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CN119137114A - 作为单酰基甘油脂肪酶抑制剂的(s)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的结晶形式 - Google Patents

作为单酰基甘油脂肪酶抑制剂的(s)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的结晶形式 Download PDF

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CN119137114A CN202380037981.4A CN202380037981A CN119137114A CN 119137114 A CN119137114 A CN 119137114A CN 202380037981 A CN202380037981 A CN 202380037981A CN 119137114 A CN119137114 A CN 119137114A
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T·维特尔
J·J·M·维纳
谢丽尔·A·格莱斯
丹尼尔·J·布扎德
贾斯汀·S·奇萨
奥利维亚·D·韦伯
A·艾伦
N·拉法埃莱
J·V·穆迪
迈克尔·B·沙格哈飞
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H Lundbeck AS
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H Lundbeck AS
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Abstract

本文描述了MAGL抑制剂(S)‑1‑(哒嗪‑3‑基氨基甲酰基)‑6‑氮杂螺[2.5]辛烷‑6‑甲酸1,1,1,3,3,3‑六氟丙‑2‑酯的新结晶形式。

Description

作为单酰基甘油脂肪酶抑制剂的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰 基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯 的结晶形式
技术领域
本发明涉及(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的结晶形式，包含此类结晶形式的药物组合物以及用于治疗将受益于抑制单酰基甘油脂肪酶(MAGL)的多种病症的方法和用途。
背景技术
MAGL是丝氨酸水解酶超家族的成员。MAGL遍及脑在神经元、小神经胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞中表达。MAGL是控制2-花生四烯酰基甘油(2-AG)降解为花生四烯酸(AA)的主要酶(Blankman等人.Chem Biol[化学与生物学].2007；Nomura等人.Science[科学].2011)。
2-AG是脑中丰度最高的内源性大麻素配体，在脑中它充当逆行信使以经由激活突触前CB1受体来减少过度的神经传递(Katona等人,Nat Med.[自然医学]2008年9月；14(9):923-30)、经由激活小神经胶质细胞CB2受体调节免疫应答(Turcotte等人Cell Mol LifeSci.[细胞和分子生命科学]2016年12月；73(23):4449-4470)、以及经由例如其对少突胶质细胞产生和存活的作用促进神经保护(Front Neurosci.[神经科学前沿]2018年10月26日；12:733)。
AA是脑中丰度最高的脂肪酸之一，并且是类二十烷酸如前列腺素和白三烯(它们是已知的炎症介质)的主要前体。
MAGL处于内源性大麻素与类二十烷酸信号传导系统之间的十字路口(crossroad)。抑制MAGL的作用或激活是用于预防或治疗脑病症的很有前途的治疗方法，这些脑病症的病理特点包括过度神经传递、神经炎症或神经变性，如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)、多发性硬化症(MS)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、创伤性脑损伤、中风、癫痫、疼痛、偏头痛、成瘾、焦虑、抑郁症和其他应激相关病症(Grabner等人Pharmacol Ther.[药理学与治疗学]2017年7月；175:35-46；Mulvihill等人Life Sci.[生命科学]2013年3月19日；92(8-9):492-7；等人Biochem Pharmacol.[生物化学药理学]2018年11月；157:18-32)。
固体形式的开发是高度复杂的，因为不可能从以前的经验中预测化合物是否存在各种固体形式，更不用说如何制造它们了。
即使在固体形式合成出来之后，用于进一步药物开发的固体形式的识别和选择也是复杂的，因为固体形式的变化可能会影响多种物理和化学能力，这些能力是不可预测的，它们可能在药物开发的领域例如加工、配制、稳定性、生物利用度或储存中提供优点或缺点。
从这背景来看，仍然不可能预测某个化合物是否会形成多晶型物，以及任何这样的多晶型物是否适合于治疗组合物中的商业用途，或者哪些多晶型物将显示出这种希望的特性。因此，仍然需要制造用于进一步药物开发的具有所希望的特性(如稳定性)的固体形式。
发明内容
本发明的目的是提供一种适用于药物开发的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的固体形式。
因此，在本发明的第一方面，提供了一种(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的结晶形式。
在本发明的另一个方面中，提供了一种固体剂型，其包含(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的结晶形式、和一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
在本发明的另外的方面中，提供了一种(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的结晶形式，用于治疗受益于抑制MAGL的激活的疾病或病症。
通过引用并入
在本说明书中提及的所有出版物和专利申请在适用和相关的程度上通过引用并入本文。
附图说明
图1示出了化合物(I)形式1的X射线粉末衍射(XRPD)图。X轴：衍射角(°2θ)；Y轴：强度(计数)。
图2示出了化合物(I)形式1的热重分析(TGA)热谱图。X轴：温度(℃)；Y轴：重量(％)。
图3示出了化合物(I)形式3的X射线粉末衍射(XRPD)图。X轴：衍射角(°2θ)；Y轴：强度(计数)。
图4示出了化合物(I)形式3的热重分析(TGA)热谱图。X轴：温度(℃)；Y轴：重量(％)。
图5示出了化合物(I)形式1的差示扫描量热法(DSC)热谱图。X轴：温度(℃)；Y轴：归一化热流量(W/g)。
图6示出了化合物(I)形式3的差示扫描量热法(DSC)热谱图。X轴：温度(℃)；Y轴：归一化热流量(W/g)。
图7示出了化合物(I)形式1的动态蒸汽吸附(DVS)吸附动力学图。X轴：时间(min)；Y轴(左)：质量变化(％)；Y轴(右)：相对湿度(％)。
图8示出了化合物(I)形式3的动态蒸汽吸附(DVS)吸附动力学图。X轴：时间(min)；Y轴(左)：质量变化(％)；Y轴(右)：相对湿度(％)。
具体实施方式
定义
除非以其他方式定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与所要求保护的主题所属的领域的技术人员通常理解的相同的含义。应当理解的是，上文的一般描述和以下的详细描述仅是示例性的和说明性的，并且不限制任何所要求保护的主题。在本申请中，除非另有特别说明，否则单数的使用包括复数。必须注意的是，除非上下文另有明确指示，否则如说明书和所附权利要求书中所用的，单数形式“一个/种(a/an)”以及“所述(the)”包括复数指代物。在本申请中，除非另有说明，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其他形式如“包括(include、includes、included)”的使用不是限制性的。
如本文所用，术语“可接受的”或“药学上可接受的”(关于制剂、组合物或成分)意指对所治疗的受试者的总体健康没有持续的有害影响或不消除该化合物的生物学活性或特性，并且是相对无毒的。
如本文所用，通过施用特定化合物或药物组合物的特定疾病、病症或病况的症状的“改善”是指可归因于或与施用化合物或组合物有关的任何严重程度的减轻、发病延迟、进展减缓或持续时间缩短，无论是永久性的还是暂时的、持久的或短暂的。
如本文所用，术语“共施用”等旨在涵盖对单个患者施用选择的治疗剂，并且旨在包括其中通过相同或不同的施用途径或在相同或不同的时间下施用试剂的治疗方案。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指将在一定程度上减轻正在治疗的疾病或病况的症状的一种或多种的正在施用的试剂或化合物的足够量。结果可以是迹象、症状的减少和/或减轻，或引起疾病或生物系统的任何其他希望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是包括如本文披露的化合物的组合物的量，该量是提供疾病症状的临床上显著减少所需要的。在任何单个情况中，适当的“有效量”可以使用技术如剂量递增研究来确定。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。本文披露的化合物的“有效量”是实现希望的药理效果或治疗改善的有效量。应理解由于化合物(I)的代谢，受试者的年龄、体重、一般状况，治疗的病症，治疗的病症的严重程度以及开药医生的判断的变化，“有效量”或“治疗有效量”可以在受试者间变化。
如本文所用，术语酶的“抑制(inhibits/inhibiting)”或“抑制剂(inhibitor)”是指抑制酶的活性。
如本文所用，术语“受试者”是指为治疗、观察或实验对象的动物。仅举例而言，受试者可以是但不限于哺乳动物，该哺乳动物包括但不限于人类。在实施例中，受试者是人。
如本文所用，术语“治疗(treat、treating或treatment)”包括减轻、降低或改善疾病或病况症状，预防额外的症状，改善或预防症状的潜在代谢起因，抑制疾病或病况，例如抑制疾病或病况的发展，缓解疾病或病况，引起疾病或病况的退化，缓解由疾病或病况引起的状况，或者终止疾病或病况的症状。术语“治疗(treat、treating或treatment)”包括但不限于治疗性的治疗。
本文提供的X射线衍射数据的精度为±0.1°2θ。
化合物
化合物(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯(在本文中指定为化合物(I))具有以下结构：
本发明涉及化合物(I)的结晶形式，以及该化合物用于治疗被认为与内源性大麻素系统信号传导活性的调节有关的各种疾病和病症的用途。本发明进一步提供了本文描述为“化合物(I)形式1”和“化合物(I)形式3”的化合物(I)的结晶形式。这些是化合物(I)的游离形式。术语“游离形式”是指化合物(I)呈非盐形式。
虽然不旨在受任何特定理论束缚，但某些结晶形式具有适用于药物和治疗剂型的不同物理和化学特性，例如，稳定性、溶解度和溶解速率。此外，虽然不希望受任何特定理论束缚，但某些固体形式具有影响特定过程(例如，收率、过滤、洗涤、干燥、研磨、混合、制片、流动性、溶解、配制和冻干)的不同物理和化学特性(例如，密度、可压缩性、硬度、形貌、分裂、粘着性、溶解度、水吸收、电特性、热行为、固态反应性、物理稳定性和化学稳定性)，这使某些固体形式适用于制造固体剂型。此类特性可以使用特定分析化学技术确定，这些技术包括固态分析技术(例如，X射线衍射、显微术、光谱学和热分析)，如本文所描述的和本领域已知的。
本发明的实施例
在下文中，披露了本发明的实施例。第一实施例表示为E1，第二实施例表示为E2，依此类推。
E1.一种(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的结晶形式。
E2.根据实施例E1所述的结晶形式，其中该结晶形式是具有以下特性中的至少一种的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯形式1：
a)使用CuKɑ1辐射获得的X射线粉末衍射(XRPD)，其示出与图1中所示的基本上相同的XRPD图；
b)使用CuKɑ1辐射获得的X射线粉末衍射(XRPD)图，其示出在以下2θ-角处的特征峰：10.81°、16.54°、16.76°和19.21°；
c)基本上类似于图2中所示的热重分析(TGA)；
d)其组合。
E3.根据实施例E2所述的结晶形式，其中该结晶形式是(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯形式1，其具有的晶体形式的特征在于：使用CuKɑ1辐射获得的XRPD在以下2θ-角处示出峰：10.81°、16.54°、16.76°和19.21°。
E4.根据实施例E1所述的结晶形式，其中该结晶形式是具有以下特性中的至少一种的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯形式3：
a)使用CuKɑ1辐射获得的X射线粉末衍射(XRPD)，其示出与图3中所示的基本上相同的XRPD图；
b)使用CuKɑ1辐射获得的X射线粉末衍射(XRPD)图，其示出在以下2θ-角处的特征峰：6.61°、9.16°、13.09°和14.32°；
c)基本上类似于图4中所示的热重分析(TGA)；
d)其组合。
E5.根据实施例E4所述的结晶形式，其中该结晶形式是(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯形式3，其具有的晶体形式的特征在于：使用CuKɑ1辐射获得的XRPD在以下2θ-角处示出峰：6.61°、9.16°、13.09°和14.32°。
E6.一种固体剂型，其包含根据实施例E1-E5中任一项所述的结晶形式、和一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
E7.根据实施例E6所述的固体剂型，其中该固体剂型选自胶囊、片剂、糖衣丸、丸剂、锭剂、粉剂和颗粒剂。
E8.根据实施例E7所述的固体剂型，其中该固体剂型是片剂。
E9.根据实施例E7所述的固体剂型，其中该固体剂型是胶囊。
E10根据实施例E7-E9中任一项所述的剂型，其中该剂型包含约0.1至500mg的量的根据实施例E1-E5的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的结晶形式。
E11.根据实施例E10所述的剂型，其中该剂型包含约0.1至200mg的量的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的该结晶形式。
E12.根据实施例E10所述的剂型，其中该剂型包含约2至200mg的量的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的该结晶形式。
E13.根据实施例E10所述的剂型，其中该剂型包含约2至100mg的量的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的该结晶形式。
E14.根据实施例E10所述的剂型，其中该剂型包含约2至50mg的量的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的该结晶形式。
E15.根据实施例E10所述的剂型，其中该剂型包含约5至50mg的量的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的该结晶形式。
E16.根据实施例E10所述的剂型，其中该剂型包含约10至50mg的量的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的该结晶形式。
E17.根据实施例E10所述的剂型，其中该剂型包含约10至100mg的量的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的该结晶形式。
E18.根据实施例E10所述的剂型，其中该剂型包含约1至50mg的量的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的该结晶形式。
E19.根据实施例E10所述的剂型，其中该剂型包含约1至40mg的量的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的该结晶形式。
E20.根据实施例E10所述的剂型，其中该剂型包含约1至20mg的量的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的该结晶形式。
E21.根据实施例E10所述的剂型，其中该剂型包含约1至10mg的量的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的该结晶形式。
E22.根据实施例E10所述的剂型，其中该剂型包含约10至20mg的量的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的该结晶形式。
E23.根据实施例E6-E22中任一项所述的剂型，其中该结晶形式选自(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯形式1或(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯形式3。
E24.根据实施例E6-E22中任一项所述的剂型，其中该结晶形式是(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯形式1。
E25.一种片剂，其含有约0.1-200mg的根据实施例E1-E5中任一项所述的结晶形式和一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
E26.根据实施例E25所述的片剂，其中该片剂包含约2-100mg的根据实施例E1-E5中任一项所述的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的该结晶形式。
E27.根据实施例E25所述的片剂，其中该片剂包含约10-100mg的根据实施例E1-E5中任一项所述的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的该结晶形式。
E28.根据实施例E25所述的片剂，其中该片剂包含约1-20mg的根据实施例E1-E5中任一项所述的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的该结晶形式。
E29.根据实施例E25所述的片剂，其中该片剂包含约1-40mg的根据实施例E1-E5中任一项所述的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的该结晶形式。
E30.根据实施例E25所述的片剂，其中该片剂包含约5-30mg的根据实施例E1-E5中任一项所述的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的该结晶形式。
E31.根据实施例E25所述的片剂，其中该片剂包含约10-20mg的根据实施例E1-E5中任一项所述的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的该结晶形式。
E32.根据实施例E1至E5中任一项所述的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的结晶形式或根据实施例E6-E31中任一项所述的剂型，用于治疗选自以下的疾病或病症：特应性皮炎、与多发性硬化症相关的膀胱功能障碍、心血管疾病、接触性皮炎、囊性纤维化、皮肌炎、湿疹、子宫内膜异位症、肠炎、纤维肌痛、炎症性肠病、间质性膀胱炎、肠易激综合征、局部缺血、分娩、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛、急性疼痛、背部疼痛、癌症疼痛、胸痛、功能性胸痛、关节疼痛、月经疼痛、代谢紊乱、肌肉骨骼疾病、周围神经病变、偏头痛、内脏高敏感、骨关节炎、胰腺炎、咽炎、乳房切除术后疼痛综合征、三叉神经痛、手术后疼痛、创伤后应激障碍、肾缺血、类风湿性关节炎、骨骼肌挫伤、皮肤疾病、痉挛、多发性硬化症患者的痉挛、晒伤、系统性红斑狼疮、牙痛、癫痫、治疗抵抗性局灶性癫痫、镰状细胞疾病中的血管闭塞性疼痛性危象、以及内脏痛。
E33.用于根据实施例E32所述使用的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的结晶形式，其中该疾病或病症是痉挛。
E34.用于根据实施例E32所述使用的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的结晶形式，其中该疾病或病症是多发性硬化症。
E35.用于根据实施例E32所述使用的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的结晶形式，其中该疾病或病症是多发性硬化症患者的痉挛。
E36.用于根据实施例E32所述使用的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的结晶形式，其中该疾病或病症是癫痫。
E37.用于根据实施例E32所述使用的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的结晶形式，其中该疾病或病症是治疗抵抗性局灶性癫痫。
E38.一种用于治疗选自以下的疾病或病症的方法：特应性皮炎、与多发性硬化症相关的膀胱功能障碍、心血管疾病、接触性皮炎、囊性纤维化、皮肌炎、湿疹、子宫内膜异位症、肠炎、纤维肌痛、炎症性肠病、间质性膀胱炎、肠易激综合征、局部缺血、分娩、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛、急性疼痛、背部疼痛、癌症疼痛、胸痛、功能性胸痛、关节疼痛、月经疼痛、代谢紊乱、肌肉骨骼疾病、周围神经病变、偏头痛、内脏高敏感、骨关节炎、胰腺炎、咽炎、乳房切除术后疼痛综合征、三叉神经痛、手术后疼痛、创伤后应激障碍、肾缺血、类风湿性关节炎、骨骼肌挫伤、皮肤疾病、晒伤、系统性红斑狼疮、牙痛、癫痫、治疗抵抗性局灶性癫痫、镰状细胞疾病中的血管闭塞性疼痛性危象、以及内脏痛；该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据实施例E1至E5中任一项所述的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的结晶形式或根据实施例E6-E31中任一项所述的剂型。
E39.根据实施例E1至E5中任一项所述的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的结晶形式或根据实施例E6-E31中任一项所述的剂型在制造用于治疗选自以下的疾病或病症的药物中的用途：特应性皮炎、与多发性硬化症相关的膀胱功能障碍、心血管疾病、接触性皮炎、囊性纤维化、皮肌炎、湿疹、子宫内膜异位症、肠炎、纤维肌痛、炎症性肠病、间质性膀胱炎、肠易激综合征、局部缺血、分娩、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛、急性疼痛、背部疼痛、癌症疼痛、胸痛、功能性胸痛、关节疼痛、月经疼痛、代谢紊乱、肌肉骨骼疾病、周围神经病变、偏头痛、内脏高敏感、骨关节炎、胰腺炎、咽炎、乳房切除术后疼痛综合征、三叉神经痛、手术后疼痛、创伤后应激障碍、肾缺血、类风湿性关节炎、骨骼肌挫伤、皮肤疾病、晒伤、系统性红斑狼疮、牙痛、癫痫、治疗抵抗性局灶性癫痫、镰状细胞疾病中的血管闭塞性疼痛性危象、以及内脏痛。
E40.(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯、或其药学上可接受的盐，用于治疗抵抗性局灶性癫痫。
E41.(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯、或其药学上可接受的盐，用于治疗创伤后应激障碍。
E42.(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯、或其药学上可接受的盐，用于治疗痉挛。
药物组合物
化合物(I)的结晶形式可以在一种组合物中作为唯一的活性成分或与其他活性成分组合。额外地，一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂可以存在于该组合物中。
药物组合物可以被具体配制以通过任何适合途径施用，如口服、经直肠、经鼻、经肺、局部(包括经颊及舌下)、经皮、脑池内、腹膜内、经阴道及肠胃外(包括皮下、肌肉内、鞘内、静脉内及皮内)途径，口服途径是优选的。将理解，该优选途径将取决于待治疗的受试者的一般状况和年龄、待治疗的病症的性质以及所选择的活性成分。
用于口服施用的药物组合物包括固体剂型，如胶囊、片剂、糖衣丸、丸剂、锭剂、粉剂和颗粒剂。适当时，可以用包衣来制备。口服剂型，特别是片剂，由于易于施用和随之而来的更好依从性，通常受到患者和医生的青睐。
用于口服施用的液体剂型包括溶液、乳液、悬浮液、糖浆和酏剂。
用于肠胃外施用的药物组合物包括无菌可注射水性和非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液以及欲在使用之前在无菌可注射溶液或分散液中重构的无菌粉剂。
其他适合的施用形式包括栓剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴片、植入物等。
方便地，化合物(I)的结晶形式以单位剂型施用，该单位剂型含有约0.1至500mg、如1mg、2mg、4mg、6mg、8mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg 100mg、150mg、200mg或250mg的量的所述化合物。在另一个实施例中，单位剂型含有约2mg至100mg、如5mg至100mg、10mg至100mg、15mg至100mg、20mg至100mg、25mg至100mg、30mg至100mg、35mg至100mg、40mg至100mg、45mg至100mg、或50mg至100mg的量的所述化合物。在另外的实施例中，单位剂型含有约2mg至50mg、如5mg至50mg、10mg至50mg、15mg至50mg、20mg至50mg、25mg至50mg、30mg至50mg、35mg至50mg、40mg至50mg、或45mg至50mg的量的所述化合物。
对于肠胃外施用，可以采用化合物(I)的结晶形式在无菌水溶液、水性丙二醇、水性维生素E或芝麻油或花生油中的溶液。必要时应该适当缓冲此类水溶液并且首先用足够盐水或葡萄糖使液体稀释剂变得等张。水溶液特别适用于静脉内、肌肉内、皮下及腹膜内施用。所采用的无菌水性介质都可通过本领域的普通技术人员已知的标准技术容易地获得。
合适的药物载体包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水溶液和各种有机溶剂。固体载体的实例是乳糖、白土、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸以及纤维素的低级烷基醚。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油、磷脂(phosphorlipid)、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯以及水。通过组合化合物(I)的结晶形式与药学上可接受的载体而形成的药物组合物接着以多种适用于所披露的施用途径的剂型容易地施用。
适用于口服施用的本发明的制剂能以离散单位形式呈现，如各自含有预定量的活性成分并且可包括适合的赋形剂的胶囊或片剂。此外，口服可用制剂可以呈粉剂或颗粒剂、水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或水包油或油包水液体乳液的形式。
若将固体载体用于口服施用，则该制剂可以是片剂、胶囊或颗粒形式或呈糖锭或锭剂形式。固体载体的量可变化，但通常为约25mg至约1g。
若使用液体载体，则该制剂可以呈糖浆、乳液、软明胶胶囊或无菌可注射液体(如水性或非水性液体悬浮液或溶液)形式。
可以通过混合活性成分与普通辅助剂和/或稀释剂，随后在常规压片机中压紧该混合物来制备片剂。佐剂或稀释剂的实例包括玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。可以使用通常用于此类目的的任何其他佐剂或添加剂，如着色剂、调味剂、防腐剂等，其条件是它们与活性成分兼容。
在实施例中，在包含缓冲剂、苯甲酸、羟丙基倍他环糊精、乙酰磺胺酸钾、苯甲酸地那铵、和水的口服溶液中提供结晶的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯。
用于治疗的病况
本文还披露了治疗可受益于MAGL抑制的疾病或病症的方法。所披露的方法包括施用药学有效量的化合物(I)的结晶形式。
特应性皮炎
特应性皮炎(AD)(又称湿疹)是一种常见的慢性炎症性皮肤病症，与身体免疫系统功能障碍有关。AD影响多达20％的儿童，但可以延伸到成年期，影响多达3％的成年人。在AD中，皮肤变得非常瘙痒。过度抓挠会导致皮肤发红、肿胀、开裂、“渗出”透明液体和结痂。功能性内源性大麻素信号传导系统存在于皮肤中，并介导皮肤生物学的多个方面。第三方研究表明，CB1和CB2受体在特应性皮炎中上调，内源性大麻素系统在皮肤过敏模型中发挥保护作用。此外，已经证明MAGL抑制剂可以降低MAGL活性并增加啮齿动物皮肤中的2-AG水平。
在一些实施例中，本文所述的MAGL抑制剂具有治疗特应性皮炎的功效。在一些实施例中，本文披露了一种治疗有需要的患者的特应性皮炎的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的化合物(I)形式1或化合物(I)形式3。在一些实施例中，本文披露了一种治疗有需要的患者的特应性皮炎的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的化合物(I)形式1或化合物(I)形式3。
纤维肌痛
纤维肌痛(FM)是常见的、慢性、特发性病况，其特点在于扩散性身体疼痛和存在压力触诱发痛。几个关于FM中外源性大麻素的第三方研究表明了活性。例如，疼痛(例如，NRS-11，疼痛VAS)测量和纤维肌痛影响问卷(FIQ)(测量受FM影响的几种日常生活活动的局限性)在FM临床试验中已证明了药物的活性。在8周、40名患者的研究中，与安慰剂相比，外源性大麻素改善了在10cm VAS上测量的疼痛，并且改善了焦虑的FIQ域和FIQ总分。
在一些实施例中，本文所述的MAGL抑制剂具有治疗FM的功效。在一些实施例中，本文披露了一种治疗有需要的患者的纤维肌痛的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的化合物(I)形式1或化合物(I)形式3。
癫痫和癫痫发作治疗
在Sugaya等人,Cell Rep[细胞报告].2016的研究中，表明2-AG对于抑制癫痫发作至关重要。因此，在另一个实施例中，本文披露了化合物(I)的结晶形式，用于在治疗癫痫/癫痫发作病症中使用。在另外的实施例中，本文披露了化合物(I)的结晶形式，用于在治疗抵抗性局灶性癫痫中使用。
此外，Yeh等人,Perspectives on the Role of Endocannabinoids in AutismSpectrum Disorders[内源性大麻素在自闭症谱系障碍中的作用的展望],OBM Neurobiol.[OBM神经生物学]2017.曾建议靶向内源性大麻素信号传递是用于治疗自闭症谱系障碍内症状的潜在方式。
在另外的实施例中，本文披露了化合物(I)的结晶形式，用于在治疗急性反复癫痫发作、颞叶癫痫、德拉韦综合征、林-戈综合征或安格曼综合征中使用。
偏头痛
偏头痛是常见的头部和面部疼痛的发作性障碍。偏头痛攻击可以用NSAID、对乙酰氨基酚、各种曲坦类药物(例如舒马曲坦)和止吐药进行急性治疗，但一些偏头痛患者具有对现有的治疗选择无反应的疼痛。第三方数据表明，内源性大麻素途径可能与偏头痛有关。在患有慢性偏头痛和可能的镇痛过度使用头痛的患者中，CSF标本示出，与健康对照相比，内源性大麻素棕榈酰乙醇酰胺水平较高，且大麻素水平较低。此外，初步诊断为偏头痛的患者发现，在开始大麻治疗后，偏头痛的频率有所降低。
在一些实施例中，本文所述的MAGL抑制剂具有治疗偏头痛的功效。在一些实施例中，本文披露了一种治疗有需要的患者的偏头痛的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的化合物(I)形式1或化合物(I)形式3。
急性疼痛、炎症性疼痛、癌症疼痛和周围神经病变引起的疼痛
MAGL抑制剂在几种啮齿动物疼痛模型中显示出功效，包括急性疼痛、炎症性疼痛、癌症疼痛和化疗诱导的周围神经病变引起的疼痛模型。
在一些实施例中，本文所述的MAGL抑制剂在治疗急性疼痛、炎症性疼痛、癌症疼痛和周围神经病变引起的疼痛方面具有功效。在一些实施例中，本文披露了一种治疗有需要的患者的急性疼痛、炎症性疼痛、癌症疼痛和周围神经病变引起的疼痛的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的化合物(I)形式1或化合物(I)形式3。
功能性消化不良
功能性消化不良(FD)是临床实践中最常见的胃肠病之一。已经提出了几种病理生理机制作为FD症状产生的基础，包括中枢或外周敏化引起的内脏高敏感性、低度炎症状态、胃肠道激素分泌改变、遗传易感性以及胃排空或调节异常。第三方数据支持FD患者内源性大麻素系统功能改变的假设。
在一些实施例中，本文所述的MAGL抑制剂具有治疗功能性消化不良的功效。在一些实施例中，本文披露了一种治疗有需要的患者的功能性消化不良的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的化合物(I)形式1或化合物(I)形式3。
骨骼肌挫伤
骨骼肌挫伤表示对肌肉的直接、钝性、压迫力。挫伤是最常见的运动相关损伤之一。挫伤的严重程度从简单的皮肤挫伤到肌肉和骨挫伤再到内脏挫伤。在第三方数据中，MAGL抑制在大鼠骨骼肌挫伤模型中显示出抗炎作用。
在一些实施例中，本文所述的MAGL抑制剂具有治疗骨骼肌挫伤的功效。在一些实施例中，本文披露了一种治疗有需要的患者的骨骼肌挫伤的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的化合物(I)形式1或化合物(I)形式3。
多发性硬化症对症治疗
所有亚型的几乎所有MS患者都有痉挛、疼痛、睡眠障碍、膀胱功能障碍和疲劳的一种或多种症状。疾病改善治疗方法不能改善症状。痉挛影响超过80％的MS患者；34％具有中度、重度或完全痉挛。重度痉挛与护理的费用和水平有关，并且与MS的生活质量独立相关。两个最近的综述支持使用外源性大麻素(exocannabinoid)治疗MS痉挛和疼痛(Whiting等人,JAMA[美国医学会杂志].2015；Hill等人,JAMA[美国医学会杂志].2015)。
外源性大麻素制剂是对与MS相关的痉挛批准的治疗。示出Sativex(CB1激动剂THC和另一种大麻植物衍生醇(大麻二醇)的口腔黏膜喷雾混合物)减少了自述的痉挛相关症状。在使用随机停药设计的Sativex关键试验中，持续的Sativex在痉挛频率、痉挛引起的睡眠中断、受试者总体变化印象、护理人员总体变化印象和医生总体变化印象均有改善。其他临床试验已经示出多种外源性大麻素在由于MS的痉挛中的活性(Zajicek等人,Lancet.[柳叶刀杂志]2003；Collin等人,Eur J Neurol.[欧洲神经病学杂志]2007；Collin等人,Neurol Res.[神经学研究杂志]2010)。这些平行组研究例证了可以用于显示MAGL有益于MS的痉挛的临床试验设计和终点。
在实施例中，本文披露了化合物(I)的结晶形式，用于在治疗多发性硬化症中使用。
在实施例中，本文披露了化合物(I)的结晶形式，用于在治疗选自疲劳、痉挛、抑郁症、行为障碍、应激性躁动、和疼痛的多发性硬化症中的一种或多种症状中使用。
在另外的实施例中，本文披露了化合物(I)的结晶形式，用于在治疗痉挛中使用。
据信MAGL还将有益于治疗与自身免疫性脑脊髓炎相关的适应症。因此，在另外的实施例中，本文披露了化合物(I)的结晶形式，用于在治疗拉斯姆森脑炎、系统性红斑狼疮、贝赛特氏病、桥本脑病、和西登哈姆氏舞蹈病(Sydenham’schorea)中使用。
组合疗法
本文还考虑了组合疗法，例如，共施用化合物(I)的结晶形式和其他的活性剂，作为旨在由这些治疗剂的共同作用提供有益效果的特定治疗方案的一部分。组合的有益效果包括但不限于由治疗剂组合产生的药代动力学或药效学共同作用。这些治疗剂以组合施用典型地在限定的时间段(通常是几周、几个月或几年，取决于所选择的组合)内进行。组合疗法旨在涵盖以顺序方式施用多种治疗剂，即其中每种治疗剂在不同的时间施用，以及以基本上同时的方式施用这些治疗剂或这些治疗剂中的至少两种。
基本上同时施用是例如通过施用至受试者单一制剂或组合物(例如，具有固定比例的每种治疗剂的片剂或胶囊)，或多个每种治疗剂的单一制剂(例如多个胶囊))来实现的。每种治疗剂的顺序或基本上同时施用通过任何适当的途径实现，这些途径包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌肉内途径和通过黏膜组织的直接吸收。治疗剂通过相同的途径或不同的途径施用。例如，所选组合的第一种治疗剂通过静脉内注射施用，而该组合的其他治疗剂口服施用。可替代地，例如，所有治疗剂口服施用或所有治疗剂通过静脉内注射施用。
组合疗法还涵盖将如上述治疗剂与其他生物活性成分和非药物疗法进一步组合施用。当组合疗法进一步包括非药物治疗时，该非药物治疗在任何合适的时间进行，只要获得来自治疗剂和非药物治疗的组合的共同作用的有益效果。例如，在适当的情况下，当将非药物治疗暂时从治疗剂的施用中除去时，可能几天或甚至几周，仍然获得有益效果。
将组合的组分同时或顺序施用至患者。将理解，这些组分存在于相同的药学上可接受的载体中，并且因此，被同时施用。可替代地，活性成分存在于单独的药物载体中，如被同时或顺序施用的常规口服剂型。
例如像，对于疼痛的预期治疗，将化合物(I)的结晶形式与另一种疼痛治疗剂如鸦片类药物、大麻素受体(CB1或CB2)调节剂、COX-2抑制剂、对乙酰氨基酚和/或非甾体抗炎药共施用。例如，共施用的用于治疗疼痛的额外治疗剂包括吗啡、普瑞巴林、加巴喷丁、可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟吗啡酮、芬太尼、曲马多和左啡诺。
用于共施用的其他所考虑的治疗剂包括阿司匹林、萘普生、布洛芬、双水杨酸酯、二氟尼柳、右旋布洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、奥沙普秦、洛索洛芬、吲哚美辛、托美汀、苏灵大、依托度酸、酮咯酸、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈昔康、氯诺昔康、塞来昔布、帕瑞昔布、利莫那班和/或依托考昔。
实验部分
缩写列表
如上所用的并且在本发明的整个描述中，除非另有说明，否则以下缩写应理解为具有以下含义：
t-Bu： 叔丁基
DCM： 二氯甲烷(CH2Cl2)
DMF： 二甲基甲酰胺
DMSO： 二甲亚砜
equiv： 当量
EtOH： 乙醇
EtOAc： 乙酸乙酯
HPLC： 高效液相色谱法
i-PrOAc： 乙酸异丙酯
MS： 质谱法
NMR： 核磁共振
MeCN： 乙腈
2-MeTHF： 2-甲基四氢呋喃
MIBK： 甲基异丁基酮
MTBE： 甲基叔丁基醚
TFA： 三氟乙酸
TGA： 热重分析
RT： 室温
XRPD： X射线粉末衍射
DSC： 差示扫描量热法
DVS： 动态蒸汽吸附
LC-MS： 液相色谱-质谱法
化学合成
除非另有说明，否则试剂和溶剂是按从商业供应商接收的原样使用。无水溶剂和烘干玻璃器皿用于对水分和/或氧敏感的合成转化。产率没有最佳化。反应时间是近似的并且没有最佳化。
分析方法
LC-MS方法
LC-MS分析系统配备有Shimadzu LCMS-2020，PDA检测器(在254nm下操作)、ELSD检测器、以及在正离子模式中操作的ESI源。LC-条件：
方法C：柱是Express C18 50*3.0mm，其是在40℃下以1.5mL/min的由水+0.05％TFA(A)和ACN+0.05％ TFA(B)组成的二元梯度操作。基于在254nm处的UV-迹线以分钟表示保留时间(tR)。
梯度：0.01min 20％ B
3.50min 50％ B
4.30min 95％ B
4.00min 95％ B
5.10min 5％ B
方法O：柱是HALO C18 30*3.0mm，2μm，其是在40℃下以1.5mL/min的由水+0.05％TFA(A)和ACN+0.05％ TFA(B)组成的二元梯度操作。基于在200nm处的UV-迹线以分钟表示保留时间(tR)。
梯度：2.20min 100％ B
2.70min 100％ B
2.72min 5％ B
总运行时间：3.0min
1H NMR方法
在Bruker Avance HD上于300或400MHz下记录1H NMR光谱。以ppm值表示相对于四甲基硅烷的化学位移值。以下缩写或其组合用于NMR信号的多重性：br＝宽、d＝双重峰、dd＝双重双峰、dt＝双重三锋、hept＝七重峰、m＝多重峰、q＝四重峰、quint＝五重峰、s＝单峰、t＝三重峰、td＝三重双峰。
实例1：化合物(I)形式1的合成
步骤1：6-氮杂螺[2.5]辛烷-1,6-二甲酸1-苄基6-(叔丁基)酯的合成
将6-(叔丁氧基羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸(240g)在丙酮(5L)中的溶液添加到用氮气惰性气氛吹扫和保持的烧瓶中。添加苄基溴(170.6g)和K2CO3(259.8g)。将所得溶液回流2-3h。然后将反应冷却至室温并过滤。用乙酸乙酯洗涤滤饼。真空浓缩合并的滤液，得到297g粗6-氮杂螺[2.5]辛烷-1,6-二甲酸1-苄基6-(叔丁基)酯。
步骤2：6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸苄酯盐酸盐的合成
将粗6-氮杂螺[2.5]辛烷-1,6-二甲酸1-苄基6-(叔丁基)酯(297g)在DCM(1.5L)中的溶液添加到用氮气惰性气氛吹扫和保持的烧瓶中。逐滴添加在1,4-二噁烷(4M，1.5L)中的HCl(g)。将所得溶液在室温下搅拌1h并真空浓缩。将粗产物用Et2O(10V)浆化以提供198.3g的6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸苄酯。
步骤3：6-氮杂螺[2.5]辛烷-1,6-二甲酸1-苄基6-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯的合成
将1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(393g)在DCM(2L)中的溶液添加到用氮气惰性气氛吹扫和保持的烧瓶中。将混合物冷却至0℃并分批添加三光气(106.9g)。然后在0℃-10℃逐滴添加DIPEA(550g)。将混合物在该温度下搅拌1.5h。然后在0℃逐滴添加6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸苄酯盐酸盐(198g)在DCM(2L)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌2h。将反应混合物通过倒入水(6L)中淬灭，然后用DCM(2×2L)萃取。将合并的有机层用盐水(1×3L)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物在硅胶柱上用EtOAc/石油醚(1/30)进行色谱分析，得到265g的6-氮杂螺[2.5]辛烷-1,6-二甲酸1-苄基6-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯。
步骤4：(S)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1,6-二甲酸1-苄基6-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯(中间体2A)和(R)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1,6-二甲酸1-苄基6-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯(中间体3A)的分离
将步骤3中制备的6-氮杂螺[2.5]辛烷-1,6-二甲酸1-苄基6-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯的外消旋混合物(265g)通过制备型SFC-HPLC分离(柱：CHIRALPAK IG-3 3.0*50mm,3μm；流动相：相A：CO2，相B：MeOH(0.1％ DEA)；流速：2mL/min；梯度：2％ B；220nm)，以得到中间体2A和2B。绝对构型通过振动圆二色性(Appl.Spectrosc.[应用光谱学]65(7),699(2011)；PCT/EP 2021/081522)研究确认。光谱是用带有DualPEM VCD光谱仪的ChirallR获得的，并与计算值进行比较(用CPCM(氯仿)的DFT计算＝B3LYP/6311Gdp的方法和基组)。
中间体2A；110g的(S)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1,6-二甲酸1-苄基6-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.46-7.28(m,5H),5.75(p,J＝6.3Hz,1H),5.13(s,2H),3.57(m,3H),3.28(m,1H),1.86-1.61(m,3H),1.56-1.36(m,2H),1.27-1.19(m,1H),0.99(dd,J＝8.2,4.7Hz,1H)。tR＝1.572min。LCMS(方法O)(ESI，m/z)：440[M+H]+以及
中间体3A；100g的(R)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1,6-二甲酸1-苄基6-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.36(d,J＝2.6Hz,5H),5.75(p,J＝6.3Hz,1H),5.13(d,J＝1.4Hz,2H),3.71-3.40(m,3H),3.39-3.13(m,1H),1.71(ddd,J＝29.4,9.4,5.2Hz,3H),1.57-1.36(m,2H),1.23(d,J＝5.2Hz,1H),0.99(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H)。tR＝1.572min。LCMS(方法O)(ESI，m/z)：440[M+H]+。
步骤5：(S)-6-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸(中间体2B)的合成
将(S)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1,6-二甲酸1-苄基6-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)酯(110g)在THF(2L)中的溶液添加到烧瓶中。将湿Pd/C(22g，10％wt，50％ H2O)添加到混合物中。将所得混合物用H2吹扫并置换3次，并且然后在H2下在室温下搅拌3h。将该混合物过滤并将滤饼用THF(2×500mL)洗涤。真空浓缩合并的滤液，并将粗产物与甲苯(2×1L)共蒸发，得到90g的粗(S)-6-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸(中间体2B)。通过硅胶柱色谱法纯化0.2g的粗产物以提供纯的表征数据。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ5.78(h,J＝6.3Hz,1H),3.79-3.40(m,4H),1.85(q,J＝6.1Hz,2H),1.65(dd,J＝8.0,5.4Hz,1H),1.54(dq,J＝10.9,5.8,5.0Hz,2H),1.28(t,J＝5.1Hz,1H),1.09(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H)。tR＝1.441min。LCMS(方法O)(ESI，m/z)：350[M+H]+。
步骤6：化合物(I)形式1的合成
将(S)-6-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)氧基)羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-1-甲酸(中间体2B)(38.5g)、DCM(800mL)和DMF(0.40g)添加到用氮气惰性气氛吹扫和保持的烧瓶中。将混合物冷却至0℃并逐滴添加(COCl)2(11.5g)。将所得混合物在室温下搅拌3h。然后真空浓缩混合物以获得粗酰氯供以后使用。将哒嗪-3-胺(12.6g)、吡啶(17.4g)和THF(800mL)添加到用氮气惰性气氛吹扫和保持的另一个烧瓶中。在室温下逐滴添加先前的酰氯在THF(500mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌过夜。在反应完成后，将混合物用3L冰水稀释并用EtOAc(2×1L)萃取。将合并的有机相用H2O(1×1L)和盐水(1×1L)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法用EtOAc/石油醚(1/10)纯化，以提供34.3g的产物。将产物用正己烷(20V)浆化并且过滤以获得26.7g的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯。通过用正庚烷(10V)浆化分离产物，以提供24.13g的化合物(I)形式1。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.82(s,1H),8.87(d,J＝4.7Hz,1H),8.61(d,J＝9.1Hz,1H),7.55(s,1H),5.90-5.62(m,1H),3.73-3.27(m,4H),2.26(dd,J＝8.0,5.4Hz,1H),1.95-1.72(m,4H),1.41(t,J＝5.0Hz,1H),1.11(dd,J＝7.9,4.6Hz,1H)。tR＝1.443min。LCMS(方法O)(ESI，m/z)：427[M+H]+。CHIRALPAK AD,3.0*100mm,3mm；流动相：相A：CO2，相B：MeOH(0.1％ DEA)；流速：2mL/min；梯度：在2.0min内10％至50％，在50％下保持1.0min；检测：220nm：tR＝1.032min。
实例2：化合物(I)形式3的制备
在小瓶中，将化合物(I)形式1(500mg)在MeCN/水的1:1混合物中在室温下浆化24小时。通过XRPD分析湿沉淀物的小样品，示出图3的衍射图。
实例3：XRPD测量
X射线粉末衍射图是在PANalytical X’Pert PRO X射线衍射仪上使用CuKɑ1辐射测量的。将样品以反射模式在2θ范围3°-40°内使用PIXcel检测器来测量。本文提供的X射线衍射数据的精度为±0.1°2θ。
表1-化合物(I)的结晶形式的特征XRPD峰
结晶形式 以衍射角度表示的峰[°2θ]
化合物(I)形式1 10.81、16.54、16.76、和19.21
化合物(I)形式3 6.61、9.16、13.09、和14.32
所得化合物的XRPD分析
化合物(I)形式1的XRPD分析(图1)示出该形式为结晶。
化合物(I)形式3的XRPD分析(图3)示出该形式为结晶。
实例4：热重分析(TGA)
使用TA-仪器(TA-instruments)Discovery TGA测量TGA。将1-15mg样品在敞口锅中在氮流下以10℃/min加热。
化合物(I)形式1的TGA分析(图2)示出该形式是未溶剂化/未水合的。
化合物(I)形式3的TGA分析(图4)示出该形式是未溶剂化/未水合的。
实例5：差示扫描量热法(DSC)
使用以5℃/min校准的TA仪器Discovery-DSC测量DSC，以给出作为起始值的熔点。将约2mg的样品在盖中具有针孔的封闭盘中在氮气流下以5℃/min加热。
图5的曲线示出了两个吸热峰之间的放热峰。将化合物(I)形式1的样品加热至150℃之后，XRPD示出化合物(I)形式3。因此，化合物(I)形式3是在加热化合物(I)形式1时形成的。在高温下化合物(I)形式3的这种形成与在浆化时从化合物(I)形式1到化合物(I)形式3的变化相结合指示化合物(I)形式3在热力学上比化合物(I)形式1更稳定。
实例6：用于动态蒸汽吸附(DVS)测量的程序
使用Surface Measurements Science Adventure仪器(用于形式1的测量)或DVSadvantage 01仪器(用于形式3的测量)测量DVS。相对湿度以10％ RH的步长从0％ RH变化到95％ RH(在90％与95％ RH之间为5％)。使用1-10mg，在30％RH开始进行2个循环。
化合物(I)形式1的DVS分析示出，该形式不具有吸湿性，高达90％ RH下吸水率为0.2wt％。
化合物(I)形式3的DVS分析示出，该形式不具有吸湿性，高达90％ RH下吸水率为大约0.1wt％。
实例7-生物学评价
使用以下体外和体内试验测试化合物(I)以评估其MAGL活性。
基于体外竞争活性的蛋白质谱
在37℃下将PC3人类细胞膜蛋白质组(50μL，总蛋白质浓度为2.0mg/mL)用不同浓度的化合物(I)预培育。30min后，添加ABPP探针JW912-Bodipy(1.0μL，在DMSO中50μM)，并将混合物在室温下培育30min。将反应用SDS上样缓冲液(15μL-4X)淬灭，并在SDS-PAGE上运行。凝胶成像后，通过使用ImageJ1.43u软件测量对应于MAGL的凝胶带的荧光强度来确定丝氨酸水解酶活性。通过相对于DMSO对照归一化将强度转化为酶活性百分比。通过将酶活性百分比按照Prism GraphPad中非线性回归的4参数S形剂量响应函数进行拟合来确定IC50值。
体外竞争底物水解酶活性试验
将表达重组人类MAGL酶的HEK293细胞溶解产物和4-硝基苯基乙酸酯(pNPA)底物分别在含有200mM KCl和1mM EDTA的50mM HEPES(pH 7.0)中稀释。在25℃下将溶解产物(50μL，总蛋白质为约1.2μg)用不同浓度的化合物(I)预培育。30min后，添加2X pNPA底物(50μL，2.5mM)，并通过使用Biotek Neo2酶标仪在25℃下测量波长405nm下的吸光度增加20分钟来监测底物转换的速度。在背景减除并相对于DMSO对照归一化后，将平均速度转化为酶活性百分比。通过将酶活性百分比按照Prism GraphPad中非线性回归的4参数S形剂量响应函数进行拟合来确定IC50值。
体内
通过经口管饲(oral gavage)将化合物(I)在聚乙二醇媒介物中施用野生型C57Bl/6J。施用后4h处死每只动物，并根据先前建立的方法制备和分析脑蛋白质组(参见Niphakis,M.J.等人(2011)ACS Chem.Neurosci.[美国化学学会，化学神经科学]和Long,J.Z.等人Nat.Chem.Biol.[自然化学生物学]5:37-44)。
如表2所示，化合物在本文描述的试验中展示活性。
表2：化合物(I)的体内和体外MAGL活性

Claims (15)

1.一种(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的结晶形式。
2.根据权利要求1所述的结晶形式，其中，该结晶形式是(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯形式1，其特征在于，其具有的使用CuKɑ1辐射获得的XRPD在以下2θ-角处出峰：10.81°、16.54°、16.76°和19.21°。
3.根据权利要求1所述的结晶形式，其中，该结晶形式是(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯形式3，其特征在于，其具有的使用CuKɑ1辐射获得的XRPD在以下2θ-角处出峰：6.61°、9.16°、13.09°和14.32°。
4.一种固体剂型，其包含权利要求1-3中任一项所述的结晶形式和一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
5.根据权利要求4所述的固体剂型，其中，该固体剂型选自胶囊、片剂、糖衣丸、丸剂、锭剂、粉剂和颗粒剂。
6.根据权利要求4所述的固体剂型，其中，该固体剂型是片剂。
7.根据权利要求4-6中任一项所述的固体剂型，其中，该剂型包含约0.1至200mg的量的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的该结晶形式。
8.根据权利要求4-6中任一项所述的固体剂型，其中，该剂型包含约1至40mg的量的(S)-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的该结晶形式。
9.根据权利要求4-6中任一项所述的固体剂型，其中，该剂型包含约1至30mg的量的(S)-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的该结晶形式。
10.根据权利要求4-6中任一项所述的固体剂型，其中，该剂型包含约1至20mg的量的(S)-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的该结晶形式。
11.根据权利要求4-10中任一项所述的固体剂型，其中，该结晶形式是(S)-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯形式1。
12.根据权利要求4-10中任一项所述的固体剂型，其中，该结晶形式是(S)-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯形式3。
13.根据权利要求1-3中任一项所述的(S)-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的结晶形式或根据权利要求4-12中任一项所述的固体剂型，其用于治疗选自以下的疾病或病症：特应性皮炎、与多发性硬化症相关的膀胱功能障碍、心血管疾病、接触性皮炎、囊性纤维化、皮肌炎、湿疹、子宫内膜异位症、肠炎、纤维肌痛、炎症性肠病、间质性膀胱炎、肠易激综合征、局部缺血、分娩、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛、急性疼痛、背部疼痛、癌症疼痛、胸痛、功能性胸痛、关节疼痛、月经疼痛、代谢紊乱、肌肉骨骼疾病、周围神经病变、偏头痛、内脏高敏感、骨关节炎、胰腺炎、咽炎、乳房切除术后疼痛综合征、三叉神经痛、手术后疼痛、创伤后应激障碍、肾缺血、类风湿性关节炎、骨骼肌挫伤、皮肤疾病、晒伤、系统性红斑狼疮、牙痛、镰状细胞疾病中的血管闭塞性疼痛性危象、以及内脏痛。
14.一种用于治疗选自以下的疾病或病症的方法：特应性皮炎、与多发性硬化症相关的膀胱功能障碍、心血管疾病、接触性皮炎、囊性纤维化、皮肌炎、湿疹、子宫内膜异位症、肠炎、纤维肌痛、炎症性肠病、间质性膀胱炎、肠易激综合征、局部缺血、分娩、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛、急性疼痛、背部疼痛、癌症疼痛、胸痛、功能性胸痛、关节疼痛、月经疼痛、代谢紊乱、肌肉骨骼疾病、周围神经病变、偏头痛、内脏高敏感、骨关节炎、胰腺炎、咽炎、乳房切除术后疼痛综合征、三叉神经痛、手术后疼痛、创伤后应激障碍、肾缺血、类风湿性关节炎、骨骼肌挫伤、皮肤疾病、晒伤、系统性红斑狼疮、牙痛、镰状细胞疾病中的血管闭塞性疼痛性危象、以及内脏痛；该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-3中任一项所述的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的结晶形式或根据权利要求4-12中任一项所述的固体剂型。
15.根据权利要求1-3中任一项所述的(S)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的结晶形式或根据权利要求4-12中任一项所述的固体剂型在制造用于治疗选自以下的疾病或病症的药物中的用途：特应性皮炎、与多发性硬化症相关的膀胱功能障碍、心血管疾病、接触性皮炎、囊性纤维化、皮肌炎、湿疹、子宫内膜异位症、肠炎、纤维肌痛、炎症性肠病、间质性膀胱炎、肠易激综合征、局部缺血、分娩、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛、急性疼痛、背部疼痛、癌症疼痛、胸痛、功能性胸痛、关节疼痛、月经疼痛、代谢紊乱、肌肉骨骼疾病、周围神经病变、偏头痛、内脏高敏感、骨关节炎、胰腺炎、咽炎、乳房切除术后疼痛综合征、三叉神经痛、手术后疼痛、创伤后应激障碍、肾缺血、类风湿性关节炎、骨骼肌挫伤、皮肤疾病、晒伤、系统性红斑狼疮、牙痛、镰状细胞疾病中的血管闭塞性疼痛性危象、以及内脏痛。
CN202380037981.4A 2022-05-04 2023-05-03 作为单酰基甘油脂肪酶抑制剂的(s)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-酯的结晶形式 Pending CN119137114A (zh)

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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI904281B (zh) * 2020-11-13 2025-11-11 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 Magl抑制劑
WO2023130023A1 (en) 2021-12-29 2023-07-06 Psy Therapeutics, Inc. Inhibiting monoacylglycerol lipase (magl)

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009514935A (ja) 2005-11-05 2009-04-09 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規化合物
JPWO2008023720A1 (ja) 2006-08-23 2010-01-14 アステラス製薬株式会社 ウレア化合物又はその塩
FR2941696B1 (fr) 2009-02-05 2011-04-15 Sanofi Aventis Derives d'azaspiranyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
US20120083476A1 (en) 2009-06-05 2012-04-05 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase
FR2960875B1 (fr) 2010-06-04 2012-12-28 Sanofi Aventis Derives de carbamates d'hexafluoroisopropyle, leur preparation et leur application en therapeutique
MX350788B (es) 2012-01-06 2017-09-13 Abide Therapeutics Inc Compuestos de carbamato y preparación y uso de los mismos.
JP2014005245A (ja) 2012-06-26 2014-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 二環性ピリミジン誘導体を含有する医薬組成物
SI2900669T1 (sl) 2012-09-25 2019-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivati heksahidropirolo(3,4-C)pirola in sorodne spojine kot zaviralci avtotaksina (ATX) in kot zaviralci tvorbe lizofosfatidne kisline (LPA) za zdravljenje npr. bolezni ledvic
JP6647592B2 (ja) 2013-07-03 2020-02-14 ルンドベック ラ ホーヤ リサーチ センター，インク． ピロロピロールカルバメート、および関連する有機化合物、医薬組成物、ならびにその医学的使用
AU2015240519B2 (en) 2014-04-04 2019-08-15 X-Rx, Inc. Substituted spirocyclic inhibitors of autotaxin
WO2016149401A2 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Abide Therapeutics, Inc. Piperazine carbamates and methods of making and using same
EA201792496A1 (ru) 2015-05-11 2018-04-30 Абиде Терапеутикс, Инк. Способы лечения воспаления или нейропатической боли
HK1249101A1 (zh) 2015-07-31 2018-10-26 辉瑞公司 作为magl抑制剂的1，1，1-三氟-3-羟基丙-2-基氨基甲酸酯衍生物及1，1，1-三氟-4-羟基丁-2-基氨基甲酸酯衍生物
DK3436444T3 (da) 2016-03-31 2020-07-27 Takeda Pharmaceuticals Co Heterocyklisk forbindelse
WO2017197192A1 (en) 2016-05-12 2017-11-16 Abide Therapeutics, Inc. Spirocycle compounds and methods of making and using same
JOP20190105A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
JOP20190107A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
CA3043610A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Abide Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a magl inhibitor
US11273159B2 (en) 2016-11-16 2022-03-15 H. Lundbeck A/S Pharmaceutical formulations
JOP20190106A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
RU2726631C1 (ru) 2017-01-23 2020-07-15 Пфайзер Инк. Гетероциклические спиросоединения в качестве ингибиторов magl
PE20200665A1 (es) 2017-08-29 2020-06-11 Lundbeck La Jolla Research Center Inc Compuestos espirociclicos y sus metodos de preparacion y uso
CN111050765B (zh) 2017-08-29 2024-01-02 H.隆德贝克有限公司 螺环化合物及其制造和使用方法
UY39517A (es) 2020-11-13 2022-06-30 Biogen Ma Inc Inhibidores de la btk
TWI904281B (zh) 2020-11-13 2025-11-11 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 Magl抑制劑

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