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MX2012011086A - Agentes inductores de apoptosis para el tratamiento de cancer y de enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias. - Google Patents

Agentes inductores de apoptosis para el tratamiento de cancer y de enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias.

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Publication number
MX2012011086A
MX2012011086A MX2012011086A MX2012011086A MX2012011086A MX 2012011086 A MX2012011086 A MX 2012011086A MX 2012011086 A MX2012011086 A MX 2012011086A MX 2012011086 A MX2012011086 A MX 2012011086A MX 2012011086 A MX2012011086 A MX 2012011086A
Authority
MX
Mexico
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amino
methyl
phenyl
sulfonyl
benzamide
Prior art date
Application number
MX2012011086A
Other languages
English (en)
Inventor
Laura Hexamer
Steven Elmore
Aaron R Kunzer
Cheol-Min Park
Hong Ding
Gerard Sullivan
Andrew J Souers
Michael Wendt
Original Assignee
Abbvie Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbvie Inc filed Critical Abbvie Inc
Publication of MX2012011086A publication Critical patent/MX2012011086A/es

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Abstract

La presente invención describe compuestos que inhiben la actividad de proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, composiciones que contienen los compuestos, y métodos de tratamiento de enfermedades durante las cuales se expresan proteínas Bcl-2 antiapoptóticas.

Description

AGENTES INDUCTORES DE APOPTOSIS PARA EL TRATAMIENTO DE CANCER Y DE ENFERMEDADES INMUNITARIAS Y AUTOINMUNITARIAS Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad de proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, a composiciones que contienen los compuestos, y a métodos para el tratamiento de enfermedades durante las cuales se expresan proteínas Bcl-2 antiapoptóticas.
Antecedentes de la Invención Las proteínas Bcl-2 antiapoptóticas están asociadas con un número de enfermedades. Por lo tanto, existe una necesidad, en el campo terapéutico, de compuestos que inhiban la actividad de las proteínas Bcl-2 antiapoptóticas.
La expresión excesiva o sobreexpresión de proteínas Bcl-2, se correlaciona con la resistencia a la quimioterapia, el resultado clínico, el progreso de la enfermedad, el pronóstico general, o una combinación de los mismos, en diversos cánceres y trastornos del sistema inmunitario.
La participación de las proteínas Bcl-2 en el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia I i nfocitica crónica, cáncer colorrectal, cáncer esofágico, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, enfermedades malignas linfoides de origen en células T o células B, melanoma, leucemia mielogénica, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer de bazo, y similares, se describe en la Patente PCT US 2004/36770, de propiedad común a la presente, publicada como Publicación Internacional de Patente WO 2005/049593, y en la patente PCT US 2004/37911, publicada como Publicación Internacional de Patente WO 2005/024636.
La participación de proteínas Bcl-2 en enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias, se describe en Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 1 10(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; y New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. La participación de las proteínas Bcl-2 en la artritis, se describe en la Solicitud de Patente Norteamericana No. de Serie 60/988,479, de propiedad común a la presente. La participación, de las proteínas Bcl-2 en el rechazo de trasplante de médula ósea, se describe en la Solicitud de Patente Norteamericana No. de Serie 11/941,196 de propiedad común a la presente.
Breve Descripción de la Invención Una modalidad de la presente invención se refiere a compuestos o sales, profármacos, metabolitos, o sales de profármacos terapéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como inhibidores de las proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, en donde los compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]píperazin-1-il}-N-[(3-nitro-4-{[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3- il]am¡no}fen¡l)sulfonil]benzam¡da; 4-(4-{acetil[( S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]amino}piperidin-1 -il)-N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{benzoil[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3]hept-3-il]amino}piperidin-1-il)-N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-3'-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]amino}bifenil-4-carboxamida; N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{(fenilacetil)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]amino}piperidin-1 -M)benzamida; N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4'-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]amino}bifenil-4-carboxamida; N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4'-{(3-fenilpropil)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]amino}bifenil-4-carboxamida; 4-{6-[adamantan-1-il-metil]-2,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il}-N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; N-[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(feniltio)butan-2-il]amino}-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]-4-(4-{(3-fen¡lpropano¡l)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimet¡lbic¡clo[3.1.1]hept-3-il]amino}piperidin-1 -il)benzamida; 4-{4-[adamantan-1-il-metil]piperazin-1-il}-N-[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-¡l)-1-(feniltio)butan-2-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-{( S,4S)-5-[adamantan-1-il-metil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l}-N-({4-[(ciclohex¡l-metil)am¡no]-3-n¡trofen¡l}sulfonil)benzam¡da; 4-(4-{[3-bromo-5-metil adamantan- 1 -il]metil}piperazin- -il)-N-({4-[(ciclohexil-metil)am¡no]-3-n¡trofenil}sulfon¡l)benzamida; N-({4-[(c¡clohexil-metil)amino]-3-nitrofen¡l}sulfonil)-4-(4-{[3,5-d¡ metil adamantan- 1 -il] metí l}piperazin-1 -i l)benzami da; 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-{[4-(1-metil-2-oxo-3-azabiciclo[3.1.1]hept-3-il)fenil]sulfonil}benzam¡da; N -({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il -metil )amino]feni I}-sulfonil)-4-(4-(2-[(1R,4R)-1,7,7-trimet¡lbiciclo[2.2.1]hept-2-en-2-il]bencil}piperazin-1 -il)benzamida; N-({3-n¡tro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-M-metil)amino]fen¡l}-sulfonil)-4-(4-{2-octahidro-1 H-4,7-metanoinden-5-il-amino]bencil}piperazin-1 -M)benzamida; N-({3-n¡tro-4-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il-metil)amino]fenil}-sulfonil)-4-[4-(2-{[(1 R,4R,6S)-5,5,6-trimetilbiciclo[2.2. ]hept-2-il]amino}benc¡l)piperaz¡n-1 -il]benzamida; 4-[4-(2-{[(1 R, 5S)-6,6-d¡ metil biciclo[3.1.1 ]hept-2-il]amino}bencil)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[(1 R,5R)-2-(4-clorofenil)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-en- 3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4.{4.[(2-{[adamantan-2-il-metil]amino}-5,5-dimetilciclohexil)-met¡l]piperaz¡n-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-¡l-metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-{4-[(5,5-dimetil-2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]amino}ciclohexil)metil]piperazin-1-il}-N- ({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-{4-[2-(3-azabiciclo[3.2.2]non-3-il)-5-nitrobencil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{2-[2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-4,7-metanoinden-5-il]bencil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 1-[adamantan-1-il]-4-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenil}piperazin-1 - il)metil]fenil}-N, N-difenil-1 H-pirazol-3-carboxamida; 4-(4-{2-[2-(adamantan-1-il)-6-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-8- il]bencil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il- metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; N-(adamantan-2-il)-6-metil-8-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro- 2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenil}piperazin-1- il)metil]fenil}imidazo[1 ,2-a]piridin-2-carboxamida; 4-(4-{2-[(1 R.5S)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-en-2- il]bencil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il- met¡l)amino]fen¡l}sulfonil)benzamida; N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-{2-[5,5,6-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-en-2-¡l]bencil}piperazin-1-il)benzamida; N-ciclooctil-5-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fen¡l}p¡p razin-1 -il)met¡l]fenil}-2-furamida; N-bencil-7,7-dimetil-2-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenil}piperazin-1-¡l)metil]fenil}bic¡clo[2.2.1 ]hept-2-en-1 -carboxamida; 4-[4-(2-{[(1R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-¡l]amino}benc¡l)p¡perazin-1 -il]-N-({3-n¡tro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; N-({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il-metil)amino]-fen¡l}sulfon¡l)-4-[4-(2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-tr¡metilbiciclo[3.1.1]hept-3-¡l]am¡no}bencil)piperazin-1 -il]benzamida; 4-(4-{2-[3-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]bencil}p¡perazin-1-¡l)-N-({3- nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l-met¡l)amino]fen¡l}sulfon¡l)benzamida; N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fen¡l}- sulfonil)-4-(4-{2-[triciclo[4.3.1.13,8]undec-4-en-4-il]bencil}piperazin-1 - ¡l)benzamida; 7,7-dimetil-2-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-il- met¡l)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenil}piperazin-1-il)metil]fenil}-N- fenilbiciclo[2.2.1 ]hept-2-en-1 -carboxamida; 7,7-dimetil-2-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il- metil)amino]fenil}sulfonil)carbamo¡l]fen¡l}piperaz¡n-1 -il)metil]fenil}-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-M]biciclo[2.2.1]hept-2-en-1-carboxamida; N-(adamantan-1-il-metil)-7,7-dimetil-2-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)-carbamoil]-fenil}piperazin-1-il)metil]fenil}biciclo[2.2.1]hept-2-en-1-carboxamida; N-ciclopropil-7,7-dimetil-2-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-M-metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenil}piperazin-1 -il)metil]fenil}biciclo[2.2.1]hept-2-en-1-carboxamida; 7,7-dimetil-2-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenil}piperazin-1 -il)metil]-fenil}biciclo[2.2.1 ]hept-2-en-1 -carboxilico; 4-[4-(2-{5-[8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-metil]-2-tienil}bencil)-piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-{4-[adamantan-1-il-carbonil]piperazin-1 -il}-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il-amino)fenil]sulfonil}benzamida; 4-{4-[adamantan-2-il-carbonil]piperazin-1 -il}-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il-amino)fenil]sulfonil}benzamida; 4-{5-[adamantan-1-il-carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il}- N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il-amino)fenil]sulfonil}benzamida; 4-{1 S,5S)-3-[adamantan-1-il-carbonil]-3,6-diazabiciclo[3.2.0]hept-6-il}-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il-amino)fenil]sulfonil}benzamida; N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il-amino)fenil]sulfonil}-4-(4- {(3-fenilpropil)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-tnmetilbiciclo[3.1.1]hept-3-¡l]am¡no}piper¡din-1 -il)benzamida; N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{(3-fenilpropanoil)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1 1]hept-3-il]amino}piperidin-1 -il)benzamida; 4-{4-[adam an tan- 1-il-met¡ I] pipe razin-1-il }-N-({4-[(cicl ohexil -metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 6-{3-[adamantan-1-il]-4-hidroxifenil}-N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-naftamida; 4-(4-{2-[adamantan-1-il]-2-oxoetil}piperazin-1 -il)-N-({4- [(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-{[adamantan-2-il-metil]amino}-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-M-amino)fenil]sulfonil}benzamida; 4-{2- [ad amanta n-1-il]etox¡ }-N-{[3-ni tro-4-(tet ra hidro-2H-p¡ ran-4-¡l-am¡no)fen¡l]sulfonil}benzam¡da, N3-[adamantan-1 -il-acetil]- N3-bencil- N-({4-[(c¡ el ohexil -metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-beta-alaninamida; N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-{4-[( S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1- il}benzamida; 4-{4-[adamantan-1-il]piperazin-1-il}-N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-{4-[3,5-di metil adamanta n- 1 -il]piperazin-1 -iljbenzamida; [(3aS,5aR,8aR,8bS)-2,2,7,7-tetrametiltetrahidro-3aH- bis[1,3]dioxolo[4,5-b4',5,-d]piran-3a-il]metilo¡ 4.{4.[(4'_clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-M}-N-({[(1R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{2-[adamantan-1-il]etil}piperazin-1-il)-N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-n¡trofenil}sulfonil)benzamida; 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({[(1S,4R)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1 -il]met¡l}sulfonil)benzamida; N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4'-({(3-fenilpropanoil)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3. .1]hept-3-il]amino}metil)bifenil-4-carboxamida; N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}-sulfonil)-4-(4-(2-[(1 R,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-en-2-il]benciliden}piperidin-1-M)benzamida; N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-{2-[5-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)-2-tienil]bencil}piperazin-1 -M)benzamida; 4-[4-(2-{5-[4-(adamantan-1-il)-1,3-tiazol-2-il]-2-tienil}bencil)piperazin-1 -il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 5-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenil}piperazin-1 -il)metil]fenil}-N-(2-fenil- ,3-benzoxazol-5-il)-2-furamida; N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}-sulfonil)-4-{4-[2-(trifenilvinil)bencil]piperazin-1-il}benzamida; 4-{4-[2-(5-metil-5,6-dihidrofenantridin-6-il)bencil]piperazin-1 -il}- N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fen¡l}-sulfonil)benzamida; N-({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-il-met¡l)am¡no]fenil}-sulfon¡l)-4-{4-[2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)bencil]piperazin-1-il}benzam¡da; 4-(4-{2-[2-(2,6-dimetoxibenzo¡l)-3-t¡enil]benc¡liden}p¡per¡din-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-il-metil)amino]fen¡l}sulfonil)benzam¡da; 1 -[adamantan- 1-il]-4-{2-[( 1 -{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-¡l-met¡l)am¡no]fen¡l}sulfon¡l)carbamoil]fen¡l}p¡peridin-4-iliden)metil]fenil}-N, N-difenil-1 H-pirazol-3-carboxamida; N-({3-n¡tro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]-fen¡l}sulfonil)-4-(4-{2-[octahidro-1 H-4,7-metanoinden-5-il(3-fenilpropanoil)amino]benc¡l}piperaz¡n-1-il)benzamida; 4-[4-(2-{5-[8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-met¡l]-2-t¡enil}benc¡liden)piperidin-1 -il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-met¡l)am¡no]fenil}sulfon¡l )benzamida¡ N-({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il-met¡l)am¡no]fen¡l}-sulfon¡l)-4-[4-(4-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-tr¡metilbic¡clo[3.1.1]hept-3-¡l]amino}benc¡l¡den)piperid¡n-1 -il]benzamida; N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-¡l-metil)amino]-fenil}sulfon¡l)-4-[4-(3-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimet¡lb¡ciclo[3.1.1]hept-3-¡l]am¡no}bencil¡den)piper¡din-1-il]benzam¡da; 4-[4-(2-{5-[4-(adamantan-1-il)-1 ,3-tiazol-2-il]-2-tienil}-benciliden)piperid¡n-1-¡l]-N-({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il- met¡l)amino]fen¡l}sulfon¡l)benzam¡da; N-({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l-metil)amino]fenil}-sulfon¡l)-4-(4-{2-[5-(4-fenil-1 ,3-t¡azol-2-il)-2-tienil]bencil¡den}piperid¡n-1 -il)benzam¡da; N-[(4-{[adamantan-1 -il-metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-oxo-4H-cromen-6-il)benzamida; N-[(4-{[adamantan-1 -il-metil]am¡no}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(1-octil-1 H-pirazol-4-il)benzamida; 4-[5-(4-{[(4-{[adamantan-1 -¡l-metil]amino}-3-n¡trofenil)sulfonil]-carbamoil}fenil)-1 ,3-benzotiazol-2-¡l]butanoico; N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il-amino)fenil]sulfonil}-4-[(1 R,5S)-1 ,8,8-trimetil-3-azabic¡clo[3.2.1 ]oct-3-il]benzamida; 6-{3-[adamantan-1-il]-4-metoxifenil}-N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-naftamida; 4-{4-[adamantan-1-il-acetil]piperazin-1 -il}-N-{[3-nitro-4- (tetrah¡dro-2H-piran-4-il-amino)fen¡l]sulfonil}benzamida¡ 4-{[adamantan-1 -il-metil]amino}-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il-amino)fenil]sulfon¡l}benzamida¡ N-{1-[4-({[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il-am¡no)fen¡l]sulfonil}carbamoil)fenil]piper¡din-4-¡l}adamantan-1-carboxamida; 4-[adamantan-2-il-amino]-N-{[3-nitro-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il-amino)fenil]sulfonil}benzamida¡ y N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l-am¡no)fenil]sulfonil}-4-{[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]ox¡}benzamida.
Otra modalidad se refiere a una composición para el tratamiento del cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer esofágico, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, enfermedades malignas linfoides de origen en células T o células B, melanoma, leucemia mielogénica, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer pulmonar de células no pequeñas, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer pulmonar de células pequeñas o cáncer de bazo en donde dicha composición comprende un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención.
Otra modalidad se refiere a un método para el tratamiento del cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer esofágico, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, enfermedades malignas linfoides de origen en células T o células B, melanoma, leucemia mielogénica, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer pulmonar de células no pequeñas, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer pulmonar de células pequeñas o cáncer de bazo en un paciente, en donde el método comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención.
Otra modalidad se refiere a un método para el tratamiento del cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer esofágico, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, enfermedades malignas linfoides de origen en células T o células B, melanoma, leucemia mielogénica, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer pulmonar de células no pequeñas, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer pulmonar de células pequeñas o cáncer de bazo en un paciente, en donde el método comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
Descripción Detallada de la Invención Las porciones variables en la presenté están representadas por identificadores (letras mayúsculas con superíndices numéricos y/o alfanuméricos) y se pueden incorporar específicamente.
Debe entenderse que se mantienen las valencias apropiadas para todas las porciones y combinaciones de las mismas, que las porciones monovalentes que tienen más de un átomo se escriben de izquierda a derecha y están unidas a través de sus extremos izquierdos, y que las fracciones divalentes también son escritas de izquierda a derecha.
También debe entenderse que una modalidad específica de una porción variable en la presente, puede ser igual o diferente que otra modalidad específica que tenga el mismo identificador.
El término "alquenilo" tal como se utiliza en la presente, significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene cuando menos un doble enlace carbono-carbono. El término "alquilo Cx-Cy" significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, y que contiene de x a y átomos de carbono. El término "alquenilo C2-C4" significa un radical alquenilo que contiene de 2-4 átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a buta-2,3-dienilo, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1 -heptenilo, y 3-decenilo.
El término "alquenileno" significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. El término " alquileno Cx-Cy" significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que contiene de x a y átomos de carbono. Ejemplos representativos de radicales alquenileno incluyen, pero no se limitan a, -CH = CH- y -CH2CH=CH-.
El término "alquilo" tal como se utiliza en la presente, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, saturado, que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo Cx-Cy" significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, saturado, que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, el término "alquilo C2-Ci0" significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, saturado, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo.
El término "alquileno" significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, saturado, que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 4 átomos de carbono. El término " alquileno Cx-Cy" significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, saturado, que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, el término " alquileno C2-C6" significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, saturado, que contiene de 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, y -CH2CH(CH3)CH2-.
El término "alquinilo" tal como se utiliza en la presente, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene cuando menos un triple enlace carbono-carbono. El término " alquinilo Cx-Cy " significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de x a y átomos de carbono. Ejemplos representativos de radicales alquinilo incluyen, pero no se limitan a acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1-butinilo.
El término "alquinileno," tal como se utiliza en la presente, significa un radical divalente derivado de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene cuando menos un triple enlacé carbono-carbono.
El término "arilo" tal como se utiliza en la presente, significa fenilo.
El término "porción cíclica," tal como se utiliza en la presente, significa una porción benceno, fenilo, fenileno, cicloalcano, cicloalquilo, cicloalquileno, cicloalqueno, cicloalquenilo, cicloalquenileno, cicloalquino, cicloalquinilo, cicloalquinileno, heteroareno, heteroarilo, heterocicloalcano, heterocicloalquilo, heterocicloalqueno, heterocicloalquenilo y espiroalquilo.
Los términos "cicloalquileno" o "cicloalquilo" o "cicloalcano" tal como se utilizan en la presente, significan un sistema de anillos hidrocarburo monociclico o puenteado. El término cicloalquilo monocíclico se refiere a un sistema de anillo carbocíclico que contiene de tres a ocho átomos de carbono, cero heteroátomos y cero dobles enlaces. Ejemplos de sistemas de anillo monocíclicos incluyen el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. El anillo monocíclico puede contener uno o dos puentes alquileno, cada uno consistiendo de uno, dos o tres átomos de carbono, cada uno enlazándose a dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo. Ejemplos no limitantes de tales sistemas de anillo cicloalquilo puenteado incluyen biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1 jheptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1 jnonano, biciclo[4.2.1 ]nonano, triciclo[3.3.03,7]nonano (octahidro-2,5-metanopentaleno o noradamantano), y triciclo[3.3.1.13,7]decano (adamantano). El cicloalquilo monocíclico y puenteado puede estar unido a la porción molecular progenitora a través de cualquier átomo sustituible contenido en el sistema de anillo.
Los términos "cicloalquenileno," o "cicloalquenilo" o "cicloalqueno" tal como se utilizan en la presente, significan un sistema de anillo hidrocarburo monocíclico o puenteado. El término cicloalquenilo monocíclico tiene cuatro, cinco, seis, siete u ocho átomos de carbono and cero heteroátomos. Los sistemas de anillo de cuatro miembros tienen un doble enlace, los sistemas de anillo de cinco o seis miembros tienen uno o dos dobles enlaces, y los sistemas de anillo de siete u ocho miembros tienen uno, dos o tres dobles enlaces. Ejemplos representativos de radicales cicloalquenilo monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. El anillo cicloalquenilo monocíclico puede contener uno o dos puentes alquileno, cada uno consistiendo de uno, dos o tres átomos de carbono, cada uno enlazándose a dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo. Ejemplos representativos de radicales cicloalquenilo bicíclicos incluyen, pero no se limitan a 4,5,6,7-tetrahidro-3aH-indeno, octahidronaftalenilo, y 1,6-dihidro-pentaleno. El grupo cicloalquenilo monocíclico y bicíclico puede estar unido a la porción molecular progenitora a través de cualquier átomo sustituible contenido en el sistema de anillo.
Los términos "cícloalquino," o "cicloalquinilo," o "cicloalquinileno" tal como se utilizan en la presente, significan un sistema de anillo hidrocarburo monocíclico o puenteado. El cicloalquinilo monocíclico tiene ocho o más átomos de carbono, cero heteroátomos, y uno o más triples enlaces. El anillo cicloalquinilo monocíclico puede contener uno o dos puentes de alquileno, cada uno consistiendo de uno, dos o tres átomos de carbono, cada uno enlazándose a dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo. El cicloalquinilo monocíclico y puenteado puede estar unido a la porción molecular progenitora a través de cualquier átomo sustituible contenido dentro de los sistemas de anillo.
Los términos "heteroareno," o "heteroarilo," o "heteroarileno," tal como se utilizan en la presente, significan un anillo aromático de cinco o seis miembros que tiene cuando menos un átomo de carbono y uno o más que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los heteroarenos de la presente invención están conectados a través de cualquier átomo adyacente en el anillo, siempre y cuando se conserven las valencias apropiadas. Ejemplos representativos de radicales heteroarilo incluyen, pero no se limitan a furanilo (incluyendo, pero no limitándose a furan-2-ilo), imidazolilo (incluyendo, pero no limitándose a 1 H-imidazol-1 -ilo), isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo (e.g. piridin-4-ilo, pirídin-2-ilo, piridin-3-ilo), piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo (incluyendo, pero no limitándose a tien-2-ilo, tien-3-ilo), triazolilo, y triazinilo.
Los términos "heterocicloalcano," o "heterocicloalquilo," o "heterocicloalquileno," tal como se utilizan en la presente, significan un anillo monocíclico o puenteado de tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho miembros, que contiene al menos un heteroátomo que se selecciona independientemente del grupo que consiste de O, N, y S, y cero dobles enlaces. El heterocicloalcano monocíclico y puenteado está conectado a la porción molecular progenitora a través de cualquier átomo de carbono sustituible o cualquier átomo de nitrógeno sustituible contenido en los anillos. Los heteroátomos nitrógeno y azufre en los anillos heterocíclicos, opcionalmente pueden estar oxidados y los átomos de nitrógeno opcionalmente pueden estar cuaternizados. Ejemplos representativos de grupos heterocicloalcano incluyen, pero no se limitan a, morfolinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, dioxolanilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, oxetanilo, piperazinilo, imidazolidinilo, azetidina, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, ditiolanilo, ditianilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, oxadiazolidinilo, oxazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolidinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, tritianilo y tritianilo.
El término "heterocicloalqueno," o "heterocicloalquenilo," o "heterocicloalquenileno," tal como se utiliza en la presente, significa un anillo monocíclico o puenteado de tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho miembros que contiene al menos un heteroátomo que se selecciona independientemente del grupo que consiste de O, N, y S, y uno o más dobles enlaces. Los grupos heterocicloalqueno monocílicos y puenteados están conectados a la porción molecular progenitora a través de cualquier átomo de carbono sustituible o cualquier átomo de nitrógeno sustituible contenido en los anillos. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre en los anillos heterocíclicos, opcionalmente pueden estar oxidados y los átomos de nitrógeno opcionalmente pueden estar cuaternizados. Ejemplos representativos de grupos heterocicloalqueno incluyen, pero no se limitan a tetrahidrooxocinilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropiridazinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, dihidropiranilo, imidazolinilo, isotiazolinilo, oxadiazolinilo, isoxazolinilo, oxazolinilo, piranilo, pirazolinilo, pirrolinilo, tiadiazolinilo, tiazolinilo, y tiopiranilo.
El término "fenileno," tal como se utiliza en la presente, significa un radical divalente formado mediante la remoción de un átomo de hidrógeno de un fenilo.
El término "espiroalquilo," tal como se utiliza en la presente, significa alquileno en el cual ambos extremos están unidos al mismo átomo de carbono y se ejemplifica por el C2-espiroalquilo, C3-espiroalquilo, C4-espiroalquilo, C5-espiroalquilo, C6-espiroalquilo, C7-espiroalquilo, C8-espiroalquilo, Cg-espiroalquilo y similares.
El término "espiroheteroalquilo," tal como se utiliza en la presente, significa un espiroalquilo en el cual una o dos porciones CH2 fueron reemplazadas por grupos que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH, y una o dos porciones CH no son reemplazadas o son reemplazadas con N.
El término "espiroheteroalquenilo," tal como se utiliza en la presente, significa un espiroalquenilo en el cual una o dos porciones CH2 fueron reemplazadas por radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), S02 o NH, y una o dos porciones CH no fueron reemplazadas o son reemplazadas con N y también significa un radical espiroalquenilo en el cual una o dos porciones CH2 no son reemplazadas o son reemplazadas con radicales que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de O, C(O), CNOH, CNOCH3,S, S(O), S02 o NH, y una o dos porciones CH son reemplazadas con N.
El término, "espirociclo," tal como se utiliza en la presente, significa dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono, que, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalcano, heterocicloalcano, cicloalqueno, o heterocicloalqueno. El término "C2-C5-espiroalquilo," tal como se utiliza en la presente, significa C2-espiroalquilo, C3-espiroalquilo, C4-espiroalquilo, y C5-espiroalquilo.
El término "C2-esp¡roalquilo," tal como se utiliza en la presente, significa et-1 ,2-ileno, del cual ambos extremos reemplazan átomos de hidrógeno de la misma porción CH2.
El término "C3-espiroalquilo," tal como se utiliza en la presente, significa prop-1 ,3-ileno, del cual ambos extremos reemplazan átomos de hidrógeno de la misma porción CH2.
El término "C4-espiroalquilo," tal como se utiliza en la presente, significa but-1 ,4-ileno, del cual ambos extremos reemplazan átomos de hidrógeno de la misma porción CH2.
El término "C5-espiroalquilo," tal como se utiliza en la presente, significa un pent-1 ,5-ileno, del cual ambos extremos reemplazan átomos de hidrógeno de la misma porción CH2.
El término "C6-espiroalquilo," tal como se utiliza en la presente, significa un hex-1 ,6-ileno, del cual ambos extremos reemplazan átomos de hidrógeno de la misma porción CH2.
El término "grupo protector de NH," tal como se utiliza en la presente, significa un sustituyente que protege a los grupos NH contra reacciones no deseadas, durante los procesos de síntesis. Ejemplos de grupos protectores de NH incluyen, pero no se limitan a tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, para-nitrobencilcarbonilo, orto-bromobenciloxicarbonilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoilo, tert-amiloxicarbonilo, fe f-butoxicarbonilo, para-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4- (feni lazo) benciloxicarbonilo, 2-furfurilo-oxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1 , 1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ftaloilo, succinilo, alanilo, leucilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, 2-nitrofeniltio, metansulfonilo, para-toluensulfonilo, ?,?-dimetilaminometileno, bencilideno, 2-hidroxibencilideno, 2-hidroxi-5-clorobencilideno, 2-hidroxi- -naftil-metileno, 3-hidroxi-4- piridilmetileno, ciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetilciclohexilideno, 3,3-dimetil-5-oxiciclo-hexilideno, difenilfosforilo, dibencilfosforilo, 5-metil-2-oxo-2H-1 ,3-dioxol-4-il-metilo, trimetilsililo, trietilsililo, y trifenilsililo.
El término "grupo protector de C(0)OH", tal como se utiliza en la presente, significa un sustituyente que protege grupos C(0)OH contra reacciones no deseadas, durante los procesos de síntesis. Ejemplos de grupos protectores de C(0)OH incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1 ,1 -dimetilpropilo, n-butilo, rerr-butilo, fenilo, naftilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, para-nitrobencilo, para- metoxi bencilo, bis(para-metoxifenil)metilo, acetilmetilo, benzoil-metilo, para-nitrobenzoilmetilo, para-bromobenzoil-metilo, para-metansulfonilbenzoilmetilo, 2-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrofuranilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, pi valoiloximetilo, ftalimidometilo, succinimidometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, benciloximetilo, metiltiometilo, 2-metiltioetilo, feniltiometilo, , 1 -dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, tert-butildimetilsililo, tert-butildifenilsililo, dif eni I m eti I si I i I o, y tert-butil-metoxifenilsililo.
El término "grupo protector de OH o SH" tal como se utiliza en la presente, significa un sustituyente que protege grupos OH o SH contra reacciones no deseadas, durante los procesos de síntesis.
Ejemplos de grupos protectores de OH o SH incluyen, pero no se limitan a benciloxicarbonilo, 4-nitrqbenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, 1 ,1 dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2- (trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, S-benciltiocarbonilo, 4-etoxi-1 -naftiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloilo, benzoilo, metilo, tert-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 1 , 1 -dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, bencil(fenil-metilo), para-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo, trifenil metilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloro-etoximetilo, 2-(tr¡metilsilil)etoximetilo, 1 -etoxietilo, metansulfonilo, para-toluensulfonilo, tri meti Isil i lo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, tert-butildimetilsililo, tert-butildifenilsililo, difenil-metilsililo, y tert-butil-metoxifenilsílilo.
Para la revisión de los grupos protectores en la síntesis orgánica, véase Greene, T.W; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., Wiley-lnterscience: New York, 2006.
Compuestos En los compuestos de la presente pueden existir isómeros geométricos. Los compuestos de la presente invención pueden contener dobles enlaces carbono-carbono o dobles enlaces carbono-nitrógeno en configuración E ó Z, en donde el término "E" representa un mayor orden de sustituyentes en lados opuestos del doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno, y el término "Z" representa el mayor orden de sustituyentes del mismo lado del doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno, determinado por las Reglas de Prioridad de Cahn-Ingold-Prelog. Los compuestos de la presente invención también pueden existir como mezclas de isómeros "E" y "Z" Los sustituyentes alrededor del cicloalquilo o heterocicloalquilo, se designan con las configuraciones c/'s o trans.
Los compuestos de la presente invención pueden contener átomos de carbono sustituidos asimétricamente, en la configuración R o en la configuración S, en donde los términos "R" y "S" son definidos por las Recomendaciones de la IUPAC 1974 para la Sección E, Estequiometría Fundamental Puré Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Los compuestos que tienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos con cantidades iguales de configuraciones R y S, son racémicos en esos carbonos. Los átomos con un exceso de una configuración sobre la otra, se asigna la configuración presente en la mayor cantidad, de preferencia en un exceso de aproximadamente 85%-90%, más preferiblemente un exceso de aproximadamente 95%-99%, y todavía más preferiblemente un exceso mayor de aproximadamente 99%. De conformidad con lo anterior, la presente invención incluye mezclas racémicas, esteroisómeros relativos y absolutos, y mezclas de estereoisómeros relativos y absolutos.
Los compuestos de la presente invención que contienen porciones NH, C(0)OH, OH o SH, pueden tener unidas porciones formadoras de profármacos. Las porciones formadoras de profármacos son removidas por los procesos metabólicos y liberan a los compuestos que tienen libres grupos hidroxilo, amino o ácido carboxílico, in vivo. Los profármacos son útiles para ajusfar propiedades farmacocinéticas de los compuestos tales como la solubilidad y la hidrofobicidad, la absorción en el tracto gastrointestinal, la biodisponibilidad, penetración tisular y velocidad de depuración.
Compuestos Enriquecidos con Isótopos o Marcados Los compuestos de la presente invención pueden existir en una forma marcada con isótopos o enriquecida que contiene uno o más átomos que tienen una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa más abundantes en la naturaleza. Los isótopos pueden ser radioactivos o no radioactivos. Los isótopos de átomos tales como hidrógeno, carbono, fósforo, azufre, fluoro, cloro y yodo, incluyen pero no se limitan a 2H, 3H, 13C, 14C 15N i80i 32 p 35S ?ß^ 36c| y i25| Los compuestos que contienen otros isótopos de éstos y/o de otros átomos, están dentro de los alcances de la presente invención.
En otra modalidad, los compuestos marcados con isótopos contienen isótopos de deuterio (2H), tritio (3H) o 1 C. Los compuestos marcados con isótopo de la presente invención, pueden ser preparados mediante los métodos generales conocidos por los técnicos en la materia. Tales compuestos marcados con isótopos pueden prepararse convenientemente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Ejemplos y Esquemas de reacción que se describen en la presente, sustituyendo un reactivo con marca isotópica fácilmente disponible por un reactivo no marcado. En algunos casos, los compuestos pueden ser tratados con reactivos marcados con isótopo para intercambiar un átomo normal por su isótopo, por ejemplo, se puede intercambiar hidrógeno por deuterio mediante la acción de ácido deutérico, tal como D2S04/D20. Además de lo anterior, los procedimientos e intermediarios relevantes se describen, por ejemplo, en Lizondo, J et al, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J el a/., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); Publicaciones de Patente PCT W01997010223, WO2005099353, WO 1995007271, WO2006008754; Patentes Norteamericanas Nos. 7538189;7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 751 1013; y Solicitud de Publicación de Patente Norteamericana Nos. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 200901 18238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; y 20090082471, cuyos métodos se incorporan en la presente como referencia.
Los compuestos marcados con isótopo de la presente invención, se pueden utilizar como estándares para determinar la efectividad de los inhibidores de Bcl-2 en ensayos de unión. Los compuestos que contienen isótopos se han utilizado en investigación farmacéutica para investigar el destino metabólico in vivo de los compuestos, mediante la evaluación del mecanismo de acción y la ruta metabólica del compuesto progenitor sin marca isotópica (Blake et al. J. Farm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Tales estudios metabólicos son importantes en el diseño de fármacos seguros y terapéuticamente efectivos, ya sea debido al compuesto activo in vivo administrado al paciente, o debido a que los metabolitos producidos a partir del compuesto progenitor han comprobado ser tóxicos o carcinogénicos (Foster et al., Advances in ¡Drug Research Vol. 14, págs. 2-36, Academic press, Londres, 1985; Kato eí al., J. Labelled Comp. Radiofarmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Farmacol., 77, 79-88 (1999).
Además, los fármacos que contienen isótopos no radioactivos, tales como los fármacos deuterados denominados "fármacos pesados", se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con la actividad de Bcl-2. El incremento de la cantidad de un isótopo presente en un compuesto, por arriba de su abundancia natural, se conoce como enriquecimiento. Ejemplos de enriquecimiento incluyen de aproximadamente 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, hasta aproximadamente 100 mol%. El reemplazo de hasta aproximadamente 15% de los átomos normales por isótopos pesados, se ha efectuado y mantenido por un periodo de días a semanas en mamíferos, incluyendo roedores y perros, habiéndose observado efectos adversos mínimos (Czajka D M y Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). El reemplazo agudo, tan alto como 15-23% de fluidos humanos por deuterio, se encontró que no causaba toxicidad (Blagojevic N et al. en "Dosimetry & Treatment Planning for Neutrón Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. págs.125- 34; Diabetes Metab. 23:251 (1997)).
La marca isotópica estable de un fármaco puede alterar sus propiedades fisicoquímicas, tales como la pKa y la liposolubilidad. Estos efectos y alteraciones pueden afectar la respuesta farmacodinámica de la molécula farmacéutica, si la sustitución isotópica afecta la región involucrada en una interacción ligando-receptor. Toda vez que algunas de las propiedades físicas de la molécula con marca isotópica estable son diferentes de aquéllas de una molécula sin marca, las propiedades química y biológicas son las mismas, con una importante excepción: debido al aumento de masa del isótopo pesado, cualquier enlace que involucre al isótopo pesado y otro átomo, será más fuerte que el mismo enlace entre el isótopo ligero y ese átomo. De conformidad con lo anterior, la incorporación de un isótopo en el sitio de metabolismo o transformación enzimática, hará más lentas dichas reacciones, alterando potencialmente el perfil farmacocinético o la eficacia relativa con respecto al compuesto no isotópico.
Amidas, Ésteres y Profármacos Los profármacos son derivados de un fármaco activo, diseñados para mejorar alguna propiedad física o biológica identificada y no deseable. Las propiedades físicas normalmente son la solubilidad (demasiada o no suficiente liposolubilidad o hidrosolubilidad) o la estabilidad, mientras que las propiedades biológicas problemáticas incluyen un metabolismo demasiado rápido o una deficiente biodisponibilidad, lo cual puede estar relacionado con una propiedad fisicoquímica.
Los profármacos normalmente se preparan mediante: a) la formación de un éster, hemiésteres, ésteres de carbonato, ésteres de nitrato, amidas, ácidos hidroxámicos, carbamatos, iminas, bases de Mannich, fosfatos, ésteres de fosfato y enaminas del fármaco activo, b) la funcionalización del fármaco con grupos funcionales azo, glucósido, péptido y éter, c) el uso de formas aminales, hemiaminales, polímeros, sales, complejos, fosforamidas, acétales, hemiacetales y cetales del fármaco. Por ejemplo, véase Andrejus Korolkovas's, "Essentials of Medicinal Chemistry", John Wiley-Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York (1988), págs. 97-118, el cual se incorpora en su totalidad en la presente, como referencia.
Se pueden preparar ésteres a partir de los sustratos de la Fórmula (I) que contienen ya sea un grupo hidroxilo, o un grupo carboxi, mediante los métodos generales conocidos por los técnicos en la materia. Las reacciones típicas de estos compuestos son sustituciones que reemplazan uno de los heteroátomos por otro átomo, por ejemplo: Esquema de reacción 1 Cloruro de acilo Alcóxido Ester Se pueden preparar amidas a partir de sustratos de la Fórmula (I) que contienen ya sea un grupo amino, o un grupo carboxi, de una manera similar. Los ésteres también reaccionan con aminas o amoniaco, para formar amidas.
Esquema de reacción 2 Otra manera de preparar amidas a partir de los compuestos de la Fórmula (I), es calentando ácidos carboxílicos y aminas juntos.
Esquema de Reacción 3 calentar En los esquemas de reacción 2 y 3 anteriores, R y R' son independientemente sustratos de la Fórmula (I), radicales alquilo o átomos de hidrógeno.
Una modalidad de la presente invención se refiere a compuestos o a sales, profármacos, metabolitos o sales de profármacos terapéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como inhibidores de proteínas Bel antiapoptóticas, en donde los compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de: 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-M)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitro-4-{[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-¡l]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-[4-{acetil[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]amino}piperidín-1 -il)-N-({4-[(ciclohexilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{benzoil[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]amino}piperidin-1 -il)-N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida¡ N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-3'-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]amino}bifenil-4-carboxamida; N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{(fenilacetil)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]amino}piperidin-1-il)benzamida; N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4'-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]amino}bifenil-4- carboxamida; N-({4-[(ciclohex¡l-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4'-{(3-fenilpropil)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-¡l]amino}bifenil-4-carboxamida; 4-{6-[adamantan-1-il-metil]-2,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-M}-N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; N-[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(feniltio)butan-2-il]amino}-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]-4-(4-{(3-fenilpropanoil)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]amino}piperidin-1 -il)benzamida; 4-{4-[adamantan-1-il-metil]piperazin-1-il}-N-[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(feniltio)butan-2-il]amino}-3- ' nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-{(1S,4S)-5-[adamantan-1-il-metil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}-N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[3-brom ?-5-metil adamantan- 1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[3,5-di metil adamantan- 1 -il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-{[4-(1-metil-2- oxo-3-azabiciclo[3.1.1 ]hept-3-il)fenil]sulfonil}benzamida; N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-M- metil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-(2-[(1 R,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-en-2-il]bencil}piperazin-1 -il)benzamida; N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il- metil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-{2-octahidro-1 H-4,7-metanoinden-5-il-amino]benc¡l}p¡perazin-1-il)benzamida¡ N-({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-il-met¡l)amino]fenil}sulfonil)-4-[4-(2-{[(1R,4R,6S)-5,5,6-trimetilbic¡clo[2.2.1]hept-2-il]am¡no}benc¡l)piperazin-1-¡l]benzamida; 4-[4-(2-{[(1R,5S)-6,6-dimet¡lbiciclo[3.1.1]hept-2-il]amino}bencil)piperazin-1 -¡l]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)benzam¡da; 4-(4-{[(1R,5R)-2-(4-clorofen¡l)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-en-3-¡l]metil}p¡perazin-1 -il)-N-({4-[(c¡clohexil-met¡l)amino]-3-n¡trofenil}sulfonil)benzamida; 4-{4-[(2-{[adamantan-2-il-metil]amino}-5,5-dimetilciclohexil)metil]piperaz¡n-1 -il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)am¡no]fenil}sulfonil)benzamida; 4-{4-[(5,5-d¡met¡l-2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-tr¡metilbiciclo[3.1.1]-hept-3-¡l]amino}ciclohex¡l)metil]piperazin-1 -il}-N-({3-n¡tro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-il-metil)amino]fen¡l}sulfonil)benzamida; 4-{4-[2-(3-azabiciclo[3.2.2]non-3-il)-5-nitrobencil]p¡perazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)benzam¡da; 4-(4-{2-[2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-4,7-metanoinden-5-il]benc¡l}piperazin-1-¡l)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-¡l- met¡l)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 1-[adamantan-1-il]-4-{2-[(4-{4-[({3-n¡tro-4-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il-met¡l)amino]fen¡l}sulfonil)carbamo¡l]fenil}piperaz¡n-1 - M)metil]fenil}-N,N-difenil-1 H-pirazol-3-carboxamida; 4-(4-{2-[2-(adamantan-1-il)-6-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-8-il]bencil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; N-(adamantan-2-il)-6-metil-8-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenil}piperazin-1 -il)metil]fenil}imidazo[1 ,2-a]piridin-2-carboxamida; 4-(4-{2-[(1R,5S)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-en-2-¡l]bencil}p¡perazin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-{2-[5,5,6-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-en-2-il]bencil}piperazin-1-il)benzamida; N-ciclooctil-5-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenil}piperazin-1 -il)metil]fenil}-2-furamida; N-bencil-7,7-dimetil-2-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenil}piperazin-1-il)metil]fenil}biciclo[2.2.1 ]hept-2-en-1 -carboxamida; 4-[4-(2-{[( R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]amino}bencil)piperazin-1 -il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)-4-[4-(2-{[(1 R,2S,3S,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1 ]hept-3-¡l]ami no}benc¡l)piperaz¡ n-1 -il]benzamida; 4-(4-{2-[3-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]bencil}piperazin-1 -H)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-{2-[triciclo[4.3.1.13'8]undec-4-en-4-il]bencil}piperazin-1-il)benzamida; 7,7-dimetil-2-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenil}piperazin-1 -M)metil]fenil}-N-fenilbiciclo[2.2.1 ]hept-2-en-1 -carboxamida; 7,7-dimetil-2-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenil}piperazin-1 -il)metil]fenil}-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]biciclo[2.2.1]hept-2-en-1 -carboxamida; N-(adamantan-1-M-metil)-7,7-dimetil-2-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenil}piperazin-1 -il) metil]fenil}biciclo[2.2.1 ]hept-2-en-1 -carboxamida; N-ciclopropil-7,7-dimetil-2-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenil>piperazin-1-il )metil]fenil}biciclo[2.2. ]hept-2-en-1 -carboxamida; 7,7-dimetil-2-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenil}piperazin-1 -il)metil]fenil}biciclo[2.2.1]hept-2-en-1-carboxilico; 4-[4-(2-{5-[8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-metil]-2-tienil}bencil)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-{4-[adamantan-1-il-carbonil]piperaz¡n-1 -il}-N-{[3-nitro-4-(tetrah¡dro-2H-piran-4-il-amino)fen¡l]sulfonil}benzam¡da¡ 4-{4-[adamantan-2-il-carbonil]piperazin-1 -il}-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il-amino)fenil]sulfonil}benzamida; 4-{5-[adamantan-1-il-carbonil]-2,5-d¡azábiciclo[2.2.1 ]hept-2-¡l}- N-{[3-nitro-4-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l-amino)fenil]sulfonil}benzamida; 4-{1S,5S)-3-[adamantan-1-il-carbonil]-3,6-d¡azab¡ciclo[3.2.0]hept-6-il}-N-{[3-n¡tro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l-amino)fenil]sulfonil}benzamida; N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il-am¡no)fenil]sulfon¡l}-4-(4-{(3-fenilpropil)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-¡l]amino}piperidin-1 -M)benzamida; N-({4-[(ciclohexil-met¡l)amino]-3-nitrofenil}sulfon¡l)-4-(4-{(3-fenilpropanoil)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]am¡no}p¡peridin-1 -il)benzamida; 4-{4-[adamantan-1-il-metil]piperazin-1-il}-N-({4-[(ciclohexil-met¡l)amino]-3-n¡trofenil}sulfonil)benzam¡da; 6-{3-[adamantan-1-il]-4-h¡droxifenil}-N-({4-[(c¡clohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-naftam¡da; 4-(4-{2-[adamantan-1-il]-2-oxoet¡l}piperazin-1-il)-N-({4-[(c¡clohexil-metil)am¡no]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-{[adamantan-2-il-metil]amino}-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il-am¡no)fen¡l]sulfonil}benzam¡da; 4-{2-[adamantan-1-¡l]etoxi}-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il-amino)fenil]sulfonil}benzam¡da; N3-[adamantan-1-il-acetil]-N3-bencil-N-({4-[(ciclohexM-metil)am¡no]-3-n¡trofenil}sulfon¡l)-beta-alan¡námida; N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-{4-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-tr¡metilbiciclo[3.1.1 ]hept-3-M]piperazin-1 -il}benzamida; 4-{4-[adamantan-1-il]piperazin-1-il}-N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonM)-4-{4-[3,5-dimetiladamantan-1 -il]piperazin-1-il}benzamida; [(3aS,5aR,8aR,8bS)-2,2,7,7-tetramet¡ltetrah¡dro-3aH-bis[1 ,3]dioxolo[4,5-b4',5'-d]piran-3a-il]metilo; 4-{4.[(4'.C|orobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({[(1R>4S)-7I7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1-il]metil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{2-[adamantan-1-il]etil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({[(1S,4R)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1 -il]metil}sulfonil)benzamida; N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4'-({(3-fenilpropanoil)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3. .1]hept-3-il]amino}metil)bifenil-4-carboxamida; N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-(2-[(1R,4R)-1 ,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-en-2-il]benciliden}piperidin-1-il)benzamida; N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-{2-[5-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)-2- tienil]bencil}piperazin-1-il)benzamida; 4-[4-(2-{5-[4-(adamantan-1-il)-1,3-tiazol-2-il]-2-tienil}bencil)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 5-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenil}piperazin-1-il)metil]fenil}-N-(2-fenil-1 ,3-benzoxazol-5-il)-2-furamida; N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)-4-{4-[2-(trifenilvinil)bencil]piperazin-1-il}benzamida; 4-{4-[2-(5-metil-5,6-dihidrofenantridin-6-M)bencil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-M-metil)amino]fenil}sulfonil)-4-{4-[2-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil]piperazin-1-il}benzamida; 4-(4-{2-[2-(2,6-dimetoxibenzoil)-3-tienil]benciliden}piperidin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il- metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 1 -[adamantan- 1 -il]-4-{2-[( 1-{4-[({3-ni tro-4-[(tetrahidro-2H-piran- 4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenil}piperidin-4- iliden)metil]fenil}-N,N-difenil-1 H-pirazol-3-carboxamida; N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-M-. metil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-{2-[octahidro-1 H-4,7-metanoinden-5- il(3-fenilpropanoil)amino]bencil}piperazin-1-il)benzamida; 4-[4-(2-{5-[8-azabic¡clo[3.2.1]oct-8-il-metil]-2-tienil}benciliden)piperidin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-¡l-met¡l)amino]fen¡l}sulfonil)-4-[4-(4-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimet¡lbiciclo[3.1.1 ]hept-3-il]amino}benc¡liden)piperidin-1 -il]benzamida; N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)-4-[4-(3-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-tr¡metilbiciclo[3.1.1]hept-3-¡l]amino}benciliden)piper¡din-1-¡l]benzamida; 4-[4-(2-{5-[4-(adamantan-1-il)-1,3-tiazoÍ-2-¡l]-2-tien¡l}benciliden)piperid¡n-1 -il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)benzam¡da; N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-¡l-metil)amino]fen¡l}sulfonil)-4-(4-{2-[5-(4-fenil-1 ,3-t¡azol-2-il)-2-tien¡l]benc¡liden}piperid¡n-1-il)benzamida; N-[(4-{[adamantan-1 -il-metil]am¡no}-3-nitrofen¡l)sulfonil]-4-(4-oxo-4H-cromen-6-¡l)benzam¡da, N-[(4-{[adamantan-1 -¡l-met¡l]amino}-3-nitrofenil)sulfon¡l]-4-(1 -oct¡l-1 H-pirazol-4-il)benzamida; 4-[5-(4-{[(4-{[adamantan-1 -il-metil]amino}-3-n¡trofenil)sulfonil]carbamoil}fen¡l)-1 ,3-benzotiazol-2-il]butano¡co; N-{[3-n¡tro-4-(tetrah¡dro-2H-piran-4-il-am¡no)fen¡l]sulfonil}-4-[(1R,5S)-1 ,8,8-trimetil-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]benzam¡da¡ 6-{3-[adamantan-1 -il]-4-metoxifenil}-N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-naftamida; 4-{4-[adamantan-1-M-acetil]piperazin-1-il}-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il-amino)fenil]sulfonil}benzamida; 4-{[adamantan-1 -il-metil]amino}-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il-amino)fenil]sulfonil}benzamida; N-{1-[4-({[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il-amino)fenM]sulfonil}carbamoil)fenil]piperidin-4-M}adamantan-1-carboxamida; 4-[adamantan-2-il-amino]-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il-amino)fenil]sulfonil}benzamida; y N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il-amino)fenil]sulfonil}-4-{[(1 R,2R,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]oxi}benzamida. Composiciones Farmacéuticas, Terapias de Combinación, Métodos de Tratamiento y Administración Otra modalidad comprende composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención y un excipiente.
Todavía otra modalidad comprende métodos para el tratamiento del cáncer en un mamífero, que comprende administrarle al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención.
Todavía otra modalidad comprende métodos para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias en un mamífero, que comprenden administrarle al mismo una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención.
Otra modalidad más se refiere a composiciones para el tratamiento de enfermedades durante las cuales se expresan proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, en donde las composiciones comprenden un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención.
Otra modalidad más se refiere a métodos para el tratamiento de una enfermedad en un paciente, durante la cual se expresan proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, en donde los métodos comprenden administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención.
Otra modalidad más se refiere a composiciones para el tratamiento de cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer esofágico, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, enfermedades malignas linfoides de origen en células T o B, melanoma, leucemia mielogénica, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer pulmonar de células pequeñas o cáncer de bazo, en donde las composiciones comprenden un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la presente invención.
Otra modalidad más se refiere a métodos para el tratamiento de cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer esofágico, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, enfermedades malignas linfoides de origen en células T o B, melanoma, leucemia mielogénica, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer pulmonar de células pequeñas o cáncer de bazo en un paciente, en donde los métodos comprenden administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención.
Otra modalidad más se refiere a composiciones para el tratamiento de enfermedades durante las cuales se expresan proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, en donde las composiciones comprenden un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
Otra modalidad más se refiere a métodos para el tratamiento de una enfermedad en un paciente, durante las cuales se expresan proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, en donde los métodos comprenden administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
Otra modalidad más se refiere a composiciones para el tratamiento del cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer esofágico, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, enfermedades malignas linfoides de origen en células T o B, melanoma, leucemia mielogénica, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer pulmonar de células no pequeñas, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer pulmonar de células pequeñas o cáncer de bazo, en donde dichas composiciones comprenden un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
Otra modalidad más se refiere a métodos para el tratamiento del cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer esofágico, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, enfermedades malignas linfoides de origen en células T o B, melanoma, leucemia mielogénica, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer pulmonar de células no pequeñas, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer pulmonar de células pequeñas o cáncer de bazo en un paciente, en donde los métodos comprenden administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la presente invención y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
Los metabolitos de los compuestos de la presente invención, producidos por procesos metabólicos in vitro o in vivo, también pueden tener utilidad para el tratamiento de enfermedades asociadas con proteínas Bcl-2 antiapoptóticas.
Ciertos compuestos precursores que pueden ser metabolizados in vitro o in vivo para formar los compuestos de la presente invención, también tienen utilidad para el tratamiento de enfermedades asociadas con la expresión de proteínas Bcl-antiapoptóticas.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de sales de adición ácida, sales de adición básica o zwitteriones. Las sales de los compuestos se preparan durante el aislamiento después de la purificación de los compuestos. Las sales de adición ácida de los compuestos son aquéllas derivadas de la reacción de los compuestos con un ácido. Por ejemplo, las sales acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforosulfonato, digluconato, formiato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, lactobionato, lactato, maleato, mesitilensulfonato, metansulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tricloroacético, trifluoroacético, para-toluensulfonato, y undecanoato de los compuestos y profármacos de los mismos, están contempladas por la presente invención. Las sales de adición básica de los compuestos, sen aquéllas derivadas de la reacción de los compuestos con el hidróxido, carbonato o bicarbonato de cationes tales como litio, sodio, potasio, calcio, y magnesio.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar, por ejemplo, por vía bucal, oftálmica, oral, osmótica, parenteral (intramuscular, intraperitoneal, intraesternal , intravenosa, subcutánea), rectal, tópica, transdérmica o vaginal.
Las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la presente invención, dependen del receptor del tratamiento, del trastorno que está siendo tratado y de la gravedad del mismo, de la composición que contiene el compuesto, del tiempo de administración, la vía de administración, la duración del tratamiento, la potencia del compuesto, su tasa de depuración, y si se está coadministrando o no otro fármaco. La cantidad de un compuesto de la presente invención utilizada para preparar una composición por ser administrada diariamente a un paciente en una sola dosis, o en dosis divididas, es de aproximadamente 0.03 a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis única contienen estas cantidades o una combinación de submúltiplos de las mismas.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados con o sin un excipiente. Los excipientes incluyen, por ejemplo, materiales encapsulantes o aditivos tales como aceleradores de la absorción, agentes antioxidantes, aglutinantes, amortiguadores, agentes de recubrimiento, agentes colorantes, diluyentes, agentes desintegrantes, emulsificantes, extensores, rellenos, agentes saborizantes, humectantes, lubricantes, perfumantes, conservadores, propeltentes, agentes liberadores, agentes esterilizantes, edulcorantes, solubilizantes, humectantes y mezclas de los mismos.
Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención para ser administradas por vía oral en formas farmacéuticas sólidos, incluyen, por ejemplo, el agar, ácido algínico, hidróxido de aluminio, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, 1 ,3-butilenglicol, carbómeros, aceite de ricino, celulosa, acetato de celulosa, manteca de cacao, almidón de maíz, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, crospovidona, diglicéridos, etanol, etilcelulosa, laureato de etilo, oleato de etilo, ásteres de ácidos grasos, gelatina, aceite de germen, glucosa, glicerol, aceite de cacahuate, hidroxipropilmetilcelulosa, isopropanol, solución salina isotónica, lactosa, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, manitol, monoglicéridos, aceite de oliva, aceite de cacahuate, sales de fosfato de potasio, almidón de papa, povidona, propilénglicol, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de sésamo, carboximetilcelulosa sódica, sales de fosfato de sodio, laurilsulfato de sodio, sorbitol de sodio, aceite de soya, ácidos esteáricos, fumarato de estearilo, sacarosa, tensoactivos, talco, tragacanto, alcohol tetrahidrofurfurílico, triglicéridos, agua, y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención por ser administrado por vía oftálmica u oral, en formas farmacéuticas líquidas, incluyen, por ejemplo, 1 ,3-butilenglicol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, etanol, ásteres de ácidos grasos de sorbitán, aceite de germen, aceite de cacahuate, glicerol, ¡sopropanol, aceite de< oliva, polietilénglicoles, propilénglicol, aceite de sésamo, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención por ser administrado por vía osmótica, incluyen, por ejemplo, clorofluorohidrocarbonos, etanol, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención por ser administrado por vía parenteral, incluyen, por ejemplo, 1 ,3-butanodiol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, dextrosa, aceite de germen, aceite de cacahuate, liposomas, ácido oleico, aceite de oliva, aceite de cacahuate, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soya, solución de cloruro de sodio USP o isotónica, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención por ser administrado por vía rectal o vaginal, incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, pol i eti I engli col , cera y mezclas de los mismos.
Se espera que los compuestos sean útiles cuando sean utilizados como agentes alquilantes, inhibidores de la angiogénesis, anticuerpos, antimetabolitos, antimitóticos, antiproliferativos, antivirales, inhibidores de aurora cinasa, inhibidores de otros promotores de la apoptosis (por ejemplo, Bcl-xL, Bcl-w y Bfl-1), activadores de la ruta de receptores de exterminio, inhibidores de Bcr-Abl cinasa, anticuerpos BiTE (Acoplador de Células T Biespecíficos), conjugados de anticuerpo-fármaco, modificadores de la respuesta biológica, inhibidores de cinasa dependientes de ciclina, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de la ciclooxigenasa-2, DVDs, inhibidores del receptor de homólogo del oncogén viral de leucemia (ErbB2), inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de la proteína de choque térmico (HSP)-90, inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), terapias hormonales, agentes inmunológicos, inhibidores de inhibidores de proteínas de la apoptosis (IPAs), antibióticos intercalantes, inhibidores de cinasa, inhibidores de cinesina, inhibidores de Jak2, inhibidores de rapamicina dirigidos a mamíferos, microARN's, inhibidores de cinasa regulada por señal extracelular activada por mitógeno, proteínas de unión multivalentes, fármacos antiinflamatorios no esteroides (FAINEs), inhibidores de poli ADP (difosfato de adenosina)-ribosa polimerasa (PARP), agentes quimioterapéuticos de platino, inhibidores de cinasa similar a polo (Plk), inhibidores de la fosfoinositida-3-cinasa (PI3K), inhibidores de proteosoma, análogos de purina, análogos de pirimidina, inhibidores del receptor de tirosina cinasa, alcaloides de plantas etinoides/deltoides, ácidos ribonucleicos inhibitorios pequeños (siRNAs), inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de la ligasa de ubiquitina y similares, y en combinación con uno o más de estos agentes.
Los anticuerpos BiTE son anticuerpos biespecíficos que dirigen a las células T para que ataquen a las células cancerosas, uniéndose simultáneamente a las dos células. Las células T, entonces, atacan a las células cancerosas objetivo.
Ejemplos de anticuerpos BiTE incluyen el adecatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103) y similares. Sin estar limitado por ninguna teoría, uno de los mecanismos por los cuales las células T inducen la apoptosis de las células cancerosas objetivo, es por la exocitosis de componentes de gránulos citolíticos, los cuales incluyen la perforina y la granzima B. A este respecto, se ha demostrado que la Bcl-2 atenúa la inducción de apoptosis causada por la perforina y la granzima B. Estos datos sugieren que la inhibición de la Bcl-2 podría intensificar los efectos citotóxicos inducidos por las células T, cuando están dirigidas contra células cancerosas (V.R. Sutton, D.L. Vaux and J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783).
Los SiRNAs son moléculas que tienen bases de ARN endógeno o nucleótidos químicamente modificados. Las modificaciones no abolen la actividad celular, sino que imparten una mayor estabilidad y/o incrementan la potencia celular. Ejemplos de modificaciones químicas incluyen grupos fosforotioato, 2'-desoxinucleótidos, ribonucleótidos que contienen 2'-OCH3, 2'-F-ribonucleótidos, 2'-metoxietilribonucleótidos, combinaciones de los mismos y similares. El siRNA puede tener longitudes variables (por ejemplo de 10 a 200 pbs) y estructuras (por ejemplo, en horquilla, cadenas simples/dobles, protuberancias, muescas/huecos, desapareamíentos) y son procesados en las células para proporcionar silenciamiento génico activo. Un siRNA de doble cadena (dsRNA) puede tener el mismo número de nucleótidos en cada cadena (extremos romos) o puede tener extremos asimétricos (sobrantes). Puede haber presente un sobrante de 1-2 nucleótidos en la cadena de sentido y/o en la cadena antisentido, así como pueden estar presentes en los extremos 5'- y/o 3'- de una cadena dada. Por ejemplo, se ha demostrado que los siRNAs que tienen como objetivo Mcl-1 intensifican la actividad de ABT-263, (es decir, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1 R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)-sulfonil)-bencensulfonamida) o ABT-737 (es decir, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1 -il)benzoil)-4-(((1 R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencensulfonamida) en líneas de células tumorales múltiples (Tse et al., Cáncer Research 2008, 68(9), 3421 y las referencias citadas en la misma).
Las proteínas de unión multivalentes son proteínas de unión que comprenden dos o más sitios de unión al antígeno. Las proteínas de unión multivalentes son manipuladas por ingeniería genética para que tengan tres o más sitios de unión al antígeno y por lo general no son anticuerpos de origen natural. El término "proteína de unión multiespecífica" significa una proteína de unión capaz de unirse a dos o más objetivos relacionados o no relacionados. Las proteínas de unión de Dominio Variable Dual (DVD) son proteínas de unión tetravalentes o multivalentes, que comprenden dos o más sitios de unión al antígeno. Tales DVDs pueden ser monoespecíficas (es decir, capaces de unirse a un antígeno) o multiespecíficas (es decir, capaces de unirse a dos o más antígenos). Las proteínas de unión DVD comprenden dos polipéptidos DVD de cadena pesada y dos polipéptidos DVD de cadena ligera, denominados como Ig's DVD. Cada mitad de una Ig DVD comprende un polipéptido DVD de cadena pesada, un polipéptido DVD de cadena ligera, y dos sitios de unión al antígeno. Cada sitio de unión comprende un dominio variable de cadena pesada y un dominio variable de cadena ligera, con un total de 6 CDRs involucrados en la unión al antígeno, por cada sitio de unión al antígeno. Las DVDs multiespecíficas incluyen proteínas de unión DVD que se unen a DLL4 y VEGF, o C-met y EGFR, o ErbB3 y EGFR.
Los agentes alquilantes incluyen la altretamina, AMD-473, AP-5280, apaziquona, bendamustina, brostalicina, busulfán, carboquona, carmustina (BCNU), clorambucil, CLORETAZINE® (laromustina, VNP 40101M), ciclofosfamida, decarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalán, mitobronitol, mitolactol, nimustina, N-óxido de mostaza nitrogenada, ranimustina, temozolomida, tiotepa, TREANDA® (bendamustina), treosulfán, rofosfamida y similares.
Los inhibidores de angiogénesis incluyen inhibidores del receptor de tirosina cinasa (Tie-2) específico endotelial, inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), inhibidores del receptor del factor de crecimiento de insulina-2 (IGFR-2), inhibidores de la metaloproteinasa-2 de matriz (MMP-2), inhibidores de la metaloproteinasa-9 de matriz (MMP-9), inhibidores del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), análogos de trombospondina, inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) tirosina cinasa y similares.
Los antimetabolitos incluyen ALIMTA® (pemetrexed disódico, LY231514, MTA), 5-azacitidina, XELODA® (capecitabina), carmofur, LEUSTAT® (cladribina), clofarabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, arabinósido de citosina, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR ( 5-eti ni I- 1 -(3-D-ribofuranosilimidazol-4-carboxamida), enocitabina, etinilcitidina, fludarabina, 5-fluorouracilo solo o en combinación con leucovorin, GEMZAR® (gemcitabina), hidroxiurea, ALQUERAN® (melfalán), mercaptopurina, 6-mercaptopurina ribosida, metotrexato, ácido micofenólico, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina, raltitrexed, ribavirina, triapina, trimetrexato, S-1, tiazofurina, tegafur, TS-1, vidarabina, UFT y similares.
Los antivirales incluyen ritonavir, hidroxicloroquina y similares. Los inhibidores de la aurora cinasa incluyen el ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, inhibidores de cinasa específicos de aurora A, inhibidores de cinasa específicos de aurora B e inhibidores de cinasa pan-Aurora, y similares.
Los inhibidores de la proteína Bcl-2 incluyen el AT-101 ((-)-gossypol), GENASENSE® (G3139 u oblimersen (oligonucleótido antisentido que tiene como objetivo la Bcl-2)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1 '-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1 -il)benzo¡l)-4-(((1 R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3- nitrobencensulfonamida) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1 R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencensulfonamida (ABT-263), GX-070 (obatoclax) y similares.
Los inhibidores de Bcr-Abl cinasa incluyen el DASATINIB® (B S-354825), GLEEVEC® (imatinib) y similares.
Los inhibidores de CDK incluyen a la AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclib (CYC-202, R-roscovitina), ZK-304709 y similares.
Los inhibidores de COX-2 incluyen el ABT-963, ARCOXIA® (etoricoxib), BEXTRA (valdecoxib), BMS347070, CELEBREX® (celecoxib), COX-189 (lumiracoxib), CT-3, DERAMAXX® (deracoxib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1-(4-sulfamoilfenil-1H-pirrolo), MK-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-6 4, VIOXX® (rofecoxib) y similares.
Los inhibidores de EGFR incluyen el ABX-EGF, inmunoliposomas anti-EGFR, vacuna EGF, EMD-7200, ERBITUX® (cetuximab), HR3, anticuerpos IgA, IRESSA® (gefitinib),TARCEVA® (erlotinib u OSI-774), TP-38, proteína de fusión EGFR, TYKERB® (lapatinib) y similares.
Los inhibidores del receptor de ErbB2incluyen el CP-724-714, CI-1033 (canertinib), HERCEPTIN® (trastuzumab), TYKERB® (lapatinib), OMNITARG® (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafarnib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (vacuna HER2), APC-8024 (vacuna HER-2), anticuerpo biespecífico anti-HER/2neu, B7.her2lgG3, anticuerpos biespecíficos trifuncionales AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1 y similares.
Los inhibidores de la histona desacetilasa incluyen el depsipéptido, LAQ-824, MS-275, trapoxin, ácido suberoilanilida hidroxámico (SAHA), TSA, ácido valproico y similares.
Los inhibidores de HSP-90 incluyen el 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicina, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB® (anticuerpo recombinante humano contra HSP-90), NCS-683664, PU24FCI, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA- 9090, VER49009 y similares.
Los inhibidores de inhibidores de proteínas apoptóticas incluyen el HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 y similares.
Los conjugados farmacéuticos de anticuerpos incluyen el anti-CD22-MC-MMAF, anti -CD22-MC-M MAE, anti-CD22-MCC-DMI, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-†9Am, SGN-35, SGN-75 y similares.
Los activadores de la ruta de receptores de muerte incluyen el TRAIL, anticuerpos u otros agentes que tengan como objetivo el TRAIL o receptores de muerte (e.g., DR4 y DR5) tales como el Apomab, conatumumab, ETR2-ST01, GDC0145, (lexatumumab), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 y trastuzumab.
Los inhibidores de kinesina incluyen inhibidores de Eg5 tales como AZD4877, ARRY-520; inhibidores de CENPE tales como GSK923295A y similares.
Los inhibidores de JAK-2 incluyen el CEP-701 (lesaurtinib), XL019 e INCBO 18424, y similares.
Los inhibidores de EK incluyen ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 y similares.
Los inhibidores de mTOR incluyen el AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus, inhibidores de TORC1/TORC2 competitivos con ATP, incluyendo PI-103, PP242, PP30, Torin 1 y similares.
Los fármacos antiinflamatorios no esferoides incluyen el AMIGESIC® (salsalato), DOLOBID® (diflunisal), MOTRIN® (ibuprofeno), ORUDIS® (ketoprofeno), RELAFEN® (nabumetona), FELDENE® (piroxicam), crema de ibuprofeno, ALEVE® (naproxeno) y NAPROSYN® (naproxeno), VOLTAREN® (diclofenaco), INDOCIN® (indometacina), CLINORIL® (sulindac), TOLECTIN® (tolmetin), LODINE® (etodolac), TORADOL® (ketorolaco), DAYPRO® (oxaprozin) y similares.
Los inhibidores de PDGFR incluyen el C-451, CP-673, CP-868596 y similares.
Los quimioterapéuticos de platino incluyen el cisplatino, ELOXATIN® (oxaliplatino) eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, PARAPLATIN® (carboplatino), satraplatino, picoplatino y similares.
Los inhibidores de cinasa similar a polo incluyen el BI-2536 y similares.
Los inhibidores de fosfoinositida-3 cinasa (PI3K) incluyen la wortmanina, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 y similares.
Los análogos de trombospondina incluyen el ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 y similares.
Los inhibidores de VEGFR incluyen el AVASTIN® (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (una ribozima que inhibe la angiogénesis (Ribozyme Farmaceuticals (Boulder, CO.) y Chiron, (Emeryville, CA)), axitinib (AG-13736), AZD-2171.CP-547,632, IM-862, MACUGEN (pegaptamib), NEXAVAR® (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), vatalanib (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (sunitinib, SU-11248), trampa de VEGF, ZACTI A™ (vandetanib, ZD-6474), GA101, ofatumumab, ABT-806 (mAb-806), anticuerpos específicos contra ErbB3, anticuerpos específicos contra BSG2, anticuerpos específicos contra DLL4 y anticuerpos específicos contra C-met, y similares.
Los antibióticos incluyen antibióticos intercalados aclarubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, adriamicina, BLENOXANE® (bleomicina), daunorubicina, CAELYX® o MYOCET® (doxorrubicina liposomal), elsamitrucina, epirbucina, glarbuicina, ZAVEDOS® (idarubicina), mitomicina C, nemorubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarubicina, rebecamicina, estimalamer, estreptozocina, VALSTAR® (valrubicina), zinostatina y similares.
Los inhibidores de topoisomerasa incluyen la aclarubicina, 9-aminocamptotecina, amonafida, amsacrina, becatecarina, belotecan, BN-80915, CAMPTOSAR® (clorhidrato de irinotecán), camptotecina, CARDIOXANE® (dexrazoxina), diflomotecán, edotecarina, ELLENCE® o FARMORUBICIN® (epirubicina), etopósido, exatecán, 10-hidroxicamptotecina, gimatecán, lurtotecán, mitoxantrona, oratecina, pirarbicina, pixantrona, rubitecán, sobuzoxano, SN-38, taflupósido, topotecán y similares.
Los anticuerpos incluyen AVASTIN® (bevacizumab), anticuerpos específicos contra CD40, chTNT-1/?, denosumab, ERBITUX® (cetuximab), HUMAX-CD4® (zanolimumab), anticuerpos específicos contra IGF1R, lintuzumab, PANOREX® (edrecolomab), RENCAREX® (WX G250), RITUXAN® (rituximab), ticilimumab, trastuzimab, anticuerpos contra CD20 tipos I y II, y similares.
Las terapias hormonales incluyen ARIMIDEX® (anastrozol), AROMASI ® (exemestano), arzoxifeno, CASODEX® (bicalutamida), CETROTIDE® (cetrorelix), degarelix, deslorelina, DESOPAN® (trilostano), dexametasona, DROGENIL® (flutamida), EVISTA® (raloxifeno), AFEMA™ (fadrozol), FARESTON® (toremifeno), FASLODEX® (fulvestrant), FEMARA® (letrozol), formestano, glucocorticoides, HECTOROL® (doxercalciferol), RENAGEL® (carbonato de sevelamer), lasofoxifeno, acetato de leuprolida, MEGACE® (megesterol), MIFEPREX® (mifepristona), NILANDRON™ (nilutamida), NOLVADEX® (citrato de tamoxifeno), PLENAXIS™ (abarelix), prednisona, PROPECIA® (finasterida), rilostano, SUPREFACT® (buserelina), TRELSTAR® (hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH)), VANTAS® (implante de Histrelina), VETORYL® (trilostano o modrastano), ZOLADEX® (fosrelina, goserelina) y similares.
Los deltoides y retinoides incluyen seocalcitol (EB1089, CB1093), lexacalcitrol (KH1060), fenretinida, PANRETIN® (aliretinoína), ATRAGEN® (tretinoína liposomal), TARGRETIN® (bexaroteno), LGD-1550 y similares.
Los inhibidores de PARP incluyen el ABT-888 (veliparib), olaparib, KU-59436, AZD-228 , AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 y similares.
Los alcaloides de plantas incluyen, pero no se limitan a vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina y similares.
Los inhibidores de proteasoma incluyen VELCADE® (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-17 y similares.
Ejemplos de agentes inmunológicos incluyen los interferones y otros agentes mejoradores de la inmunidad. Los interferones incluyen el interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, interferón gamma-la, ACTIMMUNE® (interferón gamma-1b) o interferón gamma-n1, combinaciones de los mismos y similares. Otros agentes incluyen ALFAFERONE® (IFN-a), BAM-002 (glutatión oxidado), BEROMUN® (tasonermina), BEXXAR® (tositumomab), CAMPATH® (alemtuzumab), CTLA4 (antígeno linfocítico citotóxico 4), decarbazina, denileucina, epratuzumab, GRANOCYTE® (lenograstim), lentinan, interferón alfa leucocitario, imiquimod, MDX-010 (anti-CTLA-4), vacuna contra melanoma, mitumomab, molgramostim, MYLOTARG™ (gemtuzumab ozogamicina), NEUPOGEN® (filgrastim), OncoVAC-CL, OVAREX® (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFG1 ), PROVENGE® (sipuleucel-T), sargaramostim, sizofilan, teceleucina, THERACYS® (bacilo de Calmette-Guerin), ubenimex, VIRULIZIN® (inmunoterapéutico, Lorus Farmaceuticals), Z-100 (Sustancia Específica de Maruyama (SSM)), WF-10 (Tetraclorodecaóxido (TCDO)), PROLEUKIN® (aldesleucina), ZADAXIN® (timalfasina), ZENAPAX® (daclizumab), ZEVALIN® (90Y-lbritumomab tiuxetán) y similares.
Los modificadores de la respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de los organismos vivos, o respuesta biológica, tales como la supervivencia, crecimiento o diferenciación de células tisulares para dirigirlos a que tengan actividad antitumoral, e incluyen crestín, lentinam, sizofiran, picibanil, PF-3512676 (CpG-8954), ubenimex y similares.
Los análogos de pirimidina incluyen la citarabina (ara C o Arabinósido C), arabinósido de citocina, doxifluridina, FLUDARA® (fludarabina), 5-FU (5-fluorouracilo), floxuridina, GE ZAR® (gemcitabina), TOMUDEX® (ratitrexed), TROXATYL™ (triacetiluridina troxacitabina) y similares.
Los análogos de purina incluyen LANVIS® (tioguanina) y PURI-NETHOL® (mercaptopurina).
Los agentes antimicóticos incluyen la batabulina, epotilona D (KOS-862) N-(2-((4-hidroxifenil-amino)-piridin-3-il)-4-metoxibencensulfonamida, ixabepilona (B S247550), paclitaxel, TAXOTERE® (docetaxel), PNU100940 (109881), patupilona, XRP-9881 (larotaxel), vinflunina, ZK-EPO (epotilona sintética) y similares.
Los inhibidores de ubiquitina ligasa incluyen inhibidores de MDM2, tales como nutlinas, inhibidores de NEDD8 tales como MLN4924 y similares.
Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar como radiosensibilizantes, que mejoran la eficacia de la radioterapia. Ejemplos de radioterapia incluyen la radioterapia de haz externo, teleterapia, braquiterapia y radioterapia sellada y radioterapia de fuente sellada y no sellada, y similares.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con otros agentes quimoterapéuticos tales como ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (inhibidor de farnesil transferasa), ADVEXIN® (vacuna Ad5CMV-p53), ALTÓCOR® o MEVACOR® (lovastatina), AMPLIGEL® (poli hpoli C12U, un ARN sintético), APTOSYN® (exisulind), AREDIA® (ácido pamidrónico), arglabina, L-asparaginasa, ata mes ta no (1-metil-3,17-diona-androsta-1,4-dieno), AVAGE® (tazaroteno), AVE-8062 (derivado de combreastatina), BEC2 (mitumomab), cachectina o cachexina (factor de necrosis tumoral), canvaxina (vacuna), CEAVAC® (vacuna contra el cáncer), CELEUK® (celmoleucina), CEPLENE® (diclorhidrato de histamina), CERVARIX® (vacuna contra el papilomavirus humano), CHOP® (C: CYTOXAN® (ciclofosfamida); H: ADRIAMYCIN® (hidroxidoxorubicina); O: Vincristina (ONCOVIN®); P: prednisona), CYPAT™ (acetato de ciproterona), combrestatina A4P, DAB(389)EGF (dominios catalítico y de translocación de la toxina diftérica fusionada mediante un ligador His-Ala al factor de crecimiento epidérmico humano) o TransMID-107R™ (toxinas diftéricas), dacarbazina, dactinomicina, ácido 5,6-dimetilxantenon-4-acético (DMXAA), eniluracilo, EVIZON™ (lactato escualamina), DIMERICINE® (loción de T4N5 liposoma), discodermolida, DX-8951f (mesilato de exatecan), enzastaurina, EPO906 (epotilona B), GARDASIL® (equivalente humano de vacuna recombinante contra papilomavirus (Tipos 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK (vacuna conjugada de gangliósido), GVAX® (vacuna contra el cáncer de próstata), halofuginona, histerelina, hidroxicarbamida, ácido ibandrónico, IGN-101, IL-13-PE38, I L-13-PE38QQR (cintredekin besudotox), IL-13-exotoxina de pseudomonas, interferón-a, interferón-?, JUNOVAN™ o MEPACT™ (mifamurtida), lonafarnib, 5, 0-metiléntetrahidrofolato, miltefosina (hexadecilfosfocolina), NEOVASTAT® (AE-941), NEUTREXIN® (glucuronato de trimetrexato), NIPENT® (pentostatina), ONCONASE® (una enzima ribonucleasa), ONCOPHAGE® (tratamiento de vacuna contra melanoma), ONCOVAX® (Vacuna de IL-2), ORATHECIN™ (rubitecán), OSIDEM® (fármaco celular basado en anticuerpos), OVAREX® MAb (anticuerpo monoclonal murino), paclitaxel, PANDIMEX™ (saponinas de aglicona del ginseng que comprenden 20(S)protopanaxadiol (aPPD) y 20(S)protopanaxatriol (aPPT)), panitumumab, PANVAC®-VF (vacuna contra el cáncer en investigación), pegaspargasa, PEG-interferón A, fenoxodiol, procarbazina, rebimastat, REMOVAB® (catumaxomab), REVLIMID® (lenalidomida), RSR13 (efaproxiral), SOMATULINE® LA (lanreotida), SORIATANE® (acitretina), estaurosporina (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), TARGRETIN® (bexaroteno); TAXOPREXIN® (DHA-paclitaxel), TELCYTA® (canfosfamida, TLK286), temilifeno, TEMODAR® (temozolomida), tesmilifeno, talidomida, THERATOPE® (STn-KLH), timitac (diclorhidrato de 2-amino-3,4-dihidro-6-metil-4-oxo-5-(4-piridiltio)-quinazolina), TNFERADE™ (adenovector: vehículo de ADN que contiene el gen para el factor de necrosis tumoral-a), TRACLEER® o ZAVESCA® (bosentan), tretinoina (Retina-A), tetrandrina, TRISENOX® (trióxido de arsénico), VIRULIZIN®, ucraína (derivado de alcaloides de la planta celandina grande), vitaxina (anticuerpo antí-alfavbeta3), XCYTRIN® (motexafin gadolinio), XINLAY™ (atrasentan), XYOTAX™ (paclitaxel-poliglumex), YONDELIS® (trabectedin), ZD-6126, ZINECARD® (dexrazoxano), ZOMETA® (ácido zolendrónico), zorubicina y similares.
Determinación de la Actividad Biológica Se llevaron a cabo ensayos para la inhibición de proteínas de la familia Bcl-2, utilizando Bcl-xL como ejemplo representativo, en placas de microtitulación de 96 pozos. Los compuestos de la presente invención se diluyeron en DMSO hasta concentraciones entre 10 M y 10 pM y se introdujeron en cada una de las celdas de la placa. Una mezcla de un total de 125 L por pozo de amortiguador del ensayo (amortiguador de fosfatos 10 mM (pH 7.4), AEDT 1 mM, NaCI 50 mM, pluronic F-68 al 0.05%), proteína BCL-XL 6 nM (preparada de conformidad con el procedimiento descrito en Science 1997, 275, 983-986), péptido BAD marcado con fluoresceína 1 nM (adquirido en Synpcp, CA), y la solución en D SO del compuesto de la presente invención, se agitó durante 2 minutos y se colocó en un Analizador LJL (LJL Bio Systems, CA). Se utilizaron un control negativo para (DMSO, péptido BAD 15 nM, amortiguador de ensayo) y un control positivo (DMSO, péptido BAD 15 nM, BCL-XL 30 nM, amortiguador del ensayo) para determinar el rango del ensayo. La polarización se midió a temperatura ambiente utilizando una lámpara de fluoresceína continua (excitación a 485 nm, emisión a 530 nm). El valor de K¡ se calculó directamente a partir del valor mP, mediante Microsoft Excel.
Se realizaron ensayos para la inhibición de Bcl-2 en placas de microtitulación de 96 pozos. Los compuestos de la presente invención se diluyeron en DMSO a concentraciones entre 10 M y 10 pM, y se introdujeron en cada uno de los pozos de la placa. Una mezcla de un total de 125 L por pozo de amortiguador del ensayo (amortiguador de fosfatos 20 mM (pH 7.4), AEDT 1 mM, PF-68 al 0.05%), proteína Bcl-2 10 nM (preparada de conformidad con el procedimiento descrito en PNAS 2001, 98, 3012-3017), péptido BAX marcado con fluoresceína 1 nM (preparación hecha en el laboratorio), y la solución de DMSO del compuesto de la presente invención, se agitaron durante 2 minutos y se colocaron en un Analizador LJL (LJL Bio Systems, CA). La polarización se midió a temperatura ambiente, utilizando una lámpara de fluoresceína continua (excitación a 485 nm, emisión a 530 nm). Los valores de K¡ se calcularon mediante Microsoft Excel.
Las constantes de inhibición (K¡) para los compuestos de conformidad con la presente invención, se muestran en la TABLA 1 a continuación. Cuando K¡ para un compuesto está representada por un ">" (mayor que) cierto valor numérico, deberá entenderse que esto significa que el valor de afinidad de unión es mayor que los límites de detección del ensayo utilizado. Cuando el valor de K¡ para un compuesto se representa como "<" (menor que) cierto valor numérico, debe entenderse que esto significa que el valor de afinidad de la unión es menor que el límite de detección del ensayo utilizado.
TABLA 1. K, de Unión (µ?) de FPA Bcl-2 La constante de inhibición (K¡) es la constante de disociación de un complejo enzima-inhibidor, o un complejo de proteína/molécula pequeña, en donde la molécula pequeña está inhibiendo la unión de una proteína con otra proteína. Mientras más grande sea el valor de K¡, esto indica una menor afinidad de unión y un valor de K¡ pequeño indica una más alta afinidad de unión. Estos datos inhibitorios demuestran la utilidad de compuestos que tiene la Fórmula (I) como inhibidores de la proteína Bcl-2 antiapoptótica.
Se espera que, debido a que los compuestos de la presente invención se unen a la Bcl-2, estos también tendrían utilidad como agentes de unión a proteínas antiapo'ptóticas que tengan una homología estructural cercana a la Bcl-2, tales como, por ejemplo, proteínas Bcl-XL, Bcl-w, Mcl-1 y Bfl-1/A1 antiapoptóticas.
La participación de las proteínas Bcl-2 en el cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer esofágico, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, enfermedades malignas linfoides de origen en células T o células B, melanoma, leucemia mielogénica, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer pulmonar de células pequeñas, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer de bazo y similares, se describe en la Patente de Propiedad Común PCT US 2004/36770, publicada como Publicación Internacional de Patente WO 2005/049593, y PCT US 2004/37911, publicada como WO 2005/024636.
La participación de las proteínas Bcl-2 en enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias, se describe en Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; y New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418.
La participación de las proteínas Bcl-2 en la artritis, se describe en la Solicitud de Patente Norteamericana Provisional Número de Serie 60/988,479 de propiedad común.
La participación de proteínas Bcl-2 en el rechazo de transplantes de médula ósea, se describe en la Solicitud de Patente Norteamericana Número de Serie 11/941,196 de propiedad común.
La sobreexpresión de proteínas Bcl-2 se correlaciona con resistencia la quimioterapia, resultado clínico, progreso de la enfermedad, pronóstico general, o una combinación de los mismos, en varios cánceres y trastornos del sistema inmunitario. Los cánceres incluyen, pero no se limitan a, tumores hematologicos y sólidos, tales como el neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielogénica aguda (monocítica, mieloblástica, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocitoma, mielomonocítica y promielocítica), leucemia aguda de células T, carcinoma de células básales, carcinoma del conducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama (incluyendo cáncer de mama positivo al receptor de estrógeno), carcinoma broncogénico, linfoma de Burkitt, cáncer cervical, condrosarcoma, condroma, coriocarcinoma, leucemia crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica (granulocítica), leucemia mielogénica crónica, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, cistadenocarcinoma, alteraciones disproliferati vas (displasias y metaplasias), carcinoma embrionario, cáncer endometrial, endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, cáncer esofágico, cáncer de mama positivo al receptor de estrógeno, trombocitemia esencial, tumor de Ewing, fibrosarcoma, carcinoma gástrico, cáncer testicular de células germinales, enfermedad trofoblástica gestacional, glioblastoma, cáncer de cabeza y cuello, enfermedad de cadenas pesadas, hemangioblastoma, hepatoma, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata insensible a hormonas, leiomiosarcoma, liposarcoma, cáncer pulmonar (incluyendo cáncer pulmonar de células pequeñas y cáncer pulmonar de células no pequeñas), linfangioendoteliosarcoma, l'infangiosarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (linfoma, incluyendo linfoma de células B grande difuso, linfoma folicular, linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin), enfermedades malignas y trastornos hiperproliferativos de la vejiga, mama, colon, pulmón, ovarios, páncreas, próstata, piel y útero, enfermedades malignas linfoides de origen en células T o células B, leucemia, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiple, leucemia mielogénica, mieloma, mixosarcoma, neuroblastoma, oligodendroglioma, cáncer oral, sarcoma osteogénico, cáncer ovárico, cáncer de páncreas, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, linfoma periférico de' células T, pinealoma, policitemia vera, cáncer de próstata (incluyendo cáncer de próstata insensible a hormonas (refractario)), cáncer rectal, carcinoma de células renales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de glándulas sebáceas, seminoma, cáncer de piel, cáncer pulmonar de células pequeñas, tumores sólidos (carcinomas y sarcomas), cáncer de estómago, carcinoma de células escamosas, sinovioma, carcinoma de glándulas sudoríparas, cáncer testícular (incluyendo cáncer testicular de células germinales), cáncer tiroideo, macroglobulinemia de Waldenstróm, tumores testiculares, cáncer uterino, tumor de Wilms, y similares.
También se espera que los compuestos de la presente invención inhiban el crecimiento de células que expresan proteínas Bcl-2, derivadas de un cáncer pediátrico o neoplasia, incluyendo el rabdomiosarcoma embrionario, leucemia linfoblástica aguda pediátrica, leucemia mielogénica aguda pediátrica, rabdomiosarcoma alveolar pediátrico, ependimoma anaplásico pediátrico, linfoma de células grandes anaplásico pediátrico, meduloblastoma anaplásico pediátrico, tumor del sistema nervioso central atípico teratoide/rabdoide pediátrico, leucemia bifenotípica aguda pediátrica, linfoma de Burkitts pediátrico, cáncer pediátrico de la familia de Ewing de tumores, tales como tumores neuroectodérmicos primitivos, tumor anaplásico difuso de Wilm pediátrico, tumor de Wilm de histología favorable pediátrico, glioblastoma pediátrico, meduloblastoma pediátrico, neuroblastoma pediátrico, mielocitomatosis derivada de neuroblastoma pediátrico, cánceres pediátricos de células pre-B (tales como leucemia), osteosarcoma pediátrico, tumor de riñon rabdoide pediátrico, rabdomiosarcoma pediátrico, y cánceres de células T pediátricos tales como linfoma y cáncer de piel, y similares.
Los trastornos autoimunitarios incluyen el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), síndrome linfoproliferativo autoinmunitario, anemia hemolítica, enfermedades inflamatorias y trombocitopenia, enfermedad inmunitaria aguda o crónica asociada con transplante de órganos, enfermedad de Addison, enfermedades alérgicas, alopecia, alopecia areata, enfermedad ateromatosa/arteriosclerosis, aterosclerosis, artritis (incluyendo osteoartritis, artritis crónica juvenil, artritis séptica, artritis de Lyme, artritis psoriática y artritis reactiva), enfermedad bulosa autoinmunitaria, abetalipoprotemia, enfermedades relacionadas con la inmunodeficiencia adquirida, enfermedad inmunitaria aguda asociada con transplante de órganos, acrocianosis adquirida, procesos parasitarios o infecciosos agudos y crónicos, pancreatitis aguda, insuficiencia renal aguda, fiebre reumática aguda, mielitis transversal aguda, adenocarcinomas, latidos ectópicos aéreos, síndrome de dificultad respiratoria (aguda) del adulto, complejo de demencia del SIDA, cirrosis alcohólica, lesiones hepáticas inducidas por el alcohol, hepatitis inducida por el alcohol, conjuntivitis alérgica, dermatitis por contacto alérgica, rinitis alérgica, alergia y asma, rechazo de aloinjertos, deficiencia de antitripsina alfa-1, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, anemia, angina de pecho, enfermedad pulmonar asociada con espondilitis anquilosante, degeneración del cuerno celular anterior, citotoxicidad mediada por anticuerpos, síndrome antifosfolípidos, reacciones de hipersensibilidad antirreceptores, aneurismas aórticos y periféricos, disección aórtica, hipertensión arterial, arteriosclerosis, fístula arteriovenosa, artropatía, astenia, asma, ataxia, alergia atópica, fibrilación auricular (sostenida o paroxística), aleteo auricular, bloqueo aurículoventricular, hipotiroidismo autoinmunitario atrófico, anemia hemolítica autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria tipo-1 (autoinmuniatria clásica o hepatitis lupoide), hipoglucemia mediada por autoinmunidad, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia autoinmunitaria, enfermedad tiroidea autoinmunitaria, linfoma de células B, rechazo de injertos de huesos, rechazo de transplante de médula ósea (TMO), bronquiolitis obliterante, bloqueo de rama, quemaduras, caquexia, arritmias cardiacas, síndrome de aturdimiento cardiaco, tumores cardiacos, cardiomiopatía, respuesta inflamatoria a derivación cardiopulmonar, rechazo de transplante de cartílago, degeneraciones corticales cerebelares, trastornos cerebelares, taquicardia auricular caótica o multifocal, trastornos asociados con quimioterapia, clamidia, coleostatis, alcoholismo crónico, hepatitis activa crónica, síndrome de fatiga crónica, enfermedad inmunitaria crónica asociada con transplante de órganos, neumonía eosinofílica crónica, patologías inflamatorias crónicas, candidiasis mucocutánea crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), intoxicación crónica por salicilatos, inmunodeficiencia variada común colorrectal (hipogamaglobulinemia variable común), conjuntivitis, enfermedad pulmonar intersticial asociada con enfermedad del tejido conectivo, dermatitis por contacto, anemia hemolítica positiva a Coombs, cor pulmonale, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, hepatitis autoinmunitaria criptogénica, alveolitis fibros'ante criptogénica, sepsis negativa a cultivo, fibrosis quística, trastornos asociados con terapia con citocinas, enfermedad de Crohn, demencia pugilística, enfermedades desmielinizantes, fiebre hemorrágica por dengue, dermatitis, escleroderma con dermatitis, condiciones dermatológicas, enfermedad pulmonar asociada con dermatomiositis/polimiositis, diabetes, enfermedad arteriosclerótica diabética, diabetes mellitus, enfermedad del cuerpo de Lewy difusa, cardiomiopatía dilatada, cardiomiopatía congestiva dilatada, lupus eritematoso discoide, trastornos de los ganglios básales, coagulación intravascular diseminada, síndrome de Down en la edad mediana, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, hepatitis inducida por fármacos, trastornos del movimiento inducidos por fármacos que bloquean la dopamina del SNC, receptores, sensibilidad a fármacos, eczema, encefalomielitis, endocarditis, endocrinopatía, sinovitis enteropática, epiglotitis, infección por el virus de Epstein-Barr, eritromelalgia, trastornos extrapiramidales y cerebelares, linfohistiocitosis hematofagocítica familiar, rechazo de implante de timo fetal, ataxia de Friedreich, trastornos arteriales periféricos funcionales, infertilidad en mujeres, fibrosis, enfermedad pulmonar fibrótica, sepsis fúngica, gangrena gaseosa, úlcera gástrica, arteritis de células gigantes, nefritis glomerular, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, hipotíroidismo autoinmunitario bocioso (enfermedad de Hashimoto), artritis gotosa, rechazo de injertos de cualquier órgano o tejido, enfermedad de injertos versus huésped, sepsis por gram negativos, sepsis por gram positivos, granulomas causados por organismos intracelulares, infección por estreptococos de grupo B (EGB), enfermedad de Grave, enfermedad pulmonar asociada con hemosiderosis, leucemia de células pilosas, enfermedad de Hallerrorden-Spatz, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de heno, rechazo de trasplante de corazón, hemacromatosis, enfermedades malignas hematopoyéticas (leucemia y linfoma), anemia hemolítica, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombolítica, hemorragia, purpúrea de Henoch-Schoenlein, Hepatitis A, Hepatitis B, Hepatitis C, infección por VIH/neuropatía por VIH, enfermedad de Hodgkin, hipoparatiroidismo, corea de Huntington, trastornos de movimiento hiperquinéticos, reacciones de hipersensibilidad, neumonitis por hipersensibilidad, hipertiroidismo, trastornos del movimiento hipocinéticos, evaluación del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal, enfermedad de Addison idiopática, leucopenia idiopática, fibrosis pulmonar idiopática, trombocitopenia idiopática, enfermedad hepática idiosincrásica, atrofia muscular espinal infantil, enfermedades infecciosas, inflamación de la aorta, enfermedad intestinal inflamatoria, diabetes mellitus insulinodependiente, neumonitis intersticial, neuritis iridociclitis/uveítis/óptica, lesiones por isquemia-reperfusión, choque isquémico, anemia perniciosa juvenil, artritis reumatoide juvenil, atrofia muscular espinal juvenil, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Kawasaki, rechazo de transplante de riñon, legionella, leishmaniasis, lepra, lesiones del sistema corticoespinal, enfermedad de IgA lineal, lipidemia, rechazo de transplante de hígado, enfermedad de Lyme, linfedema, enfermedad pulmonar infiltrante linfocítica, malaria, infertilidad idiopática masculina o NOS, histiocitosis maligna, melanoma maligno, meningitis, meningotoxemia, vasculitis microscópica de los ríñones, dolor de cabeza migrañoso, trastorno multisistémico mitocondrial , enfermedad del tejido conectivo mixta, enfermedad pulmonar asociada con enfermedad de tejido conectivo mixta, gamopatía monoclonal, mieloma múltiple, degeneración de sistemas múltiples (Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager y Machado-Joseph), enfermedad de encefalitis miálgica/Royal Free, miastenia grave, vasculitis microscópica del riñon, mycobacterium avium intracellulare, tuberculosis por mycobacterium síndrome mielodísplásico, infarto miocárdico, trastornos isquémicos miocárdicos, carcinoma nasofaríngeo, enfermedad pulmonar crónica neonatal, nefritis, nefrosis, síndrome nefrótico, enfermedades neurodegenerativas, atrofias musculares neurogénicas, fiebre neutropénica, esteatohepatitis no alcohólica, oclusión de la aorta abdominal y sus ramificaciones, trastornos arteriales oclusivos, rechazo de transplante de órgano orquítis/epididímitis, orquitis/procedimientos de vasectomía reversible, organomegalia, osteoartrosís, osteoporosis, insuficiencia ovárica, rechazo de transplante de páncreas, enfermedades parasitarias, rechazo de transplante paratiroideo, enfermedad de Parkinson, enfermedad inflamatoria pélvica, pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo penfigoide, rinitis perenne, enfermedad pericárdica, enfermedad aterosclerótica periférica, trastornos vasculares periféricos, peritonitis, anemia perniciosa, uveítis facogénica, neumonía por pneumocystis carinii, neumonía, síndrome de POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gamopatía monoclonal, y síndrome de cambios en la piel), síndrome posterior a perfusión, síndrome posterior a bombeo, síndrome de cardiotomía pos-MI, enfermedad pulmonar intersticial posinfecciosa, insuficiencia ovárica prematura, cirrosis biliar primaria, hepatitis esclerosante primaria, mixedema primario, hipertensión pulmonar primaria, colangitis esclerosante primaria, vasculitis primaria, parálisis supranúcleo progresiva, psoriasis, psoriasis tipo 1, psoriasis tipo 2, artropatía psoriática, hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad de tejido conectivo, manifestación pulmonar de poliarteritis nudosa, enfermedad pulmonar intersticial posinflamatoria, fibrosis por radiación, terapia de radiación, fenómeno y enfermedad de Raynaud, enfermedad de Raynaud, enfermedad de Refsum, taquicardia de QRS estrecho regular, enfermedad de Reiter, enfermedad renal NOS, hipertensión renovascular, lesión por reperfusión, cardiomiopatía restrictiva, artritis reumatoide asociada con enfermedad pulmonar intestinal, espondilitis reumatoide, sarcoidosis, síndrome de Schmidt, escleroderma, corea senil, demencia senil de tipo de cuerpo de Lewy, síndrome de sépsis, choque séptico, artropatías seronegativas, choque, anemia drepanocítica, enfermedad de Sjógren, asociada con enfermedad pulmonar, síndrome de Sjógren, rechazo de aloinjerto de piel, síndrome de cambios en la piel, rechazo de transplante de intestino delgado, autoinmunidad por esperma, esclerosis múltiple (todos los subtipos), ataxia espinal, degeneraciones espinocerebelares, espondiloartropatía, deficiencia poliglandular tipo I esporádica, deficiencia poliglandular tipo II esporádica, enfermedad de Still, miositis estreptocócica, choque, lesiones estructurales de cerebelo, panencefalitis esclerosante subaguda, oftalmía simpática, síncope, sífilis del sistema cardiovascular, anafilaxia sistémica, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, artritis reumatoide juvenil sistémica, lupus eritematoso sistémico, enfermedad pulmonar asociada con el lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica, enfermedad pulmonar intersticial asociada con esclerosis sistémica, LLA de células T o FAB, enfermedad/arteritis de Takayasu, telangiectasia, enfermedades mediadas por linfocitos tipos Th2 y Th1, tromboangitis obliterante, trombocitopenia, tiroiditis, toxicidad, síndrome de choque tóxico, transplantes, trauma/hemorragia, hepatitis autoinmunitaria tipo 2 (hepatitis de anticuerpos LKM), resistencia a la insulina tipo B con acantosis nigricans, reacciones de hipersensibilidad tipo III, hipersensibilidad tipo IV, artropatía eolítica ulcerativa, colitis ulcerativa, angina inestable, uremia, urosepsis, urticaria, uveítis, enfermedad cardiaca valvular, venas varicosas, vasculitis, enfermedad pulmonar difusa vasculítica, enfermedades venosas, trombosis venosa, fibrilación ventricular, enfermedad hepática aguda por vitíligo, infecciones virales y micóticas, encefalitis viral/meningitis aséptica, síndrome hemofagocítico asociado con vital, granulomatosis de Wegener, síndrome de Wernicke-Korsakoff, enfermedad de Wilson, rechazo de xenoinjertos de cualquier órgano o tejido, artropatía asociada con yersinía y salmonella y similares.
Esquemas de Reacción y Experimentos Las siguientes abreviaturas tienen los significados que se indican. ADDP significa 1 , 1 '-(azodicarbonil)-dipiperidina; AD-mix-ß significa una mezcla de (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6, K2C03 y K2S04; 9-BBN significa 9-borabiciclo(3.3.1 )-nonano; Boc significa tert-butoxicarbonilo; (DHQD)2PHAL significa hidroquinidina 1,4-ftalazinodiil dietil éter, DBU significa 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7- eno; DIBAL significa hidruro de diisobutilaluminio; DIEA significa diisopropiletilamina; DMAP significa ?,?-dimetilaminopiridina; DMF significa ?,?-dimetilformamida; dmpe significa 1,2-bis-(dimetilfosfino)-etano; D SO significa dimetilsulfóxido, dppb significa 1 ,4-bis-(difenilfosfino)-butano; dppe significa 1 ,2-bis(difenilfosfino)-etano; dppf significa 1 ,1'-bis-(difenilfosfino)-ferroceno; dppm significa 1 ,1-bis(difenilfosfino)-metano; EDAC HCI significa clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; Fmoc significa fluorenilmetoxicarbonilo; HATU significa hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-i -N.N'N'N'-tetrametiluronio; HMPA significa hexametilfosforamida; IPA significa alcohol isopropílico; MP-BH3 significa trietilamonio macroporoso-icianoborohidruro de metilpoliestireno; TEA significa trietilamina; TFA significa ácido trifluoroacético; THF significa tetrahidrofurano; NCS significa N-clorosuccinimida; NMM significa N-metilmorfolina; NMP significa N-metil pirrolidina; PPh3 trifenilfosfina.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por procesos químicos sintéticos, ejemplos de los cuales se muestran en la presente. Los Esquemas de Reacción de Ejemplo de la descripción más útil y más fácilmente entendida de los procedimientos y aspectos conceptuales de la presente invención, se describen en la Solicitud de Patente Norteamericana Número de Serie 12/631,367 y 12/631,404 de propiedad común. Debe entenderse que el orden de los pasos en el proceso puede variar, que los reactivos, disolventes y condiciones de reacción se pueden sustituir por aquellos específicamente mencionados, y que las porciones moleculares vulnerables pueden ser protegidas y desprotegidas, según sea necesario.
Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar lo que se piensa que es la descripción y fácilmente entendible de los procedimientos y aspectos conceptuales de la presente invención. Los compuestos ejemplificados e intermediarios, fueron nombrados utilizando el programa ACD/ChemSketch Versión 12.01 (13 de mayo de 2009), Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, o ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgSoft, Cambridge, MA).
EJEMPLO 1 4-{4-[(4'-clorobifen¡l-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitro-4- {[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3- il]amino}fenil)sulfonil]benzamida EJEMPLO 1A Ácido 4-(4-((4'-clorobifenil-2-il) metí l)piperazin-1 -i I) benzoico El compuesto del EJEMPLO 1A se preparó, utilizando los métodos descritos por Bruncko, et. al., J. Med. Chem. 2007, 50, 641-662.
EJEMPLO 1B N-(4-cloro-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((4'-clorobifenil-2- il)metil)piperazin-1 -il)benzamida El compuesto del EJEMPLO 1A (10 g), 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida (5.82 g), clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (9.42 g) y 4-dimetilaminopiridina (3.00 g) se combinaron con diclorometano (98 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se diluyó con diclorometano, y se vació en agua. La fase orgánica se lavó vigorosamente con agua, y se lavó con una solución acuosa de HCI 1 M y una solución acuosa de NaHC03 al 5%. La fase orgánica se lavó de nuevo con agua y con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía rápida, eluyendo con un gradiente en una relación de metanol/diclorometano al 2% a metanol/diclorometano al 10%. 1H-RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 12.08 (br s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.54 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 4.39 (br s, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.91 (br s, 2H), 3.28 (br s, 2H), 3.08 (br s, 3H), 2.89 (br s, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.12 (d, 3H), 1.08 (s, 3H).
EJEMPLO 1C 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-[(3-nitro-4- {[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3- il]amino}fenil)sulfonil]benzamida El compuesto del EJEMPLO 1B (40 mg) y (1 R,2R,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1 ]heptan-3-amina (19.60 mg) se combinaron con dioxano (1 mL). Se agregó trietilamina (0.027 mL). La mezcla se calentó a 90°C toda la noche, se concentró al vacío, y se purificó por CLAR preparativa, utilizando una columna C18, 250 x 21.20 mm, 5µ, y eluyendo con un gradiente de CH3CN de 20-100% versus ácido trifluoroacético al 0.1% en agua, obteniendo el producto en forma de una sal de trifluoroacetato. 1 H-RM N (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 12.08 (br s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.54 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 4.39 (br s, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.91 (br s, 2H), 3.28 (br s, 2H), 3.08 (br s, 3H), 2.89 (br s, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.12 (d, 3H), 1.08 (s, 3H).
EJEMPLO 2 4-(4-{acetil[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3- il]amino}piperidin-1 -il)({4-[(ciclohexilmetil)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 2A Etiléster del ácido 4-{4-[acetil-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil- biciclo[3.1. ]hept-3-il)-amino]-piperidin-1 -i I] benzoico El compuesto del EJEMPLO 45C (50 mg) se disolvió en diclorometano (2 mL). Se agregó trietilamina (0.022 mL, 16 mg), seguido por cloruro de acetilo (0.010 mL, 11 mg). La solución se mezcló a temperatura ambiente durante 16 horas y posteriormente se purificó por cromatografía rápida en columna en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 30% en hexanos, para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 2B Ácido 4-{4[acetil-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)- amino]piperidin-1 -il}-benzoico El compuesto del EJEMPLO 2A (55 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (0.6 mL), metanol (0.2 mL), y agua (0.2 mL) y se trató con hidróxido de litio monohidratado (22 mg). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se acidificó con ácido clorhídrico 1M, se sometió a extracción con acetato de etilo, se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró, para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 2C 4-fl uo ro-3-ni tro bencensulfon amida Se calentaron 2-fluoronítrobenceno (141 g, 1.0 mol) y ácido clorosulfónico (300 mL) a 60°C durante 10 horas. Después, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vació cuidadosamente en hielo (aproximadamente 1 kg) en un matraz Erlenmeyer de 4 litros y se enfrió de manera eficiente en un baño de hielo-salmuera. La mezcla se sometió a extracción con éter (4 L), y con salmuera (2 L). La solución resultante se enfrió hasta -40°C. Posteriormente, se añadió hidróxido de amonio concentrado (300 mL) con agitación vigorosa, y se controló la velocidad de adición para permitir que la mezcla de reacción permaneciera por debajo de -10°C (temperatura interna). Se añadieron cubos de hielo seco a la mezcla, para bajar la temperatura cuando fuera necesario. Inmediatamente después de concluir la adición, la mezcla resultante se separó, y la fase acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo (2 L). Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 4M (300 mL) y con salmuera (100 ml_), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El sólido resultante se recristalizó a partir de la mezcla de acetato de etilo/hexano. Las aguas madres de la recristalización se concentraron, y el concentrado se volvió a cristalizar de la misma manera, y los sólidos resultantes se combinaron, para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 2D 4-(ciclohexilmetilamino)-3-nitrobencensulfonamida A una solución del EJEMPLO 2C (7.70 g) en tetrahidrofurano (35 mL) se le añadió, por goteo, una solución de ciclohexilmetilamina (6.0 mL, 5.22 g) y diisopropiletilamina (8.0 mL, 5.92 g) en tetrahidrofurano (15 mL). Después de la adición, se añadió tetrahidrofurano (20 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se vació en agua y se sometió a extracción con una solución de acetato de etilo y diclorometano (1:1 en volumen). La solución se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el volumen del filtrado fue reducido para aislar el compuesto del título por cristalización.
EJEMPLO 2E 4-(4-{acetil[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3- il]amino}piperidin-il)-N-({4-[(ciclohexilmetil)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 1A por el compuesto del EJEMPLO 2B, y 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida por el compuesto del EJEMPLO 2D, en el EJEMPLO 1B. 1 H-RM (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.50 (br s, 1H), 8.40 (m, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.96-3.77 (m, 2H), 3.25 (t, 4H), 3.18-3.06 (m, 2H), 2.77 (m, 4H), 2.48-2.23 (m, 2H), 2.14-1.95 (m, 8H), 1.86 (m, 2H), 1.77-1.60 (m, 11H), 1.25-1.14 (m, 8H), 1.07-1.00 (m, 4H), 0.95-0.86 (m, 2H).
EJEMPLO 3 4-(4-{benzoil[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1 ,1]hept-3- il]amino}piperidin-1 -il)-N-({4-[(ciclohe,xilmetil)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 3A Etiléster del ácido 4-{4-[benzoil-((1 S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil- biciclo[3.1.1 ]hept-3-il)-amino]-piperidin-1 -il}-benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo cloruro de acetilo por cloruro de benzoilo, en el EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 3B Ácido 4-{4-[benzoil-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3- il)-amino]-piperidin-1 -i I}- benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 2A por el compuesto del EJEMPLO 3A, en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 3C 4-(4-{benzoil[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3- il]amino}piperidin-1-il)-N-({4-[(ciclohexilmetil)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 1A por el compuesto del EJEMPLO 3B, y 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida por el compuesto del EJEMPLO 2D, en el EJEMPLO 1B. 1H-RMN (300 MHz, d¡metilsulfóxido-d6) d 11.98 (br s, 1H), 8.51 (br s, 1H), 8.42 (br s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.29 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 4.03-3.75 (m, 3H), 3.24 (t, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.97-1.82 (m, 2H), 1.78-1.55 (m, 10H), 1.23-0.91 (m, 11H), 0.79 (d, 2H), 0.45 (s, 1H).
EJEMPLO 4 N-({4-[(ciclohex¡lmetil)amino]-3-nitrofen¡l}sulfon¡l)-3,-{[(1S,2S,3S,5R)- 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1 ]hept-3-il]amino}bifenil-4-carboxamida EJEMPLO 4A 3'-bromobifen¡l-4-carbox¡lato de metilo Se agitaron ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico (1.55 g, 8.63 mmol), 1-bromo-3-yodobenceno (2.22 g, 7.84 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio(ll) (0.29 g, 0.392 mmol), y CsF (2.38 g, 15.7 mmol) en dioxano (40 mL) a 80°C durante 8 horas. La mezcla se enfrió, se vació en acetato de etilo, se lavó dos veces con agua y con salmuera, y las fases orgánicas se combinaron, y el combinado se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente de 2-20% de acetato de etilo en hexanos, para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 4B 3'-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-il-amino)bifenil- 4-carboxilato de metilo Se agitaron el EJEMPLO 4A (146 mg, 0.50 mmol), (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-amina (92 mg, 0.60 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (23 mg, 0.025 mmol), tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfonio (11.7 mg, 0.04 mmol), y K3P04 (160 mg, 0.75 mmol) en diglima (5 mL) a 100°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se sometió a cromatografía en gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 5% en hexanos, para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 4C Ácido 3'-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1. llheptan-S-il- aminoJbÍfenil^-carboxílico El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 2B, utilizando el compuesto del EJEMPLO 4B en lugar del compuesto del EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 4D N-({4-[(ciclohexilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-3'-{[(1S,2S,3S,5R)- 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]amino}bifenil-4-carboxamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1B, utilizando el compuesto del EJEMPLO 4C en lugar del compuesto del EJEMPLO 1A, y el compuesto del EJEMPLO 2D en lugar de 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida. 1 H-RM N (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.90 (s, 1H), 8.65 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.70 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.34 (m, H), 1.72 (m, 6H), 1.52 (m, 1H), 0.99-1.49 (m, 16H).
EJEMPLO 5 N-({4-[(ciclohexilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{(fenil- acetil)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3- il]amino}piperidin-1 -il)benzamida EJEMPLO 5A .
Etiléster del ácido 4-{4-[fenilacetil-((1 S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil- b¡ciclo[3.1.1]hept-3-il)-amino]-piperidin-1 -il}-benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo cloruro de acetilo por cloruro de fenilacetilo, en el EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 5B Ácido 4-{4-[fenilacetil-((1S,2S,3Sl5R)-2I6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept- 3-il)-amino]-piperidin-1-il}-benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 2A por el compuesto del EJEMPLO 5A, en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 5C N-({4-[(ciclohex¡lmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4- {(fenilacetil)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3- il]amino}piperidin-1 -il)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 1A por el compuesto del EJEMPLO 5B, y 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida por el compuesto del EJEMPLO 2D, en el EJEMPLO 1B. 1H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.98 (br s, 1H), 8.63 (m, 2H), 7.93 (dt, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.33-7.19 (m, 6H), 6.91 (d, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.78 (d, 1H), 3.29 (t, 4H), 3.00-2.60 (m, 4H), 2.34 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.80-1.53 (m, 9H), 1.23-1.17, (m, 8H), 0.99 (m, 2H), 0.92-0.86 (m, 6H).
EJEMPLO 6 N-({4-[(c¡clohexilmet¡l)am¡no]-3-nitrofen¡l}sulfonil)-4,-{[(1S,2S,3S,5R)- 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1 ]hept-3-il]amino}bifenil-4-carboxamida EJEMPLO 6A 4'-bromobifenil-4-carbox¡lato de metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 4A, utilizando 1 -bromo-4-yodobenceno en lugar de 1-bromo-3-yod o benceno.
EJEMPLO 6B 4'-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-il-amino)bifenil- 4-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 4B, utilizando el compuesto del EJEMPLO 6A en lugar del compuesto del EJEMPLO 4A.
EJEMPLO 6C Ácido 4'-((1Sl2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-il- amino)bifeníl-4-carboxilico El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 2B, utilizando el compuesto del EJEMPLO 6B en lugar del compuesto del EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 6D N-({4-[(c¡clo exilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4,-{[( S,2S,3S,5R)- 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1 ]hept-3-il]amino}bifenil-4-carboxamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1B, utilizando el compuesto del EJEMPLO 6C en lugar del compuesto del EJEMPLO 1A, y el compuesto del EJEMPLO 2D en lugar de 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida. 1H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.90 (s, 1H), 8.66 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.18 (m, 1H), 6.79 (d, 2H), 5.95 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.72 (m, 6H), 1.23 (s, 3H), 1.19 (m, 4H), 0.93-1.15 (m, 11H).
EJEMPLO 7 N-({4-[(ciclohexilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4'-{(3- fenilpropil)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3- il]amino}bifenil-4-carboxamida EJEMPLO 7A Ácido 4'-((3-fenilpropil)((1S,2S,3S,5R)-2,6,6- trimetilbic¡clo[3.1.1 ]heptan-3-il)amino)bifenil-4-carboxílico El compuesto del EJEMPLO 6C (100 mg, 0.286 mmol), 3-fenilpropanal (101 mg, 0.715 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (182 mg, 0.858 mmol) se agitaron en 1 ,2-dicloroetano (5 mL) durante 24 horas. La mezcla se trituró con diclorometano y éter, para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 7B N-({4-[(ciclohexilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4'-{(3- fenilpropil)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3- il]amino}bifenil-4-carboxamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1B, utilizando el compuesto del EJEMPLO 7A en lugar del compuesto del EJEMPLO 1A, y el compuesto del EJEMPLO 2D en lugar de 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida.
EJEMPLO 8 4-{6-[adamantan-1-il-metil]-2,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il}-N-({4- [(ciclohexilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 8A 2-(4-(etoxicarbonil)fenil)-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octan-6-carboxilato de bencilo Se disolvió 2,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-carboxilato de bencilo (300 mg) en dimetilsulfóxido (3 mL), posteriormente se agregaron 4-fluorobenzoato de etilo (172 mg) y carbonato de potasio (206 mg). La mezcla de reacción se calentó a 130°C toda la noche. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar y concentrar el filtrado, el material crudo resultante se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, utilizando 7/3 de hexanos/acetato de etilo, para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 8B 4-(2,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-il)benzoato de etilo El compuesto del EJEMPLO 8A (82 mg) se disolvió en metanol (6 mL), posteriormente se añadió paladio en carbón al 10% (13 mg), y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas.
La mezcla posteriormente se filtró a través de celita y el filtrado se concentró, obteniéndose el producto crudo el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
EJEMPLO 8C 4-{6-[adamantan-1-il-carbonil]-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il}benzoato de etilo El compuesto del EJEMPLO 8B (45 mg) y ácido adamantan-1-carboxílico (31 mg) se disolvieron en diclorometano (1 mL), posteriormente se añadió clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (38 mg), y 4-dimetilaminopiridina (7 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Posteriormente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con H3PO4 1M, dos veces con una solución saturada de NaHC03, y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar y concentrar, el compuesto del título se utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación.
EJEMPLO 8D 4-{6-[adamantan-1 -il-metil]-2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-2-il} benzoato de etilo El compuesto del EJEMPLO 8C (70 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (2 mL), posteriormente se añadió una solución de borano 1.0M en tetrahidrofurano (0.25 mL) y la mezcla se calentó a 70°C durante una hora. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió HCI 2.5M en etanol (2 mL) y la mezcla se calentó a 70°C durante una hora. Después de enfriar y concentrar, el residuo se volvió a disolver en HCI 2.5M en etanol (4 mL) y se calentó a 70°C durante una hora. La mezcla posteriormente se enfrió hasta la temperatura ambiente y se sometió a extracción por partición con acetato de etilo y una solución acuosa de Na2C03 2M. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar y concentrar el producto resultante se utilizó sin mayor purificación.
EJEMPLO 8E Ácido 4-{6-[adamantan-1-il-metil]-2,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2- il}benzoico El compuesto del EJEMPLO 8D (68 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (1 mL) y metanol (1 mL). Posteriormente se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio 1N (0.32 mL) y la mezcla se calentó a 65°C toda la noche. Posteriormente la mezcla se enfrió y concentró y se le añadió agua, ajustando el pH a 1 con una solución acuosa de HCI 2N. La mezcla de reacción se sometió a extracción con cloroformo/metanol, y después de secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio, ésta se filtró, el filtrado se concentró, para obtener el compuesto del título en forma de sal clorhidrato.
EJEMPLO 8F 4-{6-[adamantan-1-il-metil]-2,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il}-N-({4- [(ciclohexilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del EJEMPLO 8E (32 mg), EJEMPLO 2D (30 mg), clorhidrato de 1 -etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (32 mg), y 4-dimetilaminopiridina (20 mg) se agitaron en diclorometano (1.5 mL) durante 24 horas. El producto se purificó por CLAR preparativa, utilizando una columna C18, 250 x 50 mm, 10µ, y eluyendo con un gradiente de CH3CN de 20-100% versus ácido trifluoroacético al 0.1% en agua, obteniendo el producto en forma de una sal trifluoroacetato. 1H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 12.05 (br s, 1H), 8.79 (br s, 1H), 8.63 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.90 (m, 2H), 4.90 (br m, 1H), 4.15 (br m, 1H), 3.90 (br m, 1H), 3.76 (br m, 1H), 3.26 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 2.08 (br m, 2H), 1.99 (br m, 5H), 1.60 (m, 18H), 1.18 (m, 3H), 1.00 (m, 2H).
EJEMPLO 9 N-[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(feniltio)butan-2-il]amino}-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]-4-(4-{(3- fenilpropanoil)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3- il]amino}piperidin-1 -il)benzamida EJEMPLO 9A 4-((R)-3-morfolin-4-il-1-fenilsulfanil-metilpropilamino)-3- trifluorometansulfonilbencensulfonamida El compuesto del título se preparó tal como lo descrito por Park, Cheol-Min; era/. J. Med. Chem 2008, 51, 6902-6915.
EJEMPLO 9B Etiléster del ácido 4-{4-[(3-fenilpropionil)-((1 S,2S,3S,5R)-2,6,6- trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)-amino]-piperidin-1-il}-benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo cloruro de acetilo por cloruro de 3-fenilpropionilo, en el EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 9C Ácido 4-{4-[(3-fenilpropionil)-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetil- biciclo[3.1.1]hept-3-il)-amino]-piperidin-1 -il}-benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 2A por el compuesto del EJEMPLO 9B, en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 9D N-[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(feniltio)butan-2-il]amino}-3- [(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]-4-(4-{(3- fenilpropanoil)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3- il]amino}piperidin-1 -il)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 1A por el compuesto del EJEMPLO 9C, y 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida por el compuesto del EJEMPLO 9A, en el EJEMPLO 1B. 1H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 8.10 (dd, 1H), 7.94 (dt, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.39-7.13 (m, 10H), 6.97-6.78 (m, 4H), 4.20 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.51 (br s, 4H), 2.92-2.63 (m, 7H), 2.45-2.03 (m, 8H), 1.95 (m, 2H), 1.85-1.54 (m, 4H), 1.41 (m, 2H), 1.24-1.15 (m, 8H), 1.01-0.90 (m, 6H).
EJEMPLO 10 4-{4-[adamantan-1-il-metil]piperazin-1-il}-N-[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4- il)-1-(feniltio)butan-2-il]amino}-3-nitrofen,il)sulfonil]benzamida EJEMPLO 10A 4-(piperazin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó mediante los métodos descritos en Bruncko, M. , etal., J. Med. Chem., 2007 50, 641.
EJEMPLO 10B 4-{4-[adamantan-1-il-carbonil]piperazin-1-il}benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8B por el compuesto del EJEMPLO 10A, en el EJEMPLO 8C.
EJEMPLO 10C 4-{4-[adamantan-1-il-metil]piperazin-1-il}benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8C por el compuesto del l EJEMPLO 10B, en el EJEMPLO 8D.
EJEMPLO 10D Ácido 4-{4-[adamantan-1 -il-metil]piperazin-1 -il}benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8D por el compuesto del EJEMPLO 10C, en el EJEMPLO 8E.
EJEMPLO 10E (R)-4-(4-morfolino-1 -(feniltio)butan-2-il-amino)-3- nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó mediante los métodos descritos en Wendt, M., etal. J. Med. Chem., 2006, 49, 1 165.
EJEMPLO 10F 4-{4-[adamantan-1-il-metil]piperaz¡n-1-il}-N-[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4- il)-1-(feniltio)butan-2-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8E por el compuesto del EJEMPLO 10D, y el compuesto del EJEMPLO 2D por el compuesto del EJEMPLO 10E, en el EJEMPLO 8F. 1 H-RM N (300 MHz, d¡metilsulfóxido-d6) d 9.82 (v br s, 1H), 9.02 (v br s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.30 (d, 2H), 7.87 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.16 (m, 4H), 7.01 (d, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.90 (br m, 2H), 3.60, 3.40, 3.20, 3.00 (todo br m, total 18H), 2.18 (m, 2H) 1.99 (br s, 3H), 1.62 (br m, 10H).
EJEMPLO 11 4-{(1S,4S)-5-[adamantan-1-il-metil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}- N-({4-[(c¡clohexilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 11A (1 S,4S)-5-[4-(etoxicarbonil)fenil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- carboxilato de ferf-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 2,6-d¡azabiciclo[3.2.1 ]octan-6-carboxilato de bencilo por (1S,4S-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-carbox¡lato de ferf-butilo, en el EJEMPLO 8A.
EJEMPLO 11 B 4-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]benzoato etilo El compuesto del EJEMPLO 11A (280 mg) se disolvió en HCI 4N en dioxano (6 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción posteriormente se sometió a extracción por partición con acetato de etilo y una solución saturada de NaHC03. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar y concentrar, el producto resultante se utilizó sin purificación.
EJEMPLO 11C , 4-{(1S,4S)-5-[adamantan-1-il-carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il}benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8B por el compuesto del EJEMPLO 11B, en el EJEMPLO 8C.
EJEMPLO 11D 4-{(1S,4S)-5-[adamantan-1-il-metil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il}benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8C por el compuesto del EJEMPLO 11C, en el EJEMPLO 8D.
EJEMPLO 11E Ácido 4-{(1 S,4S)-5-[adamantan-1-il-metil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept- 2-il}benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8D por el compuesto del EJEMPLO 11D, en el EJEMPLO 8E.
EJEMPLO 11 F 4-{(1S,4S)-5-[adamantan-1-il-metil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}- N-({4-[(ciclohexilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8E por el compuesto del EJEMPLO 11E, en el EJEMPLO 8F. 1H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 12.05 (br s, 1H), 8.63 (m, 2H), 8.20 (br s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.70 (m, 2H), 4.78 (br s, 1H), 4.44 (br s, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.99 (br m, 3H), 1.60 (m, 18H), 1.18 (m, 3H), 1.00 (m, 2H).
EJEMPLO 12 4-(4-{[3-bromo-5-metiladamantan-1 -il]met'rl}piperazin-1 -il)-N-({4- [(ciclohexilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 12A 4-(4-{[3-bromo-5-metil adamantan- 1 -i l]carbonil}pi perazin-1 -il) benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8B por el compuesto del EJEMPLO 10A, y el ácido adamantan-1-carboxílico por ácido 3-metil-5-bromo-adamantan-1 -carboxílico, en el EJEMPLO 8C.
EJEMPLO 12B 4-(4-{[3-bromo-5-metiladamantan-1 -i l]metil}pi perazin-1 -i I) benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8C por el compuesto del EJEMPLO 12A, en el EJEMPLO 8D.
EJEMPLO 12C Ácido 4-(4-{[3-bromo-5-metiladamantan-1 -i l]metil}pi perazin-1 - il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8D por el compuesto del EJEMPLO 12B, en el EJEMPLO 8E.
EJEMPLO 12D 4-(4-{[3-bromo-5-met¡l adama ntan-1 -i l]metil}p¡ perazi n-1 -il)-N-({4- [(ciclohexilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8E por el compuesto del EJEMPLO 12C, en el EJEMPLO 8F. 1 H-RM N (300 MHz, di metilsulfóxido-d6) d 12.05 (v br s, 1H), 8.97 (v br s, 1H), 8.63 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 3.90 (br m, 1H), 3.60, 3.40, 3.20, 3.00 (todos br m, total 10H), 2.21 (s, 5H) 2.02 (m, 2H), 1.70 (m, 7H), 1.40 (m, 5H), 1.20 (m, 4H), 1.00 (m, 2H), 0.86 (s, 3H).
EJEMPLO 13 N-({4-[(ciclohexilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[3,5- di metil adamantan- 1 -il]metil}pi perazi n-1 -i l)benzam¡ da EJEMPLO 13A 4-(4-{[3 , 5-d i metil adama ntan-1 -i I] carbón i l}pi perazi n-1 -i I) benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8B por el compuesto del EJEMPLO 10A, y el ácido adamantan-1 -carboxílico por el ácido 3,5-dimetiladamantan- -carboxílico, en el EJEMPLO 8C.
EJEMPLO 13B 4-(4-{[3 ,5-dimet¡ladamantan-1-il]metil}piperazin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8C por el compuesto del EJEMPLO 13A, en el EJE PLO 8D.
EJEMPLO 13C Ácido 4-(4-{[3, 5-dimetil adamantan- 1 -il] metí l}piperazin-1 -i I) benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8D por el compuesto del EJEMPLO 13B, en el EJEMPLO 8E.
EJEMPLO 13D N-({4-[(ciclohexilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[3,5- di metil ad amantan- 1 -il]metil}pi perazin-1 -i l)benzami da El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8E por el compuesto del EJEMPLO 13C, en el EJEMPLO 8F. 1 H-RM N (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 12.05 (v br s, 1H), 8.97 (v br s, 1H), 8.63 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 3.90 (br m, 1H), 3.55 (br m, 1H), 3.30 (m, 8H), 2.99 (br s, 2H), 2.08 (br m, 1H), 1.70 (m, 7H),1.45 (s, 2H),1.20 (m, 12H), 1.00 (m, 2H), 0.82 (s, 6H).
EJEMPLO 14 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]pi perazin-1 -il}-N-{[4-(1 -metil-2-oxo-3- azabiciclo[3.1.1 ]hept-3-il)fenil]sulfonil}benzamida El compuesto del EJEMPLO 14 se preparó de conformidad con el procedimiento para el EJEMPLO 1B sustituyendo 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida por 4-(1 -metil-2-oxo-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)bencensulfonamida. 1H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxído-d5) d ppm 1.45 (s, 3H), 1.56 (dd, 1H), 1.92-1.98 (m, 1H), 2.63 (dd, 1H), 2.69-2.75 (m, 1H), 2.79-2.99 (m, 2H), 3.01-3.21 (m, 4H), 3.30-3.35 (m, 4H), 3.78-4.01 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 6.88-6.95 (m, 2H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.47-7.58 (m, 6H), 7.72-7.79 (m, 3H), 7.99-8.06 (m, 2H), 9.45-9.59 (m, 1H).
EJEMPLO 15 N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4- {2-[(1 R,4R)-1 ,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1 ]hept-2-en-2-¡l]bencil}piperaz¡n- -il)benzamida EJEMPLO 15A 4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-en-2- il]bencil}piperazin-1 -il)benzoato de etilo El compuesto del EJEMPLO 62A (100 mg), ácido (1 S,4R)-1 ,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-en-2-il-borónico (44.6 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (11 mg), tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfonio (4 mg) y CsF (113 mg) se disolvieron en tetrahidrofurano anhidro (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se concentró, y el material crudo se purificó, utilizando cromatografía rápida con un gradiente de 0-15% de acetato de etilo/hexano, para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 15B Ácido 4-(4-{2-[(1R,4R)-1,7,7-trímetilbiciclo[2.2.1]hept-2-en-2- il]bencil}piperazin-1 -i I) benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 2A por el compuesto del EJEMPLO 15A, en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 15C N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-{2-[(1 R,4R)-1 ,7,7-trimetMbiciclo[2.2.1]hept-2-en-2-M]bencil}piperazin- 1 -il)benzamida El compuesto del titulo se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 1A por el compuesto del EJEMPLO 15B, y 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida por el compuesto del EJEMPLO 23A, en el EJEMPLO 1B. 1 H-RM (400 MHz, d¡metilsulfóxido-d6) d 12.12 (m, 1H), 8.66 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.99 (d, 2H), 6.01 (d, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.28 (m, 12H), 1.92 (m, 2H), 1.62 (m, 3H), 1.24 (m, 5H), 0.94 (s, 3H), 0.83 (d, 6H).
EJEMPLO 16 N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4- {2-octahidro-1 H-4,7-metanoinden-5-il-amino]bencil}piperazin-1 - il)benzamida EJEMPLO 16A 4-(4-(2-nitrobencil)piperazin-1-il)benzoato de etilo Se suspendieron 4-(piperazin-1 -il)benzoato de etilo (1.5 g), 1-(bromometil)-2-nitrobenceno (1.383 g) y carbonato de sodio (2.036 g) N, N-dimetilformamida anhidra (20 mL) a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y con salmuera, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida en columna con un gradiente de 10-40% de acetato de etilo/hexano, para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 16B 4-(4-(2-am¡nobencil)piperazin-1 -il)benzoato de etilo El compuesto del EJEMPLO 16A (1.5 g) y Pd/C al 5% (0.3 g) se suspendieron en etanol anhidro (75 mL). La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró, para obtener el producto.
EJEMPLO 16C 4-(4-{2-[octahidro-1 H-4,7-metanoinden-5-il-amino]bencil}piperazin-1- il)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el ácido 2-formilfenilborónico por triciclo[5.2.1.02,6]decan-8-ona, y el compuesto del EJEMPLO 23C por el compuesto del EJEMPLO 16B, en el EJEMPLO 40A.
EJEMPLO 16D Ácido 4-(4-{2-[octahidro-1 H-4,7-métanoinden-5-il- amino]bencil}piperaz¡n-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 2A por el compuesto del EJEMPLO 16C, en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 16E N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4- {2-[octahidro-1 H-4,7-metanoinden-5-il-amino]bencil}piperazin-1 - il)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 1A por el compuesto del EJEMPLO 16D, y 4-cloro-3- nitrobencensulfonamida por el compuesto del EJEMPLO 23A, en el EJEMPLO 1B. 1H-RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 12.09 (bs, 1H), 8.66 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.22 (t, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.85 (dd, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.28 (m, 10H), 2.26-1.61 (m, 14H), 1.40-0.92 (m, 8H).
EJEMPLO 17 N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)am¡no]fen¡l}sulfon¡l)-4-[4- (2-{[(1R,4R,6S)-5,5,6-trimet¡lbiciclo[2.2.1]hept-2- il]amino}benc¡l)p¡peraz¡n-1 -il]benzamida EJEMPLO 17A 4-(4-(2-((1R,4R,6S)-5,5,6-trimetilb¡cicló[2.2.1]heptan-2-¡l- amino)bencil)piperazin-1-¡l)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido 2-formilfenilborónico por (1 R,4R,6S)-5,5,6-trimetilbiciclo[2.2.1 ]heptan-2-ona, y el compuesto del EJEMPLO 23C por el compuesto del EJEMPLO 16B, en el EJEMPLO 40A.
EJEMPLO 17B 4-(4-(2-((1R,4R,6S)-5,5,6-trimetílbiciclo[2.2.1]heptan-2-il- amino)bencil)piperazin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 2A por el compuesto del EJEMPLO 17A, en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 17C N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)-4-[4- (2-{[(1R,4R,6S)-5,5,6-tr¡metilbiciclo[2.2.1]hept-2- il]amino}bencil)piperazin-1 -il]benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 1A por el compuesto del EJEMPLO 17B, y 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida por el compuesto del EJEMPLO 23A, en el EJEMPLO 1B. 1 H-RM N (400 MHz, dimetilsulfóx¡do-d6) d 12.06 (bs, 1H), 8.64 (m, 2H), 7.94 (m, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.65 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.30 (m, 14H), 2.05 (s, 1H), 1.86 (m, 3H), 1.61 (m, 4H), 1.45 (m, 1H), 1.28 (m, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.77 (d, 3H).
EJEMPLO 18 4-[4-(2-{[(1R,5S)-6,6-dimetilb¡ciclo[3.1.1]hept-2- ¡l]amino}benc¡l)piperazin-1 -il]-N-({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l- metil)amino]fenil}sulfon¡l)benzamida EJEMPLO 18A 4-(4-(2-((1R,5S)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptan-2-il- am¡no)benc¡l)p¡perazin-1 -il)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido 2-formilfenilborónico por (1 R,5S)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1 ]heptan-2-ona, y el compuesto del EJEMPLO 23C por el compuesto del EJEMPLO 16B, en el EJEMPLO 40A.
EJEMPLO 18B Ácido 4-(4-(2-((1 R,5S)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptan-2-il- amino)bencil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 2A por el compuesto del EJEMPLO 18A, en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 18C 4-[4-(2-{[(1R,5S)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2- il]am¡no}bencil)piperazin-1-il]-N-({3-n¡tro-4-[(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l- met¡l)amino]fen¡l}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 1A por el compuesto del EJEMPLO 18B, y 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida por el compuesto del EJEMPLO 23A, en el EJEMPLO 1B. 1H-RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 12.09 (s, 1H), 8.66 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.59 (m, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.29 (m, 14H), 2.33 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 1.82 (m, 7H), 1.27 (dd, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.03 (d, 1H).
EJEMPLO 19 4-(4-{[(1 R,5R)-2-(4-clorofenil)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-en-3- il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(ciclohexilmetil)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 19A (1 R,5R)-6,6-dimetil-3-metilen-biciclo[3.1.1 ]heptan-2-ona Se añadió (1 R,5S)-6,6-dimet¡lbiciclo[3.1. ]heptan-2-ona (0.938 mL, 920 mg) a tetrahidrofurano (50 mL) y la mezcla se enfrió hasta -78°C, utilizando un baño de isopropanol/hielo seco. Se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (1M en tetrahidrofurano, 7.99 mL) y la solución se agitó a -78°C durante 15 minutos. La solución se dejó calentar hasta 0°C en un baño de agua/hielo y la mezcla se agitó por 45 minutos. Se añadió paraformaldehido (2000 mg). La solución se agitó a 0°C durante 15 minutos, se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante cuatro horas más. La reacción fue detenida con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se sometió a extracción con éter dietílico, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía rápida en columna en gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 5% en hexanos.
EJEMPLO 19B Etiléster del ácido 4-[4-((1 R,5R)-6,6-dimetil-2-oxo-biciclo[3.1.1 ]hept- 3-il-metil)-piperazin-1-il]-benzoico Se añadieron el EJEMPLO 19A (417 mg) y 4-(piperazin-1 -il)benzoato de etilo (520 mg) a acetonitrilo (6 mL). Se añadió trifluorometansulfonato de bismuto (III) (113 mg), y la mezcla se calentó a 50°C durante 5.5 horas. La mezcla se enfrió y se purificó por cromatografía rápida en columna en gel de sílice, utilizando metanol al 5% en diclorometano.
EJEMPLO 19C Etiléster del ácido 4-{4-[(1 R,5R)-2-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-6,6- dimetil-biciclo[3.1.1 ]hept-3-il-metil]-piperazín-1 -il}-benzoico El compuesto del EJEMPLO 19B (452 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (10 mL) y la mezcla se enfrió hasta -60°C, utilizando un baño de cloroformo/hielo seco. Se agregó por goteo bromuro de (4-clorofenil)magnesio (1M en tetrahidrofurano, 2.35 mL), por goteo. Al concluir la adición, la mezcla se calentó rápidamente a -25°C, utilizando un baño de tetracloruro de carbono/hielo seco y se agitó durante cuatro horas. La reacción fue detenida con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se sometió a extracción con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se purificó por cromatografía rápida en columna en gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 20% en hexanos.
EJEMPLO 19D Etiléster del ácido 4-{4-[(1 R,5R)-2-(4-cloro-fenil)-6,6-d¡metil- biciclo[3.1. ]hept-2-en-3-il-metil]-piperazin-1-il}-benzoico El compuesto del EJEMPLO 19C (363 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (6 mL) y se añadió reactivo de Burgess ((hidróxido de metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio, sal interna, 209 mg). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se purificó por cromatografía rápida en columna en gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 20% en hexanos.
EJEMPLO 19E Ácido 4-{4-[(1R,5R)-2-(4-cloro-fenil)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2- en-3-il-metil]-piperazin-1-il}-benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 2A por el compuesto del EJEMPLO 19D, en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 19F . 4-(4-{[(1R,5R)-2-(4-clorofenil)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-en-3- il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(ciclohexilmetil)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 1A por el compuesto del EJEMPLO 19E, y 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida por el compuesto del EJEMPLO 2D, en el EJEMPLO 1B. 1 H-RMN (300 MHz, d¡metilsulfóxido-d6) d 8.56 (m, 1H), 8.48 (m, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 3.26 (m, 8H), 2.71 (br s, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.77-1.53 (m, 8H), 1.33-1.11 (m, 6H), 1.07 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.86 (m, 2H).
EJEMPLO 20 4-{4-[(2-{[adamantan-2-il-metil]amino}-5,5- dimetilc¡clohexil)metil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H- piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 20A 4-[4-({2-[(adamantan-2-il-metil)amino]-5,5- dimetilciclohexil}metil)piperazin-1-il]benzoato de etilo Se suspendieron la sal clorhidrato (2-adamantil-metil)amina (195 mg), 4-(4-((5,5-dimetil-2-oxociclohexil)metil)piperazin-1 -il)benzoato de etilo (200 mg) y acetato de sodio (44 mg) en dicloroetano anhidro. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, seguida por la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (228 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción fue detenida con una solución acuosa saturada de NaHC03. La mezcla de reacción se sometió a extracción con acetato de etilo, y se lavó con agua y con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida en columna con un gradiente de 0-5% de metanol/diclorometano, para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 20B Ácido 4-[4-({2-[(adamantan-2-il-metil)amino]-5,5- dimetilciclohexil}metil)piperazin-1-il]benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 2A por el compuesto del EJEMPLO 20A, en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 20C 4-{4-[(2-{[adamantan-2-il-metil]amino}-5,5- dimetilciclohexil)metil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H- piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 1A por el compuesto del EJEMPLO 20B, y 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida por el compuesto del EJEMPLO 23A, en el EJEMPLO 1B. 1H-RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 12.05 (s, 1H), 8.65 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.99 (d, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.26 (m, 8H), 2.98 (m, 4H), 2.72 (m, 4H), 2.27 (m, 2H), 1.64 (m, 22H), 1.25 (m, 5H), 0.93 (d, 6H).
EJEMPLO 21 4-{4-[(5,5-dimetil-2-{[( R,2S,3S,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3- il]amino}ciclohexil)metil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H- piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 21A 4-(4-((5,5-dimetil-2-((1R,2S,3S,5S)-2,6I6-tr'imetilb¡ciclo[3.1.1]heptan- 3-¡l-amino)ciclohexil)met¡l)p¡perazin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo la sal clorhidrato (2-adamantil-metil)amina por (1 R,2S,3S,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1 ,1]heptan-3-amina, en el EJEMPLO 20B.
EJEMPLO 21B Ácido 4-(4-((5,5-dimetil-2-((1R,2S,3S,5S)-2,6,6- trimetilbi cid o[3.1.1 ]heptan-3-il-amino)ciclohexil)metil)piperaz¡n-1 - il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 2A por el compuesto del EJEMPLO 21A, en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 21C 4-{4-[(5,5-dimetil-2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3- il]amino}ciclohexil)metil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H- piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 1A por el compuesto del EJEMPLO 21B, y 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida por el compuesto del EJEMPLO 23A, en el EJEMPLO 1B. 1H-RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 12.07 (m, 1H), 8.65 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 3.84 (dd, 2H), 3.29 (m, 10H), 2.79 (m, 6H), 2.30 (m, 4H), 1.78 (m, 11H), 1.28 (m, 3H), 1.16 (m, 8H), 0.95 (m, 9H).
EJEMPLO 22 4-{4-[2-(3-azabiciclo[3.2.2]non-3-¡l)-5-nitrobenc¡l]p¡perazin-1-¡l}-N-({3- nitro-4-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il-metil)amino]fen¡l}sulfonil)benzamida EJEMPLO 22A 4-(4-(metoxicarbonil)fenil)piperazin-1-carboxilato de ferf-butilo El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 45A, utilizando piperazin- -carboxilato de íerí-butilo en lugar de 1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano.
EJEMPLO 22B Ácido 4-(4-(tert-butoxicarbonil)piperazin-1 -il)benzoico El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 2B, utilizando el compuesto del EJEMPLO 22A en lugar del compuesto del EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 22C 4-(4-(4-(ciclohexilmetilamino)-3-nitrofenilsulfonil- carbamoil)fenil)piperazin-1-carboxiláto de ferf-butilo El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1B, utilizando el compuesto del EJEMPLO 22B en lugar del compuesto del EJEMPLO 1A, y el compuesto del EJEMPLO 2D en lugar de 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida.
EJEMPLO 22D Sal de ácido trifluoroacético N-(4-(ciclohexilmetilamino)-3- nitrofenilsulfonil)-4-(piperazin-1 -il)benzamida Se agitó una solución del EJEMPLO 22C (0.85 g, 1.4 mmol) en diclorometano (10 mL), ácido trifluoroacético (10 mL) y trietilsilano (1 ml_) durante 24 horas. La mezcla se concentró, para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 22E 4-{4-[2-(3-azabiciclo[3.2.2]non-3-¡l)-5-nitrobe'ncil]p¡perazin-1-il}-N-({3- n¡tro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-il-met¡l)amino]fenil}sulfon¡l)benzamida El compuesto del EJEMPLO 22D (50 mg, 0.081 mmol), 2-((1S,5S)-3-azab¡ciclo[3.2.2]nonan-3-¡l)-5-nitrobenzaldehído (27 mg, 0.097 mmol), y cianoborohidruro de sodio soportado en un polímero (41 mg, 0.097 mmol) se agitó en tetrahidrofurano (1 mL) y ácido acético (0.33 mL) durante 24 horas. La mezcla cruda se sometió a cromatografía en gel de sílice, utilizando metanol al 10% en acetato de etilo, primero sin, y posteriormente con, trietilamina al 1%, para obtener el compuesto del título. EM (DEDL) m/e 762 (M + H)\ EJEMPLO 23 4-(4-{2-[2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-4,7-metanoinden-5- il]bencil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il- metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 23A 3-nitro-4-[(tetrahidro-piran-4-il-metil)-amino]-bencensulfonamida El compuesto del título se . preparó sustituyendo ciclohexilmetilamina por 4-aminometiltetrahidropirano, en el EJEMPLO 2D.
EJEMPLO 23B 7erf-butiléster del ácido 4-(4-{3-nitro-4-[(tetrahidro-piran-4-il-metil)- amino]-bencensulfonilaminocarbonil}-fenil)-piperazin-1 -carboxílico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 1A por ferf-butiléster del ácido 4-(4-carboxi-fenil)-piperazin-1-carboxílico, y 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida por el compuesto del EJEMPLO 23A, en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 23C N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)-4- (piperazin-1 -il)benzamida El compuesto del EJEMPLO 23B (3.813 g) se añadió a diclorometano (50 mL). Se agregó trietilsílano (5.5 mL, 4.004 g), seguido por ácido trifluoroacético (6 mL, 8.880 g). La solución se agitó a temperatura ambiente durante cinco horas. Se añadió heptano y los solventes se removieron a presión reducida, después de lo cual, se añadió tolueno y los solventes se volvieron a remover a presión reducida, para aislar el compuesto del título en forma de la sal de ácido monotrifluoroacético.
EJEMPLO 23D Trifluorometansulfonato de 2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-4,7- metanoinden-5-ilo Se añadió triciclo[5.2.1.02,6]decan-8-ona (300 mg) a tetrahidrofurano (10 mL). Se agregó bis(trimetilsilil)amida de sodio (1 en tetrahidrofurano, 2.40 mL), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La solución se enfrió hasta -78°C, utilizando un baño de isopropanol/hielo seco, y se agregó 1 ,1 , 1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metan- sulfonamida (857 mg). La solución se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con hexanos (20 mL), se filtró y se volvió a concentrar. El residuo se purificó por cromatografía rápida en columna en gel de sílice, utilizando un gradiente de 0 a 10% de acetato de etilo en hexanos.
EJEMPLO 23E 2-(2,3t3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-4,7-metano-inden-5-il)-benzaldehido El compuesto del EJEMPLO 23D (941 mg), ácido 2-formilfenilborónico (600 mg), fosfato de potasio tribásico (1416 mg), y [1,r-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio(ll) (244 mg) se añadieron a tetrahidrofurano (15 mL) el cual había sido desgasificado y lavado con nitrógeno tres veces. La solución se calentó a 60°C y se agitó durante 16 horas. La solución se concentró y se purificó por cromatografía rápida en columna en gel de sílice, utilizando 10% de acetato de etilo en hexanos.
EJEMPLO 23F 4-(4-{2-[2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-4,7-metanoinden-5- il]bencil}piperaz¡n-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il- metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del EJEMPLO 23C (60 mg) y el compuesto del EJEMPLO 23E (26 mg) se añadieron a tetrahidrofurano (1 mL) y ácido acético (0.33 mL). Se añadió cianoborohidruro de sodio (2.38 mmol / g en resina, 45 mg) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se purificó por cromatografía rápida en columna en gel de sílice, utilizando 5% de metanol en diclorometano, para aislar el compuesto del titulo en forma de sal de ácido monoacético. 1H-RMN (300 MHz, dim'etilsulfóxido-d6) d 1 1.94 (br s, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.28-7.20 (m, 4H), 6.92 (d, 2H), 6.25 (d, 1H), 3.85 (dd, 4H), 3.60-3.41 (m, 6H), 3.37-3.26 (m, 8H), 3.22 (br s, 2H), 2.75 (br s, 2H), 2.64 (br s, 2H), 2.13 (m, 4H), 1.95-1.76 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.64-1.50 (m, 6H), 1.32-1.19 (m, 3H), 1.03 (m, 2H).
EJEMPLO 24 1-[adamantan-1-il]-4-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il- metil)amino]fenil}sulfonil)carbamo¡l]fenil}piperazin-1-il)metil]fenil}- N,N-difenil-1 H-pirazol-3-carboxamida EJEMPLO 24A 1 -[adamantan- 1 -il]-4-(2-formilfenil)-N,N-difenil-1 H-pirazol-3- carboxamida Difenilamida del ácido 1 -adamantan-1 -il-4-bromo-1 H-pirazol- 3-carboxílico (47 mg), ácido 2-formilfenilborónico (18 mg), carbonato de sodio (32 mg), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (7 mg), se combinaron con dimetoxietano/etanol/agua 12/3/4 (1 mL) y la mezcla se calentó en un reactor de microondas CEM Discover a 180°C durante 5 minutos. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar y concentrar, el material crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, utilizando hexanos/acetato de etilo 4:1.
EJEMPLO 24B 1-[adamantan-1-¡l]-4-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l- metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenil}piperazin-1-il)metil]fenil}- N,N-difenil-1 H-pirazol-3-carboxamida El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido 2-formilfenilborónico por el compuesto del EJEMPLO 24A, en el EJEMPLO 40A, excepto que aquí el producto se purificó por CLAR preparativa, utilizando una columna C18, 250 x 50 mm, 10µ, y eluyendo con un gradiente de CH3CN de 20-100% versus ácido trifluoroacético al 0.1% en agua, obteniendo el producto en forma de sal trifluoroacetato. 1H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 9.70 (br s, 1H), 8.70 (t, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.63 (br s, 1H), 7.50 (br s, 2H), 7.32 (m, 6H), 7.19 (m, 6H), 6.98 (d, 2H), 4.15 (br s, 1H) 3.80 (m, 4H), 3.40, (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 2.97 (br s, 1H), 2.00, 1.80, 1.60 (todos m, total 18H), 1.24 (m, 4H).
EJEMPLO 25 4-(4-{2-[2-(adamantan-1-il)-6-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-8- il]bencil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il- metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida 1H-RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d ppm 12.05 (s, 1H), 8.55-8.74 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.55-7.71 (m, 4H), 7.48 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 3.81-3.89 (m, 4H), 3.31-3.38 (m, 2H), 3.22-3.30 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.91 (d, 8H), 1.56-1.77 (m, 10H), 1.20-1.32 (m, 3H). EM (IEA) m/e 856 (M-H)\ EJEMPLO 26 N-(adamantan-2-il)-6-metil-8-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H- piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenil}piperazin-1- il)metil]fenil}imidazo[1 ,2-a]piridin-2-carboxamida 1 H-RM (400 Hz, dimet¡lsulfóxido-d6) d ppm 12.10 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62-8.69 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.88-7.98 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.80-3.91 (m, 4H), 3.35 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.16-3.31 (m, 6H), 2.40 (s, 3H), 1.85-2.02 (m, 3H), 1.82 (s, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.54-1.71 (m, 8H), 1.45 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.19-1.33 (m, 2H). EM (IEA) m/e 856 (M-H)\ EJEMPLO 27 4-(4-{2-[(1R,5S)-6,6-d'imetilbiciclo[3.1.1]hept-2-en-2- il]bencil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il- metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 27A Trifluorometansulfonato de 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1 ]hept-2-en-2-ilo El compuesto del título se preparó sustituyendo triciclo[5.2.1.02,6]decan-8-ona por ( 1 R)-(+)-n,opinona, en el EJEMPLO 23D.
EJEMPLO 27B 2-(6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-en-2-il)-benzaldehído El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 23D por el compuesto del EJEMPLO 27A, en el EJEMPLO 23E.
EJEMPLO 27C 4-(4-{2-[6,6-dimet¡lbic¡clo[3.1. ]hept-2-en-2-il]benc¡l}piperazin- -¡l)-N- ({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-¡l-met¡l)am¡no]- fenil}sulfonil)benzam¡da El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 23E por el compuesto del EJEMPLO 27B, en el EJEMPLO 23F. 1 H-RM N (300 MHz, dimet¡lsulfóxido-d6) d 11.94 (br s, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.47-7.35 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.92 (d, 2H), 5.55 (1H), 3.85 (dd, 2H), 3.63-3.41 (m, 2H), 3.37-3.23 (m, 8H), 2.41 (m, 2H), 2.37-2.29 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.62 (d, 2H), 1.40 (d, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.26 (m, 4H), 0.98 (s, 3H).
EJEMPLO 28 N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4- {2-[5,5,6-tr¡metilbiciclo[2.2.1]hept-2-en-2-il]bencil}piperazin-1- il)benzamida EJEMPLO 28A Trifluorometansulfonato de 5,5,6-trimetilbiciclo[2.2.1 ]hept-2-en-2-ilo El compuesto del título se preparó sustituyendo triciclo[5.2.1.02,6]decan-8-ona por 5,5,6-trimetilb¡ciclo[2.2.1]heptan- 2-ona, en el EJEMPLO 23D.
EJEMPLO 28B El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 23D por el compuesto del. EJEMPLO 28A, en el EJEMPLO 23E.
EJEMPLO 28C N-({3-n¡tro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4- {2-[5,5,6-tr¡met¡lbiciclo[2.2.1]hept-2-en-2-il]benc¡l}piperazin-1- il)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 23E por el compuesto del EJEMPLO 28B, en el EJEMPLO 23F. 1H-RMN (300 MHz, dimet¡lsulfóxido-d6) d 11.93 (br s, 1H), 8.60 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.27-7.17 (m, 4H), 6.90 (d, 2H), 6.20 (br s, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.36-3.23 (m, 8H), 2.62 (br s, 2H), 2.42 (br s, 2H), 1.91 (br s, 3H), 1.82 (d, 2H), 1.62 (dd, 2H), 1.52 (d, 1H), 1.28 (m, 5H), 1.04-1.00 (m, 6H), 0.90 (s, 3H).
EJEMPLO 29 N-ciclooctil-5-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il- metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenil}piperaz¡n-1-il)metil]fenil}-2- furamida 1 H-RM N (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d ppm 12.10 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.63-8.72 (m, 2H), 8.29 (d, 1H), 7.90-7.99 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.93-4.17 (m, 3H), 3.81-3.90 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.33-3.38 (m, 4H), 3.22-3.30 (m, 4H), 1.92 (s, 1H), 1.43-1.79 (m, 14H), 1.18-1.39 (m, 3H). EM (IEA) m/e 811 (M-H)\ EJEMPLO 30 N-benc¡l-7,7-dimetil-2-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-il- metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenil}piperazin-1- ¡l)metil]fenil}biciclo[2.2.1]hept-2-en-1-carboxamida H-RMN (400 MHz, dimetilsulfóx¡do-d6) d ppm 12.11 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.60-8.69 (m, 2H), 7.93 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37-7.51 (m, 3H), 7.28 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.01-7.12 (m, 3H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.14-4.30 (m, 2H), 4.07 (dd, J = 14.9, 6.0 Hz, 2H), 3.77-3.87 (m, 2H), 3.30-3.36 (m, 2H), 3.18-3.29 (m, 4H), 3.14 (s, 2H), 2.83-2.98 (m, 2H), 2.74 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.61 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 2.07-2.19 (m, 1H), 1.82-1.97 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.54-1.69 (m, 2H), 1.18-1.37 (m, 4H), 1.10 (s, 3H), 0.92 (s, 3H). EM (IEA) m/e 845 (M-H)-.
EJEMPLO 31 4-[4-(2-{[( R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il]amino}bencil)piperaz¡n-1-¡l]-N-({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l- metil)amino]fen¡l}sulfon¡l)benzamida EJEMPLO 31A 4-(4-(2-((1R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il- amino)bencil)piperazin-1-¡l)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el ácido 2-formilfenilborónico por (1R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona, y el compuesto del EJEMPLO 23C por el compuesto del EJEMPLO 16B, en el EJEMPLO 40A.
EJEMPLO 31B Ácido 4-(4-(2-(( R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il- amino)bencil)piperazin-1-il) benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 2A por el compuesto del EJEMPLO 31A, en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 31C 4_[4-(2-{[(1 R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il]amino}bencil)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il- metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 1A por el compuesto del EJEMPLO 31B, y 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida por el compuesto del EJEMPLO 23A, en el EJEMPLO 1B. 1H-RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 9.42 (s, 1H), 8.64 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.96 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 3.84 (m, 5H), 3.26 (m, 15H), 2.67 (d, 3H), 2.29 (m, 8H), 1.90 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.24 (m, 2H).
EJEMPLO 32 N -({3-nitro-4-[( tetra hidro-2 H-piran-4-il-m etil)amino]f eniljsulfoni l)-4-[4- (2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-trimetilb¡ciclo[3.1.1]hept-3- il]amino}bencil)piperazin-1-il]benzamida EJEMPLO 32A 2-((1R,2S,3S,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-il- amino)benzonitrilo Se disolvieron 2-fluorobenzonitrilo (100 mg), (1 R,2S,3S,5S)- 2,6,6-tr¡metilb¡ciclo[3.1.1]heptan-3-am¡na (380 mg), trietilamina (1.5 ml_) en dimetilsulfóxido anhidro (5 mL) y la mezcla se calentó a 130°C toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida en columna con un gradiente de 0-5% de metanol/díclorometano, para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 32B 2-((1R,2S,3S,5S)-2,6,6-trimetilb¡ciclo[3.1.1]heptan-3-il- amino)benzaldehído El compuesto del EJEMPLO 32A (80 mg) se disolvió en diclorometano anhidro (5 mL). La solución se enfrió a 0°C, y se añadió hidruro de diisobutilaluminio 1M en solución de diclorometano (0.7 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción fue detenida con metanol y 5% de solución acuosa de ácido L-tartárico. La solución se sometió a extracción con acetato de etilo, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida en columna con 0-30% de acetato de etilo en hexano, para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 32C 4-(4-(2-(( R,2S,3S,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-il- amino)bencil)piperazin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el ácido 2- formilfenilborónico por el compuesto del EJEMPLO 32B, y el compuesto del EJEMPLO 23C por 4-(piperazin-1 -il)benzoato de etilo, en el EJEMPLO 40A.
EJEMPLO 32D Ácido 4-(4-(2-((1R,2S,3S,5S)-2,6,6-tr¡metilbic¡clo[3.1.1]heptan-3-il- amino)bencil)piperazin-1-il) benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 2A por el compuesto del. EJEMPLO 32C, en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 32E N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)-4-[4- (2-{[( R,2S,3S,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1] ept-3- il]amino}bencil)piperazin-1 -il]benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 1A por el compuesto del EJEMPLO 32D, y 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida por el compuesto del EJEMPLO 23A, en el EJEMPLO 1B. 1 H-RM N (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 12.10 (s, 1H), 8.65 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.00 (d, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.64 (t, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.25 (m, 14H), 2.63 (m, 1H), 2.32 (d, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.88 (m, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.26 (m, 5H), 1.07 (m, 6H).
EJEMPLO 33 4-(4-{2-[3-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]bencil}p¡perazin-1-il)-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 33A 2-(3-azabic¡clo[3.2.2]nonan-3-il)benzaldehído El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-fluorobenzonitrilo por 2-fluorobenzaldehido, y (1 R,2S,3S,5S)-2,6,6-tr¡metilbiciclo[3.1.1]heptan-3-amina por (1S,5S)-3-azab¡ciclo[3.2.2]nonano, en el EJEMPLO 32A.
EJEMPLO 33B 4.(4-(2-(3-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il)bencil)piperazin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del titulo se preparó sustituyendo ácido 2-formilfenilborónico por el compuesto del EJEMPLO 33A, y el compuesto del EJEMPLO 23C por 4-(piperazin-1 -il)benzoato de etilo, en el EJEMPLO 40A.
EJEMPLO 33C Ácido 4-(4-(2-(3-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-il)bencil)piperazin-1- il)benzo¡co El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 2A por el compuesto del EJEMPLO 33B, en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 33D 4-(4-{2-[3-azabiciclo[3.2.2]non-3-il]bencil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 1A por el compuesto del EJEMPLO 33C, y 4-cloro-3- nitrobencensulfonamida por el compuesto del EJEMPLO 23A, en el EJEMPLO 1B. 1 H-RM N (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 12.07 (m, 1H), 8.65 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.00 (d, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.83 (dd, 2H), 3.28 (m, 10H), 2.98 (d, 4H), 1.90 (m, 7H), 1.62 (m, 6H), 1.25 (m, 2H).
EJEMPLO 34 N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4- {2-[tricicl o[4.3. .13,8] undec-4-en-4-il]bencil}piperazin-1-il)benzamida EJEMPLO 34A Trifluorometansulfonato de triciclo[4.3.1 :138]undec-4-en-4-ilo El compuesto del título se preparó sustituyendo triciclo[5.2.1.02,6]decan-8-ona por triciclo[4.3.1.138]undecan-4-ona, en el EJEMPLO 23D.
EJEMPLO 34B 2-triciclo[4.3.1 , 13,8]undec-4-en-4-¡l-benzaldehído El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 23D por el compuesto del EJEMPLO 34A, en el EJEMPLO 23E.
EJEMPLO 34C N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4- {2-[triciclo[4.3.1.13,8]undec-4-en-4-il]bencil}piperazin-1-il)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 23E por el compuesto del EJEMPLO 34B, en el EJEMPLO 23F. 1 H-RM N (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.97 (br s, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 6.92 (d, 2H), 5.52 (m, 1H), 3.84 (dd, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.37-3.24 (m, 8H), 2.57-2.44 (m, 2H), 2.29-2.09 (m, 4H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.62 (d, 2H), 1.36-1.18 (m, 4H), 0.88 (s, 9H).
EJEMPLO 35 7,7-dimetil-2-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il- metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenil}piperazin-1-il)metil]fenil}-N- fenilbiciclo[2.2.1]hept-2-en-1-carboxamida H-RM N (500 MHz, d¡metilsulfóxido-d6) d ppm 12.14 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.68 (t, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.53-7.60 (m, 1H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.20-7.27 (m, 3H), 7.07 (t, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.18 (d, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.85 (dd, 3H), 3.32-3.37 (m, 4H), 3.22-3.30 (m, 4H), 3.07-3.20 (m, 2H), 2.71-2.84 (m, 1H), 2.65 (t, 1H), 2.12-2.25 (m, 1H), 1.85-1.96 (m, 1H), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.20-1.34 (m, 4H), 1.17 (s, 3H), 1.00-1.05 (m, 3H). EM (IEA) m/e 831 (M-H)'.
EJEMPLO 36 7,7-dimetil-2-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il- metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenil}piperazin-1 -il)metil]fenil}-N- [(1S,2S,3S,5R)-2l6,6-tnmet'ilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]biciclo[2.2.1]hept- 2-en-1 -carboxamida 1H-RMN (500 MHz, dimet¡lsulfóxido-d6) d ppm 12.1 1 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.57-8.73 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.94 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.33-7.43 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.14 (d, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.21-4.29 (m, 1H), 4.06-4.20 (m, 4H), 3.84 (dd, 4H), 3.51-3.59 (m, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.21-3.31 (m, 4H), 3.01-3.20 (m, 2H), 2.94 (d, 1H), 2.63 (t, 1H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.08-2.19 (m, 2H), 1.80 (t, 2H), 1.58-1.73 (m, 4H), 1.51-1.59 (m, 1H), 1.20-1.33 (m, 6H), 1.17 (s, 3H), 1.10-1.15 (m, 4H), 0.94 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.47 (d, 3H). EM (IEA) m/e 891 (M-H)\ EJEMPLO 37 N-(adamantan-1-il-metil)-7,7-dimetil-2-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]- fenil}p'iperazin-1-il)metil]fenil}biciclo[2.2.1]hept-2-en-1-carboxamida 1H-RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d ppm 12.14 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.68 (t, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.11-4.22 (m, 3H), 3.84 (dd, 2H), 3.56 (d, 1H), 3.22-3.29 (m, 4H), 3.14-3.22 (m, 2H), 2.88-3.03 (m, 2H), 2.80 (dd, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.53-2.63 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 1H), 1.84-1.96 (m, 1H), 1.68 (s, 4H), 1.62 (d, 2H), 1.48 (d, 3H), 1.34 (d, 3H), 1.20-1.30 (m, 4H), 1.10-1.19 (m, 6H)r 1.00-1.07 (m, 3H), 0.97 (s, 3H). EM (IEA) m/e 903 (M-H)".
EJEMPLO 38 N-cicloprop¡l-7,7-dimetil-2-{2-[(4-{4-[({3-n¡tro-4-[(tetrahidro-2H-p¡ran- 4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenil}piperazin-1 - il)metil]fenil}biciclo[2.2.1]hept-2-en-1-carboxamida 1H-RMN (500 MHz, dimet¡lsulfóxido-d6) d ppm 12.15 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.68 (t, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 6.99-7.05 (m, 2H), 6.10 (d, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.85 (dd, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.16-3.30 (m, 6H), 3.09 (s, 2H), 2.60 (t, 1H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.43-2.49 (m, 1H), 2.03-2.14 (m, 1H), 1.85-1.97 (m, 1H), 1.62 (d, 3H), 1.17-1.32 (m, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.45-0.58 (m, 2H), 0.37-0.45 (m, 1H), 0.11-0.19 (m, 1H). EM (IEA) m/e 795 ( -H)".
EJEMPLO 39 Ácido 7,7-dimetil-2-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il- metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenil}piperazin-1- il)metil]fenil}biciclo[2.2.1]hept-2-en-1-carboxilico H-RMN (500 MHz, d¡metilsulfóxido-d6) d ppm 11.96 (s, 1H), 8.57-8.66 (m, 2H), 7.92 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.11-7.22 (m, 4H), 7.06 (d, 2H), 7.00 (dd, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.26 (d, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.65-3.73 (m, 1H), 3.38-3.52 (m, 3H), 3.23 (s, 2H), 2.50-2.56 (m, 4H), 2.26-2.42 (m, 2H), 1.98-2.07 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.46-1.66 (m, 4H), 1.19-1.31 (m, 4H), 1.14 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.01-1.10 (m, 2H), 0.93 (s, 6H). EM (IEA) m/e 757 (M-H)\ EJEMPLO 40 4-[4-(2-{5-[8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-metil]-2-tienil}bencil)piperazin-1- il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il- metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 40A Ácido 2-((4-(4-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4- il)metilamino)fen¡lsulfonil-carbamoil)fenil)piperazin-1- ¡l)metil)fenilborónico El compuesto del EJEMPLO 23 C (151 mg) y ácido 2-formilfenilborónico (54 mg) se combinaron con una mezcla de tetrahidrofurano (3.5 ml_) y ácido acético (1.1 ml_). Se añadió resina de cianoborohidruro de sodio (252 mg de una resina 2.38 mmol/g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción fue detenida con una solución acuosa de NaHC03 y se sometió a extracción con diclorometano. La fase orgánica se lavó vigorosamente con agua y con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El material crudo posteriormente se trituró con éter, para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 40B 4-[4-(2-{5-[8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-met¡l]-2-tien¡l}bencil)piperazin-1- il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il- metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida Nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)-2- fenoxibenzamida El compuesto del EJEMPLO 40A (45 mg), clorhidrato de 8-((5- bromotiofen-2-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano (27 mg), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (5 mg), e hidróxido de litio (7 mg), se combinaron con una mezcla de dimetoxietano (1.6 mL), metanol (0.5 mL) y agua (0.7 mL) en un vial para microondas. La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas CEM Discover a 150°C durante 15 minutos. El material crudo se purificó por CLAR preparativa, utilizando una columna C18, 250 x 21.20 mm, 5µ, y eluyendo con un gradiente de 20-100% de CH3CN versus ácido trifluoroacético al 0.1% en agua. 1 H-RM N (300 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 11.79 (br s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.41 (t, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.73 (m, 4H), 7.60 (d, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 6.81 (m, 2H), 3.83 (dd, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.17 (m, 4H), 3.08 (m, 4H), 2.45 (m, 6H), 1.92 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.54 (m, 3H), 1.38 (m, 6H).
EJEMPLO 41 4-{4-[adamantan-1-il-carbonil]piperazin-1-il}-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro- 2H-piran-4-il-amino)fenil]sulfonil}benzamida EJEMPLO 41A 3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il-amino)bencensulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo ciclohexilmetilamina por tetrahidro-2H-piran-4-amina, en el EJEMPLO 2D.
EJEMPLO 41B Ácido 4-{4-[adamantan-1 -il-carbonil]piperazin-1 -il}benzo¡co El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8D por el compuesto del EJEMPLO 10B, en el EJEMPLO 8E.
EJEMPLO 41C 4-{4-[adamantan-1-il-carbonil]piperazin-1 -il}-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro- 2H-piran-4-il-amino)fenil]sulfonil}benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 2D por el compuesto del EJEMPLO 41A, y el compuesto del EJEMPLO 8E por el compuesto del EJEMPLO 41B, en el EJEMPLO 8F. 1H-RMN (300 MHz, d¡metilsulfóxido-d6) d 12.05 (br s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.29 (m, 4H), 1.90 (m, 11H), 1.65 (m, 8H).
EJEMPLO 42 4-{4-[adamantan-2-il-carbon¡l]piperazin-1-il}-N-{[3-nitro-4-(tetrah¡dro- 2H-piran-4-il-am¡no)fenil]sulfonil}benzam¡da EJEMPLO 42A 4-{4-[adamantan-2-il-carbonil]piperazin-1 -il}benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8B por el compuesto del EJEMPLO 10A, y ácido adamantan-1-carboxilico por ácido adamantan-2-carboxílico, en el EJEMPLO 8F.
EJEMPLO 42B Ácido 4-{4-[adamantan-2-il-carbonil]piperazin-1-il}benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8D por el compuesto del EJEMPLO 42A, en el EJEMPLO 8E.
EJEMPLO 42C 4-{4-[adamantan-2-il-carbonil]piperazin-1 -il}-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro- 2H-piran-4-il-amino)fenil]sulfonil}benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 2D por el compuesto del EJEMPLO 41A, y el compuesto del EJEMPLO 8E por el compuesto del EJEMPLO 42B, en el EJEMPLO 8F. 1 H-RM N (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 12.05 (br s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.29 (m, 4H),2.86 (s, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.90 (m, 5H), 1.78 (m, 5H), 1.65 (m, 4H), 1.50 (m, 2H).
EJEMPLO 43 4-{5-[adamantan-1-il-carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l}-N-{[3- n¡tGO-4-(tetrah¡dro-2H-p¡Gan-4-il-am¡no)fen¡l]sulfon¡l}benzamida EJEMPLO 43A Ácido 4-{5-[adamantan-1-il-carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- iljbenzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8D por el compuesto del EJEMPLO 11C, en el EJEMPLO 8E.
EJEMPLO 43B 4-{5-[adamantan-1-il-carbonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}-N-{[3- nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il-amino)fenil]sulfonil}benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 2D por el compuesto del EJEMPLO 41A, y el compuesto del EJEMPLO 8E por el compuesto del EJEMPLO 43A, en el EJEMPLO 8F. 1 H-RM N (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.94 (br s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 6.62 (d, 2H), 5.03 (v br s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.87 (m, 3H), 3.61 (br s, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.04 (d, 1H), 1.90 (m, 8H), 1.80 (m, 5H), 1.60 (m, 8H).
EJEMPLO 44 4-{1S,5S)-3-[adamantan-1-il-carbon¡l]-3,6-diazabiciclo[3.2.0]hept-6- il}-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il- amino)fenil]sulfonil}benzamida EJEMPLO 44A 6-(4-(etoxicarbonil)fenil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato de (1S,5S)-bencilo El compuesto del titulo se preparó sustituyendo 2,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-6-carboxilato de etilo por 4-metilbencensulfonato de 3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-3-carboxilato de (1S,5S)-bencilo, en el EJEMPLO 8A.
EJEMPLO 44B 4-((1R,5S)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]heptan-6-il)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8A por el compuesto del EJEMPLO 44A, en el EJEMPLO 8B.
EJEMPLO 44C 4-[(1S,5S)-3-(adamantan-1-il-carbonil)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]hept-6- il]benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8B por el compuesto del EJEMPLO 44B, en el EJEMPLO 8C.
EJEMPLO 44D Ácido 4-[(1S,5S)-3-(adamantan-1-il-carbonil)-3,6- di azabici el o[3.2.0]hept-6-il] benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8D por el compuesto del EJEMPLO 44C, en el EJEMPLO 8E.
EJEMPLO 44E 4-{(1S,5S)-3-[(1S,3R,5S)-adamantan-'1-¡l-carbon¡l]-3,6- diazabiciclo[3.2.0]hept-6-il}-N-{[3-n¡tro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l- amino)fen¡l]sulfonil}benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 2D por el compuesto del EJEMPLO 41A, y el compuesto del EJEMPLO 8E por el compuesto del EJEMPLO 44D, en el EJEMPLO 8F. 1 H-R N (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.94 (br s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 4.71 (t, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.97 (m, 2H) 3.86 (m, 2H), 3.48 (m, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 1.85 (m, 6H), 1.76 (m, 6H), 1.60 (m, 7H).
EJEMPLO 45 N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il-amino)fenil]sulfonil}-4-(4-{(3- fenilpropil)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3- il]amino}piperidin-1 -il)benzamida EJEMPLO 45A 4-(1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il)benzoato de etilo Se agitaron 4-fluorobenzoato de etilo (11.65 g, 69.3 mmol), 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano (9.92 g, 69.3 mmol) y trietilamina (9.66 mL, 69.3 mmol) en N, N-dimetilacetamida (80 mL) a 80°C durante 24 horas. La mezcla se enfrió, se vació en acetato de etilo, se lavó 3 veces con agua y con salmuera y se concentró, para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 45B 4-(4-oxopiperidin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del EJEMPLO 45A (20 g, 68 mmol) se agitó a 90°C durante 24 horas en una mezcla de dioxano (200 mL), ácido acético (70 mL) y agua (150 mL). La mezcla de reacción se concentró, y se sometió a extracción por partición con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, utilizando 20% de acetato de etilo en hexanos, para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 45C 4-(4-(( S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1 ]heptan-3-il- amino)ciclohexil)benzoato de etilo El compuesto del EJEMPLO 45B (2.72 g, 11 mmol) y (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1 ]heptan-3-amina (1.69 g, 11 mmol) se sometieron a reflujo durante 24 horas en tolueno (50 mL) en una trampa de Dean-Stark. La mezcla resultante se enfrió y se añadió etanol (50 mL), seguido por la adición en porciones de NaBH4 (2.0 g). La mezcla se agitó durante 30 minutos, y se añadió. La solución se sometió a extracción tres veces con éter, y los extractos orgánicos se combinaron, y el combinado se lavó con agua y con salmuera y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, utilizando acetato de etilo, para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 45D 4-(4-((3.fenilpropil)((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan- 3-il)amino)ciclohexil)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 7A, utilizando el compuesto del EJEMPLO 45C en lugar del compuesto del EJEMPLO 6C.
EJEMPLO 45E Ácido 4-(4-((3-fenilpropil)((1S,2S,3S,5R)-2,6,6- trimetilbiciclo[3.1.1 ]heptan-3-il) amino)ciclohexil) benzoico El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 2B, utilizando el compuesto del EJEMPLO 45D en lugar del compuesto del EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 45F N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il-amino)fenil]sulfonil}-4-(4-{(3- fenilpropil)[(1S,2S,3S,5R)-2,6l6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3- il]amino}piperidin-1-il)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1B, utilizando el compuesto del EJEMPLO 45E en lugar del compuesto del EJEMPLO 1A, y el compuesto del EJEMPLO 41A en lugar de 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida. 1 H-RM N (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.90 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.10-7.30 (m, 6H), 6.84 (d, 2H), 3.87 (m, 4H), 3.47 (t, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2. ¿2 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.78-1.99 (m, 6H), 1.53-1.75 (m, 7H), 1.27 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.00 (m, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.76 (d, 2H).
EJEMPLO 46 N-({4-[(ciclohexilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{(3- fenilpropanoil)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3- il]amino}piperidin-1 -il)benzamida EJEMPLO 46A 4-(4-(3-fenil-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3. .1 ]heptan-3- il)propanamido)ciclohexil)benzoato de etilo A una solución del EJEMPLO 45C (192 mg, 0.5 mmol), trietilamina (0.077 mL, 0.55 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (6 mg, 0.05 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se le añadió cloruro de 3-fenilpropanoilo (0.082 mL, 0.55 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, utilizando 20-50% de acetato de etilo en hexanos, para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 46B Ácido 4-(4-(3-fenil-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6- trimetilbiciclo[3. .1 ]heptan-3-il) propana mi do) cid oh exil) benzoico El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 2B, utilizando el compuesto del EJEMPLO 46A en lugar del compuesto del EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 46C N-({4-[(ciclohexilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{(3- fenilpropanoil)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3. .1]hept-3- il]amino}piperidin-1 -il)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1B, utilizando el compuesto del EJEMPLO 46B en lugar del compuesto del EJEMPLO 1B, y el compuesto del EJEMPLO 2D en lugar de 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida. 1H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.90 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.20 (m, 5H), 6.90 (m, 2H), 4.07 (m, 4H), 3.93 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.65-2.95 (m, 6H), 2.08 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.78-1.99 (m, 6H), 1.55-1.76 (m, 11H), 1.22 (s, 3H), 1.17 (m, 2H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (d, 2H), 0.90 (d, 2H).
EJEMPLO 47 4-{4-[adamantan-1-il-metil]piperazin-1-il}-N-({4- [(ciclohexilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8E por el compuesto del EJEMPLO 10D, en el EJEMPLO 8F. 1 H-RM N (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 12.05 (br s, 1H), 8.82 (br s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.96 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 3.86 (br s, 1H), 3.55 (br s, 2H), 3.30 (m, 8H), 2.96 (br s, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.60 (m, 18H), 1.18 (m, 3H), 1.00 (m, 2H).
EJEMPLO 48 6-{3-[adamantan-1-il]-4-hidroxifenil}-N-({4-[(ciclohexilmetil)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-naftamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 1A por ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-hidroxifenil]-2-naftalencarboxílico, y 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida por el compuesto del EJEMPLO 2D, en el EJEMPLO 1B. 1H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 12.57 (br s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.27-8.21 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.02-7.95 (m, 3H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 2.16 (br s, 6H), 2.07 (br s, 4H), 1.76-1.65 (m, 12H), 1.25-1.13 (m, 4H), 1.01 (t, 2H).
EJEMPLO 49 4-(4-{2-[adamantan-1-il]-2-oxoetil}piperazin-1 -il)-N-((4- [(ciclohexilmet¡l)nitrofen¡l}sulfonil)benzamida EJEMPLO 49A 4-(4-{2-[adamantan-1 -M]-2-oxoet¡l}p¡perazin-1 -il)benzoato de etilo Se suspendieron 4-(piperazin-1 -il)benzoato de etilo (100 mg), -adamantil-bromometilcetona (110 mg) y carbonato de sodio (46 mg) en acetonitrilo anhidro (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción fue detenida con una solución acuosa saturada de NaHC03, y se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró, para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 49B Ácido 4-(4-{2-[adamantan-1 -i l]-2-oxoeti l}pi perazi n- 1 -il) benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 2A por el compuesto del EJEMPLO 49A, en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 49C 4-(4-{2-[adamantan-1 -i l]-2-oxoetil}p¡ perazi n-1 -il)-N-({4- [(ciclohexilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 1A por el compuesto del EJEMPLO 49B, y 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida por el compuesto del EJEMPLO 2D, en el EJEMPLO 1B. 1 H-RM N (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 12.16 (m, 1H), 8.65 (m, 2H), 7.94 (dd, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.29 (m, 10H), 1.71 (m, 18H), 1.17 (m, 3H), 1.00 (m, 2H).
EJEMPLO 50 4-{[adamantan-2-il-metil]amino}-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il- amino)fenil]sulfonil}benzamida EJEMPLO 50A Etiléster 4-[(adamantan-1 -il-metil)-amino]-benzoico Se combinaron 4-fluorobenzoato de etilo (336 mg), clorhidrato de (2-adamantil-metil)amina (504 mg) y carbonato de sodio (636 mg) con dimetilsulfóxido (5 mL). La reacción se calentó a 130°C toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se vació en agua, y la fase orgánica se lavó vigorosamente con agua y con salmuera. Las fases orgánicas se combinaron, y el combinado se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía rápida eluyendo con hexanos/éter 9:1.
EJEMPLO 50B Ácido 4-[(adamantan-1 -il-metil)-amino]-benzoico El compuesto del EJEMPLO 50A (365 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (6 mL), metanol (2 mL) y agua (2 ml_). La reacción se calentó a 60°C toda la noche. La solución posteriormente se acidificó con una solución acuosa de HCI 1M. El producto se colectó por filtración y se secó al vacío.
EJEMPLO 50C 4-{[adamantan-2-il-metil]amino}-N-{[3-n¡tro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il- amino)fenil]sulfonil}benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 1A por el compuesto del EJEMPLO 50B, y 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida por el compuesto del EJEMPLO 41A, en el EJEMPLO 1B. 1 H-RM N (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.80 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 6.57 (m, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.17 (t, 2H), 1.91 (m, 6H), 1.81 (m, 5H), 1.65 (m, 6H), 1.50 (d, 2H).
EJEMPLO 51 4-{2-[adamantan-1-il]etoxi}-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il- am¡no)fenil]sulfonil}benzamida EJEMPLO 51A Etiléster del ácido 4-(2-adamantan-1 -il-etoxi)-benzoico Se combinaron 4-hidroxibenzoato de etilo (83 mg) y 1-adamantanetanol (90 mg) con tetrahidrofurano (2 mL). Se añadieron trifenilfosfina soportada en polímero (250 mg de 3 mmol/g) y azodicarboxilato de di -íerí-buti I o (173 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La resina se removió por filtración a través de celita. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se trituró con hexanos/éter 95:5, para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 51B Ácido 4-(2-adamantan-1 -il-etoxi)-benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 50A por el compuesto del EJEMPLO 51A, en el EJEMPLO 50B.
EJEMPLO 51C 4-{2-[adamantan-1-il]etoxi}-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il- amino)fenil]sulfonil}benzámida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 1A por el compuesto del EJEMPLO 51B, y 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida por el compuesto del EJEMPLO 41A, en el EJEMPLO 1B. 1 H-RM N (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 12.25 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 1.92 (m, 5H), 1.64 (m, 8H), 1.54 (d, 6H), 1.52 (t, 2H).
EJEMPLO 52 N3-[adamantan-1 -il-acetil]-N3-bencil-N-({4-[(ciclohexilmetil)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)-beta-al aniña mida EJEMPLO 52A Etiléster del ácido 3-[(2-adamantan-1 -il-acetil)-bencil-amino]- propiónico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 1A por ácido 1 -adamantanacético, y 4-cloro-3- nitrobencensulfonamida por 3-(bencil-amino)propanoato de etilo, en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 52B Ácido 3-[(2-adamantan-1-il-acetil)-bencil-amino]-propiónico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 2A por el compuesto del EJEMPLO 52A, en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 52C N3-[adamantan-1 -il-acetil]-N3-bencil-N-({4-[(ciclohexilmetil)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)-beta-alaninamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 1A por el compuesto del EJEMPLO 52B, y 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida por el compuesto del EJEMPLO 2D, en el EJEMPLO 1B. 1H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 12.12 (br s, 1H), 8.66 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.86 (m, 1H)', 7.37-7.21 (m, 4H), 7.09 (t, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.39 (t, 1H), 2.47 (t, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.86 (m, 3H), 1.78-1.52 (m, 18H), 1.24 (s, 1H), 1.22-1.12 (m, 6H), 0.98 (m, 2H).
EJEMPLO 53 N-({4-[(ciclohexilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-{4- [( S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1- il}benzamida EJEMPLO 53A 4-(bis(2-hidroxietil)amino)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó mediante los métodos descritos en Soloway, A. H., Nyilas, E., J. Org. Chem. 26, 1091 (1961).
EJEMPLO 53B 4-(bis(2-(metilsulfoniloxi)etil)amino)benzoato de etilo El compuesto del EJEMPLO 53A (506 mg) se disolvió en diclorometano (10 mL) y la mezcla se enfrió hasta -14°C (acetona-baño de hielo). Se añadió trietilamina (0.83 mL), seguido por la adición de cloruro de metansulfonilo (0.46 mL), por goteo, manteniendo la temperatura por debajo de 2°C. Se retiraron la acetona-baño de hielo y la reacción se continuó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 3.5 horas. La reacción se sometió a extracción por partición con una solución acuosa saturada de NaHC03 y éter. La fase orgánica se lavó dos veces con H3P0 1M, y se formaron cristales en la fase orgánica. La mezcla se filtró y el material sólido se lavó con éter y se secó, para obtener el producto.
EJEMPLO 53C 4-(4-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piperazin-1- il)benzoato de etilo El compuesto del EJEMPLO 53B (409 mg) se disolvió en acetonitrilo (10 mL), posteriormente se añadieron (1 S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1 ]heptan-3-amina (0.17 mL), carbonato de potasio (375 mg) y bromuro de litio (183 mg). La reacción se calentó a reflujo toda la noche. La reacción se diluyó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La mezcla se filtró y el material crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, utilizando hexanos/acetato de etilo 85:15.
EJEMPLO 53D Ácido 4-(4-(( S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3- il)piperazin-1 -il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8D por el compuesto del' EJEMPLO 53C, en el EJEMPLO 8E.
EJEMPLO 53E N-({4-[(ciclohexilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-{4- [(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1- il}benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8E por el compuesto del EJEMPLO 53D, en el EJEMPLO 8F. 1H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 12.15 (br s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.96 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 4.14 (br s, 2H), 3.72 (br m, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.17 (br m, 4H), 2.30 (m, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.70 (m, 6H), 1.20 (m, 8H), 1.07 (m, 4H), 0.95 (s, 3H).
EJEMPLO 54 4-{4-[adamantan-1-il]piperazin-1-il}-N-({4-[(ciclohexilmetil)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 54A 4-[4-(adamantan-1-il)piperazin-1-il]benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo (1 S,2S,3S,5R)- 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-amina por clorhidrato de adamantan-1 -amina, en el EJEMPLO 53C.
EJEMPLO 54B Ácido 4-[4-(adamantan-1-il)piperazin-1 -i I] benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8D por el compuesto del EJEMPLO 54A, en el EJEMPLO 8E.
EJEMPLO 54C 4-{4-[adamantan-1-il]piperazin-1-il}-N-({4-[(ciclohexilmetil)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8E por el compuesto del EJEMPLO 54B, en el EJEMPLO 8F. 1 H-RM (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 12.10 (br s, 1H), 9.18 (br s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.96 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 4.09 (br d, 2H), 3.65 (br m, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.10 (br m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.95 (s, 6H), 1.70 (m, 12H), 1.18 (m, 3H), 1.00 (m, 2H).
EJEMPLO 55 N-({4-[(ciclohexilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-{4-[3 ,5- di metí I adamantan-1 -i l]piperazin-1 -i IJbenzami da EJEMPLO 55A 4-[4-(3, 5-dim eti I adamantan-1 -i l)piperazin-1 -i I] benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo (1 S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilb¡ciclo[3.1.1 ]heptan-3-amina por clorhidrato de 3,5-dimetiladamantan-1 -amina, en el EJEMPLO 53C.
EJEMPLO 55B Ácido 4-[4-(3,5-dimetiladamantan-1 -i l)piperazin-1-il] benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8D por el compuesto del EJEMPLO 55A, en el EJEMPLO 8E.
EJEMPLO 55C N-({4-[(ciclohexilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-{4-[3,5- dimetiladamantan-1 -il]piperazin-1-il}benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8E por el compuesto del EJEMPLO 55B, en el EJEMPLO 8F. H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 12.10 (v br s, 1H), 9.18 (v br s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.96 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 4.07 (br s, 2H), 3.62 (br s, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.10 (br m, 4H), 2.25 (m, 1H), 1,70 (m, 12H), 1.35 (s, 3H), 1.18 (m, 6H), 1.00 (m, 2H), 0.89 (s, 6H).
EJEMPLO 56 (4-{4-[(4'-clorobífenil-2-il)metil]piperazin-1-il}benzoil)sulfamato de [(3aS,5aR,8aR,8bS)-2,2,7,7-tetrametiltetrah¡dro-3aH- bis[1 ,3]dioxolo[4,5-b:4',5'-d]piran-3a-il]metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida por sulfamato de ((3aS,5aR,8aR,8bS)-2,2,7,7-tetrametiltetrahidro-3aH-bis[1 ,3]dioxolo-[4,5-b:4',5'-d]piran-3a-il)metilo, en el EJEMPLO 1B. 1 H-RM N (500 MHz, dimetilsulfóxido-de) d 7.81 (d, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.41 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 6.96 (d, 2H), 4.54 (dd, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 4.14 (d, 1H), 3.91 (br s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.60 (m, 3H), 3.11 (br s, 2H), 2.91 (br s, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.14 (d, 6H).
EJEMPLO 57 4.{4-[(4i.clorobifenil-2-il)metil]piperaztn-1-il}-N-({[(1R,4S)-7,7-dimetil- 2-oxobiciclo[2.2.1]hept-1 -il]metil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1B, utilizando ((1 R,4S)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo-[2.2.1]heptan-1-il)metansulfonamida en lugar de 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida. H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.95 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.48 (m, 5H), 7.38 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 3.77 (d, 1H), 3.42 (m, 3H), 3.24 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 2.30 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).
EJEMPLO 58 4-(4-{2-[adamantan-1-il]etil}p¡perazin-1 -il)-N-({4- [(ciclohexilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzam¡da EJEMPLO 58A 4-[4-(adamantan-1-il-acetil)piperazin-1 -il]benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8B por el compuesto del EJEMPLO 10A, y ácido adamantan-1-carboxílico por el ácido 1 -adamantilacético, en el EJEMPLO 8C.
EJEMPLO 58B 4-{4-[2-(adamantan-1-il)etil]piperazin-1-il]benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8C por el compuesto del EJEMPLO 58A, en el EJEMPLO 8D.
EJEMPLO 58C Ácido 4-{4-[2-(adamantan-1-¡l)et¡l]piperazin-1-il}benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8D por el compuesto del EJEMPLO 58B, en el EJEMPLO 8E.
EJEMPLO 58D 4-(4-{2-[adamantan-1-il]etil}piperazin-1 -il)-N-({4- [(ciclohexilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8E por el compuesto del EJEMPLO 58C, en el EJEMPLO 8F. 1 H-RM N (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 12.10 (v br s, 1H), 9.44 (v br s, 1H), 8.62 (m, 2H), 7.96 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 4.07 (br s, 2H), 3.60 (br s, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.10 (m, 6H), 1.95 (s, 3H), 1.65 (m, 12H), 1.45 (m, 8H), 1.18 (m, 3H), 1.00 (m, 2H).
EJEMPLO 59 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({[(1S,4R)-7,7-dimetil- 2-oxobíciclo[2.2. ]hept-1 -il]metil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1B, utilizando ((1 S,4R)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metansulfonamida en lugar de 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida. 1 H-RM N (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.95 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.48 (m, 5H), 7.38 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), .91 (d, 2H), 3.75 (d, 1H), 3.40 (m, 3H), 3.25 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), .30 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.80 (s, 3H).
EJEMPLO 60 N-({4-[(ciclohexilmetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4'-({(3- fenilpropanoU)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3- il]amino}metil)bifenil-4-carboxamida EJEMPLO 60A 4'-formilbifenil-4-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 4A, utilizando 4-yodobenzaldehídp en lugar de 1-bromo-3-yodobenceno.
EJEMPLO 60B 4'-(((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-il- amino)metil)bifenil-4-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 7A, utilizando (1 S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo-[3.1.1]heptan-3-amina en lugar del compuesto del EJEMPLO 6C, y el compuesto del EJEMPLO 60A en lugar de fenilpropanal.
EJEMPLO 60C 4,-((3-fenil-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6l6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3- il)propanamido)metil)bifenil-4-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 46A, utilizando el compuesto del EJEMPLO 60B en lugar del compuesto del EJEMPLO 45C.
EJEMPLO 60D Ácido 4'-((3-fenil-N-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan- 3-il)propanamido)metil)bifenil-4-carboxílico El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 2B, utilizando el compuesto del EJEMPLO 60C en lugar del compuesto del EJEMPLO 2A.
EJEMPLO 60E N-({4-[(c¡clohexilmet¡l)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4'-({(3- fenilpropanoil)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3- il]amino}metil)bifenil-4-carboxamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1B, utilizando el compuesto del EJEMPLO 60D en lugar del compuesto del EJEMPLO 1A, y el compuesto del EJEMPLO 2D en lugar de 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida. 1H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 1 1.90 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.59 (m, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.73 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.05-7.26 (m, 7H), 4.61 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 2.88 (m, 3H), 2.30 (m, 3H), 1.66 (m, 10H), 1.20 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.87-1.06 (m, 10H).
EJEMPLO 61 N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4- {2-[(1R,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-en-2- il]benciliden}piperidin-1-il)benzamida EJEMPLO 61A 4-(4-oxopiperidin-1-il)benzoato de metilo Este EJEMPLO se preparó, utilizando los métodos descritos por Bruncko, et. al., J. Med. Chem. 2007, 50, 641-662.
EJEMPLO 61B 4-(4-(2-bromobenciliden)piperidin-1-il)benzoato de metilo Se calentó dimetiisulfóxido (22.88 mL) con hidruro de sodio (0.332 g) a 70°C durante 1 hora, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agregó bromuro de (2-bromobencil)trifenilfosfonio (3.40 g) en varias porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente se añadió una solución del EJEMPLO 61A (1.8 g) en dimetiisulfóxido (5.20 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C el fin de semana. La mezcla de reacción se acidificó con una solución acuosa de HCI 1M y se sometió a extracción con éter. La fase orgánica se lavó vigorosamente con agua y con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacio. El material crudo se purificó por cromatografía rápida, eluyendo con 100% de hexanos a 20% de acetato de etilo en hexanos.
EJEMPLO 61C Ácido 4-(4-(2-((1R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-en-2- il)benciliden)piperidin-1 -il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 40A por el ácido (1S)-1 ,7,7-trimetilbic¡clo[2.2.1]hept-2-en-2-il-borónico, y clorhidrato de 8-((5-bromotiofen-2-il)metíl)-8-azabicíclo[3.2.1]octano por el compuesto del EJEMPLO 61B, en el EJEMPLO 40B.
EJEMPLO 61D N-({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfon¡l)-4-(4- {2-[(1R,4R)-1,7,7-trirnetilbiciclo[2.2.1]hept-2-en-2- il]benciUden}piperid¡n-1-il)benzam¡da El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 1A por el compuesto del EJEMPLO 61C, y 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida por el compuesto del EJEMPLO 23A, en el EJEMPLO 1B. 1H-RMN (500 MHz, dimetilsulfóx¡do-d6) d 11.97 (s, 1H), 8.64 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.87 (d, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.40, 3.32, 3.24 (todos m, total 6H), 2.40 (t, 1H), 2.34 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.61 (m, 3H), 1.27 (m, 3H), 1.06 (m, 1H), 0.94 (s, 3H), 0.83 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).
EJEMPLO 62 N-({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4- {2-[5-(4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)-2-t¡enil]bencil}piperazin-1-il)benzamida EJEMPLO 62A 4-(4-(2-bromobencil)piperazin-1-il)benzoato de etilo Este EJEMPLO se preparó utilizando los métodos descritos por Bruncko, et. al., J. Med. Chem. 2007, 50, 641-662.
EJEMPLO 62B 4-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)piperazin-1 - il)benzoato de etilo Una solución de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.284 g) y triciclohexilfosfina (0.417 g) en dioxano (75 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron el compuesto del EJEMPLO 62A (5 g), 4,4,4,,4',5,5,5,,5'-octametil-2,2'-bis(1 ,3,2-dioxaborolano) (3.46 g) y acetato de potasio (1.825 g), y la mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 36 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó vigorosamente con agua y con salmuera. Las fases orgánicas se combinaron, y el combinado se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El sólido crudo se lavó con hexanos y con hexanos/éter (2:1), para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 62C Ácido 4-(4-(2-(5-(4-feniltíazol-2-il)tiofen-2-il)bencil)piperazin-1- il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 40A por el compuesto del EJEMPLO 62B, y clorhidrato de 8-((5-bromotiofen-2-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano por 2-(5-bromotiofen-2-il)-4-feniltiazol, en el EJEMPLO 40B.
EJEMPLO 62D N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4- {2-[5-(4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)-2-tienil]bencil}piperazin-1 -il)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 1A por el compuesto del EJEMPLO 62C, y 4-cloro-3- nitrobencensulfonamida por el compuesto del EJEMPLO 23A, en el EJEMPLO 1B. 1 H-RM N (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 1 1.79 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.36 (d, 1 H)„ 7.1 1 (m, 3H), 7.01 (m, H), 6.97 (d, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 3.02 (m, H), 2.60 (m, 4H), 1.83 (m, 1H), 1.56 (m, 4H).
EJEMPLO 63 4-[4-(2-{5-[4-(adamantan-1-il)-1l3-tiazol-2-il]-2-tienil}bencil)piperazin- 1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il- metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida 1H-RMN (400 MHz, dimet¡lsulfóxido-d6) d ppm 12.04 (s, 1H), 8.66 (t, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.75 (d, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.57 (s, 3H), 7.29 (d, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H), 6.95 (d, 2H), 4.56 s, 1H), 3.78-3.89 (m, 2H), 3.31-3.37 (m, 6H), 3.26 (dd, 4H), 2.97- .18 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.57-1.80 (m, 10H), 1.21-1.40 (m, 5H). EM (IEA) m/e 891 (M-H)\ EJEMPLO 64 5-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il- metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenil}piperazin-1 -il)metil]fenil}-N- (2-fenil-1 ,3-benzoxazol-5-il)-2-furamida 1H-RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d ppm 12.09 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.59-8.70 (m, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.22 (dd, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.75-7.84 (m, 3H), 7.59-7.73 (m, 7H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.72-3.90 (m, 3H), 3.20-3.32 (m, 4H), 1.83-1.97 (m, 1H), 1.61 (d, 2H), 1.16-1.33 (m, 3H). EM (IEA) m/e 894 (M-H)'.
EJEMPLO 65 N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)-4-{4- [2-(trifenilvinil)bencil]piperazin-1-M}benzamida EJEMPLO 65A Ácido 4-(4-(2-(1 ,2,2-trifenilvinil)bencil)piperazin-1-M)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 40A por el compuesto del EJEMPLO 62B, y clorhidrato de 8-((5-bromotiofen-2-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano por bromotrifeniletileno, en el EJEMPLO 40B.
EJEMPLO 65B N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)-4-{4- [2-(trifenil inil)bencil]piperazin-1-il}benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 1A por el compuesto del EJEMPLO 65A, y 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida por el compuesto del EJEMPLO 23A, en el EJEMPLO 1B. 1H-RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.97 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.42 (m, 6H), 7.30 (m, 4H), 7.26 (m, 6H), 7.07 (m, 2H), 6.99 (m, 4H), 3.82 (br s, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 3.02 (m, 2H), 2.62 (m, 4H), 1.83 (m, 1H), 1.56 (m, 4H).
EJEMPLO 66 4-{4-[2-(5-metil-5,6-dihidrofenantríd¡n-6-il)bencil]piperazin-1 -il}-N-({3- nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-met¡l)amino]fenil}sulfon¡l)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 23E por 2-(5-metil-5,6-dihidro-fenantridin-6-il)-benzaldehído, en el EJEMPLO 23F. 1 H-RM N (300 MHz, d¡met¡lsulfóxido-d6) d 12.03 (br s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.53 (t, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.28- .99 (m, 6H), 6.92 (d, 2H), 6.77 (td, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.13 (s, 1H), .91 (d, 1H), 3.85 (dd, 2H), 3.65 (d, 1H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.70-2.53 (m, 5H), 1.91 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.62 (dd, 2H), 1.38-1.20 (m, 6H), 0.86 (m, 2H).
EJEMPLO 67 N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)-4-{4- [2-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-M)bencM]piperazin-1- M}benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 23E por pinacoléster del ácido (2-formilfenil)borónico, en el EJEMPLO 23F. 1H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.94 (br s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.50-7.21 (m, 4H), 7.25 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 3.84 (dd, 2H), 3.36-3.32 (m, 8H), 2.51 (br s, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.62 (dt, 2H), 1.30 (br s, 9H), 1.26 (dd, 2H), 1.16 (s, 6H), 1.07 (s, 2H).
EJEMPLO 68 4-(4-{2-[2-(2,6-dimetoxibenzo¡l)-3-tienil]benciliden}piperidin-1 -il)-N- ({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)- benzamida EJEMPLO 68A 4-(4-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benciliden)piperidin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del EJEMPLO 61B (259 mg), bis(pinacolato)diboro (206 mg), diclorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio(ll) (22 mg) y acetato de potasio (159 mg) se combinaron con dimetilsulfóxido (2.7 mL). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 36 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó vigorosamente con agua y con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El sólido crudo se lavó con hexanos y con hexanos/éter (2:1), para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 68B 4-(4-(2-(2-(2,6-dimetoxibenzoil)tiofen-3-il)benciliden)piperidin-1 - il)benzoato de etilo El compuesto del EJEMPLO 68A (0.043 g), (3-bromotiofen-2-il)(2,6-dimetoxifenil)metanona (0.03114 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (11.00 mg) y fluoruro de cesio (0.043 g) se combinaron con 1 ,2-dimetoxietano (0.333 mL) y etanol (0.143 mL). La reacción se calentó a 90°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se vació en agua y se lavó vigorosamente con agua y con salmuera. Las fases orgánicas se combinaron, y el combinado se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró al vacio. El material crudo se purificó por cromatografía rápida, eluyendo con un gradiente de 1% de metanol/diclorometano a 5% de metanol/diclorometano.
EJEMPLO 68C Ácido 4-(4-(2-(2-(2,6-dimetoxibenzoil)tiofen-3-il)benciliden)piperidin- 1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 50A por el compuesto del EJEMPLO 68B, en el EJEMPLO 50B.
EJEMPLO 68D 4-(4-{2-[2-(2,6-dimetoxibenzoil)-3-tienil]bencMiden}piperidin-1 -it)-N- ({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]- fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del titulo se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 1A por el compuesto del EJEMPLO 68C, y 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida por el compuesto del EJEMPLO 23A, en el EJEMPLO 1B. 1 H-RM N (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 1 1.95 (s, 1H), 8.63 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (m, 3H), 6.93 (m, 4H), 6.40 (d, 2H), 5.99 (s, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.60 (s, 6H), 3.26 (m, 6H), 2.31 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.90 (br s, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.26 (m, 4H).
EJEMPLO 69 1-[adamantan-1-il]-4-{2-[(1-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-¡l-metil)amino]fen¡l}sulfonil)carbamo¡l]fenil}piperid¡n-4-M¡den)metil]fenil}- N,N-difenil-1 H-pirazol-3-carboxamida EJEMPLO 69A Etiléster del ácido 4-{4-[2-(1-adamantan-1-il-3-difenil-carbamoil-1 H- p¡razol-4-il)-benciliden]-piperidin-1 -il}-benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo la (3-bromotiofen-2-il)(2,6-dimetoxifenil)metanona por difenilamida del ácido 1-adamantan-1-il-4-bromo-1H-pirazol-3-carboxílico, en el EJEMPLO 68B.
EJEMPLO 69B Ácido 4-{4-[2-(1 -adamantan- 1-il-3-difeni l-carbam oil -1 H-pi razol-4-i liben cil¡den]-pi eri din- 1 -i I}- benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 50A por el compuesto del EJEMPLO 69A, en el EJEMPLO 50B.
EJEMPLO 69C 1-[adamantan-1-il]-4-{2-[(1-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenil}piperidin-4-iliden)metil]fenil}- N,N-difenil-1 H-pirazol-3-carboxamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 1A por el compuesto del EJEMPLO 69B, y 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida por el compuesto del EJEMPLO 23A, en el EJEMPLO 1B. 1H-RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.95 (s, 1H), 8.64 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.19 (m, 4H), 7.13 (m, 3H), 6.91 (m, 6H), 5.58 (s, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.25 (m, 6H), 2.23 (m, 4H), 2.07 (m, 3H), 1.89 (m, 6H), 1.62 (m, 8H), 1.26 (m, 3H).
EJEMPLO 70 N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4- {2-[octahidro-1 H-4,7-metanoinden-5-il-(3- fenilpropanoil)amino]bencil}piperazin-1 -il)benzamida EJEMPLO 70A 4-(4-{2-[octahidro-1 H-4,7-metanoinden-5-il-(3- fenilpropanoil)amino]bencil}piperazin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del EJEMPLO 16C (60 mg), cloruro de 3-fenilpropanoilo (22 mg) y düsopropiletilamina (0.05 mL) se disolvieron en diclorometano anhidro (3 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción fue detenida con una solución acuosa saturada de NaHC03, y se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida en columna con 0-5% de metanol en diclorometano, para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 70B Ácido 4-(4-{2-[octahidro-1 H-4,7-metanoinden-5-il-(3- fenilpropanoil)amino]bencil}piperazin-1 -il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 2A por el compuesto del EJEMPLO 70A, en el EJEMPLO 2B.
EJEMPLO 70C N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4- {2-[octahidro-1 H-4,7-metanoinden-5-¡l-(3- fenilpropanoil)amino]bencil}piperazin-1 -il)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 1A por el compuesto del EJEMPLO 70B, y 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida por el compuesto del EJEMPLO 23A, en el EJEMPLO 1B. 1H-RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 12.03 (m, 1H), 8.64 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.00 (m, 5H), 4.32 (m, 1H), 3.83 (m, H), 3.26 (m, 8H), 2.81 (m, 6H), 2.19 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.67 (m, H), 1.22 (m, 11H).
EJEMPLO 71 4-[4-(2-{5-[8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-metil]-2-tienil}benciliden)piperidin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il- metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida EJEMPLO 71A 4-(4-(2-(5-(8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il-metil)tiofen-2- il)benciliden)piperidin- -il)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo la (3-bromotiofen-2-il)(2,6-dimetoxifenil)metanona por el clorhidrato de 8-((5-bromotiofen-2-il)metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano, en el EJEMPLO 68B.
EJEMPLO 71B Ácido 4-(4-(2-(5-(8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il-metil)tiofen-2- i l)bencil i den) piperi di n- 1 -il) benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 50A por el compuesto del EJEMPLO 71A, en el EJEMPLO 50B.
EJEMPLO 71C 4-[4-(2-{5-[8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-metil]-2- tienil}bencili den) piperi di n-1 -il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 1A por el compuesto del EJEMPLO 71B, y 4-cloro-3- nitrobencensulfonamida por el compuesto del EJEMPLO 23A, en el EJEMPLO 1B. 1 H-RM N (300 MHz, dimetilsulfóx¡do-d6) d 11.54 (s, 1H), 9.36 (br s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.34 (m, 3H), 7.00 (m, 1H), 6.84 (d, 2H), 6.81 (dd, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.37 (br s, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.82 (m, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 2.36 (m, 3H), 2.23 (m, 4H), 1.90 (m, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.62 (m, 5H), 1.40 (m, 3H).
EJEMPLO 72 N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-M-metil)am¡no]fen¡l}sulfon¡l)-4-[4- (4-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimet¡lb¡ciclo[3.1.1]hept-3- ¡l]amino}benciliden)piperid¡n-1 -il]benzamida EJEMPLO 72A 4-(4-(4-bromobenciliden)p¡peridin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el bromuro de (2-bromobencil)trifenilfosfonio por bromuro de (4-bromobenc¡l)trifen¡lfosfonio, en el EJEMPLO 61B.
EJEMPLO 72B 4-(4-(4-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciólo[3.1.1]heptan-3-il- amino)benc¡Mden)piperidin-1-il)benzoato de etilo El compuesto del EJEMPLO 72A (40 mg), (1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-amina (100 µ?), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-b¡ nafti lo (9.2 mg,), acetato de paladio(ll) (2.4 mg), y íerí-butóxido de sodio (14 mg) se añadieron a tolueno (0.2 mL). La reacción se purgó con nitrógeno y se calentó a 100°C toda la noche. La mezcla se enfrió, después se diluyó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar y concentrar, el material crudo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, utilizando hexanos/acetato de etilo 94:6.
EJEMPLO 72C Ácido 4-(4-(4-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-il- ami no) bencil i den)piperi di n- 1 -il) benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8D por el compuesto del EJEMPLO 72B, en el EJEMPLO 8E.
EJEMPLO 72D N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)-4-[4- (4-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3- il]amino}benciliden)piperidin-1-il]benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8E por el compuesto del EJEMPLO 72C, y el compuesto del EJEMPLO 2D por el compuesto del EJEMPLO 23A, en el EJEMPLO 8F. 1 H-RM N (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.97 (br s, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.06 (br s, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.90 (v br s, 2H), 6.26 (s, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.50 (m, 5H), 3.33 (t, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.38 (m, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.60 (m, 3H), 1.25 (m, 5H), 1.21 (s, 3H), 1.09 (d, 1H), 1.00 (s, 6H).
EJEMPLO 73 N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)-4-[4- (3-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1. llhept-S- illaminoJbencilidenJpiperidin-l-inbenzamida EJEMPLO 73A 4-(4-(3-bromobenc¡liden)piper¡din-1-il)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el bromuro de (2-bromobencil)trifenilfosfonio por bromuro de (3-bromobencil)trifenilfosfonio, en el EJEMPLO 61B.
EJEMPLO 73B 4-(4-(3-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-il- amino)benciliden)piperidin-1 -il)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 72A por el compuesto del EJEMPLO 73A, en el EJEMPLO 72B.
EJEMPLO 73C Ácido 4-(4-(3-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-il- ami no) bencil i den)piperi di ?-1-il) benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8D por el compuesto del EJEMPLO 73B, en el EJEMPLO 8E.
EJEMPLO 73D N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)-4-[4- (3-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3- il]amíno}benciliden)piperidin-1-il]benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8E por el compuesto del EJEMPLO 73C, y el compuesto del EJEMPLO 2D por el compuesto del EJEMPLO 23A, en el EJEMPLO 8F. H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóx¡do-d5) d 12.00 (br s, 1H), 8.68 (t, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.18 (v br s, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.75 (v br s, 2H), 6.26 (s, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.50 (m, 5H), 3.37 (t, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.60 (m, 3H), 1.25 (m, 5H), 1.20 (s, 3H), 1.12 (d, 1H), 1.00 (s, 6H).
EJEMPLO 74 4-[4-(2-{5-[4-(adamantan-1-il)-1,3-t¡azol-2-¡l]-2-t¡enil}benciliden)piperidin-1 -il]-N-({3-n¡tro-4-[(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il- metil)am¡no]fenil}sulfon¡l)benzamida 1H-RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d ppm 11.96 (s, 1H), 8.59-8.72 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.22-7.40 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.43 (s, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.53-3.62 (m, 2H), 3.37-3.43 (m,'4H), 3.19-3.29 (m, 2H), 2.40-2.46 (m, 2H), 2.28-2.36 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.83-1.93 (m, 5H), 1.55-1.70 (m, 6H), 1.18-1.31 (m, 2H). EM (IEA) m/e 888 (M-H)\ EJEMPLO 75 N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-¡l-metil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4- {2-[5-(4-fen¡l- ,3-t¡azol-2-il)-2-tienil]benciliden}piperidin-1 - il)benzamida H-RMN (400 MHz, d¡metilsulfóxido-d6) d ppm 11.97 (s, 1H), 8.58-8.71 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.89-7.98 (m, 3H), 7.88-7.98 (m, 3H), 7.74 (d, 2H), 7.63-7.71 (m, 2H), 7.24-7.46 (m, 8H), 6.97 (d, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.57-3.67 (m, 2H), 3.38-3.46 (m, 2H), 3.33- 3.37 (m, 2H), 3.19-3.29 (m, 4H), 2.40-2.48 (m, 2H), 2.29-2.37 (m, 2H), 1.82-1.98 (m, 1H), 1.61 (d, 2H), 1.16-.1.32 (m, 2H). EM (IEA) m/e 830 (M-H)\ EJEMPLO 76 N-[(4-{[adamantan-1 -il-metil] am i no}-3-nitrofenil)sulfonil]-4- (4-0X0-4 H - cromen-6-il)benzamida EJEMPLO 76A Ácido 4-(4-oxo-4H-cromen-6-il) benzoico El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 4A, utilizando ácido 4-borobenzoico en lugar de ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico, y 6-bromo-4H-cromen-4-ona en lugar de 1 -bromo-3-yodobenceno.
EJEMPLO 76B N-[(4-{[adamantan-1 -il-metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-oxo-4H- cromen-6-il)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1B, utilizando el compuesto del EJEMPLO 76A en lugar del compuesto del EJEMPLO 1A, y 4-[(adamantan-1-il-metil)amino]-3-nitrobencensulfonamida en lugar de 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida. H-RM N (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.95 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.40 (t, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.13 (d, 2H), 1.99 (m, 3H), 1.65 (m, 3H), 1.58 (s, 6H).
EJEMPLO 77 N-[(4-{[adamantan-1-il-metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(1-octil-1 H- pirazol-4-¡l)benzamida EJEMPLO 77A 4-yodo-1-oct¡l-1 H-pirazol A una lechada de NaH (60% en aceite mineral, 271 mg, 6.77 mmol) en ?,?-dimetilformamida (20 ml_), se le añadió 4-yodo-1H-pirazol (1.25 g, 6.44 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Posteriormente se añadió bromuro de 1-octilo (1.22 ml_, 7.08 mmol), y la reacción se agitó durante 24 horas. La mezcla se vació en agua (200 mL), y la solución resultante se sometió a extracción tres veces con éter. Los extractos de éter se combinaron, y el combinado se lavó tres veces con agua y con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró, para obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 77B Ácido 4-( 1 -octil-1 H-pirazol-4-il)benzoico El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 4A, utilizando ácido 4-borobenzoico en lugar de ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborónico, y el compuesto del EJEMPLO 77A en lugar de 1 -bromo-3-yodobenceno.
EJEMPLO 77C N-[(4-{[adamantan-1 -i l-metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(1 -octil-1 H- pirazol-4-il)benzamida El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO 1B, utilizando el compuesto del EJEMPLO 77B en lugar del compuesto del EJEMPLO 1A, y 4-[(adamantan-1 -il-metil)amino]-3- nitrobencensulfonamida en lugar de 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida. 1H-RMN (300 MHz, d¡metilsulfóx¡do-d6) d 11.95 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.43 (t, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.90 (m, 3H), 7.55 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.14 (d, 2H), 1.97 (m, 3H), 1.78 (t, 2H), 1.65 (m, 5H), 1.58 (s, 6H), 1.23 (br s, 10H), 0.84 (t, 3H).
EJEMPLO 78 Ácido 4-[5-(4-{[(4-{[adamantan-1 -il-metil]amino}-3- nitrofen¡l)sulfonil]carbamoil}fenil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]butanoico EJEMPLO 78A 4-[(adamantan-1 -il-metil)-amino]-3-nitrobencensulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo ciclohexilmetilamína por 1 -adamantanmetilamina, en el EJEMPLO 2D.
EJEMPLO 78B Metiléster del ácido 4-(5-bromo-benzotiazol-2-il)-butírico Se disolvió 5-bromo-2-metilbenzotiazol (1000 mg) en tetrahidrofurano (25 mL), y la mezcla se enfrió hasta -78°C, utilizando un baño de isopropanol/hielo seco. Se añadió diisopropilamida de litio (1.5M en ciclohexano, 4.40 mL), y la solución se agitó durante 30 minutos a -78°C. Se agregó 3-bromopropionato de metilo (1.20 mL, 1836 mg) y la solución se agitó a -78°C .durante dos horas. La reacción fue detenida con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1M, se sometió a extracción con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía rápida en columna en gel de sílice, utilizando 10% de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 78C Ácido 4-[2-(3-Etoxicarbonil-propil)-benzotiazol-5-il]-benzoico El compuesto del EJEMPLO 78B (275 mg), ácido 4-carboxifenilborónico (160 mg), carbonato de sodio (2M acuoso, 1.1 ml_), y aducto de [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio(ll) diclorometano (65 mg), se añadieron a dimetilformamida (1.5 ml_), etanol (1.5 ml_) y agua (0.5 ml_), el cual había sido desgasificado y lavado con nitrógeno tres veces. La solución se calentó a 90°C y se agitó durante 16 horas. La solución se enfrió, ésta fue añadida a agua, se sometió a extracción con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía rápida en columna en gel de sílice, utilizando 5% de metanol en acetato de etilo, para obtener el producto etiléster mediante una transesterificación con el disolvente etanol.
EJEMPLO 78D Etiléster del ácido 4-[5-(4-{4-[(adamantan-1-il-metil)-amino]-3-nitro- be nce ns ulfo ni I am i nocarbonil}-fenil)-benzotiazol-2-il]- butírico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 1A por el compuesto del EJEMPLO 78C, y 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida por el compuesto del EJEMPLO 78A, en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 78E Ácido 4-[5-(4-{[(4-{[adamantan-1-il-metil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]carbamoil}fenil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]butanoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 2A por el compuesto del EJEMPLO 78D, en el EJEMPLO 2B. 1 H-RM N (300 MHz, dimet¡lsulfóxido-d6) d 12.52 (br s, 1H), 12.13 (br s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.59 (t, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.00-7.91 (m, 5H), 7.78 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 3.22-3.13 (m, 4H), 2.39 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.97 (br s, 4H), 2.66 (m, 4H), 1.58 (br s, 6H), 0.86 (m, 1H).
EJEMPLO 79 N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il-amino)fenil]sulfonil}-4-[(1R,5S)- 1 ,8,8-trimetil-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]benzamida EJEMPLO 79A 4-((1 R,5S)-1 , 8, 8-tri metí l-3-azabici el o[3.2.1]octan-3-il) benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octan-6-carboxilato de bencilo por (1 R,5S)-1,8,8-trimetil-3-azabiciclo[3.2.1]octano, en el EJEMPLO 8A.
EJEMPLO 79B Ácido 4-((1R,5S)- ,8,8-trimetil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8D por el compuesto del EJEMPLO 79A, en el EJEMPLO 8E.
EJEMPLO 79C N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il-amino)fenil]sulfonil}-4-[(1 R,5S)- 1 ,8,8-trimetil-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 2D por el compuesto del EJEMPLO 41A, y el compuesto del EJEMPLO 8E por el compuesto del EJEMPLO 79B, en el EJEMPLO 8F. 1 H-RM N (300 MHz, dlmet¡lsulfóxido-d6) d 11.99 (br s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.40 (d, 1H), 3.22 (d, 1H), 3.18 (d, 1H), 2.84 (d, 1H), 1.90 (m, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.40 (m, 1H), 0.92 (s, 3H), 0.90 (s, 6H).
EJEMPLO 80 6-{3-[adamantan-1-il]-4-metoxifenil}-N-({4-[(ciclohexilmetil)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-naftam¡da El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 1A por ácido 6-(3-adamantan-1 -il-4-metoxifenil)-naftalen-2-carboxílico, y 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida por el compuesto del EJEMPLO 2D, en el EJEMPLO 1B. 1H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 12.57 (br s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.63 (br s, 6H), 2.07 (br s, 4H), 1.78-1.62 (m, 12H), 1.26-1.15 (m, 4H), 1.01 (t, 2H).
EJEMPLO 81 4-{4-[adamantan-1-il-acetil]piperazin-1-il}-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H- piran-4-il-amino)fenil]sulfonil}benzamida EJEMPLO 81A 4-[4-( adamantan- 1-il-acetil)piperazin-1 -i I] benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8D por el compuesto del EJEMPLO 58A, en el EJEMPLO 8E.
EJEMPLO 81B 4-{4-[adamantan-1-il-acetil]piperazin-1-il}-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H- p¡ran-4-¡l-amino)fenil]sulfonil}benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 2D por el compuesto del EJEMPLO 41A, y el compuesto del EJEMPLO 8E por el compuesto del EJEMPLO 81A, en el EJEMPLO 8F. 1 H-RM N (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 12.05 (br s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.29 (m, 4H), 2.15 (s, 2H), 1.90 (m, 5H), 1.60 (m, 14H).
EJEMPLO 82 4-{[adamantan-1 -íl-metil]amino}-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l- amino)fenil]sulfon¡l}benzamida EJEMPLO 82A 4-{[adamantan-1 -M-met¡l]am¡no}benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el clorhidrato de (2-adamantilmetil)amina por 1 -adamantanmetilamina, en el EJEMPLO 50A.
EJEMPLO 82B Ácido 4-{[adamantan-1 -il-metil]amino}benzo¡co El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 50A por el compuesto del EJEMPLO 82A, en el EJEMPLO 50B.
EJEMPLO 82C 4-{[adamantan-1 -il-metil]amino}-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il- amino)fenil]sulfonil}benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 1A por el compuesto del EJEMPLO 82B, y 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida por el compuesto del EJEMPLO 41A, en el EJEMPLO 1B.
EJEMPLO 83 N-{1-[4-({[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il- amino)fenil]sulfonil}carbamoil)fenil]piperidin-4-il}adamantan-1- carboxamida EJEMPLO 83A 4-(4-(tert-butoxicarbonil-amino)piperidin-1 -i I) benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el 2,6-diazabiciclo[3.2.1 ]octan-6-carboxilato de bencilo por piperidin-4-il-carbamato de ferf-butilo, en el EJEMPLO 8A.
EJEMPLO 83B 4-(4-aminopiperidin-1-il)benzoáto de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 11A por el compuesto del EJEMPLO 83A, en el EJEMPLO 11B.
EJEMPLO 83C 4-{4-[(adamantan-1-il-carbonil)amino]piperidin-1-il}benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8B por el compuesto del EJEMPLO 83B, en el EJEMPLO 8C.
EJEMPLO 83D Ácido 4-{4-[(adamantan-1 -il-carbonil)amino]piperidin-1 -il}benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 8D por el compuesto del EJEMPLO 83C, en el EJEMPLO 8E.
EJEMPLO 83E N-{1-[4-({[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il- amino)fenil]sulfonil}carbamoil)fenil]piperidin-4-il}adamantan-1- carboxamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 2D por el compuesto del EJEMPLO 41A, y el compuesto del EJEMPLO 8E por el compuesto del EJEMPLO 83D, en el EJEMPLO 8F. 1H-RMN (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 12.00 (br s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 3.90 (m, 6H), 3.45 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 1.90 (br s, 6H), 1.70 (m, 15H), 1.45 (m, 2H).
EJEMPLO 84 4-[adamantan-2-il-amino]-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il- amino)fenil]sulfonil}benzamida EJEMPLO 84A 4-[adamantan-2-M-amino]benzoato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el clorhidrato de (2-adamantilmetil)amina por el clorhidrato de 2-adamantanamina, en el EJEMPLO 50A.
EJEMPLO 84B Ácido 4-[adamantan-2-il-am¡no]benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 50A por el compuesto del EJEMPLO 84A, en el EJEMPLO 50B.
EJEMPLO 84C 4-[adamantan-2-il-amino]-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il- amino)fenil]sulfonil}benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 1A por el compuesto del EJEMPLO 84B, y 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida por el compuesto del EJEMPLO 41A, en el EJEMPLO 1B. 1H-RMN (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) d 11.82 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 6.64 (d, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.92 (m, 4H), 1.83 (m, 6H), 1.70 (m, 4H), 1.50 (m, 2H).
EJEMPLO 85 N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il-amino)fenil]sulfonil}-4- {[(1 R,2R,3R)5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]oxi}benzamida EJEMPLO 85A 4-((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-il-oxi)benzoato de etilo 4-yodobenzoato de etilo (276 mg), (1 R,2R,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptan-3-ol (154 mg), 1 , 10-fenantrolina (36 mg), yoduro de cobre (19 mg) y carbonato de cesio (652 mg), se combinaron con tolueno (0.5 mL). La reacción se calentó a 120°C durante 36 horas. La mezcla de reacción se retiró del calor, se dejó enfriar, se diluyó con acetato de etilo y se vació en agua. La fase orgánica se lavó vigorosamente con agua y con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía rápida, eluyendo con hexanos/éter 95:5.
EJEMPLO 85B Ácido 4-((1 R,2R,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1 ]heptan-3-il- oxi)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 50A por el compuesto del EJEMPLO 85A, en el EJEMPLO 50B.
EJEMPLO 85C N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il-amino)fenil]sulfonil}-4- {[(1 R,2R,3R,5S)-2,6,6-tr¡metilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]oxi}benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el compuesto del EJEMPLO 1A por el compuesto del EJEMPLO 85B, y 4-cloro-3-nitrobencensulfonamida por el compuesto del EJEMPLO 41A, en el EJEMPLO 1B. 1 H-RM N (500 MHz, dímetilsulfóxido-d6) d 12.26 (br s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 4.67 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.47 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.93 (m, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.64 (m, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.10 (d, 3H),¡0.99 (s, 3H).

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1 -il}-N-[(3-nitro-4-{[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]amino}fenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{acetil[(1S,2S,3S,5R)-2,6l6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]amino}piperidin-1 -il)-N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida¡ 4-(4-{benzoil[( S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3]hept-3-il]amino}piperidin-1 -il)-N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-3'-{[(1S,2S,3Sl5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]amino}bifenil-4-carboxamida; N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{(fenilacetil)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]amino}piperidin-1 -il)benzamida; N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4'-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6l6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]amino}bifenil-4-carboxamida; N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4'-{(3-fenilpropil)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]amino}bifenil-4-carboxamida; 4-{6-[adamantan-1-il-metil]-2,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-2-il}-N-({4- [(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; N-[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(feniltio)butan-2-¡l]amino}-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]-4-(4-{(3-fenilpropanoil)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]amino}piperidin-1-il)benzamida; 4-{4-[adamantan-1-il-metil]piperazin-1-il}-N-[(4-{[(2R)-4-(morfolin-4-il)-1-(feniltio)butan-2-il]amino}-3-' nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-{(1S,4S)-5-[adamantan-1-il-metil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}-N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[(1 R,5R)-4-(4-{[3-bromo-5-metiladamantan-1-il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[3,5-dimetiladamantan-1 -il]metil}piperazin-1 -il)benzamida; 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-{[4-(1-metil-2-oxo-3-azabiciclo[3.1.1 ]hept-3-il)fenil]sulfonil}benzamida; N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}-sulfonil)-4-(4-(2-[(1R,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-en-2-il]bencil}piperazin-1-il)benzamida; N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}-sulfonil)-4-(4-{2-octahidro-1 H-4,7-metanoinden-5-il-amino]bencil}piperazin-1-il)benzamida; N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}-sulfonil)-4-[4-(2-{[(1R,4R,6S)-5l5l6-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2- ¡l]am¡no}bencil)piperazin-1 -iljbenzamida; 4-[4-(2-{[(1R,5S)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-il]amino}bencil)piperazin-1 -il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[(1 R,5R)-2-(4-clorofenil)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-en- 3- il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-{4-[(2-{[adamantan-2-'il-metil]amino}-5,5-dimetilciclohexil)-metil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-{4-[(5,5-dimetil-2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6l6-trimetilbiciclo[3.1.1 ]hept-3-il]amino}ciclohexil)metil]piperazin-1 -il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino)fenil}sulfonil)benzamida; 4-{4-[2-(3-azabiciclo[3.2.2]non-3-il)-5-nitrobencil]piperazin-1 -il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{2-[2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-4,7-metanoinden-5-il]bencil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 1 -[adamantan- 1 -il]-4-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahi dro-2H-piran- 4- il-metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenil}piperazin-1 -il)metil]fenil}-N, N-difenil-1 H-pirazol-3-carboxamida; 4-(4-{2-[2-(adamantan-1-il)-6-metilimidazo[1 ,2-a]piridin-8-il]bencil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il- met¡l)amino]fen¡l}sulfon¡l)benzam¡da; N-(adamantan-2-il)-6-metil-8-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenil}piperazin-1 -il)met¡l]fen¡l}¡midazo[1 ,2-a]pir¡din-2-carboxam¡da; 4-(4-{2-[( R,5S)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-en-2-il]bencil}p¡perazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-¡l-metil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-{2-[5,5,6-trimet¡lb¡ciclo[2.2.1]hept-2-en-2-¡l]bencil}p¡perazin-1-il)benzam¡da; N-c'iclooctil-5-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l-metil)amino]fenil}sulfonil)carbamo¡l]fenil}piperazin-1 -il)metil]fen¡l}-2-furamida; N-bencil-7,7-dimetil-2-{2-[(4-{4-[({3-n¡tro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l-met¡l)amino]fenil}sulfon¡l)carbamo¡l]fenil}piperaz¡n-1 -il)metil]fenil}b¡c¡clo[2.2.1]hept-2-en-1-carboxamida¡ 4-[4-(2-{[(1 R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-¡l]amino}benc¡l)piperazin-1-il]-N-({3-n¡tro-4-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l-metil)amino]fenil}sulfonil)benzam¡da; N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]-fenil}sulfon¡l)-4-[4-(2-{[(1R,2S,3S,5S)-2,6,6-tnmet¡lbiciclo[3.1.1]hept-3-il]amino}benc¡l)piperazin-1-il]benzamida; 4-(4-{2-[3-azab¡ciclo[3.2.2]non-3-il]bencil}piperaz¡n-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l-metil)am¡no]fen¡l}sulfon¡l)benzam¡da; N-({3-n¡tro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)am¡no]fen¡l}- sulfon¡l)-4-(4-{2-[triciclo[4.3.1.13,8]undec-4-en-4-il]bencil}piperazin-1-il)benzamida; 7,7-dimet'il-2-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenil}piperazin-1 -il)metil]fenil}-N-f enilbiciclo[2.2.1 ]hept-2-en-1 -carboxamida; 7,7-dimetil-2-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenil}piperazin-1 -il)metil]fenil}-N-[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]biciclo[2.2.1]hept-2-en-1 -carboxamida; N-(adamantan-1-il-metil)-7,7-dimetil-2-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)-carbamoil]-fenil}piperazin-1 -il)metil]fenil}biciclo[2.2.1]hept-2-en-1 -carboxamida; N-ciclopropil-7,7-dimetil-2-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenil}piperazin-1-il )metil]fenil}biciclo[2.2.1 ]hept-2-en-1 -carboxamida; 7,7-dimetil-2-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenil}piperazin-1 -il) metil]-fenil}biciclo[2.2.1]hept-2-en-1 -carboxilico; 4-[4-(2-{5-[8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-metil]-2-tienil}bencil)-piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-{4-[adamantan-1-il-carbonil]piperazin-1 -i l}-N-{[3-ni tro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il-amino)fenil]sulfonil}benzamida; 4-{4-[adamantan-2-il-carbonil]piperazin-1-il}-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il-amino)fenil]sulfonil}benzamida; 4-{5-[adamantan-1-il-carbonil]-2,5-d¡azabiciclo[2.2.1]hept-2-il}-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il-am¡no)fenil]sulfonil}benzam¡da; 4-{1 S,5S)-3-[adamantan-1-il-carbonil]-3,6-d¡azabiciclo[3.2.0]hept-6-il}-N-{[3-n¡tro-4-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l-amino)fenil]sulfon¡l}benzam¡da; N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il-amino)fenil]sulfonil}-4-(4-{(3-fenilprop¡l)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbic¡clo[3.1.1]hept-3-¡l]amino}p¡peridin-1 -il)benzamida; N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{(3-fenilpropanoil)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-tr¡metilbiciclo[3. .1]hept-3-¡l]amino}piperid¡n-1 -il)benzamida; 4-{4-[adamantan-1-il-metil]piperazin-1-il}-N-({4-[(ciclohexil-metil)am'ino]-3-nitrofen'il}sulfonil)benzam¡da¡ 6-{3-[adamantan-1-il]-4-hidrox¡fenil}-N-({4-[(ciclohexil-metil)am¡no]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-naftam¡da¡ 4-(4-{2-[adamantan-1-il]-2-oxoetil}piperazin-1-il)-N-({4-[(ciclohex¡l-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzam¡da¡ 4-{[adamantan-2-il-metil]am¡no}-N-{[3-n¡tro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il-am¡no)fenil]sulfonil}benzam¡da; 4-{2-[adamantan-1-il]etoxi}-N-{[3-n¡tro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l-amino)fen¡l]sulfonil}benzamida; N3-[adamantan-1-il-acetil]-N3-bencil-N-({4-[(c¡clohexil-metil)am¡no]-3-n¡trofen¡l}sulfonil)-beta-alaninam¡da¡ N-({4-[(ciclohex¡l-metil)amino]-3-n¡trofen¡l}sulfonil)-4-{4-[(1S,2S,3Sl5R)-2,6,6-tnmetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]piperazin-1- ¡IJbenzam'ida; 4-{4-[adamantan-1-il]piperazin-1-¡l}-N-({4-[(ciclohexil-met¡l)amino]-3-nitrofen¡l}sulfon¡l)benzam¡da¡ N-({4-[(ciclohexil-metil)am¡no]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-{4-[3,5-dimetiladamantan-1 -il]piperazin-1 -il}benzamida; [(3aS,5aR,8aR,8bS)-2,2,7,7-tetrametiltetrahidro-3aH-b¡s[113]dioxolo[4,5-b4',5'-d]p¡ran-3a-il]metilo; 4-{4-[(4,-clorob¡fenil-2-il)met¡l]piperazin-1-il}-N-({[(1 ,4S)-7,7-d¡metil-2-oxob¡c¡clo[2.2.1]hept-1-il]met¡l}sulfon¡l)benzamida; 4-(4-{2-[adamantan-1-il]etil}piperazin-1-il)-N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfon¡l)benzamida; 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({[(1S,4R)-7,7-dimetil-2-oxob¡ciclo[2.2.1]hept-1-il]metil}sulfonil)benzamida; N-({4-[(ciclohexil-metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4'-({(3-fenilpropano¡l)[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimet¡lbiciclo[3.1 ,1]hept-3-il]amino}metil)bifenil-4-carboxamida; N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}-sulfonil)-4-(4-(2-[(1R,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-en-2-il]benciliden}piperidin-1 -il)benzamida; N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il-metil)amino]fen¡l}sulfonil)-4-(4-{2-[5-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)-2-t¡en¡l]bencil}piperazin-1-il)benzamida¡ 4-[4-(2-{5-[4-(adamantan-1-il)-1,3-tiazoÍ-2-il]-2-tien¡l}bencil)piperaz¡n-1-¡l]-N-({3-n¡tro-4-[(tetrah¡dro-2H-piran-4-il-metil)amino]fen¡l}sulfonil)benzam¡da¡ 5-{2-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenil}piperazin-1 -il)metil]fenil}-N-(2-fenil-1 ,3-benzoxazol-5-M)-2-furamida; N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}-sulfonil)-4-{4-[2-(trifenilvinil)bencil]piperazin-1 -il}benzamida; 4-{4-[2-(5-metil-5,6-dihidrofenantridin-6-il)bencil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetra idro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}-sulfonil)benzamida; N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}-sulfonil)-4-{4-[2-(4,4l5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil]piperazin-1-il}benzamida; 4-(4-{2-[2-(2,6-dimetoxibenzoil)-3-tienil]benciliden}piperidin-1 -il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 1-[adamantan-1-il]-4-{2-[(1-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]fenil}piperidin-4-iliden)metil]fenil}-N,N-difenil-1 H-pirazol-3-carboxamida; N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]-fenil}sulfonil)-4-(4-{2-[octahidro-1 H-4,7-metanoinden-5-il(3-fenilpropanoil)amino]bencil}piperazin-1 -M)benzamida; 4-[4-(2-{5-[8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-metil]-2-tienil}benciliden)piperidin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}-sulfonil)-4-[4-(4-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3- ¡l]am¡no}benciliden)piper¡d¡n-1 -il]benzamida¡ N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]-fenil}sulfonil)-4-[4-(3-{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-¡l]amino}benciliden)piper¡d¡n-1-¡l]benzam¡da; 4-[4-(2-{5-[4-(adamantan-1-¡l)-1 ,3-t¡azol-2-il]-2-tienil}-benciliden)piperidin-1 -il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}sulfon¡l)benzam¡da; N-({3-n¡tro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)amino]fenil}-sulfonil)-4-(4-{2-[5-(4-fenil-1 ,3-t¡azol-2-il)-2-tienil]benciliden}p¡per¡din-1 -il)benzam¡da; N-[(4-{[adamantan-1 -il-metil]amino}-3-nitrofen¡l)sulfon¡l]-4-(4-oxo-4H-cromen-6-il)benzamida; N-[(4-{[adamantan-1 -il-metil]am¡no}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(1-octil-1 H-pirazol-4-¡l)benzamida; 4-[5-(4-{[(4-{[adamantan-1 -¡l-metil]amino}-3-nitrofenil)sulfon¡l]-carbamoil}fenil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]butanoico; N-{[3-nitro-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il-am¡no)fenil]sulfonil}-4-[(1R,5S)-1 ,8,8-trimet¡l-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]benzamida; 6-{3-[adamantan-1-il]-4-metox¡fenil}-N-({4-[(c¡clohex¡l-met¡l)amino]-3-n¡trofenil}sulfonil)-2-naftamida¡ 4-{4-[adamantan-1-il-acet¡l]piperazin-1-il}-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il-am¡no)fenil]sulfon¡l}benzam¡da; 4-{[adamantan-1-il-metil]amino}-N-{[3-n¡tro-4-(tetrah¡dro-2H-piran-4-il-amino)fen¡l]sulfonil}benzam¡da; N-{1-[4-({[3-nitro-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il- amino)fenil]sulfonil}carbamoil)fenil]piperidin-4-il}adamantan-1-carboxamida; 4-[adamantan-2-il-amino]-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il-amino)fenil]sulfon¡l}benzamida; y N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il-amino)fenil]sulfonil}-4-{[(1 R,2R,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-¡l]ox¡}benzamida; y sales, profármacos, sales de profármacos y metabolitos de los mismos.
2. Una composición para el tratamiento del cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer esofágico, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, enfermedades malignas linfoides de origen en células T o B, melanoma, leucemia mielogénica, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer pulmonar de células no pequeñas, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer pulmonar de células pequeñas o cáncer de bazo, caracterizada porque la composición comprende un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
3. Un método para el tratamiento del cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer esofágico, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, enfermedades malignas linfoides de origen en células T o B, melanoma, leucemia mielogénica, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer pulmonar de células no pequeñas, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer pulmonar de células pequeñas o cáncer de bazo en un paciente, caracterizado porque el método comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
4. Un método para el tratamiento del cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer esofágico, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, enfermedades malignas linfoides de origen en células T o B, melanoma, leucemia mielogénica, mieloma, cáncer oral, cáncer ovárico, cáncer pulmonar de células no pequeñas, leucemia linfocítica crónica, mieloma, cáncer de próstata, cáncer pulmonar de células pequeñas o cáncer de bazo en un paciente, caracterizado porque el método comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 1 y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional. ESUMEN La presente invención describe compuestos que inhiben la actividad de proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, composiciones que contienen los compuestos, y métodos de tratamiento de enfermedades durante las cuales se expresan proteínas Bcl-2 antiapoptóticas.
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