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MX2012011360A - Composiciones parasiticidas que comprenden agentes activos multiples, metodos y usos de los mismos. - Google Patents

Composiciones parasiticidas que comprenden agentes activos multiples, metodos y usos de los mismos.

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Publication number
MX2012011360A
MX2012011360A MX2012011360A MX2012011360A MX2012011360A MX 2012011360 A MX2012011360 A MX 2012011360A MX 2012011360 A MX2012011360 A MX 2012011360A MX 2012011360 A MX2012011360 A MX 2012011360A MX 2012011360 A MX2012011360 A MX 2012011360A
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MX
Mexico
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haloalkyl
alkyl
halogen
active agent
minus
Prior art date
Application number
MX2012011360A
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English (en)
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MX339968B (es
Inventor
Joseph K Rosentel
Monica Tejwani
Arima Das-Nandy
Original Assignee
Merial Ltd
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Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44009983&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2012011360(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merial Ltd filed Critical Merial Ltd
Publication of MX2012011360A publication Critical patent/MX2012011360A/es
Publication of MX339968B publication Critical patent/MX339968B/es

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Abstract

Esta invención se refiere a composiciones para combatir ectoparásitos y endoparásitos en animales, las cuales contienen por lo menos una 1-arilpirazola, por lo menos una lactona ma-crocíclica, por lo menos un regulador del crecimiento de insectos y por lo menos un compuesto antihelmintico en combinación con un vehículo aceptable en el campo farmacéutico. Esta invención proporciona también métodos mejorados para erradicar, controlar y prevenir infecciones e infestaciones en un animal, los cuales comprenden la administración de las composiciones de la invención al animal que las necesita.

Description

COMPOSICIONES PARASITICIDAS QUE COMPRENDEN AGENTES ACTIVOS MÚLTIPLES, MÉTODOS Y USOS DE LOS MISMOS REFERENCIA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad de la Solicitud Provesional Norteamericana No. 61/320.559 presentada el 2 de abril de 2010, la cual se incorpora aquí a modo de referencia integramente.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona composiciones veterinarias que contienen por lo menos un agente activo 1-arilpirazola, por lo menos un agente activo de lactona macrocí-clica, por lo menos un agente activo regulador del crecimiento de insectos y por lo menos un gente activo antihelmíntico para controlar ectoparásitos y endoparásitos en animales; el uso de estas composiciones contra ectoparásitos y endoparásitos, así como métodos para prevenir o tratar infecciones o infestaciones parasitarias en animales.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los animales tales como mamíferos y aves son frecuentemente susceptibles a infestaciones/infecciones parasitarias. Estos parásitos pueden ser ectoparásitos tales como insectos y endoparásitos tales como filaría y otros gusanos. Los animales domesticados tales como gatos y perros son infestados frecuen-temente con uno o más de los siguientes ectoparásitos : pulgas (por ejemplo, Ctenocepha lides spp. , tales como Ctenocephalides feles, etc.); garrapatas (por ejemplo, Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyoma spp., etc.); ácaros (por ejemplo, Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp., etc.), piojos (por ejemplo, Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Lignonathus spp., etc.), - mosquitos {Aedes spp., Culux spp., Anopheles spp., etc . ) y moscas (Hematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dematoj ia spp., Coclyomia spp., etc.).
Las pulgas son un problema particular debido a que no so-lamente afectan perjudicialmente a la salud del animal o humano, sino que también causan una gran tensión sicológica. Además, las pulgadas son también vectores de agentes patógenos en animales y humanos, tal la solitaria de perros {Dipylidium caninum) .
En forma similar, las garrapatas son también peligrosas para la salud física y sicológica del animal o humano. Sin embargo, el problema más grave asociado con las garrapatas es que son el vector de agentes patógenos tanto en humanos como en animales. Las principales enfermedades que son causadas por las garrapatas incluyen borrelioses (enfermedad de Lyme causada por Borrelia burgdorferi) , babesioses (o piroplasmoses causada por Babesia spp.) y rickettsioses (conocida también como fiebre purpúrea de las Montañas Rocosas). Las garrapatas liberan también toxinas que causan inflamación o parálisis en el huésped. Ocasionalmente, estas toxinas son mortales para el huésped.
Del mismo modo, los animales de granja son también susceptibles a las infestaciones con parásitos. Por ejemplo, el ganado es afectado por un gran número de parásitos. Un parásito que es muy predominante entre animales de granja es la garrapata del género Boophilus, especialmente aquellas garrapatas de la especie microplus (garrapata del ganado), decoloratus y an-nulatus. Las garrapatas, tal como Boophilus microplus, son particularmente difíciles de controlar debido a que viven en el pasto donde apacentan los animales.
Los animales y humanos sufren también de infecciones endo-parasitarias que incluyen, por ejemplo, helmintiasis que es causada con mayor frecuencia por un grupo de gusanos parasitarios clasificados como cestodos (tenia) , nematodos (ascáride) y tremátodos (platelminto o pleuronectos) . Estos parásitos afectan perj udicialmente la nutrición del animales y causan graves pérdidas económicas en cerdos, ovejas, caballos y ganado vacuno, afecta también a los animales domésticos y aves de corral. Otros parásitos que ocurren en el tracto gastrointestinal de animales y humanos incluyen Ancylostoma, Necator, Aseares, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascares, Trichires, Enterobius y parásitos que se encuentran en la sangre y otros tejidos y órganos tales como gusanos filaría y las etapas extra intestinales de Strogyloides, Toxocara y Trichinella Las 1-arilpirazolas como una clase de compuestos químicos son bien conocidas en el arte y se ha averiguado que ciertos compuestos en esta clase son poderosamente activos contra una amplia serie de plagas y parásitos que son peligrosos para animales y plantas. Por ejemplo, se conoce en el arte que los derivados 1-arilpirazola previenen, tratan o controlar infestaciones por ectoparásitos en mamíferos tales como gatos, perros y ganado. Ciertas 1-arilpirazolas y su uso contra plagas se describen en las Publicaciones de Patente Norteamericana Nos. 2005/0182048; US 2006/0135778; US 2008/0132487; US 2008/0031902; Patentes Norteamericanas Nos . 4. 963. 575; 5.122.530; 5 232.940; 5.236.938; 5.246 255; 5. 547. 974; 5.567.429; 5 576.429; 5.608.077; 5.714 191; 5. 814. 652; 5.885.607; 5 567.429; 5.817.688; 5.885 607; 5. 916. 618; 5.922.885; 5 994.386; 6.001.384; 6.010 710; 6. 057. 355; 6.069.157; 6 083.519; 6.090.751; 6.096 329; 6. 124. 339; 6.180.798; 6 335.357; 6.350.771; 6.372 774; 6. 395. 906; 6.413.542; 6. 685.954; y 7.468.381. Ver también: EP 0 234 119, EP O 295 117, EP O 352 944, EP O 500 209, EP O 780 378, EP O 846 686 y EP O 948 485, todas las cuales se incorporan aquí a modo de referencia.
Los compuestos de las familias definidas en estas patentes son sumamente activos y uno de ellos, 5-amino-3-ciano-l- (2 , 6-dicloro-4-triflúor metilfenil) -4-triflúor metilsulfinilpirazola o fipronil, es particularmente efectivo contra plagas que incluyen pulgas y garrapatas.
Se describe que estos compuestos tienen actividad contra un número muy grande de parásitos, incluyendo insectos y acáridos en campos tan variados como agricultura, salud pública y medicina veterinaria. La descripción general de estos documentos indica que estos compuestos activos pueden ser administrados a través de diferentes vías: oral, parenteral, percutánea y tópica. La administración tópica comprende, en particular, soluciones para la piel (vaciado o aplicación en el sitio) , rocíos, soluciones para empapar, baños, duchas, chorros, polvos, grasas, champús, cremas, etc. Las soluciones para la piel del tipo de vaciado pueden estar destinadas a administración per- cutánea .
Otros compuestos que se conocen en el arte para prevenir, tratar o controlar infestaciones endo- y ectoparasitarias incluyen derivados milbemicina o avermectina, los cuales son compuestos naturales o semi-sintéticos que contienen un anillo ma-crocíclico de 16 miembros. La serie de compuestos avermectina y milbemicina son potentes agentes antihelmínticos y antiparasitarios contra una amplia serie de parásitos internos y externos. Las avermectinas naturales se describen en la Patente Norteamericana 4.310.519 a nombre de Albers-Schonberg, y otros, y los compuestos 22, 23-dihidro-avermectina se describen en Chabala, y otros, Patente Norteamericana 4.199.569. Para un estudio general de las avermectinas, el cual incluye un estudio de sus usos en humanos y animales, ver "Ivermectina y Abamecti-na," W.C. Campbell, ed. , Springer-Verlag, New York (1989). Las milbemicinas de origen natural se describen en Aoki y otros Patente Norteamericana No. 3.950.360.
La Patente Norteamericana 2008/031902 describe ciertos compuestos 1-arilpirazola que están sustituidos en la posición 5 del anillo pirazola con alquilo o grupos haloalquilo Ci-C4. Se encontró también que estos compuestos son particularmente efectivos contra pulgas y garrapatas.
Las Patentes Norteamericanas Nos 6.096.329 y 6.685.954, ambas incorporadas aquí a modo de referencia, describen combinaciones sinergéticas de compuestos 1-arilpirazola y un agente activo Regulador del Crecimiento de Insectos, tal como (S)-metopreno, que son altamente eficaces contra ectoparásitos.
Otros agentes farmacéuticos o terapéuticos son aquellos conocidos en el arte para tratar infecciones parasitarias cau-sadas por nematodos y tremátodos. Para tratar infecciones causadas por cestodos (y tremátodos) en animales de sangre caliente, se conoce la administración de derivados 2-acil-4-oxo-pirazino-esoquinolina al animal (ver, por ejemplo, Patente Norteamericana No. 4.001.441, la cual se incorpora aquí a modo de referencia) . Un compuesto de esta clase que se utiliza frecuentemente para tratar infecciones por cestodos y nematodos es praziquantel, el cual tiene la siguiente estructura: Praziquantel puede ser utilizado en el tratamiento de infecciones endoparasitarias que incluyen infecciones por duelas del hígado o esquestosoma . Praziquantel funciona causando severos espasmos y parálisis de los músculos del gusano.
Las Patentes Norteamericanas Nos. 6.482.425; 6.426.333; 6.962.713 y 6.998.131, todas incorporadas íntegramente a modo de referencia, describen composiciones que contienen combinaciones de compuestos arilpirazola y agentes activos de lactona macrocíclica que son efectivos contra ectoparásitos y endopará- sitos .
A pesar de las composiciones que contienen agentes activos arilpirazola solos o en combinación con otros agentes activos descritos en los documentos anteriores, existe la necesidad de disponer de composiciones veterinarias y métodos con eficacia mejorada y espectro de cobertura para proteger a los animales contra endoparásitos y ectoparásitos .
INCORPORACIÓN POR REFERENCIA Cualesquiera solicitudes anteriores y todos los documentos citados aqui o durante su trámite ("documentos citados en la solicitud") y todos los documentos citados o referidos en los documentos citados en la solicitud y todos los documentos citados o referidos aqui ("documentos citados aqui") y todos los documentos citados o referidos en los documentos citados aqui, junto con cualesquiera instrucciones del fabricante, descripciones, especificaciones de producto y hojas de producto para cualesquiera productos mencionados aqui o en cualquier documento incorporados aqui a modo de referencia, pudiendo ser empleados en la práctica de la invención.
La cita o identificación de cualquier documento en esta solicitud no constituye la admisión de que tal documento está disponible como arte anterior para la presente in- vención.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona composiciones y prepara- ciones que contienen por lo menos un compuesto 1-arilpirazola, en combinación con por lo menos un compuesto de lactona ma-crociclica, por lo menos un compuesto regulador del crecimientos de insectos y por lo menos un compuesto antihelmíntico; usos o usos veterinarios de los mismos para el tratamiento o profilaxis de infecciones e infestaciones por parásitos en animales (ya sea salvajes o domesticados), incluyendo ganado y animales de compañía tales como gatos, perros, caballos, pollos, ovejas, cabras, cerdos, pavos y ganado vacuno, con el objetivo de liberar a estos huéspedes de los parásitos comúnmente encontrados por tales animales. En formas preferidas, las composiciones veterinarias tópicas de la invención se encuentran venta osamente en la forma de una preparación de aplicación o vaciado local en áreas localizadas del animal a ser tratado.
La invención proporciona también métodos para el tratamiento o prevención de infecciones e infestaciones parasitarias en animales, los cuales comprenden administrar al animal una cantidad efectiva de una composición que contiene por lo menos una 1-arilpirazola en combinación con por lo menos un compuesto de lactona macrocíclica, por lo menos un compuesto para regular el crecimiento de insectos y por lo menos un agente activo antihelmíntico. En forma sorprendente, se ha averiguado que las composiciones y preparaciones de la invención descritas aquí, presentan una superior eficacia de espectro amplio contra endoparásitos y ectoparásitos 'peligrosos durante un tiempo prolongado, en comparación con las composiciones conocidas en el arte.
En una forma, la invención proporciona composiciones veterinarias tópicas que contienen cantidades efectivas de por lo menos una 1-arilpirazola de la fórmula (I) o fórmula (IA) presentadas más adelante, donde las variables X, Ri, í , R2a, R3, R3a, R4, R4a, R5, R6 6a 7 y Ri3a tienen la definición dada aquí, en combinación con por lo menos un agente activo regulador del crecimiento de insectos, por lo menos un agente activo de lac-tona macrocíclica y por lo menos un vehículo líquido aceptable en el campo farmacéutico o de veterinaria.
En algunas formas preferidas, las composiciones y métodos veterinarios tópicos comprenden fipronil. En otras formas preferidas, el agente activo de lactona macrocíclica .es una avermectina o un agente activo milbemicina que incluye pero no está limitado a eprinomectina , ivermectina, selamectina, mil-bemectina, milbemicina D, milbemicina oxima o moxidectina .
En otras formas preferidas, las composiciones y métodos de la invención comprenden a los agentes activos reguladores del crecimiento de insectos (S) -metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazurono, lufenurono, o novalurono. En otras formas, las composiciones y métodos comprenden por lo menos uno de los siguientes: tiabendazola, oxibendazola, meben-dazola, fenbendazola, oxfendazola, albendazola, triclabendazo-la, febantel, levamesola, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulono, un agente activo amino acetonitrilo o un agente activo ariloazol-2-il cianoetilamino .
En algunas formas, la composición veterinaria tópica de la invención puede comprender un alcohol o éster C1-C10, un ácido graso saturado o ésteres Cio-Cis, un ácido o éster graso monosa- turado Cio-Cis o éster, un monoéster o diéster de un diácido alifático, monoésteres glicerol, un diéster glicerol diéster, un triéster glicerol, un glicol, un éter glicol, un éster glicol, un carbonato glicol, un polietileno glicol, un monoéter polietileno glicol, un diéter polietileno glicol, un monoéster polietileno glicol, un diéster polietileno glicol o una mezcla de los mismos como componentes en el vehículo o diluyente aceptable en el campo farmacéutico o veterinario. En otras formas, las composiciones pueden incluir acetona, acetonitrilo, alcohol bencílico, etanol, isopropanol, diisobutil adipato, diisopropil adipato, glicerol formal, butil diglicol, dipropi-leno glicol n-butil éter, etileno glicol monoetil éter, etileno glicol monometil éter, dipropileno glicol monometil éter, po-lioxietileno glicoles líquidos, propileno glicol monometil éter, propileno glicol monoetil éter, dimetil isosorbida, 2-pirrolidona, N-metilpirrolidona, dietileno glicol monoetil éter, triacetina, butil acetato, octil acetato, propileno carbonato, butileno carbonato, dimetil sulfóxido, dimetilformami-da, dimetilacetamida o cualquier combinación de los mismos en vehículo o diluyente aceptable en el campo farmacéutico o veterinario.
Un objetivo de la invención no es abarcar cualquier producto, proceso de fabricación de producto o método para usar al mismo, de modo que los Solicitantes se reservan el derecho y presentan una renuncia de cualquier producto, proceso o método previamente conocidos. Se debe observar que la invención no está destinada a abarcar dentro de los alcances de la misma a cualquier producto, proceso o fabricación del producto o método para utilizar al mismo, los cuales no satisfacen la descripción escrita y requerimientos de habilitación de la Oficina de Patentes y Marcas de los Estados Unidos (35 U.S.C. §112, primer párrafo) o de la Oficina Europea de Patentes (Artículo 83 de EPC) , de modo que los Solicitantes se reservan el derecho y por medio de la presente describen una renuncia de cualquier pro-ducto, proceso de fabricación de producto o método para usar al mismo .
Estas y otras formas se describen o son evidentes y están abarcadas por la siguiente Descripción Detallada.
DESCRIPCIÓN DETALLADA La presente invención proporciona composiciones nuevas e inventivas que contienen por lo menos un compuesto 1-arilpirazola en combinación con por lo menos un compuesto de lactona macrocíclica, por lo menos un regulador del crecimiento de insectos y por lo menos un compuesto antihelmíntico, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden estar en una amplia variedad de formas apropiadas para diferentes formas de administración que incluyen pero no están limitadas a preparaciones orales, preparaciones inyectables y preparaciones tópicas, dérmicas o subdérmicas.
En algunas formas de la invención, las composiciones se encuentran preferiblemente en una forma que es apropiada para administración tópica, las cuales incluyen preparaciones que se aplican a un área localizada en un animal. La invención abarca también preparaciones de vaciado, las cuales ofrecen una protección sorprendentemente efectiva para los animales contra ec- toparásitos y endoparásitos durante un período prolongado.
En un aspecto, la invención proporciona composiciones tópicas que contienen por lo menos un compuesto l-arilpirazola en combinación con por lo menos un compuesto lactona macrocíclico, por lo menos un agente activo para regular el crecimiento de los insectos y por lo menos un compuesto antihelmíntico, junto con un vehículo o diluyente aceptable en el campo farmacéutico .
En una forma, las composiciones de la invención contienen por lo menos un compuesto avermectina o milbemicina. En otra forma, el por lo menos un compuesto avermectina o milbemicina incluido en las composiciones es abamectina, dimadectina, dora-mectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, moxidec-tina o nemadectina.
Se proporciona también métodos y usos para el tratamiento y/o profilaxis de infecciones o infestaciones parasitarias de animales, comprendiendo la administración de una cantidad efectiva de una preparación de la invención al animal.
La invención incluye por lo menos una de las siguientes características : (a) La invención proporciona composiciones nuevas que presentan actividad superior contra parásitos de animales, las cuales contienen por lo menos un compuesto l-arilpirazola en combinación con por lo menos un compuesto lactona macrocíclico, por lo menos un agente activo para regular el crecimiento de los insectos y por lo menos un agente antihelmíntico activo o sales, solvatos o hidratos aceptables en el campo farmacéutico, junto con un vehículo o diluyente aceptable en el campo farmacéutico; (b) preparaciones veterinarias tópicas que presentan actividad superior contra parásitos de animales que contienen por lo menos un compuesto 1-arilpirazola en combinación con por lo menos un compuesto lactona macrocíclico, por lo menos un agente activo para regular el crecimiento de los insectos y por lo menos un compuesto antihelmíntico o sus sales, solvatos o hidratos aceptables en el campo farmacéutico, junto con un vehículo o diluyente aceptable en el campo farmacéutico; (c) composiciones veterinarias que contienen fipronil en combinación con por lo menos un agente lactona macrocíclica, por lo menos un regulador del crecimiento de los insectos y por lo menos un compuesto antihelmíntico, o sus sales, solvatos o hidratos aceptables en el campo farmacéutico y un vehículo o diluyente aceptable en el campo farmacéutico; (d) composiciones veterinarias que contienen fipronil en combinación con por lo menos uno de los siguientes: abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermecti-na, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemectina, milbe-micina D, moxidectina o nemadectina, por lo menos un regulador del crecimiento de insectos y por lo menos un compuesto antihelmíntico o sus sales, solvatos o hidratos aceptables en el campo farmacéutico y un vehículo o diluyente aceptable en el campo farmacéutico; (e) composición veterinaria que contiene fipronil en combinación con por lo menos uno de los siguientes: abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprino-mectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, moxidectina o nemadectina, por lo menos un compuesto regulador del crecimiento de insectos que imita a las hormonas juveniles o que inhibe las síntesis de quitina y por lo menos un compuesto antihelmíntico o sus sales, solvatos o hidratos aceptables en el campo farmacéutico y un vehículo o diluyente aceptable en el campo farmacéutico; (f) preparaciones veterinarias tópicas para aplicación local que contienen fipronil en combinación con por lo menos uno de los siguientes: abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, moxidectina o nema-dectin, por lo menos un compuesto regulador del crecimiento de insectos, el cual imita a las hormonas juveniles o inhibe la síntesis de quitina; y por lo menos un compuesto antihelmíntico o sus sales, solvatos o hidratos aceptables en el campo farmacéutico; y un vehículo o diluyente aceptable en el campo farmac-éutico; (g) métodos para el tratamiento o prevención de infecciones o infestaciones parasitarias en un animal, los cuales comprenden la administración de una cantidad efectiva de una composición que contiene por lo menos un compuesto 1-arilpirazola en combinación con por lo menos un agente activo de lactona ma-crocíclica, por lo menos un compuesto regulador del crecimiento de insectos y por lo menos un agente activo antihelmíntico o sus sales, solvatos o hidratos aceptables en el campo farmacéutico, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; (h) el uso de composiciones veterinarias que contienen por lo menos un compuesto 1-arilpirazola en combinación con por lo menos un agente activo de lactona macrocíclica, por lo menos un regulador del crecimiento de insectos y por lo menos un compuesto antihelmíntico o sus sales, solvatos o hidratos aceptables en el campo farmacéutico, junto con un vehículo o diluyen-te aceptable en el campo farmacéutico en la prevención o tratamiento de parásitos en animales.
En esta descripción y en las reivindicaciones, los términos tales como "comprende", "comprendiendo", "conteniendo" y "teniendo", etc. pueden tener el significado atribuido a ellos en la ley de Patentes Norteamericanas y pueden significar "incluye", "incluyendo", etc.; igualmente, "consistente esen-cialmente de" o "consiste esencialmente" tienen el significado atribuido en la ley de Patentes Norteamericanas y el término está abierto a fin de permitir la presencia de algo más de lo indicado, siempre y cuyo las características básicas o nuevas de lo que se describe no sea modificado por la presencia de más de lo que se indica, pero excluye formas del arte anterior.
Se debe observar también que esta descripción y en las reivindicaciones y/o párrafos, los compuestos de la invención están destinados a incluir todos los estereoisómeros y formas cristalinas (que incluyen formas hidratadas, formas polimórfi-cas y formas amorfas con hasta 15% en peso de la estructura cristalina) de los mismos.
Definiciones Los términos empleados aquí tendrán su significado acostumbrado en el arte, a menos que se especifique lo contrario. Las mitades orgánicas mencionadas en las definiciones de las variables de la fórmula (I) o (IA) son - al igual que el término halógeno - términos colectivos para listados individuales de los miembros del grupo individual. El prefijo Cn-Cm indica en cada caso el posible número de átomos de carbono en el grupo .
El término "animal" se emplea aquí para incluir a todos los mamíferos, aves y peces e incluye también a todos los animales vertebrados, incluyendo humanos. Los animales incluyen pero no están limitados a personas, gatos, perros, ganado, pollos, vacas, ciervos, cabras, caballos, llamas, cerdos, ovejas y yaks. Incluye también un animal individual en todas las etapas de desarrollo, incluyendo etapas embriónicas y fetales.
El término "alquilo" se refiere a hidrocarburos saturados rectos, ramificados, cíclicos, primarios, secundarios o terciarios, incluyendo aquellos que tienen 1 a 20 átomos. En algunas formas, los grupos alquilo incluirán los grupos alquilo C1 -C12 , C1-C10 , Ci -Ce , C1-C6 o C1-C4. Ejemplos de alquilo C1-C10 incluyen pero no están limitados a metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2, 2-dimetilpropilo, l-etilpropilo, hexilo, 1,1-dime-tilpropilo, 1 , 2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metil-pentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1, 1-dimetil-butilo, 1 , 2-dimetilbutilo, 1, 3-dimetilbutilo, 2 , 2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3 , 3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1, 1, 2-trimetilpropilo, 1, 2, 2-trimetilpropilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metil-propilo, heptilo, octilo, 2- etilhexilo, nonilo y decilo y sus esómeros. Alquilo C1-C4- significa por ejemplo metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metil-propilo, 2-metilpropilo o 1 , 1-dimetiletilo .
Los grupos alquilo que están abarcados por alquilo incluyen aquellos con 3 a 10 átomos de carbono que tienen anillos condensados simples o múltiples. En algunas formas, los grupos cicloalquilo incluyen grupo alquilo cíclicos C4-C7 o C3-C4. Ejemplos no limitativos de grupos cicloalquilo incluyenadaman-tilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, etc.
Los grupos alquilo descritos aquí pueden estar no sustituidos o sustituidos con una o más mitades seleccionadas a partir del grupo que consiste de alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, carboxilo, acilo, aciloxi, amino, alquilo o dial-quilamino, amido, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, azido, tiol, imino, ácido sulfónico, sulfato, sulfonilo, sulfa-nilo, sulfinilo, sulfamoilo, éster, fosfonilo, fosfinilo, fos-forilo, fosfino, tioéster, tioéter, haluro ácido, anh{idrido, oxima, hidrozina, carbamato, ácidos fosfónico, fosfato, fosfo-nato o cualquier otro grupo funcional viable que no inhiba la actividad biológica de los compuestos de la invención, ya sea no protegidos o protegidos según sea necesario, tal como lo saben los expertos en el arte, por ejemplo tal como lo describen Greene, y otros, Protective Groups in Organic Syntheses, John Wiley y Sons, Third Edition, 1999, incorporado aquí a modo de referencia .
El término "alquenilo" se refiere a cadenas de carbono rectas y ramificadas que tienen por lo menos un enlace doble carbono-carbono. En algunas formas, los grupos alquenilo pueden incluir grupos alquenilo C2-C2o- En otras formas, alquenilo incluye grupos alquenilo C2-Ci2, C2-Ci0, C2-Cs, C2-C6 o C2-C4. En una forma de alquenilo, el número de enlaces dobles es 1-3; en otra forma de alquenilo, el número de enlaces dobles es uno o dos. Se contempla también otras series de enlaces doble carbono-carbono y se contempla también enlaces dobles y números carbono dependiendo del sitio de la mitad alquenilo en la molécula. Los grupos "alquenilo C2-Cio" pueden incluir más de un enlace doble en la cadena. Ejemplos incluyen pero no están limítados a etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metil-etenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-l-propenilo, 2-metil-l-propenilo, l-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo ; 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-l-butenilo, 2-metil-l-butenilo, 3-metil-l-butenilo, l-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, l-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1,1-dimetil- 2-propenilo, 1, 2-dimetil-l-propenilo, 1, 2-dimetil-2-propenilo, 1-etil-l-propenilo, l-etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-l-pentenilo, 2-metil-l-pentenilo, 3-metil-l-pentenilo, 4-metil-l-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, l-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, l-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1, l-dimetil-2-butenilo, 1, l-dimetil-3-butenilo, 1, 2-dimetil-l-butenilo, 1 , 2-dimetil-2-butenilo, 1 , 2-dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil-l-butenilo, 1, 3-dimetil-2-butenilo, 1, 3-dimetil-3-butenilo, 2 , 2-dimetil-3-butenilo, 2 , 3-dimetil-l-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2 , 3-dimetil-3-butenilo, 3, 3-dimetil-l-butenilo, 3, 3-dimetil-2-butenilo, 1-etil-l-butenilo, l-etil-2-butenilo, l-etil-3-butenilo, 2-etil-l-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1 , 1 , 2-triraetil-2-propenilo, 1-etil-l-metil-2-propenilo, l-etil-2-metil-l-propenilo y 1-etil-2-metil-2-propenilo .
"Cicloalquenilo" se refiere a grupos alquenilo cíclicos monovalentes con 4 a 10 átomos de carbono, preferiblemente 5 a 8 átomos de carbono, que tienen anillos condensados simples o múltiples, los cuales pueden ser o no pueden ser cicloalquenilo a condición de que el punto de unión sea con un átomo del anillo cicloalquenilo. Ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, a modo de ejemplo, ciclopenten-4-ilo, cicloocteno-5-ilo, etc. Los grupos alquenilo y cicloalquenilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes tal como se des-cribió para el alquilo anterior.
"Alquinilo" se refiere a cadenas de carbono rectas y ramificadas que tienen por lo menos un enlace triple carbono- carbono. En una forma de alquinilo, el número de enlaces triples es 1-3; en otra forma de alquinilo, el número de enlaces triples es uno o dos. En algunas formas, los grupos alquinilo incluyen grupos alquinilo C2~C2o - En otras formas, los grupos alquinilo pueden incluir grupos alquinilo C2 -C12 , C2-Cio, C2-C8, C2-C6 o C2-C4. Se contempla también otras series de enlaces triples carbono-carbono y números carbono, dependiendo del sitio de la mitad alquenilo en la molécula. Por ejemplo, el término "alquinilo C2 -C10 " tal como se emplea aquí se refiere a un grupo hidrocarburo no saturado de cadena recta o ramificada que tiene 2 a 10 átomos de carbono y contiene por lo menos un enlace triple, tales como etinilo, prop-l-in-l-ilo, prop-2-in-1-ilo, n-but-l-in-l-ilo, n-but-l-in-3-ilo , n-but-l-in-4-ilo, n-but-2-in-l-ilo, n-pent-l-in-l-ilo, n-pent-l-in-3-ilo, n-pent-l-in-4-ilo, n-pent-l-yn-5-yl, n-pent-2-yn-l-yl, n-pent-2-yn-4-yl, n-pent-2-in-5-ilo, 3-metilbut-l-in-3-ilo, 3-metilbut-l-in-4-ilo, n-hex-l-in-l-ilo, n-hex-l-in-3-ilo, n-hex-l-in-4-ilo, n-hex-l-in-5-ilo, n-hex-l-in-6-ilo, n-hex-2-in-l-ilo, n-hex-2-in-4-ilo, n-hex-2-in-5-ilo, n-hex-2-in-6-ilo, n-hex-3-in-1-ilo, n-hex-3-in-2-ilo, 3-metilpent-l-in-l-ilo, 3-metil-pent-l-in-3-ilo, 3-metilpent-l-in-4-ilo, 3-metilpent-l-in-5-ilo, 4-metilpent-l-in-l-ilo, 4-metilpent-2-in-4-ilo o 4-metilpent-2-in-5-ilo, etc.
El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, tal como se definió aquí, el cual está sustituido por uno o más átomos halógeno. Por ejemplo, haloalquilo Ci -C4-incluye pero no está limitado a clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, flúormetilo, difluormetilo, triflúormetilo, cloroflúormetilo, dicloroflúormetilo, clorodiflúormetilo, 1-cloroetilo, 1-bromo-etilo, 1-fluoretilo, 2-fluoretilo, 2,2-difluoretilo, 2 , 2 , 2-trifluoretilo, 2-cloro-2-fluoretilo, 2-cloro-2 , 2-difluoretilo, 2, 2-dicloro-2-fluoretilo, 2 , 2 , 2-triclo-roetilo, pentafluoretilo, etc.
El término "fluoralquilo" tal como se emplea aquí se refiere a un alquilo en el cual uno o más de los átomos de hidró-geno están reemplazados con átomos de flúor, por ejemplo, di-fluormetilo, trifluormetilo, 1-fluoretilo, 2-fluoretilo, 2,2-difluoretilo, 2 , 2 , 2-trifluoretilo, 1 , 1 , 2 , 2-tetrafluoretilo o pentafluoretilo.
El término "haloalquenilo" se refiere a un grupo alqueni-lo, tal como se definió aquí, el cual está sustituido con uno o más átomos halógenos.
El término "haloalquinilo" se refiere a un grupo alquini- lo, tal como se definió aquí, el cual está sustituido por uno o más átomos halógeno.
"Alcoxi" se refiere a alquilo-O-, en el cual alquilo tiene la definición anterior. En forma similar, los términos "alque- nilooxi," "alquinilooxi" , "haloalcoxi" , "haloalquenilooxi" , "haloalquiniloxi", "cicloalcoxi", "cicloalquenilooxi" , "halo- cicloalcoxi" y "halocicloalquenilooxi" se refieren a los grupos alquenilo-O-, alquinilo-O-, haloalquilo-O-, haloalquenilo-O-, haloalquinilo-O-, cicloalquilo-O-, cicloalquenilo-O-, haloci-cloalquilo-O- y halocicloalquenilo-O-, respectivamente, donde alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquini-lo, cicloalquilo, cicloalquenilo, halocicloalquilo y haloci-cloalquenilo tienen la definición anterior. Ejemplos de alcoxi C1-C6- incluyen pero no están limitados a metoxi, etoxi, C2H5-CH20-, (CH3)2CHO-, n-butoxi, C2H5-CH (CH3) 0- , (CH3) 2CH-CH20-, (CH3)3CO-, n-pentoxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi , 1 , 1-dimetilpropoxi, 1 , 2-dimetilpropoxi , 2,2-dimetil-propoxi, 1-etilpropoxi , n-hexoxi, 1-metilpentoxi, 2-metilpentoxi , 3-metilpentoxi , 4-metilpentoxi, 1, 1-dimetilbutoxi, 1 , 2-dimetilbutoxi , 1 , 3-dimetilbutoxi , 2,2-dimetilbutoxi , 2 , 3-dimetilbutoxi , 3, 3-dimetilbutoxi, 1-etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1, 1, 2-trimetilpropoxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, 1-etil-l-metilpropoxi , l-etil-2-metilpropoxi , etc .
"Arilo" se refiere a un grupo carbociclico aromático monovalente con 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo o varios anillos condensados. En algunas formas, los grupos arilo incluyen grupos arilo C6-C10. Los grupos arilo incluyen pero no están limitados a fenilo, bifenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fenilociclopropilo e indanilo. Los grupos arilo pueden estar no sustituidos o sustituidos por una o más mitades seleccionadas a partir de halógeno, ciano, nitro, hiydroxi, mercapto, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, alcoxi, alquenilooxi , alquinilooxi , haloal-coxi, haloalquenilooxi, haloalquinilooxi, cicloalcoxi, cicloal-quenilooxi, halocicloalcoxi , halocicloalquenilooxi , alquiltio, halo alquiltio, cicloalquiltio, halocicloalquiltio, alquilosul-finilo, alquenilosulfinilo, alquinilo-sulfinilo, haloalquilo-sulfinilo, haloalquenilosulfinilo, haloalquinilo sulfinilo, al-quilosulfonilo, alquenilosulfonilo, alquinilo sulfonilo, halo-•alquilo-sulfonilo, haloalquenilosulfonilo, haloalquinilosulfo-nilo, alquiloamino, alqueniloamino, alquiniloamino, di (alquilo) amino, di (alquenilo) -amino, di (alquinilo) amino o trialquilosililo .
El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo que está unido al compuesto matriz a través de un enlace diradical alquileno, (-CH2-)n/ en el cual n es 1-12 y donde "arilo" tiene la definición anterior.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monovalente con 1 a 15 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono, teniendo uno o más átomos hetero oxigeno, nitrógeno y azufre en el anillo, preferiblemente 1 a 4 átomos hetero o 1 a 3 átomos hetero. Los átomos hetero nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados. Tales grupos hete-roarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o anillos condensados múltiples, a condición de que el punto de unión sea a través de un átomo de anillo heteroarilo. Los heteroarilos preferidos incluyen piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, pirrolilo, indolilo, qui-nolinilo, esoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, furani-lo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, esoxazolilo, esotiazolilo, pirazolilo benzofuranilo y benzotio-fenilo. Los anillos heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos mediante una o más mitades tal como se describió para arilo anteriormente.
"Heterociclilo, " "heterociclico" o "heterociclo" se refieren a grupos cíclicos totalmente saturados o no saturados, por ejemplo, sistemas de anillo monocíclico con 3 a 7 miembros o monocíclicos con 4 a 7 miembros; bicíclicos con 7 a 11 miembros o tricíclicos con 10 a 15 miembros, los cuales tienen uno o más átomos hetero oxígeno, azufre o nitrógeno en el anillo, preferiblemente 1 a 4 o 1 a 3 átomos hetero. Los átomos hetero nitrógeno y azufre pueden estar oxidados opcionalmente y los átomos hetero nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaterniza-dos . El grupo heterocíclico puede estar unido en cualquier átomo hetero o átomo de carbono del anillo o sistema de anillo y puede estar no sustituido o sustituido mediante una o más mitades tal como se describió para los grupos arilo anteriores.
Ejemplos de grupos heterociclicos monocíclicos incluyen pero no están limitados a pirrolidinilo, pirrolilo, pirazoli-lo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imida-zolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, esoxazolinilo, esoxazoli-lo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, iso-tiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazínilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-pipe-ridonilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirida-zinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tia-morfolinilo sulfóxide, tiamorfolinilo sulfona, 1 , 3-dioxolano y tetrahidro-1 , 1-dioxotienilo , triazolilo, triazinilo, etc.
Ejemplos de grupos heterociclicos incluyen pero no están limitados a indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzo-dioxolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopi-ranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo, ben- zopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopi-ridilo, furopiridinilo (tal como furo [2 , 3-c] piridinilo, fu-ro [3, 2-b] piridinilo] o furo [2, 3-b] piridinilo) , dihidroisoindo- lilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3, 4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo) , tetrahidroquinolinilo, etc.
Ejemplos de grupos heterociclicos triciclicos incluyen carbazolilo, benzidolilo, fhenantrolinilo, acridinilo, fenan-tridinilo, xantenilo, etc.
Alcoxicarbonilo se refiere a -C (=0) -O-alquilo, donde al-coxi tiene la definición anterior.
Halógeno significa los átomos flúor, cloro, bromo y yodo. La designación de "halo" (por ejemplo, tal como se ilustra en el término haloalquilo) se refiere a todos los grados de sustituciones desde una sustitución simple hasta una sustitución perhalo (por ejemplo, tal como se ilustra con metilo como clorometilo (-CH2C1) , diclorometilo (-CHCI2) , triclorometilo (-CCI3) ) .
Estereoisómeros y formas polimórficas Los expertos en el arte apreciarán que ciertos compuestos en las composiciones de la invención pueden existir y ser aislados como formas ópticamente activas y racémicas. Los compuestos que tienen uno o más centros quirales, incluyendo un átomo de azufre, pueden estar presentes como enantiómeros o diaestereómeros simples o como mezclas de enantiómeros y (o diaestereómeros . Por ejemplo, se conoce perfectamente en el arte que los compuestos sulfóxido pueden ser ópticamente activos y pueden existir como enantiómeros simples o mezclas racémicas. Además, los compuestos en las composiciones de la invención pueden incluir uno o más centros quirales, lo cual da como resultado un número teórico de isómeros ópticamente activos. Cuyo los compuestos en las composiciones de la invención incluyen n centros quirales, tales compuestos pueden contener hasta 2n isómeros ópticos. La presente invención abarca a los enantióme-ros o diaestereómeros específicos de cada compuesto así como mezclas de enantiómeros y/o diaestereómeros diferentes de los compuestos de la invención, los cuales poseen las propiedades útiles descritas aquí. Las formas ópticamente activas pueden ser preparadas, por ejemplo, mediante resolución de las formas racémicas utilizando técnicas de cristalización selectiva, mediante síntesis a partir de precursores ópticamente activos, mediante síntesis quiral, mediante separación cromatográfica utilizando una fase estacionaria quiral o mediante resolución enzimática .
Los compuestos en las composiciones de la invención pueden estar presentes también en diferentes formas sólidas, tales como diferentes formas cristalinas o en la forma de un sólido amorfo. La presente invención abarca diferentes formas cristalinas así como también formas amorfas de los compuestos de la misma .
Además, los compuestos de las composiciones de la invención pueden existir como hidratos o solvatos, en los cuales una cierta cantidad estequiométrica de agua o un solvente está asociada con la molécula en la forma cristalina. Las composiciones de la invención pueden incluir hidratos y solvatos de los agentes activos.
Se contempla también dentro de los alcances de la invención sales ácidas o básicas, cuyo sea aplicable, de los compuestos de la invención proporcionados aquí.
El término "ácido" contempla todos los ácidos inorgánicos u orgánicos aceptables en el campo farmacéutico. Los ácidos inorgánicos incluyen ácidos minerales tales como ácidos hidrohá-licos, tal como ácido bromhidrico y ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácidos fosfóricos y ácido nítrico. Los ácidos orgánicos incluyen a todos los ácidos alifáticos, alicíclicos y aromáticos carboxilicos , ácidos dicarboxílieos , ácidos tricar-boxílieos y ácidos grasos aceptables en el campo farmacéutico. En una forma de los ácidos, los mismos son ácidos carboxilicos alifáticos C1-C20 de cadena recta o ramificada, saturados o no saturados, los cuales están opcionalmente sustituidos por halógeno o por grupos hidroxilo o ácidos carboxilicos aromáticos C6-C12. Ejemplos de tales ácidos son ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido isopropiónico, ácido valérico, ácidos a-hidroxi tales como ácido glicólico y ácido láctico, ácido cloroacético, ácido benzoico, ácido metano sulfónico y ácido saliciloico. Ejemplos de ácidos dicarboxíli-cos incluyen ácido oxálico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico y ácido maleico. Un ejemplo de un ácido tricarboxilico es ácido cítrico. Los ácidos grasos incluyen todos los ácidos carboxilicos alifáticos o aromáticos, saturados o no saturados que tienen 4 a 24 átomos de carbono. Ejemplos incluyen ácido butírico, ácido isobutírico, ácido butírico secundario, ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico y ácido fenilestérico . Otros ácidos incluyen ácido glucónico, ácido glicoheptonico y ácido lactobiónico.
El término "base" contempla todas las bases inorgánicas u orgánicas aceptables en el campo farmacéutico, incluyendo hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de metal álcali o metales de tierra alcalina. Las sales formadas con tales bases incluyen, por ejemplo, sales de metal álcali y de metal de tierra alcalina, incluyendo pero sin limitarse a las sales de litio, sodio, potasio, magnesio o calcio. Las sales formadas con bases orgánicas incluyen a las sales comunes de hidrocarburo y amina heterocíclica las cuales incluyen, por ejemplo, sales de amonio (NH4+) , sales de alquilo- y dialquil-amonio así como sales cíclicas tales como sales morfolino y piperidina.
Se conocen perfectamente en el arte las 1-arilpirazolas como una clase de sustancias químicas; se ha averiguado que ciertos compuestos en esta clase tienen potente actividad contra una amplia serie de plagas y parásitos que son perjudiciales para animales y plantas. Por ejemplo, se conocen en el arte a los derivados l-arilpirazola para prevenir, tratar o controlar infestaciones ectoparasitarias en mamíferos tales como gatos, perros y ganado. Ciertas 1-arilpirazolas y su contra plagas se describen en las Publicaciones de Patente Norteamericana Nos. US 2008/0132487 y US 2008/0031902; Patentes Norteamericanas Nos. 4.963.575; 5.122.530; 5.232.940; 5.236.938; 5.246.255; 5. 547. 974; 5.567.429; 5.576.429; 5.608.077; 5.714.191; 5. 814. 652; 5.885.607; 5.567.429; 5.817.688; 5.885.607; 5. 916. 618; 5.922.885; 5.994.386; 6.001.384; 6.010.710; 6. 057. 355; 6.069.157; 6.083.519; 6.090.751; 6.096.329; 6. 124. 339; 6.180.798; 6.335.357; 6.350.771; 6.372.774; 6. 395. 906; 6.413.542; 6.685.954 y 7 .468.381, 7. 517.877 y 7. 514. 561; y Publicaciones de Patente Europea Nos. EP 0 234 119, EP 0 295 117, EP 0 352 944, EP 0 500 209, EP 0 780 378, EP 0 846 686 y EP 0 948 485, todas las cuales se incorporan aquí íntegramente a modo de referencia.
Los compuestos de las familias definidas en estas patentes son sumamente activos y uno de estos compuestos o sea 5-amino- 3-ciano-l- (2, 6-dicloro-4-triflúormetilfenilo) -4-triflúormetilsulfinilopirazola, o fipronil, es particularmente efectivo contra plagas, incluyendo pulgas y garrapatas.
En una forma, la invención proporciona composiciones que comprenden por lo menos un compuesto l-arilpirazola de la fórmula ( I ) : en la cual: Ri es hidrógeno, ciano, nitro, halógeno, R3, Re, formi-lo, -C(0)R8, -C(0)OR8, -C(O)NR9Ri0/ -C(=NOH)NH2, C(=NNH2)R9 o -C(S)NH2; R2 es R8, halógeno, ciano, nitro, -SCN, 4-5-dicianoimidazol-2-ilo o -S(0)mRn; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, OH, 0R8, S(0)mRn, -C(0)R8, -C(0)OR8, NR9R10, -N=C (R9) (Ri4) , N=C(Ri0)-Z-(R9), -N=C(R10) -NR9R10, -N(R8)-C(R10)=NR9, N (Ru) C (O) CR15R10R11, - (Ru) C (O) arilo, -N (Ru) C (O) heteroarilo o -N (Ru) C (O) ORi0; R4, R5 y R7 son en forma independiente hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, ciano o nitro; R6 es halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloal-quiloxi, ciano, nitro, -C(0)Ri2, -S(0)nRi2 o SF5; X es un átomo de nitrógeno o C-Ri3; Z es O, S (O)m o NR9 R8 es alquilo o haloalquilo; Rg es hidrógeno, alquilo, haloalquilo o alcoxi; Rio es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi o C(0)Rs; Rn es alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, al-quinilo, haloalquinilo, alcoxialquilo o haloalcoxialquilo; R12 es alquilo o haloalquilo; R13 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi; R14 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo op-cionalmente sustituido; Ris es hidrógeno, halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, formiloxi, alquilocarboniloxi , halo-alquilocarboniloxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, al-quilamino, dialquilamino, haloalquilamino, di (haloalquil) amino, ariloxi o arilalcoxi; Donde dichos grupos alquilo, haloalquilo, alcoxi están opcionalmente sustituidos con alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo o heteroarilo; dichos grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más de alquilo, haloalquilo, arilo, halógeno, C(0)R8, -C(0)OR8, -C(O)NR9Ri0, -C(S)NH2 o -S (0)mRn m es O, l o 2; y n es O, 1 o 2 ; o una sal, hidrato o solvato de los mismos aceptables en el campo farmacéutico; en combinación con por lo menos un agente activo de lac-tona macrociclica, por lo menos un compuesto regulador del crecimiento de insectos y por lo menos un compuesto antihelmíntico o sus sales, hidratos o solvatos aceptables en el campo farmacéutico, junto con un vehículo o diluyente aceptable también en el campo farmacéutico.
En una forma, la invención proporciona una composición que comprende una 1-arilpirazola de la fórmula (I) en la cual Ri es ciano, -C(0)R8/ -C(0)OR8, -C(O)NR9R10, C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9 o -C(S)NH2 y todas las demás variables tienen la definición dada anteriormente.
En otra forma, la invención proporciona una composición que comprende una 1-arilpirazola de la fórmula (I) en la cual R3 es alquilo o haloalquilo.
En una forma, la invención proporciona una composición que comprende una 1-arilpirazola de la fórmula (I) en la cual: Ri es ciano, -C(0)R8, -C(0)OR8, -C(O)NR9Ri0, C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9 o -C(S)NH2; y R2 es -SCN, 4-5-dicianoimidazol-2-ilo o -S(0)mRn.
En otra forma, la invención proporciona una composición que comprende una 1-arilpirazola de la fórmula (I) en la cual: i es ciano, -C(0)R8, -C(0)OR8, -C(O)NR9Ri0, C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9 o -C(S)NH2; R2 es -SCN, 4-5-dicianoimidazol-2-ilo o -S(0)mRn; y R3 es alquilo, haloalquilo o NR9Ri0.
En otra forma, la invención proporciona una composición que comprende una l-arilpirazola de la fórmula (I) en la cual: Ri es ciano; R2 es -SCN, 4-5-dicianoimidazol-2-ilo o -S(0)mRn; y R3 es -N=C(R9) (Ri4) , -N=C(Ri0)-Z-(R9) , -N=C ( R10 ) -NR9R10 , -N(R8)-C(Ri0)=NR9.
En otra forma, la invención proporciona una composición que comprende una l-arilpirazola de la fórmula (I) en la cual: Ri es ciano; R2 es -SCN, 4-5-dicianoimidazol-2-ilo o -S(0)mR ; y R3 es -N (RII)C(O) CRI5RI0RII, -N (Rn) C (O) arilo, N(Rn)C(0) he-teroarilo o -N (Rn) C (0) OR10.
En todavía otra forma, la invención proporciona una composición que comprende una l-arilpirazola de la fórmula (I) en la cual: Ri es ciano; R2 es -SCN, 4-5-dicianoimidazol-2-ilo o -S(0)mRn; R3 es alquilo, haloalquilo o R9Rio; R4, R5 y R7 son en forma independiente hidrógeno o halógeno; y X es C-R13.
En otra forma, la invención proporciona una composición que comprende una 1-arilpirazola de la fórmula (i) en la cual: Ri es ciano; R2 es -SCN, 4-5-dicianoimidazol-2-ilo o -S(0)mRn; R3 es alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4; R6 es halógeno, haloalquilo o SF5; y X es C-R13.
En una forma, la invención proporciona una composición que comprende una 1-arilpirazola de la fórmula (I) en la cual: Ri es ciano; R2 es -S(0)mRn; R3 es alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o NR9Ri0; R4, R5 y R7 son en forma independiente hidrógeno o halóge-no; R6 es halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o SF5; X es C-R13; y R13 es halógeno o haloalquilo C1-C4.
En otra forma, la invención proporciona una composición que comprende una 1-arilpirazola de la fórmula (I) en la cual: Ri es ciano; R2 es -S(0)mRn; R3 es -NH2; R4, R5 y R7 son en forma independiente hidrógeno o halóge-no; R6 es alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o SF5; X es C-R13; y R13 es hidrógeno o halógeno.
En todavía otra forma de la composición, se proporciona una l-arilpirazola de la fórmula (I) en la cual: Ri es ciano; R2 es -S(0)mRn; R3 es metilo, etilo, propilo o haloalquilo Ci-C4; R4 es halógeno; R5 y R7 son hidrógeno; R6 es haloalquilo C1-C4; X es C-R13; Rn es -CF3, -CCIF2, o CFC12; y R13 es halógeno.
En todavía otra forma, la invención proporciona una composición que comprende una l-arilpirazola de la fórmula (I) en la cual: Ri es ciano; R2 es -S(0)raR ; R3 es metilo o etilo; R4 es cloro o flúor; R5 y R7 son hidrógeno; R6 es -CF3; X es C-R13; Rn es -CFC12 o CF3; y R13 es cloro o flúor.
En otra forma, la invención proporciona una composición comprende un 1-aril-alquilo o 5-halo-al-quilopirazola de fórmula (IA) presentada a continuación: (IA) o una sal de la misma, en la cual: R2a es -S(0)mRna; R3a es metilo, etilo o haloalquilo Ci-C4; R4a es halógeno; R6a es alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4; Ri3a es halógeno; Rna es haloalquilo Ci-C4; y m es 0, 1 o 2; o una sal, hidrato o solvato del mismo aceptable en el campo farmacéutico; en combinación con por lo menos un agente activo de lactona macrociclica, por lo menos un compuesto regulador del crecimiento de insectos y por lo menos un compuesto antihelmíntico o sus sales, hidratos o solvatos aceptables en el campo farmacéutico, junto con un vehículo o diluyente también aceptable en el campo farmacéutico.
Los compuestos de la fórmula (IA) así como el proceso para la preparación de estos compuestos se describen en US 2008/0031902 Al y Patente Norteamericana No. 7.759.381 a nombre de Lee y otros, las cuales se incorporan aquí íntegramente a modo de referencia.
En otra forma, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto l-aril-5-alquil pirazola de la fórmula (IA) en la cual: R2a es -S(0)mRlla; R3d es metilo o etilo; R4a es halógeno; R6a es haloalquilo Ci-C4; Ri3a es halógeno; Rna es -CF3, -CC1F2 o -CFC12; y m es 0, 1 o 2.
En otra forma, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto l-aril-5-alquil pirazola con la fórmula (IA) en la cual: R2a es -S(0)mRUa; R3a es metilo o etilo; R4a es halógeno; R6a es haloalquilo Ci-C ; Ri3a es halógeno; Rna es -CF3, -CC1F2 o -CFC12; y m es 0 , 1 o 2.
En todavía otra forma de la invención, se proporciona una composición que comprende un compuesto l-aril-5-alquil pirazo-la de la fórmula (IA) en la cual: R2a es -S(0)mR a; R3a es metilo; R4a es -Cl; R6a es -CF3; Ri3a es -F; Rna es -CFCI2 o CF3; y m es 0, 1 o 2.
En una forma preferida, la invención proporciona composiciones para el tratamiento o prevención de una infección o infestación parasitaria en un animal, las cuales comprenden por lo menos un compuesto 1-arilpirazola, por lo menos un agente activo de lactona macrocíclica, por lo menos un regulador del crecimiento de insectos y por lo menos un compuesto antihelmíntico, junto con un vehículo aceptable en el campo farmacéutico, en el cual el compuesto 1-arilpirazola es 1- [2, 6-dicloro-4-triflúor metil fenil] -3-ciano-4-triflúor metilsulfinil-5-amino pirazola, que se conoce como fipronil.
Los compuestos de lactona macrociclica son también bien conocidos en el arte y pueden ser obtenidos comercialmente o mediante técnicas conocidas de síntesis. Para las avermectinas, ivermectina y abamectina, se puede hacer referencia por ejemplo a la publicación "Ivermectina and Abamectina", 1989, por M.H. Fischer y H. Mrozik, William C. Campbell, publicado por Sprin-ger Verlag., "Macrocyclic Lactones in Antiparasitic Therapy", 2002, por J Vercruysse y RS Rew publicado por CABI Publishing o Albers-Schónberg y otros (1981), "Avermectins Structure De-termination", J. Am. Chem. Soc. , 103, 4216-4221. Para doramec-tina, se puede consultar "Veterinary Parasitology" , vol. 49, No. 1, Julio 1993, 5-15. Para milbemicinas, se puede hacer referencia entre otras cosas a Davies H.G. y otros, 1986, "Aver-mectins and Milbemycins" , Wat. Prod. Rep. , 3, 87-121, Mrozik H. y otros, 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Te- trahedron Lett. , 24, 5333-5336, Patente Norteamericana No. 4.134.973 y EP 0 677 054, todas las cuales se incorporan aquí a modo de referencia.
Las lactonas macrocíclicas son productos naturales o son sus derivados semi-sintéticos . Las estructuras de las avermectinas y milbemicinas están estrechamente relacionadas, por ejemplo, compartiendo un anillo de lactona macrociclica comple-ja de 16 miembros; las milbemicinas carecen de la mitad gli-cosidica de las avermectinas . Los productos naturales avermec-tinas se describen en la Patente Norteamericana No. 4.310.519 a nombre de Albers-Schónberg y otros y los compuestos 22,23-dihidro avermectina se describen en Chabala y otros, Patente Norteamericana No. 4.199.569. Se hace mención también a Kita-no, Patente Norteamericana No. 4.468.390, Beuvry y otros, Patente Norteamericana No. 5.824.653, EP 0 007 812 Al, Memoria Descriptiva de Patente Británica 1 390 336, EP 0 002 916 y Patente Aneare New Zealy No. 237 086, entre otras. Las milbemicinas de origen natural se describen en Aoki y otros, Patente Norteamericana No. 3.950.360 asi como también en las varias referencias citadas en "The Merck Index" 12th ed. , S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. hitehouse Station, New Jersey (1996). Se describe latidectina en "International Nonproprietary Ñames for Pharmaceutical Substances (INN)", WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pp. 263- 286, (2003). Se conocen en el arte los derivados semisintéticos de estas clases de compuestos y se describen, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 5.077.308, Patente Norteamericana No. 4.859.657, Patente Norteamericana No. 4.963.582, Patente Norteamericana No. 4.855.317, Patente Norteamericana No. 4.871.719, Patente Norteamericana No. 4.874.749, Patente Norteamericana No. 4.427.663, Patente Norteamericana No. 4.310.519, Patente Nor-teamericana No. 4.199.569, Patente Norteamericana No. 5.055.596, Patente Norteamericana No. 4.973.711, Patente Norteamericana No. 4.978.677, Patente Norteamericana No. 4.920.148 y EP 0 667 054, todas incorporadas aquí a modo de referencia.
En una forma preferida, las composiciones de la invención comprenden por lo menos un compuesto 1-arilpirazola en combinación con por lo menos un compuesto avermectina o milbemicina, por lo menos un compuesto regulador del crecimiento de insectos y por lo menos un agente activo antihelmíntico. Los agentes activos avermectina y milbemicina incluyen pero no están limitados a abamectina, dimadectina , doramectina, emamectina, epri-nomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxiraa, moxidectina o nemadectina o mezclas de estos agentes activos.
Las clases de acaricidas o insecticidas conocidos como reguladores del crecimiento de insectos son bien conocidas en el arte y representan una amplia serie de diferentes clases químicas. Los compuestos reguladores del crecimiento de insectos están incorporados ventajosamente en las composiciones de la invención para proporcionar una eficacia superior contra ec- topárasito. Todos estos compuestos actúan interfiriendo con el desarrollo o crecimiento de las plagas de insectos. Por ejemplo, algunos compuestos reguladores del crecimiento de insectos actúan bloqueando el desarrollo de etapas inmaduras (huevos y larvas) a etapas adultas o inhibiendo la síntesis de quitina. Algunos compuestos de la clase de reguladores del crecimiento de insectos imitan hormonas juveniles. Se describen los reguladores del crecimiento de insectos, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 3.748.356; Patente Norteamericana No. 3.818.047; Patente Norteamericana No. 4.225.598; Patente Norteamericana No. 4.798.837; Patente Norteamericana No. 4.751.225, EP 0 179 022 o U.K. 2 140 010 así como también Patentes Norteamericanas Nos. 6.096.329 y 6.685.954 (todas las cuales se incorporan aquí a modo de referencia) . Ejemplos de reguladores del crecimiento de insectos para uso en las composiciones de la invención incluyen pero no están limitados a azadiractin, diofenolano, fenoxicarb, hidropreno, quinopreno, metopreno, piriproxifeno, tetrahidroazadiractina, 4-cloro-2- (2-cloro-2-metilpropil) -5- ( 6-yodo-3-piridilmetoxi ) piridizin-3- (2H)-ona, ciromazina, clorfluazurono, diflubenzurono, fluazu- rono, flucicloxurono, flufenoxurono, hexaflumurono, lufenurono, tebufenozida, teflubenzurono, triflumurono, novalurono, l-(2, 6-diflúorbenzoil ) -3- (2-flúor-4-triflúormetil ) fenilurea, 1- (2, 6- diflúorbenzoyl) -3- (2-flúor-4-triflúor metil) fenilurea, l-(2,6- diflúorbenzoil) -3- (2-flúor-4- (1, 1, 2, 2-te-traflúor etoxi ) fenilurea y 1- (2, 6-diflúorbenzoil) -3- (2-flúor-4- triflúormetil ) fenilurea.
En algunas formas preferidas, las composiciones de la in-vención comprenden metopreno incluyendo (S) -metopreno, piri-proxifenos, hidropreno, ciromazina y lufenurono.
En las composiciones de la invención se puede utilizar varios tipos de agentes antihelmínticos (además de una o más lac-tonas macrocíclicas ) . En algunas formas, las composiciones de la invención pueden incluir uno o más agentes antinematodo que incluyen pero no están limitados a benzimidazola, una imidazo-tiazola, una tetrahidro pirimidina, un agente activo organofos-fato o mezclas de estos agentes activos. En algunas formas, las benzimidazolas incluyen pero no están limitadas a tiabenda-zola, cambendazola, parbendazola , oxibendazola, mebendazola, flubendazola, fenbendazola, oxfendazola, albendazola, cicloben-dazola, triclabendazola, febantel, tiofanato y su análogo 0,0-dimetilo .
En otras formas, las composiciones pueden incluir compuestos imidazotiazola que incluyen pero no están limitados a te-tramisola, levamisola y butamisola. En toda-vía otras formas, las composiciones de la invención pueden incluir agentes activos tetrahidropirimidina que incluyen pero no están limitados a pirantel, oxantel y morantel.
En todavía otras formas, las composiciones pueden incluir a los compuestos antinematodo fenotiazina, piperazina como el compuesto neutro y en varias formas de sal, dietilcarbamazina, fenoles tal como disofenol, compuestos arsenicales tales como arsenamida, etanolaminas tales como befenio, tenio closilato y metiridina; colorantes cianina que incluyen cloruro de pirvi-nio, pamoato de pirvinio y yoduro de ditiazanina; isotiociana-tos que incluyen bitoscanato, ' suramina sodio, ftalofina y varios productos naturales que incluyen pero no están limitados a higromicina B, -santonina y ácido cainico.
En otras formas, las composiciones de la invención pueden incluir agentes antitrematodos . Los agentes antitrematodo incluyen pero no están limitados a miracilos tales como miracil D y mirasan; praziquantel , clonazepam y sus derivado 3-metilo, oltipraz, lucantona, hicantona, oxamniquina, amoscanato, niri-dazola, nitroxinil, varios compuestos bisfenol conocidos en el arte, incluyendo hexaclorofeno, bitionol, sulfóxido de bitionol y meniclofoían; varios compuestos salicilanilida incluyendo tribromsalan, oxiclozanida, clioxanida, rafoxanida, brotianida, bromoxanida y closantel; triclabendazola, diamfenetido, clor-sulón, hetolina y emetina.
Los compuestos anticestodos pueden ser utilizados también ventajosamente en las composiciones de la invención incluyendo pero sin limitarse a arecolina en varias formas de sal, bunami-dina, niclosamida, nitroscanato, paromomicina y paromomicina II.
En ciertas formas, el agente antihelmíntico en las composiciones de la invención puede ser un péptido o proteína bio-lógicamente activo, incluyendo pero sin limitarse a depsipépti-dos que actúan en la unión neuromuscular, mediante la estimulación de los receptores pre-sinápticos que pertenecen a la familia de receptores secretina, dando como resultado parálisis y muerte de los parásitos. En una forma particular del depsipép-tido, el depsipéptido es emodepsido (ver Willson y otros, Pa-rasitology, Jan. 2003, 126(Pt l):79-86).
En otra forma de la invención, se puede incluir ácido no-dulespórico y sus derivados (una clase de agentes conocidos acaricidas, antihelmínticos, anti-parasitarios e insecticidas) en las composiciones de la invención. Se utiliza estos compuestos para tratar o prevenir infecciones en humanos y animales y se describen, por ejemplo, en las Patentes Norteamericanas Nos. 5.399.582, 5.962.499, 6.221.894 y 6.399.786, todas las cuales se incorporan aquí íntegramente a modo de referencia. Las composiciones pueden incluir uno o más de los derivados conocidos de ácido noduloespórico, incluyendo todos los estere-oisómeros, tales como aquellos descritos en la literatura antes citada .
En otra forma, se puede incluir en las composiciones de la invención compuestos antihelmínticos de la clase de amino ace- tonitrilo (AAD) de compuestos tales como monepantel (ZOLVIX) , etc. Se describe estos compuestos, por ejemplo, en WO 2004/024704; Sager y otros, Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky y otros, Nature vol. 452, 13 arch 2008, 176-181. Las composiciones de la invención pueden incluir también compuestos ariloazol-2-il cianoetilamino tales como aquellos descritos en US 2008/0312272 a nombre de Solí y otros y aque-líos descritos en la Solicitud de Patente Norteamericana No. 12/618.308; y derivados tioamida de estos compuestos, tal como se describe en la Solicitud de Patente Norteamericana No. 12/582.486, presentada el 20 de octubre de 2009, todas las cuales se incorporan aquí a modo de referencia.
Las composiciones de la invención pueden ser combinadas también con compuestos parahercuamida y derivados de los mismos, incluyendo derquantel (ver Ostlind y otros, Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; y Ostlind y otros, Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408). La familia de compuestos paraherquamida son una clase conocida de compuestos que incluyen un núcleo espirodioxepino indola con actividad contra ciertos parásitos (ver Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, y J. Antibiotics 1991, 44, 492) . Además, la familia de compuestos marcfortina estructuralmente relacionados, tales como macfortinas A-C, son también conocidos y pueden ser combinados con las preparaciones de la invención (ver J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 y Tet. Lett. 1981, 22, 1977) . Se puede encontrar referencias adicionales a los derivados paraherquamida, por ejemplo, en WO 91/09961, WO 92/22555, O 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, Patente Norteamericana 5.703.078 y Patente Norteamericana 5.750.695, todas las cuales se incorporan aquí integramente a modo de referencia .
En otra forma, las composiciones of la invención pueden incluir de manera ventajosa uno o más compuestos de la clase de compuestos isoxazolina. Estos agentes activos se describen en WO 2007/079162, WO 2007/075459 y US 2009/0133319, WO 2007/070606 y US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 y US 2007/0066617 y WO 2008/122375, todas las cuales se incorporan aquí íntegramente a modo de referencia.
En una forma, la invención proporciona una composición que contiene por lo menos una 1-arilpirazola de la fórmula (I) o (IA) en combinación con por lo menos un agente activo avermec-tina o milbemicina, por lo menos un compuesto regulador del crecimiento de insectos y por lo menos uno de los siguientes: un antihelmíntico benzimidazola, un antihelmíntico imidazotia- zola, un antihelmíntico tetrahidropirimidina, levamisola, pi- rantel o praziquantel, en combinación con un vehículo o dilu- yente aceptable en el campo farmacéutico.
En otra forma, la invención proporciona una composición que contiene por lo menos una 1-arilpirazola de la fórmula (I) o (IA) en combinación con por lo menos uno de los siguientes: abamectina, dimadectina, doramectma, emamectina, eprinomecti-na, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbe-mectina, milbemicina D, milbemicina oxima, moxidectina o nema-dectina por lo menos un compuesto regulador del crecimiento de insectos y por lo menos uno de los siguientes: un antihelmíntico benzimidazola, antihelmíntico imidazotiazola , antihelmíntico tetrahidropirimidina, levamisola, pirantel o praziquantel, en combinación con un vehículo o diluyente aceptable en el campo farmacéutico.
En otra forma, la invención proporciona una composición que comprende por lo menos una 1-arilpirazola de la fórmula (I) o (IA) en combinación con por lo menos uno de los siguientes: abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomecti-na, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbe-mectina, milbemicina D, milbemocina oxima, moxidectina o nema-dectina; por lo menos uno de los siguientes: metopreno, piri-proxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazurono, lufenurono, no-valurono, l-(2, 6-difluorbenzoil) -3- (2-flúor-4- (trifluormetil) - fenilurea o novalurono; y por lo menos uno de los siguientes: antihelmíntico benzimidazola, antihelmíntico imidazotiazola, antihelmíntico tetrahidropirimidina, levamisola, pirantel o praziquantel, en combinación con un vehículo o diluyente aceptable en el campo farmacéutico.
En otra forma, la invención proporciona una composición que contiene por lo menos una l-arilpirazola de la fórmula (I) : en la cual: Ri es ciano; R2 es -SCN, 4-5-dicianoimidazol-2-il o -S(0)mRn; R3 es alquilo, haloalquilo o NR9R10; R4, R5 y R7 son en forma independiente hidrógeno o halógeno; y X es C-R13; y Rg, Rg, Rio, Rn, R13 rn tienen la definición anterior de la fórmula (I); en combinación con por lo menos uno de los siguientes: abamectina, dimadectina, doramectina, ema-mectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima, moxidectina o nemadectina; por lo menos un compuesto regulador del crecimiento de insectos y por lo menos un compuesto antihelmíntico; en combinación con un vehículo o diluyente aceptable en el campo farmacéutico.
En otra forma, la invención proporciona una composición que contiene por lo menos una l-arilpirazola of fórmula (I) : en la cual: Ri es ciano; R2 es -SCN, 4-5-dicianoimidazol-2-il o -S(0)mRn; R3 es alquilo, haloalquilo o NR9R10," R4, R5 y R7 son en forma independiente hidrógeno o halógeno; y X es C-R13; y Re, 9, io/ Rii R13 y m tienen la definición anterior para la fórmula (I); en combinación con por lo menos uno de los siguientes: abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimecti-na, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxi-ma, moxidectina o nemadectina; por lo menos uno de azadirac- tina, diofenolano, fenoxicarb, hidropreno, quinopreno, metopre- no, piriproxifen, tetrahidroazadiractina, 4-cloro-2- ( 2-cloro-2-me-tilpropil) -5- ( 6-yodo-3-piridilmetoxi ) piridizin-3- (2H) -ona, ciromazina, clorfluazurono, diflubenzurono, fluazurono, fluci cloxurono, flufenoxurono, hexaflumurono, lufenurono, tebufeno zido, teflubenzurono, triflumurono, novalurono, l-(2, 6 difluorbenzoil) -3- (2-flúor-4-tri-fluormetil) fenilurea, 1- (2, 6 difluorbenzoil ) -3- (2-flúor-4-trifluor metil) fenil urea, 1 (2, 6-difluorbenzoil) -3- (2-flúor-4- ( 1 , 1, 2, 2-tetra flúo etoxi) fenilurea o 1- (2, 6-difluorbenzoil) -3- (2-flúor-4 trifluormetil) fenilurea; y por lo menos un compuesto anti helmíntico; en combinación con un vehículo o diluyente acepta ble en el campo farmacéutico.
En todavía otra forma, la invención proporciona una com posición que contiene por lo menos una l-arilpirazola de 1 fórmula ( I ) : en la cual: Ri es ciano; R2 es -SCN, 4-5-dicianoimidazol-2-il o -S(0)mRu; R3 es alquilo, haloalquilo o NR9R10; R4, R5 y R7 son en forma independiente hidrógeno o halógeno; y X es C-R13; y R6, R9, Rio, R11, R13 y m tienen la definición dada para la fórmula (I) ; en combinación con por lo menos uno de los siguientes: abamectina, dimadectina, doramectina, ema-mectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima, moxidectina o nemadectina; por lo menos uno de los siguientes: azadiractina, diofenolano, fenoxicarb, hidropreno, quinopreno, metopreno, piriproxifen, tetrahidroazadiractin, 4-cloro-2- (2-cloro-2-metil propil) -5- ( 6- yodo-3-piridil metoxi ) piri-dizin-3- (2H)-ona, ciromazina, clorfluazuron, diflubenzuron, fluazuro-no, flucicloxurono, flufenoxurono, hexaflumurono, lufenurono, tebufenozido, teflubenzuron, triflumurono, novalurono, l-(2, 6-diflúorbenzoil) -3- (2-flúor-4-triflúormetil) fenilurea, 1- (2, 6-diflúor benzoil) -3- (2- flúor-4- triflúor metil) fenilurea, 1- (2, 6-difluor-benzoil) -3- (2-flúor-4 - ( 1 , 1 , 2 , 2-tetrafluoretoxi) fenilurea o 1- (2, 6-diflúorbenzoil) -3- (2-flúor- 4-triflúormetil) -fenilurea; y por lo menos un antihelmíntico benzimidazola, un antihelmíntico imidazotiazola, un antihelmíntico tetrahidropirimidina, fenotiazina, piperazina, dialquil- carbamazina, una etanolamina, miracil, praziquantel , un derivado de ácido noduloespórico, un antihelmíntico amino acetoni-trilo, un antihelmíntico ariloazol-2-il cianoetilamino, un agente activo isoxazolina o un antihelmíntico paraherquamida; en combinación con un vehículo o diluyente aceptable en el campo farmacéutico.
En todavía otra forma, la invención proporciona una composición que contiene por lo menos una 1-aril-pirazola de la fórmula ( I ) : en la cual: Ri es ciano; R2 es -SCN, 4-5-dicianoimidazol-2-il o -S(0)mRn; R3 es alquilo, haloalquilo o NR9Ri0; R4, R5 y R7 son en forma independiente hidrógeno o halógeno; y X es C-R13; y R6, R9, Rio, Rii* R13 y m tienen la definición anterior para la fórmula (I); en combinación con por lo menos uno de abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamec-tina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima, moxi-dectina o nemadectina; por lo menos uno de azadiractina, dio-fenolano, fenoxicarb, hidropreno, quinopreno, metopreno, piri-proxifeno, tetrahidroaza diractina, 4-cloro-2- (2-cloro-2-metilpropil ) -5- ( 6-yodo-3-piridilmetoxi ) piridizin-3- (2H) -ona, ciromazina, clorfluazurono, diflubenzurono, fluazurono, fluci-cloxurono, flufenoxurono, hexaflumurono, lufenurono, tebufeno-zido, teflubenzurono, triflumurono, novalurono, l-(2, 6-diflúorbenzoil ) -3- (2-flúor-4-trifluormetil) fe-nilurea, 1- (2, 6-diflúorbenzoil) -3- (2-flúor-4-trifluorme-til) fenil urea, 1- (2,6-diflúor benzoil ) -3- ( 2- flúor-4- ( 1 , 1 , 2 , 2-tetraflúor etoxi) fenilurea o 1- (2, 6-di-flúorbenzoil) -3- (2-flúor-4-triflúormetil ) fenilurea; y por lo menos uno de tiabendazola , cambendazola, parbendazola, oxibendazola, mebendazola, fluben-dazola, fenbendazola, oxfendazola, albendazola, ciclobendazola, triclabendazola, febantel, tiofanato y su análogo o, o-dimetilo, tetramesola, levamisola, butamisola, pirantel, oxantel, moran-tel, desofenol, befenio, tenio closilato, metiridina, pirvinio cloruro, pirvinio pamoato, ditiazanina yoduro, bitoscanato, suramina sodio, ftalofino, miracil D, mirasan, praziquantel , clonazepam y su derivado 3-metilo, oltipraz, lucantona, hican-tona, oxamniquina, amoscanato, niridazola, nitroxinil, hexaclo- rofeno, bitionol, bitionol sulfóxido, meniclofolan, tribromsa- lan, oxíclozanida, clioxanida, rafoxanida, brotianida, bromoxa-nida y closantel, triclabendazola, diamfenetido, clorsulón, hetolin, emetina, arecolina, bunaraidina, niclosamida, nitrosca-nato, paromomicin, paromomicin II, un depsipeptido tal como emodepsido, un amino acetonitrilo tal como monepantel, un compuesto ariloazol-2-il cianoetilamino tal como N-[2-(6- bro-mo-2H- pirazolo [ 4 , 3-b] piridin-2-il) -2-ciano-2-metil etil]-4-triflúor metoxibenzamida, una paraherquamida tal como derquan-tel o marcfortina A, B o C ; en combinación con un vehículo o diluyente aceptable en el campo farmacéutico.
En todavía otra forma, la invención proporciona una composición que comprende por lo menos una 1-arilpirazola de la fórmula ( I ) : en la cual: Ri es ciano; R2 es -S(0)mRu; R3 es NR9R10; R4, R5 y R7 son en forma independiente hidrógeno o halógeno; y X es C-R13; y R6, R9, Rio, R11, R13 y m tienen la definición anterior para la fórmula (I); en combinación con por lo menos uno de los siguientes: eprinomectina, ivermectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima o moxidecti-na; por lo menos uno de (S) -metopreno, piriproxifeno, hidropre-no, ciromazina, fluazurono, lufenurono o novalurono; y por lo menos uno de los siguientes: un antihelmíntico benzimidazola, un antihelmíntico imidazotiazola, un antihelmíntico tetrahidro-pirimidina, fenotiazina, piperazina, dialquilcarbamazina, una etanolamina, miracil, praziquantel , un derivado de ácido nodu-lispórico, un antihelmíntico amino acetonitrilo, un antihelmíntico ariloazol-2-il cianoetilamino, un agente activo isoxazo-lina o un antihelmíntico paraherquamida; en combinación con un vehículo o diluyente aceptable en el campo farmacéutico.
En todavía otra forma, la invención proporciona una composición que contiene por lo menos una 1-arilpirazola de la fórmula (I) : en la cual: Ri es ciano; R2 es -S(0)mRn; R3 es NR9R10; R4, R5 y R7 son en forma independiente hidrógeno o halógeno; R6 es haloalquilo C1-C4 o SF5; X es C-R13; R11 es alquilo C1-C4 o haloalquilo Ci~C4; R13 es halógeno y Rs y R10 y m tienen la definición anterior para la fórmula (I); en combinación con por lo menos uno de eprinomectina, ivermectina, selamectina, milbemectina, mil-bemicina D, milbemicina oxima o moxidectina; por lo menos uno entre (S) -metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazurono, lufenurono, o novalurono; y por lo menos uno de tiabendazola, cambendazola, parbendazola, oxibendazola, meben-dazola, flubendazola, fenbendazola, oxfendazola, albendazola, ciclobendazola, triclabendazola, febantel, tetramisola, levami-sola, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, triclabendazola, clorsulón, emodepsido, amino acetonitrilos tal como mone-pantel, un compuesto ariloazol-2-il cianoetilamino tal como N- [2- ( 6-bromo-2H-pirazólo [ 4 , 3-b] piridin-2-il ) -2-ciano-2-metiletil ] -4-triflúor metoxi benzamida o una paraherquamida tal como derquantel; en combinación con un vehículo o diluyente aceptable en el campo farmacéutico.
En todavía otra forma, la invención proporciona una composición que contiene por lo menos una 1-arilpirazola de la fórmula ( I ) : en la cual: es ciano; R2 es -S(0)mRn; R3 es NR9R10; R4, R5 y R7 son en forma independiente hidrógeno o halóge-no; R6 es haloalquilo C1-C4 o SF5; X es C-R13; R11 es alquilo C1-C4 o haloalquilo C1-C4; R13 es halógeno; y R9 y R10 y m tienen la definición anterior para la fórmula (I) ; en combinación con por lo menos uno de eprinomectina, ivermectina, selamectina, milbemectina, mil-bemicina D, milbemicina oxima o moxidectina; por lo menos uno de (S) -metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazurono, lufenurono, o novalurono; y por lo menos uno de tiabendazola, oxibendazola, mebendazola, fenbendazola, oxfenda-zola, albendazola, triclabendazola, febantel, levamisola, pi-rantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulón, un amino acetonitrilo tal como monepantel o un compuesto ariloazol-2-il cianoetilamino tal como N- [2- ( 6-bromo-2H-pirazolo [4,3-b] piridin-2- il)-2- ciano-2- metiletil] -4-triflúor metoxibenzami-da; en combinación con un vehículo o diluyente aceptable en el campo farmacéutico.
En todavía otra forma, la invención proporciona una composición que contiene por lo menos una 1-arilpirazola de la fórmula (I) : en la cual: Ri es ciano; R2 es -S(0)mRn; R3 es NR9R10; R4, R5 y R7 son en forma independiente hidrógeno o halógeno; R¾ es haloalquilo C1-C4 o SF5; X es C-Ri3; R es alquilo C1-C4 o haloalquilo Ci-C4; R13 es halógeno; y Rg y Rio y m tienen la definición anterior para la fórmula (I); en combinación con por lo menos uno de eprinomectina, ivermectina, milbemicina oxima, o moxidec-tina; por lo menos uno de (S) -metopreno, piriproxifeno o lu-fenurono; y por lo menos uno de febantel, levamisola, pirantel o praziquantel ; en combinación con un vehículo o diluyente aceptable en el campo farmacéutico.
En otra forma, la invención proporciona una composición que contiene un 1-aril-alquilo o 5-haloalquilpirazola fórmula (IA) presentada más adelante: (IA) o una sal de la misma, en la cual: R2a es -s (0)mRna; R3a es metilo, etilo 0 haloalquilo Ci-C4; R4a es halógeno; Rea es alquilo C1-C4 0 haloalquilo; Rl3a es halógeno; Rila es haloalquilo Ci -C4; y m es 0, 1 0 2; en combinación con por lo menos uno de eprinomectina, ivermectina, selamectina, milbemectina, milbemi-cina D, milbemicina oxima o moxidectina; por lo menos uno de ( S) -metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazuro- no, lufenurono o novalurono; y por lo menos uno de tiabenda- zola, oxibendazola, mebendazola, fenbendazola, oxfendazola, al- bendazola, triclabendazola, febantel, levamisola, pirantel, mo-rantel, praziquantel, closantel, clorsulón, amino acetonitrilo tal como monepantel, compuesto ariloazol-2-il cianoetilamino tal como N- [2- ( 6-bromo-2H- pirazolo [ 4 , 3-b] piridin-2-il ) -2-ciano-2- metil etil] -4-triflúor metoxibenzamida; en combinación con un vehículo o diluyente aceptable en el campo farmacéutico.
En otra forma, la invención proporciona una composición que contiene un 1-aril-alquil o 5-haloalquil pirazola de la fórmula (IA) presentada más adelante: (IA) o una sal de la misma, en la cual: R2a es -S(0)mRua; R3a es metilo o etilo; Ra es halógeno; R6a es haloalquilo Ci-C4; Ri3a es halógeno; Rna es -CF3, -CC1F2 o -CFC12; y m es 0, 1 o 2; en combinación con por lo menos uno de eprinomectinas, ivermectinas, milbemicinas oxima o moxidecti-nas; por lo menos uno de ( S ) -metopreno, piriproxifeno o lufe-nurono; y por lo menos uno de febantel, levamisola, pirantel o praziquantel ; en combinación con un vehículo o diluyente aceptable en el campo farmacéutico.
En otra forma, la invención proporciona una composición que contiene 1-aril-alquilo o 5-haloalquilpirazola de la fórmula (IA) presentada más adelante: (IA) o una sal de la misma, en la cual: R2a es -S(0)mRUe; R3a es metilo; R4a es -Cl; R6a es -CF3; R a es -F; Rna es -CFC12 o CF3; y m es 0, 1 o 2; en combinación con por lo menos uno de eprinomectina, ivermectina, milbemicina oxima o moxidectina; por lo menos uno de (S) -metopreno, piriproxifeno o lufenuro-no; y por lo menos uno de febantel, levamisola, pirantel o praziquantel; en combinación con un vehículo o diluyente aceptable en el campo farmacéutico.
En una forma preferida, la invención proporciona una composición que contiene 5-amino-3-ciano-l- (2, 6-dicloro-4-triflúor metil fenil) -4-triflúor metil sulfinil pirazola (fipronil) en combinación con por lo menos uno de eprinomectina, ivermectina, selamectina, milbemectina , milbemicina D, milbemicina oxima o moxidectina; por lo menos uno de (S) -metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazurono, lufenurono o novalurono; y por lo menos uno de tiabendazola, oxibendazola, mebendazola, fenbendazola, oxfendazola, albendazola, triclabendazola, febantel, levamisola, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulón, amino acetonitrilo tal como monepantel, compuesto ariloazol-2-il cianoetilamino tal como N- [2- ( 6-bromo-2H-pirazolo [4 , 3-b] piridin-2-il ) -2-ciano-2-metiletil ] -4-triflúor metoxibenzamida; en combinación con un vehículo o diluyente aceptable en el campo farmacéutico.
En otra forma preferida, la invención proporciona una composición que contiene 5-amino-3-ciano-l- (2 , 6-dicloro-4-triflúor metilfenil ) -4-triflúor metilsulfinilpirazola (fipronil) en combinación con por lo menos uno de eprinomectina, ivermectina, milbemicina oxima o moxidectina; por lo menos uno de (S)-metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazurono, lufenurono o novalurono; y por lo menos uno de albendazola, triclabendazola, levamisola, pirantel o praziquantel; en combinación con un vehículo o diluyente aceptable en el campo farmacéutico .
En todavía otra forma preferida, la invención proporciona una preparación que contiene 5-amino-3-ciano-l- ( 2 , 6- dicloro-4-triflúor metil fenil) -4-triflúor metil sulfinilpirazola (fipro-nil) en combinación con por lo menos uno de eprinomectina , ivermectina, milbemicina oxima o moxidectina; por lo menos uno de (S) -metopreno, piriproxifeno, lufenurono o novalurono; y por lo menos uno de levamisola, febantel, pirantel o praziquantel; en combinación con un vehículo o diluyente aceptable en el campo farmacéutico.
En otra forma preferida, la invención proporciona una composición que contiene 5-amino-3-ciano-l- (2, 6-dicloro-4-triflúor metilfenil) -4-triflúor metilsulfinil pirazola (fipronil) en combinación con por lo menos uno de eprinomectina , ivermectina, milbemicina oxima o moxidectina; ( S ) -metopreno ; y por lo menos uno de febantel, pirantel o praziquantel; en combinación con un vehículo o diluyente aceptable en el campo farmacéutico .
En todavía otra forma preferida, la invención proporciona una composición que contiene 5-amino-3-ciano-l- (2 , 6-dicloro-4-triflúor metilfenil ) -4-triflúor metil sulfinilpirazola (fipro-nil) en combinación con por lo menos uno de eprinomectina , ivermectina o milbemicina oxima; (S) -metopreno; y praziquan-tel; en combinación con un vehículo o diluyente aceptable en el campo farmacéutico.
Se ha descubierto en forma sorprendente que las composiciones de la invención, las cuales incluyen por lo menos cuatro diferentes activos en un sistema de vehículo que es compatible con cada uno de dichos agentes activos, son estables y efectivas contra una amplia serie de ectoparásitos y endoparásitos . Será evidente para los expertos en el arte que es sumamente difícil y no pronosticable la combinación de varios agentes activos en una sola composición, sin afectar la estabilidad de los agentes activos durante almacenamiento o la eficacia de cada uno de ellos después de la administración. Las cuatro clases de agentes activos incluidos en las composiciones de la invención tienen esencialmente diferentes estructuras y por lo tanto tienen diferentes requerimientos de solubilidad y estabilidad. Esto presenta un problema importante cuando se incluye a los varios agentes activos en una sola preparación, particularmente en preparaciones que requieren que los cuatro agentes activos se encuentren en solución, tal como en preparaciones de aplicación local o vaciado en el sitio. La solubilidad, logP, peso molecular y otras características físicas de cada agente activo en el sistema portador afectan la capacidad de suministrar el medicamento a la piel del animal o penetrar a la misma según sea requerido. Es una tarea muy difícil y no es pronosticable o evidente la identificación de un sistema portador apropiado que disolverá a cada agente activo en una solución estable, siendo capaz sin embargo de suministrar los agentes activos en el sitio deseado sobre el animal a la concentración requerida.
Además, es desafiante y no evidente la identificación de un sistema apropiado para producir una composición estable que contengan cuatro clases diferentes de agentes activos.
Se sabe en el arte que es muy difícil preparar agentes de lactona macrocíclica junto con ciertos otros compuestos activos, debido a los diferentes requerimientos de vehículo y la susceptibilidad de las lactonas macrocíclicas a descomponerse en ciertos solventes. Las avermectinas y milbemicinas son deficientemente solubles en agua y no son compatibles con las condiciones ácidas, mientras que algunos agentes antihelmínticos tal colmo levamisola son más solubles en agua y requieren pH ácido para una estabilidad ideal (ver US 2006/0128641 Al) . Por ejemplo, WO 00/74489 describe composiciones líquidas que contienen una lactona macrocíclica y otros antihelmínticos (levamisola) donde la composición contiene fases separadas que contienen diferentes agentes activos para satisfacer los diferen-tes requerimientos de solubilidad y estabilidad de cada compuesto activo. La Patente Norteamericana No. 6.489.303 a nombre de Jancys y otros describe que las mezclas de una lactona ma-crociclica y otro agente antihelmíntico insoluble dieron como resultado un régimen aumentado de descomposición del agente activo de lactona macrocíclica, exigiendo la adición de exceso de antioxidante para estabilizar a la mezcla. Por lo tanto, la combinación de cuatro agentes activos, incluyendo una lactona macrocíclica, en una sola composición líquida que es tanto estable durante un período prolongado como eficaz contra una amplia serie de de ectoparásitos y endoparásitos , representa un logro importante en el campo de la medicina veterinaria que no es pronosticable o evidente.
Las composiciones de la presente invención combinan antes activos que son eficaces contra parásitos internos y externos. Por ejemplo, las 1-arilpirazolas y compuestos reguladores del crecimiento de insectos, tales como fipronil y metopreno son activos contra pulgas y garrapatas en la cual del animal donde entran en contacto con los compuestos. Por el contrario, las lactonas macrocíclicas y compuestos antihelmínticos ejercen su actividad contra parásitos internos tales como gusanos parásitos, mediante exposición sistémica. Debido a que el vehículo portador en la composición tiene un impacto crucial sobre la distribución de los agentes activos en el animal, es sumamente problemático obtener una preparación que contenga una combinación de agentes activos que requieren ya sea exposición sisté-mica o tópica para lograr la eficacia deseada tanto contra parásitos internos como contra parásitos externos, en un sistema de vehículo líquido. Así, las composiciones de la invención, las cuales en algunos casos se encuentran en la forma de soluciones tópicas en un vehículo homogéneo, son únicas ya que logran excelente eficacia a largo plazo contra parásitos externos tales como pulgas y garrapatas, mientras que al mismo tiempo controlan efectivamente a los parásitos internos tales como Dirofilaria immitis (gusano del corazón) , gusanos redondos y otros gusanos parásitos. Las composiciones de la invención logran en forma sorprendente la distribución requerida de una cantidad efectiva de cada compuesto activo diferente en el sitio del animal, a fin de lograr una eficacia excelente contra parásitos internos y externos peligrosos, tal como se demuestra en los ejemplos. En particular, es importante y única la excelente eficacia lograda contra Dirofilaria immitis (gusano del corazón) , gusanos redondos que incluyen T. cati, gusanos planos que incluyen D. caninum, y gusanos en forma de gancho que incluyen A. tubaeforme, simultáneamente con la eficacia a largo plazo lograda contra pulgas y garrapatas.
Se sabe perfectamente que los compuestos activos de lacto- na macrocíclica y agentes activos antihelmínticos deben ser ab-sorbidos en la corriente sanguínea para que sean eficaces contra los parásitos internos. En esta forma, las preparaciones destinadas al tratamiento y control de los endoparásitos contienen típicamente solventes fuertes y/o agentes para mejorar la penetración que pueden romper la función de barrera de la capa córnea para permitir el paso de los compuestos activos hacia la corriente sanguínea. Ejemplos de solventes con esta propiedad incluyen dimetilsulfóxido y dimetil isosorbida, entre otros. Los mejoradores de la penetración incluyen compuestos con un grupo de cabeza polar y cadenas alquilo largas, tales como agentes no iónicos de actividad superficial, ácido oleico, decil metil sulfóxido y Azona, entre otros.
Sin embargo, este método no es apropiado para uso con agentes activos tal como 1-arilpirazola o compuestos activos reguladores del crecimiento de insectos que deben estar presentes en concentraciones efectivas en la superficie (pelaje) del animal para ser efectivas contra ectoparásitos, tales como pulgas y garrapatas, ya que el paso excesivo de estos compuestos activos hacia la corriente sanguínea podría disminuir la eficacia contra ectoparásitos que están presentes sobre la superficie del animal. Además, se sabe perfectamente que las altas concentraciones de ciertas arilpirazolas en la corriente sanguínea pueden dar como resultado efectos adversos. Así, no se podría esperar que el uso de solventes o mejoradores de la pe-netración que son apropiados para producir suficientes concentraciones de lactona macrociclica y agentes activos antihelmínticos en la corriente sanguínea, mediante la alteración de la función de barrera de la capa córnea, sea apropiado para preparaciones que contienen compuestos activos que deben ser mantenidos sobre la superficie del animal.
Se averiguó en forma sorprendente que las composiciones tópicas de la presente invención pueden lograr una efectiva penetración transdérmica de la lactona macrociclica y agentes activos antihelmínticos, al mismo tiempo que mantienen cantidades efectivas de la 1-arilpirazola y de los agentes activos reductores del crecimiento de insectos, sobre la superficie de la piel del animal. Este resultado es inesperado ya que se podría esperar que el uso de solventes cuya función es conocida como mejora-dores de la penetración, lleven también altas proporciones de la 1-arilpirazola y agentes activos reguladores del crecimiento de insectos hacia la circulación sistémica, en vez de mantener concentraciones efectivas del ectoparasiticida sobre la superficie del animal. Logrando concentraciones efectivas de cada compuesto activo en el sitio requerido del animal, las composiciones de la invención pueden controlar de manera efectiva tanto a los endoparásitos como a los ectoparásitos .
En una forma preferida de las composiciones de la invención, la composición estará en la forma de una solución liquida o suspensión. El vehículo aceptable en el campo farmacéutico puede ser cualquier vehículo o diluyente apropiado comúnmente utilizado en las preparaciones del arte, incluyendo solventes acuosos u orgánicos o mezclas de solventes. Se puede encontrar estos solventes orgánicos, por ejemplo, en Rémington Pharmaceutical Sciences, 16th Edition (1986) . Los solventes orgánicos que pueden ser utilizados en la invención incluyen aquellos descritos anteriormente e incluyen pero no están limitados a: acetiltributil citrato, ácido oleico, ésteres de ácido graso tales como dimetil éster, diisobutil adipato, diisopropil adipato (conocido también como CERAPHYL 230), quetonas que incluyen acetona, metilisobutil quetona (MIK) y metil etil queto-na, etc., acetonitrilo, alcohol bencílico, metanol, alcohol etílico, isopropanol, butanol, éteres aromáticos tal como anisóla, butil diglicol, amidas incluyendo dimetilacetamida y dimetilformamida, dimetil sulfóxido, etileno glicol, propileno glicol, éteres glicol, incluyendo propileno glicol éter mono-metílico, propileno glicol monoetil éter, dipropileno glicol n-butil éter, etileno glicol monoetil éter, etileno glicol mono-metil éter, dietileno glicol monoetil éter, glicol carbonatos, monometilacetamida, dipropileno glicol monometil éter, po-lioxietileno glicoles líquidos (PEG) con diferentes escalas de peso molecular promedio, 2-pirrolidona incluyendo N-metilpirrolidona, glicerol formal, dimetil isosorbida, triace-tina, ésteres C1-C10 de ácidos carboxilicos tales como butil u octil acetato, bencil acetato, ésteres arilo que incluyen ben-cil benzoato, etil benzoato, etc., propileno carbonato, buti-leno carbonato y dietil ftalato o una mezcla de por lo menos dos de estos solventes.
Estos solventes pueden ser complementados mediante varios excipientes de acuerdo con la naturaleza de las fases deseadas, tal como Cg -Cio caprilico/triglicérido cáprico (ESTASAN o MIGL-YOL 812), ácido oleico o propileno glicol.
En una forma de la invención, el vehículo aceptable en el campo farmacéutico de la preparación comprende alcoholes C 1-C 10 o sus ésteres (incluyendo acetatos, tal como acetato etílico, etc.), ácidos grasos saturados Cio-Ci8 , ácidos grasos mono- no saturados Cio-Cis o sus ésteres, monoésteres o diésteres de diácidos alifáticos o sus mezclas.
En algunas formas preferidas, el vehículo o diluyente es un derivado de glicerol que incluye pero no está limitado a monoésteres glicerol (por ejemplo, monoglicéridos ) , diésteres glicerol (por ejemplo, diglicéridos) , triésteres glicerol (por ejemplo, triglicéridos tal como triacetina) o formal glicerol o sus mezclas. El formal glicerol es una mezcla de 5- hidroxi-1 , 3-dioxano y 4-hidroximetil-l, 3- dioxolano (aproximadamente 60:40), los cuales son compuestos de éter cíclico derivados a partir de glicerol y que tienen 2 átomos de oxígeno en la estructura de anillo y están sustituidos por grupo alcohol. El forma glicerol es un solvente con poco olor y baja toxicidad para una amplia variedad de aplicaciones en la industria farmacéutica y de cosméticos, incluyendo preparaciones veterinarias anti-parasitarias .
En otra forma de la invención, los solventes orgánicos pueden incluir diisopropil adipato, dipropileno glicol monome-til éter, propileno glicol monometil éter, 2-pirrolidona incluyendo N-metilpirrolidona, dietileno glicol monoetil éter, tria-cetina, butil acetato, octil acetato, propileno carbonato, ácido oleico o una mezcla de por lo menos dos de estos solventes.
En una forma, los solventes preferidos incluyen ésteres C1-C10 de ácidos carboxilicos tal como butil u octil acetato.
En algunas formas de la invención, el vehículo comprende dimetil isosorbida. Dimetil Isosorbida (DMI) es un solvente y vehículo de alta pureza que ofrece un mecanismo que mejora en forma segura y efectiva el suministro de ingredientes activos en productos para el cuidado personal y preparaciones farmacéuticas. Además, el dimetil isosorbida es utilizado algunas veces como un mejorador de penetración epidérmica para proporcionar una penetración mejorada de los agentes activos en la epidermis. Puede suministrar también agentes activos en la piel, evitando al mismo tiempo la cristalización del agente activo, lo cual limitará severamente la efectividad de la preparación. Di-metil Isosorbida e soluble en una variedad de ingredientes que incluyen agua, aceite de semillas de algodón, isopropanol, iso-propil miristato, propileno glicol, polisorbato 20 y polisor-bato 80. Es insoluble en aceite de ricino hidrogenado, lanolina, aceites minerales o aceite de silicona (dimeticona) .
En otras formas, el vehículo o diluyente puede ser dimetil sulfóxido (DMSO) , derivados glicol tales como, por ejemplo, propileno glicol, ásteres glicol, polietileno glicoles o glice-rol. Como vehículo o diluyente se puede mencionar aceites vegetales tales como pero sin limitarse a aceite de soya, aceite de maní, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de oliva, aceite de semillas de uva, aceite de girasol, etc.; aceites minerales tales como aceites minerales tales como pero sin limitarse a vaselina, parafina, silicona, etc.; hidrocarburos alifáticos o cíclicos o, de otro modo, por ejemplo triglicéridos de cadena mediana (tales como CB a C12) o sus mezclas .
Las composiciones de la invención pueden estar en una variedad de formas apropiadas para administración incluyendo pero sin limitarse a preparaciones orales, preparaciones inyectables y preparaciones tópicas, dérmicas o subdérmicas .
En algunas formas, las composiciones de la invención pueden estar en una forma apropiada para uso oral, por ejemplo, como cebos (ver, por ejemplo Patente Norteamericana No. 4.564.631, incorporada aquí a modo de referencia), suplementos dietéticos, pastillas, pildoras, productos masticables, tabletas, cápsulas duras o blandas, emulsiones, suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones acuosas o aceitosas, preparaciones orales para beber, polvos o gránulos dispersables , jarabes o elixires, preparaciones entéricas o pastas. Las composiciones destinadas a uso oral pueden ser preparadas de acuerdo con cualquier método conocido en el arte para la fabricación de composiciones farmacéuticas y las mismas pueden contener uno o más agentes seleccionados a partir del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes para impartir sabor ácido, agentes de sabor, agentes colorantes y agentes de preservación para proporcionar proporciones farmacéuticamente elegantes y de sabor agradable.
Las tabletas pueden contener al ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos aceptables en el campo farmacéutico que son apropiados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes, por ejemplo, pueden ser diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes para granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz o ácido alginico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; las tabletas pueden estar no recubiertas o pueden ser recubiertas mediante técnicas conocidas para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar asi una acción prolongada durante un largo periodo. Por ejemplo, se puede emplear un material de demora tal como gliceril monoestearato o gliceril diestearato. Pueden ser recubiertas también mediante la técnica descrita en las Patentes Norteamericanas Nos. 4.256.108; 4.166.452; y 4.265.874, las cuales se incorporan aquí a modo de referencia integramente, para formar tabletas terapéuticas osmóticas con liberación controlada .
Las preparaciones para uso oral pueden ser cápsulas de gelatina dura, en las cuales el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. Las cápsulas pueden ser cápsulas de gelatina blanda, en las cuales el ingrediente activo está mezclado con agua o solventes miscibles tales como propi-leno glicol, polietileno glicoles y etanol, o un medio aceitoso por ejemplo aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva.
Las composiciones de la invención pueden estar también en la forma de emulsiones aceite en agua o agua en aceite. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de maní, o un aceite mineral por ejemplo parafina líquida o mezclas de los mismos. Los agentes emulsionantes apropiados pueden ser fosfatidos de origen natural, por ejem-pío, semillas de soya, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados a partir de ácidos grasos y anhídridos hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán y productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato sorbitán de polioxietileno . Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes, agentes para impartir acidez, agentes de sabor y/o preservativos.
En una forma de la preparación, la composición de la invención se encuentra en la forma de una microemulsión . Las mi-croemulsiones son apropiadas como el vehículo líquido. Las mi-croemulsiones son sistemas cuaternarios que comprenden una fase acuosa, una fase de aceite, un agente de actividad superficial y un co-agente de actividad superficial Son líquidos translúcidos e isotrópicos. Las microemulsiones están constituidas por dispersiones estables de microgotas de la fase acuosa en la fase aceitosa o, por el contrario, microgotas de fase aceitosa en la fase acuosa. El tamaño de estas microgotas es menos de 200 nm (1000 a 100.000 nm para emulsiones). La película interfacial está constituida por una disposición alternada de moléculas con actividad superficial y moléculas con coactividad superficial las cuales, mediante la disminución de la tensión interfacial, permiten que la microemulsión sea formada de manera espontánea.
En una forma de la fase aceitosa, la misma puede ser for-mada con aceites minerales o vegetales, con glicéridos poligli-cosilatados no saturados o con triglicéridos o, de otro modo, a partir de mezclas de tales compuestos. En una forma de la fase aceitosa, la misma comprende triglicéridos. En otra forma de la fase aceitosa, los triglicéridos son triglicéridos de cadena mediana, por ejemplo, triglicérido Ce-Cio caprílico/cáprico . Otra forma de la fase aceitosa representará una escala de porcentaje volumen/volumen seleccionada a partir del grupo que consiste de más o menos 2 a más o menos 15%; más o menos 7 a más o menos 10%; y más o menos 8 a más o menos 9% volumen/volumen de la microemulsión.
La fase acuosa incluye, por ejemplo, agua o derivados de glicol, tales como propileno glicol, éteres glicol, polietile-no glicoles o glicerol. En una forma de los derivados glicol, este último está seleccionado a partir del grupo que consiste de propileno glicol, dietileno glicol monoetil éter, di-propileno glicol monoetil éter y sus mezclas. En general, la fase acuosa representará una proporción desde más o menos 1 hasta más o menos 4% volumen/volumen en la microemulsión.
Los agentes de actividad superficial para la microemulsión incluyen dietileno glicol monoetil éter, dipropileno glicol monometil éter, glicéridos C8-Ci0 poliglicolizados o poliglice- ril-6 dioleato. Además de estos agentes de actividad superficial, los co-agentes de actividad superficial incluyen alco-holes de cadena corta tales como etanol y propanol.
Algunas compuestos son comunes a los tres componentes descritos anteriormente, o sea fase acuosa, agente de actividad superficial y co-agente de actividad superficial. Sin embargo, está dentro del nivel de capacidad del especialista utilizar diferentes compuestos para cada componente de la misma preparación .
Se puede preparar a las suspensiones aceitosas suspendiendo al ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de maní, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesador, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se puede agregar agentes edulcorantes tales como sucrosa, sacarina o aspartame, agentes para impartir acidez y agentes de sabor para proporcionar una preparación oral agradable. Estas composiciones pueden ser preservadas mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico u otros preservativos conocidos .
Las suspensiones acuosas pueden contener a los agentes activos mezclados con excipientes apropiados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilce- lulosa, hidroxi-propilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivi-nilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfatido de origen natural, por ejemplo, lectina; o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno o productos de condensación de óxido de eti-leno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo hep-tadecaetilenooxicetanol o productos de condensación de óxido de óxido de etileno con ésteres parciales derivados a partir de ácidos grasos y un hexitol tal como polioxietileno sorbitol mo-nooleato o productos de condensación de óxido de etileno, con ésteres parciales derivados a partir de ácidos grasos y anhídridos hexitol, por ejemplo polietileno sorbitán monooleato. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más preservativos, por ejemplo, etilo o n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes de sabor y uno o más agentes edulcorantes y/o agentes para impartir sabor, tales como aquellos indicados anteriormente.
Los jarabes y elixires pueden ser preparados con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol o sucrosa. Tales preparaciones pueden contener también un demulcente, un preservativo, agente (s) de sabor y/o agente (s) colorantes .
En otra forma de la invención, la composición puede estar en forma de pasta. Ejemplos de formas de pasta incluyen pero no están limitadas a las descritas en las Patentes Norteamericanas Nos. 6.787.342 y 7.001.889, ambas de las cuales se incorporan aquí a modo de referencia. Además del agente activo de la invención, la pasta puede contener también sílice; un modificador de la viscosidad; un vehículo; opcionalmente un absorbente; y opcionalmente un colorante, estabilizador, agente de actividad superficial o preservativo.
En una forma, el proceso para obtener una preparación de pasta comprende las etapas de: (a) disolver o dispersar al agente activo en el vehículo mediante mezcla; (b) agregar la sílice fumante al vehículo que contiene al agente activo disuelto y mezclar hasta que la sílice quede dispersado en el vehículo; (c) permitir que el intermedio formado en (b) se sedimente durante un tiempo suficiente para dejar que escape el aire atrapado durante la etapa (b) ; y (d) agregar el modificador de viscosidad al intermedio, bajo mezcla, para producir una pasta uniforme.
Las etapas anteriores son ilustrativas pero no limitativas. Por ejemplo, la etapa (a) puede ser la última etapa.
En una forma de la preparación, la misma es una pasta que contiene al compuesto de agente activo, sílice fumante, un modificador de viscosidad, un absorbente, un colorante; y un vehículo hidrofilico que es un triacetina, un monoglicérido, un diglicérido o un triglicérido . La pasta puede incluir también un modificador de viscosidad que contiene pero no está limitado a PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, monoetanolamina, trietanolamina, glicerol, propileno glicol, polioxietileno (20) sorbitán mono-oleato (polisorbato 80 o Tween 80) o polioxá-meros (por ejemplo, Pluronic L 81); un absorbente que incluye pero no está limitado a carbonato de magnesio, carbonato de calcio, almidón o celulosa y sus derivados.
Se puede agregar colorante a las preparaciones de la invención. Los colorantes contemplados por la presente invención son aquellos comúnmente conocidos en el arte. Los colorantes específicos incluyen, por ejemplo, colorantes FD&C Blue #1 Aluminum Lake, caramelo, colorante basado en óxido de hierro o una mezcla de cualesquiera de los anteriores. Se prefieren especialmente los colorantes orgánicos y dióxido de titanio. Las escalas preferidas incluyen desde más o menos 0,5% hasta más o menos 25%.
En algunas formas de la invención, las composiciones pueden estar como soluciones inyectables estériles o suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones pueden ser preparadas de acuerdo con el arte conocido, utilizando aquellos agentes dispersantes o agentes humectantes y agentes de suspensión que han sido mencionados anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butano diol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados se encuentran el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Se puede utilizar también co-solventes tales como etanol, propileno glicol o polietileno glicoles. Se puede utilizar preservativos, tales como fenol o alcohol bencílico.
Además, se emplea en forma convencional aceites estériles fijados como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijado blando, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tal como ácido oleico encuentran uso en la preparación de las composiciones inyectables.
En una forma preferida de la invención, se proporciona composiciones apropiadas para administración tópica a un animal. Las preparaciones tópicas, dérmicas y subdérmicas pueden incluir emulsiones, cremas, ungüentos, geles, pastas, polvos, champús, preparaciones para vaciar en el sitio, preparaciones listas para uso, soluciones y suspensiones para aplicación local. La aplicación tópica de las composiciones de la invención puede permitir que los agentes activos sean suministrados y distribuidos a través de las glándulas sebáceas del animal o a través del pelaje y/o permitir que algunos agentes activos logren un efecto sistémico (concentración en el plasma) . Cuando se distribuye el compuesto a través de todas las glándulas sebáceas, las mismas pueden actuar como un depósito y en virtud de lo cual puede haber un efecto de larga duración, por ejemplo 1-2 meses o más. Cotchet y colaboradores informaron acerca de la distribución de fipronil, un compuesto 1-arilpirazola, hacia la capa córnea, la epidermis viable y las glándulas sebáceas y capas epiteliales de perros sabuesos, después de administración en el sitio (ver Cochet y otros, Eur. J. Drug Metab. Pharmaco-kinet., 1997, 22(3), 211-216). Utilizando medicamento radiac-tivado con 14C, la publicación demostró que fipronil es desplazado desde el punto de aplicación y distribuido a toda la piel, donde fue detectado de manera persistente durante hasta 56 días después del tratamiento.
En una forma preferida, las composiciones de la invención se encuentran en la forma de una preparación que se aplica a un área localizada de un animal, más bien que a todo el pelaje del mismo o a una gran porción de tal pelaje. En una forma de una región localizada, el sitio está entre los cuartos delanteros. La preparación para aplicación local de acuerdo con la presente invención, proporciona eficacia duradera y de amplio espectro contra ectoparásitos y endoparásitos cuando se aplica la solu-ción al mamífero o ave. Las preparaciones para aplicación local permiten la administración tópica de una solución concentrada, suspensión, microemulsión o emulsión para aplicación intermitente a un punto del animal, generalmente entre los dos cuartos delanteros (solución del tipo para aplicación local) .
Las preparaciones para aplicación local son técnicas bien conocidas para la administración tópica de un agente antiparasitario a un área limitada del huésped. Por ejemplo, Patentes Norteamericanas Nos. 5.045.536 6.426.333; 6.482.425; 6.962.713 y 6.998.131, todas incorporadas aquí a modo de referencia, describen preparaciones para aplicación local. WO 01/957715, incorporada también a modo de referencia, describe un método para controlar ectoparásitos en roedores pequeños, así como también para interrumpir o prevenir las enfermedades causadas por artrópodos en roedores pequeños, el cual comprende la aplicación de preparaciones tópicas tales como composiciones para aplicación local, a la piel o pelaje de los roedores.
Para preparaciones de aplicación local, el vehículo aceptable en el campo farmacéutico puede ser un vehículo líquido tal como se describió aquí y otros vehículos descritos en el arte, por ejemplo en la Patente Norteamericana No. 6.426.333, la cual se incorpora aquí a modo de referencia. En algunas formas, el vehículo líquido puede contener opcionalmente un inhibidor de cristalización tales como los inhibidores de crista-lización descritos más adelante o mezclas de los mismos, para inhibir la formación de cristales o precipitado de los componentes activos.
El vehículo aceptable en el campo veterinario comprenderá generalmente un diluyente o vehículo en el cual son solubles los agentes activos. Será evidente para los expertos en el arte que el vehículo o diluyente de las composiciones tópicas debe ser capaz de suministrar los agentes activos al sitio deseado sin que se precipiten a partir de la solución o formen cristales. En algunas formas, el vehículo o diluyente de las composiciones será apropiado para evitar la precipitación o cristalización de los agentes activos. En otras formas, las composiciones pueden incluir un inhibidor de cristalización además del vehículo o diluyente.
En una forma de la invención, el vehículo para las composiciones destinadas a aplicación local puede comprender diiso-propil adipato, dipropileno glicol monometil éter, propileno glicol monometil éter, 2-pirrolidona, N-metilpirrolidona, di-etileno glicol monoetil éter, triacetina, acetato butílico, oc-til acetato, propileno carbonato, ácido oleico, o una mezcla de por lo menos dos de estos solventes.
En otra forma de la invención, el vehículo de la preparación aceptable en el campo farmacéutico comprende alcoholes C1-C10 o sus ésteres (incluyendo acetatos, tal como etil aceta-to, etc.), ácidos grasos saturados Cio-Cie o sus ésteres, mono-ésteres o diésteres de diácidos alifáticos o sus mezclas.
En todavía otra forma, los solventes preferidos incluyen ésteres C1-C10 de ácidos carboxílicos tales como butil u octil acetato .
En otra forma preferida, las composiciones de la invención que son apropiadas para administración tópica comprenderán vehículos derivados de glicerol que incluyen monoésteres glice-rol (por ejemplo, monoglicéridos) , diésteres glicerol (por ejemplo, diglicéridos ) , triésteres glicerol (por ejemplo tri-glicéridos tal como tríacetina) , glicerol formal o sus mezclas.
En otra forma preferida, las composiciones de la invención para administración tópica comprenderán un alcohol que incluye etanol o isopropanol, propileno glicol, dimetil isosorbi-da (DMI) , 2-pirrolidona, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, glicerol formal, éteres glicol que incluyen dietileno glicol monoetil éter, dietileno glicol monometil éter, etc. o sus mezclas .
En todavía otra forma preferida, las composiciones tópicas de la invención comprenderán glicerol formal, dimetil isosor-bida, N-metilpirrolidona, dietileno glicol monoetil éter o sus mezclas. En todavía otra forma, las composiciones tópicas comprenderán glicerol formal, dimetil isosorbida o una mezcla de los mismos.
Se puede obtener las preparaciones descritas, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 7.262.214 (incorporada aquí a modo de referencia) , disolviendo a los ingredientes activos en el vehículo aceptable en el campo farmacéutico o veterinario. De otro modo, la preparación para aplicación local puede ser obtenida mediante encapsulación de los ingredientes activos para dejar un residuo del agente terapéutico sobre la superficie del animal. Estas preparaciones variarán con respecto al peso del agente terapéutico en la combinación, dependiendo de las especies del animal huésped, la gravedad y tipo de infección y peso del cuerpo del huésped.
Las preparaciones para vaciado en el sitio se describen, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 6.010.710, la cual se incorpora aquí a modo de referencia. Algunas preparaciones para vaciado en el sitio son aceitosas venta osamente y en general contienen un diluyente o vehículo, así como también un solvente (por ejemplo, un solvente orgánico) para el ingrediente activo, si este último no es soluble en el diluyente. Otras preparaciones para vaciado en el sitio pueden estar en vehículos hidrofílicos . La preparación de vaciado en el sitio puede ser administrada a ganado, tales como reses y ovejas. Típicamente, se administra las preparaciones de vaciado al animal como una tira a una superficie externa del animal. En una forma, el proceso comprende la aplicación de la solución al ga-nado antes de que lleguen al Lote de Alimentación, siendo posible que esta aplicación sea la última antes de que los animales sean sacrificados.
Las composiciones de la invención pueden tener también la forma de un collar, tales como aquellos descritos en la Patente Norteamericana 5.885.607, la cual se incorpora aquí a modo de referencia. Dentro de los alcances de la invención, se puede utilizar matrices destinadas a la fabricación de collares. En una forma de los collares que se pueden mencionar, son matrices basadas en PVC (cloruro polivinilico) , tal como se describe en las Patentes Norteamericanas Nos. 3.318.769; 3.852.416; 4.150.109 y 5.437.869, (todas incorporadas a modo de referencia) y otros vinil polímeros.
Los plastificantes pueden ser elegidos de manera particular a partir de adipatos, ftalatos, fosfatos y citratos. En otra forma del collar, se agrega también uno o más plastifican-tes al cloruro polivinilico; estos plastificantes están seleccionados en particular a partir de los siguientes compuestos: dietil ftalato, dioctil sebacato, dioctil adipato, diisodecil ftalato, acetil tributil citrato, dietil hexil ftalato, di-n-butil ftalato, bencil butil ftalato, acetil tributil citrato, tricresil fosfato y 2-etilhexil difenil fosfato.
En otra forma del collar, se utilizará una matriz de PVC en presencia de un plastificante residual primario y un plasti-ficante secundario, en particular de acuerdo con EP 0 539 295 y EP 0 537 998.
Entre los plastificantes secundarios, se puede mencionar a los siguientes productos: acetil trietil citrato, trietil ci-trato, triacetina, dietileno glicol monoetil éter, trifenil fosfato. Se puede agregar también un estabilizador común.
Para propósitos de la presente invención, el término dispositivo externo significará cualquier dispositivo que pueda ser unido externamente al animal para proporcionar la misma función de un collar.
Típicamente, los agentes activos 1-arilpirazola ( s ) están presentes en la preparación a una concentración de más o menos 1 a más o menos 25% (peso/volumen) . En algunas formas de la invención, los agentes activos 1-arilpirazola ( s ) están presentes en la preparación como una concentración desde más o menos 1 hasta más o menos 20% o desde más o menos 5 hasta más o menos 15% (peso/volumen) . En todavía otra forma de la invención, el agente o agentes activos 1-arilpirazola están presentes en la preparación como una concentración de más o menos 8-12 % (peso/volumen) .
Típicamente, las preparaciones de la invención comprenderán más o menos 0.01 a más o menos 10% (peso/volumen) del agente o agentes activos de lactona macrocíclica . En forma más típica, las preparaciones contendrán más o menos 0.01 a más o menos 5% o más o menos 0.01% a más o menos 2% (peso/volumen) del agente o agentes activos de lactona macrociclica . Preferiblemente, las preparaciones contendrán más o menos 0,1 a más o menos 5% o más o menos 0,1 a más o menos 1% (peso/volumen) del agente o agentes activos de lactona macrociclica.
Las nuevas preparaciones de la invención contendrán típicamente más o menos 1 a más o menos 30% (peso/volumen) de por lo menos un compuesto regulador del crecimiento de insectos. En otras formas, las preparaciones contendrán más o menos 1 a más o menos 20% (peso/volumen) , más o menos 5 a más o menos 15% (peso/volumen) de uno o más compuestos reguladores del crecimiento de insectos. En forma más típica, el agente activo está presente en la preparación como una concentración de más o menos 8-12% (peso/volumen) .
La cantidad del agente o agentes activos anti-helmínticos en las preparaciones de la invención será típicamente desde más o menos 1 hasta más o menos 30% (peso/volumen) . En forma más típica, las preparaciones contendrán desde más o menos 1 hasta más o menos 20% (peso/volumen) , más o menos 5 hasta más o menos 15% (peso/volumen) o más o menos 8 a más o menos 12% (peso/volumen) .
En una forma, las preparaciones de la invención comprenderá más o menos 5 a más o menos 15% de por lo menos una 1-arilpirazola (s) , más o menos 0,01 a más o menos 5% de por lo menos una lactona(s) macrocíclicas, más o menos 5 a más o menos 15% (peso/volumen) de por lo menos un agente (s) activos reguladores del crecimiento de insectos y más o menos 5 a más o menos 15% (peso/volumen) de por lo menos un agente o agentes anti-helminticos .
En otra forma preferida, las composiciones de la invención comprenderán más o menos 5 a más o menos 15% de por lo menos una 1-arilpirazola ( s ) , más o menos 0,01 a más o menos 5% de por lo menos uno de los siguientes: abamectina, dimadectina, dora-mectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbe-micina oxima, moxidectina o nemadectina; más o menos 5 a más o menos 15% (peso/volumen) de por lo menos uno de azadiractina, diofenolano, fenoxicarb, hidropreno, quinopreno, metopreno, pi- riproxifeno, tetrahidroazadiractina, 4-cloro-2- (2-cloro-2-metilpropil) -5- ( 6-yodo-3-piridilmetoxi ) piridizin-3- (2H) -ona, ciromazina, clorfluazurono, diflubenzurono, fluazurono, fluci- cloxurono, flufenoxurono, hexaflumurono, lufenurono, tebufeno- zido, teflubenzurono, triflumurono, novalurono, l-(2, 6-diflúor benzoil) -3- (2-flúor-4-triflúor metil ) fenilurea , 1- ( 2 , 6-diflúor benzoil) -3- (2-flúor-4-triflúor metil) fenilurea, 1- (2 , 6-diflúor benzoil) -3- (2-flúor-4- (1,1,2,2- tetraflúor etoxi) fenilurea o 1- (2, 6-diflúor benzoil) -3- (2-flúor-4-triflúor metil) fenilurea; y más o menos 5 a más o menos 15% (peso/volumen) de por lo me- nos uno de tiabendazola, cambendazola, parbendazola, oxibenda-zola, mebendazola, flubendazola, fenbendazola, oxfendazola, al-bendazola, ciclobendazola, triclabendazola, febantel, tiofanato y su homólogo o, o-dimetilo, tetramisola, levamisola, butamiso-la, pirantel, oxantel, morantel, disofenol, befenio, tenio clo-silato, metiridina, pirvinio cloruro, pirvinio pamoato, ditia-zanina yoduro, bitoscanato, suramina sodio, ftalofina, miracil D, mirasano, praziquantel, clonazepam y su derivado 3-metilo, oltipraz, lucantona, hicantona, oxamniquina, amoscanate, niri-dazola, nitroxinil, hexaclorofeno, bitionol, bitionol sulfóxi-do, meniclofoían, tribromsalan, oxiclozanida, clioxanida, ra-foxanida, brotianida, bromoxanida y closantel; triclabendazola, diamfenetida, hetolin, emetina, arecolina, bunamidina, niclosa-mida, nitroscanato, paromomicina, paromomicina II, un depsi-peptido tal como emodepsido, un amino acetonitrilo tal como monepantel, un compuesto ariloazol-2-il cianoetilamino tal como N- [2- (6-bromo-2H-pirazolo [4, 3-b] piridin-2-il) -2-ciano-2-metiletil] -4-triflúor metoxibenzamida, una paraherquamida tal como derquantel o marcfortina A, B o C en combinación con un vehículo o diluyente aceptable en el campo farmacéutico.
En todavía otra forma, la composición incluirá más o menos 5 a más o menos 15% (peso/volumen) de por lo menos una arilpi-razola(s); más o menos 0,01 a más o menos 5% (peso/volumen) de por lo menos un eprinomectina, ivermectina, selamectin, milbe-mectina, milbemicina D, milbemicina oxima o moxidectina; más o menos 5 a más o menos 15% (peso/volumen) de por lo menos uno de (S) -metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, flua-zurono, lufenurono o novalurono; y más o menos 5 a más o menos 15% (peso/volumen) de por lo menos uno de un antihelmíntico benzimidazola, anti-helmintico imidazotiazola, antihelmíntico tetrahidropirimidina, fenotiazina, piperazina, dialquil carbamazina, etanolaminas , miracil, praziquantel , derivados de ácido nodulispórico, anti-helmintico amino acetonitrilo, anti-helmíntico ariloazol-2-ilo cianoetilamino o compuesto anti-helmintico paraherquamide.
En todavía otra forma, las composiciones de la invención comprenderán más o menos 5 a más o menos 15% (peso/volumen) de por lo menos una arilpirazola (s) , más o menos 0,01 a más o menos 2% (peso/volumen) de por lo menos uno de eprinomectina, ivermectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima o moxidectina; más o menos 5 a más o menos 15% (peso/volumen) de por lo menos uno de (S) -metopreno, piriproxi- feno, hidropreno, ciromazina, fluazurono, lufenurono o novalurono; 5 a más o menos 15% (peso/volumen) de por lo menos uno de tiabendazola, cambendazola, parbendazola, oxibendazola, me- bendazola, flubendazola, fenbendazola, oxfendazola, albendazo- la, ciclobendazola, triclabendazola, febantel, tetramisola, le- vamisola, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, tricla-bendazola, emodepsido, un amino acetonitrilo tal como monepan-tel, un compuesto ariloazol-2-il cianoetilamino tal como N-[2- ( 6-bromo-2H-pirazolo [ 4 , 3-b] piridin-2-il ) -2- ciano-2- metile-til]-4- triflúor metoxi benzamida o una paraherquamide tal como derquantel .
En una forma preferida, las composiciones de la invención comprenden más o menos 5 a más o menos 15% (peso/volumen) de fipronil, más o menos 0.01 a 2% (peso/volumen) de por lo menos uno de eprinomectina, ivermectina, milbemicina oxima o moxi-dectina; más o menos 5 a más o menos 15% (peso/volumen) de por lo menos uno de (S) -metopreno, piriproxifeno o lufenurono; y más o menos 5 a más o menos 15% (peso/volumen) de por lo menos uno de febantel, levamisola, pirantel o praziquantel . En otra forma preferida, las composiciones de la invención comprenderá más o menos 8 a más o menos 12% (peso/volumen) de fipronil, más o menos 0,1 a más o menos 1% (peso/volumen) de por lo menos uno de eprinomectina, ivermectina, milbemicina oxima o moxi- dectina; más o menos 8 a más o menos 12% (peso/volumen) de por lo menos uno de (S) -metopreno, piriproxifeno o lufenurono; y más o menos 8 a más o menos 12% (peso/volumen) de por lo menos uno de febantel, levamisola, pirantel o praziquantel.
En algunas formas de la invención, se puede agregar un emoliente y/o agente de dispersión y/o formador de película a las composiciones tópicas de la invención. En algunas formas, el emoliente y/o agentes de dispersión y/o formación de película incluyen: (a) polivinilpirrolidona, polivinil alcoholes, copolíme-ros de vinil acetato y vinilpirrolidona, polietileno glicoles, alcohol bencílico, manitol, glicerol, sorbitol, ésteres sor-bitán polioxietilenatados ; lecitina, carboximetil celulosa de sodio, aceites silicona, aceites polidiorganosiloxano (tales como aceites polidimetilsiloxano (PDMS) ) , por ejemplo aquellos que contienen funcionalidades silanol o un aceite 45V2; (b) agentes no aniónicos de actividad superficial tales como estearatos alcalinos, estearatos de sodio, potasio o amonio; estearato de calcio, estearato de trietanolamina; abietato de sodio; alquil sulfatos (por ejemplo, sulfato laurílico de sodio y sulfato cetílico de sodio) ; dodecilbenzenosulfonato de sodio, dioctil sulfo succinato de sodio; ácidos grasos (por ejemplo, aquellos derivados de aceite de coco) ; (c) agentes catiónicos de actividad superficial tales como sales de amonio cuaternario solubles en agua de la fórmula N+R 1 R"R" ' R" "Y", en la cual los radicales R son radicales hidrocarburo opcionalmente hidroxilatados e Y" es un anión de un ácido fuerte tales como los iones haluro, sulfato y sulfonato; el bromuro de cetiltrimetilamonio está entre los agentes catiónicos de actividad superficial que pueden ser utilizados; (d) sales amina de la fórmula N+ R 1 R"R' " en la cual los radicales R son radicales hidrocarburo opcionalmente hidroxila-tados; el hidrocloruro de octadecilamina está entre los agentes catiónicos de actividad superficial que pueden ser utilizados; (e) agentes no iónicos de actividad superficial tales co-mo ásteres sorbitán, los cuales están opcionalmente polioxieti-lenatados (por ejemplo, polisorbato 80), éteres alquilo po-lioxietilenatados ; alcoholes grasos polioxipropilatados tal como éter polioxipropileno-estirol ; estearato de polietileno gli-col, derivados polioxietilenatados de aceite de ricino, ésteres poliglicerol , alcoholes grasos polioxietilenatados, ácidos grasos polioxietilenatados, copolimeros de óxido de etileno y óxido de propileno; (f) agentes anfóteros de actividad superficial tales como los compuestos laurilo sustituidos de betaina; y (g) una mezcla de por lo menos dos de estos agentes.
En una forma, se utiliza al emoliente en una proporción desde más o menos 0,1 hasta más o menos 10% o más o menos 0,25 a más o menos 5% (peso/volumen) .
En una forma de la invención, la composición puede estar en una forma lista para ser utilizada, tal como se describe por ejemplo en la Patente Norteamericana No. 6.395.765, la cual se incorpora aquí a modo de referencia. Además de los agentes activos, la solución lista para uso puede contener un vehículo o diluyente que incluye solvente o solventes orgánicos y un in-hibidor de la cristalización.
En algunas formas, el inhibidor de la cristalización puede estar presente en una proporción de más o menos 1 a más o menos 30% (peso/volumen) . Típicamente, el inhibidor de cristalización puede estar presente en una proporción de más o menos 1% a más o menos 20% (peso/volumen) o más o menos 5% a más o menos 15% (peso/volumen) . Los inhibidores aceptables son aquellos cuya adición a la preparación inhibe la formación de cristales de los agentes activos cuando se aplica la preparación. En algunas formas, las preparaciones pueden incluir compuestos que funcionan como inhibidores de cristalización diferentes a los enumerados aquí. En estas formas, se puede determinar la conveniencia de un inhibidor de la cristalización probando si inhibirá en forma suficiente la formación de cristales, de modo que una muestra que contiene 10% (peso/volumen) de la 1-arilpirazola en un solvente tal como se describió anteriormente, con 10% (peso/volumen) del inhibidor de cristalización, dará como resultado menos de 20, preferiblemente menos de 10 cristales cuando se la coloca sobre una platina de vidrio a 20°C durante 24 horas.
Los inhibidores de cristalización que son útiles para la invención incluyen pero no están limitados a: (a) polivinilpirrolidona, polivinil alcoholes, copolime-ros de acetato vinilico y de vinilpirrolidona, 2-pirrolidona incluyendo N-metilpirrolidona, dimetilsufóxido, polietileno glicoles, alcohol bencílico, manitol, glicerol, sorbitol o ésteres polioxietilenatados de sorbitán; lecitina o carboxi-metilcelulosa de sodio; o derivados acrílicos tales como polímeros derivados a partir de monómeros acrílicos, tales como polímeros derivados a partir de monómeros acrílicos que incluyen poliacrilatos o polimetacrilatos; y un solvente, tal como se describió aquí, que inhibe la cristalización del agente activo; y compuestos similares; (b) agentes aniónicos de actividad superficial, tales como estearatos alcalinos (por ejemplo, estearato de sodio, potasio o amonio) ; estearato de calcio o estearato de trietanolami-na; abietato de sodio; alquil sulfatos, los cuales incluyen pero no están limitados a sulfato laurílico de sodio y sulfato cetílico de sodio; dodecilbenzenosulfonato de sodio o dioctil sulfosuccinato de sodio; o ácidos grasos (por ejemplo aceite de coco) ; (c) agentes catiónicos de actividad superficial tales como sales de amonio cuaternario solubles en agua que tienen la fórmula N+R ' R ' 1 R 1 "R" "Y—, en la cual los radicales R son radicales hidrocarburo idénticos o diferentes opcionalmente hidroxi- latados e Y— es un anión de un ácido fuerte, tales como aniones haluro, sulfato y sulfonato; bromuro de cetiltrimetilamonio es uno de los agentes catiónicos de actividad superficial que puede ser utilizado; (d) sales amina de la fórmula N+R'R''R'", en la cual los radicales R son radicales hidrocarburo idénticos o diferentes opcionalmente sustituidos; el hidrocloruro de octadecilamina es uno de los agentes catiónicos de actividad superficial que puede ser utilizado; (e) agentes no iónicos de actividad superficial, tales como ésteres de sorbitán opcionalmente polioxietilenatados , por ejemplo Polysorbate 80 o éteres alquilo polioxietilenatados; estearato de polietileno glicol, derivados polioxietilenatados de aceite de ricino, ésteres poliglicerol , alcoholes grasos polioxietilenatados, ácidos grasos polioxietilenatados o copolí-meros de óxido de etileno y de óxido de propileno; (f) agentes anfóteros de actividad superficial, tales como compuestos laurilo sustituidos de betaina; o (g) una mezcla de por lo menos dos de los compuestos enumerados en los puntos (a) -(f) anteriores.
En una forma del inhibidor de cristalización se utilizará un par de tales inhibidores de cristalización. Tales pares incluyen, por ejemplo, la combinación de un agente formador de película de tipo polimérico y de un agente de actividad superficial Estos agentes pueden ser seleccionados a partir de los compuestos mencionados anteriormente como inhibidor de cristalización .
En una forma del agente formador de película, los agentes son del tipo polimérico que incluyen pero no están limitados a los varios grados de polivinilpirrolidona, alcoholes poliviní-licos y copolímeros de acetato vinílico y de vinilpirrolidona.
En una forma de los agentes de actividad superficial, los mismos incluyen pero no están limitados a aquellos preparados con agentes no iónicos de actividad superficial. En otra forma de los agentes de actividad superficial, el agente es un éster de sorbitán polioxietilenatado. En todavía otra forma del agente de actividad superficial, los agentes incluyen los varios grados de polisorbato, por ejemplo Polysorbate 80.
En otra forma de la invención, el agente formador de película y el agente de actividad superficial pueden ser incorporados en cantidades similares o idénticas dentro del límite de las cantidades totales del inhibidor de cristalización mencionado anteriormente.
El volumen de la composición tópica aplicada no está restringido, siempre y cuando se demuestra que la cantidad de la sustancia administrada es segura y eficaz. Típicamente, el volumen aplicado depende del tamaño y peso del animal así como también de la concentración del agente activo, el grado de infestación por parásitos y el tipo de administración. Para composiciones a ser aplicadas localmente, el volumen aplicado es típicamente del orden de más o menos 0,1 a más o menos 1 mi, o más o menos 0,1 mi a más o menos 5 mi, o más o menos 0,1 mi a más o menos 10 mi. En otras formas, el volumen puede ser más o menos 4 mi a más o menos 7 mi. Para animales más grandes, el volumen puede ser superior, incluyendo pero sin limitarse a un volumen de hasta 10 mi, hasta 20 mi o hasta 30 mi, o más. En una forma del volumen, éste se encuentra en el orden de más o menos 0,5 mi hasta más o menos 1 mi o más o menos 0,5 mi a más o menos 2 mi para gatos y en el orden de más o menos 0,3 a más o menos 3 mi o 4 mi para perros, dependiendo del peso del animal .
Para la forma de vaciado de la composición, el volumen aplicado puede ser más o menos 0,3 a más o menos 100 mL . En otras formas, el volumen aplicado de las preparaciones de vaciado puede ser más o menos 1 mi a más o menos 100 mi o más o menos 1 mi a más o menos 50 mi. En todavía otras formas, el volumen puede ser más o menos 5 mi a más o menos 50 mi o más o menos 10 mi a más o menos 100 mi.
Las formas de dosificación pueden contener más o menos 0,5 mg a más o menos 5 gramos de una combinación de agentes activos. En una forma de dosificación, la dosis es desde más o menos 1 mg hasta más o menos 500 mg de un agente activo, típicamente más o menos 25 mg, más o menos 50 mg, más o menos 100 mg, más o menos 200 mg, más o menos 300 mg, más o menos 400 mg, más o menos 500 mg, más o menos 600 mg, más o menos 800 mg o más o menos 1000 mg.
Métodos de Tratamiento En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para prevenir o tratar una infestación/infección parasitaria en un animal, el cual comprende la administración de una composición que contiene una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto 1-arilpirazola de la fórmula (I) o (IA) en combinación con por lo menos un agente activo de lactona macrocíclica, por lo menos un compuesto regulador del crecimiento de insectos y por lo menos un agente activo anti-helmíntico, junto con un vehículo aceptable en el campo farmacéutico. Las composiciones o preparaciones de la invención tienen eficacia prolongada contra ectoparásitos (por ejemplo pulgas y garrapatas) y también son activas contra endoparásitos que son peligrosos para los animales .
En una forma de la invención, se proporciona métodos para el tratamiento o prevención de una infestación o infección con parásitos en un animal doméstico, los cuales comprenden administrar al animal una composición que contiene una cantidad efectiva de por lo menos una arilpirazola de la fórmula (I) o (IA) , por lo menos un compuesto regulador del crecimiento de insectos, por lo menos un agente activo de lactona macrocíclica y por lo menos un agente activo antihelmíntico. Los ectoparásitos contra los cuales son efectivos los métodos y composicio-nes de la invención, incluyen pero no están limitados a pulgas, garrapatas, ácaros, mosquitos, moscas, etc. Las composiciones y métodos de la invención son también efectivos contra endopará-sitos que incluyen pero no están limitados a cestodos, nemato-dos, tales como filaría, Dirofilaria immitis (gusano del corazón) , gusanos tipo gancho y gusanos redondos del tracto digestivo en animales y humanos.
En una forma, la invención proporciona métodos para el tratamiento y prevención de infecciones e infestaciones parasitarias en animales (ya sea salvajes o domesticados), incluyendo ganado y animales de compañía tales como gatos, perros, caballos, pollos, ovejas, cabras, cerdos, pavos y reses, con el objetivo de liberar a estos huéspedes de los parásitos comúnmente encontrados en tales animales.
En una forma preferida, la invención proporciona métodos y composiciones para el tratamiento o prevención de infecciones e infestaciones parasitarias en mascotas, incluyendo pero sin limitarse a gatos y perros. En una forma particularmente preferida de la invención, los métodos y composiciones descritos se utilizan para prevenir o tratar infecciones o infestaciones parasitarias en gatos.
Los términos "tratando" o "tratar" o "tratamiento" significan la aplicación o administración de una composición de la invención a un animal que tiene infestación parasitaria, para la erradicación del parásito o la reducción del número de parásitos que infestan al animal sometido a tratamiento. Se debe observar que las composiciones de la invención pueden ser utilizadas para prevenir tales infestaciones con parásitos.
Apreciarán los expertos en el arte que los métodos de la invención abarcan la administración del compuesto o compuestos 1-arilpirazola, el agente o agentes activos de lactona macrocí-clica, el compuesto o compuestos reguladores del crecimiento de insectos y el agente o agentes anti-helmínticos, conjuntamente en el mismo vehículo o diluyente o en forma separada donde cada agente activo o mezclas de agentes activos están presentes en sus propios vehículos o diluyentes. Por ejemplo, cuando el agente o agentes activos son administrados por vía tópica, el compuesto o compuestos 1-arilpirazola pueden ser administrados en el mismo sitio del animal, al mismo tiempo que los otros agentes activos o el compuesto o compuestos 1-arilpirazola pueden ser administrados en un sitio diferente del animal donde no se aplica a los otros agentes activos. Cada agente activo puede ser administrado en forma simultánea o en secuencia en vehículos separados, los cuales pueden ser iguales o diferentes. Además, cada uno de los compuestos activos pueden ser administrados mediante el mismo modo de aplicación (por ejemplo, tópica, oral, parenteral, etc.), o los diferentes agentes activos pueden ser administrados mediante diferentes modos de apli-cacion .
En una forma de la invención, el método comprende administrar cada una de las 1-arilpirazola (s) , la lactona(s) macrocí-clicas, los reguladores del crecimiento de insectos y los antihelmínticos en forma separada o en secuencia.
En otra forma de la invención, el método comprende administrar cada una de las 1-arilpirazola ( s ) , lactona(s) macrocí-clicas, reguladores del crecimiento de insectos y antihelmínticos en forma simultánea.
En todavía otra forma de la invención, el método comprende la administración de las 1-arilpirazola ( s ) , lactonas macrocí-clica(s), reguladores del crecimiento de insectos y antihelmínticos en forma simultánea en el mismo vehículo o diluyen-te .
En todavía otra forma, el método comprende administrar uno o más agentes activos en forma separada de los otros agentes activos, en un vehículo separado, el cual puede ser igual o diferente al vehículo que se utiliza para los otros agentes activos .
En otro aspecto de la invención, se proporciona un estuche, para el tratamiento o prevención de una infestación parasitaria en un animal, el cual comprende por lo menos una 1- arilpirazola ( s ) , por lo menos una lactona macrocíclica ( s ) , por lo menos un regulador del crecimiento de insectos y por lo me-nos un anti-helmintico, junto con un vehículo aceptable en el campo farmacéutico y un dispositivo dispensador para aplicación tópica de la composición. El dispositivo dispensador puede ser una pipeta, jeringas, aplicador de bolita, goteros, cápsulas, paquetes de hoja metálica, frascos, recipientes con punta de torsión y otros recipientes de una sola dosis o de varias dosis, las cuales incluyen una dosis efectiva de cada agente activo en el vehículo o diluyente aceptable en el campo farmacéutico .
Agentes Activos Adicionales Se puede utilizar ingredientes activos adicionales veterinarios/farmacéuticos con las composiciones de la invención. En algunas formas, los agentes activos adicionales pueden incluir pero no están limitados a acaricidas, anti-helmínticos , anti-parasitarios e insecticidas. Los agentes anti-parasitarios pueden incluir agentes tanto ectoparasiticidas y endoparasiti-cidas .
Los agentes farmacéuticos veterinarios que pueden ser incluidos en las composiciones de la invención son bien conocidos en el arte (ver, por ejemplo, Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) o The Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005) ) e incluyen pero no están limitados a acarbosa, acepromazina ma- leato, acetaminofeno, acetazolamida, acetazolamida sodio, ácido acético, ácido acetohidroxámico, acetilcisteina, acitretina, aciclovir, albuterol sulfato, alfentanil, alopurinol, alprazo-lam, altrenogest, amantadina, amicacina sulfato, ácido aminoca-proico, sulfato hidrogenado de aminopentamida, aminofili-na/teofilina, amiodarona, amitriptilina, amlodipina besilato, cloruro de amonio, molibdenato de amonio, amoxicilin, clavula-nato potasio, amfotericin B desoxicolato, amfotericina B con base de lipido, ampicilina, amprolio, anti-ácidos (orales), antivenina, apomorfiona, sulfato de apramicina, ácido ascórbico, asparaginasa, aspirina, atenolol, atipamezola, besilato de atracurio, sulfato de atropina, aurnofina, aurotioglucosa, aza-perona, azatioprina, azitromicina, baclofeno, barbitúricos , be-nazepril, betametasona, cloruro de betanecol, bisacodil, subsa-licilato de bismuto, sulfato de bleomicin, boldenona undecile-nato, bromuros, bromocriptina mesilato, budenosido, buprenorfi-na, buspirona, busulfan, butorfanol tartrato, cabergolina, cal-citonina salmón, calcitrol, sales de calcio, captopril, carbe-nicilin indanil sodio, carbimazola, carboplatina , carnitina, carprofen, carvedilol, cefadroxil, cefazolina sodio, cefixima, clorsulono, cefoperazona sodio, cefotaxima sodio, cefotetan disodio, cefoxitina sodio, cefpodoxima proxetil, ceftazidima, ceftiofur sodio, ceftiofur, ceftiaxona sodio, cefalexina, cefa-losporinas, cefapirina, carbón vegetal (activado) , clorambucil, cloramfenicol, clordiazepoxido, clordiazepoxido +/- bromuro de clidinio, clorotiazida, clorfeniramina maleato, clorpromazina, clorpropamida, clortetraciclina, gonadotropina coriónica (HCG) , cromo, cimetidina, ciprofloxacina, cisaprida, cisplatina, sales citrato, claritromicina, fumarato de clemastina, clenbuterol, clindamicina, clofazimina, clomipramina, clonazepam, clonidina, cloprostenol sodio, clorazepato dipotásico, cloxacilin, fosfato de codeina, colquicina, corticotropina (ACTH) , cosintropina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproheptadina, citarabine, da-carbazina, dactinomicin/ actinomicin D, dalteparina sodio, da-nazol, dantroleno sodio, dapsona, decoquinato, deferoxamina me-silato, deracoxib, deslorelina acetato, desmopresina acetato, desoxi corticosterona pivalato, detomidina, dexametasona , dex-pantenol, dexraazoxano, dextrán, diazepam, diazoxido (oral) , diclorfenamida, diclofenac sodio, dicloxacilina , dietilcarbama-zina citrato, dietilestilbestrol (DES), difloxacina, digoxina, dihidrotaquisterol (DHT), diltiazem, dimenhidrinato, dimerca-prol/BAL, dimetil sulfóxide, dinoprost trometamina, difenil-hidramina, disopiramida fosfato, dobutamina, docusato/DSS , do-lasetron mesilato, domperidona, dopamina, doramectina, doxa-pram, doxepina, doxorubicina, doxiciclina, edetate calcio disodio calcio EDTA, cloruro de edrofonio, enalapril/enalaprilat, enoxaparin sodio, enrofloxacin, sulfato de efedrina, epinefri-na, epoyetin/eritropoyetina, eprinomectina, epsiprantel, eri-tromicin, esmolol, estradiol cipionato, ácido etacrini-co/etacrinato sodio, etanol (alcohol), etidronate sodio, etodo-lac, etomidato, agentes para eutanasia con pentobarbital, famo-tidina, ácidos grasos (esenciales/omega), felbamato, fentanil, sulfato ferroso, filgrastim, finasterido, fipronil, florfeni-col, fluconazola, flucitosina, acetatol de fludrocortisona, flumazenil, flumetasona, flunixin meglumina, fluorouracil (5-FU) , fluoxetina, fluticasona propionato, fluvoxamina maleato, fomepizola (4-MP) , furazolidona , furosemida, gabapentina, gem-citabina, gentamicina sulfato, glimepirido, glipizida, gluca-gon, agentes glucocorticoide, glucosamina/condroitina sulfato, glutamina, gliburido, glicerina (oral), glicopirrolato, gonado-relina, grisseofulvin, guaifenesin, halotano, hemoglobina glu-tamer-200 (oxyglobin®) , heparina, hetastarch, hialuronato sodio, hidrazalina, hidroclorotiazida, hidrocodona bitartrato, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxiurea, hidroxizina, ifosfa-mida, imidacloprid, imidocarb dipropinato, impenem-cilastatin sodio, imipramina, inamrinona lactato, insulina, interferon al-fa-2a (recombinante humano), yoduro (sodio/potasio), ipecac (jarabe), ipodato sodio, dextrán hierro, isoflurano, isopro-terenol, isotretinoin, isoxsuprina, itraconazola, ivermectina, caolin/pectina, quetamina, quetoconazola, quetoprofen, quetoro-lac trometamina, lactulosa, leuprolido, levetiracetam, levoti-roxina sodio, lidocaina, lincomicina, liotironina sodio, lisi-nopril, lomustina (CCNU) , lisina, magnesio, manitol, marbo-floxacin, mecloretamina, meclizina, ácido meclofenámico, mede-tomidina, triglicéridos de cadena mediana, acetato de medroxi-progesterona, megestrol acetato, melarsomina, melatonina, me-loxicán, melfalano, meperidina, mercaptopurina, meropenem, met-formina, metadona, metazolamida, metenamina mandelato/hipurato, metimazola, metionina, metocarbamol, metohexital sodio, meto-trexato, metoxiflurano, azul de metileno, metilfenidato, metil-prednisolona, metoclopramida, metoprolol, metronidaxola, mexi-letina, mibolerlona, aceite mineral midazolam, minociclina, mi-soprostol, mitotano, mitoxantrona, sulfato de morfina, moxidec-tina, naloxona, mandrolona decanoato, naproxeno, analgésicos de agonista narcótico (opiado) , sulfato de neomicina, neostigmina, niacinamida, nitazoxanida, nitenpiram, nitrofurantoin, nitroglicerina, nitroprusido sodio, nizatidina, novobiocin sodio, nistatin, acetato de octreotido, olsalazina sodio, omeprozola, ondansetron, antidiarreicos opiados, orbifloxacin, oxacilin sodio, oxazepam, cloruro de oxibutinina, oximorfona, oxitretraci-clina, oxitocin, pamidronate disódico, pancreplipasa, bromuro de pancuronio, sulfato de paromomicin, parozetina, pencilamina, penicilinas, penicilina G, penicilina V potasio, pentazocina, pentobarbital sodio, pentosán polisulfato sodio, pentoxifili-na, pergolido mesilato, fenobarbital, fenoxibenzamina, fenilbu-tazona, fenilefrina, fenilpropanolamina, fenitoina sodio, fero-monas, fosfato parenteral, fitonadiona/vitamina K-l, pimoben-dan, piperazina, pirlimicina, piroxicam, glicosaminoglicano po-lisulfatado, ponazuril, cloruro de potasio, cloruro de prali-doxima, prazosina, prednisolona/prednisona, primidona, procai-namida, procarbazina, proclorperazina, bromuro de propantelina, inyección para acné por propionibacteria, propofol, proprano-lol, sulfato de protamina, seudoefedrina, psilio hidrofilico muciloide, bromuro de piridoestigmina, maleato de pirilamina, pirimetamina, quinacrina, quinidina, ranitidina, rifampina, s-adenosil-metionina (SAMe), laxante salino/hiperosmótico, sela-mectin, selegilina /1-deprenil, sertralina, sevelamer, sevoflu-rano, silimarina/cardo lechero, bicarbonato de sodio, poliesti-reno sulfonato de sodio, estibogluconato de sodio, sulfato de sodio, tiosulfato de sodio, somatotropin, sotalol, espectinomi-cina, espironolactona, estanozolol, estreptoquinasa, estrepto-zocin, succimero, cloruro de succinilcolina, sucralfato, citra-to de sufentanil, sulfaclorpiridazina de sodio, sulfadiazi-na/trimetroprim, sulfametoxazola/ trimetoprim, sulfadimentoxi-na, sulfadimetoxina/ormetoprim, sulfasalazina, taurina, tepoxa- lina, terbinaflina, sulfato de terbutalina, testosterona, te-traciclina, tiacetarsamida sodio, tiamina, tioguanina, tiopen-tal sodio, tiotepa, tirotropina, tiamulina, ticarcilin disodio, tiletamina /zolazepam, tilmocsin, tiopronin, tobramicina sulfato, tocainida, tolazolina, ácido telfenámico, topiramato, tra-madol, trimcinolona acetonido, trientina, trilostano, trime-praxina tartrato con prednisolona, tripelenamina, tilosina, ur-dosiol, ácido valproico, vanadio, vancomicina, vasopresina, bromuro de vecuronio, verapamil, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vitamina E/selenio, warfarina sodio, xilazi-na, yohimbina, zafirlukast , zidovudina (AZT) , acetato de zinc /sulfato de zinc, zonisamida y sus mezclas.
En todavía otra forma de la invención, se puede agregar también insecticidas y acaricidas adicionales para la etapa de adulto a la composición de la invención. Estos incluyen pire-trinas (las cuales incluyen cinerina I, cinerina II, jasmolina I, jasmolina II, piretrina I, piretrina II y sus mezclas) y piretroides, así como carbamatos (que incluyen pero no están limitados a benomil, carbanolato, carbaril, carbofurano, metio-carb, metolcarb, promacil, propoxur, aldicarb, butocarboxim, oxamil, tiocarboxima y tiofanox) .
Los agentes activos organofosfato incluyen pero no están limitados a coumafos, triclorfón, haloxón, naftalofos y diclor-vos, heptenofos, mevinfos, monocrotofos, TEPP y tetraclorvin-fos .
En todavía otras formas, las composiciones de la invención pueden incluir otros agentes activos que son efectivos contra parásitos artrópodos. Los agentes activos apropiados incluyen pero no están limitados a bromocicleno, clordano, DDT, endosulfano, lindano, metoxiclor, toxafeno, bromofos, bromofos-etil, carbofenotión, clorfenvinfos, clorpirifos, crotoxifos, citioato, diazinón, diclorentión, diemtoato, dioxatión, etión, famfur, fenitrotión, fentión, fospirato, yodofenfos, malatión, naled, fosalona, fosmet, foxim, propetamfos, ronnel, estirofos, aletrina, cihalotrina, cipermetrina, deltametrina, fenvalerato, flucitrinato, permetrina, fenotrina, piretrinas, resmetrina, bencil benzoato, disulfuro de carbono, crotamitión, diflubenzu-rono, difenilamina, disulfiram, isobornil tiocianato acetato, monosulfiram, pirenonilbutóxido, rotenona, trifeniltina acétato, trifeniltina hidróxido, deet, dimetil ftalato y los compuestos 1, 5a, 6, 9, 9a, 9b-hexahidro-4a (4H) -dibenzofurán carboxal-dehido (MGK-11), 2- (2-etilhexil ) -3a, , 7 , 7a-tetrahidro-4 , 7-metano-lH-iso-indola-l, 3 (2H) diona ( GK-264), dipropil-2 , 5-piridi-nodicarboxylato (MGK-326) y 2- (octiltio) etanol (MGK-874) .
Un agente insecticida que puede ser combinado con el compuesto de de la invención para formar una composición, puede ser un compuesto derivado de piridilmetil sustituido tal como imidacloprid. Los agentes de esta clase se describieron ante-riormente y, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 4.742.060 o en EP 0 892 060. Podría estar dentro de la capacidad del especialista decidir cuál compuesto individual puede ser utilizado en la preparación de la invención para tratar una infección particular de un insecto.
En ciertas formas, un agente insecticida que puede ser combinado con las composiciones de la invención es una semicar-bazona, tal como metaflumizona .
En general, el agente activo adicional está incluido en la composición en una cantidad entre más o menos 0,1 µg y más o menos 1000 mg. En forma más típica, el agente activo adicional puede ser incluido en una dosis de más o menos 10 pg a más o menos 500 mg, más o menos 1 mg a más o menos 300 mg, más o menos 10 mg a más o menos 200 mg o más o menos 10 mg a más o menos 100 mg. En una forma de la invención, el agente activo adicional está incluido en una dosis entre más o menos 1 pg y más o menos 10 mg. En otras formas de la invención, el agente activo adicional puede estar incluido en una dosis más o menos 5 pg/kg a más o menos 50 mg/kg por peso del animal. En otras formas, el agente activo adicional puede estar presente en una dosis de más o menos 0,01 mg/kg a más o menos 30 mg/kg, más o menos 0,1 mg/kg a más o menos 20 mg/kg o más o menos 0,1 mg/kg a más o menos 10 mg/kg de peso del animal. En otras formas, el agente activo adicional puede estar presente en una dosis de más o menos 5 pg/kg a más o menos 200 pg/kg o más o menos 0,1 mg/kg a más o menos 1 mg/kg del peso del animal. En todavía otra forma de la invención, el agente activo adicional está incluido en una dosis entre más o menos 0,5 mg/kg a más o menos 50 mg/kg.
Opcionalmente, se puede agregar una fragancia a cualesquiera composiciones de la invención. Las fragancias que son útiles para la invención incluyen pero no están limitadas a: (i) ésteres de ácido carboxilico tales como octil acetato, isoamil acetato, isopropil acetato e isobutil acetato; (ii) aceites fragrantés tal como aceite de lavanda.
Se prepara a las composiciones de la invención mezclando la cantidad apropiada de los agentes activos, vehículo o dilu-yente aceptables en el campo farmacéutico y, opcionalmente, un inhibidor de cristalización, antioxidante, preservativo, forma-dor de película, etc., para obtener una composición de la invención. Se puede obtener varias formas (por ejemplo tabletas, pastas, collares de vaciado o aplicación local, etc.) de la composición mediante el siguiente método para preparar estas formas descritas anteriormente, de acuerdo con el texto de preparación conocido por los expertos en el arte, por ejemplo Re-mington - The Science and Practice of Pharmacy (21st Edition) (2005), Goodman & Gilman' s The Pharmacological Basis of Thera-peutics (IIth Edition) (2005) y Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (8th Edition), editado por Alien y otros, Lippincott Williams & Wilkins, (2005) .
Las preparaciones de la invención pueden contener otros ingredientes inertes tales como antioxidantes, preservativos o estabilizadores de pH. Estos compuestos son bien conocidos en el arte de la preparación de medicamentos. A la presente preparación se puede agregar antioxidante tal como alfa to-coferol, ácido ascórbico, ascorbil palmitato, ácido fumárico, ácido mélico, ascorbato de sodio, metabisulfato de sodio, n-propil galato, BHA (hidroxi anisóla butilatada) , BHT (hidroxi tolueno butilatado) , monotioglicerol, etc. Se agrega generalmente los antioxidantes a la preparación en cantidades desde más o menos 0,01 hasta más o menos 2,0%, basado en el peso total de la preparación, siendo especialmente preferida una cantidad de más o menos 0,05 a más o menos 1,0%.
Se utiliza convenientemente preservativos, tales como parabe-nos (metilparabeno y/o propilparabeno) , en cantidades que varían desde más o menos 0,01 hasta más o menos 2,0%, prefiriéndose especialmente más o menos 0,05 a más o menos 1,0%. Otros preservativos incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, ácido benzoico, alcohol bencílico, bronopol, butilparabeno, cetrimida, clorhexidina, clorobutanol , cloro-cresol, cresol, etilparabeno, imidurea, metilparabeno, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, acetato fenil mercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio, ácido sórbi-co, timerosal, etc. Las escalas preferidas para estos com- puestos incluyen desde más o menos 0,01 hasta más o menos 9- Se contempla también compuestos que estabilizan al pH de la preparación. Una vez más, tales compuestos son bien conocidos por los expertos en el arte, asi como también cómo utilizar a los mismos. Los sistemas amortiguadores incluyen, por ejemplo, sistemas seleccionados a partir del grupo que consiste de ácido acético/acetato, ácido málico/malato, ácido citri- co/citrato, ácido tartárico /tartrato, ácido láctico /lactato, ácido fosfórico/fosfato, glicina/glicimato, tris, ácido glutámico /glutamatos y carbonato de sodio.
Se administran las composiciones de la invención en cantidades con efectividad parasiticida, las cuales se determinan mediante la via de administración, por ejemplo, oral, parente-ral, tópica, etc. En cada aspecto de la invención, los compuestos y composiciones de la misma pueden ser aplicados contra una sola plaga o combinaciones de la misma.
Las composiciones de la invención pueden ser administradas en forma continua para el tratamiento o prevención de infecciones o infestaciones parasitarias. En esta forma, las composiciones de la invención suministran al animal una cantidad efectiva de los compuestos que necesita, para controlar a los parásitos objetivo. "Cantidad efectiva" significa una cantidad suficiente de una composición de la invención para erradicar o reducir el número de parásitos que infestan al animal. En algunas formas, una cantidad efectiva del agente activo logra por lo menos 70% de eficacia contra el parásito objetivo. En otras formas, una cantidad efectiva del agente activo logra por lo menos 80% o por lo menos 90% de eficacia contra las plagas objetivo. Preferiblemente, una cantidad efectiva del agente activo logrará por lo menos 95%, por lo menos 98% o 100% de eficacia contra los parásitos objetivo.
En general, será satisfactoria una dosis desde más o menos 0,001 hasta más o menos 100 mg por kg de peso del cuerpo, administrada como una sola dosis o en dosis divididas durante un periodo de 1 a 5 dias pero, por supuesto, puede haber casos en los cuales están indicadas dosis más altas o más bajas y se encuentran dentro de los alcances de esta invención. Está perfectamente dentro de la capacidad rutinaria de los expertos determinar una dosificación particular para un huésped y parásito específicos .
En una forma de tratamiento, se realiza este último par administrar al animal en una sola ocasión una dosis que contiene entre más o menos 0,001 y más o menos 100 mg/kg de los agentes activos. En otra forma, la composición suministra una dosis de más o menos 1 a 20 mg/kg de una arilpirazola, más o l a 20 mg/kg de un regulador del crecimiento de insectos, más o me-nos 0,01 a 5 mg/kg de un agente activo de lactona macrociclica y más o menos 1 a 20 mg/kg de un compuesto anti-helmintico. En una forma preferida, las composiciones de la invención suministrarán más o menos 5 a 15 mg/kg de una arilpirazola, más o menos 5 a 15 mg/kg de un regulador del crecimiento de insectos, más o menos 0,1 a 1 mg/kg de una lactona macrociclica y más o menos 5 a más o menos 15 mg/kg de un compuesto anti-helmintico.
Se puede proporcionar cantidades más altas para liberación muy prolongada en o sobre el cuerpo del animal. En otra forma de tratamiento, la cantidad de los agentes activos para aves y otros animales que son de tamaño pequeño, es superior a más o menos 0,01 mg/kg y, en otra forma para el tratamiento de aves y otros animales de tamaño pequeño, la cantidad está entre más o menos 0,01 y más o menos 20 mg/kg del peso del animal.
Las soluciones de acuerdo con la invención pueden ser aplicadas utilizando cualquier medio conocido por si mismo, por ejemplo, utilizando una pistola aplicadora o un frasco medidor, pipeta, jeringas, aplicador de bolita, goteros, cápsulas, empaques de hoja metálica, frascos, envases con punta de torsión y otros envases de una sola dosis o de varias dosis.
En una forma preferida del método de uso en gatos, una composición que contiene un compuesto 1-arilpirazola, una lactona macrociclica, un regulador del crecimiento de insectos y un compuesto anti-helmintico tiene una eficacia contra pulgas de más o menos 80,0% o más durante por lo menos aproximadamente 43 días, por lo menos aproximadamente 50 dias, por lo menos aproximadamente 57 dias, o por lo menos aproximadamente 63 dias. En otra forma de este método de uso en gatos, una composición que contiene un compuesto 1-arilpirazola, una lactona macrociclica, un regulador del crecimiento de insectos y un compuesto anti-helmintico tiene una eficacia contra pulgas de por lo menos 90,0% o más durante por lo menos aproximadamente 43 días, por lo menos aproximadamente 50 días o por lo menos aproximadamente 57 días. En todavía otra forma de la invención para el tratamiento de gatos, una composición que contiene un compuesto 1-arilpirazola, una lactona macrociclica, un regulador del crecimiento de insectos y un compuesto antihelmíntico tiene una eficacia contra pulgas de por lo menos aproximadamente 95% o más durante por lo menos 36 días, por lo menos aproximadamente 43 días o por lo menos aproximadamente 54 días .
En otra forma para el tratamiento de gatos, una composición de la invención que contiene un compuesto 1-arilpirazola, una lactona macrociclica, un regulador del crecimiento de insectos y un compuesto anti-helmintico tiene una eficacia de por lo menos aproximadamente 90% contra garrapatas durante por lo menos aproximadamente 30 o 37 días. En otra forma para el tratamiento de gatos, una composición que contiene un compuesto 1-arilpirazola, una lactona macrocíclica, un regulador del crecimiento de insectos y un compuesto anti-helmintico tiene una eficacia de por lo menos aproximadamente 95% contra garrapatas durante por lo menos 30 días o 37 días. En cada una de estas formas de uso contra pulgas y garrapatas, el compuesto arilpirazola puede ser fipronil; el compuesto de lactona macrocíclica puede ser ivermectina, eprinomectina o moxidectina; el regulador del crecimiento de insectos es (S)-metopreno, piriproxife-no, hidropreno, ciromazina, fluazurono, lufenurono o novalu-rono; y el compuesto anti-helmintico es levamisola, febantel, pirantel o praziquantel .
En otra forma para el tratamiento de gatos, la composición que contiene un compuesto 1-arilpirazola, una lactona macrocíclica, un regulador del crecimiento de insectos y un compuesto anti-helmintico tiene una eficacia de por lo menos 90% para inhibir la incubación de larvas de pulgas durante por lo menos aproximadamente 47 días, por lo menos aproximadamente 54 días o por lo menos aproximadamente 61 días.
En todavía otra forma para el tratamiento de gatos, una composición de la invención que tiene un compuesto 1- arilpirazola, una lactona macrocíclica, un regulador del crecimiento de insectos y un compuesto anti-helmintico, tiene una eficacia de por lo menos aproximadamente 90% contra endoparási- tos que incluyen Dipylidium caninum y Taenia taeniaeformis . En otra forma para el tratamiento de gatos, una composición de la invención tiene una eficacia de 100% . contra Taenia taeniae-formis .
En otra forma para el tratamiento de gatos, una composición que contiene un compuesto 1-arilpirazola, una lactona ma-crocíclica, un regulador del crecimiento de insectos y un compuesto anti-helmintico, tiene una eficacia de por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95% o 100% contra Toxocara cati (gusano redondo) .
En otra forma para el tratamiento de gatos, una composición de la invención que contiene un compuesto 1-arilpirazola, una lactona macrociclica, un regulador del crecimiento de insectos y un compuesto anti-helmintico tiene una eficacia de 100% contra Ancylostoma tubaeforme (gusano en forma gancho) .
En otra forma para el tratamiento de gatos, una composición de la invención que contiene un compuesto 1-arilpirazola, una lactona macrociclica, un regulador del crecimiento de insectos y un compuesto anti-helmintico tiene una eficacia de 100% contra Dirofilaría immitis (gusano del corazón) .
En otra forma para el tratamiento de gatos, una composición de la invención que contiene un compuesto 1-arilpirazola, una lactona macrociclica, un regulador del crecimiento de insectos y un compuesto anti-helmintico ha demostrado ser segura para uso en gatos con infección causada por Dirofilaría immitis (gusano del corazón) en etapa adulta.
En una forma del sitio de administración, una sola preparación que contiene al agente activo en un vehículo esencialmente líquido y en una forma que hace posible una sola aplicación, o una aplicación repetida un pequeño número de veces, será administrada al animal sobre una región localizada del mismo, por ejemplo, entre los dos cuartos delanteros. En una forma de la invención, la región localizada tiene un área superficial de más o menos 10 cm2 o más grande. En otra forma de la invención, la región localizada tiene un área superficial entre más o menos 5 y más o menos 10 cm2.
EJEMPLOS Se describe adicionalmente a la invención mediante los siguientes ejemplos no limitativos que ilustran mejor a la misma y no están destinados ni deben ser interpretados como limitativos de los alcances de dicha invención.
Ejemplo 1: Eficacia contra pulgas Se estudio la eficacia de una composición para aplicación local de la invención, la cual contiene fipronil, (S)-metopreno, eprinomectina y praziquantel en un vehículo líquido aceptable en farmacia o veterinaria, contra pulgas adultas {Ctenocephalides felis) , huevos y larvas en gatos. Las composiciones contenían fipronil y ( S ) -metopreno a concentraciones adecuadas para suministrar una dosis de 10 mg/kg de fipronil y 12 mg/kg de (S) -metopreno a gatos infestados con pulgas adultas. Se demostró que a volúmenes de 0,10, 0,15 y 0,20 ml/kg y diferente concentración de los agentes activos, no fue afectada la eficacia de las preparaciones.
Todos los gatos fueron infectados con un número definido de pulgas (por ejemplo, 100) antes del tratamiento con las composiciones. En el día 0, los gatos fueron tratados con la composición, excepto por un grupo de control. En el día 1, todos los gatos fueron peinados para la remover y contar las pulgas vivas. Los gatos fueron infectados posteriormente con un número definido de pulgas (por ejemplo 100) . Todos los gatos fueron peinados para la remoción y conteo de las pulgas vivas semanal-mente, 24 horas después de ser infectados con pulgas para determinar la eficacia de las composiciones con el paso del tiempo. La eficacia o porcentaje de reducción de un tratamiento se calcula en cualquier punto de tiempo, mediante la comparación del número promedio de pulgas en el grupo tratado con el número promedio de las mismas en el grupo de control. El punto de tiempo inicial (Día 1) permite la evaluación del comienzo de la eficacia; los puntos de tiempo semanales permiten la evaluación de la duración de la eficacia.
La Tabla 1 ilustra la eficacia (% de reducción) de una composición para aplicación local de la invención, la cual con-tiene fipronil, (S) -metopreno, eprinomectina y praziquantel en glicerol formal y dimetil isosorbida a concentraciones adecuadas para suministrar 10 mg/kg de fipronil, 12 mg/kg de (S)-metopreno, 0,5 mg/kg de eprinomectina y 10 mg/kg de praziquan-tel a gatos infestados con pulgas adultas (Ctenocephalides fe-lis) . El volumen de la composición administrada fue de 0,2 mL/kg por peso del animal.
Tabla 1: Eficacia contra pulgas adultas (% de reducción) Día Día Día Día Día Día Día Día 1 15 22 29 36 43 50 % reducción 96,1 99, 8 99, 9 98, 1 99, 3 99, 6 98,3 91,6 En otro estudio, se analizó la efectividad de la composición contra pulgas adultas y su capacidad para inhibir el desarrollo de huevos y larvas de pulgas. Se probó la efectividad contra pulgas adultas, tal como se describió anteriormente en el Ejemplo 1, hasta el dia 29, después de lo cual se evaluó la eficacia cuatro días después de cada infestación. Durante un periodo de 4 días después de la infestación con pulgas, los huevos producidos desprendidos desde los gatos fueron recogidos, contados y e incubados. Después de periodos definidos de incubación (más o menos 3 días para evaluación de la incubación de larvas y más o menos 35 días para evaluación de la aparición de adultos), se comparó la proporción de larvas incubadas y/o adultos aparecidos en el grupo tratado, con la proporción de larvas incubadas y/o adultos aparecidos en el grupo de control. La Tabla 2 ilustra la inhibición de la incubación de larvas de la composición descrita para la Tabla 1 anterior. Como resultado de la eficacia superior de la composición, no aparecieron huevos de pulgas antes de este día 43 del estudio. Se demostró la eficacia de por lo menos 90% para inhibir la incubación de larvas durante 2 semanas una vez aliviado el efecto adulticida, o sea cuando los huevos de pulgas comienza a aparecer en el día 43.
Tabla 2: Inhibición de la Incubación de Larvas Día Día Día Día Día 36 Día 1 15 22 29 % reducción 93,7 99,4 99,7 98,8 99,6 98,3 91,6 Pulgas adultas Hasta Día Día el Dia 54 61 47 Inhibición de la 100 99,2 91,1 incubación de larvas (%) La Tabla 3 presentada más adelante ilustra la eficacia de la composición para aplicación local de la invención, conte-niendo fipronil, (S) -metopreno, eprinomectina y praziquantel en un vehículo aceptable en el campo farmacéutico (mezcla de gli- cerol formal y dimetil isosorbida) a concentraciones adecuadas para suministrar 10 mg/kg de fipronil, 9 mg/kg de (S)- metopreno, 0,4 mg/kg de eprinomectina y 8 mg/kg de praziquantel a volúmenes de 0,10 mL/kg por peso del animal.
Tabla 3: Eficacia contra pulgas adultas VoluDía Día Día Día Día Día Día Día Día men 1 15 22 29 36 43 50 57 63 (mL/ kg) ° 96.6 99.9 99.6 97.5 98.9 99.2 98.0 96.4 88.4 % reduc-15 ción 0>10 96.7 99.8 99.1 97.4 97.7 99.5 97.8 97.9 99.9 Ejemplo 2: Eficacia contra garrapatas Se estudio la eficacia de una composición de la invención conteniendo fipronil, (S) -metopreno, eprinomectina y praziquantel en un vehículo aceptable en el campo farmacéutico (mezcla de glicerol formal y dimetil isosorbida) contra garrapatas. La composición contenía concentraciones de compuestos activos para suministrar 10 mg/kg de fipronil, 12 mg/kg de (S) -metopreno, 0,45 mg/kg de eprinomectina y 10 mg/kg de praziquantel a un volumen de 0,10 mL/kg por peso del animal. Los gatos fueron infectados con un número definido de garrapatas (por ejemplo, 50 hembras, Ixodes ricinus) antes del tratamiento. En el día 0, todos los gatos fueron tratados con una composición conteniendo fipronil, (S) -metopreno, eprinomectina y praziquantel en glicerol formal y dimetil isosorbida. En el día 2, se retiraron desde cada gato las garrapatas pegadas o libres y se contó el número de garrapatas vivas. Luego semanalmente, todos los gatos fueron infestados con un número definido de garrapatas (por ejemplo, 50 hembras) y se retiró y contó las garrapatas pegadas y libres 48 horas después. La Tabla 4 muestra la eficacia (% de reducción) de la composición contra garrapatas.
Tabla 4: Eficacia contra garrapatas (% de reducción) Día 2 Día 9 Día 16 Día 23 Día 30 Día 37 % reducción 97,2 100 99,7 98,8 98,8 97,6 Ejemplo 3: Eficacia contra endoparásitos Se estudió la eficacia de las composiciones que contienen (S) -metopreno, eprinomectina y praziquantel en un vehículo aceptable en el campo farmacéutico (mezcla de glxcerol formal y dimetil isosorbida) contra endoparásitos. Las composiciones contenían concentraciones de los compuestos activos para suministrar 10 mg/kg de fipronil, 12 mg/kg de (S) -metopreno y dosis diferentes de eprinomectina y praziquantel.
Los gatos fueron infectados con materiales infecciosos (huevos, larvas) del parásito objetivo antes del tratamiento. Los gatos fueron clasificados y seleccionados para el estudio tomando como base diagnóstico positivo de parásito objetivo (por ejemplo, identificación de huevos en las heces) . De otro modo, los gatos positivos para parásitos objetivo fueron confirmados como infectados con el parásito (por ejemplo, identificación de huevos en las heces) . En el día 0, los gatos fueron tratados con la composición probada, excepto por el grupo de control. Aproximadamente en los días 7-10 (tiempo necesario para la muerte del parásito y para ser eliminado desde el cuer-po) , los gatos fueron sacrificados para recuperación y conteo de parásitos. Se calcula la eficacia o porcentaje de reducción del tratamiento, mediante la comparación del número promedio de parásitos objetivo vivos en el grupo tratado, con el número promedio de parásitos objetivo vivos en el grupo de control.
Se probó a las composiciones conteniendo praziquantel para suministrar dosis de 6, 8 o 10 mg/kg contra Dipylidium caninum en 3 estudios. Se probó también la eficacia de las composiciones conteniendo praziquantel, contra G. taeniaeformis y G. cati a ciertas dosis. La Tabla 5 presenta más adelante ilustra la eficacia de las composiciones que contienen fipronil a una dosis de 10 mg/kg, ( S ) -metopreno a 12 mg/kg y eprinomectina y praziquantel a varias dosis, contra estos tres endoparásitos .
Tabla 5: Eficacia contra endoparásitos Estudio % Reducción Praziquantel Eprinomectin D. caninum T. taeniaeformis . cati Dosis (mg/kg) Dosis (mg/kg) 1 6 2. 5 64 100 ne 8 2. ,5 78 100 ne 10 2, ,5 92 100 ne 2 8 0. , 5 98 ne 95 10 0. .5 98 ne 87 3 10 0. .25 100 ne 95 10 0, .5 91 ne 100 ne = no evaluado Ejemplo 4: Efecto de la dosis de eprinomectina contra endoparásitos En 12 estudios separados, se analizó la efectividad de las composiciones conteniendo fipronil, (S) -metopreno, praziquantel y dosis variables de eprinomectina contra varios endoparásitos Las composiciones contenían concentraciones de fipronil, (S) -metopreno y praziquantel para suministrar dosis de 10 mg/kg, 12 mg/kg y 10 mg/kg, respectivamente, de cada compuesto activo. Se varió la concentración de eprinomectina para suministrar dosis entre 0,1 mg/kg a 10 mg/kg. Se utilizó en el estudio gatos infectados de manera natural o en forma experimental con A. tubaeforme (gusano gancho) , T. cati (gusano redondo) , D. caninum y diferentes cepas de D. immitis (gusano el corazón) . La Tabla 6 presenta los resultados de los 12 estudios realizados .
Tabla 6: Eficacia contra endoparásitos % de Reducción Tipo de gusano Gancho1 Redondo2 Redondo2 Redondo2 Gancho1 Redondo3 Tipo de Infección Exp. Exp. Exp. Exp. Exp. Nat.
Eprinomectin Dosis (mg/kg) 10 100 100 2,5 100 100 -- 1,0 100 0, 5 100 97 100 92 0, 35 96 100 — 0,25 — — 0,2 92 100 — 0,1 73 100 — 1 .A tubaeforme 2. T. cati, 3. mixed D. cáninum/T. cati La Tabla 7 ilustra el efecto de las dosis de eprinomectina de entre 0,1 mg/kg a 0,5 mg/kg contra gusanos redondos, incluyendo una nueva cepa de G. cati y contra dos cepas de gusano del corazón (D. immitis) . Aunque fue insuficiente el número de gatos no tratados (controles) infectados con D. immitis (2/10) para calcular un porcentaje de reducción, se demostró que la dosis más baja de eprinomectina es efectiva contra ambas cepas de gusano del corazón.
Tabla 7: Eficacia contra endoparásitos % de Reducción Tipo de Gusano Redondo^ Redondo2 Redondo5 Gancho6 HW1 Tipo de infección Exp. Nat. Exp. Exp. Exp. Nat.
Eprinomectin Dosis (mg/kg) 0,5 100 100 100 0/10 0/10 0,4 100 — — — — 0,25 95 — — — — 0,2 99.5 98 100 — — 0,1 — — — 0/10 0/10 4. nueva cepa de G. cati, 2. T. cati, 5. etapa inmadura de T. cati, 6. etapa inmadura de A. tubaeforme, 7. D. immitis cepa EU 8. D. immitis cepa US En otro estudio, fue insuficiente el número de gatos no tratados (controles) infectados con una cepa norteamericana (US) de D. immitis (12/14) para calcular el porcentaje de re-ducción, el cual de 100% (0/14) .
Ejemplo 5: Estabilidad de las Preparación a 30° C Como se vio anteriormente, es sorprendente que las preparaciones de la presente invención que tienen por lo menos una 1-arilpirazola, por lo menos una lactona macrocíclica, por lo menos un regulador del crecimiento de insectos y por lo menos un compuesto anti-helmíntico, con propiedades sicoquimicas esencialmente diferentes, incluyendo solubilidad y compatibilidad con solvente, podrían ser preparadas satisfactoriamente como una composición estable en un sistema de vehículo aceptable en el campo farmacéutico. Se evaluó la estabilidad de cada compuesto activo en una composición preferida de la invención, conteniendo fipronil, ( S ) -metopreno, eprinomectina y praziquan-tel en un vehículo que contiene glicerol formal y dimetil iso-sorbida a 30° C, utilizando cromatografía líquida de alto rendimiento. El estudio demostró que cada compuesto activo en la composición fue estable en solución durante hasta 24 meses a 30° C en presencia de otros compuestos.
Se ilustra a continuación un gráfico de la estabilidad de una de las preparaciones, hasta 24 meses a 30° C.
ESTABILIDAD A 30°C 9 12 15 18 21 24 Tiempo (meses) ? Fipronil 30°C #s-methoprene 30°C? Eprinomectin 30°C? Praziquantel 30°C Como lo demuestran los ejemplos no limitativos anteriores, las composiciones de la invención que contienen por lo menos un agente activo arilpirazola, por lo menos una lactona ma-crociclica, por lo menos un regulador del crecimiento de insecto y por lo menos un compuesto anti-helmintico presentaron una superior eficacia a largo plazo contra ectoparásitos y en-doparásitos en un mamífero (gato) .
Se describe adicionalmente a la invención mediante los siguientes párrafos numerados: 1. Una composición veterinaria tópica para el tratamiento o prevención de una infección o infestación parasitaria en un animal, la cual comprende: (a) una combinación de por lo menos un agente activo 1-arilpirazola, por lo menos un agente activo de lactona ma-crociclica, por lo menos un agente activo regulador del crecimiento de insectos y por lo menos un agente activo de compuesto anti-helmíntico ; (b) un vehículo aceptable en el campo farmacéutico; y (c) opcionalmente un inhibidor de la cristalización. 2. La composición veterinaria tópica del párrafo 1, en la cual el agente activo 1-arilpirazola tiene la fórmula (I) en la cual: Ri es hidrógeno, ciano, nitro, halógeno, R3, R8, for-mil, -C(0)R8, -C(0)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, C(=NNH2)R9, o -C ( S ) NH2 ; R2 es R8, halógeno, ciano, nitro, -SCN, 4-5- dicianoimidazol-2-il o -S(0)mRn; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, OH, 0R8, S(0)mRn, -C(0)R8, -C(0)OR8, NR9R10, -N=C (R9) (R14) , N=C(Ri0)-Z-(R9) , -N=C(Ri0) -NR9Rio, -N (R8) -C (R10) =NR9, N (Ru) C (O) CR15R10R11, -N (R )C (0) arilo, -N (Rü) C (0) heteroarilo o -N (Rn) C (0) OR10; R4, R5 y R7 son en forma independiente hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, ciano o nitro; R¾ es halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloal-quiloxi, ciano, nitro, -C(0)Ri2, -S(0)nRi2 o SF5; X es un átomo de nitrógeno o C-R13; Z es 0, S (0)m o NR9 R8 es alquilo o haloalquilo; R9 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, o alcoxi; Rio es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi o C(0)R8; Ra es alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, alcoxialquilo o haloalcoxialquilo; R12 es alquilo o haloalquilo; R13 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo, halo- alquilo, alcoxi o haloalcoxi; R14 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo op- cionalmente sustituido; R15 is hidrógeno, halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, formiloxi, alquilcarboniloxi , haloal- quilcarboniloxi, alquiltio, halo alquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquil sulfonilo, haloalquilsulfonilo, al- quilamino, dialquil amino, haloalquilamino, di (haloalquil) amino, ariloxi o arilalcoxi; donde dichos grupos alquilo, haloalquilo, alcoxi están opcionalmente sustituidos con alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo o heteroarilo; dichos grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más de alquilo, haloalquilo, arilo, halógeno, C(0)R8, -C(O)0R8, -C(O)NR9Ri0, -C (S)NH2, o -S (0)mRn m es O, l o 2; y n es 0, 1 o 2; o una sal, hidrato o solvato del mismo aceptables en el campo farmacéutico . 3. La composición veterinaria tópica del párrafo 2, en la cual : Ri es ciano, -C(0)R8, -C(0)OR8, -C(O)NR9Ri0, -C (=NOH)NH2, C(=NNH2)R9, o -C(S)NH2; R2 es -SCN, 4-5-dicianoimidazol-2-il o -S(0)mRn; y R3 es alquilo, haloalquilo o NR9Ri0. 4. La composición veterinaria tópica del párrafo 2, en la cual : Ri es ciano; R2 es -S(0)mRn; R3 es alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o NR9R10; R4, R5 y R7 son en forma independiente hidrógeno o halógeno; R6 es halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o SF5; X es C-R13; y R13 es halógeno o haloalquilo C1-C4. 5. La composición veterinaria tópica del párrafo 1, en la cual el agente activo 1-arilpirazola tiene ela fórmula (la) da) en la cual: R2a es -S(0)mRna; R3a es metilo, etilo o haloalquilo C1-C4; R4a es halógeno; R6a es alquilo o haloalquilo C1-C4; Ri3a es halógeno; Riia es haloalquilo C1-C4; y m es 0, 1 o 2; una sal, hidrato o solvato del mismo aceptables en el campo farmacéutico. 6. La composición veterinaria tópica del párrafo 1, en la cual el agente activo 1-arilpirazola es fipronil. 7. La composición veterinaria tópica del párrafo 1, en la cual el por lo menos un agente activo de lactona macrociclica es avermectina o milbemicina. 8. La composición veterinaria tópica del párrafo 7, en la cual el avermectina o milbemicina es eprinomectina, ivermecti-na, selamectin, milbemectin, milbemicina D, milbemicina oxima o moxidectina. 9. La composición veterinaria tópica del párrafo 1, en la cual el por lo menos un regulador del crecimiento de insectos es (S) -metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, flua-zurono, lufenurono o novalurono. 10. La composición veterinaria tópica del párrafo 1, en la cual el por lo menos un agente activo anti-helmintico es tia-bendazola, oxibendazola, mebendazola, fenbendazola, oxfendazo-la, albendazola, triclabendazola, febantel, levamisola, piran-tel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulón, un agente activo amino acetonitrilo o un agente activo arilooazol-2-il cianoetilamino . 11. La composición veterinaria tópica del párrafo 1, en la cual el vehículo aceptable en el campo farmacéutico es un alcohol Ci-Cio o éster, un ácido graso saturado Cio-Cis o sus ásteres, un ácido graso monosaturado Ci0-Ci8 o su éster, un raono-éster o diéster de un diácido alifático, un monoéster glice-rol, un diéster glicerol, un triéster glicerol, un glicol, un éter glicol, un éster glicol, un carbonato glicol, un polietileno glicol, un polietileno glicol monoéter, un polie-tileno glicol diéter, un polietileno glicol monoéster, un polietileno glicol diéster o una mezcla de los mismos. 12. La composición veterinaria tópica del párrafo 1, en la cual el vehículo aceptable en el campo farmacéutico es acetona, acetonitrilo, alcohol bencílico, etanol, isopropanol, diisobu-til adipato, diisopropil adipato, glicerol formal, butil digli-col, dipropileno glicol n-butil éter, etileno glicol monoetil éter, etileno glicol monometil éter, dipropileno glicol monome-til éter, polioxietileno glicoles líquidos, propileno glicol monometil éter, propileno glicol monoetil éter, dimetil isosor-bida, 2-pirrolidona, N-metilpirrolidona, dietileno glicol monoetil éter, triacetina, butil acetato, octil acetato, propileno carbonato, butileno carbonato, dimetil sulfóxido, dimetil-formamida, dimetilacetamida o cualquier combinación de los mismos . 13. La composición veterinaria tópica del párrafo 1, en la cual el vehículo aceptable en el campo farmacéutico es triacetina, glicerol formal, dietileno glicol monoetil éter, dimetil isosorbida o mezclas de los mismos. 14. La composición veterinaria tópica del párrafo 1, en la cual la por lo menos una 1-arilpirazola es fipronil, la por lo menos una lactona macrocíclica es eprinomectina, ivermectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima o moxidectina; el por lo menos un regulador del crecimiento de insectos es (S) -metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazi-na, fluazurono, lufenurono o novalurono; y el por lo menos un anti-helmintico es tiabendazola, oxibendazola, mebendazola, fenbendazola, oxfendazola, albendazola, triclabendazola, feban-tel, levamisola, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulón, un agente activo amino acetonitrilo, un agente activo arilooazol-2-il cianoetilamino. 15. La composición del párrafo 1 o párrafo 13, en la cual la por lo menos una 1-arilpirazola es fipronil, la por lo menos una lactona macrociclica es eprinomectina ; el por lo menos un regulador del crecimiento de insectos es (S) -metopreno; y el por lo menos un anti-helmintico es praziquantel. 16. La composición veterinaria tópica del párrafo 1 o 15, la cual se encuentra en la forma de una preparación para aplicación o vaciado local. 17. Un método para el tratamiento o prevención de una infestación o infección con parásitos en un animal, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de La composición veterinaria tópica del párrafo 1. 18. El método del párrafo 17, en el cual la por lo menos una 1-arilpirazola es fipronil, la por lo menos una lactona macrociclica es eprinomectina, ivermectina o moxidectina; el por lo menos un regulador del crecimiento de insectos es (S)-metopreno o piriproxifeno; y por lo menos un anti-helmintico es febantel, pirantel o praziquantel . 19. El método del párrafo 17, en el cual el parásito es un ec-toparásito . 20. El método del párrafo 17, en el cual el parásito es un en-doparásito .
Habiendo descrito de este modo detalladamente varias formas de la presente invención, se comprenderá que la misma definida por los párrafos anteriores no estará limitada a los detalles particulares indicados en la descripción anterior, ya que son posibles muchas variaciones evidentes de la misma sin apartarse del espíritu y o alcances de la presente invención.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Una composición veterinaria tópica para el tratamiento o prevención de una infección o infestación parasitaria en un animal, la cual comprende: (a) una combinación de por lo menos un agente activo 1-arilpirazola, por lo menos un agente activo de lactona macrocí-clica, por lo menos un agente activo regulador del crecimiento de insectos y por lo menos un agente activo anti-helmintico; (b) un vehículo aceptable en el campo farmacéutico; y (c) opcionalmente un inhibidor de la cristalización.
2. La composición veterinaria tópica, de acuerdo con la reivindicación 1, en 1 cual el agente activo 1-arilpirazola tiene la fórmula (I) en la cual: Ri es hidrógeno, ciano, nitro, halógeno, R3, R8, formil, -C(0)R8, -C(0)OR8, -C(0)NR9Rio, -C(=NOH)NH2, C(=NNH2)R9 o C(S)NH2; R2 es Re, halógeno, ciano, nitro, -SCN, 4-5-dicianoiraidazol-2-il o -S(0)mRn; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, OH, OR8, S(0)mRn, -C(0)R8, -C(0)OR8, NR9R10, -N=C(R9) ( n), N=C(R10)-Z-(R9), -N=C(Ri0)-NR9R10, -N (RB) -C (Rio) =NR9, N (Rn) C (0) CR15Ri0Ru, -N (R ) C (0) arilo, -N (Rn) C (0) heteroarilo o -N (Rn) C (0) ORi0; R , R5 y R7 son en forma independiente hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, ciano o nitro; R6 es halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalqui-loxi, ciano, nitro, -C(0)R12, -S(0)nRi2 o SF5; X es un átomo de nitrógeno o C-R13; Z es 0, S (0)m o NR9 R8 es alquilo o haloalquilo; R9 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo o alcoxi; Rio es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi o C(0)Rs; Rn es alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, alcoxialquilo o haloalcoxialquilo; R12 es alquilo o haloalquilo; Ri3 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo, halo-alquilo, alcoxi o haloalcoxi; R14 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo op-cionalmente sustituido; R15 es hidrógeno, halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, formiloxi, alquilcarboniloxi, haloal- quilcarboniloxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, ha-loalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alqui-lamino, dialquilamino, haloalquilamino, di (haloalquil ) amino, arilooxi o arilalcoxi; en la cual dichos grupos alquilo, haloalquilo, alcoxi, están opcionalmente sustituidos con alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo o heteroarilo; dichos grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más de alquilo, halo-alquilo, arilo, halógeno, C(0)R8, -C(0)OR8, -C(O)NR9Ri0, -C(S)NH2 o -S (0)mRu; m es O, l o 2; y n es 0, 1 o 2; o una sal, hidrato o solvato del mismo aceptables en el campo farmacéutico.
3. La composición veterinaria tópica, de acuerdo con la reivindicación 2, en la cual: Ri es ciano, -C(0)R8, -C(0)OR8, -C(O)NR9R10, C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9 O -C(S)NH2; R2 es -SCN, 4-5-diciano imidazol-2-il o -S(0)mRn; y R3 es alquilo, haloalquilo o NR9R10.
4. La composición veterinaria tópica, de acuerdo con la reivindicación 2, en la cual: Ri es ciano; R2 es -S(0)mRn; R3 es alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o NR9Ri0; R4, R5 y R? son en forma independiente hidrógeno o halógeno; R6 es halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o SF5; X es C-R13; y R13 es halógeno o haloalquilo C1-C4.
5. La composición veterinaria tópica, de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el agente activo 1-arilpirazola tiene la fórmula (IA) (IA) en la cual: R2a es -S(0)mRila; R3a es metilo, etilo o haloalquilo C1-C4; R4a es halógeno; R6a es alquilo C1-C4 o haloalquilo; Ri3a es halógeno; Riia es haloalquilo Ci-C4; y m es O, 1 o 2; una sal, hidrato o solvato del mismo aceptables en el campo farmacéutico.
6. La composición veterinaria tópica, de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el agente activo l-arilpirazola es fipronil .
7. La composición veterinaria tópica, de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el por lo menos un agente activo de lactona macrociclica es una avermectina o milbemicina.
8. La composición veterinaria tópica, de acuerdo con la reivindicación 7, en la cual avermectina o milbemicina es eprino-mectina, ivermectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima o moxidectina.
9. La composición veterinaria tópica, de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el por lo menos un regulador del crecimiento de insectos es (S) -metopreno, piriproxifeno, hidropre-no, ciromazina, fluazurono, lufenurono o novalurono.
10. La composición veterinaria tópica, de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el por lo menos un agente activo an-ti-helmintico es tiabendazola, oxibendazola, mebendazola, fen-bendazola, oxfendazola, albendazola, triclabendazola, febantel, levamisola, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clor- sulón, un agente activo amino acetonitrilo o un agente activo ariloazol-2-il cianoetilamino .
11. La composición veterinaria tópica, de acuerdo con la rei-vindicación 1, en la cual el vehículo aceptable en el campo farmacéutico es un alcohol o éster C1-C10, un ácido graso no saturado C10-C18 o sus ásteres, un ácido graso mono-no saturado C10-C18 o sus ésteres, un monoéster o diéster de un diácido alifático, un monoéster glicerol, un diéster glicerol, un triéster glicerol triéster, un glicol, un éter glicol, un éster glicol, un carbonato glicol, un polietileno glicol, un polietileno glicol monoéter, un polietileno glicol diéter, un polietileno glicol monoéster, un polietileno glicol diéster o una mezcla de los mismos.
12. La composición veterinaria tópica, de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el vehículo aceptable en el campo farmacéutico es acetona, acetonitrilo, alcohol bencílico, eta-nol, isopropanol, diisobutil adipato, diisopropil adipato, glicerol formal, butil diglicol, dipropileno glicol n-butil éter, etileno glicol monoetil éter, etileno glicol monometil éter, dipropileno glicol monometil éter, polioxietileno glicoles líquidos, propileno glicol monometil éter, propileno glicol monoetil éter, dimetil isosorbida, 2-pirrolidona , N-metilpirrolidona, dietileno glicol monoetil éter, triacetina, acetato butílico, acetato octílico, propileno carbonato, buti-leno carbonato, dimetil sulfóxido, dimetilformamida, dimetila-cetamida o cualquier combinación de los mismos.
13. La composición veterinaria tópica, de acuerdo con la rei-vindicación 1, en la cual el vehículo aceptable en el campo farmacéutico es triacetina, glicerol formal, dietileno glicol monoetil éter, dimetil isosorbida o sus mezclas.
14. La composición veterinaria tópica, de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual la por lo menos 1-arilpirazola es fipronil, la por lo menos una lactona macrocíclica es eprino-mectina, ivermectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima o moxidectina; el por lo menos un regulador del crecimiento de insectos es (S) -metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazurono, lufenurono o novalurono; y el por lo menos un anti-helmíntico es tiabendazola , oxibenda-zola, mebendazola, fenbendazola, oxfendazola, albendazola, tri-clabendazola, febantel, levamisola, pirantel, morantel, prazi-quantel, closantel, clorsulón, un agente activo amino acetoni-trilo, un agente activo ariloazol-2-il cianoetilamino .
15. La composición, de acuerdo con la reivindicación 1 o 13, en la cual la por lo menos una 1-arilpirazola es fipronil, la por lo menos una lactona macrocíclica es eprinomectina; el por lo menos un regulador del crecimiento de insectos es (S)-metopreno; y el por lo menos un anti-helmíntico es praziquan-tel.
16. La composición veterinaria tópica, de acuerdo con la reivindicación 1, la cual se encuentra en la forma de una preparación para aplicación local o aplicación por vaciado.
17. Un método para el tratamiento o prevención de una infestación o infección parasitaria en un animal, el cual comprende administrar al animal que lo requiere, una cantidad efectiva de La composición veterinaria tópica, de la reivindicación 1.
18. El método, de acuerdo con la reivindicación 17, en el cual la por lo menos una 1-arilpirazola es fipronil, la por lo menos una lactona macrociclica es eprinomectina; el por lo menos un regulador del crecimiento de insectos es (S) -metopreno; y el por lo menos un anti-helmintico es praziquantel .
19. El método, de acuerdo con la reivindicación 17, en el cual el parásito es un ectoparásito .
20. El método, de acuerdo con la reivindicación 17, en el cual el parásito es un endoparásito .
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