MX2012006110A - Tratamiento de pacientes diabeticos tipificados geneticamente, con inhibidores de dpp-iv tales como la linagliptina. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a métodos para prevenir o tratar trastornos metabólicos y afecciones relacionadas, tales como en ciertos grupos de pacientes.

Description

TRATAMIENTO DE PACIENTES DIABÉTICOS TIPIFICADOS GENÉTICAMENTE. CON INHIBIDORES DE DPP-IV TALES COMO LA LINAGLIPTINA Campo técnico de la invención La invención describe los inhibidores de DPP-4, composiciones farmacéuticas o combinaciones que comprenden un inhibidor de DPP-4 según se define en la presente y opcionalmente una o más de otras sustancias activas, para su uso en los métodos de tratamiento o prevención según se describe en la presente, tal como por ej. de una o más afecciones que se seleccionan de la diabetes mellitus tipo 1 , diabetes mellitus tipo 2, intolerancia a la glucosa, deterioro de la glucosa en ayunas e hiperglucemia entre otras.

En una realización particular, los métodos terapéuticos y/o preventivos de esta invención comprenden el paso de identificar un paciente que es susceptible al tratamiento y/o prevención, dicha identificación comprende probar si el paciente tiene variantes en uno o más genes asociados con las enfermedades metabólicas (por ej., si el paciente es de un genotipo de riesgo TCF7L2 como se describe en la presente) o si el paciente es del genotipo de tipo salvaje respectivo (por ej., si el paciente es del genotipo salvaje TCF7L2 como se describe en la presente), y el paso posterior de administrar este inhibidor de DPP-4, la composición farmacéutica o la combinación para el paciente que se determina como susceptible.

Además, en una realización, se contempla la utilidad de un inhibidor de DPP-4, una composición farmacéutica, una combinación o medicamento como se describe en la presente para un método terapéutico y/o preventivo de acuerdo con esta invención en un paciente que tiene variaciones en uno o más genes asociados con las enfermedades metabólicas (tal como por ej., un paciente de genotipo de riesgo TCF7L2 como se describe en la presente).

Los pacientes de genotipo de riesgo TCF7L2 de acuerdo con esta invención incluye, sin limitación, pacientes (en particular pacientes con diabetes tipo 2) que albergan variantes de riesgo genético en el gen TCF7L2 y que sufren a menudo de sus influencias patológicas, en particular las asociadas con el riesgo T-alelo del TCF7L2 rs7903146, tales como los pacientes que albergan el genotipo del riesgo heterocigoto TCF7L2 rs7903146 CT o pacientes que albergan el genotipo de riesgo alto homocigoto TCF7L2 rs7903146 TT.

Además, en otra realización, se contempla la utilidad de un inhibidor de DPP-4, una composición farmacéutica, una combinación o medicamento como sé describe en la presente para un método terapéutico y/o preventivo de acuerdo con esta invención en un paciente que porta el genotipo salvaje TCF7L2, en particular el genotipo salvaje TCF7L2 rs7903146 CC.

Además, la presente invención proporciona un método diagnóstico para identificar a un sujeto (en particular un paciente con diabetes tipo 2) estadísticamente con mayor probabilidad de tener una respuesta favorable (por ej., en obtener un control glucémico, tal como un cambio en HbA1c) a la administración de una cantidad eficaz para uso terapéutico de un inhibidor DPP-4, opcionalmente en combinación con una o más de otras sustancias activas (por ej., antidiabéticos), dicho método comprende determinar si el sujeto es o bien del genotipo de riesgo TCF7L2 (en particular TCF7L2 rs7903146 CT o del genotipo de riesgo TT) o del genotipo salvaje TCF7L2 (en particular el genotipo salvaje TCF7L2 rs7903146 CC), donde el sujeto que es del genotipo salvaje homocigoto TCF7L2 rs7903146 CC (y, en menor grado, el sujeto es del genotipo de riesgo heterocigoto TCF7L2 rs7903146 CT) tiene una probabilidad elevada de una respuesta favorable al inhibidor DPP-4 administrado con relación a un sujeto del genotipo de riesgo homocigoto TCF7L2 rs7903146 TT.

Más aún la invención describe un método para prevenir, disminuir el avance de, retardar, o tratar un trastorno metabólico, Para mejorar el control glucémico y/o para reducir la glucosa en plasma en ayuna, de glucosa en plasma posprandial y/o de la HbA1c de hemoglobina glicosilada, para prevenir, disminuir, retardar o revertir el avance de la intolerancia a la glucosa, el deterioro de la glucosa en ayunas, la resistencia a la insulina y/o del síndrome metabólico a la diabetes mellitus tipo 2, para prevenir, disminuir el avance de, retardar o tratar una afección o trastorno que se selecciona del grupo que consiste de complicaciones de la diabetes mellitus, para reducir el peso corporal y/o la grasa corporal o prevenir un incremento en el peso corporal y/o la grasa corporal o facilitar una reducción en el peso corporal y/o la grasa corporal, - para prevenir o tratar la degeneración de las células beta pancreáticas y/o para mejorar y/o restaurar o proteger la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o restablecer la funcionalidad de la secreción de insulina pancreática, para prevenir, disminuir, retardar o tratar enfermedades o afecciones atribuidas a una acumulación anormal de grasa hepática o ectópica, o para mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o para tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o la resistencia a la insulina, para prevenir, disminuir el avance de, retardar, o tratar la nueva aparición de la diabetes después del transplante (NODAT) y/o el síndrome metabólico postransplante (PTMS), para prevenir, retardar, o reducir las complicaciones asociadas a NODAT y/o PTMS que incluyen las enfermedades y los eventos micro y macro vasculares, el rechazo al injerto, la infección, y muerte, para tratar la hiperuricemia y las afecciones asociadas a la hiperuricemia, en pacientes que lo necesitan, por ejemplo en aquellos pacientes (en particular pacientes con diabetes mellitus tipo 2) que tienen variaciones en uno o más genes asociados con las enfermedades metabólicas (tal Como por ej., en un paciente de genotipo de riesgo TCF7L2 como se describe en la presente) o en aquellos pacientes que son del genotipo de tipo salvaje respectivo (tal como por ej., en un genotipo salvaje TCF7L2 como se describe en la presente), donde dicho método comprende probar al paciente respecto a si él/ella tiene variantes en uno o más genes asociados con las enfermedades metabólicas (por ej., si él/ella es de un genotipo de riesgo TCF7L2 como se describe en la presente) o si el paciente es del genotipo de tipo salvaje respectivo (por ej., si el paciente es del genotipo salvaje TCF7L2 como se describe en la presente), y administrar un inhibidor de DPP-4 como se define de aquí en adelante (preferentemente linagliptin), opcionalmente en combinación con una o más de otras sustancias activas.

Además, la presente invención describe el uso de un inhibidor de DPP-4 para la producción de un medicamento para su uso en un método como se describe anteriormente y de aquí en adelante.

Además, la presente invención describe el uso de un inhibidor de DPP-4 para su uso en una terapia de un paciente (en particular paciente con diabetes tipo 2 humana) como se describe anteriormente y de aquí en adelante.

Además, la presente invención describe un inhibidor de DPP-4 para su uso en un tratamiento o prevención de una enfermedad (en particular metabólica), trastorno o afección (en particular diabetes, especialmente diabetes tipo 2, y las afecciones relacionadas con la misma, tal como por ej., complicaciones diabéticas) como se describe anteriormente y de aquí en adelante.

La invención además describe un uso de una composición farmacéutica o combinación de acuerdo con la presente invención para la producción de un medicamento para uso en un método como se describe anteriormente y de aquí en adelante.

La invención además se refiere a los inhibidores de DPP-4 como se define en la presente para uso en un método como se describe anteriormente y de aquí en adelante, dicho método comprende administrar al paciente el inhibidor de DPP-4, opcionalmente en combinación con una o más de otras sustancias activas (por ej., que se pueden seleccionar de los que se mencionan en la presente).

Antecedentes de la invención La diabetes tipo 2 es una enfermedad incesantemente prevaleciente que debido a una alta frecuencia de complicaciones conduce a una reducción significativa de la expectativa de vida. Debido a las complicaciones micro vasculares asociadas con la diabetes, la diabetes tipo 2 es actualmente la causa más frecuente de pérdida de la visión en la edad adulta, insuficiencia renal, y amputaciones en el mundo industrializado. Además, la presencia de la diabetes tipo 2 está asociada con un incremento de dos a cinco veces en el riesgo de enfermedad cardiovascular.

Después de una larga duración de la enfermedad, la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 eventualmente fracasarán en la terapia oral y se tornarán insulino dependientes con la necesidad de inyecciones diarias y múltiples mediciones de la glucosa diariamente.

El UKPDS (Estudio de Diabetes Prospectivo del Reino Unido) mostró que el tratamiento intensivo con metformina, sulfonilureas o insulina dio por resultado sólo una mejora limitada del control glucémico (diferencia en HbA1c ~ 0.9%). Además, incluso en pacientes dentro del tratamiento intensivo, el control glucémico se deterioró significativamente en el tiempo y esto se atribuyó al deterioro de la función de la célula ß. De importancia, el tratamiento intensivo no estuvo asociado con unas reducciones significativas en las complicaciones macro vasculares, es decir eventos cardiovasculares. Por lo tanto muchos pacientes con diabetes tipo 2 quedan tratados en forma inadecuada, en parte debido a las limitaciones en la eficacia a largo plazo, la tolerabilidad y la inconveniencia de dosificación de las terapias antihiperglucémicas existentes.

Los fármacos antidiabéticos orales y no orales que se utilizan en forma convencional en la terapia (tal como la terapia de combinación de primera o segunda línea, y/o monoterapia o (inicial o de adición) incluyen, sin limitación, metformina, sulfonilureas, tiazolidindionas, glinidas, inhibidores de a-glucosidasa, GLP-1 o análogos de GLP-1 , e insulina o análogos de insulina.

La elevada incidencia del fracaso terapéutico es el principal contribuidor a la elevada tasa de complicaciones asociadas a la hiperglucemia a largo plazo o daños crónicos (que incluyen complicaciones micro y macro vasculares tales como por ej., nefropatía diabética, retinopatía o neuropatía o complicaciones cardiovasculares) en pacientes con diabetes tipo 2.

Los estudios de asociación genética han identificado variantes genéticas en varios genes que están asociados con el riesgo aumentado de la diabetes mellitus tipo 2. Por ejemplo las variantes en los genes TCF7L2, KCNJ11 y PPARG aumentan independiente e interactivamente el riesgo del avance del deterioro de la glucosa en ayunas y la intolerancia a la glucosa para manifestar la diabetes. Mientras que la variante en KCNJ11 puede alterar la secreción de insulina y la variante en PPARG puede alterar la acción de la insulina, el TCF7L2 (factor de transcripción 7 del tipo 2) es el principal gen de susceptibilidad identificado hasta la fecha para la diabetes tipo 2 en varios grupos étnicos (por ej., europeos, indios y japoneses, mexicanos americanos y africanos del oeste). Los polimorfismos (polimorfismos nucleótidos simples, denominados SNPs) en el TCF7L2, tal como por ej., rs12255372 y, en particular, rs7903146, están fuertemente asociados a la diabetes. El riesgo de desarrollar la diabetes tipo 2 se incrementa en aproximadamente 45% (cociente de probabilidades de 1.45) entre los portadores de un T-alelo de riesgo del TCF7L2 rs7903146 (heterocigotos CT), y al menos se duplica (cociente de probabilidades de 2.41) entre los homocigotos TT en comparación con los genotipos salvajes de los homocigotos CC (Grant et al, Nature Genetics, Vol.38, 2006, págs. 320-323). Los genotipos de riesgo de TCF7L2 están asociados con la expresión del TCF7L2 aumentada en las células beta pancreáticas, deterioro de la secreción de insulina (estimulada por glucosa), los efectos de la incretina y el cociente mejorado de producción de glucosa hepática como también la predisposición a y la predicción de la diabetes tipo 2 futura (cf. Lyssenko et al., The Journal of Clinical Investigaron, Vol. 117, No 8, 2007, págs. 2155-2163). Existe evidencia de que las variantes de riesgo del TCF7L2 rs7903146 están asociadas con el efecto de la incretina sobre la secreción de insulina, que puede basarse, al menos en parte, en una sensibilidad deteriorada de las células beta a las incretinas.

De este modo, se espera que los pacientes con diabetes que albergan las variantes de riesgo del TCF7L2, en particular portadores del alelo T en riesgo del TCF7L2 rs79031 6, tal como los pacientes que albergan el genotipo TCF7L2 rs7903146 CT, o, en particular, pacientes que albergan el genotipo TCF7L2 rs7903146 TT, sean difíciles de tratar en la terapia antidiabética.

Por lo tanto, existe una necesidad médica no satisfecha de métodos, medicamentos y composiciones farmacéuticas o combinaciones con una buena eficacia con respecto al control glucémico, con respecto a las propiedades que modifican la enfermedad y con respecto a la reducción de la morbilidad cardiovascular y la mortalidad mientras al mismo tiempo muestra un perfil de seguridad mejorado.

Los inhibidores de DPP-4 representan otra clase novedosa de agentes que están siendo desarrollados para el tratamiento o la mejora del control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2.

Por ejemplo, los inhibidores de DPP-4 y sus usos se divulgan en los documentos WO 2002/068420, WO 2004/018467, WO 2004/018468, WO 2004/018469, WO 2004/041820, WO 2004/046148, WO 2005/051950, WO 2005/082906, WO 2005/063750, WO 2005/085246, WO 2006/027204, WO 2006/029769, WO2007/014886, WO 2004/050658, WO 2004/111051 , WO 2005/058901 , WO 2005/097798, WO 2006/068163, WO 2007/071738, WO 2008/017670, WO 2007/128721 , WO 2007/128724, WO 2007/128761 , o WO 2009/121945.

Objetivo de la presente invención El objetivo de la presente invención es proporcionar un medicamento y/o un método para prevenir, disminuir el avance de, retardar o tratar un trastorno metabólico, en particular de la diabetes mellitus tipo 2.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un medicamento y/o un método para mejorar el control glucémico en un paciente que lo necesita, en particular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, por ejemplo en aquellos pacientes que tienen variantes en uno o más genes asociados con enfermedades metabólicas (tales como por ej., un paciente del genotipo de riesgo del TCF7L2 como se describe en la presente) o en aquellos pacientes que son del genotipo de tipo salvaje respectivo.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un medicamento y/o un método para mejorar el control glucémico en un paciente con control glucémico insuficiente a pesar de la monoterapia con un fármaco antidiabético, por ejemplo metformina, o a pesar de la terapia de combinación con dos o tres fármacos antidiabéticos, por ejemplo en un paciente que tiene variantes en uno o más genes asociados con las enfermedades metabólicas (tal como por ej., un paciente del genotipo de riesgo del TCF7L2 como se describe en la presente) o en un paciente que es del genotipo de tipo salvaje respectivo.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un medicamento y/o un método para prevenir, disminuir y/o retardar el avance de la intolerancia a la glucosa (IGT), el deterioro de la glucosa en sangre en ayunas (IFG), la resistencia a la insulina y/o el síndrome metabólico a la diabetes mellitus tipo 2.

Incluso otro objetivo de la presente invención es proporcionar un medicamento y/o un método para prevenir, disminuir el avance de, retardar o tratar una afección o trastorno del grupo que consiste de complicaciones de la diabetes mellitus.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un medicamento y/o un método para reducir el peso o prevenir un aumento del peso en un paciente que lo necesita, por ejemplo en un paciente que tenga variantes en uno o más genes asociados con las enfermedades metabólicas (tal como por ej., un paciente del genotipo de riesgo del TCF7L2 como se describe en la presente) o en un paciente que es del genotipo de tipo salvaje respectivo.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un medicamento con una elevada eficacia para el tratamiento de trastornos metabólicos, en particular de la diabetes mellitus, la intolerancia a la glucosa (IGT), el deterioro de la glucosa en sangre en ayunas (IFG), y/o hiperglucemia, que tiene propiedades farmacológicas y/o farmacocinéticas y/o fisicoquímicas buenas a muy buenas.

Otros objetivos de la presente invención son evidentes para los expertos en la técnica por la descripción anterior y en los siguientes ejemplos y por medio de los mismos.

La invención Dentro del alcance de la presente invención se ha hallado que un inhibidor de DPP-4, preferentemente linagliptin, como también una composición farmacéutica o combinación que comprende el inhibidor de DPP-4 y opcionalmente uno o más de otras sustancias activas (por ej., antidiabéticos), es eficaz para uso terapéutico para mejorar el control glucémico y tratar la diabetes mellitus tipo 2 en los pacientes con genotipo de riesgo del TCF7L2 rs7903146 CT o TT y en pacientes del genotipo salvaje del TCF7L2 rs7903146 CC.

En particular, se ha hallado que todos los pacientes de genotipo TCF7L2 investigados (pacientes con genotipo de riesgo del TCF7L2 rs7903146 CT o TT o con genotipo salvaje del TCF7L2 rs7903146 CC tienen una respuesta clínicamente significativa al inhibidor de DPP-4 administrado, preferentemente linagliptin.

De este modo, dentro del alcance de la presente invención, ciertos subgrupos de pacientes con diabetes susceptibles a la terapia antidiabética de acuerdo con la presente invención (que comprende el uso preferentemente de linagliptin, opcionalmente en combinación con una o más de otras sustancias activas tales como por ej. otros antidiabéticos como se describen en la presente), incluyen por ejemplo, sin limitación, aquellos pacientes que albergan el genotipo del TCF7L2 rs7903146 CC o CT o TT, respectivamente.

Dentro del alcance de la presente invención se ha hallado además que los inhibidores de DPP-4 como se definen en la presente como también las composiciones farmacéuticas y las combinaciones que comprenden un inhibidor de DPP-4 como se define en la presente y opcionalmente una o más de otras sustancias activas se pueden utilizar en un método para prevenir, disminuir el avance de, retardar (por ej., retardar la aparición de) o tratar un trastorno metabólico (en particular diabetes, especialmente diabetes mellitus tipo 2 y las afecciones relacionadas con la misma, por ej., complicaciones diabéticas), en particular un método para mejorar el control glucémico en un paciente, tal como en un paciente que tiene variantes en uno o más genes asociados con las enfermedades metabólicas (tal como por ej., en los pacientes de genotipo de riesgo del TCF7L2 como se describe en la presente).

Dentro del alcance de la presente invención se ha hallado además que los inhibidores de DPP-4 como se definen en la presente como también las composiciones farmacéuticas y las combinaciones que comprenden un inhibidor de DPP-4 como se define en la presente y opcionalmente una o más de otras sustancias activas se pueden utilizar en un método para prevenir, disminuir el avance de, retardar (por ej., retardar la aparición de) o tratar un trastorno metabólico (en particular diabetes, especialmente diabetes mellitus tipo 2 y las afecciones relacionadas con la misma, por ej., complicaciones diabéticas), en particular un método para mejorar el control glucémico en un paciente, tal como en un paciente que es del genotipo salvaje del TCF7L2, en particular del genotipo salvaje del TCF7L2 rs7903146 CC.

En una realización, el método comprende el paso de identificar un paciente que es susceptible al método que se está utilizando, por ej., que comprende probar si el paciente tiene variantes en uno o más genes asociados con las enfermedades metabólicas (por ej., si el paciente es de un genotipo de riesgo TCF7L2 como se describe en la presente) o si el paciente es del genotipo de tipo salvaje del TCF7L2 como se describe en la presente, y el paso de administrar este inhibidor de DPP-4, la composición farmacéutica o la combinación para el paciente que se determina como susceptible.

Esto abre nuevas posibilidades terapéuticas en el tratamiento y la prevención de la diabetes mellitus tipo 2, el sobrepeso, la obesidad, las complicaciones de la diabetes mellitus y de los estados de enfermedad circundantes, incluyendo esos pacientes que tienen variantes en uno o más genes asociados con las enfermedades metabólicas (tales como por ej., en los pacientes de genotipo de riesgo del TCF7L2 como se describe en la presente) y esos pacientes que son del genotipo de tipo salvaje respectivo (tal como por ej., los pacientes de genotipo salvaje del TCF7L2 como se describe en la presente).

Además, la presente invención proporciona un método para determinar la probabilidad de la posibilidad de una respuesta favorable (por ej., al proporcionar control glucémico) o la magnitud de un cambio favorable en la HbAlc de un individuo que surge de tratar el individuo con un inhibidor de DPP-4, preferentemente linagliptin, o el inhibidor de DPP-4 en combinación con una o más de otra sustancias (por ej., antidiabéticos), dicho método comprende determinar si el sujeto es o bien del genotipo de riesgo del TCF7L2 (en particular el genotipo de riesgo del TCF7L2 rs7903146 TT) o del genotipo salvaje del TCF7L2 (en particular el genotipo salvaje del TCF7L2 rs7903146 CC), donde la probabilidad de la posibilidad de una respuesta favorable o la magnitud significativamente alta de un cambio favorable en la respuesta de la HbAlc a la administración del inhibidor de DPP-4, preferentemente linagliptin, o el inhibidor de DPP-4 en combinación con una o más de otras sustancias activas (por ej., antidiabéticos) es mayor en un individuo que es del genotipo salvaje homocigoto del TCF7L2 rs7903146 CC, e inferior en un individuo del genotipo de riesgo homocigoto del TCF7L2 rs7903146 TT (por ej., pero incluso clínicamente significativo).

Por lo tanto, en un aspecto se provee una composición farmacéutica o combinación que comprende: (a) un inhibidor de DPP-4, y, opcionalmente, (b) un segundo agente antidiabético seleccionado del grupo G3 que consiste de biguanidas (en particular metformina), tiazolidindionas, sulfonilureas, glinidas, inhibidores de alfa-glucosidasa, GLP-1 o análogos del GLP-1 e insulina o análogos de insulina, y, opcionalmente, (c) un tercer agente antidiabético que es diferente de (b) seleccionado del grupo G3 que consiste de biguanidas (en particular metformina), tiazolidindionas, sulfonilureas, glinidas, inhibidores de alfa-glucosidasa, GLP-1 o análogos del GLP-1 e insulina o análogos de insulina, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

En un subaspecto se provee una composición farmacéutica o combinación que comprende: (a) un inhibidor de DPP-4, y, opcionalmente, (b) un segundo agente antidiabético seleccionado del grupo G3 que consiste de biguanidas (en particular metformina), tiazolidindionas, sulfonilureas, glinidas, inhibidores de alfa-glucosidasa, GLP-1 o análogos del GLP-1 e insulina o análogos de insulina, y, opcionalmente, (c) un tercer agente antidiabético que es diferente de (b) seleccionado del grupo que consiste de metformina, una sulfonilurea, pioglitazona, rosiglitazona, repaglinida, nateglinida, acarbose, voglibose, miglitol, un GLP-1 o un análogo del GLP-1 e insulina o un análogo de insulina, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

En otro subaspecto se provee una composición farmacéutica o combinación que comprende: (a) un inhibidor de DPP-4, y, opcionalmente, (b) un segundo agente antidiabético seleccionado del grupo que consiste de metformina, una sulfonilurea, pioglitazona, rosiglitazona, repaglinida, nateglinida, acarbose, voglibose, miglitol, un GLP-1 o un análogo del GLP-1 e insulina o un análogo de insulina, y, opcionalmente, (c) un tercer agente antidiabético que es diferente de (b) seleccionado del grupo G3 que consiste de biguanidas (en particular metformina), tiazolidindionas, sulfonilureas, glinidas, inhibidores de alfa-glucosidasa, GLP-1 o análogos del GLP-1 e insulina o análogos de insulina, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

En otro subaspecto se provee una composición farmacéutica o combinación que comprende: (a) un inhibidor de DPP-4, y, opcionalmente, (b) un segundo agente antidiabético del grupo que consiste de metformina, una sulfonilurea y pioglitazona y, opcionalmente, (c) un tercer agente antidiabético que es diferente de (b) seleccionado del grupo que consiste de metformina, una sulfonilurea, pioglitazona, rosiglitazona, repaglinida, nateglinida, acarbose, voglibose, miglitol, un GLP-1 o un análogo del GLP-1 e insulina o un análogo de insulina, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

En otro subaspecto más se provee una composición farmacéutica o combinación que comprende: (a) un inhibidor de DPP-4, y, opcionalmente, (b) un segundo agente antidiabético seleccionado del grupo que consiste de metformina, una sulfonilurea, pioglitazona, rosiglitazona, repaglinida, nateglinida, acarbose, voglibose, miglitol, un GLP-1 o un análogo del GLP-1 e insulina o un análogo de insulina, y, opcionalmente, (c) un tercer agente antidiabético que es diferente de (b) seleccionado del grupo que consiste de metformina, una sulfonilurea y pioglitazona, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

Incluso en otro subaspecto se provee una composición farmacéutica o combinación que comprende: (a) un inhibidor de DPP-4, y, opcionalmente, (b) un segundo agente antidiabético del grupo que consiste de metformina, y pioglitazona y, opcionalmente, (c) un tercer agente antidiabético que es diferente de (b) seleccionado del grupo que consiste de metformina, una sulfonilurea y pioglitazona, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

Incluso en otro subaspecto se provee una composición farmacéutica o combinación que comprende: (a) un inhibidor de DPP-4, y, opcionalmente, (b) un segundo agente antidiabético seleccionado del grupo que consiste de metformina, una sulfonilurea y pioglitazona y, opcionalmente, (c) un tercer agente antidiabético que es diferente de (b) seleccionado del grupo que consiste de metformina y pioglitazona, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

Cuando, además del segundo agente antidiabético, se élige un tercer agente antidiabético, dicho tercer agente antidiabético se elige preferentemente de otra clase diferente del segundo agente antidiabético. De este modo, debe entenderse que el segundo y el tercer agente antidiabético son diferentes, y preferentemente son de diferentes clases (por ej., cuando el segundo agente antidiabético se elige de la clase de biguanida, el tercer agente antidiabético se elige preferentemente de otra clase). Las clases de agentes antidiabéticos se mencionaron anteriormente, por ej., la clase de biguanida, la clase de tiazolidindiona, la clase de sulfonilurea, la clase de glinida, la clase del inhibidor alfa-glucosidasa, la clase del análogo GLP-1 , la clase de insulina, etc.

Una realización particular de esta invención se refiere a la monoterapia con un inhibidor de DPP-4 como se define en la presente y/o a composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de DPP-4 como único principio activo.

Dentro de las combinaciones y/o la terapia de combinación de esta invención, una realización particular se refiere a combinaciones duales y/o terapia dual; otra realización se refiere a las combinaciones triples y/o terapia triple.

De acuerdo con otro aspecto se provee un método para prevenir, disminuir el avance de, retardar o tratar un trastorno metabólico seleccionado del grupo que consiste de diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, intolerancia a la glucosa (IGT), deterioro de la glucosa en sangre en ayunas (IFG), hiperglucemia, hiperglucemia posprandial, sobrepeso, obesidad y síndrome metabólico en un paciente que lo necesita caracterizado porque se administran al paciente un inhibidor de DPP-4 y, opcionalmente, un segundo y, opcionalmente un tercer agente antidiabético como se definió anteriormente y de aquí en adelante, por ejemplo en combinación.

De acuerdo con otro aspecto se provee un método para prevenir, disminuir el avance de, retardar o tratar un trastorno metabólico seleccionado del grupo que consiste de resistencia a la insulina, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, hipertensión, inflamación sistémica crónica, retinopatía, neuropatía, neuropatía, aterosclerosis, disfunción endotelial, enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD) y osteoporosis en un paciente que lo necesita caracterizado porque se administran al paciente un inhibidor de DPP-4 y, opcionalmente, un segundo y, opcionalmente, un tercer agente antidiabético como se definió anteriormente y de aquí en adelante, por ejemplo en combinación.

De acuerdo con otro aspecto se provee un método para mejorar el control glucémico y/o para reducir la glucosa en plasma en ayunas, la glucosa en plasma posprandial y/o la hemoglobina HbA1c glicosilada en un paciente que lo necesita caracterizado porque se administran al paciente, un inhibidor de DPP-4 y, opcionalmente, un segundo y, opcionalmente, un tercer agente antidiabético como se definió anteriormente y de aquí en adelante, por ejemplo en combinación.

La composición farmacéutica de esta invención además puede tener propiedades de modificación de la enfermedad valiosas con respecto a las enfermedades o afecciones relacionadas con la intolerancia a la glucosa (IGT), el deterioro de la glucosa en sangre en ayunas (IFG), la resistencia a la insulina y/o el síndrome metabólico.

De acuerdo con otro aspecto se provee un método para prevenir, disminuir, retardar o revertir el avance de la intolerancia a la glucosa (IGT), el deterioro de la glucosa en sangre en ayunas (IFG), la resistencia a la insulina y/o el síndrome metabólico a la diabetes mellitus tipo 2 en un paciente que lo necesita caracterizado porque se administran al paciente un inhibidor de DPP-4 y, opcionalmente, un segundo y, opcionalmente, un tercer agente antidiabético como se definió anteriormente y de aquí en adelante, por ejemplo en combinación.

Dado que mediante el uso de una composición farmacéutica o combinación de esta invención, se puede obtener una mejora del control glucémico en los pacientes que lo necesitan, también se pueden tratar aquellas afecciones y/o enfermedades relacionadas con u originadas por el nivel aumentado de glucosa en sangre.

De acuerdo con otro aspecto se provee un método para prevenir, disminuir el avance de, retardar o tratar una afección o trastorno seleccionado del grupo que consiste de complicaciones de la diabetes mellitus tales como cataratas y enfermedades micro y macro vasculares, tales como nefropatía, retinopatía, neuropatía, deterioro del aprendizaje y la memoria, trastornos neurodegenerativos o cognitivos, enfermedades cardio o cerebro vasculares, arteriesclerosis, hipertensión, disfunción endotelial, infarto del miocardio, síndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, angina de pecho estable, cardiomiopatía, insuficiencia cardiaca, trastornos del ritmo cardiaco, restenosis vascular, enfermedad oclusiva arterial periférica, apoplejía, isquemia tisular o pie diabético o úlcera, en un paciente que lo necesita caracterizado porque se administran al paciente, un inhibidor de DPP-4 y, opcionalmente, un segundo y, opcionalmente, un tercer agente antidiabético como se definió anteriormente y de aquí en adelante, por ejemplo en combinación. En particular uno o más aspectos de la nefropatía diabética tales como l hiperfusión, proteinuria y albuminuria (incluyendo el micro o macro albuminuria) se pueden tratar, disminuir su avance o retardar o prevenir su aparición. El término "isquemia tisular" comprende en particular la macroangiopatía diabética, la microangiopatía diabética, el deterioro de la cicatrización de las heridas y la úlcera diabética. Los términos "enfermedades micro y macro vasculares" y las "complicaciones micro y macro vasculares" se utilizan intercambiablemente en esta solicitud.

En una realización, mediante la administración de una composición farmacéutica o combinación de esta invención el resultado es que no se obtiene aumento peso ni una reducción en el peso corporal.

De acuerdo con otro aspecto se provee un método para reducir el peso corporal y/o la grasa corporal o prevenir un aumento en el peso corporal y/o la grasa corporal o facilitar una reducción en el peso corporal y/o la grasa corporal en un paciente que lo necesita caracterizado porque se administran al paciente, un inhibidor de DPP-4 y, opcionalmente, un segundo y, opcionalmente, un tercer agente antidiabético como se definió anteriormente y de aquí en adelante, por ejemplo en combinación.

En una realización, mediante la administración de una composición farmacéutica o combinación de acuerdo con esta invención se puede retardar o prevenir una degeneración de las células beta y una disminución de la funcionalidad de las células beta tales como por ejemplo apoptosis o necrosis de las células beta pancreática. Más aún, la funcionalidad de las células pancreáticas se puede mejorar o restaurar, y el número y el tamaño de las células beta pancreáticas incrementarse. Puede mostrarse que el estado de diferenciación y la hiperplasia de las células beta pancreática perturbada por la hiperglucemia se puede normalizar mediante el tratamiento con una composición farmacéutica o combinación de esta invención.

De acuerdo con otro aspecto se provee un método para prevenir, disminuir, retardar o tratar la degeneración de las células beta pancreáticas y/o la disminución de la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o para mejorar y/o restaurar la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o restaurar la funcionalidad de la secreción de insulina pancreática en un paciente que lo necesita caracterizado porque se administran al paciente un inhibidor de DPP-4 y, opcionalmente, un segundo, y opcionalmente un tercer agente antidiabético como se definió anteriormente y de aquí en adelante, por ejemplo en combinación En una realización, mediante la administración de una composición farmacéutica o combinación de la presente invención, se puede reducir o inhibir la acumulación anormal de grasa (ectópica), en particular en el hígado.

De acuerdo con otro aspecto se provee un método para prevenir, disminuir, retardar o tratar enfermedades o afecciones atribuidas a una acumulación anormal de grasa hepática o ectópica en un paciente que lo necesita caracterizado porque se administran al paciente, un inhibidor de DPP-4 y, opcionalmente, un segundo y, opcionalmente, un tercer agente antidiabético como se definió anteriormente y de aquí en adelante, por ejemplo en combinación. Las enfermedades o afecciones que se atribuyen a una acumulación anormal de grasa hepática o ectópica se seleccionan en particular del grupo que consiste de hígado graso general, hígado graso no alcohólico (NAFL), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hígado graso inducido por hiperalimentación, hígado graso diabético, hígado graso inducido por alcohol o hígado graso tóxico, en particular la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), que incluye esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y/o fibrosis hepática.

De acuerdo con otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un método para prevenir, disminuir el avance, retardar, atenuar, tratar o revertir la esteatosis hepática, inflamación (hepática) y/o acumulación anormal de grasa hepática en un paciente que lo necesita caracterizado porque se administran al paciente, un inhibidor de DPP-4 y, opcionalmente, un segundo y, opcionalmente, un tercer agente antidiabético como se definió anteriormente y de aquí en adelante, por ejemplo en combinación.

De acuerdo con otro aspecto se provee un método para mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o para tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o la resistencia a la insulina en un paciente que lo necesita caracterizado porque se administran al paciente, un inhibidor de DPP-4 y, opcionalmente, un segundo y, opcionalmente, un tercer agente antidiabético como se definió anteriormente y de aquí en adelante, por ejemplo en combinación.

De acuerdo con otro aspecto se provee un método para prevenir, disminuir el avance de, retardar o tratar la nueva aparición de la diabetes después del transplante (NODAT) y/o el síndrome metabólico postransplante (PTMS) en un paciente que lo necesita caracterizado porque se administran al paciente, un inhibidor de DPP-4 y, opcionalmente, un segundo y, opcionalmente, un tercer agente antidiabético como se definió anteriormente y de aquí en adelante, por ejemplo en combinación.

De acuerdo con otro aspecto más de la invención, se provee un método para prevenir, retardar o reducir complicaciones asociadas con NODAT y/o PTMS que incluyen las enfermedades y eventos micro y macro vasculares, rechazo al injerto, infección y muerte en un paciente que lo necesita caracterizado porque se administran al paciente, un inhibidor de DPP-4 y, opcionalmente, un segundo y, opcionalmente, un tercer agente antidiabético como se definió anteriormente y de aquí en adelante, por ejemplo en combinación.

De acuerdo con otro aspecto de la invención se provee un método para tratar la hiperuricemia y las afecciones asociadas a la hiperuricemia, tales como por ejemplo, gota, hipertensión, e insuficiencia renal, en un paciente que lo necesita caracterizado porque se administran al paciente, un inhibidor de DPP-4 y, opcionalmente, un segundo y, opcionalmente, un tercer agente antidiabético como se definió anteriormente y de aquí en adelante, por ejemplo en combinación.

De acuerdo con otro aspecto se provee el uso de un inhibidor de DPP-4 para la producción de un medicamento para su uso en un método para prevenir, disminuir el avance de, retardar o tratar un trastorno metabólico seleccionado del grupo que consiste de diabetes mellitus tipo 1 , diabetes mellitus tipo 2, intolerancia a la glucosa (IGT), deterioro de la glucosa en sangre en ayunas (IFG), hiperglucemia, hiperglucemia posprandial, sobrepeso, obesidad y síndrome metabólico, o mejorar el control glucémico y/o para reducir la glucosa en plasma en ayuna, de glucosa en plasma posprandial y/o de la HbA1 c de hemoglobina glicosilada, o prevenir, disminuir, retardar o revertir el avance de la intolerancia a la glucosa (IGT), el deterioro de la glucosa en ayunas (IFG), la resistencia a la insulina y/o del síndrome metabólico a la diabetes mellitus tipo 2, o prevenir, disminuir el avance de, retardar o tratar una afección o trastorno seleccionado del grupo que consiste de complicaciones de la diabetes mellitus tales como cataratas y enfermedades micro y macro vasculares, tales como nefropatia, retinopatía, neuropatía, isquemia tisular, arteriosclerosis, infarto del miocardio, apoplejía y enfermedad oclusiva arterial periférica, o reducir el peso corporal y/o la grasa corporal o prevenir un incremento en el peso corporal y/o la grasa corporal o facilitar una reducción en el peso corporal y/o la grasa corporal, o prevenir, disminuir, retardar o tratar la degeneración de las células beta pancreáticas y/o la disminución de la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o para mejorar y/o restaurar o proteger la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o restaurar la funcionalidad de la secreción de insulina pancreática, o prevenir, disminuir, retardar o tratar enfermedades o afecciones atribuidas a una acumulación anormal de grasa hepática o ectópica, o mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o para tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o la resistencia a la insulina, o prevenir, disminuir el avance de, retardar, o tratar la nueva aparición de la diabetes después del transplante (NODAT) y/o el síndrome metabólico postransplante (PTMS), o prevenir, retardar, o reducir las complicaciones asociadas a NODAT y/o PTMS que incluyen las enfermedades y los eventos micro y macro vasculares, el rechazo al injerto, la infección, y muerte, o tratar la hiperuricemia y las afecciones asociadas a la hiperuricemia, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente un inhibidor de DPP-4 solo u, opcionalmente, en combinación con un segundo y, opcionalmente, con un tercer agente antidiabético como se definió anteriormente y de aquí en adelante.

De acuerdo con otro aspecto se provee el uso de un segundo agente antidiabético como se definió anteriormente y de aquí en adelante para la producción de un medicamento para su uso en un método para prevenir, disminuir el avance de, retardar o tratar un trastorno metabólico seleccionado del grupo que consiste de diabetes mellitus tipo 1 , diabetes mellitus tipo 2, intolerancia a la glucosa (IGT), deterioro de la glucosa en sangre en ayunas (IFG), hiperglucemia, hiperglucemia posprandial, sobrepeso, obesidad y síndrome metabólico, o mejorar el control glucémico y/o para reducir la glucosa en plasma en ayunas, de glucosa en plasma posprandial y/o de la HbA1c de hemoglobina glicosilada, o prevenir, disminuir, retardar o revertir el avance de la intolerancia a la glucosa (IGT), el deterioro de la glucosa en ayunas (IFG), la resistencia a la insulina y/o del síndrome metabólico a la diabetes mellitus tipo 2, o prevenir, disminuir el avance de, retardar o tratar una afección o trastorno seleccionado del grupo que consiste de complicaciones de la diabetes mellitus tales como cataratas y enfermedades micro y macro vasculares, tales como nefropatía, retinopatía, neuropatía, isquemia tisular, arteriesclerosis, infarto del miocardio, apoplejía y enfermedad oclusiva arterial periférica, o reducir el peso corporal y/o la grasa corporal o prevenir un incremento en el peso corporal y/o la grasa corporal o facilitar una reducción en el peso corporal y/o la grasa corporal, o prevenir, disminuir, retardar o tratar la degeneración de las células beta pancreáticas y/o la disminución de la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o para mejorar y/o restaurar la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o restaurar la funcionalidad de la secreción de insulina pancreática, o prevenir, disminuir, retardar o tratar enfermedades o afecciones atribuidas a una acumulación anormal de grasa hepática o ectópica, o mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o para tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o la resistencia a la insulina, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente el segundo agente antidiabético en combinación con un inhibidor de DPP-4 y, opcionalmente, con un tercer agente antidiabético como se definió anteriormente y de aquí en adelante.

De acuerdo con otro aspecto se provee el uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención para la producción de un medicamento para un método terapéutico y preventivo como se describe anteriormente y de aquí en adelante.

Los pacientes de un genotipo de riesgo del TCF7L2 (también denominado en la presente como pacientes del genotipo de riesgo del TCF7L2) dentro del significado de esta invención se refiere a aquellos pacientes que tienen uno o más polimorfismos nucleótidos simples (SNPs) en la codificación génica para el TCF7L2, especialmente un SNP seleccionado de rs7903146, rs12255372 y rs10885406, especialmente de rs7903146; en particular, aquellos pacientes que portan al menos un alelo T del SNP rs7903146 de TCF7L2, es decir el genotipo CT o el genotipo TT; especialmente aquéllos que portan dos alelos T de SNP rs7903146 de TCF7L2, es decir el genotipo TT, están en un riesgo elevado y se espera que sean difíciles de tratar (por ej. para obtener el control glucémico adecuado).

La presente invención provee un inhibidor de DPP-4 (preferentemente linagliptin), una composición farmacéutica, combinación o medicamento de acuerdo con la presente invención para su uso en un método terapéutico y/o preventivo como se describe en la presente anteriormente o de aquí en adelante (por ej., tratar la diabetes tipo 2) en uno o más de los siguientes grupos de pacientes: - pacientes del genotipo de riesgo alto del TCF7L2 que portan dos alelos T de SNP rs7903146 del TCF7L2, es decir el genotipo TT (donde se proporciona la respuesta clínicamente significativa por ej., en el control glucémico), - pacientes del genotipo de riesgo del TCF7L2 que portan un alelo T de SNP rs7903146 del TCF7L2, es decir el genotipo CT (donde se proporciona la respuesta clínicamente favorable por ej., en el control glucémico), - pacientes del genotipo salvaje del TCF7L2 que portan dos alelos CT de SNP rs7903146 del TCF7L2, es decir el genotipo CC (donde se proporciona la respuesta clínicamente más favorable por ej., en el control glucémico), Dentro de un aspecto particulár de la invención, la invención se refiere a un inhibidor de DPP-4, una composición farmacéutica o combinación de la presente invención para un método o uso terapéutico y/o preventivo como se describe anteriormente y de aquí en adelante (por ej., tratando la diabetes tipo 2), dicho método o uso comprende (i) identificar un paciente que es susceptible a dicho método o uso terapéutico y/o preventivo que comprende probar si el paciente es de algún genotipo de riesgo del TCF7L2, en particular si el paciente tiene uno o más polimorfos nucleótidos simples (SNPs) en la codificación génica para el TCF7L2, especialmente un SNP seleccionado de rs7903146, rs12255372 y rs10885406, por ejemplo si el paciente porta al menos un alelo T del SNP rs7903146 de TCF7L2, por ej., si el paciente es del genotipo CT (es decir si el paciente porta un alelo T de SNP rs7903146 de TCF7L2) o, en particular, si el paciente es del genotipo TT (es decir si el paciente porta dos alelos T de SNP rs7903146 de TCF7L2), o probar si el paciente es del genotipo salvaje del TCF7L2, en particular si el paciente porta dos alelos C de SNP rs7903146 de TCF7L2 (es decir si el paciente es del genotipo salvaje CC), y (ii) administrar una cantidad eficaz del inhibidor de DPP-4, la composición farmacéutica o combinación al paciente que se identifica en el paso (i).

Dentro de otro aspecto particular de la invención, la invención se refiere a un inhibidor de DPP-4, una composición farmacéutica, combinación o medicamento de la presente invención para un método o uso terapéutico y/o preventivo como se describe anteriormente y de aquí en adelante (por ej. tratar la diabetes tipo 2) en pacientes del genotipo de riesgo del TCF7L2, por ej. en aquellos pacientes que tienen uno o más polimorfos nucleótidos simples (SNPs) en la codificación génica para el TCF7L2, especialmente un SNP seleccionado de rs7903146, rs12255372 y rs10885406, especialmente rs7903146; en particular, en aquellos pacientes que portan al menos un alelo T del SNP rs7903146 de TCF7L2, es decir el genotipo CT o el genotipo TT.

Dentro de otro aspecto particular de la invención, la invención se refiere a un inhibidor de DPP-4, una composición farmacéutica, combinación o medicamento de la presente invención para un método o uso terapéutico y/o preventivo como se describe anteriormente y de aquí en adelante (por ej. tratar la diabetes tipo 2) en pacientes del genotipo salvaje del TCF7L2, por ej. en aquellos pacientes que portan dos alelos C de SNP rs7903146 de TCF7L2, es decir el genotipo CC.

En este contexto, una subpoblación particular de los pacientes que se describe anteriormente y de aquí en adelante (por ej., de los pacientes que necesitan un método terapéutico o preventivo como se describe en la presente), se refiere a aquellos pacientes que tienen uno o más polimorfos nucleótidos simples (SNPs) en la codificación génica para el TCF7L2, especialmente al menos un SNP seleccionado de rs7903146, rs12255372 y rs10885406, especialmente rs7903146; en particular, aquellos pacientes que portan al menos un alelo T del SNP rs7903146 de TCF7L2, es decir el genotipo CT o el genotipo TT.

En particular, aquellos pacientes que portan al menos un alelo T del SNP rs7903146 de TCF7L2, es decir el genotipo CT o el genotipo TT, especialmente quienes portan dos alelos T de SNP rs7903146 de TCF7L2, es decir el genotipo TT, son muy susceptibles a la expresión aumentada del TCF7L2 en las células beta pancreáticas, al deterioro de la secreción de insulina, a los efectos de la incretina, el cociente mejorado de producción de glucosa hepática y/o diabetes. El alelo T del rs7903146 de TCF7L2 está asociado con el deterioro de la acción insulinotrópica de las hormonas incretina, los perfiles insulina y glucagón en plasma de 24 horas reducidos, y la producción aumentada de glucosa hepática.

Otra subpoblación particular de los pacientes que se describen en la presente anteriormente y de aquí en adelante (por ej., de los pacientes que necesitan un método terapéutico o preventivo como se describe en la presente), se refiere a aquellos pacientes que son del genotipo salvaje del TCF7L2, en particular aquéllos que son del genotipo salvaje rs7903146 CC del TCF7L2.

De acuerdo con una realización de este aspecto de la invención, se provee un inhibidor de DPP-4, una composición farmacéutica, una combinación o medicamento de acuerdo con la presente invención para un método o uso terapéutico y/o preventivo como se describe en la presente anteriormente y de aquí en adelante (en particular para tratar y/o prevenir la diabetes tipo 2 y/o la obesidad), en pacientes con secreción de insulina reducida (estimulada por la glucosa), glucogénesis hepática aumentada y/o efecto insulinotrópico reducido o acción de las hormonas incretina (por ej., GLP-1 y/o GIP), por ej., deterioro de la sensibilidad a la incretina, asociado con un genotipo de riesgo del TCF7L2, en particular con un genotipo de riesgo de TCF7L2 como se mencionó anteriormente.

De acuerdo con otra realización de este aspecto de la invención, se provee un método para determinar la respuesta de tratamiento del paciente a un inhibidor de DPP-4, una composición farmacéutica, una combinación o medicamento de acuerdo con la presente invención, dicho método comprende el paso de determinar si el paciente es del genotipo de riesgo del TCF7L2 como se describe en la presente, por ej., probar si el paciente pertenece a la subpoblación particular de portadores del genotipo de riesgo del TCF7L2, o determinar si el paciente es del genotipo salvaje del TCF7L2, por ej., probar si el paciente porta el alelo CC de tipo salvaje en rs7903146 en el TCF7L2.

De acuerdo con otra realización de este aspecto de la invención, se provee un inhibidor de DPP-4, una composición farmacéutica, una combinación o medicamento de acuerdo con la presente invención para uso en un método terapéutico y/o preventivo como se describe en la presente anteriormente y de aquí en adelante (en particular para tratar y/o prevenir la diabetes tipo 2 y/o la obesidad), en un paciente que lo necesita, dicho método comprende probar si el paciente es de algún genotipo de riesgo del TCF7L2 como se describe en la presente.

De acuerdo con otra realización de este aspecto de la invención, se provee un inhibidor de DPP-4, una composición farmacéutica, una combinación o medicamento de acuerdo con la presente invención para uso en un método terapéutico y/o preventivo como se describe en la presente anteriormente y de aquí en adelante (en particular para tratar y/o prevenir la diabetes tipo 2 y/o la obesidad), en un paciente que lo necesita, dicho método comprende probar si el paciente es de algún genotipo salvaje del TCF7L2 como se describe en la presente.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, la prueba para los genotipos de riesgo del TCF7L2 puede ser utilizada para la estratificación del paciente, por ej., para enriquecer la población de pacientes en los ensayos clínicos para probar la eficacia del inhibidor de DPP-4.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, el método de determinar la susceptibilidad del tratamiento de un individuo (por ej., comprende la prueba para los genotipos de riesgo o salvaje del TCF7L2 como se describe en la presente) se puede usar para determinar si el paciente puede responder a un nivel inferior o puede requerir un nivel más alto del inhibidor de DPP-4 administrado, opcionalmente en combinación con una o más de otras sustancias activas.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, la determinación de la susceptibilidad al tratamiento de un individuo comprende la prueba de los genotipos de riesgo o salvaje del TCF7L2 como se describe en la presente se puede usar para determinar si el paciente puede ser tratado en monoterapia o en terapia de combinación con uno o más antidiabéticos adicionales de acuerdo con esta invención, por ej., para proporcionar un control glucémico adecuado. Por ejemplo, esos pacientes con probabilidad disminuida de respuesta favorable pueden requerir tratamiento de combinación, por ej., para obtener el control glucémico adecuado.

Definiciones El término "principio activo" de una composición farmacéutica o combinación de la presente invención significa el inhibidor de DPP-4 y/o, si está presente, el segundo agente antidiabético y/o, si está presente, el tercer agente antidiabético de la presente invención.

El término "índice de masa corporal" o„IMC" de un paciente humano se define como el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros, de modo que el IMC tiene unidades de kg/m2.

El término "sobrepeso" se define como la condición donde el individuo tiene un IMC superior a o 25 kg/m2 y menos de 30 kg/m2. Los términos "sobrepeso" y "pre-obeso" se utilizan intercambiablemente.

El término "obesidad" se define como la condición donde el individuo tiene un IMC igual a o mayo que 30 kg/m2. De acuerdo con una definición de la OMS el término obesidad puede categorizarse de la siguiente manera: el término "obesidad clase I" es la condición donde el IMC es igual o superior a 30 kg/m2 pero inferior que 35 kg/m2, el término "obesidad clase II" es la condición donde el IMC es igual a o superior a 35 kg/m2 pero inferior a 40 kg/m2, el término "obesidad clase III" es la condición donde el IMC es igual a o superior a 40 kg/m2.

El término "obesidad visceral" se define como la condición donde se mide una relación cintura-cadera superior a o igual a 1.0 en los hombres y 0.8 en las mujeres. Define el riesgo para la resistencia a la insulina y el desarrollo de la pre-diabetes.

El término "obesidad abdominal" se define usualmente como la condición donde la circunferencia de la cintura es >101.60 cm (40 pulgadas) o 102 cm en los hombres, y es >88.90 cm (35 pulgadas o 94 cm en las mujeres. Con respecto a un etnicidad japonesa o pacientes japoneses la obesidad abdominal puede definirse como la circunferencia de cintura= 85 cm en los hombre y > 90 cm en las mujeres (véase por ej., el comité de investigación para el diagnóstico del síndrome metabólico en Japón).

El término "euglicemia" se define como la condición en la cual un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre en ayunas dentro del rango normal, mayor que 70 mg/dl (3.89 M moles/litro e inferior a 110 mg/dl (6.11 mmoles/litro) o 100 mg/dl (5.6 mmoles/litro). La palabra "ayuna" tiene el significado usual como término médico.

El término "hiperglucemia" se define como la condición en la cual un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre en ayunas por encima del rango normal, superior a 110 mg/dl (6.1 mmoles/litro) o 100 mg/dl (5.6 mmoles/litro). La palabra "ayuna" tiene el significado usual como término médico.

El término "hipoglucemia" se define como la condición en la cual un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre en ayunas por debajo del rango normal de 60 hasta 115 mg/dl (3.3 mmoles/litro hasta 6.3 mmoles/litro), en particular por debajo de 70 mg/dl / (3.89 mmoles/litro).

El término "hiperglucemia posprandial" se define como la condición en la cual un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre posprandial o glucosa en suero de 2 horas superior a 200 mg/dl (11.11 mmoles/litro).

El término "deterioro de la glucosa en sangre en ayunas" o "IFG" se define como la condición en la cual un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre en ayunas o concentración de glucosa en suero en ayunas en un rango desde 100 hasta 125 mg/dl (es decir desde 5.6 hasta 6.9 mmoles/litro), en particular superior a 110 mg/dl e inferior a 126 mg/dl (7.00 mmoles/litro). Un sujeto con "glucosa en ayunas normal" tiene una concentración de glucosa en ayunas inferior a 100 mg/dl, es decir inferior a 5.6 mmoles/litro.

El término "intolerancia a la glucosa" o "IGT" se define como la condición en la cual un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre posprandial o glucosa en suero de 2 horas superior a 140 mg/dl (7.78 mmoles/litro) e inferior a 200 mg/dl (11.11 mmoles/litro). La tolerancia a la glucosa anormal, es decir la concentración de glucosa en sangre posprandial o glucosa en suero de 2 horas puede medirse como el nivel de azúcar en sangre en mg de glucosa por di de plasma 2 horas después de tomar 75 g de glucosa después de ayunar. Un sujeto con "tolerancia a la glucosa normal" tiene una concentración de glucosa en sangre posprandial o glucosa en suero de 2 horas inferior a 140 mg/dl (7.78 mmoles/litro).

El término "hiperinsulinemia" se define como la condición en la cual un sujeto con resistencia a la insulina, con o sin euglicemia, tiene una concentración de insulina en plasma o suero posprandial o en ayunas elevada por encima de lo normal, individuos delgados sin resistencia a la insulina, que tienen una relación de cintura a cadera < 1.0 (para los hombres) o < 0.8 (para las mujeres).

Los términos "sensibilidad a la insulina", "mejora de la resistencia a la insulina" o "disminución de la resistencia a la insulina" son sinónimos y se utilizan intercambiablemente.

El término "resistencia a la insulina" se define como un estado en el cual los niveles de insulina en circulación que exceden la respuesta normal a una carga de glucosa son necesarios para mantener el estado euglicémico (Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9). Un método para determinar la resistencia a la insulina es la prueba de sobrecarga euglicémica-hiperinsulinémica. La relación de insulina a la glucosa se determina dentro del alcance de una técnica de infusión de insulina-glucosa combinada. Se halla que se tiene resistencia a la insulina si la absorción de glucosa está por debajo del 25% de la población de fondo investigada (definición de la OMS). Bastante menos trabajoso que la prueba de sobrecarga son los modelos denominados mínimos en los cuales, durante una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa, las concentraciones de insulina y glucosa en sangre se miden a intervalos de tiempo fijo y a partir de éstas se calcula la resistencia a la insulina. Con este método, no es posible distinguir entre la resistencia a la insulina hepática y periférica.

Más aún, la resistencia a la insulina, la respuesta de un paciente con resistencia a la terapia de insulina, sensibilidad a la insulina e hiperinsulinemia se puede cuantificar determinando el resultado de Jas evaluaciones del modelo de homeostasis a la resistencia a la insulina (HOMA-IR)", un indicador confiable de resistencia a la insulina (Katsuki A, et al. Diabetes Care 2001 ; 24: 362-5). Se hace referencia además a los métodos para la determinación del índice HOMA para la sensibilidad a la insulina (Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), de la relación de proinsulina intacta a la insulina (Forst et al., Diabetes 2003, 52(Supl.1): A459) y a un estudio de sobrecarga euglicémica. Además, los niveles de adiponectina en plasma se pueden monitorear como un sucedáneo potencial de sensibilidad a la insulina. El estimado del resultado de la resistencia a la insulina mediante el modelo de evaluación de la homeostasis (HOMA-IR) se calcula como la fórmula (Galvin P, et al. Diabet Med 1992; 9:921-8): HOMA-IR = [insulina en suero en ayunas (pU/mL)] x [glucosa en plasma en ayunas (mmoles/L)/22.5] Como norma, se utilizan otros parámetros en la práctica clínica diaria para evaluar la resistencia a la insulina. Con preferencia, se utiliza la concentración de triglicéridos del paciente, por ejemplo, dado que los niveles de triglicéridos aumentados se correlacionan significativamente con la presencia de la resistencia a la insulina.

Los pacientes con una predisposición para el desarrollo de IGT o IFG o diabetes del tipo 2 son aquéllos que tienen euglicemia con hiperinsulinemia y son por definición, resistentes a la insulina. Un paciente típico con resistencia a la insulina usualmente tiene sobrepeso o es obeso. Si se puede detectar la resistencia a la insulina, esta es una indicación particularmente fuerte de la presencia de pre-diabetes. De este modo, puede ser que a fin de mantener la homeostasis de glucosa una persona necesita 2 a 3 veces tanta insulina como una persona saludable, sin que esto de por resultado síntomas clínicos.

Los métodos para investigar la función de las células beta pancreáticas son similares a los métodos anteriores con respecto a la sensibilidad a la insulina, hiperinsulinemia o resistencia a la insulina: Una mejora de la función de las células beta se puede medir determinando por ejemplo un índice HOMA para la función de las células beta (Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), la relación de proinsulina intacta a la insulina (Forst et al., Diabetes 2003, 52(Supl.1): A459), la secreción de insulina/ péptido C después de una prueba de tolerancia a la glucosa oral o una prueba de tolerancia a las comidas o empleando un estudio de sobrecarga hiperglucémica y/o modelado mínimo después de una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa frecuentemente muestreada {Stumvoll et al., EurJ Clin Invest 2001, 31: 380-81).

El término "pre-diabetes" es la condición donde un individuo está predispuesto al desarrollo de la diabetes tipo 2. La prediabetes extiende la definición de intolerancia a la glucosa para incluir los individuos con una glucosa en sangre en ayunas dentro del rango normal alto > 100 mg/dl (J. B. Meigs, et al. Diabetes 2003; 52:1475-1484) e hiperinsulinemia en ayunas (concentración de insulina en plasma elevada). La base científica y médica para identificar la prediabetes como una amenaza seria para la salud se apoya en una declaración de posición titulada "The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes" emitida en forma conjunta por la Asociación Americana de Diabetes y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (Diabetes Care 2002; 25:742-749).

Los individuos que probablemente tengan resistencia a la insulina son aquéllos que tienen dos o más de los siguientes atributos: 1) sobrepeso u obeso, 2) presión sanguínea alta, 3) hiperlipidemia, 4) uno o más 1o grado con relación a un diagnóstico de IGT o IFG o diabetes tipo 2. La resistencia a la insulina puede confirmarse en estos individuos calculando el resultado HOMA-IR.

A los fines de esta invención, la resistencia a la insulina se define como la condición clínica en la cual un individuo tiene un resultado HOMA-IR > 4,0 o un resultado HOMA-IR por encima del límite superior de normal como se define para el laboratorio que realiza las pruebas de glucosa e insulina.

El término "diabetes tipo 2" se define como la condición en la cual un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre posprandial o glucosa en suero en ayunas superior a 125 mg/dl (6.94 mmoles/litro). La medición de los valores de glucosa en sangre es un procedimiento estándar en un análisis médico de rutina. Si se lleva a cabo una prueba de tolerancia de glucosa, el nivel de azúcar en sangre de un diabético excederá 200 mg de glucosa por di (11.1 mmoles/litro) de plasma de horas después de haberse tomado 75 g de glucosa con el estómago vacío. En una prueba de tolerancia a la glucosa se administran 75 g de glucosa por vía oral al paciente que se está probando después de 10 a 12 horas de ayuno y el nivel de azúcar en sangre se registra inmediatamente antes de tomar la glucosa y 1 y 2 horas después de tomarla. En un sujeto saludable, el nivel de azúcar en sangre antes de tomar la glucosa será entre 60 y 110 mg por di de plasma, inferior a 200 mg por di 1 hora después de tomar la glucosa y menos de 140 mg por di después de 2 horas. Si después de 2 horas el valor está entre 140 y 200 mg, esto se considera como tolerancia anormal a la glucosa.

El término "diabetes mellitus tipo 2 de etapa tardía" incluye los pacientes con diabetes tipo 2 con una falla al fármaco antidiabético secundaria, indicación par a la terapia de insulina y avance a las complicaciones micro y macro vasculares por ej., nefropatía diabética, o enfermedad cardiaca coronaria (ECC).

El término "HbAlc" se refiere al producto de una glicación no enzimática de la cadena de hemoglobina B. Su determinación es bien conocida por un experto en la técnica. Al monitorear el tratamiento de la diabetes mellitus el valor de HbAlc es de excepcional importancia. Como su producción depende esencialmente del nivel de azúcar en sangre y la vida de los eritrocitos, el HbAlc en el sentido de una "memoria de azúcar en sangre" refleja los niveles de azúcar en sangre promedios de las 4 a 6 semanas precedentes. Los pacientes diabéticos cuyo valor de HbA1c está consistentemente bien ajustado por el tratamiento intensivo de la diabetes (es decir, <6.5% de la hemoglobina total en la muestra), están significativamente mejor protegidos contra la microangiopatía diabética. Por ejemplo, la metformina por si misma obtiene una mejora promedio en el valor de HbA1c en la diabetes del orden de 1.0 - 1.5%. Esta reducción del valor de HbA1C no es suficiente en todo los diabéticos para obtener el rango meta deseado de < 6.5 % y preferentemente < 6 % de HbA1c.

El término "control glucémico insuficiente" o "control glucémico inadecuado" en el alcance de la presente invención significa una condición donde los pacientes muestran los valores de HbA1c por encima de 6.5 % en particular por encima de 7.0 %, incluso con más preferencia por encima de 7.-5 %, especialmente por encima de 8 %.

El "síndrome metabólico", también denominado "síndrome X" (cuando se utiliza en el contexto de un trastorno metabólico), también denominado el "síndrome dismetabólico" es un complejo síndrome con la característica cardinal de tener resistencia a la insulina (Laaksonen DE, ef al. Am J Epidemiol 2002; 156:1070-7). De acuerdo con las guías ATP lll/NCEP (Síntesis ejecutiva del Tercer Informe del Programa de Educación Nacional contra el Colesterol (NCEP) Panel Experto sobre Detección, Evaluación, y Tratamiento de Colesterol Alto en Sangre en Adultos (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497), se realiza el diagnóstico del síndrome metabólico cuando tres o más de los siguientes factores de riesgo están presentes. 1. Obesidad abdominal, se define como al circunferencia de la cintura > 101.60 cm (40 pulgadas) o 102 cm en los hombres, y > 88.90 cm o 94 cm en las mujeres, o con respecto a un etnicidad japonesa o pacientes japoneses la obesidad abdominal puede definirse como la circunferencia de cintura= 85 cm en los hombres y= 90 cm en las mujeres; 2. Triglicéridos:= 150 mg/dl 3. Colesterol HDL < 40 mg/dl en los hombres 4. Presión sanguínea > 130/85 mm Hg (SBP > 130 or DBP > 85) 5. Glucosa en sangre en ayunas > 110 mg/dl o > 100 mg/dl Las definiciones de NCEP han sido validadas (Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7). Los triglicéridos y el colesterol HDL en la sangre además pueden determinarse mediante métodos estándares en el análisis médico y se describen por ejemplo en Thomas L (Editor): "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000.

De acuerdo con una definición normalmente utilizada, la hipertensión se diagnostica si la presión sanguínea sistólica (SBP) excede un valor de 140 mm Hg y la presión sanguínea diastólica (DBP) excede un valor de 90 mm Hg. Si un paciente está sufriendo de diabetes manifiesta normalmente se recomienda que la presión sanguínea sistólica se reduzca hasta un nivel por debajo de 130 mm Hg y la presión sanguínea diastólica disminuya por debajo de 80 mm Hg.

Las definiciones de NODAT (nueva aparición de la diabetes después del transplante) y PTMS (síndrome metabólico posterior al transplante) siguen íntimamente la de la Asociación de Diabetes Americana para los criterios de diagnóstico para la diabetes tipo 2, y las de la Federación de Diabetes Internacional (IDF) y la Asociación Cardiaca Americana /Instituto Nacional para el Corazón, Pulmones y Sangre, para el síndrome metabólico. Las NODAT y/o las PTMS están asociadas con un riesgo aumentado de la enfermedad y los eventos micro y macro vasculares, el rechazo al injerto, la infección y la muerte. Se ha identificado un número de predictores como factores potenciales de riesgo relacionados con NODAT y/o PTMS que incluyen una edad más elevada en el transplante, el género masculino, el índice de masa corporal pretrasplante, la diabetes pretrasplante, y la inmunosupresión.

El término "hiperuricemia" denota una condición de niveles de urato total en sueros altos. En la sangre humana, las concentraciones de ácido úrico entre 3.6 mg/dl (ca. 214 pmoles/l) y 8.3 mg/dl (ca. 494 pmoles/l) se consideran normales por parte de la Asociación Médica Americana. Los niveles altos de urato total en suero, o hiperuricemia, a menudo están asociados con varios males. Por ejemplo, los niveles altos de urato total en suero pueden conducir a un tipo de artritis de las articulaciones conocida como gota. La gota es una condición creada por una formación de cristales de urato monosódico o ácido úrico en el cartílago articular de las articulaciones, los tendones y los tejidos circundantes debido a las elevadas concentraciones de los niveles de urato total en el flujo sanguíneo. La formación de urato o ácido úrico en estos tejidos provoca una reacción inflamatoria de estos tejidos. Los niveles de saturación del ácido úrico en orina puede dar por resultado la formación de cálculos en los ríñones cuando el ácido úrico o el urato cristaliza en el riñon. Además, los altos niveles de urato total en suero a menudo están asociados con el denominado síndrome metabólico, que incluye la enfermedad cardiovascular y la hipertensión.

El término "inhibidor de DPP-4" en el alcance de la presente invención se refiere a un compuesto que exhibe actividad inhibidora sobre la enzima dipeptidil peptidasa IV (DPP-4). Esta actividad inhibidora puede caracterizarse por el valor de IC50. Un inhibidor de DPP-4 exhibe preferentemente un valor de IC50 por debajo de 10000 nM, preferentemente por debajo de 1000 nM. Ciertos inhibidores de DPP-4 exhiben un valor de IC50 por debajo de 100 nM, o incluso= 50 nM. Los valores de IC50 de los inhibidores de DPP-4 están usualmente por encima de 0.01 nM, o incluso por encima de 0.1 nM. Los inhibidores de DPP-IV pueden incluir compuestos biológicos y no biológicos, en particular no peptídicos. El efecto inhibidor sobre el DPP-4 puede determinarse mediante métodos conocidos en la literatura, en particular como se describe en la solicitud WO 02/068420 o la solicitud WO 2004/018468 (página 34), las cuales se incorporan a la presente como referencia en su totalidad. El término "inhibidor de DPP-4" además comprende cualquier sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, sus hidratos y solvatos, incluyendo las formas cristalinas respectivas.

Los términos "tratamiento" y "que trata" o términos análogos comprenden el tratamiento de pacientes particularmente terapéuticos que ya han desarrollado dicha afección, en particular en forma manifiesta. El tratamiento terapéutico puede ser tratamiento sintomático a fin de aliviar los síntomas de la indicación específica o tratamiento casual a fin de revertir o revertir parcialmente las condiciones de la indicación o detener o disminuir el avance de la enfermedad. De este modo las composiciones y los métodos de la presente invención se pueden utilizar por ejemplo como tratamiento terapéutico durante un período de tiempo como también para terapia crónica.

Los términos "que trata profilácticamente" "que trata en forma preventiva" y "que previene" o términos análogos se utilizan intercambiablemente y comprenden un tratamiento de pacientes en riesgo para desarrollar una afección que se menciona en la presente, reduciendo de este modo dicho riesgo.

Descripción detallada Los aspectos de la presente invención, en particular los compuestos farmacéuticos, las composiciones, las combinaciones, los métodos y usos, se refieren a inhibidores de DPP-4, segundos y/o terceros agentes antidiabéticos como se define en la presente anteriormente y de aquí en adelante.

En una primera realización (realización A), un inhibidor de DPP-4 en el contexto de la presente invención es cualquier inhibidor de DPP-4 de fórmula (I) o fórmula (III) o fórm donde R1 denota ([1 ,5]naftiridin-2-il)metilo, (qu¡nazol¡n-2-il)metilo, (qu¡noxalin-6-il)metilo, (4-metil-quinazol¡n-2-¡l)metilo, 2-ciano-benc¡lo, (3-ciano-quinolin-2-¡l)metilo, (3-ciano-pirid¡n-2-il)metilo, (4-metil-p¡rimidin-2-il)metilo, or (4,6-dimetil-pirimidin-2-il)metilo y R2 denota 3-(ft)-amino-piperid¡n-1-ilo, (2-amino-2-metil-propil)-met¡lamino o (2-(S)-amino-propil)-metilam¡no, o su sal aceptable para uso farmacéutico.

En una segunda realización (realización B), un inhibidor de DPP-4 en el contexto de la presente invención es un inhibidor de DPP-4 seleccionado del grupo que consiste desitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, alogliptin, gemigliptin, (2S)-1-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etilamino]-acetil}-pirrolidin-2-carbonitril^ (2S)-1 -{[1 ,1 ,-dimetil-3-(4-pir¡din-3-¡M carbonitrilo, (SJ-l-^S.SS.UbS^-amino-S.IO-dimetoxi-l , 3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona, (3,3-difluorop¡rrolidin-1-¡l)-((2S,4S)-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirrolidin-2-il)metanona, (1((3S,4S)-4-amino-1-(4-(3,3-difluoro 5,5-difluoropiperidin-2-ona, (2S,4S)-1 -{2-[(3S, 1 R)-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilmetil)ciclopentilamino]-acetil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo, (R)-2-[6-(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin^ ilmetil]-4-fluoro-benzonitrilo, Bis-dimetilamida del ácido 5-{(S)-2-[2-((S)-2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-propil}-5-(1 H-tetrazol-5-il)-10,11-dihidro-5H-dibenzo [a,d]ciclohepteno-2,8-dicarboxilico, 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarboniljtiazolidina, Ácido [(2R)-1-{[(3R)-pirrolidin-3-ilamino] acetil} pirrolidin-2-il] borónico, (2S,4S)-1-[2-[(4-etoxicarbonilbiciclo [2.2.2] oct-1-il) amino] acetil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo, 2-({6-[(3R)-3-amino-3-metilpiperidin-1-il]-1 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il}metil)-4-fluorobenzonitrilo, 6-[(3R)-3-amino-piperidin-1 -il]-5-(2-cloro-5-fluoro-bencil)-1 ,3-dimetil-1 ,5-dihidro-pirrolo [3,2-d] pirim¡din-2,4-diona, y {2-[(2-danopirrolidin-1-il)-2-oxoetilamino]-2-metilpropil} amida del ácido (S)-2-metilpirazolo [1 ,5-a] pirimidin-6-carboxílico, o su sal aceptable para uso farmacéutico, Con respecto a la primera realización (realización A), los inhibidores de DPP-4 preferidos son cualquiera o todos los siguientes compuestos y sus sales aceptables para uso farmacéutico. • 1 -[(4-metil-quinazolin-2-il)met¡l]-3-metil-7-(2-but¡n-1 -il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xant¡na (comparar el documento WO 2004/018468, ejemplo 2(142)): • 1-[([1 ,5]naft¡rid¡n-2-il)metil]-3-metil-7-(2-but¡n-1-il)-8-((R)-3-am¡no-p¡per¡din-1 il)-xantina (comparar el documento WO 2004/018468, ejemplo 2(252)): • 1 -[(qu¡nazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3-amino-piperid¡n xantina (comparar el documento WO 2004/018468, ejemplo 2(80)): • 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-iinil)-5-(4-metil-quinazolin-2-ilmetil)-3,5-dihidro-im¡dazo[4,5-d]piridazin-4-ona (comparar el documento WO 2004/050658, ejemplo 136): • 1 -[(4-metil-quinazolin-2-¡l)metil]-3-metil-7-(2-buti¡n-1 -il)-8-[(2-amino-2-met¡l-propil)-met¡lamino]-xantina (comparar el documento WO 2006/029769, ejemplo 2(D): • 1-[(3-c¡ano-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((/?)-3-amino-p¡perid¡n 1-il)-xantina (comparar el documento WO 2005/085246, ejemplo 1(30)): • 1-(2-ciano-benc¡l)-2-¡l)metil]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-¡l)-xantina (comparar el documento WO 2005/085246, ejemplo 1(39)): • 1 -[(4-met¡l-qu¡nazolin-2-il)met¡l]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(S)-(2-amino-prop¡l)-metilamino]-xantina (comparar el documento WO 2006/029769, ejemplo 2(4)): • 1-[(3-c¡ano-piridin-2-il)metil]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-il)-8-((R)-3-am¡no-piper¡din-1 il)-xantina (comparar el documento WO 2005/085246, ejemplo 1 (52)): • 1-[(4-metil-pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((/?)-3-amino-piperidin-1-¡l)-xantina (comparar el documento WO 2005/085246, ejemplo 1(81)): • 1-[(4,6-dimetil-pirimidin-2-il)me piperidin-1-il)-xantina (comparar el documento WO 2005/085246, ejemplo 1(82)): • 1-[(quinazolin-6-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-butin-1-il)-8-((f?)-3-amino-pipehd¡n xantina (comparar el documento WO 2005/085246, ejemplo 1(83)): Un inhibidor de DPP-4 más preferido entre los inhibidores de DPP-4 antes mencionados de la realización A de esta invención es 1-[(4-metil-quinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-(/?)-amino-piperidin-1 -il)-xantina, en particular su base libre (la cual además se conoce como linagliptin o Bl 1356). Como otros inhibidores de DPP-4 se pueden mencionar los siguientes compuestos: - Sitagliptin (MK-0431) que tiene la fórmula estructural A a continuación es (3f?)-3-amino-1 -[3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-5H-[1 ,2,4]?p3????[4,3-3]??G3???-7-??]-4-(2,4,5-?p????G??ß???) ??3?-1 -ona, también denominado (2f?)-4-oxo-4-[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)->l]-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-amina, En una realización, el sitagliptin está en la forma de su sal dihidrógenofosfato, es decir fosfato de sitagliptin. En otra realización, el fosfato de sitagliptin está en la forma de un anhidrato o monohidrato cristalino. Una clase de esta realización se refiere al monohidrato fosfato de sitagliptin. La base libre de sitagliptin y sus sales aceptables para uso farmacéutico se divulgan en la Patente Estadounidense No. 6.699.871 y en el ejemplo 7 del documento WO 03/004498. El monohidrato fosfato de sitagliptin cristalino se divulga en los documentos WO 2005/003135 y WO 2007/050485.

Para detalles, por ej., sobre un proceso de producción, formulación o uso de este compuesto o su sal, se hace referencia por lo tanto a estos documentos.

Una formulación en comprimido para sitagliptin está disponible en el comercio bajo el nombre comercial Januvia®. Una formulación en comprimido para sitagliptin/metformina está disponible en el comercio bajo el nombre comercial Janumet®.

- Vildagliptin (LAF-237) que tiene la fórmula estructural B a continuación es (2S)-{[(3-hidfoxiadamantan-1-il) amino] acetil} pirrolidin-2-carbonitrilo, también denominado (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil) amino] acetil-2-ciano-pirrolidina, El vidagliptin se divulga específicamente en la Patente Estadounidense No. 6.166.063 y en el ejemplo 1 del documento WO 00/34241. Las sales específicas de vidagliptin se divulgan en el documento WO 2007/019255. Una forma cristalina de vidagliptin como también la formulación en comprimido de vidagliptin se divulga en el documento WO 2006/078593. El vidagliptin se puede formular como se describe en los documentos WO 00/34241 o WO 2005/067976. Una formulación de vidagliptin de liberación modificada se divulga en el documento WO 2006/135723.

Para detalles, por ej., sobre un proceso de producción, formulación o uso de este compuesto o su sal, se hace referencia por lo tanto a estos documentos.

Una formulación en comprimido para vidagliptin está disponible en el comercio bajo el nombre comercial Galvus®. Una formulación en comprimido para vidagliptin/metformina está disponible en el comercio bajo el nombre comercial Eucreas®.

- Saxagliptin (BMS-477118) que tiene la fórmula estructural C a continuación es (1 S,3S,5S)-2-{(2S)-2-amino-2-(3-hidroxiadamantan-1 -il)acetil}-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonitrilo, también denominado (S)-3-hidroxiadamantilglicina-L-c/'s^.S-metanoprolinenitrilo, El saxagliptin se divulga específicamente en la Patente Estadounidense No. 6.395.767 y en el ejemplo 60 del documento WO 01/68603.

En una realización, el saxagliptin está en la forma de su sal HCI o su sal mono benzoato como se divulga en el documento WO 2004/052850. En otra realización, el saxagliptin está en la forma de la base libre. Incluso en otra realización, el saxagliptin está en la forma del monohidrato de la base libre como se divulga en el documento WO 2004/052850. Las formas cristalinas de la sal HCI y de la base libre de saxagliptin se divulgan en el documento WO 2008/131149. Un proceso para preparar saxagliptin además se divulga en los documentos WO 2005/106011 y WO 2005/115982. El saxagliptin se puede formular en un comprimido como se describe en el documento WO 2005/117841. Para detalles, por ej., sobre un proceso de producción, formulación o uso de este compuesto o su sal, se hace referencia por lo tanto a estos documentos.

- Alogliptin (SYR-322) que tiene la fórmula estructural E a continuación es 2-({6-[(3R)-3-aminopiperidin-1-il]-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H- pirimidin-1-il} metil) benzonitrilo El alogliptin se divulga específicamente en las patentes US 2005/261271 , EP 586571 y WO 2005/095381.

En una realización, alogliptin está en la forma de su sal benzoato, su sal clorhidrato o su sal tosilato como se divulga en el documento WO 2007/035629. Una clase de esta realización se refiere al benzoato de alogliptin. Los polimorfos del benzoato alogliptin se divulgan en el documento WO 2007/035372. Un proceso para preparar alogliptin se divulga en el documento WO 2007/112368 y, específicamente, en el documento WO 2007/035629. El alogliptin (a saber su sal benzoato) se puede formular en un comprimido y se administra como se describe en el documento WO 2007/033266. Una preparación sólida de alogliptin/pioglitazona y su preparación y uso se describe en el documento WO 2008/093882. Una preparación sólida de alogliptin/metformina y su preparación y uso se describe en el documento WO 2009/011451.

Para detalles, por ej., sobre un proceso de producción, formulación o uso de este compuesto o su sal, se hace referencia por lo tanto a estos documentos. - (2S)-1-{[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-et¡lamino]-acet¡l}-pirrol¡d¡n-2-carbonitrilo o su sal aceptable para uso farmacéutico, preferentemente el mesilato, o (2S)-1-{[1 ,1 ,-d¡metil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidin-2-carbonitrilo o su sal aceptable para uso farmacéutico: Estos compuestos y métodos para su preparación se divulgan en el documento WO 03/037327.

La sal mesilato del primer compuesto como también sus polimorfos cristalinos se divulgan en el documento WO 2006/100181. La sal fumarato del último compuesto como también sus polimorfos cristalinos se divulgan en el documento WO 2007/071576. Estos compuestos se pueden formular en una composición farmacéutica como se describe en el documento WO 2007/017423.

Para detalles, por ej., sobre un proceso de producción, formulación o uso de estos compuestos o sus sales, se hace referencia por lo tanto a estos documentos.

(S)-1-((2S,3S,11bS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1 , 3,4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona (también denominado carmegliptin) o su sal aceptable para uso farmacéutico.

Este compuesto y los métodos para su preparación se divulgan en el documento WO 2005/000848. Un procedimiento para preparar este documento (específicamente su sal diclorhidrato) se divulga además en los documentos WO 2008/031749, WO 2008/031750 y WO 2008/055814. Este compuesto se puede formular en una composición farmacéutica como se divulga en el documento WO 2007/017423.

Para detalles, por ej., sobre un proceso de producción, formulación o uso de este compuesto o su sal, se hace referencia por lo tanto a estos documentos. (3,3-difluoropirrolidin-1-il)-((2S,4S)-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirrolidin-2-il)metanona, (también denominado gosogliptin) o su sal aceptable para uso farmacéutico.

Este compuesto y los métodos para su preparación se divulgan en los documentos WO 2005/116014 y US 7291618.

Para detalles, por ej., sobre un proceso de producción, formulación o uso de este compuesto o su sal, se hace referencia por lo tanto a estos documentos. (1((3S,4S)-4-amino-1-(4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)pirrolidin-3-il)-5,5-difluoropiperidin-2-ona o su sal aceptable para uso farmacéutico.

Este compuesto y los métodos para su preparación se divulgan en los documentos WO 2007/148185 y US 20070299076. Para detalles, por ej., sobre un proceso de producción, formulación o uso de este compuesto o su sal, se hace referencia por lo tanto a estos documentos. (2S,4S)-1 -{2-[(3S, 1 R)-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilmetil)ciclopentilamino]- acetil}-4-fluoropirrolidin-2-carbpnitrilo, (también denominado melogliptin) o su sal aceptable para uso farmacéutico: Este compuesto y los métodos para su preparación se divulgan en los documentos WO 2006/040625 y WO 2008/001195. Las sales específicamente reivindicadas incluyen la metanosulfonato y p-toluenosulfonato. Para detalles, por ej., sobre un proceso de producción, formulación o uso de este compuesto o su sal, se hace referencia por lo tanto a estos documentos.

(R)-2-[6-(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrilo, o su sal aceptable para uso farmacéutico.

Este compuesto y los métodos para su preparación y uso se divulgan en los documentos WO 2005/095381 , US 2007060530, WO 2007/033350, WO 2007/035629, WO 2007/074884, WO 2007/112368, WO 2008/033851 , WO 2008/114800 y WO 2008/114807. Las sales específicamente reivindicadas incluyen el succinato (WO 2008/067465), benzoato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, (R)-mandelato y clorhidrato. Para detalles, por ej., sobre un proceso de producción, formulación o uso de este compuesto o su sal, se hace referencia por lo tanto a estos documentos.

Bis-dimetilamida del ácido 5-{(S)-2-[2-((S)-2-ciano-pirrolidin-1-il)-2- oxo-etilamino]-propil}-5-(1H-tetrazol-5-il)-10,11-dihidro-5H-dibenzo [a,d]c¡clohepteno-2,8-dicarboxílico, o su sal aceptable para uso farmacéutico: Este compuesto y los métodos para su preparación se divulgan en los documentos WO 2006/116157 y US 2006/270701. Para detalles, por ej., sobre un proceso de producción, formulación o uso de este compuesto o su sal, se hace referencia por lo tanto a estos documentos. 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1 -ií]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina, (también denominado teneligliptin) o su sal aceptable para uso farmacéutico.

Este compuesto y los métodos para su preparación se divulgan en el documento WO 02/14271. Las sales específicas se divulgan en los documentos WO 2006/088129 y WO 2006/118127 (incluyendo clorhidrato, bromhidrato, entre otros). La terapia de combinación que utiliza este compuesto se describe en el documento WO 2006/129785. Para detalles, por ej., sobre un proceso de producción, formulación o uso de este compuesto o su sal, se hace referencia por lo tanto a estos documentos. Ácido [(2R)-1-{[(3R)-pirrolidin-3-ilamino] acetil} pirrolidin-2-il] borónico, (también denominado dutogliptin) o su sal aceptable para uso farmacéutico.

Este compuesto y los métodos para su preparación se divulgan en los documentos WO 2005/047297, WO 2008/109681 y WO 2009/009751. Las sales específicas se divulgan en WO 2008/027273 (incluyendo el citrato, tartrato). Una formulación de este compuesto se describe en el documento WO 2008/144730. Una formulación de dutogliptin (en la forma de su sal tartrato) con metformina se describe en el documento WO 2009/091663. Para detalles, por ej., sobre un proceso de producción, formulación o uso de este compuesto o su sal, se hace referencia por lo tanto a estos documentos. (2S,4S)-1-[2-[(4-etoxicarbonilbiciclo [2.2.2] oct-1-il) amino] acetil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo, o su sal aceptable para uso farmacéutico.

Este compuesto y los métodos para su preparación se divulgan en los documentos WO 2005/075421, US 2008/146818 y WO 2008/114857. Para detalles, por ej., sobre un proceso de producción, formulación o uso de este compuesto o su sal, se hace referencia por lo tanto a estos documentos. 2-({6-[(3R)-3-amino-3-metilpiperidin-1-il]-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il}metil)-4-fluorobenzonitrilo o su sal aceptable para uso farmacéutico, o 6-[(3R)-3-amino-piperidin-1-il]-5-(2-cloro-5-fluoro-bencil)-1 ,3-dimetil-1 ,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona o su sal aceptable para uso farmacéutico: Estos compuestos y métodos para su preparación se divulgan en los documentos WO 2009/084497 y WO 2006/068163, respectivamente. La terapia de combinación que utiliza el último o estos dos compuestos se describe en el documento WO 2009/128360. Para detalles, por ej., sobre un proceso de producción, formulación o uso de estos compuestos o su sal, se hace referencia por lo tanto a estos documentos. {2-[(2-cianopirrolidin-1 -il)-2-oxoetilamino]-2-metilpropil} amida del ácido (S)-2-metiIpirazolo [1 ,5-a] pirimidin-6-carboxílico, o su sal aceptable para uso farmacéutico.

Este compuesto y los métodos para su preparación se divulgan en el documento WO 2004/067509. Para detalles, por ej., sobre un proceso de producción, formulación o uso de este compuesto o su sal, se hace referencia por lo tanto a estos documentos.

Preferentemente el inhibidor de DPP-4 se selecciona del grupo G2 que consiste de linagliptin, sitagliptin, vildagliptin, alogliptin, saxagliptin, carmegliptin, gosogliptin, teneligliptin, melogliptin y dutogliptin, o una sal aceptable para uso farmacéutico de uno de los inhibidores de DPP-4 mencionados en la presente, o un profármaco del mismo.

Con mayor preferencia el inhibidor de DPP-4 se selecciona del grupo G2 que consiste de linagliptin, sitagliptin, vildagliptin, alogliptin, saxagliptin, teneligliptin, y dutogliptin, o una sal aceptable para uso farmacéutico de uno de los inhibidores de DPP-4 mencionados en la presente, o un profármaco del mismo.

Un inhibidor de DPP-4 particularmente preferido dentro de la presente invención es linagliptin. El término "linagliptin" como se emplea en la presente se refiere a linagliptin y sus sales aceptables para uso farmacéutico, incluyendo sus hidratos y solvatos, y sus formas cristalinas. Las formas cristalinas se describen en el documento WO 2007/128721. Los métodos para la producción de linagliptin se describen en las solicitudes de patente WO 2004/018468 y WO 2006/048427 por ejemplo. Linagliptin se distingue de los inhibidores DPP-4 estructuralmente comparables, dado que combina la potencia excepcional y un efecto de larga duración con propiedades farmacológicas favorables, selectividad del receptor y un perfil de efecto lateral favorable o brinda ventajas terapéuticas inesperadas o mejoras en al monoterapia y/o cuando se utiliza en combinación con un segundo y, opcionalmente, un tercer agente antidiabético de acuerdo con esta invención.

Para evitar dudas, la divulgación de cada uno de los documentos anteriores mencionados anteriormente con relación a los inhibidores de DPP-4 especificados se incorpora específicamente a la presente como referencia en su totalidad.

En un aspecto de la presente invención, las composiciones farmacéuticas, los métodos y usos de acuerdo con esta invención se refieren a aquellas composiciones que comprenden el inhibidor de DPP-4 como único principio activo (es decir el segundo y tercer agente antidiabético están ausentes) y/o respectivamente, a la monoterapia que utiliza el inhibidor de DPP-4 solo.

En otro aspecto de la presente invención, las composiciones farmacéuticas, las combinaciones, los métodos y usos de acuerdo con esta invención se refieren a aquellas composiciones o combinaciones que comprenden el inhibidor de DPP-4 y el segundo agente antidiabético como únicos principios activos (es decir el tercer agente antid ¡abético está ausente) y/o respectivamente, a la monoterapia de combinación dual que utiliza el inhibidor de DPP-4 y el segundo agente antidiabético.

En otro aspecto de la presente invención, las composiciones farmacéuticas, las combinaciones, los métodos y usos de acuerdo con esta invención se refieren a aquellas composiciones o combinaciones que comprenden el inhibidor de DPP-4, el segundo y el tercer agente antidiabético y/o respectivamente, a la monoterapia de combinación triple que utiliza el inhibidor de €1 DPP-4, el segundo y el tercer agente antidiabético.

Además, un inhibidor de DPP-4 de acuerdo con esta invención puede caracterizarse porque dicho inhibidor de DPP-4 no deteriora significativamente la función glomerular y/o tubular de un paciente con diabetes tipo 2 con insuficiencia renal crónica (por ej., insuficiencia renal suave, moderada o severa o enfermedad renal en etapa final), y/o dicho inhibidor de DPP-4 no requiere ser ajustado por la dosis en un paciente con diabetes tipo 2 con deterioro de la función renal (por ej., insuficiencia renal suave, moderada o severa o enfermedad renal en etapa final).

El segundo agente antidiabético y, si está presente, el tercer agente antidiabético se selecciona del grupo G3 que consiste de biguanidas, tiazolidindionas, sulfonilureas, glinidas, inhibidores de alfa-glucosidasa, GLP-1 o análogos del GLP-1 e insulina o análogos de insulina, o su sal aceptable para uso farmacéutico. En las siguientes realizaciones preferidas se describe con respecto al segundo y/o al tercer agente antidiabético.

El grupo G3 comprende biguanidas. Ejemplos de biguanidas son metformina, fenformina y buformina. Una biguanida preferida es la metformina. Un inhibidor de DPP-4 en combinación con una biguanida, en particular metformina, puede proporcionar más control glucémico eficaz y/o puede actuar junto con la biguanida, por ejemplo para reducir peso, que tiene por ej., efectos beneficiosos generales sobre el síndrome metabólico que normalmente está asociado con la diabetes mellitus tipo 2.

El término "metformina" como se emplea en la presente se refiere a la metformina o su sal aceptable para uso farmacéutico tal como la sal clorhidrato, la sal metformina fumarato (2:1), y la sal metformina succinato (2:1), la sal bromhidrato, el acetato p-clorofenoxi o el embonato, y otras sales metformina de ácidos carboxílicos mono y dibásicos. Se prefiere que la metformina que se emplee en la presente sea la sal metformina clorhidrato.

El grupo G3 comprende tiazolidindionas. Ejemplos de tiazolidindionas (TZD) son pioglitazona y rosiglitazona. La terapia de TZD está asociada con el aumento de peso y la redistribución de la grasa. Además, la TZD origina retención de fluidos y no está indicada en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. El tratamiento a largo plazo con TZD además está asociado con un riesgo aumentado de fracturas óseas. Un inhibidor de DPP-4 en combinación con una tiazolidindiona, en particular pioglitazona, puede aportar más control glucémico eficaz y/o puede minimizar los efectos colaterales del tratamiento con TZD.

El término "pioglitazona" como se emplea en la presente se refiere a pioglitazona, que incluye sus enantiómeros, sus mezclas y su racemato, o su sal aceptable para uso farmacéutico tal como la sal clorhidrato.

El término "rosiglitazona" como se emplea en la presente se refiere a rosiglitazona, que incluye sus enantiómeros, sus mezclas y su racemato, o su sal aceptable para uso farmacéutico tal como la sal maleato.

El grupo G3 comprende sulfonilureas. Ejemplos de sulfonilureas son glibenclamida, tolbutamida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glibornurida, gliburída, glisoxepida y gliclazida. Las sulfonilureas preferidas son tolbutamida, gliquidona, glibenclamida y glimepirida, en particular glibenclamida y glimepirida.

Dado que la eficacia de las sulfonilureas se desgasta con el curso del tratamiento, una combinación de un inhibidor de DPP-4 con una sulfonilurea puede ofrecer un beneficio adicional al paciente en términos de un mejor control glucémico. Además, el tratamiento con sulfonilureas normalmente está asociado con el aumento gradual de peso en el transcurso del tratamiento y un inhibidor de DPP-4 puede minimizar este efecto colateral del tratamiento con una sulfonilurea y/o mejorar el síndrome metabólico. Además, un inhibidor de DPP-4 en combinación con una sulfonilurea puede minimizar la hipoglucemia que esto efecto colateral indeseable de las sulfonilureas. La combinación además puede permitir una reducción en la dosis de las sulfonilureas, que puede traducirse en menor hipoglucemia.

Cada término del grupo "glibenclamida", "glimepirida", "gliquidona", "glibornurida", "gliclazida", "glisoxepida", "tolbutamida" y "glipizida" como se emplea en la presente se refiere al fármaco activo respectivo o su sal aceptable para uso farmacéutico.

El grupo G3 comprende glinidas.. Ejemplos de glinidas son nateglinida, repaglinida y mitiglinida. Dado que su eficacia se desgasta con el curso del tratamiento, una combinación de un inhibidor de DPP-4 con una meglitinida puede ofrecer un beneficio adicional al paciente en términos de un mejor control glucémico. Además, el tratamiento con meglitinidas normalmente está asociado con el aumento gradual de peso en el transcurso del tratamiento y un inhibidor de DPP-4 puede minimizar este efecto colateral del tratamiento con una meglitinida y/o mejorar el síndrome metabólico. Además, un inhibidor de DPP-4 en combinación con una meglitinida puede minimizar la hipoglucemia que esto efecto colateral indeseable de las meglitinidas. La combinación además puede permitir una reducción en la dosis de las meglitinidas, que puede traducirse en menor hipoglucemia.

El término "nateglinida" como se emplea en la presente se refiere a nateglinida, que incluye sus enantiómeros, sus mezclas y su racemato, o su sal aceptable para uso farmacéutico y sus ésteres.

El término "repaglinida" como se emplea en la presente se refiere a repaglinida, que incluye sus enantiómeros, sus mezclas y su racemato, o su sal aceptable para uso farmacéutico y sus ésteres.

El grupo G3 comprende inhibidores de alfa-glucosidasa. Ejemplos de inhibidores de alfa-glucosidasa son acarbose, voglibose y miglitol. Los beneficios adicionales de la combinación de un inhibidor de DPP-4 y un inhibidor de alfa-glucosidas pueden referirse a un control glucémico más eficaz, por ej., a dosis inferiores de los fármacos individuales, y/o la reducción de efectos colaterales gastrointestinales indeseables de los inhibidores de alfa-glucosidasa. Cada término del grupo "acarbose", "voglibose" y "miglitol" como se emplea en la presente se refiere al fármaco activo respectivo o su sal aceptable para uso farmacéutico.

El grupo G3 comprende inhibidores de los análogos de GLP-1.

Ejemplos de los análogos de GLP-1 son exenatide, liraglutide, taspoglutide, semaglutide, albiglutide, y lixisenatide. La combinación de un inhibidor de DPP-4 y un análogo de GLP-1 puede obtener un control glucémico superior, por ej., a dosis inferiores de los fármacos individuales. Además, por ej., el peso corporal que reduce la capacidad del análogo de GLP-1 puede actuar positivamente junto con las propiedades del inhibidor de DPP-4. Por otro lado, una reducción de los efectos colaterales (por ej., nauseas, efectos colaterales gastrointestinales como vómitos) se pueden obtener, por ej., cuando una dosis reducida del análogo de GLP-1 se aplica en la combinación con un inhibidor de DPP-4.

Cada término del grupo "exenatide", "liraglutide", "taspoglutide", "semaglutide", "albiglutide", y "lixisenatide" como se emplea en la presente se refiere al fármaco activo respectivo o su sal aceptable para uso farmacéutico.

En una realización (realización E1) las composiciones farmacéuticas, las combinaciones, los métodos y usos de acuerdo con esta invención se refieren a aquellas combinaciones donde el inhibidor de DPP-4 y el segundo agente antidiabético se seleccionan preferentemente de acuerdo con las entradas en la Tabla 1.

Tabla 1 Inhibidor de DPP-4 Segundo agente antidiabético seleccionado de la seleccionado del grupo realización B G3 seleccionado de la Metformina realización B seleccionado de la Pioglitazona realización B seleccionado de la Rosiglitazona realización B seleccionado de la Glibenclamida realización B seleccionado de la Glimepirida realización B seleccionado de la Gliquidona realización B seleccionado de la Nateglinida realización B seleccionado de la Repaglinida realización B seleccionado de la Acarbose realización B seleccionado de la Voglibose realización B seleccionado de la Miglitol realización B seleccionado de la Exenatide realización B seleccionado de la Liraglutide realización B seleccionado de la Taspoglutide realización B seleccionado de la Semaglutide realización B seleccionado de la Albiglutide realización B seleccionado de la Lixisenatide realización B Linagliptin seleccionado del grupo G3 Linagliptin Metformina Linagliptin Pioglitazona Linagliptin Rosiglitazona Linagliptin Glibenclamida Linagliptin Glimepirida En una realización particular (realización E2) las composiciones farmacéuticas, las combinaciones, los métodos y usos de acuerdo con esta invención se refieren a aquellas combinaciones donde el inhibidor de DPP-4 es linagliptin. De acuerdo con la realización E2 el segundo agente antidiabético se selecciona preferentemente de acuerdo con las entradas en la tabla 2.

Tabla 2 La combinación de un inhibidor de DPP-4 y un segundo y, opcionalmente, un tercer agente antidiabético de acuerdo con esta invención se puede hallar para mejorar el control glucémico, en particular en pacientes como se describe en la presente, en comparación con una monoterapia que utiliza o bien un inhibidor de DPP-4 o el segundo o tercer agente antidiabético solo, por ejemplo con una monoterapia de metformina, o con una terapia dual que utiliza el segundo y tercer agente antidiabético. Además, la triple combinación de un inhibidor de DPP-4 y un segundo y un tercer agente antidiabético de acuerdo con esta invención se puede hallar para mejorar el control glucémico, en particular en pacientes como se describe en la presente, en comparación con una terapia de combinación, que utiliza un inhibidor de DPP-4 o bien el segundo o tercer agente antidiabético o que utiliza el segundo y el tercer agente antidiabético. El control glucémico mejorado se determina con una disminución aumentada de glucosa en sangre y una reducción aumentada de la HbA1c. Con la monoterapia en un paciente, en particular en pacientes como se describe en la presente, el control glucémico no puede mejorarse más en forma significativa mediante una administración del fármaco por encima de una cierta dosis más alta. Además, un tratamiento a largo plazo que utiliza una dosis más alta puede no ser deseable en vista de los efectos colaterales potenciales. Por lo tanto, un control glucémico no satisfactorio no puede obtenerse en todos los pacientes mediante una monoterapia que utiliza o bien el inhibidor de DPP-4 o el segundo y el tercer agente antidiabético solo. En el caso de que la monoterapia no brinde un control glucémico completo, la terapia dual puede resultar necesaria. Incluso con la terapia de combinación que utiliza dos agentes seleccionados de los inhibidores de DPP-4 y el segundo y el tercer agente antidiabético no pueden brindar un control glucémico completo en todos los pacientes y/o durante un largo tiempo. En el caso de que la terapia dual no brinde un control glucémico completo, la triple terapia puede resultar necesaria. En estos pacientes con control glucémico inadecuado puede continuar un avance de la diabetes mellitus y se pueden producir complicaciones asociadas con la diabetes mellitus, tales como las complicaciones macro vasculares. La composición farmacéutica o la combinación como también los métodos de acuerdo con la presente invención permiten una reducción del valor de HbA1c hasta un rango meta deseado, por ejemplo < 7 % y preferentemente < 6.5 %, para un número más elevado de pacientes y durante un tiempo más largo de tratamiento terapéutico, por ej., en el caso de una terapia de combinación dual o triple en comparación con una monoterapia que utiliza uno de, o, respectivamente, una terapia dual que utiliza dos de los socios de combinación.

Además, se puede hallar que la combinación de un inhibidor de DPP-4 y el segundo y, opcionalmente, el tercer agente terapéutico de acuerdo con esta invención permite una reducción en la dosis o bien del inhibidor de DPP-4 o del segundo o tercer agente antidiabético o incluso de dos o tres de los principios activos. Una reducción de dosis es beneficiosa para los pacientes que de otro modo sufrirían potencialmente de efectos colaterales en una terapia que utiliza una dosis más alta de uno o más de los principios activos, en particular con respecto al efecto colateral originado por el segundo y/o tercer agente antidiabético. Por lo tanto, la combinación farmacéutica como también los métodos de acuerdo con la presente invención, pueden mostrar menos efectos colaterales, haciendo de este modo a la terapia más tolerable y mejorando el cumplimiento de los pacientes con el tratamiento.

Un inhibidor de DPP-4 de acuerdo con la presente invención es capaz, a través de los aumentos en los niveles de GLP-1 activos, de reducir la secreción de glucagón en un paciente. Por lo tanto esto limitará la producción de glucosa hepática. Más aún, los niveles elevados de GLP-1 activo producidos por el inhibidor de DPP-4 tendrán efectos beneficiosos sobre la regeneración de las células beta y la neogénesis. Todas estas características de los inhibidores de DPP-4 pueden dar una composición farmacéutica o combinación o método de esta invención bastante útil y terapéuticamente relevante.

Cuando esta invención se refiere a los pacientes que requieren tratamiento o prevención, se refiere esencialmente al tratamiento y prevención en humanos, pero la composición farmacéutica también se puede utilizar en consecuencia en la medicina veterinaria en mamíferos. En el alcance de esta invención los pacientes adultos son preferentemente humanos de 18 años de edad o mayores. Además, en el alcance de esta invención, los pacientes son humanos adolescentes, es decir humanos de 10 hasta menos de 18 años, preferentemente de 13 hasta menos de 18 años.

En una realización, los pacientes que necesitan del tratamiento o prevención como se describe en la presente pueden ser identificados determinando si tienen variantes (por ej. polimorfismos) en uno o más genes asociados con las enfermedades metabólicas y/o si tienen variantes (por ej. polimorfismos) en uno o más de los genes seleccionados de TCF7L2, KCNJ1 1 , PPARG y GLP1 R, en particular si son del fenotipo de riesgo del TCF7L2 como se describe en la presente.

En otra realización, los pacientes que necesitan del tratamiento o prevención como se describe en la presente pueden ser identificados determinando si son del genotipo de tipo salvaje respectivo, en particular si son del genotipo salvaje del TCF7L2 como se describe en la presente.

Una subpoblación particular de los pacientes que necesitan del tratamiento o prevención como se describe anteriormente, se refiere a aquellos pacientes que tienen uno o más polimorfos nucleótidos simples (SNPs) en la codificación génica para el TCF7L2, especialmente un SNP seleccionado de rs7903146, rs12255372 y rs10885406, especialmente rs7903146; en particular, aquellos pacientes que portan al menos un alelo T del SNP rs7903146 de TCF7L2, es decir el genotipo CT o el genotipo TT.

Otra subpoblación particular de los pacientes que necesitan del tratamiento o prevención como se describe en la presente, se refiere a aquellos pacientes que portar el genotipo salvaje del TCF7L2 rs79031 6 CC.

De este modo, en un aspecto de esta invención, un tratamiento o profilaxis de acuerdo con esta invención es adecuado en aquellos pacientes que necesitan este tratamiento o profilaxis que están diagnosticados con variantes (por ej., polimorfismos) en uno o más genes asociados con las enfermedades metabólicas y/o variantes (por ej. SNPs) en uno o más de los genes seleccionados de TCF7L2, KCNJ11 , PPARG y GLP1 R, en particular del genotipo de riesgo del TCF7L2 como se describe en la presente.

En otro aspecto de esta invención, un tratamiento o profilaxis de acuerdo con esta invención es particularmente adecuado en aquellos pacientes que necesitan este tratamiento o profilaxis que están diagnosticados con el genotipo salvaje del TCF7L2 como se describe en la presente.

En un subaspecto de esta invención, un tratamiento o profilaxis de acuerdo con esta invención es adecuado en aquellos pacientes que necesitan este tratamiento o profilaxis que están diagnosticados con uno o más polimorfismos nucleótidos simples (SNPs) en la codificación génica para el TCF7L2, por ej., al menos un SNP seleccionado de rs7903146, rs12255372 y rs10885406, por ejemplo rs7903146, en particular, que porta al menos un alelo T de rs7903146, (es decir genotipo CT o TT), entre ellos, más en particular, aquéllos que portan un alelo T de rs7903146 (es decir del genotipo de riesgo CT) o, no tan en particular, aquéllos que portan dos alelos T de rs7903146 (es decir del genotipo de riesgo alto TT).

En otro subaspecto de esta invención, un tratamiento o profilaxis de acuerdo con esta invención es particularmente favorable en aquellos pacientes que necesitan este tratamiento o profilaxis que están diagnosticados de portar dos alelos C tipo salvaje de rs7903146 en el TCF7L2 (es decir del genotipo CC).

En una realización de esta invención, un tratamiento o profilaxis de acuerdo con esta invención es particularmente favorable en aquellos pacientes que necesitan este tratamiento o profilaxis que están diagnosticados con una o más de las afecciones seleccionadas del grupo que consiste de sobrepeso y obesidad, en particular obesidad clase I, obesidad clase II, obesidad clase III, obesidad visceral y obesidad abdominal. Además un tratamiento o profilaxis de acuerdo con esta invención es ventajosamente adecuado en aquellos pacientes en los cuales está contraindicado un aumento de peso. Cualquier efecto que incrementa el peso en la terapia, por ejemplo debido a la administración del segundo y/o tercer agente antidiabético, se puede atenuar o incluso evitar de este modo.

En una realización más de esta invención, la composición farmacéutica o combinación de esta invención exhibe una muy buena eficacia con respecto al control glucémico, en particular en vista de una reducción de la glucosa en plasma en ayunas, la glucosa en plasma postprandial y/o hemoglobina glicosilada (HbA1c). Al administrar una composición farmacéutica o combinación de acuerdo con esta invención, se puede obtener una reducción de la HbA1c igual o superior a preferentemente 1.0 %, con mayor preferencia igual a o superior a 2.0 %, incluso con mayor preferencia igual a o superior a 3.0 % y la reducción es particularmente en el rango de 1.0 % a 3.0 %.

Más aún, el método y/o el uso de acuerdo con esta invención son aplicables en aquellos pacientes que muestran una, dos o más de las siguientes condiciones: (a) una concentración de glucosa en sangre en ayunas o concentración de glucosa en suero en ayunas superior a 110 mg/dl o superior a 100 mg/dl, en particular superior a 125 mg/dl, (b) una glucosa en plasma posprandial igual a o superior a 140 mg/dl, (c) un valor de HbA1c igual o superior a 6.5 %, en particular igual a o superior a 7.0 %, especialmente igual a o superior a 7.5 %, incluso más en particular igual a o superior a 8.0 %.

La presente invención además divulga el uso de la composición farmacéutica o la combinación para mejorar el control glucémico en pacientes que tienen diabetes tipo 2 o muestran los primeros signos de pre-diabetes. De este modo, la invención además incluye prevención contra diabetes. Por lo tanto si una composición farmacéutica o combinación de esta invención se utiliza para mejorar el control glucémico tan pronto como uno de los signos antes mencionados de pre-diabetes está presente, el inicio de la manifestación de la diabetes mellitus tipo 2 se puede retardar o prevenir.

Más aún, la composición farmacéutica o combinación de esta invención es particularmente adecuada en el tratamiento de pacientes con dependencia de insulina, es decir en pacientes que son tratados o de otro modo se tratarían o necesitarían tratamiento con una insulina o un derivado de insulina o un sustituto de insulina o una formulación que comprende una insulina o un derivado de insulina o su sustituto. Estos pacientes incluyen pacientes con diabetes tipo 2 y pacientes con diabetes tipo 1.

Por lo tanto, de acuerdo con una realización de la presente invención, se proporciona un método para mejorar el control glucémico y/o para reducir la glucosa en plasma en ayunas, la glucosa en plasma posprandial y/o la hemoglobina glicosilada HbA1c en un paciente que lo necesita quien está diagnosticado con intolerancia a la glucosa (IGT), deterioro de la glucosa en sangre en ayunas (IFG), resistencia a la insulina, síndrome metabólico y/o diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2 caracterizado porque se administran al paciente, un inhibidor de DPP-4 y, opcionalmente, un segundo y, opcionalmente un tercer agente antidiabéticos como se define anteriormente y de aquí en adelante.

De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporciona un método para mejorar el control glucémico en pacientes, en particular en pacientes adultos, con diabetes mellitus tipo 2 sumado a la dieta y al ejercicio.

Además, en una realización particular de esta invención, un método y/o el uso terapéutico o preventivo de acuerdo con esta invención es adecuado en aquellos pacientes que tienen variantes (por ej., polimorfismos) en uno o más genes asociados con las enfermedades metabólicas y/o variantes (por ej. polimorfismos) en uno o más de los genes seleccionados de TCF7L2, KCNJ11 , PPARG y GLP1R.

En este contexto, una subpoblación de los pacientes que se describen anteriormente y de aquí en adelante se refiere a aquellos pacientes que tienen uno o más polimorfos nucleótidos simples (SNPs) en la codificación génica para el TCF7L2, especialmente al menos un SNP seleccionado de rs7903146, rs12255372 y rs10885406, especialmente rs7903146. En particular, aquellos pacientes que portan al menos un alelo T del SNP rs7903146 de TCF7L2, es decir el genotipo CT o el genotipo TT, especialmente quienes portan dos alelos T de SNP rs7903146 de TCF7L2, es decir el genotipo TT, son muy susceptibles a la expresión aumentada del TCF7L2 en las células beta pancreáticas, al deterioro de la secreción de insulina, a los efectos de la incretina, el cociente mejorado de producción de glucosa hepática y/o diabetes. El alelo T del rs7903146 de TCF7L2 está asociado con el deterioro de la acción insulinotrópica de las hormonas incretina, los perfiles insulina y glucagón en plasma de 24 horas reducidos, y la producción aumentada de glucosa hepática. Por lo tanto, la presente invención además incluye los compuestos, las composiciones farmacéuticas o las combinaciones de acuerdo con esta invención para su uso en el tratamiento y/o prevención de aquellas enfermedades, trastornos o afecciones que se mencionan en la presente en aquellos pacientes que tienen uno o más polimorfos nucleótidos simples (SNPs) en la codificación génica para el TCF7L2, especialmente al menos un SNP seleccionado de rs7903146, rs12255372 y rs10885406, especialmente rs7903146; más en particular, en aquellos pacientes que portan al menos un aleló T del SNP rs7903146 de TCF7L2, es decir el genotipo CT o el genotipo TT, en particular en aquellos que portan un alelo T de SNP rs7903146 del TCF7L2, es decir el genotipo CT, o quienes portan dos alelos T de rs7903146 de TCF7L2, es decir el genotipo TT.

Los pacientes con genotipo de riesgo del TCF7L2 como se describe en la presente incluyen, sin limitación, pacientes de descendencia Caucásica, de Europa del Norte, del Este Asiático, Indio y/o Africano.

La presente invención además incluye un método o uso terapéutico y/o preventivo de acuerdo con esta invención para aplicación en un paciente que lo necesita, dicho método o uso comprende el paso de determinar si el paciente tiene variantes (por ej., polimorfismos) en uno o más genes seleccionados de TCF7L2, KCNJ11 , PPARG y GLP1 R, en particular si el paciente es del genotipo de riesgo del TCF7L2 como se describe en la presente.

La determinación del diagnóstico si el paciente tiene variantes (por ej., polimorfismos) en uno o más genes seleccionados de TCF7L2, KCNJ11 , PPARG y GLP1 R, en particular si el paciente es de un genotipo de riesgo del TCF7L2 como se describe en la presente, o si el paciente es del genotipo salvaje, en particular si el paciente es del genotipo salvaje del TCF7L2 como se describe en la presente, se puede utilizar para determinar la probabilidad (por ej., aumentada, disminuida, o ninguna probabilidad) de una respuesta terapéutica y/o preventiva del paciente al tratamiento con un inhibidor de DPP-4 (o con una combinación de un inhibidor de DPP-4 con el segundo y/o tercer agente antidiabético como se define en la presente) en un método o uso terapéutico y/o preventivo como se describe en la presente anteriormente y de aquí en adelante (por ej., en el tratamiento de diabetes en la mejora del control glucémico), y de este modo para identificar un sujeto que es susceptible a este tratamiento.

De este modo, además, en otra realización de esta invención, se proporciona un método para determinar la probabilidad de la posibilidad (por ej., aumentada, disminuida o ninguna probabilidad) de una respuesta favorable a la administración de una cantidad aceptable para uso farmacéutico de un inhibidor de DPP-4 (o de una combinación de un inhibidor de DPP-4 con el segundo y/o tercer agente antidiabético como se describe en la presente), en un sujeto (en particular un paciente con diabetes), dicho método comprende el paso de determinar si el paciente tiene variantes (por ej., polimorfismos) en uno o más genes seleccionados de TCF7L2, KCNJ11 , PPARG y GLP1R, en particular si el paciente es de un genotipo de riesgo del TCF7L2 como se describe en la presente, o determinar si el sujeto es del genotipo salvaje del TCF7L2, en particular probar si el sujeto es del tipo salvaje TCF7L2 rs7903146 CC.

De acuerdo con otra realización particular de esta invención, la presente invención proporciona un inhibidor de DPP-4, una composición farmacéutica, una combinación o medicamento de acuerdo con la presente invención para uso en un método terapéutico y/o preventivo como se describe en la presente anteriormente y de aquí en adelante (en particular para tratar o prevenir la diabetes tipo 2 y/o la obesidad), dicho método comprende(i) identificar un sujeto que es susceptible al método terapéutico o preventivo, dicha identificación comprende probar si el sujeto tiene variantes (por ej., polimorfismos) en uno o más genes seleccionados de TCF7L2, CNJ11 , PPARG y GLP1 R, en particular si el paciente es de un genotipo de riesgo del TCF7L2 como se describe en la presente, más en particular si él/ella tiene uno o más polimorfos nucleótidos simples (SNPs) en la codificación génica para el TCF7L2, especialmente al menos un SNP seleccionado de rs7903146, rs12255372 y rs10885406, especialmente el rs7903146, por ejemplo si el sujeto porta al menos un alelo T del SNP rs7903146 de TCF7L2, por ej., si el sujeto es del genotipo CT (es decir si el paciente porta un alelo T de SNP rs7903146 de TCF7L2) o si el sujeto es del genotipo TT (es decir si el paciente porta dos alelos T de SNP rs7903146 de TCF7L2), o probar si el sujeto es del genotipo salvaje del TCF7L2, en particular, si el sujeto es del genotipo salvaje TCF7L2 rs7903146 CC; y de este modo determinar la probabilidad de la posibilidad de una respuesta favorable (por ej., cambio favorable en la HbA1c) que surge del tratamiento terapéutico o preventivo del sujeto con el inhibidor de DPP-4, la composición farmacéutica o combinación, y (ii) administrar una cantidad eficaz del inhibidor de DPP-4, la composición farmacéutica o combinación al sujeto, donde se determina que dicho sujeto tiene una elevada probabilidad de la posibilidad de una respuesta favorable (por ej., cambio favorable en la HbA1c) que surge del tratamiento terapéutico o preventivo con el inhibidor de DPP-4, la composición farmacéutica o combinación.

La presente invención además proporciona un método o uso terapéutico y/o preventivo de esta invención para su aplicación en un paciente que lo necesita, dicho método o uso comprende los pasos de obtener y ensayar una muestra de ácido nucleico de un individuo con diabetes mellitus tipo 2, determinar la eficacia y/u, opcionalmente, la probabilidad de la posibilidad de una respuesta favorable (por ej., al proporcionar control glucémico, tal como un cambio favorable en la HbA1c) a un tratamiento con un inhibidor de DPP-4, preferentemente linagliptin, o el inhibidor de DPP-4 en combinación con una o más de otras sustancias activas (por ej., antidiabéticos), que comprende detectar un genotipo del alelo o bien TT o CT o CC en rs7903146 del gen TCF7L2 en la muestra del paciente, donde la presencia del genotipo TT, CT o CC es indicativo de la eficacia al tratamiento, y/u, opcionalmente, donde la presencia del genotipo TT es indicativo de una probabilidad disminuida de respuesta favorable y/o presencia del genotipo CC es indicativo de una probabilidad aumentada de una respuesta favorable al tratamiento, y administrar una cantidad eficaz para uso terapéutico del inhibidor de DPP-4, preferentemente linagliptin, o el inhibidor de DPP-4 en combinación con una o más de otras sustancias activas (por ej., antidiabéticos) al individuo.

Además se puede hallar que al utilizar una composición farmacéutica o combinación de acuerdo con esta invención, se puede obtener un control glucémico incluso en aquellos pacientes que tiene un control glucémico insuficiente en particular a pesar del tratamiento con el segundo o tercer agente antidiabético o una combinación del segundo con el tercer agente antidiabético, por ejemplo a pesar la dosis máxima tolerada de monoterapia oral con metformina, una tiazolidindiona (por ej., pioglitazona) o una sulfonilurea, o una combinación de metformina con una tiazolidindiona (por ej., pioglitazona), de metformina con una sulfonilurea, o de una tiazolidindiona (por ej., pioglitazona) con una sulfonilurea.

Además se puede hallar que al utilizar una combinación de acuerdo con esta invención, se puede obtener una mejora del control glucémico incluso en aquellos pacientes que tienen control glucémico insuficiente en particular a pesar del tratamiento con un inhibidor de DPP-4, por ejemplo a pesar de la dosis máxima tolerada de monoterapia oral con un inhibidor de DPP-4 o una combinación dual de un inhibidor de DPP-4 con el segundo o tercer agente antidiabético.

Una dosis máxima tolerada con respecto a metformina es por ejemplo 2.000 mg por día, 1.500 mg por día (por ejemplo en países asiáticos) o 850 mg tres veces al día o cualquier equivalente del mismo.

Por lo tanto, el método y/o el uso de acuerdo con esta invención son aplicables en aquellos pacientes que muestran una, dos o más de las siguientes condiciones: (a) control glucémico insuficiente con dieta y ejercicio solo, (b) control glucémico insuficiente a pesar de la monoterapia con metformina, una tiazolidindiona (por ej., pioglitazona) o una sulfonilurea, un GLP- 1 o un análogo del GLP-1 e insulina o un análogo de insulina, en particular a pesar de la monoterapia oral a una dosis máxima tolerada de metformina, una tiazolidindiona (por ej., pioglitazona) o una sulfonilurea, (c) control glucémico insuficiente a pesar de la terapia de combinación con dos agentes seleccionados del grupo que consiste de metformina, una tiazolidindiona (por ej., pioglitazona), una sulfonilurea, un GLP-1 o un análogo del GLP-1 e insulina o un análogo de insulina, por ejemplo a pesar de la terapia de combinación con una combinación dual seleccionada de metformina/pioglitazona, metformina/sulfonilurea, metformina/insulina, sulfonilurea/pioglitazona, sulfonilurea/insulina y pioglitazona/insulina, El método y/o uso de combinación dual o triple de acuerdo con esta invención además es aplicable en aquellos pacientes que muestran las siguientes condiciones (e) o (f), respectivamente. (d) control glucémico insuficiente a pesar de la monoterapia oral con el inhibidor de DPP-4, en particular a pesar de la monoterapia oral a una dosis máxima tolerada del inhibidor de DPP-4, (e) control glucémico insuficiente a pesar de la terapia de combinación (oral) con el inhibidor de DPP-4 y el segundo o tercer agente antidiabético, en particular a pesar de la terapia dual oral a una dosis máxima tolerada de al menos uno de los socios de combinación.

En una realización de esta invención, una composición farmacéutica o combinación es adecuada en el tratamiento de pacientes que están diagnosticados con una o más de las siguientes condiciones: resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, pre-diabetes, diabetes mellitus tipo 2, que tiene en particular una diabetes mellitus tipo 2 de última etapa, diabetes mellitus tipo 1.

Más aún, una composición farmacéutica o combinación de acuerdo con esta invención es particularmente adecuada en el tratamiento de pacientes que están diagnosticados con una o más de las siguientes condiciones: (a) obesidad (que incluye obesidad clase I, II, y/o III), obesidad visceral y/u obesidad abdominal. (b) nivel de triglicéridos en sangre > 150 mg/dl, (c) nivel de colesterol HDL en sangre < 40 mg/dl en pacientes femeninos y < 50 mg/dl en pacientes masculinos. (d) una presión sanguínea sistólica > 130 mm Hg y una presión sanguínea diastólica= 85 mm Hg, (e) nivel de glucosa en sangre en ayunas > 110 mg/dl o > 100 mg/dl Se presume que los pacientes diagnosticados con intolerancia a la glucosa (IGT), deterioro de la glucosa en sangre en ayunas (IFG), resistencia a la insulina y/o síndrome metabólico. Sufren de un riesgo aumentado de desarrollar una enfermedad cardiovascular, tal como por ejemplo infarto de miocardio, enfermedad cardiaca coronaria, insuficiencia cardiaca, eventos tromboembólicos. Un control glucémico de acuerdo con esta invención puede dar por resultado una reducción de los riesgos cardiovasculares.

Más aún, la composición farmacéutica y los métodos de acuerdo con esta invención son particularmente adecuados en el tratamiento de paciente después del transplante de órganos, en particular aquellos pacientes que están diagnosticados con una o más de las siguientes condiciones (a) edad más alta, en particular por encima de los 50 años, (b) género masculino, (c) Sobrepeso, obesidad (que incluye obesidad clase I, II, y/o III), obesidad visceral y/u obesidad abdominal. (d) diabetes pre-transplante, (e) terapia de inmunosupresión.

Una composición farmacéutica o combinación de acuerdo con esta invención, en particular debido al inhibidor de DPP-4 en la misma, exhibe un buen perfil de seguridad. Por lo tanto, un tratamiento o profilaxis de acuerdo con esta invención es posible en aquellos pacientes para los cuales la monoterapia con otro fármaco antidiabético, tal como por ejemplo metformina, está contraindicado y/o quienes tienen una intolerancia contra estos fármacos en dosis terapéuticas.

En particular, un tratamiento o profilaxis de acuerdo con esta invención puede ser ventajosamente posible en aquellos pacientes que muestran o tienen un riesgo aumentado para uno o más de los siguientes trastornos: insuficiencia o enfermedades renales, enfermedades cardiacas, insuficiencia cardiaca, enfermedades hepáticas, enfermedades pulmonares, estados catabólicos y/o peligro de acidosis lactato, o pacientes femeninos que están embarazadas o durante la lactancia.

Más aún, se puede hallar que la administración de una composición farmacéutica o combinación de acuerdo con esta invención da por resultado un bajo riesgo de hipoglucemia o ninguno. Por lo tanto, un tratamiento o profilaxis de acuerdo con esta invención además es ventajosamente posible en aquellos pacientes que muestran p tienen un riesgo aumentado para la hipoglucemia.

Una composición farmacéutica o combinación de acuerdo con esta invención es particularmente adecuada en el tratamiento a largo plazo o profilaxis de las enfermedades y/o condiciones como se describe de anteriormente y de aquí en adelante, en particular el control glucémico a largo plazo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

El término "a largo plazo" tal como se usa anteriormente en la presente y de aquí en adelante indica un tratamiento de o la administración en un paciente dentro de un período de tiempo más largo que 12 semanas, preferentemente más de 25 semanas, incluso con mayor preferencia más de 1 año.

Por lo tanto, una realización particular de la presente invención proporciona un método para terapia, preferentemente terapia oral, para mejora, especialmente mejora a largo plazo, del control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, especialmente en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en última etapa, en particular en pacientes que están diagnosticados además con sobrepeso, obesidad (que incluye obesidad clase I, II, y/o III), obesidad visceral y/u obesidad abdominal.

Los efectos mencionados anteriormente se observan tanto cuando el inhibidor de DPP- y el segundo y, opcionalmente, el tercer agente antidiabético se administran juntos, por ejemplo en forma simultánea en una sola formulación o dos o tres formulaciones separadas, y/o cuando se administran en forma alternada, por ejemplo en sucesivamente en dos o tres formulaciones separadas.

Dentro de esta invención debe entenderse que las combinaciones o los usos combinados prevén la administración separada, secuencial, simultánea, concurrente, cronológicamente escalonada o alternada de los componentes. Se apreciará que el inhibidor de DPP-4 y las otras sustancias activas se pueden administrar en una forma de dosificación única o cada una en formas de dosificación separadas.

En este contexto, "combinación" o "combinado" dentro del significado de esta invención además incluye, sin limitación, formas y usos fijos y no fijos.

Se apreciará que la cantidad de la composición farmacéutica de acuerdo con esta invención a ser administrada al paciente y requerida para su uso en el tratamiento o profilaxis de acuerdo con la presente invención variará con la vía de administración, la naturaleza y la severidad de la afección por la cual el tratamiento o la profilaxis es necesaria, la edad, el peso y la condición del paciente, la medicación concomitante y será finalmente a criterio del profesional actuante. En general, sin embargo, el inhibidor de DPP-4 y, opcionalmente, el segundo y/o tercer agente antidiabético de acuerdo con esta invención se incluyen en la composición farmacéutica o forma de dosificación en una cantidad suficiente que mediante su administración se mejora el control glucémico en el paciente a ser tratado.

En los siguientes rangos preferidos de la cantidad del inhibidor de DPP-4, se describen el segundo y/o el tercer agente antidiabético a ser empleado en la composición farmacéutica y los métodos y usos de acuerdo con esta invención. Estos rangos se refieren a las cantidades a ser administradas por día con respecto a un paciente adulto, en particular a un ser humano, por ejemplo de aproximadamente 70 kg de peso corporal, y se puede adaptar en consecuencia con respecto a una administración 2, 3, 4 o más veces diarias y con respecto a otras vías de administración y con respecto a la edad del paciente. Los rangos de la dosificación y las cantidades se calculan para el resto activo individual. Ventajosamente, la terapia de combinación de la presente invención utiliza las dosificaciones más bajas del inhibidor de DPP-4 individual y/o del segundo y/o el tercer agente antidiabético individual utilizado en la monoterapia o utilizado en los productos terapéuticos convencionales, evitando de este modo la posible toxicidad y los efectos colaterales adversos incurridos cuando esos agentes se utilizan como monoterapias.

Dentro del alcance de la presente invención, la composición farmacéutica o la combinación se administra preferentemente por vía oral. Otras formas de administración son posibles y se describen de aquí en adelante. Preferentemente la única o más formas de dosificación que comprenden el inhibidor de DPP-4 y/o el segundo y/o el tercer agente antidiabético es oral o usualmente bien conocida.

En general, la cantidad del inhibidor de DPP-4 en las combinaciones, los métodos de combinación o los usos combinados de esta invención está preferentemente en el rango desde 1/5 hasta 1/1 de la cantidad usualmente recomendada para una monoterapia que utiliza dicho inhibidor de DPP-4.

Un rango de dosificación preferido de linagliptin cuando se administra por vía oral es 0.5 mg hasta 10 mg por día, preferentemente 2.5 mg hasta 10 mg, con máxima preferencia 1 mg hasta 5 mg por día. El rango preferido de cantidades en la composición farmacéutica es 0.5 hasta 10 mg, en particular 1 hasta 5 mg. Ejemplos de las concentraciones particulares de dosificación son 1 , 2.5, 5 o 10 mg. La aplicación del principio activo puede ocurrir hasta tres veces al día, preferentemente una o dos veces al día. Las formulaciones adecuadas para linagliptin pueden ser aquellas formulaciones que se divulgan en la solicitud WO 2007/128724, cuya divulgación se incorpora a la presente en su totalidad.

Las concentraciones de la dosificación típicas de la combinación de dosis fija dual (comprimido) de linagliptin / metformina IR (liberación inmediata) son 2.5 / 500 mg, 2.5 / 850 mg y 2.5 / 1.000 mg, que se pueden administrar 1 a 3 veces al día, en particular dos veces al día.

Las concentraciones de la dosificación típicas de la combinación de dosis fija dual (comprimido de linagliptin /metformina XR (liberación extendida ) son 5/500 mg, 5/1000 mg y 5/1500 mg, las cuales se pueden administrar 1 a 2 veces al día, en particular una vez al día, preferentemente debe tomarse en la noche con las comidas, o 2.5 / 500 mg, 2.5 / 750 mg y 2.5 / 1.000 mg, las cuales se pueden administrar 1 a 2 veces al día, en particular una vez al día dos comprimidos, preferentemente deben tomarse en la noche con las comidas.

Un rango de dosificación preferido de sitagliptin cuando se administra por vía oral es desde 10 hasta 200 mg, en particular 25 hasta 150 mg por día. Una dosis recomendada de sitagliptin es 100 mg calculada para el resto activo (anhidrato de base libre) una vez al día o 50 mg dos veces al día. El rango preferido de cantidades en la composición farmacéutica es 10 hasta 150 mg, en particular 25 hasta 100 mg. Ejemplos son 25, 50, 75 o 100 mg. La aplicación del principio activo puede ocurrir hasta tres veces al día, preferentemente una o dos veces al día. Las cantidades equivalentes de sales de sitagliptin, en particular del monohidrato fosfato se pueden calcular en consecuencia. Las dosificaciones ajustadas de sitagliptin, por ejemplo 25 y 50 mg, se utilizan preferentemente para pacientes con insuficiencia renal.

Un rango de dosificación preferido de vildagliptin cuando se administra por vía oral es desde 0 hasta 150 mg al día, en particular desde 25 hasta 150 mg, 25 y 100 mg o 25 y 50 mg o 50 y 100 mg al día. Por ejemplo la administración diaria de vildagliptin es 50 hasta 100 mg. El rango preferido de cantidades en la composición farmacéutica es 10 hasta 150 mg, en particular 25 hasta 100 mg. Ejemplos son 25, 50, 75 o 100 mg. La aplicación del principio activo puede ocurrir hasta tres veces al día, preferentemente una o dos veces al día.

Un rango de dosificación preferido de alogliptin cuando se administra por vía oral es desde 5 hasta 250 mg al día, en particular 10 hasta 150 mg por día. El rango preferido de cantidades en la composición farmacéutica es 5 hasta 150 mg, en particular 10 hasta 100 mg. Ejemplos son 10, 12.5, 20, 25, 50, 75 y 100 mg. La aplicación del principio activo puede ocurrir hasta tres veces al día, preferentemente una o dos veces al día.

Un rango de dosificación preferido de saxagliptin cuando se administra por vía oral es desde 2.5 hasta 100 mg al día, en particular 2.5 hasta 50 mg por día. El rango preferido de cantidades en la composición farmacéutica es 2.5 hasta 100 mg, en particular 2.5 hasta 50 mg. Ejemplos son 2.5, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50 y 100 mg. La aplicación del principio activo puede ocurrir hasta tres veces al día, preferentemente una o dos veces al día.

Un rango de dosificación preferido de dutogliptin cuando se administra por vía oral es desde 50 hasta 400 mg al día, en particular 100 hasta 400 mg por día. El rango preferido de cantidades en la composición farmacéutica es desde 50 hasta 400 mg. Ejemplos son 50, 100, 200, 300 y 400 mg. La aplicación del principio activo puede ocurrir hasta tres veces al día, preferentemente una o dos veces al día.

Una realización especial de los inhibidores de DPP-4 de esta invención se refiere a los inhibidores de DPP-4 que se administran por vía oral que son terapéuticamente eficaces a niveles de dosis bajas, por ej., a niveles de dosis < 100 mg o < 70 mg por paciente por día, preferentemente < 50 mg, con mayor preferencia < 30 mg o < 20 mg, incluso con mayor preferencia desde 1 mg hasta 10 mg (si fuera necesario, dividida en 1 a 4 dosis simples, en particular 1 o 2 dosis simples, que pueden ser del mismo tamaño), en particular desde 1 mg hasta 5 mg (más en particular 5 mg), por paciente por día, preferentemente, se administran por vía oral una vez al día, con mayor preferencia, en cualquier momento del día, se administran con o sin alimentos. De este modo, por ejemplo, la cantidad oral diaria 5 mg Bl 1356 se puede dar en un régimen de dosificación diario de una vez (es decir 5 mg Bl 1356 una vez al día) o en un régimen de dosificación diaria de dos veces (es decir 2.5 mg Bl 1356 dos veces al día), en cualquier momento del día, con o sin alimentos.

En general, la cantidad del segundo y/o el tercer agente antidiabético en las combinaciones, los métodos de combinación y/o los usos combinados de esta invención está preferentemente en el rango desde 1/5 hasta 1/1 de la cantidad usualmente recomendada para una monoterapia que utiliza dicho agente antidiabético. Al utilizar dosificaciones más bajas del segundo y/o tercer agente antidiabético individual en comparación con la monoterapia podría evitar o minimizar la posible toxicidad y los efectos colaterales adversos incurridos cuando esos agentes se utilizan como monoterapias.

Un rango de dosificación preferido de metformina cuando se administra por vía oral es 250 hasta 3.000 mg, en particular 500 hasta 2.000 mg por día. El rango preferido de cantidades en la composición farmacéutica es 250 hasta 1000, en particular 500 hasta 1000 mg o 250 hasta 850 mg respectivamente. Ejemplos son 500, 750, 850 o 1000 mg. Preferentemente la administración de dichas cantidades es una vez, dos veces o tres veces al día. Por ejemplo las cantidades de 500, 750 y 850 mg requieren preferentemente una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día de dosificación y la cantidad de 1000 mg preferentemente requiere una vez al día o dos veces al día de dosificación. Ciertas formulaciones de liberación sostenida o controlada permiten una dosificación de una vez al día. La metformina se puede administrar por ejemplo en la forma que se comercializa bajo las marcas comerciales GLUCOPHAGE™, GLUCOPHAGE-D™ or GLUCOPHAGE-XR™ Un rango de dosificación preferido de pioglitazona cuando se administra por vía oral es 5 hasta 50 mg por día. El rango preferido de cantidades en la composición farmacéutica es 5 hasta 50 mg 10 hasta 54 mg y 15 hasta 45 mg respectivamente. Ejemplos son 15, 30, o 45 mg. Preferentemente la administración de dichas cantidades es una vez o dos veces, en particular una vez al día. Pioglitazona se puede administrar en la forma que se comercializa por ejemplo bajo la marca comercial ACTOS™.

Un rango de dosificación preferido de rosiglitazona cuando se administra por vía oral es 1 mg hasta 10 mg por día. El rango preferido de cantidades en la composición farmacéutica es 1 hasta 10 mg, 2 hasta 8 mg, 4 hasta 8 mg y 1 hasta 4 mg. Ejemplos son 1 , 2, 4 u 8 mg. Preferentemente la administración de dichas cantidades es una vez o dos veces al día. Preferentemente la dosis no debe exceder 8 mg al día. Rosiglitazona se puede administrar en la forma que se comercializa por ejemplo bajo la marca comercial AVANDIA™ Un rango de dosificación preferido de una tiazolidindiona (diferente de pioglitazona o rosiglitazona como se describió anteriormente) cuando se administra por vía oral es 2 hasta 100 mg por día. El rango preferido de cantidades en la composición farmacéutica para una administración una vez, dos veces o tres veces al día es 2 hasta 100, 1 hasta 50 y 1 hasta 33 mg respectivamente.

Un rango de dosificación preferido de glibenclamida cuando se administra por vía oral es 0.5 hasta 15 mg, en particular 1 hasta 10 mg por día. El rango preferido de cantidades en la composición farmacéutica es 0.5 hasta 5 mg, en particular 1 hasta 4 mg. Ejemplos son 1.0, 1.75 y 3.5 mg. Preferentemente la administración de dichas cantidades es una vez, dos veces o tres veces al día. Glibenclamida se puede administrar en la forma que se comercializa por ejemplo bajo la marca comercial EUGLUCON™ Un rango de dosificación preferido de glimepirida cuando se administra por vía oral es 0.5 hasta 10 mg, en particular 1 hasta 6 mg por día. El rango preferido de cantidades en la composición farmacéutica es 0.5 hasta 10 mg, en particular 1 hasta 6 mg. Ejemplos son 1 , 2, 3, 4 y 6 mg. Preferentemente la administración de dichas cantidades es una vez, dos veces o tres veces al día, preferentemente una vez al día. Glimepirida se puede administrar en la forma que se comercializa por ejemplo bajo la marca comercial AMARYL™.

Un rango de dosificación preferido de gliquidona cuando se administra por vía oral es 5 hasta 150 mg, en particular 15 hasta 120 mg por día. El rango preferido de cantidades en la composición farmacéutica es 5 hasta 120 mg, en particular 5 hasta 30 mg. Ejemplos son 10, 20, 30 mg. Preferentemente la administración de dichas cantidades es una vez, dos veces, tres veces o cuatro veces al día. Gliquidona se puede administrar en la forma que se comercializa por ejemplo bajo la marca comercial GLURENORM™.

Un rango de dosificación preferido de glibornuride cuando se administra por vía oral es 5 hasta 75 mg por día. El rango preferido de cantidades en la composición farmacéutica es 5 hasta 75 mg, en particular 10 hasta 50 mg. Preferentemente la administración de dichas cantidades es una vez, dos veces o tres veces al día.

Un rango de dosificación preferido de gliclazida cuando se administra por vía oral es 20 hasta 300 mg, en particular 40 hasta 240 mg por día. El rango preferido de cantidades en la composición farmacéutica es 20 hasta 240 mg, en particular 20 hasta 80 mg. Ejemplos son 20, 30, 40 y 50 mg. Preferentemente la administración de dichas cantidades es una vez, dos veces o tres veces al día.

Un rango de dosificación preferido de glisoxepide cuando se administra por vía oral es 1 hasta 20 mg, en particular 1 hasta 16 mg por día. El rango preferido de cantidades en la composición farmacéutica es 1 hasta 8 mg, en particular 1 hasta 4 mg. Preferentemente la administración de dichas cantidades es una vez, dos veces, tres veces o cuatro veces al día.

Un rango de dosificación preferido de tolbutamide cuando se administra por vía oral es 100 hasta 3.000 mg, preferentemente 500 hasta 2.000 mg por día. El rango preferido de cantidades en la composición farmacéutica es 100 hasta 1.000 mg. Preferentemente la administración de dichas cantidades es una vez o dos veces al día.

Un rango de dosificación preferido de glipizide cuando se administra por vía oral es 1 hasta 50 mg, en particular 2.5 hasta 40 mg por día. El rango preferido de cantidades en la composición farmacéutica para una administración una vez, dos veces o tres veces al día es 1 hasta 50 hasta 0.5, hasta 25 y 0.3 hasta 17 mg respectivamente.

Un rango de dosificación preferido de nateglinida cuando se administra por vía oral es 30 hasta 500 mg, en particular 60 hasta 360 mg por día. El rango preferido de cantidades en la composición farmacéutica es 30 hasta 120 mg. Ejemplo son 30, 60 y 120 mg. Preferentemente la administración de dichas cantidades es una vez, dos veces o tres veces al día. Nateglinida se puede administrar en la forma que se comercializa por ejemplo bajo la marca comercial STARLIX™.

Un rango de dosificación preferido de repaglinida cuando se administra por vía oral es 0.1 hasta 16 mg, en particular 0.5 hasta 6 mg por día.

El rango preferido de cantidades en la composición farmacéutica es 0.5 hasta 4 mg. Ejemplos son 0.5, 1 2 o 4 mg. Preferentemente la administración de dichas cantidades es una vez, dos veces, tres veces o cuatro veces al día. Repaglinida se puede administrar en la forma que se comercializa por ejemplo bajo la marca comercial NOVONORM™.

Un rango de dosificación preferido de acarbose cuando se administra por vía oral es 50 hasta 1.000 mg, en particular 50 hasta 600 mg por día. El rango preferido de cantidades en la composición farmacéutica es 50 hasta 150 mg. Ejemplos son 50 y 100 mg. Preferentemente la administración de dichas cantidades es una vez, dos veces, tres veces o cuatro veces al día. Acarbose se puede administrar en la forma que se comercializa por ejemplo bajo la marca comercial Glucobay™.

Un rango de dosificación preferido de voglibose cuando se administra por vía oral es 100 hasta 1.000 mg, en particular 200 hasta 600 mg por día. El rango preferido de cantidades en la composición farmacéutica es 50 hasta 300 mg. Ejemplos son 50, 100 150, 200 o 300 mg. Preferentemente la administración de dichas cantidades es una vez, dos veces, tres veces o cuatro veces al día. Voglibose se puede administrar en la forma que se comercializa por ejemplo bajo la marca comercial Basen™ o Voglisan™.

Un rango de dosificación preferido de miglitol cuando se administra por vía oral es 25 hasta 500 mg, en particular 25 hasta 300 mg por día. El rango preferido de cantidades en la composición farmacéutica es 25 hasta 150 mg. Ejemplos son 25, 50 y 100 mg. Preferentemente la administración de dichas cantidades es una vez, dos veces-, tres veces o cuatro veces al día. Miglitol se puede administrar en la forma que se comercializa por ejemplo bajo la marca comercial Glyset™.

Un rango de dosificación preferido de análogos de GLP-1 , en particular de exenatide es 5 hasta 30 pg, en particular 5 hasta 20 pg por día. El rango preferido de cantidades en la composición farmacéutica es 5 hasta 10 pg. Ejemplos son 5 y 10 pg. Preferentemente la administración de dichas cantidades es una vez, dos veces, tres veces o cuatro veces al día mediante inyección subcutánea. Exenatide se puede administrar en la forma que se comercializa por ejemplo bajo la marca comercial Byetta™. Una formulación de acción prolongada, preferentemente para una inyección subcutánea de una vez a la semana, comprende una cantidad desde 0.1 hasta 3.0 mg, preferentemente 0.5 hasta 2.0 mg de exenatide. Ejemplos son 0.8 mg y 2.0 mg. Un ejemplo de una formulación de acción prolongada de exenatide es Byetta LAR™.

Un rango de dosificación preferido de liraglutide es 0.5 hasta 3 mg, en particular 0.5 hasta 2 mg por día. El rango preferido de cantidades en la composición farmacéutica es 0.5 hasta 2 mg. Ejemplo son 0.6, 1.2 y 1.8 mg. Preferentemente la administración de dichas cantidades es una vez o dos veces al día mediante inyección subcutánea.

La cantidad del inhibidor de DPP-4 y el segundo y/o tercer agente terapéutico en la composición farmacéutica y en los métodos y usos de esta invención corresponden a los rangos de dosificación respectivos como se proporciona en la presente anteriormente. Por ejemplo, los rangos de dosificación preferidos en una composición farmacéutica, combinación, método y uso de acuerdo con esta invención son una cantidad de 0.5 hasta 10 mg (en particular 1 hasta 5 mg, especialmente 2.5 mg o 5 mg) de linagliptin y/u, opcionalmente, una cantidad de 250 hasta 1.000 mg (especialmente 500 mg, 850 mg o 1000 mg) de metformina. Se prefiere una administración oral una vez o dos veces al día.

En los métodos de combinación y los usos combinados de acuerdo con la presente invención el inhibidor de DPP-4 y el segundo y/o tercer agente terapéutico se administran en combinación incluyendo, sin limitación, los principios activos que se administran al mismo tiempo, es decir en forma simultánea, o esencialmente al mismo tiempo, o los principios activos se administran alternados, es decir, que primero uno o dos principios activos se administran y después de un período de tiempo se administran los otros dos o uno de los principios activos, es decir al menos dos de los tres principios activos se administran en forma secuencial. El período de tiempo puede estar en el rango de 30 minutos hasta 12 horas. La administración que está en combinación o alternada puede ser una vez, dos veces, tres veces o cuatro veces al día, preferentemente una vez o dos veces al día.

Con respecto a la administración combinada del inhibidor de DPP-4 y el segundo y/o tercer agente antidiabético, los tres principios activos pueden estar presentes en una única forma de dosificación, por ejemplo en un comprimido o cápsula, o uno o dos de los principios activos pueden estar presentes en una forma de dosificación separada, por ejemplo, en dos formas de dosificación diferentes o idénticas.

Con respecto a su administración en forma alternada, uno o dos de los principios activos están presentes en una forma de dosificación separada, por ejemplo, en dos formas de dosificación diferentes o idénticas.

Por lo tanto, una combinación farmacéutica de esta invención puede estar presente como formas de dosificación únicas que comprenden el inhibidor de DPP-4 y el segundo y, opcionalmente, el tercer agente antidiabético. En forma alternativa una combinación farmacéutica de esta invención puede estar presente como dos formas de dosificación separadas donde una forma de dosificación comprende el inhibidor de DPP-4 y la otra forma de dosificación comprende el segundo más, opcionalmente, el tercer agentes antidiabético, o, en caso de una combinación triple, una forma de dosificación comprende el inhibidor de DPP-4 más o bien el segundo o el tercer agente antidiabético y la otra forma de dosificación comprende el tercero o el segundo agente antidiabético, respectivamente. En forma alternativa, en caso de una combinación triple, una combinación farmacéutica de esta invención puede estar presente como tres formas de dosificación separadas donde una forma de dosificación comprende el inhibidor de DPP-4 y una segunda forma de dosificación comprende el segundo agente antidiabético y la tercera forma de dosificación comprende el tercer agente antidiabético. En forma alternativa, en caso de una combinación dual, una combinación farmacéutica de esta invención puede estar presente como dos formas de dosificación separadas donde una forma de dosificación comprende el inhibidor de DPP-4 y la segunda forma de dosificación comprende el segundo agente antidiabético.

Puede surgir el caso en el cual un principio activo debe ser administrado más seguido, por ejemplo dos veces por día, que los otros principios activos, los cuales por ejemplo necesitan administración una vez al día. Por lo tanto la "administración en combinación" además incluye un esquema de administración en el cual primero se administran todos los principios activos en combinación y después de un período de tiempo un principio activo se administra nuevamente o viceversa Por lo tanto, la presente invención además incluye combinaciones farmacéuticas que están presentes en formas de dosificación separadas donde una forma de dosificación comprende el inhibidor de DPP-4 y el segundo y, opcionalmente, el tercer, agente terapéutico y la otra forma de dosificación comprende el segundo y/o el tercer agente terapéutico únicamente.

De este modo, la presente invención además incluye composiciones farmacéuticas o combinaciones para el uso separado, secuencial, simultáneo, concurrente, alternado o cronológicamente escalonado de los principios o componentes activos.

Una composición farmacéutica que está presente como una forma de dosificación separada o múltiple, preferentemente como un kit de partes, es útil en la terapia de combinación para adecuarse flexiblemente a las necesidades terapéuticas individuales del paciente.

De acuerdo con una primera realización un kit de partes comprende (a) una primera contención que contiene una forma de dosificación que comprende el inhibidor de DPP-4 y al menos un vehículo aceptable para uso farmacéutico, y (b) una segunda contención que contiene una forma de dosificación que comprende el segundo agente antidiabético y al menos un vehículo aceptable para uso farmacéutico, y opcionalmente, (c) una tercera contención que contiene una forma de dosificación que comprende el tercer agente antidiabético y al menos un vehículo aceptable para uso farmacéutico.

De acuerdo con una segunda realización un kit de partes comprende (a) una primera contención que contiene una forma de dosificación que comprende el inhibidor de DPP-4 y el segundo o tercer agente antidiabético y al menos un vehículo aceptable para uso farmacéutico, y (b) una segunda contención que contiene una forma de dosificación que comprende el tercero o segundo agente antidiabético, respectivamente, y al menos un vehículo aceptable para uso farmacéutico.

De acuerdo con una tercera realización un kit de partes comprende (a) una primera contención que contiene una forma de dosificación que comprende el inhibidor de DPP-4 y al menos un vehículo aceptable para uso farmacéutico, y (b) una segunda contención que contiene una forma de dosificación que comprende el segundo y el tercer agente antidiabético y al menos un vehículo aceptable para uso farmacéutico.

Otro aspecto más de la presente invención es una manufactura que comprende la combinación farmacéutica que está presente como formas de dosificación separadas de acuerdo con la presente invención y una etiqueta o inserto de envase que comprende instrucciones acerca de que las formas de dosificación separadas deben ser administradas en combinación.

De acuerdo con una primera realización una manufactura comprende (a) una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de DPP-4 de acuerdo con la presente invención y (b) una etiqueta o inserto de envase que comprende instrucciones acerca de que el medicamento puede o debe ser administrado, por ejemplo, en combinación, con un medicamento que comprende un segundo agente antidiabético de acuerdo con la presente invención o con una combinación fija o libre (por ej., un medicamento) que comprende un segundo agente antidiabético y un tercer agente antidiabético de acuerdo con la presente invención.

De acuerdo con una segunda realización una manufactura comprende (a) un segundo agente antidiabético de acuerdo con la presente invención y (b) una etiqueta o inserto de envase que comprende instrucciones acerca de que el medicamento puede o debe ser administrado, por ejemplo, en combinación, con un medicamento que comprende un inhibidor de DPP-4 de acuerdo con la presente invención o con una combinación fija o libre (por ej., un medicamento) que comprende un inhibidor de DPP-4 y un tercer agente antidiabético de acuerdo con la presente invención.

De acuerdo con una tercera realización una manufactura comprende (a) una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de DPP-4 y un segundo agente antidiabético de acuerdo con la presente invención y (b) una etiqueta o inserto de envase que comprende instrucciones acerca de que el medicamento puede o debe ser administrado, por ejemplo, en combinación, con un medicamento que comprende un tercer agente antidiabético de acuerdo con la presente invención.

La dosis deseada de la composición farmacéutica de acuerdo con esta invención puede presentarse convenientemente en una dosis diaria de una vez o dividida a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres o más dosis por día.

La composición farmacéutica puede formularse para administración oral, rectal, nasal, tópica (que incluye bucal y sublingual), transdérmica, vaginal o parenteral (que incluye intramuscular, subcutánea e intravenosa) en forma líquida o sólida o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. Se prefiere la administración oral. Las formulaciones, donde sea apropiado, pueden presentarse convenientemente en unidades de dosificación discretas y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. Todos los métodos incluyen el paso asociar el principio activo con uno o más vehículos aceptables para uso farmacéutico, como ser vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y posteriormente, si fuera necesario, dar forma al producto dentro con la formulación deseada.

La composición farmacéutica puede formularse en la forma de comprimidos, gránulos, gránulos finos, polvos, cápsulas, cápsulas oblongas, cápsulas blandas, pildoras, soluciones orales, jarabes, jarabes secos, comprimidos masticables, pastillas, comprimidos efervescentes, gotas, suspensiones, comprimidos de disolución rápida, comprimidos de dispersión rápida oral, etc.

La composición farmacéutica y las formas de dosificación comprenden preferentemente uno o más vehículos aceptables para uso farmacéutico. Los vehículos preferidos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros principios de la formulación y no ser peligrosos para el receptor de los mismos. Ejemplos de vehículos aceptables para uso farmacéutico son conocidos por los expertos en la técnica.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral se pueden presentar convenientemente como unidades discretas tales como cápsulas, que incluyen cápsulas de gelatina blanda, pildoras o comprimidos, que contienen cada uno de ellos un cantidad predeterminada del principio activo, en forma de polvo o gránulos, en forma de solución, suspensión o emulsión, por ejemplo, en forma de jarabes, elixires o sistemas de administración auto emulsionables (SEDDS). Los principios activos además se pueden presentar en forma de bolo, electuario o pasta. Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, rellenos, lubricantes, desintegrantes o agentes humectantes. Los comprimidos se pueden recubrir de acuerdo con los métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas orales pueden tener la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar en forma de un producto seco para la constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Estas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), o conservantes.

La composición farmacéutica de acuerdo con la invención además puede formularse para administración parenteral (por ej., por inyección, por ejemplo inyección por bolo o infusión continua) y puede presentarse en forma de dosificación unitaria en ampollas, jeringas pre-rellenas, infusión de volumen pequeño o en envase de múltiples dosis con un conservante agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes formuladores tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.

En forma alternativa, los principios activos pueden estar en la forma de polvo, que se obtienen por el aislamiento aséptico del sólido estéril o por liofilización a partir de la solución, para la constitución con un vehículo adecuado, por ej., agua estéril, libre de pirógeno, antes del uso.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal donde el vehículo es un sólido se presentan con máxima preferencia como supositorios de dosis unitaria. Los vehículos adecuados incluyen manteca cacao y otros materiales normalmente utilizados en la técnica, y los supositorios pueden formarse convenientemente por la mezcla del compuesto activo con los vehículos suavizados o derretidos seguido del enfriamiento y armado en moldes.

Para la aplicación farmacéutica en vertebrados de sangre caliente, en particular humanos, los compuestos de esta invención se utilizan usualmente en dosificaciones desde 0.001 hasta 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente a 0.1-15 mg/kg, en cada caso 1 a 4 veces al día. Para este fin, los compuestos, opcionalmente combinados con otras sustancias activas, se pueden incorporar junto con uno o más vehículos convencionales inertes y/o diluyentes, por ej., con almidón de maíz, lactosa, glucosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol, propilenglicol, cetilestearil alcohol, carboximetilcelulosa o sustancias grasas tales como grasa dura o mezclas adecuadas de los mismos en preparaciones galénicas convencionales tales como comprimidos simples o recubiertos, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con esta invención que comprenden los inhibidores de DPP-4 como se definen en la presente se preparan de este modo por el experto en la técnica utilizando excipientes de formulación aceptables para uso farmacéutico como se describe en la técnica.

Ejemplos de estos excipientes incluyen, sin estar restringidos diluyentes, aglutinantes, portadores, rellenos, lubricantes, promotores del flujo, retardadores de la cristalización, desintegrantes, solubilizantes, colorantes, reguladores del pH, tensioactivos y emulsionantes.

Ejemplos de diluyentes adecuados para los compuestos de acuerdo con la realización A incluyen polvo de celulosa, fosfato hidrógeno de calcio, eritritol, hidroxipropil celulosa de baja sustitución, manitol, almidón pregelatinizado o xilitol. Entre esos diluyen se deben enfatizar manitol, hidroxipropil celulosa de baja sustitución y almidón pregelatinizado.

Ejemplos de lubricantes adecuados para los compuestos de acuerdo con la realización A incluyen talco, polietilenglicol, behenato de calcio, estearato de calcio, aceite de ricino hidrogenado o estearato de magnesio. Entre esos lubricantes se debe enfatizar el estearato de magnesio.

Ejemplos de aglutinantes adecuados para los compuestos de acuerdo con la realización A incluyen copovidona (copolimerisados de vinilpirrolidona con otros derivados de vinilo), hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), hidroxipropil celulosa (HPC), polivinilpirrolidona (povidona), almidón pregelatinizado, o hidroxipropil celulosa de baja sustitución (L-HPC). Entre esos aglutinantes se deben enfatizar copovidona y almidón pregelatinizado.

Ejemplos de desintegrantes adecuados para los compuestos de acuerdo con la realización A incluyen almidón de maíz o crospovidona. Entre esos desintegrantes se debe enfatizar el almidón de maíz.

Los métodos adecuados para preparar formulaciones farmacéuticas de los inhibidores de DPP- de acuerdo con la realización A de la invención son • compresión directa de la sustancia activa en mezclas de polvo con excipientes de compresión adecuados, • granulación con excipientes adecuados y el posterior mezclado con excipientes adecuado y la subsiguiente compresión como también el recubrimiento de la película, o • envasado de mezclas de polvo o gránulos dentro de las cápsulas.

Los métodos de granulación adecuados son • granulación humedad en la mezcladora intensiva seguido de secado por lecho fluidizado, • granulación en un solo tubo, • granulación por lecho fluidizado, o • granulación en seco (por ej., por compactación por rodillo) con excipientes adecuados y posterior compresión o envasado en cápsulas.

Un ejemplo de composición de un inhibidor de DPP-4 de acuerdo con la realización A de la invención comprende el primer manitol diluyente, almidón pregelatinizado como segundo diluyente con propiedades aglutinantes adicionales, la copovidona como aglutinante, el almidón de maíz como desintegrante, y el estearato de magnesio como lubricante; en donde la copovidona y/o el almidón de maíz pueden ser opcionales.

Para detalles sobre formas de dosificación, las formulaciones y la administración de los inhibidores de DPP-4 de esta invención, se hace referencia a literatura científica y/o documentos de patente publicados, en particular a los que se mencionan en la presente.

Las composiciones farmacéuticas (o formulaciones) se pueden envasar en una variedad de formas. En general, un artículo para distribución incluye un envase que contiene la composición farmacéutica en una forma apropiada. Los comprimidos típicamente se envasan en un envase primario apropiado para un manejo, distribución y almacenamiento fácil y para asegurar la estabilidad apropiada de la composición en contacto prolongado con el ambiente durante el almacenamiento. Los envases primarios para comprimidos pueden ser botellas o blísteres.

Una botella adecuada, por ej., una composición farmacéutica o combinación que comprende un inhibidor de DPP-4 de acuerdo con la realización A de la invención, puede fabricarse de vidrio o polímero (preferentemente polipropileno (PP) o polietileno de alta densidad (HD-PE)) y se cierra con una tapa a rosca. La tapa a rosca puede estar provista con un cierre de seguridad resistente para los niños (por ej., cierre a presión y rosca) para evitar o dificultar el acceso al contenido por parte de los niños. Si es necesario (por ej., en regiones con elevada humedad), mediante el uso adicional de un desecante (tal como por ej., arcilla de bentonita, tamices moleculares, o, preferentemente, gel de sílice) la vida en góndola de la composición envasada puede prolongarse.

Un blister por ej., para una composición farmacéutica o combinación que comprende un inhibidor de DPP-4 de acuerdo con la realización A de la invención, comprende o está formada de una lámina superior (que puede ser violada por los comprimidos) y una parte inferior (que contiene bolsillos para los comprimidos). La lamina superior puede contener una lámina metálica, en particular un aluminio o una aleación de aluminio (por ej., que tiene un espesor de 20pm a 45 m, preferentemente 20pm a 25pm) que está recubierta con una capa polimérica con cierre por calor sobre su lateral interno (lateral de cierre). La parte inferior puede contener una lámina polimérica de múltiples capas (tal como por ej., poli (vinil cloruro) (PVC) recubierta con poli (vinil cloruro) (PVDC); o una lámina de PVC laminada con poli (clorotrifluoroetileno) (PCTFE)) o una lámina polimérica-metal-polimérica de múltiples capas (tales como por ej., una composición de PVC/aluminio/poliamida laminada que se forma en frío).

El artículo además puede comprender una etiqueta o inserto de envase, el cual se refiere a las instrucciones normalmente incluidas en los envases comerciales de productos terapéuticos, que pueden contener información acerca de las indicaciones, el uso, la dosificación, la administración, las contraindicaciones y/o avisos respecto al uso de estos productos terapéuticos. En una realización, la etiqueta o los insertos de envases indican que la composición se puede utilizar para cualquiera de los fines que se describen en la presente.

Las composiciones farmacéuticas y los métodos de acuerdo con esta invención muestran efectos ventajosos en el tratamiento y la prevención de aquellas enfermedades y afecciones como se describe en la presente anteriormente. Las combinaciones duales muestran efectos ventajosos en comparación con la monoterapia con un principio activo. Las combinaciones triples muestran efectos ventajosos en comparación con la terapia dual con uno o dos de los tres principios activos. Los efectos ventajosos pueden verse por ejemplo con respecto a la eficacia, concentración de la dosificación, frecuencia de la dosificación, propiedades farmacodinámicas, propiedades farmacocinéticas, menos efectos adversos, conveniencia, cumplimiento, etc.

Con respecto a linagliptin, los métodos de síntesis son conocidos por los expertos en la técnica y como se describen en la literatura, en particular como se describe en los documentos WO 2002/068420, WO 2004/018468, o WO 2006/048427, cuyas divulgaciones se incorporan a la presente. Las modificaciones cristalinas polimorfas y las formulaciones de los inhibidores de DPP-4 particular se divulgan en los documentos WO 2007/128721 y WO 2007/128724, respectivamente, cuyas divulgaciones se incorporan a la presente en su totalidad. Las formulaciones de los inhibidores de DPP-4 particulares con metformina y otros socios de combinación se describen en el documento, WO 2009/121945, cuya divulgación se incorpora a la presente en su totalidad.

Los métodos de síntesis para los otros inhibidores de DPP-4 se describen en la literatura científica y/o en los documentos de patente publicados, en particular en los que se mencionan en la presente anteriormente.

Los principios activos, en particular el inhibidor de DPP-4 y/o el segundo y/o el tercer agente antidiabético, pueden estar presentes en la forma de una sal aceptable para uso farmacéutico. Las sales aceptables para uso farmacéutico incluye, sin limitación, sales de ácido inorgánico como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico, sales de ácido carboxílico orgánico como ácido oxálico, ácido acético, ácido cítrico, ácido málico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido succínico y ácido glutámico y sales de ácido sulfónico orgánico como ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico. Las sales se pueden formar combinando el compuesto y un ácido en la cantidad y relación apropiada en un solvente y biorreductor. Además se pueden obtener mediante el intercambio catiónico y aniónico a partir de la forma de otras sales.

Los principios activos o su sal aceptable para uso farmacéutico pueden estar presentes en la forma de un solvato tal como un hidrato o un aducto de alcohol.

Dado que a menudo se producen simultáneamente diferentes trastornos funcionales metabólicos, se indica con frecuencia combinar un número de diferentes principios activos con otro. De este modo, dependiendo de los trastornos funcionales diagnosticados, se pueden obtener resultados del tratamiento mejorado si un inhibidor de DPP-4 se combina con sustancias activas habituales para los trastornos respectivos, tales como por ej., una o más sustancias activas seleccionadas de las otras sustancias antidiabética, especialmente las sustancias activas que disminuyen el nivel de azúcar en sangre o el nivel de lípidos en la sangre, elevan el nivel de HDL en la sangre, disminuyen la presión sanguínea o se indican en el tratamiento de la aterosclerosis o la obesidad.

Los inhibidores de DPP-4 mencionados anteriormente, además de su uso en monoterapia, también se pueden utilizar con otras sustancias activas, por medio de las cuales se puede obtener resultados mejorados del tratamiento. Este tratamiento combinado se puede dar como una combinación libre de las sustancias o en la forma de una combinación fija, por ejemplo en un comprimido o cápsula. Las formulaciones farmacéuticas del socio de combinación necesarias para esto pueden obtenerse o bien en el comercio como composiciones farmacéuticas o pueden ser formuladas por un experto en la técnica utilizando métodos convencionales. Las sustancias activas que se pueden obtener en el comercio como composiciones farmacéuticas se describen en numerosos lugares en la técnica anterior, por ejemplo en el listado de fármacos que aparece anualmente, el "Rote Liste ®" de la asociación federal de la industria farmacéutica, o en la compilación actualizada anualmente de los fabricantes sobre información de prescripción de fármacos conocida como "Physicians' Desk Reference".

Ejemplos de socios de combinación antidiabéticos son metformina; sulfonilureas tales como glibenclamida, tolbutamida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glibornurida y gliclazida; nateglinida; repaglinida; tiazolidindionas tales como rosiglitazona y pioglitazona; moduladores de PPAR gamma tales como metaglidasas; agonistas de PPAR-gamma tales como rivoglitazona, mitoglitazona, INT-131 o balaglitazona; antagonistas de PPAR-gamma; moduladores de PPAR-gamma/alfa tales como tesaglitazar, muraglitazar, aleglitazar, indeglitazar y KRP297; moduladores de PPAR-gamma/alfa/delta tales como por ej., lobeglitazona; activadores de AMPK tales como AICAR; inhibidores de acetil-CoA carboxilasa (ACC1 y ACC2); inhibidores de diacilglicerol-acetiltransferasa (DGAT); agonistas GCRP de las células beta pancreáticas tales como agonistas del receptor de SMT3 y GPR119, tales como los agonistas de GPR119 5-etil-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidin-1 -il}-p¡rim¡dina o 5-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-ilmetoxi]-2-(4-metanosulfonil-fenil)-piridina; inhibidores de 11 ß-HSD; agonistas de FGF19 o análogos; bloqueadores de alfa-glucosidasa tales como acarbose, vog libóse y miglitol; antagonistas de alfa2; insulina y análogos de insulina tales como insulina humana, insulina lispro, insulina glusilin, r-ADN-insulinaspart, NPH insulina, insulina detemir, insulina degludec, insulina tregopil, suspensión de insulina zinc e insulina glargin; péptido inhibidor gástrico (GIP); amilin y análogos de amilin (por ej., pramlintide o davalintide); GLP-1 y análogos de GLP-1 tales como Exendin-4, por ej., exenatide, exenatide LAR, liraglutide, taspoglutide, lixisenatide (AVE-0010), LY-2428757, dulaglutide (LY-2189265), semaglutide o albiglutide; inhibidores de SGLT2 tales como por ej., dapagliflozin, sergliflozin (KGT-1251), atigliflozin, canagliflozin, ipragliflozin o tofogliflozin; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa (por ej., trodusquemina); inhibidores de glucosa-6-fosfatasa; moduladores de fructosa-1 ,6-bisfosfatasa; moduladores de glucógeno fosforilasa, antagonistas del receptor de glucagón, inhibidores de fosfoenolpiruvatecarboxiquinasa (PEPCK), inhibidores de piruvato dehidrogenasaquinasa (PDK), inhibidores de tirosina quinasas (50 mg a 600 mg) tales como PDGF-receptor-quinasa (cf. EP-A-564409, WO 98/35958, US 5093330, WO 2004/005281 , y WO 2006/041976) o de serina/treonina quinasas; moduladores de glucoquinasa /proteína reguladora ind. Activadores de glucoquinasa; inhibidores de glucógeno sintasa quinasa, inhibidores de la inositol 5-fosfatasa tipo 2 que contiene el dominio SH2 (SHIP2), inhibidores de IKK tales como salicilato de dosis alta; inhibidores de JNK1 , inhibidores de la proteína quinasa C-theta, agonistas de beta 3 tales como ritobegron, YM 178, solabegron, talibegron, N-5984, GRC-1087, rafabegron, FMP825; inhibidores de aldose reductasa tales como AS 3201 , zenarestat, fidarestat, epalrestat, ranirestat, NZ-314, CP-744809, y CT-112; inhibidores de SGLT-1 o SGLT-2, tales como por ej., dapagliflozin, sergliflozin, atigliflozin, canagliflozin o (1S)-1 ,5-anhidro-1-[3-(1-benzot¡ofen-2-ilmetil)-4-fluorofenil]-D-glucitol; inhibidores del canal KV 1.3; moduladores de GPR40 tales como por ej., ácido [(3S)-6-({2',6,-dimetil-4,-[3-(metilsulfonil)propoxi]bifenil-3-il}metoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]acético; inhibidores de SCD-1 ; antagonistas de CCR-2; agonistas del receptor de dopamina (bromocriptina mesilato [Cycloset]); ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenciloxi)fenil)-4-oxobutanoico; estimulantes de sirtuin; y otros inhibidores de DPP IV.

La metformina usualmente se da en dosis que varían desde aproximadamente 500 mg hasta 2000 mg hasta 2500 mg por día utilizando varios regímenes de dosificación desde aproximadamente 100 mg hasta 500 mg o 200 mg hasta 850 mg (1 a 3 veces al día), o aproximadamente 300 mg a 1000 mg una vez o dos veces al día, o metformina de liberación retardada en dosis de aproximadamente 100 mg a 1000 mg o preferentemente 500 mg a 1000 mg una vez o dos veces al día o aproximadamente 500 mg a 2000 mg una vez al día. Las concentraciones de dosificación particulares pueden ser 250, 500, 625, 750, 850 y 1000 mg de clorhidrato de metformina.

Para los niños de 10 a 16 años de edad, la dosis de partida recomendad de metformina es 500 mg una vez al día. Si esta dosis no produce resultados adecuados, la dosis puede incrementarse hasta 500 mg dos veces al día. Se pueden hacer otros incrementos en aumentos de 500 mg semanalmente hasta una dosis diaria máxima de 2.000 mg, administrada en dosis divididas (por ej., 2 o 3 dosis divididas). La metformina se puede administrar con los alimentos para disminuir las nauseas.

Una dosificación de pioglitazona es usualmente de aproximadamente 1-10 mg, 15 mg, 30 mg, o 45 mg una vez al día.

Rosiglitazona usualmente se administra en dosis desde 4 hasta 8 mg una vez (o dividida en dos veces) al día (las concentraciones de dosificación típicas son 2, 4 y 8 mg).

Glibenclamida (gliburide) usualmente se administra en dosis desde 2.5 - 5 hasta 20 mg una vez (o dividida en dos veces) al día (las concentraciones de dosificación típicas son 1.25, 2.5 y 5 mg), o glibenclamida micronizado en dosis desde 0.75 -3 hasta 12 mg una vez (o dividida en dos veces) al día (las concentraciones de dosificación típicas son 1.5, 3, 4, 5 y 6 mg).

Glipizida usualmente se administra en dosis desde 2.5 hasta 10 -20 mg una vez (o hasta 40 mg dividida en dos veces) al día (las concentraciones de dosificación típicas son 5 y 10 mg), o glibenclamida de liberación extendida en dosis desde 5 hastalO mg (hasta 20 mg) una vez al día (las concentraciones de dosificación típicas son 2.5, 5 y 10 mg).

Glimepirida usualmente se administra en dosis desde 1 - 2 hasta 4 mg (hasta 8 mg) una vez al día (las concentraciones de dosificación típicas son 1 , 2 y 4 mg).

Una combinación dual de glibenclamida/metformina usualmente se administra en dosis desde 1.25/ 250 una vez al día hasta 10/1000 mg dos veces al día. (Las concentraciones de dosificación típicas son 1.25/250, 2.5/500 y 5/500 mg).

Una combinación dual de glipizida/metformina usualmente se administra en dosis desde 2.5/500 hasta 10/1000 mg dos veces al día (las concentraciones de dosificación típicas son 2.5/250, 2.5/500 y 5/500 mg).

Una combinación dual de glimepirida/metformina usualmente se administra en dosis desde 1/ 250 hasta 4/1000 mg dos veces al día.

Una combinación dual de rosiglitazona/glimepirida usualmente se administra en dosis desde 4/1 una vez o dos veces al día hasta 4/2 mg dos veces al día (las concentraciones de dosificación típicas son 4/1 , 4/2, 4/4, 8/2 y 8/4 mg).

Una combinación dual de pioglitazona/glimepirida usualmente se administra en dosis desde 30/2 hasta 30/4 mg una vez al día (las concentraciones de dosificación típicas son 30/4, 45/4 mg).

Una combinación dual de rosiglitazona/metformina usualmente se administra en dosis desde 1/500 hasta 4/1000 mg dos veces al día (las concentraciones de dosificación típicas son 1/500, 2/500 4/500, 2/1.000 y 4/1.000 mg).

Una combinación dual de pioglitazona/metformina usualmente se administra en dosis desde 15/500 una vez al día hasta 15/850 tres veces al día (las concentraciones de dosificación típicas son 15/500 y 15/850 mg).

La nateglinida secretagogo de insulina no sulfonilurea usualmente se administra en dosis desde 60 hasta 120 mg con las comidas (hasta 360 mg/día, las concentraciones de dosificación típicas son 60 y 120 mg), repaglinida usualmente se administra en dosis desde 0.5 hasta 4 mg con las comidas (hasta 16 mg/día, las concentraciones de dosificación típicas son 0.5, 1 y 2 mg). Una combinación dual de repaglinida/metformina está disponible en concentraciones de dosificación de 1/500 y 2/850 mg.

Acarbose usualmente se administra en dosis desde 25 hasta 100 mg con las comidas. Miglitol usualmente se administra en dosis desde 25 hasta 100 mg con las comidas.

Ejemplos de socios de combinación que disminuyen el nivel de lípidos en la sangre son los inhibidores de HMG-CoA-reductasa tales como simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, y rosuvastatina; fibratos tales como bezafibrato, fenofibrato, clofibrato, gemfibrozil, etofibrato y etofillinclofibrato; ácido nicotínico y sus derivados tales como acipimox; agonistas de PPAR-alfa; agonistas de PPAR-delta; inhibidores de acil-coenzima A colesterolaciltransferasa (ACAT, EC 2.3.1.26) tales como avasimibe; inhibidores de resorción de colesterol tales como ezetimib; sustancias que se unen al ácido biliar, tales como colestiramina, coletipol y colesevelam; inhibidores del transporte de ácido biliar, sustancias activas que modulan el HDL tales como D4F, D4F inverso, sustancias activas que modulan el LXR y sustancias activas que modulan el FXR; inhibidores de CETP tales como torcetrapib, JTT-705 (dalcetrapib) o el compuesto 12 del documento WO 2007/005572 (anacetrapib); moduladores del receptor de LDL; inhibidores de MTP (por ej., lomitapide); y ApoB100 ARN antisentido.

Una dosificación de atorvastatina es usualmente de 1 mg hasta 40 mg o 10 mg hasta 80 mg una vez al día.

Ejemplos de socios de combinación que disminuyen la presión sanguínea son los beta bloqueadores tales como atenolol, bisoprolol, celiprolol, metoprolol y carvedilol; diuréticos tales como hidroclorotiazida, clortalidon, xipamide, furosemide, piretanide, torasemide, espironolactona, eplerenone, amiloride y triamterene; bloqueadores del canal de calcio tales como amlodipine, nifedipine, nitrendipine, nisoldipine, nicardipine, felodipine, lacidipine, lercanipidine, manidipine, isradipine, nilvadipine, verapamil, gallopamil y diltiazem; inhibidores de ACE tales como ramipril, lisinopril, cilazapril, quinapril, captopril, enalapril, benazepril, perindopril, fosinopril y trandolapril; como también bloqueadores del receptor de angiotensina II (ARBs) tales como telmisartan, candesartan, valsartan, losarían, irbesartan, olmesartan, azilsartan y eprosartan.

Una dosificación de telmisartan es usualmente de 20 mg hasta 320 mg o 40 mg hasta 160 mg por día.

Ejemplos de socios de combinación que aumentan el nivel de HDL en la sangre son los inhibidores de la proteína de transferencia del colesteril éster (CETP), inhibidores de endotelial lipasa; reguladores de ABC1 , antagonistas de LXRalfa, agonistas del LXRbeta, agonistas de PPA-delta, reguladores de LXRalfa/beta, y sustancias que aumentan la expresión y/o la concentración en plasma de apolipoproteína A-I.

Ejemplos de socios de combinación para el tratamiento de obesidad son sibutramina, tetrahidrolipstatina (orlistat), alizime (cetilistat), dexfenfluramina, axoquine, antagonistas del receptor 1 canabinoides tales como el antagonista CB1 rimonobant, antagonistas del receptor de MCH-1 , agonistas del receptor de MC4, antagonistas de NPY5 como también NPY2 (por ej., velneperit), agonistas de beta3-AR tales como SB-418790 y AD-9677, agonistas del receptor de 5HT2c tales como APD 356 (lorcaserin), inhibidores de miostatina, Acrp30 y adiponectina; inhibidores de esteroil CoA desaturasa (SCD1), inhibidores de ácido graso sintasa (FAS), agonistas del receptor de CCK, moduladores del receptor de Ghrelina; Pyy 3-36;antagonistas del receptor de orexin, y tesofensine, como también las combinaciones duales de bupropion/naltrexona, bupropion/zonisamida, topiramato/fentermina y pramlintide/metreleptin.

Ejemplos de socios de combinación para el tratamiento de aterosclerosis son inhibidores de fosfolipasa A2, inhibidores de tirosina quinasa (50 mg a 600 mg) tales como PDGF-receptor-qiuanasa (cf. EP-A-564409, WO 98/35958, US 5093330, WO 2004/005281 , y WO 2006/041976); anticuerpos oxLDL y vacunas oxLDL; apoA-1 Milano; ASA; e inhibidores de VCAM-1.

La presente invención no debe limitarse en alcance a las realizaciones específicas que se describen en la presente. Varias modificaciones de la invención además de las que se describen en la presente pueden resultar evidentes para los expertos en la técnica a partir de la presente divulgación. Estas modificaciones intentan estar dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Todas las solicitudes de patente mencionadas en la presente se incorporan como referencia en su totalidad.

Otras realizaciones, características y ventajas de la presente invención pueden resultar evidentes a partir de los siguientes ejemplos. Los siguientes ejemplos son útiles para ilustrar, por medio de ejemplos, los principios de la invención sin restringirla.

Ejemplos Ejemplo 1: Bl 1356, un inhibidor de DPP-4 potente y selectivo, es seguro y eficaz en pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlada a pesar de la terapia con metformina.

La eficacia y seguridad del Bl 1356 (1, 5, o 10 mg cd), un potente y selectivo inhibidor de dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), se examinó en los pacientes diabéticos tipo 2 tratados con metformina (MET, >1 g diariamente) (T2DM; HbA1c en línea de base 7.5- 10.0%). Se compararon los efectos al agregado de placebo (PBO) o de glimepirida de etiqueta abierta (GLIM; 1 a 3 mg cd) en un estudio de 12 semanas, aleatorizado, doble ciego. La medicación antidiabética diferente de metformina se lavó durante 6 meses (34.7% de los pacientes).

El extremo primario se cambió desde la línea base en la HbA1c, se ajustó para la medicación antidiabética anterior. Se aleatorizaron 333 pacientes (línea de base media de la HbA1c 8.3%; glucosa en plasma en ayunas [FPG] 185 mg/dl) al Bl 1356, PBO o GLIM de etiqueta abierta. Después de 12 semanas, el tratamiento con Bl 1356 dio por resultado que el placebo significativo corrigió las reducciones medias en la HbA1c (Bl 1356 1 mg, n=65, -0.39%; 5 mg, n=66, -0.75%; 10 mg, n=66, -0.73%). Los pacientes que reciben GLIM mostraron una reducción corregida del PBO medio levemente mayor en la HbA1c en la semana 12 (n=64, -0.90%). Las reducciones en FPB a partir de la línea de base hasta la semana 12 con Bl 1356 fue estadísticamente significativa (1 mg, -19 mg/dl; 5 mg, -35 mg/dl; 10 mg, -30 mg/dl). Por lo tanto, se demostró una relación respuesta-dosis para la HbA1c y FPG, que alcanza una meseta efectiva en 5 mg de Bl 1356. Para esta dosis, se obtuvo una inhibición del DPP-4 >80% en la depresión en >80% de los pacientes en la semana 12.

En total, 106 pacientes (43.1%) experimentaron eventos adversos (EAs) con incidencias similares a través de todos los tratamientos. Los episodios informados con mayor frecuencia fueron nasofaringitis (7.5%), diarrea (3.3%), y náuseas (3.0%). La hipoglucemia relacionada con el fármaco no se produjo con el Bl 1356 o el PBO pero si en 3 pacientes que reciben GLIM. Diez pacientes (3.7%) experimentaron serios EAs pero ninguno de estos eventos se consideró relacionado con el fármaco.

La adición de Bl 1356 a MET en pacientes con T2DM inadecuadamente controlado sobre MET solo obtuvo reducciones clínicamente relevantes y estadísticamente significativas en la HbA1c. El tratamiento de combinación con Bl 1356 1 , 5, y 10 mg y MET fue bien tolerado y no se informaron casos de hipoglucemia. La incidencia de los EAs fue comparable con el Bl 1356 y el PBO.

Ejemplo 2: La utilidad de un inhibidor de DPP-4 o combinación de acuerdo con esta invención para los fines de la presente invención (por ej., el efecto beneficioso sobre el control glucémico) puede probarse utilizando ensayos clínicos.

Por ejemplo, en un ensayo de grupo aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, paralelo, la seguridad y eficacia de un inhibidor de DPP-4 de acuerdo con la invención (por ej. 5 mg de linagliptin administrado por vía oral una vez al día) se probó en pacientes con diabetes tipo 2 con insuficiente control glucémico (HbA1c del 7.0% al 10% o del 7.5% al 10% o del 7.5% al 11%) a pesar de una terapia con uno o más agentes antihiperglucémicos convencionales, por ej., seleccionados de metformina, tiazolidindionas, (por ej., pioglitazona), sulfonilureas, glinidas, inhibidores de alfa-glucosidasa, GLP-1 o análogos de GLP-1 , e insulina o análogos de insulina.

En el estudio con el fármaco sulfonilurea se investigan la eficacia y la seguridad de un inhibidor de DPP-4 de acuerdo con esta invención versus el placebo agregado a una terapia de fondo de una sulfonilurea (fase prueba de placebo de 2 semanas; tratamiento doble ciego de 18 semanas durante 1 semana de seguimiento después de la terminación del medicamento del estudio; terapia de fondo con un fármaco de sulfonilurea se administra a través de la duración total de la prueba, incluyendo la fase de prueba de placebo, en una dosificación sin cambios).

El éxito del tratamiento se probó determinando el valor de HbA1c, por comparación con el valor inicial y/o con el valor del grupo placebo. Un cambio significativo en el valor de HbA1c que se comparó con el valor inicial y/o el valor de placebo muestra la eficacia del inhibidor de DPP-4 para el tratamiento. El éxito del tratamiento se puede probar además determinando los valores de glucosa en plasma en ayunas, por comparación con los valores iniciales y/o con los valores del grupo placebo. Una caída significativa en los niveles de glucosa en ayunas muestra la eficacia del tratamiento. Además la aparición de una respuesta de tratamiento a la meta (es decir una HbA1c bajo tratamiento < 7%) muestra la eficacia del tratamiento.

La seguridad y tolerancia del tratamiento se investiga evaluando la condición del paciente y los cambios relevantes de la línea de base, por ej., incidencia e intensidad de los eventos adversos (tales como por ej., episodios hipoglucémieos o similares) o aumento de peso.

Ejemplo 3: Tratamiento de la pre-diabetes. La eficacia de una composición farmacéutica o combinación de acuerdo con la invención en el tratamiento de la pre-diabetes caracterizada por la glucosa en ayunas patológica y/o intolerancia a la glucosa se puede probar utilizando los estudios clínicos. En los estudios durante un período más corto (por ej., 2 a 4 semanas) el éxito del tratamiento se examina determinando los valores de glucosa en ayunas y/o los valores de glucosa después de una comida o después de una prueba de carga (prueba de tolerancias a la glucosa oral o prueba de tolerancia a los alimentos después de una comida definida) después de la finalización del período de terapia para el estudio y comparándolos con los valores antes del inicio del estudio y/o con los de un grupo placebo. Además, el valor de la frutosamina se puede determinar antes y después de la terapia y compararse con el valor inicial y/o el valor de placebo. Una caída significativa en los niveles de glucosa en ayunas y no, muestra la eficacia del tratamiento. En los estudios durante un período más largo (12 semanas o más) el éxito del tratamiento se probó determinando el valor de HbA1c, por comparación con el valor inicial y/o con el valor del grupo placebo. Un cambio significativo en el valor de HbA1c que se comparó con el valor inicial y/o el valor de placebo muestra la eficacia de los inhibidores de DPP-4 o las combinaciones de acuerdo con la presente invención para el tratamiento de la p re-diabetes.

Ejemplo 4: Prevención de la diabetes tipo 2 manifiesta El tratamiento de pacientes con glucosa en ayunas patológica y/o intolerancia a la glucosa (pre-diabetes) también está en la búsqueda del objetivo de prevenir la transición para la diabetes tipo 2 manifiesta. La eficacia de un tratamiento puede investigarse en un estudio clínico comparativo en el cual los pacientes con pre-diabetes se tratan durante un período prolongado (por ej., 1 a 5 años) o bien con una composición farmacéutica o una combinación de acuerdo con esta invención o con placebo o con una terapia sin fármacos u otros medicamentos. Durante y al final de la terapia, al determinar la glucosa en ayunas y/o una prueba de carga (por ej., oGTT), se realiza un control para determinar cuántos pacientes exhiben diabetes tipo 2 manifiesta, es decir un nivel de glucosa en ayunas de > 125 mg/dl y/o un valor de 2 horas de acuerdo con oGTT de >199 mg/dl Una reducción significativa en el número de pacientes que exhiben diabetes tipo 2 manifiesta cuando se trata con un inhibidor de DPP-4 o combinación de acuerdo con la presente invención en comparación con una de las otra formas de tratamiento, muestra la eficacia en la prevención de una transición de pre-diabetes a diabetes manifiesta.

Ejemplo 5: Tratamiento de la diabetes tipo 2 El tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2 con la composición farmacéutica o combinación de acuerdo con la invención, además de producir una mejora aguda en la situación metabólica de la glucosa, evita un deterioro en la situación metabólica a largo plazo. Esto puede observarse en pacientes que se tratan durante un período más largo, por ej., 3 meses a 1 año o incluso 1 a 6 años, con la composición farmacéutica o combinación de acuerdo con la invención y se comparan con pacientes que han sido tratados con otros medicamentos antidiabéticos. Hay evidencia del éxito terapéutico en comparación con los pacientes que se trataron con otros medicamentos antidiabéticos si se observa ninguno o sólo un leve aumento en la glucosa en ayunas y/o el valor de HbAlc. Otra evidencia del éxito terapéutico se obtiene si un porcentaje significativamente más pequeño de los pacientes tratados con una composición farmacéutica o combinación de acuerdo con la invención, se compara con pacientes que han sido tratados con otros medicamento, experimentan un deterioro en la posición metabólica de la glucosa (por ej., un aumento en el valor de HbAlc hasta >6.5% o >7%) al punto donde se indica el tratamiento con un medicamento antidiabético oral adicional o con insulina o con un análogo de insulina Ejemplo 6: Tratamiento de la resistencia a la insulina En los estudios clínicos que se corren para diferentes períodos de tiempo (por ej., 2 semanas hasta 12 meses) el éxito del tratamiento se controla utilizando un estudio de sobrecarga euglicémica-hiperinsulinémica. Un alza significativo en la proporción de infusión de glucosa al final del estudio, comparado con el valor inicial o comparado con un grupo placebo, o un grupo al que se le administra una terapia diferente, prueba la eficacia de un inhibidor de DPP-4, la composición farmacéutica o combinación de acuerdo con la presente invención en el tratamiento de la resistencia a la insulina.

Ejemplo 7: Tratamiento de hiperglucemia En los estudios clínicos que se corren para diferentes periodos de tiempo (por ej., 1 día hasta 24 meses) el éxito del tratamiento en los pacientes con hiperglucemia se controla determinando la glucosa en ayunas o la glucosa no en ayunas (por ej., después de una comida o una prueba de carga con oGTT o una comida definida). Una caída significativa en estos valores de glucosa durante o al final del estudio, comparado con el valor inicial o comparado con un grupo placebo, o un grupo al que se le administra una terapia diferente, prueba la eficacia de un inhibidor de DPP-4, la composición farmacéutica o combinación de acuerdo con la presente invención en el tratamiento de la hiperglucemia.

Ejemplo 8: Prevención de complicaciones micro o macro vasculares El tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2 o pre-diabetes con un inhibidor de DPP-4, la composición farmacéutica o combinación de acuerdo con la invención previene o reduce el riesgo de desarrollar complicaciones macro vasculares (por ej., neuropatía diabética, retinopatía diabética, nefropatía diabética, pie diabético, úlcera diabética) o complicaciones macro vasculares (por ej., infarto del miocardio, síndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, angina de pecho estable, apoplejía, enfermedad oclusiva arterial periférica, cardiomiopatía, insuficiencia cardiaca, trastornos del ritmo cardiaco, restenosis vascular). La diabetes tipo 2 o los pacientes con pre-diabetes se tratan a largo plazo, por ej., durante 1 a 6 años, con una composición farmacéutica o combinación de acuerdo con la invención y se compara con los pacientes que han sido tratados con otros medicamentos antidiabéticos o con placebo. La evidencia del éxito terapéutico comparado con los pacientes que han sido tratados con otros medicamentos antidiabéticos o con placebo se puede hallar en el número más pequeño de complicaciones simples o múltiples. En el caso de eventos macro vasculares, pie diabético y/o úlcera diabética, los números se cuentan por anamnesis y varios métodos de prueba. En el caso de la retinopatía diabética el éxito del tratamiento se determina por la iluminación controlada por computadora y la evaluación del fondo de ojo u otro método oftálmico. En el caso de la neuropatía diabética, además de anamnesis y examen clínico, se puede medir la velocidad de conducción del nervio utilizando un diapasón calibrado, por ejemplo, Con respecto a la nefropatía diabética los siguientes parámetros se pueden investigar antes del inicio, durante y al final del estudio: secreción de albúmina, aclaramiento de la creatinina, valores de creatinina en suero, tiempo tomado para los valores de creatinina en suero al doble, tiempo tomado hasta que la diálisis se torne necesaria.

Ejemplo 9: Tratamiento del síndrome metabólico La eficacia de un inhibidor de DPP-4, composición farmacéutica o combinación de acuerdo con la presente invención se puede probar en estudios clínicos con tiempos de prueba variables (por ej., 12 semanas a 6 años) determinando la glucosa en ayunas o la glucosa no en ayunas (por ej., después de una comida o una prueba de carga con oGTT o una comida definida) o el valor de HbAlc. Una caída significativa en estos valores de glucosa durante o al final del estudio, comparado con el valor inicial o comparado con un grupo placebo, o un grupo al que se le administra una terapia diferente, prueba la eficacia de una sustancia activa o una combinación de sustancias activas en el tratamiento del síndrome metabólico. Ejemplos de esto son una reducción en la presión sanguínea diastólica y/o sistólica, una disminución de los triglicéridos en plasma, una reducción en el colesterol total o LDL, un aumento del colesterol HDL o una reducción en el peso, o bien en comparación con el valor de inicio al comienzo del estudio o en comparación con un grupo de pacientes que se trató con placebo o una terapia diferente.

Ejemplo 10: Respuesta terapéutica al tratamiento con el inhibidor de DPP-4 Las muestras de ADN genómico de pacientes individuales enrolados en un ensayo clínico (por ej., un estudio clínico como se describe en la presente) para un inhibidor de DPP-4 (por ej., linagliptin, por ej., en una cantidad oral diaria de 5 mg, opcionalmente en combinación con uno o más agentes antidiabético) se obtienen y se genotipean para las variantes (por ej., polimorfismos) en uno o más genes candidatos seleccionados de TCF7L2, KCNJ11 , PPARG y GLP1 R, en particular para un genotipo de riesgo del TCF7L2 como se describe en la presente, y se evalúan con relación a cada respuesta de los pacientes en el ensayo clínico (cf, por ej., ejemplo 21). La asociación entre la probabilidad (por ej., aumentada, disminuida, o ninguna probabilidad) de una respuesta favorable a la terapia del inhibidor de DPP-4 (por ej., cambio favorable en el valor de HbA1c) y las variantes genéticas (por ej., genotipos de riesgo del TCF7L2) o las referencias se pueden investigar aplicando el análisis estadístico a los resultados del genotipo.

La probabilidad de la posibilidad de una respuesta favorable de un individuo que surge de tratar a dicho individuo con el inhibidor de DPP-4 puede determinarse por lo tanto, genotipeando una muestra de ácido nucleico del individuo, por ejemplo detectando uno o más polimorfismos nucleótidos simples dentro del gen TCF7L2, por ejemplo un SNP seleccionado de rs7903146, rs12255372 y rs10885406, o detectando el respectivo genotipo de tipos salvaje (cf., por ej., ejemplo 21).

Los métodos para genotipean, es decir determinar las variantes genéticas (por ej., polimorfismos, en particular los que se describen en la presente) a partir de las muestras de ácido nucleico de los pacientes son conocidos en la técnica. Por ejemplo, los métodos genéticos moleculares para detectar los polimorfismos nucleótidos simples, por ej., dentro del gen TCF7L2, se pueden basar en el secuenciamiento genético, biochiop o análisis de PCR.

Ejemplo 11: La monoterapia de linagliptin mejora el control glucémico y las mediciones de la función de la célula ß en la diabetes tipo 2 En un estudio de grupo multicentro, 24 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, paralelo, los efectos de la monoterapia con linagliptin (Ll) (5 mg cd) se comparan con el placebo (PBO) en los pacientes tratados previamente o no pretratados con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) (línea de base HbA1c 4.9 - 10.6%). A la aleatorización a Ll (=336) o PBO (n=167) le sigue una prueba de PBO de 2 semanas (pacientes tratados previamente van sin medicación durante 4 semanas previas a esto). La demografía de la línea de base media (HbA1c, 8.0% [SD 0.87]; glucosa en plasma en ayunas (FPG), 166.0 mg/dl [41.1]; índice de masa corporal (IMC), 29.05 kg/m2 [4.81]; edad, 55.7 años [10.2] son similares en ambos grupos. El punto extremo primario es el cambio de la línea de base en la HbA1c después de 24 semanas de tratamiento. Ll muestra un cambio ajustado por PBO en la HbA1c de la línea de base de -0.69% (p<0.0001) con una reducción de HbA1c continua en el tiempo de -0.46% en 6 semanas hasta -0.69% en 24 semanas (ambos p<0.0001). Los pacientes de Ll tienen >4 veces más de probabilidad de obtener una reducción en la HbAlc de =0.5% en 24 semanas que el PBO (47.1% vs. 19.0%; p<0.0001). Para los pacientes con HbAlc de línea de base=7.0% un significativo número mayor de pacientes tratados con Ll en comparación con los pacientes tratados con PBO obtiene una reducción meta de la HbAlc hasta <7.0% en 24 semanas (25.2% vs. 1.6%; índice de probabilidad de 2.9, p=0.0006). Los pacientes con niveles de HbAlc de línea de base de=9.0% muestran la reducción más grande en la HbAlc (-0.86%) de la línea de base. La FPG mejora en -23.3 mg/dl (p<0.0001) vs. PBO. En una prueba de tolerancia a las comidas, los pacientes con Ll muestran una reducción más grande en el cambio medio ajustado de la línea de base en la semana 24 durante la glucosa posprandial de 2 horas (PPG) (-58.4 mg/dl; p<0.0001) vs. PBO. La Ll mejora la secreción de insulina (p<0.05), como se muestra por los cambios en el índice de HOMA-%B (Ll, 5.02 vs. PBO, -17.2 [(mll/L)/ (mmol/L)]), índice de proinsulina/insulina (Ll, -0.015 vs. PBO, 0.024) y el índice de disposición (Ll, 3.05 vs. PBO, -0.68). La proporción de pacientes que informan al menos un evento adverso (EA) es similar para ambos grupos (52.4% Ll; 58.7% PBO). Es raro que se produzca hipoglucemia, sólo en 1 paciente en cada uno de los grupos. Los EAs serios se informan en ambos grupos (Ll, 3.0%; PBO; 4.2%) pero no se consideran relacionados con el fármaco. Los niveles de depresión del linagliptin en pacientes con deterioro renal suave y moderado son comparables con los pacientes con función renal normal.

Conclusión: La monoterapia de linagliptin muestra una mejora significativa, clínicamente de interés y sostenida en el control glucémico reflejado en los cambios en la FPB y la HbAlc, y acompañado por las mejoras de la función de las células ß. Linagliptin es seguro y bien tolerado sin cambios clínicamente significativos en el peso corporal o la circunferencia de la cintura.

Los niveles de depresión de linagliptin en pacientes con insuficiencia renal suave o moderada son comparables con los pacientes con la función renal normal, dando soporte a que no es necesario un ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal.

Ejemplo 12: Eficacia y seguridad de linagliptin en la diabetes tipo 2 inadecuadamente controlada en la monoterapia de metformina Un estudio de grupo multicentro, 24 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, paralelo examina la eficacia y seguridad de linagliptin (Ll) administrado como terapia adicional a la metformina (MET) en la diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) pacientes hiperglucémicos con insuficiente control glucémico (HbA1c >7 a <10.0% para pacientes previamente tratados sólo con metformina, o >6.5 a <9.0% para pacientes previamente tratados con fármacos antihiperglucémicos orales adicionales). Los sujetos que ingresan al período de selección discontinúan la medicación antidiabética previa que no sea MET (= 1.500 mg/día) durante 6 semanas (incluyendo un período de prueba de placebo (PBO) durante las últimas 2 semanas) previo a la aleatorización a Ll (n=524) o PBO (n=177). Las características de la línea de base media y la demografía (HbA1c, 8.1%; glucosa en plasma en ayunas [FPG], 168.8 mg/dl; edad, 56.5 años; IMC, 29.9 kg/m2) son similares entre los grupos. El punto extremo primario es el cambio de la línea de base en la HbA1c después de 24 semanas de tratamiento, evaluado con un análisis de covarianza (ANCOVA) ajustado para la HbA1c de la línea de base y la medicación antidiabética anterior. Después de 24 semanas de tratamiento, la diferencia de tratamiento media ajustada entre Ll + MET y PBO + MET es de -0.64% (p<0.0001) en favor de LI+MET para el cambio en HbA1c (%). Los pacientes con una HbA1C de línea de base de >7.0% que reciben LI+MET tienen mayor probabilidad de obtener un HbA1c < 7.0% con relación a los que reciben placebo+MET (26.2% vs. 9.2%, respectivamente, índice de probabilidad 4.4; p=0.0001). En la semana 24 LI+MET es superior a PBO+MET en la reducción de la glucosa en plasma en ayunas media (FPG) de la línea de base (-21.1 mg/dl; p<0.0001). Al final del estudio, la glucosa posprandial de 2 horas (PPG) que se analizó en las pruebas de tolerancia a las comidas muestra una reducción media significativamente mayor (p<0.0001) de la línea de base para el grupo tratado con LI+MET (-67.1 mg/dl) versus el grupo PBO+MET.

La proporción de pacientes que informan al menos un evento adverso (EA) es comparable dentro de los grupos LI+MET y PBO+MET (52.8% y 55.4%, respectivamente). Es raro que se produzca hipoglucemia, sólo en 5 pacientes con PBO+MET (2.8%) y 3 pacientes con LI+MET (0.6%), todos los episodios son de intensidad leve. El cambio en el peso corporal de la línea de base hasta 24 semanas es similar entre los 2 grupos de tratamiento (-0.5 kg PBO+; ET; -0.4 kg LI+MET).

Conclusión, linagliptin 5 mg es como terapia adicional en pacientes con T2DM controlado inadecuadamente sobre metformina es bien tolerado y produce mejoras significativas y clínicamente importante en el control glucémico (reducciones en la HbA1c, FPG y PPG 2h sin aumento de peso). Linagliptin como terapia adicional a la metformina en pacientes con T2DM y control glucémico insuficiente es bien tolerado con la incidencia de eventos adversos comparable con placebo.

Ejemplo 13: Linagliptin mejora el control glucémico en los pacientes con diabetes tipo 2 controlados inadecuadamente por metformina y sulfonilurea sin aumento de peso o hipoglucemia.

Un estudio de grupo multicentro, 24 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, paralelo, examina la eficacia y seguridad de linagliptin inhibidor de DPP-4 (Ll; 5 mg cd) en pacientes con diabetes tipo 2 (T2DM) con insuficiente control glucémico (HbA1c 7.0 - 10.0%) sobre la combinación de metformina (MET) más una sulfonilurea (SU). Los efectos de Ll como adicional se comparan con placebo (PBO). Todos los pacientes con diabetes tipo 2 tienen una prueba de PBO de 2 semanas antes de ser aleatorizados a LI+MET+SU (n=793) o PBO+MET+SU (n=265). Las características de la línea de base media son: HbA1c, 8.14% (SD 0.8); glucosa en plasma en ayunas (FPG), 160.1 mg/dl (36.6); edad, 58.1 años (9.8); IMC, 28.3 kg/m2 (4.7). La mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 (73,3%) tienen T2DM durante >5 años antes de inscribirse. El punto extremo primario es el cambio de la línea de base en la HbA1c después de 24 semanas de tratamiento, ajustado para a HbA1c de línea de base. Después de 24 semanas de tratamiento, la HbA1c media para LI+MET+SU es -0.62% inferior (p<0.0001) con relación a PBO+MET+SU. La reducción de HbA1c media máxima con LI+MET+SU se ve en la semana 12 (-0.84%).

Los pacientes con una HbA1C de línea de base de >7.0% tienen mayor probabilidad de obtener un HbA1c < 7.0% cuando se tratan con LI+MET+SU (29.2%) en comparación con PBO+MET+SU (8.1%, índice de probabilidad 5.5, p<0.0001) en 24 semanas. Para el cambio en FPG, se observa una diferencia media ajustada estadísticamente significativa (p<0.0001) de -12.7 mg/dl entre LI+MET+SU y BPBO+MET+SU de la línea de base en la semana 24.

Las mediciones con relación a la función de la célula ß (insulina en plasma en ayunas y HOMA-%B) junto con HOMA-IR están significativamente mejoradas (p<0.05) con LI+MET+SU en comparación con PBO+MET+SU. La proporción de pacientes que informaron un severo evento adverso (EA) es baja para ambos grupos LI+MET+SU y PBO+MET+SU (2.4% y 1.5%, respectivamente). El EA más frecuente informado más normalmente en el grupo LI+MET+SU que en el grupo PBO+MET+SU es la hipoglucemia (22.7% vs. 14.8%, respectivamente). Esto se espera debido a la combinación con SU. No se observan cambios significativos en el peso para cualquier grupo de tratamiento.

Conclusión: La terapia con linagliptin agregado a la combinación de metformina y una sulfonilurea es eficaz y segura para producir mejoras significativas y clínicamente importantes en el control glucémico en pacientes con T2DM. Linagliptin puede proporcionar una opción adicional previa a la terapia de insulina en muchos pacientes para quienes la glucemia es insuficientemente controlada con metformina más un agente de sulfonilurea. Linagliptin se muestra con un perfil de seguridad y tolerabilidad favorable. Sin embargo, cuando linagliptin se agrega a una terapia de sulfonilurea preexistente, puede producir la hipoglucemia.

Ejemplo 14: Eficacia y seguridad de la terapia de combinación inicial con linagliptin y pioglitazona en pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlada.

Un estudio de grupo multicentro, 24 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, paralelo, investiga la eficacia y la seguridad de la terapia de combinación inicial con el inhibidor DPP-4 linagliptin (Ll) y pioglitazona (PIO). Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) e insuficiente control glucémico (HbA1c 7.5 - 11.0%) que no son pretratados o previamente tratados con algún fármaco antihiperglucémico oral (OAD), se aleatorizan para recibir 5 mg de Ll más 30 mg de PIO cd (n = 259) o 30 mg de PIO más placebo (PBO) cd (n = 130). Los pacientes no toman OAD durante al menos 6 semanas antes de la aleatorización. Las características de la línea de base (HbA1c, 8.6%; glucosa en plasma en ayunas [FPG], 190 mg/dl; edad, 57.5 años; IMC, 29.0 kg/m2) son similares entre los grupos. El punto extremo primario es el cambio de la línea de base en la HbA1c después de 24 semanas de tratamiento, ajustado para a HbA1c de línea de base y previo a la medicación antidiabética. Después de 24 semanas de tratamiento, el cambio medio ajustado en la HbA1c para los pacientes en el grupo LI+PIO (análisis completo establecido, última observación realizad) es -1.06% (error estándar (SE) ±0.06). La diferencia en la HbA1c media ajustada para el grupo LI+PIO comparado con PBO+PIO es -0.51 % (p<0.0001 ; 95% de intervalo de confianza (Cl), -0.71 , -0.30). Las reducciones en FPB además son significativamente más grande para el grupo LI+PIO comparado con PBO+PIO con una diferencia de tratamiento de -14.2 mg/dl (p<0.0001 ; 95% de intervalo de confianza (Cl), -21.1 , -7.3) en 24 semanas. Los pacientes en el grupo LI+PIO probablemente obtengan una HbA1c meta de <7% vs. Los de PBO+PIO (42.9% vs. 30.5%, respectivamente, índice de probabilidad 2.1 ; p=0.0051), como también una reducción en HbA1c de >0.5% (75% vs. 50.8%, respectivamente, índice de probabilidad 3.8; p<0.001). La proporción de pacientes que experimentaron al menos un evento adverso (EA) es similar para ambos grupos LI+PIO y PBO+PIO (136, 52.5% vs. 53.1%, respectivamente). Es raro que se produzca hipoglucemia, sólo en 3 pacientes (1.2%) en el grupo LI+PIO y ninguno en el grupo PBO+PIO. Todos los eventos hipoglucémicos son de intensidad leve.

Conclusión: La terapia de combinación inicial con linagliptin y pioglitazona muestra mejoras significativas y clínicamente de interés en los niveles de FPG y HbA1c en comparación con PIO solo, junto con una mejora más grande en la función de la célula beta. La coadministración de linagliptin con pioglitazona se muestra como segura y bien tolerada. La terapia de combinación con linagliptin y pioglitazona puede proporcionar una opción de tratamiento inicial sinérgico importante para los pacientes con T2DM con inadecuado control glucémico o aquéllos con insuficiencia renal para quienes la metformina está contraindicada.

Ejemplo 15: La monoterapia de linagliptin mejora el control glucémico en pacientes japoneses con diabetes mellitus tipo en 12 semanas Un estudio de grupo multicentro, 12 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, paralelo, investiga la eficacia y la seguridad del inhibidor DPP-4 linagliptin (Ll). Los efectos de la monoterapia con Ll (5 mg cd y 10 mg cd) se comparan con el placebo (PBO) en los pacientes japoneses tratados previamente o no pretratados con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) (línea de base HbA1c 7.0 - 10.0%, si no es pretratado; 7.0 - 9.0%, si es previamente tratado). Antes de ser aleatorizado a Ll 5 (n = 159) o 10 mg (n = 160), o PBO (n = 80), todos los pacientes tienen una prueba de PBO de 2 semanas (pacientes con un fármaco antihiperglucémico oral no tiene medicación para 2 semanas previo a la prueba).

Las características de la línea de base media [SD] (HbA1c, 8.0% [SD 0.68]; glucosa en plasma en ayunas (FPG), 163.5 mg/dl [32.4]; IMC, 24.97 kg/m2 [3.86]; edad, 60,0 años [9.7] son similares en todos los grupos. El punto extremo primario es el cambio de la línea de base en la HbA1c después de 12 semanas. Las diferencias de los cambios medios ajustados de la línea de base en HbAlc en la semana 12 son -0.87% para Ll 5 mg vs. PBO (p<0.0001) y -0.88% para Ll 10 mg vs. PBO (p<0.0001). Las proporciones de pacientes que obtienen la HbAlc <7.0% después de 12 semanas son 26.4% para Ll 5 mg y 35.7% para Ll 10 mg vs. 10.0% para PBO. Las proporciones de pacientes cuyos niveles de HbAlc inferiores al menos 0.5% son 57.2% con Ll 5 mg, 59.9% con Ll 10 mg, y 8.8% con PBO. Ambos Ll 5 mg y 10 mg muestran una diferencia estadísticamente significativa en comparación con PBO (p<0.0001). La FPG mejoró significativamente con Ll 5 mg y 10 mg en comparación con PBO: después de 12 semanas, las diferencias de los cambios medios ajustados de la línea de base -19.7 mg para Ll 5 mg vs. PBO (p<0.0001) y -20.4 mg para Ll 10 mg vs. PBO (p<0.0001). Como se indica por los cambios en la relación proinsulina/insulina (Ll 5mg, p=0.0065; Ll 10 mg, p=0.0004), Ll además mejora significativamente la secreción de insulina. La proporción de pacientes que experimentaron al menos un evento adverso (EA) es comparable entre los tres grupos (56.0% Ll 5 mg, 53.1% Ll 10 mg y 56.3% PBO). De estos; 9.4%, 8.8% y 10.0%, respectivamente se evalúan como relacionados con el fármaco. No hay episodios hipoglucémicos definidos por el investigador. El peso corporal no cambia con ambos Ll 5 mg y 10 mg, -0.39 y -0.06 kg, respectivamente, lo cual no es significativamente diferente vs. PBO (-0.04 kg).

Conclusión: Linagliptin muestra una mejora significativa y clínicamente de interés en el control glucémico, reflejado en los cambios en HbAlc y FPG en pacientes japoneses con T2DM. Ambas dosis de linagliptin 5 y 10 mg tienen eficacia similar en la disminución de HbAlc y son bien toleradas dentro de esta población. Linagliptin 5 mg es la dosis terapéutica en los pacientes japonés, que es idéntica a la dosis terapéutica en los caucásicos.

Ejemplo 16: Linagliptin proporciona control glucémico superior en comparación con voglibose como monoterapia en pacientes japoneses con diabetes tipo 2.

Un estudio de grupo multicentro, 26 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado activo, paralelo, compara la eficacia y la seguridad de linagliptin inhibidor de DPP-4 (Ll) vs. voglibose (VB) inhibidor de a-glucosidasa en los pacientes japoneses tratados previamente o no pretratados con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) (línea de base HbAlc 7.0 - 10.0%, si no es pretratado; 7.0 - 9.0%, si es previamente tratado con un fármaco antihiperglucémico oral (OAD)).

A continuación de una prueba de PBO de 2 semanas, los pacientes se aleatorizaron a Ll 5 (n = 159) o 10 mg cd (n = 160), o VB (0.2 mg tid; n = 162). Cualquier tratamiento OAD anterior se detiene 2 semanas antes de la prueba! Las características de la línea de base media [SD] (HbAlc, 8.01% [SD 0.68]; glucosa en plasma en ayunas (FPG), 163.5 mg/dl [32.4]; IMC, 24.97 kg/m2 [3.86]; edad, 60.0 años [9.7] son similares en todos los grupos. El punto extremo primario es el cambio de la línea de base en la HbAlc después de 26 semanas. Las diferencias de los cambios medios ajustados de la línea de base en HbAlc en la semana 26 son -0.32% para Ll 5 mg vs. VB (p<0.0003) y -0.39% para Ll 10 mg vs. VB (p<0.0001). Las proporciones de pacientes que obtienen la HbAlc <7.0% después de 26 semanas son 30.2% para Ll 5 mg y 34.4% para Ll 10 mg vs. 22.2% para VB. Las proporciones de pacientes cuyo nivel de HbAlc disminuyó en >0.5% son 57.2% y 53.5% para Ll 5 y 10 mg, vs. 37.7% para VB. La FPB mejoró significativamente con Ll 5 y 10 mg en comparación con VB: las diferencias de los cambios medios ajustados de la línea de base son -6.9 mg para Ll 5 mg vs. VB (p<0.002) y -9.8 mg para Ll 10 mg vs. VB (p<0.0015). Ambos Ll 5 mg y 10 mg muestran una disminución significativa de HbA1c en pacientes previamente tratados con 1 OAD en comparación con VB (p = 0.003 y p = 0.0011 , respectivamente). La aparición de=1 evento adverso (EA) es comparable entre los grupos (72.3% Ll 5 mg, 77.5% Ll 10 mg y 71.6% VB). De los EAs, 11.3%, 10.6% y 18.5%, respectivamente se evalúan como relacionados con el fármaco. Los trastornos gastrointestinales relacionados con el fármaco son más comunes en los grupos VB (14.2%) que en los Ll (8.2% 5 mg; 8.1% 10 mg). En el grupo VB, se informa 1 episodio hipoglucémico vs. Ninguno en los grupos Ll.

Conclusión: La monoterapia de linagliptin muestra mayor eficacia que VB para mejorar el control glucémico en pacientes japoneses con T2DM. Ambos linagliptin 5 mg y linagliptin 10 mg tienen eficacia comparable y muestran disminuciones significativamente importantes en HbA1c y FPB de la linea de base en comparación con VB después de 26 semanas. Linagliptin es bien tolerado en pacientes japoneses con T2DM en comparación con VB, con menos EAs gastrointestinales, y puede proporcionar una adición valiosa a las terapias disponibles para la población. Linagliptin 5 mg es la dosis terapéutica en los pacientes japonés, que es idéntica a la dosis terapéutica en los caucásicos.

Ejemplo 17: Linagliptin restaura la función de la célula ß y la supervivencia en las isletas aisladas humanas: Estudios en modelos de animales diabéticos muestran que los inhibidores de dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) revierten la hipergiucemia y aumentan la masa de la célula ß. Aquí, se investiga la función de linagliptin, un inhibidor de DPP-4 sobre la función de la célula ß. Las isletas humanas aisladas están expuestas a concentraciones de glucose aumentadas (5.5 - 33.3 mM), 0.5 mM de ácido palmítico, la mezcla de 2 ng/ml IL-1 ß o 1.000 U/ml de IFN-? durante 4 días o 50 uM de H202 durante 8 horas. Las ilsetas se pre tratan con 500 ng/ml del antangonista del receptor de interleuquina-1 (IL-1Ra, que ha demostrado restaurar la función de la célula ß), 100 nM de linagliptin o solvente durante 1 hora antes de la exposición al estímulo diabético y durante el periodo de tratamiento de 4 días completo. En condiciones de control, las isletas secretan 3.8 veces más insulina a 16.7 mM que a 2.8 mM de glucosa. En contraste, el índice estimulador es 1.9 y 2.4 veces disminuido cuando las isletas están expuestas a 11.1 mM y 33.3 mM de glucosa (P<0.05). La exposición de las isletas al palmitato, la mezcla de citoquina o H202 da por resultado 2.1 , 2.2 y 1.9 veces de reducción de la secreción de insulina estimulada por la glucosa s (GSIS), respectivamente (P<0.05). Linagliptin restaura significativamente la función de la célula ß en todas las condiciones (1.9, 2.5, 3.3, 1.9 y 3.7 veces de aumento en GSIS a 11,1 o 33.3 mM de glucosa, ácido palmítico, citoquinas o H202, (P<0.05). IL-1Ra es igualmente efectiva en la restauración de la función de la célula ß en condiciones de alta glucosa, ácido palmítico y citoquinas, pero IL-1Ra falla al restaurar la función de la célula ß en condiciones de tensión oxidativa inducidas por el tratamiento con H202. Dado que la pérdida de función está mediada por la tensión oxidativa, la concentración de nitrotirosina se mide en los lisados de la isleta. Los niveles de nitrotirosina son muy elevados en las isletas humanas en todas las condiciones diabéticas (13-, 14-, 6-, 14- y 8-veces aumentado a 11 ,1 o 33.3 mM de glucosa, ácido palmítico, citoquinas o H202, P<0.05), mientras que no se observa producción de nitrotirosina elevada en las isletas tratadas con linagliptin.

En síntesis, se muestra que linagliptin inhibidor de DPP-4 tiene efectos protectores comparables sobre la gluco, lipo y citoquina toxicidad como IL-1Ra y, además, podría mejorar la función de la célula ß en condiciones de tensión oxidativa y bloquea la apoptosis (inducida por el tratamiento con H202). El estudio proporciona evidencia de un efecto protector directo de linagliptin sobre la supervivencia de la célula ß y la secreción de insulina.

Ejemplo 18: La enfermedad renal crónica no cambia la farmacocinética de linagliptin pero aumenta la exposición de sitagliptin y alogliptin en ratas: La insuficiencia renal es una complicación frecuente de T2DM. Se investiga el efecto de la enfermedad renal crónica sobre la farmacocinética de los inhibidores de dipeptidil peptidasa-4 (linagliptin, sitagliptin, alogliptin) en un modelo de rata de insuficiencia renal crónica (5/6 nefrectomía, 5/6N) Ocho semanas después de la cirugía, las ratas se tratan por vía oral con inhibidores durante 4 días. 5/6N causa una disminución muy significativa (P<0,001) del índice de filtración glomerural medido por aclaramiento de creatinina (placebo: 2510 ± 210 mL/24 h; 5/6N: 1665 ±104.3 mL/24 h) y aumenta los niveles de cistatina C (placebo: 700 ± 35.7 ng/mL; 5/6N: 1434 ± 77.6 ng/mL). La función tubular se deteriora significativamente (P<0,001) como se evidencia por la lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilos en plasma (NGAL), (placebo: 286 ± 23 ng/ml/ml; 5/6N: 680 ± 56.3 ng/ml) y ß2 microglobulina (placebo: 20.4 ± 2.4 ng/ml; 5/6N: 33.3 ± 1.34 pg/ml). La actividad de DPP-4 es comparable entre los grupos.

La administración de linagliptin (0.5 y 7 pmol/kg) a 5/6N en ratas no muestra un cambio significativo en AUC (0-°°): placebo: 316 ± 54.7 nmo h/l; 5/6N: 257 ± 21.54 nmol*h/l; P=0.771 y placebo: 1252 ± 372 nmol*h/l; 5/6N: 748 ± 74.5 nmo h/l; P=0.284, respectivamente. En contraste, ambos sitagliptin y alogliptin (7 µ?t???/kg) tienen significativamente (P=0.0001 y P=0.039) más alto (41 % y 28%) AUC (0-8): placebo de sitagliptin: 3690 ± 103 nmol*h/l; 5/6N: 6238 ± 423 nmol*h/l; y placebo de alogliptin: 1772 ± 225 nmol*h/l; 5/6N: 2445 ± 166 nmo h/l). Más aún, no se observa correlación de marcadores de las funciones tubulares y glomerulares con linagliptin AUC. Eh contraste, sitagliptin se correlaciona significativamente con el aclaramiento de creatinina (r2=0.374, P<0.05), cistatina C (r2=0.499, PO.01 ), NGAL (r2=0.604, P<0.01 ) y ß2 microglobulina (r2=0.543, P<0.01). Alogliptin se correlaciona en forma menos significativa con cistatina C (r2=0.376, P<0.05) y ß2 microglobulina (r2=0.391 , P<0.05) pero no con el aclaramiento de creatinina y NGAL.

Estos resultados muestran que la insuficiencia renal no afecta la farmacocinética de linagliptin por lo que aumenta la exposición de sitagliptin y alogliptin. Por lo tanto, en contraste a sitagliptin y alogliptin, linagliptin puede no tener que ser ajustado a la dosis en pacientes con T2DM y deterioro renal o nefropatía diabética.

Además, linagliptin inhibe significativamente la expresión del ARNm de los factores profibróticos, tales como TGF- ß1 , T1 MP-1 y colágeno (Col3alfa1 ) en el corazón de las ratas urémicas, cuyos factores son marcadores de la fibrosis tisular de fibrosis cardiaca y se incrementan en el corazón urémico. La cardiomiopatía característica con la expansión intestinal y la fibrosis se desarrolla a menudo en la uremia. De este modo, estas propiedades antifibróticas de los inhibidores de DPP-4 se pueden utilizar para el tratamiento de la lesión cardiaca y renal, el corazón urémico, la fibrosis cardiaca y/o la cardiomiopatía con expansión intestinal y la fibrosis asociada con uremia en pacientes con diabetes tipo 2. La acción antifibrótica de linagliptin puede ser un beneficio adicional para pacientes con enfermedades renales y/o cardiacas crónicas que a menudo acompañan la diabetes tipo 2.

Ejemplo 19: Linagliptin mejora la esteatosis hepática en modelos de roedores.

La esteatosis hepática es una marca distintiva de los pacientes con diabetes tipo 2 y la enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD). Linagliptin es un inhibidor selectivo y excretado no renal de dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4).

En un modelo de obesidad inducida por dieta (DIO, alimentados durante 2 y 3 meses), se investiga el efecto de la terapia de 4 semanas con linagliptin (3 y 40 mg/kg/día, n = 10). El contenido de lípidos hepáticos se detecta por espectroscopia de resonancia magnética (ERM) in vivo y por el análisis de triglicéridos hepáticos ex vivo. Linagliptin inhibe la actividad del DPP-4 significativamente (P<0.001) en un 67% a 80% y 79% a 89% (3 y 30 mg/kg/día, respectivamente) en comparación con los controles. Los niveles de glucosa en sangre que siguen a un OGTT (AUC) son significativamente (PO.01) disminuidos oscilando desde 16% a 20% (3 mg (kg/día) y 20% a 26% (30 mg/kg/día). De igual modo, el contenido graso hepático (detección por ERM) se reduce significativamente. Los cambios en el contenido graso hepático son visibles tan temprano como 2 semanas de tratamiento. La correlación entre el contenido de lípidos hepáticos según se mide por ERM y los niveles de triglicéridos hepáticos según se mide ex vivo es r2=0.565 (PO.0001).

Más aún, ratones ob/ob se analizan después de 14 días de tratamiento con linagliptin (3 mg/kg/día o control) y se realiza la puntuación histológica ciega (severidad y grado de contenido graso, marcadores de inflamación). La actividad de DPP-4 se inhibe en un 80% y la reducción de AUC de glucosa en sangre es del 25% (P<0.05). La puntuación histológica revela menos esteatosis hepática e inflamación en el grupo de linagliptin (2.2 ± 0.13, n=9, P<0.01) versus control (3 ± 0.18, n=10).

En conclusión, linagliptin reduce significativamente el contenido graso hepático y el NAFLD histológico en un modelo de dieta de grasas alta. Linagliptin revierte el contenido de triglicéridos hepáticos y la esteatosis hepática (con mayor impacto terapéutico cuando la esteatosis hepática es más pronunciada). La inversión de la esteatosis hepática soporta el uso de linagliptin en pacientes con diabetes tipo 2 como también en las enfermedades asociadas al hígado (NAFLD).

Ejemplo 20: Linagliptin contrarresta funcionalmente una desregulación en la expresión de DPP-4 en las heridas deterioradas por la diabetes: El deterioro de la cicatrización de las heridas es una complicación principal de la diabetes mellitus. El inhibidor de dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) linagliptin mejora la cicatrización de las heridas (como se muestra en ratones ob/ob). El impacto de linagliptin sobre los marcadores inflamatorios en la piel con heridas se examina y se proporciona una base lógica para la acción beneficiosa de linagliptin sobre la cicatrización de la herida: Se investigan heridas de linagliptin (3 mg/kg/día) y ratones ob/ob tratados con simulados para los marcadores inflamatorios COX-2 y MIPO mediante ensayos de protección de Rnasa sin diferencias significativas. Más aún, linagliptin no incrementa el número de macrófagos positivos de F4/80 de infiltración. Por lo tanto, se evalúa la expresión de DPP-4 en la piel de animales diabéticos y no diabéticos. La inmunohistoquímica (IHQ) y las inmuno transferencias revelan una fuerte expresión de la DPP-4 en la piel de ratones saludables y diabéticos (ob/ob) y queratinocitos como la principal fuente celular de la enzima. En línea, la localización de la proteína DPP-4 en la piel se relaciona bien con la autoradiografía corporal completa que se obtiene después del tratamiento con linagliptin [3H]-etiquetado. Analizando la expresión de la DPP-4 en ratones al cabo de la herida excisional de espesor completo se halla que en ratones saludables, la expresión de la proteína DPP-4 declina en 3 días posteriores a la lesión y la enzima permanece ausente en la última fase de restauración. De interés, la lesión cutánea conduce a una fuerte regulación por disminución de la expresión de la DPP-4 al proliferar los queratinocitos (IHC) de margen de herida. En contraste, en heridas agudas de ratones diabéticos no se puede observar alguna expresión de la DPP-4. Sin embargo, la proteína DPP-4 se expresa en la última fase de la reparación de la herida. La regulación inversa de la proteína DPP-4 en la piel diabética versus la no diabética proporciona una base funcional de la acción positiva de linagliptin en los procesos de cicatrización de heridas. De este modo, la mejora del proceso de cicatrización de heridas mediada por un inhibidor de DPP-4 adecuado tal como linagliptin, depende de la compensación (inhibición) de una DPP-4 desregulada en heridas diabéticas más que en los efectos antiglucémico o inmunomoduladores de la misma. De este modo, un inhibidor de DPP-4 que es adecuado para mejorar la cicatrización de heridas es un inhibidor de DPP-4 de este tipo que puede unirse efectivamente a la DPP-4 en la piel, por ej., a la DPP-4 desregulada en heridas diabéticas, preferentemente en su nivel de dosificación terapéutica.

Más aún, en este contexto, un inhibidor de DPP-4 que es adecuado para mejorar la cicatrización de heridas, en particular en un paciente con diabetes tipo 2, es un inhibidor de DPP-4 de este tipo que puede aplicarse por vía tópica a las heridas, por ej., contenido en los vendajes o parches de heridas o cremas o ungüentos. De este modo, la presente invención además proporciona dispositivos tópicos para heridas, tales como por ej., vendajes o parches, que contienen linagliptin y, opcionalmente, uno o más vehículos y/o excipientes aceptables para uso farmacéutico.

Ejemplo 21 : Estudio de asociación (genotipo de TCF7L2, respuesta al tratamiento) Los polimorfismos y las variantes del gen TCF7L2 como se describe en la tabla I se pueden analizar cómo se describe en el siguiente procedimiento: Tab. i: Gen, nucleótidos varianza y números de rs.

MUESTRAS MUESTRAS DE ADN DE PACIENTES (CONC: 50 NG/uL) EN PLACAS DE 96 POCILLOS SE UTILIZAN PARA LOS MÉTODOS ANALÍTICOS QUE SE APLICAN.

Genotipeo por secuenciamiento Sanger directo Al utilizar gADN como molde, los fragmentos de ADN específicos del locus se amplifican por la reacción en cadena de polimerasa (PCR).

La PCR se lleva a cabo utilizando un sistema ABI BioRad® Tetrad PCR. La calidad de los productos de PCR se analiza por electroforesis de gel de agarose. Los productos de PCR purificados se utilizan como moldes en las reacciones de secuenciamiento. De acuerdo con la metodología de terminación de cadena de Sanger et al. (1977), el análisis de secuencia de ADN se basa en la terminación de una cepa de ADN creciente debido a la incorporación de un 2', 3'-dideoxiribonucleótidotrifosfato (ddNTP) etiquetado por tinte por la ADN polimerasa. Los productos de secuenciamiento purificado se analizan utilizando un Analizador Genético ABI PRISM® 3730.

Los datos de secuenciamiento se generan utilizando el software ABI original. La subsiguiente designación de base de KB como también el conjunto se realiza utilizando el Paquete de Software Staden. La designación de base de KB asigna los valores de calidad a todas las bases denominadas de trazas secuenciadoras automatizadas utilizando las probabilidades de error designadoras de base de KB. Estos valores de calidad se utilizan durante el ensamblado de las lecturas simples y son el requerimiento básico para calcular la precisión de la secuencia (Applied Biosystems, 3730/3730xl/DNA Analyzer Sequencing Analysis Software Training).

Un valor de calidad (q) de 20 corresponde a una probabilidad de error (ep) de 1/100, un valor de 30 a una ep de 1/1000, etc. En la fase de ensamble esos valores se fijan uno contra otro. En general el secuenciamiento es continuado hasta que cada base de consenso tiene un valor de calidad (q) de 50 o más. Esto corresponde a una probabilidad de error (ep) de 1/100000. Debido al hecho de que la mayoría de las bases de consenso tiene un puntaje de calidad aún superior que el mínimo, la probabilidad de error acumulada calculada para la secuencia terminada es nuevamente significativamente inferior.

Los datos de secuenciamiento se cargan y analizan utilizando el software seqpatient de jsi-medical systems (versión Seq Pilot 3.3.2, JSI medical systems GmbH, Friedhofstr. 5, 77971 Kippenheim, Alemania).

Sólo las trazas que cumplen con los aspectos de calidad internos se procesan para un posterior análisis del genotipo.

El genotipo se lleva a cabo a través del análisis de polimorfismos únicos más que el análisis del gen entero. Por lo tanto los resultados del genotipo se refieren únicamente a las posiciones de varianza descriptas en la tabla i.

Genotipeo por TaqMan PCR La tecnología TaqMan® comprende la amplificación de un fragmento de PCR con detección simultánea de la degradación de una sonda etiquetada. Las sondas se etiquetan en ambos extremos con un tinte específico del alelo y un apagador. Durante la reacción de amplificación, la sonda específicamente hibridada se desplaza por la ADN polimerasa. Este desplazamiento se produce o bien como degradación a través de la actividad de la 5' exonucleasa de la polimerasa en el caso de un apareamiento perfecto con la sonda, o sin la degradación en el caso de un mal apareamiento. Al cabo de la degradación, el apagador y el tinte se separan y se incrementa la señal de fluorescencia. Un aumento en la señal de fluorescencia es indicativo para la presencia del alelo respectivo. Las señales de fluorescencia se registran con el sistema ABI PRISM 7700 (Applied Biosystems).

En detalle, se prepara una mezcla principal que contiene todos los componentes para la reacción de PCR y se alícuota en el número de pocilios apropiado. Posteriormente, se agrega ADN a cada pocilio de acuerdo con el diseño de la placa, excepto para el control no-molde (NTC): Ensayo AB ID (rs7903146) C _29347861_10 Secuencia de contexto de SNP: TAGAGAGCTAAGCAC I I I I I AGATA[C T]TATATAATTTAATTGCCGTATGAGG La mezcla principal por muestra contiene: Agua libre de nucleasa 0.25 µ? 2x PCR Mezcla principal 2.5 pl 20x Cebador/Mezcla de sonda 0.25 µ? ADN [10 ng/pl] 2_ l En total: 5 µ? Las condiciones de ciclado son: 50 cycles 60°C 90 seg.

Las pre y pos lecturas TaqMan® del AD se realizan sobre el TaqMan® 7900HT Fast Real System. El software SDS V2.3 calcula las mediciones de fluorescencia realizadas durante la lectura de la placa y gráfica los valores RN basado en las señales de cada pocilio. Al utilizar el software, se determina que alelos de SNP están presentes en cada muestra. NTC debe mostrarse como no determinado.

Análisis estadísticos Para evaluar la homogeneidad del efecto del tratamiento sobre el cambio de la línea de base de HbA1c después de 24 semanas en los subgrupos del genotipo definidos por los genotipos del TCF7L2 SNP rs7903146 se aplica un análisis del modelo de covarianza (ANCOVA) que incluye la interacción del tratamiento con el genotipo covariado para los datos reunidos durante cuatro estudios. El modelo estadístico incluye "tratamiento", "genotipo", "estudio", "período de lavado para fármacos antidiabéticos orales anteriores (si/no)", "raza", como también el término interacción "tratamiento*genotipo" como efectos fijos y "línea de base de HbAlc" como una covarianza lineal. El modelo ANCOVA proporciona estimados para el cambio medio de la línea de base en HbAlc después de 24 semanas de terapia para los diferentes genotipos tomando en cuenta la información clínica y demográfica de la línea de base.

Se realizan comparaciones por pares basadas en el modelo entre los individuos homocigotos de tipo salvaje (genotipo CC) y los heterocigotos (genotipo CT) o homocigotos raros (genotipo TT) sobre linagliptin o el tratamiento de combinación (linagliptin + pioglitazona, linagliptin + metformina, linagliptin + metformina + una sulfonilurea).

Además los resultados de los modelos ANCOVA correspondientes sin los efectos fijos del 2genotipo" y "tratamiento*genotipo" se muestran para la población de pacientes completa de los estudios (configuración de análisis completo, FAS) como también para la subpoblacion para la cual se realizan los análisis genéticos (configuración de análisis completo para los análisis farmacogenéticos, FASG) para demostrar la comparación de los efectos observados.

La evaluación estadística se prepara utilizando los paquetes de software SAS Versión 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, North Carolina, USA) y S-PLUS® 8.0 (Insightful Corp., Seattle, Washington, EE.UU).

La figura 1 muestra los valores medios e intervalos de confianza del 95% para los valores de HbAlc de línea de base para la población de pacientes completa de los estudios (configuración de análisis completo, FAS), para la subpoblación para la cual se realizan los análisis genéticos (configuración de análisis completo para los análisis farmacogenéticos, FASG) como también para los subgrupos definidos por el genotipo (CC, CT, TT) de esta subpoblación. Los números de pacientes para control por placebo y el tratamiento de linagliptin se muestran en pares.

La figura 2 muestra una asociación estadística entre los genotipos del TCF7L2 SNP rs7903146 con una probabilidad de una respuesta favorable en los portadores del genotipo CC/CT a la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de linagliptin o linagliptin en combinación con otra terapia antidiabética oral.

Los resultados se muestran como estimados de punto e intervalos de confianza del 95% para el cambio medio en la HbA1c de la línea de base [%] después de 24 semanas según lo estimado por los modelos ANCOVA. Los resultados se muestran para la población de pacientes completa de los estudios (configuración de análisis completo, FAS), para la subpoblación para la cual se realizan los análisis genéticos (configuración de análisis completo para los análisis farmacogenéticos, FASG) como también para los subgrupos definidos por el genotipo (CC, CT, TT) de esta subpoblación. Los números de pacientes para control por placebo y el tratamiento de linagliptin se muestran en pares.

También se muestran los estimados de punto y los intervalos de confianza del 95% para las diferencias en los cambios en HbA1c de la línea de base [%] para la comparación entre los individuos homocigotos de tipo salvaje (genotipo CC) y los heterocigotos (genotipo CT) o homocigotos raros (genotipo TT) sobre linagliptin o el tratamiento de combinación (linagliptin + pioglitazona, linagliptin + metformina, linagliptin + metformina + una sulfonilurea) Dan por resultado una diferencia estadísticamente significativa entre TT y CC (valor p = 0.0192). (Otras comparaciones por pares: CT vs. CC: p = 0.4359; CT vs. TT: p = 0.0712).

Esto indica una asociación significativa entre el genotipo homocigoto de tipo salvaje y el HbA1c inferior en el tratamiento.

Figura 1 Valores de HbA1c de línea de base para la población de pacientes completa de los estudios (configuración de análisis completo, FAS), para la subpoblación para la cual se realizan los análisis genéticos (configuración de análisis completo para los análisis farmacogenéticos, FASG) como también para los subgrupos definidos por los genotipos SNP rs7903146 en TCF7L2 (CC, CT, TT) de esta subpoblación.

Figura 2 Asociación de SNP rs7903146 en TCF7L2 con respuesta al linagliptin Ejemplos de formulaciones Los siguientes ejemplos de formulaciones, que se pueden obtener en forma análoga a los métodos que se conocen en la técnica, son útiles para ilustrar la presente invención en forma completa sin restringirla al contenido de estos ejemplos. El término ..sustancia activa" denota uno o más compuestos de acuerdo con la invención, es decir denota un inhibidor de DPP-4 o un segundo o tercer compuesto antidiabético de acuerdo con esta invención o una combinación de dos o tres de dichos principios activos, por ejemplo seleccionados de las combinaciones como se menciona en la tabla 1 o 2. Las formulaciones adecuadas adicionales para el inhibidor de DPP-4 linagliptin pueden ser aquellas formulaciones divulgadas en la solicitud WO 2007/128724, cuya divulgación se incorpora a la presente en su totalidad. Las formulaciones adecuadas adicionales para los otros inhibidores de DPP-4 pueden ser aquellas formulaciones que están disponibles en el mercado, o las formulaciones que se describen en las solicitudes de patente mencionadas anteriormente en el párrafo ..antecedentes de la invención", o aquellas que se describen en la literatura, por ejemplo como se divulga en las ediciones actuales de "Rote Liste®" (Alemania) o de "Physician's Desk Reference".

Ejemplo 1 : Ampolla seca que contiene 75 mg de sustancia activa por 10 mi Composición: Sustancia activa 75.0 mg Manitol 50.0 mg Agua para inyecciones ad 10.0 mi Preparación: La sustancia activa y el manitol se disuelven en agua. Después del envasado la solución se liofiliza. Para producir la solución lista para usar, el producto se disuelve en agua para inyecciones.

Ejemplo 2: Ampolla seca que contiene 35 mg de sustancia activa por 2 mi Composición: Sustancia activa 35.0 mg Manitol 100.0 mg Agua para inyecciones ad 2.0 mi Preparación: La sustancia activa y el manitol se disuelven en agua. Después del envasado la solución se liofiliza.

Para producir la solución lista para usar, el producto se disuelve en agua para inyecciones.

Ejemplo 3: Comprimido que contiene 50 mg de sustancia activa Composición: (1) Sustancia activa 50.0 mg (2) Manitol 98.0 mg (3) Almidón de maíz 50.0 mg (4) Polivinilpirrolidona 15.0 mg (5) Estearato de magnesio 2.0 mg 215.0 mg Preparación: Se mezclan (1), (2) y (3) y se granulan con una solución acuosa de (4) . Se agrega (5) al material granulado seco. A partir de esta mezcla se presionan los comprimidos, biplanos, con cara en ambos lados y con una muesca de división sobre un lateral.

Diámetro de los comprimidos: 9 mm.

Ejemplo 4: Comprimido que contiene 350 mg de sustancia activa Preparación: (1) Sustancia activa 350.0 mg (2) Manitol 136.0 mg (3) Almidón de maíz 80.0 mg (4) Polivinilpirrolidona 30.0 mg (5) Estearato de magnesio 4.0 mg 600.0 mg Se mezclan (1), (2) y (3) y se granulan con una solución acuosa de (4) . Se agrega (5) al material granulado seco. A partir de esta mezcla se presionan los comprimidos, biplanos, con cara en ambos lados y con una muesca de división sobre un lateral.

Diámetro de los comprimidos: 12 mm.

Ejemplo 5: Cápsulas que contienen 50 mg de sustancia activa Composición: (1) Sustancia activa 50.0 mg (2) Almidón de maíz seco 58.0 mg (3) Manitol 50.0 mg (4) Estearato de magnesio 2.0 mg 160.0 mg Preparación: Se tritura (1) con (3). Esta trituración se agrega a la mezcla de (2) y (4) con mezclado vigoroso. Esta mezcla de polvo se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño 3 en una máquina de relleno de cápsulas.

Ejemplo 6: Cápsulas que contienen 350 mg de sustancia activa Composición: (1) Sustancia activa 350.0 mg (2) Almidón de maíz seco 46.0 mg (3) Manitol 30.0 mg (4) Estearato de magnesio 4.0 mg 430.0 mg Preparación: Se tritura (1) con (3). Esta trituración se agrega a la mezcla de (2) y (4) con mezclado vigoroso. Esta mezcla de polvo se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño 0 en una máquina de relleno de cápsulas.

Claims (39)

REIVINDICACIONES

1. - Un compuesto, composición o combinación farmacéutica que comprende: (a) un inhibidor de DPP-4, y, opcionalmente, (b) un segundo agente antidiabético del grupo G3 que consiste de biguanidas, tiazolidindionas, sulfonilureas, glinidas, inhibidores de alfa-glucosidasa, GLP-1 o análogos del GLP-1 e insulina o análogos de insulina, y, opcionalmente, (c) un tercer agente antidiabético que es diferente de (b) seleccionado del grupo G3 que consiste de biguanidas, tiazolidindionas, sulfonilureas, glinidas, inhibidores de alfa-glucosidasa, GLP-1 o análogos del GLP-1 e insulina o análogos de insulina, o su sal aceptable para uso farmacéutico, en particular para uso en un método terapéutico o preventivo, tal como por ej., en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, dicho método comprende probar si el paciente tiene variantes en uno o más genes asociados con enfermedades metabólicas, por ej., si el paciente tiene una o más variantes (por ej., polimorfismos) en uno o más de los genes seleccionados de TCF7L2, y GLP1 R, en particular si él/ella tiene uno o más polimorfos nucleótidos simples (SNPs) en la codificación génica para el TCF7L2, tales como por ej., un SNP seleccionado de rs7903146, rs12255372 y rs10885406, o si el paciente es del genotipo de tipo salvaje respectivo, por ej., si el paciente es del genotipo salvaje del TCF7L2, en particular si él/ella es del genotipo salvaje TCF7L2 rs7903146, y administrar el compuesto, composición o combinación farmacéutica al paciente.

2. - La composición o combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , que comprende (a) un inhibidor de DPP-4, y, opcionalmente, (b) un segundo agente antidiabético seleccionado del grupo G3 que consiste de biguanidas (en particular metformina), tiazolidindionas, sulfonilureas, glinidas, inhibidores de alfa-glucosidasa, GLP-1 o análogos del GLP-1 e insulina o análogos de insulina, y, opcionalmente, (c) un tercer agente antidiabético que es diferente de (b) seleccionado del grupo que consiste de metformina, una sulfonilurea, pioglitazona, rosiglitazona, repaglinida, nateglinida, acarbose, voglibose, miglitol, un GLP-1 o un análogo del GLP-1 e insulina o un análogo de insulina, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

3. - La composición o combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , que comprende(a) un inhibidor de DPP-4, y, opcionalmente, (b) un segundo agente antidiabético seleccionado del grupo que consiste de metformina, una sulfonilurea, pioglitazona, rosiglitazona, repaglinida, nateglinida, acarbose, voglibose, miglitol y GLP-1 o un análogo del GLP-1 , e insulina o un análogo de insulina, y, opcionalmente, <c) un tercer agente antidiabético que es diferente de (b) seleccionado del grupo G3 que consiste de biguanidas (en particular metformina), tiazolidindionas, sulfonilureas, glinidas, inhibidores de alfa-glucosidasa, GLP-1 o análogos del GLP-1 e insulina o análogos de insulina, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

4. - La composición o combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , 2 o 3 que comprende (a) un inhibidor de DPP-4, y, opcionalmente, (b) un segundo agente antidiabético del grupo que consiste de metformina, una sulfonilurea, y pioglitazona, y, opcionalmente, (c) un tercer agente antidiabético que es diferente de (b) seleccionado del grupo que consiste de metformina, una sulfonilurea, pioglitazona, rosiglitazona, repaglinida, nateglinida, acarbose, voglibose, miglitol, un GLP-1 o un análogo del GLP-1 e insulina o un análogo de insulina, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

5. - La composición o combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que comprende (a) un inhibidor de DPP-4, y, opcionalmente, (b) un segundo agente antidiabético del grupo que consiste de metformina y pioglitazona, y, opcionalmente, (c) un tercer agente antidiabético que es diferente de (b) seleccionado del grupo que consiste de metformina, una sulfonilurea y pioglitazona, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

6. - La composición o combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2 o 3 donde el segundo y/o tercer agente antidiabético se selecciona independientemente del grupo que consiste de metformina, pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona, ciglitazona, glibenclamida, tolbutamida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glibornurida, gliburide, glisoepida, gliclazida, nateglinida, repaglinida, mitiglinida, acarbose, voglibose, miglitol, exenatide y liraglutide, o una sal aceptable para uso farmacéutico de uno de los agentes terapéuticos antes mencionados.

7. - La composición o combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el inhibidor de DPP-4 se selecciona del grupo G2 que consiste de linagliptin, sitagliptin, vildagliptin, alogliptin, saxagliptin, teneligliptin, y dutogliptin, o una sal aceptable para uso farmacéutico de uno de los inhibidores de DPP-4 antes mencionados, o un profármaco del mismo.

8. - La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende además uno o más vehículos aceptables para uso farmacéutico.

9. - La composición o combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 caracterizada porque los principios (a) y (b) están presentes, y el principio (c) está ausente.

10. - La composición o combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 caracterizada porque el principio (a) está presente, y los principios (b) y (c) están ausentes.

11. - La composición o combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 caracterizada porque es adecuada para el uso simultáneo o secuencial de los principios activos.

12. - La composición o combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 caracterizada porque los principios activos están presentes en una única forma de dosificación o cada uno en formas de dosificación separadas.

13. - La composición o combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 caracterizada porque el inhibidor de DPP-4 y el segundo agente antidiabético están presentes en una única forma de dosificación y el tercer agente antidiabético está presente en una forma de dosificación separada.

14. - Método para prevenir, disminuir el avance de, retardar o tratar un trastorno metabólico seleccionado del grupo que consiste de diabetes mellitus tipo 1 , diabetes mellitus tipo 2, intolerancia a la glucosa, deterioro de la glucosa en sangre en ayunas, hiperglucemia, hiperglucemia posprandial, sobrepeso, obesidad y síndrome metabólico en un paciente que lo necesita, por ejemplo en un paciente que tiene una o más variantes (por ej., SNPs) en uno o más de los genes seleccionados de TCF7L2 y GLP1 R o en un paciente que es del genotipo de tipo salvaje respectivo, dicho método comprende probar si el paciente tiene una o más variantes (por ej., polimorfismos) en uno o más de los genes seleccionados de TCF7L2, y GLP1 R, en particular si él/ella tiene uno o más polimorfos nucleótidos simples (SNPs) en la codificación génica para el TCF7L2, tales como por ej., un SNP seleccionado de rs7903146, rs12255372 y rs10885406, o si el paciente es del genotipo de tipo salvaje respectivo, por ej., si el paciente es del genotipo salvaje del TCF7L2, en particular si él/ella es del genotipo salvaje TCF7L2 rs7903146, y administrar un inhibidor de DPP-4 de acuerdo con la reivindicación 7, y opcionalmente, un segundo agente antidiabético de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y, opcionalmente, un tercer agente antidiabético de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 al paciente, opcionalmente en combinación, incluyendo en forma alternada.

15.- Método para mejorar el control glucémico y/o para reducir la glucosa en plasma en ayunas, la glucosa en plasma posprandial y/o la hemoglobina HbA1c glicosilada en un paciente que lo necesita, por ejemplo en un paciente que tiene una o más variantes (por ej., SNPs) en uno o más de los genes seleccionados de TCF7L2 y GLP1 R o en un paciente que es del genotipo de tipo salvaje respectivo, dicho método comprende probar si el paciente tiene una o más variantes (por ej., polimorfismos) en uno o más de los genes seleccionados de TCF7L2, y GLP1 R, en particular si él/ella tiene uno o más polimorfos nucleótidos simples (SNPs) en la codificación génica para el TCF7L2, tales como por ej., un SNP seleccionado de rs7903146, rs12255372 y rs10885406, o si el paciente es del genotipo de tipo salvaje respectivo, por ej., si el paciente es del genotipo salvaje del TCF7L2, en particular si él/ella es del genotipo salvaje TCF7L2 rs7903146, y administrar un inhibidor de DPP-4 de acuerdo con la reivindicación 7, y opcionalmente, un segundo agente antidiabético de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y, opcionalmente, un tercer agente antidiabético de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 al paciente, opcionalmente en combinación, incluyendo en forma alternada.

16. - Método para prevenir, disminuir, retardar o revertir el avance de la intolerancia a la glucosa, el deterioro de la glucosa en sangre en ayunas, la resistencia a la insulina y/o el síndrome metabólico a la diabetes mellitus tipo 2 en un paciente que lo necesita, por ejemplo en un paciente que lo necesita, por ejemplo en un paciente que tiene una o más variantes (por ej., SNPs) en uno o más de los genes seleccionados de TCF7L2 y GLP1R o en un paciente que es del genotipo de tipo salvaje respectivo, dicho método comprende probar si el paciente tiene una o más variantes (por ej., polimorfismos) en uno o más de los genes seleccionados de TCF7L2, y GLP1 R, en particular si él/ella tiene uno o más polimorfos nucleotidos simples (SNPs) en la codificación génica para el TCF7L2, tales como por ej., un SNP seleccionado de rs7903146, rs12255372 y rs10885406, o si el paciente es del genotipo de tipo salvaje respectivo, por ej., si el paciente es del genotipo salvaje del TCF7L2, en particular si él/ella es del genotipo salvaje TCF7L2 rs7903146, y caracterizado porque se administran un inhibidor de DPP-4 de acuerdo con la reivindicación 7, y opcionalmente, un segundo agente antidiabético de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y opcionalmente, un tercer agente antidiabético de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 al paciente, opcionalmente en combinación, incluyendo en forma alternada.

17. - Método para prevenir, disminuir el avance de, retardar o tratar una afección o trastorno seleccionado del grupo que consiste de complicaciones de la diabetes mellitus tales como cataratas y enfermedades micro y macro vasculares, tales como nefropatía, retinopatía, neuropatía, isquemia tisular, pie diabético, arteriosclerosis, infarto del miocardio, síndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, angina de pecho estable, apoplejía, enfermedad oclusiva arterial periférica, cardiomiopatía, insuficiencia cardiaca, trastornos del ritmo cardiaco, y restenosis vascular, en un paciente que lo necesita, por ejemplo en un paciente que tiene una o más variantes (por ej., SNPs) en uno o más de los genes seleccionados de TCF7L2 y GLP1 R o en un paciente que es del genotipo de tipo salvaje respectivo, dicho método comprende probar si el paciente tiene una o más variantes (por ej., polimorfismos) en uno o más de los genes seleccionados de TCF7L2, y GLP1 R, en particular si él/ella tiene uno o más polimorfos nucleótidos simples (SNPs) en la codificación génica para el TCF7L2, tales como por ej., un SNP seleccionado de rs7903146, rs12255372 y rs10885406, o si el paciente es del genotipo de tipo salvaje respectivo, por ej., si el paciente es del genotipo salvaje del TCF7L2, en particular si él/ella es del genotipo salvaje TCF7L2 rs7903146, y administrar un inhibidor de DPP-4 de acuerdo con la reivindicación 7, y opcionalmente, un segundo agente antidiabético de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y, opcionalmente, un tercer agente antidiabético de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 al paciente, opcionalmente en combinación, incluyendo en forma alternada.

18.- Método para reducir el peso corporal o prevenir un aumento en el peso corporal o facilitar una reducción en el peso corporal en un paciente que lo necesita, por ejemplo en un paciente que tiene una o más variantes (por ej., SNPs) en uno o más de los genes seleccionados de TCF7L2 y GLP1 R o en un paciente que es del genotipo de tipo salvaje respectivo, dicho método comprende probar si el paciente tiene una o más variantes (por ej., polimorfismos) en uno o más de los genes seleccionados de TCF7L2, y GLP1 R, en particular si él/ella tiene uno o más polimorfos nucleótidos simples (SNPs) en la codificación génica para el TCF7L2, tales como por ej., un SNP seleccionado de rs7903146, rs12255372 y rs10885406, o si el paciente es del genotipo de tipo salvaje respectivo, por ej., si el paciente es del genotipo salvaje del TCF7L2, en particular si él/ella es del genotipo salvaje TCF7L2 rs7903146, y administrar un inhibidor de DPP-4 de acuerdo con la reivindicación 7, y opcionalmente, un segundo agente antidiabético de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y opcionalmente, un tercer agente antidiabético de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 al paciente, opcionalmente en combinación, incluyendo en forma alternada.

19.- Método para prevenir, disminuir, retardar o tratar la degeneración de las células beta pancreáticas y/o la disminución de la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o para mejorar y/o restaurar la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o restaurar la funcionalidad de la secreción de insulina pancreática en un paciente que lo necesita, por ejemplo en un paciente que tiene una o más variantes (por ej., SNPs) en uno o más de los genes seleccionados de TCF7L2 y GLP1 R o en un paciente que es del genotipo de tipo salvaje respectivo, dicho método comprende probar si el paciente tiene una o más variantes (por ej., polimorfismos) en uno o más de los genes seleccionados de TCF7L2, y GLP1 R, en particular si él/ella tiene uno o más polimorfos nucleótidos simples (SNPs) en la codificación génica para el TCF7L2, tales como por ej., un SNP seleccionado de rs7903146, rs12255372 y rs 10885406, o si el paciente es del genotipo de tipo salvaje respectivo, por ej., si el paciente es del genotipo salvaje del TCF7L2, en particular si él/ella es del genotipo salvaje TCF7L2 rs7903146, y administrar un inhibidor de DPP-4 de acuerdo con la reivindicación 7, y opcionalmente, un segundo agente antidiabético de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y, opcionalmente, un tercer agente antidiabético de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 al paciente, opcionalmente en combinación, incluyendo en forma alternada.

20.- Método para prevenir, disminuir, retardar o tratar enfermedades o afecciones atribuidas a una acumulación anormal de grasa hepática en un paciente que lo necesita, por ejemplo en un paciente que tiene una o más variantes (por ej., SNPs) en uno o más de los genes seleccionados de TCF7L2 y GLP1 R o en un paciente que es del genotipo de tipo salvaje respectivo, dicho método comprende probar si el paciente tiene una o más variantes (por ej., polimorfismos) en uno o más de los genes seleccionados de TCF7L2, y GLP1 R, en particular si él/ella tiene uno o más polimorfos nucleótidos simples (SNPs) en la codificación génica para el TCF7L2, tales como por ej., un SNP seleccionado de rs7903146, rs12255372 y rs10885406, o si el paciente es del genotipo de tipo salvaje respectivo, por ej., si el paciente es del genotipo salvaje del TCF7L2, en particular si él/ella es del genotipo salvaje TCF7L2 rs7903146, y administrar un inhibidor de DPP-4 de acuerdo con la reivindicación 7, y opcionalmente, un segundo agente antidiabético de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y opcionalmente, un tercer agente antidiabético de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 al paciente, opcionalmente en combinación, incluyendo en forma alternada.

21.- Método para mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o para tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o la resistencia a la insulina en un paciente que lo necesita, por ejemplo en un paciente que tiene una o más variantes (por ej., SNPs) en uno o más de los genes seleccionados de TCF7L2 y GLP1 R o en un paciente que es del genotipo de tipo salvaje respectivo, dicho método comprende probar si el paciente tiene una o más variantes (por ej., polimorfismos) en uno o más de los genes seleccionados de TCF7L2, y GLP1 R, en particular si él/ella tiene uno o más polimorfos nucleótidos simples (SNPs) en la codificación génica para el TCF7L2, tales como por ej., un SNP seleccionado de rs7903146, rs12255372 y rs10885406, o si el paciente es del genotipo de tipo salvaje respectivo, por ej., si el paciente es del genotipo salvaje del TCF7L2, en particular si él/ella es del genotipo salvaje TCF7L2 rs7903146, y administrar un inhibidor de DPP-4 de acuerdo con la reivindicación 7, y opcionalmente, un segundo agente antidiabético de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y opcionalmente, un tercer agente antidiabético de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 al paciente, opcionalmente en combinación, incluyendo en forma alternada.

22.- Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la producción de un medicamento para uso en un método para - prevenir, disminuir el avance de, retardar o tratar un trastorno metabólico seleccionado del grupo que consiste de diabetes mellitus tipo 1 , diabetes mellitus tipo 2, intolerancia a la glucosa, deterioro de la glucosa en sangre en ayunas, hiperglucemia, hiperglucemia posprandial, sobrepeso, obesidad, síndrome metabólico, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, hipertensión, inflamación sistémica crónica, retinopatía, neuropatía, nefropatía, aterosclerosis, disfunción endotelial, enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD) y osteoporosis, o - mejorar el control glucémico y/o para reducir la glucosa en plasma en ayuna, de glucosa en 5 plasma posprandial y/o de la HbA1c de hemoglobina glicosilada, o - prevenir, disminuir, retardar o revertir el avance de la intolerancia a la glucosa, la resistencia a la insulina y/o del síndrome metabólico a la diabetes mellitus tipo 2, o - prevenir, disminuir el avance de, retardar o tratar una afección o trastorno seleccionado del grupo que consiste de complicaciones de la diabetes mellitus 10 tales como cataratas y enfermedades micro y macro vasculares, tales como nefropatía, retinopatía, neuropatía, isquemia tisular, pie diabético, arteriesclerosis, infarto del miocardio, síndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, - angina de pecho estable, apoplejía, enfermedad oclusiva arterial periférica, cardiomiopatía, insuficiencia cardiaca, trastornos del ritmo cardiaco y restenosis ! 5 vascular, o - reducir el peso corporal o prevenir un aumento en el peso corporal o facilitar una reducción en el peso corporal, o - prevenir, disminuir, retardar o tratar la degeneración de las células beta pancreáticas y/o la disminución de la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o para mejorar y/o restaurar la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o restaurar la funcionalidad de la 20 secreción de insulina pancreática, o - para prevenir, disminuir, retardar o tratar enfermedades o afecciones atribuidas a una acumulación anormal de grasa hepática, o - mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o para tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o la resistencia a la insulina, en un paciente que lo necesita, en particular en un paciente que tiene variantes en uno o más genes 5 asociados con enfermedades metabólicas, en particular en un paciente que tiene una o más variantes (por ej., polimorfismos) en uno o más de los genes seleccionados de TCF7L2, y GLP1 R, más en particular en un paciente que tiene uno o más polimorfos nucleótidos simples (SNPs) en la codificación génica para el TCF7L2, tales como por ej., que tiene un SNP seleccionado de rs7903146, rs12255372 y rs10885406, o en un paciente que es del genotipo de tipo salvaje respectivo, en particular en un paciente que es del genotipo salvaje del TCF7L2, más en particular en un paciente que es del genotipo de tipo salvaje en rs7903146 del TCF7L2.

23. - Método de acuerdo con una de las reivindicaciones 14 a 21 o uso de acuerdo con la reivindicación 22 donde el paciente es un individuo diagnosticado con una o más de las afecciones seleccionadas del grupo que consiste de sobrepeso, obesidad, obesidad visceral y obesidad abdominal.

24. - Método de acuerdo con una de las reivindicaciones 14 a 21 o uso de acuerdo con la reivindicación 22 donde el paciente es un individuo que muestra una, dos o más de las siguientes afecciones: (a) una concentración de glucosa en sangre en ayunas o concentración de glucosa en suero en ayunas superior a 110 mg/dl, en particular superior a 125 mg/dl, (b) una glucosa en plasma posprandial igual a o superior a 140 mg/dl, (c) un valor de HbA1c igual o superior al 6.5 %, en particular igual a o superior a 7.0 %

25. - Método de acuerdo con una de las reivindicaciones 14 a 21 o uso de acuerdo con la reivindicación 22 donde el paciente es un individuo en donde una, dos o más de las siguientes afecciones están presentes: (a) obesidad, obesidad visceral y/o obesidad abdominal, (b) nivel de triglicéridos en sangre > 150 mg/dl, (c) nivel de colesterol HDL en sangre < 40 mg/dl en pacientes femeninos y < 50 mg/dl en pacientes masculinos, (d) una presión sanguínea sistólica= 130 mm Hg y una presión sanguínea diastólica > 85 mm Hg, (e) nivel de glucosa en sangre en ayunas > 110 mg/dl.

26. - Método de acuerdo con una de las reivindicaciones 14 a 21 o uso de acuerdo con la reivindicación 22 donde el paciente tiene insuficiente 5 control glucémico a pesar de la dieta y ejercicio o a pesar de la monoterapia con el segundo o el tercer agente antidiabético.

27. - Método de acuerdo con una de las reivindicaciones 14 a 21 o uso de acuerdo con la reivindicación 22 donde el paciente tiene insuficiente control glucémico a pesar de la dieta y ejercicio o a pesar de la terapia dual con el 10 segundo o el tercer agente antidiabético.

28. - El método de combinación dual de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 21 o el uso combinado dual de acuerdo con la reivindicación 22 donde el paciente tiene insuficiente control glucémico a pesar de la dieta y el ejercicio o a pesar de la monoterapia o bien con el inhibidor de ! 5 DPP-4 o el segundo o tercer agente antidiabético, o a pesar de la terapia dual con el segundo y el tercer agente antidiabético.

29. - El método de combinación triple de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 21 o el uso combinado triple de acuerdo con la reivindicación 22 donde el paciente tiene insuficiente control glucémico a pesar 20 de la dieta y el ejercicio o a pesar de la monoterapia o bien con el inhibidor de DPP-4 o el segundo o el tercer agente antidiabético, o a pesar de la terapia de combinación con dos agentes seleccionados del grupo del inhibidor de DPP-4, el segundo y el tercer agente antidiabético.

30. - El compuesto, la composición, la combinación o el método o 25 uso farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde el paciente tiene uno o más polimorfos nucleótidos simples (SNPs) en la codificación génica para el TCF7L2, especialmente al menos un SNP seleccionado de rs7903146, rs12255372 y rs10885406, especialmente rs7903146.

31. - El compuesto, la composición, la combinación o el método o uso farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde el paciente está diagnosticado, ha sido diagnosticado con o porta al menos un alelo T de SNP rs7903146 del TCF7L2, es decir el genotipo CT o el genotipo TT.

32. - El compuesto, la composición, la combinación o el método o uso farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 donde el paciente está diagnosticado, ha sido diagnosticado con o porta al menos dos alelos T de SNP rs7903146 del TCF7L2, es decir el genotipo TT. ·

33. - El compuesto, la composición, la combinación o el método o uso farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 donde el paciente está diagnosticado, ha sido diagnosticado con o porta al menos un alelo T de SNP rs7903146 del TCF7L2, es decir el genotipo CT.

34. - El compuesto, la composición, la combinación o el método o uso farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 donde el paciente está diagnosticado, ha sido diagnosticado con o porta el genotipo salvaje del TCF7L2, especialmente el genotipo de tipo salvaje en rs7903146 del TCF7L2.

35. - El compuesto, la composición, la combinación o el método o uso farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 donde el paciente está diagnosticado, ha sido diagnosticado con o porta el genotipo de tipo salvaje, especialmente que está diagnosticado o porta dos alelos C de SNP rs7903146 del TCF7L2, es decir el genotipo CC.

36.- Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para uso en un método seleccionado de - prevenir, disminuir el avance de, retardar o tratar un trastorno metabólico seleccionado del grupo que consiste de diabetes mellitus tipo 1 , diabetes mellitus tipo 2, intolerancia a la glucosa, deterioro de la glucosa en sangre en ayunas, hiperglucemia, hiperglucemia posprandial, sobrepeso, obesidad y síndrome metabólico, o - mejorar el control glucémico y/o para reducir la glucosa en plasma en ayuna, de glucosa en plasma posprandial y/o de la HbA1c de hemoglobina glicosilada, o - prevenir, disminuir, retardar o revertir el avance de la intolerancia a la glucosa, la resistencia a la insulina y/o del síndrome metabólico a la diabetes mellitus tipo 2, o - prevenir, disminuir el avance de, retardar o tratar una afección o trastorno seleccionado del grupo que consiste de complicaciones de la diabetes mellitus tales como cataratas y enfermedades micro y macro vasculares, tales como nefropatía, retinopatía, neuropatía, isquemia tisular, pie diabético, arteriesclerosis, infarto del miocardio, síndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, angina de pecho estable, apoplejía, enfermedad oclusiva arterial periférica, cardiomiopatía, insuficiencia cardiaca, trastornos del ritmo cardiaco y restenosis vascular, o - reducir el peso corporal o prevenir un aumento en el peso corporal o facilitar una reducción en el peso corporal, o -prevenir, disminuir, retardar o tratar la degeneración de las células beta pancreáticas y/o la disminución de la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o para mejorar y/o restaurar la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o restaurar la funcionalidad de la secreción de insulina pancreática, o - para prevenir, disminuir, retardar o tratar enfermedades o afecciones atribuidas a una acumulación anormal de grasa hepática, y/o -mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o para tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o la resistencia a la insulina, en un paciente que lo necesita, dicho método comprende (i) probar si el paciente es de algún genotipo de riesgo del TCF7L2, en particular si el paciente tiene uno o más polimorfos nucleótidos simples (SNPs) en la codificación génica para el TCF7L2, especialmente al menos un SNP seleccionado de rs7903146, rs12255372 y rs10885406, por ejemplo sí el paciente porta al menos un alelo T del SNP rs7903146 de TCF7L2, por ej., si el paciente es del genotipo CT (es decir si el paciente porta un alelo T de SNP rs7903146 de TCF7L2) o si el paciente es del genotipo TT (es decir si el paciente porta dos alelos T de SNP rs7903146 de TCF7L2), o probar si el paciente es del genotipo salvaje del TCF7L2, en particular si el paciente es del genotipo salvaje del TCF7L2 rs7903146, por ejemplo si el paciente es del genotipo CC (es decir si el paciente porta dos alelos C de SNP rs 7903146 del TCF7L2), y, opcionalmente, (ii) administrar al paciente un inhibidor de DPP-4 de acuerdo con la reivindicación 7, y opcionalmente, un segundo agente antidiabético de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y, opcionalmente, un tercer agente antidiabético de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, opcionalmente en combinación, incluyendo en forma alternada.

37. - El compuesto, la composición, la combinación o el método o uso farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde el inhibidor de DPP-4 es linagliptin.

38. - El compuesto, la composición, la combinación o el método o uso farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde el inhibidor de DPP-4 es linagliptin, y el segundo agente antidiabético es metformina o pioglitazona.

39.- El compuesto, la composición, la combinación o el método o uso farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde el paciente sufre de o ha sido diagnosticado con diabetes mellitus tipo 2.