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MX2012006391A - Agentes de induccion de apoptosis para el tratamiento del cancer y enfermedades inmunes y autoinmunes. - Google Patents

Agentes de induccion de apoptosis para el tratamiento del cancer y enfermedades inmunes y autoinmunes.

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Publication number
MX2012006391A
MX2012006391A MX2012006391A MX2012006391A MX2012006391A MX 2012006391 A MX2012006391 A MX 2012006391A MX 2012006391 A MX2012006391 A MX 2012006391A MX 2012006391 A MX2012006391 A MX 2012006391A MX 2012006391 A MX2012006391 A MX 2012006391A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
amino
piperazin
benzamide
sulfonyl
Prior art date
Application number
MX2012006391A
Other languages
English (en)
Inventor
Gary T Wang
Laura Hexamer
Gerard M Sullivan
Le Wang
Zhi-Fu Tao
Milan Bruncko
Michael D Wendt
Yujia Dai
Hong Ding
Steven W Elmore
William J Mccellan
Todd M Hansen
Andrew J Souers
Xiaohong Song
Cheol-Min Park
Robert A Mantei
George A Doherty
Lisa Hasvold
Chang H Park
Andrew M Petros
Aaron Kunzer
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42463423&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2012006391(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of MX2012006391A publication Critical patent/MX2012006391A/es

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Abstract

Se describen los compuestos que inhiben la actividad de las proteínas anti-apoptóticas BcI-2, las composiciones que contienen los compuestos, y los métodos para tratar las enfermedades durante las cuales se expresa la proteína anti-apoptótica Bcl-2.

Description

AGENTES DE INDUCCION DE APOPTOSIS PARA EL TRATAMIENTO DEL CANCER Y ENFERMEDADES INMUNES Y AUTOINMUNES ; 5 Referencia Cruzada a la Solicitud Relacionada Este solicitud reclama la prioridad a la Solicitud de Patente Norteamericana Serie No. 12/631,367, presentada el 4 de diciembre de 2009, que se incorpora por referencia en su totalidad, ío Campo de la Invención Esta invención pertenece a los compuestos que inhiben la s actividad de las proteínas anti-apoptóticas Bcl-2, composiciones que contienen los compuestos, y a métodos para tratar las enfermedades durante las cuales se expresan las proteínas anti- 15 apoptóticas Bcl-2.
Antecedentes de la Invención Las proteínas anti-apoptóticas Bcl-2 se asocian con un número de enfermedades. Por lo tanto, existe una necesidad en la s técnica terapéutica de los compuestos que inhiben la actividad de 20 las proteínas anti-apoptóticas Bcl-2.
La sobre-expresión de las proteínas Bcl-2 se correlaciona con la resistencia a la quimioterapia, resultado clínico, progresión de la enfermedad, pronóstico total o una combinación de los mismos en varios cánceres y trastornos del sistema inmunológico. 25 La implicación de las proteínas Bcl-2 en el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer del esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, afecciones linfoides con origen en las células T o B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de bazo, y similares, se describe en PCT US 2004/36770 de propiedad conjunta, publicada como WO 2005/049593, y PCT US 2004/37911, publicada como WO 2005/024636.
La implicación de las proteínas Bcl-2 en las enfermedades inmunes y autoinmunes se describe en Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; y New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. La implicación de las proteínas Bcl-2 en la artritis se describe en la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana Serie No. 60/988,479 de propiedad conjunta. La implicación de las proteínas Bcl-2 en el rechazo del trasplante de médula se describe en la Solicitud de Patente Norteamericana Serie No. 11/941,196 de propiedad conjunta.
Breve Descripción de la Invención Una modalidad de esta invención, por lo tanto, pertenece a los compuestos o sales terapéuticamente aceptables, profármacos o sales de profármacos de los mismos, que son útiles como inhibidores de las proteínas anti-apoptóticas Bcl-2, los compuestos tienen la fórmula I en donde A1 es N o C(A2); A2 es H, R1, OR1, SR , S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R )2, C(0)NHR , C(0)N(R )2> NHC(0)R , NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2l NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R )2, NHS02R1, NR S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R )2l NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R , C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R , N(CH3)S02N(CH3)R1, F , Cl, Br, I, CN, N02, N3) OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; B1 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R\ C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR , NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R , F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 C(0)OR1A; D es H, R1, OR , SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1 OC(0)R1, NHR1, N(R )2, C(0)NHR1, C(0)N(R )2, NHC(0)R NR1C(0)R1, NHC(0)OR\ NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1 NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1 S02N(R )2, NHS02R1, NR1S02R , NHS02NHR1, NHS02N(R1)2 NR1S02NHR1, NR1S02N(R )2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1 C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1 NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3 OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 C(0)OR1A; E1 es H, R , OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1 OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1 NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR S02N(R1)2, NHS02R1, NR S02R , NHS02NHR , NHS02N(R1)2 NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1 C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R )2 NHS02NHR NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3 OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 C(0)OR A; y Y1 es H, CN, N02, C(0)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3 OCF2CF3, R 7, OR17, C(0)R17, C(0)OR17, SR17, S02R17, NH2 NHR17, N(R17)2, NHC(0)R17, C(0)NH2, C(0)NHR17, C(0)N(R17)2 NHS(0)R17 o NHS02R17; o E1 e Y1, junto con los átomos a los cuales se unen, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, B1, y D1 se seleccionan independientemente de H, R , OR1, SR , S(0)R1, S02R1, C(0)R , C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR , NR C(0)N(R1)2, S02NH2l S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R , NR S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R , N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; o Y1 y B , junto con los átomos a los cuales se unen, son benceno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, D1, y E1 se seleccionan independientemente de H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R , NR C(0)R1, NHC(0)OR1, NR'C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR C(0)NHR1, NR C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R )2, NHS02R1, NR S02R , NHS02NHR , NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R )2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH , CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR A; o A2 y B1, junto con los átomos a los cuales se unen, son benceno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y D1, E , e Y1 se seleccionan independientemente de H, R , OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R , C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2) NHC(0)R , NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R,)2, S02NH2> S02NHR , S02N(R1)2, NHS02R\ NR1S02R1, NHS02NHR , NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2l C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R , N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR A; o A2 y D , junto con los átomos a los cuales se unen, son benceno, nafthalene, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y B1, E1, e Y1 se seleccionan independientemente de H, R , OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R , C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R )2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR , NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR\ NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R )2, NHS02R1, NR1S02R , NHS02NHR , NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1 , NHS02N(CH3)R , N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; R1 es R2, R3, R4 o R5; R A es cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo; R2 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano o heterocicloalcano; R3 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano o heterocicloalcano; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(0)R7, S02R7, NHR7, N(R7)2, C(0)R7, C(0)NH2, C(0)NHR7, C(0)N(R7)2, NHC(0)R7, NR7C(0)R7, NHS02R7, NHC(0)OR7, S02NH2, S02NHR7, S02N(R7)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR7, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR\ OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2> CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R6 es C2-C5-espiroalqu¡lo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; R6A y R6B se seleccionan independientemente de alquilo o, junto con N al cual se unen, R6C¡ R6C es aziridin-1 -ilo, azetidin-1 -ilo, pyrrolidin-1 -ilo o piperidin-1 -ilo, cada uno tiene una porción CH2 remplazada o sin reemplazar con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH; R7 es R8, R9, R10 o R1 ; R8 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R8A; R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R10A; R 0A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R12, OR12, SR12, S(0)R12, S02R12, C(0)R12, CO(0)R12, OC(0)R12, OC(0)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(0)R12, NR12C(0)R12, NHS(0)2R12, NR12S(0)2R12, NHC(0)OR12, NR 2C(0)OR12, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR12, NHC(0)N(R12)2, NR12C(0)NHR12, NR12C(0)N(R12)2, C(0)NH2, C(0)NHR12, C(0)N(R12)2l C(0)NHOH, C(0)NHOR12, C(0)NHS02R12, C(0)NR12S02R12, S02NH2l S02NHR12, S02N(R1 )2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2l CNOH, CNOCH3l OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R12 es R13, R14, R15 o R16; R13 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R13A; R 3A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R 4 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R14A; R 4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R 5 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R15A; R 5A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo; R17 es R18, R19, R20 o R21; R18 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R18A; R 8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R19 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R19A; R 9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R20 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R20A; R20A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R21 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R22, OR22, SR22, S(0)R22 S02R22, C(0)R22, CO(0)R22, OC(0)R22, OC(0)OR22, NH2, NHR22 N(R 2)2, NHC(0)R22, NR22C(0)R22, NHS(0)2R22, N R22S(0)2R22 NHC(0)OR22, NR22C(0)OR22, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR22 NHC(0)N(R22)2> NR22C(0)NHR22, NR22C(0)N(R 2)2, C(0)NH2 C(0)NHR22, C(0)N(R 2)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR22 C(0)NHS02R22, C(0)NR2 S02R22, S02NH2, S02NHR22 S02N(R22)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2 CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3 OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R22 es R23, R24 o R25; R23 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R23A; R23A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R24 es heteroareno, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R24A; R24A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R25 es cicloalquMo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R25A; R25A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; Z es R26 o R27; Z2 es R28, R29 o R30; Z1A y Z2A ambos están ausentes o tomados juntos forman CH2, CH2CH2 o Z 2A; Z 2A es C2-C6-alquilene que tiene uno a dos porciones CH2 reemplazadas por NH, N(CH3), S, S(O) o S02; L1 es R37, OR37, SR37, S(0)R37, S02R37, C(0)R37, CO(0)R37, OC(0)R37, OC(0)OR37, NHR37, C(0)NH, C(0)NR37, C(0)NHOR37, C(0)NHS02R37, S02NH, S02NHR37, C(N)NH, C(N)NHR37; R26 es fenileno, que está sin fusionar o fusionado con benceno o heteroareno o R26A; R26A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R27 es heteroarileno, que está sin fusionar o fusionado con benceno o heteroareno o R27A; R27A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R28 es fenileno, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R 8A; R28A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R29 es heteroarileno, que está sin fusionar o fusionado con benceno o heteroareno o R29A; R29A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno ; R30 es cicloalquilene, cicloalquenileno, heterocicloalquileno o heterocicloalquenileno, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R30A; R30A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R37 es un enlace o R37A; R37A es alquileno, alquenileno, o alquinileno, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres seleccionados independientemente de los sustituyentes R37B OR37B, SR37B, S(0)R37B, S02R37B, C(0)R37B, CO(0)R37B OC(0)R37B, OC(0)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(0)R37B NR37BC(0)R37B, NHS(0)2R37B, NR37BS(0)2R37B, NHC(0)OR37B NR37BC(0)OR37B, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR37B, NHC(0)N(R37B)2 NR37BC(0)NHR37B, NR37BC(0)N(R37B)2, C(0)NH2, C(0)NHR37B C(0)N(R37B)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR37B, C(0)NHS02R37B C(0)NR37BS02R37B, S02NH2, S02NHR37B, S02N(R37B)2, C(0)H C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3 OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br y I; R37B es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo; Z3 es R38, R39 o R40; R38 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R38A; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R39 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R39A; R39A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R40 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R40A; R 0A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; en donde las porciones representadas por R26 y R27 son sustituidas (es decir, si Z1A y Z2A están ausentes) o sustituidas adicionalmente (es decir, si Z1A y Z2A están presentes) con uno o dos o tres o cuatro seleccionados independientemente de R41 OR41, SR4 , S(0)R41, S02R41, C(0)R41, CO(0)R41, OC(0)R41 OC(0)OR41, NH2, NHR41, N(R41)2, NHC(0)R41, NR41C(0)R41 NHS(0)2R41, NR 1S(0)2R41, NHC(0)OR41, NR4 C(0)OR41 NHC(0)NH2L NHC(0)NHR41, NHC(0)N(R 1)2, NR41C(0)NHR41 NR41C(0)N(R41)2, C(0)NH2, C(0)NHR41, C(0)N(R41)2, C(0)NHOH C(0)NHOR41, C(0)NHS02R41, C(O) NR41 S02R4 , S02NH2 S02NHR41, S02N(R 1)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR41 C(N)N(R41)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3 CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R41 es R42, R43, R44 o R45; R42 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R42A; R42A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R43 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R43A; R 3A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R44 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R44A; R 4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R45 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R46, OR46, SR46, S(0)R46, S02R46, C(0)R46, CO(0)R46, OC(0)R46, OC(0)OR46, NH2, NHR46, N(R46)2, NHC(0)R46, NR46C(0)R46, NHS(0)2R46, NR46S(0)2R46, NHC(0)OR46, NR 6C(0)OR46, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR46, NHC(0)N(R 6)2, NR46C(0)NHR46, NR 6C(0)N(R 6)2, C(0)NH2, C(0)NHR46, C(0)N(R 6)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR46, C(0)NHS02R46, C(0)NR46S02R46, S02NH2, SOzNHR46, S02N(R 6)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR46, C(N)N(R46)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R46 es alquilo, alquenilo, alquinilo, R47, R48 o R49; R47 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R 7A; R47A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R48 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R48A; R 8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R49 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R49A; R49A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; en donde las porciones representadas por R42, R42A, R43, R43A, R44, R4 A, R47, R 7A, R48, R48A, R49, y R49A se sustituyen independientemente con uno o dos o tres o cuatro seleccionados independientemente de R50, OR50, SR50, S(0)R50, S02R50, C(0)R50, CO(O)RS0, OC(0)R50, OC(0)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, NHC(0)R50, NR50C(O)R50, NHS(0)2R50, N R50S(O)2R50, NHC(0)OR50, NR50C(O)OR50, NHC(0)NH2) NHC(O)NHRS0, NHC(O)N(R50)2, NR50C(O)NHR50, NR50C(O)N(R50)2, C(0)NH2, C(0)NHR50, C(O)N(R50)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR50, C(0)NHS02R50, C(O)NR50SO2R50, S02NH2, SO2NHRS0, SO2N(R50)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2l C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R50 es R51, R52, R53 o R54¡ R51 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R51A; R51A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R52 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R52A; R52A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R53 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R54 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R55, OR55, SR55, S(0)R55, S02R55, C(0)R55, CO(0)R55, OC(0)R55, OC(0)OR55, NH2, NHR55, N(R55)2, NHC(0)R55, NR55C(0)R55, NHS(0)2R55, N R55S(0)2R55, NHC(0)OR55, NR55C(0)OR55, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR55, NHC(0)N(R55)2, NR55C(0)NHR55, NR55C(0)N(R55)2, C(0)NH2, C(0)NHR55, C(0)N(R55)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR55, C(0)NHS02R55, C(0)NR55S02R55, S02NH2, S02NHR55, S02N(R55)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR55, C(N)N(R55)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3) F, Cl, Br o I; R55 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; y en donde cada porción cíclica anterior está independientemente sin sustituir, adicionalmente sin sustituir, sustituida o sustituida adicionalmente con uno o dos o tres o cuatro o cinco de los seleccionados independientemente de R57A, R57, OR57, SR57, S(0)R57, S02R57, C(0)R57, CO(0)R57, OC(0)R57, OC(0)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(0)R57, NR57C(0)R57, NHS(0)2R57, NR57S(0)2R", NHC(0)OR57, N R57C(0)OR57, NHC(0)NH2) NHC(0)NHR57, NHC(0)N(R57)2, NR57C(0)NHR57, NR57C(0)N(R57)2, C(0)NH2, C(0)NHR57, C(0)N(R57)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR57, C(0)NHS02R57, C(0)NR57S02R57, S02NH2, S02NHR57, S02N(R57)2l C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2) C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R57A es spirociclilo; R57 es R58, R59, R60 o R61; R58 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R58A; R58A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R59 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R59A¡ R59A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R60 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R60A; R60A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R61 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R62, OR62, SR62, S(0)R62 S02R62, C(0)R62, CO(0)R62, OC(0)R62, OC(0)OR62, NH2, NHR62 N(R62)2, NHC(0)R62, NR6 C(0)R62, NHS(0)2R62, NR62S(0)2R62 NHC(0)OR62, NR62C(0)OR62, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR62 NHC(0)N(R62)2, NR6 C(0)NHR62, NR62C(0)N(R62)2, C(0)NH2 C(0)NHR62, C(0)N(R62)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR62 C(0)NHS02R62, C(0)NR62S02R62, S02NH2, S02NHR62, S02N(R62)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R6 )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3> OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R62 es R63, R64, R65 o R66; R63 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R63A; R63A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R64 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R6 A; R64A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R65 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R65A; R65A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R66 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de los sustituyentes R67, OR67 SR67, S(0)R67, S02R67, C(0)R67, CO(0)R67, OC(0)R67 OC(0)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(0)R67, NR67C(0)R67 NHS(0)2R67, NR67S(0)2R67, NHC(0)OR67, NR67C(0)OR67 NHC(0)NH2, NHC(0)NHR67, NHC(0)N(R67)2, N R67C(0) N H R67 NR67C(0)N(R67)2, C(0)NH2l C(0)NHR67, C(0)N(R67)2, C(0)NHOH C(0)NHOR67, C(0)NHS02R67, C(0)NR67S02R67, S02NH2 S02NHR67, S02N(R67)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2) C(N)NHR67 C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F , Cl, Br o I; R67 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; en donde las porciones representadas por R57A, R58, R59, R6O R63 R64 R65 Y R67 están s¡n s u st i t u i r o sustituidas con uno o dos o tres o cuatro seleccionados independientemente de R68 QR68 S R68 S(0)R68, S02R68, C(0)R68, CO(0)R68, OC(0)R68 OC(0)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(0)R68, NR6BC(0)R68 NHS(0)2R68, NR63S(0)2R68, NHC(0)OR68, NR68C(0)OR68 NHC(0)NH2, NHC(0)NHR68, NHC(0)N(R68)2, NR68C(0)NHR68 NR68C(0)N(R68)2, C(0)NH2, C(0)NHR68, C(0)N(R68)2) C(0)NHOH C(0)NHOR68, C(0)NHS02R68, C(0)NR68S02R68, S02NH2 S02NHR68, S02N(R68)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68 C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3> CF2CF3 OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R68 es R69, R70, R7 o R72; R69 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R69A; R69A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R70 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R70A; R70A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R71 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R71A; R71A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R72 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R73, OR73, SR73, S(0)R73, S02R73, C(0)R73, CO(0)R73, OC(0)R73, OC(0)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(0)R73, NR73C(0)R73, NHS(0)2R73, N R73S(0)2R73, NHC(0)OR73, NR73C(0)OR73, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR73, NHC(0)N(R73)2, NR73C(0)NHR73, NR73C(0)N(R73)2, C(0)NH2, C(0)NHR73, C(0)N(R73)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR73, C(0)NHS02R73, C(0)NR73S02R73, S02NH2, SO2NHR73, S02N(R73)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R73 es alquilo, alquenilo, alquenilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; y las porciones representadas por R69, R70, y R71 están sin sustituir o sustituidas con uno o dos o tres o cuatro seleccionados independientemente de NH2, C(0)NH2, C(0)NHOH, S02NH2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3) N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I.
Otra modalidad pertenece a un compuesto que tiene la Fórmula (II) (II), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde R100 es según lo descrito para los sustituyentes en R26; n es 0, 1 , 2, o 3; R101 es según lo descrito para los sustituyentes en R42; m es 1 , 2, 3, 4, o 5; A1 es N o C(A2); A2 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R , S02R , C(0)R1, C(0)OR1 OC(0)R1, NHR , N(R1)2) C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1 S02N(R )2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2 NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1 C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1 NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02l N3 OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 < C(0)OR1A; B1 es H, R1 , OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R , C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R , NR C(0)R , NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R )2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R )2, S02NH2, S02NHR , S02N(R1)2, NHS02R , NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R , C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; D1 es H, R , OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R , C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2| NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR C(0)N(R1)2, S02NH2l S02NHR1, S02N(R )2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR , NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR S02N(R1)2l C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR , NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR A; E1 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R , S02R1, C(0)R , C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R )2, C(0)NHR1, C(0)N(R )2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR C(0)NHR\ NR C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR , S02N(R1)2l NHS02R , NR1S02R , NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR , NR1S02N(R )2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR , NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 O C(0)OR1A; e Y1 es H, CN, N02, C(0)OH, F , Cl, Br, I, CF3> OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(0)R17, C(0)OR17, SR17, S02R17, NH2, NHR17, N(R 7)2, NHC(0)R17, C(0)NH2, C(0)NHR17, C(0)N(R17)2, NHS(0)R17 o NHS02R17; o E1 e Y1, junto con los átomos a los cuales se unen, son benceno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, B1, y D1 se seleccionan independientemente de H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR , S02N(R )2, NHS02R , NR S02R , NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2> C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR A; o Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales se unen, son benceno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, D1, y E1 se seleccionan independientemente de H, R1, OR1, SR1, S(0)R , S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R )2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR , NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2l S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR , NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R )2 NHS02NHR , NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; o A2 y B1, junto con los átomos a los cuales se unen, son benceno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y D1, E1, e Y1 se seleccionan independientemente de H, R1, OR1, SR1, S(0)R , S02R1, C(0)R , C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R )2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R )2, S02NH2, S02NHR , S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR A; o A2 y D1, junto con los átomos a los cuales se unen, son benceno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y B1, E1, e Y1 se seleccionan independientemente de H, R1, OR1, SR1, S(0)R , S02R1, C(0)R , C(0)OR1, OC(0)R1, NHR , N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R )2, NHS02R1, NR1S02R , NHS02NHR1 , NHS02N(R )2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH2)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02. N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR A; R1 es R2, R3, R4 o R5; R1A es cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo; R2 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano o heterocicloalcano; R3 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano o heterocicloalcano; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R6, NC(R6A)(R6B) , R7, OR7, SR7, S(0)R7, S02R7, NHR7, N(R7)2, C(0)R7, C(0)NH2, C(0)NHR7, C(0)N(R7)2, NHC(0)R7, NR7C(0)R7, NHS02R7, NHC(0)OR7, S02NH2, S02NHR7, S02N(R7)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR7, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3) F, Cl, Br o I; R6 es C2-C5-espiroalquilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; R6A y R6B se seleccionan independientemente de alquilo o, junto con N al cual se unen, R6C¡ R6C es aziridin-1 -ilo, azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo o piperidin-1 -ilo, cada uno tiene una porción CH2 remplazada o sin reemplazar con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH¡ R7 es R8, R9, R10 o R11; R8 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R8A; R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R10A; R10A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R12, OR12, SR12, S(0)R12, S02R12, C(0)R12, CO(0)R12, OC(0)R12, OC(0)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(0)R12, NR12C(0)R12, NHS(0)2R12, N R12S(0)2 12, NHC(0)OR12, NR 2C(0)OR12, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR12, NHC(0)N(R 2)2, NR12C(0)NHR12, NR12C(0)N(R 2)2, C(0)NH2) C(0)NHR12, C(0)N(R12)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR12, C(0)NHS02R12, C(0)NR1 S02R12, S02NH2, S02NHR12, S02N(R12)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R 2 es R13, R14, R15 o R16; R13 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R13A; R13A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R 4 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R14A; R1 A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R 5 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R15A; R15A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R 6 es alquilo, alquenilo o alquinilo; R17 es R18, R19, R20 o R21; R18 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R 8A; R18A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R19 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R 9A; R 9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R20 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R20A; R20A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R21 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R22, OR22, SR22, S(0)R22, S02R22, C(0)R22, CO(0)R22, OC(0)R22, OC(0)OR22, NH2, NHR22, N(R22)2, NHC(0)R22, NR22C(0)R22, NHS(0)2R22, N R2 S(0)2R22, NHC(0)OR22, NR22C(0)OR22, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR22, NHC(0)N(R22)2, NR22C(0)NHR22, NR 2C(0)N(R22)2, C(0)NH2, C(0)NHR22, C(0)N(R22)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR22, C(0)NHS02R22, C(0)NR22S02R22, S02NH2, S02NHR22, S02N(R22)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R22 es R23, R24 o R25; R23 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R23A¡ R 3A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R24 es heteroareno, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R24A; R2 A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R25 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R25A; R25A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; Z2 es R28, R29 o R30; 21A y Z2A ambos están ausentes o tomados juntos forman CH2, CH2CH2 o Z A; Z12A es alquileno de 2 a 6 átomos de carbono que tiene uno a dos porciones CH2 reemplazadas por NH, N(CH3), S, S(O) o S02; L1 es a R37, OR37, SR37, S(0)R37, S02R37, C(0)R37, CO(0)R37, OC(0)R37, OC(0)OR37, NHR37, C(0)NH, C(0)NR37, C(0)NHOR37, C(0)NHS02R37, S02NH, S02NHR37, C(N)NH, C(N)NHR37; R28 es fenileno, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R 8A; R28A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R29 es heteroarileno, que está sin fusionar o fusionado con benceno o heteroareno o R29A; R29A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno ; R30 es cicloalquileno, cicloalquenileno, heterocicloalquileno o heterocicloalquenileno, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R30A; R30A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R37 es un enlace o R37A; R37A es alquileno, alquenileno, o alquinileno, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres seleccionados independientemente de los sustituyentes R37B OR37B, SR37B, S(0)R37B, S02R37B, C(0)R37B, CO(0)R37B OC(0)R37B, OC(0)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(0)R37B NR37BC(0)R37B, NHS(0)2R37B, N R 7BS(0)2R37B, NHC(0)OR37B NR37BC(0)OR37B, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR37B, NHC(0)N(R37B)2 NR37BC(0)NHR37B, NR37BC(0)N(R37B)2, C(0)NH2, C(0)NHR37B C(0)N(R37B)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR37B, C(O) N H S02R37B C(0)NR37BS02R37B, S02NH2, S02NHR37B, S02N(R37B)2, C(0)H C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3 OH, (O), CN, N3l N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br y I; R37B es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo; Z3 es R38, R39 o R40; R38 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R38A; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R39 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R39A; R39A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R40 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R40A; R40A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; en donde las porciones representadas por R42 se sustituyen independientemente con uno o dos o tres o cuatro seleccionados independientemente de R50, OR50, SR50, S(0)R50, S02R50, C(0)R50, CO(0)R50, OC(0)R50, OC(0)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, NHC(0)R50, NR50C(O)R50, NHS(0)2R50, NR50S(O)2R50, NHC(0)OR50, NR50C(O)OR50, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR50, NHC(O)N(R50)2, NR50C(O)NHR50, N R50C(O) N (R50)2, C(0)NH2) C(0)NHR50, C(O)N(R50)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR50, C(O)NHSO2RS0, C(O)NR50SO2R50, S02NH2> S02NHR50, SO2N(R50)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2) C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3> OCF3) OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R50 es R51, R52, R53 o R54; R51 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R5 A; R5 A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R52 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R52A; R 2A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R53 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R 3A; R53A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R54 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R55, OR55, SR55, S(0)R55, S02R55, C(0)R55, CO(0)R55, OC(0)R55, OC(0)OR55, NH2, NHR55, N(R55)2, NHC(0)R55, NR55C(0)R55, NHS(0)2R55, N R55S(0)2R55, NHC(0)OR55, NR55C(0)OR55, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR55, NHC(0)N(R55)2, NR55C(0)NHR55, NR55C(0)N(R55)2, C(0)NH2, C(0)NHR55, C(0)N(R55)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR55, C(0)NHS02R55, C(0)NR55S02R55, S02NH2, S02NHR55, S02N(R55)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR55, C(N)N(R55)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R55 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; y en donde R26 esta adicionalmente sin sustituir o sustituido adicionalmente y cada porción cíclica anterior está independientemente sin sustituir, adicionalmente sin sustituir, sustituida o adicionalmente sustituida con uno o dos o tres o cuatro o cinco de los seleccionados independientemente de R57A, R57 O R57 S R57 S(o)R57, S02R57, C(0)R57, CO(0)R57, OC(0)R57, OC(0)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(0)R57, NR57C(0)R57, NHS(0)2R57, NR5 S(0)2R57, NHC(0)OR57, N R57C(0)OR57, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR57, NHC(0)N(R57)2J NR57C(0)NHR57, NR57C(0)N(R57)2, C(0)NH2, C(0)NHR57, C(0)N(R57)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR57, C(0)NHS02R57, C(0)NR57S02R57, S02NH2) S02NHR57, S02N(R57)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3> OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R57A es spirociclilo; R57 es R58, R59, R60 o R61; R58 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R58A; R58A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R59 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R59A; R59A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R60 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R60A; R60A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R6 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R62, OR62, SR62, S(0)R62, S02R62, C(0)R62, CO(0)R62, OC(0)R62, OC(0)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(0)R62, NR62C(0)R62, NHS(0)2R62, N R62S(0)2R62, NHC(0)OR62, NR62C(0)OR62, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR62, NHC(0)N(R62)2, NR6 C(0)NHR62, N R62C(0)N(R62)2, C(0)NH2, C(0)NHR62, C(0)N(R62)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR62, C(0)NHS02R62, C(0)NR6 S02R62, S02NH2, S02NHR62, S02N(R6 )2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3) CF2CF3, OCF3, OCF2CF3> F, Cl, Br o I; R62 es R63, R64, R65 o R66; R63 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R63A; R63A es cicloalcano, cicioalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R64 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R64A; R64A es cicloalcano, cicioalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R65 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R65A; R65A es cicloalcano, cicioalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R66 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de los sustituyentes R67, OR67, SR67, S(0)R67, S02R57, C(0)R67, CO(0)R67, OC(0)R67, OC(0)OR67, NH2, NHR , N(R67)2, NHC(0)R67, NR67C(0)R67, NHS(0)2R67, NR67S(0)2R67, NHC(0)OR67, NR67C(0)OR67, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR67, NHC(0)N(R67)2l NR67C(0)NHR67, NR67C(0)N(R67)2, C(0)NH2, C(0)NHR67, C(0)N(R67)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR67, C(0)NHS02R67, C(0)NR67S02R67, S02NH2, S02NHR67, S02N(R67)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3> N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R67 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo 0 heterocicloalquenilo; en donde las porciones representadas por R57A, R58, R59, R60, R63, R64, R65, y R67 están sin sustituir o sustituidas con uno o dos o tres o cuatro seleccionados independientemente de R68 O R68 S R68 S(0)R68, S02R68, C(0)R68, CO(0)R68, OC(0)R68 OC(0)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(0)R68, NR68C(0)R68 NHS(0)2R68, NR68S(0)2R68, NHC(0)OR68, NR68C(0)OR68 NHC(0)NH2, NHC(0)NHR68, NHC(0)N(R68)2, NR68C(0)NHR68 NR68C(0)N(R68)2, C(0)NH2, C(0)NHR68, C(0)N(R68)2, C(0)NHOH C(0)NHOR68, C(0)NHS02R68, C(0)NR68S02R68, S02NH2 S02NHR68, S02N(R68)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68 C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3 OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R68 es R69, R70, R71 o R72; R69 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R70 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R70A; R70A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R71 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R7 A; R7 A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R72 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R73, OR73, SR73, S(0)R73, S02R73, C(0)R73, CO(0)R73, OC(0)R73, OC(0)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(0)R73, NR73C(0)R73, NHS(0)2R73, NR73S(0)2R73, NHC(0)OR73, NR73C(0)OR73, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR73, NHC(0)N(R73)2, NR73C(0)NHR73, NR73C(0)N(R73)2, C(0)NH2, C(0)NHR73, C(0)N(R73)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR73, C(0)NHS02R73, C(0)NR73S02R73, S02NH2, S02NHR73, S02N(R73)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R73 es alquilo, alquenilo, alquenilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; y las porciones representadas por R69, R70, y R71 están sin sustituir o sustituidas con uno o dos o tres o cuatro seleccionados independientemente de NH2, C(0)NH2, C(0)NHOH, S02NH2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3l OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I.
Aún otra modalidad pertenece a un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II, en donde A1 es C(A2); y A2 es H.
Aún otra modalidad pertenece a un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II, en donde A1 es C(A2) o N; A2 es H; y B1 es NHR1.
Aún otro modalidad pertenece a un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II, en donde A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; y D1 es H.
Aún otro modalidad pertenece a un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II, en donde A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; y E1 es H.
Aún otro modalidad pertenece a un compuesto de la Fórmula I o Fórmula II, en donde A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es N02.
Aún otra modalidad pertenece a los compuestos que tienen la Fórmula I, que son 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)met¡l)p¡perazin-1 -¡l)-2-(3- ((dimetilamino)metil)fenox¡)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-p¡ran-^^ ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-b¡fenil-2-¡l)met¡l)piperazin-1 -¡ ^-ía-ímetilaminoJfenox -N-ÍÍS-nitro^-^tetrahidro^H-piran^-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1-il)-2-((2-metil-1H-indol-5-il)oxi)-N-((4-((1 metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((2-metil-1 H-indol-5-il)oxi)-N-((4-((3 morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2 clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3 cloro fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4 clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3 n itrofenoxi) -N-((3-nitro-4-(( tetra hidro-2H-p ira n-4 -ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3 (hidroximetM)fenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2 clorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2 clorofenoxi)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida, 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-clorofenoxi)-N-((4-((3-morfoMn-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-clorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-clorofenoxi)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bif en il-2-il) meti l)piperazi n-1 -il)-2-(4-clorofenoxi)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)am'ino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-M)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1-metil-1H-indol-4-il)oxi)benzamida; 2-(3-(acetilamino)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 , 1 ,-bifenil-2-¡l)met¡l)piperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(4-aminofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-aminofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 - il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifen'il-2-il)metil)piperaz'in-1 -il)-2-(3-metoxifenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetil)amino)fen¡l)sulfonil)benzam¡da; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-(dimetilamino)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfon¡l)benzamida; 4-(4-((4"-cloro-1 , 1 '-b if e n i I -2 - il ) m et i I ) p i pe raz i n - 1 - i l)-2- ( 3 -cianofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((2-metil-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-¡lmet¡l)amino)fen¡l)sulfonil)benzam¡da; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-((2-metil-1 ,3-benzotiazol-5-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilprop¡l)amino) 3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)met¡l)p¡peraz¡n-1 -il)-N-((4-((3 (dimetilam¡no)prop¡l)am¡no)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((2-metil-1 ,3-benzotiazol-5-il)oxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)met¡l)piperaz¡n-1 -il)-2-(2-(3-(dimetilamino)-3-oxopropil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperaz¡n-1 -il)-2-(2-(2-(dimetilam¡no)-2-oxoetil)fenox¡)-N-((3-n¡tro-4-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 >1,-bifen¡l-2-¡l)metil)piperazin-1-¡l)-2-(2-(3-(dimetilamino)prop¡l)fenox¡)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(2-(dimetiiamino)etil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)-N , N-dimetilbenzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2-((dimetilamino)metil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-morfolin-4-ilfenoxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1*-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-(2 ,4-dimetil-l ,3-tiazol-5-il)fenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonM)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((1 - metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,5-diclorofenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- 1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)- 3- nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4,-cloro-4-(2-(dimetilamino)etoxi)-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-clorofenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin- 4- il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1¦-b¡fen¡l-2-¡l)metil)piperaz¡n-1-il)-2-(3-(2-(dimet¡lamino)etoxi)fenox¡)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piGan-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4- lorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-isopropilpiperidin-4-M)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 - il)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-metil-1H-indazol-4-il)oxi)-N-((4-((3- morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-¡l)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-((4-((1-metilp¡peridin-4-¡l)amino)-3-n¡trofen¡l)sulfon¡l)benzamida; 2-(3-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex 1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperaz¡n-1-¡l)-N-((4-((1-etilpiper¡din-4-¡l)am¡no)-3-n¡trofen¡l)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en- 1 -i l)metil)piperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-((1 ,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1 - il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilp¡peridin-4-il)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((7-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi)-N-((4-((1 -metilp¡peridin-4-il)am¡no)-3-nitrofenil)sulfon¡l)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((3-morfolin-4 Mpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)ben2amida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-4-(2-pirrolidin-1-iletil)-1 ,1 '-b¡fenil-2-il)metil)piperazin-1 -i l)-N-((3-n i tro-4-( (tetra h¡dro-2H -pira n-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-diclorofenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-metil-1 H-indazol-4-il)oxi)-N-((4-(( 1 -met¡lpiperidin-4-il)am¡no)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohept-1-en-1-j|)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-(trifluorometil)fenoxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)p¡peraz¡n-1-¡l)-N-((4-((3-(d¡met¡lam¡no)propil)am¡no)-3-nitrofenil)sulfon¡l)-2-((2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)oxi)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 - il)-2-(2,5-diclorofenoxi)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopent-1 -en-1 - il)metil)piperazin-1 - il)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-metil-1 H-indol-4-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1 - il)-2-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-metil-1H-indol-4-il)oxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,5-diclorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((1-metil-1 H-indol-4-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3- morfolin-4-ilfenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((3-(3-morfolin 4-¡l-3-oxopropil)-1H-indol-5-il)oxi)benzamida; 2-(3-(benziloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 ,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 - il)-N-((3-nit ro-4-( (tetra h id ro-2H -pira n-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifen'il-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-cianofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1,-bifenil-2-il)metil)piperaz¡n-1-¡l)-2-((3-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1 H-indol-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 *-b ife n i I-2 - i I ) meti I ) p i pe razi n - 1 -il)-2-((3-(3-morfolin-4-ilpropil)-1 H-indol-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H p i ra n -4 - i I m et i I ) a m i n o) f e n i I ) s u I f o n i I ) be n za m i d a ; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-((dimetilamino)metil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(1 H-imidazol-1 -il)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-nitrofenoxi)-N-((4-((tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(5-(4-((4'-cloro-1 , 1 ' - b ife n i I-2- i I ) met i I ) p ipe razi n- 1 -i l)-2- ( ( ( ( 3 nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)benzil(etil)carba mato de tere-butilo; 3- (5-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((((3 nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)benzil(etil)carba mato de tere-butilo; 4- (4-((4'-cloro-1 ,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-((etilamino)metil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-((eti lamino) metil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-p ira n-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(4-(acetilamino)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(5-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((((3 nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)fenilcarbamato de terc-butilo; 2-(1 ,1'-bifenil-2-iloxi)-4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-b if e n i I-2 -il)metil)piperazin-1 - il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 3- (5-(4-((4'-cloro-1 ,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 - il)-2-((((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)fenilcarbamato de terc-butilo; 2-(1 ,1'-bifenil-3-iloxi)-4-(4-((4'-cloro- , 1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 - il)-N-((3-n itro-4-( (tetra hidro-2H-pi ra n-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4- (4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(4-(benziloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '- ifenil-2-il)met¡l)piperaz¡n-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)met¡l)piperaz¡n-1-il)-2-(3-morfol¡n-4-ilfenox¡)-N-((3-n¡tro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-((2-metil-1 ,3-benzotiazol-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(3-(5-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-((((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)fenil)piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo; 2-(3-(benziloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 - il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-(benziloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)met¡l)p¡perazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperaz¡n-1 -il)-2-(4-(2-morfoli n-4-iletoxi)fenoxi)-N-((3-n¡tro-4-( (tetra h id ro-2H -pira n-4-¡lmetil)amino)fenil)sulfon¡l)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 ,-bifenil-2-il)met¡l)p¡perazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡l)amino)fenil)sulfonil)-2-((2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-¡l)oxi)benzam¡da; 2-(4-(benziloxi)fenoxi)-4-(4-((4,-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-¡lpropil)am¡no)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-(5-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -¡l)-2-((((4-((3-morfol¡n-4-ilpropil)am¡no)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)fenil)piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-¡l)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3 morfolin-4-ilprop¡l)amino)-3-nitrofen¡l)sulfon¡l)-2-(3-p¡ridin-4-¡lfenoxi)benzam¡da; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((3 morfolin-4-¡lprop¡l)am¡no)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(4-piridin-4-¡I fe noxi)benz amida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3 morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(4-piridin-3- ilfenoxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-b¡fen¡l-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fen¡l)sulfonil)benzam¡da; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-((1 -metil-1H-benzimidazol-5-il)oxi)-N-((4-((3-morfol¡n-4-ilpropil)amino)-3-n¡trofenil)sulfon¡l)benzamida; 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperaz¡n-1 -il)-2-(3-(met¡lcarbamoil)fenoxi)-N-(4-(3-morfol¡nopropilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-(4-(3-(dimetílamino)propílamino)-3-nítrofenilsulfonil)-2-(3-(metilcarbamoil)fenoxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifen¡l-2-¡l)met¡l)piperazin-1 -il)-2-(3-(2-(dimetilamino)-2-oxoetox¡)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡l)am¡no)fenil)sulfon¡l)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifen¡l-2-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1 -il)-2-((3-(3-(dimetilamino)propil)-1 H-indol-5-i l)oxi)-N-((3-nitro-4-( (tetra hid ro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)am¡no)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-(hidroximetil)fenoxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifen¡l-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-((4-metox¡benzil)ox¡)-N-((3-n¡tro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfon¡l)benzamida; N-(4-((4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida; 4-(4-(1-(4'-clorobifenil-2-il)etil)p¡perazin-1-¡l)-2-(2-clorofenoxi)-N-(3-n¡tro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-¡l)metilam¡no)fen¡lsulfonil)benzam¡da; N-{[4-{4-[(4'-cloro-1 ,1 '-bifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-2-(3,5-d¡clorofenox¡)fen¡l]sulfonil}-4-[(1-metilp¡peridin-4-il)amino]-3-nitrobenzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({4-[(1 - metilpiperidin-4 il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiper¡din-4-il)am¡no]fenil}sulfonil)benzamida¡ 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfon¡l)benzam¡da; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetra h id ro-2H -piran 4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -ciclopentilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(4-fluorofenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4 il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(2,3-difluorofenoxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4 il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(2-fluorofenoxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-M)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperaz¡n-1 - il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({4-[(2-morfol¡n-4-iletil)amino]-3-n¡trofen¡l}sulfon¡l)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetra h id ro-2H -pira n-4-¡lpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetiiciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopentilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 - metí I pipe ridin-4-il)a mi no]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - i I ) - N - ({4 - [ ( 1 -ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(3-fluorofenoxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo ex-1 -en-1 - ¡l]metil}piperaz¡n-1-¡l)-N-({4-[(1-c¡clopentilp¡perid¡n-4-¡l)amino]-3 nitrofenil}sulfonil)-2-(2,3-difluorofenoxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -ciclopentilpiperidin-4-il)amino]-3 nitrofenil}sulfonil)-2-(2-fluorofenoxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-({4-[(2-morfolin-4 iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-[(3-nitro-4-{[1-(thien-3-ilmetil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-fluorofenoxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo ex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(3-fluorofenoxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(4-fluorofenoxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-[(4-{[1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex 1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-3 nitrofenil}sulfonil)benzam¡da; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- 1- en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3- (dimetilam¡no)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida¡ 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - ¡l]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(4-metilpiperazin-1 -il)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-met¡lp¡per¡din-4-il)am¡no]-3-n¡trofenil}sulfonil)benzam¡da; 4-(4-{[4-(4-clorofen¡l)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-p¡ran-3-il]metil}p¡perazin-1 -il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; N-({4-[(1-a|i^^eridin-4-il)amin°]-3-nitrofenil}sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - ¡l]metil}piperazin-1 - il)- 2- (2,3-difluorofenoxi)benzamida; 2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dim etilciclohex-1 -en-1 - il]met i I} pipera zin- - il)-N-({4-[(1 -metilpiperid¡n-4-¡l)amino]-3-nitrofen¡l}sulfonil)benzamida; 2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-¡l)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-n¡trofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3-pirrolid¡n-1-ilpropil)am¡no]fenil}sulfon¡l)benzamida; 2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-morfolin-4 iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-6-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-6-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-M]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-[(4-{[(1-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(4-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[( 1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[3-(metoximetoxi)-2-metilfenoxi]-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-(3-hidroxi-2-metilfenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-bromofenoxi)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-d¡hidro-2H -piran -3-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-yodofenoxi)-N-({4-[(1 - metilpiperidin -4 il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1 - (2-feniletil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-(3,4-diclorofenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-3,5-difluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-(3-metoxifenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin 4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - ¡l]met¡l}pipera2¡n-1-il)-2-[3-(h¡droximetil)fenoxi]-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-({4-[(1 ,4-dimetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 ,4-dimetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-(2-metoxietoxi)etil]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-(2-cloro-3-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(3-nitro-4-{[1 - (3-fenilpropil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 -etilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- 1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 - isopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-hidroxifenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin 4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-3-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-3-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3- (dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2-metoxifenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-(2-metilfenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4 il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-metilfenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4 il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[6-(4-clorofenil)-1 ,3-benzodioxol-5- il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofen¡l}sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenox¡)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]- 3- nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 - il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-({4-[(4-metMpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[1 - (ciclopropilmetil)piperidin- 4- il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-M]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({1 -[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{t1-(2-morfolin-4-iletil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - M]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4-hidroxi-1 -metilpiperidin-4 il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4 [(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[3-(1H-pirrol-2-il)fenoxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-[(4-{[(4-hidroxi-1 -metMpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1 -il)amino] 3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo ex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(1 metilpiperidin-4-il)am¡no]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1 H-indol-5-il)ox¡]-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{[({4-[(1 - metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)-1H-¡ndole-1-carboxilato de tere-butilo; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-[(4-{[4- (dimetilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-[(4-{[4- (dietilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; Trans-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1 -en-1 -¡l]met¡l}p¡perazin-1 - il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohex¡l)amino]-3-nitrofenil}sulfon¡l)benzamida; 4-{4-[1-(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)etil]piperazin-1-il}-2-(2-clorofenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-¡l)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}pi pera zin-1 - il)-N-({4-[(1 -met¡lpiperidin-4-¡l)am¡no]-3-n¡trofen¡l}sulfon¡l)benzamida; 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-4-il)oxi]-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-4-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida; 2-({1 ,3-bis[(4-metilpiperazin-1 - il)metil]-1 H-indol-4-il}oxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-({3-[(4-metilpiperazin-1 -i I) meti I]- 1 H-indol-4-il}oxi)benzamida ; 2-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1 - il)-2-(4-(1 -metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrofenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)-N,N-dimetilbenzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - ¡l]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-n¡tro-4-[(1 -tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-{[2-(trifluorometil)-1H-indol- 4- il]oxi}benzamida; 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[(1-tetrah¡dro-2H-piran-4-ilpiper¡d¡n-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-{[6-(trifluorometil)-1H-indol-5-il]oxi}benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-¡l)-N-({3-n¡tro-4-[(1 - tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-{[6-(trifluorometil)-1 H-indol- 5- il]oxi}benzamida; 2-[(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)metoxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-¡lpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-2-[(6,7-difluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)ox¡]-N-({4-[(4-met¡lpiperazin-1-¡l)am¡no]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-[(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 -i l]metil}pi perazi n-1 - il)-2-{[({4-[(1 -metilpiperidin-4-¡l)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)metil]-1 ,3-tiazol-2-ilcarbamato de tere-butilo; 2-[(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)metoxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[3-(acetilamino)fenoxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- 1 -en-1 -i I] metíl} pipe ra zin-1 - il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[3-(acetilamino)fenoxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida¡ 2-[(2-clorofenil)amino]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - iljmet iljpiperazi n-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tet ra h id ro-2H -piran -4-il pipe ridi n-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-metoxi-1H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida¡ 2-[(2-amino-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(2-clorofenil)amino]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 5-[5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-({[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]amino} carbón il)fenoxi]-1H-indole-1-carboxilato de terc-butilo; 2-[(2-amino- ,3-benzotiazol-6-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(1 tetra hidro-2H -pira ?-4-il pipe rid i n-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[3-(3-oxopiperazin-1-il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4>4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6,7-difluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-M)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[3-(3-oxopiperazin-1 -il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(2-hidrox¡-1 -tetra hidro-2H-pi ra n-4-ilet:l)am ino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-{[4-({[4-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-[(6-cloro-1 H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-[(6,7-difluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1 - il)amino]-3-n¡trofen¡l}sulfon¡l)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-íl)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[1 -(1 ,3-tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-¡l]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmet¡l)amino]fenil}sulfon¡l)benzam¡da; 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmet¡l)amino]fen¡l}sulfonil)benzamida; N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - ¡l)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-¡l)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(4-{[(3S,4R)-3-hidrox¡-1-(1 ,3-tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-¡l]amino}-3-n¡trofenil)sulfon¡l]benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-¡l)-N-{[4-({[4-(h¡droximetil) tetra hid ro-2H-piran-4-¡l]met¡l}amino)-3-n¡trofenil]sulfonil}benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1 -en-1 - ¡l]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)fenil]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-{[4-(morfolin-4-ilamino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(morfolin-4-ilam¡no)-3-nitrofenil]sulfonil}benzam¡da; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[3-(3-oxopiperazin-1-¡l)propil]am¡no}fenil)sulfonil]benzam¡da; 2-(6-aminopiridin-3-¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{1-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]etil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo ex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-4-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[3-(3-oxopiperazin-1-il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4 {[(3R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 5-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)-3,4-dihidroisoquinoline-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo; 2-[(6-aminopirid¡n-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex- 1 -en-1 -i I] metil} pipe razin-1 - il)-N-({3-nit ro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4 [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida¡ 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-{[3-nitro-4 (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}benzamida; 2-[(3-cloro-1 H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - i I] metil} pipe razin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(3-cloro-1 H-indol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-il)oxi]benzamida; 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-4-il)oxi]-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida, 5- (5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo; 4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-{[({3-nitro-4-[(1 -tetra hidro-2H-pi ran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo; 2-[(6-aminopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(2-aminopiridin-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(1 - tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)arnino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-cloro-1 H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4- (4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 - il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrah idro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 5- (5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-3-¡Icarbamato de terc-butilo; 2-[(5-aminopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo; 2-[(3-cloro-1 H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tétrahidro-2H-piran-4-ilpiper¡din-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(2-aminopiridin-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenM)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-hidroxipiridin-3-il)oxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-{[6-(benziloxi)piridin-3-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida ; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; 2-[(3-cloro-1H-indol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -M)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenii}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetra h id ro-2H -pira n-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il)oxi]benzamida; 2-[(6-cloro-1 H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-[(6-cloro-1 H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; Trans-2-[(6-cloro-1 H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; Trans-2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-M)oxi]-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-p¡ran-4-il)metox¡]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-Mmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; 2-{[3-(2-aminoetil)-1 H-indol-5-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil) 4,4-dimetilciclohex-1-en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-{[3-(2-aminoetil)-1 H-indol-5-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil) 4,4-dimetilciclohex-1-en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; 2-[(6-amino-5-fluoropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetoxi)pir¡din-3-il]sulfon¡l}-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5- ¡l)oxi]benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1- 5 il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-' nitrofenil}sulfonil)-2-[(1-oxo-1 ,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nolin-5- il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(1 ,4-dioxan-2-ilmetoxi)p¡r¡d i rilo 3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; N-{[5-bromo-6-(1,4-dioxan-2-¡lmetoxi)p¡rid¡n-3-il]sulfon¡l}-4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-? il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzam¡da; Trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]p¡r¡din- I5 3-¡l}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5-ciano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran- 4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-?20 il)oxi]benzamida; 2-(3-amino-5-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1- 25 il]met¡l}piperaz¡n-1-¡l)-N-{[5-c¡ano-6-(2-morfolin-4-iletoxi)piridin-3- il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)oxi]-3-n¡trofenil}sulfon¡l)benzamida; N-({5-bromo-6-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)am¡no]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfon¡l)-2-[(2-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-indol-4 il)oxi]benzamida; Trans-2-[(6-cloro-1 H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[5-(4-clorofenil) 2,3,6,7-tetrahidrooxep¡n-4-il]metil}piperaz¡n-1 - il)-N-({4-[(4-morfol¡n-4-ilciclohexil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida; Trans-2-[(6-cloro-1 H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[5-(4-clorofenil) 2,3,6,7-tetrahidrooxepin-4-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohex¡l)amino]-3-nitrofenil}sulfon¡l)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-d¡hidro-2H-piran-3-il]metil}piperaz¡n-1-¡l)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-metilpiperazin-1 - il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperaz¡n-1-¡l)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-morfolin-4-¡lbut-2-inil)oxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)arriino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(4-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}p¡perazin-1 - il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[5-ethinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[5-ethinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-f!uoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clo rofenil) -4,4 -dimeti lciclohex-1-en-1-il]metil} pipe razin-1 - il)-N-({4 -[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({5-ciano-6-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)oxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-etilmorfolin-3-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - M)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 , 1 -dioxidothiomorfolin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4 [(tetrahidrofuran-3-ilmet¡l)amino]fenil}sulfonil)benzamida; Trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)oxi]piridin-3 il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}p¡perazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzam¡da; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[4- (dic¡clopropilamino)ciclohex¡l]amino}-3-nitrofen¡l)sulfon¡l]-2-[(6-fluoro-1H-¡ndol-5-il)oxi]benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -¡l]metil}piperazin-1 - il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4 {[4-(tetrahidro-2H-piran-4- ¡lamino)ciclohexil]amino}fen¡l)sulfonil]benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4 {[4-(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperaz¡n-1-il)ciclohexil]annino}fenil)sulfon¡l]benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-¡l)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(4-{[(4-fluorotetrah¡dro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-n¡trofenil)sulfonil]benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(4-{[(4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-n¡trofenil)sulfon¡l]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-({3-[3-(dimetilamino)propil]-1 H-indol-4-il}oxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetil)amino]fenil}sulfon¡l)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-({3-[3-(dimetilamino)propil]-1H-indol-4-il}ox¡)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-({4-[(1-ciclopropil-4-fluoropiperidin-4-¡l)metoxi]-3-nitrofen¡l}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida ; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1 - il)-2-{[1 -(4-metoxibenzil)-1 H-1 ,2,3-benzotriazol-4-il]oxi}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropirid¡n-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4 d i metí I cid oh ex- 1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfon¡l)benzamida¡ 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; Trans-2-[(6-am¡no-5-cloropiridin-3-il)ox¡]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(4-metoxic¡clohex¡l)met¡l]amino}-3-n¡trofenil)sulfon¡l]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 ,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrah¡dro-2H-piran-4-M)metoxi]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil) -4,4 -dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)benzamida; 2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fen¡l}sulfonil)benzamida; 2-amino-5-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1 - il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)nicotinamida; 2-[(6-amino-5-cianopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 -i l]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(3R)-1 -(2,2- difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3- [(trifluorometit)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida; 2-{[6-(acetilamino)piridin-3-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-({6-[(metilsulfonil)amino]piridin-3-il}oxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1 - il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3- nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d imeti lciclohex-1 -en-1 -i l]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 ,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-metilpiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloro iridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-isopropilpiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil) 4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida ; 2-[(6-amino-5-ciclopropilpiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofe ni l)-4,4-d imeti lciclohex-1 -en-1 - i I] meti I} p i perazin-1 - il)-N-({3 n itro-4- [(tetra h id ro-2H -piran -4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; Trans-2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofe nil)-4,4-d imeti lciclohex-1 -en-1 - i l]metil}pi perazin-1 - il)-N-[(4 {[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorof en i l)-4,4-d i meti lciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -i l)-2-[(3-meti I-2-OXO-2, 3-d ih id ro-1 H-benzimidazol-4-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-clorop¡ridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4 dimetilcic|ohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-clorop¡r¡din-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-fluoro-1-[2 fluoro-1-(fluorometil)etil]p¡peridin-4-il}metoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 6-bromo-4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 il]metil}piperazin-1 - il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)am¡no]carbonil}fenoxi)p¡rid¡n-2-ilcarbamato de tere-butilo; 4-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 - il)-2-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)piridina-2,6-diildicarbamato de tere-butilo; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-{[6-(ciclopropilamino)piridin-3-il]oxi}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -¡l]metil}piperazin-1 - il)-2-({6-[(2,2-difluoroetil)amino]piridin-3-il}oxi)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-({6-[(2,2-difluoroetil)amino]piridin-3-il}oxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-{[5-cloro-6-(meti lamino) pirid i ?-3-i l]oxi}-4-(4-{[2-(4-clo rofenil) -4,4 -dimetilciclohex- 1-en-1-¡l]met¡l} pipe razin-1-i ?)-?-({3· nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex- 1 -en-1 - il]metil} pipe razin-1-il)-N-({4 -[({4- [2 -fluoro-1 - (fluorometil)etil]morfolin-2-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(2-amino-6-bromopiridin-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-[(2,6-diaminopiridin-4-il)oxi]-N-({3-nitro-4 [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[3-nitro-4- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-M)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pipendin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 5-bromo-4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-({6-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]piridin-3-il}oxi)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6 dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4 [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil- 5,6-dihidro-2H-piran-3-¡l]metil}piperaz¡n-1 - il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropirid¡n-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidrofuran-3-ilmetil)am¡no]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 -il)benzamida¡ 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-[4-({9-(4-clorofenil)-3-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8-¡l}metil)piperaz¡n-1 - M]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isoprop¡l-3-azaspiro[5.5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡l)amino]fenil}sulfon¡l)benzam¡da; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-[(5-cloro-6-{[1 -(N,N-dimetilglycil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1 il)benzamida ; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[4-({(3R)-1 -[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirrol¡d¡n-3-¡l}amino)-3-n¡trofenil]sulfonil}benzamida¡ 2-[(2-amino-5-bromopiridin-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida ; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-[4-({4'-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1 , 1 '-bifenil-2-il}metil)piperazin-1 - il]-N-({3-n itro-4- [(tetra hidro-2H -piran -4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-{[5-cloro-6-({(3R)-1 -[2-fluoro-1 - (fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}metoxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin 1 -il)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1 -(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(4-cianociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-[(5-cloro-6-{[1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 -il)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[6-({4-fluoro-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-[2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]benzamida; 2-[2-(2-aminopiridin-3-il)fenoxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-[2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)benzamida; N-({5-cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-j|)oxi]benzamida; N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclo exil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; 5- [(4-{4-[({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)carbamoil]-3-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]fenil}piperazin-1-il)metil]-4-(4-clorofenil)-3,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo; N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-clorofen¡l)-1 -(1 ,3-difluoropropan-2-il)-1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indazol-4-il)oxi]-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-M}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(7-fluoro-1 H-indazol-4-M)oxi]-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H- iran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-l -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indazol-4-M)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1 - il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-p¡ran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfon¡l]-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-4-il)oxi]benzam¡da; 2-[(3-amino-1 H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperaz¡n-1 -il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(3-amino-1 H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(3-amino-1 H-indazol-4-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(4- fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2- (4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 2-[(3-amino-1 H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-[(6-fluoro-1 H-indazol-4-il)oxi]-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(3-amino-1 H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(trans-4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(cis-4- hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-cloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-4-il)oxi]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-(2-oxaspiro[3.5]non-7-ilmetoxi)fenil]sulfonil}benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[4-({[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(cis-1- fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)benzamida; 2-[(3-amino-1 H-indazol-4-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(3-cloro-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(2S)-4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(2-oxaspiro[3.5]non-7-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[trans-4- (morfolin-4-il)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[cis-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({5-ciano-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1 H-indazol-4-il)oxi]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[4-({[4-({[4-(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1 -(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; N-[4-({2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzoil}sulfamoil)-2-nitrofenil]morfoline-4-carboxamida; N-[4-({2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)benzoil}sulfamoil)-2-nitrofenil]-4-cianopiperidine-1-carboxamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolites de los mismos.
Aún otra modalidad pertenece a 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolites del mismo.
Still another embodiment pertains to Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofen¡l}sulfonil)benzamida; y therapeutically acceptable salts, prodrugs, salts of prodrugs y metabolites thereof.
Aún otra modalidad pertenece a 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1 -(oxetan-S-iOpirrolidin-S-illamino^enilJsulfonillbenzamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolites del mismo.
Aún otra modalidad pertenece a Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolites del mismo.
Aún otra modalidad pertenece a 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H- iran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]benzam¡da; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolites del mismo.
Aún otra modalidad pertenece a 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-4-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[3-(3-oxopiperazin-1-il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolites del mismo.
Aún otra modalidad pertenece a 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolites del mismo.
Aún otra modalidad pertenece a 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3,4-diclorofenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolites del mismo.
Aún otra modalidad pertenece a 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2- (4-clorofenil) -4, 4 -dimetilciclohex-1 -en-1 - il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((1-isopropilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolites del mismo.
Aún otra modalidad pertenece a 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)met¡l)piperazin-1 -il)-2-(2-(2-(dimetilamino)etil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolites del mismo.
Aún otra modalidad pertenece a 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 - il)-2-((2-metil-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolites del mismo.
Aún otra modalidad pertenece a 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 - il)-2-(4-clorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolites del mismo.
Aún otra modalidad pertenece a 4-(4-((2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il)metil)piperazin-1 -il)-2-((2-metil-1 H-indol-5-il)oxi)-N-((4-((1 - metilpiperidin-4-il)amino)-3- nitrofenil)sulfonil)benzamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolites del mismo.
Otra modalidad pertenece a una composición para tratar el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, afecciones linfoides con origen en las células T o B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer pulmonar de células no pequeñas, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer pulmonar de células pequeñas o cáncer de bazo, la composición comprende un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula (I).
Otra modalidad pertenece a un método para tratar el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, afecciones linfoides con origen en las células T o B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer pulmonar de células no pequeñas, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer pulmonar de células pequeñas o cáncer de bazo en un paciente, el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de la Fórmula (i).
Otra modalidad pertenece a un método para tratar el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, afecciones linfoides con origen en las células T o B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer pulmonar de células no pequeñas, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer pulmonar de células pequeñas o cáncer de bazo en un paciente, el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva al paciente del compuesto de la Fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
Descripción Detallada de la Invención Las porciones variables en la presente son representadas por los identificadores (mayúsculas con superíndices numéricos y/o alfabéticos) y se pueden incorporar específicamente.
Se debe entender que las valencias apropiadas son mantenidas para todas las porciones y combinaciones de las mismas, que las porciones monovalentes tienen más de un átomo se dibujan de izquierda a derecha y se unen a través de sus extremos izquierdos, y que las porciones bivalentes también son dibujadas de izquierda a derecha.
También se debe entender que una modalidad específica de una porción variable en la presente puede ser el igual o diferente que otra modalidad específica que tiene el mismo identificador.
El término "alquenilo" según lo utilizado en la presente, significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y contiene por lo menos un enlace doble de carbono-carbono. El término "alquilo CX-CY" significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene por lo menos un enlace doble de carbono-carbono que contiene x a y átomos de carbono. El término "alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono" significa un grupo alquenilo que contiene de 2-4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a buta-2,3-dienilo, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1 -heptenilo, y 3-decenilo.
El término "alquenileno" significa un grupo bivalente derivado de un cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono y contiene por lo menos un enlace doble de carbono-carbono. El término "alquileno Cx-Cy" significa un grupo bivalente derivado de un cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene por lo menos un enlace doble de carbono-carbono y que contiene x a y átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquenileno incluyen, pero no se limitan a, - CH = CH- y - CH2CH = CH-.
El término "alquilo" según lo utilizado en la presente, significa una cadena de hidrocarburo saturado lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo Cx- Cy" significa una cadena de hidrocarburo recta o ramificada saturado que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo "alquilo de 2 a 10 átomos de carbono" significa una cadena de hidrocarburo saturado recta o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tere-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo.
Ei término "alquileno" significa un grupo bivalente derivado de una cadena de hidrocarburo saturado recta o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 4 átomos de carbono. El término "alquileno Cx-Cy" significa un grupo bivalente derivado de una cadena de hidrocarburo saturado recta o ramificada que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo "alquileno de 2 a 6 átomos de carbono" significa una cadena de hidrocarburo saturado recta o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, - C H 2 C H 2 C H 2C H 2- , y -CH2CH(CH3)CH2-.
El término "alquinilo" según lo utilizado en la presente, significa un grupo de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene por lo menos un enlace triple de carbono-carbono. El término "alquinilo Cx-Cy" significa un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de x a y átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan, a acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1-butinilo.
El término "alquinileno", según lo utilizado en la presente, significa un radical bivalente derivado de un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contuvo de 2 a 10 átomos de carbono y que contuvo por lo menos un enlace triple de carbono-carbono.
El término "arilo" según lo utilizado en la presente, significa fe ni lo.
El término "porción cíclica", según lo utilizado en la presente, significa benceno, fenilo, fenileno, cicloalcano, cicloalquilo, cicloalquileno, cicloalqueno, cicloalquenilo, cicloalquenileno, cicloalquine, cicloalquinilo, cicloalquinileno, heteroareno, heteroarilo, heterocicloalcano, heterocicloalquilo, heterocicloalqueno, heterocicloalquenilo y spiroalquilo.
El término "cicloalquileno" o "cicloalquilo" o "cicloalcano" según lo utilizado en la presente, significa un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o enlazado. El cicloalquilo monocíclico es un sistema de anillo carbocíclico que contiene tres a ocho átomos de carbono, cero heteroátomos y cero enlaces dobles. Los ejemplos de los sistemas de anillo monocíclico incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. El anillo monocíclico puede contener uno o dos enlaces de alquileno, cada uno consiste de uno, dos, o tres átomos de carbono, cada uno enlaza dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo. Los ejemplos no limitantes de tales sistemas enlazados de anillo de cicloalquilo incluyen biciclo[3.1.1]heptano, b i cid o [2.2.1 ]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano, biciclo[4.2.1]nonano, triciclo[3.3.1.03,7]nonano (octahidro-2,5-methanopentaleno o noradamantano), y triciclo[3.3.1.13,7]decano (adamantano). biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano, biciclo[4.2.1]nonano, triciclo[3.3.1.03,7]nonano (octahidro-2,5-methanopentaleno o noradamantano), y triciclo[3.3.1.137]decano (adamantano). El cicloalquilo monocíclico y enlazado se puede unir a la porción molecular madre a través de cualquier átomo sustituible contenido dentro del sistema de anillo.
El término "cicloalquenileno", o "cicloalquenil" o "cicloalqueno" según lo utilizado en la presente, significa un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o enlazado. El cicloalquenilo monocíclico tiene cuatro, cinco, seis, siete u ocho átomos de carbono y cero heteroátomos. Los sistemas de anillo de cuatro miembros tienen un enlace doble, los sistemas de anillo de cinco o seis miembros tienen uno o dos enlaces dobles, y los sistemas de anillo de siete u ocho miembros tienen uno, dos, o tres enlaces dobles. Los ejemplos representativos de los grupos de cicloalquenilo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y ciclooctenilo. El anillo cicloalquenilo monocíclico puede contener uno o dos enlaces de alquileno, cada uno consiste de uno, dos, o tres átomos de carbono, cada uno enlaza dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo. Los ejemplos representativos de los grupos cicloalquenilo bicíclico incluyen, pero no se limitan a, 4,5,6,7-tetrahidro-3aH-indeno, octahidronaftalenilo, y 1,6-dihidro-pentaleno. El cicloalquenilo monocíclico y bicíclico se puede unir a la porción molecular madre a través de cualquier átomo sustituible contenido dentro de los sistemas de anillo.
El término "cicloalquino", o "cicloalquinilo", o "cicloalquinileno", según lo utilizado en la presente, significa un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o enlazado. El cicloalquinilo monocíclico tiene ocho o más átomos de carbono, cero heteroátomos, y uno o más enlaces triples. El anillo de cicloalquinilo monocíclico puede contener uno o dos enlaces de alquileno, cada uno consiste de uno, dos, o tres átomos de carbono, cada uno enlaza dos carbono no adyacentes del sistema de anillo. El cicloalquinilo monocíclico y enlazado se puede unir a la porción molecular madre a través de cualquier átomo sustituible contenido dentro de los sistemas de anillo.
El término "heteroareno", o "heteroarilo", o "heteroarileno", según lo utilizado en la presente, significa un anillo aromático de cinco miembros o seis miembros que tiene por lo menos un átomo de carbono y uno o más de un átomo independiente seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los heteroarenos de esta invención están conectados a través de cualquier átomo adyacente en el anillo, a condición de que se mantenga las valencias apropiadas. Los ejemplos representativos del heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furanilo (que incluye, pero no se limita al mismo furan-2-ilo), imidazolilo (que incluye, pero no se limita al mismo 1 H-imidazol-1 -il), isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo (por ejemplo, piridin-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo), piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo (que incluye, pero no se limita al mismo, tien-2-ilo, tien-3-il), triazolilo, y triazinilo.
El término "heterocicloalcano", o "heterocicloalquilo", o "heterocicloalquileno", según lo utilizado en la presente, significa un anillo monocíclico o enlazado de tres, cuatro, cinco, seis, siete, u ocho miembros que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado independiente del grupo que consiste de O, N, y S y cero enlaces dobles. El heterocicloalcano monocíclico y enlazado está conectado con la porción molecular madre a través de cualquier átomo de carbono sustituible o cualquier átomo sustituible de nitrógeno contenido dentro de los anillos. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre en los anillos de heterociclo pueden se oxidados opcionalmente y los átomos de nitrógeno pueden ser cuarternizados opcionalmente. Los ejemplos representativos de los grupos heterocicloalcano incluyen, pero no se limitan a, morfolinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, dioxolanilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, oxetanilo, piperazinilo, imidazolidinilo, azetidina, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, d itiola n i lo , ditianilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, oxadiazolidinilo, oxazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolidinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, tritianilo, y tritianilo.
El término "heterocicloalqueno", o "heterocicloalquenilo", o "heterocicloalquenileno", según lo utilizado en la presente, significa un anillo monocíclico o enlazado de tres, cuatro, cinco, seis, siete, o ocho miembros que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado independiente del grupo que consiste de O, N, y S y uno o más enlaces dobles. El heterocicloalqueno monocíclico y enlazado está conectado con la porción molecular madre a través de cualquier átomo de carbono sustituible o cualquier átomo de nitrógeno sustituible contenido dentro de los anillos. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre en los anillos de heterociclo pueden ser oxidados opcionalmente y los átomos de nitrógeno pueden ser cuarternizados opcionalmente. Los ejemplos representativos de los grupos heterocicloalqueno incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrooxocinilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropiridazinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, dihidropiranilo, imidazolinilo, isotiazolinilo, oxadiazolinilo, isoxazolinilo, oxazolinilo, piranilo, pirazolinilo, pirrolinilo, tiadiazolinilo, tiazolinilo, y tiopiranilo.
El término "fenileno", según lo utilizado en la presente, significa un radical bivalente formado por la eliminación de un átomo de hidrógeno del fenilo.
El término "espiroalquilo", según lo utilizado en la presente, significa alquileno, cuyos extremos se unen al mismo átomo de carbono y es ejemplificado por espiroalquilo de 2 átomos de carbono, espiroalquilo de 3 átomos de carbono, espiroalquilo de 4 átomos de carbono, espiroalquilo de 5 átomos de carbono, espiroalquilo de 6 átomos de carbono, espiroalquilo de 7 átomos de carbono, espiroalquilo de 8 átomos de carbono, espiroalquilo de 9 átomos de carbono y El término "espiroheteroalquilo", según lo utilizado en la presente, significa espiroalquilo que tiene una o dos porciones CH2 sustituidas por uno de los independientemente seleccionados de O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH y una o dos porciones de CH sin sustituir o sustituidas por N.
El término "espiroheteroalquenilo", según lo utilizado en la presente, significa espiroalquenilo que tiene una o dos porciones CH2 sustituidas por uno de los seleccionados independientemente de O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH y una o dos porciones de CH no sustituidas o sustituidas por N y también significa espiroalquenilo que tiene una o dos porciones CH2 sin sustituir o sustituidas por uno de los independientemente seleccionados de O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH y una o dos porciones de CH sustituidas por N.
El término, "espirociclo", según lo utilizado en la presente, significa dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono, que, junto con el átomo de carbono al cual se une, forman un anillo de cicloalcano, heterocicloalcano, cicloalqueno, o heterocicloalqueno.
El término "espiroalquilo de 2 a 5 átomos de carbono", según lo utilizado en la presente, significa espiroalquilo de 2 átomos de carbono, espiroalquilo de 3 átomos de carbono, espiroalquilo de 4 átomos de carbono, y espiroalquilo de 5 átomos de El término "espiroalquilo de 2 átomos de carbono", según lo utilizado en la presente, significa et-1 ,2-ileno, cuyos extremos sustituyen los átomos de hidrógeno de la misma porción de CH2.
El término "espiroalquilo de 3 átomos de carbono", según lo utilizado en la presente, significa prop-1 ,3-ileno, cuyos extremos sustituyen los átomos de hidrógeno de la misma porción de CH2.
El término "espiroalquilo de 4 átomos de carbono", según lo utilizado en la presente, significa but-1 ,4-ileno, cuyos extremos sustituyen los átomos de hidrógeno de la misma porción CH2.
El término "espiroalquil de 5 átomos de carbono", según lo utilizado en la presente, significa pent-1 ,5-ileno, cuyos extremos sustituyen los átomos de hidrógeno de la misma porción CH2.
El término "espiroalquilo de 6 átomos de carbono", según lo utilizado en la presente, significa hex-1 ,6-ileno, cuyos extremos sustituyen los átomos de hidrógeno de la misma porción CH2.
El término "grupo de protección NH", según lo utilizado en la presente, significa tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, paranitrobencilcarbonilo, ortobromobenciloxicarbonilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoilo, terc-amiloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, parametoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibencil-oxicarbonilo, 4(fenilazo)benciloxicarbonilo, 2-furfuril-oxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxi-carbonilo, isopropoxicarbonilo, ftaloilo, succinilo, alanilo, leucilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, 2-nitrofeniltio, metansulfonilo, paratoluensulfonilo, ?,?-dimetilaminometileno, bencilideno, 2-hidroxibencilideno, 2-hidroxi-5-cloro bencilideno, 2-hidroxi-1-naftil-metileno, 3-hidroxi-4-piridilmetileno, ciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetilciclohexilideno, 3,3-dimetil-5-oxiciclo-hexilideno, difenilfosforilo, dibencilfosforilo, 5-metil-2-oxo-2H-1 ,3-dioxol-4-il-metilo, tnmetilsililo, trietilsililo, y trifenilsililo.
El término "grupo de protección C(0)OH", según lo utilizado en la presente, significa metilo, etilo, npropilo, isopropilo, 1,1-dimetilpropilo, n-butilo, tere-butilo, fenilo, naftilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, para-nitrobencilo, para-metoxibencilo, bis(para-metoxifenil)metilo, acetilmetilo, benzoilmetilo, para-nitrobenzoilmetilo, para-bromobenzoilmetilo, para-metansulfonilbenzoilmetilo, 2-tetrahidropiranilo 2-tetrahidrofuranilo, 2, 2, 2-tri cloro-etilo, 2-(trimetilsilil)etilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, pivaloiloximetilo, ftalimidometilo, succinimidometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, benciloximetilo, metiltiometilo, 2-metiltioetilo, feniltiometilo, 1 , 1 -dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsiliio, y terc-butilmetoxifenilsililo.
El término "grupo protector OH o SH", según lo utilizado en la presente, significa benciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, tere-bu toxica rbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxica rbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2- (trimetilsilil)e toxica rbonilo, 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, S-benciltiocarbonilo, 4-etoxi -1 -naftiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloilo, benzoilo, metilo, tere-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 1 , 1 -dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, bencilo (fenilmetilo), para-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloro-etoximetilo, 2- (trimetilsilil)etoximetilo, 1 -etoxietilo, metansulfonilo, para-toluensulfonilo, trimetilsililo, trietilsililo, tri isopropilsililo, dietiliso ropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo, y terc-butilmetoxifenilsililo.
Compuestos Los isómeros geométricos pueden existir en los presentes compuestos. Los compuestos de esta invención pueden contener enlaces dobles de carbono-carbono o enlaces dobles de carbono-nitrógeno en la configuración E o Z, en donde el término "E" representa los sustituyentes de orden más alto en los lados opuestos del enlace doble carbono-carbono o carbono-nitrógeno y el término "Z" representa los sustituyentes del orden más alto en el mismo lado del enlace doble de carbono-carbono o carbono-nitrógeno según lo determinado por las reglas de prioridad de Cahn-Ingold-Prelog. Los compuestos de esta invención pueden también existir como mezcla de isómeros E" y "Z". Los sustituyentes alrededor de un cicloaiquilo o heterocicloalquilo se designan como de configuración cis o trans. Además, la invención contempla varios isómeros y mezclas de los mismos que resultan de la ubicación de los sustituyentes alrededor de un sistema de anillo de adamantano. Dos sustituyentes alrededor de un solo anillo dentro de un sistema de anillo de adamantano se designan como de configuración relacionada a Z o E. Para los ejemplos, ver C. D. Jones, M. Kaselj, R. . Salvatore, W. J. le Noble J. Org.
Chem. 1998, 63, 2758-2760 y E. L. Eliel, y S.H. Wilen. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds. New York, NY: John Wiley & Sons, Inc.
Los compuestos de esta invención pueden contener los átomos de carbono sustituidos de manera asimétrica en la configuración R o S, en donde los términos "R" y "S" son según lo definido por las Recomendaciones de IUPAC 1974 en la sección E, Fundamental Stereochemistry, Puré Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Los compuestos que tienen los átomos de carbono sustituidos de manera asimétrica con cantidades iguales de configuraciones R y S son racémicos en esos átomos de carbono. Los átomos con un exceso de una configuración con respecto a la otra se asignan a la configuración presente en la cantidad más alta, preferiblemente un exceso de aproximadamente 85%-90%, preferiblemente un exceso de aproximadamente 95%-99%, y aún preferiblemente exceso mayor de aproximadamente 99%. Por consiguiente, esta invención incluye las mezclas racémicas, estereoisómeros relativos y absolutos, y mezclas de estereoisómeros relativos y absolutos.
Los compuestos de esta invención que contiene las porciones NH, C(0)OH, OH o SH pueden tener las porciones de formación de profármaco unidas a los mismos. Las porciones de formación de profármaco son eliminadas por procesos metabólicos y liberan los compuestos que tienen el hidroxilo, amino o ácido carboxílico liberado in vivo. Los profármacos son útiles para ajustar tales características farmacocinéticas de los compuestos como solubilidad e/o hidrofobicidad, absorción en el tracto gastrointestinal, biodisponibilidad, penetración del tejido, e índice de eliminación. Un ejemplo de un compuesto con una porción de formación de profármaco es dihidrógeno-fosfato debelo ro-5-(5-(4-{ [2- (4-clorofenil)-4, 4 -d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)-2-iminopiridin-1 (2H)-il]metilo (EJEMPLO 397), que es un profármaco de 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida (EJEMPLO 318).
Compuestos enriquecidos o etiquetados con isótopo Los compuestos de la invención pueden existir en forma etiquetada con isótopo o enriquecida con isótopo que contiene uno o más átomos que tienen una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o un número de masa más abundante del encontrado en la naturaleza. Los isótopos pueden ser isótopos radiactivos o no radiactivos. Los isótopos de los átomos tal como hidrógeno, carbono, fósforo, azufre, flúor, cloro, e yodo incluyen, pero no se limita a, 2H, 3H, 3C, 14C, 15N, 180, 32P, 35g 18F 36ci, y 25|. Los compuestos que contienen otros isótopos de éstos y/o otros átomos están en el alcance de esta invención.
En otra modalidad, los compuestos etiquetados con isótopo contienen deuterio (2H), tritio (3H) o isótopos 14C. Los compuestos etiquetados con isótopo de esta invención se pueden preparar por los métodos generales bien conocidos por los expertos en la técnica. Tales compuestos etiquetados con isótopo se pueden preparar convenientemente realizando los procedimientos descritos en los ejemplos descritos en la presente y los esquemas sustituyendo un reactivo etiquetado con isótopo fácilmente disponible por un reactivo no etiquetado. En algunos casos, los compuestos se pueden tratar con los reactivo etiquetados con isótopo para intercambiar un átomo normal por su isótopo, por ejemplo, hidrógeno por deuterio se puede intercambiar mediante la acción de un ácido deutérico tal como D2S04/D20. Además de lo anterior, los procedimientos y intermediarios relevantes se describen, por ejemplo, en Lizondo, J y colaboradores, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J y colaboradores, J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B y colaboradores, Org Lett, 5(7), 963 (2003); Publicaciones PCT WO1997010223, WO2005099353, W01995007271 , WO2006008754; Patentes Norteamericanas Nos. 7538189; 7534814, 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; y las Publicaciones de Solicitud de Patente Norteamericana Nos. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; y 20090082471, los métodos son incorporados en la presente por referencia.
Los compuestos etiquetados con isótopo de la invención se pueden utilizar como estándares para determinar la eficacia de los inhibidores de Bcl-2 en los análisis de unión. Los compuestos que contienen isótopos se han utilizado en la investigación farmacéutica para investigar el destino metabólico in vivo de los compuestos mediante la evaluación del mecanismo de acción y de la trayectoria metabólica del compuesto madre no etiquetado con isótopo (Blaque y colaboradores J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Tales estudios metabólicos son importantes en el diseño de los fármacos terapéuticos seguros y eficaces, debido a que el compuesto activo in vivo administrado al paciente o debido a que los metabolitos producidos a partir del compuesto madre, demuestran ser tóxicos o carcinógenos (Foster y colaboradores, Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato y colaboradores, J. Labelled Comp. Radiofarmaceut. , 36(10):927-932 (1995); Kushner y colaboradores, Can. J. Phisiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
Además, los fármacos que contienen el isótopo no radiactivo, tal como los fármacos deuterizados llamados "fármacos pesados", se pueden utilizar para el tratamiento de las enfermedades y condiciones relacionadas con la actividad de Bcl-2. El aumento de la cantidad de un isótopo presente en un compuesto sobre su abundancia natural se llama enriquecimiento. Los ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen de aproximadamente 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, a aproximadamente 100% molar. El reemplazo de hasta aproximadamente 15% del átomo normal con un isótopo pesado se ha efectuado y se ha mantenido durante un período de días a semanas en los mamíferos, que incluyen roedores y perros, con mínimos efectos nocivos observados (Czajka D M y Finquel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M y colaboradores, Am. J. Phisiol. 1961 201: 357). El reemplazo agudo de hasta 15%-23% en los fluidos humanos con deuterio se encontró como no causante de toxicidad (Blagojevic N y colaboradores in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutrón Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
El etiquetado de isótopo estable de una fármaco puede alterar sus propiedades fisicoquímicas tal como pKa y solubilidad de lípido. Estos efectos y alteraciones pueden afectar la respuesta farmacodinámica de la molécula de fármaco si la sustitución isotópica afecta una región implicada en una interacción de ligando-receptor. Aunque algunas de las propiedades físicas de una molécula etiquetada con isótopo estable son diferentes de las de la molécula no etiquetada, las propiedades químicas y biológicas son iguales, con una excepción importante: debido a la masa creciente del isótopo pesado, cualquier enlace que implique el isótopo pesado y otro átomo será más fuerte que el mismo enlace entre el isótopo ligero y ese átomo. Por consiguiente, la incorporación de un isótopo en un sitio de metabolismo o transformación enzimática retardará las reacciones que alteran potencialmente el perfil farmacocinético o eficacia con relación al compuesto no isotópico.
Amidas, ésteres y profármacos Los profármacos son derivados de una fármaco activo diseñado para reducir alguna propiedad física o biológica identificada indeseable. Las propiedades físicas son generalmente solubilidad (demasiada o insuficiente solubilidad en lípido o acuosa) o estabilidad relacionada, mientras que las propiedades biológicas problemáticas incluyen el metabolismo demasiado rápido o biodisponibilidad insuficiente que por sí misma se puede relacionar con una propiedad fisicoquímica.
Los profármacos se preparan generalmente mediante: a) formación de éster, hemiésteres, ésteres de carbonato, ésteres de nitrato, amidas, ácidos hidroxámicos, carbamatos, ¡minas, bases de Mannich, fosfatos, ésteres de fosfato, y enaminas del fármaco activo, b) funcionalizar e fármaco con los grupos con función de azo, glucósido, péptido, y éter, c) usar las formas aminales, hemi-aminales, polímeros, sales, complejos, fosforamidas, acétales, hemiacetales, y cetales del fármaco. Por ejemplo, ver Andrejus Korolkovas's, "Essentials of Medicinal Chemistry", John Wiley-I nterscience Publications, John Wiley and Sons, New York (1988), págs. 97-118, que es incorporada en presente por referencia en su totalidad.
Los ésteres se pueden preparar de los sustratos de la Fórmula (I) que contienen un grupo hidroxilo o un grupo carboxi mediante los métodos generales conocidos por los expertos en la técnica. Las reacciones comunes de estos compuestos son las sustituciones que sustituyen uno de los heteroátomos por otro átomo, por ejemplo: Esquema de reacción 1 Cloruro de acilo Alcóxido Éster Las amidas se pueden preparar a partir de los sustratos de la Fórmula (I) que contienen un grupo amino o un grupo carboxi en una manera similar. Los ésteres pueden también reaccionar con las aminas o amoníaco para formar las amidas.
Esquema de reacción 2 Otra manera de obtener las amidas de los compuestos de la Fórmula (I), es calentar los ácidos carboxílicos y las aminas juntos.
Esquema de reacción 3 O calor O R— W— OH + HN(R¾ " R N(R')2 En los esquemas de reacción 2 y 3 anteriores, R y R' son independientemente sustratos de la Fórmula (I), alquilo o hidrógeno.
Los grupos convenientes para A1, B1, D1, E1, Y1, L1, Z1A, Z2A, Z1, Z2, y Z3 en los compuestos de la Fórmula (I) se seleccionan independientemente. Las modalidades descritas de la presente invención se pueden combinar. Tal combinación se contempla y dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, se contempla que las modalidades para cualquiera de A1, B1, D1, E1, Y1, L1, Z1A, Z2A, Z Z2, y Z3 se pueden combinar con las modalidades definidas para cualquier otro de A1, B1, D1, E1, Y1, Una modalidad de esta invención, por lo tanto, pertenece a los compuestos o sales terapéuticamente aceptables, profármacos o sales de los profármacos de los mismos, que son útiles como inhibidores de las proteínas anti-apoptóticas Bcl-2, los compuestos tienen la Fórmula (I) en donde A1 es N o C(A2); A2 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R\ NHR1, N(R1)2, C(0)NHR , C(0)N(R1)2, NHC(0)R , NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R )2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R )2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; B1 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R )2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR\ NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHSO2R1, NR1S02R', NHS02NHR1 , NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R , C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R )2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; D1 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R , C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR , C(0)N(R1)2l NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1 , NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1 , NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R , C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR , NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR A; E1 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R\ NHR1, N(R1)2l C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R , NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, SO.NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R , NHS02NHR , NHS02N(R1)2> NR1S02NHR1, NR1S02N(R )2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1,_N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3) OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; y Y1 es H, CN, N02, C(0)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(0)R17, C(0)OR17, SR17, S02R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(0)R17, C(0)NH2, C(0)NHR17, C(0)N(R17)2, NHS(0)R17 o NHS02R17; o E1 e Y1, junto con los átomos a los cuales se unen, son benceno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, B1, y D1 se seleccionan independientemente de H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR , NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR , S02N(R1)2, NHS02R , NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH , CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; o Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales se unen, son benceno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, D , y E se seleccionan independientemente de H, R1, OR1, SR , S(0)R , S02R , C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2l NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSOjNHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; o A2 y B1, junto con los átomos a los cuales se unen, son benceno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y D , E1, e Y1 se seleccionan independientemente de H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R , C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R , NHC(0)OR1, NR1C(0)OR\ NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R )2, NR1C(0)NHR , NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1SOzNHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 N HS02NHR , NHS02N(CH3)R , N(CH3)S02N(CH3)R , F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3) C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR A; o A2 y D1, junto con los átomos a los cuales se unen, son benceno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y B1, E1, e Y1 se seleccionan independientemente de H, R1, OR\ SR1, S(0)R , S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR , NHC(0)N(R1)2, NR C(0)NHR1, NR C(0)N(R )2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR , NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR A; R1 es R2, R3, R4 o R5; R A es cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo; R2 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano o heterocicloalcano; R3 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano o heterocicloalcano; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(0)R7, S02R7, NHR7, N(R7)2, C(0)R7, C(0)NH2, C(0)NHR7, C(0)N(R7)2, NHC(0)R7, NR7C(0)R7, NHS02R7, NHC(0)OR7, S02NH2, S02NHR7, S02N(R7)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR7, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R6 es espiroalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; R6A y R6B se seleccionan independientemente de alquilo o, junto con N al cual se unen, R6C; R6C es azi r id i n 1 -ilo, azetidin-1 -ilo, pirrolid in 1 ilo o piperidin-1-ilo, cada uno tiene una porción CH2 remplazada o sin reemplazar con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH; R7 es R8, R9, R10 o R11 ; R8 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R8A¡ R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R 0 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R10A; R10A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R 2, OR12, SR12, S(0)R12, S02R12, C(0)R12, CO(0)R12, OC(0)R12, OC(0)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(0)R12, NR12C(0)R12, NHS(0)2R12, NR12S(0)2R12, NHC(0)OR12, NR12C(0)OR12, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR12, NHC(0)N(R12)2, NR 2C(0)NHR12, NR 2C(0)N(R12)2, C(0)NH2, C(0)NHR12, C(0)N(R12)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR12, C(0)NHS02R12, C(0)NR12S02R12, S02NH2, S02NHR12, S02N(R12)2> C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R12 es R 3, R14, R15 o R 6; R 3 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R13A; R 3A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R 4 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R14A; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R15 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R15A; R15A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo; R 7 es R18, R19, R20 o R21; R18 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R18A; R18A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R 9 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R19 ; R19A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R20 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R 0A; R20A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R21 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R22, OR22, SR22, S(0)R22, S02R22, C(0)R22, CO(0)R22, OC(0)R22, OC(0)OR22, NH2, NHR22, N(R22)2, NHC(0)R22, NR22C(0)R22, NHS(0)2R22, N R22S(0)2R22, NHC(0)OR22, NR22C(0)OR22, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR22, NHC(0)N(R22)2, NR22C(0)NHR22, NR22C(0)N(R 2)2, C(0)NH2, C(0)NHR22, C(0)N(R2 )2, C(0)NHOH, C(0)NHOR22, C(0)NHS02R22, C(0)NR2 S02R22, S02NH2, S02NHR22, S02N(R22)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2) CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R22 es R23, R24 o R25; R23 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R23A; R23A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R24 es heteroareno, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R24A; R2 A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R25 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R25A; R25A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; Z1 es R26 o R27; Z2 es R28, R29 o R30; ZiA y Z2A ambos están ausentes o tomados juntos forman CH2, CH2CH2 o Z1 A; Z 2A es alquileno de 2 a 6 átomos de carbono que tiene una a dos porciones CH2 reemplazadas por NH, N(CH3), S, S(O) o S02; L1 es a R37, OR37, SR37, S(0)R37, S02R37, C(0)R37, CO(0)R37, OC(0)R37, OC(0)OR37, NHR37, C(0)NH, C(0)NR37, C(0)NHOR37, C(0)NHS02R37, S02NH, S02NHR37, C(N)NH, C(N)NHR37; R26 es fenileno, que está sin fusionar o fusionado con benceno o heteroareno o R26A¡ R26A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R27 es heteroarileno, que está sin fusionar o fusionado con benceno o heteroareno o R27A; R27A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R28 es fenileno, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R 8A; R28A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R29 es heteroarileno, que está sin fusionar o fusionado con benceno o heteroareno o R29A; R29A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno ; R30 es cicloalquileno, cicloalquenileno, heterocicloalquileno o heterocicloalquenileno, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R30A; R30A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R37 es un enlace o R37A; R37A es a |q u ¡ ie n o alquenileno, o alquinileno, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres seleccionados independientemente de los sustituyentes R37B, O R37B SR37B, S(0)R37B, S02R37B, C(0)R37B, CO(0)R37B OC(0)R37B, OC(0)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(0)R37B NR37BC(0)R37B, NHS(0)2R37B, N R37BS(0)2R37B, NHC(0)OR37B NR37BC(0)OR37B, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR37B, NHC(0)N(R37B)2 NR37BC(0)NHR37B, NR37BC(0)N(R37B)2, C(0)NH2) C(0)NHR37B C(0)N(R37B)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR37B, C(0)NHS02R37B C(0)NR37BS02R37B, S02NH2, S02NHR37B, S02N(R37B)2, C(0)H C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3 OH, (O), CN, N3l N02l CF3, CF2CF3> OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br y I, R37B es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo; Z3 es R38, R39 o R40; R38 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R38A; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R39 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R39A; R39A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R40 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R40A; R 0A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; en donde las porciones representadas por R26 y R27 son sustituidas (es decir, si Z1A y Z2A están ausentes) o sustituidas adicionalmente (es decir, si Z1A y Z2A están presentes) con uno o dos o tres o cuatro seleccionados independientemente de R41, OR41, SR41, S(0)R41, S02R41, C(0)R41, CO(0)R41, OC(0)R41, OC(0)OR41, NH2, NHR41, N(R41)2, NHC(0)R41, NR41C(0)R41, NHS(0)2R41, NR ,S(0)2R41, NHC(0)OR41, NR41C(0)OR41 , NHC(0)NH2, NHC(0)NHR41, NHC(0)N(R 1)2, NR41C(0)NHR4 , NR41C(0)N(R4 )2> C(0)NH2l C(0)NHR41, C(0)N(R41)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR41, C(0)NHS02R41, C(0)NR 1S02R41 , S02NH2) S02NHR41, S02N(R41)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2> C(N)NHR41, C(N)N(R41)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R41 es R42, R43, R44 o R45; R42 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R42A; R42A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R43 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R43A; R 3A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R44 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R44A; R 4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R45 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R46, OR46, SR46, S(0)R46, S02R S, C(0)R46, CO(0)R46, OC(0)R46, OC(0)OR46, NH2, NHR46 N(R46)2, NHC(0)R46, NR46C(0)R46, NHS(0)2R46, NR 6S(0)2R46 NHC(0)OR46, NR46C(0)OR46, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR46 NHC(0)N(R 6)2, NR 6C(0)NHR46, NR46C(0)N(R46)2, C(0)NH2 C(0)NHR46, C(0)N(R46)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR46 C(0)NHS02R46, C(0)NR 6S02R46, S02NH2, S02NHR46 S02N(R 6)2l C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR46, C(N)N(R46)2 CNOH, CNOCH3> OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3 OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R46 es alquilo, alquenilo, alquinilo, R47, R48 o R49; R47 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R47A; R 7A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R48 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R 8A¡ R48A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R49 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R49A; R 9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; en donde las porciones representadas por R42, R42A, R43, R43A, R44, R44A, R47, R47A, R48, R48A, R49, y R49A se sustituyen independientemente con uno o dos o tres o cuatro seleccionados independientemente de R50, OR50, SR50, S(0)R50, S02R50, C(0)R50, CO(0)R50, OC(0)R5°, OC(0)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, NHC(0)R5°, NR50C(O)R50, NHS(0)2R50, N R50S(O)2R50, NHC(0)OR50, NR50C(O)OR50, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR50, NHC(O)N(R50)2, NR50C(O)NHR50, NR50C(O)N(R50)2, C(0)NH2, C(0)NHR50, C(O)N(R50)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR50, C(0)NHS02R5°, C(O)NR50SO2R50, S02NH2, S02NHR50, SO2N(R50)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R50 es R51, R52, R53 o R54; R51 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R51A; R51A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R52 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R52A¡ R52A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R53 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R53A; R53A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R54 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R55, OR55, SR55, S(0)R55, S02R55, C(0)R55, CO(0)R55, OC(0)R55, OC(0)OR55, NH2, NHR55, N(R55)2, NHC(0)R55, NR55C(0)R55, NHS(0)2R55, N R55S(0)2R55, NHC(0)OR55, NR55C(0)OR55, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR55, NHC(0)N(R55)2, NR55C(0)NHR55, NR55C(0)N(R55)2, C(0)NH2, C(0)NHR55, C(0)N(R55)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR55, C(0)NHS02R55, C(0)NR55S02R55, S02NH2, S02NHR55, S02N(R55)2l C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR55, C(N)N(R55)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R55 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; y en donde cada porción cíclica anterior está independientemente sin sustituir, adicionalmente sin sustituir, sustituida o sustituida adicionalmente con uno o dos o tres o cuatro o cinco de los seleccionados independientemente de R57A R57 O R57 sr57i S(0)R57, S02R57, C(0)R57, CO(0)R57, OC(0)R57 OC(0)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(0)R57, NR57C(0)R57 NHS(0)2R57, NR57S(0)2R57, NHC(0)OR57, NR57C(0)OR57 NHC(0)NH2, NHC(0)NHR57, NHC(0)N(R57)2, NR57C(0)NHR57 NR57C(0)N(R57)2, C(0)NH2, C(0)NHR57, C(0)N(R57)2, C(0)NHOH C(0)NHOR57, C(0)NHS02R57, C(0)NR57S02R57, S02NH2 S02NHR57, S02N(R57)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57 C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3 OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R57A es espirociclilo; R57 es R58, R59, R60 o R61; R58 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R58A; R58A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R59 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R59A; R59A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R60 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R60A; R60A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R61 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R62, OR62, SR62, S(0)R62, S02R62, C(0)R62, CO(0)R62, OC(0)R62, OC(0)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(0)R62, NRB2C(0)R62, NHS(0)2R62, N R62S(0)2R62, NHC(0)OR62, NR62C(0)OR62, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR62, NHC(0)N(R62)2, NR62C(0)NHR62, NR62C(0)N(R62)2, C(0)NH2, C(0)NHR62, C(0)N(R62)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR62, C(0)NHS02R62, C(0)NR62S02R62, S02NH2, S02NHR62, S02N(R62)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R62 es R63, R64, R65 o R66; R63 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R63A; R63A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R64A; R64A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R65 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R65A; R65A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R66 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de los sustituyentes R67, OR67, SR67, S(0)R67, SOzR67, C(0)R67, CO(0)R67, OC(0)R67, OC(0)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(0)R67, NR67C(0)R67, NHS(0)2R67, NR67S(0)2R67, NHC(0)OR67, NR67C(0)OR67, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR67, NHC(0)N(R67)2, NR67C(0)NHR67, NR67C(0)N(R67)2, C(0)NH2, C(0)NHR67, C(0)N(R67)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR67, C(0)NHS02R67, C(0)NR67S02R67, S02NH2, S02NHR67, S02N(R67)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02> CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R67 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; en donde las porciones representadas por R57A, R58, R59, Reo R63 R64 R65 y R6? están sin s ustitu i r o sustituidas con uno o dos o tres o cuatro seleccionados independientemente de R68, OR68 sr68 s(0)RB8, S02R68, C(0)R68, CO(0)R68, OC(0)R68, OC(0)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(0)R68, NR68C(0)R68, NHS(0)2R68, NR68S(0)2R68, NHC(0)OR68, NR68C(0)OR68, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR68, NHC(0)N(R68)2, NR68C(0)NHR68, NR68C(0)N(R68)2, C(0)NH2, C(0)NHR68, C(0)N(R68)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR68, C(0)NHS02R68, C(0)NR68S02R68, S02NH2, S02NHR68, S02N(R68)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R68 es R69, R70, R71 0 R72; R69 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R69A; R69A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R70 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R70A; R70A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R71 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R71A; R71A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R72 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R73, OR73, SR73, S(0)R73, S02R73, C(0)R73, CO(0)R73, OC(0)R73, OC(0)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2l NHC(0)R73, NR73C(0)R73, NHS(0)2R73, N R73S(0)2R73, NHC(0)OR73, NR73C(0)OR73, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR73, NHC(0)N(R73)2, NR73C(0)NHR73, NR73C(0)N(R73)2l C(0)NH2, C(0)NHR73, C(0)N(R73)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR73, C(0)NHS02R73, C(0)NR73S02R73, S02NH2, S02NHR73, S02N(R73)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3l OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R73 es alquilo, alquenilo, alquenilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; y las porciones representadas por R69, R70, y R71 están sin sustituir o sustituidas con uno o dos o tres o cuatro seleccionados independientemente de NH2, C(0)NH2, C(0)NHOH, S02NH2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I.
Otra modalidad de esta invención pertenece a los compuestos de la Fórmula (I), en donde A1 es N o C(A2); A2 es H, R\ OR\ SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR\ OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2l S02NHR1, S02N(R1)2, NHSO2R1, NR S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1 , NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R\ F, Cl, Br, I, CN, N02, N3 OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 c C(0)OR A; B1 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R\ C(0)OR1 OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1 NR C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR , NR1C(0)N(R )2, S02NH2l S02NHR1 S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R , NHS02NHR1, NHS02N(R1)2 NR S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1 C(0)NHS02R , C(NH)NH2, C(NH)NHR , C(NH)N(R )2 N HS02N H R1 NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02i N3 OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 c C(0)OR1A; D1 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1 OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR , C(0)N(R1)2, NHC(0)R1 NR C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1 NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR S02N(R1)2l NHS02R\ NR S02R , NHS02NHR1, NHS02N(R1)2 NR1S02NHR1 , NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1 C(0)NHS02R , C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3 OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 ( C(0)OR1A; E1 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1 OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1 NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2> NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R , NR S02R1, NHS02NHR , NHS02N(R1)2> NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; y Y1 es H, CN, N02> C(0)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(0)R17, C(0)OR17, SR17, S02R17, NH2, NHR17, N(R 7)2> NHC(0)R17, C(0)NH2, C(0)NHR17, C(0)N(R 7)2, NHS(0)R17 o NHS02R17; o E1 e Y1, junto con los átomos a los cuales se unen, son benceno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, B1, y D1 se seleccionan independientemente de H, R1, OR1, SR1, S(0)R , S02R1, C(0)R , C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR\ NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR , NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R , C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 HS02 H R , NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3> OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR A; o Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales se unen, son benceno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, D1, y E se seleccionan independientemente de H, R , OR\ SR1, S(0)R , S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R )2, C(0)NHR\ C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R )2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R )2, NHS02R , NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR S02NHR1 , NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R , F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR A; o A2 y B1, junto con los átomos a los cuales se unen, son benceno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y D1, E1, e Y1 se seleccionan independientemente de H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R )2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R )2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R )2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHSO2R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R )2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R )2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R )2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; o A2 y D1, junto con los átomos a los cuales se unen, son benceno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y B1, E1, e Y1 se seleccionan independientemente de H, R1, OR\ SR , S(0)R1, S02R\ C(0)R , C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR'C(0)N(R1)2, S02NH2> S02NHR1, S02N(R )2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR , NHS02N(R )2, NR1S02NHR , NR S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R , C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; R es R2, R3, R4 o R5; R1A es cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo; R2 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano o heterocicloalcano; R3 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano o heterocicloalcano; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R4A; R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(0)R7, S02R7, NHR7, N(R7)2, C(0)R7, C(0)NH2, C(0)NHR7, C(0)N(R7)2, NHC(0)R7, NR7C(0)R7, NHS02R7, NHC(0)OR7, S02NH2, S02NHR7, S02N(R7)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR7, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR , OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R6 es C2C5espiroalquilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; R6A y R6B se se|ecc¡onan independientemente de alquilo o, junto con N al cual se unen, R6C; R6C es azi rid i n 1 -ílo , azetid i n- 1 -i lo , pirrolidin 1 ilo o piperidin-1 - i I o , cada uno tiene una porción CH2 remplazada o sin reemplazar con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH; R7 es R8, R9, R10 o R11; R8 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R8A; R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R 0 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R10A; R10A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R 1 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R12, OR12, SR12, S(0)R12, S02R12, C(0)R12, CO(0)R12, OC(0)R12, OC(0)OR12, NH2, NHR12, N(R 2)2, NHC(0)R12, NR12C(0)R12, NHS(0)2R12, N R12S(0)2R12, NHC(0)OR12, NR12C(0)OR12, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR12, NHC(0)N(R 2)2, NR12C(0)NHR12, NR12C(0)N(R12)2, C(0)NH2, C(0)NHR12, C(0)N(R12)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR12, C(0)NHS02R12, C(0)NR 2S02R12, S02NH2, S02NHR12, S02N(R 2)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R12 es R13, R14, R15 o R16; R13 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R13A; R13A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R 4 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R1 A; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R15 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R15A; R15A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo; R17 es R18, R19, R20 o R2 ; R18 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R18A; R18A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R19 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R19A; R19A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R20 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R20A; R20A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R21 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R22, OR22, SR22, S(0)R22, S02R22, C(0)R22, CO(0)R22, OC(0)R22, OC(0)OR22, NH2, NHR22, N(R22)2, NHC(0)R22, NR22C(0)R22, NHS(0)2R22, NR22S(0)2R22, NHC(0)OR22, NR22C(0)OR22, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR22, NHC(0)N(R22)2, NR22C(0)NHR22, NR 2C(0)N(R22)2, C(0)NH2, C(0)NHR22, C(0)N(R22)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR22, C(0)NHS02R22, C(0)NR22S02R22, S02NH2) S02NHR22, S02N(R22)2) C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2> C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R22 es R23, R24 o R25; R23 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R23A; R23A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R24 es heteroareno, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R 4A; R24A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R25 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R25A¡ R25A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; Z1 es R26 o R27; Z2 es R28, R29 o R30; Z1A y Z A ambos están ausentes o tomados juntos forman CH2, CH2CH2 o Z 2A; Z12A es alquileno de 2 a 6 átomos de carbono que tiene una a dos porciones CH2 reemplazadas por NH, N(CH3), S, S(O) o SOz; L1 es a R37, OR37, SR37, S(0)R37, S02R37, C(0)R37, CO(0)R37, OC(0)R37, OC(0)OR37, NHR37, C(0)NH, C(0)NR37, C(0)NHOR37, C(0)NHS02R37, SOzNH, S02NHR37, C(N)NH, C(N)NHR37; R26 es fenileno, que está sin fusionar o fusionado con benceno o heteroareno o R26A; R26A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R27 es heteroarileno, que está sin fusionar o fusionado con benceno o heteroareno o R27A; R27A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R28 es fenileno, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R28A¡ R 8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R29 es heteroarileno, que está sin fusionar o fusionado con benceno o heteroareno o R29A; R29A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno ; R30 es cicloalquileno, cicloalquenileno, heterocicloalquileno o heterocicloalquenileno, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R30A; R30A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R37 es un enlace o R37A; R37A es alquileno, alquenileno, o alquinileno, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres seleccionados independientemente de los sustituyentes R37B OR37B, SR37B, S(0)R37B, S02R37B, C(0)R37B, CO(0)R37B OC(0)R37B, OC(0)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(0)R37B NR37BC(0)R37B, NHS(0)2R37B, NR37BS(0)2R37B, NHC(0)OR37B NR37BC(0)OR37B, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR378, NHC(0)N(R37B)2 NR37BC(0)NHR37B, NR37BC(0)N(R37B)2, C(0)NH2, C(0)NHR37B, C(0)N(R37B)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR37B, C(0)NHS02R37B, C(0)NR37BS02R37B, S02NH2, S02NHR37B, S02N(R37B)2l C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02l CF3) CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br y I; R37B es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo; Z3 es R38, R39 o R40; R38 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R38A; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R39 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R39A; R39A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R40 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R40A; R40A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; en donde las porciones representadas por R26 y R27 son sustituidas con OR4 ; R41 es R42, R43, R44 o R45; R42 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R42A; R 2A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R 3A; R43A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o eterocicloalqueno; R44 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R44A; R4 A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R45 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R46, OR46, SR46, S(0)R46, S02R46, C(0)R46, CO(0)R46, OC(0)R46, OC(0)OR46, NH2, NHR46, N(R 6)2l NHC(0)R46, NR 6C(0)R46, NHS(0)2R46, N R46S(0)2R46, NHC(0)OR46, NR46C(0)OR46, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR46, NHC(0)N(R 6)2l NR46C(0)NHR46, N R 6C(0) N (R46)2, C(0)NH2, C(0)NHR46, C(0)N(R46)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR46, C(0)NHS02R46, C(0)NR46S02R46, S02NH2, S02NHR46, S02N(R 6)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR46, C(N)N(R46)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R46 es alquilo, alquenilo, alquinilo, R47, R48 o R49; R47 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R47A; R 7A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R48 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R 8A; R 8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R49 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R 9A; R4 A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; en donde las porciones representadas por R42, R42A, R43, R43A R44 R44A R47_ R47A R48 R48AI R49 Y R49A se sustituyen independientemente con uno o dos o tres o cuatro seleccionados independientemente de R50, OR50, SR50, S(0)R50, S02R5°, C(0)R50, CO(0)R5°, OC(0)R50, OC(0)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, NHC(0)R50, NR50C(O)R50, NHS(0)2R50, NR50S(O)2R50, NHC(0)OR50, NRS0C(O)OR50, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR50, NHC(O)N(R50)2> NR50C(O)NHR50, NR 0C(O)N(R50)2, C(0)NH2, C(0)NHR50, C(O)N(R50)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR50, C(0)NHS02R50, C(O)NR50SO2R50, S02NH2, S02NHR5°, SO2N(R50)2> C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R50 es R51, R52, R53 o R54; R51 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R51A; R51A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R52 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R52A; R52A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R53A; R53A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R54 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R55, OR55, SR55, S(0)R55, S02R55, C(0)R55, CO(0)R55, OC(0)R55, OC(0)OR55, NH2, NHR55, N(R55)2, NHC(0)R55, NR55C(0)R55, NHS(0)2R55, N R55S(0)2R55, NHC(0)OR55, NR55C(0)OR55, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR55, NHC(0)N(R55)2, NR55C(0)NHR55, NR55C(0)N(R55)2, C(0)NH2, C(0)NHR55, C(0)N(R55)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR55, C(0)NHSO2R55, C(0)NR55S02R55, S02NH2, S02NHR55, S02N(R55)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR55, C(N)N(R55)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3> F, Cl, Br o I; R55 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; y en donde cada porción cíclica anterior está independientemente sin sustituir, adicionalmente sin sustituir, sustituida o sustituida adicionalmente con uno o dos o tres o cuatro o cinco de los seleccionados independientemente de R57A, r57 O R57 s r57 j S ( 0 ) R57 SO2R" C(0)R57, CO(0)R57, OC(0)R", OC(0)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(0)R57, NR57C(0)R57, NHS(0)2R57, NR57S(0)2R57, NHC(0)OR57, NR57C(0)OR57, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR57, NHC(0)N(R57)2, NR57C(0)NHR57, NR57C(0)N(R57)2, C(0)NH2> C(0)NHR57, C(0)N(R57)2L C(0)NHOH, C(0)NHOR57, C(0)NHS02R57, C(0)NR57S02R57, S02NH2, S02NHR57, S02N(R57)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R57 es R58, R59, R60 o R61; R57A es espirociclilo; R58 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R58A; 58A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R59 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R59A; R59A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R60 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R60A; R60A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R61 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R62, OR62, SR62, S(0)R62, S02R62, C(0)R62, CO(0)R62, OC(0)R62, OC(0)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(0)R62, NRS2C(0)R62, NHS(0)2R62, N R62S(0)2R62, NHC(0)OR62, NR62C(0)OR62, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR62, NHC(0)N(R62)2, NR62C(0)NHR62, NR62C(0)N(R62)2, C(0)NH2> C(0)NHR62, C(0)N(R62)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR62, C(0)NHS02R62, C(0)NR62S02R62, S02NH2> S02NHR62, S02N(R62)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R62 es R63, R64, R65 0 R66; R63 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R63A; R63A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R64 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R6 A; R64A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R65 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R65A; R65A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R66 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de los sustituyentes R67, OR67 SR67, S(0)R67, S02R67, C(0)R67, CO(0)R67, OC(0)R67 OC(0)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(0)R67, NR67C(0)R67 NHS(0)2R67, NR6 S(0)2R67, NHC(0)OR67, NR67C(0)OR67 NHC(0)NH2, NHC(0)NHR67, NHC(0)N(R67)2, NR67C(0)NHR67 NR67C(0)N(R67)2, C(0)NH2, C(0)NHR67, C(0)N(R67)2, C(0)NHOH C(0)NHOR67, C(0)NHS02R67, C(0)NR67S02R67, S02NH2, S02NHR67, S02N(R67)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2> C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3) N02> CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R67 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; en donde las porciones representadas por R57A, R58, R59, R60, R63, R64, R65, y R67 están sin sustituir o sustituidas con uno o dos o tres o cuatro seleccionados independientemente de R68 O R68 S R68 s(0)R68, S02R68, C(0)R68, CO(0)R68, OC(0)R68 OC(0)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(0)R68, NR68C(0)R68 NHS(0)2R68, NR68S(0)2R68, NHC(0)OR68, NR68C(0)OR68 NHC(0)NH2, NHC(0)NHR68, NHC(0)N(R68)2, NR68C(0)NHR68 NR68C(0)N(R68)2, C(0)NH2, C(0)NHR68, C(0)N(R68)2, C(0)NHOH C(0)NHOR68, C(0)NHS02R68, C(0)NR68S02R68, S02NH2 S02NHR68, S02N(R68)2l C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68 C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3 OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R68 es R69, R70, R71 o R72; R69 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R69A; R69A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R70 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R70A; R70A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R71 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R71A; R71A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R72 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R73, OR73, SR73, S(0)R73, S02R73, C(0)R73, CO(0)R73, OC(0)R73, OC(0)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(0)R73, NR73C(0)R73, NHS(0)2R73, NR73S(0)2R73, NHC(0)OR73, NR73C(0)OR73, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR73, NHC(0)N(R73)2, NR73C(0)NHR73, N R73C(0) N (R73)2, C(0)NH2, C(0)NHR73, C(0)N(R73)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR73, C(0)NHS02R73, C(0)NR73S02R73, S02NH2, S02NHR73, S02N(R73)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R73 es alquilo, alquenilo, alquenilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; y las porciones representadas por R69, R70, y R71 están sin sustituir o sustituidas con uno o dos o tres o cuatro seleccionados independientemente de NH2, C(0)NH2, C(0)NHOH, S02NH2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I.
En una modalidad de la Fórmula (I), A1 es N. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2). En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2); y A2 es H.
En una modalidad de la Fórmula (I), B1 es NHC(0)R1, NHS02R1, OR1, o NHR1. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2)¡ A2 es H; y B1 es NHR1. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; y B es OR1. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es NHS02R . En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2)¡ A2 es H; y B1 es NHC(0)R . En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2) o N; A2 es H; y B1 es NHR1. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2) o N; A2 es H; y B1 es OR1. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2) o N; A2 es H; y B es NHS02R1. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2) o N; A2 es H; y B1 es NHC(0)R1.
En una modalidad de la Fórmula (I), D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHS02R1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B es NHC(0)R1; y D es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es OR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHS02R1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHC(0)R1; y D1 es H.
En una modalidad de la Fórmula (I), E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; y E es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; D es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHS02R1; D1 es H; y E es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B es NHC(0)R1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es OR1; D es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHS02R1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B es NHC(0)R ; D es H; y E1 es H.
En una modalidad de la Fórmula (I), Y1 es H, CN, N02l F, Cl, Br, CF3, R17, o S02R17. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es N02. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es S02R17; en donde R17 es según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es S02R17; en donde R17 es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (I), Y1 es R 7; en donde R17 es alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E es H; e Y1 es N02 o S02R17; en donde R 7 es alquilo o alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D es H; E1 es H; e Y1 es N02. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR ; D1 es H; E1 es H; e Y1 es S02R17, en donde R 7 es alquilo sustituido con tres F. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1¡ D1 es H; E1 es H¡ e Y1 es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es N02 o S02R17; en donde R17 es alquilo o alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es N02 En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es S02R17, en donde R 7 es alquilo sustituido con tres F. En otra modalidad de la Fórmula (I), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es OR1; D es H; E1 es H; e Y1 es Cl.
En una modalidad de la Fórmula (I), R1 es R2, y R2 es fenilo. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es R2, y R2 es fenilo que se sustituye con N02, y NHR57.
En una modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4 o R5. En una modalidad de la Fórmula (I), R es R4. En una modalidad de la Fórmula (I), R es R5. En una modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo. En una modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo. En una modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo.
En una modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde R4 está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (I), R es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es sustituido con R57, NHR57, o N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (I), R es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo de ciciohexilo se sustituye con R57; y R57 es R60. En otra modalidad de la Fórmula (I), R es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo de ciciohexilo se sustituye con R57; R57 es R60; y R60 es heterocicloalquilo. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo de ciciohexilo se sustituye con R57; R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es morfolinilo o piperazinilo. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es sustituido con N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (I), R es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo de ciciohexilo se sustituye con N(R57)2 En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo de ciciohexilo se sustituye con N(R57)2, R57 es R61, y RS1 es alquilo que está sin sustituir. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo de ciciohexilo se sustituye con N(R57)2l R57 es R60, y R60 es cicloalquilo que está sin sustituir. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es sustituido con NHR57. En otra modalidad de la Fórmula (I), R es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo se sustituye con NHR57. En otra modalidad de la Fórmula (I), R es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo se sustituye con NHR57, R57 es R60, y R60 es heterocicloalquilo que está sin sustituir.
En una modalidad de la Fórmula (I), R es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde R4 está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo se sustituye según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo se sustituye con R57. En otra modalidad de la Fórmula (I), R es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo; y en donde el anillo de heterocicloalquilo se sustituye con uno o dos o tres o cuatro o cinco o más R57; S02R57, u oH, y R57 es R60 o R61. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo; y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con R57; R57 es Rso o R6 ; R60 es cicloalquilo o heterocicloalquilo; y R61 es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (I), R es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo; y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con R57; R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo, en donde el heterocicloalquilo es morfolinilo, tetrahidropiranilo u oxetanilo. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo; y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con R57; R57 es R60; R60 es cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclopropilo o ciclopentilo. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo, y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con uno o dos o tres o cuatro o cinco R57; R57 es R6 ; R61 es alquilo; y el alquilo es alquilo de 1 átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono, o alquilo de 3 átomos de carbono. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo, y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con uno o dos o tres o cuatro o cinco R ; R es R ; R6 es alquilo; y el alquilo es alquilo de 1 átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono, o alquilo de 3 átomos de carbono; en donde el alquilo de 1 átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono, o alquilo de 3 átomos de carbono está sin sustituir o sustituido.
En una modalidad de la Fórmula (I), R es R5; y R5 es alquilo que está sin sustituir o sustituido. En una modalidad de la Fórmula (I), R1 es R5; y R5 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con R7, OR7, N(R7)2, u oH.
En una modalidad de la Fórmula (I), R7 es R10 o R1 que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (I), R7 es R10 que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (I), R7 es R 1 que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente.
En una modalidad de la Fórmula (I), R10 es cicloalquilo o heterocicloalquilo que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (I), R10 es heterocicloalquilo que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (I), R 0 es tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, dioxanilo, piperidinilo, piperizinilo, o pirrolidinilo, que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (I), R10 es tetrahidropiranilo, que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (I), R10 es morfolinilo, que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (I), R 0 es cicloalquilo que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (I), R 0 es ciclohexilo que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente.
En una modalidad de la Fórmula (I), R 1 es alquilo que está sin sustituir. En otra modalidad de la Fórmula (I), R 1 es metilo, que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (I), R1 es alquilo, que se sustituye según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (I), R11 es alquilo, que se sustituye con OR12, R12 es R16, y R16 es alquilo.
Otra modalidad de esta invención pertenece a los compuestos de la Fórmula (I), en donde A1 es N o C(A2); A2 es H; B1 es OR1, NHC(0)R1, NHR1, o NHS02R1; D es H; E1 es H; y Y1 es H, CN, N02, F, Cl, Br, CF3, R17, o S02R17; R es R2, R4 o R5; R2 es fe ni lo; R4 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo; R5 es alquilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R7, OR7, N(R7)2, OH, F, Cl, Br o I; R7 es R 0 o R11; R10 es cicloalquilo o heterocicloalquilo; R1 es alquilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de F, Cl, Br o I; R17 es R21; R21 es alquilo, o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de F, Cl, Br o I; Z1 es R26; Z2 es R30; Z A y Z2A ambos están ausentes; L1 es un R37; R26 es fenileno; R30 es heterocicloalquileno; R37 es R37A R37A es alquileno, alquenileno, o alquinileno, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres seleccionados independientemente de los sustituyentes F, Cl, Br y i; Z3 es R38, o R40; R38 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con R38A; R38A es heterocicloalcano; R40 es cicloalquenilo, o heterocicloalquenilo; en donde las porciones representadas por R26 y R27 son sustituidas (es decir, si Z1A y Z2A están ausentes) o sustituidas adicionalmente (es decir, si Z1A y Z2A están presentes) con uno o dos o tres o cuatro seleccionados independientemente de R4 , OR41, o NHR41; R41 es R42, R43, o R45; R42 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con heteroareno o R42A; R42A es heterocicloalcano; R43 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con heteroareno; R45 es alquilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R46, F, Cl, Br o I; R46 es R47, o R48; R47 es fenilo; R48 es heteroarilo; en donde las porciones representadas por R42, R42A, R43, R43A, R44, R44A, R47, R47A, R48, R48A, R49, y R49A se sustituyen independientemente con uno o dos o tres o cuatro seleccionados independientemente de R50, OR50, CO(0)R5°, NH2, NHR50, N(R50)2, NHC(0)R50, NHS(0)2R5°, NHC(0)OR50, C(0)NH2, C(0)NHR50, C(O)N(R50)2, OH, (O), CN, N02, CF3, F, Cl, Br o I; R50 es R51, R52, R53 o R54; R51 es fenilo; R52 es heteroarilo; R53 es cicloalquilo o heterocicloalquilo; R54 es alquilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R55, OR55, C(0)R55, NH2, NHR55, N(R55)2, NR55C(0)OR55, C(0)N(R55)2l OH, F, Cl, Br o I; R55 es alquilo, fenilo, o heterocicloalquilo; y en donde cada porción cíclica anterior está independientemente sin sustituir, adicionalmente sin sustituir, sustituida o sustituida adicionalmente con uno o dos o tres o cuatro o cinco de los seleccionados independientemente de R57A, R57 OR57 SO2R5 C(0)R57, CO(0)R", NH2, NHR57, N(R57)2, OH, (O), CN, N02, F, Cl, Br o I; R57A es espirociclilo; R57 es R58, R60 o R61; R58 es fenilo; R60 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo; R6 es alquilo, o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R62, OR62, N(R62)2, C(0)N(R62)2, OH, F, Cl, Br o I; R62 es R63, R64, R65 o R66; R63 es fenilo; R64 es heteroarilo; R es cicloalquilo, o heterocicloalquilo; R66 es alquilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de los sustituyentes OR67, F, Cl, Br o I; R67 es alquilo; en donde las porciones representadas por R57A, R58, R60, R63, R64, y R65 están sin sustituir o sustituidas con uno o dos o tres o cuatro seleccionados independientemente de R68, F, Cl, Br o I; R68 es R71 o R72; R71 es heterocicloalquilo; R72 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de OR73, F, Cl, Br o I; y R73 es alquilo.
Aún otra modalidad pertenece a los compuestos que tienen la Fórmula (I), que son 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-((dimetilamino)metil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4' -cloro- 1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-(metilamino)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-di etilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1-il)-2-((2-metil-1 H-indol-5-il)oxi)-N-((4-((1 - metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((2-metil-1 H-indol-5-il)oxi)-N-((4-((3 morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenM)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2 clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3 clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(4 clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3 nitrofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3 (hidroximetil)fenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4,-cloro-1,1'-bifenil-2-i[)metil)piperazin-1-il)-2-(2 clorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,r-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2 clorofenoxi)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-clorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bife n i I-2 - i I ) meti I) pipe razin-1 -i l)-2-(4-clorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-clorofenoxi)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-clorofenoxi)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 ,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1 - metil-1 H-indol-4-il)oxi)benzamida; 2-(3-(acetilamino)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-¡ l)met¡l)piperazi n-1 -il)-N-((3-n itro-4-( (tetra hidro-2H-p¡ ra n-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(4-aminofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 ,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 - il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-aminofenox'i)-4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 - il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3- metoxifenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfon¡l)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-(dimetilamino)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-cianofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-((2-metil-1 , 3- be nzotiazo l-6-il)oxi)-N-( (3- nitro-4- ((tetra hidro-2H-p i ran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4"-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-((2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino) 3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((3 (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)oxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2-(3-(dimetilamino)-3-oxopropil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2-(2-(d i meti lamino) -2-oxoetil)fenoxi)-N- ((3- nitro-4- ((tetra hidro-2H -piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2-(3-(dimetilamino)propil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-'il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2-(2-(dimetilam¡no)etil)fenoxi)-N-((3-n¡tro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfon¡l)benzamida; 2-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)met¡lamino)fen¡lsulfon¡lcarbamoil)fenox¡)-N ,N-dimetilbenzam¡da; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -M)-2-(2-((d¡met¡lamino)met¡l)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofen¡l)sulfonil)-2-(3-morfol¡n-4-ilfenoxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)p¡peraz¡n-1 -il)-2-(3-(2,4-dimetil-1 ,3-tiazol-5-il)fenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-n¡trofenil)sulfonil)benzamida ; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il)metil)piperaz¡n-1 -il)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-¡l)amino)-3-nitrofenil)sulfon¡l)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1-il)-2-(3,5-diclorofenoxi)-N-((4-((1-met¡lpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il)metil)piperazin-1 -M)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-4-(2-(dimetilamino)etoxi)-1 , 1 '-bifenil-2-¡l)metil)piperazin-1 - il)-2-(3-clorofenoxi)-N-((4-((1 - metilp¡peridin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1 - metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenM)su!fonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-isopropilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 -il)metil)piperazin-1 - il)-N-((4-((1 - metilpi eridin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-metil-1 H-indazol-4-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin-4-¡lprop¡l)am¡no)-3-nitrofenil)sulfonil)benzam¡da¡ 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-((4-((1 -metilp¡peridin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex 1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il)metil)piperazin-1 - il)-N-((4-((1 -etilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-M)-N-((3-nitro-4-((1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1 - il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((7-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 - il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4 ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-4-(2-pirrolidin-1-iletil)-1 ,1'- bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 - il)-2-(2, 3-d icio rofenoxi)-N-((4-(( 1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-metil-1H-indazol-4-il)oxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohept-1-en-1-M)metil)piperazin-1 - il)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡I ) me til) pipera z i n-1 - il)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-(trifluorometil)fenoxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)oxi)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)met il)pi pera zin-1-il)-2-(2,5-d icio rofe noxi)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((1 - metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopent-1 -en-1 - il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-metil-1H-indol-4-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1 - il)-2-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-N-((4-((1-metMpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-metil-1H-indol-4-il)oxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1 - il)-2-(2,5-diclorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-((1 -metil-1H-indol-4-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4' -cloro- 1 , 1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 - i l ) - 2 - ( 3 -morfolin-4-ilfenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((3-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1 H-indol-5-il)oxi)benzamida; 2-(3-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 , 1 ,-b¡fenil-2-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1 -il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-cianofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 '-bifenil^-i meti piperazin-l -¡^^-((S-ÍS-morfolin^-il-S-oxopropi -I H-indol-S-i ox -N-^S-nitro^-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)arnino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-M)metil)piperazin-1 -il)-2-((3-(3-morfolin-4-ilpropil)-1 H-¡ndol-5-¡ l)oxi)-N-((3-nitro-4-( (tetra hidro-2H -piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-M)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-((dimetilamino)metil)fenoxt)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-(1 H-imidazol-1 -il)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenM-2-M)metil)piperazin-1 -M)-2-(3-n itrofenoxi)-N-((4-( (tetra hidro-2H - piran -4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(5-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((((3- nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbon¡l)fenoxi)bencil(etil)carba mato de tere-butilo; 3- (5-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)p¡peraz¡n-1-il)-2-((((3 nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)bencil(etil)carba mato de tere-butilo; 4- (4-((4'-cloro-1 , 1 '- bif e n i l-2- i I ) meti I ) piperazi n - 1 -il)-2-(4-((etilamino)metil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifen i l-2-il)metil) piperazi n-1 -i l)-2-(3-((eti lamino) meti l)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrah id ro-2H-pi ra n-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(4-(acetilamino)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil) piperazi n-1 - il)-N-((3-nit ro-4-( (tetra h id ro-2H -pira n-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(5-(4-((4,-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((((3 n itro-4-( (tetra h id ro-2H -piran -4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)fenilcarbamato de tere-butilo; 2- (1 ,1'-bifenil-2-iloxi)-4-(4-((4'-cloro-1 , 1 ,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 3- (5-(4-((4,-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((((3 nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)fenilcarbamato de tere-butilo; 2-(1,1'-bifenil-3-iloxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-¡l)met¡l)p¡perazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fen¡l)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifen¡l-2-il)metil)piperaz¡n-1-il)-2-(4-(2-(dimetilam¡no)etil)fenox¡)-N-((3-n¡tro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(4-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-n¡tro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetil)amino)fenil)sulfonil)benzam¡da; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)p¡perazin-1 -il)-2-(3-morfolin-4-ilfenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡l)am¡no)fenil)sulfonil)benzam¡da; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)met¡l)piperazin-1 -il)-2-((2-metil-1, 3-benzotiazol-5-il)oxi)-N-((3-n¡tro-4-(( tetra hidro-2H-p¡ ra n-4-¡lmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(3-(5-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-((((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)arnino)carbonil)fenoxi)fenil)piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo; 2-(3-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2- il)metil)piperazin-1 - il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilprop¡l)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 ,-bifenil-2-il)metil)p¡peraz¡n-1 -il)-2-(4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2 H -piran -4-ilmet¡l)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)arriino)fen¡l)sulfonil)-2-((2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)oxi)benzam¡da; 2-(4-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilprop¡l)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzam¡da; 4-(4-(5-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)p¡perazin-1 -il)-2-((((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-n itrofen¡l)sul fon ¡l)amino) carbón ¡I) fe noxi) fe nil)piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3 morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-piridin-4-ilfenoxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3 morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(4-piridin-4-ilfenoxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3 morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(4-piridin-3-ilfenoxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetoxi)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-Mmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '- bif e n i 1-2- i I ) meti I) pipe razi n - 1 -il)-2-((1 -metil-1 H-bencimidazol-5-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-(metilcarbamoil)fenoxi)-N-(4-(3-morfolinopropilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -M)-N-(4-(3-(dimetilamino)propilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-2-(3-(metilcarbamoil)fenoxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-(2-(dime tilamino)-2-oxoetoxi)fenoxi)-N-((3-nitro-4-( (tetra hidro -2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-((3-(3-(dimetilamino)p ropil)-1H-indol-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(( tetra hid ro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metll)piperazin-1 - il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-(hidroximetil)fenoxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-((4-metoxibencil)oxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; N-(4-((4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)p¡pera2in-1-il)benzamida; 4-(4-(1-(4'-clorobifenil-2-il)etil)piperazin-1 -il)-2-(2-clorofenoxi)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-i I ) met i I a m i n o ) f e n i I s u I f o n i I ) b e n z a m i d a ; N-{[4-{4-[(4'-cloro-1 , 1 '-b¡fenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-2-(3,5-diclorofenoxi)fenil]sulfon¡l}-4-[(1-metilp¡peridin-4-il)am¡no]-3-nitrobenzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({4-[(1 - metilpiperidin-4 il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-¡l)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 -il]metil}piperaz¡n-1 - il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- 1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran 4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- 1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida¡ 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- 1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 -ciclopentilpiperidin-4- ¡l)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloriex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - i l)-2-(4-fluorofenoxi)-N-({4-[(1 - metilpiperidin-4 il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 -ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 -ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(2,3-difluorofenoxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - i l)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({4-[(1 - metilpiperidin-4 il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(2-fluorofenoxi)benzamida¡ 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({4-[(3-morfolin-4- ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - M)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -ciclopentilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 - metilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(3-fluorofenoxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 -ciclopentilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(2,3-difluorofenoxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopentilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(2-fluorofenoxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-({4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo ex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-[(3-nitro-4-{[1-(tien-3-ilmetil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-fluorofenoxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(3-fluorofenoxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(4-fluorofenoxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-[(4-{[1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- 1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- 1- en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3- (dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[3-(4-metilpiperazin-1 -il)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-¡l)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-p¡ran-3-il]metil}piperazin-1 - il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin -4- i l)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; N-({4-[(1 - aliipi eridin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcic!ohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)- 2- (2,3-difluorofenoxi)benzamida; 2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - i l]meti l}piperazin-1 - il)-N-({4-[(2-morfolin-4- iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-6-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-6-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-¡l)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-¡l)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[( 1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(1 -metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofen¡l)sulfon¡l]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-[(4-{[(1 -metilp¡per¡din-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]met¡l}piperazin-1-il)-2-[(4-fluoro-1 H-indol-5-M)ox¡]-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-[3-(metox¡metoxi)-2-met¡lfenoxi]-N-({4-[(1 -metilp¡peridin-4-il)am¡no]-3-nitrofen¡l}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -¡l]metil}piperazin-1-il)-2-(3-hidroxi-2-metilfenoxi)-N-({4-[(1- metilpiperidin -4 -il)am¡no]-3-nitrofenil}sulfon¡l)benzamida; 2-(3-bromofenoxi)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}pi perazin-1 -i l)-2-(3-yodofenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4 il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[1 - (2-hidroxietil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -i l]metil}pi perazin-1 - il)-N-[(3-nitro-4-{[1 -(2-fen¡letil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}pi perazin-1 - i l)-2-(3,4-diclorofenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin -4 -il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-3,5-difluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d i metí I cid oh ex- 1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[( 1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -i l]metil}pi perazin-1 -i l)-2-( 3- metoxifenoxi)- N-({4-[(1 -metilpiperidin 4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - i l]metil}pi perazin-1 - il)-2-[3-(hidroximetil)fenoxi]-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenox¡)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 ,4-dimet¡lpiperidin-4-¡l)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 ,4-dimetilp¡peridin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-(2-metoxietoxi)etil]piper¡d¡n-4-¡l}am¡no)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-(2-cloro-3-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(3-nitro-4-{[1 -(3-fenilpropil)piperid¡n-4-il]amino}fenil)sulfon¡l]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-[(4-{[1-(2-metoxietil)p¡per¡d¡n-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenox¡)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-N-({4-[(1-etilpiperidin-4-¡l)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-N-({4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1 - il)-2-(3-hidroxifenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-3-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofen¡l}sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-3-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahid ro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[3- (dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2-metoxifenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-(2-metilfenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4 il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -i l]met i I} pipe razin-1 - i l)-2-(3-metilfenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4 il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[6-(4-clorofenil)-1 ,3-benzodioxol-5-i l]metil} piperazin-1-il)-N-({4-[(1 - metilpiperidin -4 -il)amin o] -3 -nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-met¡lp¡perazin-1 - il)amino]- 3- nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetM-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1 - (ciclopropilmetil)piperidin- 4- il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({1 -[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1 - (2-morfolin-4-iletil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- 1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-hidroxi-1-metilpiperidin-4 il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4 [(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 - metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[3-(1 H-pirrol-2-il)fenoxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-[(4-{[(4-hidroxi-1 -metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1 -il)amino] 3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(1 metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-{[({4-[(1 -metilpiperid¡n-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfon¡l)amino]carbonil}fenox¡)-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-[(4-{[4- (dimetilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-[(4-{[4- (dietilamino)ciclohexil]amino}-3-n¡trofenil)sulfonil]benzamida; Trans-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfol¡n-4-ilciclohexil)amino]-3-n¡trofenil}sulfon¡l)benzamida; 4-{4-[1-(4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)et¡l]piperaz¡n-1 -il}-2-(2-clorofenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-4-h¡drox¡fenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dim etilciclohex-1 -en-1 -i I] metil} pipe ra zin-1-¡l)-N-( {4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1 - il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}p¡perazin-1-¡l)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-4-il)oxi]-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclo ex-1 -en-1 -¡l]met¡l}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-4-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d ¡metí I ciclón ex- 1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida; 2-({1 ,3-bis[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1 H-indol-4-il}oxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-({3-[(4-metilpiperazin-1 - il)metil]-1 H-indol-4-il}oxi)benzamida; 2-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrofenilsulfon¡lcarbamoil)fenoxi)-N,N-dimetil enzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-{[2-(trifluorometil)-1H-indol- 4- ¡l]oxi}benzamida; 2-(2-cloro-4-hidroxifenox¡)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 - il]metil}piperaz¡n-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-¡lpiperidin-4-¡l)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-¡l)amino]-3-n¡trofenil}sulfonil)-2-{[6-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il]oxi}benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fen¡l}sulfonil)-2-{[6-(trifluorometil)-1H-indol- 5- il]oxi}benzamida; 2-[(2-amino-1 ,3-tiazol-4-¡l)metoxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[(1-tetrah¡dro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fen¡l}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1 H-¡ndol-5-il)ox¡]-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-¡l)am¡no]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 -¡l]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-metilpiperazin-1 - il)amino]-3-nitrofenil}sulfon¡l)benzamida; 4-[(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -¡l]metil}piperaz'in-1 - il)-2-{[({4-[(1 - met¡lp¡peridin-4-il)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)metil]-1,3-tiazol-2-¡Icarbamato de tere-butilo; 2-[(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)metoxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - M)-N-({4-[(1 -met¡lpiperid¡n-4-¡l)amino]-3-nitrofenil}sulfon¡l)benzarnida; 2-[3-(acetilamino)fenoxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[( 1 -metilpiper¡d¡n-4-il)am¡no]-3-n¡trofenil}sulfonil)benzarnida; 2-[3-(acetilamino)fenox¡]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- 1 -en-1 - M]metil}pipe ra zin-1-il)-N-({3- nitro -4-[(1 -tetra h id ro-2H-p¡ ra ?-4-il ipe ridi n-4-il)amino]fen¡l}sulfonil)benzamida; 2-[(2-clorofenil)amino]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dirr,etilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-[(6-metoxi-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(2-amino-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(2-clorofenil)amino]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 - metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)ben2amida; 5-[5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-({[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]amino}carbonil)fenoxi]-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo; 2-[(2-amino-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -¡l]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fen¡l}sulfonil)benzamida¡ 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[3-(3-oxopiperazin-1-il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}p¡perazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-¡l)oxi]-N-({4-[(4-morfolin-4-ilc¡clohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-2-[(6,7-d¡fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-morfolin-4-ilc¡clohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[1 -(ciclopropilmetil)piperidin-4-¡l]am¡no}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6-fluoro-1H-¡ndol-5-il)ox¡]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -en-1 -¡l]metil}piperaz¡n-1 -il)-N-[(4-{[1 -(ciclopropilmetil)piperidin-4-¡l]amino}-3-n¡trofen¡l)sulfon¡l]-2-[(6,7-difluoro-1 H-indol-5- il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-[(6,7-difluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[3-(3-oxopiperazin-1 -il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(2-hidroxi-1 -tet ra hidro-2H -piran -4-¡letil)amin o]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-{[4-({[4-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-[(6-cloro-1 H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({3-n itro-4-[( tetra hidro-2H- pira n-4 -ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-cloro-1 H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin- -i!)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)piperid¡n-4-¡l]amino}fen¡l)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; N-[(4-{[(4-aminotetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)met¡l]am¡no}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)ox¡]-N-[(4-{[(3S,4R)-3-hidroxi-1-(1 ,3-t¡azol-4-ilmetil)piperidin-4-il]amino}-3-n¡trofenil)sulfonil]benzam¡da; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[4-({[4-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]metil}amino)-3-n¡trofenil]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -¡l]metil}piperaz¡n-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)fenil]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-{[4-(morfolin-4-ilamino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida ; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(morfolin-4-ilamino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3-nitro-4-{[3-(3-oxopiperazin-1 -il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamida, 2-(6-aminopiridin-3-il)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{1 - [2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]etil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-4-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[3-(3-oxopiperazin-1-il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-tetrahidro-2H-piran-3- ilmetil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 5-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetra idro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de terc-butilo; 2-[(6-aminopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4 [(tetra hidro-2H-pi ra n-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzam ida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-{[3-nitro-4 (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}benzamida; 2-[(3-cloro-1 H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(3-cloro-1H-indol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-4-il)oxi]-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; tere -butilo 5-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato; 4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-{[({3-nitro-4-[(1 -tetra hidro-2H -piran -4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo; 2-[(6-aminopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(2-aminopiridin-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetra hidro-2H -pira ?-4-ilpiperid i n-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetil)am¡no]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-cloro-1 H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-¡l]metil}piperazin-1-¡l)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-cloro-1 H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo ex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡l)amino]fenil}sulfonil)benzam¡da; 4- (4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dih¡dro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 - il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilnnetil)amino]fenil}sulfon¡l)benzamida¡ 5- (5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-3-¡Icarbamato de tere-butilo; 2-[(5-aminopir¡din-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lmetil)am¡no]fenil}sulfon¡l)benzamida; 4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-{[({3-n¡tro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de tere-butilo; 2-[(3-cloro-1 H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(1 - tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)am¡no]fen¡l}sulfonil)benzamida; 2-[(2-aminopiridin-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-hidroxipiridin-3-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-{[6-(benciloxi)piridin-3-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; 2-[(3-cloro-1 H-indol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1 -M)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-M]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1 - tetra h id ro-2H -piran -4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-¡l)oxi]benzamida; 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida¡ Trans-2-[(6-cloro-1 H-indol-5-¡l)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; Trans-2-[(6-cloro-1 H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3- nitrofenil}sulfon¡l)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-¡l)ox¡]-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida ; 2-{[3-(2-aminoetil)-1 H-indol-5-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil) 4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-{[3-(2-aminoetil)-1 H-indol-5-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil) 4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; 2-[(6-amino-5-fluoropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -i l)-N-{[5-clo ro-6- (tetra hidro-2H -piran -4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5- il)oxi]benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofen¡l}sulfonil)-2-[(1-oxo-1,2,3,4-tetrah¡droisoqu¡nolin-5-¡l)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1 - il)-N-{[5-ciano-6-(1 ,4-dioxan-2-¡lmetoxi)pir¡din-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-¡ndol-5-il)oxi]benzamida; N-{[5-bromo-6-(1 ,4-dioxan-2-ilmetox¡)piridin-3-il]sulfon¡l}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; Trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)am¡no]p¡rid¡n 3- il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 -il]metil}piperaz¡n-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran- 4- ¡l)metoxi]pir¡din-3-¡l}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; 2-(3-amino-5-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(2-morfolin-4-iletoxi)piridin-3 il]sulfon¡l}-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-M)oxi]-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)oxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; N-({5-bromo-6-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il)oxi]benzamida; Trans-2-[(6-cloro-1 H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetrahidrooxepin-4-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida; Trans-2-[(6-cloro-1 H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetrahidrooxepin-4-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-metilpiperazin-1 - il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-morfolin-4-ilbut-2-inil)oxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(4-{[1 -(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida, Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-di idro-1 H-indol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[5-etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-M]metil}piperazin-1 - il)-N-{[5-etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1 - il)-N-({5-ciano-6-[(1 -tetra hidro-2H-p ira n-4- ¡lpiperidin-4-il)oxi]piridin-3-il}sulfon¡l)-2-[(6-fluoro-1 H-¡ndol-5-¡l)oxi]benzamida; N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -ciclopropitpiperidin-4-il)amino]-3-n¡trofen¡l}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)ox¡]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-il)-N-({4-[(4-et¡lmorfolin-3-il)metox¡]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1H-¡ndol-5-il)oxi]benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-clo ropirid¡n-3-¡l)ox¡] -4 -(4-{[2-(4 -cloróte nil) -4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)metox¡]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 ,1 -dioxidotiomorfolin-4-il)amino]-3-nitrofen¡l}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida¡ 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4- [(tetrahidrofuran-3-ilmetil)am¡no]fenil}sulfonil)ben2amida; Trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)oxi]piridin-3 il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4- (diciclopropilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4 {[4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciclo exil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4 {[4-(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperazin-1 -il)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(4-{[(4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-M]metil}piperazin-1 - il)-2-({3-[3-(dimetilamino)propil]-1 H-indol-4- il}oxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-({3-[3-(dimetilamino)propil]-1H-indol-4-il}oxi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 -ciclopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonM)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1 - il)-2-{[1 -(4-metoxibencil)-1 H-1 ,2,3-benzotriazol-4-il]oxi}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-(1 ,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 ,4-dioxan-2 ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida, 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-amino-5-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)nicotinamida; 2-[(6-amino-5-cianopiridin-3-'il)ox'i]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzarriida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-i!)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(3R)-1 -(2 ,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida; 2-{[6-(acetilamino)piridin-3-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-({6-[(metilsulfonil)amino]piridin-3-il}oxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirroMdin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metii}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonM)benzamida; 2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -M)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-M)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)- 4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[( 1 ,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-metilpiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fl uorotetrahid ro-2H-p ira n-4-il)me til ]amino}- 3 -nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-isopropilpiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil) 4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-ciclopropilpiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3 n i tro -4- [(tetra hidro-2H -pira n-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida¡ Trans-2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4 {[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-4-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-¡l)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenM)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(3R)-1 -ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclo ex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-fluoro-1-[2 fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-M}metoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 6-bromo-4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1 - il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo; 4-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 - il)-2-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)met ¡lamino) fenilsulfonilca rbamoil)fenoxi)piridina-2, 6-diildicarbamato de terc-butilo; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-{[6-(ciclopropilamino)piridin-3-il]oxi}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-2-({6-[(2,2-difluoroetil)amino]piridin-3-il}oxi)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-({6-[(2,2-difluoroetil)amino]piridin-3-il}oxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-{[5-clo ro-6-(meti lamino) pirid i n-3-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-ii)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[({4-[2-fluoro-1 - (fluorometil)etil]morfolin-2-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(2-amino-6-bromopiridin-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-[(2,6-diaminopiridin-4-il)oxi]-N-({3-nitro-4 [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1 -[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]p¡peridin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 5-bromo-4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1 - il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)p¡r¡din-2-ilcarbamato de tere-butilo; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -¡l]metil}piperazin-1-¡l)-2-[(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-il)ox¡]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-¡l)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfon¡l)-2-({6-[(2,2,2-tr¡fluoroetil)amino]pirid¡n 3-il}oxi)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-i!)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(4-hidrox¡ciclohexil)metil]amino}-3-n¡trofenil)sulfonil]benzam¡da¡ 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[4-(4-clorofen¡l)-6,6 dimetil-5,6-dih¡dro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4 [(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lrnet¡l)am¡no]fenil}sulfonil)benzam¡da; N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-¡l}sulfon¡l)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 - i I )-2- [ (6 -f I u o ro- 1 H-indol-5-il)ox¡]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 -il)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-[4-({9-(4-clorofenil)-3-[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il}metil)piperazin-1 - il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4 {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[4-({(3R)-1 - [2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-[(2-amino-5-bromopiridin-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropirid'in-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-[4-({4'-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1,1'-bifenil-2-il}nnetil)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)am¡no]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-{[5-cloro-6-({(3R)-1 -[2-fluoro-1 - (fluorometil)et¡l]p¡rrolidin-3-il}metoxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin 1 -il)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1 -(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]met¡l}piperazin-1 -il)benzamida; Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-cianociclohex¡l)metil]amino}-3-nitrofen¡l)sulfonil]benzam¡da; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]met¡l}piperazin-1 - il)-N-({5-fl uoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-[(5-cloro-6-{[1 -(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4- {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -M]metil}piperazin-1 -¡l)benzam¡da; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-p¡ran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-¡l)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)ox¡]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - ¡l]metil}p¡perazin-1 - il)-N-{[6-({4-fluoro-1 - [2-fluoro-1-(fluorometil)etil]p¡peridin-4-il}metox¡)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-[2-(1 H-pirazol-4-il)fenoxi]benzamida; 2-[2-(2-aminop¡r¡din-3-il)fenox¡]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetil)am¡no]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-[2-(1H-p¡razol-5-il)fenoxi]benzamida¡ 2-[(6-amino-5-clorop¡rid¡n-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)metoxi]pirid¡n-3-¡l}sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-i!]metil}piperazin-1-il)benzamida; N-({5-cloro-6-[(4,4-d¡fluorociclohex¡l)metoxi]p¡ridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran- 3-il]metil}p¡perazin-1 - il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzam¡da; 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -M)-N-[(4-{[(4,4-difluorociclohexil)met¡l]am¡no}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfon¡l)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}p¡perazin-1 - il)-2-[(6-fluoro-1 H-¡ndol-5-il)oxi]benzamida ; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidrox¡c¡clohexil)metoxi]pir¡din-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-[(6-fluoro-1 H-indazol-4-il)oxi]benzamida; N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]p¡r¡din-3-il}sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzam¡da; 5- [(4-{4-[({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-¡l)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)carbamoil]-3-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]fenil}piperazin-1 - il)metil]-4-(4-clorofenil)-3,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato de tere-butilo; N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-1-(1 ,3- difluoropropan-2-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indazol-4-il)oxi]-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4- idroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida ; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(7-fluoro-1 H-indazol-4-il)oxi]-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-M}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)- 4,4-dimetilciclohex-1-en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-2-[(6-fluoro-1 H-indazol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(3-met¡l-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benc¡midazol-4-il)oxi]benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-t(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(trans-4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida; 2-[(3-amino-1 H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-p'iran-4-'il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(3-amino-1 H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1 -il]metil}p¡perazin-1 -il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metox¡]-3-n¡trofenil}sulfonil)benzam¡da¡ 2-[(3-amino-1 H-indazol-4-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1 -en-1 - M]metil}piperazin-1- il)benzamida; 2-[(3-amino-1 H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 -il]metil}piperazin-1 -M)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-ii)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 d¡metilc¡clohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[4-fluoro-1 -(oxetan-3-il)piper¡din-4-il]metox¡}-3-n¡trofen¡l)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -¡l]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indazol-4-il)oxi]-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-¡¡)ox¡]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(3-amino-1 H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 - M]metil}p¡perazin-1 - il)-N-[(4-{[(trans-4-metoxic¡clohexil)metil]am¡no}-3-nitrofenil)sulfonil]benzam¡da; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-ii)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex- 1 -en-1 - il]metil} pipe razin-1 - il)-N-({4-[(cis-4 -hid roxi-4-metilc¡clohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex- 1 -en-1 - il]metil}pipe razin-1 - il)-N-[(4-{ [(cis-4 -hidrox¡-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3-cloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-bencimidazol-4-il)ox¡]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1 - il)-N-[(4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-bencimidazol-4-il)ox¡]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropir¡din-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-(2-oxaespiro[3.5]non-7-ilmetoxi)fenil]sulfon¡l}benzam¡da; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropirid¡n-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1 -il]met¡l}piperaz¡n-1 - il)-N-{[4-({[(2S)-4-c¡clopropilmorfolin-2-il]metil}am¡no)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-[(6-amino-5-clorop¡ridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)benzamida; 2-[(3-amino-1 H-indazol-4-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidrox¡-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(3-cloro-1 H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)benzam¡da; 2-[(6-amino-5-clorop¡ridin-3-il)ox¡]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1 - il]met¡l}piperaz¡n-1 - il)-N-[(4-{[(cis-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[3-nitro-4-({[(2S)-4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({5-nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]p¡r¡d¡n-3-íl}sulfonil)benzamida; 2-[(6-am¡no-5-cloropiridin-3-il)ox¡]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4 dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[(2-oxaespiro[3.5]non-7-ilmet¡l)am¡no]fenil}sulfonil)benzamida¡ 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}p¡perazin-1 -il)-N-{[4-({[trans-4-(morfolin-4-il)c¡clohexil]metil}am¡no)-3- nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[cis-4-(morfolin-4-¡l)ciclohex¡l]amino}-3-nitrofenil)sulfon¡l]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-({5-ciano-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilc¡clohexil)metox¡]pirid¡n-3-il}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1 H-indazol-4-il)oxi]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[4-({[4-({[4-(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1 - (oxetan-3-il)pirrol¡din-3-il]am¡no}fenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropir¡din-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimeti le iclohex-1 -en-1 - iljmetil} pipe razin-1 - il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1 - (oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; N-[4-({2-[(6-amino-5-clorop¡rid¡n-3-¡l)ox¡]-4-(4-{[2-(4-clo rofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}pipe razin-1 -il)benzoil}sulfamoil)-2-nitrofenil]morfoline-4-carboxamida; N-[4-({2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-cl o rofenil) -4, 4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}pi pe razin-1 -il)benzoil}sulfamoil)-2-nitrofenil]-4-cianopiperidina-1-carboxamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos de los mismos.
Aún otra modalidad pertenece a 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida¡ y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos del mismo.
Aún otra modalidad pertenece a Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos del mismo.
Aún otra modalidad pertenece a dihidrógeno-fosfato de [3-cloro-5-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetra idro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)-2-iminopiridin-1 (2H)-il]metilo; y sales terapéuticalmente aceptables, y metabolitos del mismo.
Aún otra modalidad pertenece a 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos del mismo.
Aún otra modalidad pertenece a Trans-4-(4-{[2-(4-clo rofenil) -4, 4 -dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil} pipe razin-1-il) -2 -[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos del mismo.
Aún otra modalidad pertenece a 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos del mismo.
Aún otra modalidad pertenece a 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d i metí I cid oh ex- 1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-4-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[3-(3-oxopiperazin-1 -il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos del mismo.
Aún otra modalidad pertenece a 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[3-(dimetilam¡no)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos del mismo.
Aún otra modalidad pertenece a 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(3,4-diclorofenoxi)- N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos del mismo.
Aún otra modalidad pertenece a 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((1-isopropilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos del mismo.
Aún otra modalidad pertenece a 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(2-(dimetilamino)etil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos del mismo.
Aún otra modalidad pertenece a 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((2-metil-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos del mismo.
Aún otra modalidad pertenece a 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-clorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos del mismo.
Aún otra modalidad pertenece a 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il)metil)piperazin-1 - il)-2-((2-metil-1 H-indol-5-il)oxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona los compounds de la Fórmula (II) y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos de los mismos, en donde A1, B , D1, E1, Y1, Z2, L1, y Z3 son según lo descrito en la presente para la Fórmula (I), n es 0, 1, 2, o 3; que describe el número de sustituyentes adicionales en R26, y R100 es según lo descrito para los sustituyentes en R26, m es 1, 2, 3, 4, o 5; que describe el número de sustituyentes en R42, y R101 es según lo descrito para los sustituyentes en R42.
En una modalidad de la Fórmula (II), A1 es N. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2). En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); y A2 es H.
En una modalidad de la Fórmula (II), B es NHC(0)R1, NHS02R1, OR1, o NHR1. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es NHR1. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; y B es OR1. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es NHS02R1. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es NHC(0)R1. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2) o N; A2 es H; y B es NHR1. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2) o N; A2 es H; y B1 es OR1. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2) o N; A2 es H; y B1 es NHS02R . En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2) o N; A2 es H; y B1 es NHC(0)R1.
En una modalidad de la Fórmula (II), D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHS02R1; y D es H. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B es NHC(0)R ; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B es OR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHS02R1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHC(0)R1; y D1 es H.
En una modalidad de la Fórmula (II), E es H. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHS02R1; D1 es H; y E es H. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHC(0)R1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es OR1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHS02R1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHC(0)R1; D1 es H; y E1 es H.
En una modalidad de la Fórmula (II), Y1 es H, CN, N02, F, Cl, Br, CF3, R17, o S02R17. En otra modalidad de la Fórmula (II), Y1 es N02. En otra modalidad de la Fórmula (II), Y1 es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (II), Y1 es S02R17; en donde R17 es según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (II), Y1 es S02R17; en donde R 7 es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (II), Y1 es R 7; en donde R 7 es alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B es NHR1; D1 es H; E es H; e Y1 es NOz o SOzR17; en donde R17 es alquilo o alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H ; E1 es H; e Y1 es N02 En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es S02R17, en donde R 7 es alquilo sustituido con tres F. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B es OR ; D1 es H; E es H; e Y1 es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es N02 o S02R17; en donde R17 es alquilo o alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es N02 En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es S02R17, en donde R17 es alquilo sustituido con tres F. En otra modalidad de la Fórmula (II), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es OR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es Cl.
En una modalidad de la Fórmula (II), R1 es R2, y R2 es fenilo. En otra modalidad de la Fórmula (II), R es R2, y R2 es fenilo que se sustituye con N02, y NHR57.
En una modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4 o R5. En una modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4. En una modalidad de la Fórmula (II), R1 es R5. En una modalidad de la Fórmula (II), R es R4; y R4 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo. En una modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo. En una modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo.
En una modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde R4 está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es sustituido con R57, NHR57, o N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo de ciciohexilo se sustituye con R57; y R57 es R60. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo de ciciohexilo se sustituye con R57; R57 es R60; y R60 es heterocicloalquilo. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo de ciciohexilo se sustituye con R57; R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es morfolinilo o piperazinilo. En otra modalidad de la Fórmula (II), R es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es sustituido con N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo de ciciohexilo se sustituye con N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo de ciciohexilo se sustituye con N(R57)2, R57 es R61, y R61 es alquilo que está sin sustituir. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo se sustituye con N(R57)2) R57 es R60, y R60 es cicloalquilo que está sin sustituir. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es sustituido con NHR57. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo se sustituye con NHR57. En otra modalidad de la Fórmula (II), R es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo se sustituye con NHR57, R57 es R60, y R60 es heterocicloalquilo que está sin sustituir.
En una modalidad de la Fórmula (II), R es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde R4 está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo se sustituye según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo se sustituye con R57. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo; y en donde el anillo de heterocicloalquilo se sustituye con uno o dos o tres o cuatro o cinco o más R57; S02R57, u OH, y R57 es R60 o R61. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo; y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con R57; R57 es R60 o R6 ; R60 es cicloalquilo o heterocicloalquilo; y R61 es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo; y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con R57; R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo, en donde el heterocicloalquilo es morfolinilo, tetrahidropiranilo u oxetanilo. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo; y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con R57; R57 es R60; R60 es cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclopropilo o ciclopentilo. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo, y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con uno o dos o tres o cuatro o cinco R57; R57 es R61; R61 es alquilo; y el alquilo es alquilo de 1 átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono, o alquilo de 3 átomos de carbono. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo, y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con uno o dos o tres o cuatro o cinco R57; R57 es R6 ; R61 es alquilo; y el alquilo es alquilo de 1 átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono, o alquilo de 3 átomos de carbono; en donde el alquilo de 1 átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono, o alquilo de 3 átomos de carbono está sin sustituir o sustituido.
En una modalidad de la Fórmula (II), R1 es R5; y R5 es alquilo que está sin sustituir o sustituido. En una modalidad de la Fórmula (II), R1 es R5; y R5 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con R7, OR7, N(R7)2, u OH.
En una modalidad de la Fórmula (II), R7 es R10 o R1 que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (II), R7 es R10 que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (II), R7 es R1 que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente.
En una modalidad de la Fórmula (II), R10 es cicloalquilo o heterocícloalquilo que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (II), R10 es heterocícloalquilo que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (II), R 0 es tetrahidrofuranílo, tetrahidropíranilo, morfolinilo, dioxanilo, piperidinilo, piperizinilo, o pirrolidinilo, que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (II), R es tetrahidropiranilo, que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (II), R 0 es morfolinilo, que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (II), R10 es cicloalquilo que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (II), R10 es ciclohexilo que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente.
En una modalidad de la Fórmula (II), R11 es alquilo que está sin sustituir. En otra modalidad de la Fórmula (II), R es metilo, que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (II), R 1 es alquilo, que se sustituye según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (II), R1 es alquilo, que se sustituye con OR12, R12 es R16, y R 6 es alquilo.
En una modalidad de la Fórmula (II), n es 0 y m es 1. En otra modalidad de la Fórmula (II), n es 0 y m es 2.
Aún otra modalidad pertenece a los compuestos que tienen la Fórmula (II), que son 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-b ifen i I -2 - i I) m eti I) pi pe raz i n - 1 -i I )-2 -(3-((dimetilamino)metil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino) fe nil)sulfonil)benz amida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-(metilamino)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)met¡l)piperazin-1 -M)-2-(2-clo rofenoxi)-N-((3-nitro-4-( (tetra h id ro-2H -pira n-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida¡ 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)met¡l)piperaz¡n-1-¡l)-2-(3-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 >1'-b¡fen¡l-2-il)metil)piperaz¡n-1-¡l)-2-(4-clorofenoxi)-N-((3-n¡tro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifen il-2-il)metil)piperazi n- 1 -il)-2-(3-nitrofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfon¡l)benzam¡da; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifen il-2-il) metí l)piperazin-1 -i l)-2-(3 (hidroximetil)fenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2 clorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2 clorofe noxi)-N-((4-((3-(d i met ¡lamino) propil)am ino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3 clorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1 '-bifen il-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(4 clorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3 clorofenoxi)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-n¡trofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4 clorofenoxi)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-(acetilamino)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 - il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(4-aminofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-aminofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 ,1 ,-bifenil-2-¡l)metil)piperaz¡n-1-il)-N-((3-n¡tro-4-((tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lmetil)am¡no)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3 metoxifenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4- (4- ((4·. doro- 1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 - il)-2-(3 (dimetilamino)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4"-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3 cianofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2-(3-(dimetilamino)-3- oxopropil) fe noxi)-N-((3-nitro-4-(( tetra hidro-2 H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-¡l)metil)p¡perazin-1-il)-2-(2-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzam¡da; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(3-(d i meti lamino) propil)fenoxi)-N-((3-n¡tro-4-((tetra hidro-2 H-p¡ ra n-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2-(2-(d i meti lam i no)etil)fenox¡ )-N-((3-n i tro-4-( (tetra hidro-2 H -piran -4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitro-4-( (tetra hidro-2 H-p irán -4-il)metilamino)fenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)-N,N-dimetilbenzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-¡l)metil)piperazin-1 -il)-2-(2-((d imeti lamino) meti l)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetra hidro-2 H-p i ra n-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-morfolin-4-ilfenoxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-(2,4-dimetil-1 ,3-tiazol-5-il)fenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-n¡trofenil)sulfonil)benzamida¡ 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lciclohex-1 -en-1 - il)metil)piperazin-1 - M)-N-((4-((1 - metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida ; 4-(4-((2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l)metil)piperazin-1-il)-2-(3,5-diclorofenoxi)-N-((4-((1-metilp¡peridin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1 -metilpiper¡din-4-il)amino)- 3- nitrofenil)sulfonil)benzam¡da; 4-(4-((4'-cloro-4-(2-(dimetilam¡no)etoxi)-1 , 1 ,-bifenil-2-il)met¡l)p¡perazin-1-il)-2-(3-clorofenoxi)-N-((4-((1-met¡lp¡per¡din-4 il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimet¡l-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilp¡peridin- 4- il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡l)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-isopropilpiperidin-4-il)amino)-3-n¡trofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex 1 -en-1-il)metil)piperazin-1 - il)-N-((4-((1 - metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il)metil)piperazin-1 - il)-N-((4-((1 -etilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((1 ,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 - il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-¡lpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-4-(2-pirrolid¡n-1 -iletil)-1 ,1'-bifenil-2-¡l)metil)p¡perazin-1 - il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzam¡da; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2,3-diclorofenoxi)-N-((4-((1 -metilp¡perid¡n-4-il)am¡no)-3-nitrofen¡l)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofen¡l)ciclohept-1 -en-1 -¡l)met¡l)piperazin-1-il)-N-((4-((1-met¡lp¡per¡din-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzam¡da; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo ex-1 -en-1 -¡l)metil)p¡perazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperid¡n-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-(trifluorometil)fenoxi)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,5-diclorofenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-M)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopent-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)- 3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -¡l)met¡l)piperazin-1-il)-2-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-N-((4-((1-met¡lp¡per¡din-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il)metil)piperazin-1 - il)-N-((4-((1 -ciclopropilpiper¡din-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfon¡l)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2,5-diclorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-¡lpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-¡l)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-morfolin-4-ilfenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-¡lpropil)am¡no)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 - il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida¡ 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)met¡l)piperazin-1 -il)-2-(4-cianofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzam¡da; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '- b ¡fe n i l-2-i I) meti I) pipe raz i n - 1 -il)-2-(4-((dimetilamino)met¡l)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fen¡l)sulfonil)benzam¡da; 4-(4-((4,-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-(1 H-imidazol-1 - il)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -M)-2-(3-n itrofenoxi)-N-((4-( (tetra h id ro-2H-pi ran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(5-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((((3 nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)bencil(etil)carba mato de tere-butilo; 3- (5.(4-((4,-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((((3 nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)bencil(etil)carba mato de tere-butilo; 4- (4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-((etilamino)metil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-((etilamino)metil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(4-(acetilamino)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 - il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; terc-butilo 4-(5-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin 1-il)-2-((((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)fenilcarbamato; 2-(1 ,1'-bifenil-2-iloxi)-4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; tere-butilo 3-(5-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-b¡fenil-2-il)metil)piperazin 1 -il)-2-((((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)am¡no)carbonil)fenoxi)fenilcarbamato; 2-(1,1,-b¡fenil-3-iloxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-¡l)metil)piperazin-1 - il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfon¡l)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-(2-(dime ti lamino) etil)fenoxi)-N-((3-nitro-4 -((tetra hidro-2H-p¡ ra n -4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(4-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifen il-2-il)metil)piperazin-1 - il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-morfolin-4-ilfenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; tere-butilo 4-(3-(5-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2 il)metil)piperazin-1 - il)-2-((((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)fenil)piperazina-1 -carboxilato; 2-(3-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifen il-2-il)metil)p¡perazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 ,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3- nitrofen¡l)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenox¡)-N-((3-nitro-4-((tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(4-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-¡l)metil)p¡peraz¡n-1 - il)-N-((4-((3-morfolin-4-¡lpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-(5-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-((((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)fenil)p¡peraz¡na-1 -carboxilato de tere-butilo; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazm-1-il)-N-((4-((3 morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-piridin-4-ilfenoxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 ,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((3 morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(4-piridin-4-ilfenoxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3 morfolin-4-ilpropM)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(4-piridin-3-ilfenoxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1,-b¡fen¡l-2-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetox¡)fenox¡)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 - il)-2-(3-(metilcarbamoil)fenoxi)-N-(4-(3-morfolinopropilamino)-3- nitrofenilsulfonil)benz amida; 4-(4-((4,-clorobifenil-2-¡l)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(3-(dimetilamino)propilamino)-3-n¡trofenilsulfonil)-2-(3-(metilcarbamoil)fenoxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1,-b¡fen¡l-2-¡l)met¡l)p¡perazin-1-il)-2-(3-(2-(d¡met¡lamino)-2-oxoetoxi)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmet¡l)amino)fenil)sulfon¡l)benzam¡da; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)met¡l)p¡perazin-1-il)-N-((4-((3 (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-(hidroximetil)fenoxi)benzamida; N-(4-((4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en¡l)metil)piperazin-1-il)benzamida; 4-(4-(1-(4'-clorobifen¡l-2-il)et¡l)piperazin-1-il)-2-(2-clorofenoxi)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)met ¡lamino) fe nilsulfonil)benzamida; N-{[4-{4-[(4'-cloro-1 , 1 '-bif e n i I-2 -i I) meti I] pi pe raz i n - 1 -i l}-2-(3,5-d¡clorofenoxi)fenil]sulfonil}-4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3 nitrobenzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({4-[(1 - metilpiperidin-'' il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4- il)am¡no]fenil}sulfonil)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenM)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({4-[(3-morfol¡n-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[(1 -tetra h id ro-2H -piran 4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)arriino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -ciclopentilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(4-fluorofenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4 il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 -ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(2,3-difluorofenoxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 -¡l]metil}piperazin-1 - i l)-2-(2-fluorofenox¡)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4 il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(2-fluorofenoxi)benzamida¡ 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran 4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 -ciclopentilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]met¡l}p¡ pera zin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperi din -4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]meti I} pipe razin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperi din -4-il)am ino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(3-fluorofenoxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopentilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(2,3-difluorofenoxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}pipe ra zin-1-il)-N-({4-[(1 -ciclo pentilpiperidin -4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(2-fluorofenoxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-({4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-[(3-nitro-4-{[1-(tien-3-ilmetil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-fluorofenoxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(3-fluorofenoxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(4-fluorofenoxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-[(4-{[1 -(2-fluoroetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[3- (dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 -il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; N-({4-[(1 -alilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - M)- 2-(2 , 3-d ifluorofenoxi)benza mida; 2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4 ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(3-pirrolidin-1 - ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(2-morfolin-4 iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-6-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-6-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-[(4-{[(1 - metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-[3-(metoximetoxi)-2-metilfenoxi]-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-(3-hidroxi-2-metilfenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-bromofenoxi)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin 4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 - il)-2-(3-yodofenoxi)-N-({4-[(1 - metilpiperidin-4 il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3-nitro-4-{[1 -(2-feniletil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3,4-diclorofenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-3,5-difluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -i l]metil}piperazin-1 - i l)-2-(3-metoxifenoxi)-N-({4-[(1 - metilpiperidin 4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-[3-(hidroximetil)fenoxi]-N-({4-[(1 -metilpiperidin -4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 ,4-dimetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 , 4 -d ¡metilpiperidin -4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-(2-metoxietoxi)etil]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-(2-cloro-3-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida¡ 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3-nitro-4-{[1 - (3-fenilpropil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[1 - (2-metoxietil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenM)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -etilpiperidin-4-il)amino]-3 nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 - isopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-hidroxifenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin 4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-3-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-3-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[3- (dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-(2-metoxifenoxi)-N-({4-[(1 - metilpiperidin 4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-(2-metilfenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4 il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -¡l]metil}piperazin-1 - i l)-2-(3-metilfenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4 il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[6-(4-clorofenil)-1 ,3-benzodioxol-5-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino] 3- nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin 1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1 - il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(ciclopropilmetil)piperidin 4- il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[1 -(ciclopropilmetil)piperidin 4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- 1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1 -(2-morfolin-4-iletil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -M)-N-[(4-{[(4-hidroxi-1 -metilpiperidin-4 M)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-M)-N-[(4-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[3-(1 H-pirrol-2-il)fenoxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-[(4-{[(4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)- N-({4-[(4-metil pipe raz¡n-1 - il)a mino] 3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[4- (dimetilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex 1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4- (dietilamino)ciclo exil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; Trans-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-morfolin-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-{4-[1-(4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)etil]piperazin-1 -il}-2-(2-clorofenoxi)-N-({4-[(1 - metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1 - il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida; 2-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-(1 -metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrofenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)-N,N-dimetilbenzamida; 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1- tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[3-(acetilamino)fenoxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- 1 -en-1 - il]metil} pipe razin-1 - il)-N-({4-[(1 -metilpiperid¡n-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzam¡da; 2-[3-(acetilamino)fenoxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- 1 -en-1 - il]metil}p¡pe razin-1 - il)-N-({3-nit ro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡l)amino]fenil}sulfonil)benzamida¡ 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fen¡l}sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[4-({[4-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]met¡l}pi pe razin-1 - il)-N-{[4-(morf o lin -4-ilamino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]met i l}p i pe razin-1 - il)-N-[(3-nitro -4 -{[3-(3-oxopipe razin-1 -il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-amino-5-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-[2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]benzamida; 2-[2-(2-aminopiridin-3-il)fenoxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetra idro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-[2-(1H-pirazol-5-il)fenoxi]benzamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona los compuestos de la Fórmula (III) y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos de los mismos, en donde A1, B1, D1 , E1, Y1, Z2, L , y Z3 son según lo descrito en la presente para la Fórmula (I), n es 0, 1, 2, o 3; que describe el número de sustituyentes adicionales en R26, y R100 es según lo descrito para los sustituyentes en R26, y por lo menos un R102 es un sustituyente según lo descrito para los sustituyentes en R42 y R4 A, y el resto son H.
En una modalidad de la Fórmula (III), A1 es N. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2). En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2); y A2 es H.
En una modalidad de la Fórmula (III), B1 es NHC(0)R1, NHS02R1, OR1, o NHR1. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es NHR1. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es OR1. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es NHS02R1. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es NHC(0)R1. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2) o N; A2 es H; y B1 es NHR1. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2) o N; A2 es H; y B es OR1. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2) o N; A2 es H; y B1 es NHS02R1. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2) o N; A2 es H; y B1 es NHC(0)R1.
En una modalidad de la Fórmula (III), D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; y D es H. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; y D1 es H . En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHS02R ; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHC(0)R1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B es NHR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es OR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B es NHS02R1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHC(0)R1; y D es H.
En una modalidad de la Fórmula (III), E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B es OR1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHS02R ; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHC(0)R1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B es NHR1; D es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es OR1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B es NHS02R1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHC(0)R1; D1 es H; y E1 es H.
En una modalidad de la Fórmula (III), Y1 es H, CN, N02, F, Cl, Br, CF3, R17, o S02R17. En otra modalidad de la Fórmula (III), Y1 es N02. En otra modalidad de la Fórmula (III), Y1 es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (III), Y1 es S02R17; en donde R 7 es según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (III), Y1 es S02R17; en donde R 7 es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (III), Y1 es R17; en donde R17 es alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es N02 o S02R17; en donde R17 es alquilo o alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es N02. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D es H; E es H; e Y1 es S02R17, en donde R17 es alquilo sustituido con tres F. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B es OR ; D1 es H; E1 es H; e Y1 es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es N02 o S02R17; en donde R 7 es alquilo o alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E es H; e Y1 es N02. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E es H; e Y1 es S02R17, en donde R17 es alquilo sustituido con tres F. En otra modalidad de la Fórmula (III), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es OR1; D es H; E es H; e Y1 es Cl.
En una modalidad de la Fórmula (III), R1 es R2, y R2 es fenilo. En otra modalidad de la Fórmula (III), R es R2, y R2 es fenilo que se sustituye con N02, y NHR57.
En una modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4 o R5. En una modalidad de la Fórmula (III), R es R4. En una modalidad de la Fórmula (III), R es R5. En una modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo. En una modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo. En una modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo.
En una modalidad de la Fórmula (III), R es R4¡ y R4 es cicloalquilo; en donde R4 está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (III), R es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es sustituido con R57, NHR57, o N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo de ciciohexilo se sustituye con R57; y R57 es R60. En otra modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo de ciciohexilo se sustituye con R57; R57 es R60; y R60 es heterocicloalquilo. En otra modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo de ciciohexilo se sustituye con R57; R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es morfolinilo o piperazinilo. En otra modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es sustituido con N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo se sustituye con N(R57)2 En otra modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo se sustituye con N(R57)2, R57 es R61, y R61 es alquilo que está sin sustituir. En otra modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo se sustituye con N(R57)2, R57 es R60, y R60 es cicloalquilo que está sin sustituir. En otra modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es sustituido con NHR57. En otra modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo se sustituye con NHR57 En otra modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo se sustituye con NHR57, R57 es R60, y R60 es heterocicloalquilo que está sin sustituir.
En una modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde R4 está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo se sustituye según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo se sustituye con R57. En otra modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo; y en donde el anillo de heterocicloalquilo se sustituye con uno o dos o tres o cuatro o cinco o más R57; S02R57, u OH, y R57 es R60 o R61. En otra modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo; y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con R57; R57 es R60 o R61; R60 es cicloalquilo o heterocicloalquilo; y R61 es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo; y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con R57; R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo, en donde el heterocicloalquilo es morfolinilo, tetrahidropiranilo u oxetanilo. En otra modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo; y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con R57; R57 es R60; R60 es cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclopropilo o ciclopentilo. En otra modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo, y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con uno o dos o tres o cuatro o cinco R57; R57 es R61; R61 es alquilo; y el alquilo es alquilo de 1 átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono, o alquilo de 3 átomos de carbono. En otra modalidad de la Fórmula (III), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo, y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con uno o dos o tres o cuatro o cinco R57; R57 es R61; R61 es alquilo; y el alquilo es alquilo de 1 átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono, o alquilo de 3 átomos de carbono; en donde el alquilo de 1 átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono, o alquilo de 3 átomos de carbono está sin sustituir o sustituido.
En una modalidad de la Fórmula (III), R es R5; y R5 es alquilo que está sin sustituir o sustituido. En una modalidad de la Fórmula (III), R1 es R5; y R5 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con R7, OR7, N(R7)2, u OH.
En una modalidad de la Fórmula (III), R7 es R 0 o R11 que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (III), R7 es R10 que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (III), R7 es R11 que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente.
En una modalidad de la Fórmula (III), R es cicloalquilo o heterocicloalquilo que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (III), R10 es heterocicloalquilo que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (III), R10 es tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, dioxanilo, piperidinilo, piperizinilo, o pirrolidinilo, que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (III), R10 es tetrahidropiranilo, que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (III), R10 es morfolinilo, que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (III), R10 es cicloalquilo que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (III), R10 es ciclohexilo que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente.
En una modalidad de la Fórmula (III), R11 es alquilo que está sin sustituir. En otra modalidad de la Fórmula (III), R11 es metilo, que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (III), R11 es alquilo, que se sustituye según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (III), R11 es alquilo, que se sustituye con OR12, R12 es R 6, y R16 es alquilo.
En una modalidad de la Fórmula (III), n es 0.
Aún otra modalidad pertenece a los compuestos que tienen la Fórmula (III), que son 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-¡l)-2-((2-metil-1H-indol-5-il)oxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-n¡trofen¡l)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -¡l)metil)p¡perazin-1-il)-2-((2-metil-1H-indol-5-il)ox¡)-N-((4-((3-morfol¡n-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfon¡l)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)p¡perazin-1-M)-2-((7-fluoro-1H-¡ndol-5-il)oxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida¡ 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((3-(3-morfolin 4-il-3-oxopropil)-1H-indol-5-¡l)oxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-((3-(3-morfol¡n-4-il-3-oxopropil)-1 H-indol-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetil)amino)fenil)sulfon¡l)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-((3-(3-morfolin-4-ilpropil)-1 H-indol-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-( (tetra h id ro-2H piran-4-ilmetil)amino)fen¡l)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-((3-(3-(d¡metilamino)propil)-1 H-indol-5-¡l)oxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡l)amino)fen¡l)sulfon¡l)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[( 1 -metilpiperidin-4-¡l)amino]-3-n¡trofen¡l}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}p¡perazin-1-il)-2-[(4-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)ox¡]-N-({3-nitro-4 [(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-2-[(6,7-difluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(1 metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida¡ 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({3-n¡tro-4-[( 1 -tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilpiper¡d¡n-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]met¡l}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-met¡lpiper¡d¡n-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-{[6-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il]oxi}benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-{[6-(tr¡fluorometil)-1 H-indol 5-il]oxi}benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-d¡fluoro-1H-¡ndol-5-il)oxi]-N-({4-[(4 metilpiperazin-1 -il)amino]-3-nitrofenil}sulfon¡l)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 -il]metil}piperaz¡n-1-il)-2-[(6-metoxi-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 5- [5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -M)-2-({[(4-{[3-(dimetilamino)prop¡l]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]amino}carbonil)fenox¡]-1 H-indol-1 -carboxilato de tere-butilo; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[3-(3-oxopiperazin-1-il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida¡ Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(ciclopropilmetil)p¡peridin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6,7-difluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-Mmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1 H-indol-5-M)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[3-(3-oxopiperazin-1 -il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(2-hid roxi-1- tetra hidro-2H-pi ra n -4-iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-{[4-({[4-(hid roximetil) tetra hidro-2H-pi ra n -4-M]metM}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-[(6-cloro-1H-indol-5-M)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-t(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-M)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]met¡l}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-¡l)am¡no]-3-n¡trofen¡l}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4 {[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]am¡no}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en 1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(4-{[(3S, R)-3-hidroxi-1-(1 ,3-tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2- (4 -cloróte nil) -4, 4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}p¡perazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-{[3-nitro-4 (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)fenil]sulfon¡l}benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-f luoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-{[4-(morfolin-4-ilam¡no)-3-nitrofenil]sulfonil}benzam¡da; 4-(4-{1 - [2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]etil}piperazin-1 -i l)-2-[(6-f luoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)am¡no]fenil}sulfonil)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}benzamida; 2-[(3-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-cloro-1 H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5>6-dihidro-2H-piran-3- il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(3-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenM)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-{[4-(1,4-d¡oxan-2-ilmetox¡)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - i l]me til} pipera zin-1 - il)-N-{[4-(1 ,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 ,4-dioxan-2 ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 ,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; Trans-2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; Trans-2-[(6-cloro-1 H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4 morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3- il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-d¡h¡dro-2H-piran-3-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-¡l)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-n¡trofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimet¡l-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; 2-{[3-(2-aminoetil)-1H-indol-5-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil) 4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)am¡no]fen¡l}sulfonil)benzamida; 2-{[3-(2-am¡noetil)-1 H-indol-5-¡l]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil) 4,4-dimetilciclohex-1-en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-{[5-c¡ano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetox¡)p¡rid¡n-3-¡l]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)piridin 3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; N-{[5-bromo-6-(1 ,4-dioxan-2-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; Trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]piridin 3- il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-M]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran- 4- il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5-ciano-6-(2-morfolin-4-iletoxi)piridin-3-M]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)oxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H- indol-5-il)oxi]benzamida; Trans-2-[(6-cloro-1 H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetrahidrooxepin-4-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida; Trans-2-[(6-cloro-1 H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetrahidrooxepin-4-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-metilpiperazin-1 - il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-morfolin-4-ilbut-2-inil)oxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(4-{[1 -(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5-ciano-6-[(1 -tetra hidro-2H -pira n-4-ilpiperidin-4-il)oxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-etilmorfolin-3-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1 -tetra hidro-2H-pi ra ?-4-il pipe ridi n-3-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; Trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)oxi]piridin-3- il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4- (diciclopropilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-M)oxi]-N-[(3-nitro-4 {[4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4 {[4-(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperazin-1 -il)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(4-{[(4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-f luoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; N-({5-cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida ; N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; 5- [(4-{4-[({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)carbamoil]-3-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]fenil}piperazin-1 - il)metil]-4-(4-clorofenil)-3,6-dihidropiridina- 1 (2H)-carbox¡lato de tere-butilo; N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-1 -(1 ,3-difluoropropan-2-il)-1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-¡l)oxi]benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)ox¡]-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona los compuestos de la Fórmula (IV) y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos de los mismos, en donde A1, B1, D1, E1, Y1, Z2, L1, y Z3 son según lo descrito en la presente para la Fórmula (I), n es 0, 1, 2, o 3; que describe el número de sustituyentes adicionales en R26, y R 00 es según lo descrito para los sustituyentes en R26, y por lo menos un R102 es un sustituyente según lo descrito para los sustituyentes en R42 y R 2A, y el resto son H.
En una modalidad de la Fórmula (IV), A1 es N. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2). En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); y A2 es H.
En una modalidad de la Fórmula (IV), B1 es NHC(0)R1, NHS02R1, OR\ o NHR1. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es NHR1. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2)¡ A2 es H; y B1 es OR1. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2)¡ A2 es H; y B1 es NHS02R1. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es NHC(0)R1. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2) o N; A2 es H; y B es NHR1. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2) o N; A2 es H; y B1 es OR1. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2) o N; A2 es H; y B1 es NHS02R . En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2) o N; A2 es H; y B1 es NHC(0)R1.
En una modalidad de la Fórmula (IV), D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B es NHR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHS02R ; y D es H. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B es NHC(0)R1; y D1 es H . En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B es NHR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es OR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B es NHS02R1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHC(0)R1; y D1 es H.
En una modalidad de la Fórmula (IV), E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; D1 es H; y E es H. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHS02R1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B es NHC(0)R1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; D es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B es OR1; D es H; y E es H. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHS02R1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHC(0)R1; D1 es H; y E1 es H.
En una modalidad de la Fórmula (IV), Y1 es H, CN, N02, F, Cl, Br, CF3, R17, o S02R17. En otra modalidad de la Fórmula (IV), Y1 es N02. En otra modalidad de la Fórmula (IV), Y1 es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (IV), Y1 es S02R17; en donde R17 es según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (IV), Y1 es S02R17; en donde R17 es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (IV), Y1 es R17; en donde R17 es alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es N02 o S02R17; en donde R17 es alquilo o alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es N02. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D es H; E1 es H; e Y1 es S02R17, en donde R 7 es alquilo sustituido con tres F. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; D es H; E1 es H; e Y1 es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es N02 o S02R17; en donde R17 es alquilo o alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es N02 En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; D es H; E es H; e Y1 es S02R17, en donde R 7 es alquilo sustituido con tres F. En otra modalidad de la Fórmula (IV), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es OR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es Cl.
En una modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R2, y R2 es fenilo. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R2, y R2 es fenilo que se sustituye con N02, y NHR57.
En una modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R4 o R5. En una modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R4. En una modalidad de la Fórmula (IV), R es R5. En una modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo. En una modalidad de la Fórmula (IV), R es R4; y R4 es cicloalquilo. En una modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo.
En una modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde R4 está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es sustituido con R57, NHR57, o N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo de ciciohexilo se sustituye con R57; y R57 es R60. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo de ciciohexilo se sustituye con R57; R57 es R60; y R60 es heterocicloalquilo. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo de ciciohexilo se sustituye con R57; R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es morfolinilo o piperazinilo. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es sustituido con N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo de ciciohexilo se sustituye con N(R57)2 En otra modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo se sustituye con N(R57)2, R57 es R61, y R61 es alquilo que está sin sustituir. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo se sustituye con N(R57)2, R57 es R60, y R60 es cicloalquilo que está sin sustituir. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es sustituido con NHR57. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo se sustituye con NHR57. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo se sustituye con NHR57, R57 es R60, y R60 es heterocicloalquilo que está sin sustituir.
En una modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde R4 está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo se sustituye según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo se sustituye con R57. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo; y en donde el anillo de heterocicloalquilo se sustituye con uno o dos o tres o cuatro o cinco o más R57; S02R57, u OH, y R57 es R60 o R61. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo; y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con R57; R57 es R60 o R61; R60 es cicloalquilo o heterocicloalquilo; y R61 es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo; y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con R57; R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo, en donde el heterocicloalquilo es morfolinilo, tetrahidropiranilo u oxetanilo. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo; y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con R57; R57 es R60; R60 es cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclopropilo o ciclopentilo. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo, y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con uno o dos o tres o cuatro o cinco R57; R57 es R61; R61 es alquilo; y el alquilo es alquilo de 1 átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono, o alquilo de 3 átomos de carbono. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo, y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con uno o dos o tres o cuatro o cinco R57; R57 es R61; R61 es alquilo; y el alquilo es alquilo de 1 átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono, o alquilo de 3 átomos de carbono; en donde el alquilo de 1 átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono, o alquilo de 3 átomos de carbono está sin sustituir o sustituido.
En una modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R5; y R5 es alquilo que está sin sustituir o sustituido. En una modalidad de la Fórmula (IV), R1 es R5; y R5 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con R7, OR7, N(R7)2, u OH.
En una modalidad de la Fórmula (IV), R7 es R10 o R1 que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R7 es R10 que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R7 es R11 que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente.
En una modalidad de la Fórmula (IV), R10 es cicloalquilo o heterocicloalquilo que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R 0 es heterocicloalquilo que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R10 es tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, dioxanilo, piperidinilo, piperizinilo, o pirrolidinilo, que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R10 es tetrahidropiranilo, que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R 0 es morfolinilo, que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R10 es cicloalquilo que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R 0 es ciclohexilo que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente.
En una modalidad de la Fórmula (IV), R11 es alquilo que está sin sustituir. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R11 es metilo, que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R11 es alquilo, que se sustituye según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (IV), R11 es alquilo, que se sustituye con OR 2, R12 es R16, y R16 es alquilo.
En una modalidad de la Fórmula (IV), n es 0.
Aún otra modalidad pertenece a los compuestos que tienen la Fórmula (IV), que son 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 ,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1 -metí 1-1 H- indol-4-il)oxi)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-metil-1 H-indol-4-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-metil-1 H-indol-4-il)oxi)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((1-metil-1H-indol-4-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{[({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)-1 H- indo 1-1 -carboxilato de terc-butilo; 4-(4-{[2-(4-clorofenM)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-4-il)oxi]-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-4-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(1 -tetra hidro-2H -pira ?-4-ilpiperid i n-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-({1 ,3-bis[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]-1 H-indol-4-il}oxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[3-(dimetilam¡no)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1 H-indol-4-il}oxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(1 - tetra hidro-2H -pira n-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-{[2-(trifluorometil)-1 H-indol 4-il]oxi}benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-4-il)oxi]-N-[(3-nitro-4 {[3-(3-oxopiperazin-1 - il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 2-[(3-cloro-1H-indol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-4-il)oxi]-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(3-cloro-1H-indol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1 - il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-({3-[3-(dimetilamino)propil]-1H-indol-4-il}oxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1 - il)-2-({3-[3-(dimetilamino)propil]-1 H-indol-4-¡l}oxi)-N-({4-[(4-met¡lpiperaz¡n-1-M)amino]-3-nitrofenil}suifonil)benzamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona los compuestos de la Fórmula (V) (V) y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos de los mismos, en donde A1, B1, D1, E1, Y1, Z2, L1, y Z3 son según lo descrito en la presente para la Fórmula (I), n es 0, 1, 2, o 3; que describe el número de sustituyentes adicionales en R26, y R100 es según lo descrito para los sustituyentes en R26, y por lo menos uno de R103 o R104 es un sustituyente según lo descrito para los sustituyentes en R42 y R42A y el resto son H.
En una modalidad de la Fórmula (V), A1 es N. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2). En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); y A2 es H.
En una modalidad de la Fórmula (V), B1 es NHC(0)R1, NHS02R\ OR1, o NHR1. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es NHR1. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es OR1. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es NHS02R1. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es NHC(0)R1. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2) o N; A2 es H; y B1 es NHR1. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2) o N; A2 es H; y B1 es OR1. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2) o N; A2 es H; y B1 es NHS02R . En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2) o N; A2 es H; y B1 es NHC(0)R1.
En una modalidad de la Fórmula (V), D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B es NHS02R1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHC(0)R1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es OR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHS02R1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B es NHC(0)R1; y D es H.
En una modalidad de la Fórmula (V), E es H. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHS02R1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHC(0)R1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B es NHR1; D es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es OR1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B es NHS02R ; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHC(0)R1; D1 es H; y E1 es H.
En una modalidad de la Fórmula (V), Y1 es H, CN, N02, F, Cl, Br, CF3, R17, o S02R17. En otra modalidad de la Fórmula (V), Y1 es N02. En otra modalidad de la Fórmula (V), Y1 es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (V), Y1 es S02R17; en donde R17 es según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (V), Y1 es S02R17; en donde R17 es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (V), Y1 es R 7; en donde R17 es alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es N02 o S02R17; en donde R17 es alquilo o alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D es H; E1 es H; e Y1 es N02 En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es S02R17, en donde R17 es alquilo sustituido con tres F. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es Cl. En otra modalidad de ia Fórmula (V), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E es H; e Y1 es N02 o S02R17; en donde R17 es alquilo o alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E es H; e Y1 es N02. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E es H; e Y1 es S02R17, en donde R 7 es alquilo sustituido con tres F. En otra modalidad de la Fórmula (V), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es OR1; D1 es H; E es H; e Y1 es Cl.
En una modalidad de la Fórmula (V), R1 es R2, y R2 es fenilo. En otra modalidad de la Fórmula (V), R1 es R2, y R2 es fenilo que se sustituye con N02, y NHR57.
En una modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4 o R5. En una modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4. En una modalidad de la Fórmula (V), R1 es R5. En una modalidad de la Fórmula (V), R es R4; y R4 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo. En una modalidad de la Fórmula (V), R es R4; y R4 es cicloalquilo. En una modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo.
En una modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde R4 está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (V), R es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (V), R es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es sustituido con R , NHR , o N(R&7)2. En otra modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo de ciciohexilo se sustituye con R57; y R57 es R60. En otra modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo de ciciohexilo se sustituye con R57; R57 es R60; y R60 es heterocicloalquilo. En otra modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo de ciciohexilo se sustituye con R57; R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es morfolinilo o piperazinilo. En otra modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es sustituido con N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo de ciciohexilo se sustituye con N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo de ciciohexilo se sustituye con N(R57)2, R57 es R61, y R61 es alquilo que está sin sustituir. En otra modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo de ciciohexilo se sustituye con N(R57)2, R57 es R60, y R60 es cicloalquilo que está sin sustituir. En otra modalidad de la Fórmula (V), R es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es sustituido con NHR . En otra modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo se sustituye con NHR57. En otra modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo se sustituye con NHR57, R57 es R60, y R60 es heterocicloalquilo que está sin sustituir.
En una modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde R4 está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo se sustituye según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo se sustituye con R57. En otra modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo; y en donde el anillo de heterocicloalquilo se sustituye con uno o dos o tres o cuatro o cinco o más R57; S02R57, u OH, y R57 es R60 o R61. En otra modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo; y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con R57; R57 es R60 o R61; R60 es cicloalquilo o heterocicloalquilo; y R61 es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (V), R es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo; y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con R57¡ R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo, en donde el heterocicloalquilo es morfolinilo, tetrahidropiranilo u oxetanilo. En otra modalidad de la Fórmula (V), R es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo; y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con R57; R57 es R60; R60 es cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclopropilo o ciclopentilo. En otra modalidad de la Fórmula (V), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo, y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con uno o dos o tres o cuatro o cinco R57; R57 es R61; R6 es alquilo; y el alquilo es alquilo de 1 átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono, o alquilo de 3 átomos de carbono. En otra modalidad de la Fórmula (V), R es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo, y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con uno o dos o tres o cuatro o cinco R57; R57 es R61; R6 es alquilo; y el alquilo es alquilo de 1 átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono, o alquilo de 3 átomos de carbono; en donde el alquilo de 1 átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono, o alquilo de 3 átomos de carbono está sin sustituir o sustituido.
En una modalidad de la Fórmula (V), R1 es R5; y R5 es alquilo que está sin sustituir o sustituido. En una modalidad de la Fórmula (V), R es R5; y R5 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con R7, OR7, N(R7)2, u OH.
En una modalidad de la Fórmula (V), R7 es R10 o R11 que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (V), R7 es R 0 que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (V), R7 es R11 que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente.
En una modalidad de la Fórmula (V), R10 es cicloalquilo o heterocicloalquilo que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (V), R10 es heterocicloalquilo que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (V), R10 es tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, dioxanilo, piperidinilo, piperizinilo, o pirrolidinilo, que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (V), R10 es tetrahidropiranilo, que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (V), R10 es morfolinilo, que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (V), R10 es cicloalquilo que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (V), R10 es ciclohexilo que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente.
En una modalidad de la Fórmula (V), R11 es alquilo que está sin sustituir. En otra modalidad de la Fórmula (V), R11 es metilo, que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (V), R11 es alquilo, que se sustituye según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (V), R11 es alquilo, que se sustituye con OR12, R12 es R16, y R1S es alquilo.
En una modalidad de la Fórmula (V), n es 0. En otra modalidad de la Fórmula (V), n es 0, R 04 es NH2, y one R 03 es Cl o Br, y el resto son H.
Aún otra modalidad pertenece a los compuestos que tienen la Fórmula (V), que son 2-(6-aminopiridin-3-il)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-Mpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-aminopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 5-(5-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)am¡no]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)p¡rid¡n-2-ilcarbamato de tere-butilo; 4- (5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-{[({3-nitro-4-[(1 -tetra h id ro-2H -piran -4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato tere-butilo; 2-[(6-aminopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(2-aminopiridin-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo ex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 5- (5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-3-ilcarbamato tere-butilo; 2-[(5-aminopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato tere-butilo; 2-[(2-aminopiridin-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)arnino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-hidroxipiridin-3-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-{[6-(benciloxi)pirid¡n-3-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzarriida; 2-[(6-amino-5-fluoropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)ox¡]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}p¡perazin-1 - il)-N-({4 [(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfon¡l)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 d¡metilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3- nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-M)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 ,4-dioxan-2 ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)- 4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-amino-5-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1 - il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)nicotinamida; 2-[(6-amino-5-cianopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(3R)- -(2,2-difluoroetil)p¡rrol¡din-3-¡l]amino}-3-nitGofen¡l)sulfon¡l]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida; 2-{[6-(acetilamino)piridin-3-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-({6-[(metilsulfonil)amino]piridin-3-il}oxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 -ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -i I )- N -({4- [ ( 1 ,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-metilpiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - M]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(1 -oxetan-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-isopropilpiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil) 4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-ciclopropilpiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3 nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; Trans-2-[(6-amino-5-bromop¡ridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)met¡l]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-clorop¡ridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-[(4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]am¡no}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-¡l)-N-[(4-{[(3R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - i l]metil}piperazi n-1 - il)-N-{[4-({4-fluoro-1 - [2 fluoro-1 - (fluorometil)etil]piperidin-4-il}metoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 6-bromo-4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 il]metil}piperaz¡n-1 - il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato tere-butilo; 4-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1 - il)-2-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)piridina-2,6-diildicarbamato de tere-butilo; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-2-{[6-(ciclopropilamino)piridin-3-il]oxi}-N- ({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-({6-[(2,2-difluoroetil)amino]piridin-3-il}oxi)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenii)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-({6-[(2,2-difluoroetil)amino]piridin-3-il}oxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-{[5-cloro-6-(metilamino)piridin-3-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[({4-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]morfolin-2-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(2-amino-6-bromopiridin-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(2,6-diaminopiridin-4-il)oxi]-N-({3-nitro-4 [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[4-({(3R)-1 -[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 5-bromo-4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 il]metil}piperazin-1 - il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-({6-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]piridin 3-il}oxi)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6 dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-n itro-4 [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(4- fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 -il)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-[4-({9-(4-clorofenil)-3-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il}metil)pipe razin-1-il]-N-({3-nitro-4-[( tetra hidro-2H-pi ra n-4 -ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4 {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({(3R)-1 -[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-[(2-amino-5-bromopiridin-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridm-3-il)oxi]-4-[4-({4'-cloro-3-[2-(dimetilam¡no)etoxi]-1 , 1 '-bifenil-2-il}metil)piperazin-1 -il]-N-({3-n¡tro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-{[5-cloro-6-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}metoxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin 1 -il)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1 -(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)benzamida; Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(4-cianociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-[(5-cloro-6-{[1 -(2,2-difluoroetil)-4-\fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4 {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4- clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropirid¡n-3-¡l)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[6-({4-fluoro-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metoxi)-5-(trifluoromet¡l)piridin-3-il]sulfonil}benzam¡da; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - i l]metil}piperazi n-1 - il)-N-{[3-n itro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - i l]metil}piperazi n-1 -il)-N-[(4-{[4-fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]met¡l}pipe ra zin-1-il)-N-[(4-{[(t ra ns-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex- 1 -en-1 - iljmetil} pipe razin-1 - il)-N-({4 -[(cis-4-hid roxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - i l]metil}piperazi n-1 - il)-N-[(4-{[(cis-4- hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-(2-oxaespiro[3.5]non-7-ilmetoxi)fenil]sulfonil}benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - M]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[4-({[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(cis-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3-nitro-4-({[(2S)-4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2-oxaespiro[3.5]non-7-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[trans-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[cis-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[4-({[4-({[4-(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1-M]metil}piperazin-1-M)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1 - (oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1 - (oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; N-[4-({2-[(6-am¡no-5-cloropiridin-3-il)ox¡]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)benzoil}sulfamoil)-2-nitrofenil]morfoline-4-carboxamida; N-[4-({2-[(6-amino-5-cloropir¡din-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il) benzoi l}sulfamoil)-2-nitrofen i l]-4-cianopiperid i na- 1 -carboxamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona los compuestos de la Fórmula (VI) y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos de los mismos, en donde A1, B1, D1, E1, Y1, Z2, L1, y Z3 son según lo descrito en la presente para la Fórmula (I), n es 0, 1, 2, o 3; que describe el número de sustituyentes adicionales en R26, y R100 es según lo descrito para los sustituyentes en R26, y por lo menos un R102 es un sustituyente según lo descrito para los sustituyentes en R42 y R42A, y el resto son H.
En una modalidad de la Fórmula (VI), A1 es N. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2). En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); y A2 es H.
En una modalidad de la Fórmula (VI), B1 es NHC(0)R , NHS02R1, OR1, o NHR1. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; y B es NHR1. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es OR1. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es NHS02R1. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; y B es NHC(0)R1. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2) o N; A2 es H; y B1 es NHR1. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2) o N; A2 es H; y B1 es OR1. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2) o N; A2 es H; y B1 es NHS02R1. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2) o N; A2 es H; y B1 es NHC(0)R1.
En una modalidad de la Fórmula (VI), D es H. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHS02R1; y D es H. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHC(0)R1; y D es H. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B es NHR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es OR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B es NHS02R1; y D es H. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHC(0)R1; y D1 es H.
En una modalidad de la Fórmula (VI), E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; D es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHS02R1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHC(0)R ; D1 es H; y E es H. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; y E es H. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B es OR1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B es NHS02R1; D1 es H; y E es H. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B es NHC(0)R1; D es H; y E1 es H.
En una modalidad de la Fórmula (VI), Y1 es H, CN, N02, F, Cl, Br, CF3, R17, o S02R17. En otra modalidad de la Fórmula (VI), Y1 es N02. En otra modalidad de la Fórmula (VI), Y1 es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (VI), Y1 es S02R17; en donde R17 es según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VI), Y1 es S02R17; en donde R17 es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (VI), Y1 es R17; en donde R 7 es alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es N02 o S02R17; en donde R17 es alquilo o alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es N02. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es S02R17, en donde R17 es alquilo sustituido con tres F. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; D es H; E1 es H; e Y1 es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E es H; e Y1 es N02 o S02R17; en donde R17 es alquilo o alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es N02. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es S02R17, en donde R17 es alquilo sustituido con tres F. En otra modalidad de la Fórmula (VI), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es OR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es Cl.
En una modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R2, y R2 es fenilo. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R2, y R2 es fenilo que se sustituye con N02, y NHR57.
En una modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4 o R5. En una modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4. En una modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R5. En una modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo. En una modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo. En una modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo.
En una modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde R4 está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es sustituido con R57, NHR57, o N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo se sustituye con R57; y R57 es R60. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo se sustituye con R57; R57 es R60; y R60 es heterocicloalquilo. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo se sustituye con R57; R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es morfolinilo o piperazinilo. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es sustituido con N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo se sustituye con N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo se sustituye con N(R57)2, R57 es R6 , y R61 es alquilo que está sin sustituir. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo de ciciohexilo se sustituye con N(R57)2, R57 es R60, y R60 es cicloalquilo que está sin sustituir. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es sustituido con NHR57. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo de ciciohexilo se sustituye con NHR57 En otra modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo de ciciohexilo se sustituye con NHR57, R57 es R60, y R60 es heterocicloalquilo que está sin sustituir.
En una modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde R4 está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo se sustituye según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo se sustituye con R57. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo; y en donde el anillo de heterocicloalquilo se sustituye con uno o dos o tres o cuatro o cinco o más R57; S02R57, u OH, y R57 es R60 o R61. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo; y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con R57; R57 es R60 o R61; R60 es cicloalquilo o heterocicloalquilo; y R61 es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo; y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con R57; R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo, en donde el heterocicloalquilo es morfolinilo, tetrahidropiranilo u oxetanilo. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo; y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con R57; R57 es R60; R6° es cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclopropilo o ciclopentilo. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo, y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con uno o dos o tres o cuatro o cinco R57; R57 es R6 ; R61 es alquilo; y el alquilo es alquilo de 1 átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono, o alquilo de 3 átomos de carbono. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo, y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con uno o dos o tres o cuatro o cinco R57; R57 es R61; R61 es alquilo; y el alquilo es alquilo de 1 átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono, o alquilo de 3 átomos de carbono; en donde el alquilo de 1 átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono, o alquilo de 3 átomos de carbono está sin sustituir o sustituido.
En una modalidad de la Fórmula (VI), R1 es R5; y R5 es alquilo que está sin sustituir o sustituido. En una modalidad de la Fórmula (VI), R es R5; y R5 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con R7, OR7, N(R7)2, u OH.
En una modalidad de la Fórmula (VI), R7 es R10 o R11 que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R7 es R10 que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R7 es R11 que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente.
En una modalidad de la Fórmula (VI), R10 es cicloalquilo o heterocicloalquilo que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R10 es heterocicloalquilo que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R10 es tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, dioxanilo, piperidinilo, piperizinilo, o pirrolidinilo, que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R10 es tetrahidropiranilo, que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R10 es morfolinilo, que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R10 es cicloalquilo que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R10 es ciclohexilo que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente.
En una modalidad de la Fórmula (VI), R 1 es alquilo que está sin sustituir. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R11 es metilo, que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R11 es alquilo, que se sustituye según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VI), R11 es alquilo, que se sustituye con OR 2, R 2 es R16, y R16 es alquilo.
En una modalidad de la Fórmula (VI), n es 0.
Aún otra modalidad pertenece a los compuestos que tienen la Fórmula (VI), que son 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona puestos de la Fórmula (Vil) (VII) y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos de los mismos, en donde A1, B1, D1, E1, Y1, Z2, L1, y Z3 son según lo descrito en la presente para la Fórmula (I), n es 0, 1, 2, o 3; que describe el número de sustituyentes adicionales en R26, y R100 es según lo descrito para los sustituyentes en R26, y por lo menos un R102 es un sustituyente según lo descrito para los sustituyentes en R42 y R 2A, y el resto son H.
En una modalidad de la Fórmula (VII), A1 es N. En otra modalidad de la Fórmula (VII), A1 es C(A2). En otra modalidad de la Fórmula (VII), A1 es C(A2); y A2 es H.
En una modalidad de la Fórmula (VII), B1 es NHC(0)R1, NHS02R1, OR1, o NHR1. En otra modalidad de la Fórmula (VII), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es NHR1. En otra modalidad de la Fórmula (VII), A1 es C(A2)¡ A2 es H; y B1 es OR1. En otra modalidad de la Fórmula (VII), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es NHS02R1. En otra modalidad de la Fórmula (VII), A1 es C(A2); A2 es H; y B es NHC(0)R1. En otra modalidad de la Fórmula (VII), A1 es C(A2) o N; A2 es H; y B es NHR1. En otra modalidad de la Fórmula (VII), A1 es C(A2) o N; A2 es H; y B1 es OR . En otra modalidad de la Fórmula (VII), A1 es C(A2) o N; A2 es H; y B es NHS02R1. En otra modalidad de la Fórmula (VII), A1 es C(A2) o N; A2 es H; y B1 es NHC(0)R .
En una modalidad de la Fórmula (VII), D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VII), A1 es C(A2); A2 es H; B es NHR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VII), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VII), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHS02R1; y D es H. En otra modalidad de la Fórmula (VII), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHC(0)R ; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VII), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VII), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es OR1; y D es H. En otra modalidad de la Fórmula (VII), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHS02R1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VII), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHC(0)R1; y D1 es H.
En una modalidad de la Fórmula (VII), E es H. En otra modalidad de la Fórmula (VII), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VII), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; D1 es H; y E es H. En otra modalidad de la Fórmula (VII), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHS02R1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VII), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHC(0)R1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VII), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR ; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VII), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es OR1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VII), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHS02R1; D es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VII), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHC(0)R1; D1 es H; y E1 es H.
En una modalidad de la Fórmula (VII), Y1 es H, CN, N02, F, Cl, Br, CF3, R17, o S02R17. En otra modalidad de la Fórmula (VII), Y1 es N02. En otra modalidad de la Fórmula (VII), Y1 es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (VII), Y1 es S02R17; en donde R17 es según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VII), Y1 es S02R17; en donde R17 es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (VII), Y1 es R 7; en donde R17 es alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (VII), A1 es C(A2); A2 es H; B es NHR1; D1 es H; E es H; e Y1 es N02 o S02R17; en donde R 7 es alquilo o alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (VII), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E es H; e Y1 es N02. En otra modalidad de la Fórmula (VII), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es S02R17, en donde R17 es alquilo sustituido con tres F. En otra modalidad de la Fórmula (VII), A1 ee C(A2); A2 es H; B1 es OR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (VII), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E es H; e Y1 es N02 o S02R17; en donde R17 es alquilo o alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (VII), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; D es H; E es H; e Y1 es N02 En otra modalidad de la Fórmula (VII), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; D es H; E es H; e Y1 es S02R17, en donde R17 es alquilo sustituido con tres F. En otra modalidad de la Fórmula (VII), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es OR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es Cl.
En una modalidad de la Fórmula (VII), R1 es R2, y R2 es fenilo. En otra modalidad de la Fórmula (VII), R1 es R2, y R2 es fenilo que se sustituye con N02, y NHR57.
En una modalidad de la Fórmula (VII), R1 es R4 o R5. En una modalidad de la Fórmula (VII), R1 es R4. En una modalidad de la Fórmula (VII), R1 es R5. En una modalidad de la Fórmula (VII), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo. En una modalidad de la Fórmula (VII), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo. En una modalidad de la Fórmula (VII), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo.
En una modalidad de la Fórmula (VII), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde R4 está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VII), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VII), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es sustituido con R57, NHR57, o N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (VII), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo se sustituye con R57; y R57 es R60. En otra modalidad de la Fórmula (VII), R1 es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo se sustituye con R57; R57 es R60; y R60 es heterocicloalquilo. En otra modalidad de la Fórmula (VII), R1 es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo se sustituye con R57; R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es morfolinilo o piperazinilo. En otra modalidad de la Fórmula (VII), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es sustituido con N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (VII), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo se sustituye con N(R57)2 En otra modalidad de la Fórmula (VII), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo se sustituye con N(R57)2, R57 es R6 , y R61 es alquilo que está sin sustituir. En otra modalidad de la Fórmula (VII), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo se sustituye con N(R57)2, R57 es R60, y R60 es cicloalquilo que está sin sustituir. En otra modalidad de la Fórmula (VII), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es sustituido con NHR57. En otra modalidad de la Fórmula (VII), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo se sustituye con NHR57 En otra modalidad de la Fórmula (VII), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo se sustituye con NHR57, R57 es R60, y R60 es heterocicloalquilo que está sin sustituir.
En una modalidad de la Fórmula (VII), R es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde R4 está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VII), R es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo se sustituye según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VII), R es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo se sustituye con R57. En otra modalidad de la Fórmula (VII), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo; y en donde el anillo de heterocicloalquilo se sustituye con uno o dos o tres o cuatro o cinco o más R57; S02R57, u OH, y R57 es R60 o R6 . En otra modalidad de la Fórmula (VII), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo; y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con R57; R57 es R60 o R61; R60 es cicloalquilo o heterocicloalquilo; y R61 es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (VII), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo; y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con R57; R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo, en donde el heterocicloalquilo es morfolinilo, tetrahidropiranilo u oxetanilo. En otra modalidad de la Fórmula (VII), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo; y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con R57; R57 es R60; R60 es cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclopropilo o ciclopentilo. En otra modalidad de la Fórmula (VII), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo, y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con uno o dos o tres o cuatro o cinco R57; R57 es R61; R61 es alquilo; y el alquilo es alquilo de 1 átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono, o alquilo de 3 átomos de carbono. En otra modalidad de la Fórmula (VII), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo, y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con uno o dos o tres o cuatro o cinco R57; R57 es R6 ; R61 es alquilo; y el alquilo es alquilo de 1 átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono, o alquilo de 3 átomos de carbono; en donde el alquilo de 1 átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono, o alquilo de 3 átomos de carbono está sin sustituir o sustituido.
En una modalidad de la Fórmula (VII), R1 es R5; y R5 es alquilo que está sin sustituir o sustituido. En una modalidad de la Fórmula (VII), R1 es R5; y R5 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con R7, OR7, N(R7)2, u OH.
En una modalidad de la Fórmula (VII), R7 es R10 o R11 que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VII), R7 es R10 que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VII), R7 es R11 que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente.
En una modalidad de la Fórmula (VII), R10 es cicloalquilo o heterocicloalquilo que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VII), R 0 es heterocicloalquilo que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VII), R10 es tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, dioxanilo, piperidinilo, piperizinilo, o pirrolidinilo, que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VII), R 0 es tetrahidropiranilo, que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VII), R 0 es morfolinilo, que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VII), R 0 es cicloalquilo que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VII), R10 es ciclohexilo que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente.
En una modalidad de la Fórmula (VII), R11 es alquilo que está sin sustituir. En otra modalidad de la Fórmula (VII), R11 es metilo, que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VII), R11 es alquilo, que se sustituye según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VII), R11 es alquilo, que se sustituye con OR12, R12 es R16, y R16 es alquilo.
En una modalidad de la Fórmula (VII), n es 0.
Aún otra modalidad pertenece a los compuestos que tienen la Fórmula (VII), que son 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-metil-1H-indazol-4-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida¡ 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-metil-1H-¡ndazol-4-il)oxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-[(6-fluoro-1 H-indazol-4-il)oxi]benzamida ; N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H- ¡ndazol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-¡l)-2-[(6-fluoro-1 H-indazol-4-il)oxi]-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-n¡trofenil)sulfonil]benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-¡l}sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -¡l]metil}p¡perazin-1-il)-2-[(7-fluoro-1H-indazol-4-il)ox¡]benzam¡da; N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d i metí I cid oh ex- 1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-2-[(7-fluoro-1 H-indazol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-2-[(7-fluoro-1 H-indazol-4-il)oxi]-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-n¡trofen¡l)sulfonil]benzamida¡ N-({5-cloro-6-[(trans-4- idrox¡-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-¡ndazol-4-il)oxi]benzamida; 2-[(3-amino-1 H-indazol-4-il)ox¡]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(3-amino-1 H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(3-amino-1 H-indazol-4-M)oxi]-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2 (4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-il)benzamida; 2-[(3-am¡no-1 H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indazol-4-il)oxi]-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(3-amino-1 H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(trans-4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-n¡trofen¡l)sulfon¡l]benzamida; 2-[(3-amino-1 H-indazol-4-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidrox¡-4-metilciclohexil)metoxi]pir¡din-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 - il]metil} pipe razin-1-il)benzamida ; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-meti lciclohexil)metox¡]pirid i n-3-il}sulfon i l)-2-[(3-cloro-1 H-indazol 4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5-ciano-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1 H-indazol-4-il)oxi]benzamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona los compuestos de la Fórmula (VIII) y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos de los mismos, en donde A1, B1, D1, E1, Y1, Z2, L1, y Z3 son según lo descrito en la presente para la Fórmula (I), n es 0, 1, 2, o 3; que describe el número de sustituyentes adicionales en R26, y R100 es según lo descrito para los sustituyentes en R26, y por lo menos un R102 es un sustituyente según lo descrito para los sustituyentes en R42 y R42A, y el resto son H.
En una modalidad de la Fórmula (VIII), A1 es N. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), A1 es C(A2). En otra modalidad de la Fórmula (VIII), A1 es C(A2); y A2 es H.
En una modalidad de la Fórmula (VIII), B es NHC(0)R , NHS02R1, OR1, o NHR1. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es NHR1. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), A1 es C(A2); A2 es H; y B es OR1. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es NHS02R . En otra modalidad de la Fórmula (VIII), A1 es C(A2); A2 es H; y B es NHC(0)R1. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), A1 es C(A2) o N; A2 es H; y B1 es NHR1. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), A1 es C(A2) o N; A2 es H; y B1 es OR1. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), A1 es C(A2) o N; A2 es H; y B1 es NHSO2R1. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), A1 es C(A2) o N; A2 es H; y B1 es NHC(0)R1.
En una modalidad de la Fórmula (VIII), D es H. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHS02R ; y D es H. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), A1 es C(A2); A2 es H; B es NHC(0)R1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es OR1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHS02R1; y D1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHC(0)R1; y D es H.
En una modalidad de la Fórmula (VIII), E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR ; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), A1 es C(A2); A2 es H; B es OR1; D1 es H; y E es H. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHS02R1; D es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHC(0)R1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; D es H; y E es H. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es OR1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHS02R1; D1 es H; y E1 es H. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHC(0)R1; D1 es H; y E es H.
En una modalidad de la Fórmula (VIII), Y1 es H, CN, N02, F, Cl, Br, CF3, R17, o S02R17. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), Y1 es N02. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), Y1 es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), Y1 es S02R17; en donde R17 es según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), Y1 es S02R17; en donde R17 es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), Y1 es R17; en donde R 7 es alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es N02 o S02R17; en donde R17 es alquilo o alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es N02. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es S02R17, en donde R17 es alquilo sustituido con tres F. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es Cl. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E es H; e Y1 es N02 o S02R17; en donde R17 es alquilo o alquinilo. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; D es H; E1 es H; e Y1 es N02. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; e Y1 es S02R17, en donde R17 es alquilo sustituido con tres F. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es OR1; D1 es H; E es H; e Y1 es Cl.
En una modalidad de la Fórmula (VIII), R1 es R2, y R2 es fenilo. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), R1 es R2, y R2 es fenilo que se sustituye con N02, y NHR57.
En una modalidad de la Fórmula (VIII), R1 es R4 o R5. En una modalidad de la Fórmula (VIII), R1 es R4. En una modalidad de la Fórmula (VIII), R1 es R5. En una modalidad de la Fórmula (VIII), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo. En una modalidad de la Fórmula (VIII), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo. En una modalidad de la Fórmula (VIII), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo.
En una modalidad de la Fórmula (VIII), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde R4 está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), R1 es R4; y R4 es cicioalquilo; en donde el anillo de cicioalquilo es sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), R es R4; y R4 es cicioalquilo; en donde el anillo de cicioalquilo es sustituido con R57, NHR57, o N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), R1 es R4; y R4 es cicioalquilo; en donde el anillo de cicioalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo de ciciohexilo se sustituye con R57; y R57 es R60. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), R1 es R4; R4 es cicioalquilo; en donde el anillo de cicioalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo de ciciohexilo se sustituye con R57; R57 es R60; y R60 es heterocicloalquilo. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), R es R4; R4 es cicioalquilo; en donde el anillo de cicioalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo de ciciohexilo se sustituye con R57; R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es morfolinilo o piperazinilo. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), R1 es R4; y R4 es cicioalquilo; en donde el anillo de cicioalquilo es sustituido con N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), R es R4; y R4 es cicioalquilo; en donde el anillo de cicioalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo de ciciohexilo se sustituye con N(R57)2. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), R1 es R4; y R4 es cicioalquilo; en donde el anillo de cicioalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo de ciciohexilo se sustituye con N(R57)2, R57 es R61, y R61 es alquilo que está sin sustituir. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), R1 es R4; y R4 es cicioalquilo; en donde el anillo de cicioalquilo es ciciohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo se sustituye con N(R )2, R es R , y R60 es cicloalquilo que está sin sustituir. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es sustituido con NHR57. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo se sustituye con NHR57 En otra modalidad de la Fórmula (VIII), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo se sustituye con NHR57, R57 es R60, y R60 es heterocicloalquilo que está sin sustituir.
En una modalidad de la Fórmula (VIII), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde R4 está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo se sustituye según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo se sustituye con R57. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo; y en donde el anillo de heterocicloalquilo se sustituye con uno o dos o tres o cuatro o cinco o más R57; S02R57, u OH, y R57 es R60 o R61. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo; y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con R57; R57 es R60 o R61; R60 es cicloalquilo o heterocicloalquilo; y R61 es alquilo. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo; y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con R57; R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo, en donde el heterocicloalquilo es morfolinilo, tetrahidropiranilo u oxetanilo. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), R es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo; y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con R57; R57 es R60; R60 es cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclopropilo o ciclopentilo. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo, y en donde el anillo de piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con uno o dos o tres o cuatro o cinco R57; R57 es R61; R61 es alquilo; y el alquilo es alquilo de 1 átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono, o alquilo de 3 átomos de carbono. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, o piperizinilo, y en donde el anillo de piperidinilo, p i r rol i n i I o , morfolinilo, o piperizinilo se sustituye con uno o dos o tres o cuatro o cinco R57; R57 es R61; R61 es alquilo; y el alquilo es alquilo de 1 átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono, o alquilo de 3 átomos de carbono; en donde el alquilo de 1 átomo de carbono, alquilo de 2 átomos de carbono, o alquilo de 3 átomos de carbono está sin sustituir o sustituido.
En una modalidad de la Fórmula (VIII), R1 es R5; y R5 es alquilo que está sin sustituir o sustituido. En una modalidad de la Fórmula (VIII), R1 es R5; y R5 es alquilo que está sin sustituir o sustituido con R7, OR7, N(R7)2, u OH.
En una modalidad de la Fórmula (VIII), R7 es R10 o R1 que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), R7 es R10 que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), R7 es R1 que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente.
En una modalidad de la Fórmula (VIII), R10 es cicloalquilo o heterocicloalquilo que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), R 0 es heterocicloalquilo que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), R10 es tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, dioxanilo, piperidinilo, piperizinilo, o pirrolidinilo, que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), R es tetrahidropiranilo, que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), R10 es morfolinilo, que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), R10 es cicloalquilo que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), R10 es ciclohexilo que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente.
En una modalidad de la Fórmula (VIII), R11 es alquilo que está sin sustituir. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), R 1 es metilo, que está sin sustituir o sustituido según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), R11 es alquilo, que se sustituye según lo definido en la presente. En otra modalidad de la Fórmula (VIII), R11 es alquilo, que se sustituye con OR12, R12 es R16, y R16 es alquilo.
En una modalidad de la Fórmula (VIII), n es 0.
Aún otra modalidad pertenece a los compuestos que tienen la Fórmula (VIII), que son 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-4-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H- iran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H- bencimidazol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]me til} pipera zin-1 - il)-N-[(4-{[(trans-4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[3-cloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos del mismo.
Composiciones farmacéuticas, terapias de combinación, métodos de tratamiento, y administración Otra modalidad comprende las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto que tiene la Fórmula (I) y un excipiente.
Aun otra modalidad comprende los métodos para tratar el cáncer en un mamífero, que comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la Fórmula (I).
Aún otra modalidad comprende los métodos para tratar la enfermedad autoinmune en un mamífero que comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la Fórmula (I).
Aún otra modalidad pertenece a las composiciones para tratar las enfermedades durante las cuales se expresan las proteínas anti-apoptóticas Bcl-2, las composiciones comprenden un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto que tiene la Fórmula (I).
Aún otra modalidad pertenece a los métodos para tratar una enfermedad en un paciente durante la cual se expresan las proteínas anti-apoptóticas Bcl-2, los métodos comprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la Fórmula (I).
Aún otra modalidad pertenece a las composiciones para tratar el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, afecciones linfoides con origen en las células T o B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer pulmonar de células pequeñas o cáncer de bazo, las composiciones comprenden un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto que tiene la Fórmula (I).
Aún otra modalidad pertenece a los métodos para tratar el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, afecciones linfoides con origen en las células T o B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer pulmonar de células pequeñas o cáncer de bazo en un paciente, los métodos comprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la Fórmula (I).
Aún otra modalidad pertenece a las composiciones para tratar las enfermedades durante las cuales son expresadas las proteínas anti-apoptóticas Bcl-2, las composiciones comprenden un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto que tiene la Fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
Aún otra modalidad pertenece a los métodos para tratar la enfermedad en un paciente durante la cual se expresan las proteínas anti-apoptóticas Bcl-2, los métodos comprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la Fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
Aún otra modalidad pertenece a las composiciones para tratar el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, afecciones linfoides con origen en las células T o B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer pulmonar de células no pequeñas, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer pulmonar de células pequeñas o cáncer de bazo, las composiciones comprenden un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto que tiene la Fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
Aún otra modalidad pertenece a los métodos para tratar el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, afecciones linfoides con origen en las células T o B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer pulmonar de células no pequeñas, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer pulmonar de células pequeñas o cáncer de bazo en un paciente, los métodos comprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto que tiene la Fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
Los metabolitos de los compuestos que tienen la Fórmula (I), producidos mediante los procesos metabólicos in vitro o in vivo, pueden también tener utilidad para tratar las enfermedades asociadas con las proteínas anti-apoptóticas Bcl-2.
Ciertos compuestos precursores que se pueden metabolizar in vitro o in vivo para formar los compuestos que tienen la Fórmula (I), pueden también tener una utilidad para tratar las enfermedades asociadas con la expresión de las proteínas anti-apoptóticas Bcl-2.
Los compuestos que tienen la Fórmula (I) pueden existir como sales de adición de ácido, sales de adición de base o zwitteriones. Las sales de los compuestos se preparan durante el aislamiento o después de la purificación de los compuestos. Las sales de adición de ácido de los compuestos son aquellas derivadas de la reacción de los compuestos con un ácido. Por ejemplo, acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, camforsulfonato, digluconato, formiato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, lactobionato, lactato, maleato, mesitilensulfonato, metansulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tricloroacético, trifluoracético, para-toluensulfonato, undecanoato y las sales de los compuestos y profármacos de los mismos se contemplan como comprendidos por esta invención. Las sales de adición de base de los compuestos son aquellas derivadas de la reacción de los compuestos con hidróxido, carbonato o bicarbonato de los cationes tal como litio, sodio, potasio, calcio, y magnesio.
Los compuestos que tienen la Fórmula (I) se pueden administrar, por ejemplo, de manera bucal, oftálmica, oral, osmótica, parenteral (intramuscular, intraperitoneal intraesternal, intravenosa, subcutánea), rectal, tópica, transdérmica o vaginal.
Las cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos que tienen la Fórmula (I) dependen del receptor del tratamiento, trastorno que es tratado y severidad del mismo, la composición que contiene el compuesto, duración de la administración, ruta de administración, duración del tratamiento, potencia del compuesto, su velocidad de eliminación y sí o no otra fármaco se co-administra. La cantidad de un compuesto de esta invención que tiene la Fórmula (I) utilizada para hacer una composición que se administrará diariamente a un paciente en una dosis simple o en dosis divididas, es de aproximadamente 0.03 a aproximadamente 200 mg/kg del peso corporal. Las composiciones de dosis simple contienen estas cantidades o una combinación de submúltiplos de la misma.
Los compuestos que tienen la Fórmula (I) se pueden administrar con o sin un excipiente. Los excipientes incluyen, por ejemplo, materiales de encapsulamiento o aditivos tal como aceleradores de absorción, antioxidantes, aglutinantes, amortiguadores, agentes de recubrimiento, agentes colorantes, diluyentes, agentes de desintegración, emulsores, modificadores, rellenos, sustancias aromáticas, humectantes, lubricantes, perfumes, conservadores, propulsores, agentes de liberación, agentes esterilizantes, edulcorantes, solubilizantes, agentes humectantes y mezclas de los mismos.
Los excipientes para la preparación de las composiciones que comprenden un compuesto que tiene la Fórmula (I), que se administrarán de manera oral en forma de dosificación sólida incluyen, por ejemplo, agar, ácido algínico, hidróxido de aluminio, alcohol bencílico, benzoato bencílico, 1 ,3-butilenglicol, carbómeros, aceite de ricino, celulosa, acetato de celulosa, manteca de cacao, almidón de maíz, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, crospovidona, diglicéridos, etanol, etilcelulosa, laureato de etilo, oleato de etilo, ésteres de ácido graso, gelatina, aceite de germen, glucosa, glicerol, aceite de cacahuete, hidroxipropilmetilcelulosa, isopropanol, solución salina isotónica, lactosa, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, manitol, monoglicéridos, aceite de oliva, aceite de cacahuete, sales de fosfato de potasio, almidón de papa, povidona, propilenglicol, solución de Ringer, aceite de ricino, aceite de ajonjolí, carboximetilcelulosa de sodio, sales de fosfato de sodio, lauril-sulfato de sodio, sorbitol de sodio, aceite de soya, ácido esteárico, fumarato de estearilo, sucrosa, tensioactivos, talco, tragacanto, alcohol de tetrahidrofurfurilo, triglicéridos, agua, y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de las composiciones que comprenden un compuesto de esta invención que tiene la Fórmula (I), que se administrarán de manera oftálmica u oral en formas de dosificación líquida incluyen, por ejemplo, 1 ,3-butileglicol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, etanol, ésteres de ácido graso del sorbitán, aceite de germen, aceite de cacahuete, glicerol, isopropanol, aceite de oliva, poiietileng lícol, propilenglicol, aceite de ajonjolí, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de las composiciones que comprenden un compuesto de esta invención que tiene la Fórmula (I), que se administrarán de manera osmótica incluyen, por ejemplo, clorofluorohidrocarburos, etanol, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de las composiciones que comprenden un compuesto de esta invención que tiene la Fórmula (I), que se administrarán de manera parenteral incluyen, por ejemplo, 1 ,3-butandiol , aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, dextrosa, aceite de germen, aceite de cacahuete, liposomas, ácido oleico, aceite de oliva, aceite de cacahuete, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de soya, U.S.P. o solución isotónica de cloruro de sodio, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de las composiciones que comprenden un compuesto de esta invención que tiene la Fórmula (I), que se administrarán de manera rectal o vaginal incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, cera y mezclas de los mismos.
Se espera que los compuestos que tienen la Fórmula (I) sean útiles cuando se utilizan con los agentes alquilizantes, inhibidores de angiogénesis, anticuerpos, anti-metabolitos, anti-mitóticos, anti-proliferativos, anti-virales, inhibidores de aurora cinasa, otros inhibidores de los promotores de apoptosis (por ejemplo, Bcl-xL, Bcl-w y Bfl-1), activadores de la trayectoria del receptor de muerte, inhibidores de cinasa Bcr-Abl, anticuerpos BiTE (acoplador biespecífico de células T), conjugados de fármaco de anticuerpo, modificadores de respuesta biológica, inhibidores de cinasa dependiente de ciclina, inhibidores de ciclo celular, inhibidores ciclooxigenasa-2 , DVD, inhibidores del receptor homólogo del oncogen viral de leucemia (ErbB2), inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de la protein de choque término (HSP, por sus siglas en inglés) 90, inhibidores de histona deacetilasa (HDAC, por sus siglas en inglés), terapias hormonales, inmunizantes, inhibidores de las proteínas de apoptosis (IAP, por sus siglas en inglés), antibióticos de intercalación, inhibidores de cinasa, inhibidores de cinesina, inhibidores de Jak2, objetivo mamífero de los inhibidores de rapamicina, microARN, inhibidores de cinasa regulada por la señal extracelular activada por mitógeno, proteínas de unión multivalentes, fármacos antiinflamatorias no esteroidales (NSAID, por sus siglas en inglés), ADP polivinílico (difosfato de adenosina) - los inhibidores de poli-ADP (difosfato de adenosina) ribosa polimerasa (PARP, por sus siglas en inglés), quimioterapéuticos con platino, inhibidores de cinasa tipo polo (Plk, por sus siglas en inglés), inhibidores de fosfoinositida-3 cinasa (PI3K, por sus siglas en inglés), inhibidores de proteosoma, análogos de purina, análogos de pirimidina, inhibidores del receptor tirosina cinasa, alcaloides de etinoides/deltoides vegetales, ácidos ribonucléicos inhibidores pequeños (ARNsi, por sus siglas en inglés), inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de ubiqutin ligasa, y similares, y en combinación con uno o más de estos agentes.
Los anticuerpos BiTE son los anticuerpos biespecíficos que dirigen las células T para atacar a células cancerosas mediante la unión simultánea de las dos células. Las células T entonces atacan las células cancerosas objetivo. Los ejemplos de los anticuerpos BiTE incluyen adecatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103) y similares. Sin estar limitados por la teoría, uno de los mecanismos mediante los cuales las células T producen la apoptosis de las células cancerosas objetivo es mediante la exocitosis de los componentes granulares citolíticos, que incluyen perforina y granzima B. A este respecto, Bcl-2 ha mostrado atenuar la inducción de la apoptosis mediante perforina y granzima B. Estos datos sugieren que la inhibición de Bcl-2 podría mejorar los efectos citotoxicos producidos por las células T cuando se dirigen a las células cancerosas (V.R. Sutton, D.L. Vaux and J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783).
Los ARNsi son moléculas que tienen bases endógenas de ARN o nucleótidos químicamente modificados. Las modificaciones no suprimen la actividad celular, sino imparten la estabilidad aumentada y/o potencia celular aumentada. Los ejemplos de modificaciones químicas incluyen los grupos fosforotioato, 2'-desoxinucleótido, ribonucleótidos que contienen 2'-OCH3, 2'-F-ribonucleótidos, ribonucleótidos de 2'-metoxietilo, combinaciones de los mismos y similares. Los ARNsi pueden tener diversas longitudes (por ejemplo, 10-200 bps) y estructuras (horquillas, cadenas simples/dobles, protuberancias, muescas/separaciones, uniones incorrectas) y se procesa en las células para proporcionar el silenciamiento genético. Un ARNsi bicatenario (ARNds, por sus siglas en inglés) puede tener el mismo número de nucleótidos en cada cadena (extremos romos) o extremos asimétricos (saliente). La saliente de 1-2 nucleótidos puede estar presente en la cadena de sentido y/o anti-sentido, así como presente en los extremos 5' y/ 3' de una cadena dada. Por ejemplo, los ARNsi que se dirigen a Mcl-1 han mostrado mejorar la actividad de ABT-263, (es decir, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1 -((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencensulfonamida) o ABT-737 (es decir, N(4-(4-((4'-cloro(1 , 1 '-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1 -il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencensulfonamida) en múltiples líneas celulares tumorales (Tse y colaboradores, Cáncer Research 2008, 68(9), 3421 y referencias en la misma).
Las proteínas de unión multivalentes son proteínas de unión que comprenden dos o más sitios de unión al antígeno. Las proteínas de unión multivalentes se diseñan para tener tres o más sitios de unión al antígeno y generalmente no son anticuerpos naturales. El término "proteína de unión multiespecífica" significa una proteína de unión capaz de unir dos o más objetivos relacionados o sin relación. Las proteínas de unión de dominio variable dual (DVD, por sus siglas en inglés) son proteínas de unión tetravalentes o multivalentes que unen a las proteínas que comprenden dos o más sitios de unión al antígeno. Tales DVD pueden ser monoespecíficos (es decir, capaces de unir a un antígeno) o multiespecíficos (es decir, capaces de unir dos o más antígenos). Las proteínas de unión de DVD que comprenden dos polipéptidos de DVD de cadena pesada y dos polipéptidos de DVD de cadena ligera son referidas como DVD Ig. Cada mitad de una DVD Ig comprende un polipéptido de DVD de cadena pesada, un polipéptido de DVD de cadena ligera, y dos sitios de unión al antígeno. Cada sitio de unión comprende un dominio variable de cadena pesada y un dominio variable de cadena ligera con un total de 6 CDR implicadas en la unión al antígeno por sitio de unión al antígeno. Los DVD multiespecíficos incluyen las proteínas de unión a DVD que unen DLL4 y VEGF, o C-met y EFGR o ErbB3 y EGFR.
Los agentes alquilizantes incluyen altretamina, AMD-473, AP-5280, apaziquona, bendamustina, brostalicina, busulfano, carboquona, carmustina (BCNU), clorambucilo, CLORETAZINE® (laromustina, VNP 40101M), ciclofosfamida, decarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalan, mitobronitol, mitolactol, nimustina, N-óxido de nitrógeno mostaza, ranimustina, temozolomida, tiotepa, TREANDA® (bendamustina), treosulfano, rofosfamida y similares.
Los inhibidores de angiogénesis incluyen los inhibidores del receptor tirosina cinasa específico para el endotelio (Tie-2, por sus siglas en inglés), inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés), inhibidores del receptor del factor 2 de crecimiento de insulina (IGFR-2, por sus siglas en inglés), inhibidores de metaloproteinasa-2 de matriz ( MP-2, por sus siglas en inglés), inhibidores de metaloproteinasa-9 de matriz (MMP-9), inhibidores del receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR, por sus siglas en inglés), análogos de trombospondina, inhibidores del receptor tirosina cinasa del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR, por sus siglas en inglés) y similares.
Los anti-metabolitos incluyen ALIMTA® (disodio pemetrexado, LY231514, MTA), 5-azacitidina, XELODA® (capecitabina), carmofur, LEUSTAT® (cladribina), clofarabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, arabinósido de citosina, decitabina, deferoxamina, doxifluridina , eflornitina, EICAR (5-etinil-1- -D-ribofuranosilimidazol-4-carboxamida), enocitabina, etnilcitidina, fludarabina, 5-fluorouracilo solo o en combinación con leucovorina, GEMZAR® (gemcitabina) , hidroxiurea, ALKERAN® (melfalan), mercaptopurina, 6-mercaptopurina ribosida, metotrexato, ácido micofenólico, nelarabina, nolatrexado, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina, raltitrexado, ribavirina, triapina, trimetrexato, S-1, tiazofurina, tegafur, TS-1, vidarabina, UFT y similares.
Los anti-virales incluyen ritonavir, hidroxicloroquina y similares.
Los inhibidores de aurora cinasa incluyen ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, inhibidores de cinasa específicos para aurora B, inhibidores de cinasa específicos para aurora A y inhibidores de pan-aurora cinasa y similares.
Los inhibidores de proteína Bcl-2 incluyen AT-101 ((-)gosipol), GENASENSE® (G3139 u oblimerseno (oligonucleótido anti-sentido dirigido a Bcl-2)), IPI194, IPI-565, N(4(4-((4'- cloro(1 ,1 '-bife ni l)-2-il) metil) pi perazi n-1 - i l)benzo¡ l)-4-(((1 R)-3-(dimetilamino)-l -((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencensulfonamida) (ABT-737), N(4(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-d i metí 1-1 -ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 - il)benzoil)-4-(((1 R)-3-(morfolin-4-il)-1 -((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencensulfonamida (ABT-263), GX-070 (obatoclax) y similares.
Los inhibidores de cinasa Bcr-Abl incluyen DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (imatinib) y similares.
Los inhibidores de CDK incluyen AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclib (CYC-202, R-roscovitina), ZK-304709 y similares.
Los inhibidores de COX-2 incluyen ABT-963, ARCOXIA® (etoricoxib), BEXTRA® (valdecoxib), BMS347070, CELEBREX® (celecoxib), COX189 (lumiracoxib), CT-3, DERAMAXX® (deracoxib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1 -(4-sulfamoilfenil-1 H-pirrol), MK-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC58125, SD-8381, SVT2016, S-2474, T-614, VIOXX® (rofecoxib) y similares.
Los inhibidores de EGFR incluyen ABX-EGF, inmunoliposomas anti-EGFR, vacuna de EGF, EMD-7200, ERBITUX® (cetuximab), HR3, anticuerpos IgA, IRESSA® (gefitinib), TARCEVA® (erlotinib u OSI-774), TP-38, proteína de fusión de EGFR, TYKERB® (lapatinib) y similares.
Los inhibidores del receptor ErbB2 incluyen CP-724-714, Cl-1033 (canertinib), HERCEPTIN® (trastuzumab), TYKERB® (lapatinib), OMNITARG® (2C4, petuzumab), TAK165, GW572016 (ionafarnib), GW282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (vacuna de HER2), APC8024 (vacuna de HER-2), anticuerpo biespecífico antiHER/2neu, B7.her2lgG3, anticuerpos biespecíficos trifuncionales AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1 y similares.
Los inhibidores de histona deacetilasa incluyen depsipéptido, LAQ-824, MS-275, trapoxina, ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA), TSA, ácido valproico y similares.
Los inhibidores de HSP-90 incluyen 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF2024, 17DMAG, geldanamicina, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB® (anticuerpo recombinante humano para HSP-90), NCS683664, PU24FCI, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA-9090 VER49009 y similares.
Los inhibidores de las proteínas de apoptosis incluyen HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 y similares.
Las conjugados de fármaco de anticuerpo incluyen anti-CD22-MC-MMAF, anti-CD22-MC-MMAE, anti-CD22-MCC-DM 1 , CR-011-vcM AE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 y similares Los activadores de trayectoria del receptor de muerte incluyen TRAIL, anticuerpos u otros agentes que se dirigen a TRAIL o receptores de muerte (por ejemplo, DR4 y DR5) tal como Apomab, conatumumab, ETR2-ST01, GDC0145, (lexatumumab), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 y trastuzumab.
Los inhibidores de cinesina incluyen los inhibidores de Eg5 tal como AZD4877, ARRY-520; inhibidores de CENPE tal como GSK923295A y similares.
Los inhibidores de JAK-2 incluyen CEP-701 (lesaurtinib), XL019 e INCB018424 y similares.
Los inhibidores de MEK incluyen ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 y similares. los inhibidores de mTOR incluyen AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus, inhibidores de TORC1/TORC2 competitivos por ATP, incluyendo PI-103, PP242, PP30, Torin 1 y similares.
Los fármacos antiinflamatorios no esferoidales incluyen AMIGESIC® (salsalato), DOLOBID® (diflunisal), MOTRIN® (ibuprofeno), ORUDIS® (quetoprofeno), RELAFEN® (nabumetona), FELDENE® (piroxicam), crema de ibuprofeno, ALEVE® (naproxeno) y NAPROSYN® (naproxeno), VOLTAREN® (diclofenaco), INDOCIN® (indometacina) , CLINORIL® (sulindac), TOLECTIN® (tolmetina), LODINE® (etodolaco), TORADOL® (quetorolaco), DAYPRO® (oxaprozina) y similares.
Los inhibidores de PDGFR incluyen C-451, CP-673, CP-868596 y similares.
Los quimioterapéuticos con platino incluye, cisplatino, ELOXATIN® (oxaliplatino) eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, PARAPLATIN® (carboplatino), satraplatino, picoplatino y similares.
Los inhibidores de cinasa tipo polo incluyen BI-2536 y similares.
Los inhibidores de fosfoinositida-3 cinasa (PI3K, por sus siglas en inglés) incluyen wortmanina, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 y similares.
Los análogos de trombospondina incluyen ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 y similares.
Los inhibidores de VEGFR incluyen AVASTIN® (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (una ribozima que inhibe la angiogénesis (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) y Chiron, (Emeryville, CA)) , axitinib (AG-13736), AZD2171, CP547.632, IM-862, MACUGEN (pegaptamib) , NEXAVAR® (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), vatalanib (PTK787, ZK-222584), SUTENT® (sunitinib, SU-11248), trampa de VEGF, ZACTIMA™ (vandetanib, ZD-6474), y similares.
Los antibióticos incluyen antibióticos de intercalación aclarubicina, actinomicina D, amrubicina, annamicina, adriamicina, BLENOXANE® (bleomicina), daunorubicina, CAELYX® o MYOCET® (doxorubicina liposomal), elsamitrucina , epirbucina, glarbuicina, ZAVEDOS® (idarubicina), mitomicina C, nemorubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarubicina, rebeccamicina, estimalámero, estreptozocina, VALSTAR® (valrubicina), zinostatina y similares.
Los inhibidores de topoisomerasa incluyen aclarubicina, 9-aminocamptotecina, amonafida, amsacrina, becatecarina, belotecan, BN-80915, CAMPTOSAR® (clohidrato de irinotecan), camptotecina, CARDIOXANE® (dexrazoxina), diflomotecan, edotecarina, ELLENCE® o PHARMORUBICIN® (epirubicina), etoposida, exatecan, 10-hidroxicamptotecina, gimatecan, lurtotecan, mitoxantrona, oratecina, pirarbucina, pixantrona, rubitecan, sobuzoxano, SN-38, tafluposida, topotecan y similares.
Los anticuerpos incluyen AVASTIN® (bevacizumab), los anticuerpos de CD40-specific, chTNT-1/?, el denosumab, ERBITUX® (cetuximab), HUMAX-CD4® (zanolimumab), los anticuerpos de IGF1 R-specific, el lintuzumab, PANOREX® (edrecolomab), RENCAREX® (WX G250), RITUXAN® (rituximab), el ticilimumab, tipos del trastuzimab, de los anticuerpos CD20 I e II, GA101, ofatumumab, los anticuerpos específicos ABT-806 (mAb-806), ErbB3, los anticuerpos específicos BSG2, los anticuerpos específicos DLL4 y los anticuerpos específicos C-mets, y similares.
Las terapias hormonales incluyen ARIMIDEX® (anastrozol), AROMASIN® (exemestano), arzoxifeno, CASODEX® (bicalutamida), CETROTIDE® (cetrorelix), degarelix, deslorelina, DESOPAN® (trilostano), dexametasono, DROGENIL® (flutamida), EVISTA® (raloxifena), AFEMA™ (fadrozol), FARESTON® (toremifeno), FASLODEX® (fulvestrant), FEMARA® (letrozol), formestano, glucocorticoides, HECTOROL® (doxercalciferol), RENAGEL® (carbonato de sevelámero), lasofoxifeno, acetato de leuprolido, MEGACE® (megesterol), MIFEPREX® (mifepristona), NILANDRON™ (nilutamida) , NOLVADEX® (citrato de tamoxifeno), PLENAXIS™ (abarelix), prednisona, PROPECIA® (finasterida), rilostano, SUPREFACT® (buserelina), TRELSTAR® (hormona de luteinización-hormona de liberación (LHRH, por sus siglas en inglés)), VANTAS® (implante de histrelina), VETORYL® (trilostano o modrastano), ZOLADEX® (fosrelina, goserelina) y similares.
Los deltoides y retinoides incluyen seocalcitol (EB1089, CB1093), lexacalcitrol (KH1060), fenretinida, PAN RETI N® (aliretinoína), ATRAGEN® (tretinoína liposomal), TARGRETIN® (bexaroteno), LGD-1550 y similares.
Los inhibidores de PARP incluyen ABT-888 (veliparib), olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 y similares.
Los alcaloides vegetales incluyen, pero no se limitan, a vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina y similares.
Los inhibidores de proteasoma incluyen VELCADE® (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171 y similares.
Los ejemplos de inmunizantes incluyen interferones y otros agentes de intensificación inmunológica. Los interferones incluyen interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, interferón gamma-la, ACTIMMUNE® (interferón gamma-1b) o interferón gamma-n1, combinaciones de los mismos y similares. Otros agentes include ALFAFERONE® ,(IFN-a), BAM- 002 (glutationa oxidada), BEROMUN (tasonermina), BEXXAR (tositumomab), CAMPATH® (alemtuzumab), CTLA4 (antigeno 4 de linfocito citotóxico), decarbazina, denileucina, epratuzumab, GRANOCYTE® (lenograstim), lentinan, interferón alfa de leucocito, imiquimod, MDX010 (anti-CTLA-4), vacuna de melanoma, mitumomab, molgramostim, MYLOTARG™ (gemtuzumab ozogamicina), NEUPOGEN® (filgrastim), OncoVAC-CL, OVAREX® (oregovomab), pemtumomab (YmuHMFGI ), PROVENGE® (sipuleucel-T), sargaramostim, sizofilan, teceleucina, THERACYS® (Bacillus Calmette-Guerin), ubenimex, VIRULIZIN® (inmunoterapéuticos, Lorus Pharmaceuticals) , Z-100 (sustancia específica de Maruyama (SSM, por sus siglas en inglés)), WF-10 (tetraclorodecaóxido (TCDO, por sus siglas en inglés)), PROLEUKIN® (aldesleucina), ZADAXIN® (timalfasina), ZENAPAX® (daclizumab), ZEVALIN® (90Y-lbritumomab tiuxetán) y similares.
Los modificadores de respuesta biológica son los agentes que modifican los mecanismos de defensa de los organismos vivos o las respuestas biológicas, tal como supervivencia, crecimiento o diferenciación de las células de tejido para dirigirlas a tener actividad anti-tumoral e incluyen crestina, lentinan, sizofiran, picibanilo PF-3512676 (CpG-8954), ubenimex y similares.
Los análogos de pirimidina incluyen citarabina (ara C o Arabinosida C), arabinosida de citosina, doxifluridina, FLUDARA® (fludarabina), 5-FU (5-fluorouracilo), floxuridina, GEMZAR® (gemcitabina), TOMUDEX® (ratitrexed), TROXATYL™ (troxacitabina de triacetiluridina) y similares.
Los análogos de purina incluyen LANVIS® (tioguanina) y PURI-NETHOL® (mercaptopurina).
Los agentes antimitóticos incluyen batabulina, epotilona D (KOS-862), N-(2-((4-hidrox¡fenil)amino)piridin-3-il)-4-metoxibencensulfonamida, ixabepilona (BMS 247550), paclitaxel, TAXOTERE® (docetaxel), PNU100940 (109881), patupilona, XRP9881 (larotaxel), vinflunina, ZK-EPO (epotilona sintética) y similares.
Los inhibidores de ubiquitina ligasa incluyen los inhibidores de MDM2, tal como nutlinas, inhibidores de NEDD8 tal como MLN4924 y similares.
Los compuestos de esta invención se pueden también utilizar como radiosensibilizadores que mejoran la eficacia de la radioterapia. Los ejemplos de radioterapia incluyen radioterapia de haz externo, teleterapia, braquiterapia y radioterapia de fuente sellada y no sellada y similares.
Además, los compuestos que tienen Fórmula (I) se pueden combinar con otros agentes quimioterapéuticos tal como ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (inhibidor de farnesilo transferasa), ADVEXIN® (vacuna de Ad5CMV-p53), ALTOCOR® o MEVACOR® (lovastatina), AMPLIGEN® (poly l:poly C12U, un ARN sintético), APTOSYN® (exisulinda), AREDIA® (ácido pamidrónico), arglabina, L-asparaginasa, atamestano (1 -metil-3, 17-diona-androsta-1 ,4-dieno), A AGE® (tazaroteno), AVE-8062 (derivado de combreastatina) BEC2 (mitumomab), caquectina o caquexina (factor de necrosis tumoral), canvaxins (vacuna), CEAVAC® (vacuna de cáncer), CELEUK® (celmoleucina), CEPLENE® (clorhidrato de histamina), CERVARIX® (vacuna de virus de papiloma humano), CHOP® (C: CYTOXAN® (ciclofosfamida); H: ADRIAMicina® (hidroxidoxorubicina); O: Vincristina (ONCOVIN®); P: prednisona), CYPAT™ (acetato de ciproterona), combrestatina A4P, DAB(389)EGF (dominios catalíticos y de translocación de la toxina difteria fusionada a través de un conector His-Ala al factor de crecrimiento epidérmico humano) o TransMIDI 07R™ (toxinas difteria), dacarbazina, dactinomicina, ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA, por sus siglas en inglés), eniluracilo, EVIZON™ (lactato de esqualamina), DIMERICINE® (loción de liposoma T4N5), discodermolida, DX-8951Í (mesilato de exatecan), enzastaurina, EPO906 (epitilona B), GARDASIL® (vacuna recombinante de de virus de papiloma humano cuadrivalente (tipos 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK (vacuna de conjugado de gangliósido), GVAX® (vacuna de cáncer de próstata), halofuginona , histerelina, hidroxicarbamida, ácido ibandrónico, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (besudotox de cintredecina), I L-13-exotoxina de pseudomonas, interferón-a, interferón-?, JUNOVAN™ o MEPACT™ (mifamurtida), lonafarnib, 5, 1 O-metilentetrahidrofolato, miltefosina (hexadecilfosfocolina), NEOVASTAT®(AE-941 ), NEUTREXIN® (glucuronato de trimetrexato), NIPENT® (pentostatina), ONCONASE® (una enzima de ribonucleasa), ONCOPHAGE® (tratamiento con vacuna de melanoma), ONCOVAX® (vacuna de IL2), ORATHECIN™ (rubitecan), OSIDEM® (fármaco celular basado en anticuerpos), OVAREX® MAb (anticuerpo monoclonal de murino), paclitaxel, PANDIMEX™ (saponinas de aglicona del ginseng que comprende 20(S)protopanaxadiol (aPPD) y 20(S)protopanaxatriol (aPPT)), panitumumab, PANVAC®-VF (vacuna del cáncer en fase de investigación), pegaspargasa, PEG interferón A, fenoxodiol, procarbazina, rebimastat, REMOVAB® (catumaxomab), REVLIMID® (lenalidomida), RSR13 (efaproxiral) , SOMATULINE® LA (lanreotida), SORIATANE® (acitretina), estaurosporina (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), TARGRETIN® (bexaroteno), TAXOPREXIN® (DH A-paclitaxel) , TELCYTA® (canfosfamida, TLK286), temilifeno, TEMODAR® (temozolomida), tesmilifeno, talidomida, THERATOPE® (STn-KLH), timitaq (clorhidrato de 2-amino-3,4-dihidro-6-metil-4-oxo-5-(4-piridiltio)quinazolina), TNFERADE™ (adenovector: portadro de ADN que contiene el gen para el factor a de necrosis tumoral), TRACLEER® o ZAVESCA® (bosentan), tretinoína (Retin-A), tetrandrina, TRISENOX® (trióxido arsénico), VIRULIZIN®, ucraína (derivado de alcaloides de la planta celandina mayor), vitaxina (anticuerpo anti-alfavbeta3), XCYTRIN® (gadolinio de motexafina), XINLAY™ (atrasentan), XYOTAX™ (paclitaxel poliglumex), YONDELIS® (trabectedina), ZD-6126, ZINECARD® (dexrazoxano), ZOMETA® (ácido zolndrónico), zorubicina y similares.
Datos La determinación de la utilidad de los compuestos que tienen la Fórmula (I) como aglutinantes e inhibidores de las proteínas anti-apoptóticas Bcl-2, se realizó al usar el análisis de transferencia energética de fluorescencia por resonancia determinado por tiempo (TR-FRET, por sus siglas en inglés). El anticuerpo TB-anti-GST se compró de Invitrogen (catálogo No. PV4216).
Síntesis de sonda Todos los reactivos se utilizaron según lo obtenido del vendedor a menos que se especifique lo contrario. Los reactivos de síntesis de péptido que incluyen diisopropiletilamina (DIEA, por sus siglas en inglés), diclorometano (DCM, por sus siglas en inglés), N-metilpirrolidona (NMP, por sus siglas en inglés), hexafluorofosfato de 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio (HBTU, por sus siglas en inglés), N-hidroxibenzotriazol (HOBt, por sus siglas en inglés) y piperidina, se obtuvieron de Applied Biosystems, Inc. (ABI), Foster City, CA o American Bioanalytical, Natick, MA. Los cartuchos de aminoácido cargados previamente con 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc, por sus siglas en inglés) (Fmoc-Ala-OH , Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, FmocGlu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-lle-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH , Fmoc-Pro-OH, FmorGln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH , Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH) se obtuvieorn de ABI o Anaspec, San José, CA. La resina de síntesis de péptido (resina Rink Amida MBHA) y Fmoc-Lys(Mtt)-OH se obtuvieron de Novabiochem, San Diego, CA. El isómero simple éster de succinimidilo con 6-carboxifluoresceína (6-FAM-NHS, por sus siglas en inglés) se obtuvo de Anaspec. El ácido trifluoroacético (TFA, por sus siglas en inglés) se obtuvo de Oakwood Products, West Columbia, SC. Tioanisol, fenol, triisopropilsilano (TIS, por sus siglas en inglés), 3,6-dioxa-1 ,8-octanditiol (DODT, por sus siglas en inglés) y isopropanol, se obtuvieron de Aldrich Chemical Co., Milwauquee, Wl. Los espectros de masa con ionización de absorción por láser asistida por una matriz (MALDI-MS, por sus siglas en inglés) se registraron en un Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS). Los espectros de masa de electroaspersion (ESl-MS, por sus siglas en inglés) se registraron en Finnigan SSQ7000 (Finnigan Corp., San José, CA) en los modos positivo y negativo.
Procedimiento general para la síntesis de péptido en fase sólida (SPPS, por sus siglas en inglés) Los péptidos se sintetizaron con, a lo sumo, 250 pmol de resina/recipiente de Wang cargada previamente en un sintetizador de péptido ABI 433A al usar los ciclos de acoplamiento Fastmoc™ de escala de 250 µ????. Los cartuchos cargados previamente que contienen 1 mmol de Fmoc-aminácidos estándar, a excepción de la posición de unión de fluoróforo, donde 1 mmol de Fmoc-Lys(Mtt)-OH se colocaron en el cartucho, se utilizaron con la supervisión de retroalimentación de conductividad. La acetilación de terminal N se logró al usar 1 mmol de ácido acético en un cartucho bajo condiciones de acoplamiento estándar.
Eliminación de 4-metiltritilo (Mtt, por sus siglas en inglés) de lisina La resina del sintetizador se lavó tres veces con diclorometano y mantuvo húmeda. 150 mi de diclorometano:triisopropilsilano: ácido trifluoracético a 95:4:1 se hicieron fluir a través del lecho de resina durante 30 minutos. La mezcla se volvió color amarillo oscuro entonces se descoloró a amarillo claro. 100 mi de ?,?-dimetilformamida se hicieron fluir a través del lecho durante 15 minutos. La resina entonces se lavó tres veces con ?,?-dimetilformamida y filtró. Las pruebas de ninhidrina mostraron una señal fuerte para la amina primaria.
Etiquetado de resina con 6-carboxifluoresceína-NHS (6-FAM-NHS, por sus siglas en inglés) La resina se trató con 2 equivalentes de 6-FAM-NHS en 1% de IDEA/N,N-dimetilformamida y agitó o combinó a temperatura ambiente durante la noche. Cuando se completa, la resina se drenó, lavó tres veces con ?,?-dimetilformamida, tres veces con (1x DCM y 1x metanol) y secó para proporcionar una resina de color anaranjado que fue negativa por la prueba de ninhidrina. Procedimiento general para la división y desprotección de péptido unido a resina Los péptidos se dividieron de la resina mediante agitación durante 3 horas a temperatura ambiente en una mezcla de división que consiste de 80% de TFA, 5% de agua, 5% tioanisol, 5% de fenol, 2.5% de TIS, y 2.5% de EDT (1 ml/0.1 g de resina). La resina se eliminó mediante filtración y enjuagó dos veces con TFA. El TFA se evaporó del filtrado, y el producto se precipitó con éter (10 ml/0.1 g de resina), recuperó por centrifugación, lavó dos veces con éter (10 ml/0.1 g de resina) y secó para dar el péptido crudo.
Procedimiento general para la purificación de péptidos Los péptidos crudos se purificaron en un sistema de HPLC preparativo Gilson que ejecuta el software de análisis Unipoint® (Gilson, Inc., Middleton, Wl) en una columna de compresión radial que contuvo dos segmentos de 25 x 100 mm rellenos con 15 µp? de partículas Delta-Pak™ C18 con un tamaño de poro de 100 A y eluyó con uno de los métodos de gradiente enumerados a continuación. Uno a dos mililitros de solución de péptido crudo (10 mg/ml en 90% de DMSO/agua) se purificaron mediante inyección. Los picos que contuvieron los productos de cada análisis se agruparon y liofilizaron . Todos los análisis preparatorios se realizaron a 20 ml/min con los eluyentes como amortiguador A: 0.1% de TFA-agua y amortiguadores B: acetonitrilo.
Procedimiento general para HPLC analítica El HPLC analítico se realizó en un sistema Hewlett-Packard de Serie 1200 con un detector de matriz de diodos y un detector de fluorescencia Hewlett-Packard 1046A que ejecuta el software HPLC 3D ChemStation versión A.03.04 (Hewlett-Packard, Palo Alto, CA) en una columna YMC de 4.6 x 250 mm rellena con 5 pm de partículas ODS-AQ con un tamaño de poro de 120 A y eluída con uno de los métodos de gradiente enumerados a continuación después del equilibrio previo a las condiciones iniciales durante 7 minutos. Los eluyentes fueron el amortiguador A: 0.1% de TFA-agua y amortiguador B: acetonitrilo. El caudal para todos los gradientes fue de 1 ml/min.
F-Bak: Sonda de péptido acetil-(SEC ID NO: 1) GQVGRQLAIIGDK (6-FAM)-(SEC ID NO: 2) INR-NH2 La resina Rink Amida MBHA se extendió al usar el procedimiento general de síntesis de péptido para proporcionar el péptido unido a resina protegido (1.020 g). El grupo Mtt se eliminó, etiquetó con 6-FAM-NHS y dividió y desprotegió según lo descrito anteriormente para proporcionar el producto crudo como sólido de color anaranjado (0.37 g). Este producto se purificó por RP-HPLC. Las fracciones a través del pico principal se probaron por RP-HPLC analítica, y las fracciones se aislaron y liofilizaron, con el pico principal al proporcionar el compuesto de título (0.0802 g) como sólido de color amarillo; MALDI-MS m/z = 2137.1 [(? + ??.
Síntesis alternativa de la sonda de péptido F-Bak: Acetil-(SEC ID NO: 1) GQVGRQLAIIGDK (6-FAM)-(SEC ID NO:2) INR-NH2 El péptido protegido se montó en 0.25 mmol de resina Rink Amida MBHA (Novabiochem) en un sintetizador de péptido automatizado Applied Biosystems 433A que ejecuta los ciclos de acoplamiento Fastmoc™ al usar los cartuchos de aminoácido de 1 mmol cargados previamente, a excepción de la Usina etiquetada con fluoresceína (6-FAM), donde 1 mmol de Fmoc-Lys (4-metiltritil) se pesó en el cartucho. El grupo acetilo de terminal N se incorporó al colocar 1 mmol de ácido acético en un cartucho y al realizar el acoplamiento según lo descrito anteriormente. La eliminación selectiva del grupo 4-metiltritilo se logró con una solución de DCM:TIS:TFA (v/v/v) a 95:4:1 que se hizo fluir a través de la resina durante 15 minutos, seguidos por el enfriamiento rápido con un flujo de dimetilformamida. El isómero simple 6-carboxifluoresceína-NHS se hizo reaccionar con la cadena lateral de Usina en 1% de IDEA en N , N-dimetilformamida y confirmó como completo mediante la prueba de ninhidrina. El péptido se dividió a partir de la resina y cadenas laterales desprotegidas mediante el tratamiento con TF A/agua/fe nol/tioanisol/triisopropilsilano:3,6-dioxa-1, 8-octanditiol (v/v/v/v/v/v) a 80:5:5:5:2.5:2.5, y el péptido crudo se recuperó mediante precipitación con dietiléter. El péptido crudo se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa, y su pureza e identidad se confirmaron por cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa analítica y espectrometría de masa con absorción de láser asistida por matriz (m/z = 2137.1 ((M + H)+)) .
Análisis de transferencia energética de fluorescencia por resonancia determinado por tiempo (TR-FRET, por sus siglas en inglés) Los compuestos representativos se diluyeron en serie en sulfóxido de dimetilo (DMSO, por sus siglas en inglés) que inicia a 50 µ? (2x concentración inicial; 10% de DMSO) y 10 µ? se transfirieron en una placa de 384 pozos. Entonces 10 µ? de una mezcla de proteína/sonda/anticuerpo se agregaron a cada pozo a las concentraciones finales enumeradas en la tabla 1. Las muestras entonces se mezclan en una mezcladora durante 1 minuto y se incuban durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente. Para cada análisis, la sonda/anticuerpo y la proteína/sonda/anticuerpo se incluyeron en cada placa de análisis como controles negativos y positivos, respectivamente. La fluorescencia se midió en Envision (Perkin Elmer) al usar un filtro de excitación de 340/35 nm y filtros de emisión de 520/525 (péptido F-Bak) y 495/510 nm (anticuerpo anti-histidina etiquetado con Tb). Las constantes de inhibición (Ki) se muestran en la siguiente tabla 2 y se determinaron al usar la ecuación de Wang (Wang Z.-X. An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360:111-4).
Tabla 1. Proteína, sonda y anticuerpo usados para el análisis TR-FRET 6-FAM = 6-carboxifluoresceína; TB = terbio; GST = glutationa S-transferasa Las muestras entonces se mezclaron en una agitadora durante 1 minuto e incubaron durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente. Para cada análisis, la sonda/anticuerpo y proteína/sonda/anticuerpo se incluyeron en cada placa de análisis como controles negativos y positivos, respectivamente. La fluorescencia se midió en Envision (Perquin Elmer) al usar un filtro de excitación de 340/35 nm y filtros de emisión de 520/525 (péptido de F-Bak) y 495/510 nm (anticuerpo anti- histidina etiquetado con TB).
Las constantes de inhibición (K¡) para los compuestos de acuerdo con la invención se muestran en la siguiente tabla 2. Donde las K¡ para un compuesto se representan como ">" (mayor que) un cierto valor numérico, se piensa que significa que el valor de afinidad de unión es mayor que los límites de detección del análisis usado. Donde las K¡ para un compuesto se representan como "<" (menor que) un cierto valor numérico, se piensa que significa que el valor de la afinidad de unión es más bajo que el límite de detección del análisis usado.
Tabla 2. TR-FRET para ?, (µ?) de unión a Bcl-2 La constante de inhibición (K¡) es el constante de disociación de un complejo de enzima-inhibidor o un complejo de proteína/molécula pequeña, en donde la pequeña molécula inhibe la unión de una proteína a otra proteína. Un valor grande de K¡ indica una afinidad de unión baja y un valor pequeño de K¡ indica una afinidad de unión alta.
Los datos en la tabla 2 muestran los constantes de inhibición para la inhibición de una sonda de péptido Bak BH3 en la proteína Bcl-2 e indican que los compuestos de acuerdo con la invención tienen altas afinidades de unión para la proteína anti-apoptótica Bcl-2. Se espera que los compuestos, por lo tanto, tengan utilidad en el tratamiento de las enfermedades durante las cuales se expresa la proteína anti-apoptótica Bcl-2.
Se espera que, debido a que los compuestos que tienen la Fórmula I se unen a Bcl-2, también tengan utilidad como aglutinantes para las proteínas anti-apoptóticas que tienen homología estructural cercana a Bcl-2, tal como, por ejemplo, las proteínas anti-apoptóticas Bcl-XL, Bcl-w, Mcl-1 y Bfl-1/A1.
La implicación de las proteínas Bcl-2 en el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, afecciones linfoides con origen en las células T o B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer pulmonar de células pequeñas, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de bazo, y similares, se describe en la PCT US 2004/36770 de propiedad conjunta, publicada como WO 2005/049593, y la PCT US 2004/37911, publicada como WO 2005/024636.
La implicación de las proteínas Bcl-2 en Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; y New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418.
La implicación de las proteínas Bcl-2 en la artritis se describe en la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana Serie No. 60/988,479 de propiedad conjunta.
La implicación de las proteínas Bcl-2 en el rechazo de trasplante de médula se describe en la Solicitud de Patente Norteamericana Serie No. 11/941,196.
La sobre-expresión de las proteínas Bcl-2 se correlaciona con la resistencia a la quimioterapia, resultado clínico, progresión de enfermedad, pronóstico total o a una combinación de los mismos en varios cánceres y trastornos del sistema inmunológico. Los cánceres incluyen, pero no se limitan a, tumores hematológicos y sólidos de los tipos tal como neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda (monocítica, mieloblástica, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocitoma, mielomonocótica y promielocítica), leucemia aguda de células T, carcinoma de células básicas, carcinoma hepático, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama (cáncer de mama positivo que incluye el receptor de estrógeno), carcinoma broncogénico, linfoma de Burkitt, cáncer cervical, condrosarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crónica, leucemia linfocitica crónica, leucemia mielocítica crónica (granulocítica) , leucemia mielógena crónica, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craniofaringioma, cistadenocarcinoma, cambios disproliferativos (displasias y metaplasias) , carcinoma embrional, cáncer endometrial, endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, cáncer de esófago, cáncer de mama positivo al receptor de estrógeno, trombocitemia esencial, tumor de Ewing, fibrosarcoma, carcinoma gástrico, cáncer testicular de célula germinal, enfermedad trofobálstica gestacional, glioblastoma, cáncer de cabeza y cuello, enfermedad de cadena pesada, hemangioblastoma, hepatoma, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata insensible a las hormonas, leiomiosarcoma, liposarcoma, cáncer de pulmón (que incluye cáncer pulmonar de células pequeñas y cáncer pulmonar de células no pequeñas), linfangioendotelio-sarcoma, linfangiosarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (que incluye linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular, linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin), afecciones y trastornos hiperproliferativos de la vejiga, mama, colón, pulmón, ovarios, páncreas, próstata, piel y útero, afecciones linfoides de origen en las células T o B, leucemia, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiple, leucemia mielógena, mieloma, mixosarcoma, neuroblastoma, oligodendroglioma, cáncer oral, sarcoma osteogénico, cáncer ovárico, cáncer pancreático, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, linfoma periférico de células T, pinealoma, policitemia vera, cáncer de próstata (que incluye cáncer de próstata (refractario) insensible a las hormonas), cáncer rectal, carcinoma de células renales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma , sarcoma, carcinoma de la glándula sebácea, seminoma, cáncer de piel, carcinoma pulmonar de células pequeñas, tumores sólidos (carcinomas y sarcomas), cáncer de estómago, carcinoma de células escamosas, sinovioma, carcinoma de glándula sudorípara, cáncer testicular (que incluye cáncer testicular de células germinales), cáncer de tiroides, macroglobulinemia de Waldenstróm, tumores testiculares, cáncer uterino, tumor de Wilm y similares.
También se espera que los compuestos que tienen la Fórmula (I) inhiban el crecimiento de las células que expresan las proteínas Bcl-2 derivadas de un cáncer pediátrico o neoplasma que incluyen rabdomiosarcoma embrional, leucemia linfoblástica aguda pediátrica, leucemia mielógena aguda pediátrica, rabdomiosarcoma alveolar pediátrico, ependimoma anaplástico pediátrico, linfoma anaplástico pediátrico de células grandes, meduloblastoma anaplástico pediátrico, tumor teratoide/rabdoide anormal pediátrico del sistema nervioso central, leucemia aguda bifenotípica pediátrica, linfoma pediátrico de Burkitts, cánceres pediátricos de la familia de tumores de Ewing tal como tumores neuroectodérmicos primitivos, tumor de Wilm anaplástico difuso pediátrico, tumor de Wilm histológico favorable pediátrico, glioblastoma pediátrico, meduloblastoma pediátrico, neuroblastoma pediátrico, mielocitomatosis derivada de neuroblastoma pediátrico, cánceres pediátricos de células pre-B (tal como leucemia), osteosarcoma pediátrico, tumor rabdoide pediátrico de riñon, rabdomiosarcoma pediátrico, y cánceres pediátricos de células T tal como linfoma y cáncer de piel y similares.
Los trastornos autoinmunes incluyen el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), síndrome linfoproliferativo autoinmune, anemia hemolítica, enfermedades inflamatorias, y trombocitopenia , enfermedad inmune aguda o crónica asociada al trasplante de órgano, enfermedad de Addison, enfermedades alérgicas, alopecia, alopecia areata, enfermedad ateromatosa/arterioesclerosis, ateroesclerosis, artritis (que incluye osteoartritis, artritis crónica juvenil, artritis séptica, artritis de Lyme, artritis psoriásica y artritis reactiva), enfermedad bular autoinmune, abetalipoprotemia, enfermedades relacionadas con la inmunodeficiencia adquirida, enfermedad inmune aguda asociada al trasplante de órgano, acrocianosis adquirida, procesos parasitarios o infecciosos agudos y crónicos, pancreatitis aguda, falla renal aguda, fiebre reumática aguda, mielitis transversal aguda, adenocarcinomas, latidos ectópicos aéreos, síndrome de dificultad respiratoria (aguda) en adultos, demencia compleja por SIDA, cirrosis alcohólica, lesión de hígado inducida por alcohol, hepatitis inducida por alcohol, conjuntivitis alérgica, dermatitis de contacto alérgica, rinitis alérgica, alergia y asma, rechazo de aloinjerto, deficiencia de antitripsina alfa-1, enfermedad de Alzheimer, esclerosis de lateral amiotrófica, anemia, angina de mama, enfermedad pulmonar asociada con la espondilitis anquilosante, degeneración de la célula del cuerno anterior, citotoxicidad mediada por anticuerpo, síndrome de antifosfolípido, reacciones de hipersensibilidad anti-receptor, aneurismas aórticas y periféricas, disección aórtica, hipertensión arterial, arteriosclerasis, fístula arteriovenosa, artropatía, astenia, asma, ataxia, alergia atópica, fibrilación atrial (continua o paroxismal), palpitación atrial, bloqueo auriculoventricular, hipotiroidismo autoinmune atrófico, anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, hepatitis autoinmune tipo 1 (hepatitis clásica autoinmune o lupoide), hipoglucemia mediada autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia autoinmune, enfermedad de tiroides autoinmune, linfoma de células B, rechazo de injerto de hueso, rechazo de trasplante de médula (BMT, por sus siglas en inglés), bronquiolitis obliterante, bloqueo de ramificación, quemaduras, caquexia, arritmias cardiacas, síndrome de aturdimiento cardiaco, tumores cardiacos, cardiomiopatía, respuesta inflamatoria a la derivación cardiopulmonar, rechazo de trasplante de cartílago, degeneraciones corticales cerebelosas, trastornos cerebelosos, taquicardia atrial cerebelosa caótica o multifocal, trastornos asociados a la quimioterapia, clamidia, coleosatatis, alcoholismo crónico, hepatitis activa crónica, síndrome de fatiga crónica, enfermedad inmune crónica asociada al trasplante de órgano, neumonía eosinófila crónica, patologías inflamatorias crónicas, candidiasis mucocutánea crónica, enfermedad pulmonar obstructora crónica (COPD, por sus siglas en inglés), intoxicación crónica por salicilato, inmunodeficiencia variada común colorrectal (hipogammaglobulinemia variable común), conjuntivitis, enfermedad pulmonar intersticial asociada a enfermedades de tejido conectivo, dermatitis de contacto, anemia hemolítica positiva de Coombs, cor pulmonale, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, hepatitis autoinmune criptogénica, alveolitis fibrosante criptogénica, sepsis con cultivo negativo, fibrosis enquistada, trastornos asociados con la terapia de citosina, enfermedad de Crohn, demencia pugilistica, enfermedades desmielinizantes, fiebre por dengue hemorrágico, dermatitis, dermatitis esclerodermia, condiciones dermatológicas, enfermedad pulmonar asociada con dermatomiositis/polimiositis, diabetes, enfermedad arterioesclerótica diabética, diabetes mellitus, enfermedad difusa de cuerpos de Lewy, cardiomiopatía dilatada, cardiomiopatía dilatada congestiva, lupus eritematoso discoide, trastornos de los ganglios básicos, coagulación intravascular diseminada, síndrome de Down en la edad media, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármaco, hepatitis inducida por fármaco, trastornos de movimiento inducidos por fármacos que bloquean los receptores de dopamina del CNS, sensibilidad al fármaco, eczema, encefalomielitis, endocarditis, endocrinopatía, sinovitis enteropática, epiglotitis, infección por virus de Epstein-Barr, eritromelalgia, trastornos extrapiramidales y cerebelosos, linfohistiocitosis hematofagocítica familiar, rechazo de implante de timo fetal, ataxia de Friedreich, trastornos arteriales periféricos funcionales, infertilidad femenina, fibrosis, enfermedad pulmonar fibrótica, sepsis por hongos, gangrena gaseosa, úlcera gástrica, arteritis de células gigantes, nefritis glomerular, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, hipotiroidismo autoinmune con bocio (Enfermedad de Hashimoto), artritis gotosa, rechazo de injerto de cualquier órgano o tejido, enfermedad de injerto contra anfitrión, sepsis gram-negativa, sepsis gram-positiva, granulomas debido a los organismos intracelulares, infección por estreptococos del grupo B (GBS, por sus siglas en inglés), enfermedad de Grave, enfermedad pulmonar asociada con la hemosiderosis, leucemia de células peludas, enfermedad de Hallerrorden-Spatz, tiroiditis de Hashimoto, fiebre de heno, rechazo de trasplante de corazón, hemachromatosis, afecciones hematopoyéticas (leucemia y linfoma), anemia hemolítica, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombolítica, hemorragia, purpurea de Henoch- Schoenlein, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, infección por VIH/neuropatía por VIH, enfermedad de Hodkin, hipoparatiroidismo, corea de Huntington, trastornos de movimiento hipercinético, reacciones de hipersensibilidad , neumonitis por hipersensibilidad, hipertiroidismo, trastornos de movimiento hipocinético, evaluación del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal, enfermedad de Addison idiopática, leucopenia idiopática, fibrosis pulmonar idiopática, trombocitopenia idiopática, enfermedad de hígado idiosincrásica, atrofia muscular espinal infantil, enfermedades infecciosas, inflamación de la aorta, enfermedad intestinal inflamatoria, mellitus de diabetes dependiente de insulina, neumonitis intersticial, iridociclitis/uveitis/neuritis óptica, lesión por isquemia-reperfusión, accidentes cerebrovascular isquémico, anemia perniciosa juvenil, artritis reumatoide juvenil, atrofia muscular espinal juvenil, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Kawasaqui, rechazo de trasplante de riñon, legionella, leishmaniasis, lepra, lesiones del sistema corticoespinal , enfermedad lineal de IgA, lipidema, rechazo de trasplante de hígado, enfermedad de Lyme, linfederma, enfermedad pulmonar infiltrativa linfocítica, malaria, infertilidad masculina idiopática o NOS, histiocitosis maligna, melanoma maligno, meningitis, meningococcemia, vasculitis microscópica de los ríñones, dolor de cabeza por migraña, trastorno mitocondrial multisistema, enfermedad mezclada del tejido conectivo, enfermedad pulmonar asociada con la enfermedad mezclada del tejido conectivo, gammopatía monoclonal, mieloma múltiple, degeneraciones de sistemas múltiples (Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager y Machado-Joseph), encefalitis miálgica/enfermedad de Royal Free, miastenia grave, vasculitis microscópica de los ríñones, Mycobacterium avium intracelular, Mycobacterium tuberculosis, síndrome mielodisplásico, infarto de miocardio, trastornos isquémicos de miocardio, carcinoma nasofaríngeo, enfermedad pulmonar crónica neonatal, nefritis, nefrosis, síndrome nefrótico, enfermedades neurodegenerativas, atrofias musculares neurogénicas I, fiebre neutropénica, esteatohepatitis no alcohólica, obstrucción de la aorta abdominal y sus ramificaciones, trastornos arteriales oclusivos, rechazo de trasplante de órgano, orquitis/epididímitis, procedimientos de revocación de orquitís/vasectomía, organomegalia, osteoartrosis, osteoporosis, falla ovárica, rechazo de trasplante de páncreas, enfermedades parasitarias, rechazo de trasplante de paratiroides, enfermedad de Parkinson, enfermedad inflamatoria pélvica, pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, penfigoide, rinitis perenne, enfermedad pericardial, enfermedad aterosclerótica periférica, trastornos vasculares periféricos, peritonitis, anemia perniciosa, uveitis facogénica, neumonía por Pneumocystis carinii, neumonía, síndrome POEMS (síndrome de la endocrinopatía, polineuropatía monoclonal, organomegalia, gammopatía, y cambios de la piel), síndrome post-perfusión, síndrome post-bomba, síndrome post- cardiotomía MI, enfermedad pulmonar intersticial post-infección, falla ovárica prematura, cirrosis biliar primaria, hepatitis esclerótica primaria, mixoedema primario, hipertensión pulmonar primaria, colangitis esclerótica primaria, vasculitis primaria, parálisis supranuclear progresiva, psoriasis, psoriasis tipo 1, psoriasis tipo 2, artropatía psoriásica, hipertensión pulmonar secundaria a la enfermedad de tejido conectivo, manifestación pulmonar de poliarteritis nodosa, enfermedad pulmonar intersticial postinflamatoria, fibrosis por radiación, radioterapia, fenómeno y enfermedad Raynoud, enfermedad de Raynoud, enfermedad de Refsum, taquicardia regular de QRS estrecho, enfermedad de Reiter, NOS con enfermedad renal, hipertensión renovascular, lesión por reperfusión, cardiomiopatía restrictiva, enfermedad pulmonar intersticial asociada a la artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, sarcoidosis, síndrome de Schmidt, esclerodermia, corea senil, demencia senil del tipo cuerpos de Lewy, síndrome de sepsis, choque séptico, artropatías seronegativas, choque, anemia falciforme, enfermedad pulmonar asociada con la enfermedad de Sjógren, síndrome de Sjórgren, rechazo de aloinjerto de piel, síndrome de cambios de la piel, rechazo de trasplante de intestino delgado, autoinmunidad de esperma, esclerosis múltiple (todos los subtipos), ataxia espinal, degeneraciones espinocerebelosas, espondiloartropatía, espondiloartopatía, caso esporádico, insuficiencia poliglandular tipo I esporádica, insuficiencia poliglandular tipo II, enfermedad de Still, miositis estreptocócico, accidente cerebrovascular, lesiones estructurales del cerebelo, panencefalitis esclerótica subaguda, oftalmía simpática, síncope, sífilis del sistema cardiovascular, anafilaxia sistémica, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, artritis reumatoide juvenil de inicio sistémico, lupus eritematoso sistémico, enfermedad pulmonar asociada al lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica, enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistémica, células T o FAB ALL, enfermedad de Takayasu/arteritis, Telangiectasia, enfermedades mediadas por el tipo Th2 y tipo Th1, tromboangeítis obliterante, trombocitopenia, tiroiditis, toxicidad, síndrome de choque tóxico, trasplantes, trauma/hemorragia, hepatitis autoinmune tipo 2 (hepatitis por anticuerpo anti-LKM), resistencia de insulina tipo B con acantosis nigricans, reacciones de hipersensibilidad tipo III, hipersensibilidad tipo IV, artropatía de la colitis ulcerativa, colitis ulcerosa, angina inestable, uremia, urosepsis, urticaria, uveítis, enfermedades cardíacas valvulares, venas varicosas, vasculitis, enfermedad pulmonar vasculítica difusa, enfermedades venosas, trombosis venosa, fibrilación ventricular, enfermedad de hígado aguda por vitíligo, infecciones virales y por hongos, encefalitis vital/meningitis aséptica, síndrome hemafagocítico asociado vital, granulomatosis de Wegener, síndrome de Wernicque-Korsakoff, enfermedad de Wilson, rechazo de xenoinjerto de cualquier órgano o tejido, artropatía asociada a yersinia y salmonela y similares.
Esquemas de reacción y experimentales Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados. ADDP significa 1 , 1 '-(azodicarbonil)dipiperidina; AD-mezcla-ß significa una mezcla de (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2C03, y K2S04; 9-BBN significa 9-borabiciclo(3.3.1 )nonano; Boc significa terc-butoxicarbonilo; (DHQD)2PHAL significa 1,4-ftalazinediil-dietiléter de hidroquinidina; DBU significa 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DIBAL significa hidruro de diisobutilaluminio; DIEA significa diisopropiletilamina; DMAP significa ?,?-dimetilaminopiridina; DMF significa N,N-dimetilformamida; dmpe significa 1 ,2-bis(dimetilfosfino)etano; DMSO significa dimetilsulfóxido; dppb significa 1,4-bis(difenilfosfino)-butano; dppe significa 1,2-bis(difenilfosfino)etano; dppf significa 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; dppm significa 1,1-bis(difenilfosfino)metano; EDAOHCI significa clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; Fmoc significa fluorenilmetoxicarbonilo; HATU significa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N'N'N'-tetrametiluronio; HMPA significa hexametilfosforamida; IPA significa alcohol de isopropilo; MPBH3 significa metilpoliestireno y trietilamonio macroporoso; TEA significa trietilamina; TFA significa ácido trifluoroacético; THF significa tetrahidrofurano; NCS significa N-clorosuccinimida; NMM significa N-metilmorfolina; NMP significa N-metilpirrolidina; PPh3 significa trifenilfosfina.
Los siguientes esquemas de reacción se presentan para proporcionar lo qué se cree que es la descripción más útil y más fácilmente entendida de los procedimientos y aspectos conceptuales de esta invención. Los compuestos de esta invención se pueden hacer mediante los procesos químicos sintéticos, cuyos ejemplos se muestran en la presente. Se debe entender que el orden de las etapas en los procesos se puede variar, que los reactivos, solventes y condiciones de reacción se pueden sustituir para aquellos mencionados específicamente, y que las porciones vulnerables pueden ser protegidas y desprotegidas, según sea necesario.
ESQUEMA DE REACCION 1 Los compuestos de la Fórmula (4) se pueden preparar según lo mostrado en el ESQUEMA DE REACCION 1, y se pueden utilizar según lo descrito en el ESQUEMA DE REACCION 8 para preparar los compuestos de la Fórmula (I), que son representativos de los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la Fórmula (1) en donde R es alquilo, se pueden convertir a los compuestos de la Fórmula (2) al usar Z3L1MgX\ en donde X1 es un haluro, en un solvente tal como pero sin limitarse a éter o tetrahidrofurano. Los compuestos de la Fórmula (3) se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula (2) al usar una base potente tal como NaH y R57X2, en donde X2 es un haluro y R57 está según lo descrito en la presente. Los compuestos de la Fórmula (3), cuando se tratan con NaOH acuoso o LiOH, proporcionarán los compuestos de la Fórmula (4).
ESQUEMA DE REACCION 2 Según lo mostrado en el ESQUEMA DE REACCION 2, los compuestos de la Fórmula (5) se pueden hacer reaccionar con los compuestos de la Fórmula (6) y un reductor para proporcionar los compuestos de la Fórmula (7). Los ejemplos de reductores incluyen borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro soportado en polímero, y similares. La reacción se realiza comúnmente en un solvente tal como pero sin limitarse a metanol, tetrahidrofurano, y diclorometano o mezclas de los mismos. Los compuestos de la Fórmula (8) se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula (7) según lo descrito en el ESQUEMA DE REACCION 1, y se pueden utilizar según lo descrito en el ESQUEMA DE REACCION 8 para preparar los compuestos de la Fórmula (I).
ESQUEMA DE REACCION 3 Los compuestos de la Fórmula (9), cuando se hacen reaccionar con un compuesto de la Fórmula (10) en donde X es un haluro o un triflato, y una base proporcionará un compuesto de la Fórmula (11). Las bases útiles en la reacción incluyen trietilamina, diisopropiletilamina y similares. Los compuestos de la Fórmula (13), en donde Y es según lo descrito en la presente para los sustituyentes en Z3, se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula (11) y de los compuestos de la Fórmula (12) al usar las condiciones de acoplamiento de Suzuki conocidas por los expertos en la técnica y fácilmente disponibles en la literatura. Los compuestos de la Fórmula (14) se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula (13) según lo descrito en el ESQUEMA DE REACCION 1, y se pueden utilizar según lo descrito en el ESQUEMA DE REACCION 8 para preparar los compuestos de la Fórmula (I).
ESQUEMA DE REACCION 4 Según lo mostrado en el ESQUEMA DE REACCION 4, los compuestos de la Fórmula (17) se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula (15) y de los compuestos de la Fórmula (16), en donde R es alquilo y R38 es según lo descrito en la presente, al usar las condiciones de acoplamiento de Suzuki conocidas por los expertos en la técnica y fácilmente disponibles en la literatura. Los compuestos de la Fórmula (17) se pueden reducir a los compuestos de la Fórmula (18) al usar un reductor tal como LiAIH4 en un solvente tal como pero sin limitarse al dietiléter o THF. Los compuestos de la Fórmula (19) se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula (18) al usar las condiciones de Dess-Martin periodinano u oxidación de Swern conocidas por los expertos en la técnica y fácilmente disponibles en la literatura. Los compuestos de la Fórmula (19) se pueden hacer reaccionar con un compuesto de la Fórmula (5) y un reductor para proporcionar los compuestos de la Fórmula (20). Los ejemplos de reductores incluyen borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro soportado en polímero, y similares. La reacción se realiza comúnmente en un solvente tal como pero sin limitarse a metanol, tetrahidrofurano, ,2-dicloroetano, y diclorometano o mezclas de los mismos. Los compuestos de la Fórmula (21) se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula (20) según lo descrito en el ESQUEMA DE REACCION 1, y se pueden utilizar según lo descrito en el ESQUEMA DE REACCION 8 para preparar los compuestos de la Fórmula (I).
ESQUEMA DE REACCION 5 Según lo mostrado en el ESQUEMA DE REACCION 5, los compuestos de la Fórmula (22), en donde R es alquilo, se pueden convertir a los compuestos de la Fórmula (23) mediante la reacción del anterior, en donde X1 es Cl, Br, I, o CF3S03-, y los compuestos de la fórmula R41-OH y un catalizador, con o sin una primera base. Los ejemplos de catalizadores incluyen el complejo de cobre(l) trifluorometansulfonato tolueno, PdCI2, Pd(OAc)2, y Pd2(DBA)3. Los ejemplos de las primeras bases incluyen trietilamina, ?,?-diisopropiletilamina, Cs2C03, Na2C03, K3P04, y mezclas de los mismos.
Los compuestos de la Fórmula (22) también se pueden convertir a los compuestos de la Fórmula (23) mediante la reacción del anterior, cuando X1 es Cl, F, o N02, y los compuestos de la fórmula R -OH con una primera base. Los ejemplos de las primeras bases incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 0s2CO3, Na2C03, K3P04, y mezclas de los mismos.
ESQUEMA DE REACCION 6 Los compuestos de la Fórmula (18) se pueden hacer reaccionar con cloruro de mesilo y una base tal como pero sin limitarse a trietilamina, seguida por N-t-butoxicarbonilpiperazina, para proporcionar los compuestos de la Fórmula (24). Los compuestos de la Fórmula (25) se pueden preparar mediante la reacción de los compuestos de la Fórmula (24) con trietilsilano y ácido trifluoracético. Los compuestos de la Fórmula (25) se pueden hacer reaccionar con los compuestos de Fórmula (26) y HK2P04 para proporcionar los compuestos de la Fórmula (27) en un solvente tal como pero sin limitarse a dimetilsulfóxido. Los compuestos de la Fórmula (28) se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula (27) según lo descrito en el ESQUEMA DE REACCION 1, y se pueden utilizar según lo descrito en el ESQUEMA DE REACCION 8 para preparar los compuestos de la Fórmula (I).
ESQUEMA DE REACCION 7 Según lo mostrado en el ESQUEMA DE REACCION 7, los compuestos de la Fórmula (1) se pueden hacer reaccionar con un bromuro de trifenilfosfonio apropiado de la Fórmula (29) y una base tal como pero sin limitarse a hidruro de sodio o n-butil-litio para proporcionar los compuestos de la Fórmula (30). La reacción se realiza comúnmente en un solvente tal como THF o DMSO. Los compuestos de la Fórmula (31) se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula (30) según lo descrito en el ESQUEMA DE REACCION 1, y se pueden utilizar según lo descrito en el ESQUEMA DE REACCION 8 para preparar los compuestos de la Fórmula (I).
ESQUEMA DE REACCION 8 Según lo mostrado en el ESQUEMA DE REACCION 8, los compuestos de la Fórmula (32), que se pueden preparar según lo descrito en la presente, se pueden convertir a los compuestos de la Fórmula (33) mediante la reacción del anterior con amoníaco.
Los compuestos de la Fórmula (33) se pueden convertir a los compuestos de la Fórmula (I) mediante la reacción del anterior y los compuestos de la Fórmula (4), (8), (14), (21), (28), (31), o (38) y un agente de acoplamiento, con o sin una primera base. Los ejemplos de agentes de acoplamiento incluyen clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida, 1,1'-carbonildiimidazol, y hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -M-oxitripirrolidinofosfonio. Los ejemplos de las primeras bases incluyen la trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 4-(dimetilamino)piridina, y mezclas de los mismos.
ESQUEMA DE REACCION 9 Los compuestos de la Fórmula (33), preparados según lo descrito en el ESQUEMA DE REACCION 8, también se pueden convertir a los compuestos de la Fórmula (I) mediante la reacción del anterior y los compuestos de la Fórmula (34) y una primera base. Los ejemplos de las primeras bases incluyen pero no se limitan a hidruro de sodio, trietilamina, a N, N-diisopropiletilamina, 4-(dimetilamino)piridina, y mezclas de los mismos.
ESQUEMA DE REACCION 10 Según lo mostrado en el ESQUEMA DE REACCION 10, los compuestos de la Fórmula (35), en donde L es un enlace, alquilo, O, S, S(O), S(0)2, NH, etc., se pueden hacer reaccionar con los compuestos de la Fórmula (36), para proporcionar los compuestos de la Fórmula (37). La reacción se realiza comúnmente a temperaturas elevadas en un solvente tal como pero sin limitarse a dimetilsulfóxido, y puede requerir el uso de una base tal como pero sin limitarse a fosfato de potasio, carbonato de potasio, y similares. Los compuestos de la Fórmula (38) se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula (37) según lo descrito en el ESQUEMA DE REACCION 1, y se pueden utilizar según lo descrito en el ESQUEMA DE REACCION 8 para preparar los compuestos de la Fórmula (I).
ESQUEMA DE REACCION 11 Los compuestos de la Fórmula (39), en donde Y es según lo descrito en la presente para los sustituyentes en Z3, se pueden preparar de los compuestos de la Fórmula (39A) en donde X es un haluro o un triflato, e Y-B(OH)2 al usar las condiciones de acoplamiento de Suzuki conocidas por los expertos en la técnica y fácilmente disponibles en la literatura. Los compuestos de la Fórmula (39) se pueden hacer reaccionar con piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo y un reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio para proporcionar los compuestos de la Fórmula (40). La reacción se realiza comúnmente en un solvente tal como pero sin limitarse al cloruro de metileno. Los compuestos de la Fórmula (41) se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula (40) al hacer reaccionar este último con R57X, en donde X es un haluro, y NaH en un solvente tal como ?,?-dimetilformamida, y entonces el material resultante se pueden tratar con trietilsilan o y ácido trifluoracético en diclorometano. Los compuestos de ia Fórmula (41) se pueden utilizar según lo descrito en el ESQUEMA DE REACCION 10 en donde L1-Z3 son según lo mostrado en la Fórmula (41).
ESQUEMA DE REACCION 12 (42) Según lo mostrado en el ESQUEMA DE REACCION 12, las piperazin-2-onas sustituidas en donde R57 es alquilo, se pueden hacer reaccionar con los compuestos de la Fórmula (6) y un reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio en diclorometano para proporcionar los compuestos de la Fórmula (42). Los compuestos de la Fórmula (42) se pueden reducir a los compuestos de la Fórmula (43) al usar un reductor tal como pero sin limitarse al hidruro de aluminio de litio en un solvente tal como pero sin limitarse a tetrahidrofurano. Los compuestos de la Fórmula (43) se pueden utilizar según lo descrito en el ESQUEMA DE REACCION 10 en donde L1-Z3 es según lo mostrado en la Fórmula (43).
Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar lo qué se cree que es la descripción más útil y fácilmente entendida de los procedimientos y aspectos conceptuales de esta invención. Los compuestos ejemplificados se nombraron al usar ACD/ChemSketch Versión 5.06 (5 de junio de 2001, Advanced Chemistry Development Inc. .Toronto, Ontario), ACD/ChemSketch Versión 12.01 (13 de mayo de 2009), Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), o ChemDraw® Versión 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Los intermedios se nombraron al usar ChemDraw® Versión 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). EJEMPLO 1 4-(4-((4*-cloro-1 ,1 '-bifenil - 2-!l)meíil) iperazin-1 -il)-2-(3-((dimetilamino)metil)fenox«) - N- ((3-oiíiro-4-((tetr hsdro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fer)il)sulfonil)benzairiida EJEMPLO 1A 4-((4' -cío robi fe nil -2 -il)metil)p¡perazina-1 - carboxilato de tere-butilo 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído (4.1 g), piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo (4.23 g) y triacetoxiborohidruro de sodio(5.61 g) en CH2CI2 (60 mi) se agitaron durante 24 horas. La mezcla se trató con metanol y vertió en éter. El extracto se lavo con agua y salmuera y concentró. El concentrado se sometió a cromatografía en gel de sílice con 225% de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 1B 1- ((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazina El EJEMPLO 1A (3.0 g) y trietilsilano (1 mi) se agitaron en diclorometano (30 mi) y ácido trifluoroacético (30 mi) durante 2 horas. La mezcla se concentró, colocó en éter y concentró nuevamente.
EJEMPLO 1C 2- bromo-4-(4-((4'-clorobifeni!-2-il)rnetil)piperazin-i-il)benzoato de metilo El 2-bromo-4-f!uorobenzoato de metilo (3 g), EJEMPLO 1B (4.43 g), y K2C03 (3.56 g) se agitaron en DMSO (35 mi) a 125°C durante 24 horas. La mezcla se enfrió, colocó en acetato de etilo (500 mi), lavó con agua y salmuera, secó sobre Na2S04, filtró y concentró. El concentrado se sometió a cromatografía en gel de sílice con 5-25% de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 1D 3-((dimetilamino)metil)fenol 3- hidroxibenzaldehído (1.0 g), 2M de üirnetilamina en THF (5 mi), y triacetoxiborohidruro de sodio (2 g) en CH2CI2 (10 mi) se agitaron durante 24 horas. La mezcla se trató con metanol y sometió a cromatografía en gel de sílice con 2-25% de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 1E 4- (4-((4'-clorobifenil-2-iD)metii)piperazin-1 -il)-2-(3-((dimetilamino)meti!)fenoKi)benzoato de metilo El EJEMPLO 1C (400 mg), EJEMPLO 1D (260 mg), Cs2C03 (570 mg), ácido 1-naftó¡co (2.96 g), complejo de triflato de cobre(l)-tolueno (245 mg), acetato de etilo (9 µ?), y tamices de 4Á (30 mg) en tolueno (2 mi) se agitó a 105°C durante 24 horas. La mezcla se enfrió y colocó en acetato de etilo (100 mi) y agua (40 mi). Las capas se separaron y el extracto se lavo dos veces con solución de Na2C03 y salmuera, secó, y concentró. El concentrado se sometió a cromatografía en gel de sílice con 25-50% de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 1F Ácido 4-(4- ((4'. clorobifenil-2 -ü)metil)piperaz¡n-1 - il)-2-(3- ( (di metí lamí no) metí l)fenox¡) benzoico El EJEMPLO 1E (750 mg) se agitó en 25 mi de 2:1 de dioxano/1M de NaOH a 30°C durante 4 horas. La solución se enfrió y ajustó a pM 4 con solución de NaH2P04 y HCI concentrado, y extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera, secó (Na2S04), y concentró.
EJEMPLO 1G 3- nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencensulfonamida 4-fluoro-3-n¡trobencensulfonamida (2.18 g), (tetrahidropiran- 4- ¡l)metilam¡na (1.14 g), y trietilamina (1 g) se agitaron en THF (30 mi) durante 24 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo, lavó con solución de NaH2P04 y salmuera, y secó (Na2S04), filtró y concentró. El producto se trituró a partir de acetato de etilo.
EJEMPLO 1H 4-(4-((4'-cloro-1 ,1 '-bifenil-Z-i metilJpiperazin-l -M)-2-(3- ((dimetilamino)metil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida El EJEMPLO 1F (128 mg), EJEMPLO 1G (73 mg), clorhidrato de 1 -etil-3-(3-(dimetilamino)propil)-carbodiimida (88 mg), y 4-dimetilaminopiridina (28 mg) se agitaron en CH2CI2 (3 mi) durante 24 horas. La mezcla se enfrió y sometió a cromatografía en gel de sílice con 0-10% de metanol/acetato de etilo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.15 (br s, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.44-7.53 (m, 5H), 7.36 (m, 3H), 7.22 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.86 (dd, 2H), 3.33 (m, 6H), 3.16 (m, 4H), 2.66 (s, 6H), 2.37 (br s, 4H), 1.91 (m, 1H), 1.63 (d, 2H), 1.29 (m, 2H).
EJEMPLO 2 4-(4-((4'-cloro-1,1,-bifen¡l-2-il)met¡l)piperazin-1-il)-2-(3-(metilamino)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 2A 3- (metilamino)fenol La etilamina se hizo burbujear en una solución de 4-hidroxibenzaldehído (2.0 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (5.2 g) en CH2CI2 (60 mi) duratne 1 hora, y la mezcla se tapó y agitó durante 24 horas. La solución de 1M de NaOH se agregó (10 mi), y dicarbonato de di-terc-butilo (3.57 g) y trietilamina (2.28 mi) entonces se agregaron y la mezcla se agitó durante 24 horas. La solución se enfrió y ajustó a pH 4 con solución de NaH2P04 y HCI concentrado, y extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera, secó (Na2S04), y concentró. El concentrado se sometió a cromatografía en gel de sílice con 20% de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 2B 4- (4-((4'-clorobifenil-2-il)metii)piperazin-1 -il)-2-(3-(metilamino)fenoxi)benzoato de metilo El EJEMPLO 1C (457 mg), EJEMPLO 2A (225 mg), carbonato de cesio (595 mg), complejo de triflato de cobre(l)-tolueno (41 mg), y acetato de etilo (0.016 mi) en tolueno (5 mi) se agitaron a 110°C durante 72 horas. La mezcla se enfrió y sometió a cromatografía en gel de sílice con 5-25% de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 2C Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3- (met ¡lamino) fe noxi)benzoico Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 2B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 2D 4-(4-((4,-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3- (metilamino)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 2C por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1G. H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 11.60 (brs, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.47 (m, 5H), 7.38 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.59 (br s, 1H), 3.84 (dd, 2H), 3.37 (m, 6H), 3.03 (m, 4H), 2.89 (m, 2H), 2.59 (br s, 3H), 2.36 (br s, 4H), 1.91 (m, 1H), 1.62 (d, 2H), 1.24 (m, 2H).
EJEMPLO 3 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((2-metil-1H-indol-5-il)oxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 3A 4-f luoro-2-(2-metil-1 H-indol-5-iloxi)benzoato de etilo 2,4-difluorobenzoato de etilo (1.14 g), K3P04 (1.30 g) y 2-metil-5-indolol (0.90 g) se agitaron a 110°C en diglima (12 mi) durante 24 horas. La mezcla se enfrió y vertió en éter. La solución se lavo tres veces con solución de 1 M de NaOH, y con salmuera, y secó. La solución entonces se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía en gel de sílice con 10% de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 3B 4,4-dimetil-2-(tr¡fluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enecarboxilato de metilo A una suspensión de hexano-NaH lavado (17 g) en diclorometano (700 mi) se agregó 5,5-dimetil-2-metoxicarbonilciclohexanona (38.5 g) gota a gota a 0°C. Después de la agitación durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a -78°c y anhídrido trifluoroácetico (40 mi) se agregó. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y agitó durante 24 horas. El extracto se lavo con salmuera, secó y concentró.
EJEMPLO 3C 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enecarboxilato de metilo El EJEMPLO 3B (62.15g), ácido 4-clorofenilborónico (32.24 g), CsF (64 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (2g) en 2:1 de dimetoxietano/metanol (600 mi) se calentaron a 70°C durante 24 horas. La mezcla se concentró. El éter se agregó, y la mezcla se filtró y concentró.
EJEMPLO 3D (2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol A una mezcla de LiBH4 (13g), EJEMPLO 3C (53.8 g) y éter (400 mi), metanol (25 mi) se agregó lentamente mediante jeringa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se enfrió rápidamente con HCI 1N a través de enfriamiento con hielo. La mezcla se diluyó con agua y extrajo mediante éter (3x 100ml). Los extractos se secaron, y concentraron. El concentrado se sometió a cromatografía en gel de sílice con 0-30% de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 3E 4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -eni!)metil)piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo Cloruro de mesilo (7.5 mi) se agregó a través de jeringa al EJEMPLO 3D (29.3 g) y trietilamina (30 mi) en CH2CI2 (500 mi) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1 minuto. N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspensión se lavo con salmuera, secó, y concentró. El concentrado se sometió a cromatografía en gel de sílice con 10-20% de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 3F 1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 3E por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 3G 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)benzoato de etilo El EJEMPLO 3F (1008 mg), EJEMPLO 3A (900 mg), y HK2P04 (550 mg) se agitaron en DMSO (7 mi) a 140°C durante 24 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, lavó tres veces con agua, lavó con salmuera, secó, y concentró. El concentrado se sometió a cromatografía en gel de sílice con 30% de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 3H Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)benzoico Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 3G por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 31 4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencensulfonamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir 4-amino-N-metilpiperidina por 3-(N-morfolinil)-1 -propilamina en el EJEMPLO 4A.
EJEMPLO 3J 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -M)-2-((2-met¡l-1 H-i ndol-5-i l)oxi )-N -((4-(( 1 -metil iperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 3H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.98 (s, 1H), 10.50 (br s, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.08 (d, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.98 (br s, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.71 (br s, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.15 (m, 6H), 1.95 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 4 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1-il)-2-((2-metil-1 H-indol-5-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 4A 4-(3-morfolinopropilamino)-3-nitrobencensulfonamida 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (550 mg), 3-(N-morfolinil)-1 -propilamina (1.00 g), y trietilamina (1 g) se agitaron en THF (30 mi) durante 24 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, lavó con solución de NaH2P04 y salmuera, y secó (Na2S04), filtró y concentró. El producto se trituró a partir de acetato de etilo.
EJEMPLO 4B 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1 -il)-2-((2-metil-1 H-indol-5-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 3H por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.98 (m, 2H), 8.80 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.05 (m, 4H), 6.75 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.01 (br s, 4H), 2.71 (br s, 3H), 2.38 (m, 8H), 2.14 (br s, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 5 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 5A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2-clorofenoxi)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó al sustituir 2-clorofenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 5B Acido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)met¡l)p¡perazin-1-il)-2-(2-clorofenoxi) benzoico Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 5A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 5C 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 5B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa al usar una columna C18 de 250 x 50 mm y elución con 20-100% de CH3CN contra 0.1% de ácido trifluoroacético en agua, para dar el producto como una sal de trifluoroacetato. 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) d 11.77 (br s, 1H), 9.58 (v br s, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.52 (m, 5H), 7.35 (m, 4H), 7.15 (d, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.78 (dd,1H), 6.65 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.35 (v br s, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.80-2.80 (v br m, 7H), 3.36 (m, 4H), 3.27 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.28 (m, 2H).
EJEMPLO 6 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 ' -bifen i l-2-i I )meti I )pi perazin-1 -i l)-2-(3-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 6A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-clorof enoxi)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó al sustituir 3-clorofenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 6B Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-clorofenoxi)benzoico Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 6A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 6C 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-b if e n i I-2- i I) met i I) p i pe razi n- 1 -i I) -2- ( 3- clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetil)amino)fenil)sulfonil)benzam¡da Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 6B por el EJEMPLO 5B en el EJEMPLO 5C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.85 (br s, 1H), 9.60 (v br s, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.40 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.35 (v br s, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.80-2.80 (v br m, 7H), 3.36 (m, 4H), 3.27 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.28 (m, 2H).
EJEMPLO 7 4-(4-((4,-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 7A 4-(4-((4'-clorob¡fenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-clorofenoxi)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó al sustituir 4-clorofenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 7B Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-clorofenox i) benzoico Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 7A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 7C 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -?)-2-(4-clorofenox¡)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 7B por el EJEMPLO 5B en el EJEMPLO 5C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.81 (br s, 1H), 9.58 (v br s, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.38 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.79 (m, 3H), 6.50 (d, 1H), 4.35 (v br s, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.80-2.80 (v br m, 7H), 3.36 (m, 4H), 3.27 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.28 (m, 2H).
EJEMPLO 8 4-(4-((4'-cloro-1 ,r-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-nitrofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 8A 4-(4-((4' -cloro bife nil-2-il)met il)piperazin-1 - il)-2-(3-nitrofenoxi)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó al sustituir 3-nitrofenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 8B Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-n i trofenox i) benzoico Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 8A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 8C 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-nitrofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 8B por el EJEMPLO 5B en el EJEMPLO 5C. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.81 (br s, 1H), 9.59 (v br s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.50 (m, 6H), 7.38 (m,4H), 7.23 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.63 (d,1H), 4.35 (v br s, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.80-2.80 (v br m, 7H), 3.36 (m, 4H), 3.27 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.28 (m, 2H).
EJEMPLO 9 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)met¡l)p¡perazin-1-il)-2-(3-(hidroximetil)fenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 9A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(hidroximetil)fenoxi)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó al sustituir 3-(hidroximetil)fenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 9B Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 - il)-2-(3- (hidroximetil)fenoxi)benzoico Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 9A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 9C 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3- (hidroximetil)fenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropM)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 9B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H, excepto que la purificación se realizó mediante HPLC de acuerdo con el EJEMPLO 5C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 11.63 (br s, 1H), 9.60 (v br s, 2H), 8.70 (t, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.40 (m,2H), 7.35 (br s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.75 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.35-2.80 (m, 22 H), 1.98 (m, 2H).
EJEMPLO 10 4-(4-((4,-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-clorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)am¡no)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 5B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H, excepto que la purificación se realizó mediante HPLC de acuerdo con el EJEMPLO 5C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 11.77 (br s, 1H), 9.62 (v br s, 2H), 8.70 (t, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.52 (m, 5H), 7.40 (m, 3H), 7.33 (br s, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.79 (dd,1H), 6.70 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.35-2.80 (m, 22 H), 1.98 (m, 2H).
EJEMPLO 11 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2- c lorofenoxi)-N-((4-((3-(d i meti lamino) propil)am i no) -3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 11A 4-(3-(dimetilamino)propilam¡no)-3-nitrobencensulfonamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir 3-(dimetilamino)-1 -prop i lamina por 3-(N-morfolinil)-1 -propilamina en el EJEMPLO 4A. EJEMPLO 11B 4-(4-((4'-cloro-1 '-bifenil^-iOmetiOpiperazin-l-M^-^-clorofenoxil-N-f^-ffS-fdimetilaminolpropi aminoJ-S-n¡trofenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 5B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 11A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H, excepto que la purificación se realizó mediante HPLC de acuerdo con el EJEMPLO 5C. H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 11.77 (br s, 1H), 9.38 (v br s, 2H), 8.70 (t, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.52 (m, 5H), 7.40 (m, 3H), 7.33 (br s, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.79 (dd,1H), 6.70 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.35-2.80 (m, 12 H), 2.80 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.98 (m, 2H).
EJEMPLO 12 4-(4-((4'-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-clorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamída Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 6B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H, excepto que la purificación se realizó mediante HPLC de acuerdo con el EJEMPLO 5C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 11.85 (br s, 1H), 9.63 (v br s, 2H), 8.66 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.40 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.35-2.80 (m, 22 H), 1.98 (m, 2H).
EJEMPLO 13 4-(4-((4'-cloro-1 ,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-clorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 7B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H, excepto que la purificación se realizó mediante HPLC de acuerdo con el EJEMPLO 5C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.81 (br s, 1H), 9.63 (v br s, 2H), 8.70 (t, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.38 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.79 (m, 3H), 6.50 (d, 1H), 4.35-2.80 (m, 22 H), 1.98 (m, 2H).
EJEMPLO 14 4-(4-((4'-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-clorofenoxi)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 6B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 11A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H, excepto que la purificación se realizó mediante HPLC de acuerdo con el EJEMPLO 5C. H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 11.85 (br s, 1H), 9.63 (v br s, 2H), 8.70 (t, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.40 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.35-2.80 (m, 12 H), 2.52 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.00 (m, 2H).
EJEMPLO 15 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-c lorofenoxi)-N-((4-((3-(d i metí lamino) propil)am ino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 7B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 11A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H, excepto que la purificación se realizó mediante HPLC de acuerdo con el EJEMPLO 5C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.81 (br s, 1H), 9.38 (v br s, 1H), 8.68 (t, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.40 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.80 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 4.35-2.80 (m, 12 H), 2.81 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.98 (m, 2H).
EJEMPLO 16 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3- (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1-metil- 1H-indol-4-il)oxi)benzamida EJEMPLO 16A 1 -(triisopropilsilil)-l H-indol-4-ol 4-benciloxiindol (1 g) se trató con 60% de NaH aceitoso (135 mg) y cloruro de triisopropilsililo (1 g) en THF, purificado mediante cromatografía instantánea (98/2 de acetato de etilo/hexanos), entonces se desbenciló en etanol (35 mi) al usar el catalizador de Pearlman (0.19 g) y un globo de hidrógeno.
EJEMPLO 16B 2-(1H-indol-4-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-¡l)metil)p¡perazin-1-il)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 16A por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. El material crudo de la formación de éter se destiló al usar fluoruro del amonio del tetrabutilo en THF/agua a 95/5 durante 1 hora antes de la purificación.
EJEMPLO 16C 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(1-metil-1 H-indol-4-iloxi)benzoato de mitilo El EJEMPLO 16B (148 mg), 60% de NaH aceitoso (9 mg) y yoduro de metilo (57 mg) en THF (1 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se sometió a cromatografía en gel de sílice con 20% de acetato de etilo en hexanos.
EJEMPLO 16D Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(1 -metil-1H-indol-4-iloxi) benzoico Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 16C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 16E 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperaz¡n-1 -il)-N-((4-((3-(d ¡metí lamí no) propil)amino)-3-nitrofen i l)sulfon i l)-2-((1 - metil-1 H-indol-4-il)oxi)benzamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 11A por el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 16D por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H, excepto que la purificación se realizó mediante HPLC de acuerdo con el EJEMPLO 5C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 11.58 (br s, 1H), 9.42 (br s, 2H), 8.64 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.37 (d, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.35-2.80 (m, 12 H), 3.80 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.96 (m, 2H).
EJEMPLO 17 2-(3-(acetilamino)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 17A 2-(3-acetamidofenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó al sustituir 3-acetamidofenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 17B Ácido 2-(3-acetamidofenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2- il)metil)piperazin-1-il)benzoico Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 17A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 17C 2-(3-(acetilamino)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 ,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 17B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. H MN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.48 (s, 1 H), 9.89 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.47 (m, 6H), 7.36 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.14 (m, 3H), 6.75 (dd, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 3.86 (dd, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.30 (m, 6H), 3.16 (m, 4H), 2.35 (s, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.63 (dd, 2H), 1.27 (m, 2H).
EJEMPLO 18 2-(4-aminofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 18A 2-(4-(terc-butoxicarbonilamino)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó al sustituir N-terc-butox¡carbonil-4-aminofenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 18B Ácido 2-(4-(terc-butoxicarbonilamino)fenoxi)-4-(4-((4'- cío robi fe nil-2-il)metil)pipe ra zin-1-il) benzoico Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 18A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 18C 4-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)fenilcarbamato de tere-butilo Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 18D 2-(4-aminofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 18C por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.41 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.66 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.51 (dd, 5H), 7.38 (d, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.82 (m, 4H), 6.69 (dd, 1H), 6.24 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.85 (dd, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.26 (td, 4H), 3.04 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.62 (dd, 2H), 1.26 (m, 2H).
EJEMPLO 19 2-(3-aminofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 ,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 19A 2- (3-(terc-butoxicarbonilamino)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó al sustituir N-terc-butoxicarbonil- 3- aminofenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 19B Ácido 2-(3-(terc-butoxicarbonilamino)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 19A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 19C 3-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-nitro-4-(( tetra h id ro-2H -piran -4-il)metilamino)fenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)fenilcarbamato de tere-butilo Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 19B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 19D 2-(3-aminofenoxi)-4-(4-((4*-cloro-1 ,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)ami no)fenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 19C por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.39 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.64 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.75 (dd, 2H), 7.51 (d, 5H), 7.38 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.28 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 6.02 (d, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.86 (dd, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.28 (m, 8H), 3.20 (m, 1H), 3.04 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.63 (dd, 2H), 1.27 (m, 2H).
EJEMPLO 20 4-(4-((4'-cloro-1 ,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -MJ^-ÍS-metoxifenox -N-^S-nitro^-íítetrahidro^H-piran^-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 20A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-metoxifenoxi)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó al sustituir 3-metoxifenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 20B Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-metoxifenoxi) benzoico Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 20A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 20C 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-m etoxifenoxi)-N-((3-nitro-4-(( tetra h id ro-2H -piran -4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 20B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.57 (s, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.47 (m, 6H), 7.36 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.53 (ddd, 1H), 6.35 (m, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.32 (m, 6H), 3.17 (m, 4H), 2.36 (m, 4H), 1.92 (m, 1H), 1.64 (dd, 2H), 1.27 (m, 2H).
EJEMPLO 21 4-(4-((4'-cloro-1 ,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -M)-2-(3-(dimetilamino)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 21A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-(dimetilamino)fenoxi)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó al sustituir 3-(dimetilamino)fenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 21 B Ácido 4-(4-((4' -cloro bife nil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-( 3- (dimetilamino)fenoxi)benzoico Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 21A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 21C 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3- (dimetilamino)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 21B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.36 (s, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.46 (m, 6H), 7.36 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.24 (t, 1H), 6.10 (dd, 1H), 3.86 (dd, 2H), 3.32 (m, 6H), 3.13 (m, 4H), 2.83 (s, 6H), 2.34 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 1.63 (dd, 2H), 1.27 (m, 2H).
EJEMPLO 22 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-cianofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 22A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-cianofenoxi)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó al sustituir 3-cianofenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 22B Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-cianofenoxi)benzoico Una mezcla del EJEMPLO 22A (0.081 g) en piridina (2 mi) en un frasco de microondas de 10 mi equipado con una barra agitadora magnética se trató con Lil (0.402 g), enjuagó con nitrógeno y calentó en un reactor de microondas CEM a 120°C durante 30 minutos. La mezcla se concentró, acidificó con HCI 1N, extrajo con acetato de etilo y secó (MgS04), filtró y concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, elución con un gradiente de 0-10% de metanol en diclorometano.
EJEMPLO 22C 4-(4-((4'-cloro-1 ,1 '-bifeni l-2-il)metil)p¡ perazin-1 -il)-2-(3-ci anoten oxi)-N-((3-n i tro-4-( (tetra h id ro-2H -piran -4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 22B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.78 (s, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.48 (m, 6H), 7.34 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.82 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.87 (dd, 2H), 3.33 (m, 6H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (m, 4H), 1.93 (m, 1H), 1.65 (dd, 2H), 1.29 (m, 2H).
EJEMPLO 23 4-(4-((4'-cloro-1 , 1" -bifeni l-2-il)metil)piperazin-1 -i l)-2-((2-metil-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 23A 4-(4-((4'-c lo robif en i I -2- i I ) m et i I ) p ¡ perazin-1 -i l)-2-(2-metilbenzo[d]tiazol-6-iloxi)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó al sustituir 2-metilbenzotiazol-6-ol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 23B Ácido 4-(4-((4'-clo robif en i I -2 -i I )m eti I )p i perazin-1 -i l)-2-(2-metilbenzo[d]tiazol-6-iloxi)benzoico Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 23A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 23C 4-(4-((4'-cloro-1 ,1 '-bifeni l-2-il)metil)pi perazin-1 -i l)-2-((2-metil- 1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 23B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.78 (s, 1H), 8.56 (t, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.51 (m, 5H), 7.37 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.51 (m, 1H), 4.33 (br s, 1H), 3.87 (dd, 2H), 3.69 (br s, 2H), 3.28 (m, 4H), 3.04 (br s, 2H), 2.84 (br s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.49 (m, 4H), 1.90 (br s, 1H), 1.63 (dd, 2H), 1.28 (m, 3H).
EJEMPLO 24 4-(4-((4,-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((2-metil-1 ,3-benzotiazol-5-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 24A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-iloxi)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó al sustituir 2-metilbenzotiazol-5-ol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 24B Ácido 4-(4-((4' -cloro bife nil-2-il)met il)pipe razin-1-il)-2-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-iloxi)benzoico Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 24A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 24C 4-(4-((4'-cloro-1 ,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-((2-metil-1 ,3-benzotiazol-5-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 24B y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G respectivamente, en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.83 (s, 1H), 9.48 (br s, 1H), 8.64 (t, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.37 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.48 (br s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 3.98 (m, 3H), 3.77 (br s, 2H), 3.60 (t, 4H), 3.49 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 3.04 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.56 (m, 2H), 1.94 (m, 2H).
EJEMPLO 25 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifen i l-2-i l)metil)piperazin-1 -i l)-N-((4-((3- (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((2-metil- 1,3-benzotiazol-5-il)oxi)benzamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 24B y el EJEMPLO 11A por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G respectivamente, en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 11.86 (s, 1H), 9.23 (br s, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 (dd, 2H), 7.51 (m, 6H), 7.39 (m, 3H), 7.32 (br s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.49 (br s, 1H), 4.37 (br s, 1H), 3.76 (br s, 2H), 3.49 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.94 (m, 2H).
EJEMPLO 26 4-(4-((4,-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil)p¡perazin-1-il)-2-(2-(3-(dimetilamino)-3-oxopropil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 26A 3- (2-hidroxifenil)-N,N-dimetilpropanamida Una solución de croman-2-ona (444 mg) en THF (1 mi) se trató con dimetilamina (7.5 mi) y agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución se concentró. El concentrado se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice.
EJEMPLO 26B 4- (4-((4,-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2-(3-(dimetilamino)-3-oxopropil)fenoxi)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 26A por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 26C Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -i I ) -2 -( 2-( 3-(d i metilam i no)-3-oxopropil)fenoxi) benzoico Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 26B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 26D 4-(4-((4,-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-M)-2-(2-(3- (dimetilamino)-3-oxopropil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 26C por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 11.74 (s, 1?), 8.65 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.73 (dd, 2H), 7.52 (m, 5H), 7.35 (d, 3H), 7.13 (dd, 2H), 6.96 (t, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 3.87 (dd, 2H), 3.67 (br, 8H), 3.34 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.00 (br, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.74 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.64 (d, 2H), 1.29 (m, 2H). EJEMPLO 27 4.(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 27A 2-(2-hidroxifenil)-N,N-dimetilacetamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir benzofuran-2(3H)-ona por croman-2-ona en el EJEMPLO 26A.
EJEMPLO 27B 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenoxi)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 27A por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 27C Ácido 4-(4-((4"-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2-(2-(d i metilam i no)-2-oxoetil)fenoxi) benzoico Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 27B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 27D 4-(4-((4,-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(2- (d¡metilamino)-2-oxoetil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H- piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 27C por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 d 8.64 (t, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (dd, 5H), 7.37 (d, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 3.86 (dd, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.40 (br, 12H), 3.25 (t, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.91 (s, 1H), 1.63 (d, 2H), 1.28 (m, 2H). 10 EJEMPLO 28 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(3- (dimetilamino)propil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H- piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 28A I5 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2-(3- (dimetilamino)propil)fenoxi)benzoato de metilo Una solución del EJEMPLO 26B (211 mg) en THF (1.7 mi) a temperatura ambiente se trató con borano (689 µ?) y agitó durante 24 horas. La mezcla se enfrió rápidamente con HCI 1N y calentó a *20 50°C durante la noche. La solución se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía instantánea (0-5% de 7N NH3 en 10% de metanol/diclorometano).
EJEMPLO 28B 25 Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2-(3- (dimetilamino)propil)fenoxi)benzoico Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 28A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 28C 4-(4-((4,-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(3-(d i metí lamino) propil)fenoxi )-N-((3-nitro-4-( (tetra h id ro-2H -piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 28B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8.65 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.51 (m, 6H), 7.39 (d, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.87 (d, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.61 (t, 2H), 1.94 (s, 2H), 1.64 (d, 2H), 1.30 (m, 2H).
EJEMPLO 29 4.(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(2-(dimetilamino)etil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 29A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2-(2-(dimetilamino)etil)fenoxi)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 27B por el EJEMPLO 26B en el EJEMPLO 28A.
EJEMPLO 29B Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2-(2- (dimetilamino)etil)fenoxi)benzoico Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 29A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 29C 4-(4-((4,-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(2- (dimet¡lamino)etil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 29B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.64 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.53 (m, 5H), 7.38 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (td, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.60 (br, 10H), 3.35 (t, 2H), 3.29 (t, 4H), 2.97 (m, 2H), 2.81 (m, 6H), 1.92 (s, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.30 (m, 2H).
EJEMPLO 30 2-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)meti lamí no)fenilsulfoni lea rbamoil)f enoxi)-N,N-dimetilbenzamida EJEMPLO 30A 4-(4-((4,-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(dimetilcarbamoil)fenoxi)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó al sustituir 2-hidroxi-N,N-dimetilbenzamida por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 30B Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -i I ) -2 -( 2 - (dimetilcarbamoil)fenoxi)benzoico Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 30A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 30C 2-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)-N,N-dimetilbenzamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 30B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.63 (t, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.51 (m, 5H), 7.30 (m, 5H), 7.20 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.80 (br, 11H), 3.34 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.90 (s, 1H), 1.62 (d, 2H), 1.27 (ddd, 2H).
EJEMPLO 31 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-((dimetilamino)metil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 31A 4-(4-((4,-clorobifenil-2-il)metil)piperaz¡n-1 -il)-2-(2-((dimetilamino)metil)fenoxi)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 30A por el EJEMPLO 26B en el EJEMPLO 28A.
EJEMPLO 31B Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2- ((dimetilamino)metil)fenoxi)benzoico Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 31A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 31C 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2- ((dimetilamino)metil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 31B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.62 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.51 (d, 4H), 7.39 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.88 (d, 2H), 3.55 (br, 10H), 3.35 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.78 (s, 6H), 1.92 (s, 1H), 1.64 (d, 2H), 1.31 (m, 2H).
EJEMPLO 32 4-(4-((4·-e??G?-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-morfolin-4-ilfenoxi)benzamida EJEMPLO 32A 4-(4-((4,-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-morfolinofenoxi)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó al sustituir 3-morfolinofenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 32B Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-morfol i nofenoxi) benzoico Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 32A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 32C 4.(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-¡l)-N-((4-((3- (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-morfolin-4-ilfenoxi)benzamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 32B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 11A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11.61 (br S, 1H), 9.50 (br s, 1H), 8.69 (t, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.39 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.40 (m, 2H), 6.23 (m, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 3.13 (m, 4H), 3.00 (m, 6H), 2.78 (s, 6H), 1.96 (m, 2H).
EJEMPLO 33 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 "-bifen ¡ l-2-¡l)met¡ l)piperazin-1 -¡ l)-2-( S-^^-dimetil-l ,3-tiazol-5-il)fenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 33A 2-(3-(bencMoxi)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó al sustituir 3-(benciloxi)fenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 33B 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-hidroxifenoxi)benzoato de metilo El EJEMPLO 33A (510 mg) en CH2CI2 (5 mi) se enfrió a 0°C, trató con 1M de BBr3 en CH2CI2 (4 mi), y agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se enfrió rápidamente con solución saturada de NaHC03 y extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con agua y salmuera, secó sobre Na2S04 y concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice con 0-30% de acetato de etilo en hexano.
EJEMPLO 33C 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-(trifluorometilsulfoniloxi)fenoxi)benzoato de metilo El EJEMPLO 33B (180 mg) en THF (5 mi) se enfrió a 78°C, y se agregó 0.5 mi de 1M de hexametildisilazida de litio en THF. La mezcla se agitó durante 15 minutos entonces trató con 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metansulfonamída (146 mg). La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante la noche, enfrío rápidamente con solución saturada de NH4CI y extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con agua y salmuera, secó sobre Na2S0 y concentró.
EJEMPLO 33D 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-(2,4- dimetiltiazol-5-¡l)fenoxi)benzoato de metilo El EJEMPLO 33C (60 mg), 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol (36 mg) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(l I) (2 mg) se disolvieron en 5 mi de una solución de dimetoxietano:etanol:2M de Na2C03 (7:2:2). La mezcla se calentó a 130°C durante 15 minutos en un reactor de microondas y concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía instantánea en columna con 0-30% de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 33E Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)met¡l)piperazin-1-il)-2-(3-(2,4-dimetiltiazol-5-il)fenoxi)benzoico Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 33D por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 33F 4-(4-((4'-cloro-1 ,1 '-bifen il-2-¡ l)metil)piperazi n-1 -i l)-2-(3-(2,4-dimetil-1 ,3-tiazol-5-il)fenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 33E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11.80 (br s, 1H), 9.67 (br s, 1H), 8.63(t, 1H), 8.47(d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.52 (m, 5H), 7.35(m, 4H), 7.10 (d, 1H), 7.05 (d,1H), 6.77 (m, 3H), 6.57 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.60 (m, 6H), 3.45 (m, 6H), 3.16 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.95 (m, 2H).
EJEMPLO 34 2- (2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)- 3- nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 34A 2-(2-clorofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo Este EJEMPLO se preparó al sustituir 2-clorofenol por el 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 34B 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de etilo Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 34A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 34C Ácido 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 34B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 34D 2- (2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)- 3- nitrofenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 34C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d 8.37 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.90 (td, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.26 (d, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.08 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.28-2.04 (m, 8H), 1.97 (s, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 35 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3,5-diclorofenoxi)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofen¡l)sulfonil)benzam¡da EJEMPLO 35A 2-(3,5-diclorofenoxi)-4-f luorobenzoato de etilo Este EJEMPLO se preparó al sustituir 3,5-diclorofenol por el 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 35B 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -i l)-2-(3,5-d i el orofenoxi) benzoato de etilo Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 35A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 35C Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(3,5-diclorofenoxi)benzoico Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 35B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 35D 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -¡l)metil)piperazin-1 -il)-2-(3,5-diclorofenoxi)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 35C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, p i r id ¡ n a-d 5) d 9.14 (d, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.99 (m, 3H), 6.81 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (m, 6H), 2.14 (m, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.42 (m, 2H), 0.97 (s, 6H).
EJEMPLO 36 2- (3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)- 3- nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 36A 2-(3-clorofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo Este EJEMPLO se preparó al sustituir 2-clorofenol por el 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 36B 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{(2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de etilo Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 36A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 36C Ácido 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 36B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 36D 2- (3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperaz¡n-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)- 3- nitrofenil)sulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, p i ri d i n a -d 5 ) d 9.12 (d,1H), 8.51 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.02 (m, 2H), 6.91 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.68 (d, 2H), 4.05 (br s, 1H), 3.55 (br s, 2H), 3.31 (s, 6H), 2.99 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.51 (br s, 3H), 2.41 (s, 6H), 1.99 (s, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 37 4- (4-((4'-cloro-4-(2-(dimetilamino)etoxi)-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-clorofenoxi)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 37A 4'-cloro-4-hidrox¡bifenil-2-carbaldehído 2-bromo-5-hidroxibenzaldehído (20 g), ácido 4-clorofenilborónico (17.1 g) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(l I) (1.75 g) se disolvieron en 475 mi de una solución de dimetoxietano:etanol:2M de Na2C03 (7:2:2). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción entonces se diluyó con acetato de etilo, lavó exhaustivamente con agua y con salmuera, secó sobre MgS04, filtró y concentró. El sólido resultante se hizo una suspensión en 500 mi de mezcla de hexano:éter (2:1). El compuesto de título se recolectó mediante filtración.
EJEMPLO 37B 4-((4'-cloro-4-hidroxibifenil-2-il)metil)piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 37A por el 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A. EJEMPLO 37C 4-((4'-cloro-4-(2-(dimetilamino)etoxi)bifenil-2-il)metil)piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo El EJEMPLO 37B (2 g), sal de ácido clorhídrico de 2-cloro- N,N-dimetiletanamina (2.15 g), y carbonato de cesio (9.70 g) se combinaron en 10 mi de ?,?-dimetilformamida. La mezcla resultante se calentó a 80°c durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con acetato de etilo y vertió en agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron exhaustivamente con agua y con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron. El material crudo se hizo una suspensión en 100 mi de éter y el producto se obtuvo mediante filtración.
EJEMPLO 37D 2-(4'-cloro-2-(piperazin-1 -ilmetil)bifenil-4-iloxi)-N,N-dimetiletanamina El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 37C por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 37E 4-(4-((4'-cloro-4-(2-(dimetilamino)etoxi)bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-clorofenoxi)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 36A por el EJEMPLO 3A y el EJEMPLO 37D por el EJEMPLO 3F en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 37F Ácido 4-(4-((4'-cloro-4-(2-(dimetilamino)etoxi)bifenil-2-¡l)metil)piperazin-1-il)-2-(3-clorofenoxi)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 37E por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 37G 4-(4-((4'-cloro-4-(2-(dimetilamino)etoxi)-1 ,1 '-bifenil^-ilJmeti piperazin-l -il)-2-(3-clorofenoxi)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 37F por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.88 (br s, 1H), 9.52 (br s, 1H), 9.30 (br s, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.38 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 6.95 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.21 (m, 4H), 3.08 (m, 2H), 2.88 (s, 6H), 2.73 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (m, 4H), 1.83 (m, 2H).
EJEMPLO 38 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 38A 6,6-dimetil-4-oxotetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo A una suspensión de hexano-NaH lavado (0.72g, 60%) en tetrahidrofurano (30 mi) se agregó una solución de 2,2-dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-ona (2.0 g) en tetrahidrofurano (20 mi). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El dimetilcarbonato (6.31 mi) se agregó gota a gota mediante jeringa. La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se acidificó con 5% de HCI acuoso y extrajo con diclorometano (100 mi x3) y lavó con agua y salmuera, y secó sobre Na2S04. Después de la filtración y concentración, el producto crudo se cargó en una columna y eluyó con 10% de acetato de etilo en hexano para obtener el producto.
EJEMPLO 38B 6,6-dimetil-4-(trifluorometilsulfoniloxi)-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo A una suspensión agitada enfriada (0°C) de NaH (0.983 g 60% en aceite mineral, lavó con hexano tres veces) en éter (50 mi) se agregó el EJEMPLO 38A (3.2 g). La mezcla se agitó a 0 u durante 30 minutos antes de la adición de anhidruro tríflico (4.2 mi). La mezcla entonces se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con éter (200 mi) y lavó con 5% de HCI, agua y salmuera. Después del secado sobre Na2S04, la evaporación dEI solvente dio el producto crudo que se usó son purificación adicional.
EJEMPLO 38C 4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo A una solución del EJEMPLO 38B (2.88 g), ácido 4-clorofenilborónico (1.88 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.578 g) en tolueno (40 mi) y etanol (10 mi) se agregó Na2C03 acuoso 2N (10 mi). La mezcla se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla se diluyó con éter (300 mi) y lavó con agua, salmuera y secó sobre Na2S04. Después de la filtración y evaporación dEI solvente, el residuo se cargó en una columna y eluyó con 3% de acetato de etilo en hexano para obtener el producto.
EJEMPLO 38D (4-(4-clorof enil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metanol A una solución del EJEMPLO 38C (1.6 g) en éter (20 mi) se agregó LiAIH4 (1.2 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se acidificó cuidadosamente con 5% de HCI acuoso y extrajo con acetato de etilo (100 mi x3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y secaron sobre Na2S04. Después de la filtración y evaporación d El solvente, el producto crudo se cargó en una columna y eluyó con 10% de acetato de etilo en hexano para obtener el producto.
EJEMPLO 38E 4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-carbaldehído A una solución de cloruro de oxalilo (1.1 g) en diclorometano (30 mi) a -78°C se agregó dimetilsulfóxido (6.12 mi). La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos, y entonces se agregó una solución del EJEMPLO 38D (1.2 g) en diclorometano (10 mi). La mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas antes de la adición de trietilamina (10 mi). La mezcla se agitó durante la noche y la temperatura se dejó elevar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter (300 mi) y lavó con agua, salmuera y secó sobre Na2S04. Después de la filtración y evaporación d El solvente, el producto crudo se cargó en una columna y eluyó con 5% de acetato de etilo en hexano para obtener el producto.
EJEMPLO 38F 2-(2-clorofenoxi)-4-(piperazin-1 -il)benzoato de metilo Este ejemplo se preparó al sustituir piperazina por el EJEMPLO 3F y el EJEMPLO 34A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 38G 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo A una solución del EJEMPLO 38E (100 mg) y el EJEMPLO 38F (177 mg) en diclorometano (10 mi) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (154 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y lavó con 2% en peso de NaOH acuoso, agua y salmuera. Después del secado sobre Na2S04 y filtración, El solvente se evaporó bajo vacío y el residuo se cargó en una columna y eluyó con 30% de acetato de etilo en hexano para obtener el producto.
EJEMPLO 38H Ácido 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoico A una solución del EJEMPLO 38G (254 mg) en tetrahidrofurano (4 mi), metanol (2 mi) y agua (2 mi) se agregó LiOH H20 (126 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla entonces se neutralizó con 5% de HCI acuoso y diluyó con acetato de etilo (200 mi). Después del lavado con salmuera, se secó sobre Na2S04. La filtración y evaporación de solvente dio el producto.
EJEMPLO 38I 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofen¡l)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((1 -metí Ipi per idi n-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 38H y el EJEMPLO 31, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 8.33 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.04 (m, 10H), 2.87 (m, 2H), 2.42 (m, 4H), 2.22 (m, 6H), 1.69 (m, 2H), 1.21 (s, 6H).
EJEMPLO 39 4-(4-((4,-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)f en oxi)-N-((3-n i tro-4-( (tetra h id ro-2H -pira n-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 39A 2- (3-(benciloxi)fenoxi)-N,N-dimetiletanamina Una solución de 3-(benciloxi)fenol (2.002 g), 2-cloro-N,N-dimetiletanamina (1.459 g) en N,N-dimetilformamida (50 mi) se trató esobre carbonoato de cesio (3.91 g) y agitó a 50°C durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y NaOH acuoso 1N y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (5% de NH3 7N en metanol-diclorometano) para dar el producto deseado.
EJEMPLO 39B 3- (2-(dimetilamino)etoxi)fenol El EJEMPLO 39A (450 mg) se disolvió en acetato de etilo (10 mi). El matraz se enjuagó con nitrógeno tres veces seguido por la adición de 10% Pd/C (45 mg). La mezcla de reacción se mantuvo bajo 1 atm de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró y concentró. El residuo se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y usó en la siguiente etapa sin filtración adición.
EJEMPLO 39C 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenoxi)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 39B por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 39D Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 - il)-2-(3-(2-(dimetilamino)etoxi)fenoxi)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 39C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 39E 4-(4-((4,-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(2- (dimetilamino)etoxi)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran- 4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 39D por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 11.69 (m, 1H), 9.60 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52 (d, 5H), 7.38 (d, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.45 (dd, 3H), 4.24 (s, 2H), 3.86 (d, 2H), 3.67 (s, 10H), 3.48 (S, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.85 (s, 6H), 1.91 (s, 1H), 1.63 (d, 2H), 1.27 (d, 2H).
EJEMPLO 40 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 40A 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir 4-amino-3-clorofenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 40B 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 40A por metil-2-bromo-4-fluorobenzoato y el EJEMPLO 3F por el EJEMPLO 1B en el EJEMPLO 1C.
EJEMPLO 40C Ácido 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 40B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 40D 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 40C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 10.70 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.10 (m, 6H), 2.80 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.18 (m, 6H), 1.99 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 41 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-isopropilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 41A 4-(1-isopropilpiperidin-4-ilam¡no)-3-nitrobencensulfonamida Una suspensión de 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida (1.664 g) trietilamina (2 mi) y 1 -isopropilpiperidin-4-amina (1 g) en dioxano (10 mi) se agitó durante 16 horas a 90 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el material sólido se filtró. El material sólido se lavo con 20% de metanol/diclorometano, y la mezcla se secó bajo vacío, para proporcionar el producto.
EJEMPLO 41 B 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((1 -isopropilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 34C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 41A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d 9.18 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.40-7.49 (m, 3H), 7.10 (d, 2H), 7.00-7.06 (m, 2H), 6.94-6.99 (m, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.54 (d, 2H), 3.90-3.99 (m, 1H), 3.41-3.55 (m, 3H), 3.10-3.21 (m, 6H), 2.87 (s, 2H), 2.24-2.45 (m, 10H), 1.99 (s, 2H), 1.41 (t, 2H), 1.25 (d, 6H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 42 2- (2-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)- 3- nitrofenil)sulfonil)benzam¡da EJEMPLO 42A 2-(2-bromofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir 2-bromofenol por el 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 42B 2-(2-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 42A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 42C Ácido 2-(2-Bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -i I) benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 42B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 42D 2- (2-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il)met¡l)p¡perazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)- 3- nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 42C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.81 (s, 1H), 9.24-9.76 (m, 2H), 8.48 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.95 (t, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.03-4.13 (m, 1H), 3.47-3.65 (m, 5H), 3.20-3.40 (m, 3H), 3.01-3.19 (m, 4H), 2.70-2.91 (m, 5H), 2.14-2.26 (m, 4H), 2.04 (s, 2H), 1.73-1.93 (m, 2H), 1.48 (t, 2H), 0.96 (s, 6H).
EJEMPLO 43 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-n ¡troten il)sulfonil)benzam ida EJEMPLO 43A 2-(trif luorometilsulfoniloxi)ciclohex-1 -enecarboxilato de etilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38B al reemplazar el EJEMPLO 38A con 2-oxociclohexanocarboxilato de etilo.
EJEMPLO 43B 2-(4-clorofenil)ciclohex-1 -enecarboxilato de etilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38C al reemplazar el EJEMPLO 38B con el EJEMPLO 43A.
EJEMPLO 43C (2-(4-clorofenil)ciclohex-1-enil)metanol El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38D al reemplazar el EJEMPLO 38C con el EJEMPLO 43B.
EJEMPLO 43D 2-(4-clorofenil)ciclohex-1 -enecarbaldehído El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38E al reemplazar el EJEMPLO 38D con el EJEMPLO 43C.
EJEMPLO 43E 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38G al reemplazar el EJEMPLO 38E con el EJEMPLO 43D.
EJEMPLO 43F Ácido 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38H al reemplazar el EJEMPLO 38G con el EJEMPLO 43E.
EJEMPLO 43G 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1 -en-1 -¡l)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 43F y el EJEMPLO 31, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 8.36 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.11 (m, 8H), 2.77 (m, 4H), 2.59 (m, 4H), 2.15 (m, 8H), 1.70 (m, 8H).
EJEMPLO 44 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-2-((3-metil-1 H -i ndazol-4-i I )ox ¡ ) -N -((4-(( 3-morf olin-4-ilpropil)amino)-3-nitrof enil)sulf onil)benzamida EJEMPLO 44A 4-metoxi-3-metil-1 H-indazol Una solución de 1 -(2-fluoro-6-metoxifenil)etanona (1 g), hidrazina (1.04 g), y acetato de sodio (0.49 g) se agitó durante 72 horas en tolueno (10 mi). La mezcla se concentró, colocó en DMSO (8 mi), y calentó a 135°C durante 24 horas. La mezcla se enfrió, vertió en acetato de etilo (200 mi), y enjuagó con 3x agua, y salmuera. La capa orgánica se concentró y sometió a cromatografía en gel de sílice al usar 10-100% de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 44B 3- metil-1H-indazol-4-ol Una solución de A 1 M de BBr3 (6.57 mi) se agregó a una solución del EJEMPLO 44A (0.71 g) en diclorometano (30 mi), y la reacción se agitó durante 18 horas. La reacción se enfrió rápidamente mediante la adición lenta de metanol, y la mezcla se concentró y sometió a cromatografía en gel de sílice al usar 10% de metanol/acetato de etilo.
EJEMPLO 44C 4- fluoro-2-(3-met¡l-1 H-indazol-4-iloxi)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 44B por el 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 44D 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-metil-1 H -i ndazol-4-ilox i) benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 44C por el metil-2-bromo-4-fluorobenzoato y el EJEMPLO 3F por el EJEMPLO 1B en el EJEMPLO 1C.
EJEMPLO 44E Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-metil-1 H -i ndazol-4-ilox i) benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 40B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 44F 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-metil-1H-indazol-4-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 44E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.95 (br s, 2H), 8.47 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.72 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 3.61 (m, 4H), 3.04 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.39 (m, 4H), 2.18 (m, 6H), 1.99 (s, 3H), 1.90 (m, 6H), 1.77 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 45 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 45A 2-(2,3-difluorofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir 2,3-difluorofenol por el 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 45B 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(2,3-difluorofenoxi)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 45A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 45C Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 45B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 45D 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 45C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (500 MHz, piridina-d5) d 9.17 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.85 (m, 3H), 6.69 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.21 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.28 (m, 6H), 2.11 (m, 2H), 1.94 (m, 4H), 1.42 (t, 2H), 0.96 (s, 6H).
EJEMPLO 46 2- (3-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)- 3- nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 46A 2-(3-bromofenoxi)-4-f luorobenzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir 3-bromofenol por el 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 46B 2-(3-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 46A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 46C Ácido 2-(3-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 46B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 46D 2- (3-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)- 3- nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 46C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.97 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.39-8.48 (m, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.08-7.24 (m, 5H), 6.75-6.86 (m, 3H), 6.58 (d, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.55 (d, 4H), 3.23-3.39 (m, 3H), 3.05-3.20 (m, 4H), 2.78-2.91 (m, 5H), 2.70-2.78 (m, 1H), 2.13-2.28 (m, 4H), 2.05 (s, 2H), 1.78-1.92 (m, 2H), 1.48 (t, 2H), 0.96 (s, 6H).
EJEMPLO 47 2- (2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((1 -etilp¡peridin-4-il)amino)- 3- nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 47A 4- (1-Etilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencensulfonam¡da El compuesto de título se preparó al sustituir la 1-etilpiperidin-4-amina por la 1 -isopropilpiperidin-4-amina en el EJEMPLO 41A.
EJEMPLO 47B 2- (2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-etilpiperidin-4-il)amino)- 3- nitrof enil)sulf onil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 34C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 47A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d 9.18 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.39-7.47 (m, 3H), 7.10 (d, 5H), 7.03-7.06 (m, 2H), 7.02 (dd, 1H), 6.96 (td, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.93-4.00 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.13-3.21 (m, 5H), 3.10 (q, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.28-2.37 (m, 8H), 2.22-2.28 (m, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.40 (t, 2H), 1.26 (t, 3H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 48 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en -1 -i l)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((1 ,2,2,6,6- pentametilpiperidin-4-il)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 48A 4-(1, 2,2,6, 6-Pen ta metilpiperi din -4-ilamino)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir 1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-ilamina por 1 -isopropilpiperidin-4-amina en el EJEMPLO 41A.
EJEMPLO 48B 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 34C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 48A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d 9.19 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.45 (d, 3H), 7.09 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.02-7.05 (m, 2H), 6.99 (td, 1H), 6.86 (dd, 2H), 6.80 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.16-4.25 (m, 1H), 3.16-3.23 (m, 4H), 2.90 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.45-2.54 (m, 2H), 2.31 (d, 6H), 2.17 (dd, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.40 (t, 2H), 0.95 (s, 6H). EJEMPLO 49 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2,3-dif luorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((1 -tetra hidro-2H -piran -4-il pipe ri din -4 -il)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 49A 1 -(tetrahidro-2H-piran-4-¡l)piperidin-4-ilcarbamato de tere-butilo Una mezcla de piperidin-4-ilcarbamato de tere-butilo (45 g) y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (24.74 g) en diclorometano (1000 mi) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (61.9 g), agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, lavó con 1 M de hidróxido de sodio y secó con sulfato de sodio anhidro, filtró y concentró. El concentrado se sometió a cromatografía instantánea en columna de gel de sílice con 10-20% de metanol/diclorometano. EJEMPLO 49B Sal de clorhidrato de 1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina Una solución del EJEMPLO 49A (52.57 g) en diclorometano (900 mi) se trató con 4M de HCI acuoso (462 mi), mezclo vigorosamente a temperatura ambiente durante 16 horas y concentró.
EJEMPLO 49C 3-nitro-4-(1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)bencensulfonamida Una mezcla del EJEMPLO 49B (22.12 g), agua (43 mi), y trietilamina (43.6 mi) en 1,4-dioxano (300 mi) se agitó a temperatura ambiente hasta que el EJEMPLO 49B se disolvió completamente. La solución entonces se trató con 4-cloro-3-nítrobencensulfonamida (20.3 g), calentó a 90°C durante 16 horas, enfrío y concentró. 10% de metanol en diclorometano se agregó, y la solución se agitó vigorosamente a temperatura ambiente hasta que existió una suspensión fina y entonces la mezcla se filtró.
EJEMPLO 49D 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2,3-dif luorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 45C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d 9.18 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.85 (m, 3H), 6.69 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.31 (t, 2H), 3.21 (m, 4H), 3.11 (m, 2H), 2.83 (m, 3H), 2.66 (m, 2H), 2.30 (m, 6H), 2.16 (m, 2H), 1.93 (m, 4H), 1.74 (m, 4H), .41 (t, 2H), 0.96 (s, 6H).
EJEMPLO 50 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1-il)-2-((7-fluoro-1H-indol-5-il)oxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-ii)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 50A ((3-fluoro-4-nitrofenoxi)metilene)dibenceno Bromodifenilmetano (3.5 g) y 3-fluoro-4-nitrofenol se disolvieron en N,N-dimetilformamida (30 mi), y entonces K2CO3 (4.2 g) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. La reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavo con 2M de Na2C03 acuoso y salmuera, entonces secó sobre Na2S04. Después de la filtración y concentración, el material crudo se purificó mediante cromatografía en columna al usar 1.5-2.0% de acetato de etilo en hexanos.
EJEMPLO 50B 5-(benzhidriloxi)-7-fluoro-1H-indol El EJEMPLO 50A (2.0 g) se disolvió en tetrahidrofurano (60 mi), entonces la solución se enfrió a -40°C. Bromuro de vinilmagnesio, 1.0 M en tetrahidrofurano, (21 mi) entonces se agregó gota a gota, al mantener la temperatura por debajo de -30°C. La reacción se agitó a -40°C durante 90 minutos, y se dividió entre NH4CI saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se lavo con salmuera y secó sobre Na2S04. Después de la filtración y concentración, el material crudo se purificó mediante cromatografía en columna al usar 2.5-3.0% de acetato de etilo en hexanos.
EJEMPLO 50C 7-fluoro-1H-indol-5-ol El EJEMPLO 50B (240 mg) se disolvió en acetato de etilo (1 mi) y metanol (9 mi), entonces se agregó hidróxido de paladio sobre carbono (35 mg) y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo un globo de hidrógeno durante 90 minutos. La reacción se filtró a través de celite y concentró para dar el producto crudo que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
EJEMPLO 50D 4-f luoro-2-(7-fluoro-1 H-indol-5-iloxi)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 50C por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 50E 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1-il)-2-(7-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 50D por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 50F Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(7-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 50E por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 50G 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((7-fluoro-1H-indol-5-il)oxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida bis(2,2,2-trif luoroacetato) El EJEMPLO 50F (35 mg), EJEMPLO 31 (17 mg), clorhidrato de 1 -etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (21 mg), y 4-dimetilaminopiridina (14 mg) se agitaron en CH2CI2 (1.5 mi) durante la noche. La reacción se concentró y el material crudo se purificó mediante HPLC preparativa al usar una columna C18 de 250 x 50 mm C18 y elución con 20-100% de CH3CN contra 0.1% de ácido trifluoroacético en agua, para dar el producto como una sal de trifluoroacetato. H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.62 (br s, 1H), 9.65, 9.45 (ambos v br s, total 2H), 8.55 (d, 1H), 8.17 (br d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.66 (m, 2H), 6.44 (m, 1H), 6.28 (d, 1H), 4.02, 3.82 (ambos br s, total 2H), 3.60 (v br m, 4H), 3.05 (v br m, 5H), 2.85, 2.80 (br m, br s, total 5H), 2.20 (br m, 5H), 2.00 (br s, 3H), 1.80 (v br m, 2H) 1.44 (br t, 2H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 51 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -i I ) -2 -( 2 , 3-d i f luorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 45C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d 9.21 (d, 1H), 9.00 (m, 1H), 8.36 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.85 (d, 3H), 6.69 (d, 2H), 3.82 (m, 4H), 3.38 (q, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.86 (s, 2H), 2.45 (m, 6H), 2.28 (m, 6H), 1.99 (s, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.96 (s, 6H).
EJEMPLO 52 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofen¡l)-4,4- dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l)metil)piperazin-1-¡l)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 40C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.10 (br s, 1H), 8.80 (t, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.20 (br s, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.46 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.44 (m, 6H), 2.20 (m, 6H), 1.97 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 53 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-4-(2-pirrolidin-1-iletil)-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 53A 5-formil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)benzoato de metilo Anhidruro tríflico (7.74 mi) se agregó al 5-formil-2-hidroxibenzoato de metilo (7.5 g) en 150 mi de CH2CI2 a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó y dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (150 mi), lavó 3x con salmuera, secó sobre Na2S04, filtró, y concentró. El producto se usó sin purificación adicional.
EJEMPLO 53B 4'-cloro-4-formilbifenil-2-carboxilato de metilo El EJEMPLO 53A (14.5 g), ácido 4-clorofenilborónico (6.88 g) CsF (12.2 g), y tetrak¡s(tr¡fen¡lfosfina)paladio(0) se agitaron a 70°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, filtró, y concentró. El producto crudo se colocó en acetato de etilo (250 mi), lavó con 3x 1 M de NaOH acuoso, y salmuera, concentró, y sometió a cromatografía en gel de sílice con 10% de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 53C 4'-cloro-4-(2-oxoetil)bifenil-2-carboxilato de metilo A una solución de óxido de (metoximetil)difenilfosfina (1.62 g) en 40 mi tetrahidrofurano a -78°C, se agregó diisopropilamida de litio (2M, 3.3 mi), y después de agitación de 3 minutos, el EJEMPLO 53B (1.57 g) se agregó, y la solución se calentó a temperatura ambiente. NaH (230 mg), y se agregaron 40 mi de ?,?-dimetilformamida, y la mezcla se calentó a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió y vertió en solución acuosa saturada de NaH2P04. La solución resultante se extrajo dos veces con éter, y los extractos combinados se lavaron dos veces con agua, y salmuera, y concentraron. La mezcla cruda de enoléteres se colocó en 1M de HCI acuoso (50 mi) y dioxano (50 mi), y agitó a 60°C durante 3 horas. La reacción se enfrió y vertió en solución de NaHC03. La solución resultante se extrajo dos veces con éter, y los extractos combinados se lavaron con agua, y salmuera, y concentraron. El producto se usó sin purificación adicional.
EJEMPLO 53D 4'-cloro-4-(2-(pirrolidin-1 -il)etil)bifenil-2-carboxilato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 53C por el 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y pirrolidina por piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 53E (4'-cloro-4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)bifenil-2-il)metanol El hidruro de diisobutilaluminio (1M en hexanos, 7.8 mi) se agregó a una solución del EJEMPLO 53D (0.89 g) en diclorometano (30 mi) a 0°C, y la reacción se agitó durante 20 minutos. La reacción se enfrió rápidamente mediante la adición lenta de metanol, y entonces vertió en 1M de NaOH acuoso (50 mi). La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo, y los extractos se combinaron, lavaron con salmuera, secaron sobre Na2S04, filtraron, y concentraron.
EJEMPLO 53F 4'-cloro-4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)bifenil-2-carbaldehído El EJEMPLO 53E (0.85 g) y periodinano de Dess-Martin (1.26 g) se agitaron en diclorometano (40 mi) durante 90 minutos.
La reacción se enfrió rápidamente con metanol (5 mi), concentró, y sometió a cromatografía en gel de sílice con 10-50% de acetato de etilo/hexano.
EJEMPLO 53G 4-(3-(3-clorofenoxi)-4-(etoxicarbon i l)fen i I) piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 36A por 2-bromo-4-fluorobenzoato de metilo y piperazina-1- carboxilato de terc-butilo por el EJEMPLO 1B en el EJEMPLO 1C. EJEMPLO 53H 2-(3-clorofenoxi)-4-(piperazin-1 -il)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 53G por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 53I 4-(4-((4'-cloro-4-(2-(pirrolidin-1 -il)etil)bifenil-2-il)metil)piperazin- 1 - il)-2-(3-clorofenoxi)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 53F por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el EJEMPLO 53H por piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 53J Ácido 4-(4-((4'-cloro-4-(2-(pirrolidin-1 - il)etil)bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-clorofenoxi)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 53I por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 53K 2- (3-clorofenoxi)-4-(4-((4,-cloro-4-(2-pirrolidin-1-iletil)-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 53J por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.80 (br s, 1H), 8.66 (t, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.16 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.66 (d, 2H), 6.55 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.33 (m, 8H), 3.07 (m, 6H), 2.85 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.91 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.27 (m, 2H).
EJEMPLO 54 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2,3-diclorofenoxi)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 54A 2-(2,3-diclorofenoxi)-4-f luorobenzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir 2,3-diclorofenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 54B 2-(2,3-diclorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 54A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 54C Ácido 2-(2,3-diclorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimet i lciclohex-1-e ni l)metil)piperazin-1-il) benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 54B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 54D 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il)metil)piperazin-1-¡l)-2-(2,3-diclorofenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 54C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d 9.16 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.11 (t, 3H), 7.04 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.90-3.98 (m, 1H), 3.51 (d, 2H), 3.20-3.27 (m, 4H), 3.15 (t, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.33 (d, 9H), 2.17-2.26 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.96 (s, 6H).
EJEMPLO 55 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-metil-1 H-indazol-4-i l)oxi)-N-((4-(( 1 -metilpiperidin-4-¡l)amino)-3-nitrofenil)sulfon¡l)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 44E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, d¡metilsulfóx¡do-d6) d 11.95 (br s, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.69 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 3.27 (m, 4H), 3.04 (m, 7H), 2.75 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.22 (m, 8H), 1.99 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.94 (s, 6H). EJEMPLO 56 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohept-1 -en-1 - il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 56A 2-(trif luorometilsulfoniloxi)ciclohept-1 -enecarboxilato de (Z)-metilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38B al reemplazar el EJEMPLO 38A con 2-oxocicloheptanecarboxilato de metilo.
EJEMPLO 56B 2-(4-clorofenil)ciclohept-1 -enecarboxilato de (Z)-metilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38C al reemplazar el EJEMPLO 38B con el EJEMPLO 56A.
EJEMPLO 56C (Z)-(2-(4-clorofenil)ciclohept-1 -enil)metanol El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38D al reemplazar el EJEMPLO 38C con el EJEMPLO 56B.
EJEMPLO 56D (Z)-2-(4-clorofenil)ciclohept-1 -enecarbaldehído El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38E al reemplazar el EJEMPLO 38D con el EJEMPLO 56C.
EJEMPLO 56E 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohept-1 - enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de (Z)-metilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38G al reemplazar el EJEMPLO 38E con el EJEMPLO 56D.
EJEMPLO 56F Ácido (Z)-2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohept-1 -enil)metil)piperazin-1-M)benzoico El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38H al reemplazar el EJEMPLO 38G con el EJEMPLO 56E.
EJEMPLO 56G 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohept-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilp¡peridin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 56F y el EJEMPLO 31, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.35 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.04 (m, 4H), 6.88 (m, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.06 (m, 6H), 2.70 (m, 4H), 2.38 (m, 4H), 2.26 (m, 5H), 2.07 (m, 4H), 1.73 (m, 5H), 1.52 (m, 5H).
EJEMPLO 57 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il)met¡l)piperazin-1 -il)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-(trifluorometil)fenoxi)benzamida EJEMPLO 57A 4-f luoro-2-(3-(trif luorometil)fenoxi)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir 3-(trifluorometil)fenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 57B 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-(trifluorometil)fenoxi)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 57A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 57C Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 - i l)-2-(3-(trifluorometil)fenoxi) benzoico Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 57B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 57D 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-(trifluorometil)fenoxi)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 57C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.32 (d, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.95 (m, 3H), 6.73 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.11 (m, 4H), 2.83 (m, 4H), 2.63 (m, 3H), 2.21 (m, 6H), 2.08 (m, 2H), 1.97 (m, 5H), 1.76 (m, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 58 4-(4-((4'-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)oxi)benzamida EJEMPLO 58A 4-(4-((4'-clorob¡fenil-2-il)met¡l)piperaz¡n-1 -il)-2-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir 3,4-dihidro-5-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO 58B Ácido 4-(4-((4' -cloro bife nil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2 -o xo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 58A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 58C 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metii)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)prop¡l)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((2-oxo- I , 2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)oxi)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 58B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 11A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d II.68 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.64 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.50 (m, 6H), 7.39 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.40 (m, 6H), 3.13 (m, 4H), 2.80 (m, 4H), 2.78 (d, 6H), 2.40 (t, 2H), 1.96 (m, 2H).
EJEMPLO 59 2- (2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-M)amino)- 3- ((trifluorometil)sulfonil)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 34C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 131D por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 7.99 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.06 (d, 3H), 7.01 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.24 (d, 1H), 3.25 (m, 10H), 3.07 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.77 (d, 3H), 2.20 (d, 5H), 2.04 (s, 2H), 1.96 (d, 2H), 1.63 (s, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 60 4- (4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2,5-diclorofenoxi)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 60A 2-(2,5-diclorofenoxi)-4-f luorobenzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir 2,5-diclorofenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 60B 2-(2,5-diclorofenoxi)-4-(piperazin-1 -il)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir piperazina por el EJEMPLO 3F y el EJEMPLO 60A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 60C 2-cloro-4,4-dimetilciclohex-1-enecarbaldehído A un matraz de fondo redondo de 250 mi se agregó N,N-dimetilformamida (3.5 mi) en diclorometano (30 mi) para dar una solución sin color. La mezcla se enfrió a -10°C, y tricloruro de fosforilo (4 mi) se agregó gota a gota. La solución se calentó a temperatura ambiente, y 3,3-dimetilciclohexanona (5.5 mi) se agregó lentamente. La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente mediante una solución de acetato de sodio (25 g en 50 mi agua) a 0°C. La capa acuosa se extrajo con éter (3x 200 mi). Las capas orgánicss se combinaron, secaron sobre Na2S04, filtraron, y secaron bajo vacío.
EJEMPLO 60D 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enecarbaldehído A un matraz de fondo redondo de 1 I se agregó el EJEMPLO 60C (6.8 g), ácido 4-clorofenilborónico (6.5 g) y acetato de paladio(ll) (0.2 g) en agua (100 mi) para dar una suspensión. Se agregaron carbonato de potasio (15 g) y bromuro de tetrabutilamonio (10 g). Después de la desgasificación al someter a vacío y nitrógeno, la mezcla se agitó a 45 °C durante 4 horas.
Después de la filtración a través de gel de sílice, el éter (4x 200 mi) se usó para extraer el producto. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y filtraron. El filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice con 0 a 10% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 60E 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(2 ,5-diclorofenoxi)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el EJEMPLO 60B por piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 60F Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -i l)-2-(2,5-diclorofenoxi) benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 60E por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 60G 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2,5-diclorofenoxi)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 60F por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 12.01 (br.s, 1H), 9.92 (br.s, 1H), 9.68 (br.s, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.23 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.97 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.55 (m, 2H), 3.58 (m, 5H), 3.25 (m, 6H), 2.83 <m, 4H), 2.21 (m, 4H), 2.05 (s, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.48 (t, 2H), 0.96 (s, 6H).
EJEMPLO 61 2-(2-cloro-4-f luorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 61A 2-(2-cloro-4-f luorofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir 2-cloro-4-fluorofenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 61B 2-(2-cloro-4-f luorofenoxi)-4-(piperazin-1 -il)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir piperazina por el EJEMPLO 3F y el EJEMPLO 61A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 61C 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el EJEMPLO 61B por piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 61D Ácido 2-(2-cloro-4-f luorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -i I) benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 61C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 61E 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l)metil)piperazin-1-¡l)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 61D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.40 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.07 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.08 (m, 4H), 2.77 (m, 8H), 2.16 (m, 8H), 1.97 (s, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 62 2- (2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopent-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -i I ) - N -( (4-( ( -metilpiperidin-4-il)amino)- 3- nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 62A 4,4-dimetil-2-oxociclopentanecarboxilato de metilo Este compuesto se preparó de acuerdo con WO 2006/035061 (página 53).
EJEMPLO 62B 4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfon¡loxi)ciclopent-1-enecarboxilato de metilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38B al reemplazar el EJEMPLO 38A con el EJEMPLO 62A.
EJEMPLO 62C 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopent-1 -e ñeca rboxi lato de etilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38C al reemplazar el EJEMPLO 38B con el EJEMPLO 62B.
EJEMPLO 62D (2-(4-clorofeni!)-4,4-dimetilciclopent-1 -enil)metanol El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38D al reemplazar el EJEMPLO 38C con el EJEMPLO 62C.
EJEMPLO 62E 2-(4-clorof enil)-4,4-dimetilciclopent-1 -enecarbaldehído El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38E al reemplazar el EJEMPLO 38D con el EJEMPLO 62D.
EJEMPLO 62F 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopent-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38G al reemplazar el EJEMPLO 38E con el EJEMPLO 62E.
EJEMPLO 62G Ácido 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopent-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38H al reemplazar el EJEMPLO 38G con el EJEMPLO 62F.
EJEMPLO 62H 2- (2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopent-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)- 3- nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 62G y el EJEMPLO 31 , respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.35 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.04 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.28 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.07 (d, 4H), 2.71 (m, 6H), 2.33 (m, 8H), 2.06 (m, 4H), 1.74 (m, 4H), 1.10 (m, 6H).
EJEMPLO 63 4- (4-((2-(4-clorof enil)-4,4-d ¡metí lc¡ el ohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-metil-1H-indol-4-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 63A 4-f luoro-2-(3-metil-1 H-indol-4-iloxi)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir 3-metil-4-indolol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 63B 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-metil-1 H-indol-4-iloxi)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 63A por metil-2-bromo-4-fluorobenzoato y el EJEMPLO 3F por el EJEMPLO 1B en el EJEMPLO 1C.
EJEMPLO 63C Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-metil-1H-indol-4-iloxi)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 63B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 63D 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-2-((3-metil-1 H-indol-4-i l)oxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 63C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 10.92 (br s, 2H), 8.77 (m, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.99 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.68 (m, 4H), 3.47 (m, 2H), 3.02 (m, 6H), 2.73 (m, 4H), 2.43 (m, 2H), 2.14 (m, 8H), 1.99 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 64 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 64A 2-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-4-f luorobenzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir 2-cloro-3-(trifluorometil)fenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 64B 2-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenoxí)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 64A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 64C Ácido 2-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 64B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 64D 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenox¡)-N- ((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 64C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 12.02 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.15 (m, 6H), 2.83 (m, 8H), 2.11 (m, 8H), 1.83 (m, 2H), 1.47 (t, 2H), 0.96 (s, 6H). EJEMPLO 65 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 - il)-N-((4-((1 -ciclopropilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 65A 4-(1-ciclopropilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencensulfonamida A una solución de 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (1.26 g) y 1 -ciclopropilpiper¡din-4-amina (0.802 g) en tetrahidrofurano (20 mi) se agregó N,N-diisopropiletilamina (2.22 g) y 4-dimetilaminopiridina (35 mg). La mezcla se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y lavó con NaHC03 acuso, agua, y salmuera y secó sobre Na2S04. Después de la filtración y concentración, el residuo se disolvió en diclorometano y cargó en una columna y eluyó con diclorometano (500 mi), 5% de NH37N en 10% de metanol en diclorometano (1.5 L) para obtener el producto.
EJEMPLO 65B 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1- en-1 - il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 34C y el EJEMPLO 65A, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.46 (dd, 1H), 8.22 (t, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.37 (m, 4H), 7.14 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.29 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.93 (d, 3H), 2.78 (s, 1H), 2.20 (m, 5H), 1.97 (m, 5H), 1.59 (m, 5H), 0.94 (s, 6H), 0.42 (m, 5H).
EJEMPLO 66 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-metil-1H-indol-4-il)oxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofen¡l)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 63C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, d¡metílsulfóxido-d6) d 10.86 (br s, 2H), 8.51 (br s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.98 (m, 6H), 2.88 (m, 2H), 2.71 (m, 3H), 2.66 (m, 2H), 2.11 (m, 8H), 1.99 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 67 4-(4-((2-(4-clorofen¡i)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2,5-diclorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin- 4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 60D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.71 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.07 (m, 3H), 6.94 (dd, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.46 (dd, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.48 (q, 2H), 3.20 (m, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.65 (m, 6H), 2.24 (m, 6H), 1.98 (s, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.42 (t, 2H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 68 4-(4-((4'-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((1-metil-1 H-indol-4-il)oxi)-N-((4-((3-morfo¡in-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 16D por el EJEMPLO 50F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 31 en el EJEMPLO 50G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.58 (br s, 1H), 9.78 (br s, 1H), 8.67 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.37 (d, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.35-2.80 (series de br m, total 22 H), 3.80 (s, 3H), 1.96 (m, 2H).
EJEMPLO 69 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-j|)-2-(3-morfolin-4-ilfenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-¡lpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 32B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.63 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.71 (t, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.39 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.40 (m, 2H), 6.23 (dd, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.63 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 3.00 (m, 4H), 2.83 (m, 2H), 1.98 (m, 2H).
EJEMPLO 70 4- (4-((4'-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((3-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1 H-indol-5-il)oxi)benzamida EJEMPLO 70A 5- (benciloxi)-3-(3-morfolino-3-oxoprop-1 -enil)-1H-indol-1-carboxilato de (Z)-terc-butilo Una mezcla de 5-(benciloxi)-3-bromo-1 H-indol-1 -carboxilato de tere-butilo (2.011 g), 1 -morfolinoprop-2-en-1 -ona (0.776 g), acetato de paladio (31 mg), tri-o-tolilfosfina (187 mg) y trietilamina (1.14 mi) en N,N-dimetilformamida (14 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y cloruro de amonio saturado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (80% de acetato de etilo-hexano) para dar el producto deseado.
EJEMPLO 70B 5-hid roxi-3-(3-morfol i no-3-oxopropil)-1 H-indol-1 -carboxilato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 70A por el EJEMPLO 39A en el EJEMPLO 39B.
EJEMPLO 70C 5-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 - i I > - 2 -(metoxicarbonil)fenoxi)-3-(3-morfolino-3-oxopropil)-1 H-indol-1 -carboxilato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 70B por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 70D 4-(4-((4"-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-(3-morfolino-3-oxopropil)-1 H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo Una solución del EJEMPLO 70C (300 mg) en dioxano (2 mi) se trató con cloruro de hidrógeno acuoso concentrado (0.378 mi) y agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró y el residuo se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
EJEMPLO 70E Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-(3-mo rfol i no-3-oxopropil)-1 H-indol -5-iloxi) benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 70D por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 70F 4-(4-((4'-cloro-1 J '-bifen il-2-i I )metil)piperazin-1 -i -N-i -Ua-ídimetMamino^ropiOaminoJ-S-nitrofeni^sulfoniO^-^S-ÍS-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1 H-indol-5-il)oxi)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 70E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 11A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.37 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.64 (m, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.51 (dd, 5H), 7.35 (dd, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.82 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.42 (s, 20H), 3.12 (s, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.78 (d, 6H), 2.61 (m, 2H), 1.95 (m, 2H).
EJEMPLO 71 2-(3-(benciloxi)fenox¡)-4-(4-((4'-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 71A Ácido 2-(3-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 33A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 71B 2-(3-(benciloxi)fenox¡)-4-(4-((4'-cloro-1,1,-bifenil-2- il)metil)piperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 71A por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.69 (m, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.38 (m, 6H), 7.32 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.41 (m, 2H), 6.35 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.28 (m, 12H), 3.17 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.26 (m, 2H).
EJEMPLO 72 4-(4-((4,-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-cianofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 72A 4-(4-((4' -cío robifenil-2-i l)metil) pipe razin-1 -il)-2-(4-cianofenoxi)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir 4-cianofenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 72B Ácido 4-( 4-((4' -cloro bife nil-2-il)metil)pipe razin-1 -il)-2-(4-cianofenoxi) benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 72A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 72C 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4- cianofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 72B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.97 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.66 (m, 4H), 7.53 (m, 5H), 7.37 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 6.82 (m, 3H), 6.64 (d, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.86 (dd, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.26 (m, 8H), 3.10 (m, 2H), 2.84 (s, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.64 (dd, 2H), 1.28 (m, 2H).
EJEMPLO 73 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1 H-indol-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 70E por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. H RMN (400 MHz, dimetiisulfóxido-de) d 11.38 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.59 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.51 (dd, 5H), 7.34 (dd, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.81 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.44 (s, 18H), 3.28 (m, 4H), 2.84 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.89 (s, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.27 (m, 2H).
EJEMPLO 74 4-(4-((4,-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-(3-morfolin-4-ilpropil)-1 H-indol-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 74A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(3-morfolinopropil)-1 H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo El EJEMPLO 70C (107 mg) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (0.7 mi), seguido por la adición de 1M de borano en la solución de tetrahidrofurano (0.57 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente con solución de HCI 1N acuoso (1.5 mi). La solución resultante se calentó a 50°C durante la noche. El solvente se eliminó bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice al usar 10-50% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el producto.
EJEMPLO 74B Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-(3-morfolinopropil)-1 H-indol-5-iloxi)benzoico El compuesto de titulo se preparó al sustituir el EJEMPLO 74A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 74C 4-(4-((4,-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-(3-morfolin-4-ilpropil)-1 H-indol-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 74B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.35 (m, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.58 (m, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.50 (dd, 5H), 7.35 (t, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (dd, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.50 (m, 15H), 3.32 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.97 (d, 2H), 1.89 (s, 1H), 1.61 (d, 2H), 1.27 (m, 2H).
EJEMPLO 75 4.(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-((dimetilamino)metil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 75A 4-((dimetilamino)metil)f enol El compuesto de título se preparó al sustituir 4-hidroxibenzaldehído por 4'-clorobifenil-2-carboxaldeh ido y dimetilamina por piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 75B 4-(4-((4" -cloro bife nil-2-il)metil)pipe ra zin-1-il)-2-(4-((dimetilamino)metil)fenoxi)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 75A por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 75C Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-¡l)metil)piperazin-1 -il)-2-(4- ((dimetilamino)metil)fenoxi)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 75B por el EJEMPLO 1 E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 75D 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-((d imeti lamino) metil)fenoxi )-N-((3-n itro-4-((tetra hidro-2H -piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 75C por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.80 (br s, 1H), 9.60 (br s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.48 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.36 (m, 4H), 7.24 (m, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.84 (dd, 2H), 3.30 (m, 8H), 3.15 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 2.35 (m, 4H), 1.88 (m, 1H), 1.61 (dd, 2H), 1.23 (m, 2H).
EJEMPLO 76 4-(4-((4'-cloro-1 ,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-(1 H-imidazol-1 -il)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 76A 2-(4-(1 H-imidazol-1-il)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto de tituló se preparó al sustituir 4-(1H-imidazol-1-il)fenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 76B Ácido 2-(4-(1 H-imidazol-1 -il)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 76A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 76C 4-(4-((4'-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(1H-imidazol-1 -il)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 76B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.50 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.40-7.58 (m, 8H), 7.37 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.08-3.21 (m, 6H), 2.35 (m, 4H), 1.82(m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.40 (m, 2H).
EJEMPLO 77 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitrofenoxi)-N-((4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sul onil)benzamida EJEMPLO 77A 4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencensulfonamida 4-aminobencensulfonamida (6.80 g), tetrahidropiran-4-carboxaldehído (4.96 g), y triacetoxiborohidruro de sodio (16.74 g) en tetrahidrofurano (300 mi) y ácido acético (15 mi) se agitaron a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se concentró y colocó en acetato de etilo. La solución resultante se lavo con agua y salmuera, concentró, y sometió a cromatografía en gel de sílice con 50% de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 77B 4-(4-((4*-cloro-1 ,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -M)-2-(3- nitrofenoxi)-N-((4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)am¡no)fenil)sulfonil)benzamida 2,2,2-trif luoroacetato El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 8B por el EJEMPLO 50F y el EJEMPLO 77A por el EJEMPLO 31 en el EJEMPLO 50G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.58 (br s, 1H), 9.58 (br s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.52 (m, 7H), 7.40 (m, 5H), 7.30 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.71 (br s, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.47 (d, 2H), 4.37 (v br s, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.70 (v br s, 1H), 3.50-3-40 (envolvente, 6H), 3.26, (m, 2H), 3.05, 2.96, 2.94, 2.85 (todos br s, total 4H), 1.79 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.22 (m, 2H).
EJEMPLO 78 4-(5-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-((((3-nitro-4((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)bencil(etil)c arbamato de tere-butilo EJEMPLO 78A etil(4-hidroxibencil)carbamato de tere-butilo El gas de dietilamina se hizo burbujear en una solución de 4-hidroxibenzaldehído (2.0 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (5.2 g) en diclorometano (60 mi) hasta que se saturó. La reacción matraz se tapó y la reacción agitó durante 24 horas. 1M de NaOH (10 mi) entonces se agregó, seguido por dicarbonato de di-terc-butilo (3.57 g) y trietilamina (2.28 mi), y la reacción se agitó durante 24 horas. La reacción se acidificó con solución saturada de NaH2P04, extrajo dos veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera y concentraron. El producto crudo se sometió a cromatografía en gel de sílice al usar 20% de acetato de etilo/hexanos como el eluyente para obtener el producto.
EJEMPLO 78B 2-(4-((terc-butoxicarbonil(etil)amino)metil)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 78A por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 78C Ácido 2-(4-((terc-butoxicarbonil(etil)amino)metil)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobif enil-2-il)metil)piperazin-1 -il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 78B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 78D 4-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)met'il)piperazin-1 -il)-2-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-píran-4-il)metilamino)fenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)bencil(etil)carbama to de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 78C por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 79 3-(5-(4-((4,-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((((3- nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)bencil(etil)c arbamato de tere-butilo EJEMPLO 79A etil(4-hidroxibencil)carbamato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir 3-hidroxibenzaldehído por 4-hidroxibenzaldehído en el EJEMPLO 78A.
EJEMPLO 79B 2- (3-((terc-butoxicarbonil(etil)amino)metil)fenox¡)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 79A por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 79C Ácido 2-(3-((terc-butoxicarbonil(etil)amino)metil)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 79B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 79D 3- (5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)bencil(etil)carbama to de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 79C por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 80 4-(4-((4,-cloro-1,1,-bifen¡l-2-il)metil)piperaz¡n-1-il)-2-(4- ((etilamino)metil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 78D por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B. 1H RMN (300 MHz, d¡met¡lsulfóxido-d6) d 8.63 (br s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.46 (s, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.84 (d, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.84 (dd, 2H), 3.27 (m, 6H), 3.11 (m, 4H), 2.94 (m, 2H), 2.36 (m, 4H), 1.91 (m, 1H), 1.62 (dd, 2H), 1.23 (m, 2H), 1.17 (t, 3H).
EJEMPLO 81 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3- ((etilamino)metil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 79D por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B. H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 11.60 (br s, 1H), 8.80 (br s, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.30-7.55 (m, 7H), 7.24 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.77(d, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.86 (dd, 2H), 3.27 (m, 6H), 3.11 (m, 4H), 2.96 (m, 2H), 2.34 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 1.61 (dd, 2H), 1.24 (m, 2H), 1.19 (t, 3H).
EJEMPLO 82 2-(4-(acetilamino)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 ,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 82A 2-(4-acetamidofenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir 4-acetamidofenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 82B Ácido 2-(4-acetamidofenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 82A por el EJEMPLO 1 E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 82C 2-(4-(acetilamino)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,r-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 82B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, d¡metilsulfóxido-d6) d 11.58 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.51 (m, 7H), 7.34 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.30 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.27 (m, 9H), 3.02 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.62 (dd, 2H), 1.24 (m, 2H).
EJEMPLO 83 4-(5-(4-((4'-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)fenilcarbam ato de tere-butilo Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 18B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 11.37 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.61 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.44 (m, 8H), 7.34 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.69 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.28 (m, 6H), 3.09 (m, 4H), 2.33 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.47 (m, 9H), 1.26 (m, 2H).
EJEMPLO 84 2-(1,1,-bifenii-2-iloxi)-4-(4-((4,-cloro-1,1,-bifenil-2-¡l)metil)piperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 84A 2-(bifenil-2-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir 2-fenilfenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 84B Ácido 2-(bifenil-2-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 84A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 84C 2- (1,1,-bifenil-2-iloxi)-4-(4-((4,-cloro-1,1,-bifen¡l-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida 2,2,2-trif luoroacetato El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 84B por el EJEMPLO 50F y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 31 en el EJEMPLO 50G. H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.56 (v br s, 1H), 9.50 (v br s, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.50 (m, 7H), 7.37 (d, 2H), 7.27 (m, 5H), 7.12 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.35 (v br s, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.70 (v br s, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.25, 3.20 (ambos m, total 4H), 3.00, 2.80 (ambos br s, total 4H), 1.83 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.24 (m, 2H).
EJEMPLO 85 3- (5-(4-((4,-cloro-1,1'-b¡fenil-2-¡l)metil)piperazin-1-il)-2-((((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)fenilcarbam ato de tere-butilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 19C. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.45 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.46 (m, 6H), 7.36 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.11 (m, 4H), 6.74 (dd, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.36 (d, 1H), 3.86 (dd, 2H), 3.30 (m, 6H), 3.15 (m, 4H), 2.35 (m, 4H), 1.90 (qd, 1H), 1.63 (dd, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.27 (m, 2H).
EJEMPLO 86 2-(1,1,-bifenil-3-iloxi)-4-(4-((4,-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 86A 2-(bifenil-3-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-M)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir 3-fenilfenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 86B Ácido 2-(bifenil-3-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 86A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 86C 2-(1,1,-bifenii-3-iloxi)-4-(4-((4,-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida 2,2,2-trif luoroacetato El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 86B por el EJEMPLO 50F y el EJEMPLO 1G por el EJEMPLO 31 en el EJEMPLO 50G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.82 (v br s, 1H), 9.60 (v br s, 1H), 8.72 (t, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.55-7.20 (m, 15H), 7.00 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.53 (d, 1H), 4.35 (v br s, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.70 (v br s, 1H), 3.40 (m, 4H), 3.25, 3.20 (ambos m, total 4H), 3.00, 2.80 (ambos br s, total 4H), 1.81 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.22 (m, 2H).
EJEMPLO 87 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 87A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenoxi)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir 4-(2-(dimetilamino)etil)fenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E. EJEMPLO 87B Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(2-(dimet ¡lamino) etil) fe noxi)benzo ico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 87A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 87C 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifen il-2-i I )metil)piperazin-1 -i l)-2-(4-(2- (dimet¡lamino)etil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 87B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.67 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.66 (t, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (dd, 5H), 7.36 (m, 3H), 7.22 (m, 3H), 6.84 (d, 2H), 6.76 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.52 (s, 10H), 3.35 (m, 2H), 3.26 (dd, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.83 (d, 6H), 1.91 (s, 1H), 1.61 (d, 2H), 1.27 (dt, 2H).
EJEMPLO 88 2-(4-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 ,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 88A 2-(4-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir 4-(benciloxi)fenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 88B Ácido 2-(4-(benciloxi)fe noxi) -4 -(4-((4' -cloro bife nil-2-il)metil)piperazin-1 - i I) benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 88A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 88C 2-(4-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 ,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 88B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.50 (m, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.41 (m, 13H), 7.20 (m, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.04 (m, 2H), 3.27 (m, 10H), 2.90 (m, 6H), 1.88 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.23 (m, 2H). EJEMPLO 89 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifen i l-2-i l)meti I) pi perazin-1 -i l)-2-(3-morfolin-4-ilfenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 32B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.58 (s, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.52 (m, 5H), 7.38 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.40 (m, 2H), 6.22 (dd, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.70 (m, 6H), 3.30 (m, 6H), 3.00 (m, 6H), 2.83 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.63 (d, 2H), 1.28 (m, 2H).
EJEMPLO 90 4-(4-((4'-cloro-1 ,1 *-bif en i l-2-il)metil)pi perazin-1 -il)-2-((2-metil-1 ,3-benzotiazol-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenii)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 24B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 11.83 (s, 1H), 9.48 (br s, 1H), 8.64 (t, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.37 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.48 (br s, 1H), 3.84 (dd, 2H), 3.37 (m, 6H), 3.23 (m, 4H), 2.89 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.36 (m, 3H), 1.62 (d, 2H), 1.24 (m, 2H).
EJEMPLO 91 4-(3-(5-(4-((4'-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)fenil)piperaz ina-1 -carboxilato de terc-butilo EJEMPLO 91A 4-(3-(5-(4-((4,-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(metoxicarbonil)fenoxi)fenil)piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir terc-butiléster del ácido 1 -(3-hidroxi-fenil)-piperazina-4-carboxílico por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 91B Ácido 2-(3-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 91A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 91C 4-(3-(5-(4-((4,-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)fenil)piperaz ina-1 -carboxilato de terc-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 91B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dÍmetilsulfóxido-d6) d 11.65 (s, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.37 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.41 (m, 2H), 6.21 (dd, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.86 (dd, 2H), 3.41 (m, 6H), 3.34 (t, 2H), 3.27 (m, 4H), 3.00 (m, 6H), 2.85 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.63 (d, 2H), 1.40 (m, 9H), 1.28 (m, 2H).
EJEMPLO 92 2-(3-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4,-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 71A por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 11A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (400 MHz, dimetilsulfóx¡do-d6) d 11.72 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.69 (t, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.39 (m, 6H), 7.32 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.42 (s, 2H), 6.38 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.50 (m, 10H), 3.11 (m, 4H), 2.77 (s, 6H), 1.95 (m, 2H).
EJEMPLO 93 2-(3-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 71A por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.74 (m, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.39 (m, 6H), 7.32 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.39 (m, 3H), 4.99 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.51 (m, 6H), 3.17 (m, 10H), 2.67 (m, 2H), 1.94 (m, 2H).
EJEMPLO 94 4-(4-((4'-cloro-1 ,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenoxi)- -((3-nitro-4-((tetGahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 94A 4-(2-(4-(benciloxi)fenoxi)etil)morfolina El compuesto de título se preparó al sustituir 4-(2-cloroetil)morfolina por 2-cloro-N , N-dimetiletanamina y 4-(benciloxi)fenol por 3-(benciloxi)fenol en el EJEMPLO 39A.
EJEMPLO 94B 4-(2-morfolinoetoxi)fenol El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 94A por el EJEMPLO 39A en el EJEMPLO 39B.
EJEMPLO 94C 4-(4-((4,-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-(2-morfolinoetoxi)fenoxi)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 94B por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 94D Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-(2- m o rfol i noetoxi)f enoxi) benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 94C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 94E 4-(4-((4,-cloro-1,1'-bifen¡l-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 94D por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 11.46 (m, 1H), 9.98 (m, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.49 (m, 5H), 7.39 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.96 (m, 5H), 6.71 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.85 (d, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.42 (s, 16H), 3.27 (m, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.62 (d, 2H), 1.28 (m, 2H).
EJEMPLO 95 4-(4-((4'-cloro-1,1>-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)-2-((2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)oxi)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 58B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-ds) d 11.50 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.46 (m, 6H), 7.36 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.86 (dd, 2H), 3.36 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.83 (t, 2H), 2.41 (dd, 2H), 2.35 (m, 4H), 1.90 (m, 1 H), 1.64 (dd, 2H), 1.28 (m, 2H).
EJEMPLO 96 2-(4-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4,-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 88B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.53 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.41 (m, 13H), 7.21 (d, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.51 (m, 6H), 3.16 (m, 10H), 2.73 (d, 2H), 1.98 (m, 2H). EJEMPLO 97 4-(4-(5-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifeni l-2-i I )meti l)pi perazin-1 -i l)-2-((((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)fenil)piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo EJEMPLO 97A 4-(4-( 5-(4-((4' -cío robif en il-2-il)metil) pi perazin-1 -i l)-2-(metoxicarbonil)fenoxi)fenil)piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el terc-butiléster del ácido 1 -(4-hidroxi-fenil)-piperazina-4-carboxílico por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 97B Ácido 2-(4-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1 -il)fenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -i I) benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 97A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 97C 4-(4-(5-(4-((4'-cloro-1 ,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-((((4-((3-morf olin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)fenil)piperazina-1-carboxilato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 97B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.44 (m, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.70 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.49 (m, 7H), 7.30 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.91 (m, 4H), 6.69 (dd, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.52 (m, 10H), 3.17 (s, 4H), 3.04 (m, 10H), 1.97 (d, 2H), 1.43 (s, 9H). EJEMPLO 98 4-(4-((4,-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-piridin-4-ilfenoxi)benzamida EJEMPLO 98A 4-(3-(benciloxi)fenil)piridina El compuesto de título se preparó al sustituir 1 -(benciloxi)-3-bromobenceno por el EJEMPLO 33C y ácido piridin-4-ilborónico por 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol en el EJEMPLO 33D.
EJEMPLO 98B 3- (piridin-4-il)fenol El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 98A por el EJEMPLO 33A en el EJEMPLO 33B.
EJEMPLO 98C 4- (4-((4" -cloro bif en il-2-¡l)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-(piridin-4-il)fenoxi)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 98B por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 98D Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(piridin-4-il)fenoxi)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 98C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 98E 4-(4-((4'-cloro-1 ,1¦-b!fenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfol¡n-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-piridin-4-ilfenoxi)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 98D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.87 (m, 1H), 8.68 (d, 2H), 8.58 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.73 (m, 4H), 7.52 (m, 5H), 7.36 (m, 6H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.89 (m, 7H), 3.41 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 2.91 (m, 4H), 1.94 (m, 2H).
EJEMPLO 99 4-(4-((4,-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(4-piridin-4-ilfenoxi)benzamida EJEMPLO 99A 4-(4-(benciloxi)fenil)piridina El compuesto de título se preparó al sustituir 1 -(benciloxi)-4-bromobenceno por el EJEMPLO 33C y ácido piridin-4-ilborónico por 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol en el EJEMPLO 33D.
EJEMPLO 99B 4-(piridin-4-il)fenol El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 99A por el EJEMPLO 33A en el EJEMPLO 33B.
EJEMPLO 99C 4-(4-((4' -cloro bife nil-2-il)metil)piperaz¡n-1-il)-2-(4-(piridin -4-il)fenoxi)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 99B por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 99D Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(4- (piridin-4-il)fenoxi)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 99C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 99E 4-(4-((4,-cloro-1,1'-bifenil-2-il)meti!)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(4-piridin-4-ilfenoxi)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 99D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.80 (d, 2H), 8.55 (m, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.93 (m, 5H), 7.74 (m, 1H), 7.53 (m, 5H), 7.36 (m, 3H), 7.13 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.60 (s, 4H), 4.29 (m, 2H), 3.67 (s, 4H), 3.42 (m, 4H), 3.13 (m, 4H), 2.92 (m, 4H), 1.90 (m, 2H).
EJEMPLO 100 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-¡lprop¡l)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(4-piridin-3-ilfenoxi)benzamida EJEMPLO 100A 3- (4-(benciloxi)fenil)piridina El compuesto de título se preparó al sustituir 1 -(benciloxi)- 4- bromobenceno por el EJEMPLO 33C y ácido piridin-3-ilborónico por 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil- ,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol en el EJEMPLO 33D.
EJEMPLO 100B 4-(piridin-4-il)fenol El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 100A por el EJEMPLO 33A en el EJEMPLO 33B.
EJEMPLO 100C 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(piridin-4-il)fenoxi)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 100B por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 100D Ácido 4-(4-((4' -cloro bife nil-2-il)metil)pipe ra zin-1 - il)-2-(4- (piridin-4-il)fenoxi)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 100C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 100E 4-(4-((4'-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(4-piridin-3-ilfenoxi)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 100D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.84 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.57 (m, , 1H), 8.52 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.72 (m, 5H), 7.53 (m, 5H), 7.35 (m, 3H), 7.11 (m, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.81 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.80 (m, 8H), 3.42 (m, 4H), 3.14 (m, 8H), 1.94 (m, 2H).
EJEMPLO 101 4-(4-((4'-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H- piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 101A 2-(4-(benciloxi)fenoxi)-N,N-dimetilacetamida El compuesto de título se preparó al sustituir 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por 2-cloro-N,N-dimetiletanamina y 4-(benciloxi)fenol por 3-(benciloxi)fenol en el EJEMPLO 39A.
EJEMPLO 101B 2-(4-hidroxifenoxi)-N,N-dimetilacetamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 101A por el EJEMPLO 39A en el E JEMPLO 39B.
EJEMPLO 101C 4-(4-((4,-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi)fenoxi)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 101B por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 101 D Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-ii)-2-(4-(2-(d i metilam i no)-2-oxoetoxi)fenoxi) benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 101C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 101E 4-(4-((4'-cloro-1 ,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(2- (dimetilamino)-2-oxoetoxi)fenox¡)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 101 D por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 Hz, dimetilsulfóx¡do-d6) d 8.68 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (dd, 4H), 7.34 (m, 4H), 7.16 (d, 1H), 6.84 (m, 4H), 6.71 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.84 (d, 2H), 3.51 (s, 10H), 3.36 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.81 (d, 6H), 1.91 (s, 1H), 1.62 (d, 2H), 1.28 (m, 2H).
EJEMPLO 102 4-(4-((4'-cloro-1 ,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-((1 -metil-1 H-bencimidazol-5-il)ox¡)-N-((4-((3-morfolin-4-¡lpropil)amino)- 3- nitrofenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 102A 4- bromo-2-(1 - metil-1 H-benzo[d] i midazol-5-iloxi) benzoato de metilo 1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol-5-ol (296 mg), 4-bromo-2-fluorobenzoato de metilo (311 mg) y carbonato de potasio (553 mg) se combinaron en dimetilsulfóxido y calentó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y lavó exhaustivamente con agua y con salmuera, secó sobre MgS04, filtró y concentró.
EJEMPLO 102B 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -i I )-2-( 1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol-5-¡loxi)benzoato de metilo El EJEMPLO 102A (480 mg) y el EJEMPLO 1B (457 mg) se colocaron en dimetoxietano (7.5 mi) en un frasco de microondas.
Se agregaron tr¡s(d¡benc¡l¡deneacetone)dipalad¡o(0) (37 mg), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (48 mg) y fosfato de potasio tribásico (423 mg). El frasco se tapó y calentó en un reactor de microondas CEM Discover durante 30 minutos a 150°C. La mezcla de reacción cruda se filtró a través de celite y concentró. El material se disolvió en 1:1 de dimetilsulfóxido:metanol y purificó mediante HPLC.
EJEMPLO 102C Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-M)-2-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-iloxi)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 102B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 102D 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((1-metil-1 H-bencimidazol-5-il)oxi)-N-((4-((3-morfoMn-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 102C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d 9.34 (d, 1H), 8.99 (t, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (dd, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.42 (m, 3H), 7.35 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.70 (m, 2H), 3.79 (t, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.36 (m, 12H), 1.74 (m, 2H).
EJEMPLO 103 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-(metilcarbamoil)fenoxi)-N-(4-(3-morfolinopropilamino)-3-nitrof enilsulf onil)benzamida EJEMPLO 103A 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-(metilcarbamoil)fenoxi)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir 3-hidroxi-N-metilbenzamida por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 103B Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(metilcarbamoil)fenoxi)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 103A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 103C 4-(4-((4,-clorobifenil-2-M)metil)piperazin-1-N)-2-(3-(metilcarbamoil)fenoxi)-N-(4-(3-morfol¡nopropilamino)-3-nitrofenilsulfonil) benzamida bis(2,2,2-trif luoroacetato) El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 103B por el EJEMPLO 50F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 31 en el EJEMPLO 50G. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.79 (v br s, 1H), 9.38 (v br s, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.37 (q, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.50 (m, 6H), 7.35 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.35 (v br s, 1H), 3.99 (br m, 2H), 3.70 (v br s, 1H), 3.60, 3.50, 3.40 (todos br m, total 10H), 3.20, 310, 2.80 (todos br s, total 8H), 2.79, 2.77 (ambos s, total 3H), 1.99 (m, 2H).
EJEMPLO 104 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -i I )- N -( 4-( 3-(dimetilamino)propilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-2-(3-(metilcarbamoil)fenoxi)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 103B por el EJEMPLO 50F y el EJEMPLO 11A por el EJEMPLO 31 en el EJEMPLO 50G. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.79 (v br s, 1H), 9.38 (v br s, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.37 (q, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.50 (m, 6H), 7.39 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.35 (v br s, 1H), 3.80 (v br s, 1H), 3.50, (br m, 8H), 3.10, 3.05 (m, br s, 4H), 2.81, 2.80 (ambos s, 6H), 2.78, 2.77 (ambos s, 3H), 1.96 (m, 2H).
EJEMPLO 105 4-(4-((4'-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 105A 2-(3-(benciloxi)fenoxi)-N,N-dimetilacetamida El compuesto de título se preparó al sustituir 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por 2-cloro-N,N-dimetiletanamina en el EJEMPLO 39A.
EJEMPLO 105B 2-(3-hidroxifenoxi)-N,N-dimetilacetamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 105A por el EJEMPLO 39A en el EJEMPLO 39B.
EJEMPLO 105C 4-(4-((4,-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi)fenoxi)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 105B por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 105D Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-(2-(d i metilam i no)-2-oxoetoxi)fenoxi) benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 105C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 105E 4-(4-((4'-cloro-1 ,1 '-bifeni l-2-i l)meti I )pi perazin-1 -i l)-2-(3-(2- (d imeti lamino) -2-oxoetoxi)f en oxi)-N-((3-n itro-4-((tet rahidro-2H -piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 105D por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.66 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (m, 5H), 7.35 (m, 3H), 7.28 (t, 1H), 7.16 (dd, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.46 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 3.83 (d, 2H), 3.48 (s, 10H), 3.34 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.78 (s, 6H), 1.89 (s, 1H), 1.60 (d, 2H), 1.26 (m, 2H).
EJEMPLO 106 4-(4-((4'-cloro-1, 1 '-bifenil-2-il)metil)pi perazin-1 -i l)-2-((3-(3- (dimetilamino)propil)-1H-indol-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 106A 5-(benciloxi)-3-(3-(dimetilamino)-3-oxoprop-1-enil)-1H-indol-1-carboxilato de (Z)-terc-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir N,N-dimetilacrilamida por 1-morfolinoprop-2-en-1 -ona en el EJEMPLO 70A.
EJEMPLO 106B 3- (3-(dimetilamino)-3-oxopropil)-5-hidroxi-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 106A por el EJEMPLO 39A en el EJEMPLO 39B.
EJEMPLO 106C 5-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 - i I ) - 2 -(metoxicarbonil)fenoxi)-3-(3-(dimetilamino)-3-oxopropil)-1 H-indol-1 -carboxilato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 106B por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 106D 4- (4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-(3-(dimetilamino)propil)-1 H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 106C por el EJEMPLO 70C en el EJEMPLO 74A.
EJEMPLO 106E Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-(3-(dimetilamino)propil)-1H-indol-5-iloxi)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 106D por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 106F 4-(4-((4'-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-(3- (dimetilamino)prop¡l)-1H-indol-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4- ((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 106E por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 10.97 (d, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H), 7.54-7.36(m, 8H), 7.22 (m, 4H), 6.86 (m, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.34-3.24 (m, 8H), 3.07 (m, 6H), 2.76 (s, 6H), 2.67 (m, 2H), 1.95 (m, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.29 (m, 4H), 0.88 (m, 2H).
EJEMPLO 107 4-(4-((4'-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3- (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3- (hidroximetil)fenoxi)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 9A por el EJEMPLO 50F y el EJEMPLO 11A por el EJEMPLO 31 en el EJEMPLO 50G. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.60 (v br s, 1H), 9.40 (v br s, 1H), 8.76 (t, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.40 (m, 2H),7.30 (br s, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.55 (m 4H), 3.40 (m, 6H), 3.13 (m, 4H), 2.80, 2.79 (ambos s, total 6H), 1.98 (m, 2H). EJEMPLO 108 4-(4-((4,-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((4-metoxibencil)oxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida EJEMPLO 108A Metiléster del ácido 4-f luoro-2-(4-metoxi-benciloxi)-benzoico 4-fluoro-2-hidroxibenzoato de metilo (1661 mg) se agregó a N,N-dimetilformamida (50 mi). Se agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 430 mg) se agregó, la solución agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, y se agregó 1 -(bromometil)-4-metoxibenceno (2061 mg). La solución se agitó a temperatura ambiente durante tres días, agregó a 0.01M de HCI acuoso, y extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavo con agua dos veces, lavó con salmuera, y secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, El solvente se eliminó bajo vacío.
EJEMPLO 108B Metiléster del ácido 4-[4-(4'-cloro-bifenil-2-ilmetil)-piperazin-1 -il]-2-(4-metoxi-benciloxi)-benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 108A por 2-bromo-4-fluorobenzoato de metilo en el EJEMPLO 1C. EJEMPLO 108C Ácido 4-[4-(4'-cloro-b¡fenil-2-ilmet¡l)-piperazin-1 -il]-2-(4- me toxi- be nciloxi)- benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 108B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 108D 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((4-metoxibencil)ox¡)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 108C por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 10.79 (br s, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.53-7.41 (m, 7H), 7.38 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.69 (br s, 1H), 6.55 (dd, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.84 (dd, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.37-3.32 (m, 8H), 2.38 (m, 4H), 1.90 (m, 1H), 1.62 (dd, 2H), 1.26 (m, 2H).
EJEMPLO 109 N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metM]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]met¡l}piperazin-1 -il)benzamida EJEMPLO 109A 4-((4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrobencensulfonamida Una mezcla de 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida, 4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-am¡na, ácido clorhídrico y trietilamina en dioxano (10 mi) se calentó a 110°C durante la noche. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con agua (10 mi), y filtró.
EJEMPLO 109B N-(4-((4-aminotetrahidro-2H-piran-4-M)metilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-2-(3-clorofenox¡)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida Este ejemplo se preparó al sustituir el EJEMPLO 6B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 109A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8.41 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.0, 1.98 Hz, 1H), 7.64(d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 7.93, 1.22 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.85, 2.14 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.09, 1.98 Hz, 1H), 6.61-6.62 (m, 1H), 6.38 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 3.67-3.71 (m, 6H), 3.11 (m, 3H), 2.77 (s, 2H), 2.18-2.24 (m, 6H), 1.97-1.99 (m, 2H), 1.76-1.79 (m, 2H), 1.65-1.67 (m, 2H), 1.39-1.42 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 110 4-{4-[1-(4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)etil]piperazin-1-il}-2-(2-clorofenoxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 110A 1 -(4'-clorobifenil-2-il)etanona Una mezcla de 1 -(2-bromofenil)etanona (3.1 g) ácido 4-clorofenilborónico (2.92 g), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (1.202 g) y Na2C03 (3.30 g) en 7:2:3 de dimetoxietano/etanol/agua (50 mi) se calentó a 100°C durante 3 horas y concentró. El concentrado se suspendió en diclorometano (30 mi) y filtró. El filtrado se cargó en una columna de gel de sílice y sometió a cromatografía instantánea con 0%-50% de diclorometano/hexano.
EJEMPLO 110B 4-(1 -(4'-clorobifenil-2-il)etil)piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo Una mezcla del EJEMPLO 110A (1.9 g) en diclorometano (3 mi) se trató con 1 M de cloruro de titanio(IV) en diclorometano (9.06 mi), enfrío a 0°C, trató con piperazina-1-carboxilato de tere-butilo (3.07 g), agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, trató con NaCNBH3 (0.828 g) en metanol (5 mi), agitó a temperatura ambiente durante la noche, neutralizó con NaOH acuoso y concentró. El concentrado se trató con acetato de etilo y filtró. El filtrado orgánico se lavo con agua y concentró. El concentrado se disolvió en metanol/ácido trifluoroacético/dimetilsulfóxido, cargó en una columna C18 de fase inversa y eluyó con 0-80% de acetonitrilo en 0.1% de ácido trifluoroacético/agua durante 70 minutos.
EJEMPLO 110C 1 -(1 -(4'-clorobifenil-2-il)etil)piperazina A una solución del EJEMPLO 110B (650 mg) en diclorometano (6 mi) a 0°C se agregó ácido trifluoroacético (6 mi). La mezcla se agitó a 0°C durante 50 minutos y concentró. El concentrado se disolvió en diclorometano, lavó con NaHC03 acuoso y secó sobre Na2S04, filtró y concentró.
EJEMPLO 110D 4-(4-(1 -(4'-clorobifenil-2-il)etil)piperazin-1 -il)-2-(2-clorofenoxi)benzoato de etilo El EJEMPLO 110C (252 mg) y 2-(2-clorofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo (272 mg) en dimetilsulfóxido (15 mi) se trató con hidrógenofosfato de potasio (219 mg), agitó a 135°C durante la noche, enfrío, diluyó con diclorometano, lavó con agua y concentró. El concentrado se disolvió en diclorometano, cargó en una columna de gel de sílice y eluyó con 5% de 10M de metanol de amoniaco en diclorometano.
EJEMPLO 110E Ácido 4-(4-(1-(4'-clorobifenil-2-il)etil)piperazin-1-il)-2-(2-clorofenoxi)benzoico Una mezcla del EJEMPLO 110D (300 mg) en tetrahidrofurano (10 mi) y metanol (10 mi) a 50°C se trató con 10% NaOH (2085 µ?), agitó durante la noche, neutralizó con HCI y concentró. El concentrado se colocó en agua y extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró.
EJEMPLO 110F 4-{4-[1-(4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)etil]piperazin-1 -il}-2-(2-clorofenoxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida A una mezcla del EJEMPLO 110E (65mg), EJEMPLO 1G (74.9 mg) y 4-dimetilaminopiridina (58 mg) en diclorometano (5 mi) se agregó clorhidrato de 1 -etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (45.5 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y concentró. El concentrado se purificó mediante RP HPLC (1070% de acetonitrilo en 0.1% de ácido trifluoroacético agua/70 min). Las fracciones que contienen el producto se concentraron, y el concentrado se diluyó con diclorometano, neutralizado con NaHC03 acuoso, secaron sobre Na2S04, filtraron, y concentraron. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 11.58 (s, 1H), 8.64 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.27-7.33 (m, 3H), 7.11-7.19 (m, 3H), 6.99 (t, 1H), 6.70-6.77 (m, 2H), 6.28 (d, 1H), 3.86 (dd, 2H), 3.33-3.37 (m, 1H), 3.24-3.31 (m, 4H), 3.12 (s, 4H), 2.33-2.47 (m, 2H), 2.20-2.31 (m, 2H), 1.85-1.96 (m, 1H), 1.64 (d, 2H), 1.17-1.33 (m, 5H).
EJEMPLO 111 N-{[4-{4-[(4'-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(3,5-diclorofenoxi)fenil]sulfonil}-4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrobenzamida EJEMPLO 111A Ácido 4-(1-metilpiperidin -4 -ilamino)-3 -nitro benzoico A una solución de 4-fluoro-3-nitrobenzoato de etilo (2.13 g) y 1 -metilpiperidin-4-amina (1.14 g) en tetrahidrofurano (40 mi) se agregó N,N-diisopropiletilamina (5 mi). La mezcla entonces se agitó a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (300 mi) y lavó con NaHC03 acuoso, agua y salmuera. Después de la evaporación del solvente, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (20 mi), metanol (10 mi) y agua (10 mi). Entonces, LiOH H20 (2 g) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla entonces se concentró y el residuo se neutralizó con 5% de HCI acuoso. El precipitado se filtró, lavó con salmuera, y secó bajo vacío para obtener el producto.
EJEMPLO 111B 4-(4-((4' -cloro bife nil-2-il)metil)pipe ra zin-1 - i I ) - 2 -fluorobencensulfonamida A una solución de 2,4-difluorobencensulfonamida (1.56 g) y 1 -((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazina (2.32 g) en dimetilsulfóxido (20 mi) se agregó N,N-diisopropiletilamina (5 mi). La mezcla se agitó a 120°C durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 mi) y lavó con agua (3x) salmuera y secó sobre Na2S04. Después de la filtración y evaporación del solvente, el residuo se cargó en una columna y eluyó con 40% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 111C N-(4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-f luorof enilsulf onil)-4-(1 -metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobenzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1G al reemplazar el EJEMPLO 1E y el EJEMPLO 1F con el EJEMPLO 111 A y el EJEMPLO 111B, respectivamente.
EJEMPLO 111D N-{[4-{4-[(4,-cloro-1,1,-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(3>5-diclorofenoxi)fenil]sulfonil}-4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrobenzamida A una solución de 3,5-diclorofenol (81 mg) y el EJEMPLO 111C (72 mg) en diglima (3 mi) se agregó K2HP04 (53 mg). La mezcla se agitó a 200°C en un reactor de microondas CEM Discover durante 2 horas. La mezcla se filtró y purificó mediante RP-HPLC (1070% acetonitrilo en 0.1% de ácido trifluoroacético-agua/70 min). Las fracciones que contienen el producto se concentraron, y el concentrado se diluyó con diclorometano, neutralizó con NaHC03 acuoso, secó sobre Na2S04, filtró, y concentró. H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.56 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.51 (m, 5H), 7.36 (m, 4H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.79 (m, 6H), 2.22 (m, 8H), 1.29 (m, 2H).
EJEMPLO 112 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 112A 4-f luoro-2-(3-f luorofenoxi)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir 3-fluorofenol pro 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 112B 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin- -il)-2-(3-fluorofenox¡)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 112A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 112C Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -i I ) -2 -(3-fluorofenoxi) benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 112B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 112D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 112C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.34 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.41 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.22 (m, 6H), 2.10 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 113 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetra hidro-2H -pira ?-4-ilpiperi din -4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 112C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.34 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.41 (m, 2H), 3.93 (dd, 2H), 3.77 (br s, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.10 (m, 6H), 2.77 (s, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.24 (m, 4H), 2.18 (t, 2H), 2.06 (d, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.80 (d, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 114 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 112C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.74 (br m, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.73 (m, 2H), 6.50 (m, 2H), 6.44 (d, 1H), 3.64 (t, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.18 (m, 5H), 2.79 (m, 2H), 2.58 (m, 3H), 2.22 (m, 7H), 1.98 (m, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 115 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -M)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrah¡dro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 34C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.33 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.03 (m, 4H), 6.87 (t, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.57 (s, 4H), 3.30 (m, 6H), 3.06 (s, 4H), 2.20 (d, 6H), 1.96 (d, 4H), 1.73 (s, 2H), 1.63 (s, 2H), 1.48 (s, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 116 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzam¡da El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 34C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, d¡metilsulfóxido-d6) d 8.70 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.98 (td, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.26 (d, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.46 (dd, 2H), 3.11 (s, 4H), 2.75 (d, 2H), 2.47 (m, 4H), 2.20 (d, 6H), 1.97 (s, 2H), 1.82 (p, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 117 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 -il]metil}piperaz¡n-1 -il)-N-({4-[(1-ciclopentilpiper¡d¡n-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 117A 4-(1-ciclopentilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto de tituló se preparó al sustituir 1-ciclopentilpiperidin-4-amina por 3-(N-morfolinil)-1 -propilamina en el EJEMPLO 4A.
EJEMPLO 117B 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1-ciclopentilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 34C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 117A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.35 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.04 (m, 4H), 6.88 (td, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.29 (s, 8H), 3.05 (d, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.20 (d, 5H), 2.07 (s, 1H), 1.95 (d, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 118 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(4-fluorofenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 118A 4-f luoro-2-(4-fluorofenoxi)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir 4-fluorofenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 118B 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-fluorofenoxi)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 118A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 118C Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-fluorofenoxi)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 118B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 118D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(4-fluorofenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 118C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, dimet¡lsulfoxido-d6) d 8.39 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.06 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 6.73 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.29 (d, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.08 (m, 4H), 2.80 (m, 4H), 2.60 (m, 3H), 2.22 (m, 6H), 2.07 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 119 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-M)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfon¡l)benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 36C y el EJEMPLO 65A, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.35 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.05 (m, 3H), 6.88 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.64 (m, 2H), 6.41 (d, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.16 (m, 4H), 2.97 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.44 (m, 3H), 2.21 (m, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.58 (m, 3H), 0.94 (s, 6H), 0.40 (m, 5H).
EJEMPLO 120 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -i1)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzam¡da El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 61D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-ds) d 8.73 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.07 (m, 4H), 6.75 (m, 2H), 6.25 (d, 1H), 3.63 (m, 4H), 3.47 (m, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.21 (m, 6H), 1.97 (s, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 121 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(2,3-difluorofenoxi)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 45C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 65A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.42 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.44 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.17 (m, 4H), 3.00 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.24 (m, 6H), 1.92 (m, 5H), 1.61 (m, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.46 (m, 4H).
EJEMPLO 122 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulf onil)benzamida EJEMPLO 122A 4-f luoro-2-(2-fluorofenoxi)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir 2-fluorofenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 122B 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(2-fluorofenoxi)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 122A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 122C Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1 -i l)-2-(2-f luorofenoxi) benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 122B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 122D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 122C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimet¡lsulfóx¡do-d6) d 11.87 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 3.62 (m, 10H), 3.10 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.21 (m, 4H), 2.03 (s, 2H), 1.85 (m, 1 H), 1.46 (t, 2H), 0.96 (s, 6H).
EJEMPLO 123 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(2-fluorofenoxi)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 122C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 65A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.51 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 6.43 (d, 1H), 3.97 (m, 4H), 3.21 (s, 8H), 3.21 (s, 4H), 2.83 (m, 4H), 2.22 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.47 (t, 2H), 0.96 (s, 6H).
EJEMPLO 124 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetra hidro-2H -piran -4-ilpiperid i n-4-il)amino]f enil}sulf onil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 122C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.90 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.34 (m, 6H), 3.17 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 2.24 (m, 4H), 1.94 (m, 8H), 1.70 (m, 2H), 1.46 (t, 2H), 0.96 (s, 6H).
EJEMPLO 125 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 122C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.85 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.07 (m, 4H), 6.80 (m, 2H), 6.41 (d, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.54 (m, 6H), 3.31 (m, 4H), 3.19 (m, 8H), 2.22 (m, 2H), 1.99 (m, 4H), 1.47 (t, 2H), 0.97 (s, 6H).
EJEMPLO 126 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 126A 4-(2-morfolinoetilamino)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir 2-(N-morfolinil)-2-etilamina por 3-(N-morfolinil)-1 -propilamina en el EJEMPLO 4A.
EJEMPLO 126B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 122C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 126A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.81 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.04 (m, 5H), 679 (m, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.31 (d, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.50 (q, , 2H), 3.32 (m, 6H), 3.14 (m, 4H), 2.79 (s, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.20 (m, 6H), 1.99 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 127 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.38 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.05 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.26 (m, 6H), 3.15 (m, 6H), 2.78 (m, 2H), 2.18 (m, 9H), 1.98 (m, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 128 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.75 (t, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.93 (dd, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.69 (m, 2H), 6.46 (d, 1H), 3.65 (t, 4H), 3.47 (q, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.79 (s, 2H), 2.56 (m, 4H), 2.22 (m, 6H), 1.98 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 129 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1 -il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 112C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 126A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.48 (m, 1H), 8.81 (t, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.77 (dd, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.54 (m, 2H), 6.47 (d, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.50 (q, 2H), 3.32 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 2.82 (s, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.27 (m, 4H), 2.18 (s, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 130 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-c¡clopent¡lpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 117A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.35 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.88 (dd, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.11 (m, 6H), 2.93 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.21 (m, 8H), 1.98 (m, 5H), 1.69 (m, 4H), 1.56 (m, 4H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 131 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilp¡peridin-4-il)amino]-3-[(trif luorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 131A (2-fluorofenil)(trif luorometil)sulfano Clorhidrato de metil-viológeno (1.17 g) en N,N-dimetilformamida (80 mi) a 25°C se saturó con trifluoroyoduro de metilo, trató con 2-fluorobencenotiol (9.7 mi) y trietilamina (20 mi), agitó durante 24 horas, diluyó con agua (240 mi) y extrajo con dietiléter. El extracto se lavo con 1 M de NaOH acuoso, cloruro de amonio saturado y salmuera y concentró.
EJEMPLO 131B 1-fluoro-2-(trifluorometilsulfonil)benceno El EJEMPLO 131 A (17.346 g) en 1:1:2 de tetracloruro de carbono:acetonitrilo:agua (800 mi) a 25°C se trató con periodato de sodio (56.8 g) e hidrato de cloruro de ruten io( 111 ) (183 mg), agitó durante 18 horas, diluyó con diclorometano (100 mi) y filtró a través de tierra diatomácea (Celite®). El filtrado se lavo con bicarbonato de sodio saturado y extrajo con diclorometano. El extracto se lavo con salmuera y secó (MgS04), filtró y concentró. El concentrado se filtró a través de gel de sílice.
EJEMPLO 131C 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)bencensulfonamida El EJEMPLO 131B (37.3 g) en ácido clorosulfónico (32.8 mi) a 120°C se agitó durante 18 horas, enfrío a 25°C y pipeteó en hielo triturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavo con agua y salmuera y secó (MgS0 ), filtró y concentró. El producto crudo se colocó en isopropanol (706 mi) a -78°C, trató con hidróxido de amonio (98 mi) durante 1 hora, agitó durante 1 hora, enfrío rápidamente con 6M de HCI acuoso (353 mi), calentó a 25°C y concentró. El concentrado se mezcló con agua y extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre MgS04, filtró y concentró. El concentrado se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano.
EJEMPLO 131D 4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)bencensulfonamida El compuesto de tituló se preparó al sustituir 1-metil-4-aminopiperidina por 3-(N-morfolinil)-1 -propilamina y el EJEMPLO 131C por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el EJEMPLO 4A. EJEMPLO 131E 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 131D por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.00 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.66 (m, 2H), 6.51 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 3.79 (ninguno, 1H), 3.11 (m, 6H), 2.90 (t, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.20 (m, 6H), 2.09 (m, 2H), 1.97 (m, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 132 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1 -il)-N-({4-[(1 -ciclo pro pil pipe rid i n-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(3-fluorofenoxi)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 112C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 65A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, d¡metilsulfóxido-d6) d 8.43 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.73 (m, 2H), 6.56 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.20 (m, 6H), 1.98 (m, 4H), 1.85 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.50 (m, 2H), 0.41 (m, 2H).
EJEMPLO 133 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -ciclopentilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(2,3-dif luorofenoxi)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 45C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 117A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.35 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.06 (m, 3H), 6.84 (m, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.31 (m, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.12 (m, 6H), 2.97 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.21 (m, 8H), 1.98 (m, 5H), 1.63 (m, 8H), 1.41 (t, 2H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 134 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -¡l]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -ciclopentilpiperidin-4-il)am¡no]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(2-fluorofenoxi)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 122C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 117A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.39 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.07 (m, 3H), 6.91 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 6.28 (m, 1H), 3.26 (m, 8H), 3.17 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.23 (m, 7H), 2.00 (m, 4H), 1.64 (m, 6H), 1.40 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 135 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-¡l)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-({4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 45C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 126A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.77 (m, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.06 (m, 3H), 6.91 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.45 (m, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.49 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.23 (m, 6H), 1.97 (m, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 136 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}pi erazin-1 -M)-2-(2,3-dif luorofenoxi)-N-[(3-nitro-4-{[1 -(tien-3-ilmetil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 136A terc-butiléster del ácido 4-(2-Nitro-4-sulfamoil-fenilamino)-piperidina-1-carboxílico 4-am¡nop¡per¡dina-1 -carboxilato de tere-butilo (8.63 g) se disolvió en 1,4-dioxano (250 mi), y 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida (6.00 g) se agregó seguido por trietilamina (10.60 mi). La solución se calentó a 90°C durante 20 horas y entonces enfrío. El solvente se eliminó bajo vacío, y el material se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice al usar 50% de acetato de etilo en hexanos, aumentando a 100% de acetato de etilo y aumentando adicionalmente a 20% de metanol en diclorometano.
EJEMPLO 136B 3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)-bencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 136A por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 136C 3-nitro-4-(1-(t¡ofen-3-ilmetil)piperidin-4-ilamino)bencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir tiofeno-3-carbaldehído por 4'-clorobífenil-2-carboxaldehído y el EJEMPLO 136B por piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo en el EJEMPLO 1 A.
EJEMPLO 136D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(2,3-dif luorofenoxi)-N-[(3-nitro-4-{[1 -(tien-3-ilmetil)piperidin-4-il]amino}fen¡l)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 45C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 136C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.39 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.10 (m, 4H), 6.87 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.40 (m, 2H), 3.84 (m, 3H), 3.15 (m, 4H), 3.03 (m, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.23 (m, 6H), 2.02 (m, 4H), 1.73 (m, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H). EJEMPLO 137 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrof enil)sulfonil]-2-(2-f luorofenoxi)benzamida El EJEMPLO 122C (203 mg), EJEMPLO 11A (124 mg), clorhidrato de 1 -etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (142 mg), y 4-dimetilaminopiridina (90 mg) se agitaron en CH2CI2 (8 mi) durante la noche. La reacción se concentró y el crudo se purificó mediante HPLC preparativa al usar una columna C18, 250 x 50 mm, 10 µ, y elución con un gradiente de 20-100% de CH3CN contra 0.1% de ácido trifluoroacético en agua, para dar el producto como una sal de trifluoroacetato. La sal se disolvió en diclorometano (6 mi) y lavó con 50% NaHC03 acuoso. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, filtró, y concentró para dar el compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóx¡do-d6) d 8.71 (br t, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.26 (d, 1H), 3.47 (dd, 2H), 3.05 (br m, 4H), 2.89 (br m, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.60 (s, 6H), 2.20 (br m, 6H), 1.98 (s, 2H), 1.88 (m, 2H) 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 138 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(3-fluorofenoxi)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 112C por el EJEMPLO 122C en el EJEMPLO 137. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.70 (br t, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.50 (dd, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.38 (d, 1H), 3.47 (dd, 2H), 3.10 (br m, 4H), 2.94 (br m, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.23 (br m, 6H), 1.99 (S, 2H), 1.90 (m, 2H) 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 139 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(4-f luorofenoxi)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 118C por el EJEMPLO 122C en el EJEMPLO 137. H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.75 (br t, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.00 (m, 3H), 6.75 (m, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.28 (d, 1H), 3.47 (dd, 2H), 3.05 (br m, 4H), 2.89 (br m, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.60 (s, 6H), 2.20 (br m, 6H), 1.98 (s, 2H), 1.88 (m, 2H) 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 140 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-[(4-{[1 -(2-f luoroetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 140A Terc-butiléster del ácido 4-(2-Nitro-4-sulfamoil-fenilamino)-piperidina-1-carboxílico 4-aminopiperidina-1 -carboxilato de tere-butilo (8.63 g) se disolvió en 1,4-dioxano (250 mi), y 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida (6.00 g) se agregó seguido por trietilamina (10.60 mi). La solución se calentó a 90°C durante 20 horas y entonces enfrío. El solvente se eliminó bajo vacío, y el material purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice al usar 50% de acetato de etilo en hexanos, aumentando a 100% de acetato de etilo y aumentando adicionalmente a 20% de metanol en diclorometano.
EJEMPLO 140B 3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)-bencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 140A por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 140C 4-[1 -(2-F luoro-etil)-pi perid i ?-4-i lamino] -3-n itro-bencensulfonamida Al EJEMPLO 140B (1000 mg) se agregó ?,?-dimetilformamida (10 mi). Se agregaron 1 -fluoro-2-yodoetano (462 mg) y trietilamina (1.18 mi) y la solución se calentó a 70°C durante 16 horas. El solvente se eliminó bajo vacío, y el material purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice al usar acetato de etilo aumentando a 10% de metanol en diclorometano.
EJEMPLO 140D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-[(4-{[1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 45C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 140C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.41 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.94-6.82 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.41-6.34 (m, 1H), 4.71 (t, 1H), 4.55 (t, 1H), 3.89-3.70 (m, 2H), 3.17 (br s, 4H), 3.09-2.90 (m, 4H), 2.91-2.77 (m, 3H), 2.26 (br s, 4H), 2.18 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 4H), 1.71 (q, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 141 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 126A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.81 (t, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.93 (dt, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 3.62 (t, 4H), 3.50 (q, 2H), 3.20 (br s, 4H), 2.81 (br s, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.26 (m, 4H), 2.18 (t, 2H), 2.02-1.93 (m, 4H), 1.41 (t, 2H), 1.37-1.22 (m, 2H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 142 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3- (dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 122C en el EJEMPLO 137. H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.71 (br t, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 3.45 (dd, 2H), 3.09 (br m, 4H), 2.93 (br m, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.23 (br m, 6H), 1.98 (s, 2H), 1.90 (m, 2H) 1.41 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 143 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[3-(4-metilpiperazin-1 -il)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 143A 4-[3-(4-Metil-piperazin-1-il)-propilamino]-3-nitro-bencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina por 4-aminopiperidina-1 -carboxilato de tere-butilo en el EJEMPLO 140A.
EJEMPLO 143B 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[3-(4-metilpiperazin-1 -il)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 143A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.55 (t, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.60 (t, 1H), 6.40 (d, 1H), 3.43 (q, 2H), 3.12 (br s, 4H), 2.89 (br s, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.60-2.45 (m, 9H), 2.29-2.15 (m, 8H), 1.98 (br s, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H). EJEMPLO 144 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-d¡metil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 144A 2-(3-clorofenoxi)-4-(piperaz¡n-1 -il)benzoato de metilo Este ejemplo se preparó al sustituir piperazina por el EJEMPLO 3F y el EJEMPLO 36A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 144B 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo Este ejemplo se preparó al sustituir el EJEMPLO 144A por el EJEMPLO 38F en el EJEMPLO 38G.
EJEMPLO 144C Ácido 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1 -il)benzoico El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38H al reemplazar el EJEMPLO 38G con el EJEMPLO 144B.
EJEMPLO 144D 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro- 2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 144C y el EJEMPLO 31, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.33 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.01 (d, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.17 (m, 8H), 2.87 (s, 3H), 2.63 (m, 5H), 2.26 (m, 4H), 2.13 (m, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.20 (s, 6H).
EJEMPLO 145 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 -il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}suifonil)benzamida EJEMPLO 145A 2-(2,3-difluorofenoxi)-4-(piperazin-1 -il)benzoato de metilo Este ejemplo se preparó al sustituir piperazina por el EJEMPLO 3F y el EJEMPLO 45A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 145B 2-(2, 3-difluorof enoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-di metí 1-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo Este ejemplo se preparó al sustituir el EJEMPLO 145A por el EJEMPLO 38F en el EJEMPLO 38G.
EJEMPLO 145C Ácido 4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1 -i I )-2-( 2, 3-dif luorofenoxi) benzoico El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38H al reemplazar el EJEMPLO 38G con el EJEMPLO 145B.
EJEMPLO 145D 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3- il]metil}piperazin-1 -il)-2-(2,3-d¡fluorofenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 145C y el EJEMPLO 31, respectivamente. H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.32 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.81 (m, 2H), 6.73 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.16 (m, 8H), 2.88 (s, 3H), 2.70 (m, 4H), 2.26 (s, 4H), 2.13 (m, 4H), 1.78 (m, 1H), 1.21 (s, 6H).
EJEMPLO 146 N-({4-[(1 -alilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2- (4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)benzamida EJEMPLO 146A 4-(1-alilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencensulfonamida Clorhidrato de 3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)bencensulfonamida (0.27g), trietilamina (0.2 mi) y 3-bromoprop-1 -eno (0.1g) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
El solvente se secó bajo vacío. La mezcla se sometió a cromatografía en gel de sílice con 0-20% de metanol en diclorometano.
EJEMPLO 146B N-({4-[(1 -alilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2- (4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-(2,3-dif luorofenoxi)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 45C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 146A por el EJEMPLO 1G ¦ * · * 5 en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.39 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.08 (m, 3H), 6.86 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.36 (m, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.37 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.13 (m, 8H), 2.74 (m, 4H), 2.17 (m, 8H), 1.98 (s, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.41 (t, 2H), io 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 147 · 2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1- metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida 15 EJEMPLO 147A 2-(3-cloro-2-f luorofenoxi)-4-fluorobenzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir 3-cloro-2- fluorofenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
- - EJEMPLO 147B 20 2-(3-cloro-2-f luorofenoxi)-4-(piperazin-1 -il)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir piperazina por el EJEMPLO 3F y el EJEMPLO 147A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 147C 25 2-(3-cloro-2-fluorofenox»)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el EJEMPLO 147B por piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 147D Ácido 2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -i I) benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 147C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 147E 2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 147D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.33 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.02 (m, 4H), 6.84 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.43 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.12 (m, 6H), 2.84 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.22 (m, 6H), 2.11 (m, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 148 2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 147D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 4A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.71 (m, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (m, 4H), 6.91 (m, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.47 (d, 1H), 3.64 (m, 4H), 3.47 (q, 2H), 3.17 (m, 4H), 2.79 (s, 2H), 2.55 (m, 6H), 2.22 (m, 6H), 1.98 (s, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 149 2- (3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 149A 3- nitro-4-(3-(pirrolidin-1 -¡l)propilamino)bencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir 3-(pirrolidin-1 -il)propan-1 -amina por 3-(N-morfolinil)-1 -propilamina en el EJEMPLO 4A.
EJEMPLO 149B 2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 147D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 149A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.43 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.97 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.43 (m, 2H), 3.48 (q, 2H), 3.09 (m, 8H), 2.77 (s, 2H), 2.21 (m, 8H), 1.92 (m, 8H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 1S0 2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 147D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 126A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.79 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.06 (m, 4H), 6.91 (m, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.50 (q, 2H), 3.19 (m, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.23 (m, 6H), 1.98 (s, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 151 2-(2-cloro-6-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulf onil)benzamida EJEMPLO 151A 2-(2-cloro-6-fluorofenoxi)-4-fluorobenzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir 2-cloro-6-fluorofenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 151B 2-(2-cloro-6-fluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetiiciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 151A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 151C Ácido 2-(2-cloro-6-fluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 151B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 151D 2-(2-cloro-6-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 151C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.51 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.56 (dd, 1H), 5.83 (d, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.15 (m, 8H), 1.97 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H). EJEMPLO 152 2-(2-cloro-6-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 151 C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.54 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.20 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.59 (dd, 1H), 5.85 (d, 1H), 3.93 (dd, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.21 (s, 6H), 2.97 (m, 4H), 2.73 (m, 4H), 2.16 (m, 8H), 1.96 (s, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (S, 6H).
EJEMPLO 154 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 154A 6-fluoro-1 H-indol-5-ol El compuesto de título se preparó a partir de 2-fluoro-4-nitrofenol de acuerdo con WO 02/12227 (página 78).
EJEMPLO 154B 4-f luoro-2-(6-f luoro-1 H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 3A al reemplazar 2-metil-5-indolol con el EJEMPLO 154A.
EJEMPLO 154C 2-(6-fluoro-1H-indol-5-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 3G al reemplazar el EJEMPLO 3F y el EJEMPLO 3A con piperazina y el EJEMPLO 154B, respectivamente.
EJEMPLO 154D 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -i I) -2-(6-fl uoro-1 H -i ndol-5-iloxi) benzoato de metilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38G al reemplazar el EJEMPLO 38F y el EJEMPLO 38E con el EJEMPLO 154C y el EJEMPLO 60D, respectivamente.
EJEMPLO 154E Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoico El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38H al reemplazar el EJEMPLO 38G con el EJEMPLO 154D.
EJEMPLO 154F 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}pi perazin-1 -i l)-2-[(6-fl uoro-1 H-i ndol-5-il)oxi]-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulf onil)benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 154E y el EJEMPLO 31, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.12 (m, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.59 (dd, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.06 (m, 8H), 2.72 (m, 6H), 2.17 (s, 6H), 1.98 (m, 5H), 1.72 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 155 "* - * 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1 -il]metil}piperazin-1 -i I ) - N - [( 4 -{ [( 1 -metilpiperidin-4- 5 il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 155A 4-((1-metilpiperidin-4-il)metilamino)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir 4-aminometil- N-metilpiperidina por 3-(N-morfolinil-1 -propilamina en el " " *io EJEMPLO 4A.
EJEMPLO 155B 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-metilpiperidin-4- 15 il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO "* * · 36C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 155A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.45 (br t, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.15 (t, 1H), 20 7.06 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.60 (m, 2H), 6.38 (d, 1H), 3.02-3.12 (m, 8H), 2.77 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 2.24 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.41 (m, 4H), 0.95 (S, 6H).
- · EJEMPLO 156 25 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1 -il)-2-(2,3-dif luorofenoxi)-N-[(4-{[(1 -metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 45C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 155A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.54 (br t, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.07 (d, 3H), 6.88 (dd, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.36 (br s, 1H), 3.16 (m, 8H), 2.89 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.27 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.91 (m, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 157 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(4-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 157A 4-f luoro-1 H-indol-5-ol El compuesto de título se preparó a partir de 2-fluoro-4-nitrofenol de acuerdo con WO 02/12227 (página 78).
EJEMPLO 157B 4-f luoro-2-(4-f luoro-1 H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 3A al reemplazar 2-metil-5-indolol con el EJEMPLO 157A.
EJEMPLO 157C 2-(4-f luoro-1 H -i ndol-5-iloxi )-4-(piperazin-1 -i I) benzoato de metilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 3G al reemplazar el EJEMPLO 3F y el EJEMPLO 3A con piperazina y el EJEMPLO 157B respectivamente.
EJEMPLO 157D 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-fluoro-1 H -i ndol-5-iloxi) benzoato de metilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38G al reemplazar el EJEMPLO 38F y el EJEMPLO 38E con el EJEMPLO 157C y el EJEMPLO 60D, respectivamente.
EJEMPLO 157E Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-¡l)-2-(4-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoico El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38H al reemplazar el EJEMPLO 38G con el EJEMPLO 157D.
EJEMPLO 157F 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(4-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 157E y el EJEMPLO 31. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 11.40 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.16 (dd, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.52 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.03 (m, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.04 (m, 12H), 1.71 (m, 2H), 0.92 (s, 6H). 5 EJEMPLO 158 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-2-[3-(metoximetoxi)-2-metilfenoxi]-N- ({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)benzamida lo EJEMPLO 158A 4-f luoro-2-(3-hidroxi-2-metilfenoxi)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir 2- metilbenceno-1 ,3-diol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 158B I5 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-hidroxi-2-metilfenoxi)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 158A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G. 20 EJEMPLO 158C 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-(metoximetoxi)-2- metilfenoxi)benzoato de etilo Una mezcla del EJEMPLO 158B (0.6 g), cloro(metoxi)metano • 25 (0.18 g) y carbonato de cesio (0.9 g) se suspendió en N,N- dimetilformamida (15 mi). Después de la agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa al usar una columna C18 de 250 x 50 mm y elución con 20-100% de CH3CN contra 0.1% de ácido trifluoroacético en agua.
EJEMPLO 158D Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-(metoximetoxi)-2-metilf en oxi) benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 158C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 158E 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -M)-2-[3-(metoximetoxi)-2-metilfeno i]-N- -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrof enil>sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 158D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.43 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.07 (m, 3H), 6.94 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.19 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.09 (m, 6H), 2.73 (m, 4H), 2.56 (s, 2H), 2.19 (m, 6H), 2.07 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 159 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}pi erazin-1 -il)-2-(3-hidroxi-2-metilfenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida En un tubo de microondas de 10 mi se agregó el EJEMPLO 158E (54 mg) y cloruro de hidrógeno (1.25 M en metanol) (0.5 mi) en tetrahidrofurano (4 mi) para dar una solución. La mezcla se agitó a 60°C en un reactor de microondas CEM Discover durante 20 minutos. El solvente se secó bajo vacío y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa al usar una columna C18 de 250 x 50 mm y elución con 20-100% de CH3CN contra 0.1% de ácido trifluoroacético en agua. La sal de ácido trifluoroacético se disolvió en diclorometano con amonio y lavó con Na2CC>3 saturado, secó sobre Na2S04, filtró, y concentró para proporcionar el producto de base libre. 1H RMN (500 MHz, dimet¡lsulfóxido-d6) d 9.38 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.08 (m, 3H), 6.83 (t, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.08 (m, 2H), 3.03 (m, 6H), 2.73 (m, 4H), 2.19 (m, 6H), 2.00 (m, 9H), 1.71 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 160 2-(3-bromofenoxi)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 160A 2-(3-bromofenox¡)-4-f luorobenzoato de metilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 3A al reemplazar 2-metil-5-indolol con 3-bromofenol. EJEMPLO 160B 2-(3-bromofenoxi)-4-(piperazin-1 -M)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 3G al reemplazar el EJEMPLO 3F y el EJEMPLO 3A con piperazina y el EJEMPLO 160A, respectivamente.
EJEMPLO 160C 2-(3-bromofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38G al reemplazar el EJEMPLO 38F con el EJEMPLO 160B.
EJEMPLO 160D Ácido 2-(3-bromofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38H al reemplazar el EJEMPLO 38G con el EJEMPLO 160C.
EJEMPLO 160E 2-(3-bromofenoxi)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 160D y el EJEMPLO 31, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, d¡met¡lsulfóxido-d6) d 8.29 (d, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.68 (m, 3H), 6.37 (d, 1H), 5.84 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.09 (m, 6H), 2.99 (m, 5H), 2.87 (s, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.26 (m, 4H), 1.98 (m, 1H), 1.21 (s, 6H).
EJEMPLO 161 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 -il)-2-(3-yodofenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 161A 4-f luoro-2-(3-yodofenoxi)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 3A al reemplazar 2-metil-5-indolol con 3-yodofenol.
EJEMPLO 161B 2-(3-yodofenoxi)-4-(piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 3G al reemplazar el EJEMPLO 3F y el EJEMPLO 3A con piperazina y el EJEMPLO 161A, respectivamente.
EJEMPLO 161C 4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-yodofenoxi)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38G al reemplazar el EJEMPLO 38F con el EJEMPLO 161 B.
EJEMPLO 161D Ácido 4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)met¡l)piperazin-1 -il)-2-(3-yodofenoxi)benzoico El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38H al reemplazar el EJEMPLO 38G con el EJEMPLO 161C.
EJEMPLO 161E 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 -il)-2-(3-yodofenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-¡l)amino]-3-n¡trofenil}sulfonil)benzam¡da El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 161D y el EJEMPLO 31, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.34 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.17 (m, 3H), 6.95 (m, 3H), 6.71 (m, 2H), 6.37 (d, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.15 (m, 8H), 2.87 (s, 3H), 2.60 (m, 4H), 2.17 (m, 8H), 1.76 (m, 1H), 1.20 (s, 6H). EJEMPLO 162 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 162A 4-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)piperidina-1 -car box i lato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir 4-aminopiperidina-1 -carboxilato de tere-butilo por 3-(N-morfolinil)-1 -propilamina en el EJEMPLO 4A.
EJEMPLO 162B El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 162A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1 H.
EJEMPLO 162C 2-(3-clorofenox¡)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-N-(3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)fenilsulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 162B por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 162D N-(4-(1-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)piperidin-4-ilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 162C por pieperazin-1 -carboxilato de tere-butilo y 2-(terc-butildimetilsíliloxi)acetaldehído por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 162E 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[1 -(2-hidroxietil)piperidin-4- il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida Una mezcla del EJEMPLO 162D (270 mg ) en tetrahidrofurano anhidro (5 mi) y fluoruro de tetrabutilamonio (5 mi de 1 M en tetrahidrofurano) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se eliminó bajo vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 al usar ununa gradientee de 40-70% de acetonitrilo/0.1 % de ácido trifluoroacético en agua para dar el compuesto de título como la sal de trifluoroacetato. La sal de trifluoroacetato se disolvió en diclorometano (6 mi) y lavó con 50% de NaHC03 acuoso. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y concentró para dar el compuesto de título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.35 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.05 (m, 3H), 6.88 (dd, ?), 6.73 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 3.12 (m, 4H), 2.99 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.16 (m, 8H), 1.98 (s, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 163 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3-nitro-4-{[1 -(2-feniletil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 162C por piperazin-1 -carboxilato de tere-butilo y 2-fenilacetaldehído por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A. H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.37 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.30 (m, 8H), 7.16 (m, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.89 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.27 (m, 6H), 2.98 (m, 8H), 2.78 (s, 2H), 2.17 (m, 8H), 1.98 (s, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 164 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-(3,4-diclorofenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 164A 2-(3,4-diclorofenoxi)-4-f luorobenzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir 2,3-diclorofenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 164B 2-(3,4-diclorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)met¡l)piperazin-1 -il)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 164A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 164C Ácido 2-(3,4-diclorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 164B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 164D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-2-(3,4-diclorofenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 164C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.35 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.31-7.40 (m, 3H), 7.04-7.10 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.70-6.81 (m, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.19-3.27 (m, 2H), 3.12 (s, 5H), 2.69-2.81 (m, 4H), 2.63 (s, 2H), 2.15-2.28 (m, 8H), 2.08 (s, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.77 (s, 1H), 1.36-1.45 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 165 2-(2-cloro-3,5-difluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 165A 2-(2-cloro-3,5-difluorofenoxi)-4-f luorobenzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir 2-cloro-3,5-difluorofenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 165B 2-(2-cloro-3,5-difluorofenoxi)-4-(piperazin-1 -i I) benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir piperazina por el EJEMPLO 3F y el EJEMPLO 165A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 165C 2-(2-cloro-3,5-difluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el EJEMPLO 165B por piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 165D Ácido 2-(2-cloro-3,5-difluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1 - i I) benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 165C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 165E 2-(2-cloro-3,5-difluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]met¡l}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 165D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.30 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.45 (d, 1H), 5.93 (d, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.21 (m, 6H), 2.07 (m, 2H), 1.98 (8, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 166 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(3-metoxifenoxi)-N-({4-[(1 - met¡lpiperid¡n-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 166A 4-fluoro-2-(3-metoxifenoxi)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir 3-metoxifenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 166B 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-metoxifenoxi)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 166A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 166C Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -i I) -2 -(3-metoxifenoxi) benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 166B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 166D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(3-metoxifenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 166C por el EJEMPLO 122C y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 11A en el EJEMPLO 137. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.39 (d, 1H), 8.10 (br d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.05 (m, 4H), 6.68 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.30 (m, 3H), 3.80 (br m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.18 (br m, 1H), 3.07 (br m, 4H), 2.80 (br m, 1H), 2.78 (s, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.20 (br m, 6H), 2.09 (br m, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.78 (br m, 2H), 1.40 (br t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 167 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[3-(hidroximetil)fenoxi]-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 167A 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-formilfenoxi)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir 3-hidroxibenzaldehído por el EJEMPLO 1D y el EJEMPLO 214A por el EJEMPLO 1C en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 167B Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-formilfenoxi)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 167A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 167C 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-formilfenoxi)-N-(4-(1 -metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 167B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1 H.
EJEMPLO 167D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dímetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[3-(hidroximetil)fenoxi]-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El EJEMPLO 167C (107 mg) se disolvió en etanol (3 mi) y tetrahidrofurano (9 mi), y NaBH4 (13 mg) se agregó y la mezcla agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de agregar cuidadosamente HCI acuoso 2N (0.67 mi), la reacción se concentró y el material crudo se purificó mediante HPLC preparativa al usar una columna C18, 250 x 50 mm, 10 µ, y elución con un gradiente de 20-100% de CH3CN contra 0.1% de ácido trifluoroacético en agua, para dar el producto como una sal de trifluoroacetato. La sal se disolvió en diclorometano (6 mi) y lavó con 50% de NaHC03 acuoso. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, filtró, y concentró para dar el compuesto de título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3/metanol-d4) d 8.80 (d, 1H), 8.45 (br d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.95 (d, 4H), 6.60 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.63 (br s, 1H), 3.15 (br t, 4H), 2.82 (br s, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.35 (m, 5H), 2.28 (br t, 4H), 2.20 (br t, 2H), 2.10 (br m, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.43 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 168 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 ,4-dimetilpiperidin-4- il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 168A 4-(benciloxicarbonilamino)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de tere-butilo Ácido 1 - (terc-butoxicarbonil)-4-metilpiperidina-4-carboxílico (5.0 g), azida de difenilfosforilo (DPPA, 4.58 mi), trietilamina (2.86 mi), y alcohol bencílico (4.26 mi) se agitaron en tolueno (45 mi) a 110°c durante 24 horas. La mezcla se enfrió, concentró, y sometió a cromatografía en gel de sílice al usar 10% de acetato de etilo/hexanos como eluyente para dar el producto puro.
EJEMPLO 168B 4-amino-4-metilpiperidina-1 -carboxilato de tere-butilo El EJEMPLO 168A (4.5 g) y etanol (100 mi) se agregaron a 20% de Pd(OH)2-C, húmedo (0.900 g) en una botella de presión de 250 mi SS y agitó durante 3 horas a 30 psi y temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una membrana de nilón y concentró para obtener el producto.
EJEMPLO 168C 4-metil-4-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 168B por 3-(n-morfolinil)-1 -propilamina en el EJEMPLO 4A.
EJEMPLO 168D 4-(4-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencensulf onamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 168C por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 168E 4-(1 ,4-d¡metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencensulfonamida El EJEMPLO 168D (1.33 g), yodometano (0.29 mi), y trietilamina (0.65 mi) en acetonitrilo (20 mi) se agitaron durante 1 hora. La mezcla se concentró y sometió a cromatografía en gel de sílice al usar 10% de metanol/diclorometano como eluyente para obtener el producto.
EJEMPLO 168F 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 ,4-dimetilpiperidin-4-¡l)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 34C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 168E por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.55 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.76 (d, 2H), 6.34 (d, 1H), 2.94-3.12 (m, 11H), 2.70 (m, 4H), 2.27 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.41 (m, 2H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 169 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dímetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dimetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 168E por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.49 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.20 (m, 4H), 3.05 (m, 6H), 2.88 (m, 2H), 2.73 (m, 4H), 2.27 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.41 (t, 2H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 170 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-(2-metoxietoxi)etil]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida Una mezcla del EJEMPLO 162C (100 mg), 1 -bromo-2-(2-metoxietoxi)etano (52 mg), carbonato de cesio (70 mg) en N,N-dimetilformamida se calentó a 60°C durante la noche. El solvente se eliminó bajo vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C18 al usar una gradiente de 40-70% acetonitrilo/0.1 % de TFA en agua para dar el compuesto de título como la sal de trifluoroacetato. La sal de TFA se disolvió en diclorometano (6 mi) y lavó con 50% de NaHC03 acuoso. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y concentró para dar el compuesto de título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 8.36 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.05 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.26 (m, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.77 (m, 4H), 2.21 (m, 7H), 2.07 (m, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 171 2-(2-cloro-3-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 171A 2-cloro-3-(metoximetoxi)fenol El compuesto de título se preparó al sustituir 2-clorobenceno-1 ,3-diol por el EJEMPLO 158B en el EJEMPLO 158C.
EJEMPLO 171B 2-(2-cloro-3-(metoximetoxi)fenoxi)-4-f luorobenzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir 171A por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 171C 2-(2-cloro-3-(metoximetoxi)fenoxi)-4-(piperazin-1 - i I) benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir piperazina por el EJEMPLO 3F y el EJEMPLO 171B por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 171D 2-(2-cloro-3-(metoximetoxi)fenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el EJEMPLO 171C por piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 171E Ácido 2-(2-cloro-3-(metoximetoxi)fenox¡)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir 171D por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 171F 2-(2-cloro-3-(metoximetoxi)fenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 171E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 171G 2-(2-cloro-3-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 171F por el EJEMPLO 158 en el EJEMPLO 159. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 10.13 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.07 (m, 3H), 6.89 (t, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.09 (m, 6H), 2.79 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.21 (m, 6H), 2.08 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 172 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1-(3-fenilpropil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 162C por piperazin-1 -carboxilato de tere-butilo y 3-fenilpropanal por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.36 (d, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.29 (m, 4H), 3.12 (m, 4H), 2.81 (m, 5H), 2.64 (m, 2H), 2.22 (m, 6H), 2.10 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 173 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir 1-bromo-2-metoxietano por 1 -bromo-2-(2-metoxietoxi)etano en el EJEMPLO 170. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.36 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.89 (dd, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.57 (t, 2H), 3.38 (m, 4H), 3.13 (m, 6H), 2.99 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.21 (m, 6H), 2.08 (m, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 174 2- (3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -etilpiperidin-4-il)amino]- 3- nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 47A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.34 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.58-7.71 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.00-7.14 (m, 4H), 6.85-6.94 (m, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.11 (s, 5H), 2.94 (d, 2H), 2.72-2.81 (m, 3H), 2.12-2.27 (m, 8H), 1.98 (s, 2H), 1.77 (s, 2H), 1.41 (t, 2H), 1.18 (t, 3H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 175 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -isopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 41A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.98 (bs, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59-7.73 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.04-7.09 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.61-6.66 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.11 (s, 6H), 2.73-2.83 (m, 2H), 2.14-2.28 (m, 9H), 1.98 (s, 3H), 1.76 (s, 2H), 1.41 (t, 3H), 1.14-1.29 (m, 6H), 0.94 (s, 6H). EJEMPLO 176 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(3-hidroxifenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 176A 2-(3-hidroxifenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir resorcinol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 176B 2-(3-hidroxifenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 176A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 176C 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-(metoximetoxi)fenoxi)benzoato de etilo Una suspensión del EJEMPLO 176B (0.295 g), cloruro de metoximetilo (0.117 ml) y carbonato de cesio (0.334 g) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se agitó a 60 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se dividió entre diclorometano y agua. La capa de agua se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x), secaron sobre sulfato de magnesio, filtraron y concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 5%-20% de acetato de etilo/hexanos) que proporciona el producto. EJEMPLO 176D Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-(metoximetoxi)fenoxi)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 176C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 176E 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-(metoximetoxi)fenoxi)-N-(4-(1 -metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 176D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 176F 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-(3-hidroxifenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulf onil)benzamida Una suspensión del EJEMPLO 176E (35.5 mg) en tetrahidrofurano (3 mi) y HCI (1.25M en metanol, 2 mi) se agitó durante 1 hora a 60°C. El producto se concentró. El producto crudo se purificó mediante RP-HPLC (C8, 30%-100% de CH3CN/agua/0.1 % de TFA) para proporcionar el producto. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 9.31 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.02-7.09 (m, 2H), 6.95-7.02 (m, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.05 (d, 4H), 2.68-2.80 (m, 3H), 2.20 (d, 6H), 2.08 (d, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.63 (s, 1H), 1.39 (d, 2H), 1.21-1.36 (m, 9H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 177 2-(2-cloro-3-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 177A 2-cloro-3-f luorofenol A una solución de ácido 2-cloro-3-fluorofenilborónico (5.0 g) en tetrahidrofurano (50 mi) y 1 M de NaOH acuoso (30 mi) a 0°C se agregó una solución de 30% de peróxido de hidrógeno (4 mi), y la reacción se agitó durante 2 horas. La reacción se enfrió rápidamente con solución acuosa saturada de Na2S203, acidificó con HCI acuoso concentrado, y extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, concentraron, y sometieron a cromatografía en gel de sílice al usar 10% de acetato de etilo/hexanos como eluyente para obtener el producto.
EJEMPLO 177B 2-(2-cloro-3-f luorofenoxi)-4-f luorobenzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 177A por 2-metil-5-indolol y 2,4-difluorobenzoato de metilo por 2,4-difluorobenzoato de etilo en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 177C 2-(2-cloro-3-fluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 177B por 2-bromo-4-fluorobenzoato de metilo y el EJEMPLO 3F por el EJEMPLO 1B en el EJEMPLO 1C.
EJEMPLO 177D Ácido 2-(2-cloro-3-fluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en¡l)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 177C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 177E 2-(2-cloro-3-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 177D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.39 (d, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.18 (m, 4H), 3.07 (m, 2H), 2.77 (m, 6H), 2.27 (m, 4H), 2.19 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 178 2-(2-cloro-3-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 -M]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 177D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.28 (d, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.80 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.28 (m, 4H), 3.09 (m, 6H), 2.84 (m, 4H), 2.73 (m, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.23 (m, 6H), 2.01 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 179 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[3- (dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 34C por el EJEMPLO 122C en el EJEMPLO 137. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 8.50 (br t, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.06 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.92 (ddd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 3.47 (dd, 2H), 3.05 (br m, 4H), 2.90 (br m, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.60 (s, 6H), 2.20 (br m, 6H), 1.98 (s, 2H), 1.90 (m, 2H) 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 180 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(2-metoxif enoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 180A 4-f luoro-2-(2-metoxifenoxi)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir 2-metoxifenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 180B 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(2-metoxifenoxi)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 180A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 180C Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -eníl)metil)piperazin-1 -i l)-2-(2-metoxif enoxi) benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 180B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 180D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-(2-metoxifenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 180C por el EJEMPLO 122C y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 11 A en el EJEMPLO 137. H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 8.47 (d, 1H), 8.15 (br d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.05 (m, 4H), 6.80 (m, 2H), 6.60 (dd, 1H), 6.07 (d, 1H), 3.80 (br m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.22 (br m, 1H), 3.05 (br m, 1H), 3.00 (br m, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.62 (br s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.20 (br m, 6H), 2.04 (br m, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.73 (br m, 2H), 1.40 (br t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 181 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en -1 -¡l]metil}piperaz¡n-1 -il)-2-(2-metilfenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 181A 4-f luoro-2-(2-met¡lfenoxi)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir 2-metilfenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 181B 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -enil)metil)piperazin- -M)-2-(2-metilfenoxi)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 181A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 181C Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2-metilfenoxi)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 181B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 181D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(2-metilfenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 181C por el EJEMPLO 122C y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 11A en el EJEMPLO 137. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.40 (d, 1H), 8.12 (br d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.54 (d. 1H), 7.37 (d, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.80 (br m, 1H), 3.10 (br m, 3H), 3.05 (br m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.76 (br m, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.20 (br m, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.09 (br m, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.78 (br m, 2H), 1.40 (br t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 182 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(3-metilfenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 182A 4-f luoro-2-(3-metilfenoxi)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir 3-metilfenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 182B 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-metilfenoxi)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 182A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 182C Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -M)-2-(3-metilfenox i) benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 182B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 182D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(3-metilfenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfon¡l)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 182C por el EJEMPLO 122C y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 11A en el EJEMPLO 137. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.40 (d, 1H), 8.10 (br d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.05 (m, 4H), 6.73 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.52 (m, 2H), 6.29 (d, 1H), 3.80 (br m, 1H), 3.10 (br m, 3H), 3.05 (br m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.76 (br m, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.20 (br m, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.09 (br m, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.78 (br m, 2H), 1.40 (br t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 183 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[6-(4-clorofenil)-1 ,3-benzodioxol-5-il] metí l}pi per azi n-1 -il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 183A 6-(4-clorofenil)benzo[d][1 ,3]dioxol-5-carbaldehído A una solución de 6-bromobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-carbaldehído (4.6 g), ácido 4-clorofenilborónico (3.78 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.232 g) en tolueno (80 mi) y metanol (30 mi) se agregó Na2C03 acuoso 2N (30 mi). La mezcla se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla se diluyó con éter (400 mi) y lavó con agua, salmuera y secó sobre Na2S04. Después de la filtración y concentración del solvente, el residuo se cargó en una columna y eluyó con 3% de acetato de etilo en hexano para obtener el producto.
EJEMPLO 183B 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((6-(4-clorofenil)benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38G al reemplazar el EJEMPLO 38E con el EJEMPLO 183A.
EJEMPLO 183C Ácido 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((6-(4-clorofenil)benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)metil)piperazin-1 -il)benzoico El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38H al reemplazar el EJEMPLO 38G con el EJEMPLO 183B.
EJEMPLO 183D 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[6-(4-clorofenil)-1 ,3-benzodioxol-5- il]met¡l}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 183C y el EJEMPLO 31, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.35 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.38 (m, 6H), 7.02 (m, 3H), 6.86 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.04 (s, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.08 (m, 6H), 2.72 (m, 5H), 2.33 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), 1.74 (m, 1H).
EJEMPLO 184 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 184A 4-(4-metilpiperazin-1-ilamino)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir 4-metilpiperazin-1 -amina por 3-(N-morfolinil)-1 -propilamina en el EJEMPLO 4A.
EJEMPLO 184B 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4~[(4-metilpiperazin-1 -il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 34C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 184A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 9.14 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.08 (m, 3H), 6.95 (m, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 3.10 (m, 4H), 2.97 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.20 (m, 6H), 1.97 (s, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (m, 6H).
EJEMPLO 185 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1 -il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzam¡da El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 38H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 184A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 9.15 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.16 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.15 (m, 6H), 2.99 (m, 6H), 2.88 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.26 (m, 4H), 2.17 (s, 2H), 1.20 (s, 6H).
EJEMPLO 186 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 -il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1 -il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 145B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 184A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 9.15 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 6.87 (m, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.34 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.14 (m, 6H), 3.00 (m, 4H), 2.88 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.26 (m, 4H), 2.17 (s, 2H), 1.21 (s, 6H). EJEMPLO 187 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1- (ciclopropilmetil)piperidin-4-il]amino>-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 187A 4-(4-(N-(2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en¡l)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)piper¡dina-1 -carboxilato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 162A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1 H.
EJEMPLO 187B 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorcfenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-N-(3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)fenilsulfonil)benzamida EJEMPLO 187A se trató con TFA (0.5 mi) y agitó durante 6 horas. EL producto se concentró y purificó mediante RP-HPLC (C8, 30%-100% de CH3CN/agua/0.1 % deTFA).
EJEMPLO 187C 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1- (ciclopropilmetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida Una suspensión del EJEMPLO 187B (50 mg), ciclopropanocarbaldehído (100 mg) y resina de MP-CNBH3 (0.2 g, 2.43 mmol/g) en diclorometano (4 ml)/metanol (3 mi) se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El producto se filtró, lavó con diclorometano/metanol y concentró. El producto crudo se purificó mediante RP-HPLC (C8, 30%-100% de CH3CN/agua/0.1 % de TFA) para proporcionar el producto. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.35 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.67-7.75 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.07 (d, 3H), 6.89 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.12 (s, 5H), 2.71-2.80 (m, 3H), 2.13-2.28 (m, 9H), 1.98 (s, 3H), 1.79 (s, 1H), 1.41 (t, 2H), 0.99-1.11 (m, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.84 (d, 1H), 0.63 (d, 2H), 0.33 (s, 2H).
EJEMPLO 188 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1- (ciclopropilmetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 188A 4-(4-(N-(2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 34C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 162A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 188B 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(p¡perid¡n-4- ¡lamino)fenilsulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 188A por el EJEMPLO 187A en el EJEMPLO 187B.
EJEMPLO 188C 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 188B por el EJEMPLO 187B en el EJEMPLO 187C. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.41 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.33-7.40 (m, 3H), 7.04-7.16 (m, 4H), 6.94 (t, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.27 (d, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.02-3.15 (m, 5H), 2.95 (s, 2H), 2.69-2.82 (m, 3H), 2.13-2.28 (m, 8H), 1.97 (s, 3H), 1.83 (s, 2H), 1.32-1.46 (m, 3H), 0.99-1.10 (m, 1H), 0.94 (s, 6H), 0.76-0.90 (m, 1H), 0.59-0.71 (m, 2H), 0.34 (d, 2H).
EJEMPLO 189 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({1 -[2-(dimetilamino)-2- oxoetil]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir 2-cloro-N,N-dimetilacetamida por 1 -bromo-2-(2-metoxietoxi)etano en el EJEMPLO 170. H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 9.63 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.72 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.85 (m, 8H), 3.16 (m, 4H), 2.96 (m, 7H), 2.82 (m, 2H), 2.11 (m, 8H), 1.47 (s, 2H), 0.96 (s, 6H).
EJEMPLO 190 2-(3-clorofenox¡)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1 -(2-morfolin-4-¡letil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrof enil)sulf onil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 162C por piperazin-1 -carboxilato de tere-butilo y 2-morfolinoacetaldehído por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.46 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.96 (dd, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1.83Hz, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.82 (m, 10H), 3.27 (m, 4H), 3.09 (m, 6H), 2.81 (m, 7H), 2.23 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.48 (t, 2H), 0.96 (s, 6H).
EJEMPLO 191 N-[(4-{[(4-aminotetrah¡dro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida EJEMPLO 191A 4-((4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir 4- (aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-amina por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1G.
EJEMPLO 191B N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-n¡trofenil)sulfonil]-2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 34C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 191A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.57 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.18 (s, 3H), 7.79 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.01-7.03 (m, 2H), 6.82 (dd, 1H), 6.73-6.76 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.71-3.73 (m, 4H), 3.14 (br s, 2H), 2.23 (s, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.82-1.87 (m, 2H), 1.70-1.75 (m, 2H), 1.47 (t, 2H), 0.96 (s, 6H).
EJEMPLO 192 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4-hidroxi-1 -metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 192A El compuesto de título se preparó al sustituir 4- (aminometil)-l -metilpiperidin-4-ol por (tetrahidropiran-4- ¡l)metilam¡na en el EJEMPLO 1G.
EJEMPLO 192B 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}p¡perazin-1 -il)-N-[(4-{[(4-hidroxi-1 -metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 34C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 192A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 9.38 (s, 1H), d 8.65 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.97 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.70-6.74 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 3.60 (d, 2H), 3.47 (d, 2H), 3.10-3.17 (m, 4H), 2.80-2.81 (m, 4H), 2.23 (s, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.76-1.85 (m, 4H), 1.47 (t, 2H), 0.96 (s, 6H).
EJEMPLO 193 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 154E y el EJEMPLO 49C, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.15 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.08 (m, 4H), 6.60 (dd, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.08 (d, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.04 (m, 7H), 2.71 (m, 3H), 2.16 (m, 6H), 1.99 (m, 4H), 1.49 (m, 10H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 194 2- (3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(3S)-1 -metilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 194A 3- (2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)pirrolidina-1 -carboxilato de (S)-terc-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir 3-aminopirrolidina-1 -carboxilato de (S)-terc-butilo por 4-aminopiperidina-1 -carboxilato de tere-butilo en el EJEMPLO 140A. EJEMPLO 194B 3-(4-(N-(2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)pirrolidina-1 -carboxilato de (S)-terc-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 194A por el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 194C (S)-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1 -il)-N-(3-nitro-4-(pirrolidin-3-ilamino)feniisulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 194B por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 194D 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -M)-N-[(4-{[(3S)-1 -metilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida A una solución del EJEMPLO 194C (470 mg) en tetrahidrofurano (3 mi) y ácido acético (1 mi) se agregó una solución de 37% de formaldeh ido en agua (0.42 mi) y resina MP-CNBH3 (947 mg, 2.38 mmol/g)). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La resina se filtró y la mezcla de reacción entonces se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea, elución con acetato de etilo, seguido por una gradiente de 3-10% de metanol/diclorometano. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.42 (d, 1H), 8.34 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.95 (m, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.45 (d, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.16 (m, 7H), 2.83 (m, 4H), 2.61 (br m, 1H), 2.27 (m, 4H), 2.18 (m, 3H), 1.98 (m, 3H), 1.41 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 195 2- (3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(3R)-1 -metilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 195A 3- (2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)pirrolidina-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir 3-aminopirrolidina-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo por 4-aminopiperidina-1 -carboxilato de tere-butilo en el EJEMPLO 140A. EJEMPLO 195B 3-(4-(N-(2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)pirrolidina-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 195A por el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 195C ( R)-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorof en il)-4,4-dimetil ciclo hex-1 -enil)metil)pipe razin-1 -M)-N-(3-nitro-4-( pirro lidin-3-ilamino)fenilsulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 195B por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 195D 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -i l)-N-[(4-{[(3R)-1 -metil pi rrol idi n-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 195C por el EJEMPLO 194C en el EJEMPLO 194D. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.36 (d, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.64 (m, 2H), 6.41 (d, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.13 (m, 5H), 2.76 (m, 2H), 2.69 (m, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.24 (m, 7H), 1.90 (br s, 2H), 1.41 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 197 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[3-(1 H-pirrol-2-il)fenoxi]benzamida Una mezcla del EJEMPLO 161 (0.095 g), ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-1 H-pirrol-2-ilborónico (0.025 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.012 g), y CsF (0.046 g) en dimetoxietano (2 mi) y metanol (1 mi) se calentó en un reactor de microondas CEM Discover (80°C, 20 minutos). La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron. El residuo entonces se trató con HCI 4N en dioxano. El solvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto de título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 11.21 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.11-7.25 (m, 5H), 7.04 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.66 (d, 2H), 6.48 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.08 (d, 1H), 3.05(s, 6H), 2.73 (s, 2H), 2.18-2.24 (m, 6H), 1.74 (s, 3H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 198 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-[(4-{[(4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzam¡da El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 112C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 192A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.44 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.63-7.66 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.62-6.65 (m, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6.36-6.40 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 3.09 (s, 6H), 2.92 (br s, 2H), 2.76 (a, 2H), 2.62-2.64 (m, 2H), 2.18-2.23 (m, 6H), 1.93 (d, J = 5.49 Hz, 2H), 1.72-1.76 (m, 4H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 199 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 184A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 9.12 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.91 (m, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 3.14 (m, 4H), 2.96 (m, 6H), 2.78 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.21 (m, 6H), 1.98 (s, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 200 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4- [(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzam¡da EJEMPLO 200A 2,3-dif luoro-4-nitrofenol Una solución de 2,3-difluoro-4-nitroanisol (10 g) en 48% de HBr (60 mi) y 30% de HBr en ácido acético (30 mi) se agitó a 120°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y extrajo con acetato de etilo (3x 200 mi) y los extractos combinados se lavaron con salmuera y secaron sobre Na2S04. La filtración y evaporación del solvente dio el producto.
EJEMPLO 200B 6,7-difluoro-1 H-indol-5-ol El compuesto de título se preparó como en el EJEMPLO 154A al reemplazar 2-fluoro-4-nitrofenol con el EJEMPLO 200A. EJEMPLO 200C 2-(6,7-dif luoro-1 H-indol-5-iloxi)-4-f luorobenzoato de metilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 3A al reemplazar 2-metil-5-indolol con el EJEMPLO 200B.
EJEMPLO 200D 2-(6,7-difluoro-1H-indol-5-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 3G al reemplazar el EJEMPLO 3F y el EJEMPLO 3A con piperazina y el EJEMPLO 200C respectivamente.
EJEMPLO 200E 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(6,7-difluoro-1 H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38G al reemplazar el EJEMPLO 38F y el EJEMPLO 38E con el EJEMPLO 200D y el EJEMPLO 60D.
EJEMPLO 200F Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6,7-difluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoico El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38H al reemplazar el EJEMPLO 38G con el EJEMPLO 200E.
EJEMPLO 200G 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulf onil)benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 200F y el EJEMPLO 31, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.63 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.05 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.12 (m, 8H), 2.73 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.14 (m, 10H), 1.74 (m, 3H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 201 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 200F y el EJEMPLO 49C, respectivamente. ?? RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.64 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.05 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.64 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.01 (m, 8H), 2.73 (s, 2H), 2.25 (m, 8H), 1.97 (m, 5H), 1.53 (m, 8H), 0.94 (m, 6H).
EJEMPLO 202 4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{[({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-n¡trofenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)-1 H-indol-1 -carboxilato de tere-butilo EJEMPLO 202A 2-(1 H-indol-4-iloxi)-4-fluorobenzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir 4-hidroxiindol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 202B 2-(1 H-indol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 202A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 202C Ácido 2-(1H-indol-4-Moxi)-4-(4-((2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 202B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 202D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-i ndol-4-iloxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofen¡l}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 202C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H, excepto que 2-10% de metanol en CH2CI2 se usó para la cromatografía.
EJEMPLO 202E bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-{[({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo El EJEMPLO 202D (0.58 g) se disolvió en CH2CI2 (30 mi), entonces dicarbonato de di-terc-butilo (0.14 g) y 4-dimetilaminopiridina (0.02 g) se agregó y la reacción agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. La reacción entonces se filtró a través de celite, concentró, y el crudo se purificó mediante HPLC preparativa al usar una columna C18 de 250 x 50 mm, elución con 20-100% de CH3CN contra 0.1% de ácido trifluoroacético en agua, para dar el producto como una sal de trifluoroacetato. 1H MN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.80 (v br s, 1H), 9.65, 9.45 (ambos v br s, total 2H), 8.55 (d, 1H), 8.12 (br d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.10 (m, 3H), 6.80 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.05 (v br s, 1H), 3.85 (v br s, 1H), 3.60, 3.50, 3.40 (todos v br m, total 10H), 3.10 (v br m, 2H), 2.95, 2.90 (ambos br m, total 5H), 2.20 br m, 4H), 2.05 (br s, 2H), 1.80 (br m, 1H), 1.67 (s, 9H), 1.45 (br t, 2H), 0.95 (s, 6H). EJEMPLO 203 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4- (dimetilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 203A 4-(4-(dimetilamino)ciclohexilamino)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir N1,N1- dimetilciclohexano-1 ,4-diamina por 1 -isopropilpiperidin-4-amina en el EJEMPLO 41A.
EJEMPLO 203B 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(dimetilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 203A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (500 MHz, piridina-d5) d 9.16 (d, 1H), 8.31-8.39 (m, 2H), 8.03-8.07 (m, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.08-7.17 (m, 4H), 7.00-7.04 (m, 1H), 6.91-6.99 (m, 2H), 6.82 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.44-3.52 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.49 (s, 6H), 2.31 (t, 2H), 2.22-2.28 (m, 4H), 2.09-2.15 (m, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.97-2.02 (m, 2H), 1.47-1.56 (m, 2H), 1.42 (t, 2H), 1.27-1.37 (m, 2H), 1.25 (s, 1H), 0.93-0.98 (m, 6H).
EJEMPLO 204 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[4- (dietilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 204A 4-(4-(dietilamino)ciclohexilamino)-3-nitrobencensulfonam¡da El compuesto de título se preparó al sustituir N1,N1-dietilciclohexano-1 ,4-diamina por 1 -isoprop¡lp¡perid¡n-4-am¡na en el EJEMPLO 41A.
EJEMPLO 204B 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dietilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4- (dietilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 204A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (500 MHz, p i rid i na-d 5) d 9.18 (d, 1H), 8.32-8.39 (m, 2H), 8.05-8.09 (m, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.08-7.13 (m, 3H), 6.98-7.05 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.43-3.50 (m, 1H), 3.13-3.19 (m, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.72 (t, 1H), 2.63 (q, 4H), 2.31 (t, 2H), 2.22-2.28 (m, 4H), 2.11 (d, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.91 (d, 2H), 1.40-1.48 (m, 4H), 1.24-1.34 (m, 2H), 1.10 (t, 6H), 0.93-0.99 (m, 6H).
EJEMPLO 205 Trans-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 205A trans-4-(4-morfolinociclohexilamino)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir trans 4-morfolinociclohexanamina por 1 -isopropilpiperidin-4-amina en el EJEMPLO 41A.
EJEMPLO 205B Trans-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 205A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d 9.17 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.73-3.78 (m, 4H), 3.43-3.50 (m, 1H), 3.15-3.21 (m, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.50-2.54 (m, 4H), 2.31 (t, 2H), 2.21-2.27 (m, 5H), 2.11 (d, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.91 (d, 2H), 1.36-1.43 (m, 4H), 1.28-1.34 (m, 2H), 0.96 (s, 6H).
EJEMPLO 206 4-{4-[1-(4'-cloro-1 , 1 '-bifen i l-2-i l)eti I] pi perazi n-1 -i l}-2-(2-clorofenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 137 al reemplazar el EJEMPLO 122C con el EJEMPLO y el EJEMPLO 111 A con el EJEMPLO 31. 1H RMN (400 MHz, CH2CD2) d 8.80 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.55 (t, 2H), 7.29-7.37 (m, 4H), 7.17-7.28 (m, 4H), 7.10-7.15 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.53-3.64 (m, 1H), 3.39 (q, 1H), 3.01-3.12 (m, 4H), 2.77 (t, 2H), 2.38-2.46 (m, 2H), 2.15-2.31 (m, 7H), 2.05 (d, 2H), 1.63-1.74 (m, 2H), 1.22 (d, 3H). EJEMPLO 207 2-(2-cloro-4-hidroxifenox¡)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 207A 2-cloro-4-(metoximetoxi)fenol El compuesto de título se preparó al sustituir 2-clorobenceno-1 ,4-diol por el EJEMPLO 158B en el EJEMPLO 158C.
EJEMPLO 207B 2-(2-cloro-4-(metox¡metoxi)fenoxi)-4-f luorobenzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir 207A por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 207C 2-(2-cloro-4-(metoximetoxi)fenoxi)-4-f luorobenzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir piperazina por el EJEMPLO 3F y el EJEMPLO 207B por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 207D 2-(2-cloro-4-(metoximetoxi)fenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el EJEMPLO 207C por piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 207E Ácido 2-(2-cloro-4-(metoximetoxi)fenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperaz¡n-1- il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 207D por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 207F 2-(2-cloro-4-(metoximetoxi)fenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 207E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 207G 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 207F por el EJEMPLO 158 en el EJEMPLO 159. 1H RMN (500 MHz, piridina-dg) d 12.30 (br. s, 1H), 9.29 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.09 (m, 3H), 7.01 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.13 (m, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.21 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.66 (m, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.95 (S, 6H).
EJEMPLO 208 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4- metilpiperazin-1 -il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 208A 2-(2-cloro-4-(metoximetoxi)fenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(4-metilpiperazin-1-ilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 207E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 184A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1 H.
EJEMPLO 208B 2-(2-cloro-4-hidroxifenox¡)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1 -il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 208A por el EJEMPLO 158E en el EJEMPLO 159. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) d 12.33 (br. s, 1H), 9.28 (m, 2H), 8.44 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 745 (d, 2H), 7.09 (m, 3H), 6.94 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.13 (m, 4H), 2.94 (m, 4H), 2.81 (m, 4H), 2.29 (m, 2H), 2.19 (m, 10H), 1.99 (s, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.95 (m, 6H).
EJEMPLO 209 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-4-il)oxi]-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 209A Metiléster del ácido 6-f luoro-4-metox¡-1 H-indol-2-carboxílico Solución de metóxido de sodio (25% en peso en metanol, 22.25 mi) y metanol (52 mi) se agregó a un matraz y enfrío a -20°C al usar un baño de acetonitrilo/hielo seco. 2-azidoacetato de etilo (25% en peso en etanol, 50.3g) y 4-fluoro-2-metoxibenzaldeh ido (5.00 g, disolvieron en solución de 2-azidoacetato de etilo) se agregaron gota a gota a una solución de metóxido de sodio agitada a -20°C. La solución entonces se agitó a -20°C durante 3.5 horas, entonces a 0°C durante una hora. La solución se vertió sobre hielo, filtró al vacío, y lavó con agua. El sólido filtrado se colocó en xilenos (100 mi), lavó dos veces con salmuera, y secó al usar sulfato de sodio anhidro y filtró. En un matraz separado, los xilenos (50 mi) se llevaron a reflujo. La solución de xileno solución que contiene el material filtrado se agregó gota a gota a los xilenos a reflujo. La solución entonces se sometió a reflujo durante cinco horas, enfrío, y colocó en un congelador durante 16 horas. El precipitado se filtró. El volumen del filtrado se redujo a vacío para generar una segunda porción de precipitado, que se lavo con hexanos, entonces 5% de acetato de etilo en hexanos y combinó con el material de la primera filtración .
EJEMPLO 209B Ácido 6-fluoro-4-metoxi-1H-índol-2-carboxílico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 209A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 209C 6-fluoro-4-metoxi-1 H-indol El EJEMPLO 209B (1775 mg) se disolvió en N-metilpirrolidinona (75 mi), y polvo de cobre (2157 mg) se agregó. La solución se agitó para mantener el polvo de cobre suspendido y la solución se dividió en nueve frascos del reacción de microondas, cada uno contuvo una barra de agitación. Cada frasco se calentó en un reactor de microondas CEM Discover a 260°C durante 25 minutos con agitación. Los frascos se combinaron, agregaron agua, y extrajeron con etiléter. El éter se lavo con salmuera y secó en sulfato de sodio anhidro. La solución se filtró y el filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice al usar 10% de acetato de etilo en hexanos.
EJEMPLO 209D 6-fluoro-1H-indol-4-ol Cloruro de aluminio (727 mg) se agregó al diclorometano (20 mi), la mezcla se enfrió a 0°C, y se agregó bencilmercaptano (4512 mg). El EJEMPLO 209C (600 mg) disuelto en diclorometano (5 mi) se agregó gota a gota. La solución se mezcló durante 30 minutos a 0°C. Bencilmercaptano (451 mg) y cloruro de aluminio (727 mg) se agregaron, y la solución se agitó durante 75 minutos a 0°C. La reacción se enfrió rápidamente al agregar 1M de HCI acuoso. La solución se extrajo con acetato de etilo, que se lavó subsecuentemente con salmuera y secó en sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice al usar 5% de acetato de etilo en hexanos aumentando a 20% de acetato de etilo en hexanos y nuevamente aumentando a 50% de acetato de etilo en hexanos.
EJEMPLO 209E Etiléster del ácido 4-fluoro-2-(6-fluoro-1 H-indol-4-iloxi)-benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 209D por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 209F Etiléster del ácido 4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex- 1-enilmetil]-piperazin-1-il}-2-(6-fluoro-1H-indol-4-iloxi)-benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 209E por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 209G Ácido 4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1 -en i I metí I]-piperazin-1-il}-2-(6-fluoro-1H-indol-4-iloxi)-benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 209F por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 209H 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-4-il)oxi]-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 209G por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.14 (br s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.26 (t, 1H), 5.97 (dd, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.18-3.09 (m, 2H), 3.05 (br s, 4H), 2.83-2.70 (m, 2H), 2.74 (br s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.25-2.12 (m, 6H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.72 (q, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 210 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -? I )-2-[(6-f I uoro-1 H-i ndol-4-¡ l)oxi]-N -({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 209G por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.16 (br s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.38-7.32 (d, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.26 (t, 2H), 6.00 (d, 1H), 3.99-3.89 (m, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.72 (br s, 2H), 2.27-2.12 (m, 8H), 2.09-1.95 (m, 4H), 1.86-1.48 (m, 8H), 1.39 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 211 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 211A 4-(4-metilpiperazin-1-Mamino)-3-(trifluorometilsulfonil)bencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir 4-metilpiperazin- 1- amina por 3-(N-morfolin¡l)-1 -propilamina y el EJEMPLO 131C por 4-f luoro-3-nitrobencensulfonamida en el EJEMPLO 4A.
EJEMPLO 211B 2- (2-cloro-4-(metoximetoxi)fenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(4-metilpiperaz¡n-1-ilamino)-3- (trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 207E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 211A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1 H.
EJEMPLO 211C 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(4-metilpiperazin-1 -ilamino)-3- (trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 211B por el EJEMPLO 158E en el EJEMPLO 159. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 9.87 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.90 (m, 6H), 2.76 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.21 (m, 6H), 1.97 (s, 2H), 1.40 (t, 3H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 212 2-({1 ,3-bis[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]-1 H-indol-4-N}oxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 212A 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-indol-4-iloxi)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 202C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 11A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 212B 2-({1,3-bis[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1H-indol-4-il}oxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -i I] m et i I} p i pera zin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El EJEMPLO 212A (0.25 g) se disolvió en metanol (0.60 mi), al cual se agregó 37% (peso) de formaldehído en agua (0.22 mi) y 1 -metilpiperazina (0.33 mi). La reacción se calentó a 60°C durante dos horas, entonces enfrío y concentró. El crudo se purificó mediante HPLC preparativa al usar una columna C18, 250 x 50 mm, 10 µ, y elución con una gradiente de 20-100% de CH3CN contra 0.1% de ácido trifluoroacético en agua, para dar el producto como una sal de trifluoroacetato. La sal se disolvió en diclorometano (6 mi) y lavó con 50% de NaHC03 acuoso. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, filtró, y concentró para dar el compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.68 (br t, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.67 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.58 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.20 (v br s, 4H), 3.05 (v br s, 4H), 2.79 (s, 2H), 2.60 (v br s, 2H), 2.40 (br m, 6H), 2.20 (m, 21H), 2.09 (s, 3H), 1.98 (s, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.42 (t, 2H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 213 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]am¡no}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-({3-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]-1H-indol-4-il}oxi)benzamida Al EJEMPLO 212A (0.13 g) en metanol (0.30 mi) se agregó 37% (peso) de formaldehído en agua (0.022 mi) y 1 -metilpiperazina (0.035 mi). La reacción se calentó a 60°C durante 50 minutos, entonces se enfrió y concentró. El crudo se purificó mediante HPLC preparativa al usar una columna C18, 250 x 50 mm, 10 µ, y elución con una gradiente de 20-100% de CH3CN contra 0.1% de ácido trifluoroacético en agua, para dar el producto como una sal de trifluoroacetato. La sal se disolvió en diclorometano (6 mi) y lavó con 50% NaHC03 acuoso. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, filtró, y concentró para dar el compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 11.23 (s, 1H), 8.68 (br t, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (br d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.60 (m, 2H), 5.65 (d, 1H), 4.33 (br s, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.20 (v br s, 4H), 3.03 (v br s, 4H), 2.79 (s, 2H), 2.60 (v br s, 2H), 2.42 (br m, 2H), 2.20 (m, 15H), 1.98 (s, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.42 (t, 2H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 214 2-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrofenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)-N,N-dimetilbenzamida EJEMPLO 214A 2-bromo-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 3F por el EJEMPLO 1B en el EJEMPLO 1C.
EJEMPLO 214B 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(dimetilcarbamoil)fenoxi)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 214A por el EJEMPLO 1C y 2-hidroxi-N,N-dimetilbenzamida por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 214C Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2- (dimetilcarbamoil)fenoxi)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 214B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 214D 2-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrofenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)-N,N-dimetilbenzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 214C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.35 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.04 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.75 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.19 (m, 6H), 2.01 (m, 4H), 1.67 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 215 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiper¡din-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-{[2-(trif luorometil)-1 H- indol-4-il]oxi}benzamida EJEMPLO 215A 2-(3-amino-2-metilfenox¡)-4-f luorobenzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir 3-amino-2-metilfenol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 215B 2-(3-(1 -cloro-2,2,2-trifluoroetilideneamino)-2-metilfenoxi)-4-fluorobenzoato de (E)-metilo A una mezcla de trietilamina (0.476 g) y trifenilfosfina (3.05 g) en CCI4 (10 mi) se agregó ácido trifluoroacético (0.477 g) gota a gota a 0°C. La solución se agitó durante 10 minutos. A esta solución se agregó el EJEMPLO 215A (1.08 g) en CCI4 (5 mi). La solución se calentó bajo reflujo durante 3 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se concentró, y diluyó con 3:7 acetato de etilo/hexanos. El sólido se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, elución con 1:10 de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 215C 2-(2-(bromometil)-3-(1-cloro-2,2,2-trif luoroetilideneamino)fenoxi)-4-fluorobenzoato de (E)-metilo Una mezcla del EJEMPLO 215B (1.4 g), N-bromosuccinimida (0.671 g), y peróxido de benzoílo (0.044 g) en CCI (20 mi) se calentó bajo reflujo durante 4 horas. Después del enfriamiento, el sólido se filtró. El filtrado entonces se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, elución con 1:20 de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 215D 4-f luoro-2-(2-(trifluorometil)-1 H-indol-4-iloxi ) benzoato de metilo Se trató el magnesio (0.081 g) en tetrahidrofurano (10 mi) con el EJEMPLO 215C (1.3 g) en tetrahidrofurano (5 mi) gota a gota a 0°C. Después de que la adición se completó, un par de cristales de l2 se agregaron a la reacción. Después de la agitación durante 2 horas, el magnesio comenzó a desaparecer. La reacción se agitó durante otras 6 horas a temperatura ambiente. La reacción se enfrió rápidamente con NH4CI acuoso saturado, y extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS0 , filtraron, y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, elución con 1:4 de acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 215E 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(trifluorometil)-1H-indol-4-iloxi)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 215D por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 215F Una mezcla del EJEMPLO 215E (0.13 g) y yoduro de litio (0.534 g) en piridina (2 mi) se calentó en un reactor de microondas CEM Discover (130°C, 30 minutos). La piridina se eliminó bajo vacío, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron. El residuo entonces se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para dar el producto deseado.
EJEMPLO 215G 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-{[2-(trifluorometil)-1H-indoi-4-il]oxi}benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 215F por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 12.29 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.00-7.12 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.29 (d, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.06-3.09 (m, 6H), 2.76 (s, 2H), 2.62-2.64 (m, 2H), 2.16-2.19 (m, 6H), 2.03-2.05 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.79-1.82 (m, 2H), 1.66-1.68 (m, 2H), 1.49-1.57 (m, 2H), 1.96 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 216 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetra hidro-2H -pira ?-4-ilpiperi din -4-il)amino]fenil}sulf onil)benzamida EJEMPLO 216A 2-(2-cloro-4-(metoximetoxi)fenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)fenilsulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 207E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 216B 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 216A por el EJEMPLO 158E en el EJEMPLO 159. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 9.83 (br. s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.17 (br. s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.08 (m, 3H), 6.83 (m, 2H), 6.67 (m, 2H), 6.22 (d, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.07 (m, 6H), 2.75 (s, 2H), 2.19 (m, 8H), 1.97 (s, 2H), 1.68 (m, 6H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 217 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-{[6-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il]oxi}benzamida EJEMPLO 217A 4-nitro-2-(trif luorometil)fenol El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 200A al reemplazar 2,3-difluoro-4-nitroanisol con 2-trifluorometil-4-nitroanisol.
EJEMPLO 217B 6-(trifluorometil)-1H-indol-5-ol El compuesto de título se preparó de manera análoga a la de 2-fluoro-4-nitrofenol en WO 02/12227 (página 78).
EJEMPLO 217C 4-f luoro-2 -(6 -(trifluorometil )-1 H-ind ol-5-iloxi) benzoato de metilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 3A al reemplazar 2-metil-5-indolol con el EJEMPLO 217B.
EJEMPLO 217D 4-(piperazin-1 -il)-2-(6-(trif luorometil)-1 H -i nd o l-5-iloxi) benzoato de metilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 3G al reemplazar el EJEMPLO 3F y el EJEMPLO 3A con piperazina y el EJEMPLO 217C, respectivamente.
EJEMPLO 217E 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-(tr¡fluorometil)-1H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo El compuesto de titulo se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38G al reemplazar el EJEMPLO 38F y el EJEMPLO 38E con el EJEMPLO 217D y el EJEMPLO 60D, respectivamente.
EJEMPLO 217F Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-(trifluorometil)-1H-indol-5-iloxi)benzoico El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38H al reemplazar el EJEMPLO 38G con el EJEMPLO 217E.
EJEMPLO 217G 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-{[6-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il]oxi}benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 217F y el EJEMPLO 31, respectivamente. H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.38 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.02 (m, 4H), 6.67 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.05 (m, 7H), 2.72 (s, 3H), 2.25 (m, 7H), 1.98 (m, 5H), 1.72 (m, 3H), 1.38 (t, 3H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 218 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-{[6-(trif luorometil)-1 H-indol-5-il]oxi}benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 217F y el EJEMPLO 49C, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 11.42 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.03 (m, 5H), 6.69 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.91 (m, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.02 (m, 8H), 2.72 (s, 2H), 2.25 (m, 10H), 1.95 (m, 4H), 1.48 (m, 5H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 219 2 -[(2 -a mi no- 1 ,3-tiazol-4-il)metoxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 219A 2-((2-aminotiazol-4-il)metoxi)-4-fluorobenzoato de metilo Una mezcla de 4-fluoro-2-hidroxibenzoato de metilo (552 mg), ácido clorhídrico de 4-(clorometil)tiazol-2-amina (600 mg) y Cs2C03 (2.64 g) en 15 mi de ?,?-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El agua se agregó y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x), lavó con agua (2x) y salmuera, secó sobre MgS04, filtró y concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice al usar 10-50% de acetato de etilo en hexanos como eluyente.
EJEMPLO 219B 2-((2-aminotiazol-4-il)metoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 219A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 219C 2-((2-(terc-butoxicarbonilamino)tiazol-4-il)metoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo A una solución del EJEMPLO 219B (280 mg), 4-(dimetilamino)piridina (2.94 mg), trietilamina (81 µ?) en 10 mi tetrahidrofurano a temperatura ambiente se agregó una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (134 µ?) en 3 mi de tetrahidrofurano a través de una cánula. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y dividió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron. El residuo aceitoso se sometió a cromatografía en gel de sílice con 25-60% de acetato de etilo en hexanos.
EJEMPLO 219D Ácido 2-((2-(terc-butoxicarbonilamino)t¡azol-4-il)metox¡)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 219C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 219E 4-((5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-n i tro-4-(1 -(tetra hidro-2H -pira n-4-il)piperidin-4-ilamino)fenilsulfonilcarbamo¡l)fenoxi)metil)tiazol-2-ilcarbamato de de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 219D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el EJEMPLO 1G respectivamente en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 219F 2-((2-aminotiazol-4-il)metoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-N-(3-nitro-4-(1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)fenilsulfonil)benzamida Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 219E por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B. H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d 6) d 0.96 (s, 6H) 1.36-1.78 (m, 8H) 1.99 (m, 2H) 2.14-2.31 (m, 7H) 2.40-2.64 (m, 3H) 2.78 (m, 2H) 2.92 (d, 2H) 3.16-3.43 (m, 10H) 3.75 (m, 1H) 3.84-3.96 (m, 2H) 5.01 (s, 2H) 6.51 (d, 1H) 6.57 (s, 1H) 6.63 (s, 1H) 6.93 (s, 2H) 7.06 (d, 2H) 7.28 (d, 1H) 7.37 (d, 2H) 7.45 (d, 1H) 7.93 (dd, 1H) 8.28 (d, 1H) 8.62 (d, 1H).
EJEMPLO 220 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-metilpiperazin-1 - il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 200F y el EJEMPLO 184A, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.72 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.54 (dd, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.21 (s, 1H), 2.98 (m, 11H), 2.73 (s, 2H), 2.40 (s, 4H), 2.17 (m, 7H), 1.95 (s, 3H), .38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 221 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin- -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-metilpiperazin-1 -il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 184A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.19 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.23 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 2.94 (m, 10H), 2.71 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.15 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (m, 6H).
EJEMPLO 222 4-[(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)metil]-1 ,3-tiazol-2-ilcarbamato de terc-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 219D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G respectivamente en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d 6) d 0.96 (s, 6H) 1.37-1.54 (m, 12H) 1.60-1.79 (m, 2H) 1.97-2.08 (m, 3H) 2.15-2.30 (m, 7H) 2.38 (s, 3H) 2.78 (s, 2H) 2.91 (d, 2H) 3.17-3.26 (m, 5H) 3.69-3.84 (m, 1H) 5.08 (s, 2H) 6.48 (d, 1H) 6.53 (s, 1H) 7.07 (d, 2H) 7.17 (s, 1H) 7.23 (d, 1 H) 7.37 (d, 2H) 7.43 (d, 1H) 7.90 (dd, 1H) 8.22 (d, 1H) 8.58 (d, 1H) 10.39 (s, 1H) 11.35 (s, 1H).
EJEMPLO 223 2-[(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)metoxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 222 por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d 6) d 0.96 (s, 6H) 1.42 (t, 2H) 1.59-1.76 (m, 2H) 1.92-2.06 (m, 3H) 2.16-2.42 (m, 11 H) 2.78 (s, 4H) 3.20-3.26 (m, 5H) 3.67-3.82 (m, 1H) 4.99 (s, 2H) 6.50 (d, 1H) 6.55 (s, 1H) 6.62 (s, 1H) 6.91 (s, 2H) 7.08 (d, 2H) 7.26 (d, 1H) 7.37 (d, 2H) 7.45 (d, 1H) 7.93 (dd, 1H) 8.24 (d, 1H) 8.60 (d, 1H).
EJEMPLO 224 2-[3-(acetilamino)fenoxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulf onil)benzamida EJEMPLO 224A 2-(3-acetamidofenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir 3-acetamidofenol por el EJEMPLO 1D en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 224B Ácido 2-(3-acetamidofenoxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 224A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 224C 2-[3-(acetilamino)fenoxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 224B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 11.48 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.47 (m, 6H), 7.36 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.14 (m, 3H), 6.75 (dd, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 3.86 (dd, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.30 (m, 6H), 3.16 (m, 4H), 2.35 (s, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.63 (dd, 2H), 1.27 (m, 2H).
EJEMPLO 225 2-[3-(acetilamino)fenoxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 224B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 9.86 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.09 (m, 4H), 6.98 (m, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 3.95 (dd, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.36 (m, 3H), 3.24 (m, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.77 (m, 4H), 2.17 (m, 8H), 1.98 (m, 5H), 1.66 (m, 6H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 226 2-[(2-clorofenil)amino]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 226A 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(2-clorofenilamino)benzoato de metilo Una solución del EJEMPLO 214A (500 mg), carbonato de cesio (429 mg), acetato de paladio(ll) (21 mg), rac-BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftil) (58.5 mg) y tolueno (6.4 mi) se desgasificó con N2. La solución se agitó a 115°C durante 5 minutos. Después de la enfriamiento a temperatura ambiente, 2-cloroanilina (144 mg) se agregó y la mezcla de reacción se desgasificó nuevamente con N2 y se agitó a 115°C durante 45 minutos. La solución se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con acetato de etilo y se lavo con agua y salmuera, secó (MgS04), filtró y concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, elución con diclorometano/1 % de metanol.
EJEMPLO 226B Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1 -i l)-2-(2-clorofen i lamí no) benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 226A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 226C 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(2-clorofenílamino)-N-(3-nitro-4-(1 - (tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)fenilsulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 226B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.11 (br s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.97-8.20 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.89 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.34 (dd, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.46-3.78 (m, 2H), 3.33-3.40 (m, 2H), 3.23-3.28 (m, 2H), 2.96-3.14 (m, 6H), 2.13-2.31 (m, 8H), 1.98 (br s, 6H), 1.65 (br s, 4H), 1.41 (t, 2H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 227 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-metoxi-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 227A 6-metoxi-1 H-indol-5-ol 5-(benciloxi)-6-metoxi-1 H-indol (3.00 g) se agregó al metanol (100 mi) y acetato de etilo (100 mi) en una botella de presión. Se agregó hidróxido de paladio sobre carbono (0.832 g,) y la solución se agitó bajo 30 psi de hidrógeno a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla se filtró a través de membrana de nilón, El solvente se elimino bajo vacío, el residuo se colocó en acetato de etilo, la solución se filtró sobre una almohadilla de gel de sílice, y El solvente se eliminó del filtrado bajo vacío.
EJEMPLO 227B Metiléster del ácido 4-fluoro-2-(6-metoxi-1 H-indol-5-iloxi)-benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir 2,4-difluorobenzoato de metilo por 2,4-difluorobenzoato de etilo y el EJEMPLO 227A por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 227C Metiléster del ácido 2-(6-metoxi-1 H-indol-5-iloxi)-4-piperazin-1 -il-benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir piperazina por el EJEMPLO 3F y el EJEMPLO 227B por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 227D Metiléster del ácido 4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex- 1-enilmetil]-piperazin-1-il}-2-(6-metoxi-1H-indol-5-iloxi)-benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el EJEMPLO 227C por piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 227E Ácido 4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1 -enilmetil]-piperazin-1-il}-2-(6-metoxi-1H-indol-5-iloxi)-benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 227D por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 227F 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-metoxi-1 H-i ndol-5-i l)oxi]-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4- il)amino]fenil}sulfon¡l)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 227E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.02 (br s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.59 (dd, 1H), 6.36 (t, 1H), 6.03 (d, 1H), 3.96-3.87 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 2.97 (m, 8H), 2.70 (br s, 2H), 2.13 (br s, 8H), 2.05-1.92 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.37 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 229 2-[(2-amino-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 229A 2-(2-aminobenzo[d]tiazol-6-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir 2-aminobenzo[d]tiazol-6-ol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A. EJEMPLO 229B 2-(2-aminobenzo[d]tiazol-6-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 229A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 229C 2-(2-(terc-butoxi carbón i lamin o) benzo[d]tiazol-6-iloxi)-4-(4-((2- (4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 229B por el EJEMPLO 219B en el EJEMPLO 219C.
EJEMPLO 229D Ácido 2-(2-(terc-butoxicarbonilami no)benzo[d]tiazol-6-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 229C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 229E 6-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-(1-met¡lpiperidin-4-ilamino)-3-nitrofenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)benzo[d]t¡azol-2-ilcarbamato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 229D por el EJEMPLO 1F y EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G respectivamente en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 229F 2-[(2-amino-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 229E por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d 6) d 0.93 (s, 6H) 1.39 (t, 2H) 1.62-1.80 (m, 2H) I.91-2.24 (m, 10H) 2.50-2.62 (m, 4H) 2.74 (s, 4H) 2.97-3.18 (m, 5H) 3.66-3.82 (m, 1H) 6.24 (d, 1H) 6.64 (dd, 1H) 6.75 (dd, 1H) 6.92 (d, 1H) 7.01-7.12 (m, 3H) 7.20 (d, 1H) 7.31 (s, 2H) 7.35 (d, 2H) 7.52 (d, 1H) 7.61-7.71 (m, 1H) 8.09 (d, 1H) 8.44 (d, 1H).
EJEMPLO 230 2- [(2-clorofenil)aminol-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 226B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d II.11 (br s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.02 (br s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.33 (dd, 1H), 3.88 (br s, 1H), 3.01-3.09 (m, 7H), 2.66-2.83 (m, 6H), 2.07-2.32 (m, 8H), 1.97 (br s, 3H), 1.78 (br s, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 231 5-[5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-({[(4-{[3-(dimetilamino)pro il]amino}- 3- nitrofenil)sulfonil]amino}carbonil)fenoxi]-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo EJEMPLO 231A 2-(1 H-indol-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir 5-hidroxiindol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 231B 2-(1 H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 231A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 231C Ácido 2-(1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcicloh ex -1-enil)metil)piperazin-1-il) benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 231B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 231D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-indol-5-iloxi)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 231C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 11A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H, excepto que 2-10% de metanol en CH2CI2 se usó para la cromatografía.
EJEMPLO 231E bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 5-[5-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}p¡perazin-1 -N)-2-({[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]amino}carbonil)fenoxi]-1 H-indol-1 -carboxilato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 231D por el EJEMPLO 202D en el EJEMPLO 202E. H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.63 (v br s, 1H), 9.40 (v br s, 2H), 8.61 (br t, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.10 (m, 4H), 6.97 (dd, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 3.60, 3.50, 3.30 (todos v br m, total 10H), 3.10 (br m, 4H), 2.79 2.77 (ambos s, total 6H), 2.20 (br m, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.85 (br m, 2H), 1.66 (s, 9H), 1.45 (br t, 2H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 232 2-[(2-amino-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 232A 6-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-nitro-4-(1 -(tetra hidro-2H -pira n-4-il)piperidin-4-ilamino)fenilsulf onilcarbamoil)fenoxi)benzo[d]tiazol-2-ilcarbamato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 229D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el EJEMPLO 1G respectivamente en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 232B 2-[(2-amino-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fen¡l}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 232A por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 0.95 (s, 6H) 1.44 (br. s, 2H) 1.61-1.89 (m, 3H) 1.90-2.12 (m, 5H) 2.13-2.32 (m, 4H) 2.36-2.63 (m, 2H) 2.97-3.78 (m, 16H) 4.01 (dd, 2H) 6.30 (s, 1H) 6.72 (d, 1H) 6.84 (d, 1H) 7.11 (m, 3H) 7.18-7.32 (m, 2H) 7.33-7.55 (m, 5H) 7.68-7.89 (m, 1H) 8.17 (d, 1H) 8.57 (d, 1H) 9.25 (br. s, 1H) 11.62 (br. s, 1H). EJEMPLO 233 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-i ndol-5-¡ I )oxi]- -[(3-nitro-4-{[3-(3-oxopiperazin-1-il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 122C y el EJEMPLO 254A por el EJEMPLO 11A en el EJEMPLO 137. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfox¡do-d6) d 11.20 (br s, 1H), 8.62 (br t, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.26 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.63 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.43 (dd, 2H), 3.18 (br m, 2H), 3.04 (br m, 4H), 2.95 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.17 (br m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 234 Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-M)oxi]-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 122C y el EJEMPLO 205A por el EJEMPLO 11A en el EJEMPLO 137. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.20 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.17 (br d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.24 (br d, 1H), 7.11 (br d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.62 (br m, 4H), 3.58 (v br s, 1H), 3.00 (br m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.65 (br m, 4H), 2.47 (v br s, 1H), 2.18 (br m, 6H), 2.06 (br m, 2H), 1.93 (br m, 4H), 1.40 (m, 6H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 235 Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 200F por el EJEMPLO 122C y el EJEMPLO 205A por el EJEMPLO 11A en el EJEMPLO 137. H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.72 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.15 (br d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.06 (br d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.91 (br d, 1H), 6.66 (br d, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.25 (d, 1H), 3.62 (br m, 4H), 3.58 (v br s, 1H), 3.00 (br m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.65 (br m, 4H), 2.47 (v br s, 1H), 2.18 (br m, 6H), 2.06 (br m, 2H), 1.93 (br m, 4H), 1.40 (m, 6H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 236 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6-f luoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida EJEMPLO 236A 1 -(ciclopropilmetil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir ciclopropanocarbaldehído por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo por piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 236B 1 -(ciclopropilmetil)piperidin-4-amina b is( 2,2,2-trifluoroacetato) El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 236A por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 236C 4-(1 -(ciclopropilmetil)piperidin-4-ilamino)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 236B por 4-(1 -isopropilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencensulfonamida en el EJEMPLO 41A.
EJEMPLO 236D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[1 -(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]amino}-3-n¡trofenil)sulfonil]-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 236G por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d 12.39 (s, 1H), 9.31 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.47-7.52 (m, 3H), 7.41-7.45 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.57 (dd, 2H), 3.48-3.55 (m, 1H), 3.01-3.07 (m, 4H), 2.86 (d, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.19 (d, 4H), 2.07-2.13 (m, 4H), 1.93-2.00 (m, 4H), 1.63-1.71 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.93 (s, 6H), 0.84-0.91 (m, 1H), 0.45-0.49 (m, 2H), 0.11 (q, 2H). EJEMPLO 237 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6,7-dif luoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 200F por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 236C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d 13.12 (s, 1H), 9.29 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.51-6.54 (m, 1H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.07-3.13 (m, 4H), 2.83-2.87 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.11-2.23 (s, 8H), 1.93-2.00 (m, 4H), 1.63-1.71 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H), 0.84-0.90 (m, 1H), 0.44-0.49 (m, 2H), 0.08-0.12 (m, 2H).
EJEMPLO 238 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.23 (s, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.30-7.34 (m, 4H), 7.17 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.12-2.19 (m, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.87-1.90 (m, 1H), 1.62 (d, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.22-1.30 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 239 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6,7-dif!uoro-1 H-i ndol-5-i l)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[3-(3-oxopiperazin-1 -il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 200F por el EJEMPLO 122C y el EJEMPLO 254A por el EJEMPLO 11A en el EJEMPLO 137. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.68 (br s, 1H), 8.70 (v br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.95 (v br s, 1H), 6.83 (v br s, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.25 (d, 1H), 3.44 (q, 2H), 3.18 (br m, 2H), 3.04 (br m, 4H), 2.97 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.18 (br m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.37 (t, 2H), 0.91 (s, 6H).
EJEMPLO 240 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(2-hidrox¡-1 -tetrah id ro-2H -piran -4-¡letil)am¡ no]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 240A N-(4-cloro-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(6-f luoro-1 H-indol-5-iloxi)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 122C y 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida por el EJEMPLO 11A en el EJEMPLO 137.
EJEMPLO 240B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]meti l}piperazin-1 -i l)-2-[(6-f luoro-1 H-i ndol-5-il)oxi]-N-({4-[(2-hidroxi-1 -tetrah id ro-2H -piran -4-iletil)am i no]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El EJEMPLO 240A (150 mg) se disolvió en dioxano (1.8 mi), entonces 2-amino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanol (35 mg) y trietilamina (0.078 mi) se agregaron. La reacción se calentó a 110°C durante 20 horas. La reacción se concentró y el crudo se purificó mediante HPLC preparativa al usar una columna C18, 250 x 50 mm, 10 µ, y elución con una gradiente de 20-100% de CH3CN contra 0.1% de ácido trif luoroacético en agua, para dar el producto como una sal de trifluoroacetato. La sal se disolvió en diclorometano (6 mi) y lavó con 50% de NaHC03 acuoso. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, filtró, y concentró para dar el compuesto de título. H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.23 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.29 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.03 (t, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.26 (dd, 2H), 3.02 (br m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.18 (br m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.61 (br m, 2H), 1.38 (m, 3H), 1.30 (m, 1H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 241 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-{[4-({[4-(hidroximet¡l)tetrahidro-2H-piran-4-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida EJEMPLO 241A 4-((4-(h id roxi metí l)tetrahidro-2H -pira n-4-il)meti lamí no)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir (4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol por ( tetra h id ro pira n-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1G.
EJEMPLO 241B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-{[4-({[4-(hidrox¡metil)tetrahidro-2H-piran-4-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 241A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.22 (s, 2H), 9.10 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.30-7.39 (m, 5H), 7.24 (d, 1H), 7.02-7.05 (m, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.22 (t, 1H), 3.51-3.62 (m, 6H), 3.41 (d, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.09-2.18 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.45-1.51 (m, 4H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 242 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 242A 2-(4-amino-2-clorofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo A una solución de 2,4-difluorobenzoato de etilo (6.48 g) y 4-amino-2-clorofenol (5.0 g) en diglima (40 mi) se agregó K3P04 (7.39 g). La mezcla se agitó a 110°C durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 mi) y lavó con agua, salmuera y secó sobre Na2S04. La mezcla se filtró, y el solvente se evaporó y el residuo se cargó en una columna y eluyó con 10% de acetato de etilo en hexano para obtener el producto.
EJEMPLO 242B 2-(4-amino-2-cloro-5-yodofenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo A una solución del EJEMPLO 242A (8.15 g) en diclorometano (60 mi) se agregó tetrafluoroborato de bis(piridina)yodon¡o (9.79 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y lavó con Na2S203 acuoso, agua, salmuera y secó sobre Na2S04. La mezcla se filtró, y El solvente se evaporó y el residuo se cargó en una columna y eluyó con 10% de acetato de etilo en hexano para dar el producto puro.
EJEMPLO 242C 2-(4-amino-2-cloro-5-((trimetilsilil)etinil)fenoxi)-4-fluorobenzoato de etilo A una mezcla del EJEMPLO 242B (3.0 g), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(l I) (242 mg), Cul (66 mg) en trietilamina (30 mi) se agregó trimetilsililacetileno (2.2 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y lavó con NH4CI acuoso, agua, salmuera y secó sobre Na2S04. La mezcla se filtró, y El solvente se evaporó y el residuo se cargó en una columna y eluyó con 10% de acetato de etilo en hexano para dar el producto puro.
EJEMPLO 242D 2-(4-amino-2-cloro-5-etinilfenoxi)-4-f luorobenzoato de etilo A una solución del EJEMPLO 242C (2.69 g) en metanol (20 mi) se agregó CsF(5 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 mi) y lavó con agua, salmuera y secó sobre Na2S04. La mezcla se filtró, y El solvente se evaporó. EJEMPLO 242E 2-(6-cloro-1 H-indol-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de etilo A una solución del EJEMPLO 242D (1.0 g) en etanol (20 mi) se agregó NaAuCI »2H20 (60 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y lavó con agua, salmuera y secó sobre Na2S04. La mezcla se filtró, y El solvente se evaporó y el residuo se cargó en una columna y eluyó con 10% de acetato de etilo en hexano para dar el producto puro.
EJEMPLO 242F 2-(6-cloro-1H-indol-5-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 3G al reemplazar el EJEMPLO 3F y el EJEMPLO 3A con piperazina y el EJEMPLO 242E respectivamente.
EJEMPLO 242G 2-(6-cloro-1 H-i ndol-5-i loxi)-4-(4-((2-(4-clorofeni l)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38G al reemplazar el EJEMPLO 38F y el EJEMPLO 38E con el EJEMPLO 242F y el EJEMPLO 60D.
EJEMPLO 242H Ácido 2-(6-cloro-1 H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38H al reemplazar el EJEMPLO 38G con el EJEMPLO 242G.
EJEMPLO 242I 2-[(6-cloro-1 H-indol-5-il)ox¡]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 242H y el EJEMPLO 49C, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.20 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.33 (d, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.04 (m, 4H), 6.62 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.01 (d, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.13 (m, 8H), 2.71 (s, 2H), 2.24 (m, 8H), 1.95 (m, 6H), 1.52 (m, 6H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 243 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -M)-2-[(6,7-difluoro-1 H-indol-5-M)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F con el EJEMPLO 200F. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.75 (s, 1H), 8.59 (t, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.34 (d, 3H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.07 (m, 5H), 2.74 (m, 2H), 2.23 (m, 6H), 1.92 (m, 5H), 1.60 (m, 3H), 1.30 (m, 4H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 244 2-[(6-cloro-1 H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1 -il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 242H y el EJEMPLO 184A, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.24 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.42 (t, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.03 (d, 2H), 6.63 (dd, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.98 (d, 1H), 2.94 (m, 10H), 2.70 (s, 3H), 2.37 (m, 3H), 2.14 (m, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.37 (t, 2H), 0.91 (s, 6H).
EJEMPLO 245 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-i ndol-5-il)oxi]-N -[(3-nitro-4-{[1 -( ,3-tiazol-4-ilmetil)piperidin-4- il]amino}fenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 245A 1 -(tiazol-4-ilmetil)piper¡din-4-ilcarbamato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir tiazol-4-carbaldehído por 4'-clorobifenil-2-carbaldehído y piperid i n-4-ilcarbamato de tere-butilo por piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo en el EJEMPLO 1A EJEMPLO 245B El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 245A por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 245C 3- nitro-4-(1 -(ti azol-4-il metí I) piperid i n-4-ilamino)bencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 245B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1G.
EJEMPLO 245D 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indo1-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 245C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.16 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.29-7.34 (m, 4H), 7.18 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.60 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 2.90-2.98 (m, 8H), 2.72 (s, 2H), 2.14-2.17 (m, 6H), 2.01 (m, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.53-1.55 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 246 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran- 4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.60 (t, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.93 (dd, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.69 (t, 1H), 6.47 (d, 1H), 3.87 (dd, 2H), 3.21 -3.32(m, 4H), 3.20 (s, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.27 (s, 4H), 2.16 (br s, 2H), 1.90-1.98 (m, 3H), 1.63-1.66 (m, 2H), 1.41 (t, 2H), 1.27-1.30 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 247 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperaz¡n-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 40C por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 11.12 (s, 1H), 8.50 (d, 2H), 7.84 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.07 (d, 1H), 3.63-3.70 (m, 6H), 2.96 (s, 4H), 2.71 (s, 2H), 2..12-2.16 (m, 6H), I.95 (s, 2H), 1.72-1.76 (m, 2H), 1.55-1.60 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 248 N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 191A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d II.12 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.32-7.34 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.07 (d, 1H), 3.85-3.89 (m, 4H), 3.61-3.63 (m, 2H), 3.66-3.69 (m, 4H), 3.48-3.51 (m, 2H), 2.96 (s, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.14-2.18 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.72-1.76 (m, 2H), 1.57-1.70 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 249 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(4-{[(3S, R)-3-hidroxi-1 -(1 ,3-tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-il]amino}- 3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 249A Una mezcla de (3S,4R)-1 -bencil-3-hidroxipiperidin-4-ilcarbamato de tere-butilo (0.42 g) e hidróxido de paladio sobre carbono (0.095 g) en etanol (15 mi) se hidrogenó con un globo de H2. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. El sólido se filtró, y el filtrado se concentró para dar el compuesto de título. EJEMPLO 249B (3R,4S)-3-hidroxi-1 -(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilcarbamato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir tiazol-4-carbaldehído por 4'-clorobifenil-2-carbaldehído y el EJEMPLO 249A por piperazina-1-carboxilato de tere-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 249C (3R,4S)-4-amino-1-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-3-ol El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 249B por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 249D 4-((3S,4R)-3-hidroxi-1 -(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-ilamino)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 249C por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1G.
EJEMPLO 249E 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-i ndol-5-¡ I )oxi]-N -[(4-{[(3S,4R)-3-hidroxi-1-(1 , 3-tiazol-4-i lmetil)pi peridin-4-il]am i no}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 249D por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.20 (s, 1H), 8.64 (t, 1H), 9.07-9.09 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.19-7.32 (m, 6H), 7.04 (d, 2H), 6.62-6.64 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.01 (s, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.12-2.16 (m, 6H), 1.81 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 250 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({[4-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-M]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida EJEMPLO 250A 4-((4-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir (4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol por ( tetra h id ro pira n-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1G.
EJEMPLO 250B 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({[4-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 34C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 250A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 9.11 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.95 (dd, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.69 (t, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.24 (t, 1H), 3.54-3.65 (m, 6H), 3.42 (d, 2H), 3.21 (s, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.26-2.34 (m, 4H), 2.17-2.19 (m, 2H), 1.48-1.55 (m, 4H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 251 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-i l)oxi]-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)fenil]sulfonil}benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir tetrahidro-2H-piran-4-amina por 2-amino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanol en el EJEMPLO 240B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.21 (s, 1H), 8.58 (d,, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.90 (m, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.03 (br m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.19 (br m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.91 (br m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 252 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-¡ndol-5-i l)oxi]-N-{[4-(morfolin-4-ilamino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida EJEMPLO 252A 4-(morfolinoamino)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir morfolin-4-amina por 4-(1 -isopropilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencensulfonamida en el EJEMPLO 41A.
EJEMPLO 252B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-i ndol -5-¡ I )ox i]-N -{[4-(morfolin-4-ilamino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 252A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d 12.38 (s, 1H), 9.26-9.30 (m, 2H), 8.48 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.71 (dd, 1H), 6.54-6.58 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.01-3.07 (m, 4H), 2.89 (d, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.23 (t, 2H), 2.07-2.13 (m, 4H), 1.96 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 253 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-(morfolin-4-ilamino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 36C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 252A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d 9.26 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 8.31 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.10-7.16 (m, 3H), 7.08 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.13-3.19 (m, 4H), 2.93 (s, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.31 (t, 2H), 2.23-2.28 (m, 4H), 2.00 (s, 2H), 1.42 (t, 2H), 0.97 (s, 6H).
EJEMPLO 254 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3-nitro-4-{[3-(3-oxopiperazin-1 - il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 254A 3-nitro-4-[3-(3-oxo-piperazin-1 - il)-propilamino]-bencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir 4-(3-aminopropil)-piperazina-2-ona por 4-aminopiperidina-1-carboxilato de tere-butilo en el EJEMPLO 140A.
EJEMPLO 254B 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3-nitro-4-{[3-(3-oxopi perazin-1 -il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 5B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 254A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.85 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.18-7.03 (m, 4H), 7.00 (td, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 3.46 (q, 2H), 3.22-3.11 (m, 6H), 2.97 (s, 2H), 2.79 (br s, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.31-2.12 (m, 6H), 1.97 (br s, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.469t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 255 2-(6-aminopiridin-3-il)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -i I] metí l}p i perazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4- ¡l)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 255A 2-(6-aminopiridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo Una mezcla de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (1.039 g), CsF (1.956 g), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (0.301 g), y 2-bromo-4-fluorobenzoato de metilo (1.0 g) en 50 mi de dimetoxietano-metanol (1:1) se calentó a 80°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavo con salmuera, secó sobre MgS04, filtró, y concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con 25-80% de acetato de etilo en hexanos.
EJEMPLO 255B 2-(6-aminopiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 255A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 255C 2-(6 -(terc-bu toxica rbonilamino)pir¡din-3-iloxi) -4 -(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 255B por el EJEMPLO 219B en el EJEMPLO 219C.
EJEMPLO 255D Ácido 2-(6-(terc-butoxicarbonilamino)piridin-3-iloxi)-4-(4-((2- (4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 255C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 255E 5-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-nitro-4-(1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)fenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 255D por el EJEMPLO 1F y EAXMPLE 49C por el EJEMPLO 1G respectivamente en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 255F 2-(6-aminopiridin-3-il)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 255E por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 0.96 (s, 6H) 1.42 (t, 2H) 1.61-1.75 (m, 2H) 1.92-2.05 (m, 6H) 2.21 (s, 5H) 2.28-2.42 (m, 3H) 2.80-3.57 (m, 14H) 3.95-4.00 (m, 2H) 6.31 (d, IH) 6.68 (d, 1H) 6.82 (dd, 1H) 7.08 (d, 2H) 7.15 (s, 1H) 7.28-7.41 (m, 4H) 7.68 (d, 1H) 7.85 (dd, 1H) 8.22 (s, 1H) 8.50 (d, 1H).
EJEMPLO 256 4-(4-{1 -[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]etil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro- 4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 256A 4-(4-(1-(2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)etil)piperazin-1-il)-2-(6-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 110D al reemplazar el EJEMPLO 34A con el EJEMPLO 154B.
EJEMPLO 256B Ácido 4-(4-(1 -(2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)etil)piperazin-1-il)-2-(6-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoico El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 110F_ al reemplazar el EJEMPLO 110D con el EJEMPLO 256A.
EJEMPLO 256C 4-(4-{1 -[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]etil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 110F al reemplazar el EJEMPLO 110E con el EJEMPLO 256B. H RMN (500 MHz, dimet¡lsulfóxido-d6) d 11.29 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.27-7.40 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.60-6.68 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.08 (d, 1H), 3.84 (dd, 2H), 3.20-3.32 (m, 4H), 3.01 (s, 4H), 2.59-2.72 (m, 1H), 2.16-2.31 (m, 4H), 1.75-2.12 (m, 5H), 1.58-1.65 (m, 2H), 1.31-1.41 (m, 2H), 1.20-1.29 (m, 2H), 1.01 (d, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
EJEMPLO 257 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-i ndol-4-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[3-(3-oxopiperazin-1 -il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 209G por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 254A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.23 (br s, 1H), 8.75 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.06 (dd, 1H), 3.43 (q, 2H), 3.20-3.08 (m, 6H), 2.97 (br s, 2H), 2.76 (br s, 2H), 2.57 9t, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.27-2.12 (m, 6H), 1.97 (br s, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 258 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3- ilmetil]amino}fenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 258A El compuesto de título se preparó al sustituir (tetrahidro-2H-piran-3-il)metanamina por 1 -(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1G.
EJEMPLO 258B (S)-3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metilamino)bencensulfonamida La mezcla racémica del EJEMPLO 258A se disolvió mediante SFC quiral en una columna AD (21 mm i.d. x 250 mm de longitud) al usar una gradiente de 10-30% 0.1% de metanol de dietilamina en C02 durante 15 minutos (temperatura de horno: 40°C; caudal: 40 ml/minuto) para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 258C (R)-3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metilamino)bencensulf onamida La mezcla racémica del EJEMPLO 258A se disolvió mediante SFC quiral en una columna AD (21mm i.d.x 250 mm de longitud) al usar una gradiente de 10-30% 0.1% de metanol de dietilamina en C02 durante 15 minutos (temperatura de horno: 40°C; caudal: 40 ml/minuto) para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 258D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-i ndol -5-¡ I )ox i]-N -[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)suifonil]benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 110F al reemplazar el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 154E y el EJEMPLO 258B, respectivamente. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.22 (s, 2H), 8.50-8.65 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.28-7.35 (m, 4H), 7.13 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.14-3.32 (m, 4H), 3.03 (s, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.08-2.25 (m, 6H), 1.78-1.97 (m, 4H), 1.55-1.66 (m, 1H), 1.41-1.52 (m, 1H), 1.23-1.40 (m, 3H), 0.92 (s, 6H). EJEMPLO 259 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)ox¡]-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 110F al reemplazar el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 154E y el EJEMPLO 258C, respectivamente. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.22 (s, 2H), 8.50-8.65 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.28-7.35 (m, 4H), 7.13 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.79 (dd, 1H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.14-3.32 (m, 4H), 3.03 (s, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.08-2.25 (m, 6H), 1.78-1.97 (m, 4H), 1.55-1.66 (m, 1H), 1.41-1.52 (m, 1H), 1.23-1.40 (m, 3H), 0.92 (s, 6H). EJEMPLO 260 5-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)-3,4-dihidro isoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo EJEMPLO 260A 5-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de terc-butilo Una mezcla de 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-ol, ácido clorhídrico (1.0 g), dicarbonato de di-terc-butilo (1.27 g) y NaOH acuoso 1.0 N (14.5 mi) en dioxano (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se neutralizó con 5% de HCI acuoso. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron (MgS04), filtraron, y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 260B 5-(2-(etoxicarbonM)-5-fluorofenoxi)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de terc-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 260A por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 260C 5-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - enil)metil)piperazin-1-il)-2-(etoxicarbonil)fenox¡)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 260B por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 260D Ácido 2-(2-(terc-butoxi carbón i l)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -i I) benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 260C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 260E Anhidruro 2-(2-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico 3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencensulfónico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 260D por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.63 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.97 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.86 (dd, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.14 (s, 4H), 2.67-2.75 (m, 2H), 2.16-2.30 (m, 6H), 1.63 (d, 2H), 1.43 (s, 9 H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 261 2-[(6-aminopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(1 - tetra hidro-2H -pira ?-4-ilpiperi din -4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 261A Metiléster del ácido 4-fluoro-2-(6-nitro-piridin-3-iloxi)-benzoico 4-fluoro-2-hidroxibenzoato de metilo (3.00 g), 5-cloro-2-nitropiridina (3.08 g), y carbonato de potasio (4.87 g) se agregaron al sulfóxido de dimetilo (50 mi), calentó a 110°C durante una hora, enfrío, agregó al agua, y extrajo con etiléter. El éter se lavo con salmuera y secó en sulfato de sodio anhidro. La solución se filtró y concentró y purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice al usar 10% de acetato de etilo en hexanos aumentando a 20% de acetato de etilo en hexanos y aumentando nuevamente a 30% de acetato de etilo en hexanos.
EJEMPLO 261B Metiléster del ácido 2-(6-amino-piridin-3-iloxi)-4-fluoro-benzoico El EJEMPLO 261A (1015 mg), ciclohexeno (3.52 mi, 2853 mg), y 10% de paladio sobre carbono (100 mg) se agregaron al etanol (12 mi) y acetato de etilo (4 mi) y calentó a 75°C durante tres horas. La solución se enfrió y filtró al vació sobre tierra diatomácea. El solvente se eliminó bajo vacío.
EJEMPLO 261C Metiléster del ácido 2-(6-amino-piridin-3-iloxi)-4-{4-[2-(4-cloro- fe nil) -4, -dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il}- benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 261B por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 261D Ácido 2-(6-amino-piridin-3-iloxi)-4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 261C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 261E 2-[(6-aminopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 261D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.53 (br s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.25-7.14 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.10 (br s, 1H), 5.81 (m, 2H), 3.94 (d, 2H), 3.03 (br s, 6H), 2.73 (m, 2H), 2.24-2.12 (m, 8H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.97 (br s, 2H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.58-1.47 (m, 4H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H). EJEMPLO 262 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({3- nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 262A 5,5-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enecarboxilato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir 4,4-dimetil-2-metoxicarbonilciclohexanona por 5,5-dimetil-2-metoxicarbonilciclohexanona en el EJEMPLO 3B.
EJEMPLO 262B 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -enecarboxilato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 262A por el EJEMPLO 3B en el EJEMPLO 3C.
EJEMPLO 262C (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -enil)metanol El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 262B por el EJEMPLO 3C en el EJEMPLO 3D.
EJEMPLO 262D 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -enecarbaldehído El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 53F al reemplazar el EJEMPLO 53E con el EJEMPLO 262C.
EJEMPLO 262E 4-((2-(4-clorofeníl)-5,5-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1A al reemplazar 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído con el EJEMPLO 262D.
EJEMPLO 262F 1-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazina El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 110C al reemplazar el EJEMPLO 110B con el EJEMPLO 262E.
EJEMPLO 262G 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1 -i I ) -2-(6-f luoro-1 H -indo l-5-iloxi) benzoato de metilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 110D al reemplazar el EJEMPLO 34A y el EJEMPLO 110C con el EJEMPLO 154B y el EJEMPLO 262F, respectivamente.
EJEMPLO 262H Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1-¡l)-2-(6-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoico El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 110E al reemplazar el EJEMPLO 110D con el EJEMPLO 262G.
EJEMPLO 262I 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}pi pe razin-1 -i l)-2-[(6-f luoro-1 H-i ndol -5-i I )ox i]-N -({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 110F al reemplazar el EJEMPLO 110E con el EJEMPLO 262H. 1H RMN (500 MHz, dimet¡lsulfóx¡do-d6) d 11.27 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 8.61 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.31-7.36 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.08 (d, 1H), 3.84 (dd, 2H), 3.22-3.32 (m, 4H), 3.02 (s, 4H), 2.68 (s, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.84-1.96 (m, 3H), 1.57-1.65 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.20-1.31 (m, 2H), 0.92 (s, 6H). EJEMPLO 263 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(2-metoxiet¡l)amino]-3-nitrofen¡l}sulfonil)benzamida EJEMPLO 263A 4-(2-metoxietilamino)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir 2-metoxietanamina por 3-(N-morfolinil)-1 -propilamina en el EJEMPLO 4A.
EJEMPLO 263B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 263A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.28 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 8.58 (m, 2H), 7.87 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.04 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.17 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H). EJEMPLO 264 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}benzamida EJEMPLO 264A 3- nitro-4-((tetrahidro-2H-pi ran-4-il)metoxi)bencensulfonamida (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (2.0 g) en tetrahidrofurano (20 mi) se trató con 60% NaH (1.377 g). La solución se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. A esta solución se agregó 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (2.84 g) en porciones. La reacción se agitó durante otras 2 horas. La mezcla se vertió en agua, neutralizó con 10 % HCI, y extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron. El residuo se purificó con cromatografía instantánea en columna de gel de sílice y elución con 20%-60% de acetato de etilo en hexanos.
EJEMPLO 264B 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-i I )oxi]-N-{[3-nitro-4-(tetrah¡dro-2H-piran-4- ilmetoxi)fenil]sulfonil}benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 264A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.12 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.33-7.35 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.09 (d, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.80 (br s, 2H), 2.03-2.20 (m, 6H), 1.63-1.65 (m, 2H), 1.33-1.40 (m, 4 H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 265 2-[(3-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 265A 2-(1 H-indol-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir 5-indolol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 265B 2-(3-cloro-1 H-indol-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de etilo /V-cloro-succinimida (160 mg) se agregó en porciones a una solución del EJEMPLO 265A (300 mg) en tolueno (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente dos horas. La mezcla se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con 30% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 265C 2-(3-cloro-1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 265B por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 265D Ácido 2-(3-cloro-1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 265C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 265E 2-(3-cloro-1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 265D por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) 5 11.42 (s, 1H), 11.30 (br s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.28 (dd, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 6H), 1.95 (br.s, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.61 (dd, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 266 2-[(3-cloro-1H-indol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)am¡no]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 266A 2-(1 H-indol-4-iloxi)-4-fluorobenzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir 4-indolol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 266B 2-(3-cloro-1 H-indol-4-iloxi)-4-fluorobenzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 266A por el EJEMPLO 265A en el EJEMPLO 265B.
EJEMPLO 266C 2-(3-cloro-1 H-indol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 266B por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 266D Ácido 2-(3-cloro-1 H-indol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 266C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 266E 2-(3-cloro-1 H-indol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 266D por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 11.56 (s, 1H), 11.00 (br s, 1H), 8.64 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.10 (t, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.02 (br.s, 4H), 2.73 (br.s, 2H), 2.20-2.10 (m, 6H), 1.95 (br.s, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.61 (dd, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 267 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡perazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)oxi]benzam ida Una solución del EJEMPLO 265E (38 mg) en etanol (5 mi) y 1 N HCI acuoso (5 mi) se agitó a 85°C durante 7 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y concentró. El residuo se purificó en HPLC de fase inversa en una columna C18 al usar una gradiente de agua-acetonitrilo con amortiguador de acetato de amonio para dar el compuesto de título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.30 (br s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.61 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6,84 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.10 (br.s, 4H), 2.77 (br.s, 2H), 2.25-2.10 (m, 6H), 1.97 (br.s, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.62 (dd, 2H), 1.40 (t, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 268 4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 266E por el EJEMPLO 265E en el EJEMPLO 267. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.50 (br s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.59 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6,96 (t, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.86 (dd, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.19 (br.s, 4H), 2.82 (br.s, 2H), 2.28 (br. s, 4H), 2.18 (m, 2H), 1.98 (br.s, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.63 (d, 2H), 1.41 (t, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 269 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-4-il)oxi]-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 209G por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 263A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.22 (br s, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.06 (t, 1H), 3.63-3.51 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.13 (br s, 4H), 2.78 (br s, 2H), 2.31-2.12 (m, 6H), 1.97 (br s, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 270 5-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulf onil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo EJEMPLO 270A 2-(6-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)piridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El EJEMPLO 261C (1080 mg) se disolvió en acetonitrilo (12 mi) y se agregaron 4-dimetilaminopiridina (47 mg) y dicarbonato de di-terc-butilo (462 mg). La solución se mezcló a temperatura ambiente durante 16 horas, el volumen de solvente se redujo, y el material se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice al usar 30% de acetato de etilo en hexanos.
EJEMPLO 270B Ácido 2-( 6-terc-bu toxica r bonita mi no-p ir id i ?-3-iloxi) -4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1 -enilmetil]-piperazin-1-il}-benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 270A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 270C 5-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 270B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 9.72 (s, 1H), 8.61 (t, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.70 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 3.86 (dd, 2H), 3.13 (br s, 4H), 2.78 (br s, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.29-2.13 (m, 6H), 1.97 (br s, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.63 (d, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.40 (t, 2H), 1.34-1.20 (m, 4H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 271 4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{[({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de tere-butilo EJEMPLO 271A Metiléster del ácido 2-(2-amino-piridin-4-iloxi)-4-fluoro-benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir 2,4-difluorobenzoato de metilo por 2,4-difluorobenzoato de etilo y 2-aminopiridin-4-ol por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A, excepto que aquí el calentamiento fue a 130°C.
EJEMPLO 271B Metiléster del ácido 2-(2-amino-piridin-4-iloxi)-4-{4-[2-(4-cloro-fe nil) -4, 4-dimetil-cicloh ex -1-enilmetil]-piperazin-1-il}- benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 271A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 271C 2-(2-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)piridin-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 271B por el EJEMPLO 261C en el EJEMPLO 270A.
EJEMPLO 271 D Ácido 2-(2-terc-butoxicarbonilamino-piridin-4-iloxi)-4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1 -enilmetil]-piperazin-1 -il}-benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 271C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 271E 4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{[({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4- il)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 271D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 9.32 (br s, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.20-6.95 (m, 4H), 6.67 (d, 1H), 6.30 (br s, 1H), 3.99-3.90 (m, 3H), 3.89 (m, 1H), 3.07 (br s, 4H), 2.76 (br s, 2H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.30-2.14 (m, 8H), 2.13-2.03 (m, 2H), 20.2-1.95 (m, 3H), 1.90-1.65 (m, 6H), 1.60-1.49 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 1.31 (t, 9H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 272 2-[(6-aminopiridin-3-il)ox¡]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fen¡l}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 270C por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.64 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.90 (br s, 2H), 3.85 (dd, 2H), 3.07 (br s, 4H), 2.75 (br s, 2H), 2.28-2.11 (m, 10H), 1.97 (br s, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.63 (dd, 2H), 1.40 (t, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 273 2-[(2-aminopiridin-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 271E por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B. H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.49 (br s, 1H), 8.16-8.06 (m, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.96-3.89 (m, 3H), 3.81 (m, 1H), 3.00 (br s, 4H), 2.93-2.77 (m, 2H), 2.74 (br s, 2H), 2.29-2.11 (m, 8H), 2.09-1.95 (m, 4H), 1.90-1.46 (m, 8H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 274 2-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 274A 2-(5-bromopiridin-3-iloxi)-4-f luorobenzoato de metilo A una solución de 5-bromopiridin-3-ol (1.060 g) en 2-metiltetrahidrofurano (15 mi) se agregó gota a gota terc-butóxido de potasio (6.09 mi, 1.0M en tetrahidrofurano). Después de la agitación durante 5 minutos, 2,4-difluorobenzoato de metilo (1.049 g) se agregó como una solución en 2-metiltetrahidrofurano (2 mi) y la reacción se calentó a 75°C. N , N-dimetilformamida (2 mi) se agregó a la reacción y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se enfrió, diluyó con acetato de etilo (100 mi) y lavó con agua (50 mi), salmuera (50 mi), secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró. La elución por cromatografía en gel de sílice (SF40-80) con una gradiente de 5% a 35% de acetato de etilo/hexanos dio el producto.
EJEMPLO 274B 2-(5-bromopiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 274A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 274C Ácido 2-(5-bromopiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en¡l)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 274B por el EJEMPLO 1 E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 274D 2-[(5-bromopiridin-3-¡l)ox¡]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}suifonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 274C por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 11.99-11.42 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.09 (t, 3H), 6.81 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 3.87 (dd, 2H), 3.44-3.15 (m, 8H), 2.88 (s, 2H), 2.33 (s, 4H), 2.19 (s, 2H), 1.97 (d, 3H), 1.66 (d, 2H), 1.50-1.20 (m, 4H), 0.97 (d, 6H).
EJEMPLO 275 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-d¡hidro-2H-piran-3-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 275A 2-(6-cloro-1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1 -i I) benzoato de etilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38G al reemplazar el EJEMPLO 38F con el EJEMPLO 242F.
EJEMPLO 275B Ácido 2-(6-cloro-1 H-indol-5-iloxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38H al reemplazar el EJEMPLO 38G con el EJEMPLO 275A.
EJEMPLO 275C 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 275B y el EJEMPLO 1G, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.27 (s, 1H), 11.19 (m, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.14 (m, 3H), 6.66 (dd, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.00 (d, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.85 (dd, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.02 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.90 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.28 (m, 4H), 1.18 (s, 6H).
EJEMPLO 276 2-[(6-cloro-1 H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F con el EJEMPLO 242H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.27 (s, 1H), 11.12 (m, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.33 (d, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.00 (d, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.93 (m, 4H), 1.61 (m, 3H), 1.29 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 277 4-(4-{[4-(4-clorofen¡l)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-¡ l)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 277A 4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(6-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38G al reemplazar el EJEMPLO 38F con el EJEMPLO 154C.
EJEMPLO 277B Ácido 4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)-2-(6-fluoro-1H-indol-5-iloxi)benzoico El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38H al reemplazar el EJEMPLO 38G con el EJEMPLO 277A.
EJEMPLO 277C 4- (4-{[4-(4-clorofen¡l)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F con el EJEMPLO 277B. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.30 (m, 1H), 11.21 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.66 (dd, 1H), 6.41 (m, 1H). 6.09 (d, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.84 (dd, 2H), 3.28 (m, 4H), 3.03 (m, 4H), 2.82 (s, 2H), 2.23 (m, 5H), 1.89 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.26 (m, 4H), 1.19 (s, 6H).
EJEMPLO 278 5- (5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-3-ilcarbamato de tere-butilo EJEMPLO 278A 2-(5-(terc-butoxi carbón i lamino) pirid i ?-3-i loxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El EJEMPLO 274B (0.135 g), carbamato de rere-butilo (0.028 g) y carbonato de cesio (0.106 g) se mezclaron juntos en dioxano (2 mi). Diacetoxipaladio (2.425 mg) y (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (0.012 g,) se agregaron y la reacción se desgasificó con nitrógeno, entonces selló y calentó a 85°C. La reacción se agitó durante 16 horas, enfrío, cargó en gel de sílice (40 g) y eluyó al usar una gradiente de 0.5% a 7.5% de metanol/diclorometano para proporcionar el producto.
EJEMPLO 278B Ácido 2-(5-(terc-butoxicarbonilamino)piridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 278A por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 278C 5-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-3-ilo carbamato e terc-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 278B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.75 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.92 (dd, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.06 (d, 1H), 4.02 (dd, 2H), 3.42 (dd, 2H), 3.32-3.21 (m, 2H), 3.14 (s, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.22 (d, 6H), 1.98 (s, 3H), 1.70 (t, 2H), 1.56-1.36 (m, 13H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 279 2-[(5-aminop¡ridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida Al EJEMPLO 278C (0.050 g) en diclorometano (2 mi) se agregó ácido trifluoroacético (0.061 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de la agitación durante 19 horas, la reacción se concentró, entonces secó al alto vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (1 mi) y neutralizó con N,N-diisopropiletilamina (0.028 mi). La solución se cargó en gel de sílice (GraceResolv 12 g) y el producto se eluyó al usar una gradiente de 0.5% de metanol/diclorometano en 5% de metanol/diclorometano durante 30 minutos (caudal = 30 ml/min) para dar el compuesto de título. H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.82 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.30-7.14 (m, 2H), 7.01-6.83 (m, 3H), 6.69 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 4.10-3.98 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.42 (dd, 2H), 3.34-3.20 (m, 2H), 3.14 (d, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.22 (d, 6H), 1.99 (s, 3H), 1.73 (d, 2H), 1.62-1.10 (m, 4H), 0.95 (s, 6H). EJEMPLO 280 4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 271D por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 9.33 (br s, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.32-7.13 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.71 (d, 1H), 3.86 (dd, 2H), 3.09 (br s, 4H), 2.73 (d, 2H), 2.25-2.12 (m, 8H), 1.97 (br s, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.66-1.47 (m, 4H), 1.40 (t, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.24 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 281 2-[(3-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 265D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.34 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 734 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.87-6.85 (m, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 3.94 (dd, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.28 (dd, 2H), 3.02 (m, 6H), 2.72 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 6H), 2.00 (m, 2H), 1.95 (br.s, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.77 (d, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 282 2-[(2-aminopiridin-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 280 por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.59 (t, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.66 (d, 2H), 6.46 (m, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.86 (dd, 2H), 3.07 (br s, 4H), 2.76 (br s, 2H), 2.30-2.12 (m, 6H), 1.97 (br s, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.63 (d, 2H), 1.40 (t, 2H), 1.35-1.15 (m, 6H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 283 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-hidroxipiridin-3-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 283A 2-(6-(benciloxi)piridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo A 6-(benciloxi)piridin-3-ol (1.10 g) en 2-metiltetrahidrofurano (20 mi) se agregó t-butóxido de potasio (5.47 mi, 1.0M en tetrahidrofurano). Después de la agitación durante 15 minutos, 2,4-difluorobenzoato de metilo (1.035 g) en 2-metiltetrahidrofuran(2 mi) se agregó y la reacción se calentó a 75°C durante 1 hora. La reacción se enfrió, diluyó con acetato de etilo (150 mi), lavó con agua (50 mi), salmuera (50 mi), secó sobre sulfato de magnesio, filtró y concentró. La elución mediante cromatografía en gel de sílice (SF40-80g) con una gradiente de 5% a 20% de acetato de etilo/hexanos dio el compuesto de título.
EJEMPLO 283B 2-(6-(benciloxi)piridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 283A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 283C Ácido 2-(6-(benciloxi)piridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 283B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 283D 2-{[6-(benciloxi)piridin-3-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 283C por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 283E 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(6-hidroxipiridin-3-iloxi)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida A 2-(6-(benciloxi)piridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida (0.132 g) en diclorometano (1 mi) se agregó ácido trifluoroacético (0.33 mi) y la reacción se selló en un frasco bajo nitrógeno y calentó a 40°C. Después de la agitación durante 16 horas, la reacción se enfrió, diluyó con diclorometano (50 mi) y lavó con carbonato de sodio (2 x 25 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró. La elución mediante cromatografía en gel de sílice (GraceResolv 12 g) con una gradiente de 0.3% a 3% de metanol/diclorometano (caudal = 36 ml/minuto) durante 30 minutos dio el compuesto de título. H RMN (300 MHz, CDCI3) d 12.51-11.38 (m, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.52 (t, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.00-6.89 (m, 3H), 6.74-6.67 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.00 (d, 1H), 4.00 (d, 2H), 3.42 (dd, 2H), 3.34-3.23 (m, 2H), 3.16 (s, 4H), 2.79 (s, 2H), 2.24 (d, 6H), 1.99 (s, 3H), 1.72 (s, 2H), 1.55-1.33 (m, 4H), 0.96 (s, 6H).
EJEMPLO 284 2-{[6-(benciloxi)piridin-3-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 283D. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.93 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.52 (t, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.45-7.34 (m, 4H), 7.24 (d, 2H), 6.97-6.85 (m, 4H), 6.54 (dd, 1H), 5.95 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.02 (dd, 2H), 3.48-3.35 (m, 2H), 3.30-3.23 (m, 2H), 3.15-3.02 (m, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.23 (dd, 6H), 1.95 (d, 3H), 1.71 (s, 2H), 1.59-1.33 (m, 4H), 1.03-0.89 (m, 6H).
EJEMPLO 285 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida EJEMPLO 285A 4-((1 ,4-dioxan-2-il)metoxi)-3-nitrobencensulfonamida (1 ,4-dioxan-2-il)metanol (380 mg) en tetrahidrofurano (30 mi) se trató con hidruro de sodio (60%, 245 mg) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregó 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (675 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se agregó otra porción de hidruro de sodio (60%, 245 mg). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y enfrío rápidamente con agua helada (3 mi). La mezcla turbia se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se trituró con metanol para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 285 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-(1 ,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 110F al reemplazar el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 154E y el EJEMPLO 285A, respectivamente. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.21 (s, 2H), 8.38 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.32-7.36 (m, 3H), 7.27 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.10 (d, 1H), 4.20-4.29 (m, 2H), 3.85-3.91 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 3.59-3.69 (m, 2H), 3.40-3.51 (m, 2H), 3.06 (s, 4H), 2.82 (s, 2H), 2.26 (s, 4H), 2.14 (s, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 286 2-[(3-cloro-1 H-indol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)am¡no]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 266D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 184A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.51 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.07-7.03 (m, 3H), 6.66 (d, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.00 (m, 3H), 2.90 (m, 6H), 2.71 (br.s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.32 (m, 3H), 2.15 (m, 6H), 1.95 (br.s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 287 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 286 por el EJEMPLO 265E en el EJEMPLO 267. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 10.31 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6,91 (t, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.39 (m, 2H), 6.06 (d, 1H), 3.34 (m, 4H), 3.27 (s, 2H), 3.08 (br.s, 4H), 2.86 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.25-2.10 (m, 6H), 1.97 ((br.s, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 288 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-indol-4-il)oxi]benzamida EJEMPLO 288A 2-(3-cloro-1H-indol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(1-metil iperidin-4-ilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 266D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 31 por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 288B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 288A por el EJEMPLO 265E en el EJEMPLO 267. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 10.29 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.05 (br. d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.38 (m, 2H), 6.08 (d, 1H), 3.80 (br.s, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.09 (br.s, 4H), 2.84 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.62 (br.s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.25-2.05 (m, 6H), 1.98 ((br.s, 2H), 1.76 (m, 2H),1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 289 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il)oxi]benzamida EJEMPLO 289A 2-(3-cloro-1H-¡ndol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-N-(3-nitro-4-(1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il) iperidin-4- ¡lamino) fe nilsulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 266D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 49C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 289B 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-N-(3-nitro-4-(1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)fenilsulfonil)-2-(2-oxoindolin-4-iloxi)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 289A por el EJEMPLO 265E en el EJEMPLO 267. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 10.32 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.12 (br. s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.07 (m, 3H), 6.93 (t, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.40 (m, 2H), 6.09 (d, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.83 (br.s, 1H), 3.34 (m, 7H), 3.23 (s, 2H), 3.12 (br.s, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.30-2.00 (m, 8H), 1.98 ((br.s, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 290 2-[(6-cloro-1 H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-(1 ,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 242H y el EJEMPLO 285A, respectivamente. H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.25 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.33 (m, 3H), 7.05 (m, 3H), 6.65 (dd, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.01 (d, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.83 (m, 3H), 3.63 (m, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.24 (m, 5H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 291 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 291A 4-((1,4-dioxan-2-il)metilamino)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 4A al reemplazar 3-(N-morfolinil)-1 -propilamina con C-[1,4]dioxan-2-M-metilamina.
EJEMPLO 291B 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 242H y el EJEMPLO 291A, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.25 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.01 (d, 1H), 3.83 (m, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.24 (m, 5H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 292 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 ,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 154E y el EJEMPLO 291A, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) 6 11.20 (s, 1H), 8.58 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.78 (m, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.46 (m, 3H), 3.03 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 293 Trans-2-[(6-cloro-1 H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 242H y el EJEMPLO 205A, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.23 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.53 (t, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.01 (d, 1H), 3.60 (m, 5H), 3.02 (m, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.57 (m, 6H), 2.03 (m, 12H), 1.39 (m, 6H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 294 Trans-2-[(6-cloro-1 H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 275B y el EJEMPLO 205A, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.20 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.12 (m, 4H), 6.63 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.02 (d, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.59 (m, 6H), 3.31 (m, 4H), 3.01 (m, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.54 (m, 3H), 2.03 (m, 5H), 1.39 (m, 4H), 1.20 (s, 6H).
EJEMPLO 295 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-i ndol-5-¡ l)oxi]-N -({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 277B y el EJEMPLO 205A, respectivamente. 1 H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.17 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.20 (dd, 1H), 7.13 (m, 3H), 6.63 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.09 (d, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.61 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.59 (m, 3H), 2.12 (m, 12H), 1.39 (m, 4H), 1.18 (s, 6H).
EJEMPLO 296 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]met¡l}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrof enil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 296A 1,6-dioxaespiro[2.5]octane-2-carbonitrilo Una mezcla de dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (10.0 g) y 2-cloroacetonitrilo (7.5 g) en terc-butanol (10 ml) se trató con 1.0 N terc-butóxido de potasio (100 ml) gota a gota durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó con agua (10 ml) y 10% de HCI acuoso (20 ml). La mezcla de reacción se concentró a un tercio de su volumen original, y extrajo cuatro veces con dietiléter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron. El residuo se purificó con cromatografía instantánea en columna de gel de sílice elución con 20-40% de acetato de etilo en hexanos.
EJEMPLO 296B 2-(4-f luorotetrahidro-2H-piran-4-il)-2-hidroxiacetonitrilo El EJEMPLO 296A (11.5 g) se disolvió en diclorometano (40 ml) en una botella de polipropileno. La botella se enfrió a 0°C. A esta solución se agregó lentamente 70% de fluoruro de hidrógeno-piridina (10.3 ml). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas, y agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y vertió en NaHC03 acuoso saturado. NaHC03 sólido adicional se usó para neutralizar la solución cuidadosamente hasta que se detuvo el burbujeo. La capa orgánica se aisló, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional tres veces (150 mi cada vez). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1% de HCI acuoso, salmuera, secaron (MgS04), filtraron y concentraron para dar el compuesto deseado que se usó directamente en la siguiente reacción.
EJEMPLO 296C (4-f luorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanol El EJEMPLO 296B (11.8 g) en 2-propanol (150 mi) y agua (37 mi) se enfrió a 0°C. A esta solución se agregó borohidruro sodio (4.2 g). La solución se agitó y dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se enfrió rápidamente con acetona, y agitó durante otra 1 hora. El líquido transparente se separó del sólido mediante decantación. Acetato de etilo adicional se usó para lavar el sólido, y se decantó. Las soluciones orgánicas combinadas se concentraron. El residuo se purificó con cromatografía instantánea en columna de gel de sílice elución con 20-40% de acetato de etilo-hexanos.
EJEMPLO 296D 4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-nitrobencensulfonamida El EJEMPLO 296C (2.0 g) en tetrahidrofurano (20 mi) se trató con 60% NaH (1.3 g). La solución se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. A esta solución se agregó 4- fluoro-3-nitrobencensulfonamida (2.8 g) en porciones. La reacción se agitó durante otras 2 horas. La mezcla se vertió en agua, neutralizó con 10% de HCI acuoso, y extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron. El residuo se purificó con cromatografía instantánea en columna de gel de sílice elución con 20%-60% de acetato de etilo en hexanos. EJEMPLO 296E 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -ii]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metox¡]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 122C y el EJEMPLO 296D por el EJEMPLO 11A en el EJEMPLO 137. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.20 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.13 (br d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.49 (br d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.33 (d, 3H), 7.28 (br d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.06 (v br s, 4H), 2.82 (br s, 2H), 2.27 (v br s, 4H), 2.15 (br m, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.40 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 297 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metíl}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3- nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 277B por el EJEMPLO 122C y el EJEMPLO 296D por el EJEMPLO 11A en el EJEMPLO 137. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.20 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.16 (br d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.38 (m, 4H), 7.30 (br d, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.40 (d, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.07 (v br s, 4H), 2.84 (br s, 2H), 2.24 (v br s, 4H), 2.16 (s, 2H), I .85 (m, 4H), 1.18 (s, 6H).
EJEMPLO 298 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 277B por el EJEMPLO 122C y el EJEMPLO 301B por el EJEMPLO 11A en el EJEMPLO 137. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d II.20 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.21 (br d, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.30 (d, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.85 (dd, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.07 (v br s, 4H), 2.95 (br s, 2H), 2.31 (v br s, 4H), 2.16 (s, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.63 (br m, 2H), 1.38 (ddd, 2H), 1.18 (s, 6H).
EJEMPLO 299 2-{[3-(2-aminoetil)-1 H-indol-5-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 299A 2-(5-hidroxi-1 H-indol-3-il)etilcarbamato de tere-butilo A una suspensión de 3-(2-aminoetil)-1 H-indol-5-ol, clorhidrato (5 g) en diciorometano (100 mi) se agregó N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (3.19 g) seguido por una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (5.64 g) en diciorometano (10 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 horas. La solución resultante se lavo con salmuera, secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró. El material crudo se purificó en gel de sílice con 1-5 % de metanol en cloruro de metileno.
EJEMPLO 299B 2-(3-(2-(terc-butoxicarbon¡lamino)etil)-1 H-indol-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 299A por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 299C 2-(3-(2-(terc-bu toxica rbon Mam i no)etil)-1 H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de etilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 299B por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 299D Ácido 2-(3-(2-(terc-butoxicarbonilamino)etil)-1 H-indol-5-iloxi)-4- (4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperaz¡n-1 -il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 299C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 299E 2-(5-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)-1 H-indol-3-il)etilcarbamato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 299D por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 299F 2-{[3-(2-aminoetil)-1 H-indol-5-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida Una solución del EJEMPLO 299E (146.6 mg) en diclorometano (10 mi) se enfrió en un baño de hielo y ácido 2,2,2-trifluoroacético (5 mi) se agregó gota a gota durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó 15 minutos bajo nitrógeno, el baño de hielo se eliminó y la reacción se dejó llegar a temperatura ambiente. La reacción se agitó 1.5 horas y entonces concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía de fase inversa con amortiguador de acetato de amonio en acetonitrilo para dar el compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, dimetiosulfóxido-d6) d 10.86 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.33 (t, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.05 (m, 3H), 6.89 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.22 (m, 3H), 2.82-3.00 (m, 8H), 2.72 (s, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.60 (d, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 300 2-{[3-(2-aminoetil)-1H-indol-5-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1 -il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 300A 2-(5-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(4-metilpiperazin-1-ilamino)-3-nitrofenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)-1H-indol-3-il)etilcarbamato de terc-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 299D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 184A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1 H.
EJEMPLO 300B 2-{[3-(2-aminoetil)-1H-indol-5-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1 -il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 300A por el EJEMPLO 299E en el EJEMPLO 299F. H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido- d6) d 10.88 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.05 (m, 3H), 6.71 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.14 (dm, 1H), 3.02-2.80 (m, 12H), 2.71 (s, 2H), 2.20-2.11 (m, 9H), 1.95 (s, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.38 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 301 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-f luoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida EJEMPLO 301A (Tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (0.65 g) en tetrahidrofurano (20 mi) se trató con 60% de hidruro de sodio (0.895 g). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. A esta solución se agregó el EJEMPLO 305A (1.519 g). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se vertió en agua, neutralizó con 10% de HCI acuoso, y extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron. El residuo se purificó con cromatografía instantánea en columna de gel de sílice y elución con 20%-60% de acetato de etilo en hexanos para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 301B Una mezcla del EJEMPLO 301A (0.702 g), dicianozinc (0.129 g), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.231 g) en N , N-dimetilformamida (2 mi) se desgasificó a través de tres ciclos de vacío/nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 3 horas. Después del enfriamiento, se vertió en agua y extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron. El residuo se purificó con cromatografía instantánea en columna de gel de sílice elución con 20%-60% tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) en hexanos para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 301C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 301B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.14 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.32-7.34 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.86 (dd, 2H), 2.92-3.06 (m, 4H), 2.35-2.38 (m, 2H), 1.95-2.15 (m, 5H), 1.61-1.64 (m, 2H), 1.34-1.40 (m, 4 H), 0.91 (s, 6H).
EJEMPLO 302 2-[(6-amino-5-fluoropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -M]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 302A 2-(6-cloro-5-f luoropiridin-3-ilox¡)-4-fluorobenzoato de metilo A una solución de 6-cloro-5-fluoropiridin-3-ol (0.977 g) en 2-metiltetrahidrofurano (12 mi) se agregó 2-metilpropan-2-olato de potasio (1.0M en tetrahidrofurano, 7.28 mi). Después de la agitación durante 15 minutos a temperatura ambiente, 2,4-difluorobenzoato de metilo (1.710 g) se agregó como un solución en 2-metiltetrahidrofurano (2 mi) seguido por N,N-dimetilformamida (2 mi) entonces la reacción se calentó a 75°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de la agitación durante la noche la reacción se enfrió, diluyó con acetato de etilo (100 mi) y lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró. La elución mediante cromatografía en gel de sílice (GraceResolv 40 g) con una gradiente de 2% a 15% de acetato de etilo/hexanos dio el compuesto de título.
EJEMPLO 302B 2-(6-(terc-butoxicarbonilamino)-5-fluoropiridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo 2-(6-cloro-5-fluoropiridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo (0.875 g), carbamato de rere-butilo (0.410 g), carbonato de cesio (1.427 g), diacetoxipaladio (0.033 g) y (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(dífenilfosfina) (0.169 g) se agregaron a dioxano (10 mi). La reacción se desgasificó con nitrógeno, entonces se selló. La reacción entonces se calentó a 85°C. Después de la agitación durante 16 horas la reacción se enfrió, diluyó con agua (25 mi) y el producto se extrajo en diclorometano (2 x 25 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró. La elución mediante cromatografía en gel de sílice (GraceResolv 40 g) con una gradiente de 5% a 25% de acetato de etilo/hexanos dio el compuesto de título.
EJEMPLO 302C 2-(6-(te rc-butoxi carbón i lamí no)-5-fluoropi ri di n-3-iloxi)-4-(piperazin-1 -il)benzoato de metilo 2-(6-(terc-butoxicarbonilamino)-5-fluoropiridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo (0.170 g) y piperazina (0.154 g) se disolvieron en dimetilsulfóxido (2 mi) y calentó a 85°C. Después de la 1 hora, la reacción se enfrió, vertió en diclorometano (75 mi), y lavó con agua (30 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 302D 2-(6-(terc-butoxicarbonilamino)-5-f luoropiridin-3-ilox¡)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 302C por piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo y el EJEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 302E Ácido 2-(6-(terc-butoxicarbonilamino)-5-f luoropiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 - enil)metil)piperazin-1 -il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 302D por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 302F 5-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-n¡tro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)-3-fluoropiridin-2-ilcarbamato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 302E por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 302G 2-(6-amino-5-fluoropiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida Al EJEMPLO 302F (0.115 g) en diclorometano (2 mi) se agregó TFA (0.276 mi). Después de la agitación durante 3 horas la reacción se concentró, disolvió en diclorometano (50 mi) y lavó con NaHC03 acuoso saturado (30 mi), secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró. La elución mediante cromatografía en gel de sílice (GraceResolv 12 g) con una gradiente de 0.5% a 3% de metanol/diclorometano dio el compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.86 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.2, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.93 (dd, 3H), 6.54 (dd, 1H), 5.98 (d, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.02 (dd, 2H), 3.42 (d, 2H), 3.31-3.23 (m, 2H), 3.12 (s, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.99 (s, 3H), 1.72 (s, 2H), 1.55-1.34 (m, 4H), 0.96 (s, 6H).
EJEMPLO 303 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida EJEMPLO 303A 5,6-dicloropiridina-3-sulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir cloruro de 5,6-dicloropiridina-3-sulfonilo por cloruro de 5-bromo-6-cloropiridina- 3- sulfonilo en el EJEMPLO 305A.
EJEMPLO 303B 5- cloro-6-((tetrahidro-2H-pi ran-4-il)metoxi)piridina-3-sulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 303A por el EJEMPLO 305A y (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol por (1 ,3-dioxan-4-il)metanol en el EJEMPLO 305B.
EJEMPLO 303C 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 122C y el EJEMPLO 303B por el EJEMPLO 11A en el EJEMPLO 137. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.20 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.26 (br d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.86 (dd, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.06 (v br s, 4H), 2.86 (br s, 2H), 2.30 (v br s, 4H), 2.05 (m, 1H), 2.15 (br m, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.63 (br d, 2H), 1.40 (t, 2H), 1.33 (ddd, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 304 Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)oxi]benzamida EJEMPLO 304A Metiléster del ácido 4-flucro-2-(1 -oxo-1 ,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-5-iloxi)-benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir 2,4-difluorobenzoato de metilo por 2 ,4-difluorobenzoato de etilo y 5-hidroxi-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A, excepto que aquí el calentamiento fue a 130°C. EJEMPLO 304B Metiléster del ácido 4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1 -enilmetil]-piperazin-1 -il}-2-(1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-iloxi)-benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 304A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 304C ácido 4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1 -enilmetil]-pipe ra zin-1-il}-2-(1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinol¡n-5-iloxi)-benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 304B por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 304D Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]- 3- nitrofenil}sulfonil)-2-[(1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 304C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 205A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.37 (br s, 1H), 8.22-8.18 (m, 2H), 7.93-7.84 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.12-7.02 (m, 3H), 6.72 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 3.62 (br s, 4H), 3.13 (br s, 4H), 2.95-2.69 (m, 6H), 2.68-2.35 (m, 4H), 2.32-3.03 (m, 10H), 2.02-1.84 (m, 4H), 1.42 (m, 6H), 0.94 (t, 6H) EJEMPLO 305 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -M)-N-{[5-ciano-6-(1 ,4-dioxan-2-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida EJEMPLO 305A 5- bromo-6-cloropiridina-3-sulfonamida Cloruro de 5-bromo-6-cloropiridina-3-sulfonilo (8.2 g) en metanol (20 mi) se enfrió a 0°C. A esta solución se agregó NH3 7N en metanol (80 mi). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. El solvente se eliminó a baja temperatura, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron (MgS04), filtraron, y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice para obtener el producto. EJEMPLO 305B 6-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-5-bromopiridina-3-sulfonamida ( 1 ,4-dioxan-2-M)metanol (211 mg) en tetrahidrofurano (10 mi) se trató con 60% de hidruro de sodio (125 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. A esta solución se agregó el EJEMPLO 305A (211 mg). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se vertió en agua, neutralizó con 10% de HCI acuoso, y extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron para proporcionar el producto. EJEMPLO 305C 6-((1 ,4-dioxan-2-il)metoxi)-5-cianopiridina-3-sulfonamida Una mezcla del EJEMPLO 305B (100 mg), dicianozinc (20 mg), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (40 mg) en N,N-dimetilformamida (0.5 mi) se desgasificó a través de tres ciclos de vacío/nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 3 horas. Después del enfriamiento, se vertió en agua y extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron. El residuo se purificó con cromatografía instantánea en columna de gel de sílice elución con 2%-5% de metanol/diclorometano para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 305D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-f luoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 305C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.14 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.12 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.33 (m, 4H), 3.09 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 306 N-{[5-bromo-6-(1 ,4-dioxan-2-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 -i l)-2-[(6-f luoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 305B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d5) d 11.19 (s, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.26 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.10 (d, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.14 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.91 (s, 6H).
EJEMPLO 307 Trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida EJEMPLO 307A Trans-5-bromo-6-((1 r,4r)-4-morfolinociclohexilamino)piridina-3-sulfonamida Una mezcla del EJEMPLO 305A (1.0 g), trans 4-morfolinociclohexanamina (0.95 g) y trietilamina (3.08 mi) en dixoano anhidro (20 mi) se calentó a 110°C durante la noche. El solvente orgánico se eliminó bajo vacío. El residuo se purificó con cromatografía instantánea en columna de gel de sílice y elución con 2%-8% de metanol/diclorometano para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 307B Trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 307A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.20 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.27 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.38 (m, 2H), 2.98 (m, 4H), 2.70 (s, 2H), 2.60 (m, 4H), 2.34 (m, 1H), 2.15 (m, 6H), 1.92 (d, 6H), 1.37 (m, 6H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 308 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5-ciano-6-[(4-f luorotetrahidro^H-piran^-HJmetoxilpiridin-S-i^sulfonil^-tíG-fluoro-IH-indol-S-il)oxi]benzamida EJEMPLO 308A 5- bromo-6-((4-f luorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridina-3-sulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 296C por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el EJEMPLO 301A. EJEMPLO 308B 5-ciano-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)p¡ridina-3-sulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 308A por el EJEMPLO 301A en el EJEMPLO 301B.
EJEMPLO 308C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5-ciano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5- il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 308B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.15 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.34-7.37 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.75-3.80 (m, 2H), 3.56-3.62 (m, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.15-2.60 (m, 4H), 1.80-21.83 (m, 2H), 1.41 (d, 2H), 0.93(s, 6H).
EJEMPLO 309 2-(3-amino-5-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcíclohex-1-en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 309A 2-( 3 -cloro-5-nitrof en i l)-4, 4, 5,5-tetrameti 1-1 ,3,2-dioxaborolano 1 -bromo-3-cloro-5-nitrobenceno (0.51 g), bis(pinacolato)diboron (0.60 g), acetato de potasio (0.63 g), y [1 , '-bis(difenilfosfino)ferrocene]dicloropaladio(l I) (0.09 g) se combinaron con dimetilformamida (5.3 mi), enjuagaron con nitrógeno, calentaron a 60°C durante la noche, diluyeron con acetato de etilo, lavaron con agua y salmuera, secaron (MgS04), filtraron, concentraron y sometieron a cromatografía en gel de sílice con 5-10% de acetato de etilo en hexanos como eluyente para obtener el producto.
EJEMPLO 309B 3-cloro-5-nitrofenol El EJEMPLO 309A (0.5 g) en tetrahidrofurano (10 mi) se trató con una solución de hidróxido de sodio acuoso 4N (2.65 mi), calentó a 50 °C durante 4 horas, enfrío a 0°C, trató gota a gota con una solución de 30% de peróxido de hidrógeno acuoso (0.65 mi), agitó durante la noche mientras se calentó a temperatura ambiente y entonces enfrío rápidamente con una solución de tiosulfato de sodio acuoso saturado. La mezcla resultante se dividió entre acetato de etilo y solución de hidróxido de sodio acuoso 1N y la porción orgánica se reservó. La capa acuosa se acidificó a pH 4 con solución de HCI acuoso 2N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi). Estos extractos se combinaron, lavaron con salmuera, secaron (MgS04), filtraron, concentraron y sometieron a cromatografía en gel de sílice con 5-10% de acetato de etilo en hexanos como eluyente para obtener el producto.
EJEMPLO 309C 2-(3-cloro-5-nitrofenoxi)-4-fluorobenzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir 2,4-difluorobenzoato de metilo por 2 ,4-difluorobenzoato de etilo y el EJEMPLO 309B por 2-metil-5-indolol en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 309D 2-(3-amino-5-clorofenoxi)-4-f luorobenzoato de metilo El EJEMPLO 309C (0.31 g) en una mezcla 1:1 de metanol y tetrahidrofurano (9.5 mi) se trató con dihidrato de cloruro de estaño(ll) (1.06 g), calentó a 65 °C durante 4 horas y filtró a través de una almohadilla de celite enjuagada con acetato de etilo. El filtrado se lavo con agua y salmuera, secó (MgS04), filtró, concentró y sometió a cromatografía en gel de sílice con 10-20% de acetato de etilo en hexanos como eluyente para obtener el producto.
EJEMPLO 309E 2-(3-amino-5-clorofenoxi)-4-(piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir piperazina por el EJEMPLO 3F y el EJEMPLO 309D por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 309F 1-cloro-4-(2-(clorometil)-5,5-dimetilciclohex-1-enil)benceno El EJEMPLO 3D (0.251 g) en tetrahidrofurano (5 mi) a 0°C se trató secuencialmente con ?,?-diisopropiletilamina (0.524 mi) y cloruro de metansulfonilo (0.086 mi) y entonces agitó durante 1.5 horas. N , N-diisopropiletilamina adicional (0.524 mi) y cloruro de metansulfonilo (0.086 mi) se agregaron y la agitación continuó durante otra hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, lavó con agua y salmuera, secó (MgS04), filtró y concentró. El concentrado se hizo una suspensión en una mezcla 1:1 de dietiléter y diclorometano y el EJEMPLO 3D sin reaccionar se eliminó mediante filtración. El filtrado se concentró. La mezcla sometió a vórtice con dietiléter y el líquido se decantó tres veces. La mezcla de dietiléter decantada se concentró y secó bajo vacío para obtener el producto.
EJEMPLO 309G 2-(3-amino-5-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El EJEMPLO 309F (0.109 g) en N,N-dimetilformam¡da (2 mi) se trató con el EJEMPLO 309E (0.15 g) y carbonato de cesio (0.264 g), agitó a temperatura ambiente durante dos noches, diluyó con acetato de etilo, lavó con agua y salmuera, secó (MgS04), filtró, concentró y sometió a cromatografía en gel de sílice con 0 a 5% de acetona en diclorometano como eluyente para obtener el producto.
EJEMPLO 309H Ácido 2-(3-amino-5-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 309G por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 309I 2-(3-amino-5-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 309H por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.42 (s, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.74 (dd, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.22 (t, 1H), 5.92 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 3.86 (dd, 2H), 3.32 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.21 (m, 6H), 1.98 (s, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.64 (dd, 2H), 1.41 (t, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 310 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5-ciano-6-(2-morfolin-4-iletoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-f luoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida EJEMPLO 310A 5- bromo-6-(2-morfolinoetoxi)piridina-3-sulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir 2-morfolinoetanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el EJEMPLO 301A.
EJEMPLO 310B 5-ciano-6-(2-morfolinoetoxi)piridina-3-sulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 310A por el EJEMPLO 301A en el EJEMPLO 301B.
EJEMPLO 310C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5-ciano-6-(2-morfolin-4-i letoxi)piridin-3-il]sulfon i l}-2-[(6-f luoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 310B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.14 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.33-7.36 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.62 (t, 2H), 3.25-3.61 (m, 4H), 3.05 (s, 4H), 2.93 (s, 4H), 2.68 (s, 4H), 2.32-2.36 (m, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.40 (d, 2H), 0.93(s, 6H).
EJEMPLO 311 Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)oxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 311A Trans-4-(4-aminociclohexiloxi)-3-nitrobencensulfonamida A una solución de 4-hidroxiciclohexilcarbamato de tere-butilo (0.250 g) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó hidruro de sodio (0.186 g). Después de la agitación durante 15 minutos, 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (0.256 g) se agregó como una solución en tetrahidrofurano (1 mi). La reacción se calentó a 60°C durante 1.5 horas, enfrío y vertió en una mezcla de diclorometano (100 mi) y agua (25 mi). La capa acuosa se ajustó a pH ~4 con HCI acuoso 1N y la capa orgánica se separó, lavó con salmuera (50 mi), secó sobre sulfato de magnesio y concentró. El residuo se cargó en gel de sílice (GraceResolv 40 g) y eluyó al usar una gradiente de 0.5% a 7.5% de metanol/diclorometano durante 30 minutos. Este sólido se trató inmediatamente con HCI (4.0M en dioxano, 5 mi) a temperatura ambiente durante 1 hora y concentró para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 311B Trans-4-(4-morfolinociclohexiloxi)-3-nitrobencensulf onamida Al EJEMPLO 311A (0.220 g) y 1 -bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (0.177 g) en N,N-dimetilformamida (3 mi) se agregó trietilamina (0.338 mi) y la reacción calentó a 70°C durante 5 horas. La reacción se enfrió y el precipitado resultante se eliminó mediante filtración. La reacción se concentró y cargó en gel de sílice y eluyó al usar una gradiente de 0.5% a 7.5% de metanol/diclorometano para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 311C Trans-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)- 4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(4-morfolinociclohexiloxi)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 311B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.21-11.09 (m, 1H), 8.29-8.13 (m, 2H), 8.03-7.88 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (d, 4H), 7.21-7.11 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.97-6.89 (m, 1H), 6.66-6.51 (m, 1H), 6.43-6.31 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.62-4.49 (m, 1H), 3.62 (s, 4H), 2.98 (s, 4H), 2.68 (d, 7H), 2.19 (s, 8H), 1.95 (s, 4H), 1.38 (s, 6H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 312 N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H- indol-5-il)oxi]benzamida EJEMPLO 312A 5-bromo-6-(1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)piridina-3-sulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 49B por trans-4-morfolinociclohexanamina en el EJEMPLO 307A.
EJEMPLO 312B N-({5-bromo-6-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 312A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.16 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.19 (m, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.93 (d, 2H), 3.24 (m, 8H), 2.96 (m, 4H), 2.72 (m, 3H), 2.15 (m, 6H), 1.93 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.17 (t, 2H), 0.91 (s, 6H).
EJEMPLO 313 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-f luorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il)oxi]benzamida EJEMPLO 313A 2-(3-cloro-1H-indol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)p¡perazin-1-il)-N-(4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 266D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 296D por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 313B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-f luorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 313A por el EJEMPLO 265E en el EJEMPLO 267. 1H RMN (500 MHz, cloruro de metileno-d2) d 8.44 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.62 (d, 2H), 6.14 (d, 1H), 4.19 (d, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.14 (br.s, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.30-2.10 (m, 6H), 1.99 ((br.s, 2H), 1.95-1.87 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), .43 (t, 2H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 314 Trans-2-[(6-cloro-1 H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetrahidrooxepin-4-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4- morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3- [(trif luorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 314A oxepan-4-ona Tetrahidro-2H-piran-4-ona (5 g) se colocó en metanol (30 mi) en la presencia de óxido de bario (0.85 g). Nitrosometiluretano (6.6 g) se agregó lentamente a la mezcla de reacción. Durante la adición, óxido de bario (1.0 g) se agregó en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se agitó 3 horas a temperatura ambiente y entonces filtró. El metanol se evaporó, entonces se agregó dietiléter al residuo, y un precipitado se formó. La mezcla se filtró y el dietiléter se evaporó para proporcionar el producto.
EJEMPLO 314B (Z)-5-cloro-2,3,6,7-tetrahidrooxepine-4-carbaldehído Oxicloruro fosforoso (3.45 mi) se agregó gota a gota a una solución enfriada (0°C) del EJEMPLO 314A (4.2 g ) en N,N-dimetilformamida(12 mi) y diclorometano (30 mi). La mezcla entonces se agitó a temperatura ambiente durante la noche, antes se diluyó con acetato de etilo (300 mi) y lavó con acetato de sodio acuoso, agua (3x), salmuera y secó sobre Na2S0 . Después de la filtración y concentración, el producto crudo se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. EJEMPLO 314C (Z)-5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetrahidrooxepine-4-carbaldehído A una mezcla de ácido 4-clorofenilborónico (6.10 g), EJEMPLO 314B (5.2 g), acetato de paladio(ll) (146 mg, 0.65 mmol), K2C03 (13.5 g) y bromuro de tetrabutilamonio (10.5 g) se agregó agua (200 mi). La mezcla se agitó a 50°C durante 4 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (400 mi) y lavó con agua (3x) y salmuera y secó sobre Na2S04. Después de la filtración y concentración, el residuo se cargó en una columna y eluyó con 5 a 20% de acetato de etilo en hexano para dar el producto puro. EJEMPLO 314D 2-(6-cloro-1 H-indol-5-iloxi)-4-(4-((5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetrahidrooxepin-4-il)metil)piperazin-1 -i I) benzoato de (Z) -etilo El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38G al reemplazar el EJEMPLO 38F y el EJEMPLO 38E con el EJEMPLO 242F y el EJEMPLO 314C.
EJEMPLO 314E Ácido (Z)-2-(6-cloro-1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetrahidrooxepin-4-il)metil)piperazin-1 -i I) benzoico El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 38G al reemplazar el EJEMPLO 34B con el EJEMPLO 314D.
EJEMPLO 314F Tran s-4-(4-morf olí nociclohexi lamí no)-3 -(trifluorometilsulfonil)bencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir trans-4- morfolinociclohexanamina por 3-(N-morfolinil)-1 -propilamina y el EJEMPLO 131C por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el EJEMPLO 4A.
EJEMPLO 314G Trans-2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[5-(4-clorofenil)- 2,3,6,7-tetrahidrooxepin-4-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3- [(trif luorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 314E y el EJEMPLO 314F, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.38 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.53 (m, 4H), 7.38 (m, 3H), 7.13 (m, 3H), 6.98 (m, 1H), 6.72 (m, 3H), 6.45 (d, 1H), 3.86 (m, 12H), 3.36 (m, 3H), 3.02 (m, 6H), 2.74 (d, 8H), 2.18 (m, 4H), 1.65 (m, 2H).
EJEMPLO 315 Trans-2-[(6-cloro-1 H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[5-(4-clorofenil)-2,3,6,7 -tetrahidrooxepin-4-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzam¡da El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 314E y el EJEMPLO 205A, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d66) d 11.09 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.07 (d, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.57 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.02 (d, 1H), 3.61 (m, 10H), 2.98 (m, 12H), 2.28 (m, 8H), 1.95 (m, 4H), 1.36 (m, 2H).
EJEMPLO 316 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-metilpiperazin-1 -il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 277B y el EJEMPLO 184A, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.18 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.31 (m, 5H), 7.13 (d, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.07 (d, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.95 (m, 9H), 2.81 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.16 (m, 6H), 1.18 (s, 6H).
EJEMPLO 317 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-morfolin-4-ilbut-2-inil)oxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 317A 4-morfolinobut-2-yn-1 -ol A una solución de morfolina (4.36 g) en tolueno (15 mi) se agregó 4-clorobut-2-in-1 -ol (2.09 g) en tolueno (5 mi). La solución se agitó a 85°C durante 3 horas. Después del enfriamiento, el sólido se filtró. El filtrado se sometió a destilación por vacío para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 317B 4-(4-morfol¡nobut-2-iniloxi)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 317A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el EJEMPLO 264A. EJEMPLO 317C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-morfolin-4-ilbut-2-inil)oxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 317B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.12 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.52-7.54 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 3H), 7.32-7.35 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.52-3.55 (m, 4H), 3.05 (s, 4H), 2.82 (s, 4H), 2.37-2.39 (m, 4H), 2.26 (s, 4H), 1.95 (s, 2H), 1.39 (d, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 318 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 318A 4-f luoro-2-(6-nitropiridin-3-iloxi)benzoato de metilo A una solución de 4-fluoro-2-hidroxibenzoato de metilo (23.5 g) y 2-nitro-5-cloropiridina (21.9 g) en N,N-dimetilformamida (120 mi) se agregó carbonato de cesio (45 g). La mezcla se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (800 mi) y lavó tres veces con agua y salmuera. Después del secado sobre Na2S04 y filtración, El solvente se evaporó bajo vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (2% de acetato de etilo en diclorometano) para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 318B 2-(6-aminopiridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo El EJEMPLO 318A (12.995 g) y metanol (150 mi) se agregaron a Ra-Ni, agua común, (6.50 g) en una botella de presión de 250 mi de SS y agitó durante 2 horas a 30 psi y temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una membrana de nilón y concentró para dar el compuesto de título. EJEMPLO 318C 2-(6-amino-5-cloropiridin-3-¡loxi)-4-f luorobenzoato de metilo El EJEMPLO 318B (3.0 g) y 1 -cloropirrolidina-2,5-diona (1.680 g) se agitaron juntos en N , -dimetilformamida (30 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y lavó con agua (75 mi), salmuera (75 mi), secó sobre sulfato de magnesio, filtró y concentró. La elución mediante cromatografía en gel de sílice (GraceResolv 80 g) con una gradiente de 5% a 35% de acetato de etilo/hexanos durante 40 minutos (caudal = 40 ml/minutos) dio el compuesto de título.
EJEMPLO 318D 2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(piperazin-1 -i I) benzoato de metilo Una solución del EJEMPLO 318C (8.90 g) y piperazina (10.34 g) en dimetilsulfóxido (100 mi) se calentó a 85°C. Después de la agitación durante 3 horas, la reacción se enfrió, diluyó con acetato de etilo (400 mi) y lavó con agua (2 x 250 mi), salmuera (250 mi), secó sobre sulfato de magnesio y concentró para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 318E 2-cloro-4,4-dimetilciclohex-1-enecarbaldehído A un matraz de fondo redondo de 250 mi se agregó N,N-dimetilformamida (3.5 mi) a diclorometano (30 mi). La mezcla se enfrió a -10°C, y tricloruro de fosforilo (4 mi) se agregó gota a gota. La solución se calentó hasta temperatura ambiente, y 3,3-dimetilciclohexanona (5.5 mi) se agregó lentamente. La mezcla se calentó a reflujo durante durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente mediante una solución de acetato de sodio a 0°C (25 g en 50 mi agua). La capa acuosa se extrajo con éter (3x 200 mi). Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre Na2S04, filtraron, y secaron bajo vacío.
EJEMPLO 318F 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enecarbaldehído A un matraz de fondo redondo de 1 I se agregó el EJEMPLO 324E (6.8 g), ácido 4-clorofenilborónico (6.5 g) y acetato de paladio(ll) (0.2 g) en agua (100 mi) para dar una suspensión. Se agregaron carbonato de potasio (15 g) y bromuro de tetrabutilamonio (10 g). Después de la desgasificación al someter a vacío y nitrógeno, la mezcla se agitó a 45°C durante 4 horas. Después de la filtración a través de gel de sílice, el éter (4 x 200 mi) se usó para extraer el producto. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y filtraron. El filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice con 0 a 10% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 318G 2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo A una solución del EJEMPLO 318D (9.0 g) en diclorometano (75 mi) se agregó EJEMPLO 318F (7.40 g) como una solución en diclorometano (25 mi). A la solución se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (7.89 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente con NaHC03 saturado (100 mi) y extrajo con diclorometano (3 x 100 mi). Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre sulfato de magnesio, filtraron, y concentraron. La elución mediante cromatografía en gel de sílice (Reveleris 330 g) con una gradiente de 10% a 75% de acetato de etilo/hexanos durante 40 minutos (caudal = 90 ml/min) dio el compuesto de título.
EJEMPLO 318H Ácido 2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)- 4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -i I) benzoico A una solución del EJEMPLO 318G (12.5 g) en tetrahidrofurano (50 mi) y metanol (25 mi) se agregó hidróxido de litio (1.0 M, 52.5 mi) y la reacción se calentó a 55°C. La reacción se agitó durante 4 horas, enfrío, diluyó con diclorometano (300 mi) y agua (50 mi) y enfrío rápidamente con HCI acuoso 1N (1.0M, 50 mi). La capa orgánica se separó, lavó con salmuera (100 mi), secó sobre sulfato de magnesio, filtró y concentró para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 3181 3- nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencensulfonamida 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (2.18 g), (tetrahidropiran- 4- il)metilamina (1.14 g), y trietilamina (1 g) se agitaron en tetrahidrofurano (30 mi) durante 24 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo, lavó con una solución de NaH2P04 y salmuera, y secó (Na2S04), filtró y concentró. El producto se trituró a partir de acetato de etilo.
EJEMPLO 318J 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulf onil)benzamida Una suspensión del EJEMPLO 318H (7.18 g), EJEMPLO 3181 (3.89 g) y N , N-d imeti I pi rid i ?-4-a mi na (4.53 g) se agitaron juntos en diclorometano (50 mi) durante 15 minutos.
Clorhidrato de N -((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (3.55 g) se agregó en una porción y la reacción se dejo agitar a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 36 horas. La reacción se diluyó con diclorometano (250 mi) y lavó con cloruro de amonio saturado (3 x 200 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró. El material crudo se cargó en una columna de gel de sílice (Reveleris 330 g) y se eluyó al usar una gradiente de 0.5% a 2.5% durante 45 minutos (caudal = 120 ml/minutos). Las fracciones que contienen el producto se combinaron y concentraron. El acetonitrilo (100 mi) se agregó y el producto se disolvió a calentamiento ligero. La solución se enfrió y el sólido resultante se recolectó mediante filtración, lavó con acetonitrilo (20 mi) y secó en un horno de vacío a 85°C durante 2 días para dar el compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.86 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.52 (t, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.96-7.83 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.99-6.86 (m, 3H), 6.54 (dd, 1H), 5.97 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.01 (d, 2H), 3.42 (d, 2H), 3.32-3.22 (m, 2H), 3.12 (s, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.22 (d, 6H), 1.99 (s, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.50-1.34 (m, 5H), 0.96 (s, 6H).
EJEMPLO 319 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperaz¡n-1-¡l)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(4-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 319A 4-(1-Metansulfonil-piperidin-4-ilamino)-3-nitro-bencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir 1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina por 4-aminopiperidina-1 -carboxilato de tere-butilo en el EJEMPLO 140A.
EJEMPLO 319B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(4-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 319A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.21 (br s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.40 (t, 1H), 6.10 (d, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.56 (dt, 2H), 3.09 (br s, 4H), 2.96 (dd, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.25-2.08 (m, 6H), 2.02 (dd, 2H), 1.95 (br s, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 320 Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-morf olin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-4- il)oxi]benzamida EJEMPLO 320A Trans-2-(3-cloro-1 H-indol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(4-morfolinociclohexilamino)-3-n¡trofenilsulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 266D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 205A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1 H.
EJEMPLO 320B Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]- 3- nitrofenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 320A por el EJEMPLO 265E en el EJEMPLO 267. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 10.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.95 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.44 (m, 2H), 6.12 (d, 1H), 3.70-3.58 (m, 4H), 3.34 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.16 (br.s, 4H), 2.79 (m, 6H), 2.25 (m, 3H), 2.18 (m, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.98 (m, 4H), 1.55-1.40 (m, 4H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 321 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(2-metoxietil)am¡no]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-4- il)oxi]benzamida EJEMPLO 321A 2-(3-cloro-1H-indol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-N-(4-(2-metoxietilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 266D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 263A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 321B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 321A por el EJEMPLO 265E en el EJEMPLO 267. 1H RMN (500 MHz, cloruro de metileno-d2) d 9.80 (br.s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.56 (t, 1H), 8.00(dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (br. s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.96 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.62 (m, 2H), 6.16 (d, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.13 (br.s, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 6H), 1.99 (br.s, 2H), 1.43 (t, 2H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 322 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5-etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-f luoro-1 H-indol-5- il)oxi]benzamida EJEMPLO 322A 6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metox¡)-5-((trüso ropilsilil)etinil)piridina-3-sulf onamida El EJEMPLO 301B (0.176 g), cloruro de bis(tr¡fenilfosfina)paladio(l I) (0.176 g), yoduro de cobre(l) (0.010 g), N,N-dimet¡lacetamida (2.5 mi) y trietilamina (0.105 mi) se combinaron, enjuagaron con nitrógeno y agitaron durante 2 minutos. (Triisopropil)acetileno (0.135 mi) se agregó y la mezcla de reacción se enjuagó con nitrógeno nuevamente, calentó a 60°C durante la noche, diluyó con acetato de etilo, lavó con agua y salmuera, secó (MgS04), filtró, concentró y sometió a cromatografía en gel de sílice con 10-30% de acetato de etilo en hexanos como eluyente para obtener el producto.
EJEMPLO 322B 5-etinil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridina-3-sulfonamida El EJEMPLO 322A (0.205 g) en tetrahidrofurano (3 mi) a temperatura ambiente se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en tetrahidrofuran) (0.906 mi) y agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El fluoruro de tetrabutilamonio adicional (1 M en tetrahidrofurano) (1.8 mi) se agregó y la mezcla se calentó a 40°C durante 45 minutos. El fluoruro de tetrabutilamonio sólido (0.253 g) se agregó y calentamiento continuó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y entonces sometió a cromatografía en gel de sílice al usar 0-2% de metanol en diclorometano como eluyente para obtener el producto.
EJEMPLO 322C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metíl}piperazin-1 -íl)-N-{[5-etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 322B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.21 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.04 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.86 (dd, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 2.24 (m, 6H), 2.04 (m, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.64 (dd, 2H), 1.36 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 323 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 -i I ) - N -{ [5-eti n i I -6-( tetra hidro-2H-p irán -4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 277B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 322B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d 12.39 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.10 (m, 2H), 6.68 (dd, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.22 (d, 2H), 3.95 (dd, 2H), 3.29 (td, 2H), 2.98 (m, 4H), 2.82 (s, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.09 (m, 4H), 1.98 (m, 1H), 1.63 (dd, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.29 (s, 6H).
EJEMPLO 324 Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 324A 4-f luoro-2-(6-nitropiridin-3-iloxi)benzoato de metilo A una solución de 4-fluoro-2-hidroxibenzoato de metilo (23.5 g) y 2-nitro-5-cloropiridina (21.9 g) en N , N-dimetilformamida (120 mi) se agregó carbonato de cesio (45 g). La mezcla se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (800 mi) y lavó con agua (3x) y salmuera. Después del secado sobre Na2S04 y filtración, el solvente se evaporó bajo vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (2% de acetato de etilo en diclorometano) para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 324B 2-(6-aminopiridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo El EJEMPLO 324A (12.995 g) y metanol (150 mi) se agregaron a Ra-Ni, agua común, (6.50 g) en una botella de presión de 250 mi de SS y agitó durante 2 horas a 30 psi y temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una membrana de nilón y concentró para dar el compuesto de título. EJEMPLO 324C 2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-f luorobenzoato de metilo El EJEMPLO 324B (3.0 g) y 1 -cloropirrolidina-2,5-diona (1.680 g) se agitaron juntos en ?,?-dimetilformamida (30 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y lavó con agua (75 mi), salmuera (75 mi), secó sobre sulfato de magnesio, filtró y concentró. La elución mediante cromatografía en gel de sílice (GraceResolv 80 g) con una gradiente de 5% a 35% de acetato de etilo/hexanos durante 40 minutos (caudal = 40 ml/min) dio el compuesto de título.
EJEMPLO 324D 2-(6-am¡no-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo Una solución del EJEMPLO 324C (8.90 g) y piperazina (10.34 g) en dimetilsulfóxido (100 mi) se calentó a 85°C. Después de la agitación durante 3 horas, la reacción se enfrió, diluyó con acetato de etilo (400 mi) y lavó con agua (2 x 250 mi), salmuera (250 mi), secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 324E 2-cloro-4,4-dimetilciclohex-1-enecarbaldehído A un matraz de fondo redondo de 250 mi se agregó N,N-dimetilformamida (3.5 mi) en diclorometano (30 mi). La mezcla se enfrió a -10°C, y tricloruro de fosforilo (4 mi) se agregó gota a gota. La solución se calentó hasta temperatura ambiente y 3,3-dimetilciclohexanona (5.5 mi) se agregó lentamente. La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con una solución de acetato de sodio a 0°C (25 g en 50 mi de agua). La capa acuosa se extrajo con éter (3x 200 mi). Las capas orgánicas se combinaron, secó sobre Na2S04, filtraron, y secaron bajo vacío para dar el compuesto de título. EJEMPLO 324F 2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enecarbaldehído A un matraz de fondo redondo de 1 I se agregó el EJEMPLO 324E (6.8 g), ácido 4-clorofenilborónico (6.5 g) y acetato de paladio(ll) (0.2 g) en agua (100 mi) para dar una suspensión. El carbonato de potasio (15 g) y bromuro de tetrabutilamonio (10 g) se agregaron. Después de la desgasificación al someter a vacío y nitrógeno, la mezcla se agitó a 45 °C durante 4 horas. Después de la filtración a través de gel de sílice, éter (4x 200 mi) se usó para extraer el producto. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y filtraron. El filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice con 0 a 10% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 324G 2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo A una solución del EJEMPLO 324D (9.0 g) en diclorometano (75 mi) se agregó EJEMPLO 324F (7.40 g) como una solución en diclorometano (25 mi). A la solución se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (7.89 g) y la reacción agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente con NaHC03 saturado (100 mi) y extrajo con diclorometano (3 x 100 mi). Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre sulfato de magnesio, filtraron, y concentraron. La elución mediante cromatografía en gel de sílice (Reveleris 330 g) con una gradiente de 10% a 75% de acetato de etilo/hexanos durante 40 minutos (caudal = 90 ml/min) dio el compuesto de título.
EJEMPLO 324H Ácido 2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico A una solución del EJEMPLO 324G (12.5 g) en tetrahidrofurano (50 mi) y metanol (25 mi) se agregó hidróxido de litio (1.0 M, 52.5 mi) y la reacción calentó a 55°C. La reacción se agitó durante 4 horas, enfrío, diluyó con diclorometano (300 mi) y agua (50 mi) y enfrío rápidamente con HCI acuoso 1N (1.0M, 50 mi). La capa orgánica se separó, lavó con salmuera (100 mi), secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 324I Trans-4-morfolinociclohexilcarbamato de tere-butilo Una solución de trans-4-aminociclohexilcarbamato de tere-butilo (20.32 g), 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (14.30 mi) y trietilamina (33.0 mi) en N , N-dimetilformamida (200 mi) se agitó durante 16 horas a 70°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y concentró y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavo con solución de carbonato de sodio (15% ac), secó (Na2S04) y concentró para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 324J Bis-clorhidrato de trans-4-morfolinociclohexanamina A una solución del EJEMPLO 324I (19.2 g) en diclorometano (100 mi) se agregó HCI (100 mi, 4M en dioxano) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con éter y la sal sólida se filtró y secó para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 324K 4-(trans-4-morfoli nociclohexilamino)-3-nitrobencensulfonamida A una suspensión del EJEMPLO 324J (1.00 g) y 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (0.90 g) en tetrahidrofurano (15 mi) se agregó diisopropiletilamina (4.75 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró y el sólido lavó con diclorometano. La mezcla de reacción combinada con los lavados se concentraron. El sólido resultante se trituró con diclorometano y filtró para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 324L Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfol¡n-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida Una suspensión del EJEMPLO 324H (0.72 g), EJEMPLO 324K (0.48 g), clorhidrato de 1 -etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (0.36 g) y 4-(dimetilamino)piridina (0.45 g) se agitaron en diclorometano (5 mi). Después de 1 hora, N,N-dimetilformamida (10 gotas) se agregó y la reacción se agitó durante la noche. Una cantidad adicional de N , N-dimetilformamida (2 mi) y diclorometano (5 mi) se agregó a la reacción y la agitación continuó durante 24 horas adicionales. La reacción se cargó en gel de sílice (Reveleris 330g) y eluyó al usar una gradiente de 0.5% a 7.5% de metanol/diclorometano durante 40 minutos (caudal = 100 ml/minutos). El sólido resultante se trituró con acetonitrilo a 60°C durante 1 hora, enfrío a temperatura ambiente, filtró y secó en un horno de vacío a 75°C durante la noche para dar el compuesto de título. H RMN (500 MHz, piridina-ds) d 9.31 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.08-7.99 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 3.79-3.70 (m, 4H), 3.52-3.38 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 4H), 2.79 (s, 2H), 2.54-2.45 (m, 4H), 2.28 (t, 2H), 2.25-2.13 (m, 5H), 2.08 (d, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.45-1.18 (m, 6H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 326 N-({5-cloro-6-[(4-f luorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin- 3- il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-f luoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida EJEMPLO 326A 5-cloro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridina-3-sulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 303A por el EJEMPLO 305A y el EJEMPLO 296C por (1,3-dioxan- 4- il)metanol en el EJEMPLO 305B.
EJEMPLO 326B N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin- 3- il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -i l)-2-[(6-f luoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 122C y el EJEMPLO 326A por el EJEMPLO 11A en el EJEMPLO 137. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.18 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.23 (br d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.53 (d, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.06 (v br s, 4H), 2.82 (br s, 2H), 2.27 (v br s, 4H), 2.15 (br m, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.40 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 327 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1 -ciclopropi I piperidi n-4- il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(6-f luoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 154E y el EJEMPLO 65A, respectivamente. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.21 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.18 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.70 (m, 1H), 2.98 (m, 6H), 2.73 (s, 2H), 2.23 (m, 6H), 1.93 (m, 4H), 1.76 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H), 0.43 (m, 5H).
EJEMPLO 328 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-etilmorfolin-3-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1 H-¡ndol-5-il)oxi]benzamida EJEMPLO 328A (4-etilmorfolin-3-il)metanol Morfolin-3-ilmetanol (500 mg) y yodoetano (666 mg) en N,N-dimetilformamida se trató con K2C03 (1.1 g) durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y concentró para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 328B 4-((4-etilmorfolin-3-il)metoxi)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 285A al reemplazar (1 ,4-dioxan-2-il)metanol con el EJEMPLO 328A.
EJEMPLO 328C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-etilmorfol¡n-3-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfon¡l)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 110F al reemplazar el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 154E y el EJEMPLO 328B, respectivamente. H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.21 (s, 2H), 8.37 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.52 (t, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.31-7.36 (m, 3H), 7.26 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.09 (d, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.24 (dd, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.64-3.74 (m, 1H), 3.49-3.61 (m, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.92 (s, 1H), 2.78 (s, 4H), 2.52-2.60 (m, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.23 (s, 4H), 2.14 (s, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.00 (t, 3H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 329 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-n itro-4-{[(3S)-1 -tetra h id ro-2H -pira ?-4-i I piperidi n-3-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 329A 1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S) -tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir dihidro-2H- piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifen¡l-2-carboxaldehído y piperídin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo por piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 329B (S)-1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-3-amina El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 329A por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 329C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-n¡tro-4-{[(3S)-1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 329B por 2-amino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanol en el EJEMPLO 240B.1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.92 (br s, 1H), 8.58 (br s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.28 (br s, 1H), 7.10 (br s, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.65 (m, 1H), 6.40 (br s, 1H), 6.08 (m, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.01 (m, 4H), 2.77 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.94 (m, 2H), 1.64 (m, 5H), 1.50 (m, 3H), 1.38 (m, 2H), 1.23 (m, 1 H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 330 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3- nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 296D por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (300 MHz, CDCI3) d 9.88 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 7.91 (t, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.29-7.11 (m, 3H), 6.94 (d, 2H), 6.62-6.47 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.19 (d, 2H), 3.81 (dt, 4H), 3.13 (s, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.22 (d, 6H), 2.07-1.78 (m, 6H), 1.44 (s, 2H), 0.97 (d, 6H). EJEMPLO 331 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 ,1 -dioxidotiomorfolin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(6-f luoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida EJEMPLO 331A 3- nitro-4-(dioxidotiomorfolinoam¡no)bencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir 4-aminotiomorfolina-1 ,1 -dióxido por 3-(N-morfolinil)-1-propilamina en el EJEMPLO 4A.
EJEMPLO 331B 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1 ,1 -dioxidotiomorfolin^-iOaminoJ-S-nitrofeni^sulfonil^-r e-f luoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 331A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.22 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.03 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.07 (d, 1H), 3.46 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.15 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.38 (t, =6.15Hz, 2H), 0.92 (s, 6H). EJEMPLO 332 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidrof uran-3-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 332A 3- nitro-4-((tetrahidrof uran-3-il)metilamino)bencensulf onamida El compuesto de título se preparó al sustituir 2-aminometil-tetrahidrofurano por 3-(N-morfolinil)-1 -propilamina en el EJEMPLO 4A.
EJEMPLO 332B 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]fenil}sulfon¡l)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 332A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.30 (br.s, 1H), 11.23 (s, 1H), 8.66 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.80 (q, 1H), 3.70 (t, 1H), 3.63 (q, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.06 (br.s, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.35-2.10 (m, 5H), 2.00-1.90 (m, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 0.94 (s, 6H). EJEMPLO 333 Trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)oxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-f luoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida EJEMPLO 333A trans-4-morfolinociclohexanol Trans-4-aminociclohexanol (0.5 g), 1 -bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (1.07 g) y trietilamina (2.42 mi) se disolvieron en acetonitrilo anhidro (20 mi). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante la noche. El solvente orgánico se eliminó bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice y elución con 7-10% de metanol en diclorometano para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 333B Trans-5-bromo-6-(4-morfolinociclohexiloxi)piridina-3-sulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 333A por (1 ,4-dioxan-2-il)metanol en el EJEMPLO 305B.
EJEMPLO 333C Trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)oxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H -indo l-5-il)ox¡] be nza mida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 333B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.15 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.18 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.60 (dd, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.07 (d, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.68 (m, 4H), 2.99 (m, 4H), 2.74 (m, 7H), 2.23 (m, 8H), 1.95 (m, 4H), 1.41 (m, 6H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 334 Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4- (diciclopropilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofen¡l)sulfonil]-2- [(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida EJEMPLO 334A (trans)-4-(diciclopropilamino)ciclohexilcarbamato de tere-butilo Una suspensión de (rra is)-4-aminociclohexilcarbamato de tere-butilo (1 g), tamices moleculares de 3Á (1 g), ácido acético (2.67 mi), (1 -etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (3.74 mi) y cianoborohidruro de sodio (0.880 g) en metanol seco (10 mi) se calentó a reflujo durante 3 horas. Los insolubles se filtraron, la solución resultante se basificó con NaOH acuoso (6 M) a pH 14, y extrajo con éter. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, secaron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice 80 g, 30-100% acetona/hexanos) que proporciona el producto.
EJEMPLO 334B bis(2,2,2-trifluoroacetato) de (trans)-N1, Indicie loprop i lciclohexano-1,4-diamina El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 334A por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 334C Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4- (diciclopropilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida Una suspensión del EJEMPLO 240A (0.14 g), EJEMPLO 334B (0.110 g) y N,N-diisopropiletilamina (0.303 mi) en dioxano (3 mi) se agitó durante 3 días a 100°C. La mezcla se concentró y purificó mediante RP HPLC (C8, 30%-100% de CH3CN/agua/0.1 % de TFA). H RMN (500 MHz, piridina-d5) d 12.38 (s, 1H), 9.31 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.47-7.53 (m, 3H), 7.41-7.46 (m, 3H), 7.01-7.08 (m, 3H), 6.72 (dd, 1H), 6.54-6.59 (m, 2H), 3.45 (ddd, 1H), 3.01-3.07 (m, 4H), 2.72-2.79 (m, 3H), 2.24 (t, 2H), 2.10 (d, 6H), 2.00-2.06 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.88 (d, 2H), 1.67 (qd, 2H), 1.34-1.40 (m, 2H), 1.20-1.29 (m, 2H), 0.93 (s, 6H), 0.48 (d, 8H).
EJEMPLO 335 Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 335A (trans)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciclohexilcarbamato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir (trans)-4-aminociclohexilcarbamato de tere-butilo por piperazina-1-carboxilato de tere-butilo y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorob¡fenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 335B bis(2,2,2-trifluoroacetato) de (trans)-N1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)ciclohexano-1,4-diamina El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 335A por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 335C Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciclohexil]amino}f enil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 335B por el EJEMPLO 334B en el EJEMPLO 334C. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) d 12.35 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.51 (dd, 2H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.54-6.59 (m, 2H), 3.99-4.04 (m, 2H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.41 (t, 2H), 3.10 (s, 1H), 3.01-3.07 (m, 4H), 2.91 (s, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.11 (d, 5H), 2.08 (d, 3H), 1.96 (s, 4H), 1.59 (s, 2H), 1.54 (d, 2H), 1.30-1.40 (m, 4H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 336 Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-i l)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[4-(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperazin-1 -il)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 336A 4-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l)piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo A una solución de piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo (5.15 g) y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (3.05 g) se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente en isopropóxido de tita n io( IV) (16.20 mi), metanol (5 mi) se agregó seguido por la adición cuidados de borohidruro de sodio (2.092 g). La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con solución de agua/NaOH, extrajo con éter, secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró para proporcionar el producto. El producto crudo se usó en la siguiente etapa.
EJEMPLO 336B Diclorhidrato 1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina A una solución del EJEMPLO 336A (3.92 g) en éter se agregó HCI (25 mi, 2M en éter) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El producto sólido se filtró, secó y usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EJEMPLO 336C 4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1 -il)ciclohexilcarbamato de trans-terc-butilo A una solución del EJEMPLO 336B (1 g) y 4-oxociclohexilcarbamato de tere-butilo (0.877 g) agitada durante 24 horas a temperatura ambiente en isopropóxido de titán io(IV) (2.410 mi), se agregó metanol (2 mi) seguido por la adición cuidadosa de borohidruro de sodio (0.311 g). La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua, extrajo con éter, secó y concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (80g de gel de sílice, 50%-100% de acetona/hexanos) que proporcionó el producto.
EJEMPLO 336D tris(2,2,2-trif luoroacetato) de trans-4-(4-(tetrah¡dro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)ciclohexanamina El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 336C por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 336E Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[4-(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperazin-1 -il)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 336D por el EJEMPLO 334B en el EJEMPLO 334C. H RMN (500 MHz, piridina-d5) d 12.38 (s, 1H), 9.30-9.34 (m, 1H), 8.41-8.46 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.48-7.53 (m, 3H), 7.41-7.46 (m, 3H), 7.04 (d, 2H), 6.96 (t, 1H), 6.69-6.74 (m, 1H), 6.54-6.59 (m, 2H), 3.99-4.05 (m, 2H), 3.29-3.36 (m, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.62 (s, 5H), 2.57 (s, 3H), 2.27-2.36 (m, 2H), 2.19-2.27 (m, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.87 (s, 1H), 1.70 (s, 2H), 1.64 (s, 1H), 1.56 (td, 2H), 1.35-1.43 (m, 4H), 1.29 (s, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 337 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 337A Metansulfonato de (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metilo Una mezcla del EJEMPLO 296C (1.4 g), cloruro de metansulfonilo (1.054 mi), trietilamina (2.99 mi), y 4-(dimetilamino)piridina (0.051 g) en CH2CI2 (20 mi) se agitó a 0°C durante 2 horas, concentró y sometió a cromatografía en gel de sílice con 30% de acetato de etilo en hexanos como eluyente para obtener el producto.
EJEMPLO 337B 2-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)ísoindoline-1 ,3-diona Una mezcla del EJEMPLO 337A (1.8 g) y ftalimida de potasio (2.356 g) en N , N-dimetilformamida (30 mi) se calentó a 150°C durante la noche, diluyó con acetato de etilo, lavó con agua y salmuera, secó (MgS04), filtró, concentró y sometió a cromatografía en gel de sílice con 30% de acetato de etilo en hexanos como eluyente para obtener el producto.
EJEMPLO 337C (4-f luorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina Una mezcla del EJEMPLO 337B (1.4 g) e hidrazina (1.548 mi) en etanol (40 mi) se calentó a 70°C durante la noche, enfrío a temperatura ambiente, se formó una suspensión con CH2CI2 (200 mi) y el sólido se eliminó mediante filtración. El filtrado se concentró y sometió a cromatografía en gel de sílice con 100:5:1 de acetato de etilo/metanol/NH4OH como eluyente para obtener el producto.
EJEMPLO 337D 4-((4-fluorotetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)metilamino)-3-nitrobencensulfonamida Una mezcla de 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (0.44 g), EJEMPLO 337C (0.266 g), y trietilamina (1.11 mi) en tetrahidrofurano (10 mi) se calentó a 70 °C durante la noche, diluyó con acetato de etilo, lavó con agua y salmuera, secó (MgS0 ), filtró, concentró y sometió a cromatografía en gel de sílice con 50% de acetato de etilo en hexanos como eluyente para obtener el producto.
EJEMPLO 337E 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(4-{[(4- fluorotetrahidro-2H-pi ran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 337D por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.21 (m, 2H), 8.63 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.33 (m, 6H), 7.03 (m, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.52 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 338 Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(4-{[(4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida Una mezcla del EJEMPLO 240A (153 mg), trans-4-(aminometil)ciclohexanol (73.5 mg) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.16 mi) en dioxano (2 mi) se calentó a 100°C durante 20 horas y concentró. El residuo se disolvió en dimetilsulfóxido-metanol (1:1) y purificó mediante HPLC, elución con 40%-65% de acetonitrilo en 0.1% TFA agua durante 40 minutos para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.22 (s, 2H), 8.56-8.62 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.29-7.36 (m, 4H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.09 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 3.24 (t, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.16 (d, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.83 (d, 2H), 1.74 (d, 2H), 1.56 (dd, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.95-1.16 (m, 4H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 339 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-({3-[3-(dimetilamino)propil]-1 H-indol-4-il}oxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}suifonil)benzamida EJEMPLO 339A 2-(1 H-indol-4-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo 2,4-difluorobenzoato de metilo (1.53 g), K3P04 (1.89 g) y 4-hidroxiindol (1.08 g) se agitaron a 110°C en diglima (12 ml) durante 24 horas. La reacción se enfrió y vertió en éter. La solución se lavo tres veces con una solución de 1 M de NaOH acuoso, y salmuera, y secó sobre Na2S04. La solución entonces se concentró, y el producto crudo se sometió a cromatografía en gel de sílice con 20% de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 339B 2-(1 H-indol-4-iloxi)-4-(piperazin-1 -il)benzoato de metilo El EJEMPLO 339A (1425 mg), piperazina (452 mg), y HK2P04 (958 mg) se agitaron en dimetiisulfoxido (20 ml) a 140°C durante 24 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo, lavó tres veces con agua, lavó con salmuera, secó sobre Na2S04., y concentró. El producto crudo se sometió a cromatografía en gel de sílice con una gradiente de metanol/cloruro de metileno.
EJEMPLO 339C 2 - (3- b rom o-1 H-indol-4-iloxi)-4-(piperazin-1 -i I) benzoato de metilo Una solución del EJEMPLO 339B (1 g) en diclorometano (50 mi) y N , N-dimetilformamida (5 mi) se enfrió en un baño de hielo. N-bromosuccinimida (0.582 g) se agregó y la mezcla se agitó durante la noche mientras se calentó a temperatura ambiente. La reacción se concentró y el producto crudo se sometió a cromatografía en gel de sílice con una gradiente de metanol/cloruro de metileno.
EJEMPLO 339D 3- bromo-4-(5-(4-(terc-butiloxicarbonil)piperazin-1-il)-2-(metoxicarbonil)fenoxi)-1 H-indol-1 -carboxilato de tere-butilo El EJEMPLO 339C (388 mg) y dicarbonato de di-terc-butilo (590 mg) se disolvieron en una mezcla de acetonitrilo (20 mi), y diclorometano (20 mi). N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.165 mi) se agregó seguido por N,N-dimetilpir¡din-4-amina (33.0 mg) y la mezcla se agitó 18 horas. La reacción se concentró y el producto crudo se purificó en un tapón de gel de sílice con 15 % de acetato de etilo en hexano.
EJEMPLO 339E 4- (3-(3-(3-(dimetilamino)prop-1-enil)-1H-indol-4-iloxi)-4-(metoxicarbonil)fenil)piperizine-1 - carboxilato de (E)- tere-butilo Una mezcla del EJEMPLO 339D (175 mg), (E)-N ,N-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)prop-2-en-1 -amina (103 mg), carbonato de sodio (73.5 mg) y dicloruro de bis(trifenilfosfma)paladio(ll) (9.74 mg) en una mezcla de 1,2-dimetoxietano (3.0 mi) y agua (1.5 mi) se calentó en un reactor de microondas CEM Discover a 150° C durante 30 minutos. La reacción se dividió entre salmuera y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró. El producto crudo se purificó en gel de sílice con una gradiente de amoniaco metanólico 7N/cloruro de metileno.
EJEMPLO 339F 4-(3-(3-(3-(dimetilamino)propil)-1 H-indol-4-iloxi)-4-(metoxicarbonil)fenil)piperizine-1 -carboxilato de tere-butilo Una mezcla del EJEMPLO 339E (715 mg) y 5% de paladio sobre carbono (143 mg) en metanol (20 mi) se hidrogenó a 30 psi durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, concentró y el producto crudo se sometió a cromatografía en gel de sílice con amoniaco metanólico 7N en cloruro de metileno.
EJEMPLO 339G 2-(3-(3-(dimetilamino)propil)-1 H-indol-4-iloxi)-4-(piperazin-1 -il)benzoato de metilo Una solución del EJEMPLO 339F (484 mg) en diclorometano (22 mi) se enfrió en un baño de hielo y ácido 2,2,2-trifluoroacético (11 mi) se agregó. La reacción se agitó durante 2 horas, concentró y el producto crudo se sometió a cromatografía en gel de sílice con amoniaco metanólico 7N en cloruro de metileno.
EJEMPLO 339H 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-(3-(dimetilamino)propil)-1H-indol-4-iloxi)benzoato de metilo A una solución del EJEMPLO 339G (285 mg) y el EJEMPLO 60D (171 mg) en diclorometano (20 mi) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (208 mg) en porciones durante algunos minutos. La reacción se agitó 72 horas a temperatura ambiente, enfrío rápidamente mediante la adición lenta de una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 mi) y extrajo con cloruro de metileno (75 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró. El producto crudo se purificó en gel de sílice con amoniaco metanólico 7N en cloruro de metileno.
EJEMPLO 339I Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1-il)-2-(3-(3-(dimetilamino)prop¡l)-1H-indol-4-iloxi)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 399H por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 399J 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-({3-[3-(dimetilamino)propil]-1 H-indol-4-il}oxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 3391 por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, piridina- d5) d 12.00 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.00 (t, 1H), 6.81 (m, 3H), 6.63 (d, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.06 (m, 10H), 2.82 (m, 7H), 2.49 (m, 2H), 2.24 (m, 5H), 1.99 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.25 (m, 4H), 0.96 (m, 6H), 0.84 (m, 2H).
EJEMPLO 340 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-({3-[3-(dimetilamino)propil]-1H-indol-4-il}oxi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 339I por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 184A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (500 MHz, piridina- d5) d 11.98 (s, 1H), 9.19 (d, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.64 (m, 1H), 3.04 (m, 8H), 2.82 (m, 10H), 2.49 (m, 3H), 2.28 (m, 3H), 2.22 (m, 6H), 2.16 (m, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.96 (m, 6H), 0.84 (m, 2H).
EJEMPLO 341 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -ciclopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida EJEMPLO 341A 4-fluoro-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo 4-etil-4-fluoropiperidina-1 ,4-dicarboxilato de 1 -tere-butilo (1.0 g) en tetrahidrofurano (5 mi) se trató con LiAIH4 1.0 N (2.54 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El agua (0.6 ml) se agregó a la mezcla de reacción gota a gota, seguido por NaOH acuoso 2 N (0.2 ml). La reacción se agitó durante otra hora. El sólido se eliminó mediante filtración a través de un paquete de Celite y lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavo con salmuera, secó sobre MgS04, filtró, y concentró para obtener el producto.
EJEMPLO 341B 4-fluoro-4-((2-n¡tro-4-sulfamoilfenoxi)metil)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 341A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el EJEMPLO 264A. EJEMPLO 341C 4-((4-f luoropiperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 341B por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 341D 4-((1 -ciclopropil-4-f luorop¡peridin-4-M)metoxi)-3-nitrobencensulfonamida Al EJEMPLO 341C (0.24 g) en metanol (3 ml) se agregó tamices moleculares de 3Á (0.1 g), seguido secuencialmente por ácido acético (0.31 mi), (1 -etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (0.64 mi), y cianoborohidruro de sodio (0.148 g). La reacción se calentó bajo reflujo durante la noche. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se cargó en una columna de gel de sílice. Después del secado, la columna se eluyó con 100:2:0.2 de acetato de etilo/metanol/ H4OH para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 341E 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-¡l)-N-({4-[(1-ciclopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 341D por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.20 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.32-7.37 (m, 4H), 7.24 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.63 (dd, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.09 (d, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.90 (s, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.14-2.26 (m, 6H), 1.68-1.82 (m, 4H), 1.38 (d, 2H), 0.92 (s, 6H), 0.40-0.49 (m, 4H).
EJEMPLO 342 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[1-(4-metoxibencil)-1H-1 ,2,3-benzotriazol-4-il]oxi}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 342A 4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1H-benzotriazol A 4-hidroxibenzotriazol (5.000 g) en tetrahidrofurano (250 mi) se agregó hidruro de sodio (60%, 0.932 g). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, enfrío a 0°C, terc-butildimetilclorosilano (5.860 g) se agregó, la solución se dejó calentar a temperatura ambiente, y agitó durante 16 horas. Hidruro de sodio adicional (60%, 0.500 g) se agregó, la solución agitó durante 15 minutos, terc-butildimetilclorosilano adicional (3.000 g) se agregó, y la solución agitó durante tres horas a temperatura ambiente. La solución entonces se agregó a cloruro de amonio saturado acuoso y extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavo con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró, concentró y purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice al usar 20-30% de acetato de etilo en hexanos.
EJEMPLO 342B 4-(terc-butil-dimetil-silanilox¡)-1 -(4-metoxi-bencil)-1 H-benzotriazol Al EJEMPLO 342A (2.00 g) en dimetilformamida (40 mi) se agregó hidruro de sodio (60%, 0.353 g). La solución se mezcló durante 10 minutos a temperatura ambiente y cloruro de 4-metoxibencilo (1.382 g) se agregó. La solución se calentó a 80°C durante 16 horas, enfrío, agregó al agua, y extrajo con 50% de acetato de etilo en hexanos. El extracto se lavo con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró, concentró, y purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice al usar 10% de acetato de etilo en hexanos.
EJEMPLO 342C 1-(4-Metoxi-bencil)-1H-benzotriazol-4-ol A una solución del EJEMPLO 342B (2.59 g) en tetrahidrofurano (40 mi) se agregó fluoruro de tetra-amonio (1M en tetrahidrofurano, 21.03 mi). La solución se mezcló a temperatura ambiente durante dos horas. El solvente se eliminó bajo vacío, el residuo se colocó en acetato de etilo, y la solución se filtró al vacío sobre una almohadilla de gel de sílice. El filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice al usar 35% de acetato de etilo en hexanos.
EJEMPLO 342D Metiléster del ácido 4-f luoro-2-[1 -(4-metoxi-bencil)-1 H-benzotriazol -4 -ilox i] -benzoico A una solución del EJEMPLO 342C (990 mg) y 2,4-difluorobenzoato de metilo (734 mg) en diglima (40 mi) se agregó terc-butóxido de potasio (1M en tetrahidrofurano, 4.07 mi). La solución se calentó a 100°C durante 16 horas, enfrío, agregó cloruro de amonio saturado, y extrajo con 70% de acetato de etilo en hexanos. El extracto se lavo con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró, concentró y purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice al usar 30% de acetato de etilo en hexanos.
EJEMPLO 342E Metiléster del ácido 2-[1 -(4-Metoxi-bencil)-1 H-benzotriazol-4-iloxi]-4-piperazin-1 -il-benzoico A una solución del EJEMPLO 342D (650 mg) en dimetilsulfóxido (12 mi) se agregó piperazina (618 mg). La solución se calentó a 100°C durante una hora, enfrío, agregó a diclorometano, extrajo con agua tres veces, secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró, y el solvente se eliminó bajo vacío.
EJEMPLO 342F Metiléster del ácido 4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-enilmetil]-piperazin-1-il}-2-[1 -(4-metoxi-bencil)-1 H-be nzot r i azol-4-ilox i] -benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el EJEMPLO 342E por piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 342G Ácido 4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1 -enilmetil]-piperazin-1 -il}-2-[1 -(4-metoxi-bencil)-1 H -be nzot r i azol-4-ilox il-benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 342F por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 342H 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{[1 -(4-metoxibencil)-1 H-1 ,2,3-benzotriazol-4-il]oxi}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ¡lmetil)amino]fenil}sulfon¡l)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 342G por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimet¡lsulfóxido-d6) d 8.59 (t, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.38-7.23 (m, 3H), 7.30 (d, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.80 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.85 (dd, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.28 (m, 4H), 3.16 (bs, 2H), 2.78 (bs, 2H), 2.57 (bs, 2H), 2.29-2.14 (m, 6H), 1.97 (bs, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.62 (dd, 2H), 1.40 (t, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.93 (S, 6H).
EJEMPLO 343 2-[(6-amino-5-clorop¡ridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1 -il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 184A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.04-10.47 (m, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.33 (dd, 3H), 7.06 (d, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.07 (s, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.95 (s, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.42 (s, 4H), 2.19 (m, 8H), 1.97 (s, 2H), 1.41 (d, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 344 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-(1 ,4- dioxan-2-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 285A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.54-11.15 (m, 1H), 8.35 (t, 2H), 8.05 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.21-6.15 (m, 3H), 3.85-3.75 (m, 3H), 3.51 (m, 6H), 3.12 (m, 4H), 2.79 (s, 2H), 2.21 (m, 6H), 1.97 (s, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 345 Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 -il]metil}piperazin-1 - i I ) - N -[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 345A ( 4 - m e t o x i c i c I o h e x i I ) m e t a n a m i n a (4-metoxifenil)metanamina (1 g) en etanol (10 mi) se trató con 5% de Rh-Al203 (99.8 mg) bajo una atmósfera de H2 (500 psi) a 50°C durante 16 horas. 5% de Rh-Al203 adicional (0.4 g) se agregó. La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de H2 (500 psi) a 60°c durante 2 horas. El material insoluble se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar una mezcla de producto cis y trans como un aceite, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EJEMPLO 345B 4-((trans-4-metoxiciclohexil)metilamino)-3-nitrobencensulfonamida 4-fluoro-3-n¡trobencensulfonamida (1.098 g) y el EJEMPLO 345A (1 g) en tetrahidrofurano (20 mi) se trataron con diisopropiletilamina (0.871 mi) durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, y se eluyó con 40-55% de acetonitrilo en 0.1% de ácido trifluoroacético en agua durante 25 minutos para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 345C Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-n i t r of e n i I ) s u I f o n i I ] be n z a m i d a El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 110F al reemplazar el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 318H y el EJEMPLO 345B, respectivamente. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.62 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.18 (s, 3H), 3.26-3.33 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.12 (s, 4H), 3.03-3.09 (m, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.24 (s, 4H), 2.17 (s, 2H), 1.93-2.03 (m, 4H), 1.80 (d, 2H), 1.62 (dd, 1H), 1.40 (t, 2H), 0.98-1.14 (m, 4H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 346 2-[(6-amino-5-cloropir¡din-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 291A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.54-11.15 (m, 1H), 8.59 (t, 2H), 7.87 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.34 (s, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.21-6.15 (m, 3H), 3.84-3.75 (m, 3H), 3.51 (m, 6H), 3.12 (s, 4H), 2.79 (s, 2H), 2.21 (d, 6H), 1.97 (s, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 347 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 347A 4-(3-morfolinopropilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)bencensulfonamida 3-morfolinopropan-1 -amina (376 mg), EJEMPLO 131C (800 mg) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1.4 mi) en tetrahidrofurano (15 mi) se calentaron a 55°C durante 3 horas. El solvente se eliminó y el residuo se disolvió en acetato de etilo y lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró, y concentró para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 347B 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilprop¡l)am¡no]-3- [(trif luorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 347A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.31-10.55 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.36 (d, 4H), 7.12 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.17 (d, 3H), 3.61 (s, 4H), 3.42 (d, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.48-2.41 (m, 4H), 2.23 (s, 8H), 1.97 (s, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.40 (s, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 348 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -¡1)-N-({4-[(4-f luorotetrah ¡dro-2H-piran-4-il)metoxi]-3- [(trif luorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 348A 4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-(trifluorometilsulfonil)bencensulfonamida A una solución del EJEMPLO 296C (0.500 g) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó hidruro de sodio (0.596 g). El tetrahidrofurano (25 mi) se agregó y la mezcla se agitó durante 30 minutos, y entonces el EJEMPLO 131C (1.145 g) se agregó como una solución en tetrahidrofurano (5 mi). Después de la agitación durante 2 horas, la reacción se dividió entre HCI acuoso 1N (50 mi) y diclorometano (200 mi). La capa de diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró. El sólido resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Reveleris 80 g) y elución con una gradiente de 0.5% a 7.5% de metanol/diclorometano durante 30 minutos (caudal = 40 ml/min) para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 348B 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 348A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.42 (s, 1H), 8.37-8.28 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.8, 1H), 7.37 (d, J = 8.4, 3H), 7.07 (d, J = 8.4, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.12 (s, 2H), 4.47 (d, J - 20.7, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.21-3.02 (m, 4H), 2.18 (s, 6H), 2.01-1.79 (m, 8H), 1.42 (s, 2H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 349 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 -il]metil}piperazin- 1 -il)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 326A por el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 110E en el EJEMPLO 110F. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.53 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.34-7.38 (m, 13H), 7.07 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.12 (s, 2H), 4.55 (d, 2H), 3.756-3.79 (m, 2H), 3.57-3.62 (m, 2H), 3.15 (br s, 4H), 2.18 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.82-1.91 (m, 4H), 1.42 (t, 2H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 350 2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 350A 2-(6-amino-5-bromopiridin-3-iloxí)-4-f luorobenzoato de metilo Una mezcla del EJEMPLO 318B (1.6 g) en N,N-dimetilformamida (50 mi) se enfrió a 0°C, seguido por la adición de N-bromosuccinimida (1.195 g) en N,N-dimetilformamida (10 mi) solución. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, y enfrío rápidamente con una solución saturada enfriada con hielo de NaHC03 acuoso. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavo con agua y salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró, y concentró. El material crudo se purificó al usar purificación instantánea en columna con 30-40% de acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 350B 2-(6-amino-5-bromopiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 350A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 350C Ácido 2-(6-Amino-5-bromopiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 350B por el EJEMPLO 38G en el EJEMPLO 38H.
EJEMPLO 350D 2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 350C por el EJEMPLO 110E en el EJEMPLO 110F. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 8.52 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 5.98 (s, 2H), 3.85 (dd, 2H), 3.27 (m, 4H), 3.08 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.19 (m, 6H), 1.93 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 351 2-amino-5-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 - il]met¡l}piperazin-1 -il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)nicotinamid a EJEMPLO 351A 2-(6-amino-5-cianopiridin-3-iloxi)-4-f luorobenzoato de metilo El EJEMPLO 350A (150 mg), cianuro de zinc (28 mg) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (61 mg) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (0.5 mi), enjuagó con N2 tres veces. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavo con agua y salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró, y concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con 2.5-5% de metanol/diclorometano para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 351 B 2-(6-amino-5-cianop¡ridin-3-ilox¡)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 351A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 351C Ácido 2-(6-Amino-5-carbamoilpiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 351B por el EJEMPLO 38G en el EJEMPLO 38H.
EJEMPLO 351D 2-amino-5-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -M)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)nicotinamid a El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 351C por el EJEMPLO 110E en el EJEMPLO 110F. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.50 (m, 2H), 7.91 (m, 1H), 7.79 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.07 (m, 5H), 6.59 (dd, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.84 (dd, 2H), 3.27 (m, 4H), 3.05 (s, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.19 (m, 6H), 1.98 (m, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 352 2-[(6-am¡no-5-cianopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 352A Ácido 2-(6-Amino-5-cianopiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -i I) benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 351B por el EJEMPLO 38G en el EJEMPLO 38H.
EJEMPLO 352B 2-[(6-amino-5-cianopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}pipe ra zin-1-il)-N-({3-nitro -4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 352A por el EJEMPLO 110E en el EJEMPLO 110F. H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.46 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.08 (m, 3H), 6.65 (dd, 1H), 6.59 (s, 2H), 6.28 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.27 (m, 4H), 3.09 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.20 (m, 6H), 1.93 (m, 5H), 1.64 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 353 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(3R)-1 -(2,2-dif luoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 353A 1 -(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo El pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (500 mg) se combinó con 1 ,1 -difluoro-2-yodoetano (618 mg) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1.4 mi) en N,N-dimetilformamida (6 mi) en un frasco de 20 mi. La reacción se calentó a 70°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea, elución con una gradiente de 0-5% de metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 353B (R)-1 -(2,2-dif luoroetil)pirrolidin-3-amina El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 353A por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 353C (R)-4-(1 -(2,2-dif luoroetil)p¡ r rol id i n-3-ilam¡ no) -3-nitrobencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 353B por 3-(N-morfolinil)-1 -propilamina en el EJEMPLO 4A.
EJEMPLO 353D 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(3R)-1 -(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 353C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.58 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.18 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.27, 6.13, 5.99 (each t, total 1H), 6.18 (d, 1H), 6.17 (br s, 2H), 4.31 (m, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.92 (m, 5H), 2.80 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.25 (m, 4H), 2.17 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 354 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 - metilpiperidin-4-il)amino]-3- [(trif luorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 131D por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.07 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.07 (m, 3H), 7.63 (dd, 1H), 6.54 (br s, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.95 (br s, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 3.06 (m, 5H), 2.86 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.23 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 355 2-{[6-(acetilamino)piridin-3-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 355A 2-(6-aminopiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en¡l)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 318B por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 355B 2-(6-acetamidopiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El EJEMPLO 355A (200 mg) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (5 mi), seguido por la adición de trietilamina (0.15 mi) y cloruro de acetilo (0.3 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó bajo vacío. El residuo se purificó mediante purificación instantánea en columna con 20-40% de acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 355C Ácido 2-(6-acetamidopiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)meti!)piperazin-1-il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 355B por el EJEMPLO 38G en el EJEMPLO 38H.
EJEMPLO 355D 2-{[6-(acetilamino)pir¡din-3-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 355C por el EJEMPLO 110E en el EJEMPLO 110F. H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 10.36 (s, 1H), 8.39 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.27 (m, 4H), 3.08 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.20 (m, 6H), 2.06 (s, 3H), 1.99 (m, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.94 (s, 6H) EJEMPLO 356 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-({6-[(metilsulfonil)amino]piridin-3- il}oxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 356A 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-(metilsulfonamido)piridin-3-iloxi)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir cloruro de metansulfonilo por cloruro de acetilo en el EJEMPLO 355B.
EJEMPLO 356B Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(6-(metilsulfonamido)piridin-3-iloxi)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 356A por el EJEMPLO 38G en el EJEMPLO 38H.
EJEMPLO 356C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-({6-[(metilsulfonil)amino]piridin-3-il}oxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 356B por el EJEMPLO 110E en el EJEMPLO 110F. H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 10.30 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.05 (m, 3H), 6.88 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 3.84 (dd, 2H), 3.27 (m, 7H), 3.09 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.20 (m, 6H), 1.98 (m, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 357 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1- (fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2- [(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida EJEMPLO 357A (R)-1 -(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-amina A una solución de pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-ferc-butilo (0.500 g) y 1 ,3-difluoropropan-2-ona (0.278 g) en diclorometano (5 mi) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.853 g). Después de la agitación durante 1 hora, la reacción se enfrió rápidamente con solución de NaHC03 saturado (5 mi). El producto se extrajo en diclorometano (25 mi), secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró. El material crudo resultante se trató con HCI (4.0M en dioxano, 4 mi) y metanol (1 mi) y agitó durante 1 hora. La mezcla se concentró para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 357B (R)-4-(1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencensulfonamida A 4-f!uoro-3-nitrobencensulfonamida (0.272 g) y (R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-amina (0.195 g) en tetrahidrofurano (3.0 mi) se agregó N-etil-N-isopropilpropan-2- amina (0.512 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de la agitación durante 6 horas, la reacción se concentró, cargó en gel de sílice (Reveleris 40 g) y el producto se purificó mediante cromatografía instantánea al usar una gradiente de 25% a 100% de acetato de etilo/hexanos durante 30 minutos para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 357C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro- - (f luorometil)etil]pirrol¡din-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfon¡l}-2- [(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 357B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.21 (s, 2H), 8.58 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40-7.25 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.62 (dd, 4H), 4.31-4.18 (m, 1H), 3.04 (s, 6H), 2.73 (s, 4H), 2.39-2.23 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.95 (s, 2H), 1.79-1.60 (m, 1H), 1.38 (s, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 358 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 65A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (500 MHz, dimetilsulfóx¡do-d6) d 8.56 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.12 (br s, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.11 (m, 5H), 2.91 (m, 2H), 2.76 (m, 3H), 2.22 (m, 6H), 1.97 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.46 (m, 2H), 0.36 (m, 2H).
EJEMPLO 359 2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1 -il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 350C por el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 184A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 110F. H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.96 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.53 (dd, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.28 (m, 4H), 3.06 (s, 4H), 2.90 (m, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (m, 7H), 1.97 (s, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 360 2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -i l)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 350C por el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 296D por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 110F. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.19 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.63 (dd, 1H), 6.30 (d, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.34 (d, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.06 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.21 (m, 6H), 1.97 (s, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 361 2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-M)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenM)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 ,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 350C por el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 291A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 110F. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.48 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.06 (m, 3H), 6.62 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.92 (m, 2H), 3.79 (m, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.40 (m, 3H), 3.08 (s, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.19 (m, 6H), 1.97 (s, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H). EJEMPLO 362 2-[(6-amino-5-metilpiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenM)-4,4-dimetilciclohex- -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 362A 2-(6-amino-5-metilpiridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo El EJEMPLO 350A (260 mg), diciclohexil-(2*,6'- dimetoxibifenil-2-il)fosfina (25 mg), y acetato de paladio(ll) (7 mg) se suspendieron en tetrahidrofurano anhidro (2 mi). La mezcla se enjuagó con N2 tres veces y agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos seguido por la adición de cloruro de metilzinc(l I) (0.45 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se enfrió rápidamente con solución acuosa de NH4CI saturado y diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavo con agua y salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró y concentró. El residuo se purificó mediante purificación instantánea en columna con 60-100% de acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 362B 2-(6-amino-5-metilpiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 362A por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 362C Ácido 2-(6-amino-5-metilpiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 362B por el EJEMPLO 38G en el EJEMPLO 38H.
EJEMPLO 362D 2-[(6-amino-5-metilpiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 362C por el EJEMPLO 110E en el EJEMPLO 110F. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.57 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.05 (m, 3H), 6.60 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.85 (dd, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.05 (s, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.97 (m, 7H), 1.63 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 363 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrof enil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 337D por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.53-11.08 (m, 1H), 8.66 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.38 (ddd, 5H), 7.06 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.18 (s, 3H), 3.77 (dd, 4H), 3.52 (dd, 2H), 3.12 (s, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.22 (d, 6H), 2.03-1.67 (m, 6H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 364 2-[(6-amino-5-clorop¡ridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(1 -oxetan-3-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 364A 1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-ilcarbamato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo por piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo y oxetan-3-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A. EJEMPLO 364B 1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-amina El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 364A por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 364C 3-nitro-4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-ilamino)bencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 364B por 1 -isopropilpiperidinil-4-amina en el EJEMPLO 41A.
EJEMPLO 364D 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(1 -oxetan-3-ilpiperidin-4-il)amino]f enil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 364C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.57 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.23 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.17 (m, 3H), 4.55 (t, 2H), 4.44 (t, 2H), 3.76 (br s, 1H), 3.46 (br s, 1H), 3.11 (m, 5H), 2.77 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.20 (m, 6H), 2.08 (m, 1H), 1.97 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 365 2-[(6-amino-5-isopropilpiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 365A 2-(6-amino-5-isopropilpiridin-3-ilox¡)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 350B por el EJEMPLO 350A y cloruro de isopropilzinc(l I) por cloruro de metilzinc(l I) en el EJEMPLO 362A.
EJEMPLO 365B Ácido 2-(6-amino-5-isopropilpiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 365A por el EJEMPLO 38G en el EJEMPLO 38H.
EJEMPLO 365C 2-[(6-amino-5-isopropilpiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetii)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 365B por el EJEMPLO 110E en el EJEMPLO 110F. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 8.61 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.60 (dd, 1H), 6.06 (dd, 1H), 5.71 (d, 2H), 3.85 (dd, 1H), 3.27 (m, 4H), 3.06 (s, 4H), 2.90 (m, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.38 (t, 1H), 2.17 (m, 6H), 1.92 (m, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.39 (t, 2H), 1.26 (m, 2H), 1.11 (d, 6H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 366 2-[(6-amino-5-ciclopropilpiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 366A 2-(6-amino-5-ciclopropilpiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 350B por el EJEMPLO 350A y cloruro de ciclopropilzinc(ll) por cloruro de metilzinc(l I) en el EJEMPLO 362A.
EJEMPLO 366B Ácido 2-(6-amino-5-ciclopropilpiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazi n-1 -il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 366A por el EJEMPLO 38G en el EJEMPLO 38H.
EJEMPLO 366C 2-[(6-amino-5-ciclopropilpiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 366B por el EJEMPLO 110E en el EJEMPLO 110F. 1H RMN (400 MHz, d¡metilsulfóxido-d6) d 8.64 (t, 1?), 8.59 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.85 (dd, 2H), 3.27 (m, 4H), 3.06 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.97 (m, 3H), 1.65 (m, 3H), 1.40 (t, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.87 (m, 2H), 0.49 (m, 2H).
EJEMPLO 367 Trans-2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -i I ) - N -[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofeni!)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 350C por el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 345B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 110F. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.50 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.07 (m, 3H), 6.64 (dd, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 3.27 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.06 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.20 (m, 6H), 1.99 (m, 4H), 1.80 (d, 2H), 1.62 (s, 1H), 1.40 (t, 2H), 1.04 (m, 4H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 368 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-4-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 368A 4-f luoro-2-(3-fluoro-2-nitrofenoxi)benzoato de metilo A una solución de 4-fluoro-2-hidroxibenzoato de metilo (1.225 g) en tetrahidrofurano anhidro (25 mi) se agregó í-butóxido de potasio (0.808 g). La mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Una solución de 1 ,3-difluoro-2-nitrobenceno (0.955 g) en tetrahidrofurano (6 mi) entonces se agregó gota a gota. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, entonces a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua (40 mi) y extrajo con diclorometano. La solución orgánica se secó (MgS04), filtró y concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice, elución con 25% de acetato de etilo en hexano para obtener el compuesto de título.
EJEMPLO 368B 2-(3-(bis(4-metoxifenil)metilamino)-2-nitrofenoxi)-4-f luorobenzoato de metilo Una solución del EJEMPLO 368A (1.33 g), bis(4-metoxifenil)metanamina (1.046 g) y A/-etil-A/-isopropilpropan-2-amina (1.127 mi) en 1 -metil-2-pirrolidinona anhidra (20 mi) se agitó a 120°C durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se colocó en agua (100 mi) y extrajo con diclorometano. El residuo se absorbió en gel de sílice y purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice, elución con 25% de acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 368C 2-(2-amino-3-(bis(4-metoxifenil)metilamino)fenoxi)-4-fluorobenzoato de metilo Una solución del EJEMPLO 368B (1.1 g) en metanol se hidrogenó sobre Ni Raney, a 60 psi de H2 a temperatura ambiente. La solución filtrada se concentró para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 368D 2-(1 -(bis(4-metoxifenil)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-4-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo Una solución del EJEMPLO 368C (0.58 g) y A/-etil-/V-isopropilpropan-2-amina (0.804 mi) en diclorometano (8 mi) se enfrió con un baño de hielo. Entonces, 20% en peso solución de fosgeno en tolueno (0.850 mi) se agregó gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano y lavó con 5% de NaHC03 acuoso. El material entonces se absorbió en gel de sílice y purificó en una columna de gel de sílice y elución con 50% de acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 368E 2-(1-(bis(4-metoxifenil)metil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-4-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo A una solución del EJEMPLO 368D (250 mg) en N,N-dimetilformamida anhidro (6 mi) se agregó hidruro de sodio (34.1 mg). La mezcla se agitó a 50°C durante 30 minutos. Entonces, yodometano (35.6 µ?) se agregó y la mezcla se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua (30 mi), entonces extrajo con acetato de etilo. La solución se secó (MgS04), filtró y concentró para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 368F 2-(1-(bis(4-metoxifenil)metil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-4-iloxi)-4-(piperazin-1 -il)benzoato de metilo Un matraz se cargó con el EJEMPLO 368E (281 mg), N,N-dimetilformamida anhidro (6 mi) y piperazina (268 mg). La mezcla se agitó a 75°C durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió nuevamente en acetato de etilo. El producto crudo se purificó en una columna de gel de sílice y elución con 5% de metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 368G 2-(1-(bis(4-metoxifenil)metil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo A una solución del EJEMPLO 368F (275 mg) y el EJEMPLO 60D (169 mg) en diclorometano anhidro (5 mi) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (172 mg) en varias porciones durante 5 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se enfrió rápidamente con una solución de 5% de Na2C03 acuoso (10 mi) y extrajo con diclorometano. El producto crudo se purificó en una columna de gel de sílice eluyó con 45% de acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 368H Ácido 2-(1-(bis(4-metoxifenil)metil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il) benzoico Este ejemplo se preparó al sustituir el EJEMPLO 368G por el EJEMPLO 38G en el EJEMPLO 38H.
EJEMPLO 368I 2-(1 - (bis(4-metoxifenil)metil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida Este ejemplo se preparó al sustituir al sustituir el EJEMPLO 368H por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 368J 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -i!)-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-4-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida Una solución del EJEMPLO 368I (140 mg) en diclorometano (10 mi) se enfrió con un baño de hielo. Se agregó el ácido trifluoroacético (10 mi). La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y agitó durante 48 horas. La solución se concentró y el residuo se trituró con dietiléter. El sólido resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa al usar el sistema Waters Preparative LC4000 con una columna C18 Phenomenex Luna y una fase móvil de agua-acetonitrilo amortiguada con acetato de amonio para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d 12.34 (s, 1H), 9.20 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.86-6.79 (m, 3H), 6.74(d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 3.96 (dd, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.30 (d, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.19 (m, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.30-2.28 (m, 2H), 2.23 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.58 (d, 2H), 1.40 (t, 2H), 1.33 (dq, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 369 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 369A 2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolina-4-carboxilato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir 2-(aminometil)morfolina-4-carboxilato de tere-butilo por 3-(N-morfolinil)-1 -propilamina en el EJEMPLO 4A.
EJEMPLO 369B 4-(morfolin-2-ilmetilamino)-3-nitrobencensulfonamida Una solución del EJEMPLO 369A (0.8 g) en cloruro de metileno (10 mi) y ácido trifluoroacético (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se trituró con dietiléter. El sólido resultante se disolvió en una solución de 5% de carbonato de sodio acuoso (20 mi). La mezcla se concentró a sequedad y el sólido resultante se trituró varias veces con una solución de 10% de metanol en cloruro de metileno. La Evaporación del solvente orgánico proporcionó el compuesto de título.
EJEMPLO 369C 4-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencensulfonamida Una solución del EJEMPLO 369B (0.633 g) y (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (1.601 mi) en metanol anhidro (15 mi) y ácido acético (1.717 mi) se sometió a reflujo durante 30 minutos y dejo enfriar a temperatura ambiente. Cianoborohidruro de sodio (0.377 g) entonces se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. El residuo se mezcló con una solución de 5% Na2C03 acuoso (25 mi) y extrajo con acetato de etilo. El producto crudo se purificó en una columna de gel de sílice y elución con 5% a 10% de metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 369D 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-[(4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)met¡l]am¡no}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 369C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.34 (br s, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.17 (br s, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.91 (m, 1H), 2.74 (m, 3H), 2.26 (m, 5H), 2.15 (m, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.42 (m, 2H), 0.33 (m, 2H). EJEMPLO 370 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(3R)-1 -ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 370A 1 -ciclopropilpirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo por {trans)-4-aminociclohexílcarbamato de tere-butilo en el EJEMPLO 334A. EJEMPLO 370B (R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-amina El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 370A por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 370C 5 (R)-4-(1-ciclopropilpirrol¡din-3-ilamino)-3- nitrobencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 370B por 1 -isopropilpiperidinil-4-amina en el EJEMPLO 41A.
EJEMPLO 370D io 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(3R)-1 - ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 15 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 370C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d5) d 8.52 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.46 (d, * * · 1H), 7.36 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 6.09 (br s, 2H), 4.27 (m, 1H), 3.09 (m, 4H), 20 3.01 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.76 (m, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.22 (m, 6H), 1.97 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.43 (m, 2H), 0.37 (m, 2H).
EJEMPLO 371 * * *25 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-M)-N-{[4-({4-fluoro-1 -[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida EJEMPLO 371A 4-((1 -(1 ,3-dif luoropropan-2-M)-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencensulfonamida A una suspensión del EJEMPLO 341C (0.100 g) y 1,3-difluoropropan-2-ona (0.025 g) en diclorometano (2 mi) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.071 g). Después de 15 minutos, ?,?-dimetilformamida se agregó gota a gota hasta que se formó una solución de color anaranjado (-15 gotas). Después de la agitación durante la noche se agregaron 1 ,3-difluoropropan-2-ona y triacetoxiborohidruro de sodio adicionales. Después de 3 horas, la reacción se cargó en gel de sílice (Reveleris 40 g) y eluyó con una gradiente de 0.5-5% de metanol/diclorometano durante 30 minutos (caudal = 40 ml/minutos) para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 371B 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({4-f luoro-1 -[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 371A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1 H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 12.05-10.74 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.50 (dd, 2H), 7.37 (d, 3H), 7.07 (d, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.18 (d, 3H), 4.62 (dd, 4H), 4.38 (d, 2H), 3.16 (s, 5H), 2.97-2.60 (m, 8H), 2.18 (s, 4H), 2.07-1.60 (m, 6H), 1.42 (s, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 372 6-bromo-4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)am¡no]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de tere-butilo EJEMPLO 372A Metiléster del ácido 2-(2,6-dibromo-piridin-4-iloxi)-4-f luoro-benzoico Una solución de 4-fluoro-2-hidroxibenzoato de metilo (2.00 g), 2,6-dibromo-4-nitropiridina (3.65 g), y carbonato de cesio (4.21 g) en N,N-dimetilformamida (100 mi) se calentó a 55°C durante 16 horas, enfrío, agregó a agua, y extrajo con 50% de acetato de etilo en hexanos. El extracto orgánico se lavo con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró, concentró y purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice al usar 30-50% de acetato de etilo en hexanos.
EJEMPLO 372B Metiléster del ácido 2-(2-Bromo-6-terc-butoxicarbonilamino-piridin-4-iloxi)-4-fluoro-benzoico El EJEMPLO 372A (1400 mg), carbamato de tere-butilo (405 mg), y carbonato de cesio (1689 mg) se agregaron a 1,4-dioxano (24 mi). La solución se desgasificó y enjuagó con nitrógeno tres veces. Acetato de paladio(ll) (39 mg) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (200 mg) se agregaron, y la solución se calentó a 80°C durante 2.5 horas, enfrío, agregó a agua, y extrajo con 50% de acetato de etilo en hexanos. El extracto se lavo con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró, concentró y purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice al usar 10-20% de acetato de etilo en hexanos.
EJEMPLO 372C Metiléster del ácido 2-(2-Bromo-6-terc-butoxicarbonilamino-piridin-4-iloxi)-4-piperazin-1 -íl -benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 372B por el EJEMPLO 342D en el EJEMPLO 342E.
EJEMPLO 372D Metiléster del ácido 2-(2-Bromo-6-terc-butoxicarbonilamino-piridin-4-iloxi)-4-{4-[2-(4-cloro-fen¡l)-4,4-dimetil-ciclohex-1 -enilmetil]-piperazin-1 -i I} -benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el EJEMPLO 372C por piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 372E Ácido 2-(2-Bromo-6-terc-butoxicarbonilamino-piridin-4-iloxi)-4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1 -enilmetil]-piperazin-1-il}-benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 372D por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 372F 6-bromo-4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -s il]metil}piperazin-1 -il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulf onil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2- ilcarbamato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 372E por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, o dimetilsulfóxido-d6) d 9.93 (s, 1H), 8.58 (bs, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.63 (bs, 1H), 6.40 (d, 1H), 3.87 (dd, 2H), 3.35-3.25 (m, 8H), 2.85 (bs, 2H), 2.40-2.15 (m, 6H), 1.97 (bs, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.65 (d, 2H), 1.41 (t, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.36-1.22 (m, 2H), 0.95 (s, 6H). 5 EJEMPLO 373 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(2,6-Bis-terc-butoxicarbonilamino- piridin-4-il)oxi]-N-({3-n¡tro-4-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida 0 EJEMPLO 373A Metiléster del ácido 2-(2,6-Bis-terc-butoxicarbonilamino- piridin-4-iloxi) -4 -fluoro -benzoico El compuesto de título se preparó durante la síntesis del EJEMPLO 372B. 5 EJEMPLO 373B Metiléster del ácido 2-(2,6-bis-terc-butoxicarbonilamino-piridin-4-iloxi)-4-piperaz¡n-1 - il-benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 373A por el EJEMPLO 342D en el EJEMPLO 342E.
EJEMPLO 373C Metiléster del ácido 2-(2,6-Bis-terc-butoxicarbonilamino-piridin-4-iloxi)-4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1 -enilmetil]-piperazin-1 -il}-benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el EJEMPLO 373B por piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 373D Ácido 2-(2,6-Bis-terc-butoxicarbonilamino-piridin-4-¡loxi)-4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1 -enilmetil]-piperazin-1 -il}-benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 373C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 373E 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(2,6-bis-terc-butoxicarbonilamino-piridin-4-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 373D por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. H RMN (300 MHz, dimet¡lsulfóx¡do-d6) d 9.12 (bs, 2H), 8.57 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.86 (s, 2H), 6.79 (dd, 1H), 6.56 (bs, 1H), 3.86 (dd, 2H), 3.27-3.18 (m, 8H), 2.79 (bs, 2H), 2.31-2.15 (m, 6H), 1.97 (bs, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.64 (d, 2H), 1.42 (t, 2H), 1.41 (s, 18H), 1.33-1.23 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 374 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{[6-(ciclopropilamino)piridin-3-il]oxi}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 374A 2-(6-(ciclopropilamino)piridin -3 -iloxi)-4-f luoro benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir ciclopropilamina por carbamato de tere-butilo en el EJEMPLO 377B.
EJEMPLO 374B 2-(6-(ciclopropilamino)piridin-3-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 374A por el EJEMPLO 377E en el EJEMPLO 377F.
EJEMPLO 374C 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- enil)metil)piperazin-1-M)-2-(6-(ciclopropilamino)piridin-3-iloxi)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 374B por piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo y el EJEMPLO 60D por 4'-clorobífenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 374D Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(6-(ciclopropilamino)piridin-3-iloxi)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 374C por el EJEMPLO 38G en el EJEMPLO 38H.
EJEMPLO 374E 4-(4-{[2-(4-clorofenii)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{[6-(ciclopropilamino)piridin-3-il]oxi}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 374D por el EJEMPLO 110E en el EJEMPLO 110F. H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 8.54 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.60 (m, 3H), 6.13 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.26 (m, 4H), 3.05 (s, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.92 (m, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.68 (m, 2H), 0.41 (m, 2H).
EJEMPLO 375 Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-({6-[(2,2-difluoroetil)amino]pirid¡n-3-il}oxi)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 375A 2-(6-(2,2-difluoroetilamino)piridin-3-iloxi)-4-fluoro benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir 2,2-difluoroetanamina por carbamato de tere-butilo en el EJEMPLO 377B.
EJEMPLO 375B 2-(6-(2,2-difluoroetilamino)piridin-3-iloxi)-4-(piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 375A por el EJEMPLO 377E en el EJEMPLO 377F.
EJEMPLO 375C 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dímet¡lciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(6-(2,2-dif luoroetilamino)piridin-3-iloxi)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 375B por piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo y el EJEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A. 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 enil)metil)piperazin-1-il)-2-(6-(2,2-difluoroetilamino)piridin-3-iloxi)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 375C por el EJEMPLO 38G en el EJEMPLO 38H.
EJEMPLO 375E Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-({6-[(2,2-difluoroetil)amino]piridin-3-il}oxi)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 375D por el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 345B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 110F. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.52 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.87 (t, 1H), 6.60 (m, 2H), 6.10 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.05 (s, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.99 (m, 4H), 1.79 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.40 (t, 2H), 1.07 (m, 4H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 376 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-({6-[(2,2-difluoroetil)amino]piridin-3-il}oxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 375D por el EJEMPLO 110E en el EJEMPLO 110F. 1H RMN (400 MHz, d¡metilsulfóxido-d6) d 8.55 (m, 2?), 7.86 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.61 (m, 2H), 6.10 (m, 2H), 3.85 (dd, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 3.06 (s, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.94 (m, 4H), 1.62 (d, 2H), 1.40 (t, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 377 2-{[5-cloro-6-(m eti lamino) pirid i ?-3-i l]ox¡}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 377A 2-(6-cloropiridin-3-¡loxi)-4-fluorobenzoato de metilo A una solución de 6-cloropiridin-3-ol (2.41 g) en 2-metiltetrahidrofurano (20 mi) y ?,?-dimetilformamida (4 mi) se agregó terc-butóxido de potasio (1.0M en tetrahidrofurano) (18.60 mi). La reacción se agitó durante 15 minutos, entonces 2,4-difluorobenzoato de metilo (3.52 g) se agregó como una solución en 2-metiltetrahidrofurano (2 mi). La reacción entonces se calentó a 80°C y agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 días. La reacción se enfrió, diluyó con acetato de etilo (100 mi), lavó con agua (50 mi), HCI acuoso 1N (50 mi), y salmuera (50 mi), secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró. La cromatografía en gel de sílice (Reveieris 80 g), elución con 10% de acetato de etilo/hexanos proporcionó el compuesto de título.
EJEMPLO 377B 2-(6-(terc-butoxicarbonilamino)piridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo Al EJEMPLO 377A (3.30 g), carbamato de tere-butilo (1.51 g) y carbonato de cesio (5.73 g) en dioxano (30 mi) se agregó diacetoxipaladio (0.079 g) y (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (0.41 g) y la reacción se calentó a 85°C durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió, diluyó con acetato de etilo (100 mi) y lavó con agua (75 mi) y salmuera (75 mi) secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró. La elución mediante cromatografía en gel de sílice (Reveleris 80 g) con 10% de acetato de etilo/hexanos durante 20 minutos proporcionó el compuesto de título.
EJEMPLO 377C 2-(6-(terc-butoxicarbonil(metil)ami no)piridin-3-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo A una solución del EJEMPLO 377B (0.750 g) en N,N-dimetilformamida (5 mi) se agregó hidruro de sodio (0.091 g). La reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y entonces yodometano (0.142 mi) se agregó a la reacción y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se enfrió rápidamente con agua (25 mi) y extrajo con acetato de etilo (75 mi). La capa orgánica se separó, lavó con salmuera (50 mi), secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró. El residuo se cargó en gel de sílice (Reveleris 40 g ) y eluyó con una gradiente de 5-15% de acetato de etilo/hexanos durante 30 minutos (caudal = 40 ml/min) para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 377D 4-fluoro-2-(6-(metilamino)piridin-3-iloxi)benzoato de metilo Al EJEMPLO 377C (0.714 g) en diclorometano (10 mi) se agregó ácido trifluoroacético (1.5 mi). Después de la agitación durante 3 horas, la reacción se concentró, disolvió en diclorometano (100 mi), lavó con NaHC03 acuoso saturado (2 x 75 mi) y salmuera (75 mi), secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 377E 2-(5 -cloro -6 -(metí lam i no)piridin-3-iloxi)-4-fluoro benzoato de metilo Una solución del EJEMPLO 377D (0.450 g) y N-clorosuccinimida (0.239 g) se agitó en N,N-dimetilformamida (10 mi) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 48 horas, diluyó con acetato de etilo (100 mi), lavó con agua (2 x 50 mi) y salmuera (50 mi), secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró. La elución mediante cromatografía en gel de sílice (Reveleris 40 g) con una gradiente de 5-30% de acetato de etilo/hexanos durante 30 minutos (caudal = 40 ml/min) proporcionó el compuesto de título.
EJEMPLO 377F 2-(5-cloro-6-(metilamino)piridin-3-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo Una solución del EJEMPLO 377E (0.230 g) y piperazina (0.255 g) en dimetilsulfóxido (3 mi) se calentó a 85°C durante 1 hora. La reacción se enfrió y diluyó con acetato de etilo (75 mi). La capa orgánica se lavo con agua (3 x 50 mi) y salmuera (50 mi), secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 377G 2-(5-cloro-6-(metilamino)piridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -i I) benzoato de metilo A una solución del EJEMPLO 377F (0.230 g) y EJEMPLO 60D (0.182 g) en diclorometano (2 mi) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.194 g) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente con una solución de NaHC03 acuoso saturado (25 mi) y extrajo en diclorometano (75 mi). La capa orgánica se lavo con salmuera (25 mi), secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró. La elución mediante cromatografía en gel de sílice (Reveleris 40 g) con una gradiente de 5-30% de acetato de etilo/hexanos durante 30 minutos proporcionó el compuesto de título.
EJEMPLO 377H Ácido 2-(5-cloro-6-(metilamino)piridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoico A una solución del EJEMPLO 377G (0.295 g) en tetrahidrofurano (5 mi) y metanol (2 mi) se agregó 1.0 M de LiOH acuoso (1.452 mi) y la reacción se calentó a 55°C. Después de la agitación durante 3 horas, la reacción se enfrió, diluyó con diclorometano (75 mi) y agua (15 mi) y enfrío rápidamente con HCI acuoso 1N (1.45 mi). La capa orgánica se separó, lavó con salmuera (15 mi), secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 377I 2-{[5-cloro-6-(metilamino)piridin-3-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 377H por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.52-11.16 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.41-3.19 (m, 4H), 3.12 (s, 4H), 2.84 (d, 3H), 2.79 (s, 2H), 2.20 (d, 6H), 1.97 (s, 3H), 1.62 (d, 2H), 1.41 (d, 2H), 1.29 (dd, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 378 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[({4-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]morfolin-2-il}metil)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 378A (4-(1 ,3-dif luoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilcarbamato de terc-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir morfolin-2-¡Imetilcarbamato de terc-butilo por piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo y 1 ,3-difluoropropan-2-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A EJEMPLO 378B (4-(1 ,3-dif luoropropan-2-il)morf olin-2-il)metanam¡ na El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 378A por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 378C 4-((4-(1 ,3-dif luoropropan-2-M)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 378B por 3-(N-morfolinil)-1 -propilamina en el EJEMPLO 4A.
EJEMPLO 378D 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[({4-[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]morfolin-2-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 378C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, d¡metilsulfóx¡do-d6) d 11.30 (br s, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.17 (br s, 2H), 4.68 (t, 2H), 4.56 (t, 2H), 3.83 (d, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.51 (m, 4H), 3.12 (m, 4H), 2.90 (d, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.57 (t, 1H), 2.42 (t, 1H), 2.25 (m, 4H), 2.17 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 379 2-[(2-amino-6-bromopiridin-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El EJEMPLO 372F (137 mg) se disolvió en diclorometano (2 mi), y se agregó ácido trifluoroacético (0.21 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, diluyó con diclorometano, extrajo con bicarbonato de sodio acuoso saturado, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y concentró bajo vacío para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.57 (bs, 1H), 8.48 (bs, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.80 (dd, 1H), 6.55 (bs, 1H), 6.23 (d, 2H), 6.03 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 3.86 (dd, 2H), 3.24 (m, 8H), 2.81 (bs, 2H), 2.35-2.15 (m, 6H), 1.97 (bs, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.65 (d, 2H), 1.42 (t, 2H), 1.35-1.21 (m, 2H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 380 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(2,6-diaminopiridin-4-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 373E por el EJEMPLO 372F en el EJEMPLO 379. 1H RMN (300 MHz, dimet¡lsulfóxido-d6) d 8.36 (d, 1H), 8.34 (t, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.21 (bs, 4H), 3.84 (dd, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.76 (m, 2H), 2.29-2.15 (m, 8H), 1.98 (bs, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.63 (d, 2H), 1.41 (t, 2H), 1.34-1.17 (m, 2H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 381 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- -en-1 -il]metil}p¡perazin-1 -il)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 264A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.78-11.08 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.54-7.43 (m, 2H), 7.36 (d, 3H), 7.07 (d, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.18 (d, 3H), 4.13 (d, 2H), 3.88 (d, 2H), 3.35 (d, 2H), 3.14 (s, 4H), 2.99-2.78 (m, 2H), 2.08 (t, 9H), 1.66 (d, 2H), 1.45-1.22 (m, 4H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 382 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({(3R)-1 -[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida EJEMPLO 382A Cloruro de hidrógeno de (R)-1 -(1 ,3-dif luoropropan-2-il)piperidin-3-amina Una solución de piperidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0.500 g), 1 ,3-difluoropropan-2-ona (0.258 g) y triacetoxihidroborato de sodio (0.794 g) se agitaron juntos en diclorometano (5 mi) durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente con NaHC03 acuoso saturado (10 mi) y extrajo con diclorometano (30 mi). La capa orgánica se lavo con salmuera (20 mi), secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró. El material crudo se trató con HCI (4.0 de dioxano, 2 mi) en metanol (2 mi). Después de la agitación durante 2 horas, la reacción se concentró para proporcionar el compuesto de título. EJEMPLO 382B (R)-4-(1 -(1 ,3-dif luoropropan-2-i l)pi pe ridin-3-i lamí no) -3-nitrobencensulfonamida Al EJEMPLO 382A (0.590 g) y 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida (0.611 g) en dioxano (10 mi) se agregó N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1.641 mi) y la reacción se calentó a 90°C. La reacción se concentró, cargó en gel de sílice (Reveleris 80 g) y eluyó al usar una gradiente de 35% a 100% de acetato de etilo/hexanos durante 30 minutos para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 382C 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-M)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1 -[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 382B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.62-11.06 (m, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.47-7.32 (m, 4H), 7.19 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.18 (s, 3H), 4.64 (dt, 4H), 4.00 (s, 1H), 3.27-3.08 (m, 5H), 2.90-2.58 (m, 6H), 2.20 (d, 6H), 1.97 (s, 2H), 1.60 (s, 4H), 1.40 (s, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 383 5-bromo-4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de tere-butilo EJEMPLO 383A Metiléster del ácido 2-(2-amino-5-bromo-piridin-4-iloxi)-4-fluoro-benzoico El EJEMPLO 271A (600 mg), bromuro de potasio (300 mg), y molibdato de amonio (85 mg) se agregaron al ácido acético (6 mi). Se agregó tetrahidrato de perborato sódico (387 mg). La mezcla agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y agregó al agua. El pH se ajustó a 12 al usar 1 M de hidróxido de sodio acuoso, y la solución se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavo con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró, concentró y purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice al usar 30-70% de acetato de etilo en hexanos.
EJEMPLO 383B Metiléster del ácido 2-(5-Bromo-2-terc-butoxicarbonilamino-piridin-4-iloxi)-4-f luoro -benzoico El EJEMPLO 383A (726 mg), dicarbonato de di-terc-butilo (557 mg), y 4-(dimetilamino)piridina (26 mg) se agregaron al acetonitrilo (15 mi) y agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se concentró y purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice al usar 20% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 383C Metiléster del ácido 2-(5-bromo-2-terc-butoxicarbonilamino-piridin-4-iloxi)-4-piperazin-1-il-benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 383B por el EJEMPLO 342D en el EJEMPLO 342E.
EJEMPLO 383D Metiléster del ácido 2-(5-bromo-2-terc-butoxicarbonilamino- piridin-4-ilox¡)-4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1 -enilmetil]-piperazin-1-il}-benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el EJEMPLO 383C por piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 383E Ácido 2-(5-bromo-2-terc-butoxicarbonilam¡no-piridin-4-iloxi)-4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1 -enilmetil]-piperazin-1 -il}-benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 383D por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 383F 5-bromo-4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 383E por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 9.62 (bs, 1H), 8.58 (bs, 1H), 8.48 (bs, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.15-6.98 (m, 4H), 6.82 (d, 1H), 6.62 (bs, 1H), 3.87 (d, 2H), 3.35-3.20 (m, 8H), 2.79 (m, 2H), 2.30-2.16 (m, 6H), 1.97 (bs, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.64 (d, 2H), 1.41 (t, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.30 (m, 2H), 0.95 (s, 6H). EJEMPLO 384 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}p¡perazin-1 -il)-2-[(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzam¡da EJEMPLO 384A Metiléster del ácido 2-(4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-fluoro -benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-B]piridin-5-ol por el EJEMPLO 342C en el EJEMPLO 342D.
EJEMPLO 384B Metiléster del ácido 2-(4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)- 4- piperazin-1-il-benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 384A por el EJEMPLO 342D en el EJEMPLO 342E.
EJEMPLO 384C Metiléster del ácido 4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1 -enilmetil]-piperazin-1 -il}-2-(4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5- iloxi)-benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el EJEMPLO 384B por piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 384D Ácido 4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1 -enilmetil]-piperazin-1 -il}-2-(4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 384C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 384E 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 384D por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 12.07 (s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.03 (d, 1H), 3.84 (dd, 2H), 3.26 (m, 4H), 3.13-2.96 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.95 (bs, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.61 (d, 2H), 1.38 (t, 2H), 1.36-1.21 (m, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 385 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-({6-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]piridin-3-il}oxi)benzamida EJEMPLO 385A 2-(6-(terc-butoxicarbonil(2,2,2-trifluoroetil)amino)pir¡din-3-iloxi)-4-f luorobenzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir 1,1,1 -trifluoro-2-yodoetano por yoduro de metilo en el EJEMPLO 377C.
EJEMPLO 385B 2-(6-(terc-butoxicarbonil(2,2,2-trifluoroetil)amino)piridin-3-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 385A por el EJEMPLO 377E en el EJEMPLO 377F.
EJEMPLO 385C 2-(6 -(te rc-bu toxica rbonil(2, 2,2 -trifluo roetil)amino)piridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 385B por piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo y el EJEMPLO 60D por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 385D Ácido 2-(6-(terc-butoxicarbonil(2,2,2-trif luoroetil)amino)piridin-3-¡loxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimet i lciclohex-1-e ni l)metil)piperazin-1-il) benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 385C por el EJEMPLO 38G en el EJEMPLO 38H.
EJEMPLO 385E 5-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piranil)metilamino)fen¡lsulfonilcarbamoil)-fenoxi)piridin-2-il(2,2,2-trifluoroetil)carbamato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 385D por el EJEMPLO 110E en el EJEMPLO 110F.
EJEMPLO 385F 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil>piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- 5 ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-({6-[(2,2,2- trifluoroetil)amino]piridin-3-il}oxi)benzamida El EJEMPLO 385E (20 mg) se disolvió en diclorometano anhidro y se agregó ácido trifluoroacético (0.1 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El ío solvente se eliminó bajo vacío. El residuo se disolvió en acetato " de etilo, lavó con solución de NaHC03 acuoso y salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró, y concentró para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.56 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 15 7.69 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.08 (m, 3H), 6.63 (m, 2H), 6.13 (d, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.85 (dd, 2H), 3.27 (m, 4H), 3.06 (s, 4H), 2.74 (s, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.97 (m, 3H), " * · 1.61 (m, 2H), 1.40 (t, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 386 20 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4- hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 386A trans-4-(aminometil)ciclohexanol "25 Trans-(4-hidroxiciclohexil)metilcarbamato de tere-butilo (1 g) en diclorometano (10 mi) se trató con ácido trifluoroacético (10 mi) a 0°C durante dos horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 386B 4-(trans-(4-hidroxiciclohexil)metilamino)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 386A por 1 -(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1G. EJEMPLO 386C Trans-2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)- 4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((4-hidroxiciclohexil)metilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 110F al reemplazar el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 318H y el EJEMPLO 386B. H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d 6) d 8.61 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.18 (s, 3H), 4.52 (d, 1H), 3.24-3.30 (m, 4H), 3.12 (s, 4H), 2.79 (s, 2H), 2.25 (s, 4H), 2.17 (s, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.79-1.89 (m, 2H), 1.75 (d, 2H), 1.50-1.64 (m, 1H), 1.40 (t, 2H), 0.97-1.17 (m, 4H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 387 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 387A 2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(piperazin-1 -i I) benzoato de metilo Una solución del EJEMPLO 318C (8.90 g) y piperazina (10.34 g) en dimetilsulfóxido (100 mi) se calentó a 85°C. Después de la agitación durante 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió, diluyó con acetato de etilo (400 mi), lavó con agua (2 x 250 mi) y salmuera (250 mi), secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 387B 2-(6-amino-5-clorop¡ridin-3-iloxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo A una solución del EJEMPLO 387A (0.344 g) y el EJEMPLO 38E (0.238 g) en diclorometano (5 mi) se agregó triacetoxihidroborato de sodio (0.302 g) y la reacción agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente con NaHC03 acuoso saturado (10 mi) y extrajo con diclorometano (50 mi). Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre sulfato de magnesio, filtraron, y concentraron. La elución mediante cromatografía en gel de sílice (Reveleris 40 g) con una gradiente de 10-75% de acetato de etilo/hexanos durante 30 minutos (caudal = 40 ml/min) proporcionó el compuesto de título.
EJEMPLO 387C Ácido 2-(6-amino-5-cloropiridin-3-¡loxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1 -il)benzoico A una solución del EJEMPLO 387B (0.300 g) en tetrahidrofurano (5 mi) y metanol (1 mi) se agregó 1.0M de hidróxido de litio (1.506 mi) y la suspensión se calentó a 55°C. Después de 3 horas, la reacción se enfrió, diluyó con diclorometano (20 mi) y agua (10 mi), y enfrío rápidamente con HCI acuoso 1N (1.5 mi). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con 20 mi de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 mi), secaron sobre sulfato de magnesio, filtraron, y concentraron para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 387D 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dih¡dro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 387B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.40 (s, 1H), 8.64 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.47-7.35 (m, 4H), 7.23 (d, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.18 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 3.85 (dd, 2H), 3.44-3.21 (m, 4H), 3.11 (s, 4H), 2.87 (s, 2H), 2.24 (s, 4H), 2.16 (s, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.63 (d, 2H), 1.38-1.15 (m, 8H).
EJEMPLO 388 N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonii)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 277B por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 326A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.22 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.29 (br d, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.53 (d, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.07 (v br s, 4H), 2.86 (br s, 2H), 2.25 (v br s, 4H), 2.15 (s, 2H), .85 (m, 4H), 1.18 (s, 6H).
EJEMPLO 389 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrahidrof uran-3-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 332A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d II.52-11.11 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.47-7.32 (m, 4H), 7.22 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.17 (s, 3H), 3.86-3.38 (m, 6H), 3.12 (s, 4H), 2.79 (s, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.21 (d, 6H), 1.97 (s, 3H), 1.65 (d, 1H), 1.40 (s, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 390 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulf onil)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 387C por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 326A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.94-11.04 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (d, 3H), 7.16 (d, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.18 (d, 3H), 4.56 (d, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.77 (dd, 2H), 3.67-3.51 (m, 2H), 3.14 (s, 4H), 2.95 (s, 2H), 2.33 (s, 4H), 2.17 (s, 2H), 1.87 (td, 4H), 1.20 (s.6H).
EJEMPLO 391 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-[4-({9-(4-clorofen¡l)-3-[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il}metil)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 391A 4-(piperidin-1 -ilmetilene)piperidina-1 -carboxilato de bencilo A una solución de 4-formilpiperidina-1 -carboxilato de bencilo (22.35 g) en tolueno (300 mi) se agregó piperidina (11.55 g). La mezcla se agitó a reflujo bajo una trampa Dean-Stark durante la noche. La mezcla entonces se concentró bajo vacío y el residuo se usó directamente en la siguiente etapa.
EJEMPLO 391B 9-oxo-3-azaespiro[5.5]undec-7-ene-3-carboxilato de bencilo A una solución del EJEMPLO 391A crudo (35.5 g) en etanol (300 mi) se agregó but-3-enona (8.71 g). La mezcla se agitó a reflujo durante la noche. El ácido acético (50 mi) se agregó a la mezcla que se agitó a reflujo nuevamente durante la noche. La mezcla entonces se concentró bajo vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (600 mi) y lavó con agua, salmuera y secó sobre Na2S0 . Después de la filtración y evaporación del solvente, la cromatografía en gel de sílice al usar 5-20% de acetato de etilo en hexanos proporcionó el compuesto de título. EJEMPLO 391C 9-hidroxi-3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de bencilo El EJEMPLO 391B (21 g) y tetrahidrofurano (160 mi) se agregaron a 5% de Pt-C húmedo (3.15 g) en una botella de presión de 250 mi de SS y la mezcla se agitó durante 24 horas a 30 psi de H2. La mezcla se filtró a través de una membrana de nilón y concentró para proporcionar el producto.
EJEMPLO 391D 9-oxo-3-azaespiro[5.5]undecano-3-carboxilato de bencilo A una solución del EJEMPLO 391C (23.66 g) en diclorometano (350ml) se agregó periodinano de Dess-Martin (33.1 g). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (600 mi) y lavó con NaOH acuoso 2N, agua, y salmuera. Después del secado sobre Na2S04, la mezcla se filtró y concentró para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 391E 9-cloro-8-formil-3-azaespiro[5.5]undec-8-ene-3-carboxilato de bencilo El oxicloruro fosforoso (5.68 mi) se agregó gota a gota a una solución enfriada (0°C) del EJEMPLO 391D (18.37g) en N,N-dimetilformamida (20 mi) y diclorometano (80 mi). La mezcla entonces se agitó durante la noche antes de diluirse con acetato de etilo (600ml) y lavó con acetato de sodio acuoso, agua (3x), y salmuera y secó sobre Na2S04. Después de la filtración y concentración, el producto crudo se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.
EJEMPLO 391F 9-(4-clorofenil)-8-formil-3-azaespiro[5.5]undec-8-ene-3-carboxilato de bencilo A una mezcla de ácido 4-clorofenilborónico (11.34 g, 72.5 mmol), EJEMPLO 391E (21.01 g), acetato de paladio(ll) (271 mg), K2C03 (25.05 g) y bromuro de tetrabutilamonio (19.5 g) se agregó agua (120 mi). La mezcla se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (400 mi) y lavó con agua (3x) y salmuera y secó sobre Na2S04. Después de la filtración y concentración, el residuo se cargó en una columna y eluyó con 5-20% de acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 391G 8-((4-(3-(6-amino-5-clorop¡ridin-3-iloxi)-4-(metoxicarbonil)fenil)piperazin-1 -il)metil)-9-(4-clorofenil)-3-azaespiro[5.5]undec-8-ene-3-carboxilato de bencilo A una solución del EJEMPLO 387A (498 mg) en diclorometano (10 mi) se agregó el EJEMPLO 391F (582 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (436 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (300 mi) y lavó con NaOH acuoso 2N y salmuera, y secó sobre Na2S04. La filtración, evaporación del solvente, y cromatografía instantánea (2% de metanol en diclorometano) proporcionaron el compuesto de título.
EJEMPLO 391H 2- (6-amino-5-cloropirid¡n-3-ilox¡)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-azaespiro [5.5] undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il) benzoato de metilo A una solución del EJEMPLO 391G (1.02 g) en etanol (20 mi) se agregó Pd/C (10%, 150 mg). La mezcla se agitó durante 5 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 3911 Ácido 2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)- 3- (1 ,3-difluoropropan-2-il)-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzoico A una solución del EJEMPLO 391H (318 mg) en diclorometano (4 mi) se agregó 1 ,3-difluoropropan-2-ona (282 mg) y acetoxiborohidruro de sodio (318 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (300 mi) y lavó con NaOH acuoso 2N y salmuera, y secó sobre Na2S04. La filtración y concentración dieron el producto crudo que se disolvió en tetrahidrofurano (10 mi), metanol (5 mi) y agua (5 mi). LiOH'H20 (450 mg) se agregó y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se neutralizó con HCI acuoso 2N y extrajo con acetato de etilo (300 mi) y diclorometano (300 mi), respectivamente. Los extractos orgánicos se combinaron y secaron sobre Na2S04. La filtración y concentración proporcionaron el compuesto de título.
EJEMPLO 391J 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-[4-({9-(4-clorofenil)-3-[2-fluoro-1 -(f luoromet¡l)etil]-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il}metil)piperazin-1 -il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 1H, al reemplazar el EJEMPLO 1F con el EJEMPLO 3911. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.62 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.36 (m, 4H), 7.21 (d, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.65 (dd, 1H), 6.17 (m, 3H), 4.69 (d, 2H), 4.53 (d, 2H), 3.85 (dd, 2H), 3.10 (m, 6H), 2.71 (m, 9H), 2.25 (m, 8H), 2.06 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.48 (m, 4H), 1.25 (m, 2H).
EJEMPLO 392 2- [(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 392A Ácido 2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)- 3- isopropil-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1 -il)benzoico El compuesto de título se preparó como en el EJEMPLO 3911 al reemplazar difluoropropan-2-ona con acetona.
EJEMPLO 392B 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il]metil}p¡perazin-1-¡l)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó como en el EJEMPLO 1H al reemplazar el EJEMPLO 1F con el EJEMPLO 392A. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 8.40 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.38 (d, 3H), 7.11 (d, 4H), 7.00 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.84 (dd, 3H), 3.04 (m, 7H), 2.73 (m, 4H), 2.23 (m, 9H), 1.90 (m, 2H), 1.63 (m, 10H), 1.27 (m, 6H) EJEMPLO 393 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N- dimetilglicil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)benzamida EJEMPLO 393A 4-f luoro-4-(hidroximetil)piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo 4-etil-4-fluoropiperid¡na-1 ,4-dicarboxilato de 1 -tere-butilo (1.0 g) en tetrahidrofurano (10 mi) a 0°C se trató con una solución de LiAIH4 1 N en tetrahidrofurano (2.54 mi), agitó 2 horas a temperatura ambiente, trató secuencialmente gota a gota con agua (0.2 mi) y una solución de NaOH acuoso 2 N (0.6 mi) y agitó durante 1 hora. El sólido se eliminó mediante filtración a través de una almohadilla de tierra diatomácea, enjuague con acetato de etilo. El filtrado se lavo con agua y salmuera, secó (MgS04), filtró y concentró para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 393B 4- ((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)-4-fluoropiperidina-1 -carboxilato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 393A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el EJEMPLO 303A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el EJEMPLO 264A.
EJEMPLO 393C 5- cloro-6-((4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)piridina-3-sulfonamida, 2*sal de ácido trifluoroacético El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 393B por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 393D 5-cloro-6-((1-(2-(dimetilamino)acetil)-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)piridina-3-sulfonamida 5-cloro-6-((4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)piridina-3-sulfonamida, ácido 2-trifluoroacético (0.131 g), cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo, ácido clorhídrico (0.139 g), y carbonato de sodio (0.048 g) se combinaron en un frasco de 5 mi con N,N-d¡metilformamida (3 mi) y agitó durante la noche a temperatura ambiente. Carbonato de sodio adicional (0.048 g) se agregó seguido por cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo, ácido clorhídrico (0.139 g) y la agitación continuó durante una segunda noche. La mezcla de reacción se concentró al alto vacío, formó en una suspensión en CH2CI2, filtró, concentró, sometió a cromatografía en gel de sílice funcionalizado con amina con 0 a 4% de metanol en CH2CI2 como el eluyente y secó en un horno de vacío a 80°C.
EJEMPLO 393E 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-¡l)oxi]-N-[(5-cloro-6-{[1 -(N,N-dimetilglicil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 393D por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 110F. H RMN (500 MHz, piridina-d5) d 9.14 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.11 (m, 5H), 2.80 (s, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.29 (t, 2H), 2.19 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 394 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({(3R)-1 -[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrof enil]sulf onil}benzamida Este ejemplo se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 357B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.58 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.18 (m, 3H), 4.67 (d, 2H), 4.58 (d, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.11 (m, 5H), 2.95 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 2.23 (m, 7H), 1.97 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 395 2-[(2-amino-5-bromopiridin-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida Este ejemplo se preparó al sustituir el EJEMPLO 383F por el EJEMPLO 372F en el EJEMPLO 379. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.61 (t, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.82 (dd, 1H), 5.65 (bs, 1H), 5.93 (bs, 2H), 5.49 (s, 1H), 3.87 (dd, 2H), 3.31-3.19 (m, 8H), 2.84 (m, 2H), 2.40-2.15 (m, 6H), 1.99 (bs, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.64 (d, 2H), 1.42 (t, 2H), 1.35-1.21 (m, 2H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 396 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4,4-dif luorociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 396A (4,4-dif luorociclohexil)metilcarbamato de terc-butilo (4-oxociclohexil)metilcarbamato de terc-butilo (5 g) y dietilaminosulfurtrifluoruro (7.45 g) se agitaron en diclorometano (100 mi) durante 24 horas. La mezcla se enfrió rápidamente con amortiguador (100 mi) a pH 7, y vertió en éter (400 mi). La solución resultante se separó, y la capa orgánica se lavo dos veces con agua y salmuera, y concentró para dar el producto crudo y fluoro-olefina a una relación de 3:2. El producto crudo se colocó en tetrahidrofurano (70 mi) y agua (30 mi), y N-metilmorfolina-N-óxido (1.75 g) y Os04 (2.5% en peso de solución en t-butanol) se agregaron, y la mezcla se agitó durante 24 horas. Na2S203 (10 g) entonces se agregó, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla entonces se diluyó con éter (300 mi), y la solución resultante se separó, y enjuagó dos veces con agua y salmuera, y concentró. El producto crudo se sometió a cromatografía en gel de sílice al usar 5-10% de acetato de etilo en hexanos para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 396B (4,4-dif luo roe icio hexil) meta nami na Una solución del EJEMPLO 396A (3 g) en diclorometano (35 mi), ácido trifluoroacético (15 mi), y trietilsilano (1 mi) se agitó durante 2 horas. La solución se concentró, entonces condensó a partir de tolueno, y dejo al alto vacío durante 24 horas. El semi-sólido se colocó en éter/hexano y filtró para dar el compuesto de título como su sal de TFA.
EJEMPLO 396C 4-((4,4-difluorociclohexil)metilamino)-3-nitrobencensulfonamida Este ejemplo se preparó al sustituir el EJEMPLO 396B por 1 - isopropilpiperidin-4-amina en el EJEMPLO 41A.
EJEMPLO 396D 2- [(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}p¡perazin-1 -il)-N-[(4-{[(4,4-dif luorociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida Este ejemplo se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 396C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.67 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.17 (m, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.12 (v br m, 4H), 2.80 (br s, 2H), 2.25 (v br m, 4H), 2.17 (br t, 2H), 2.01 (br m, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.80 (br m, 5H), 1.40 (t, 2H), 1.28 (br m, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 397 Dihidrógeno-fosfato de [3-cloro-5-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)-2-iminopiridin-1(2H)-il]m etilo Una mezcla del EJEMPLO 318J (93 mg), clorometil-fosfato de di-terc-butilo (82 mg) y ?,?-düsopropilet ¡lamina (0.12 mi) en 3 mi de acetonitrilo se calentó a 90°C en un sintetizador de microondas Biotage durante 3 horas, enfrío y concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (3 mi) y se agregó ácido trif luoroacético (2 mi). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente y concentró. El residuo se disolvió en una mezcla de dimetilsulfóxido y metanol, purificó mediante HPLC, elución con 40-55% acetonitrilo en 0.1% de ácido trifluoroacético en agua durante 40 minutos. El compuesto de título se obtuvo como un sal de TFA. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.67 (t, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.89 (dd, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.41 (d, 2 H), 7.28 (d, 1 H), 7.11 (d, 2 H), 6.74 (dd, 1 H), 6.39 (d, 1 H), 5.77 (d, 2 H), 3.86 (dd, 4 H), 3.32-3.42 (m, 4 H), 3.27 (dd, 4 H), 2.99 (s, 4 H), 2.23 (s, 2 H), 2.04 (s, 2 H), 1.91 (dd, 1 H), 1.63 (d, 2 H), 1.47 (t, 2 H), 1.20-1.33 (m, 2 H), 0.96 (s, 6 H).
EJEMPLO 398 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-[4-({4'-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1 ,1 '-bifen¡l-2-il}met¡l)piperazin-1 -il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 398A 4'-cloro-3-hidroxibifenil-2-carbaldehído 2-bromo-6-hidroxibenzaldehído (2.0 g), ácido 4-clorofenilborónico (1.86 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.575 g) se suspendieron en un solvente mezclado de dimetoxietano (7 mi), etanol (2 mi) y solución de Na2C03 acuoso 2N (5 mi). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y vertió en agua. La capa orgánica se lavo con agua y con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró, y concentró. El sólido resultante se trituró con metanol y filtró para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 398B 4'-cloro-3-(2-(dimetilamino)etoxi)bifenil-2-carbaldehído El EJEMPLO 398A (250 mg) y sal de clorhidrato de 2-cloro-N , N-dimetiletanamina (310 mg) se disolvió en un solvente mezclado de diclorometano (5 mi) y solución de 50% de hidróxido de sodio acuoso (0.5 mi), seguido por adición de yoduro de tetrabutilamonio (79 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró, y concentró. La purificación instantánea en columna se realizó con 0-5% de metanol/diclorometano para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 398C 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-[4-({4'-cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]-1 ,1 '-bifenil-2-il}metil)piperazin-1 -il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida Este ejemplo se preparó al sustituir el EJEMPLO 398B por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 11.67-11.61 (m, 1H), 9.91-9.71 (m, 1H), 9.13-8.93 (m, 1H), 8.68-8.65 (m, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.54 (d, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.24 (d, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.71-6.64 (m, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.45 (s, 8H), 3.83 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.31 (d, 6H), 2.92 (s, 4H), 1.99-1.82 (m, 1H), 1.60 (s, 2H), 1.36-1.18 (m, 2H).
EJEMPLO 399 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-{[5-cloro-6-({(3R)-1 -[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}metoxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)benzamida EJEMPLO 399A (R)-5-cloro-6-((1 -(1 ,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3- il)metoxi)piridina-3-sulfonamida El EJEMPLO 400B (278 mg) y 1 ,3-difluoropropan-2-ona (94 mg) se suspendieron en 1 ,2-dicloroetano (10 mi). N,N-dimetilformamida (1.5 mi) se agregó gota a gota hasta que se formó una suspensión lechosa. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos seguido por la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (424 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó bajo vacío. La purificación instantánea en columna con 2.5-5% de metanoi/diclorometano proporcionó el compuesto de título.
EJEMPLO 399B 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-{[5-cloro-6-({(3R)-1 -[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}metoxi)piridin-3-¡l]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -¡l]metii}piperazin-1-il)benzamida Este ejemplo se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 399A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 110F. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.37 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.63 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.92 (bs, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.76 (m, 4H), 2.58 (m, 2H), 2.20 (m, 6H), 1.99 (m, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 400 2- [(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1 -(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)benzamida EJEMPLO 400A 3- ((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo Este ejemplo se preparó al sustituir 3-(hidroximetil)pirrolidina-l -carboxilato de (R)-terc-butilo por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el EJEMPLO 303B.
EJEMPLO 400B (R)-5-cloro-6-(pirrolidin-3-ilmetoxi)piridina-3-sulfonamida El EJEMPLO 400A (480 mg) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (10 mi) seguido por la adición de cloruro de hidrógeno en solución de dioxano (4M, 2.5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó bajo vacío para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 400C (R)-5-cloro-6-((1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il)metoxi)piridina-3-sulfonamida Una mezcla de reacción del EJEMPLO 400B (353 mg), 1,1-difluoro-2-yodoetano (268 mg) y Na2C03 (283 mg) en N,N-dimetilformamida (10 mi) se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavo con agua y salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, filtró, y concentró. La purificación instantánea en columna con 2.5-3% de metanol/diclorometano proporcionó el compuesto de título.
EJEMPLO 400D 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1 -(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)benzamida Este ejemplo se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 400C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 110F. H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.37 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.07 (m, 3H), 4.27 (m, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.83 (m, 5H), 2.64 (m, 3H), 2.20 (m, 6H), 1.99 (m, 4H), 1.54 (m, 1H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 401 Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N- [(4-{[(4-cianociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 401A 2-(trans-4-(aminometil)ciclohexil)acetonitrilo A una solución de (trans-4- (cianometil)ciclohexil)metilcarbamato de tere-butilo (500 mg) en diclorometano (5 mi) se agregó lentamente ácido trifluoroacético (3 mi) a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, agitó durante 1 hora y concentró. El residuo se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 401B 4-((trans-4-cianociclohexil)metilamino)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 401A por 1 -(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1G. EJEMPLO 401C Trans-2-[(6-amino-5-cloropirid¡n-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-cianociclohexil)met¡l]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 110F al reemplazar el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 318H y el EJEMPLO 401B. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d 6) d 8.63 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.19 (s, 3H), 3.24-3.31 (m, 4H), 3.12 (s, 4H), 2.79 (s, 2H), 2.58-2.69 (m, 1H), 2.25 (s, 4H), 2.17 (s, 2H), 1.92-2.07 (m, 4H), 1.79 (d, 2H), 1.60-1.73 (m, 1H), 1.34-1.55 (m, 4H), 0.97-1.12 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 402 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)benzamida EJEMPLO 402A 5-bromo-3-fluoro-2-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-¡l)metoxi)piridina Este ejemplo se preparó al sustituir el EJEMPLO 296C por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y 5-bromo-2,3-difluoropiridina por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el EJEMPLO 264A.
EJEMPLO 402B 5-f luoro-6-((4-f luorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-ilcarbamato de tere-butilo El EJEMPLO 402A (0.658 g), carbamato de tere-butilo (0.300 g), acetato de paladio(ll) (0.024 g), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0.093 g) y carbonato de cesio (1.044 g) se combinaron en un frasco de 20 mi con dioxano (10.7 mi). El frasco se enjuagó con nitrógeno, tapó y agitó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, lavó con agua y salmuera, secó (MgS04), filtró, concentró y sometió a cromatografía en gel de sílice con 20% de acetato de etilo en hexanos como eluyente.
EJEMPLO 402C Cloruro de 5-f luoro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4- il)metoxi)piridina-3-sulfonilo Bajo enfriamiento con hielo, cloruro tionilo (1.563 mi) se agregó gota a gota durante 20 minutos al agua (9 mi). La mezcla se agitó durante 12 horas para dar una solución que contiene S02. Por separado, el EJEMPLO 402B (0.295 g) se agregó a una mezcla de dioxano (3.2 mi) y HCI concentrado (8 mi) a 0°C. La solución se agitó durante 15 minutos, trató gota a gota con una solución de nitrito de sodio (0.065 g) en agua (2 mi) a 0°C y agitó a 0°C durante 3 horas. La solución que contienen S02 se enfrió a 0°C, trató secuencialmente con cloruro de cobre(l) (0.042 g) y la mezcla diazotizada, y agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción entonces se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó (MgS04), filtró y concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con 5-10% de acetato de etilo en hexanos como el eluyente.
EJEMPLO 402D 5-f luoro-6-((4-f luorotetrahidro-2H-piran-4-¡l)metoxi)p¡ridina-3-sulfonamida El EJEMPLO 402C (0.08 g.) en isopropanol (2 mi) a 0°C se trató con hidróxido de amonio (1.70 mi) y agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, formó en una suspensión en agua, filtró, enjuagó con agua y secó bajo vacío.
EJEMPLO 402E 2-[(6-amino-5-cloropir¡din-3-M)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6- [(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)benzamida Este ejemplo se preparó al sustituir el EJEMPLO 402D por el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 110E en el EJEMPLO 110F. 1H RMN (400 MHz, piridina-d5) d 9.05 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.59 (d, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.12 (m, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.29 (t, 2H), 2.18 (m, 4H), 1.99 (s, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.41 (t, 2H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 403 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-[(5-cloro-6-{[1 -(2,2-dif luoroetil)-4-f luoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)benzamida EJEMPLO 403A El EJEMPLO 393C (0.263 g), 1 , 1 -difluoro-2-yodoetano (0.23 g), y carbonato de sodio (0.254 g) se combinaron en un frasco de 20 mi con ?,?-dimetilformamida (6 mi) y la mezcla agitó a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al alto vacío, sometió a cromatografía en gel de sílice con 0-5% de metanol en diclorometano como el eluyente, y secó durante la noche en un horno de vacío a 80°C.
EJEMPLO 403B 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)ox¡]-N-[(5-cloro-6-{[1 -(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]- 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)benzamida Este ejemplo se preparó al sustituir el EJEMPLO 403A por el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 110E en el EJEMPLO 110F. 1H RMN (400 MHz, piridina-d5) d 9.15 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.18 (tt, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.80 (m, 6H), 2.60 (td, 2H), 2.28 (t, 2H), 2.17 (m, 4H), 1.93 (m, 6H), 1.41 (t, 2H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 404 2- [(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida EJEMPLO 404A 3- cloro-4-((4-f luorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencensulfonamida A una solución del EJEMPLO 296C (0.175 g) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó hidruro de sodio (0.209 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. 3-cloro-4-fluorobencensulfonamida (0.273 g) se agregó y la reacción se agitó durante 3 horas. A la suspensión espesa se agregó tetrahidrofurano (2 mi) y N,N-dimetilformamida (3 mi). La reacción se agitó durante 3 horas a 60°C entonces vertió en diclorometano (50 mi) y HCI acuoso 1N (50 mi). La capa orgánica se lavo con salmuera (35 mi) secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró. La elución mediante cromatografía en gel de sílice (Reveleris 40 g) con una gradiente de 10-100% de acetato de etilo/hexanos durante 30 minutos (caudal = 40 ml/minuto) dio el compuesto de título.
EJEMPLO 404B 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)benzamida Este ejemplo se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 404A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (300 MHz, DMSO) d 11.44-11.17 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.35 (dd, 3H), 7.06 (d, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.19 (d, 3H), 4.31 (d, 2H), 3.84- 3.73 (m, 2H), 3.66-3.55 (m, 2H), 3.13 (s, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.26 (s, 4H), 2.17 (s, 2H), 2.02-1.74 (m, 6H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H). EJEMPLO 405 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[6-({4-f luoro- 1 -[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]piperidin-4-il}metoxi)-5- (trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}benzamida EJEMPLO 405A 5-nitro-3-(trif luorometil)piridin-2-ol 3-(trifluorometil)piridin-2-ol (2.3 g) se agregó a ácido sulfúrico concentrado (15 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 5 minutos. A esta solución se agregó gota a gota ácido nítrico (humeante, 6 mi) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y entonces calentó a 50°C durante 3 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se vertió en ice (200 g), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS0 , filtraron, y concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 405B 2-cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina Una mezcla del EJEMPLO 405A (1.69 g), pentacloruro fosforoso (2.03 g), y tricloruro de fosforilo (0.97 mi) se calentó a 90°C durante 3 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se vertió en ice, y extrajo con acetato de etilo tres veces. El extracto se lavo con salmuera, secó sobre MgS04, filtró, y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice elución con 1:9 de acetato de etilo\hexanos para dar el compuesto de título. EJEMPLO 405C Una mezcla de hierro (1.5 g) y cloruro de amonio (2.38 g) en agua (40 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A esta suspensión se agregó el EJEMPLO 405B en metanol (40 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Más hierro (1.8 g) se agregó a la mezcla de reacción, y se agitó durante otras 3 horas. El sólido de la mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice y elución con 1:4 de acetato de etilo\hexanos para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 405D Cloruro de 6-cloro-5-(trifluorometil)piridina-3-sulfonilo Bajo enfriamiento con hielo, cloruro de tionilo (4 mi) se agregó gota a gota durante 20 minutos al agua (27 mi). La mezcla se agitó durante la noche durante 12 horas para dar una solución que contiene S02. Por separado, el EJEMPLO 405C (1.14 g) en dioxano (5 mi) se agregó al HCI concentrado (20 mi) a 0°C. La solución se agitó durante 5 minutos. A esta suspensión/solución se agregó gota a gota nitrito de sodio (0.44 g) en agua (6 mi) a 0°C. La solución agitó a 0°C por 3 horas. A la solución que contiene S02 se agregó cloruro de cobre(l) (0.115 g). Entonces, a esta solución se agregó el EJEMPLO 405C diazotizado a 0°C. La solución se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice y elución con 1:20 de acetato de etilo\hexanos para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 405E 6-cloro-5-(trifluorometíl)piridina-3-sulfonamida Este ejemplo se preparó al sustituir el EJEMPLO 405D por cloruro de 5-bromo-6-cloropiridina-3-sulfonilo en el EJEMPLO 305A.
EJEMPLO 405F 4-f luoro-4-((5-sulfamoil-3-(trif luorometil)piridin-2-iloxi)metil)piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo Este ejemplo se preparó al sustituir el EJEMPLO 405E por el EJEMPLO 305A y el EJEMPLO 341A por (1 ,4-dioxan-2-il)metanol en el EJEMPLO 305B.
EJEMPLO 405G 6-((4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)-5-(trifluorometil)piridina-3-sulfonamida Este ejemplo se preparó al sustituir el EJEMPLO 405F por el EJEMPLO 400A en el EJEMPLO 400B.
EJEMPLO 405H 6-((1 -(1 ,3-difluoropropan-2-¡l)-4-fluoropiperid¡n-4-il)metox¡)-5-(trifluorometil)piridina-3-sulfonamida Este ejemplo se preparó al sustituir el EJEMPLO 405G por el EJEMPLO 400B en el EJEMPLO 399A.
EJEMPLO 4051 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[6-({4-f luoro-1 -[2-f luoro-1 -(f luorometil)etil]piperidin-4-il}metoxi)-5-(trif luorometil)piridin-3-il]sulfonil}benzamida Este ejemplo se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 405H por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 110F. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.62 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.09 (m, 3H), 6.62 (dd, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.86 (bs, 2H), 4.67 (d, 2H), 4.53 (m, 4H), 3.08 (m, 5H), 2.74 (m, 6H), 2.19 (m, 6H), 1.89 (m, 6H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 406 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-pi ran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-[2-(1 H-pirazol-4-il)fenoxi]benzamida EJEMPLO 406A 2-(2-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-N-(3-n¡tro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)met ¡lamino) fe nilsulfonil)benza mida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 110F al reemplazar el EJEMPLO 110E con el EJEMPLO 42C.
EJEMPLO 406B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-[2-(1 H-pirazol-4-il)fenoxi]benzamida Una mezcla del EJEMPLO 406A (57 mg), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carbox¡lato de tere-butilo (27.7 mg), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(l I) (6.61 mg), K2C03 (0.2 mi) en dimetoxietano/etanol/agua (7:2:3) se calentó a 160°C por 10 minutos en un sintetizador de microondas Biotage y concentró. El residuo se disolvió en dimetilsulfóxido: metanol (1:1) y purificó mediante HPLC, elución con 40-65% acetonitrilo en 0.1% de TFA-agua durante 40 minutos para proporcionar el compuesto de título como un sal de TFA. La sal de TFA se disolvió en diclorometano y lavó con una solución saturada de NaHC03 acuoso. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró, y concentró para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 12.87 (s, 1H), 11.55 (s, 1H), 8.58 (t, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.59-7.67 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.00-7.11 (m, 5H), 6.73 (dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.08 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.20-3.29 (m, 4H), 3.04 (s, 4H), 2.77 (s, 2H), 2.17 (d, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.80-1.92 (m, 1H), 1.55-1.70 (m, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.19-1.32 (m, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 407 2-[2-(2-aminopiridin-3-il)fenoxi]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfon¡l)benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 406B al reemplazar 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -carboxilato de tere-butilo con 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilcarbamato de tere-butilo. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.57 (t, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.02-7.13 (m, 5H), 6.97 (t, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.61-6.67 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 3.84 (dd, 2H), 3.21-3.30 (m, 4H), 3.15 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.23-2.34 (m, 4H), 2.17 (s, 2H), 1.84-2.02 (m, 3H), 1.63 (dd, 2H), 1.40 (t, 2H), 1.20-1.33 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 408 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-[2-(1 H-pirazol-5-il)fenoxi]benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 406B al reemplazar 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -carboxilato de tere-butilo con ácido 1 H-pirazol-5-ilborónico. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 12.95 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.57-7.73 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.22-7.37 (m, 4H), 7.00-7.15 (m, 4H), 6.56-6.70 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 3.85 (dd, 2H), 3.21-3.28 (m, 4H), 3.02 (s, 4H), 2.70-2.85 (m, 2H), 2.10-2.30 (m, 5H), 1.83-1.99 (m, 3H), 1.62 (d, 2H), 1.39 (t, 2H), 1.19-1.31 (m, 2H), 0.92 (s, 6H). EJEMPLO 409 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida EJEMPLO 409A (4,4-dif luorociclohexil)metanol Hidruro de litio-aluminio (0.24 g) se agregó al dietiléter (15 mi), al cual entonces se agregó gota a gota 4,4-difluorociclohexanocarboxilato de etilo (1.0 g) en dietiléter (2 mi), y la reacción se agitó a reflujo bajo nitrógeno durante 4 horas. La reacción se enfrió a 0°C, seguido por la adición cuidadosa de agua (0.24 mi), NaOH acuoso 4N (0.24 mi), y agua adicional (0.72 mi). Entonces Na2S04 y dietiléter (40 mi) se agregaron y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de la filtración a través de tierra diatomácea y concentración, el compuesto de título se usó en la siguiente etapa sin filtración adición.
EJEMPLO 409B 5-cloro-6-((4,4-dif luorociclohexil)metoxi)piridina-3-sulfonamida Este ejemplo se preparó al sustituir el EJEMPLO 409A por (1 ,4-dioxan-2-il)metanol y el EJEMPLO 303A por el EJEMPLO 305A en el EJEMPLO 305B.
EJEMPLO 409C 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)ox¡]-N-({5-cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)benzamida Este ejemplo se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 122C y el EJEMPLO 409B por el EJEMPLO 11A en el EJEMPLO 137. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.54 (s, 1H), 8.20 (2, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.07 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.13 (br s, 2H), 4.30 (d, 2H), 3.17 (v br m, 4H), 2.98 (v br s, 2H), 2.43 (v br m, 4H), 2.18 (br t, 2H), 2.05 (br m, 3H), 1.98 (s, 2H), 1.8 (br m, 4H), 1.43 (t, 2H), 1.35 (br m, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 410 N-({5-cloro-6-[(4,4-dif luorociclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida Este ejemplo se preparó al sustituir el EJEMPLO 277B por el EJEMPLO 122C y el EJEMPLO 409B por el EJEMPLO 11A en el EJEMPLO 137. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.22 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.29 (br d, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.30 (d, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.05 (v br s, 4H), 2.86 (v br s, 2H), 2.25 (v br s, 4H), 2.15 (s, 2H), 2.03 (br m, 2H), 1.96 (br m, 1H), 1.85 (br m, 4H), 1.36 (m, 2H), 1.18 (s, 6H).
EJEMPLO 411 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida Este ejemplo se preparó al sustituir el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 122C y el EJEMPLO 396C por el EJEMPLO 11A en el EJEMPLO 137. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.22 (s, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.18 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.04 (v br m, 4H), 2.76 (br s, 2H), 2.20 (v br m, 4H), 2.13 (br t, 2H), 2.00 (br m, 3H), 1.95 (s, 2H), 1.81 (br m, 6H), 1.39 (t, 2H), 1.24 (br m, 2H), 0.91 (s, 6H).
EJEMPLO 412 N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida EJEMPLO 412A 3-cloro-4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4- il)metoxi)bencensulf onamida El compuesto de título se preparó al sustituir 4-fluoro-3-clorobencensulfonamida por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida en el EJEMPLO 296D, excepto que aquí la dimetilformamida se usó en lugar de tetrahidrofurano.
EJEMPLO 412B N-({3-cloro-4-[(4-f luorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-f luoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 412A por el EJEMPLO 11A y el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 122C en el EJEMPLO 137. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.24 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.35 (m, 6H), 7.04 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.08 (d, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.80 (m,2H), 3.60 (m, 2H), 3.04 (br m, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.20 (br m, 4H), 2.15 (br m, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.39 (t, 2H), 0.92 (s, 6H).
EJEMPLO 413 N-({3-cloro-4-[(4-f luorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-¡l]metil}piperazin-1 -i l)-2-[(6-f luoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 412A por el EJEMPLO 11A y el EJEMPLO 277B por el EJEMPLO 122C en el EJEMPLO 137. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.24 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.37 (m, 5H), 7.33 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 4.30 (d, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.06 (br s, 4H), 2.90 (v br s, 2H), 2.25 (v br s, 4H), 2.15 (br m, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.18 (s, 6H).
EJEMPLO 414 N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indazol-4-il)oxi]benzamida EJEMPLO 414A 4-(terc-butildimetilsililoxi)-6-f luoro-1 H-indazol 6-fluoro-1 H-indazol-4-ol (0.91 g) en tetrahidrofurano (20 mi) se trató con 60% de hidruro de sodio (0.251 g). Después de 10 minutos, se agregó terc-butilclorodimetilsilano (0.992 g). La solución se agitó durante 16 horas. El solvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 414B 4-(terc-butildimetilsililoxi)-6-f luoro-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol El EJEMPLO 414A (1.32 g) en tetrahidrofurano (20 mi) se trató con 60% de hidruro de sodio (0.215 g). Después de 10 minutos, se agregó (2-(clorometoxi)etil)trimet¡lsilano (1.03 g). La solución se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS0 , filtraron, y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice para dar el compuesto de títulos como una mezcla de dos isómeros.
EJEMPLO 414C 6-fluoro-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol -4-ol Una mezcla del EJEMPLO 414B (1.8 g) y fluoruro de tetrabutilamonio 1.0 N (13.6 mi) en tetrahidrofurano (15 mi) se agitó durante 2 horas. El solvente se eliminó, y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 414D 4-fluoro-2-(6-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol -4-iloxi)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 414C por 2-metil-5-indolol y 2,4-difluorobenzoato de metilo por 2,4-difluorobenzoato de etilo en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 414E 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(6-fluoro-1 -((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-iloxi)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 414D por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 414F Ácido 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)pi erazin-1 -il)-2-(6-fluoro-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol-4-iloxi)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 414E por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 414G 6-((trans-4-(terc-butildimetilsililoxi)ciclohexil)metoxi)-5-cloropiridina-3-sulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir (trans-4-(terc-butildimetilsililoxi)ciclohexil)metanol por (1 ,4-dioxan-2-il)metanol y el EJEMPLO 303A por el EJEMPLO 305A en el EJEMPLO 305B. EJEMPLO 414H N-(6-((trans-4-(terc-butildimetilsililoxi)ciclohexil)metoxi)-5-cloropiridin-3-ilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(6-f luoro-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol-4-iloxi)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 414F por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 414G por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 4141 N-({5-cloro-6-[(trans-4-h¡droxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indazol-4-il)oxi]benzamida El EJEMPLO 414H (0.22 g) en tetrahidrofurano (10 mi) se trató con fluoruro de tetrabutilamonio 1.0 N (10 mi). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 16 horas. El solvente se eliminó, y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron. El residuo se purificó mediante un sistema de HPLC preparativa de fase inversa Gilson con una columna preparativa Phenomenex (Luna, 5 µ, C18(2), 250 x 21.20 mm, 5 A), elución con 20-80% acetonitrilo en agua con 0.1% de ácido trifluoroacético para dar el compuesto de título. Las fracciones que contienen el producto se concentraron, y el concentrado se diluyó con diclorometano, neutralizó con NaHC03 acuoso, secaron sobre Na2S0 , filtraron, y concentraron. H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 13.08 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.83 (dd, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.16 (d, 2H), 3.19 (br s, 4H), 2.86 (br s, 2H), 2.19-2.34 (m, 4H), 1.99 (s, 2H), 1.75-1.86 (m, 6H), 1.42 (t, 2H), 1.08-1.18 (m, 6H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 415 N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-f luoro-1 H-indazol-4-il)oxi]benzamida EJEMPLO 415A N-(5-cloro-6-((4-f luorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-ilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(6-fluoro-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol-4-iloxi)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 414F por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 326A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 415B N-({5-cloro-6-[(4-f luorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indazol-4-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 415A por el EJEMPLO 414H en el EJEMPLO 4141. 1 H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 13.08 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.82 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.83 (dd, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.76-3.81 (m, 2H), 3.57-3.64 (m, 2H), 3.18 (br s, 4H), 2.84 (br s, 2H), 2.19 (s, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.82-1.91 (m, 4H), 1.42 (t, 2H), 0.95 (S, 6H).
EJEMPLO 416 5-[(4-{4-[({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)carbamoil]-3-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]fenil}piperazin-1 -il)metil]-4-(4-clorofenil)-3,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo EJEMPLO 416A 4-cloro-3-formil-5,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo A la ?,?-dimetilformamida (3.87 mi) a 0°C, se agregó gota a gota POCI3 (3.73 mi), manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción entonces se enfrío en un baño de hielo. 4-oxopiperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (4.98 g) se agregó lentamente, como una solución en diclorometano (20 mi). Después de que la adición se completó, el baño de hielo se eliminó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y el acetato de sodio sólido, y agitó durante 15 minutos, entonces extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron exhaustivamente con agua y con salmuera, y secaron sobre MgS0 , filtraron, y concentraron bajo vacío para obtener el compuesto de título, y se usó son purificación adicional.
EJEMPLO 416B 4-(4-clorofenil)-3-formil-5,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato de tere-butilo El EJEMPLO 416A (5.2 g), ácido 4-clorofenilborónico (2.015 g) y acetato de paladio(ll) (0.055 g) se combinaron en agua para dar una suspensión. El carbonato de potasio (4.41 g) y bromuro de tetrabutilamonio (1.979 g) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 3.5 horas. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se diluyó con 200-300 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se lavo exhaustivamente con agua y salmuera, y secó sobre MgS04, filtró, y concentró bajo vacío, y purificó mediante cromatografía instantánea y elución con una gradiente de 10% de acetato de etilo/hexanos a 40% de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 416C 4- (4-clorofenil)-3-((4-(3-(6-fluoro-1H-indol-5-iloxi)-4-(metoxicarbonil)fenil)piperazin-1 -il)metil)-5,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 416B por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el EJEMPLO 154C por piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 416D Ácido 4-(4-((1 -(terc-butoxicarbonil)-4-(4-clorofenil)-1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(6-fluoro-1H-indol- 5- iloxi)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 416C por el EJEMPLO 38G en el EJEMPLO 38H.
EJEMPLO 416E 5-[(4-{4-[({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)carbamoil]-3-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]fenil}piperazin-1 -il)metil]-4-(4-clorofenil)-3,6-dihidropiridina-1 (2H)-carboxilato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 416D por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 326A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.21 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.14 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.02 (m, 4H), 2.83 (m, 4H), 2.27 (m, 6H), 1.83 (m, 5H), 1.38 (s, 9H).
EJEMPLO 417 N-({5-cloro-6-[(4-f luorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-1 -(1 ,3-dif I uoropropan-2-i I )-1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-f luoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida EJEMPLO 417A N-(5-cloro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-ilsulfonil)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(6-fluoro-1 H-indol-5-iloxi)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 416E por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 417B N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin- 3- il}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)-1 ,2,5,6-tetrahidropir¡din-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-¡l)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 417A por piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo y 1,3-difluoropropan-2-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.57 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.36 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.64 (dd, 1H), 6.39 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.59 (m, 2H), 4.52 (d, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.57 (m, 4H), 3.02 (m, 4H), 2.83 (m, 4H), 2.27 (m, 6H), 1.83 (m, 4H).
EJEMPLO 418 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -e n - 1 -il]met¡l}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indazol-4-i I )ox¡] -N-[(4-{[(4-f luorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 418A El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 414F por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 337D por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1 H.
EJEMPLO 418B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indazol-4-il)oxi]-N-[(4- {[(4-f luorotetrahidro-2H-p¡ ran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 418A por el EJEMPLO 414H en el EJEMPLO 4141. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 13.09 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.04-7.10 (m, 3H), 6.89 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.87 (dd, 1H), 3.70-3.78 (m, 4H), 3.51-3.57 (m, 2H), 3.21 (s, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.18-2.33 (m, 6H), 1.98 (s, 2H), 1.75-1.86 (m, 4H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 419 N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-¡l}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(7-fluoro-1 H-indazol-4-il)oxi]benzamida EJEMPLO 419A 6-(benciloxi)-2,3-difluorobenzaldehído Una mezcla de 2,3-difluoro-6-hidroxibenzaldehído (0.93 g), (bromometil)benceno (1.11 g) y carbonato de potasio (1.22 g) en N,N-dimetilformamida (15 mi) se calentó a 70°C durante la noche. Después de la enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 419B 4-(benciloxi)-7-fluoro-1H-indazol Una mezcla del EJEMPLO 419A (1.45 g), o-metilhidroxilamina, ácido clorhídrico (0.488 g) y carbonato de potasio (0.888 g) en dimetoxietano (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se eliminó parcialmente. A esta solución se agregó hidrato de hidrazina (5 mi). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo (110°C) durante la noche. El solvente se eliminó, y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 419C 4-(benciloxi)-7-fluoro-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)met¡l)-1 H-indazol El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 418B por el EJEMPLO 414A en el EJEMPLO 414B.
EJEMPLO 419D 7-fluoro-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol-4-ol Una mezcla del EJEMPLO 419C (1.25 g) y 5% de paladio sobre carbono (0.35 g) en etanol (20 mi) se trató con un globo de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. El sólido se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 419E 4-fluoro-2-(7-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol-4-¡loxi)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 419D por 2-metil-5-indolol y 2,4-difluorobenzoato de metilo por 2,4-difluorobenzoato de etilo en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 419F 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -enil)met¡l)piperazin-1-il)-2-(7-fluoro-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol-4-iloxi)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 419E por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 419G El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 419F por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 419H Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 419G por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 414G por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 4191 N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil>piperazin-1 -il)-2-[(7-f luoro-1 H-indazol-4-il)oxi]benzamida EJEMPLO 419H (185 mg) se disolvió en ácido trifluoroacético (1.8 mi) y agua (0.2 mi) y agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Los solventes se eliminaron bajo vacío, el residuo se disolvió en 1,4-dioxano (2 mi) y trató con 1 M de hidróxido de sodio (1 mi), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los solventes se eliminaron, y el residuo se purificó mediante sistema de HPLC preparativa de fase inversa Gilson con una columna preparativa Phenomenex (Luna, 5 µ, C18(2), 250 x 21.20 mm, 5 A), elución con 20-80% acetonitrilo en agua con 0.1% de ácido trifluoroacético. Las fracciones que contienen el producto se concentraron, y el concentrado se diluyó con diclorometano, neutralizó con NaHC03 acuoso, secó sobre Na2S04, filtró, y concentró. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 13.66 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.88 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.05 (dd, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.17 (d, 2H), 3.15 (br s, 4H), 2.18-2.23 (m, 4H), 1.99 (s, 2H), 1.70-1.86 (m, 6H), 1.42 (t, 2H), 1.05-1.15 (m, 4H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 420 N-({5-cloro-6-[(4-f luorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-¡l}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -¡l]metil}piperazin-1 -il)-2-[(7-f luoro-1 H-indazol-4-il)oxi]benzamida EJEMPLO 420A N-(5-cloro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-ilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1-il)-2-(7-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol-4-iloxi)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 419G por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 326A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 420B N-({5-cloro-6-[(4-f luorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]pirid¡n-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -¡l]metil}piperazin-1 -il)-2-[(7-fluoro-1H-indazol-4-¡l)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 420A por el EJEMPLO 419H en el EJEMPLO 4191. H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 13.64 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.88 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.04 (dd, 1H), 4.50 (d, 2H), 3.75-3.80 (m, 2H), 3.57-3.63 (m, 2H), 3.19 (br s, 4H), 2.93 (br s, 2H), 2.18-2.33 (m, 4H), 1.99 (s, 2H), 1.81-1.92 (m, 4H), 1.42 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 421 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4- ({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2- il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida EJEMPLO 421A (4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metilcarbamato de tere-butilo A una solución de morfolin-2-ilmetilcarbamato de tere-butilo (0.50 g) en diclorometano (5 mi) se agregó oxetan-3-ona (0.20 g). Después de la agitación durante 5 minutos, triacetoxiborohidruro de sodio (0.735 g) se agregó. Después de la agitación durante 2 horas, la reacción se diluyó con diclorometano (50 mi) y enfrío rápidamente con solución de NaHC03 saturado (50 mi). La capa orgánica se separó, lavó con salmuera (40 mi), secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró. La elución mediante cromatografía en gel de sílice (Reveleris 80 g) con una gradiente de 0.5% a 5% de metanol/diclorometano durante 40 minutos (caudal = 40 ml/minuto) dio el compuesto de título.
EJEMPLO 421B (4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metanamina El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 421A por el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 421C 3-nitro-4-((4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metilamino)bencensulfonamida A una solución del EJEMPLO 421B (5 mi) y diisopropiletilamina (1.24 mi) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó 3-nitro-4-((4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metilamino)bencensulfonamida (0.45 g). La reacción se agitó durante la noche, concentró, cargó en gel de sílice (Reveleris 80 g) y eluyó al usar una gradiente de 0.75% a 7.5% de metanol/diclorometano durante 40 minutos (caudal = 40 ml/minuto) para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 421D 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 421C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimeti Isu lfóxido-d6) d 11.48-11.16 (m, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.92-7.82 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.24-7.16 (m, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.73-6.58 (m, 1H), 6.25-6.10 (m, 3H), 4.53 (d, 2H), 4.45 (d, 2H), 3.93-3.82 (m, 1H), 3.82-3.71 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 2H), 3.51-3.38 (m, 2H), 3.12 (s, 4H), 2.86-2.66 (m, 3H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.25 (d, 6H), 1.97 (s, 3H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.40 (s, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 422 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 154E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 421C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.21 (s, 2H), 8.69-8.52 (m, 2H), 7.88 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.41-7.25 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 7.08-6.97 (m, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.43-6.36 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.54 (t, 2H), 4.45 (td, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.62-3.49 (m, 2H), 3.49-3.35 (m, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.74 (d, 3H), 2.52 (dd, 2H), 2.16 (d, 6H), 1.95 (s, 4H), 1.80 (s, 1H), 1.38 (t, 2H), 0.92 (s. 6H).
EJEMPLO 423 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]-N-[(4-{[(4-f luorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 423A El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 419G por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 337D por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 423B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(7-fluoro-1 H-indazol-4-il )oxi]-N-[(4-{[(4-f luorotetrahidro-2H-piran-4-M)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 423A por el EJEMPLO 419H en el EJEMPLO 4191. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóx¡do-d6) d 13.66 (s, 1?), 8.60 (t, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.34-7.37 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.03-7.07 (m, 2H), 6.92 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.13 (dd, 1H), 3.70-3.79 (m, 4H), 3.50-3.57 (m, 2H), 3.15 (br s, 4H), 2.79 (br s, 2H), 2.17-2.25 (m, 6H), 1.97 (s, 2H), 1.76-1.85 (m, 4H), 1.40 (t, 2H), 0.93 (s, 6H).
EJEMPLO 424 N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin- 3- il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indazol-4-il)oxi]benzamida EJEMPLO 424A 4- (hidroximetil)-1-metilciclohexanol 4-(hidroximetil)ciclohexanona (800 mg) en tetrahidrofurano (15 mi) se trató con 3 M de cloruro de metilmagnesio en tetrahidrofurano (6.24 mi) a 0°C. La reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas y enfrío rápidamente con metanol y agua. La mezcla resultante se concentró y el residuo se suspendió en acetato de etilo. Los precipitados se filtraron y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía, elución con 0-100% de acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 424B 5- cloro-6-((trans-4-h¡droxi-4-metilc¡clohexil)metoxi)piridina-3-sulfonamida El EJEMPLO 424A (970 mg) y 5,6-dicloropiridina-3-sulfonamida (1.6 g) en N,N-dimetilformamida (8 mi) se trataron con hidruro de sodio (1.8 g, 60%) a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se enfrió rápidamente con agua. La mezcla resultante se neutralizó con HCI diluido, y extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró, y concentró. El residuo se purificó mediante una cromatografía de fase inversa, elución con 30-45% acetonitrilo en 0.1% de ácido trifluoroacético agua para proporcionar el compuesto de título. EJEMPLO 424C N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-f luoro-1 H-indazol-4-il)oxi]benzamida Una mezcla del EJEMPLO 424B (88 mg), EJEMPLO 414F (157 mg), 4-dimetilaminopiridina (107 mg) y clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (51 mg) en diclorometano (6 mi) se agitó durante la noche y concentró. El residuo se disolvió en solución de 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (10 mi). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 8 horas y concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa Gilson, eluyó con 40%-70% acetonitrilo en 0.1% de ácido trifluoroacético agua durante 40 minutos. Las fracciones deseadas se concentraron para eliminar el acetonitrilo, neutralizaron con NaHC03 y extrajeron con diclorometano. La capa de diclorometano se secó sobre Na2S04, filtró, concentró y secó para proporcionar el compuesto de título. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 13.12 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.85 (d, 1H), 4.19-4.29 (m, 3H), 3.11-3.25 (m, 2H), 2.19 (s, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.69-1.84 (m, 3H), 1.56 (d, 2H), 1.34-1.47 (m, 4H), 1.16-1.33 (m, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 4254-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida EJEMPLO 425A 2-(1 -(bis(4-metoxifenil)metil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-4-iloxi)-N-(5-cloro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-ilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 368H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 303B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1 H.
EJEMPLO 425B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilme toxi)p¡ridin-3-il]sulfonil}-2-[(3-metil -2-0X0-2,3 -dihidro -1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 425A por el EJEMPLO 3681 en el EJEMPLO 368J. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d 12.36 (s, 1H), 9.13 (m, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.90-6.79 (m, 3H), 6.74 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.12 (m, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.23 (m, 4H), 1.98 (m, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 4H), 0.94 (S, 6H).
EJEMPLO 426 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida EJEMPLO 426A 2-(1 - (bis(4-metoxifenil)metil)-3-metil-2-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-benzo[d]imidazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)--N-(4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 368H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 296D por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 426B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4- il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 426A por el EJEMPLO 368I en el EJEMPLO 368J. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) d 12.28 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.86-6.80 (m, 3H), 6.76 (m, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.02 (m, 1H), 4.40 (d, 2H), 3.86-3.70 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.20 (m, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.23 (m, 4H), 2.06-1.92 (m, 6H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H). EJEMPLO 427 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofen¡l)sulfonil]-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida EJEMPLO 427A 2-(1 - (bis(4-metoxifenil)metil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)--N-(4-((trans-4-metoxiciclohexi)metilam¡no)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 368H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 345B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1 H.
EJEMPLO 427B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(trans-4- metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 427A por el EJEMPLO 368I en el EJEMPLO 368J. 1H RMN (500 MHz piridina-ds) d 12.33 (s, 1H), 9.19 (d, 1H), 8.70 (t, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.85-6.79 (m, 3H), 6.74 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 5.83 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.19 (m, 6H), 3.01 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.23 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.40 (t, 2H), 1.18 (m, 2H), 1.03-0.90 (m, 8H). EJEMPLO 428 2-[(3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 428A 2-(2-ciano-3-f luorofenoxi)-4-f luorobenzoato de metilo Una mezcla de 4-fluoro-2-hidroxibenzoato metilo (10.5 g), 2,6-difluorobenzonitrilo (17.17 g) y Cs2C03 (22.12 g) en sulfóxido de dimetilo (150 mi) se calentó a 90°C durante 2 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron. El sólido se trituró con 7:3 de hexanos/acetato de etilo (300 mi). El filtrado se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice y elución con 15%-25% de acetato de etilo en hexanos para dar el compuesto de título. EJEMPLO 428B 2-(3-amino-1 H-indazol-4-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo Una mezcla del EJEMPLO 428A (14.8 g), monohidrato de hidrazina (2.74 mi) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (18 mi) en dioxano (150 mi) se calentó a 90°C durante la noche. El solvente se eliminó, y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice y elución con 80%-100% de acetato de etilo en hexanos para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 428C 2-(3-amino-1 H-indazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 428B por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 428D Ácido 2-(3-amino-1 H-indazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 428C por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 428E Ácido 2-(3-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-1-(terc-butoxicarbonil)-1 H-indazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-¡l)benzoico Una mezcla del EJEMPLO 428D (0.4 g), dicarbonato de di-terc-butilo (0.492 g), trietilamina (2.0 mi) y 4-dimetilaminopiridina (0.042 g) en tetrahidrofurano (10 mi) se agitó durante la noche. El solvente se eliminó, y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron para dar el compuesto de título que se usó por la siguiente reacción sin purificación adicional.
EJEMPLO 428F 3-(bis(terc-butoxicarbonil)am¡no)-4-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-2-(4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrofenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)-1 H-indazol-1 -carboxilato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 428E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 337D por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1 H.
EJEMPLO 428G 2-[(3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4- fluorotetrahidro-2H-pi ran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El producto crudo del EJEMPLO 428F (0.10 g) se trató con 1:1 de diclorometano/ácido trifluoroacético (10 mi). La reacción se agitó durante 2 horas. Los solventes se eliminaron, y el residuo se purificó mediante un sistema de HPLC preparativa de fase inversa Gilson con una columna preparativa Phenomenex (Luna, 5 µ, C18(2), 250 x 21.20 mm, 5 A), elución con 20-80% acetonitrilo en agua con 0.1% de ácido trifluoroacético. Las fracciones que contienen el producto se concentraron, y el concentrado se diluyó con diclorometano, neutralizó con NaHC03 acuoso, secó sobre Na2S04, filtró, y concentró. H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 11.47 (s, 1H), 8.58 (t, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.49 (d, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.68-3.79 (m, 4H), 3.52-3.56 (m, 2H), 3.17 (br s, 4H), 2.81 (br s, 2H), 2.17-2.25 (m, 6H), 1.97 (s, 2H), 1.77-1.87 (m, 4H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 429 2- [(3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 429A 3- (bis(terc-butoxicarbonil)amino)-4-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-((4-fl uorotetrah id ro-2H -piran -4-il)metoxi )-3-nitrofenilsulfonilcarbamoil)fenox¡)-1 H-indazol-1-carboxilato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 428E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 296D por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 429B 2-[(3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-f I uorotetrah id ro-2H-piran-4-il)metox¡] -3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 429A por el EJEMPLO 428F en el EJEMPLO 428G. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.47 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.93 (t, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.82 (br s, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.77-3.80 (m, 2H), 3.58-3.62 (m, 2H), 3.15 (br s, 4H), 2.81 (br s, 2H), 2.18-2.36 (m, 6H), 1.98 (s, 2H), 1.83-1.90 (m, 4H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 430 2-[(3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(4-f I uorotetrah id ro-2H-pi ra n-4-il)metoxi]pi rid i n-3-il}su Ifon i I )-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)benzamida EJEMPLO 430A 3-( bis(terc-butoxi carbón il)am i no)-4-(2-( 5-cloro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-ilsulfonilcarbamoil)-5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex- 1- enil)metil)piperazin-1-il)fenoxi)-1H-indazol-1-carboxilato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 428E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 326A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 430B 2- [(3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(4-f luorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 -il)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 430A por el EJEMPLO 428F en el EJEMPLO 428G. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 11.44 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.95 (br s, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.70 (br s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.91 (br s, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.76-3.79 (m, 2H), 3.56-3.61 (m, 2H), 3.08 (br s, 4H), 2.80 (br s, 2H), 2.16-2.30 (m, 6H), 1.98 (s, 2H), 1.81-1.90 (m, 4H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 431 2-[(3-amino-1 H-¡ ndazol-4-¡ l)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 431A 3-(bis(terc-butoxicarbonil)am¡no)-4-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)met¡l)piperazin-1-il)-2-(3-nitro-4- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)-1H-indazol-1-carboxilato de tere-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 428E por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 431B 2-[(3-amino-1 H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 431A por el EJEMPLO 428F en el EJEMPLO 428G. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 11.48 (s, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.77-6.90 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 5.67 (br s, 1H), 3.84-3.90 (m, 2H), 3.16 (br s, 4H), 2.79 (br s, 2H), 2.17-2.33 (m, 6H), 1.97 (s, 2H), 1.61-1.66 (m, 2H), 1.41 (t, 2H), 1.23-1.28 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 432 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[4-fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 432A 4-((4-f luoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencensulfonamida A una solución del EJEMPLO 341C (72 mg) en tetrahidrofurano (1.5 mi) y ácido acético (0.5 mi) se agregó oxetan-3-ona (14 mg) y MP-cianoborohidruro (2.38 mmol/g, 162 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción entonces se filtró y el filtrado se concentró bajo vacío. El residuo se hizo una suspensión en éter y el producto se recolectó mediante filtración.
EJEMPLO 432B 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[4-f luoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 432A por el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.31 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.37 (d, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.83 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.29 (m, 4H), 2.17 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.90 (m, 5H), 1.76 (m, 1H), 1.41 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 433 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]-N-({4-[(4-f luorotetrah id ro-2H -piran -4-il )metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 433A 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(6-fluoro-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol-4-iloxi)-N-(4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 414F por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 296D por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1 H.
EJEMPLO 433B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]-N-({4-[(4-f luorotetrah id ro-2H -piran -4-il )metoxi] -3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 433A por el EJEMPLO 414H en el EJEMPLO 4141. 1H RMN (500 MHz, dimet¡lsulfóxido-d6) d 13.11 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.75-7.81 (m, 2H), 7.61-7.62 (m, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.29 (br s, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.81-6.83 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.87 (d, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.77-3.781 (m, 2H), 3.58-3.63 (m, 2H), 2.81 (br s, 2H), 2.19-2.37 (m, 4H), 1.99 (s, 2H), 1.85-1.89 (m, 4H), 1.42 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 434 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 434A (4-hidroxi-4-metilciclohexil)metilcarbamato de tere-butilo A la solución de (4-oxociclohexil)metilcarbamato de tere-butilo (1.7 g) con agitación vigorosa en tetrahidrofurano (40 mi) a -78°C se agregó gota a gota 1.6 M de metil-litio (14.02 mi) en éter. Después de completar la adición, la mezcla se agitó a -78°C durante 1.2 horas y vertió en una solución de NH4CI acuoso. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3x 100 mi) y la capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y cargó en un sistema de purificación Analogix, eluyó con 0-50% de acetato de etilo en diclorometano para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 434B 4-(aminometil)-1-metilciclohexanol El EJEMPLO 434A (1.3 g) en diclorometano (5 mi) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (2.1 mi) y algunas gotas de agua durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se usó directamente en la siguiente etapa.
EJEMPLO 434C 4-((trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metilamino)-3-nitrobencensulfonamida El EJEMPLO 434B (732 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (1.1 g) en tetrahidrofurano (15 mi) se trató con trietilamina durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante una cromatografía de fase inversa, elución con 30%-50% de CH3CN en una solución de 0.1% de ácido trifluoroacético-agua para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 434D 4-((cis-4-hidroxi-4-metilciclohexi!)metilamino)-3-nitrobencensulfonamida El EJEMPLO 434B (732 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (1.1 g) en tetrahidrofurano (15 mi) se trató con TEA durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante una cromatografía de fase inversa, elución con 30%-50% de CH3CN en una solución de 0.1% de ácido trifluoroacético-agua para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 434E 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 110F al reemplazar el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 318H y el EJEMPLO 434C, respectivamente. 1H RMN (400 MHz, dimet¡lsulfóxido-d6) d 11.32 (s, 1H), 8.56-8.63 (m, 2H), 7.86 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.18 (s, 3H), 4.23 (s, 1H), 3.12 (s, 4H), 2.79 (s, 2H), 2.24 (s, 4H), 2.17 (s, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.63-1.74 (m, 3H), 1.54 (d, 2H), 1.28-1.43 (m, 4H), 1.07-1.19 (m, 5H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 435 2- [(3-amino-1 H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-metoxiciclohexil)metil]am ino}-3-n itrofen il)sulfonil]benzamida EJEMPLO 435A 3- (bis(terc-butoxicarbonil)amino)-4-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-((trans-4-metoxiciclohexil)metilamino)-3-n¡trofenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)-1 H-indazol-1-carboxilato de terc-butiio El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 428E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 345B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 435B 2-[(3-amino-1 H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 435A por el EJEMPLO 428F en el EJEMPLO 428G. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 11.47 (s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.76-6.90 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 5.67 (br s, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.77 (br s, 2H), 2.12-2.33 (m, 6H), 1.97-2.02 (m, 4H), 1.78-1.81 (m, 2H), 1.41 (t, 2H), 1.03-1.08 (m, 4H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 436 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 436A 4-((cis-4-h id roxi-4-metil ciclo hexil)metox¡)-3-nitrobencensulfonamida El EJEMPLO 424A (732 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (1.2 g) en tetrahidrofurano (40 mi) se trataron con 60% hidruro de sodio (1.6 g) durante 3 días. La reacción se enfrió rápidamente con agua. La mezcla resultante se neutralizó con HCI diluido, y extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , filtró, y concentró. El residuo se purificó mediante una cromatografía de fase inversa, elución con 30-50% acetonitrilo en 0.1% de ácido trifluoroacético-agua para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 436B 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 436A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.34 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.18 (m, 3H), 4.07 (d, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.14 (m, 4H), 2.85 (m, 1H), 2.31 (m, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.56 (m, 4H), 1.41 (m, 4H), 1.28 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 437 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexM)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 110F al reemplazar el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 318H y el EJEMPLO 434D, respectivamente. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.31 (s, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.14-6.23 (m, 3H), 3.95 (s, 1H), 3.27-3.32 (m, 4H), 3.12 (s, 4H), 2.79 (s, 2H), 2.25 (s, 4H), 2.17 (s, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.46-1.60 (m, 5H), 1.33-1.44 (m, 4H), 1.19-1.30 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 438 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3-cloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida EJEMPLO 438A 3- cloro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)benceno sulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir (tetrahidro-2/--piran-4-il)metanol por el EJEMPLO 296C en el EJEMPLO 404A. EJEMPLO 438B 2-(1 -(bis(4-metoxifenil)metil)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-4-iloxi)-N-(3-cloro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)rnetox¡)fenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 368H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 438A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 438C 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-cloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 438B por el EJEMPLO 3681 en el EJEMPLO 368J. 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) d 12.35 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.91-6.84 (m, 2H), 6.79 (dd, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.00 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.82 (d, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.19 (m, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.22 (m, 4H), 1.98 (m, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.49-1.38 (m, 4H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 439 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -M)-N-[(4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida EJEMPLO 439A 2-(1 -(b¡s(4-metoxifenil)metil)-3-metil-2-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-benzo[d]imidazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)p¡perazin-1-il)--N-(4-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrofen¡lsulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 368H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 369C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 439B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-¡l)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 439A por el EJEMPLO 3681 en el EJEMPLO 368J. H RMN (500 MHz, piridina-d5) d 12.25 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 8.94 (t, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.09-7.05 (m, 3H), 6.82-6.75 (m, 4H), 6.49 (dd, 1H), 5.84 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.65-3.48 (m, 3H), 3.20 (m, 4H), 2.94 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.36-2.28 (m, 3H), 2.24-2.19 (m, 5H), 1.98 (s, 2H), 1.57 (m, 1H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.43-0.36 (m, 4H).
EJEMPLO 440 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-(2-oxaespiro[3.5]non-7-ilmetoxi)fenil]sulfonil}benzamida EJEMPLO 440A 1 ,4-dioxaespiro[4.5]decano-8,8-dicarbox¡lato de dietilo Un matraz de fondo redondo de 500 mi se cargó con diisopropilamina (16 mi) y tetrahidrofurano (311 mi). La solución se enfrió a -78°c bajo N2 y se agregó n-butil-litio (2.5 M en hexanos, 44.8 mi). La reacción se agitó durante 30 minutos a -78°C y 1 ,4-dioxaesp¡ro[4.5]decano-8-carboxilato de etilo (20 g) se agregó como una solución de tetrahidrofurano (es. 10 mi). La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora y se agregó cloroformiato de etilo puro (9 mi). Después de la agitación a -78°C durante 10 minutos, la reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se enfrió rápidamente con NH4CI acuoso saturado y diluyó con dietiléter. Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con dietiléter y los orgánicos combinados se secaron (Na2S04), filtraron y concentraron mediante evaporación giratoria. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de fase regular (Analogix, 0-65% de hexanos/acetato de etilo).
EJEMPLO 440B 1 ,4-dioxaespiro[4.5]decano-8,8-diildimetanol A un matraz de fondo redondo de 1 I se agregó el EJEMPLO 440A (26.6 g) y tetrahidrofurano (310 mi). La solución se enfrió a 0°C y hidruro de aluminio de litio (2M en tetrahidrofurano, 62 mi) se agregó a través de jeringa. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y agitó durante la noche. La mezcla se enfrió nuevamente a 0°C y enfrío rápidamente lentamente con 4.7 mi de agua, 4.7 mi de 10% de NaOH y 14 mi de agua. La mezcla se dejó agitar hasta que se formaron las sales y entonces filtró a través de un embudo de Buchner Supelco de 90 mm con gel de sílice. El filtrado se concentró mediante evaporación giratoria y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de regular fase (Analogix, 0-80% de hexanos/acetato de etilo).
EJEMPLO 440C 2,8,11 -trioxa-dispiro[3.2.4]tridecano A un matraz de fondo redondo de 1 I se agregó el EJEMPLO 440B (13 g) en tetrahidrofurano (321 mi). La mezcla se enfrió a -78°C bajo N2 y n-butil-litio (25.7 mi) se agregó gota a gota a través de jeringa. Después de que la adición se completó, la mezcla se agitó durante 30 minutos y una solución de tetrahidrofurano del cloruro de tolueno-2-sulfonilo (12.25 g) se agregó a través de la adición con embudo. La reacción se dejó agitar durante la noche y calentó gradualmente a temperatura ambiente. La reacción se enfrío nuevamente a -78°C y n-butil-litio (25.7 mi) se agregó, entonces dejó calentar a temperatura ambiente y agitó durante 3 horas. La reacción se enfrió rápidamente con NH4CI acuoso saturado y diluyó con dietiléter. Las capas se separaron, la capa acuosas extrajo con dietiléter y los orgánicos combinados se secaron (Na2S04), filtraron y concentraron mediante evaporación giratoria. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de regular fase (Analogix, 0-20% de acetona/hexanos).
EJEMPLO 440D 2-oxaespiro[3.5]nonan-7-ona A un matraz de fondo redondo de 500 mi se agregó el EJEMPLO 440C (11 g) en 80% de ácido acético (200 mi). La reacción se calentó a 65°c y agitó durante aproximadamente 4 horas. La mayoría del ácido acético y agua se eliminaron mediante evaporación giratoria y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de regular fase (Analogix, 0-65% de hexanos/acetato de etilo).
EJEMPLO 440E 7-metilene-2-oxaespiro[3.5]nonano A un matraz de fondo redondo de 250 ml se agregó yoduro de metiltrifenilfosfonio (4.33 g) en tetrahidrofurano (35.7 ml). La suspensión se enfrió a -15°C. n-butil-litio (2.5 M en hexanos, 4.28 ml) se agregó gota a gota y la reacción se agitó a -15°C durante 40 minutos y el EJEMPLO 440D (1 g) se agregó como una solución de tetrahidrofurano (c.s. 5 ml). La reacción se agitó a -15°C durante aproximadamente 15 minutos y calentó a temperatura ambiente. Después de 1.5 horas la reacción se completó y se enfrió rápidamente con NH4CI acuoso saturado y diluyó con dietiléter. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo (2x) con dietiléter. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secaron (Na2S04), filtraron y concentraron mediante evaporación giratoria. El residuo se purificó mediante cromatografía de regular fase (Analogix, 0-50% de hexanos/acetato de etilo).
EJEMPLO 440F 2-oxaespiro[3.5]nonan-7-ilmetanol A un matraz de fondo redondo de 25 ml se agregó el EJEMPLO 440E (568 mg) y tetrahidrofurano (4.11 ml). 9-borabiciclo[3.3.1 jnonano (0.5 M en tetrahidrofurano, 24.7 ml) se agregó y la reacción se dejó agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. Etanol (11 ml) se agregó seguido por NaOH (5M, 4.11 ml) y entonces se agregó peróxido de hidrógeno (2.1 ml). La reacción se calentó a 50°C durante 2 horas. La mayoría del etanol y tetrahidrofurano se eliminó mediante evaporación giratoria, y el material crudo se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x) y los orgánicos combinados se secaron (Na2S04), filtraron y concentraron mediante evaporación giratoria. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de regular fase (Analogix, 0-70 % de hexanos/acetato de etilo).
EJEMPLO 440G 4-(2-oxaespiro[3.5]nonan-7-ilmetox¡)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 440F por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el EJEMPLO 264A. EJEMPLO 440H 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[3-nitro-4-(2-oxaespiro[3.5]non-7-ilmetoxi)fenil]sulfonil}benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 440G por el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.34 (s, 1H) 8.00-8.11 (m, 1H) 7.73 (d, 1H) 7.41-7.54 (m, 2H) 7.36 (m, 3H) 7.07 (d, 2H) 6.65 (dd, 1H) 6.18 (d, 3H) 4.29 (s, 2H) 4.21 (s, 2H) 4.05 (d, 2H) 3.05-3.23 (m, 4H) 2.84 (s, 2H) 2.12-2.42 (m, 5H) 1.93-2.12 (m, 4H) 1.64-1.78 (m, 3H) 1.35-1.52 (m, 4H) 0.99- 1.16 (m, 2H) 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 441 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 441A 1 ,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de etilo A una solución de 4-oxociclohexanocarboxilato de etilo (31.8 g) en tolueno (100 mi) se agregó etilenglicol (36.5 mi) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (0.426 g). La mezcla bifásica se agitó rápidamente a temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se diluyó con agua (900 mi) y extrajo con éter (900 mi). La capa orgánica se lavo con solución de bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y entonces secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el compuesto de título se obtuvo mediante la concentración al alto vacío.
EJEMPLO 441B 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilmetanol A una suspensión de hidruro de aluminio de litio (8.19 g) en tetrahidrofurano (400 mi) se agregó lentamente gota a gota a la solución del EJEMPLO 441A (37.8 g) en tetrahidrofurano (75 mi). La mezcla entonces se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y enfrío muy lentamente con agua (8 mi). Entonces se agregaron secuencialmente hidróxido de sodio 4N (8 mi), éter (200 mi), agua (24 mi), éter (500 mi) y sulfato de sodio anhidro (250 g). La mezcla resultante se agitó rápidamente durante 2 horas y entonces filtró. El compuesto de título se aisló mediante concentración del filtrado.
EJEMPLO 441C 8-(bencilox¡metil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano A una suspensión de hidruro de sodio (60% de dispersión de aceite) (8.86 g) en tetrahidrofurano (170 mi) se agregó una solución del EJEMPLO 441B (30.52 g) en tetrahidrofurano (100 mi). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se agregó bromuro de bencilo (24 mi). Después de la agitación durante 72 horas, la reacción se enfrió rápidamente con solución de cloruro de amonio saturado (400 mi) y diluyó con éter (500 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (2x 150 mi). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron. El producto crudo se purificó en gel de sílice y elución con una gradiente de etapa de 0, 10, 15, 75% de acetato de etilo en hexanos para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 441D 4-(benciloximetil)ciclohexanona A una solución del EJEMPLO 441C (43.02 g) en dioxano (500 mi) se agregó agua (125 mi) y 2M de ácido clorhídrico (90 mi). La mezcla se calentó a 85°C durante 18 horas. Durante el enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con salmuera (1500 mi), solución de bicarbonato de sodio saturado (300 mi) y éter (1000 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró. El producto crudo se purificó en gel de sílice y elución con un gradiente de etapa de 5, 15, 25, 50% de acetato de etilo en hexanos para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 441E Trans-4-(benciloximetil)-1 -metilciclohexanol A 2,6-di-t-butil-4-metilfenol (83.4 g) en tolueno (1100 mi) se agregó 2.0M (en hexanos) de (CH3)3AI (95 mi) un poco cuidadosamente para controlar la evolución del metano y una exoterma pequeña. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 75 minutos y entonces se enfrío a -77° C. Una solución del EJEMPLO 441D (14 g) en tolueno (15 mi) se agregó gota a gota, manteniendo la temperatura por debajo de -74°C. Metil-litio (1.6M en dietiléter) (120 mi) entonces se agregó gota a gota, manteniendo la temperatura por debajo de -65°C. La mezcla resultante se agitó a -77 °C bajo N2 durante 2 horas. La mezcla de reacción entonces se vertió en HCI acuoso 1N (1600 mi), se enjuagó el matraz con tolueno. La capa orgánica se lavo con salmuera y las capas acuosas combinadas se extrajeron con dietiléter. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), filtraron y concentraron. El concentrado se sometió a cromatografía en 650 g de gel de sílice esférico al usar 2.5 I de 80/20 hexanos/acetato de etilo, entonces 3.0 I de 75/25 hexanos/acetato de etilo, y finalmente 4.0 I de 70/30 hexanos/acetato de etilo como el eluyente para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 441 F Trans-4-(hidroximetil)-1 -metilciclohexanol El EJEMPLO 441E (12.6 g) y etanol (120 mi) se agregaron a 20% de Pd(OH)2/C húmedo (1.260 g) en una botella de presión de 500 mi de SS. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo 30 psi de gas de hidrógeno. La absorción de hidrógeno se detuvo a 5 minutos. La mezcla se filtró a través de una membrana de nilón enjuagada con etanol. El filtrado se concentró y entonces se formó un azeótropo con tolueno (100 mi) para eliminar cualquier etanol restante. El concentrado se secó al alto vacío durante 40 minutos para dar el compuesto de título. EJEMPLO 441G 4-((trans-4-hidroxi-4-metilciclohex¡l)metoxi)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 441F por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el EJEMPLO 264A. EJEMPLO 441H 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 441G por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.34 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.07 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.26 (s, 1H), 4.12 (d, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.31 (m, 4H), 2.17 (m, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.73 (m, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.41 (m, 4H), 1.25 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 442 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({[(2S)-4-ciclopropilmorf olin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida EJEMPLO 442A 2-(tosiloximetil)morfolina-4-carboxilato de (R)-terc-butilo A una solución de 2-(hidroximetil)morfolina-4-carboxilato (R)-terc-butilo (1 g) en diclorometano (50 mi) se agregó trietilamina (1.604 mi) y cloruro de 4-metilbenceno-1 -sulfonilo (1.097 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 72 horas. La reacción se diluyó con cloruro de metileno (50 mi) y salmuera (100 mi). La capa de salmuera se extrajo con cloruro de metileno (75 mi). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, filtró y concentró. El material crudo se purificó en una columna de gel de sílice elución con una gradiente de 15-65 % de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 442B 2-(azidometil)morfolina-4-carboxilato de (R)-terc-butilo Una solución del EJEMPLO 442A (1.66 g, 4.47 mmol) y azida de sodio (0.581 g, 8.94 mmol) en ?,?-dimetilformamida anhidra (10 mi) se agitó a 90°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió y concentró a sequedad. El residuo se colocó en una solución de 5% de carbonato acuoso y extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ), filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto de título. EJEMPLO 442C 2-(aminometil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butilo El compuesto de título se obtuvo mediante la hidrogenación del EJEMPLO 442B (1 g) bajo 60 psi de hidrógeno sobre 20% paladio húmedo sobre carbono en metanol (50 mi) durante 1 horas. La mezcla se filtró a través de una membrana de nilón y concentró para obtener el producto.
EJEMPLO 442D 2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 442C por 3-(A/-morfolinil)-1 -propilamina en el EJEMPLO 4A.
EJEMPLO 442E (R)-4-(morfolin-2-ilmetilamino)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 442D por el EJEMPLO 369A en el EJEMPLO 369B.
EJEMPLO 442F (S)-4-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 442E por el EJEMPLO 369B en el EJEMPLO 369C.
EJEMPLO 442G 2-[(6-amino-5-cloro irid¡n-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida El compuesto de titulo se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 442F por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 110F. 1H RMN (500 MHz, pi rid i na-d5) d 9.28 (d, 1H), 8.93 (t, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.84 (bs, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.54 (d 1H), 3.85 (m, 2H), 3.61-3.47 (m, 3H), 3.12 (m, 4H), 2.93 (d, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.70 (d, 1H), 2.25 (dt, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.21 (d, 1H), 2.19 (m, 4H), 1.99 (s, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.41 (t, 2H), 0.95 (s, 6H), 0.42 (m, 4H).
EJEMPLO 443 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(trans-1 -fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)benzamida EJEMPLO 443A 1,5,8-trioxadispiro[2.2.2.4]dodecano Una solución de sulfóxido de dimetilo (40 mi) de 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (6.25 g) se agregó gota a gota a una solución de yoduro de trimetiisulfoxonio (8.8 g) y t-butóxido de potasio (4.5 g) en sulfóxido de dimetilo (50 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla entonces se vertió sobre agua helada y extrajo con dietiléter (3 x 200ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, secaron sobre Na2S04, y filtraron. La concentración del filtrado dio el producto crudo.
EJEMPLO 443B (8-fluoro-1 ,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)metanol Una solución de hidrofluoruro de piridina (4 g) en diclorometano (10 mi) se agregó gota a gota a una solución del EJEMPLO 443A (1.7 g) en diclorometano (20 mi) en una botella de polietileno a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió cuidadosamente sobre una mezcla de agua helada y Na2C03 y extrajo con acetato de etilo (2x 300 mi). Después del lavado con agua y salmuera, la capa orgánica se secó sobre Na2S04, y filtró. La concentración del filtrado dio el producto crudo.
EJEMPLO 443C 5-cloro-6-((8-f luoro-1 , 4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)metoxi)piridina-3-sulfonamida A una solución del EJEMPLO 443B (500 mg) en N,N-dimetilformamida (5 mi) se agregó NaH (65% en aceite mineral, 252 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 minutos, y entonces se agregó 5,6-dicloropiridina-3-sulfonamida (0.6 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió sobre NH4CI acuoso y extrajo con acetato de etilo (3x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y secó sobre Na2S04. Después de la filtración y evaporación de solvente, el residuo se cargó en un cartucho de gel de sílice y eluyó con 30% de acetato de etilo en hexano para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 443D 5-cloro-6-((1 -f luoro-4-oxociclohexil)metoxi)pir¡dina-3-sulfonamida A una solución del EJEMPLO 443C (1.6 g) y p-toluensulfonato de piridinio (1.2 g) en acetona (10 mi) se agregó agua (2 mi) y la mezcla se agitó en un reactor de microondas Biotage Initiator a 100°C por 10 minutos. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 mi) y lavó con NaHC03 acuoso, agua, salmuera y secó sobre Na2S04, y filtró. La concentración del filtrado dio el producto crudo.
EJEMPLO 443E 5-cloro-6-((trans-1 -fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)piridina-3-sulfonamida A una solución del EJEMPLO 443D (1.2 g) en tetrahidrofurano (30 mi) se agregó gota a gota una solución de bromuro de metilmagnesio (5 mi, 3.0M en éter) a 0°C. Durante la adición, la mezcla de reacción se solidificó. Más tetrahidrofurano (10 mi) se agregó a la mezcla y la agitación continuó durante 1 hora. La mezcla se vertió sobre NH4CI acuoso y extrajo con acetato de etilo (3x 300ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y secaron sobre Na2S04, filtraron, y concentraron. El residuo se disolvió en sulfóxido de dimetilo/metanol (20 mi, 1:1) y cargó en una HPLC (condiciones de HPLC: Gilson, C18 (100A) 250 x 121.2 mm (10 micrones), condiciones : 20%-45% de acetonitrilo en agua con 0.1% de ácido trifluoroacético).
EJEMPLO 443F 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 443E por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.52 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.07 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.09 (m, 2H), 4.49 (d, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.16 (m, 5H), 2.25 (m, 6H), 1.85 (m, 5H), 1.49 (m, 7H), 1.14 (s, 3H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 444 2-[(6-amino-5 -cloro piridin-3-il)oxi]-N -({5 -cloro -6-[(cis-1-fluo ro -4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 -il)benzamida EJEMPLO 444A 5-cloro-6-((cis-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)piridina-3-sulfonamida El compuesto de título también se generó en el EJEMPLO 443E.
EJEMPLO 444B 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(cis-1 -fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]pir¡d¡n-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 -il)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 444A por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.54 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (d, 3H), 7.07 (d, 3H), 6.65 (dd, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.11 (m, 2H), 4.55 (d, 2H), 4.35 (s, 1H), 3.17 (m, 3H), 2.23 (m, 4H), 1.99 (m, 6H), 1.69 (m, 6H), 1.44 (m, 5H), 1.12 (s, 3H), 0.95 (s, 6H) EJEMPLO 445 2-[(3-amino-1 H-indazol-4-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(trans-4-h¡droxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en- -il]metil}piperazin-1-il)benzamida EJEMPLO 445A 1 ,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de etilo A una solución de 4-oxociclohexanocarboxilato de etilo (31.8 g) en tolueno (100 mi) se agregó etilenglicol (36.5 mi) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (0.426 g). La mezcla bifásica se agitó rápidamente a temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se diluyó con agua (900 mi) y extrajo con éter (900 mi). La capa orgánica se lavo con solución de bicarbonato de sodio saturado y salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro, y filtró. El compuesto de título se obtuvo mediante concentración del filtrado al alto vacío.
EJEMPLO 445B 1 ,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilmetanol A una suspensión de hidruro de aluminio de litio (8.19 g) en tetrahidrofurano (400 mi) se agregó lentamente gota a gota a la solución del EJEMPLO 445A (37.8 g) en tetrahidrofurano (75 mi). La mezcla entonces se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y enfrío muy lentamente con agua (8 mi). Entonces se agregaron secuencialmente hidróxido de sodio 4N (8 mi), éter (200 mi), agua (24 mi), éter (500 mi) y sulfato de sodio anhidro (250 g). La mezcla resultante se agitó rápidamente durante 2 horas y entonces filtró. El compuesto de título se aisló mediante concentración del filtrado.
EJEMPLO 445C 8-(benciloximetil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano A una suspensión de hidruro de sodio (60% de dispersión de aceite) (8.86 g) en tetrahidrofurano (170 mi) se agregó una solución del EJEMPLO 445B (30.52 g) en tetrahidrofurano (100 mi). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se agregó bromuro de bencilo (24 mi). Después de la agitación durante 72 horas, la reacción se enfrió rápidamente con una solución de cloruro de amonio saturado (400 mi) y diluyó con éter (500 mi). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (2 X 150 mi). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron. El producto crudo se purificó en gel de sílice y elución con una gradiente de etapa de 0, 10, 15, 75 % de acetato de etilo en hexanos para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 445D 4-(benciloximetil)cicloh exanona A una solución del EJEMPLO 445C (43.02 g) en dioxano (500 mi) se agregó agua (125 mi) y 2M de ácido clorhídrico (90 mi). La mezcla se calentó a 85°C durante 18 horas. Durante el enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con salmuera (1500 mi), solución de bicarbonato de sodio saturado (300 mi) y éter (1000 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró. El producto crudo se purificó en gel de sílice elución con una gradiente de etapa de 5, 15, 25, 50% de acetato de etilo en hexanos para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 445E trans-4-(benciloximetil)-1 -metilciclohexanol A 2,6-di-t-butil-4-metilfenol (83.4 g) en tolueno (1100 mi) se agregó 2.0M (en hexanos) de trimetilaluminio (95 mi) un poco cuidadosamente para controlar la evolución del metano y una exoterma pequeña. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 75 minutos y entonces se enfrío a -77°C. Una solución del EJEMPLO 445D (14 g) en tolueno (15 mi) se agregó gota a gota, manteniendo la temperatura por debajo de -74°C. Metil-litio (1.6M en dietiléter) (120 mi) entonces se agregó gota a gota, manteniendo la temperatura por debajo de -65°C. La mezcla resultante se agitó a -77 °C bajo N2 durante 2 horas. La mezcla de reacción entonces se vertió en HCI acuoso 1N (1600 mi), se enjuagó el matraz con tolueno. La capa orgánica se lavo con salmuera y las capas acuosas combinadas se extrajeron con dietiléter. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 ), filtraron y concentraron. El concentrado se sometió a cromatografía en 650 g de gel de sílice esférico al usar 2.5 I de 80/20 de hexanos/acetato de etilo, entonces 3.0 I de 75/25 de hexanos/acetato de etilo, y finalmente 4.0 I de 70/30 de hexanos/acetato de etilo como el eluyente para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 445F Trans-4-(hidroximetil)-1-metilciclohexanol El EJEMPLO 445E (12.6 g) y etanol (120 mi) se agregaron a 20% de Pd(OH)2/C húmedo (1.260 g) en una botella de presión de 500 mi de SS. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo 30 psi de gas de hidrógeno. La absorción de hidrógeno se detuvo a 5 minutos. La mezcla se filtró a través de una membrana de nilón enjuagada con etanol. El filtrado se concentró y entonces formó un azeótropo con tolueno (100 mi) para eliminar cualquier etanol restante. El concentrado se secó al alto vacío durante 40 minutos para dar el compuesto de título. EJEMPLO 445G 5-cloro-6-((trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)piridina-3-sulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 303A por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida y el EJEMPLO 445F por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el EJEMPLO 305A.
EJEMPLO 445H 3- (bis(terc-butoxicarbonil)amino)-4-(2-(5-cloro-6-((trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)piridin-3-ilsulfonilcarbamoil)-5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)fenoxi)-1 H-indazol-1 -carboxilato de tere-butilo Este EJEMPLO se preparó al sustituir el EJEMPLO 428E por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 445G por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H.
EJEMPLO 445I 2-[(3-amino-1 H-indazol-4-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidrox¡- 4- metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 445H por el EJEMPLO 428F en el EJEMPLO 428G. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóx¡do-d6) d 11.45 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.88 (br s, 1H), 4.21-4.25 (m, 3H), 3.13 (s, 4H), 2.82 (br s, 2H), 2.16-2.32 (m, 6H), 1.98 (s, 2H), 1.70-1.74 (m, 2H), 1.50-1.56 (m, 2H), 1.36-1.42 (m, 4H), 1.14-1.23 (m, 4H), 1.10 (s, 3H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 446 N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(3-cloro-1 H-indazol-4-i l)ox¡]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida EJEMPLO 446A 2-(3-amino-2-met¡lfenoxi)-4-fluorobenzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir 3-amino-2-metilfenol por 2-metil-5-indolol y 2,4-difluorobenzoato de metilo por 2,4-difluorobenzoato de etilo en el EJEMPLO 3A.
EJEMPLO 446B 2-(1 -acetil-1 H-indazol-4-iloxi)-4-f luorobenzoato de metilo Una mezcla del EJEMPLO 446A (1.0 g), anhídrido acético (0.734 mi), y acetato de potasio (0.428 g) en tolueno (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. Al matraz se agregó nitrito de isoamilo (1.03 mi). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 horas. El solvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 446C El EJEMPLO 446B (5.2 g) se disolvió en tetrahidrofurano (100 mi). A esta solución se agregó monohidrato de LiOH (0.73 g en 25 mi de agua) gota a gota a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 3 horas. La reacción se enfrió rápidamente con 5% de HCI acuoso (5 mi). El solvente se eliminó, y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS0 , filtraron, y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice y elución con 3:7 de acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto de título. EJEMPLO 446D 2-(3-cloro-1 H-indazol-4-iloxi)-4-f luorobenzoato de metilo Una mezcla del EJEMPLO 446C (0.91 g) y Cs2C03 (1.04 g) en N,N-dimetilformamida (8 mi) se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. A esta solución se agregó 1-cloropirrolidina-2,5-diona (0.467 g). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice elución con 3:7 de acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 446E 2- (3-cloro-1H-indazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de metilo El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 446D por el EJEMPLO 3A en el EJEMPLO 3G.
EJEMPLO 446F Ácido 2-(3-cloro-1 H-indazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 446E por el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F.
EJEMPLO 446G Ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil)-3-cloro-1 H-indazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1 -il)benzoico El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 446F por el EJEMPLO 428D en el EJEMPLO 428E.
EJEMPLO 446H El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 446G por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 445G por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1 H.
EJEMPLO 446I N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metox¡]p¡ridin- 3- il}sulfonil)-2-[(3-cloro-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 446H por el EJEMPLO 428F en el EJEMPLO 428G. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 13.31 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.07-7.16 (m, 4H), 6.80 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 4.24-4.26 (m, 3H), 2.25 (s, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.73-1.80 (m, 4H), 1.55-1.58 (m, 2H), 1.36-1.54 (m, 4H), 1.17-1.25 (m, 4H), 1.12 (s, 3H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 447 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-[(4-{[(c¡s-4-etil-4-hidrox¡ciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 447A (4-etil-4-hidroxiciclohexil)metilcarbamato de bencilo A una solución de (4-oxociclohexil)metilcarbamato (1 g) con agitación vigorosa en tetrahidrofurano (20 mi) a -78°C se agregó lentamente 1 M de bromuro de etilmagnesio (11.48 mi) en éter. Después de completar la adición, la mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas y entonces se calentó a 0°C, y agitó en un baño de hielo durante 30 minutos. La reacción se enfrió rápidamente con una solución fría de NH4CI acuoso. Los precipitados se filtraron y lavaron con acetato de etilo. El filtrado se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, cargó en un sistema de purificación Analogix, y eluyó con 0-50% de acetato de etilo en diclorometano para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 447B 4-(aminometil)-1-etilciclohexanol Una mezcla del EJEMPLO 447A (500 mg) y 10% de Pd/C (100 mg) en tetrahidrofurano (15 mi) se agitó bajo H2 durante 3 horas. El material insoluble se eliminó mediante filtración, y el filtrado se concentró para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 447C 4-((cis-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metilamino)-3-nitrobencensulfonamida El EJEMPLO 447B (270 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (417 mg) en tetrahidrofurano se trataron con trietilamina (0.8 mi) durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente con agua. La mezcla resultante se neutralizó con HCI diluido, y extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró, y concentró. El residuo se purificó mediante una cromatografía de fase inversa, elución con 40-55% acetonitrilo en 0.1% de ácido trifluoroacético agua para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 447D 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(cis-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzam ida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 110F al reemplazar el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 318H y el EJEMPLO 447C, respectivamente. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.31 (s, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.15-6.22 (m, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.28-3.32 (m, 4H), 3.12 (s, 4H), 2.79 (s, 2H), 2.24 (s, 4H), 2.17 (s, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.47-1.62 (m, 5H), 1.29-1.46 (m, 6H), 1.13-1.24 (m, 2H), 0.94 (s, 6H), 0.81 (t, 3H).
EJEMPLO 448 2-[(6-am¡no-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-{[3-nitro-4- ({[(2S)-4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida EJEMPLO 448A (S)-3-nitro-4-((4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metilamino)bencensulfonamida Un matraz de fondo redondo se cargó con el EJEMPLO 442E (1.012 g), metanol anhidro (15 mi) y ácido acético (2.75 mi). Oxetan-3-ona (0.461 g) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Entonces se agregó cianoborohidruro de sodio (0.603 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo colocó en una solución de 5% de Na2C03 acuoso (15 mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El producto crudo se purificó en una columna de gel de sílice y elución con 5% y 10% de metanol en CH2CI2 para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 448B 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(2S)-4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida El compuesto de titulo se preparó al sustituir el EJEMPLO 448A por el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 110E en el EJEMPLO 110F. H RMN (500 MHz, pi ridi na-d5) d 9.28 (d, 1H), 8.92 (t, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.82 (bs, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.55 (d 1H), 4.63 (m, 4H), 3.95 (m, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.70 (dt, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.82 (s, 2H), 2.72 (d, 1H), 2.48 (d, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.19 (m, 4H), 1.99 (s, 2H), 1.96 (dd, 1H), 1.85 (t, 1H), 1.41 (t, 2H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 449 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-nitro-6- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)benzamida EJEMPLO 449A Ácido 6-amino-5-nitropiridina -3 -sul fónico Ácido 6-aminopiridina-3-sulfónico (20 g) en H2S04 concentrado (80 mi) se calentó a 50°C hasta que se disolvió completamente. A esta solución se agregó gota a gota HN03 humeante durante 20 minutos. La velocidad de adición se mantuvo lenta para que la temperatura interna no exceda 55°C. Después de que la adición se completó, la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 1 hora. Después de que se enfrío a temperatura ambiente, se vertió en 150 g de hielo. La mezcla se agitó durante otra hora. Todo el matraz se enfrió a 0°C, y se mantuvo a 0°C durante otras 2 horas. El sólido se recolectó mediante filtración. El sólido se lavo con 1:1 de agua/etanol frío (20 mi), seguido por dietiléter (10 mi). El sólido se secó en un horno de vacío durante la noche para dar el compuesto de título. EJEMPLO 449B Ácido 6-hidroxi-5-nitropiridina-3-sul fónico El EJEMPLO 449A (4.0 g) en HCI concentrado (37%, 12 mi) y agua (50 mi) se trató gota a gota a 0°C con nitrito de sodio (1.19 g) en agua (8 mi). Después de que la adición se completó, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante una hora. Entonces se calentó bajo reflujo durante 2 horas. El agua se destiló para dar un residuo casi seco. Después de que se enfrío a temperatura ambiente, se agregó una solución de 1:1 de etanol/agua (20 mi). La suspensión resultante se enfrió a 0°C, y mantuvo a 0°C durante 1 hora. El sólido se recolectó mediante filtración para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 449C Cloruro de 6-cloro-5-nitropiridina-3-sulfonilo Una mezcla del EJEMPLO 449B (2.6 g), PCI5 (5.91 g), y POCI3 (10 mi) se calentó a 120°C durante 4 horas. La suspensión inicial se volvió una solución transparente. El exceso de de POCI3 se destiló. Después de que se enfrío a temperatura ambiente, el residuo se vertió en 50 g de hielo triturado. El sólido se extrajo en acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron para dar el producto crudo que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
EJEMPLO 449D 6-cloro-5-nitropiridina-3-sulfonamida El EJEMPLO 449C en tetrahidrofurano (10 mi) se enfrió a -10°C. A esta solución se agregó gota a gota hidróxido de amonio concentrado (0.82 mi). La solución se agitó a -10°C durante 10 minutos. El solvente se eliminó bajo presión a temperatura ambiente. El residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron, y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 449E 5-nit ro-6-(( tetra hidro-2H -piran -4 -il)met ilamino)piridina-3-sulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 449D por 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida y (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina por el EJEMPLO 337C en el EJEMPLO 337D.
EJEMPLO 449F 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dirnetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 449E por el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 110E en el EJEMPLO 110F. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.95 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.35-7.37 (m, 3H), 7.07 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.10 (s, 2H), 3.83 (dd, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.13 (br s, 4H), 2.84 (br s, 2H), 2.7-2.34 (m, 6H), 1.91-1.99 (m, 3H), 1.57-1.60 (m, 2H), 1.41 (t, 2H), 1.23-1.29 (m, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 450 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2-oxaespiro[3.5]non-7-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 450A 7-(azidometil)-2-oxaesp¡ro[3.5]nonano A un matraz de fondo redondo de 250 mi, se agregó el EJEMPLO 440F (350 mg) en tetrahidrofurano (75.0 mi) para dar una solución sin color. La solución se enfrió a 0 °C, trifenilfosfina (2.94 g), diisopropilo azodicarboxilato (2.18 mi) y fosforazidato de difenilo (2.32 mi) se agregaron y la reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mayoría del tetrahidrofurano se eliminó mediante evaporación giratoria y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de regular fase (Analogix, 0-20% de hexanos/acetato de etilo).
EJEMPLO 450B 2-oxaespiro[3.5]nonan-7-ilmetanamina A un matraz de fondo redondo de 50 mi se agregó 10% de paladio sobre carbono (58.7 mg). El matraz se enjuagó con N2 y el EJEMPLO 450A (400 mg) se agregó como una solución de metanol (10.5 mi). El matraz entonces se enjuagó varias veces con H2 (a través de un globo) y calentó a 45°C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, filtró a través de tierra diatomácea y el filtrado se concentró mediante evaporación giratoria. El residuo se usó en la siguiente etapa sin filtración adición .
EJEMPLO 450C 4-(2-oxaespiro[3.5]nonan-7-ilmetilamino)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 450B por 1 -(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el EJEMPLO 1G. En este caso, el producto se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de regular fase (Analogix, 0.4-4% diclorometano/metanol).
EJEMPLO 450D 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2-oxaespiro[3.5]non-7-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 450C por el EJEMPLO 1G y el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F en el EJEMPLO 1H. H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.55-8.65 (m, 2H) 7.85 (dd, 1H) 7.75 (d, 1H) 7.30-7.47 (m, 4H) 7.18 (d, 1H) 7.06 (d, 2H) 6.65 (dd, 1H) 6.18 (s, 3H) 4.29 (s, 2H) 4.19 (s, 2H) 3.21-3.29 (m, 4H) 3.03-3.16 (m, 4H) 2.66-2.83 (m, 2H) 2.11-2.33 (m, 6H) 1.91-2.09 (m, 4H) 1.54-1.73 (m, 3H) 1.31-1.45 (m, 4H) 0.89-1.04 (m, 8H).
EJEMPLO 451 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[trans-4- (morfolin-4-il)c¡clohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida EJEMPLO 451A trans-4-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)ciclohexilcarbamato de tere-butilo A una suspensión de HCI de trans-4- (aminometil)ciclohexilcarbamato de tere-butilo (1.0 g) y 4-fluoro- 3- nitrobencensulfonamida (0.83 g) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó diisopropiletilamina (1.98 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se diluyó con acetato de etilo (75 mi) y lavó con cloruro de amonio saturado (50 mi), salmuera (50 mi), secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró. El sólido resultante se trituró con diclorometano (50 mi), filtró y secó para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 451 B 4- ((trans-4-aminociclohexil)metilam¡no)-3-nitrobencensulfonamida Al EJEMPLO 451A (1.0 g) se agregó HCI (4.0M en dioxano, 1.7 mi). El material lentamente dissolved entonces the producto precipitated from la solución. Después de la agitación durante 2 horas, la reacción se concentró; el sólido se lavo con dietiléter (10 mi) y secó para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 451C 4-((trans-4-morfolinociclohexil)metilamino)-3-nitrobencensulfonamida A una solución del EJEMPLO 451B (0.85 g) y diisopropiletilamina (2.03 mi) en N , N-dimetilformamida (7 mi) se agregó bis(2-bromoetil)éter (0.54 g) como una solución en N,N-dimetilformamida (1 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y calentó a 70°C durante la noche. La reacción se enfrió, diluyó con acetato de etilo (100 mi), lavó con agua (50 mi), secó sobre sulfato de magnesio, filtró, y concentró. La elución mediante cromatografía en gel de sílice (Revleris 120g) con una gradiente de 0.75% a 7.5% durante 30 minutos (caudal = 80 ml/min) dio el compuesto de título.
EJEMPLO 451D 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-N-{[4-({[trans-4-(morf olin-4-il)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 451C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 10.71 (s, 1H), 8.52 (d, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.06 (d, 3H), 6.64 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 6.07 (s, 2H), 3.63 (s, 4H), 3.31 (s, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.75 (s, 6H), 2.21 (s, 6H), 1.97 (s, 6H), 1.61 (s, 2H), 1.40 (s, 6H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 452 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)ox¡]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[cis-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 452A 4-metil-4-morfolinociclohexilcarbamato de cis-terc-butilo Una solución de cis-4-aminocíclohexilcarbamato de tere-butilo (1.5 g), bis(2-bromoetil)éter (1.06 mi) y trietilamina (2.4 mi) en ?,?-dimetilformamida (15 mi) se calentó a 70°C bajo nitrógeno durante 20 horas. La reacción se enfrió, agregó a 1 M de Na2C03, y extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavo con salmuera, secó sobre Na2S04, filtró, y concentró. La cromatografía en gel de sílice sobre 175 g de gel de sílice esférico al usar 98/2/0.5 de CHCIa/metanol/NH^OH concentrado, dio el compuesto de título.
EJEMPLO 452B Cis-4-morfolinociclohexanamina, ácido clorhídrico El EJEMPLO 452A (600 mg) se hizo una suspensión en 20 mi de HCI 4/V en dioxano durante 15 minutos. El diclorometano (20 mi) se agregó y la mezcla se agitó durante 1.5 horas adicionales. La reacción se concentró y secó al alto vacío para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 452C 4-(cis-4-morfolinociclohexilamino)-3-nitrobencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 452B por 1 -isopropilpiperidin-4-amina en el EJEMPLO 41A.
EJEMPLO 452D 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[cis-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 452C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d 9.32 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.07-7.99 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.71 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 3.79-3.65 (m, 5H), 3.15-3.07 (m, 4H), 2.79 (s, 2H), 2.45 (d, 4H), 2.28 (t, 2H), 2.16 (dd, 5H), 1.99 (s, 2H), 1.83 (dd, 2H), 1.67-1.54 (m, 6H), 1.41 (t, 2H), 0.95 (s, 6H). EJEMPLO 453 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5-ciano-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(6-f luoro-1 H-indazol-4-il)oxi]benzamida EJEMPLO 453A 5- bromo-6-((trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)piridina- 3- sulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 445F por (1 ,4-dioxan-2-il)metanol en el EJEMPLO 305B.
EJEMPLO 453B 5-ciano-6-((trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)pir¡dina-3-sulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 453A por el EJEMPLO 305B en el EJEMPLO 305C.
EJEMPLO 453C 4- (4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperaz¡n-1-il)-N-(5-c¡ano-6-((trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)piridin-3-ilsulfonil)-2-(6-fluoro-1-((2-(trimet¡lsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-4-iloxi)benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 414F por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 453B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1 H.
EJEMPLO 453D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5-ciano-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohex¡l)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(6-f luoro-1 H-indazol-4-il)oxi]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 453C por el EJEMPLO 414H en el EJEMPLO 4141. 1H RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 13.05 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.80 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.25-4.27 (m, 3H), 3.15 (br s, 4H), 2.78 (br s, 2H), 2.19-2.24 (m, 4H), 1.99 (s, 2H), 1.72-1.78 (m, 2H), 1.56-1.59 (m, 2H), 1.39-1.42 (m, 4H), 1.21-1.24 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 454 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({[4-({[4-(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida EJEMPLO 454A (4,4-dietoxiciclohexil)metanol 4,4-dietoxiciclohexanocarboxilato de etilo (6.67 g) sintetizado de acuerdo con el procedimiento de la literatura (Eur J Org Chem, 2008, 5, 895) en tetrahidrofurano (60 ml)m se trató con 2 M de hidruro de aluminio de litio en tetrahidrofurano (14.5 mi) a 0°C durante 1 hora. El agua (3 mi) se agregó lentamente para enfría rápidamente la reacción. Los precipitados se filtraron y lavaron con acetato de etilo. El filtrado se secó sobre Na2S04> filtró, y concentró para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 454B 1 ,1 -dietoxi-4-(metoximetil)ciclohexano El EJEMPLO 454A (665 mg) en tetrahidrofurano (20 mi) se trató con NaH (394 mg) durante 30 minutos y entonces CH3I (0.267 mi) se agregó lentamente. La mezcla resultante se agitó durante la noche y la reacción se enfrió rápidamente con algunas gotas de agua. La mezcla se concentró y el residuo se suspendió en agua y extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró, y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea, y se eluyó con 0-15% de acetato de etilo en diclorometano para proporcionar el compuesto de título. EJEMPLO 454C 4-(metoximetil)ciclohexanona El EJEMPLO 454B (2.2 g) en una mezcla de agua (3 mi) y ácido acético (12 mi) se calentó a 65°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se mezcló con agua y NaHC03 acuoso saturado y extrajo con diclorometano. La capa de diclorometano se secó sobre Na2C03, filtró, y concentró para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 454D 4-(metoximetil)ciclohexanocarbonitrilo A una solución fría (-10°C) del EJEMPLO 454C (1.18 g) y isocianuro de toluensulfonilmetilo (2.268 g) en dimetoxietano (3 mi) y etanol absoluto (0.1 mi) se agregó en porciones terc-butóxido de potasio (2.235 g). La mezcla de reacción continuó con agitación manteniendo la temperatura por debajo de 5°C durante 30 minutos, se calentó a temperatura ambiente, calentó a 35°C durante 30 minutos y entonces a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en agua-salmuera, extrajo con diclorometano. La capa de diclorometano se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyó con 5% de acetato de etilo en diclorometano para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 454E (4-(metoximetil)ciclohexil)metanamina A una solución del EJEMPLO 454D (460 mg) en tetrahidrofurano (15 mi) se agregó lentamente 2M de hidruro de aluminio de litio en tetrahidrofurano (2.252 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, sometió a reflujo durante 1 hora y enfrío. Se agregó hídróxido de sodio (2 mi de una solución de 2M) y agua (5 mi). El sólido se filtró y lavó con éter. El filtrado se concentró. El residuo se mezcló con diclorometano (50 mi) y la mezcla resultante se secó sobre Na2C03, filtró, y concentró para proporcionar el compuesto de título.
EJEMPLO 454F 4-((4-(metoximetil)ciclohexil)metilamino)-3-nitrobencensulfonamida El EJEMPLO 454E (450 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencensulfonamida (693 mg) en tetrahidrofurano (10 mi) se agitaron durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se suspendió en una mezcla de acetonitrilo, metanol y agua. Los precipitados se recolectaron, lavaron con agua y secaron para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 454G 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-¡l)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-({[4-(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida El compuesto de título se preparó según lo descrito en el EJEMPLO 110F al reemplazar el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 1G con el EJEMPLO 318H y el EJEMPLO 454F, respectivamente. 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.30 (s, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.83-7.89 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.02-7.10 (m, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.16-6.22 (m, 3H), 3.24-3.39 (m, 2H), 3.22 (d, 3H), 3.12 (d, 5H), 2.79 (s, 2H), 2.24 (s, 4H), 2.17 (s, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.70-1.87 (m, 3H), 1.35-1.65 (m, 6H), 0.86-1.06 (m, 8H).
EJEMPLO 455 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4- {[(3R)-1 -(oxetan-3-¡l)pirrolidin-3- ¡l]am¡no}fenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 455A 1 -(oxetan-3-¡l)p¡rrolidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-terc-butilo por piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo y 3-oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldeh ido en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 455B (R)-1 -(oxetan-3-il)pirrolidin-3-amina A una solución del EJEMPLO 455A (0.7 g) en diclorometano (2 mi) se agregó ácido trifluoroacético (2.2 mi). La reacción se agitó durante 4 horas y concentró. El concentrado se cargó en una columna de intercambio iónico (columna Bond Elut Plexa de Varian) que se había lavado previamente con 1:1 de metanol/CH2CI2. El ácido trifluoroacético se lavo a través de 1:1 de metanol/CH2CI2. La columna entonces se eluyó con NH3 7N en metanol para dar el compuesto de título.
EJEMPLO 455C (R)-3-nitro-4-(1 -(oxetan-3-il)pirrolidin-3-ilamino)bencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 455B por 1 -isopropilpiperidin-4-amina en el EJEMPLO 41A.
EJEMPLO 455D 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1 -(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]amino}fen¡l)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 455C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.35 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.51-7.27 (m, 4H), 7.18 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.25-6.11 (m, 3H), 4.58 (d, 2H), 4.49 (d, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.79-3.59 (m, 1H), 3.12 (s, 4H), 2.79 (d, 5H), 2.47-2.31 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.97 (s, 2H), 1.78 (dd, 1H), 1.40 (s, 2H), 0.94 (s, 6H). EJEMPLO 456 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4- {[(3S)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 456A 1 -(oxetan-3-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo El compuesto de título se preparó al sustituir pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butilo por piperazina-1 -carboxilato de tere-butilo y 3-oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el EJEMPLO 1A.
EJEMPLO 456B (S)-1 -(oxetan-3-il)pirrolidin-3-amina El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 456A por el EJEMPLO 455A en el EJEMPLO 455B.
EJEMPLO 456C (S)-3-nitro-4-(1-(oxetan-3-¡l)pirrolidin-3-ilamino)bencensulfonamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 456B por 1 -isopropilpiperídin-4-amina en el EJEMPLO 41A.
EJEMPLO 456D 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1 -(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 1F y el EJEMPLO 456C por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 1H. 1H RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.52-11.15 (m, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.18 (d, 1H), 7.14-6.99 (m, 2H), 6.73-6.58 (m, 1H), 6.25-6.11 (m, 3H), 4.59 (t, 2H), 4.49 (dd, 2H), 4.39-4.25 (m, 1H), 3.79-3.59 (m, 1H), 3.12 (s, 4H), 2.91-2.61 (m, 5H), 2.42 (s, 2H), 2.32-2.09 (m, 6H), 1.97 (s, 2H), 1.88-1.65 (m, 1H), 1.40 (t, 2H), 0.94 (s, 6H).
EJEMPLO 457 N-[4-({2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-¡l)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)benzoil}sulfamoil)-2-nitrofenil]morfolina-4-carboxamida EJEMPLO 457A morfolina-4-carboxamida Una solución de cloruro de morfolina-4-carbonilo (2.0 g) en metanol (10 mi) y NH3 7N en metanol (5 mi) se agitó a 45°C durante la noche. La mezcla se concentró, y el sólido se secó bajo vacío.
EJEMPLO 457B N-(2-nitro-4-sulfamoilfenil)morfolina-4-carboxamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 457A por el EJEMPLO 296C en el EJEMPLO 296D.
EJEMPLO 457C N-(4-(N-(2-(6-amino-5-cloropiridin-3-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenil)morfolina-4-carboxamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 457B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 110F. 1H RMN (500 MHz, p i r id i n a -d 5) d 10.45 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.80 (bs, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.54 (d 1H), 3.66 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 3.12 (m, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.29 (t, 2H), 2.18 (m, 4H), 1.99 (s, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.95 (s, 6H).
EJEMPLO 458 N-[4-({2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}pi erazin-1-il)benzoil}sulfamoil)-2-nitrofenil]-4-cianopiperidina-1 -carboxamida EJEMPLO 458A 4 -cianopiperidina-1 -carboxamida Un matraz de fondo redondo que contiene fosgeno (20% en peso de tolueno, 3.16 mi) y diclorometano (10 mi) se enfrió con un baño de hielo. Una solución de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1.393 mi) y piperidina-4-carbonitrilo (0.441 g) en diclorometano (5 mi) se agregó a través de una jeringa gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y entonces concentró a sequedad. El residuo se disolvió en metanol (10 mi) y 2 mi de NH3 7N en metanol. La mezcla se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla se concentró y el sólido residual se mezcló con salmuera (5 mi) y extrajo con acetato de etilo (8 x 25 mi). La solución orgánica se secó (MgS04), filtró y concentró. El material crudo se purificó en una columna de gel de sílice elución con 5-10% de metanol en CH2CI2.
EJEMPLO 458B 4-ciano-N-(2-nitro-4-sulfamoilfenil)piperidina-1 -carboxamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 458A por el EJEMPLO 296C en el EJEMPLO 296D.
EJEMPLO 458C N-(4-(N-(2-(6-am¡no-5-cloropiridin-3-ilox¡)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1-il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenil)-4-cianopiperidina-1 -carboxamida El compuesto de título se preparó al sustituir el EJEMPLO 318H por el EJEMPLO 110E y el EJEMPLO 458B por el EJEMPLO 1G en el EJEMPLO 110F. 1H RMN (500 MHz, pirid¡na-d5) d 10.50 (s, 1H), 9.28 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.80 (bs, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.53 (d 1H), 3.82 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.98 (m, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.29 (t, 2H), 2.18 (m, 4H), 1.99 (s, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.41 (t, 2H), 0.95 (s, 6H).

Claims (24)

    REIVINDICACIONES compuesto que tiene la Fórmula (I) (l) o una sal terapéuticamente aceptable, profármaco o sal de profármaco del mismo , en donde A1 es N o C(A2); A2 es H, R\ OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR , C(0)N(R )2, NHC(0)R , NR1C(0)R , NHC(0)OR1, NR1C(O)0R1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR , S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR S02NHR , NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR , NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; B1 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR , C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR , NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R )2> NHS02R\ NR S02R , NHS02NHR , NHS02N(R1)2 NR1S02NHR , NR S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1 C(0)NHS02R , C(NH)NH2> C(NH)NHR1, C(NH)N(R )2 NHS02NHR NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3 OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 c C(0)OR1A; D1 es H , R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1 OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R )2, NHC(0)R1 NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1 NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1 S02N(R1)2, NHS02R , NR1S02R1, NHS02NHR , NHS02N(R1)2 NR1S02NHR1 , NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1 C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3 OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 c C(0)OR1A; E1 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R , S02R\ C(0)R1, C(0)OR1 OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1 NR1C(0)R1, NHC(0)OR\ NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2l NHC(0)NHR1 NHC(0)N(R1)2, NR C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2> S02NH2, S02NHR1 S02N(R1)2, NHS02R\ NR S02R1, NHS02NHR , NHSOzN(R1)2 NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1 C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R )2 NHS02NHR1 NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3 OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 c C(0)OR1A; y Y1 es H, CN, N02, C(0)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR 7, C(0)R17, C(0)OR17, SR17, S02R17, NH2, NHR17, N(R17)2) NHC(0)R17, C(0)NH2> C(0)NHR17, C(0)N(R17)2> NHS(0)R17 o NHS02R17; o E e Y1, junto con los átomos a los cuales se unen, son benceno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, B1, y D se seleccionan independientemente de H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR\ C(0)N(R )2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR C(0)OR\ NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R , NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1 , NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R )2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R , F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3) C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR A; o Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales se unen, son benceno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, D1, y E se seleccionan independientemente de H, R , OR1, SR1, S(0)R\ S02R\ C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR C(0)NHR1, NR1C(0)N(R )2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R )2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR S02N(R )2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R , N(CH3)S02N(CH3)R\ F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; o A2 y B1, junto con los átomos a los cuales se unen, son benceno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y D , E1, e Y1 se seleccionan independientemente de H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R , C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR , C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR C(0)N(R )2, S02NH2) S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R\ NR1S02R1, NHS02NHR\ NHS02N(R )2, NR1S02NHR , NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR\ C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R )2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R , F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3) C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; o A2 y D1, junto con los átomos a los cuales se unen, son benceno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y B1, E1, e Y1 se seleccionan independientemente de H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR\ NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R )2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R )2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R )2> NR1S02NHR , NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R , C(NH)NH2l C(NH)NHR1, C(NH)N(R )2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; R1 es R2, R3, R4 o R5; R1A es cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo; R2 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano o heterocicloalcano; R3 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano o heterocicloalcano; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R A¡ R4A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(0)R7, S02R7, NHR7, N(R7)2) C(0)R7, C(0)NH2, C(0)NHR7, C(0)N(R7)2, NHC(0)R7, NR7C(0)R7, NHS02R7, NHC(0)OR7, S02NH2, S02NHR7, S02N(R7)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR7, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(0)OH, N3l CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R6 es espiroalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con OH, (O), N3> CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; 6A y R6B se seleccionan independientemente de alquilo o, junto con N al cual se unen, R6C; R6C es azi rid i n 1 -ilo, azetidin-1 -ilo, pirrolidinl ilo o piperidin-1-ilo, cada uno tiene una porción CH2 remplazada o sin reemplazar con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH; R7 es R8, R9, R10 o R11; R8 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R8A; R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R 0 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R10A; R10A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R 2, OR12, SR12, S(0)R12, S02R12, C(0)R12, CO(0)R12, OC(0)R12, OC(0)OR12, NH2, NHR12, N(R 2)2, NHC(0)R12, NR 2C(0)R12, NHS(0)2R12, NR12S(0)2R12, NHC(0)OR12, NR12C(0)OR12, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR12, NHC(0)N(R12)2, NR 2C(0)NHR12, NR12C(0)N(R 2)2, C(0)NH2, C(0)NHR12, C(0)N(R12)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR12, C(0)NHS02R12, C(0)NR12S02R12, S02NH2, S02NHR12, S02N(R12)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R 2)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3> CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R12 es R 3, R14, R15 o R16; R 3 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R13A; R13A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicíoalqueno; R14 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R 4A; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicíoalqueno; R15 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicíoalqueno, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R15A; R15A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicíoalqueno; R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo; R17 es R18, R19, R20 o R21; R18 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R18A; R18A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R19 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R19A; R19A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R20 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R20A; R20A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R21 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R22, OR22, SR22, S(0)R22 S02R22, C(0)R22, CO(0)R22, OC(0)R22, OC(0)OR22, NH2, NHR22 N(R22)2, NHC(0)R22, NR22C(0)R22, NHS(0)2R22, NR 2S(0)2R22 NHC(0)OR22, NR22C(0)OR22, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR22 NHC(0)N(R22)2, NR 2C(0)NHR22, NR22C(0)N(R22)2, C(0)NH2 C(0)NHR22, C(0)N(R 2)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR22 C(0)NHS02R22, C(0)NR22S02R22, S02NH2, S02NHR22 S02N(R22)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2 CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3 OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R22 es R23, R24 o R25; R23 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R 3A; R23A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R24 es heteroareno, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R24A; R24A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R25 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R25A; R 5A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; Z1 es R26 o R27; Z2 es R28, R29 o R30; Z1A y Z2A ambos están ausentes o tomados juntos forman CH2, CH2CH2 o Z12A; Z12A es alquileno de 2 a 6 átomos de carbono que tiene una a dos porciones CH2 reemplazadas por NH, N(CH3), S, S(O) o S02; L1 es a R37, OR37, SR37, S(0)R37, SOzR37, C(0)R37, CO(0)R37, OC(0)R37, OC(0)OR37, NHR37, C(0)NH, C(0)NR37, C(0)NHOR37, C(0)NHS02R37, S02NH, S02NHR37, C(N)NH, C(N)NHR37; R26 es fenileno, que está sin fusionar o fusionado con benceno o heteroareno o R26A; R26A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R27 es heteroarileno, que está sin fusionar o fusionado con benceno o heteroareno o R 7A; R27A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R28 es fenileno, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R28A; R28A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R29 es heteroarileno, que está sin fusionar o fusionado con benceno o heteroareno o R29A; R29A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno ; R30 es cicloalquileno, cicloalquenileno, heterocicloalquileno o heterocicloalquenileno, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R30A; R30A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R37 es un enlace o R37A; p37A es a|qU¡|eno alquenileno, o alquinileno, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres seleccionados independientemente de los sustituyentes R37B O R37B SR37B, S(0)R37B, S02R37B, C(0)R37B, CO(0)R37B OC(0)R37B, OC(0)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(0)R37B NR37BC(0)R37B, NHS(0)2R37B, NR37BS(0)2R37B, NHC(0)OR37B NR37BC(0)OR37B, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR37B, NHC(0)N(R37B)2 NR37BC(0)NHR37B, NR37BC(0)N(R37B)2, C(0)NH2, C(0)NHR37B C(0)N(R37B)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR37B, C(0)NHS02R37B C(0)NR37BS02R37B, S02NH2, SOZNHR37B, S02N(R37B)2, C(0)H C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3 OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br y I; R37B es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocic!oalquenilo; Z3 es R38, R39 o R40; R38 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R38A; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R39 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R39A; R39A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R40 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R 0A; R 0A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; en donde las porciones representadas por R26 y R27 son sustituidas (es decir, si Z1A y Z2A están ausentes) o sustituidas adicionalmente (es decir, si Z1A y Z2A están presentes) con uno o dos o tres o cuatro seleccionados independientemente de R41, OR4 , SR41, S(0)R41, S02R41, C(0)R41, CO(0)R41, OC(0)R41, OC(0)OR41, NH2, NHR4 , N(R41)2, NHC(0)R41, NR4 C(0)R41, NHS(0)2R41, NR41S(0)2R41, NHC(0)OR41, NR41C(0)OR41, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR41, NHC(0)N(R4 )2, NR 1C(0)NHR41, NR41C(0)N(R41)2, C(0)NH2, C(0)NHR41, C(0)N(R 1)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR41, C(0)NHS02R41, C(0)NR41 S02R41 , S02NH2, S02NHR41, S02N(R 1)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR41, C(N)N(R 1)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R41 es R42, R43, R44 o R45; R42 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R 2A; R 2A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R43 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R43A; R43A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R44 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R A; R44A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R45 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R46, OR46, SR46, S(0)R46, S02R46, C(0)R46, CO(0)R46, OC(0)R46, OC(0)OR46, NH2, NHR46, N(R 6)2, NHC(0)R46, NR 6C(0)R46, NHS(0)2R46, N R 6S(0)2R46, NHC(0)OR46, NR46C(0)OR46, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR46, NHC(0)N(R 6)2, NR46C(0)NHR46, NR46C(0)N(R46)2, C(0)NH2, C(0)NHR46, C(0)N(R46)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR46, C(0)NHS02R46, C(0)NR46S02R46, SOzNH2, S02NHR46, S02N(R46)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR46, C(N)N(R46)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R46 es alquilo, alquenilo, alquinilo, R47, R48 o R49; R47 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R 7A; R47A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R48 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R48A; R48A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R49 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R49A; R49A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; en donde las porciones representadas por R42, R 2A, R43, R43A, R4\ R 4A, R47, R 7A, R48, R48A, R49, y R 9A se sustituyen independientemente con uno o dos o tres o cuatro seleccionados independientemente de R50, OR50, SR50, S(0)R50, S02R50, C(0)R50, CO(0)R50, OC(0)R50, OC(0)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, NHC(0)R50, NR50C(O)R50, NHS(O)2RS0, N R50S(O)2R50, NHC(0)OR50, NR50C(O)OR50, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR50, NHC(O)N(R50)2, NR50C(O)NHR50, NR50C(O)N(R50)2, C(0)NH2, C(0)NHR50, C(O)N(R50)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR50, C(0)NHS02R50, C(O)NR50SO2R50, S02NH2, S02NHR5°, SO2N(R50)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R50 es R51, R52, R53 o R54; R51 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R5 A; R51A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R52 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R52A; R52A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R53 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R53A; R53A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R54 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R55, OR55, SR55, S(0)R55, S02R56, C(0)R55, CO(0)R55, OC(0)R55, OC(0)OR55, NH2, NHR55, N(R55)2, NHC(0)R55, NR55C(0)R55, NHS(0)2R55, N R55S(0)2R55, NHC(0)OR55, NR55C(0)OR55, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR55, NHC(0)N(R55)2, NR55C(0)NHR55, NR55C(0)N(R55)2, C(0)NH2, C(0)NHR55, C(0)N(R55)2) C(0)NHOH, C(0)NHOR55, C(0)NHS02R55, C(0)NR55S02R55, S02NH2, S02NHR55, S02N(R55)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR55, C(N)N(R55)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R55 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; y en donde cada porción cíclica anterior está independientemente sin sustituir, adicionalmente sin sustituir, sustituida o sustituida adicionalmente con uno o dos o tres o cuatro o cinco de los seleccionados independientemente de R57A R57 O R57 sr57 S(0)R57, S02R57, C(0)R57, CO(0)R57, OC(0)R57 OC(0)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(0)R57, NR57C(0)R57 NHS(0)2R57, NR57S(0)2R57, NHC(0)OR57, NR57C(0)OR57 NHC(0)NH2, NHC(0)NHR57, NHC(0)N(R57)2, NR57C(0)NHR57 NR57C(0)N(R57)2, C(0)NH2, C(0)NHR57, C(0)N(R57)2, C(0)NHOH C(0)NHOR57, C(0)NHS02R57, C(0)NR57S02R57, S02NH2 S02NHR57, S02N(R57)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57 C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3 OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R57A es espirociclilo; R57 es R58, R59, R60 o R6 ; R58 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R58A; R58A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R59 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R59A; R59A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R60 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocícloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R60A; R60A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R61 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R62, OR62, SR62, S(0)R62, S02R62, C(0)R62, CO(0)R62, OC(0)R62, OC(0)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(0)R62, NR62C(0)R62, NHS(0)2R62, N R62S(0)2R62, NHC(0)OR62, NR6 C(0)OR62, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR62, NHC(0)N(R62)2, NR62C(0)NHR62, NR62C(0)N(R62)2, C(0)NH2, C(0)NHR62, C(0)N(R62)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR62, C(0)NHS02R62, C(0)NR62S02R62, S02NH2l S02NHR62, S02N(R62)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3> F, Cl, Br o I; R62 es R63, R64, R65 o R66; R63 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R63A; R63A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R64 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R64A; R64A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R65 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R65A; R65A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R66 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de los sustituyentes R67, OR67, SR67, S(0)R67, S02R67, C(0)R87, CO(0)R67, OC(0)R67, OC(0)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(0)R67, NR67C(0)R67, NHS(0)2R67, NR67S(0)2R67, NHC(0)OR67, NR67C(0)OR67, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR67, NHC(0)N(R67)2, NR67C(0)NHR67, NR67C(0)N(R67)2, C(0)NH2, C(0)NHR67, C(0)N(R67)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR67, C(0)NHS02R67, C(0)NR67S02R67, S02NH2, S02NHR67, S02N(R67)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)N H R67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3l CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R67 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; en donde las porciones representadas por R57A, R58, R59, Reo R63 R64 R65 y R67 están sin s ustitu i r o sustituidas con uno o dos o tres o cuatro seleccionados independientemente de R68 O R68 s r68 s(0)R68, S02R68, C(0)R68, CO(0)R68, OC(0)R68 OC(0)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2> NHC(0)R68, NR68C(0)R68 NHS(0)2R68, NR68S(0)2R68, NHC(0)OR68, NR68C(0)OR68 NHC(0)NH2, NHC(0)NHR68, NHC(0)N(R68)2, NR68C(0)NHR68 NR68C(0)N(R68)2, C(0)NH2, C(0)NHR68, C(0)N(R68)2, C(0)NHOH C(0)NHOR68, C(0)NHSO2R68, C(0)NR68S02R68, S02NH2 S02NHR68, S02N(R68)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68 C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3 OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R68 es R69, R70, R71 o R72; R69 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R70 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R70A; R70A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R7 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R71A; R7 A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R72 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R73, OR73, SR73, S(0)R73, S02R73, C(0)R73, CO(0)R73, OC(0)R73, OC(0)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(0)R73, NR73C(0)R73, NHS(0)2R73, NR7 S(0)2R73, NHC(0)OR73, NR73C(0)OR73, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR73, NHC(0)N(R73)2, NR73C(0)NHR73, NR73C(0)N(R73)2, C(0)NH2, C(0)NHR73, C(0)N(R73)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR73, C(0)NHS02R73, C(0)NR73S02R73, S02NH2, S02NHR73, S02N(R73)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R73 es alquilo, alquenilo, alquenilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; y las porciones representadas por R69, R70, y R71 están sin sustituir o sustituidas con uno o dos o tres o cuatro seleccionados independientemente de NH2, C(0)NH2, C(0)NHOH, S02NH2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2> OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o
  1. I.
  2. 2. Un compuesto que tiene la Fórmula (II) o una sal terapéuticamente aceptable, profármaco o sal de profármaco del mismo , en donde R100 es según lo descrito para los sustituyentes en R26; n es 0, 1, 2, o 3; R101 es según lo descrito para los sustituyentes en R42; m es 1 , 2, 3, 4, o 5; A1 es N o C(A2); A2 es H, R\ OR1, SR1, S(0)R , S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR , N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2l NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR , NR C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R , NR S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; B1 es H , R1, OR1, SR1, S(0)R , S02R , C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R , NR1C(0)R\ NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2l S02NH2) S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R , NR1S02R1, NHS02NHR , NHS02N(R )2l NR S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R , C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 N HS02N H R1 , NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR A; D1 es H, R\ OR1, SR1, S(0)R1, S02R\ C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R , NR1C(0)R1, NHC(0)OR\ NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R )2, NR1C(0)NHR , NR1C(0)N(R )2, S02NH2, S02NHR , S02N(R1)2, NHS02R , NR S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1 , NR1S02N(R )2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R )2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH , CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; E1 es H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R , C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR S02R1, N HS02NH R , NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R , C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR A; y Y1 es H , CN, N02, C(0)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(0)R17, C(0)OR17, SR17, S02R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(0)R17, C(0)NH2, C(0)NHR17, C(0)N(R17)2, NHS(0)R17 o NHS02R17; o E e Y1, junto con los átomos a los cuales se unen, son benceno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, B1, y D1 se seleccionan independientemente de H, R1, OR1, SR1, S(0)R , S02R1, C(0)R , C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2l NHC(0)R , NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2l NR1C(0)NHR1, N R1 C(0) (R1 )2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1 , NHS02N(R )2, NR1S02NHR1, NR,S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR , NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH , CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; o Y1 y B1, junto con los átomos a los cuales se unen, son benceno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, D1, y E1 se seleccionan independientemente de H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R\ C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR , C(0)N(R )2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR1C(0)NHR1, NR C(0)N(R )2, S02NH2, S02NHR1, S02N(R )2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1 , NHS02N(R )2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R )2 NHSO?NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R , F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; o A2 y B1, junto con los átomos a los cuales se unen, son benceno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y D1, E1, e Y1 se seleccionan independientemente de H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R )2, C(0)NHR1, C(0)N(R )2, NHC(0)R1, NR1C(0)R , NHC(0)OR1, NR1C(0)OR1, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R1)2, NR C(0)NHR1, NR1C(0)N(R )2> S02NH2, S02NHR1, S02N(R1)2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2, NR1S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHS02NHR1, NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; o A2 y D1, junto con los átomos a los cuales se unen, son benceno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y B1, E1, e Y1 se seleccionan independientemente de H, R1, OR1, SR1, S(0)R1, S02R , C(0)R1, C(0)OR1, OC(0)R1, NHR1, N(R1)2, C(0)NHR1, C(0)N(R1)2, NHC(0)R1, NR1C(0)R1, NHC(0)OR1, NR1C(0)OR\ NHC(0)NH2l NHC(0)NHR1, NHC(0)N(R )2, NR1C(0)NHR1, NR1C(0)N(R1)2, S02NH2) S02NHR1, S02N(R )2, NHS02R1, NR1S02R1, NHS02NHR1, NHS02N(R1)2> NR S02NHR1, NR1S02N(R1)2, C(0)NHNOH, C(0)NHNOR1, C(0)NHS02R , C(NH)NH2) C(NH)NHR , C(NH)N(R1)2 NHS02NHR , NHS02N(CH3)R1, N(CH3)S02N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N02, N3, OH, C(0)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(0)OH, C(0)NH2 o C(0)OR1A; R es R2, R3, R4 o R5; R A es cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo; R2 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R2A; R2A es cicloalcano o heterocicloalcano; R3 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R3A; R3A es cicloalcano o heterocicloalcano; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R A; R A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(0)R7, S02R7, NHR7, N(R7)2, C(0)R7, C(0)NH2, C(0)NHR7, C(0)N(R7)2, NHC(0)R7, NR7C(0)R7, NHS02R7, NHC(0)OR7, S02NH2, S02NHR7, S02N(R7)2, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR7, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NH2, NHC(0)CH(CH3)NHC(0)CH(CH3)NHR1, OH, (O), C(0)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I; R6 es espiroalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; R6A y R6B se seleccionan independientemente de alquilo o, junto con N al cual se unen, R6C; R6C es aziridin 1 -ilo, azetidin-1 -ilo, pirrolidinl ilo o piperidin-1-ilo, cada uno tiene una porción CH2 remplazada o sin reemplazar con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SOz o NH; R7 es R8, R9, R10 o R 1 ; Re es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R8A; R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R9A; R9 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R 0 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R10A; R 0A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R1 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R12, OR12, SR12, S(0)R12, S02R12, C(0)R12, CO(0)R12, OC(0)R12, OC(0)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(0)R12, NR1 C(0)R12, NHS(0)2R12, NR12S(0)2R12, NHC(0)OR12, NR 2C(0)OR12, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR12, NHC(0)N(R 2)2, NR12C(0)NHR12, NR12C(0)N(R12)2, C(0)NH2, C(0)NHR12, C(0)N(R12)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR12, C(0)NHS02R12, C(0)NR1 S02R12, S02NH2, S02NHR12, S02N(R12)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R1 )2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3> F, Cl, Br o I; R12 es R13, R14, R15 o R16; R 3 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R13A; R13A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R14 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R14A; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R15 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R15A; R 5A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo; R17 es R18, R19, R20 o R21; R18 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R18A; R18A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R19 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R19A; R19A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R20 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R20A; R20A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R21 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R22, OR22, SR22, S(0)R22, S02R22, C(0)R22, CO(0)R22, OC(0)R22, OC(0)OR22, NH2, NHR22, N(R22)2, NHC(0)R22, NR22C(0)R22, NHS(0)2R22, N R22S(0)2R22, NHC(0)OR22, NR22C(0)OR22, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR22, NHC(0)N(R22)2, NR22C(0)NHR22, NR22C(0)N(R22)2, C(0)NH2, C(0)NHR22, C(0)N(R2 )2, C(0)NHOH, C(0)NHOR22, C(0)NHS02R22, C(0)NR22S02R22, S02NH2, S02NHR22, S02N(R22)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R22 es R23, R24 o R25; R23 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R23A; R23A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R24 es heteroareno, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R24A; R2 A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R25 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R25A; R25A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; Z2 es R28, R29 o R30; Z A y Z2A ambos están ausentes o tomados juntos forman CH2, CH2CH2 o Z A; Z12A es alquiieno de 2 a 6 átomos de carbono que tiene una a dos porciones CH2 reemplazadas por NH, N(CH3), S, S(O) o S02; L1 es a R37, OR37, SR37, S(0)R37, S02R37, C(0)R37, CO(0)R37, OC(0)R37, OC(0)OR37, NHR37, C(0)NH, C(0)NR37, C(0)NHOR37, C(0)NHS02R37, S02NH, S02NHR37, C(N)NH, C(N)NHR37; R28 es fenileno, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R28A; R28A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R29 es heteroarileno, que está sin fusionar o fusionado con benceno o heteroareno o R29A; R29A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno ; R30 es cicloalquileno, cicloalquenileno, heterocicloalquileno o heterocicloalquenileno, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R30A; R30A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R37 es un enlace o R37A; p37A es a|qU¡|eno alquenileno, o alquinileno, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres seleccionados independientemente de los sustituyentes R37B OR37B, SR37B, S(0)R37B, S02R37B, C(0)R37B, CO(0)R37B OC(0)R37B, OC(0)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(0)R37B NR37BC(0)R37B, NHS(0)2R37B, N R37BS(0)2R37B, NHC(0)OR37B NR37BC(0)OR37B, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR37B, NHC(0)N(R37B)2 NR37BC(0)NHR37B, NR37BC(0)N(R37B)2, C(0)NH2, C(0)NHR37B C(0)N(R37B)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR37B, C(0)NHS02R37B C(0)NR37BS02R37B, S02NH2, S02NHR37B, S02N(R37B)2, C(0)H C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3 OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br y I; R37B es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo; Z3 es R38, R39 o R40; R38 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R38A; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R39 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R39A; R39A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R40 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R40A; R40A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; en donde las porciones representadas por R42 se sustituyen independientemente con uno o dos o tres o cuatro seleccionados independientemente de R50, OR50, SR50, S(0)R50, S02R50, C(0)R50, CO(0)R50, OC(0)R50, OC(0)OR50, NH2, NHR50, N(R50)2, NHC(O)RS0, NR50C(O)R50, NHS(0)2R50, NR50S(O)2R50, NHC(0)OR50, NR50C(O)OR50, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR50, NHC(O)N(R50)2, NR50C(O)NHR50, NR50C(O)N(R50)2) C(0)NH2, C(0)NHR50, C(O)N(R50)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR50, C(0)NHS02R50, C(O)NR50SO2R50, S02NH2) SO2NHRS0, SO2N(R50)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2l C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R50 es R51, R52, R53 o R54; R51 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R5 A; R51A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R52 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R52A; R52A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R53 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R53A; R53A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R54 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R55, OR55, SR55, S(0)R55, S02R55, C(0)R55, CO(0)R55, OC(0)R55, OC(0)OR55, NH2) NHR55, N(R55)2, NHC(0)R55, NR55C(0)R55, NHS(0)2R55, NR55S(0)2R55, NHC(0)OR55, NR55C(0)OR55, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR55, NHC(0)N(R55)2, NR55C(0)NHR55, NR55C(0)N(R55)2, C(0)NH2, C(0)NHR55, C(0)N(R55)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR55, C(0)NHS02R55, C(0)NR55S02R55, S02NH2, S02NHR55, S02N(R55)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR55, C(N)N(R55)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R55 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; y en donde R26 está adicionalmente sin sustituir o sustituido y cada una de las porciones cíclicas anteriores están independientemente sin sustituir, adicionalmente sin sustituir, sustituidas o adicionalmente sustituidas con uno o dos o tres o cuatro o cinco de los seleccionados independientemente de R57A R57 O R57 S R57 S(0)R57, S02R57, C(0)R57, CO(0)R57, OC(0)R57 OC(0)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(0)R57, NR57C(0)R57 NHS(0)2R57, NR57S(0)2R57, NHC(0)OR57, NR57C(0)OR57 NHC(0)NH2, NHC(0)NHR57, NHC(0)N(R57)2, N R57C(0) N H R57 NR57C(0)N(R57)2, C(0)NH2, C(0)NHR57, C(0)N(R57)2) C(0)NHOH C(0)NHOR57, C(0)NHS02R57, C(0)NR57S02R57, S02NH2 S02NHR57, S02N(R57)2l C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57 C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3) CF2CF3 OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R57A es espirociclilo; R57 es R58, R59, R60 o R6 ; R58 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R58A; R58A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R59 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R59A; R59A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R60 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R60A; R60A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R61 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R62, OR62, SR62, S(0)R62, S02R62, C(0)R62, CO(0)R62, OC(0)R62, OC(0)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(0)R62, NR62C(0)R62, NHS(0)2R62, N R62S(0)2R62, NHC(0)OR62, NR62C(0)OR62, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR62, NHC(0)N(R62)2, NR62C(0)NHR62, N R62C(0)N(R62)2, C(0)NH2, C(0)NHR62, C(0)N(R62)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR62, C(0)NHS02R62, C(0)NR62S02R62, S02NH2, S02NHR62, S02N(R62)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R62 es R63, R64, R65 o R66¡ R63 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R63A¡ R63A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R64 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R6 ; R64A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R65 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R66 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de los sustituyentes R67, OR67, SR67, S(0)R67, S02R67, C(0)R67, CO(0)R67, OC(0)R67, OC(0)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(0)R67, NR67C(0)R67, NHS(0)2R67, NR67S(0)2R67, NHC(0)OR67, N R67C(0)OR67, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR67, NHC(0)N(R67)2, NR67C(0)NHR67, NR67C(0)N(R67)2, C(0)NH2, C(0)NHR67, C(0)N(R67)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR67, C(0)NHS02R67, C(0)NR67S02R67, S02NH2, S02NHR67, S02N(R67)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3) OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R67 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; en donde las porciones representadas por R57A, R58, R59, Reo R63 R64 R65 y R6? están sjn sustituir o sustituidas con uno o dos o tres o cuatro seleccionados independientemente de R68, OR68, SR68, S(0)R68, S02R68, C(0)R68, CO(0)R68, OC(0)R68, OC(0)OR68, NH2, N H R6B, N(R68)2, NHC(0)R68, NR68C(0)R68, NHS(0)2R68, NR68S(0)2R68, NHC(0)OR68, N R68C(0)OR68, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR68, NHC(0)N(R68)2, NR68C(0)NHR68, NR68C(0)N(R68)2, C(0)NH2, C(0)NHR68, C(0)N(R68)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR68, C(0)NHS02R68, C(0)NR68S02R68, S02NH2, S02NHR68, S02N(R68)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R68 es R69, R70, R71 o R72; R69 es fenilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R69A; R69A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R70 es heteroarilo, que está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R70A; R70A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R71 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin fusionar o fusionado con benceno, heteroareno o R7 A; R71A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R72 es alquilo, alquenilo o alquenilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de los seleccionados independientemente de R73, OR73, SR73, S(0)R73 S02R73, C(0)R73, CO(0)R73, OC(0)R73, OC(0)OR73, NH2, NHR73 N(R73)2, NHC(0)R73, NR73C(0)R73, NHS(0)2R73, NR73S(0)2R73 NHC(0)OR73, NR73C(0)OR73, NHC(0)NH2, NHC(0)NHR73 NHC(0)N(R73)2, NR73C(0)NHR73, NR73C(0)N(R73)2, C(0)NH2 C(0)NHR73, C(0)N(R73)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR73 C(0)NHS02R73, C(0)NR73S02R73, S02NH2, SOzNHR73 S02N(R73)2, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2 CNOH, CNOCH3) OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R73 es alquilo, alquenilo, alquenilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; y las porciones representadas por R69, R70, y R71 están sin sustituir o sustituidas con uno o dos o tres o cuatro seleccionados independientemente de NH2, C(0)NH2, C(0)NHOH, S02NH2, CF3, CF2CF3, C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2) OH, (O), CN, N3, N02, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en donde A1 es C(A2); y A2 es H .
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en donde A1 es C(A2) o N; A2 es H; y B1 es NHR1.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en donde A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; y D1 es H.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en donde A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; y E1 es H.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en donde A1 es C(A2) o N; A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es N02.
  8. 8. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde compuesto es seleccionado de: 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-((dimetilamino)metil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4 ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-b¡fenil-2-¡l)metil)p¡perazin-1 -¡ ^-ÍS-ímetilaminoJfenox -N-^S-nitro^-^tetrahidro^H-piran^-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo ex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1-il)-2-((2-metil-1H-indol-5-il)oxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1-il)-2-((2-metil-1H-indol-5-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2- clorofenox¡)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3 clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifeni l-2-il)metil)pipe razin-1 -il)-2-(4-clorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3 nitrofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3 (hidroximetil)fenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2 clorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 ,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2 clorofenoxi)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3 clorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(4 cloróte noxi)-N-((4-((3-morfol¡n-4-ilprop¡l)am i no) -3- nitrofenil)sulfon¡l)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1,-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-clorofenoxi)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida¡ 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-clorofenoxi)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((3-(dimet¡lamino)prop¡l)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((1 - metil-1 H-indol-4-il)oxi)benzam¡da; 2-(3-(acetilamino)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 - il)-N-((3-n¡tro-4-((tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(4-aminofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 - il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fen¡l)sulfon¡l)benzam¡da; 2-(3-aminofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil^-i meti piperazin-l -il)-N-((3-n¡tro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fen¡l)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-metoxifenox¡)-N-((3-n¡tro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-(dimet¡lamino)fenoxi)-N-((3-n¡tro-4-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ilmet¡l)amino)fen¡l)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-cianofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenii)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-((2-metil-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((2-metil-1 ,3-benzotiazol-5-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino) 3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3 (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((2-metil-1 ,3-benzotiazol-5-il)oxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2-(3-(d imetilamino)-3-oxopropil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-(( tetra hid ro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2-(3-(di meti lamino) propil)fen oxi)-N-((3-n itro-4-( (tetra hidro-2H-pi ra n-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(2-(2-(dimetilamino)etil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(5-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-nitro-4 ((tetrahidro-2H-piran-4- ¡l)metilamino)fenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)-N,N-dimetilbenzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 ,-bifenil-2-il)metil)piperaz¡n-1 -il)-2-(2-((dimetilamino)metil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)p¡peraz¡n-1 -il)-N-((4-((3-(d¡metilamino)propil)am¡no)-3-nitrofen¡l)sulfonil)-2-(3-morfolin-4-ilfenoxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1¦-bifenil-2-il)met¡l)p¡perazin-1-il)-2-(3-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-¡l)fenox¡)-N-((4-((3-morfolin- -ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il)metil)pi pera zin-1-il)-N-((4-((1 - metilpiperidin -4-¡l)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1 - il)-2-(3,5-diclorofenoxi)-N-((4-((1 -metilpiperidin -4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-4-(2-(dimetilamino)etoxi)-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-clorofenoxi)-N-((4-((1 - metilpiperidin -4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida¡ 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((4-(4-clorofen il)-6,6-d i metí 1-5,6-d ihidro-2H-p irán -3-¡l)met i l)p i pe razin -1 -il)-N-((4-((1 - metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-(2-(dime tilamino)etoxi)fenoxi)-N-((3-nitro-4 -((tetra hidro-2H- piran -4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((1 -isopropilpjperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex 1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-(( 1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-metil-1 H-indazol-4-il)oxi)-N-((4-((3-rnorfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-bromofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex 1 -en-1 - il)metil)piperazin-1 - il)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-M)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-etilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-M)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 - il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-((3-nitro-4-((1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((7-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1 - il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il)metil)piperazin-1 - M)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((4'-cloro-4-(2-pirrolidin-1-iletil)-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1 - il)-2-(2,3-diclorofenoxi)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metii)piperazin-1-il)-2-((3-metil-1H-indazol-4-il)oxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-M)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohept-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1 - il)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-(trifluorometil)fenoxi)benzamida; 4-(4-((4' -cloro- 1 ,r-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3 (dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((2-oxo-1 ,2 ,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)oxi)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-M)metil)piperazin-1 - il)-2-(2,5-diclorofenoxi)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonM)benzamida; 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopent 1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-metil-1H-indol-4-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1-il)-2-((3-metil-1 H-indol-4-il)oxi)-N-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1 - il)-2-(2,5-diclorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-((1 -metil-1 H-indol-4-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-morfolin-4-ilfenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-((3-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1 H-indol-5-il)oxi)benzamida; 2-(3-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-b¡fenil-2-il)metil)p¡perazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-cianofenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡l)amino)fenil)sulfonil)benzam¡da; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)met¡l)piperazin-1 -il)-2-((3-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1 H-¡ndol-5-il)ox¡)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-'ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 ,-b¡fenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-((3-(3-morfolin-4-ilpropil)-1 H-¡ndol-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -M)-2-(4-((dimetilamino)met¡l)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-(1 H-¡midazol-1 -il)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)am¡no)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(3-n itrofenoxi)-N-((4-( (tetra h id ro-2H - piran -4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(5-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((((3 nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)am¡no)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)bencil(etil)carba mato de tere-butilo; 3-(5-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-((((3 nitro-4-( (tetra h¡dro-2H-pi ra n-4- ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)bencil(etil)carba mato de tere-butilo; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 ,-bifenil-2-¡l)met¡l)piperazin-1 -il)-2-(4-((etilamino)metil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-b¡fen¡l-2-¡l)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-((etilamino)met¡l)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)am¡no)fenil)sulfonil)benzam¡da; 2-(4-(acetilamino)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperaz¡n-1 - il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetil)amino)fen¡l)sulfon¡l)benzam;da; 4-(5-(4-((4'-cloro-1 , 1'-b¡fenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-((((3 nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)fenilcarbamato de tere-butilo; 2- (1 ,r-bifenil-2-iloxi)-4-(4-((4*-cloro-1.r-bifenil^-i meti piperazin-l -il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 3- (5-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-b ife n i I-2- i I) meti I) piperazi n - 1 -i I) -2-(( ((3 n itro-4-( (tetra h id ro-2H -pira n-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)fenilcarbamato de tere-butilo; 2-(1,1,-bifenil-3-iloxi)-4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzam¡da; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 ,-b¡fenil-2-il)metil)pipera2¡n-1 -il)-2-(4-(2-(dimetilamino)etil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 2-(4-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 ,1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(3-morfolin-4-ilfenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-((2-metil- 1,3-benzotiazol-5-il)oxi)-N-((3-nitro-4-(( tetra h¡dro-2H-p¡ ra n-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(3-(5-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-((((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)fenil)piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo; 2-(3-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 2-(3-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 , 1 ,-bifenil-2-il)met¡l)piperazin-1-il)-N-((4-((3-mcrfol¡n-4-ilprop¡l)am¡no)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fen¡l)sulfonil)benzamida¡ 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)-2-((2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)oxi)benzamida; 2-(4-(benciloxi)fenoxi)-4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-(5-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-((((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)fenoxi)fenil)piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3 morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(3-piridin-4-ilfenoxi)benz amida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3 morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-2-(4-piridin-4-ilfenox¡)benz amida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,r-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-N-((4-((3 morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenM)sulfonil)-2-(4-piridin-3-ilfenoxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-(4-(2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-2-((1 -metil-1 H-bencimidazol-5-il)oxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-clorobifen¡l-2-il)metil)piperazin-1 - il)-2-(3-(met¡lcarbamoil)fenoxi)-N-(4-(3-morfolinopropilamino)-3-n¡trofenilsulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperaz¡n-1 -il)-N-(4-(3-(dimetilamino)propilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-2-(3-(metilcarbamoil)fenoxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 ,1,-b¡fenil-2-il)metil)piperazin-1-¡l)-2-(3-(2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi)fenoxi)-N-((3-n¡tro-4-((tetGahidro-2H-piran-4-ilmetil)am¡no)fen¡l)sulfonil)benzam¡da; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifen¡l-2-il)metil)p¡peraz¡n-1 -il)-2-((3-(3-(dimetilam¡no)propil)-1H-¡ndol-5-il)oxi)-N-((3-n¡tro-4-((tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmet¡l)amino)fen¡l)sulfonil)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)metil)piperazin-1 -il)-N-((4-((3-(d¡metilamino)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfon¡l)-2-(3-(hidroximetil)fenoxi)benzamida; 4-(4-((4'-cloro-1 , 1 '-b¡fenil-2-il)metil)p¡perazin-1 -il)-2-((4-metox¡bencil)oxi)-N-((3-nitro-4-((tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfon¡l)benzamida; N-(4-((4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperaz¡n-1 - il)benz amida; 4-(4-(1-(4'-clorobifenil-2-il)etil)piperazin-1-il)-2-(2-clorofenoxi)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida; N-{[4-{4-[(4'-cloro-1 , 1 '-bifen¡l-2-il)metil]piperaz¡n-1 -il}-2- (3,5-diclorofenoxi)fenil]sulfonil}-4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrobenzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -¡l]metil}piperazin-1 - il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({4-[(1 - metilpiperidin-4 il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetra hidro-2H -piran 4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 -ciclopentilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-(4-fluorofenoxi)-N-({4-[(1 - metilpiperidin-4 il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- 1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -M)-N-({4-[(1 -ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(2,3-difluorofenoxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(2-fluorofenoxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-(2-fluorofenoxi)-N-({4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- 1 -en-1 - i l]meti l}p i pera zin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1- tetra hidro-2H-pi ra n- -¡lpiper¡din-4-il)am¡no]fenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenox¡)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-({4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimet¡lciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -ciclopentilpiper¡din-4-il)am¡no]-3-nitrofen¡l}sulfonil)benzam¡da; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-t(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]met¡l}piperazin-1-¡l)-N-({4-[(1-c¡clopropilpiperid¡n-4-il)am¡no]-3-nitrofen¡l}sulfonil)-2-(3-fluorofenoxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -M)-N-({4-[(1 -ciclopentilpiperidin-4-il)am¡no]-3-nitrofenil}sulfon¡l)-2-(2,3-difluorofenoxi)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -ciclope ntilpiperidin-4-il)am i no]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(2-fluorofenoxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -¡l]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-({4-[(2-morfolin-4- iletil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo ex-1-en-1-il]metil}piperaz'in-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-[(3-nitro-4-{[1-(tie 3-ilmetil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-fluorofenoxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-M]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(3-fluorofenoxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(4-fluorofenoxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-[(4-{[1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex 1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-3 nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex 1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3- (dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex 1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[3-(4-metilpiperazin-1 -il)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzarnida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenox¡)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; N-({4-[(1 - alilpiperidin-4-¡l)amino]-3-nitrofenil}sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -¡l]metil}piperazin-1 -il 2-(2,3-difluorofenoxi)benzamida; 2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperaz¡n-1-¡l)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1 - il]met¡l}piperazin-1 - il)-N-({4-[(3-morfolin-4 ilprop¡l)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3-pirrolidin-1 -ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]met¡l}piperazin-1 -il)-N-({4-[(2-morfolin-4 ilet¡l)amino]-3-nitrofen¡l}sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-6-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]met¡l}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin -4-il)amino]-3-nitrofe ni l}sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-6-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fen'il}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(1 -metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-[(4-{[(1 -metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(4-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-[3-(metoximetoxi)-2-metilfenoxi]-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(3-hidroxi-2-metilfenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-bromofenoxi)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3- il]metil}p¡perazin-1-il)-2-(3-yodofenox¡)-N-({4-[(1-met¡lp¡peridin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[1 -(2- idroxietil)piperidin-4-il]am¡no}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1-(2-feniletil)piperidin-4-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-(3,4-diclorofenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-3,5-difluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-metoxifenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[3-(hidroximetil)fenoxi]-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-M]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dimetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dimetilpiperidin-4- il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-(2-metoxietoxi)etil]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-(2-cloro-3-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(3-nitro-4-{[1 -(3-fenilpropil)piperidin-4-i!]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[1 -(2-metoxietil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3 nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-(3-hidroxifenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin 4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-3-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1- metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-3-fluorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-Mpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3- (dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(2-metoxifenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2-metilfenoxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(3-metilfenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[6-(4-clorofenil)-1 ,3-benzodioxol-5-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-metilpiperazin- 1-¡l)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzam¡da; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(2,3-difluorofenoxi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[1 -(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[1 - (ciclopropilmetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({1 -[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -M)-N-[(4-{[1 -(2-morfolin-4-iletil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-hidroxi-1-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(1 -tetra hidro-2H -pira ?-4-ilpiperid i n-4- il)amino]fenil}sulfonil)benzam¡da; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(3S)-1-met¡lpirrolidin-3-il]am¡no}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(3R)-1-met¡lpirrolid¡n-3-¡l]am¡no}-3-n¡trofenil)sulfon¡l]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} iperazin-1 - il)-N-({4-[(1 - metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[3-(1 H-pirrol-2-il)fenoxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-(3-fluorofenoxi)-N-[(4-{[(4-hidroxi-1 -metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino] 3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo ex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(1 metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)-1H-indol-1-carboxilato d terc-butilo; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4- (dimetilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[4- (dietilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; Trans-2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-morfolin-4 ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-{4-[1-(4'-cloro-1 , 1 '-bifenil-2-il)etil]piperazin-1 -M}-2-(2-clorofenoxi)-N-({4-[(1 - metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metMpiperazin-1 - il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-4-il)oxi]-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-4-il)oxi]-N-({3-nitro-4 [(1-tetrah¡dro-2H-piran-4-ilpiper¡din-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]met¡l}piperaz¡n-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3- [(trifluorometil)sulfonil]fen¡l}sulfon¡l)benzamida; 2-({1 ,3-bis[(4-met¡lpiperazin-1 -il)metil]-1 H-indol-4-il}oxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]am¡no}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-({3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1H-indol-4-il}oxi)benzamida; 2-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -enil)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrofenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)-N ,N-dimetilbenzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-{[2-(tr¡fluorometil)-1 H-indol-4-¡l]oxi}benzamida; 2-(2-cloro-4-hidroxifenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilp¡per¡din-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenM)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1 - il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-M)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-{[6-(tr¡fluorometil)-1 H-indol-5-ii]oxi}benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}p¡perazin-1 - il)-N-({3-n¡tro-4-[(1 -tetra h id ro-2H-pi ran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-{[6-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il]oxi}benzamida; 2-[(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)metoxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(B-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-[(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-{[({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)metil]-1 ,3-tiazol-2-ilcarbamato de tere-butilo; 2-[(2-amino-1 ,3-tiazol-4-il)metoxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida¡ 2 -[3- (a ce ti lamín o)fe noxi]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡ l)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfon¡l)benzamida; 2-[3-(acet¡lamino)fenoxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(2-clorofenil)amino]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - ¡l]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1 - il)-2-[(6-metoxi-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(1 -tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ilpiperidin-4-il)am¡no]fen¡l}sulfonil)benzamida; 2-[(2-amino- ,3-benzotiazol-6-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clo ex-1 -en-1 -il]metil}piperaz¡n-1 -il)-N-({4-[( 1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-n¡trofen¡l}sulfonil)benzamida; 2-[(2-clorofenil)amino]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - M]met¡l}piperaz¡n-1 - il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida ; 5- [5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clo ex-1 -en-1 -¡l]met¡l}piperazin-1-il)-2-({[(4-{[3-(d¡metilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]amino}carbonil)fenoxi]-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo; 2-[(2-amino-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - M)-N-({3-nitro-4-[(1 tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - i I ) -2-[(6-f I u oro- 1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[3-(3-oxopiperazin-1-il)propM]amino}fenil)sulfonil]benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4 morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida ; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[1 -(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[1 -(ciclopropilmetil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6,7-difluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4 [(tetra hidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzam ida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - ¡l]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[3-(3-oxopiperazin-1 -ii) p rop ¡ I ]a minojfen il)s u I fonil] be nz amida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(2-hidroxi-1 -tetra h id ro-2H -pira n-4-iletil)amin o]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-{[4-({[4-( h id roximetil) tetra h id ró-2H-p irán -4-il] metí l}a mino) -3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-[(6-cloro-1 H-¡ndol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6,7-difluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({3-n i tro -4- [(tetra h id ro-2H -piran -4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil} pipe razin-1 - il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1 - il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)piperidin-4- il]am¡no}fenil)sulfonil]benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-(4-amino-3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d i metí I cid oh ex- 1 -en-1 - ¡l]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzam¡da; N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(4-{[(3S,4R)-3-hidrox¡-1 - (1 ,3-tiazol-4-ilmetil)piperid¡n-4-il]am¡no}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida¡ 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -en-1 - il]metü}piperaz¡n-1 - il)-N-{[4-({[4-(hidroximetil)tetrahidro-2H-p¡ran-4-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]met¡l}piperazin-1 - il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-¡l)oxi]-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilamino)fenil]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}p¡perazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-{[4-(morfol¡n-4-ilamino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-(3-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[4-(morfolin-4-ilamino)-3- nitrofen¡l]sulfonil}benzamida; 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3-nitro-4-{[3-(3-oxopiperazin-1 -il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 2-(6-aminopiridin-3-il)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}p¡peraz¡n-1-il)-N-({3-n¡tro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiper¡din-4-il)amino]fen¡l}sulfonil)benzamida; 4-(4-{1-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]etil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida ; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]met¡l}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-4-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[3-(3-oxop¡peraz¡n-1-il)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)ox¡]-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 5- (5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)am¡no]fen¡l}sulfon¡l)am¡no]carbonil}fenox¡)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo; 2-[(6-aminopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}pi erazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetra hidro-2H -pira ?-4-ilpi per id i n-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclo ex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -íl)-2-[(6-fl uoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4 [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -i l)-2-[(6-fl uoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-{[3-nitro-4 (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}benzamida; 2-[(3-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida ; 2-[(3-cloro-1 H-indol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahídro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il)oxi]benzamida; 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-4-il)oxi]-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 5- (5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - M)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de tere-butilo; 4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-{[({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de tere-butilo; 2-[(6-aminopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(2-aminopiridin-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dime ti Ici el ohex- -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro -4-[(1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d i met i Ici el ohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-cloro-1 H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4- (4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 5- (5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-3-ilcarbamato de terc-butilo; 2-[(5-aminopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo; 2-[(3-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetra hidro-2H-pi ran-4-ilpiperid ¡ n-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(2-aminopiridin-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-hidroxipiridin-3-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-{[6-(benciloxi)piridin-3-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; 2-[(3-cloro-1 H-indol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo ex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(1 -tetra hidro-2H-pi ran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il)oxi]benzamida ; 2-[(6-cloro-1 H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-NI-{[4-(1,4-dioxan-2-¡lmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-[(6-cloro-1H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo ex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 ,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 ,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; Trans-2-[(6-cloro-1 H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; Trans-2-[(6-cloro-1 H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-M]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; 2-{[3-(2-aminoetil)-1H-indol-5-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil) 4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-{[3-(2-aminoetil)-1 H-indol-5-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil) 4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; 2-[(6-amino-5-fluoropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(1 - oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5-ciano-6-(1 ,4-dioxan-2-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; N-{[5-bromo-6-(1 ,4-dioxan-2-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; Trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]piridin 3- il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({5-ciano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran- 4- il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; 2-(3-amino-5-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenM)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(2-morfolin-4-iletoxi)piridin-3 M]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)oxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; N-({5-bromo-6-[(1 -tetra hidro-2H -pira ?-4-ilpiperid in-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-2-[(6-fluoro-1 H- indol-5-il)oxi]benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il)oxi]benzamida; Trans-2-[(6-cloro-1 H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetrahidrooxepin-4-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-[(trifluorometil)suifonil]fenil}sulfonil)benzamida; Trans-2-[(6-cloro-1 H-indol-5-il)oxi]-4-(4-{[5-(4-clorofenil)-2,3,6,7-tetrahidrooxepin-4-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4.{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-metilpiperazin-1 - il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-morfolin-4-Mbut-2-inil)oxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetra idro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-[(4-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilc¡clohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -¡l]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-etinil-6-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetoxi)pirid¡n-3-il]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-¡l)oxi]benzamida; 4-(4-{[4-(4-clorofeni!)-6,6-dimetil-5,6-dih¡dro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-etinil-6-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetoxi)pirid¡n-3-il]sulfon¡l}-2-[(6-fluoro-1H-¡ndol-5-il)oxi]benzamida; Trans-2-[(6-am¡no-5-cloropir¡din-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-morfol¡n-4-ilc¡clohexil)amino]-3-n¡trofen¡l}sulfon¡l)benzam¡da ; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(1 -tetra hidro-2H -piran -4-ilpiperidin-4-il)oxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]p¡rid¡n-3-M}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex- -en- -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H- indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 -ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-etilmorfolin-3-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-t(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1 -tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 , 1 -dioxidotiomorfolin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc'iclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; Trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)oxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida ; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1- il]met¡l}p¡perazin-1-il)-N-[(4-{[4- (diciclopropilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]met¡l}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-¡ndol-5-¡l)oxi]-N-[(3-nitro-4 {[4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -¡l]metil}piperazin-1 - il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-n¡tro-4 {[4-(4-tetrahidro-2H-piran-4-ilp¡perazin-1 -il)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofeni!)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1-¡l)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-¡ndol-5-il)oxi]-N-[(4-{[(4-hidroxic¡clohexil)met¡l]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -¡l]metil}piperazin-1 - il)-2-({3-[3-(dimetilamino)propil]-1 H-indol-4-il}oxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfon¡l)benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-({3-[3-(dimetilamino)propil]-1H-indol-4-il}oxi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(1 -ciclopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi]-3-n¡trofenil}sulfon¡l)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}p¡perazin-1 -il)-2-{[1 -(4-metoxibencil)-1 H-1 ,2,3-benzotriazol-4-il]oxi}-N-({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fen¡l}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-ii)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 ,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-[(trifluorometil)suifonil]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-clorop¡ridin-3-il)ox¡]-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-¡l}sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}pi erazin-1-il)benzamida; 2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-amino-5-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)a mi no]fenil}sulfonil)amino]carbo ni l}fenoxi) nicotina mida; 2-[(6-amino-5-cianopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(3R)-1 -(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida; 2-{[6-(acetilam¡no)piridin-3-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-({6-[(metilsulfonil)amino]piridin-3-il}oxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-meti!piridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-am¡no-5-cloropiridin-3-¡l)ox¡]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - ?)-?-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-n¡trofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-¡i]met¡l}p¡perazin-1-¡l)-N-({3-nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperid¡n-4-¡l)am¡no]fen¡l}sulfonil)benzam¡da; 2-[(6-amino-5-isopropilpirid¡n-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil) 4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperaz¡n-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡l)amino]fen¡l}sulfonil)benzam¡da; 2-[(6-amino-5-ciclopropilpiridin-3-¡l)ox¡]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3 nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-¡lmetil)am¡no]fenil}sulfonil)benzamida; Trans-2-[(6-amino-5-bromopirid¡n-3-¡l)ox¡]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-4-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 -i I] metí l}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 -i l]metil}pi perazin-1 - il)-N-[(4-{[(3R)-1 -ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - i l]metil}pi perazin-1 - il)-N-{[4-({4-fluoro-1 -[2 fluoro-1 - (fluorometil)etil]piperidin-4-il}metoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 6-bromo-4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1 -il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de tere-butilo; 4-(5-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)p i perazin-1 - il)-2-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonilcarbamoil)fenoxi)piridina-2,6-diildicarbamato de tere-butilo; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 - i l)-2-{[6-(ciclopropi lamino) piridin-3-i l]oxi}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-({6-[(2,2-difluoroetil)amino]piridin-3-il}oxi)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-2-({6-[(2,2-difluoroetil)amino]piridin-3- il}oxi)-N-({3-n¡tro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-{[5-cloro-6-(metilamino)piridin-3-il]oxi}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[({4-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]morfolin-2-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(2-amino-6-bromopiridin-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(2,6-diaminopiridin-4-il)oxi]-N-({3-nitro-4 [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida ; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({(3R)-1 -[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 5- bromo-4-(5-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 M]metil}piperazin-1 - il)-2-{[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)annino]fenil}sulfonil)amino]carbonil}fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de tere-butilo; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-({6-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]piridin-3-il}oxi)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6 dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4 [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[4- (4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 -il)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-[4-({9-(4-clorofenil)-3-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il}metil)piperazin-1 -il]-N-({3-n itro-4- [(tetra hidro-2H- pira n-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaespiro[5.5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-[(5-cloro-6-{[1 -(N,N-dimetilglicil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4 {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({(3R)-1 -[2-fluoro-1 -(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-[(2-amino-5-bromopiridin-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-[4-({4'-cloro-3-[2- (dimetilamino)etox¡]-1 ,1'-bifenil-2-il}metil)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-{[5-cloro-6-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}metoxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin 1 -il)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)benzamida; Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(4-cianociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fl uoro tetra hidro-2H-p¡ ra n-4-il)metox i]piridin-3-il}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-[(5-cloro-6-{[1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)benzamida; 2-[(6-am¡no-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[6-({4-fluoro-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piper¡din-4-¡l}metox¡)-5-(trifluorometil)piridin-3-¡l]sulfonil}benzamida¡ 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilc¡clohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡l)amino]fenil}sulfon¡l)-2-[2-(1H-pirazol-4-il)fenoxi]benzamida; 2-[2-(2-aminopiridin-3-il)fenoxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fen¡l}sulfon¡l)benzamida ; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperaz¡n-1 - il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfon¡l)-2-[2-(1 H-pirazol-5-il)fenoxi]benzamida; 2-[(6-amino-5-clorop¡ridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)metoxi]p¡r¡din-3-¡l}sulfon¡l)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)benzamida; N-({5-cloro-6-[(4,4-d¡fluoroc¡clohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-d¡metil-5,6-dih¡dro-2H-p¡ran-3-il]metM}piperaz¡n-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]benzam¡da; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}-3-nitrofen¡l)sulfonil]-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrah¡dro-2H-piran-4- il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperaz¡n-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-¡I) metoxi]fe ni l}sulfonil )-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimeti 1-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1 - il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida¡ N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fl uoro-1 H-indazol-4-il)oxi]benzamida; 5-[(4-{4-[({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]pi rid i n -3- i l}s u lfonil)carb amoil]-3-[(6-fl uoro-1 H-indol-5-il)oxi]fenil}piperazin-1-il)metil]-4-(4-clorofenil)-3,6-dihidropiridina 1 (2H)-carboxilato de tere-butilo, N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-1 -(1 ,3-diflu oro p ropa n-2-il)-1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il]metil}piperazin-1 il)-2-[(6-fl uoro-1 H-indol-5-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indazol-4-il)oxi]-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3- nitrofenil)sulfon¡l]benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi] iridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(7-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(7-fluoro-1 H-indazol-4-il)oxi]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(7-fluoro-1 H-indazol-4-il)oxi]-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indazol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-M]metil}piperazin-1 -il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)pir'idin-3-il]sulfonil}-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H- bencimidazol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clohex-1-en-1-il]met¡l}p¡perazin-1 - il)-N-({4-[(4-fluorotetrah¡dro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-d¡hidro-1H-bencim¡dazol-4-il)oxi]benzam¡da; 2-[(3-amino-1 H-indazol-4-¡l)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-d¡metilciclohex-1-en-1-il]met¡l}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(3-amino-1 H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrah¡dro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(3-amino-1 H-indazol-4-¡l)oxi]-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-¡l)metoxi]p¡ridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)benzamida; 2-[(3-amino-1 H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡l)am¡no]fenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-clorop¡ridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- d¡met¡lciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indazol-4-il)oxi]-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropir¡d¡n-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}pipe ra zin-1-il)-N-[(4-{[(t ra ns-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(3-amino-1 H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - i l]met il}piperazin-1 -il)-N-({4-[(cis-4-h id roxi 4-metilciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - i l]metil}piperazi n-1 - il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{ [2- (4-clorofenil) -4, 4 -dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}p¡perazin-1 -il)-N-{[3-cloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-4-il)oxi]benzamida¡ 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-[(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-4-il)oxi]benzam¡da¡ 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 d i me ti I cid oh ex- 1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[3-nitro-4-(2-oxaespiro[3.5]non-7-ilmetoxi)fenil]sulfonil}benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-({4-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida¡ 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[4-({[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 2-[(6-amino-5-clorop¡ridin-3-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)benzamida; 2-[(3-amino-1 H-indazol-4-il)oxi]-N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidrox¡-4-metilc¡clohexil)metoxi]p¡ridin-3-¡l}sulfonil)-2-[(3-cloro-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)benzamida¡ 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(4-{[(cis-4-etil-4-hidrox¡ciclohexil)metil]amino}-3-n¡trofenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropir¡din-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-¡l]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(2S)-4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropirid¡n-3-¡l)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]met il}piperazin-1 - il)-N-({5-nit ro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1-en-1-il]mét¡l}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2-oxaespiro[3.5]non-7-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida¡ 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[4-({[tra ns-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4 dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[cis-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5-ciano-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(6-fluoro-1 H-indazol-4-il)oxi]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-N-{[4-({[4-({[4-(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1 - (oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1 - (oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; N-[4-({2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)benzoil}sulfamoil)-2-nitrofenil]morfoline-4-carboxamida; N-[4-({2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 -il)benzoil}sulfamoil)-2-nitrofenil]-4-cianopiperidina-1-carboxamida; y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos de los mismos.
  9. 9. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 - il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1 - (oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 12. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1 - il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 13. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  14. 14. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-4-il)oxi]-N-[(3-nitro-4-{[3-(3-oxopiperazin-1 - M)propil]amino}fenil)sulfonil]benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  15. 15. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  16. 16. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1-il]metil}piperazin-1 - il)-2-(3,4-diclorofenoxi)-N-({4-[(1 -metilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  17. 17. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es 2-(2-clorofenoxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - M) metí I) pipe razin-1 - M)-N-((4-((1 -isopropilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  18. 18. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(2-(2-(dimetilamino)etil)fenoxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino)fenil)sulfonil)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  19. 19. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es 4-(4-( (4' -cloro -1,1 '-bife nil-2-il)metil)pipe ra zin-1-il)-2-((2-met¡l-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi)-N-((3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)am¡no)fenil)sulfon¡l)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  20. 20. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es 4-(4-((4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-clorofenoxi)-N-((4-((3-morfolin-4-ilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  21. 21. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es 4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)-2-((2-metil-1 H-indol-5-il)oxi)-N-((4-((1 -metilpiperidin-4-il)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  22. 22. Una composición para tratar el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, afecciones linfoides con origen en las células T o B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer pulmonar de células no pequeñas, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer pulmonar de células pequeñas o cáncer de bazo, la composición comprende un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2.
  23. 23. Un método para tratar el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de -- - . esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma 5 folicular, afecciones linfoides con origen en las células T o B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer pulmonar de células no pequeñas, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer pulmonar de células pequeñas o cáncer de bazo en un paciente, ío el método comprende administrar al paciente una cantidad . terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2.
  24. 24. Un método para tratar el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula, cáncer cervical, 15 leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, afecciones linfoides con origen en las células T o B, ¦· - . melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer pulmonar de células no pequeñas, leucemia 20 linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer pulmonar de células pequeñas o cáncer de bazo en un paciente, el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 1 ó 2 y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente .25 terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
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