo S02N(CH3)CH2.
Entre los compuestos de fórmula (I) que son objeto de la invención, un cuarto grupo de compuestos está constituido por los compuestos de fórmula (I) para los que: m y n representan 1.
Entre los compuestos de fórmula (I) que son objeto de la invención, un quinto grupo de compuestos está constituido por los compuestos de fórmula (I) para los que: m representa 1 y n representa 0.
Entre los compuestos de fórmula (I) que son objeto de la invención, un sexto grupo de compuestos está constituido por los compuestos de fórmula (I) para los que: m y n representan 0.
Entre los compuestos de fórmula (I) que son objeto de la invención, un séptimo grupo de compuestos está constituido por los compuestos de fórmula (I) para los que: R1 representa un grupo fenilo, naftilo, indanilo, benzoxazol, bencisoxazol, bencimidazol, benzotriazol, oxadiazol, indazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, tienilo, tiazol, benzotiofeno, indol, dihidrobenzodioxano, benzotiadiazol, pirazol, dihidrobenzoxazina o indolina; R2 representa uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, ciano, oxo, CH3NHCO, CH3S02, NH2CO, NH2S02 o pirrolidina-S02; R3 representa un grupo seleccionado entre un fenilo o un oxazol; Z representa un enlace, o un grupo CH2, (CH2)2, CH = CH, C=C, OCH2 o OC(CH3)2; A representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo OCH2, un grupo 0(CH2)2, un grupo NH, NHCH2, NH(CH2)2, un grupo S02, CO, un grupo CONH, un grupo CONHCH2, CONH(CH2)2, un grupo S02NH, un grupo S02NHCH2, S02NH(CH2)2, S02NHC[CH2]2, un grupo S02NHCO, S02NHCONH, S02NHCONHCH2, un grupo OCONH, un grupo NHCONH, un grupo NHCONHCH2, un grupo N(CH3)CONHCH2, NHCONH(CH2)2, N(CH3)CONH(CH2)2, o un grupo S02N(CH3)CH2. m y n representan independientemente el uno del otro un número entero igual a 0 ó 1, en forma de la base o de sal de adición con un ácido.
Las combinaciones de los grupos uno a siete tales como se han definido anteriormente forman parte igualmente de la invención.
Entre los compuestos de fórmula (I) que son objeto de la invención, se pueden citar principalmente los siguientes compuestos: • 4-(4-clorofenil)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-(m-tolil)piperidina-1 -carboxilato de 2 , 2 , 2-trifl uoro- 1 -(trifluorometil)etilo; • 4-(2-(trifluorometil)fenil)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 4-(2-metoxifenil)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-(4-cianofenil)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-(4-(metilcarbamoil)fenil)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-(naftalen-1 -il)piperid¡na-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-(benzoxazol-2-il)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 4-(5-fl uoro-benzo[d]isoxazol-3-il)p i pe rid i na- 1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-(2-oxo-2,3-dihidrobenzimidazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidrobenzimidazol-1 - il)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-(5-(trifluorometil)benzotriazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de 2 ,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]piperidina-1-carboxilato de 2 , 2 , 2-t rif I u o ro- 1 -(trifluorometil)etilo; • 4-(6-fluoro-1 H-indazol-3-il)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-(bencil)piperidina-1 -carboxilato de 2 , 2 , 2 -t rif I u oro- 1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[3-(4-clorofenil)-isoxazol-5-ilmetil]-piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[2-(4-clorofenil)-etil]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 4-(4-clorofeniletinil)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2- trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 3-(4'-fluorobifenil-3-iloxi)-azetidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 3-(3'-cianobifenil-3-iloxi)-azetidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • (S)-3-(4'-fluorobifenil-3-iloxi)-pirrolidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • (R)-3-(4'-fluorobifenil-3-iloxi)-pirrolidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • (S)-3-(3'-cianobifenil-3-iloxi)-pirrolidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; • (R)-3-(3'-cianobifen¡l-3-iloxi)-pirrolidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-(4-fluorofenoxi)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-(4-carbamoilfenoxi)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-(3'-fluorobifenil-3-iloxi)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 4-(4'-fluorobifenil-3-iloxi)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 4-(3'-clorobifenil-3-iloxi)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trif luoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 4-(4'-clorobifenil-3-iloxi)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 4-(3,-cianobifen¡l-3-iloxi)piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trif luoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 4-(4'-cianobifenil-3-iloxi)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trif luoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 4-(3'-cianobifenil-4-iloxi)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trif luoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-(4'-cianobifenil-4-iloxi)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trif luoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-(3'-metoxibifenil-3-iloxi)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-(4'-metoxibifenil-3-iloxi)piperidina-1 -carboxilato de 2, 2,2-trif luoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 4-(4-cloronaftalen-1 -iloxi)piperidina-1 -carboxilato de 2, 2,2-trif luoro-1 -(triflu oro metil)eti lo; • 4-(naftalen-2-iloxi)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(triflu orometil)eti lo; • 4-(6-cianonaftalen-2-iloxi)piperidina-1 -carboxilato de 2, 2,2-trif luoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-(6-metoxinaftalen-2-iloxi)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-(7-metoxinaftalen-2-iloxi)piperidina-1 -carboxilato de 2, 2,2-trif luoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-(piridin-4-iloxi)piperidina-1 -carboxilato de 2 ,2 ,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[6-(3-cianofenil)-piridin-2-iloxi]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-tr¡fluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[5-(3-cianofenil)-piridin-3-iloxi]-piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[6-(3-cianofenil)-pir¡midin-4-iloxi]-p¡peridina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(tr'ifluoromet'il)et'ilo; • 4-[6-(4-fluorofenil)-pirazin-2-iloxi]-piperidina-1-carbox¡lato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 4-[6-(3-cianofenil)-piraz¡n-2-iloxi]-piper¡dina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-(4-cloronaftalen-1 -iloximetil)piperid¡na-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-(3'-cianob¡fen¡l-3-ilox¡met¡l)p¡per¡dina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-(4'-cianobifenil-3-iloximetil)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-(3'-cianobifenil-4-iloximetil)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 4-(4'-cianobifenil-4-iloximetil)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-(naftalen-2-iloximetil)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-(6-metoxinaftalen-2-iloximetil)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-(7-metoxinaftalen-2-iloximetil)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-(6-cianonaftalen-2-iloximetil)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[2-(bifenil-4-iloxi)-etil]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-l-(trifluorometil) etilo; • 4-[2-(4-cloro nafta le n-1 -i loxi)-etil]-piperid i na- 1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-(6-bromopiridin-2-ilamino)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-(5-cianopiridin-2-ilamino)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-(5-carbamoilpiridin-2-ilamino)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-(5-trifluorometil-piridin-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-(4-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)piperidina-1-carboxilato de 2 , 2 , 2-trif I u o ro- 1 -(trifluorometil)etilo; • 4-(2-bromopirimidin-4-ilamino)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 4-[6-(4-fluorofenil)-piridin-2-ilamino]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[6-(3-cianofenil)-piridin-2-ilamino]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[2-(3-cianofenil)-pirimidin-4-ilamino]-piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[(6-clo ropirid i ?-2-i lamí no)-metil]-piperid i na- 1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-(piridin-4-ilsulfanil)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-bencenosulfonil-piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifl uoro- 1 - (trifluorometil)etilo; • 4-(4-fluorobenzoil)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-tr¡fluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-(4-clorobenzoil)piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 4-(4-clorobenzoilamino)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 4-(4-metilbenzoilamino)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-[(3-clorobenzo[b]tiofeno-2-carbonil)-amino]-piperidina-1-carboxilato de 2 , 2 , 2-trif I uo ro- 1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[2-(4-clo rofenoxi)-acetilam i no]-pi pe rid i na- 1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 3-[(E)-(3-fenilacriloil)amino]-azetidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (t rif I u oro meti I ) et i I o ; • 4-[(E)-(3-fenilacriloil)amino]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-[(4-clorobenzoilamino)-metil]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-{[(3-clorobenzo[b]tiofeno-2-carbonil)-amino]-metil}-p ipe r id i n a- 1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 4-{[2-(4-clorofenoxi)-acetilamino]-metil}-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-{[2-(4-clorofenoxi)-2-metil-propionilamino]-metil}-piperidina-1 - carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 3-{[(E)-(3-fenilacriloil)amino]-metil}-pirrolidina-1 -carboxilato de 2 , 2 , 2-trif I uo ro- 1 -(trifluorometil)etilo; • 4-{[(E)-(3-fenilacriloil)amino]-metil}-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 3-{[2-(4-clorofenoxi)-acetilamino]-metil}-pirrolidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 3-(2-fenilacetilamino-etil)-azetidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 3-{2-[2-(4-clorofenoxi)-acetilamino]-etil}-azetidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 3-{2-[(E)-(3-fenilacriloil)amino]-etil}-azetidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 3-(5-bromo-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-azetidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 3-(4-bromo-2-fluoro-bencenosulfonilamino)-azetidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 3-(lndano-5-sulfonilamino)-azetidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 3-(bifenil-4-sulfonilamino)-azetidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 3-(4-metil nafta leño- 1 -sulfonilamino)-azetidina-1 - carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 3-(5-clorotiofeno-2-sulfonilamino)-azetidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(tr¡fluorometil)etilo; • 3- (5-bromotiofeno-2-sulfonilamino)-azetidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 3-[(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-amino]-azetidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-(3-clorobencenosulfonilamino)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-(4-clorobencenosulfonilamino)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-(5-bromo-2-metox¡-bencenosulfonilamino)piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-(naftaleno-1 -sulfonilamino)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-(naftaleno-2-sulfonilamino)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2 -trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 3-fenilmetanosulfonilamino-azetidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 4-fenilmetanosulfonilaminopiperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 3-[(4-clo roben ce nosulfonilamino)-metil]-azetidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 3-[(3-clorobencenosulfonilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 3-[(4-clo roben ce nosulfonilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 3-[(naftaleno-1-sulfonilamino)-metil]-pirrolidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 3-[(naftaleno-2-sulfonilamino)-metil]-pirrolidina-1 - . carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-(bencenosulfonilaminometil)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-[(4-fluo roben ce nosulfo nilamino)-metil]-piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[(2-cloro-bencenosulfonilamino)-metil]-piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[(3-cloro-bencenosulfonilamino)-metil]-piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[(4-cloro-bencenosulfonilamino)-metil]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[(tolueno-2-sulfonilamino)-metil]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[(tolueno-3-sulfonilamino)-metil]-p i peridina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[(to lueno-4-sulfon i lamino)-metil]-p i per id i na-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 4-[(3-trif luorometi l-be rícenos ulf o ni lamín o)-met i I]-piperid i na-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 4-[(4-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-metil]- piperidina-1 -carboxilato de 2 , 2 , 2-trif I u o ro- 1 - (trifluorometil)etilo; • 4-[(3-metoxi-bencenosulfonilamino)-metil]-piperidina-1 carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-[(4-metoxi-bencenosulfonilamino)-metil]-piperidina-1 carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[(3-trifluorometoxi-bencenosulfonilamino)-metil] piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-[(4-trifluorometoxi-bencenosulfonilamino)-metil] piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil ) etilo; • 4-[(4-fluoro-2-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-metil] piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-[(4-cia no-bencenos ulfon i la mi no)-metil]-piperid i na- 1 carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-[(3-fluoro-4-metil-bencenosulfonilamino)-metil] piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[(3,4-difluoro-bencenosulfonilamino)-metil]-piperidina-1 carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • -[(3,4-dicloro-bencenosulfonilamino)-metil]-piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[(3-cloro-4-meti l-bencenos ulfon Mam i no)-met i I] piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[(3-cloro-4-trifluorometoxi-bencenosulfonilamino)-metil] piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-[(3,4-dimetil-bencenosulfonilamino)-metil]-piperidina-1 carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[(3-fluoro-4-metoxi-bencenosulfonilamino)-metil]-p¡peridina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo¡ • 4-[(4-fl uoro-3-metil-be rícenos ulfoni lamí no) -metí I]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-[(3-cloro-4-fluoro-bencenosulfonilamino)-metil]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-[(4-fluoro-3-metoxi-bencenosulfonilamino)-metil]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-[(4-fluoro-3-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-metil]-piperidina-1 - carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[(4-cloro-3-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-metil]-piperidina-1 - carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[(4-metanosulfonil-bencenosulfonilamino)-metil]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-{[4-(pirrolidina-1 -sulfonil)-bencenosulfonilamino]-metil}-piperidina-1 - carboxilato de 2 ,2 ,2-trif luoro- 1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[(bifenil-4-sulfonilamino)-metil]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[(naftaleno-1-sulfonilamino)-metil]-piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-[(naftaleno-2-sulfonilamino)-metil]-piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-[(3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfonilamino)-metil]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[(4-oxazol-5-il-bencenosulfonilamino)-metil]-piperidina- 1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[(4-clorofenilmetanosulfonilamino)-metil]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[1 - (4-c loro-bencenos ulfonilamino)- ciclopro pil]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 3-[2-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-etil]-azetidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 3-[2-(4-cloro-bencenosulfonilamino)-etil]-azetidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 3-[2-(naftaleno-1-sulfonilamino)-etil]-azetidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 3-[2-(naftaleno-2-sulfonilamino)-etil]-azetidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-fenoxicarbonilaminopiperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 4-(3-fenil-ureido)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 4-[3-(3-clorofenil)-ureido]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 4-[3-(4-clorofenil)-ureido]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[3-(3-cianofenil)-ureido]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[3-(4-cianofenil)-ureido]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[3-(2,4-difluoro-fenil)-ureido]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-[3-(2,4-dicloro-fenil)-ureido]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometü)etilo; • 4-[3-(2,5-dicloro-fenil)-ureido]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-[3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-ureido]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • [3-(3-carbamoilfenil)-ureido]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-(3-bencil-ureido)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 3-[3-(4-clorofenil)-ureidometil]-azetidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 3-[3-(3-clorofenil)-ureidometil]-pirrolidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 3-[3-(4-clorofenil)-ureidometil]-pirrolidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 3-[3-(4-cianofenil)-ureidometil]-pirrolidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 4-[3-(4-clorofenil)-ureidometil]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-{3-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-ureidometil}-piperidina-1 - carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 3-(3-bencil-ureidometil)-pirrolidina-1 -carboxilato de 2,2,2- trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 4-(3-bencil-ureidometil)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 3-(3-metil-3-fenil-ureidometil)-pirrolidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 3-{2-[3-(3-clorofen il)-ure¡do]-etil}-azet id i na- 1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 3-{2-[3-(4-clorofenil)-ureido]-etil}-azetidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 3-{2-[3- (4 -cianofenil)-u re id o] -etil}-azetidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 3-[2-(3-metil-3-f enil-u re ido)-etil]-azetidina-1 -carboxilato de 2,2,2 -trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-{2-[3-(4-clorofen i l)-u re id o]-etil}-piperid i na- 1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 3-[2-(3-bencil-ureido)-etil]-azetidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-(4-cloro-bencenosulfonilaminocarbonil)piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-({[(4-clorofenil)sulfonil]carbamoil}amino)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[({[(4-clorofen¡l)sulfonil]carbamoil}amino)metil]p¡per¡d¡na-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo;. • 4-(3-carbamoilfenoxi)piperidina-1-carboxilato de 2,2,2- trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 4-(3-carbamoilfenoximetil)p¡perid¡na-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[(¡ndol-1 -carbonil)-amino]-p¡peridina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-{[(indol-1 -carbonil)-amino]-metil}-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[(2-fluoro-bencenosulfonilamino)-metil]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[(2-trifluorometil-bencenosulfonilamino)-metil]-piperidina-1 - carboxilato de 2,2, 2 -trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-[(2-metoxi-bencenosulfonilamino)-metil]-piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[(3-ciano-bencenosulfonilamino)-metil]-piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[(3-cl oro-2-fluoro-ben ceños ulfon i lamino) -me t ¡I]-p i per id i n a- 1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 4-[(benzo[b]tiofeno-3-sulfonilamino)-metil]-piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[1-(4-metoxi-bencenosulfonilamino)-ciclopropil]-p i pe rid i n a- 1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-{2-[(1H-indol-1-ilcarbonil)amino]etil}piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-({[3-(metilsulfonil)fenil]carbamoil}amino)piperidina-1-carboxilato de 2 , 2 , 2-trif I uoro- 1 -(trifluorometil)etilo; • 4-{[(1 H-bencimidazol-5-Mcarbamoil)amino]metil}piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-{[(1 H-indazol-6-ilcarbamoil)amino]metil}piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-(4-carbamoilfenoximetil)piperidina-1 -carboxilato de 2,2 ,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[2-(3-carbamoilfenoxi)-etil]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-[2-(4-carbamoilfenoxi)-etil]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-l -(trifluorometil)etilo; • 4-(4-metanosulfonil-bencenosulfonilamino)piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-(piridina-3-sulfonilamino)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-[(2-trifluorometoxi-bencenosulfonilamino)-metil]-piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-[(2-metoxi-4-metil-bencenosulfonilamino)-metil]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-l - (trifluorometil)etilo; • 4-[(2,4-dimetoxi-bencenosulfonilamino)-metil]-piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[(2,5-dimetoxi-bencenosulfonilamino)-metil]-piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[(5-fluoro-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-metil]-piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-[(5-metanosulfonil-2-metoxi-bencenosulfonilamino)- metil]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 4-[(4-cloro-2,5-dimetil-bencenosulfonilam¡no)-met¡l]-p i per id i n a- 1 -carboxilato de 2,2,2 -trifluoro-1 -(triflu oro metí l)et ¡lo; • 4-{[3-(5-metil-[1,3,4]oxad¡azol-2-il)-bencenosulfonilamino]-metil}-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-[(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxina-6-sulfonilamino)-metil]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-[(benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-metil]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 4-[(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazina-7-su Ifonilam i no)-metil]-piperid i na-1 -carboxilato de 2 , 2 , 2-trif I uo ro- 1 -(trifluorometil)etilo; • 4-{[3-(2-metil-pirimidin-4-il)-bencenosulfonilamino]-metil}-p i pe rid i na-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[(5-cloro-1 , 3-d i metí I- 1 H-pirazol-4-su Ifonilam i no)-metil]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-[(piridina-3-sulfo nilamino)-metil]-pi pe ridina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-[(6-cloro-piridina-3-sulfonilamino)-metil]-piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-{[(N-4-cloro-bencenosulfonil)-N-metil-amino]-metil}-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-[2-(4-metanosulfonil-bencenosulfonilamino)-etil]- p ¡ pe rid i n a- 1 -carboxilato de 2 , 2 ,2-trif I uoro- 1 - (trifluorometil)etilo; • 4-[2-(piridina-3-sulfonilamino)-etil]-piperidina-1 - carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 3-[1-(4-cloro-bencenosulfonilamino)-ciclopropil]-azetidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(triflgorometil)etilo; • 3-[1 -(5-metanosulfonil-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-ciclopropil]-azet¡dina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 3-[1-(piridina-3-sulfonilamino)-ciclopropil]-azetidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 3-[1-(4-metanosulfonil-bencenosulfonilamino)-ciclopropil]-azetidina-1 - carboxilato de 2, 2, 2 -trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-[(4-metanosulfonil-fenilamino)-metil]-piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[ (4 -sulfamoil-fenilamino)-metil]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; • 4-[(2-carbamoilpiridin-4-ilamino)-metil]-piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[(4-carbamoilpiridin-2-ilamino)-metil]-piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[(5-carbamoilpiridin-2-ilamino)-metil]-piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[(6-carbamoilpiridin-2-ilamino)-metil]-piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-[(5-carbamoil-pirazin-2-ilamino)-metil]-piperidina-1- carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(tr¡fluorometil)etilo; • 4-(4-carbamoil-pirazol-1 -ilmetil)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-[2-(5-carbamoilpiridin-2-ilamino)-etil]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[2-(4-carbamoil-pirimidin-2-ilamino)-etil]-piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[2-(5-carbamoil-pirazin-2-ilamino)-etil]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo¡ • 4-[2-(6-carbamoil-pirazin-2-ilamino)-etil]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazina-4-carbonil)-amino]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-{[(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazina-4-carbonil)-amino]-metil}-piperidina-1 -carboxilato de 2 , 2 , 2-trif lu oro- 1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[2-(3-metanosulfonil-benzoilamino)-etil]-piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[2-(4-metanosulfonil-benzoilamino)-etil]-piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[2-(4-sulfamoil-benzoilamino)-etil]-piperidina-1 -carboxilato de 2 , 2 , 2-t rif I uo ro- 1 -(trifluorometil)etilo; • 4-{2-[(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]oxazina-4-carbonil)-amino]-etil}-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-[3-(1 H-benzoimidazol-5-il)-ureido]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[3-(1 -metanosulfonil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-ureido]-p¡ pe rid i n a- 1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-[3-(1 H-indazol-6-il)-ureido]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; • 4-[3-(5-metanosulfonil-2-metoxi-fenil)-ureidometil]-p i pe rid i n a- 1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; • 4-{3-[2-metoxi-5-(pirrolidina-1-sulfonil)-fenil]-ureidometil}-pi pe rid i n a- 1 -carboxilato de 2,2, 2-trifluoro-1 -(triflu oro metí I ) eti I o ; • 4-[3-(1 -metan osulfonil-2,3-di h id ro-1 H-indol-5-il)-ureidometil]-piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; De aquí en adelante, el término "grupo protector Pg" se entiende un grupo que permite, por una parte, proteger una función reactiva tal como un hidroxi o una amina durante una síntesis y, por otra parte, regenerar la función reactiva intacta al final de la síntesis. Ejemplos de grupos protectores así como de métodos de protección y desprotección se proporcionan en "Protective Groups in Organic Synthesis", Green y colaboradores, 2° Edición (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York), 1991.
El término "grupo saliente", se entiende un grupo que se puede escindir fácilmente de una molécula por ruptura de un enlace heterolítico, con salida de un par electrónico. Este grupo puede ser así remplazado fácilmente por otro grupo, por ejemplo durante una reacción de sustitución.
De acuerdo con la invención, se pueden preparar los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con el procedimiento que sigue.
Un método general (Esquema de Reacción 1) de preparación de los compuestos de acuerdo con la invención consiste en hacer reaccionar una amina de fórmula general (II), en forma de base o de sal, en la que m, n, A, Z y R son tales como se han definido anteriormente, con un derivado de fórmula general (III), en la que X representa un grupo saliente tal como un átomo de cloro, un grupo 4-nitrofenoxi, un grupo imidazol, un grupo 1 ,2,4-triazol, un grupo N-oxi-succinimida . La reacción se realiza en un solvente tal como diclorometano, acetonitrilo, N-metil-pirrolidinona, dimetilsulfóxido, dimetilformamida o una mezcla de estos solventes, opcionalmente en presencia de una base tal como piridina o diisopropiletilamina y de un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina, a una temperatura comprendida entre 0 y 80°C.
Esquema de Reacción 1 (II) (III) (I) Los compuestos de fórmula general (II) están disponibles comercialmente o se han descrito en la bibliografía, o bien se pueden preparar de acuerdo con métodos que se describen en ella o que son conocidos por el experto en la técnica como se ilustra en los ejemplos siguientes.
Los compuestos de fórmula general (III) se preparan por reacción del alcohol 1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-propanol con trifosgeno, cloroformato de 4-nitrofenilo, carbonilo de diimidazol, carbonilo de di-1 ,2,4-triazol o carbonilo de di-N-oxisuccinimida, en un solvente tal como diclorometano, acetonitrilo, N-metilpirrolidinona, opcionalmente en presencia de una base tal como piridina y de un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina, a una temperatura comprendida entre 0 y 80°C. Los compuestos (III) generalmente se preparan y se utilizan in situ. Determinados compuestos de fórmula general (III) ya se han indicado en la bibliografía (X = cloro, Synthesis, 1993 (1), 103-106; X = imidazol, Tetrahedron Letters 1982, 23 (20), 2113-2116; X = 1,2,4-triazol, Chem. Pharm. Bull. 1983, 31 (12), 4578-4581).
Alternativamente, los compuestos de fórmula general (la), en la que A representa un grupo CON(RA), CON(RA)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, S02N(RA), S02N(RA)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, N(RB)CON(RA), N(RB)CON(RA)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, OCON(RA), OCON(RA)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, y R, Z, m, n son tales como se han definido anteriormente, pueden prepararse (Esquema de Reacción 2) haciendo reaccionar un derivado de fórmula general (IV), en la que W representa una función de cloruro de carbonilo (COCI), cloruro de sulfonilo (S02CI), isocianato (NCO), cloruro de carbamoilo (N(RB)COCI), cloroformato (OCOCI), con un derivado de fórmula general (V) en la que V representa una función amino HN(RA) o HN(RA)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono. Este derivado de fórmula (V) puede ser: un derivado de piperidina-1 -carboxilato de hexafluoroisopropilo, cuando m y n representan 1; un derivado de pirrolidina-1 -carboxilato de hexafluoroisopropilo, cuando m representa 1 y n representa 0; un derivado de azetidina-1 -carboxilato de hexafluoroisopropilo, cuando m y n representan 0.
Esquema de Reacción 2 La reacción se realiza en un solvente tal como diclorometano, acetonitrilo, N-metil-pirrolidinona, opcionalmente en presencia de una base tal como piridina o diisopropiletilamina y de un catalizador tal como 4-dimetilaminopiridina, a una temperatura comprendida entre 0 y 80°C.
Los compuestos de fórmula general (IV) están disponibles comercialmente o se han descrito en la bibliografía, o bien se pueden preparar de acuerdo con métodos que se describen en ella o que son conocidos por el experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula general (V), en forma de base o de sal, son nuevos y forman parte de la invención. Son útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula (la) y pueden prepararse como se describe en los ejemplos siguientes.
Los ejemplos siguientes ilustran la preparación de algunos compuestos de la invención. Estos ejemplos no son limitativos y sirven únicamente para ilustrar la invención. Los microanálisis, los espectros IR y RMN y/o los análisis LC-EM confirman las estructuras y las purezas de los compuestos obtenidos. Los números de los compuestos ilustrados remiten a los proporcionados en la tabla siguiente, que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de acuerdo con la invención.
Los espectros de resonancia magnética nuclear del protón (RMN H) se efectuaron a 200 MHz ó 400 MHz (desplazamientos químicos d en ppm), en cloroformo - d3 (CDCI3), o dimetilsulfóxido - d6 (DMSO) o metanol-d4 (CD3OD). Las abreviaturas utilizadas para caracterizar las señales son las siguientes: s = singlete, m = multiplete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, sept. = septuplete.
Los ejemplos de métodos de análisis LC-EM se detallan a continuación. Los tiempos de retención (Tr) se expresan en minutos.
Método A: HPLC / TRAP - Gradiente acetato de amonio 5 mM / acetonitrilo; TO: 100%A - T13 a T16 minutos: 100%B - T16.5 a T20 minutos: 100%A; Vía A: acetato de amonio. + 3% acetonitrilo; Vía B: acetonitrilo; Caudal: 0.5 ml/minutos - T°=40°C; Columna Kromasil C18 (50*2.1 mm; 3.5 µ??).
Método B: HPLC / ZQ - Gradiente agua / acetonitrilo /ácido trifluoroacético; TO: 100%A - T13 a T16 minutos: 100%B - T16.5 a T20 minutos: 100%A; Vía A: agua + 0.05% ácido trifluoroacético + 3% acetonitrilo; Vía B: acetonitrilo + 0.035% ácido trifluoroacético; Caudal: 0.5 ml/minutos - T° = 40°C; Columna Kromasil C18 (50*2.1 mm; 3.5 Mm).
Método C: HPLC / ZQ - Gradiente acetato de amonio 5 mM / acetonitrilo; T0: 100%A - T5.5 a T7 minutos: 100%B - T7.1 a T10 minutos: 100%A; Vía A: acetato de amonio + 3% acetonitrilo; Vía B: acetonitrilo; Caudal: 0.8 ml/minutos - T°=40°C; Columna Kromasil C18 (50*2.1 mm; 3.5 Mm).
Método D: UPLC / TOF - Gradiente agua / acetonitrilo / ácido trifluoroacético; TO: 98% A - T 1.6 a T 2.1 minutos: 100% B - T2.5 a T 3 minutos: 98%A; Vía A: agua + 0.05% ácido trifluoroacético; Vía B: acetonitrilo + 0.035% ácido trifluoroacético; Caudal: 1.0 ml/minutos - T°=40°C; Columna Acquity BEH C18 (50*2.1 mm; 1.7 Mm).
Método E: HPLC / TOF - Gradiente agua / acetonitrilo / ácido trifluoroacético; T0: 95%A - T2.5 minutos: 95%B Vía A: agua + 0.05% ácido trifluoroacético; Vía B: acetonitrilo + 0.05% ácido trifluoroacético; Caudal: 1.3 ml/minutos - temperatura ambiente; Columna YMC-Pack Jsphere H80 (33*2.1 mm; 4 Mm).
Ejemplo 1 (compuesto No. 5) 4-(4-cianofenil)piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; A una solución de 0.356 g (1.2 mmoles) de trifosgeno en 8 mi de diclorometano, enfriada a 0°C bajo atmósfera de argón, se añade gota a gota una solución de 0.604 g (3.6 mmoles) de 1 ,1 ,1 ,3,3,3-trifluoro-2-propanol, 0.32 mi (3.96 mmoles) de piridina y 0.014 g (0.12 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina en 9 mi de diclorometano. Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añaden 0.670 g (3.6 mmoles) de 4-(piperidin-4-il)benzonitrilo y 1.31 mi (7.92 mmoles) de diisopropiletilamina. Se deja con agitación durante una noche. Se añaden 23 mi de diclorometano. Se lava la fase orgánica 3 veces con 40 mi de agua helada, se seca sobre sulfato de sodio y evapora a sequedad. El producto se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 15:85 de acetato de etilo y de ciclohexano. Se cristaliza en n-hexano para obtener 0.32 g (0.84 mmoles) de producto en forma de polvo blanco.
Punto de fusión (°C): 54 - 56.
LC-EM (método A): Tr 9.7 minutos, m/z 398 (MNH4 + ).
IR (KBr, cm"1): 2.226, 1.743. 1H-RMN (CDCI3, d ppm -200 MHz): 7.65 (d, 2H), 7.35 (d. 2H), 5.8 (sept. 1H), 4.35 (m. 2H), 3.05 (m. 2H), 2.8 (m. 1H), 1.95 (m. 2H), 1.8 (m. 2H).
Ejemplo 2 (compuesto No. 10) 4-(6-fluoro-benzo[d]isoxazol-3-il)piperidina-1 -car box i lato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; A una solución de 0.571 g (3.4 mmoles) de 1,1,1,3,3,3-trifluoro-2-propanol, 0.28 mi (3.4 mmoles) de piridina y 0.011 g (0.1 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina en 5 mi de diclorometano, enfriada a 0°C bajo atmósfera de argón, se añade gota a gota una solución de 0.342 g (1.7 mmoles) de cloroformato de 4-nitrofenilo en 6 mi de diclorometano. La mezcla se agita una noche a temperatura ambiente. Se añaden 0.374 g (1.7 mmoles) de 6-fluoro-3-(piperidin-4-il)benzo[d]isoxazol y 0.74 mi (4.25 mmoles) de diisopropiletilamina. Se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. Se añaden 4 g de sílice y se evapora a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 10:90 y 15:85 de acetato de etilo y de ciclohexano. Se cristaliza en n-hexano para obtener 0.45 g (1.09 mmoles) de producto en forma de cristales blancos.
Punto de fusión (°C): 91 - 93.
LC-EM (método B): Tr 10.6 minutos, m/z 415 (MH + ).
IR (KBr, cm'1): 1.741. 1H-RMN (DMSO, d ppm-200 MHz): 8.0 (d.d. 1H), 7.7 (d.d. 1H), 7.3 (d.t. 1H), 6.55 (sept. 1H), 4.05 (m. 2H), 3.5 (m. 1H), 3.2 (m. 2H), 2.1 (m. 2H), 1.75 (m. 2H).
Ejemplo 3 (compuesto No. 12) 4-(5-cloro-2-oxo-2,3-dihidrobenzimidazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trif luoro-1 -(trifluorometil)etilo; A una solución de 0.6725 g (4 mmoles) de 1,1,1,3,3,3-trifluoro-2-propanol y de 0.012 g (0.1 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina en 10 mi de diclorometano, se añaden 0.328 g (2 mmoles) de carbonilo de di(1 ,2,4-triazol). La mezcla se agita una noche a temperatura ambiente y se añaden 0.503 g (2 mmoles) de 5-cloro-1-piperidin-4-il-1,3-dihidrobenzimidazol-2-ona. Se continúa la agitación durante 3 horas a temperatura ambiente y se evapora el diclorometano en vacío. Se recoge el residuo en una mezcla de 50 mi de acetato de etilo y de 20 mi de ácido clorhídrico acuoso 1N. Se separa la fase orgánica, se lava 2 veces con 20 mi de agua y con 20 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio y se evapora en vacío. Se purifica el producto por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla 30:70, 40:60 y 50:50 de acetato de etilo y de ciclohexano. Se recristaliza en caliente en una mezcla de acetato de etilo y de ciclohexano para obtener 0.28 g (0.62 mmoles) de producto en forma de polvo blanco cristalino.
Punto de fusión (°C): 231 - 233.
LC-EM (método B): Tr 9.3 minutos, m/z 446 (MH + ).
IR (KBr, cm"1): 1.751, 1.697.
H-RMN (CDC , d ppm -200 MHz): 8.6 (s: 1H), 7.15 - 6.95 (m.3H), 5.85 (sept. 1H), 4.6 - 4.3 (m. 3H), 3.1 (m. 2H), 2.4 (m. 2H), 1.95 (m. 2H).
Ejemplo 4 (compuesto No. 75) 4-(4-clorobenzoil)p¡peridina-1 -carboxilato de 2,2,2-trif luoro-1 -(trifluorometil)etilo; A una solución de 0.504 g (3 mmoles) de 1,1,1,3,3,3-trifluoro-2-propanol en 7 mi de diclorometano, se añaden 0.512 g (2 mmoles) de carbonilo de di(N-oxisuccinimida) y 0.012 g (0,1 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Se enfría a 0°C y se añaden 0.520 g (2 mmoles) de hidrocloruro de (4-clorofenil)(piperidin-4-il)metanona y 1.04 mi (6 mmoles) de diisopropiletilamina. Se agita una noche a temperatura ambiente. Se añaden 20 mi de agua helada y 50 mi de diclorometano helado. Se separa la fase orgánica. Se lava 2 veces con 20 mi de agua helada y con 20 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio y evapora a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 5:95 y 10:90 de acetato de etilo y de ciciohexano para obtener 0.175 g (0.42 mmoles) de producto en forma de un aceite incoloro.
LC-EM (método A): Tr 10.9 minutos, m/z 418 (MH + ).
IR (película, crn" ): 1.739, 1.684. 1 H-RMN (CDCI3, d ppm -200 MHz): 7.8 (d, 2H), 7.4 (d. 2H), 5.7 (sept. 1H), 4.1 (d. 2H), 3.5 (m. 1H), 3.1 (m. 2H), 1.9 - 1.6 (m.4H).
Ejemplo 5 (compuesto No. 33) 4-(3'-cianobifenil-3-iloxi)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; 5.1. 4-(3'-c¡anob¡fenil-3-iloxi)piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo; A una solución de 0.974 g (4.99 mmoles) de 3'-hidroxi-bifenil-3-carbonitrilo, 1.205 g (5.99 mmoles) de 4-hidroxi-piperidina-1 -carboxilato de ferc-butilo y 1.570 g (5.99 mmoles) de trifenilfosfina en 12 mi de tetrahidrofurano, enfriada a 0°C bajo atmósfera de argón, se añade gota a gota una solución de 1.210 g (5.99 mmoles) de azodicarboxilato de diisopropilo. La mezcla se agita posteriormente a temperatura ambiente durante una noche. Se añaden 15 g de sílice y la mezcla se evapora a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 10:90 y 15:85 de acetato de etilo y de ciclohexano para obtener 1.538 g (4.06 mmoles) de producto en forma de un aceite incoloro. 5.2. 3'-(piperidin-4-iloxi)bifenil-3-carbonitrilo; Se disuelven 1.508 g (3.98 mmoles) de 4-(3'-cianobifenil-3-iloxi)piperidina-1 -carboxilato de rere-butilo obtenido en la etapa 5.1., en 13 mi de diclorometano. Se añaden 3.07 mi (39.84 mmoles) de ácido trifluoroacético y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Se evapora a sequedad y se coevapora 2 veces con 12 mi de 1 ,2-dicloroetano. Se recoge el residuo en una mezcla de 18 mi de diclorometano y 9 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con 12 mi de diclorometano. Se lavan las fases orgánicas con 18 mi de agua y con 18 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan a sequedad para proporcionar 1.026 g (3.68 mmoles) de producto en forma de un aceite naranja. 5.3. 4-(3'-cianobifenil-3-Hoxi)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; A una solución de 0.296 g (1 mmoles) de trifosgeno en 7 mi de diclorometano, enfriada a 0°C bajo atmósfera de argón, se añade gota a gota una solución de 0.504 g (3 mmoles) de 1 , 1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-propanol, 0.27 mi (3 mmoles) de piridina y 0.012 g (0.1 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina en 6 mi de diclorometano. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añade posteriormente una solución de 0.835 g (3 mmoles) de 3'-(piperidin-4-iloxi)bifenil-3-carbonitrilo obtenido en la etapa 5.2., en 4.9 mi de diclorometano y 1.09 mi (6.6 mmoles) de diisopropiletilamina. La mezcla se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se añaden 11 mi de diclorometano y se lava la fase orgánica 3 veces con 25 mi de agua helada. Se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 10:90 de acetato de etilo y de ciclohexano. Se cristaliza en n-hexano para obtener 0.635 g (1.34 mmoles) de producto en forma de sólido blanco.
Punto de fusión (°C): 80 - 82.
LC-EM (método A): Tr 11.8 minutos, m/z 473 (MH + ).
IR (KBr, cm" ): 2.235, 1.730. 1H-RMN (CDCI3, d ppm -200 MHz): 7.85 (m. 2H), 7.7 - 7.5 (m. 2H), 7.4 (t. 1H), 7.15 (m. 2H), 7.0 (d.d. 1H), 5.8 (sept. 1H), 4.65 (m.1H), 3.85 - 3.55 (m. 4H), 2.0 (m. 4H).
Ejemplo 6 (compuesto No. 65) Hidrocloruro (1:1) de 4-(5-trifluorometil-piridin-2-ilamino)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trif luoro-1 - (trifluorometil)etilo; 6.1. 4-(5-(tr¡fluorometil)piridin-2-ilamino)piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo; Se calienta a 100°C durante 20 horas una mezcla de 0.678 g (3 mmoles) de 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina, 0.901 g (4.5 mmoles) de 4-aminopiperid¡na-1 -carboxilato de rere-butilo y de 0.829 g (6 mmoles) de carbonato de potasio en 5 mi de dimetilsulfóxido. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se añaden 50 mi de acetato de etilo y 15 mi de agua. Se separa la fase orgánica y se lava 2 veces con 15 mi de agua y con 15 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio y se evapora en vacío. Se purifica el producto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 20:80 y 30:70 de acetato de etilo y de ciclohexano para obtener 0.864 g (2.5 mmoles) de producto en forma de un sólido blanco.
Punto de fusión (°C): 152. 6.2. (piperidin-4-il)(5-trifluorometil)pir¡din-2-il) amina; Se disuelven 0.860 g (2.49 mmoles) de 4-(5-(trifluorometil)(piridin-2-ilamino)piperidina-1- carboxilato de f ere-butilo obtenido en la etapa 6.1., en 8.5 mi de diclorometano. Se añaden 1.91 mi de ácido trifluoroacético y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Se evapora el diclorometano y se coevapora 2 veces con 10 mi de 1,2-dicloroetano. Se recoge el residuo en una mezcla de 50 mi de acetato de etilo, 10 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y 5 mi de una solución acuosa de amoniaco al 33%. Se separa la fase orgánica mediante asentamiento. Se lava 2 veces con 10 mi de agua y con 10 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad para obtener 0.572 g (2.33 mmoles) de producto en forma de un sólido blanquecino.
Punto de fusión (°C): 128. 6.3. 4-(5-(trifluorometil)(piridin-2-ilamino) iperidina-1-carboxilato de 2,2, 2-tr¡fluoro-1 -(trifluorometil)etilo; A una solución de 0.781 g (4.64 mmoles) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol, 0.38 mi (4.64 mmoles) de piridina y 0.014 g (0.11 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina en 1.5 mi de diclorometano, enfriada a 0°C bajo atmósfera de argón, se añade gota a gota una solución de 0.467 g (2.32 mmoles) de cloroformato de 4-nitrofenilo en 3 mi de diclorometano. La mezcla se deja la noche a temperatura ambiente y se añaden 0.569 g (2.32 mmoles) de (piperidin-4-il)(5-(trifluorometil)piridin-2-il)amina obtenida en la etapa 6.2., y 1.22 mi (6.96 mmoles) de diisopropiletilamina en 5 mi de diclorometano. La mezcla se agita durante 5 horas y se evapora. Se recoge el residuo en una mezcla de 10 mi de acetato de etilo, 50 mi de dietiléter y 20 mi de agua. Se separa la fase orgánica y se lava 3 veces con 20 mi de una solución acuosa de carbonato de potasio 1M. Se reextraen las fases acuosas con 20 mi de dietiléter. Se lavan las fases orgánicas con 20 mi de agua y con 20 mi de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio y se evaporan a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 15:85 y 20:80 de acetato de etilo y de ciclohexano para obtener 0.766 g (1.74 mmoles) de producto en forma de sólido blanco. 1H-RMN (CDCI3, d ppm -200 MHz): 8.3 (s: 1H), 7.55 (d.d. 1H), 6.25 (d. 1H), 5.75 (sept. 1H), 4.7 (d. 1H), 4.1 (m. 3H), 3.15 (m.2H), 2.15 (m. 2H), 1.45 (m. 2H). 6.4. Hidrocloruro (1:1) de 4-(5-(trifluorometil)(piridin-2-ilamino)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; Se disuelven 0.75 g (1.71 mmoles) de 4-(5-(t rifluorometil)(pirid i n-2-ilamino)piperid i na- 1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; obtenido en la etapa 6.3., en 15 mi de diisopropiléter. Se añaden 0.68 mi de una solución 5N de ácido clorhídrico en isopropanol. La mezcla se evapora a sequedad. El residuo se recristaliza en caliente de una mezcla de acetona y de diisopropiléter para obtener 0.616 g (1,30 mmoles) de producto en forma de cristales blancos.
Punto de fusión (°C): 225 - 235 (descomposición).
LC-EM (método B): Tr 9 minutos, m/z 440 (MH + ).
IR (KBr, crn"1): 1.740, 1.673, 1.624. 1H-RMN (CD3OD, d ppm-400 MHz): 8.25 (s: 1H), 8.05 (d.d; 1H), 7.15 (d. 1H), 6.15 (sept. 1H), 4.2 (m. 2H), 4.0 (m. 1H), 3.2 (m. 2H), 2.1 (m. 2H), 1.6 (m. 2H).
Ejemplo 7 (compuesto No. 120) 4-[(4-clorobencenosulfonilamino)metil]piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trif luoro-1 -(trif luorometil)etilo; 7.1. 4-[(4-clorobencenosulfonilamino)metil]piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo; A una solución de 0.857 g (4 mmoles) de 4-(aminometil)piperidin-l -carboxilato de ferc-butilo, 0.99 mi (6 mmoles) de diisopropiletilamina y 0.024 g (0.2 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina en 9 mi de diclorometano, se añade gota a gota una solución de 0.844 g (4 mmoles) de cloruro de 4-clorobencenosulfonilo en 5 mi de diclorometano. La mezcla se agita una noche a temperatura ambiente. Se lava la fase orgánica con 10 mi de agua, 4 mi de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N, 2 veces 14 mi de agua, 2 veces 14 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, 3 veces 14 mi de agua y 14 mi de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad para obtener 1.371 g (3.52 mmoles) de producto en forma de pasta naranja, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. 7.2. 4-cloro-N-(piperidin-4-ilmetil)bencenosulfonamida; Se disuelven 1.364 g (3.51 mmoles) de 4-[(4-cloro- bencen osulfon ¡lamino) metí I ] p i pe ri d i na- 1 -carboxi lato de tere-butilo obtenido en la etapa 7.1., en 11 mi de diclorometano. Se añaden 2.7 mi (35 mmoles) de ácido trifluoroacético. La mezcla se agita 4 horas y se evapora a sequedad. Se recoge el residuo en 11 mi de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N. Se lava la fase acuosa 3 veces con 11 mi de dietiléter y se añaden 1.6 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 33%. Se extrae 3 veces con 11 mi de diclorometano y 3 veces con 15 mi de cloroformo. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de sodio y se evaporan a sequedad para obtener 0.847 g (2.93 mmoles) de producto en forma de un sólido blanco. 7.3. 4-[(4-clorobencenosulfonHamino)metH]piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; A una solución de 0.984 g (5.86 mmoles) de 1,1,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-propanol, 0.48 mi (5.86 mmoles) de piridina y 0.015 g (0.17 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina en 6 mi de diclorometano, enfriada a 0°C bajo atmósfera de argón, se añade gota a gota una solución de 0.59 g (2.93 mmoles) de cloroformato de 4-nitrofenilo en 6 mi de diclorometano. La mezcla se deja la noche a temperatura ambiente y se añade una mezcla de 0.846 g (2.93 mmoles) de 4-cloro-N-(piperidin-4-ilmetil)bencenosulfonamida obtenida en la etapa 7.2., y de 1.21 mi (7.33 mmoles) de diisopropiletilamina en 9 mi de diclorometano. La mezcla se agita 5 horas a temperatura ambiente y se evapora a sequedad. Se recoge el residuo en una mezcla de 16 mi de acetato de etilo y 56 mi de dietiléter. Se lava la fase orgánica 4 veces con 50 mi de agua y 70 mi de una solución acuosa de carbonato de sodio 1M, 70 mi de agua y 70 mi de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad. Se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 25:75 de acetato de etilo y de ciclohexano. Se cristaliza en n-hexano para obtener 0.849 g (1.75 mmoles) de producto en forma de sólido blanco.
Punto de fusión (°C): 136 - 138.
LC-EM (método C): Tr 6.4 minutos, m/z 483 (MH + ).
IR (KBr, cnr1): 3.272, 1.726. 1H-RMN (CDCI3, d ppm-400 MHz): 7.85 (d, 2H), 7.55 (d. 2H), 5.75 (sept. 1H), 4.50 (m. 1H), 4.20 (m. 2H), 2.90 (m. 4H), 1.75 (m. 3H), 1.15 (m. 2H).
Ejemplo 8 (compuesto No. 166) 4-[3-(3-clorofenil)ureido]piperidina- -carboxilato de 2,2,2-trif luoro-1 -(trif luorometil)etilo; 8.1. 4-terc-butoxicarbonilamino)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trif luoro-1 -(trifluorometH)etilo; A una solución de 3.15 mi (30 mmoles) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol, 2.42 mi (30 mmoles) de piridina y 0.091 g (0.75 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina en 10 mi de diclorometano, enfriada a 0°C bajo atmósfera de argón, se añade gota a gota una solución de 3.02 g (15 mmoles) de cloroformato de 4-nitrofenilo. La mezcla se deja reaccionar una noche a temperatura ambiente. Se enfría a 0°C y se añaden por partes 3.00 g (15 mmoles) de (piperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo y gota a gota 6.55 mi (37.5 mmoles) de diisopropiletilamina. La mezcla se agita 5 horas a temperatura ambiente y se evapora. Se recoge el residuo en una mezcla de 20 mi de acetato de etilo, 30 mi de agua y 60 mi de dietiléter. Se separa la fase orgánica. Se lava con 30 mi de agua, 4 veces con 30 mi de una solución acuosa de carbonato de sodio 1M, 2 veces con 30 mi de agua y 30 mi de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad para obtener 5.18 g (13.1 mmoles) de producto en forma de un sólido blanquecino.
Punto de fusión (°C): 104 - 106.
IR (KBr, crn"1): 1.731, 1.678. 1 H-RMN (CDCI3, d ppm -200 MHz): 5.65 (sept. 1H), 4.3 (m. 1H), 4.0 (m. 2H), 3.6 (m. 1H), 2.95 (m. 2H), 1.95 (m. 2H), 1.4 -1.2 (m. + s. 11H). 8.2. Hidrocloruro de 4-aminopiperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -( triflu oróme til) e tilo; Se disuelven 5.10 g (12.93 mmoles) de 4-ferc-butoxicarbonilamino)piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; obtenido en la etapa 8.1., en 18 mi de diclorometano y se añaden con agitación 5.2 mi de una solución 5N de ácido clorhídrico en isopropanol. Después de 3 horas, se vuelven a añadir 2.6 mi de la solución de ácido clorhídrico. Se continúa la agitación durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se evapora a sequedad. Se añaden 50 mi de diisopropiléter. Se agita durante 3 horas. Se filtra el sólido y se seca en vacío en presencia de pentóxido de potasio para obtener 4.27 g (12.9 mmoles) de producto en forma de polvo blanquecino.
Punto de fusión (°C): 204 - 206.
IR (KBr, cnrT1): 1.731. 1 H-RMN (DMSO, d ppm-200 MHz): 8.2 (m. 3H), 6.6 (sept. 1H), 4.0 (m. 2H), 3.4 - 2.9 (m. 3H), 2.0 (m. 2H), 1.45 (m. 2H). 8.3. 4-[3-(3-clorofenil)ureido]piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; A una suspensión de 0.545 g (1.65 mmoles) de hidrocloruro de 4-aminopiperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; obtenida en la etapa 8.2., en 3 mi de diclorometano se añaden 0.30 mi (1.72 mmoles) de diisopropiletilamina y 0.230 g (1.5 mmoles) de 3-clorofenilisocianato en solución en 3 mi de diclorometano. La mezcla se agita una noche a temperatura ambiente. Se evapora a sequedad. Se recoge el residuo en una mezcla de 40 mi de acetato de etilo y de 10 mi de agua. Se separa la fase orgánica. Se lava con 10 mi de agua, 10 mi de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N, 10 mi de agua y 10 mi de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 30:70 y 40:60 de acetato de etilo y de ciclohexano. Se recristaliza en caliente en una mezcla de acetato de etilo y de n-hexano para obtener 0.51 g (1.14 mmoles) de producto en forma de polvo blanco cristalino.
Punto de fusión (°C): 204 - 206.
LC-EM (método D): Tr 1.27 minutos, m/z 448 (MH + ).
IR (KBr, cnv1): 1.725, 1.683. 1 H-R N (DMSO, d ppm-400 MHz): 8.55 (s: 1H), 7.65 (S. 1H), 7.25 (m. 2H), 6.95 (d.d. 1H), 6.55 (sept. 1H), 6.35 (d. 1H), 3.9 (m. 2H), 3.75 (m. 1H), 3.2 (m. 2H), 1.9 (m. 2H), 1.35 (m. 2H).
Ejemplo 9 (compuesto No. 87) 4-{[2-(4-clorofenoxi)-2-metil-propionilam¡no]metil}piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trif luoro-1 -(trif luorometil)etilo; 9.1. Hidrocloruro de 4-(aminometil)píperidina-1 -carboxilato de 2, 2,2-trifluoro-1 -(trif luoro me til) etilo; Como se ha descrito en los ejemplos anteriores 2, 6.3 y 7.3, se deja reaccionar una noche a temperatura ambiente, una mezcla de 0.41 mi (3.91 mmoles) de 1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-propanol, 0.32 mi (3.91 mmoles) de piridina, 0.023 g (0.19 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina y 0.75 g (3.72 mmoles) cloroformato de 4-nitrofenilo en solución en 13 mi de diclorometano. Se añaden 0.84 g (3.90 mmoles) de (piperidin-4-¡l)met¡l-carbamato de rere-butilo y 2.1 mi (11.7 mmoles) de diisopropiletilamina. Se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. Se lava la fase orgánica 5 veces con 25 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y 2 veces con 25 mi de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N. Se seca sobre sulfato de magnesio para obtener 1.6 g de producto en forma de aceite.
Se recoge el producto en 9.7 mi (39 mmoles) de una solución 4N de ácido clorhídrico en dioxano. La mezcla se agita una noche a temperatura ambiente y se evapora a sequedad. Se recoge con dietiléter, se filtra y seca en vacío para obtener 0.91 g (2.64 mmoles) de producto en forma de polvo blanquecino.
Punto de fusión (°C): 177 - 178.
IR (KBr, cm'1): 1.716. 1H-RMN (DMSO, d ppm-200 MHz): 7.95 (m. 3H), 6.55 (sept. 1H), 4.0 (m. 2H), 3.0 (m. 2H), 2.75 (m. 2H), 1.85 (m. 3H), 1.15 (m. 2H). 9.2. 4-{[2-(4-clorofenoxi)-2-metil-propionilamino]metil}piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; Se disuelven 0.10 g (0.29 mmoles) de hidrocloruro de 4- (aminometil)piperidina-l -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; obtenido en la etapa 9.1., y 0.071 g (0.29 mmoles) de cloruro de 2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropionilo en 1.5 mi de diclorometano. Se añaden 0.13 mi (0.73 mmoles) de diisopropiletilamina. La mezcla se agita una noche a temperatura ambiente. Se añaden 1.5 mi de diclorometano. Se lava la fase orgánica con 2 mi de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N, se filtra sobre un cartucho hidrófobo y evapora a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente 10:90 a 40:60 de acetato de etilo y de ciclohexano, en 15 minutos, para obtener 0.089 g (0.176 mmoles) de producto en forma de polvo blanco.
Punto de fusión (°C): 77 - 78.
LC-EM (método D): Tr 1.44 minutos, m/z 505 (MH + ).
IR (KBr, crn-1): 1.749, 1.655. 1H-RMN (DMSO, d ppm-400 MHz): 8.2 (t. 1H), 7.35 (d. 2H), 6.9 (d. 2H), 6.55 (sept. 1H), 3.9 (m. 2H), 3.0 - 2.85 (m. 4H), 1.7 (m. 1H), 1.55 (d. 2H), 1.45 (s. 6H), 1.0 (m. 2H).
Ejemplo 10 (compuesto No. 191) 3-[2-(3-metil-3-fenilureido)etil]azetidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-l-(trifluorometil) etilo; 10.1. Hidrocloruro de 3-(2-aminoetil)azetidina-1 -carboxilato de 2, 2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; Como se ha descrito en el ejemplo anterior 9.1, se deja reaccionar una noche a temperatura ambiente, una mezcla de 1.65 mi (15.63 mmoles) de 1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluoro-2-propanol, 1.27 mi (15.63 mmoles) de piridina , 0.090 g (0.74 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina y 3.0 g (14.88 mmoles) cloroformato de 4-nitrofenilo en solución en 50 mi de diclorometano.
Se quita la mitad de la solución. Se añaden 1.853 g (7.83 mmoles) de (2-azetidin-3-il-etil)-carbamato de rere-butilo, 4.19 mi (23.49 mmoles) de diisopropiletilamina y 20 mi de diclorometano. La mezcla se agita una noche a temperatura ambiente. Se lava la fase orgánica 3 veces con 50 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y con 50 mi de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N. Se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad para obtener 3.00 g de producto.
Se recoge el producto en 19 mi (76 mmoles) de una solución 4N de ácido clorhídrico en dioxano. Se vuelven a añadir 20 mi de dioxano. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Se evapora a sequedad para obtener 2.50 g (7.56 mmoles) de producto en forma de aceite que se solidifica.
Punto de fusión (°C): 116 - 117.
IR (KBr, cm"1): 1.731. 1 H-RM N (DMSO, d ppm-200 MHz): 8.0 (m. 3H), 6.5 (sept. 1H), 4.15 (m. 2H), 3.75 (m. 2H), 2.75 (m. 3H), 1.9 (m. 2H). 10.2. 3-[2-(3-metil-3-fenilureido)etil]azetidina-1 -carboxilato de 2,2,2-tr¡fluoro-1 -(trifluorometil)etilo; Se disuelven 0.112 g (0.34 mmoles) de hidrocloruro de 3-(2-aminoetil)azetidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo; obtenido en la etapa 10.1., en 2 mi de diclorometano. Se añaden 0.054 g (0.32 mmoles) de cloruro de N-metil-N-fenilcarbamoilo y 0.15 mi (0.85 mmoles) de diisopropiletilamina. La mezcla se agita una noche a temperatura ambiente. Se lava la fase orgánica 3 veces con 2 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y con 2 mi de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N. Se seca por filtración sobre un cartucho hidrófobo y se evapora a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente 15:85 a 45:55 de acetato de etilo y de ciciohexano, en 15 minutos, para obtener 0.06 g (0.14 mmoles) de producto en forma de polvo blanco.
Punto de fusión (°C): 101 - 102.
LC-EM (método D): Tr 1.2 minutos, m/z 428 (MH + ).
IR (KBr, cnrf1): 3.353, 1.738, 1.643.
H-RMN (DMSO, d ppm-400 MHz): 7.4 (m. 2H), 7.25 (m. 3H), 6.45 (sept. 1H), 6.0 (t. 1H), 4.1 (m. 2H), 3.75 (m. 2H), 3.15 (s. 3H), 3.0 (m. 2H), 2.65 (m. 1H), 1.7 (m. 2H).
Ejemplo 11 (compuesto No. 113) 3-[(naftaleno-1 -sulfonilamino)metil]pirrolidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; 7?.?. Hidrocloruro de 3-(aminometH)pirrolidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo; Se procede como se ha descrito en el ejemplo 10.1. utilizando 1.56 g (7.83 mmoles) de (pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de rere-butilo (en lugar del (2-azetidin-3-il(etil)carbamato de terc-butilo) para obtener 1.51 g (4.56 mmoles) de producto en forma de aceite, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Se obtiene una muestra sólida por trituración en acetato de etilo.
Punto de fusión (°C): 190°C (descomposición).
IR (KBr, cm"1): 1.732.
H-RM N (DMSO, d ppm-200 MHz): 7.90 (m. 3H), 6.55 (sept. 1H), 3.65 (m. 1H), 3.55 (m. 1H), 3.40 (m. 1H), 3.15 (m. 1H), 2.95 (m. 2H), 2.50 (m. 1H), 2.10 (m. 1H), 1.75 (m. 1H). 11.2. 3-[(naftaleno-1 -sulfonilamino)metil]pirrolidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; El procedimiento es el mismo como se ha descrito en el Ejemplo 10.2. utilizando 0.10 g (0.30 mmoles) de hidrocloruro de 3-(aminometil)pirrolidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; obtenido en la etapa 11.2., 0.066 g (0.29 mmoles) de cloruro de naftaleno-1 -sulfonilo y 0.13 mi (0.76 mmoles) de diisopropiletilamina, para obtener después de purificar por cromatografía en gel de sílice, 0.096 g (0.20 mmoles) de producto en forma de polvo blanco.
Punto de fusión (°C): 135 - 136.
LC-EM (método C): Tr 4.88 minutos, m/z 485 (MH + ).
IR (KBr, cnrT1): 1.732.
??-???? (DIVISO, d ppm-400 MHz): 8.65 (d, 1H), 8.25 (d. 1H), 8.15 (m. 3H), 7.75 - 7.60 (m. 3H), 6.45 (sept. 1H), 3.45 - 3.20 (m. 3H), 3.05 (m. 1H), 2.85 (m. 2H), 2.30 (m. 1H), 1.85 (m. 1H), 1.55 (m. 1H).
Ejemplo 12 (compuesto No. 220) 3-[1 -(4-clorobencenosulfonilamino)ciclopropil]azetidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; 12.1. 3-(1 -aminociclopropil)azetidina-1 -carboxilato de tere-butilo; A una solución de 4.8 g (26.34 mmoles) de 4-cianoazetidina-1 -carboxilato de ferc-butilo en 150 mi de dietiléter, bajo atmósfera de nitrógeno, se añaden 10.5 mi (35 mmoles) de tetraisopropóxido de titanio (Ti(OiPr)4) y, gota a gota, 21 mi (63 mmoles) de una solución de bromuro de etilmagnesio 3M en dietiléter. La mezcla se agita durante 40 minutos y se añaden gota a gota 9 mi (71 mmoles) de complejo de eterato de trifluoroboruro (BF3.Et20). La mezcla de reacción se agita durante 5 horas. Se añaden 100 mi de una solución acuosa 2M de hidróxido de sodio y 150 mi de diclorometano. Se filtra sobre celite. Se separa la fase orgánica.
Se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla 90:10 de diclorometano y de metanol para obtener 1.91 g (9.0 mmoles) de producto en forma de un aceite incoloro que se solidifica lentamente. 1 H-RMN (CDCIa, d ppm -200 MHz): 3.65 (t. 2H), 3.35 (m. 2H), 2.30 - 2.20 (m. 1H), 1.45 (s. 2H), 1.15 (s. 9H), 0.35 (m. 2H), 0.20 (m. 2H). 12.2. 3-[1 -(4-clo roben ce nosulfo nilamino)ciclo ropil]azetidina-1-carboxilato de tere-butilo Se disuelven en 4 mi de diclorometano 0.35 g (1.65 mmoles) de 3-(1 -aminociclopropil)azetidina-1 -carboxilato de ferc-butilo obtenido en la etapa 12.1, 0.6 mi (3.44 mmoles) de diisopropiletilamina y 0.34 g (1.61 mmoles) de cloruro de 4-clorobencenosulfonilo. La mezcla se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. Se añaden 20 mi de diclorometano y se lava con 10 mi de una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico, 10 mi de una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio y 10 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se filtra sobre un cartucho hidrófobo y se evapora a sequedad. Se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 95:5 de diclorometano y de metanol para obtener 0.30 g (0.77 mmoles) de producto en forma de un sólido blanco. 1 H-RM N (CDCI3, d ppm -200 MHz): 7.85 (m. 2H), 7.55 (m. 2H), 5.55 (s. 1H), 3.90 (t. 2H), 3.50 (m. 2H), 3.15 - 3.00 (m. 1H), 1.50 (s. 9H), 0.80 (s. 4H). 12.3. Hidrocloruro de N-(1 -(azetidin-3-H)ciclopropil)-4-clorobencenosulfonamida; Se disuelven 0.30 g (0.78 mmoles) de 3-[1 -(4-cloro-bencenosulfonilamino)ciclopropil]azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo obtenido en la etapa 12.2, en 10 mi de metanol. Se añaden 0.2 mi (1.58 mmoles) de cloruro de trimetilsilano. La mezcla se agita una noche a temperatura ambiente. Se vuelven a añadir 0.2 mi de cloruro de trimetilsilano y se continúa la agitación durante 4 horas. La mezcla se concentra en vacío, se recoge el residuo en acetato de etilo y se evapora a sequedad para obtener 0.28 g de producto en forma de un sólido blanco que se utiliza tal cual. 12.4. 3-[1-(4-clorobencenosulfonilamino)ciclopropil]azetidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; A una solución de 2.50 g (14.9 mmoles) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol, 1.90 mi (23.5 mmoles) de piridina en 40 mi de diclorometano, se añade gota a gota una solución de 2.0 g (9.9 mmoles) de cloroformato de 4-nitrofenilo en 10 mi de diclorometano. Se deja reaccionar una noche a temperatura ambiente.
Se toman 5 mi de esta solución y se añaden 0.28 g (0.87 mmoles) de hidrocloruro de N-(1 -azetidin-3-il-ciclopropil)-4-clorobencenosulfonamida obtenida en la etapa 12.3, y 1.3 mi (7.46 mmoles) de diisopropiletilamina. La mezcla se agita durante 8 horas. Se lava 2 veces con 10 mi de una solución acuosa 0.5N de ácido clorhídrico y 3 veces con 10 mi de una solución acuosa saturada de carbonato de sodio. La fase orgánica se filtra sobre un cartucho hidrófobo y se evapora a sequedad. Se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 95:5 de diclorometano y de metanol para obtener 0.32 g (0.66 mmoles) de producto en forma de polvo blanco.
Punto de fusión (°C): 108 - 109.
LC-EM (método C): Tr 4.97 minutos, m/z 481 (MH + ).
IR (KBr, crn"1): 1.761 , 1.736. 1H-RMN (DMSO, d ppm-400 MHz): 8.55 (s: 1H), 7.80 (d. 2H), 7.70 (d. 2H), 6.45 (septuplete 1H), 3.90 (m. 2H), 3.70 (m. 2H), 2.85 (m. 1H), 0.65 (m. 2H), 0.60 (m. 2H).
Ejemplo 13 (compuesto No. 231) 4-(4-Carbamoilpirazol-1-ilmetil)piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1-(trifluoromet¡l)etilo; 13.1. 4-(4-carbamoilpirazol-1 -ilmetil)piper¡dina-1 -carboxilato de tere-butilo; Se disuelven 2.15 g (10 mmoles) de 4-(hidroximetíl)piperidina-l -carboxilato de rere-butilo, 2.11 mi (15 mmoles) de trietilamina y 0.06 g (0.5 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina en 15 mi de diclorometano bajo atmósfera de argón. Se enfría con un baño de hielo y se añade gota a gota una solución de 1.60 g (14 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo en 5 mi de diclorometano. La mezcla se agita una hora a la temperatura del baño de hielo y 2 horas a temperatura ambiente. Se añaden 20 mi de agua y 20 mi de diclorometano. Se separa la fase orgánica y se lava con 20 mi de una solución acuosa 0.5N de ácido clorhídrico y 2 veces con 20 mi de agua y 20 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad para obtener 2.96 g (10 mmoles) de mesilato en forma de un aceite naranja.
Se redisuelven 1.76 g (6 mmoles) de este producto en 6 mi de ?,?-dimetilformamida. Con agitación, se añaden 0.76 g (6.9 mmoles) de 1 H-pirazol-4-carboxamida y 1.24 g (9 mmoles) de carbonato de potasio y se calienta a 70°C durante una noche. Se añaden 30 mi de acetato de etilo, se filtra el sólido y lava con 6 mi de una mezcla 1:5 de ?,?-dimetilformamida y de acetato de etilo y 6 mi de acetato de etilo. Se evaporan los filtrados a sequedad. Se recoge el residuo en 50 mi de una mezcla 95:5 de cloroformo y de metanol. Se filtra el insoluble y se lava 2 veces con una mezcla 95:5 de cloroformo y de metanol. Se evaporan los filtrados a sequedad y se recristaliza en caliente en acetato de etilo para obtener 0.98 g (3.17 mmoles) de producto en forma de polvo blanco.
Punto de fusión (°C): 190 - 192.
H-RMN (CDCI3, d ppm-200 MHz): 7.80 (s. 1H), 7.70 (s. 1H), 5.55 (m. 2H), 4.05 (d. amplio 2H), 3.95 (d. 2H), 2.60 (t. 2H), 2.00 (m. 1H), 1.45 (d. amplio, 2H), 1.80 (s. 9H), 1.20 - 1.00 (m. 2H). 13.2. Hidrocloruro de 1 -(piperidin-4-ilmetil)-1 H-pirazol-4-carboxilamida; Se agita durante una noche una suspensión de 0.96 g (3.11 mmoles) de 4-(4-carbamoilpirazol-1 -ilmetil)piperidina- -carboxilato de ferc-butilo obtenido en la etapa 13.1, en 25 mi de una solución 5N de ácido clorhídrico (124 mmoles) en isopropanol. Se evapora a sequedad y se coevapora 2 veces con 25 mi de acetato de etilo. Se pone de nuevo el producto en suspensión en 25 mi de acetato de etilo. Se filtra, se lava 2 veces con 10 mi de acetato de etilo y se seca en vacío para obtener 0.91 g (3.23 mmoles) de producto en forma de polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO + D20, d ppm-200 MHz): 8.15 (s: 1H), 7.85 (s. 1H), 4.05 (d. 2H), 3.25 (d. amplio 2H), 2.80 (t. amplio 2H), 2.10 (m. 1H), 1.60 (d. amplio 2H), 1.45 - 1.25 (m. 2H). 13.3. 4-(4-carbamoilpirazol-1-ilmetil)piperidina-1 -carboxilato de 2, 2,2-trifluoro-1 -(trifluorometil)etilo; A una solución de 1.00 g (6 mmoles) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol, 0.49 mi (6 mmoles) de piridina y 0.036 g (0.3 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina en 5 mi de diclorometano, se añade gota a gota una solución de 0.605 g (3 mmoles) de cloroformato de 4-nitrofenilo en 5 mi de diclorometano. Se deja reaccionar una noche a temperatura ambiente.
Bajo atmósfera de argón, se añade gota a gota esta solución a una solución de 0.84 g (3 mmoles) de hidrocloruro de 1-(piperidin-4-ilmetil)-1 H-pirazol-4-carboxilamida obtenida en la etapa 13.2, y de 2.2 mi (13 mmoles) de diisopropiletilamina en una mezcla de 15 mi de ?,?-dimetilformamida y de 7 mi de dimetilsulfóxido, enfriada con baño de hielo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se evapora en vacío. Se recoge el residuo en 50 mi de acetato, de etilo y se añaden 2.8 g (20 mmoles) de carbonato de potasio. Se agita vigorosamente durante 2 horas. Se filtra el sólido y se lava 2 veces con 25 mi de acetato de etilo. Se lava el filtrado 2 veces con 10 mi de una solución acuosa semi-saturada de cloruro de sodio y 2 veces con 10 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 97:3, 95:5 y 92:8 de diclorometano y de metanol para obtener 1.0 g de producto en forma de un sólido blanco, contaminado con aproximadamente 3% molar de 4-(4-carbamoilpirazol-1 - ilmetil)piperidina-1 -carboxilato de 4-nitro-fenilo.
Se redisuelven 0.80 g de este producto en 15 mi de acetato de etilo. Se le añaden 0.2 g de Paladio al 10% sobre carbón y se agita bajo una atmósfera de hidrógeno de 2 bares durante 3 horas. Se filtra sobre celite. Se lava 4 veces con 10 mi de acetato de etilo y se evapora a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 97:3, 95:5 y 92:8 de diclorometano y de metanol para obtener 0.75 g de producto en forma de un sólido blanco. Se recristaliza en caliente en una mezcla de acetato de etilo y de diisopropiléter para obtener 0.68 g (1.69 mmoles) de producto en forma de un polvo blanco.
Punto de fusión (°C): 98 - 118.
LC-EM (método D): Tr 0.97 minutos, m/z 403 (MH + ).
IR (KBr, cnr1): 1.722, 1.656. 1H-RMN (CDCI3, d ppm-400 MHz): 7.90 (s: 1H), 7.80 (s. 1H), 5.75 (septuplete 1H), 5.55 (m. 2H), 4.20 (t. amplio 2H), 4.05 (d. 2H), 2.90 (m. 2H), 2.20 (m. 1H), 1.65 (m. 2H), 1.25 (m. 2H).
Ejemplo 14 (compuesto No. 234) 4-[2-(5-car bamoilpi ra zin-2-ilamino)etil]piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-(trifluorometil)etilo; 14.1. 4-[2-(5-carbamoilpirazin-2-ilamino)etil]piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo; Se calienta a 100°C, bajo atmósfera de argón y con agitación, una mezcla de 1.12 g (7.15 mmoles) de 5-cloro-pirazina-2-carboxamida, 1.95 g (8.58 mmoles) de 4-(2-aminoetil)piperidina-1 -carboxilato de rere-butilo y 1.18 g (8.58 mmoles) de carbonato de potasio en 1.4 mi de dimetilsulfóxido. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añaden 25 mi de acetato de etilo y 25 mi de agua. Se separa la fase orgánica y se lava 3 veces con 25 mi de agua y 25 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad. Se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 97:3, 95:5 y 93:7 de diclorometano y de metanol para obtener 1.99 g (5.69 mmoles) de producto en forma de una pasta amarilla clara. 1H-RMN (CDCI3, d ppm-200 MHz): 8.65 (s. 1H), 8.10 (s. 1H), 7.55 (m. 1H), 5.75 (m. 1H), 4.85 (m. 1H), 4.15 (m. 2H), 3.45 (m. 2H), 2.75 (t. 2H), 1.80 - 1.60 (m. 5H), 1.50 (s. 9H), 1.35 - 1.10 (m. 2H). 14.2. Di idrocloruro de 5-(2-(piperidin-4-il)etitam¡no)p¡razina-2-carboxamida; Se disuelven 1.98 g (5.68 mmoles) de 4-[2-(5-carbamoilpirazin-2-ilamino)etil]piperidina-1 -carboxilato de rere-butilo obtenido en la etapa 14.1., en 20 mi de diclorometano. Se añaden 13 mi de una solución de ácido clorhídrico 5N en isopropanol y se agita una noche. Se evapora a sequedad y se coevapora 2 veces con 50 mi de acetato de etilo. Se recoge el residuo en 17 mi de acetato de etilo y se agita durante una hora. Se filtra el sólido, se lava 2 veces con 5 mi de acetato de etilo y se seca en vacío para obtener 1.78 g (5.54 mmoles) de producto en forma de un sólido amarillo. 1H-R N (DMSO + D20, d ppm-200 MHz): 8.20 (s: 1H), 8.10 (s. 1H), 3.40 (t. 2H), 3.25 (d. amplio 2H), 2.80 (t. 2H), 1.90 (d. amplio 2H), 1.70 - 1.15 (m. 5H). 14.3. 4-[2-(5-carbamoilpirazin-2-ilamino)etH]piperidina-1 -carboxilato de 2,2,2-trifluoro-(trifluorometH)etilo; A una solución de 1.69 g (10 mmoles) de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol, 0.82 mi (10 mmoles) de piridina y 0.030 g (0.25 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina en 8.5 mi de diclorometano, enfriada bajo argón con un baño de hielo, se añade gota a gota una solución de 1.01 g (5 mmoles) de cloroformato de 4-nitrofenilo en 8.5 mi de diclorometano. Se deja reaccionar una noche a temperatura ambiente. Bajo atmósfera de argón y con agitación se añade gota a gota esta solución a una mezcla de 1.62 g (5.04 mmoles) de dihidrocloruro de 5-(2-(piperidin-4-il-etilamino)pirazina-2-carboxamida obtenida en la etapa 14.2, y de 3.75 mi (22 mmoles) de diisopropiletilamina en 11 mi de dimetilsulfóxido, enfriada con baño de hielo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y se evapora en vacío. Se recoge el residuo en 110 mi de acetato de etilo y se le añaden 4.7 g (34 mmoles) de carbonato de potasio. La mezcla se agita vigorosamente durante 4 horas. Se filtra el sólido y se lava 2 veces con 30 mi de acetato de etilo. Se lava el filtrado 3 veces con 16 mi de una solución acuosa semi-saturada de cloruro de sodio y 3 veces con 16 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a sequedad. Se purifica el producto por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 90:10 de acetato de etilo y de ciclohexano y con acetato de etilo para obtener 1.6 g de producto. Se redisuelve en 90 mi de acetato de etilo y se lava 3 veces con 7.5 mi de una solución acuosa 1 M de carbonato de potasio y 2 veces con 7.5 mi de agua. Se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para obtener 1.57 g de producto. Se recristaliza en caliente en una mezcla de acetato de etilo y de diisopropiléter para obtener 1.31 g (2.95 mmoles) de producto en forma de un polvo amarillo claro.
Punto de fusión (°C): 156 - 158.
LC-EM (método D): Tr 1.16 minutos, m/z 444 (MH + ).
IR (KBr, cm 1): 1.725, 1.675. 1 H-RMN (DMSO, d ppm-400 MHz): 8.65 (s: 1H), 8.10 (S. 1H), 7.45 (s. amplio 1H), 5.75 (septuplete 1H), 5.55 (s. amplio 1H), 4.70 (s. amplio 1H), 4.15 (t. amplio 2H), 3.50 (s. amplio 2H), 2.90 (m. 2H), 1.80 - 1.20 (m. 7H).
La siguiente Tabla 1 ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos de compuestos de acuerdo con la invención. En esta tabla: PF (°C) representa el punto de fusión del compuesto en grados Celsius; (m/z) representa el ión molecular observado en espectrometría de masas (LC-EM); (MH + ) representa un ión molecular con protonación; ((M-H)-) representa un ión molecular con pérdida de un protón; (M + ) representa un ión molecular con pérdida de un electrón; (MH + ACN) representa un ión molecular en forma de aducto con acetonitrilo; (MNH4+) representa un ión molecular en forma de aducto con amoniaco; (MACO2-) representa un ión molecular en forma de aducto con el ión acetato; en las columnas «Z» y «A», «-» significa que Z y/o A están ausentes; en la columna «sal», «-» representa un compuesto en forma de base libre y «HCI» representa un compuesto en forma de hidrocloruro; «NC» representa un grupo ciano; «-(c-prop)» representa un grupo ciclopropilenilo; «-NHC-(c-prop)-» representa un grupo Los compuestos descritos en Tabla 1 se han preparado de acuerdo con los métodos descritos anteriormente.
La Tabla 2 ilustra los tiempos de retención (Tr) de varios compuestos de Tabla 1, medidos en análisis LC-EM de acuerdo con uno de los métodos A, B, C, D o E descritos anteriormente.
La Tabla 3 proporciona las rotaciones ópticas ([a]D) obtenidos para los compuestos enantiómeros 22, 23, 24 y 25 de la Tabla 1, así como las condiciones para la medición de [a]D. (l) Tabla 1 Tabla 2 Tabla 3 Los compuestos de acuerdo con la invención presentan de forma sorprendente un efecto inhibidor sobre la enzima MGL (monoacil glicerol lipasa). La enzima MGL cataliza la hidrólisis de derivados endógenos de ésteres monoglicéridos de diferentes ácidos grasos (FEBS Letters 1998, 429, 152-156) y en particular la hidrólisis del 2-araquidonoilglicerol (2-AG) y del 1(3)-araquidonoilglicerol (1(3)-AG) (J. Biol. Chem. 1987, 272 (48), 27218-27223; Proc. Nati. Acad. Sci. USA 2002, 99 (16), 10819-10824; Biochem. Pharmacol. 2004, 67, 1381-1387; Mol. Pharmacol. 2004, 66 (5), 1260-1264). Los derivados 2-AG y 1-(3)-AG en particular interaccionan con los receptores cannabinoides (J. Biol. Chem. 1999, 274 (5), 2794-2801; J. Biol. Chem. 2000, 275 (1), 605-612; British. J. Pharmacol. 2001, 134, 664-672).
Los compuestos de la invención bloquean esta vía de degradación y aumentan el nivel tisular de estos derivados y en particular de 2-AG y/o de 1(3)-AG. A este respecto, pueden utilizarse en la prevención y tratamiento de patologías en las que están implicados 2-AG y/o 1(3)-AG en particular y/o cualquier otro sustrato metabolizado por la enzima MGL (Progrese Lipid Research 2006, 45, 405-446; Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 438-455).
Los compuestos de acuerdo con la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar su efecto inhibidor de la enzima MGL.
Los ensayos han consistido en medir la actividad in vitro de los compuestos de la invención sobre la enzima MGL.
La actividad inhibidora frente a MGL se da por la concentración que inhibe el 50% de la actividad de MGL.
La actividad inhibidora se ha medido en un ensayo radio-enzimático basado en la medida del producto de hidrólisis de 2-Oleoil Glicerol ([3H] 2-OG) por la enzima MGL. Los productos de la hidrólisis de [3H] 2-OG, marcado en el glicerol, son el ácido oleico y el [3H]glicerol. La fuente de enzima MGL es un homogenados de cerebro de ratón del que se han eliminado el cerebelo y el bulbo raquídeo. Los cerebros de ratones se extraen, se almacenan a -80°C hasta su uso o se homogenizan inmediatamente 2 veces 5 segundos con ayuda del aparato Precellys (Bertin) a 5.000 rpm en un amortiguador Tris-HCI 10 mM, pH 8, NaCI 150 mM, EDTA 1 mM a 4°C. La concentración de los homogenados se ajusta a continuación a 3.75 pg/µ?.
La gama de dilución de los compuestos se realiza a partir de soluciones madre a 20 mM en 100% DMSO. La primera dilución de esta gama se realiza en 100% DMSO, a continuación la segunda en el amortiguador de reacción enzimática (50 mM fosfato, BSA 0.1%), dando como resultado la modalidad de una gama de concentración 10 veces concentrada. Los compuestos a ensayar se preincuban a la concentración seleccionada durante 20 minutos con la preparación de homogenados de cerebro de ratón. La concentración final de DMSO en la reacción enzimática no excede 0.1%.
La determinación de la actividad MGL se realiza a temperatura ambiente en microplaca de 96 pocilios en un volumen de reacción final de 50 µ?. Brevemente, 37.5 pg de proteínas se diluyen en 50 mM de amortiguador fosfato que contiene 0.1% de BSA. Después de 20 minutos de preincubación con los compuestos a ensayar, las proteínas se incuban durante 20 minutos en presencia de 50 µ? de 2-OG que contiene una cantidad de [3H] 2-OG de 0.027 pCi por pocilio (actividad específica de 20 Ci/mmol). La reacción se para por la adición de 50 µ? por pocilio de una suspensión de carbón (6% de carbón activado Sigma, referencia C4386, en suspensión en una solución de HCI 0.5M, NaCI 1.5M). Después de 10 minutos de agitación, el [3H]glicerol, no retenido por el carbón, se recoge por filtración en una microplaca que contiene 100 µ? de líquido de centelleo (Optiphase Supermix Perkin-Elmer) por pocilio. La radioactividad contenida en cada pocilio se cuenta durante 5 minutos por centelleo líquido (Wallac 1450 Microbeta).
Bajo estas condiciones, los compuestos más activos de la invención presentan una Cl50 (concentración que inhibe el 50% de la actividad enzimática control de la MGL) comprendida entre 0.0001 y 0.1 µ?.
Por ejemplo, los compuestos No. 13; 33; 70; 120; 161; 188 y 211 mostraron una CI5o respectivamente de 0.006; 0.0006; 0.005; 0.004; 0.0014; 0.0011 y 0.007 µ?.
Parece, por lo tanto, que los compuestos de acuerdo con la invención tienen una actividad inhibidora frente a MGL.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse, por lo tanto, para la preparación de medicamentos, en particular de medicamentos inhibidores de la enzima MGL.
Así, de acuerdo con otro de sus aspectos, la invención tiene por objeto medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición de este último a un ácido aceptable farmacéuticamente, o también un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I).
Estos medicamentos encuentran su uso en terapéutica, principalmente en el tratamiento y la prevención de: dolor, principalmente dolores agudos o crónicos de tipo neurógeno: migraña, dolores neuropáticos incluyendo las formas asociadas al virus del herpes y la diabetes; dolores agudos o crónicos asociados a las enfermedades inflamatorias: artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, gota, vascularitis, enfermedad de Crohn, síndrome del colon irritable; dolores agudos o crónicos periféricos; vértigos, vómitos, náuseas en particular las que son consecuencia de una quimioterapia; trastornos del comportamiento alimentario en particular anorexias y caquexias de diferentes naturalezas; síndrome metabólico y sus manifestaciones, incluyendo la obesidad; dislipidemias y sus manifestaciones, incluyendo la aterosclerosis y las enfermedades coronarias; patologías neurológicas y psiquiátricas: temblores, disquinesias, distonías, espasticidad, comportamientos compulsivos y obsesivos, síndrome de Tourette, todas las formas de depresión y ansiedad de cualquier naturaleza y origen, trastornos del humor, psicosis; enfermedades neuro-degenerativas agudas y crónicas: enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia senil, corea de Huntington, lesiones asociadas a la isquemia cerebral y a los traumatismos craneales y medulares, esclerosis lateral amiotrófica; epilepsia; trastornos del sueño incluyendo las apneas del sueño; enfermedades cardiovasculares en particular hipertensión, arritmias cardiacas, arteriosclerosis, crisis cardiaca, isquemias cardiacas; isquemia renal; cánceres: tumores benignos de la piel, papilomas y tumores cerebrales, tumores de la próstata, tumores cerebrales (glioblastomas, meduloepiteliomas, meduloblastomas, neuroblastomas, tumores de origen embrionario, astrocitomas, astroblastomas, ependiomas, oligodendrogliomas, tumor del plexo, neuroepiteliomas, tumor de la epífisis, ependimoblastomas, meningiomas malignos, sarcomatosis, melanomas malignos, schwannomas); trastornos del sistema inmunitario, principalmente las enfermedades auto-inmunes: psoriasis, lupus eritematoso, enfermedades del tejido conjuntivo o conectivitis, síndrome de Sjógren, espondilartritis anquilosante, espondilartritis indiferenciada, enfermedad de Behcet, anemias auto-inmunes hemolíticas, esclerosis en placas, esclerosis lateral amiotrófica, amilosis, rechazo de injertos, enfermedades que afectan a la línea plasmocitaria; enfermedades alérgicas: hipersensibilidad inmediata o retardada, rinitis o conjuntivitis alérgicas, dermatitis de contacto; enfermedades infecciosas parasitarias, virales o bacterianas: SIDA, meningitis; enfermedades inflamatorias, principalmente las enfermedades articulares: artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, gota, vascularitis, enfermedad de Crohn, síndrome del colon irritable; osteoporosis; afecciones oculares: hipertensión ocular, glaucoma, degeneración y apoptosis de las células ganglionares retínales y de las células neuroretinales; afecciones pulmonares: enfermedades de las vías respiratorias, broncoespasmos, tos, asma, bronquitis crónica, obstrucción crónica de las vías respiratorias, enfisema; enfermedades gastro-intestinales: síndrome del colon irritable, trastornos inflamatorios intestinales, úlceras, diarreas; incontinencia urinaria e inflamación vesical.
De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto de acuerdo con la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invención, o una sal aceptable farmacéuticamente, un hidrato o solvato de tal compuesto, así como al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente.
Tales excipientes se seleccionan de acuerdo con la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el experto en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal, solvato o hidrato opcional, se puede administrar en forma unitaria, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos de acuerdo con la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.
A título de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto de acuerdo con la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes: Compuesto de acuerdo con la invención 50.0 mg Manitol 223.75 mg Croscarmelosa sódica 6.0 mg Almidón de maíz 15.0 mg Hidroxipropil-metilcelulosa 2.25 mg Estearato de magnesio 3.0 mg La presente invención, de acuerdo con otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención, o una de sus sales aceptables farmacéuticamente o hidratos o solvatos.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto que corresponde a la fórmula (I) (I) R representa un grupo R1 sustituido opcionalmente con uno o más grupos R2 y/o R3; R1 representa un grupo arilo o heteroarilo; R2 representa un átomo de halógeno o un grupo ciano, nitro, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, NR4R5, NR4COR5, NR4S02R5, COR4, C02R4, CONR4R5, S02R4, S02NR4R5, un grupo feniloxi o benciloxi; R3 representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico, que puede estar sustituido con uno o más grupos R2 idénticos o diferentes el uno del otro; R4 y R5 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o forman con el átomo de nitrógeno o el fragmento N-CO o N-S02 al que están unidos, un heterociclo, sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo, Z representa un enlace, un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo O-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo N(RA)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; A representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo N(RA), un grupo N(RA)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo CON(RA), un grupo CON(RA)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo S02N(RA), un grupo S02N(RA)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo OCON(RA), un grupo OCON(RA)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo N(RB)CON(RA), un grupo N(RB)CON(RA)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo N(RB)S02N(RA), un grupo N(RB)S02N(RA)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo O-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo N(RB)C02, un grupo N(RB)C02-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo S-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo S02, un grupo S02-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo N(RB)S02, un grupo N(RB)S02-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo CO, un grupo CO-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo N(RB)CO, un grupo N(RB)CO-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo S02N(RB)CO, un grupo S02N(RB)CO-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo S02N(RB)CON(RA), un grupo S02N(RB)CON(RA)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono; RA y RB representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; m y n representan, independientemente el uno del otro, un número entero igual a 0 ó 1, en forma de base o de sal de adición con un ácido.
2. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R representa un grupo fenilo, naftilo, indanilo, benzoxazol, bencisoxazol, bencimidazol, benzotriazol, oxadiazol, indazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, tienilo, tiazol, benzotiofeno, indol, dihidrobenzodioxano, benzotiadiazol, pirazol, dihidrobenzoxazina o indolina; R2 representa uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, ciano, oxo, CH3NHCO, CH3S02, NH2CO, NH2S02 o un grupo pirrolidina-S02; R3 representa un grupo seleccionado entre un fenilo o un oxazol, así como el compuesto 4-{[3-(2-metilpirimidin-4-il)bencenosulfonilamino]metil}piperidina-1-carboxilato de 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluorometil)etilo;, en forma de base o de sal de adición con un ácido.
3. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 62, caracterizado porque Z representa un enlace, un grupo CH2, (CH2)2, CH = CH, C=C, OCH2 o un grupo OC(CH3)2, en forma de base o de sal de adición con un ácido.
4. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque A representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo OCH2, un grupo 0(CH2)2, un grupo NH, NHCH2, NH(CH2)2, un grupo S02, CO, un grupo CONH, un grupo CONHCH2, CONH(CH2)2, un grupo S02NH, un grupo S02NHCH2, S02NH(CH2)2, un grupo S02NHCO, S02NHCONH, S02NHCONHCH2, un grupo OCONH, un grupo NHCONH, un grupo NHCONHCH2, un grupo N(CH3)CONHCH2, NHCONH(CH2)2, N(CH3)CONH(CH2)2, o un grupo S02N(CH3)CH2. en forma de base o de sal de adición con un ácido.
5. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque m y n representan 1, en forma de base o de sal de adición con un ácido.
6. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque m representa 1 y n representa 0, en forma de base o de sal de adición con un ácido.
7. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque m y n representan 0, en forma de base o de sal de adición con un ácido.
8. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R1 representa un grupo fenilo, naftilo, indanilo, benzoxazol, bencisoxazol, bencimidazol, benzotriazol, oxadiazol, indazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, tienilo, tiazol, benzotiofeno, indol, dihidrobenzodioxano, benzotiadiazol, pirazol, dihidrobenzoxazina o indolina; R2 representa uno o más grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, ciano, oxo, CH3NHCO, CH3S02, NH2CO, NH2S02 o un grupo pirrolidina-S02; R3 representa un grupo seleccionado entre un fenilo o un oxazol, Z representa un enlace, un grupo CH2, (CH2)2, CH = CH, C=C, OCH2 o un grupo OC(CH3)2, A representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo OCH2, un grupo 0(CH2)2, un grupo NH, NHCH2, NH(CH2)2, un grupo S02, CO, un grupo CONH, un grupo CONHCH2, CONH(CH2)2, un grupo S02NH, un grupo S02NHCH2, S02NH(CH2)2, un grupo S02NHCO, SOzNHCONH, S02NHCONHCH2, un grupo OCONH, un grupo NHCONH, un grupo NHCONHCH2, un grupo N(CH3)CONHCH2, NHCONH(CH2)2, N(CH3)CONH(CH2)2, o un grupo S02N(CH3)CH2. m y n representan independientemente el uno del otro un número entero igual a 0 ó 1, en forma de base o de sal de adición con un ácido.
9. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II) ("I) en la que A, Z, R, m y n son tales como se han definido en la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (III) (III) en la que X representa un grupo saliente tal como un átomo de cloro, un grupo 4-nitrofenoxi, un grupo imidazol, un grupo 1 ,2,4-triazol o un grupo N-oxisuccinimida.
10. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que A representa un grupo CON(RA), CON(RA)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, S02N(RA), S02N(RA)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, N(RB)CON(RA), N(RB)CON(RA)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, OCQN(RA), OCON(RA)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (IV) R-Z-W (IV) en la que R y Z son tales como se han definido en la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , y W representa una función COCI, S02CI, NCO, OCOCI, N(RB)COCI, siendo RA y RB tales como se han definido en la fórmula (I) de la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (V) (V) en la que m y n son tales como se han definido en la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , y V representa una función amino HN(RA) o HN(RA)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono.
11. Compuesto de fórmula (V) (V) en la que m y n son tales como se han definido en la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, y V representa una función amino HN(RA) o HN(RA)-alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, siendo RA tal como se ha definido en la fórmula (I) de la reivindicación 1 ,
12. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal de adición de este compuesto con un ácido aceptable farmacéuticamente.
13. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal aceptable farmacéuticamente, así como al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente.
14. Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y prevención de una patología en la que están implicados el 2-araquidonoilglicerol (2-AG) y el 1 (3)-araquidonoilglicerol endógenos y/o cualquier otro sustrato metabolizado por la enzima MGL.
15. Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en forma de base o de sal aceptable farmacéuticamente, para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar dolores agudos o crónicos, vértigos, vómitos, náuseas, trastornos del comportamiento alimentario, síndrome metabólico, dislipidemias, patologías neurológicas y psiquiátricas, enfermedades neuro- degenerativas agudas o crónicas, epilepsia, trastornos del sueño, enfermedades cardiovasculares, isquemia renal, cánceres, trastornos del sistema inmunitario, enfermedades alérgicas, enfermedades infecciosas parasitarias, virales o bacterianas, enfermedades inflamatorias, osteoporosis, afecciones oculares, afecciones pulmonares, enfermedades gastro-intestinales, incontinencia urinaria, inflamación vesical.
16. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y prevención de una patología en la que están implicados el 2-araquidonoilglicerol (2-AG) y el 1(3)-araquidonoiiglicerol endógenos y/o cualquier otro sustrato metabolizado por la enzima MGL.
17. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en forma de base o de sal aceptable farmacéuticamente, para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o a tratar dolores agudos o crónicos, vértigos, vómitos, náuseas, trastornos del comportamiento alimentario, síndrome metabólico, dislipidemias, patologías neurológicas y psiquiátricas, enfermedades neuro-degenerativas agudas o crónicas, epilepsia, trastornos del sueño, enfermedades cardiovasculares, isquemia renal, cánceres, trastornos del sistema inmunitario, enfermedades alérgicas, enfermedades infecciosas parasitarias, virales o bacterianas, enfermedades inflamatorias, osteoporosis, afecciones oculares, afecciones pulmonares, enfermedades gastrointestinales, incontinencia urinaria, inflamación vesical.
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