MX2012011333A - Usos de inhibidores de dgat1. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al uso de un inhibidor de DGAT1, o de una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para la prevención, demora del progreso o el tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada a partir de síndrome de quilomicronemia, síndrome de quilomicronemia familiar, e hiperlipoproteinemia Tipo V. La presente invención se refiere además al uso de una composición farmacéutica, la cual comprende un inhibidor de DGAT1, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para la prevención, demora del progreso o el tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada a partir de síndrome de quilomicronemia, síndrome de quilomicronemia familiar, e hiperlipoproteinemia Tipo y.

Description

USOS DE INHIBIDORES DE DGAT1 La presente invención se refiere al uso de un inhibidor de DGAT1, o de una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para el tratamiento, la prevención, o la demora del progreso de una enfermedad o condición seleccionada a partir de síndrome de quilomicronemia, síndrome de quilomicronemia familiar e hiperlipoproteinemia Tipo V. La presente invención se refiere además al uso de una composición farmacéutica, la cual comprende un inhibidor de DGAT1 , o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para la prevención, la demora del progreso, o el tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada a partir de síndrome de quilomicronemia, síndrome de quilomicronemia familiar e hiperlipoproteinemia Tipo V.

La hiperlipidemia, o la presencia de niveles elevados de lípidos en la corriente sanguínea, puede tomar la forma de hipercolesterolemia (colesterol elevado), hipertrigliceridemia (triglicéridos elevados) o una combinación de los dos. La hipercolesterolemia, la cual además se puede subdividir, está típicamente asociada con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular de ateroesclerosis. La hipertrigliceridemia se presenta cuando la producción o ingestión de triglicéridos del cuerpo excede a la capacidad del cuerpo para metabolizar o remover los triglicéridos a partir de la corriente sanguínea. La forma más severa de hipertrigliceridemia es la quilomicronemia (también denominada como hiperquilomicronemia), y está asociada con un mayor riesgo de pancreatitis. Los quilomicrones son partículas de lipoproteína que transportan la grasa absorbida de la dieta desde el intestino hasta otros tejidos corporales por medio de la corriente sanguínea, y están típicamente presentes solamente durante las horas de los alimentos. La quilomicronemia se define por tener la presencia de los quilomicrones en la corriente sanguínea durante las horas de ayuno, y está típicamente asociada con niveles totales de triglicéridos en plasma por arriba de 1,000 miligramos/decilitro.

El síndrome de quilomicronemia se refiere a un conjunto de complicaciones clínicas asociadas con altos niveles de quilomicrones. Típicamente, los pacientes con el síndrome de quilomicronemia tienen niveles de triglicéridos en ayunas notoriamente elevados (de 1,000 a 2,000 miligramos/decilitro) con profundas excursiones (de hasta 5,000 miligramos/decilitro y más altos) en seguida de la ingestión de grasa oral. Los niveles de triglicéridos en plasma masivamente elevados están asociados con un número de hallazgos y complicaciones clínicas, incluyendo episodios recurrentes de pancreatitis, depósito de triglicéridos en la piel en la forma de xantomas eruptivos, hepatosplenomegalia, una apariencia rosada lechosa de los vasos sanguíneos en la parte posterior del ojo (lipemia retinal), y déficits neuro-cognitivos leves.

El síndrome de quilomicronemia se puede subdividir además en dos grupos (Figura 1) basándose en la ultracentrifugación de las especies de lipoproteínas (véase "A system for phenotyping hyperlipoproteinemia", Fredrickson D.S., Lees R.S. Circulation, marzo de 1965; 31, páginas 321-327). En la clasificación de Fredrickson Tipo I, también conocida como el síndrome de quilomicronemia familiar (FCS), los pacientes tienen una acumulación de solamente los quilomicrones en la corriente sanguínea, mientras que en la clasificación de Fredrickson Tipo V, también conocida como hiperlípoproteinemia Tipo V, los pacientes tienen una acumulación de tanto quilomicrones como lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) en la corriente sanguínea.

El síndrome de quilomicronemia familiar (FCS o hiperlípoproteinemia Tipo I) es causado por un defecto homocigótico o heterocigótico compuesto en la eliminación de los quilomicrones a partir de la corriente sanguínea. La causa más común del síndrome de quilomicronemia familiar (FCS) es un defecto en la lipoproteína lipasa (LPL), la proteína que hidroliza los triglicéridos transportados en los quilomicrones. Otras causas del síndrome de quilomicronemia familiar (FCS) incluyen defectos en la apolipoproteína CM (apoCII, un co-activador de la lipoproteína lipasa (LPL)) o proteína de enlace de lipoproteína de alta densidad anclada al glicosil-fosfatidil-inositol 1 (GPIHBP1, una proteína de anclaje de la lipoproteína lipasa (LPL)).

Los pacientes Tipo I se identifican usualmente por el desarrollo temprano en la juventud, de hipertrigliceridemia y pancreatitis. Por consiguiente, los pacientes con el síndrome de quilomicronemia familiar (FCS) típicamente presentan en la niñez niveles de triglicéridos masivamente elevados (>2,000 miligramos/decilitro), y ataques recurrentes de dolor abdominal debido a la pancreatitis. En la edad adulta, los niveles de triglicéridos permanecen elevados, y los pacientes típicamente experimentan múltiples episodios de dolor abdominal y pancreatitis, lo cual puede dar como resultado hospitalización y muerte. Los pacientes también experimentan otras manifestaciones, incluyendo xantomas eruptivos, lipemia retinal, hepatosplenomegalia, y déficits neuro-cognitivos leves. El objetivo terapéutico principal en el tratamiento del síndrome de quilomicronemia familiar (FCS) es prevenir o tratar la pancreatitis por medio de la reducción de los triglicéridos.

Desafortunadamente, las terapias convencionales para reducir los lípidos, tales como fibratos, ácidos grasos omega-3, estatinas, y derivados de ácido nicotínico (niacina), no son efectivas para reducir los triglicéridos en los pacientes con el síndrome de quilomicronemia familiar (FCS). Por consiguiente, el estándar de terapia de atención para los pacientes con el síndrome de quilomicronemia familiar (FCS) es una dieta muy baja en grasa (<.10 por ciento en calorías), algo que es muy difícil de mantener cumpliendo a través de toda una vida [The Familial Chylomicronemia Syndrome. Santamarina-Fojo S. Lipid Disorders 1998. 27(3): 551-567].

Otro planteamiento para tratar el síndrome de quilomicronemia familiar (FCS) que está en investigación, es la terapia genética utilizando un vector viral adeno-asociado deficiente en replicación para suministrar una variante "benéfica" que se presente naturalmente de la lipoproteína lipasa (LPL) (Glybera®) intramuscularmente. Sin embargo este tratamiento es solamente transitoriamente efectivo y requiere de inmunosupresión con micofenolato, ciclosporina, y esteroides [Alipogene tiparvovec, and adeno-associated virus encoding the Ser(447)X variant of human lipoprotein lipase gene for the treatment of patients ith lipoprotein lipase deficiency. Burnett JR., Hooper AJ. Curr Opin Mol Ther 2009. 6: 681-691].

Por consiguiente, en la actualidad no hay una farmacoterapia efectiva para el tratamiento del síndrome de quilomicronemia familiar (FCS) y, por consiguiente, hay una necesidad de nuevos métodos para el tratamiento del síndrome de quilomicronemia familiar (FCS), también conocido como hiperlipoproteinemia Tipo I.

Los pacientes con hiperlipoproteinemia Tipo V representan un segundo grupo en riesgo de padecer el síndrome de quilomicronemia y usualmente son diagnosticados por una hipertrigliceridemia severa como adultos. Éste es un grupo heterogéneo en el extremo de un espectro de hipertrigliceridemia multifactorial. Los pacientes con hiperlipoproteinemia Tipo V en términos generales tienen tanto una causa genética subyacente como una o más causas adquiridas de hipertrigliceridemia. Las causas genéticas subyacentes incluyen dislipidemia bien caracterizada, tal como hiperlipidemia combinada familiar (Tipo NA), dis-beta-lipoproteinemia (Tipo III), e hipertrigliceridemia familiar (Tipo VI), y un grupo de dislipidemias menos bien caracterizadas (por ejemplo, deficiencia de lipoproteína lipasa (LPL) heterocigótica, defectos en los genes apoA y apoC, defectos en las proteínas de enlace y transporte de ácidos grasos). Las causas adquiridas de hipertrigliceridemia incluyen las enfermedades co-patológicas (por ejemplo, diabetes tipo 2, obesidad, resistencia a la insulina, lipodistrofia, hipotiroidismo), medicamentos (por ejemplo, bloqueadores beta, diuréticos de tiazida, estrógeno, glucocorticoides, medicamentos para trasplante), y otros factores (por ejemplo, embarazo, ingesta de alcohol).

El objetivo primario de la terapia en los pacientes Tipo V es reducir los niveles de triglicéridos, y por consiguiente, reducir el riesgo de pancreatitis. La mayoría de los pacientes se pueden tratar con éxito resolviendo las causas adquiridas subyacentes de los triglicéridos elevados, tal como reducir la cantidad de ingesta de grasa dietética, tratar las enfermedades co-patológicas no controladas, tales como T2DM (diabetes mellitus tipo 2), interrumpir los medicamentos perjudiciales, e iniciar medicamentos reductores de lípidos, tales como fibratos, ácidos grasos omega-3, o derivados de ácido nicotínico (niacina) [Chylomicronemia Syndrome. Chait A., Brunzell J. Adv Intern Med 1992. 37: 249-73.].

A pesar de una terapia óptima, algunos pacientes Tipo V continúan teniendo niveles elevados de triglicéridos. Por consiguiente, existe una necesidad de nuevos métodos para el tratamiento de hiperlipoproteinemia Tipo V.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores han encontrado que un inhibidor de DGAT1, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, reduce los niveles de triglicéridos post-prandiales hasta un grado clínicamente significativo en los pacientes, especialmente en los pacientes con el síndrome de quilomicronemia (incluyendo los pacientes con síndrome de quilomicronemia familiar y los pacientes con hiperlipoproteinemia Tipo V).

La presente invención, por consiguiente, proporciona un inhibidor de DGAT1, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para utilizarse en la prevención, la demora del progreso, o el tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada a partir de síndrome de quilomicronemia, síndrome de quilomicronemia familiar, e hiperlipoproteinemia Tipo V.

También se proporciona un inhibidor de DGAT1, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para utilizarse en la reducción de los niveles de triglicéridos post-prandiales en los pacientes que padezcan de una enfermedad o condición seleccionada a partir de síndrome de quilomicronemia, síndrome de quilomicronemia familiar, e hiperlipoproteinemia Tipo V.

También se proporciona un inhibidor de DGAT1, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para utilizarse en la prevención, demora del progreso o el tratamiento de pancreatitis en los pacientes que padezcan de una enfermedad o condición seleccionada a partir de síndrome de quilomicronemia, síndrome de quilomicronemia familiar, e hiperlipoproteinemia Tipo V.

También se proporciona un inhibidor de DGAT1, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para utilizarse en la prevención, demora del progreso o el tratamiento de un síntoma seleccionado a partir de episodios recurrentes de pancreatitis, depósito de triglicéridos en la piel en la forma de xantomas eruptivos, hepatosplenomegalia, triglicéridos blancos lechosos en los vasos sanguíneos en la parte posterior del ojo (lipemia retinal), y déficits neuro-cognitivos leves. En otra modalidad, se proporciona un inhibidor de DGAT1 para utilizarse en la prevención, demora del progreso o el tratamiento de un síntoma seleccionado a partir de episodios recurrentes de pancreatitis, depósito de triglicéridos en la piel en la forma de xantomas eruptivos, hepatosplenomegalia, triglicéridos blancos lechosos en los vasos sanguíneos en la parte posterior del ojo (lipemia retinal), y déficits neuro-cognitivos leves, en los pacientes que padezcan de una enfermedad o condición seleccionada a partir de síndrome de quilomicronemia, síndrome de quilomicronemia familiar, e hiperlipoproteinemia Tipo V.

En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un inhibidor de DGAT1, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para utilizarse en la prevención, demora del progreso o el tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada a partir de síndrome de quilomicronemia, síndrome de quilomicronemia familiar, e hiperlipoproteinemia Tipo V.

También se proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un inhibidor de DGAT1, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para utilizarse como se define anteriormente.

En otro aspecto, también se proporciona un método para la prevención, la demora del progreso, o el tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada a partir de síndrome de quilomicronemia, síndrome de quilomicronemia familiar, e hiperlipoproteinemia Tipo V, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva, o de una cantidad profilácticamente efectiva, de un inhibidor de DGAT1, o de una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, a un sujeto, por ejemplo, a un sujeto humano, que necesite dicho tratamiento.

También se proporciona un método para la reducción de los niveles de triglicéridos post-prandiales en los pacientes que padezcan de una enfermedad o condición seleccionada a partir de síndrome de quilomicronemia, síndrome de quilomicronemia familiar, e hiperlipoproteinemia Tipo V, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de DGAT1, o de una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, a un sujeto, por ejemplo, a un ser humano, que necesite dicho tratamiento.

También se proporciona un método para la prevención, demora del progreso o el tratamiento de pancreatitis en los pacientes que padezcan de una enfermedad o condición seleccionada a partir de síndrome de quilomicronemia, síndrome de quilomicronemia familiar, e hiperlipoproteinemia Tipo V, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de DGAT1, o de una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, a un sujeto, por ejemplo, a un ser humano, que necesite dicho tratamiento.

También se proporciona un método para la prevención, demora del progreso o el tratamiento de un síntoma seleccionado a partir de episodios recurrentes de pancreatitis, depósito de triglicéridos en la piel en la forma de xantomas eruptivos, hepatosplenomegalia, triglicéridos blancos lechosos en los vasos sanguíneos en la parte posterior del ojo (lipemia retinal), y déficits neuro-cognitivos leves, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de DGAT1, o de una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, a un sujeto, por ejemplo, a un ser humano, que necesite dicho tratamiento.

En otra modalidad, se proporciona un método para la prevención, demora del progreso o el tratamiento de un síntoma seleccionado a partir de episodios recurrentes de pancreatitis, depósito de triglicéridos en la piel en la forma de xantomas eruptivos, hepatosplenomegalia, triglicéridos blancos lechosos en los vasos sanguíneos en la parte posterior del ojo (lipemia retinal), y déficits neuro-cognitivos leves, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de DGAT1, o de una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, a un sujeto humano que padezca de una enfermedad o condición seleccionada a partir de síndrome de quilomicronemia, síndrome de quilomicronemia familiar, e hiperlipoproteinem ia Tipo V.

La presente invención, por consiguiente, proporciona el uso de un inhibidor de DGAT1, o de una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para la elaboración de un medicamento para la prevención, la demora del progreso, o el tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada a partir de síndrome de quilomicronemia, síndrome de quilomicronemia familiar, e hiperlipoproteinemia Tipo V.

La presente invención, por consiguiente, proporciona el uso de un inhibidor de DGAT1, o de una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para la elaboración de un medicamento para la prevención, la demora del progreso, o el tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada a partir de síndrome de quilomicronemia, síndrome de quilomicronemia familiar, e hiperlipoproteinemia Tipo V.

También se proporciona el uso de un inhibidor de DGAT1, o de una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para la elaboración de un medicamento para uno o más de los siguientes propósitos: (a) la reducción de los niveles de triglicéridos post-prandiales en los pacientes que padezcan de una enfermedad o condición seleccionada a partir de síndrome de quilomicronemia, síndrome de quilomicronemia familiar, e hiperlipoproteinemia Tipo V; (b) la prevención, demora del progreso o el tratamiento de pancreatitis en los pacientes que padezcan de una enfermedad o condición seleccionada a partir de síndrome de quilomicronemia, síndrome de quilomicronemia familiar, e hiperlipoproteinemia Tipo V; (c) la prevención, demora del progreso o el tratamiento de un síntoma seleccionado a partir de episodios recurrentes de pancreatitis, depósito de triglicéridos en la piel en la forma de xantomas eruptivos, hepatosplenomegalia, triglicéridos blancos lechosos en los vasos sanguíneos en la parte posterior del ojo (lipemia retinal), y déficits neuro-cognitivos leves; (d) la prevención, demora del progreso o el tratamiento de un síntoma seleccionado a partir de episodios recurrentes de pancreatitis, depósito de triglicéridos en la piel en la forma de xantomas eruptivos, hepatosplenomegalia, triglicéridos blancos lechosos en los vasos sanguíneos en la parte posterior del ojo (lipemia retinal), y déficits neuro-cognitivos leves, en los pacientes que padezcan de una enfermedad o condición seleccionada a partir de síndrome de quilomicronemia, síndrome de quilomicronemia familiar, e hiperlipoproteinemia Tipo V.

En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica para la prevención, demora del progreso o el tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada a partir de síndrome de quilomicronemia, síndrome de quilomicronemia familiar, e hiperlipoproteinemia Tipo V, la cual comprende, como ingrediente activo, un inhibidor de DGAT1, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo.

La presente invención también se refiere al uso de un inhibidor de DGAT1, o de una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para reducir los niveles de triglicéridos post-prandiales en los pacientes, en especial en los pacientes con el síndrome de quilomicronemia, síndrome de quilomicronemia familiar o hiperlipoproteinemia Tipo V.

En otro aspecto de la invención, la presente invención se refiere al uso de un inhibidor de DGAT1, o de una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo; o de una composición farmacéutica, la cual comprende un inhibidor de DGAT1, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para la prevención, la demora del progreso, o el tratamiento de pancreatitis (por ejemplo, episodios recurrentes de pancreatitis), depósito de triglicéridos en la piel en la forma de xantomas eruptivos, hepatosplenomegalia , el depósito de triglicéridos blancos lechosos en los vasos sanguíneos en la parte posterior del ojo (lipemia retinal), y déficits neuro-cognitivos leves, especialmente en los pacientes que padezcan de síndrome de quilomicronemia, síndrome de quilomicronemia familiar, e hiperlipoproteinemia Tipo V.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Breve Descripción de las Figuras: La clasificación de hipertrigliceridemia y quilomicronemia se describe en la Figura 1.

La Figura 2 muestra el efecto de un inhibidor de DGAT1 sobre los triglicéridos en plasma en un modelo de hipertrigliceridemia severa.

La Figura 3 muestra el efecto de un inhibidor de DGAT1 sobre los triglicéridos en plasma en un modelo de eliminación deteriorada de triglicéridos.

Los métodos y composiciones de la presente invención comprenden un inhibidor de DGAT1, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo. El inhibidor de DGAT1 útil en las composiciones de la presente invención puede ser cualquier inhibidor de DGAT1 conocido en la materia.

Por ejemplo, el inhibidor de DGAT1 se puede seleccionar a partir de aquéllos descritos en la Publicación Internacional Número WO2007/126957 y en la Publicación Internacional Número WO2009/040410.

El inhibidor de DGAT1 puede ser de una naturaleza peptídíca o no peptídica; sin embargo, se prefiere el uso de un inhibidor de DGAT1 no peptídico.

De una manera alternativa, el inhibidor de DGAT1 se puede seleccionar a partir de los inhibidores de DGAT1 descritos en: WO2004047755; WO0204682: Polimorfismos en un gen de acil-transferasa de diacil-glicerol, y métodos de uso de los mismos; W09745439: ADN que codifica Acil-coenzima A: Acil-transferasa de Colesterol y usos del mismo; US20030154504: Métodos y Composiciones para modular el metabolismo de los carbohidratos; US20030167483: O-acil-transferasa de diacil-glicerol; WO9967403: O-acil-transferasa de diacil-glicerol; W09967268: O-acil-transferasa de diacil-glicerol; WO05013907: Derivados de Pirrolo-[1 ,2-b]-piridazina; WO05044250: Uso de compuestos de sulfonamida para el tratamiento de diabetes y/u obesidad; WO06064189: Derivados de oxadiazol como inhibidores de DGAT; WO06004200: Derivado de Urea; WO06019020: Ureas Sustituidas; US20040209838: Modulación de la expresión de acil-transferasa de diacil-glicerol 1; US20040185559: Modulación de la expresión de acil-transferasa de diacil-glicerol 1; WO04047755: Heterociclos que contienen nitrógeno bicíclicos fusionados; US20040224997: Preparación y uso de derivados de ácido aril-alquílico para el tratamiento de obesidad; WO05072740: Compuestos Anorécticos; JP2006045209: Derivado de Urea; WO06044775: Preparación y uso de derivados de bifenil-4-il-carbonil-aminoácidos para el tratamiento de obesidad; JP2004067635: Inhibidor de DGAT; JP2005206492: Compuesto de Sulfonamida; y US6100077: Aislamiento de un gen que codifica acil-transferasa de diacil-glicerol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

De una manera alternativa, el inhibidor de DTAGT1 se puede seleccionar a partir de los inhibidores de DGAT1 descritos en: WO2004047755; WO2005013907; WO2006082952; WO2006004200; WO2006044775; WO2006113919; WO2006120125; WO2006134317; WO2007060140; WO2007071966; WO2007137103; WO2007137107; WO07138304; WO07138311 ; WO07141502; WO07141517; WO07141538; WO07141545; WO07144571 ; WO2008011130; WO 2008011131; WO08129319; WO08067257; WO08134690; WO08134693; WO2O08141976; WO08148840; WO2008148849; WO08148851 ; WO2008148868; WO2009011285; WO2009016462; WO2009024821 ; WO2009071483; WO2009081195; WO2009119534; WO2009126624; WO2009126861 ; WO2009 47170; WO2010059602;WO 2010059606; WO2010059611 ; WO2010084979; WO 2010086820; WO2010146395; JP 2010132590; JP 2010132590; US20090076275; U S20090093497; U S20090105273 US20090170864, y US2010152445.

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar a partir de los reactivos comercialm ente disponibles empleando las técnicas sintéticas generales conocidas por los expertos en este campo.

A continuación se enlistan las definiciones de los diferentes términos utilizados para describir los compuestos de la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos como se utilizan a través de toda la memoria descriptiva, a menos que sean de otra manera limitados en instancias específicas, ya sea individualmente o bien como parte de un grupo más grande, por ejemplo, en donde un punto de unión de cierto grupo esté limitado a un átomo especifico dentro de ese grupo.

El término "alquilo sustituido o insustituido" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 10 átomos de carbono, que contiene de 0 a 3 sustituyentes. Los grupo alquilo insustituido de ejemplo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo normal, terbutilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetil-pentilo, octilo y similares. Los grupos alquilo sustituido incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo sustituido por uno o más de los siguientes grupos: halógeno, hidroxilo, alcanoílo, alcoxilo, alcoxi-carbonilo, alcoxi-carboniloxilo, alcanoiloxilo , tiol, ti o a I q u i I o , tionoalquilo, alquil-sulfonilo, sulfamoílo, sulfonamido, carbamoílo, ciano, carboxilo, acilo, arilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, aralcanoílo, tioaralquilo, a ril-su Ifon i lo , tioarilo, aroílo, aroiloxilo, ariloxi-carbonilo, aralcoxilo, guanidino, amino opcionalmente sustituido, heterociclilo.

El término "alquilo inferior" se refiere a los grupos alquilo como se describen anteriormente, que tienen de 1 a 7, de preferencia de 2 a 4 átomos de carbono.

El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "alquenilo" se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores, que tienen cuando menos dos átomos de carbono, y además que contienen un doble enlace de carbono a carbono en el punto de unión. Se prefieren los grupos que tienen de 2 a 4 átomos de carbono.

El término "alquinilo" se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores, que tienen cuando menos dos átomos de carbono, y además que contienen un triple enlace de carbono a carbono en el punto de unión. Se prefieren los grupos que tienen de 2 a 4 átomos de carbono.

El término "alquileno" se refiere a un puente de cadena recta de 4 a 6 átomos de carbono conectados por enlaces individuales, por ejemplo, -(CH2)x-, en donde x es de 4 a 6, el cual puede estar interrumpido con uno o más heteroátomos seleccionados a partir de O, S, S(O), S(0)2 o NR, en donde R puede ser hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, acilo, carbamoílo, sulfonilo, alcoxi-carbonilo, ariloxi-carbonilo o aralcoxi-carbonilo y similares; y el alquileno puede estar además sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, oxo, halógeno, hidroxilo, carboxilo, alcoxilo, alcoxi-carbonilo y similares.

El término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburo monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos opcionalmente sustituidos de 3 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede contener uno o más dobles enlaces de carbono a carbono, o el cicloalquilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes, tales como alquilo, halógeno, oxo, hidroxilo, alcoxilo, alcanoílo, acil-amino, carbamoílo, alquil-amino, dialquil-amino, tiol, tioalquilo, ciano, carboxilo, alcoxi-carbonilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, heterociclilo y similares.

El término "carboxamida" se refiere a -C(0)-NHRa, en donde RQ se selecciona a partir de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo sustituido o insustituido, un grupo heterociclilo sustituido o insustituido, y carboxamida es de preferencia -C(0)-NH2.

Los grupos hidrocarburo monocíclicos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, y ciclohexenilo y similares.

Los grupos hidrocarburo bicíclicos de ejemplo incluyen bornilo, indilo, hexahidro-indilo, tetrahidro-naftilo, decahidro-naftilo, biciclo-[2.1.1]-hexilo, biciclo-[2.2.1]-heptilo, biciclo-[2.2.1 ]-heptenilo, 6,6-dimetil-biciclo-[3.1.1 ]-heptilo, 2,6,6-trimetil-biciclo-[3.1.1 ]-heptilo, biciclo-[2.2.2]-octilo y similares.

Los grupos hidrocarburo tricíclicos de ejemplo incluyen adamantilo y similares.

El término "alcoxilo" se refiere a alquil-O-.

El término "alcanoílo" se refiere a alquil-C(O)-.

El término "alcanoiloxilo" se refiere a alquil-C(0)-0-.

Los términos "alquil-amino" y "dialquil-amino" se refieren a alquil-NH- y (alquil)2N-, respectivamente.

El término "alcanoil-amino" se refiere a alquil-C(0)-NH-.

El término "tioalquilo" se refiere a alquil-S-.

El término "tionoalquilo" se refiere a alquil-S(O)-.

El término "alquil-sulfonilo" se refiere a alquil-S(0)2-.

El término "alcoxi-carbonilo" se refiere a alquil-O-C(O)-.

El término "alcoxi-carboniloxilo" se refiere a alquil-0-C(0)0-.

El término "carbamoílo" se refiere a H2NC(0)-, alquil-NHC(O)-, (alquil)2NC(0)-, aril-NHC(O)-, alquil-(aril)-NC(0)-, hetero-aril-NHC(O)-, alquil-(hetero-aril)-NC(0)-, aralquil-NHC(O)-, alquil-(aralquil)-NC(O)-, y similares.

El término "sulfamoílo" se refiere a H2NS(0)2-, alquil-NHS(0)2-, (alquil)2NS(0)2-, aril-NHS(0)2, alqu¡l-(aril)-NS(0)2-, (aril)2NS(0)2-, hetero-aril-NHS(0)2-, aralqu¡l-NHS(0)2-, heteroaralquil-N HS(0)2- y similares.

El término "sulfonamido" se refiere a alquil-S(0)2-N H-, aril-S(0)2-NH-, aralquil-S(0)2-NH-, hetero-aril-S(0)2-NH-, heteroaralquil-S(0)2-NH-, alquil-S(0)2-N(alquil)-, aril-S(0)2-N(alquil)-, aralquil-S(0)2-N (alquil)-, hetero-aril-S(0)2-N (alquil)-, heteroaralquil-S(0)2-N(alquil)- y similares.

El término "sulfonilo" se refiere a alquil-sulfonilo, aril-sulfonilo, hetero-aril-sulfonilo, aralquil-sulfonilo, heteroaralquil-sulfonilo cicloalquil-sulfonilo y similares.

El término "amino opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo amino primario o secundario, el cual puede estar opcionalmente sustituido por un sustituyente tal como acilo, sulfonilo, alcoxi-carbonilo, cicloalcoxi-carbonilo, ariloxi-carbonilo, hetero-ariloxi-carbonilo, aralcoxi-carbonilo, heteroaralcoxi-carbonilo, carbamoílo y similares.

El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo aromático monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción del anillo, tales como fenilo, bifenilo, naftilo, y tetrahidro-naftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes, tales como alquilo opcionalmente sustituido, trifluoro-metilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, acilo, alcanoiloxilo, ariloxilo, amino opcionalmente sustituido, tiol, tioalquilo, tioarilo, nitro, ciano, carboxilo, alcoxi-carbonilo, carbamoílo, tionoalquilo, sulfonilo, sulfonamido, heterociclilo, y similares.

El término " a r i I o monocíclico" se refiere a fenilo opcionalmente sustituido como se describe bajo arilo.

El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo enlazado directamente a través de un grupo alquilo, tal como bencilo.

El término "aralcanoílo" se refiere a aralquil-C(O)-.

El término "tioaralquilo" se refiere a aralquil-S-.

El término "aralcoxilo" se refiere a un grupo arilo enlazado directamente a través de un grupo alcoxilo.

El término "aril-sulfonilo" se refiere a aril-S(0)2-.

El término "tioarilo" se refiere a aril-S-.

El término "aroílo" se refiere a aril-C(O)-.

El término "aroiloxilo" se refiere a aril-C(0)-0-.

El término "aroil-amino" se refiere a aril-C(0)-NH-.

El término "ariloxi-carbonilo" se refiere a aril-O-C(O)-.

El término "heterociclilo" o "heterociclo" se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático, completamente saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, por ejemplo, el cual es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 12 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, el cual tiene cuando menos un heteroátomo en cuando menos un anillo que contiene átomos de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno, y átomos de azufre, en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre también pueden estar opcionalmente oxidados. El grupo heterocíclico se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono.

Los grupos heterocíclicos monocíclicos de ejemplo incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, triazolilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetra h id ro-f u r i lo , tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxo-piperazínilo, 2-oxo-piperidinilo, 2-oxo-pirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, N-óxido de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidro-piranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilo sulfóxido, tiamorfolinil-sulfona, 1 ,3-dioxolano y tetra h id ro-1 , 1 -dioxotienilo, 1,1 ,4-trioxo-1 ,2,5-tiadiazolidin-2-ilo, y similares.

Los grupos heterocíclicos bicíclicos de ejemplo incluyen indolilo, dihidroindolilo, benzotiazolilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzotiazinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetrahidro- quinolinilo, decahidro-quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidro-isoquinolinilo, decahidro-isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzo-piranilo, indolizinilo, benzo-furilo, cromonilo, cumarinilo, benzo-piranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolo-piridilo, furopiridinilo (tal como furo-[2,3-c]-piridinilo, furo-[3,2-b]-piridinilo o f uro-[2 , 3-b]-pi ridin ilo) , dihidro-isoindolilo, 1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-ilo, dihidro-quinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), ftalazinilo y similares.

Los grupos heterocíclicos tricíclicos de ejemplo incluyen carbazolilo, dibenzoazepinilo, ditienoazepinilo, bencindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, xantenilo, carbolinilo y similares.

El término "heterociclilo" incluye los grupos heterocíclicos sustituidos. Los grupos heterocíclicos sustituidos se refieren a grupos heterocíclicos sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes. Los sustituyentes de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: (a) alquilo opcionalmente sustituido; (b) hidroxilo (o hidroxilo protegido); (c) halógeno; (d) oxo, es decir, =0; (e) amíno opcionalmente sustituido; (0 alcoxilo; (g) cicloalquilo; (h) carboxilo; (i) heterociclo-oxilo; (j) alcoxi-carbonilo, tal como alcoxilo ¡nferior-carbonilo ¡nsustituido; (k) mercapto; (I) nitro; (m) ciano; (n) sulfamoílo; (o) alcanoiloxilo; (p) aroiloxilo; (q) tioarilo; (r) ariloxilo; (s) t i o a I q u i I o ; (t) formilo; (u) carbamoilo; (v) aralquilo; o (w) arilo opcionalmente sustituido con alquilo, cicloalquilo, alquiloxilo, hidroxilo, amino, acil-amino, alquil-amino, dialquil-amino, o halógeno.

El término "heterociclo-oxilo" denota un grupo heterocíclico enlazado a través de un puente de oxígeno.

Los términos "heterociclo-alquilo saturado o insaturado" o "heterocicloalquilo" se refieren a los grupos heterocíclicos o heterociclilo no aromáticos, como se describen anteriormente.

El término "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático, por ejemplo arilo monocíclico o bicíclico, tal como pirrolilo, pirazolilo, ¡midazolilo, triazolilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, tiazolilo, ¡sotiazolilo, furilo, tienilo, piridilo, N-óxido de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzofurilo, y similares, opcionalmente sustituidos, por ejemplo, por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno.

El término "heteroaril-sulfonilo" se refiere a heteroaril-S(0)2-.

El término "heteroaroíio" se refiere a heteroaril-C(O)-.

El término "heteroaroil-amino" se refiere a heteroaril-C(0)NH-.

El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo heteroarilo enlazado a través de un grupo alquilo.

El término "heteroaralcanoílo" se refiere a heteroaralquil-C(O)-.

El término "heteroaralcanoil-amino" se refiere a heteroaralquil-C(0)NH-.

El término "acilo" se refiere a alcanoílo, aroílo, heteroaroíio, alcanoílo, heteroalcanoílo, y similares.

El término "acil-amino" se refiere a alcanoil-amino, aroil-amino, heteroaroil-amino, aralcanoil-amino, heteroaralcanoil-amino, y similares.

El término "divalente" se refiere a un residuo enlazado con cuando menos dos residuos, y que además tiene opcionalmente sustituyentes adicionales. Como un ejemplo, dentro del contexto de la presente invención, la expresión "residuo de fenilo divalente sustituido o insustituido" se considera como equivalente a la expresión "residuo de fenileno sustituido o insustituido".

En una modalidad de la presente invención, el inhibidor de DGAT1 útil en las composiciones de la presente invención es un compuesto que tiene la siguiente estructura: A-L1-B-C-D-L2-E o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, en donde: A es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo sustituido o insustituido, L1 se selecciona a partir del grupo que consiste en: * un grupo amina -NH-, un grupo amina sustituido de la fórmula -N(CH3)-, -CH2-NH-, ó -CH2-CH2-NH-, * un grupo amida -C(0)-NH-, * un grupo sulfonamida -S(0)2-NH-, o * un grupo urea -NHC(0)-NH-, B es un grupo heteroarilo divalente de 5 ó 6 miembros, monocíclico, sustituido o insustituido, C-D se selecciona a partir de las siguientes estructuras cíclicas: * C-D son juntos un grupo bifenilo divalente sustituido o insustituido, * C es un grupo fenilo divalente sustituido o insustituido, y D es un enlace individual, * C es un grupo fenilo divalente sustituido o insustituido, y D es un anillo monocíclico no aromático divalente sustituido o insustituido, el cual se selecciona a partir de un grupo cicloalquilo divalente saturado o insaturado, o un grupo heterocicloalquilo divalente saturado o insaturado, C-D son juntos un residuo de espiro, en donde: * el primer componente cíclico es un componente cíclico benzo-fusionado, en donde el anillo que se fusiona con la parte de fenilo es un anillo de 5 ó 6 miembros, que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos, estando el primer componente cíclico unido a la fracción B por medio de su parte de fenilo, y * el segundo componente cíclico es un residuo de cicloalquilo o cicloalquilidenilo que está unido a L2, L2 se selecciona a partir del grupo que consiste en: * un enlace individual, * un residuo divalente que tiene la siguiente estructura: -[R1]a-[R2]b-[C(0)]c-[N( 3)]d-[R4]e-[R5]f- en donde: a es 0 ó 1 , b es 0 ó 1 , c es 0 ó 1 , d es 0 ó 1 , e es 0 ó 1 , f es 0 ó 1 , con la condición de que (a + b + c + d + e + f) > 0, y c = 1 si d = 1 , R1, R2, R4, y R5, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son un residuo de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo, o heterociclilo divalente sustituido o insustituido, R3 es H o hidrocarbilo, o R3 y R4 forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, un grupo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, con la condición de que R1 y R2 no son ambos alquilo si c = 1 y d = e = f = 0, y el átomo de carbono del carbonilo está unido a la fracción E, * un grupo alquilidenilo que está enlazado a la fracción D por medio de un doble enlace, y - E se selecciona a partir del grupo que consiste en: * un grupo de ácido sulfónico y derivados del mismo, * un grupo carboxilo y derivados del mismo, en donde el átomo de carbono del carboxilo está unido a L2, * un grupo ácido fosfónico y derivados del mismo, * un grupo alfa-ceto-hidroxi-alquilo, * un grupo hidroxi-alquilo, en donde el átomo de carbono enlazado al grupo hidroxilo está adicionalmente sustituido con uno o dos grupos trifluoro-metilo, * un residuo de heterociclilo de 5 miembros sustituido o insustituido, que tiene en el anillo cuando menos dos heteroátomos y cuando menos un átomo de carbono, en donde: * el cuando menos un átomo de carbono del anillo está enlazado a dos heteroátomos; * cuando menos uno de los heteroátomos con los que está enlazado el átomo de carbono del anillo es un miembro del anillo; * y cuando menos uno de los heteroátomos con los que está enlazado el átomo de carbono del anillo, o cuando menos uno de los heteroátomos del anillo, lleva un átomo de hidrógeno; con la condición de que: L2 no es un enlace individual ni un grupo alquilo divalente si la fracción D es un enlace individual, L2 no es un enlace individual si la fracción D es un grupo fenilo divalente insustituido, y E es un ácido carboxílico o un derivado del mismo, E no es un grupo carboxamida si L2 comprende un grupo amida, E no es un grupo -COOH si D es un enlace individual y L2 es un grupo -N(CH3)-C(0)-, en donde el átomo de carbono del carbonilo está unido a la fracción E, L2 no es un grupo N-metil-piperidinilo divalente si la fracción E es un grupo piridinil-1 ,2,4-triazolilo, En una modalidad de la presente invención, el inhibidor de DGAT1 útil en las composiciones de la presente invención es un compuesto que tiene la siguiente estructura: A-L1-B-C-D-L2-E o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, en donde: A es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo sustituido o insustituido, L1 se selecciona a partir del grupo que consiste en: un grupo amina -NH-, * un grupo amina sustituido de la fórmula -N(CH3)-, -CH2-NH-, ó -CH2-CH2-NH-, un grupo amida -C(0)-NH-, * un grupo sulfonamida -S(0)2-NH-, o un grupo urea -NHC(0)-NH-, B es un grupo heteroarilo divalente de 5 ó 6 miembros, monocíclico, sustituido o insustituido, C-D se selecciona a partir de las siguientes estructuras cíclicas: * C-D son juntos un grupo bifenilo divalente sustituido o insustituido, * C es un grupo fenilo divalente sustituido o insustituido, y D es un enlace individual, C es un grupo fenilo divalente sustituido o insustituido, y D es un anillo monocíclico no aromático divalente sustituido o insustituido, el cual se selecciona a partir de un grupo cicloalquilo divalente saturado o insaturado, o un grupo heterocicloalquilo divalente saturado o insaturado, * C-D son juntos un residuo de espiro, en donde: * el primer componente cíclico es un componente cíclico benzo-fusionado, en donde el anillo que se fusiona con la parte de fenilo es un anillo de 5 ó 6 miembros, que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos, estando el primer componente cíclico unido a la fracción B por medio de su parte de fenilo, y * el segundo componente cíclico es un residuo de cicloalquilo o cicloalquilidenilo que está unido a L2, L2 se selecciona a partir del grupo que consiste en: * un enlace individual, * un residuo divalente que tiene la siguiente estructura: -[R1]a-[R2]b-[C(0)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f- en donde: a es 0 ó 1 , b es 0 ó 1 , c es 0 ó 1 , d es 0 ó 1 , e es 0 ó 1 , f es 0 ó 1 , con la condición de que (a + b + c + d + e + f) > 0, y c = 1 si d = 1, R1, R2, R4, y R5, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son un residuo de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo, o heterociclilo divalente sustituido o insustituido, R3 es H o hidrocarbilo, o R3 y R4 forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, un grupo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, con la condición de que R1 y R2 no son ambos alquilo si c = 1 y d = e = f = 0, y el átomo de carbono del carbonilo está unido a la fracción E, un grupo alquilidenilo que está enlazado a la fracción D por medio de un doble enlace, y E se selecciona a partir del grupo que consiste en: * un grupo de ácido sulfónico y derivados del mismo, * un grupo carboxilo y derivados del mismo, en donde el átomo de carbono del carboxilo está unido a L2, * un grupo de ácido fosfónico y derivados del mismo, un grupo alfa-ceto-hidroxi-alquilo, * un grupo hidroxi-alquilo, en donde el átomo de carbono enlazado al grupo hidroxilo está adicionalmente sustituido con uno o dos grupos trifluoro-metilo, * un residuo de heterociclilo de 5 miembros sustituido o insustituido, que tiene en el anillo cuando menos dos heteroátomos y cuando menos un átomo de carbono, en donde: * el cuando menos un átomo de carbono del anillo está enlazado a dos heteroátomos; * cuando menos uno de los heteroátomos con los que está enlazado el átomo de carbono del anillo es un miembro del anillo; * y cuando menos uno de los heteroátomos con los que está enlazado el átomo de carbono del anillo, o cuando menos uno de los heteroátomos del anillo, lleva un átomo de hidrógeno; con la condición de que: L2 no es un enlace individual ni un grupo alquilo divalente si la fracción D es un enlace individual, L2 no es un enlace individual si la fracción D es un grupo fenilo divalente insustituido, y E es un ácido carboxílico o un derivado del mismo, E no es un grupo carboxamida si L2 comprende un grupo amida, E no es un grupo -COOH si D es un enlace individual y L2 es un grupo -N(CH3)-C(0)-, en donde el átomo de carbono del carbonilo está unido a la fracción E, L2 no es un grupo N-metil-piperidinilo divalente si la fracción E es un grupo piridinil-1 ,2,4-triazolilo, L2 no es -C(0)-[ ]e-[Rs]f- cuando C es un grupo fenilo divalente sustituido o insustituido y D es un enlace individual.

En una modalidad de la presente invención, el inhibidor de DGAT1 útil en las composiciones de la presente invención es un compuesto que tiene la siguiente estructura: A-Q-B-C-D en donde: A es un alquilo sustituido o insustituido, alcoxilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, amino opcionalmente sustituido, arilo sustituido o insustituido, hetero-arilo sustituido o insustituido o a sustituido o heterociclilo insustituido; Q es un cicloalquilo divalente o trivalente, arilo, heterociclo o hetero-arilo; B es un grupo hetero-arilo divalente sustituido o insustituido seleccionado a partir de uno de los siguientes grupos: en donde: Xi y X2' se seleccionan independientemente a partir de O, NH, NR9 o S, en donde R9 se selecciona a partir de alquilo inferior, alquilo inferior-amino, alcoxilo inferior-alquilo, hidroxilo inferior-alquilo, Xi\ X_, 3 y se seleccionan independientemente a partir de N, o CH, C es: en donde: Ri se selecciona a partir de hidrógeno, ciano, alquilo inferior-sulfonil-amino, alcanoil-amino, halógeno, alquilo inferior, trifluoro-metilo, alcoxilo inferior, alquilo inferior-amino, dialquilo inferior-amino, y N02, - R'i, R2 y R'? se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halógeno, trifluoro-metilo, ariloxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, alquilo inferior-amino, dialquilo inferior-amino, y N02, o C también puede ser un grupo arilo o hetero-arilo bicíclico sustituido o insustituido, D se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alcanoil-amino, carboxilo, carbamoílo, -0-L2-E, -S-L2-E', -C(0)-0- L2-E, -L2-E", y -NR6-L2-E', L2 es -(CH2)n.-(CR5R5.)P-(CH2)m.- - E es alquilo, acilo, alcoxi-carbonilo, ácido fosfónico, fosfonato, cicloalcoxi-carbonilo, ariloxi-carbonilo, heterocicliloxí-carbonilo, carboxilo, carbamoílo, sulfonilo, -S02-OH, sulfamoílo, sulfonil-carbamoílo, sulfoniloxilo, sulfonamido, -C(0)-0-R-PRO, arilo sustituido o insustituido, heterociclilo sustituido o insustituido, o hetero-arilo sustituido o insustituido, y cuando n' + m' + p' es igual a cero, E no es sulfoniloxilo o sulfonamido, E' es alquilo, acilo, alcoxi-carbonilo, cicloalcoxi-carbonilo, a riloxi-carbo n ilo , heterocicliloxi-carbonilo, carboxilo, carbamoílo, sulfonil-carbamoílo, sulfonilo, -S02-OH, sulfamoílo, sulfonamido, ácido fosfónico, fosfonato, sulfoniloxilo, -C(0)-0-R-PRO, arilo sustituido o insustituido, heterociclilo sustituido o ¡nsustituido, o hetero-arilo sustituido o insustituido, y cuando n' + m' + p' es igual a cero, E' no es sulfamoílo, sulfonamido, ácido fosfónico, fosfonato, o sulfoniloxilo, - E" es alquilo, acilo, alcoxi-carbonilo, ácido fosfónico, fosfonato, cicloalcoxi-carbonilo, ariloxi-carbonilo, heterocicliloxi-carbonilo, carboxilo, carbamoílo, sulfonilo, sulfamoílo, sulfoniloxilo, sulfonamido, -S02-OH, sulfonil-carbamoílo, -C(0)-0-R-PRO, arilo sustituido o ¡nsustituido, heterociclilo sustituido o insustituido, o hetero-arilo sustituido o insustituido, m', n' y p' son, independientemente unos de otros, un entero de 0 a 4, m' + n' + p' es de entre 0 y 12, R5 y R5' son, independientemente unos de otros, hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo inferior, o alquilo inferior, o R5 y R5' se unen entre sí para formar un residuo de espiro de la fórmula: en donde: X' es NR„, O, S o CRXRX- r' y s' son, independientemente uno del otro, cero o un entero de 1 a 3, Rx es hidrógeno o alquilo inferior, Rx. es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, o alquilo inferior, - Rx» es hidrógeno o alquilo inferior; o un estereoisómero, enantiómero, o tautómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un pro-fármaco del mismo.

A menos que se indique de otra manera, los compuestos proporcionados en la fórmula anterior pretenden incluir una sal farmacéuticamente aceptable, pro-fármaco, éster, estereoisómero, forma cristalina, o polimorfo de los mismos.

En una modalidad adicional, los compuestos anteriormente enlistados están en la forma de sus sales correspondientes de potasio, sodio, o de los ácidos clorhídrico, metan-sulfónico, fosfórico o sulfúrico. Los inhibidores de DGAT1 de acuerdo con la presente invención y sus sales se pueden preparar, por ejemplo, mediante los métodos descritos en la Publicación Internacional Número WO2007126957 y en la Publicación Internacional Número WO2009/040410.

En otra modalidad, el inhibidor de DGAT1 es un compuesto que se selecciona a partir de: ácido (4-{6-[5-(4-cloro-fenil)-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-3,5-dimetil-fenoxi)-acético, ácido (3,5-dicloro-4-{6-[5-(4-cloro-fenil)-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-fenoxi)-acético, ácido 3-(4-{6-[5-(4-metoxi-fenil)-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-3,5-dimetil-fenil)-propiónico, ácido 3-(4-{6-[5-(3-cloro-fenil-amino)-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-3,5-dimetil-fenil)-propiónico, ácido 3-(4-{6-[5-(4-metoxi-fenil-amino)-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il]-1 H -ben ci m id azo l-2-i I }-3, 5-d i metil-fenil)- ropión ico, ácido 3-(4-{6-[5-(4-cloro-fenil)-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-3,5-dimetil-fenil)-propiónico, ácido 3-(4-{5-[5-(4-metoxi-fenil)-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-3,5-dimetil-fenil)-2,2-dirrietil-propiónico, ácido [3-(4-{6-[5-(4-cloro-fenil)-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-3,5-dimetil-fenil)-propil]-fosfónico, ácido (3-{3,5-dimetil-4-[6-(5-fenil-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-1 H-benzo-imidazol-2-il]-fenil}-propil)-fosfónico, ácido [3-(4-{6-[5-(4-metoxi-fenil)-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-3,5-dimetil-fenil)-propil]-fosfónico, ácido 3-{4-[6-(5-metoxi-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-1 H-indol-2-il]-3,5-dimetil-fenil}-propiónico, y ácido 3-(3,5-dicloro-4-{6-[5-(4-cloro-fenil)-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-fenil)-propiónico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otra modalidad, el inhibidor de DGAT1 es un compuesto que se selecciona a partir de ácido (4-{6-[5-(4-cloro-fenil)-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-3,5-dimetil-fenoxi)-acético, ácido 3-(4-{6-[5-(4-metoxi-fenil)-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-3,5-dimetil-fenil)-propiónico, ácido 3-(4-{6-[5-(4-metoxi-fenil-amino)-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il]-1 H-bencimidazol-2-il}-3,5-dimetil-fenil)-propiónico, ácido 3-(4-{5-[5-(4-metoxi-fenil)-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-3,5-dimetil-fenil)-2,2-d¡metil-propiónico; y ácido [3-(4-{6-[5-(4-cloro-fenil)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-3,5-dimetil-fenil)-propil]-fosfónico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En una modalidad, el inhibidor de DGAT1 es el ácido trans-(4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il-amino)-pirid¡n-2-il]-fenil}-ciclohex¡l)-acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, el inhibidor de DGAT1 es el ácido trans-(4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-¡l-am¡no)-piridin-2-¡l]-fenil}-ciclohexil)-acético, sal sódica.

Uso de una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de DGAT1 La presente invención también proporciona el uso de una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto como se define anteriormente, y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

Dicha composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de DGAT1. Cada unidad de dosificación puede contener la dosis diaria o puede contener una fracción de la dosis diaria, tal como una tercera parte de la dosis.

En particular, la composición anterior se refiere a una composición que comprende de de 0.1 a 1,000 miligramos del inhibidor de DGAT1, de preferencia de 0.1 a 300 miligramos del inhibidor de DGAT1, más preferiblemente de 1 a 100 miligramos del inhibidor de DGAT1.

En una modalidad, el inhibidor de DGAT1 se utiliza en una dosis de 5 a 40 miligramos, de 10 a 40 miligramos, o de 20 a 40 miligramos. En otra modalidad, el inhibidor de DGAT1 se utiliza en una dosis de 5, 10, 15, 20, 25, 30 ó 40 miligramos. En una modalidad preferida, el inhibidor de DGAT1 se utiliza en una dosis de 5, 10, ó 20 miligramos.

Se debe entender que la dosis citada en la presente se refiere al inhibidor de DGAT1 mismo. Cuando se utiliza una sal farmacéuticamente aceptable del inhibidor de DGAT1, la dosis empleada necesitará ajustarse de conformidad con lo anterior.

La composición puede comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un diluyente o vehículo. El excipiente farmacéuticamente aceptable se puede seleccionar a partir del grupo que consiste en rellenos, por ejemplo, azúcares y/o alcoholes de azúcar, por ejemplo, lactosa, sorbitol, manitol, maltodextrina, etc.; tensoactivos, por ejemplo, lauril-sulfato de sodio, Brij 96 o Tween 80; desintegrantes, por ejemplo, glicolato de almidón de sodio, almidón de maíz o derivados de los mismos; aglutinante, por ejemplo, povidona, crospovidona, poli-alcoholes vinflicos, hidroxi-propil-metil-celulosa; lubricantes, por ejemplo, ácido esteárico o sus sales; potenciadores de fluidez, por ejemplo, dióxido de silicio; edulcorantes, por ejemplo, aspartame; y/o colorantes, por ejemplo, b-caroteno.

Una composición para usarse en la invención puede comprender: a) de 0.1 a 1,000 miligramos del inhibidor de DGAT1 y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados a partir del grupo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 gramos de rellenos, de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 3.0 gramos de tensoactivo, de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2.0 gramos de desintegrante, de aproximadamente 0.02 a aproximadamente 2.0 gramos de aglutinante, de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1.0 gramos de lubricante, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5.0 gramos de potenciador de fluidez, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 4.0 gramos de edulcorante, y de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 0.5 gramos de colorante. El inhibidor de DGAT1 es cualquiera de los compuestos preferidos enlistados anteriormente.

En otra modalidad, la composición puede comprender: a) de 0.1 a 1,000 miligramos del inhibidor de DGAT1 y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados a partir del grupo de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 gramos de rellenos, de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 3.0 gramos de tensoactivo, de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2.0 gramos de desintegrante, de aproximadamente 0.005 a aproximadamente 2.0 gramos de aglutinante, de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1.0 gramos de lubricante, de aproximadamente 0.005 a aproximadamente 5.0 gramos de potenciador de fluidez, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 4.0 gramos de edulcorante, y de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 0.5 gramos de colorante. El inhibidor de DGAT1 es cualquiera de los compuestos preferidos enlistados anteriormente.

Las formas de dosificación orales son las composiciones preferidas para utilizarse en la presente invención y éstas son las formas farmacéuticas conocidas para esa administración, por ejemplo, tabletas, cápsulas, barras, bolsitas, granulos, jarabes y suspensiones acuosas u oleosas. Los excipientes farmacéuticamente aceptables (diluyentes y vehículos) son conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas se pueden formar a partir de una mezcla de los compuestos activos con rellenos, por ejemplo, fosfato de calcio; agentes desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz, agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio; aglutinantes, por ejemplo, celulosa microcristalina o polivinil-pirrolidona y otros ingredientes opcionales conocidos en la materia para permitir la formación de tabletas con la mezcla mediante los métodos conocidos, de una manera similar, se pueden preparar cápsulas, por ejemplo, cápsulas de gelatina duras o blandas, que contengan al compuesto activo con o sin excipientes agregados, mediante los métodos conocidos. El contenido de la cápsula se puede formular empleando los métodos conocidos como para dar una liberación sostenida del compuesto activo. Por ejemplo, las tabletas y cápsulas pueden contener convenientemente la cantidad del inhibidor de DGAT1 como se describe anteriormente.

Otras formas de dosificación para su administración oral incluyen, por ejemplo, suspensiones acuosas que contengan los compuestos activos en un medio acuoso, en la presencia de un agente de suspensión no tóxico, tal como carboxi-metil-celulosa de sodio, y suspensiones oleosas que contengan los compuestos activos en un aceite vegetal adecuado, por ejemplo, aceite de arachís. Los compuestos activos se pueden formular en gránulos con o sin excipientes adicionales. Los gránulos pueden ser ingeridos directamente por el paciente o se pueden agregar a un vehículo líquido adecuado (por ejemplo, agua) antes de su ingestión. Los gránulos pueden contener desintegrantes, por ejemplo, un par efervescente formado a partir de un ácido y una sal de carbonato o de bicarbonato con el objeto de facilitar la dispersión en el medio líquido.

En las composiciones de la presente invención, los compuestos activos, si se desea, pueden estar asociados con otros ingredientes farmacológicamente activos compatibles. Opcionalmente, se pueden administrar suplementos vitamínicos con los compuestos de la presente invención.

Los compuestos o composiciones se administran durante un alimento o de 1 a 2 horas antes o después de un alimento. En una modalidad, los compuestos de la invención se administran de 1 a 2 horas antes de un alimento, de preferencia antes del desayuno. En otra modalidad, los compuestos de la invención se administran una vez al día, de preferencia de 1 a 2 horas antes de un alimento.

Los compuestos anteriores son solamente ilustrativos de los inhibidores de DGAT1 que se pueden utilizar en las composiciones de la presente invención. Debido a que este listado de los compuestos no pretende ser comprensivo, los métodos de la presente invención pueden emplear cualquier inhibidor de DGAT1, y no están limitados a cualquier clase estructural particular de los compuestos.

Las composiciones de la presente invención se pueden utilizar en combinación con otros fármacos que también pueden ser útiles en el tratamiento, la prevención, o el control de obesidad, diabetes, diabetes asociada con obesidad, y trastornos relacionados con la diabetes para los que sean útiles los compuestos que comprendan las composiciones.

Los otros fármacos se pueden administrar, por una vía y en una cantidad comúnmente empleada para los mismos, de una manera contemporánea o en secuencia con una composición de la presente invención. Cuando una composición de la presente invención se utiliza de una manera contemporánea con uno o más fármacos adicionales, se prefiere una composición farmacéutica en una forma de dosificación unitaria que contenga los otros fármacos y la composición de la presente invención. Sin embargo, la terapia de combinación también incluye las terapias en donde la composición de la presente invención y uno o más fármacos adicionales se administran en horarios traslapados diferentes. También se contempla que, cuando se utiliza en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales, la composición de la presente invención y los otros ingredientes activos se pueden utilizar en dosis más bajas que cuando cada uno se utiliza individualmente. De conformidad con lo anterior, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquéllas que contienen uno o más ingredientes activos adicionales, en adición a un compuesto de la presente invención.

En particular, los componentes de combinación se pueden seleccionar a partir de aquéllos descritos en la Publicación Internacional Número WO2007/126957 y en la Publicación Internacional Número WO2009/040410. Por consiguiente, el otro ingrediente activo se puede seleccionar a partir de una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto seleccionado a partir de un anti-diabético, un agente hipolipidémico, un agente contra la obesidad y un agente contra la hipertensión, o agonistas de los receptores del proliferador-activador de peroxisoma.

Los términos "administración del" y/o "administrar un" compuesto, se deben entender para significar la provisión de un compuesto de la invención o de un pro-fármaco de un compuesto de la invención, a un sujeto que necesite tratamiento. La administración de la composición de la presente invención con el objeto de practicar los presentes métodos de terapia, se lleva a cabo mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la composición a un sujeto que necesite dicho tratamiento o profilaxis. La necesidad de una administración profiláctica de acuerdo con los métodos de la presente invención se determina por medio del uso de los factores de riesgo bien conocidos. La cantidad efectiva de un compuesto individual es determinada, en el análisis final, por el médico a cargo del caso, pero depende de factores tales como la enfermedad exacta que se vaya a tratar, la gravedad de la enfermedad, y otras enfermedades o condiciones de las que padezca el paciente, la vía de administración seleccionada, otros fármacos y tratamientos que el paciente pueda requerir de una manera concomitante, y otros factores a juicio del médico.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se utiliza en la presente, significa la cantidad de los compuestos activos de la composición que provocará la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, sujeto, o humano que esté siendo buscada por el investigador, veterinario, doctor médico u otro clínico, la cual incluye el alivio de los síntomas del trastorno que esté siendo tratado.

El término "cantidad profilácticamente efectiva", como se utiliza en la presente, significa la cantidad de los compuestos activos de la composición que provocará la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, sujeto, o humano que esté siendo buscada por el investigador, veterinario, doctor médico u otro clínico, para prevenir el desarrollo del síndrome de quilomicronemia o del síndrome de quilomicronemia familiar en un sujeto en riesgo de desarrollar el trastorno.

La magnitud de la dosis profiláctica o terapéutica de los ingredientes activos de la composición, desde luego, variará con la naturaleza o la gravedad de la condición que se vaya a tratar y con el compuesto particular de la composición y su vía de administración. También variará de acuerdo con la edad, el peso y la respuesta del paciente individual.

En general, el intervalo de dosis diaria del inhibidor de DGAT1 está dentro del intervalo de aproximadamente 0.0001 miligramos/ kilogramo a aproximadamente 100 miligramos/kilogramo, de preferencia de aproximadamente 0.001 miligramos/kilogramo a aproximadamente 50 miligramos/kilogramo de peso corporal de un sujeto en dosis individuales o divididas. En una modalidad, el intervalo de dosis diaria del inhibidor de DGAT1 es de aproximadamente 0.01 miligramos/kilogramo a aproximadamente 40 miligramos/kilogramo, de preferencia de aproximadamente 0.01 miligramos/kilogramo a aproximadamente 20 miligramos/kilogramo de peso corporal de un sujeto en dosis individuales o divididas. Por otra parte, puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estos limites en algunos casos.

En el caso en donde se emplee una composición oral, un intervalo de dosificación adecuado es, por ejemplo, de aproximadamente 0.001 miligramos/kilogramo a aproximadamente 100 miligramos/kilogramo de cada compuesto de la composición al día, de preferencia de aproximadamente 0.01 miligramos a aproximadamente 2,000 miligramos al día. Para su administración oral, las composiciones de preferencia se proporcionan en la forma de tabletas conteniendo de 0.01 miligramos a 2,000 miligramos, por ejemplo, O.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.5, 1.0, 2.5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 500, 750, 850, 1,000 y 2,000 miligramos de cada ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación, al sujeto que se vaya a tratar. Este régimen de dosificación se puede ajusfar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, el inhibidor de DGAT1 se puede administrar una vez al día durante un período de varios días o de varias (1, 2, 3, 4, o más) semanas. En otra modalidad, el inhibidor de DGAT1 se administra una vez, o varias (por ejemplo, 1, 2, 3) veces al día.

Método para evaluar la actividad de un inhibidor de DGAT1 La actividad de los compuestos como inhibidores de DGAT1 de acuerdo con la invención se puede evaluar, por ejemplo, mediante los siguientes métodos o mediante los métodos descritos en la Publicación Internacional Número WO2007/126957.

Ejemplo 1: Efecto del Compuesto 1 sobre los trig I icéridos en plasma en un modelo de hipertriqliceridemia severa El Ejemplo 1 demuestra que los inhibidores de DGAT1 han mostrado reducir los niveles de triglicéridos post-prandiales en los animales severamente hipertrigliceridémicos (ratas STZ).

Se mostró que el Compuesto 1 es efectivo para detener un aumento en los triglicéridos en plasma en un modelo de hipertrigliceridemia severa, como se describe a continuación.

Materiales y Métodos Se estudiaron ratas Sprague Dawley (SD) machos de 12 semanas de edad. El Orlistato (04139-1 OOMG), y la Estreptozotocina (S0130-1G) se adquirieron en Sigma (St. Louis, MO).

La estructura química del Compuesto 1, ácido trans-4-[4-[5-[[6-(trifluoro-metil)-3-piridinil]-amino]-2-piridinil]-fenil]-ciclohexan-acético, sal sódica, se muestra en seguida: El Compuesto 1 se sintetizó de acuerdo con los métodos descritos en la Publicación Internacional Número WO2007126957.

Preparación de los compuestos Los compuestos se suspendieron en el vehículo (0.5 por ciento de metil-celulosa con Tween-80 al 0.1 por ciento) para alcanzar un volumen de dosificación de 4 mililitros/kilogramo y una concentración de dosificación de 10 mpk tanto para el Compuesto 1 como para el orlistato (Sigma, St. Louis, MO).

Preparación de los animales antes del estudio Después de dos semanas consumiendo una dieta alta en grasa al 60 por ciento, los animales se trataron con una dosis de 40 mpk de estreptozotocina (STZ dada intravenosamente (iv) en citrato de sodio 10 mM en solución salina normal, pH = 4.5). Nueve días después, los animales se asignaron a tres grupos experimentales (vehículo, el Compuesto 1 a 10 mpk, u orlistato a 10 mpk) con base en las concentraciones de triglicéridos (TG) con 6 horas de ayuno (n = 10/grupo). En la mañana del estudio, 14 días después de que los animales se pusieron en los grupos experimentales, los animales se pusieron en ayunas durante 6 horas, después de los cual, comenzaron los estudios a las 11:00 horas, recolectándose la sangre de la línea base mediante una muesca de la cola hacia tubos revestidos con ácido etilen-diamina-tetra-acético (Sarstedt, Nümbrecht, Alemania).

Administración de los fármacos y recolección de sangre La muestra de sangre de la línea base (80 microlitros) se recolectó inmediatamente antes de administrar los compuestos. A las ratas se les dio oralmente, con intubación, el fármaco o el vehículo (4 mililitros/kilogramo) empezando a las 11:00 horas. Treinta minutos después, se les dio oralmente, con intubación, el Intralipid a 10 mililitros/kilogramo a todas las ratas, representando t = 0 horas. A las 2 y 4 horas después del Intralipid, se tomaron muestras de sangre de la muesca de la cola, para evaluar los triglicéridos (TGs) en plasma.

Manejo y análisis de muestras de sangre Las muestras de sangre permanecieron sobre hielo en seguida de la recolección durante no más de 30 minutos antes de la centrifugación (10 minutos, 4°C, 1,000 gramos), y el plasma resultante se puso en alícuotas para el análisis de triglicéridos (TG) en plasma.

Cálculos Los TGs en plasma (triglicéridos) (corregidos para el glicerol) se compararon sobre una base absoluta, como un porcentaje de cambio desde la línea base (%TGs), y como el área sobre la línea base en 0 a 4 horas (AABtgO-4h), utilizando la regla Trapezoidal. El porcentaje de cambio desde la línea base se calculó como sigue: % de cambio desde la línea base = ([TGs] a las 2 ó 4 horas) - ([TGs] en la línea base) * 100 [TGs] en la línea base Análisis Estadísticos Los datos se reportan como el promedio ± SEM. Un ANOVA de una vía (análisis de variación) evaluó las diferencias entre grupos cuando se hicieron comparaciones que no eran dependientes del tiempo (peso corporal, triglicéridos (TGs) en plasma antes del estudio, AABtgO-4h). Con el fin de evaluar que el bolo de Intralipid produjera un aumento significativo en los triglicéridos (TGs) en plasma en el grupo de vehículo, se utilizó el ANOVA de una vía con mediciones repetidas (RM) con la prueba post-hoc de Tukey aplicada para comparar el promedio de los parámetros en plasma a las 2 y 4 horas contra las concentraciones antes del tratamiento. Se utilizó el ANOVA de dos vías con mediciones repetidas (RM) para evaluar el significado de la interacción del tratamiento por el tiempo para los parámetros en plasma (TGs y %TGs), seguido por la prueba-t de Bonferroni, para comparar las diferencias entre los grupos. Los marginales se determinaron utilizando la Prueba de Grubb para Marginales. El significado se estableció en P < 0.05.

Resultados La administración oral mediante intubación del Intralipid a 10 mililitros/kilogramo produjo una excursión significativa de los triglicéridos (TG) en plasma (Figura 2), de tal manera que, en el grupo con vehículo, las concentraciones de triglicéridos (TG) en plasma a las 2 y 4 horas fueron más altas que los valores antes de la dosificación (P < 0.001). A las 2 horas, los triglicéridos (TGs) en plasma fueron significativamente más bajos en el grupo con el Compuesto 1, comparándose con los grupos con vehículo y orlistato (P < 0.001, indicado por el asterisco en la Figura 2). A las 4 horas, los triglicéridos (TGs) en plasma no difirieron entre los grupos tratados con el Compuesto 1 y con el vehículo, mientras que los triglicéridos (TGs) en plasma en los animales tratados con orlistato, fueron más bajos que los otros 2 grupos (P <.0.001).

Ejemplo 2: Obstrucción de un aumento en los tria licéridos en plasma en un modelo de eliminación deteriorada de triglicéridos El Ejemplo 2 demuestra que los inhibidores de DGAT1 reducen la velocidad de formación de quilomicrones en los animales en donde se haya inactivado la lipoproteína lipasa (LPL) (rata Tritón).

Materiales y Métodos Las ratas Sprague Dawley machos se estudiaron a las 9 y 10 semanas de edad, y se pusieron en ayunas durante la noche antes del estudio. Los grupos tratados con el compuesto recibieron una suspensión del Compuesto 1 a 10 miligramos/kilogramo administrado en el 0.5 por ciento de metil-celulosa con Tween-80 al 0.1 por ciento a 4 mililitros/kilogramo. Los grupos tratados con vehículo se dosificaron de una manera concordante con el volumen, con el 0.5 por ciento de metil-celulosa con Tween-80 al 0.1 por ciento. El vehículo y los compuestos se formaron en un solo lote en día anterior al inicio de cada estudio. El orlistato se administró como una suspensión en el 0.5 por ciento de metil-celulosa con Tween-80 al 0.1 por ciento a 4 mililitros/kilogramo. El Intralipid se utilizó como un alimento alto en grasa. El Tritón WR-1339 (10 por ciento en peso:peso) se disolvió en solución salina normal, y se dosificó a 100 miligramos/kilogramo (intravenosamente (i.v.)) en un volumen de 1 mililitro/kilogramo.

Se recolectó una muestra de sangre de la línea base por la muesca de la cola hacia tubos revestidos con ácido etilen-diamina-tetra-acético (Sarstedt, Nümbrecht, Alemania) inmediatamente antes de administrar los compuestos (entre las 08:30 y las 09:00 horas). A las ratas se les dio oralmente por intubación el fármaco o el vehículo (4 mililitros/kilogramo) empezando a las 08:30 horas. Treinta minutos después, se dio oralmente por intubación el Intralipid a 10 mililitros/ kilogramo a todas las ratas, representando t = -30 minutos. Nuevamente, treinta minutos después, representando el tiempo = 0 minutos, todas las ratas se dosificaron por medio de la vena de la cola con Tritón WR-1339 (100 miligramos/kilogramo y 1 mililitro/ kilogramo) en solución salina normal. Se tomaron muestras de sangre a los -30 minutos (inmediatamente antes de la dosificación de Intralipid/agua), a los -15 minutos, a los 0 minutos (inmediatamente antes de la administración de Tritón WR-1339), así como a los 30, 60, 90, 120, y 240 minutos en seguida de la administración de Tritón WR-1339. Las muestras de sangre permanecieron sobre hielo en seguida de la recolección durante no más de 30 minutos antes de la centrifugación. En seguida de la centrifugación (10 minutos, 4°C, 1,000 x g), el plasma se puso en alícuotas para el análisis de triglicéridos (TG) en plasma.

Análisis Estadísticos Los datos se reportan como el promedio ± SEM. Se utilizó un ANOVA de dos vías de mediciones repetidas para evaluar el significado del tratamiento por la interacción del tiempo en los triglicéridos (TGs) en plasma, seguido por una prueba post-hoc de Tukey, con el fin de comparar las diferencias entre los grupos. El significado se estableció en P < 0.05 y está representado como asteriscos en la Figura 3.

Resultados El tratamiento con el Compuesto 1 dio como resultado una aparición de triglicéridos (TG) en plasma significativamente reducida comparándose con los tratamientos con vehículo y con orlistato en seguida de un bolo de Intralipid a los 90 y 120 minutos después de la administración de Tritón WR-1339 (P < 0.05, Figura 3).

Estos datos indican que el Compuesto 1 suprime la velocidad de absorción de los triglicéridos que se presenta por un alimento alto en grasa.

Ejemplo 3: Tableta que comprende un inhibidor de DGAT1.

Los siguientes son los Ejemplos de una forma de dosificación farmacéutica representativa adecuada para utilizarse en la presente invención: Tableta no recubierta que comprende un inhibidor de DGAT1 (5 miligramos de ingrediente activo, basándose en el ácido libre del Compuesto 1 ) Ingredientes mg/tableta ácido trans-(4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il-amino)-piridin- 2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético, sal sódica 5.26 Celulosa microcristalina 86.24 Crospovidona 7.0 Dióxido de silicio coloidal 0.5 Estearato de magnesio 1.0 Peso Total 100 mg Tableta no recubierta que comprende un inhibidor de DGAT1 (basándose en 10 miligramos de ingrediente activo, basándose en el ácido libre del compuesto 1) Ingredientes mg/tableta ácido trans-(4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il-amino)-piridin-2-¡l]-fenil}-ciclohexil)-acético, sal sódica 10.51 Celulosa microcristalina 172.49 Crospovidona 14.0 Dióxido de silicio coloidal 1.0 Estearato de magnesio 2.0 Peso Total 200 miligramos Proceso de preparación El ácido trans-(4-{4-[5-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il-amino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil)-acético, sal sódica, junto con celulosa microcristalina (parcial), y crospovidona (¡ntragranular), se mezclan en una mezcladora de bajo esfuerzo cortante. El contenido mixto, junto con la celulosa microcristalina restante, se pasa a través de un molino oscilatorio equipado con un tamiz adecuado. El contenido tamizado se mezcla en una mezcladora de bajo esfuerzo cortante durante una cantidad de tiempo adecuada. El dióxido de silicio coloidal, tamizado a través de un tamiz apropiado, se une a la mezcla del paso anterior, y el contenido se mezcla durante una cantidad de tiempo adecuada. A la pre-mezcla se le agrega estearato de magnesio, tamizado a través de un tamiz de un tamaño adecuado, y se mezcla durante una cantidad de tiempo adecuada. La pre-mezcla intragranular lubricada se pasa a través de un sistema de compactación con rodillo para la densificación en los parámetros optimizados para la velocidad de alimentación, la velocidad del rodillo, y la fuerza del rodillo. Los listones a partir del proceso se recolectan y se pasan a través de un molino oscilatorio equipado con un tamiz adecuado para obtener el material molido deseado. El material molido se mezcla entonces con la crospovidona extragranular previamente tamizado, en una mezcladora de bajo esfuerzo cortante, durante una cantidad de tiempo adecuada. A la mezcla se le agrega estearato de magnesio previamente tamizado, y se mezcla durante una cantidad de tiempo adecuada. La mezcla final se comprime entonces hasta el peso de la tableta deseado, para alcanzar el grosor, la dureza, y el tiempo de desintegración optimizados.

Ejemplo 4: Se lleva a cabo un estudio clínico de grupos paralelos, de múltiples dosis, de etiqueta abierta, para evaluar la seguridad, tolerabilidad , farmacocinética y farmacodinamia del Compuesto 1 en doce pacientes con quilomicronemia (seis con el síndrome de quilomicronemia familiar (FCS) y seis con el Tipo V).

Materiales y Métodos Se determinan la seguridad y la tolerabilidad de múltiples dosis del Compuesto 1 en los pacientes con quilomicronemia (tanto FCS como Tipo V), y el efecto del Compuesto 1 oral sobre los triglicéridos en plasma en ayunas y post-prandiales en la población del estudio utilizando el siguiente método.

El estudio clínico es un estudio de grupos paralelos de pacientes externos, de etiqueta abierta, para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinamia del Compuesto 1 administrado una vez al día durante 21 días en los pacientes con quilomicronemia (tanto FCS como Tipo V). Se inscriben seis pacientes de cada fenotipo y se tratan con el Compuesto 1 en 20 miligramos al día durante 21 días. En seguida de un período de clasificación de hasta 90 días, los pacientes elegibles se someten a un período de línea base de 7 días, un período de tratamiento de 21 días, un período de seguimiento de 14 días después del último día de tratamiento, y una evaluación a la terminación del estudio.

Los criterios de inscripción para los pacientes Tipo V son una línea base de clasificación de más de o igual a 1,000 miligramos/decilitro de triglicéridos (TG) en ayunas, y una historia documentada de deficiencia de lipoproteína lipasa heterocigótica. Los criterios de inscripción para los pacientes con el síndrome de quilomicronemia familiar (FCS) son una línea base de clasificación de más de o igual a 1,000 miligramos/decilitro de triglicéridos en ayunas, y una historia documentada de deficiencia de lipoproteína lipasa homocigótica.

Los pacientes se ven en la cita de clasificación, y, si se encuentra que satisfacen los criterios de inscripción, se inscriben en el estudio. En este tiempo, se les dan instrucciones para adherirse a una dieta muy baja en grasa (<15 gramos/día) por la duración del estudio, como es el estándar de atención para esta población. También se proporcionan a los pacientes alimentos muy bajos en grasa estandarizados por valor de tres días, que son consumidos los tres días previos a la evaluación en la línea base (Día -4, Día -3, y Día -2).

Los pacientes llegan al sitio del estudio en el Día -1 temprano en la mañana después de un ayuno durante la noche para una prueba de tolerancia al alimento (MTT), con el fin de evaluar la respuesta de triglicéridos (TG) post-prandial en la línea base. La prueba de tolerancia al alimento (MTT) es un alimento líquido de aproximadamente 700 kcal, que es el 13 por ciento de grasa, el 65 por ciento de carbohidratos, y el 22 por ciento de proteína. Antes de la prueba de tolerancia al alimento (MTT), y en los puntos del tiempo por cada hora a través de 9 horas, se toman muestras de sangre para las mediciones de triglicéridos y otras mediciones metabóllcas. Los pacientes se descargan después de realizar esta evaluación, y regresan al sitio del estudio a la mañana siguiente (Día 1) para una recolección de sangre aproximadamente 24 horas después del alimento, antes de administrar la primera dosis del fármaco del estudio (tabletas del Compuesto 1).

En la mañana del Día 1, los pacientes reciben la primera dosis del Compuesto 1 en el sitio de la clínica. Se proporciona a los pacientes el suministro de fármacos para el resto del período de tratamiento de 21 días, y se les instruye que tomen el fármaco oralmente una vez al día aproximadamente una hora antes del desayuno durante 21 días. También se instruye a los pacientes que continúen adhiriéndose a una dieta muy baja en grasa. Entonces se libera a los pacientes a su casa.

Los pacientes se reportan en el sitio del estudio una vez por semana durante el período de tratamiento para la evaluación de seguridad y farmacocinética, la contabilidad del fármaco, y la revisión del plan de comidas y el diario de alimentos. Adicionalmente, el personal del sitio hace contacto con los pacientes por teléfono, cuando menos una vez entre citas en la clínica, para verificar el bienestar de los pacientes y monitorear el cumplimiento con la administración del fármaco y con las instrucciones de los alimentos bajos en grasa.

A los pacientes se les dan nuevamente alimentos muy bajos en grasa previamente preparados, los cuales son consumidos en los Días 18, 19 y 20. Los pacientes regresan al sitio del estudio en el Día 21 temprano en la mañana, después de un ayunó durante la noche para una segunda prueba del alimento (MTT), y para la recolección de muestras de sangre frecuentes para evaluar la respuesta de triglicéridos (TG) post-prandial. En seguida de la prueba de tolerancia al alimento (MTT) y de las evaluaciones asociadas en el Día 21, los pacientes se descargan a su casa. Regresan en la mañana del Día 22 para una muestra de sangre de 24 horas para determinar los triglicéridos.

Resultados El tratamiento con el Compuesto 1 fue seguro y bien tolerado por todos los 12 pacientes que recibieron el tratamiento en 20 miligramos al día durante 3 semanas.

Después de 3 semanas de tratamiento con el Compuesto 1, los niveles de triglicéridos disminuyeron en ambos grupos de pacientes.

Tabla 1 Efecto del Compuesto 1 sobre los Triglicéridos en los Pacientes con Síndrome de Quilomicronemia Familiar (FCS) mg*h/dL = miligramos hora/decilitro Los triglicéridos en ayunas disminuyeron por el 38.4 por ciento en los pacientes con el síndrome de quilomicronemia familiar (FCS) (Figura 4 y Tabla 1). Adicionalmente, los triglicéridos post-prandiales se redujeron por una magnitud similar en estos pacientes. Por consiguiente, los niveles de triglicéridos disminuyeron por aproximadamente el 40 por ciento hasta casi el umbral para el aumento del riesgo de pancreatitis (aproximadamente 1,000 miligramos/decilitro).

Tabla 2 Efecto del Compuesto 1 sobre los Triglicéridos en los Pacientes Tipo V mg*h/dL = miligramos hora/decilitro Los niveles de triglicéridos disminuyeron y se mantuvieron bien por debajo del umbral para el aumento de riesgo de pancreatitis (aproximadamente 1,000 miligramos/decilitro). Por consiguiente, los triglicéridos en ayunas disminuyeron por el 23.6 por ciento en los pacientes Tipo V (Figura 5 y Tabla 2). Adicionalmente, los triglicéridos post-prandiales se redujeron por una magnitud similar en estos pacientes.

Claims (17)

REIVINDICACIONES

1. Un inhibidor de DGAT1, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo; para utilizarse en la prevención, demora del progreso o el tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada a partir de síndrome de quilomicronemia, síndrome de quilomicronemia familiar, e hiperlipoproteinemia Tipo V.

2. Un inhibidor de DGAT1, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para utilizarse en la reducción de los niveles de triglicéridos post-prandiales en los pacientes que padezcan de una enfermedad o condición seleccionada a partir de síndrome de quilomicronemia, síndrome de quilomicronemia familiar, e hiperlipoproteinemia Tipo V.

3. Un inhibidor de DGAT1, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para utilizarse en la prevención, demora del progreso o el tratamiento de un síntoma seleccionado a partir de episodios recurrentes de depósito de triglicéridos en la piel en la forma de xantomas eruptivos, hepatosplenomegalia, triglicéridos blancos lechosos en los vasos sanguíneos en la parte posterior del ojo (lipemia retinal), y déficits neuro-cognitivos leves.

4. Un inhibidor de DGAT1 para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el inhibidor de DGAT1 es un compuesto que tiene la siguiente estructura: A-L1-B-C-D-L2-E en donde: - A es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, o heterocicIMo sustituido o insustituido, L1 se selecciona a partir del grupo que consiste en: * un grupo amina -NH-, * un grupo amina sustituido de la fórmula -N(CH3)-, -CH2-NH-, ó -CH2-CH2-NH-, * un grupo amida -C(0)-NH-, * un grupo sulfonamida -S(0)2-NH-, o un grupo urea -NHC(0)-NH-, B es un grupo heteroarilo divalente de 5 ó 6 miembros, monocíclico, sustituido o insustituido, C-D se selecciona a partir de las siguientes estructuras cíclicas: * C-D son juntos un grupo bifenilo divalente sustituido o insustituido, * C es un grupo fenilo divalente sustituido o insustituido, y D es un enlace individual, * C es un grupo fenilo divalente sustituido o insustituido, y D es un anillo monocíclico no aromático divalente sustituido o insustituido, el cual se selecciona a partir de un grupo cicloalquilo divalente saturado o insaturado, o un grupo heterocicloalquilo divalente saturado o insaturado, * C-D son juntos un residuo de espiro, en donde: * el primer componente cíclico es un componente cíclico benzo-fusionado, en donde el anillo que se fusiona con la parte de fenilo es un anillo de 5 ó 6 miembros, que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos, estando el primer componente cíclico unido a la fracción B por medio de su parte de fenilo, y * el segundo componente cíclico es un residuo de cicloalquilo o cicloalquilidenilo que está unido a L2, L2 se selecciona a partir del grupo que consiste en: un enlace individual, * un residuo divalente que tiene la siguiente estructura: -[R1]a-[R2]b-[C(0)]c-[N(R3)]d-[R4]e-[R5]f- en donde: a es 0 ó 1 , b es 0 ó 1 , c es 0 ó 1 , d es 0 ó 1 , e es 0 ó 1 , f es 0 ó 1 , con la condición de que (a + b + c + d + e + f) > 0, y c = 1 si d = 1 , R1, R2, R4, y R5, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son un residuo de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo, o heterociclilo divalente sustituido o insustituido, R3 es H o hidrocarbilo, o R3 y R4 forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, un grupo heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, con la condición de que R y R2 no son ambos alquilo si c = 1 y d = e = f = 0, y el átomo de carbono del carbonilo está unido a la fracción E, * un grupo alquilidenilo que está enlazado a la fracción D por medio de un doble enlace, y E se selecciona a partir del grupo que consiste en: * un grupo de ácido sulfónico y derivados del mismo, * un grupo carboxilo y derivados del mismo, en donde el átomo de carbono del carboxilo está unido a L2, un grupo de ácido fosfónico y derivados del mismo, * un grupo alfa-ceto-hidroxi-alquilo, * un grupo hidroxi-alquilo, en donde el átomo de carbono enlazado al grupo hidroxilo está adicionalmente sustituido con uno o dos grupos trifluoro-metilo, * un residuo de heterociclilo de 5 miembros sustituido o insustituido, que tiene en el anillo cuando menos dos heteroátomos y cuando menos un átomo de carbono, en donde: * el cuando menos un átomo de carbono del anillo está enlazado a dos heteroátomos; * cuando menos uno de los heteroátomos con los que está enlazado el átomo de carbono del anillo es un miembro del anillo; * y cuando menos uno de los heteroátomos con los que está enlazado el átomo de carbono del anillo, o cuando menos uno de los heteroátomos del anillo, lleva un átomo de hidrógeno; con la condición de que: L2 no es un enlace individual ni un grupo alquilo divalente si la fracción D es un enlace individual, L2 no es un enlace individual si la fracción D es un grupo fenilo divalente insustituido, y E es un ácido carboxílico o un derivado del mismo, E no es un grupo carboxamida si L2 comprende un grupo amida, E no es un grupo -COOH si D es un enlace individual y L2 es un grupo -N (C H3)-C(0)-, en donde el átomo de carbono del carbonilo está unido a la fracción E, L2 no es un grupo N-metil-piperidinilo divalente si la fracción E es un grupo piridinil-1 ,2,4-triazolilo, L2 no es -C(0)-[R ]e-[R5]f- cuando C es un grupo fenilo divalente sustituido o insustituido y D es un enlace individual, o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster del mismo.

5. Un inhibidor de DGAT1 para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el inhibidor de DGAT1 es un compuesto que se selecciona a partir de: ácido tra ns-4-[4-[5-[[6-(trifluoro-m eti l)-3-p i rid i n il]-am ino]-2-piridinil]-fenil]-c¡clohexan-acético, ácido (4-{6-[5-(4-cloro-fenil)-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-3,5-dimetil-fenoxi)-acético, ácido (3,5-dicloro-4-{6-[5-(4-cloro-fenil)-[1 ,3,4]-oxad¡azol-2-il]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-fenoxi)-acético, ácido 3-(4-{6-[5-(4-metoxi-fenil)-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-3,5-dimetil-fenil)-propión¡co, ácido 3-(4-{6-[5-(3-cloro-fenil-amino)-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-3,5-dimetil-fen¡l)-prop¡ónico, ácido 3-(4-{6-[5-(4-metoxi-fenil-amino)-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il]-1 H-bencimidazol-2-il}-3,5-dimet¡l-fenil)-prop¡ónico, ácido 3-(4-{6-[5-(4-cloro-fenil)-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-3,5-dimetil-fenil)-propiónico, ácido 3-(4-{5-[5-(4-metoxi-fenil)-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il]-1 H-benzo-im¡dazol-2-il}-3,5-dimetil-fenil)-2,2-dimetil-propiónico, ácido [3-(4-{6-[5-(4-cloro-fenil)-[1,3,4]-oxadiazol-2-il]-1H-benzo-imidazol-2-il}-3,5-dimetil-fenil)-propil]-fosfónico, ácido (3-{3,5-dimetil-4-[6-(5-fenil-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)- 1 H-benzo-imidazol-2-il]-fenil}-propil)-fosfónico, ácido [3-(4-{6-[5-(4-metoxi-fenil)-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il]-1 H-benzo-imidazol-2-il}-3,5-dimetil-fenil)-propil]-fosfónico, ácido 3-{4-[6-(5-metoxi-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-1 H-indol-2-il]-3,5-dimetil-fenil}-propiónico, y ácido 3-(3,5-dicloro-4-{6-[5-(4-cloro-fenil)-[1 ,3,4]-oxadiazol-2-il]-1 H-benzo-im¡dazol-2-M}-fenil)-pro pión ico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

6. Un inhibidor de DGAT1 para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el inhibidor de DGAT1 es el ácido trans-4-[4-[5-[[6-(tr¡fluoro-metil)-3-piridinil]-amino]-2-piridinil]-fenil]-ciclohexan-acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un inhibidor de DGAT1 para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el inhibidor de DGAT1 es el ácido trans-4-[4-[5-[[6-(tr¡fluoro-metil)-3-piridinil]-amino]-2-piridinil]-fenil]-ciclohexan-acético, sal sódica:

8. Un inhibidor de DGAT1 para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el inhibidor de DGAT1 se utiliza en una dosis de 5 a 40 miligramos.

9. Una composición farmacéutica, la cual comprende un inhibidor de DGAT1, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para utilizarse en la prevención, demora del progreso o el tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada a partir de síndrome de quilomicronemia, síndrome de quilomicronemia familiar, e hiperlipoproteínemia Tipo V.

10. Una composición farmacéutica, la cual comprende un inhibidor de DGAT1, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para utilizarse en la reducción de los niveles de triglicéridos post-prandiales en los pacientes que padezcan de una enfermedad o condición seleccionada a partir de síndrome de quilomicronemia, síndrome de quilomicronemia familiar, e hiperlipoproteínemia Tipo V.

11. Una composición farmacéutica, la cual comprende un inhibidor de DGAT1, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para utilizarse en la prevención, demora del progreso o el tratamiento de un síntoma seleccionado a partir de episodios recurrentes de depósito de triglicéridos en la piel en la forma de xantomas eruptivos, hepatosplenomegalia, triglicéridos blancos lechosos en los vasos sanguíneos en la parte posterior del ojo (lipemia retlnal), y déficits neuro-cognitivos leves.

12. Una composición farmacéutica, la cual comprende un inhibidor de DGAT1, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en donde el inhibidor de DGAT1 es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8.

13. Un método para la prevención, demora del progreso o el tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada a partir de síndrome de quilomicronemia, síndrome de quilomicronemia familiar, e hiperlipoproteínemia Tipo V, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de DGAT1, o de una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, a un sujeto que necesite dicho tratamiento.

14. Un método para la reducción de los niveles de triglicéridos post-prandiales en los pacientes que padezcan de una enfermedad o condición seleccionada a partir de síndrome de quilomicronemia, síndrome de quilomicronemia familiar, e hiperlipoproteinemia Tipo V, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de DGAT1, o de una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, a un sujeto que necesite dicho tratamiento.

15. Un método para la prevención, demora del progreso o el tratamiento de un síntoma seleccionado a partir de episodios recurrentes de depósito de triglicéridos en la piel en la forma de xantomas eruptivos, hepatosplenomegalia, triglicéridos blancos lechosos en los vasos sanguíneos en la parte posterior del ojo (lipemia retinal), y déficits neuro-cognitivos leves, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de DGAT1, o de una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, a un sujeto que necesite dicho tratamiento.

16. El método de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en donde el sujeto es un ser humano.

17. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en donde el inhibidor de DGAT1 es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8.