MX2012006169A

MX2012006169A - Derivados de estradiol 6-sustituidos y metodos de uso.

Info

Publication number: MX2012006169A
Application number: MX2012006169A
Authority: MX
Inventors: James G Yarger
Original assignee: Endece Llc
Priority date: 2009-11-30
Filing date: 2010-11-30
Publication date: 2012-11-12
Also published as: CN102753564B; AU2016238850A1; KR20180095742A; AU2018203658A1; SG181126A1; CN102753564A; AU2010324632A1; WO2011066542A2; WO2011066542A3; US20100130463A1; DK2507253T3; EP2507253A2; KR102048457B1; JP2013512260A; ES2568941T3; CA2781627C; MX342436B; CA2781627A1; EP2507253A4; JP5898625B2

Abstract

Se revelan compuestos de la fórmula: (ver fórmula) en donde R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C6, halo, un sulfato, un glucurónido, -OH, un grupo voluminoso, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -N(CH2)n un grupo fosfato y un grupo fosfinato; R9 es hidrógeno, halógeno o alquilo; R11 se selecciona del grupo formado por H, alquilo de C1-C6, halógeno, un sulfato, un glucorónido, -SO2NH2, -COOH, -CN, -CH2CN-, -NHCN-, -CHO, =CHOCH3, -COO sal, -OSO2alquilo, -NH2, y -NHCO(CH2)n; R12 se selecciona del grupo formado por H, un alquilo de C1-C6, un sulfato, un glucorónido, un grupo voluminoso, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; X se selecciona del grupo formado por alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, halógeno, un glucorónido, -NH2, -SO2NH2, -COOH, -CN, -CH2CN, -NHCN, -CHO, -COOsal, -OSO2alquilo, -SH, -SCH3, -CH[(CH2)nCH3]COOCH3, -(CH2)mCOOCH3, -(CH2)m-O-CH3, -(CH2)m-O-(CH2)nCH3, (CH2)m-S-CH3, -(CH2)m-S-(CH2)nCH3, -(CH2)m-NH-(CH2)nCH3, -alquenilo de C2-C8 -O-(CH2)nCH3, -alquenilo de C2-C8 -S-(CH2)nCH3, -alquenilo de C2-C8 -N- (CH2)nCH3, -alquinilo de C2-C8 -O-(CH2)nCH3, -alquinilo de C2-C8 -S- (CH2)nCH3, -alquinilo de C2-C8 -N-(CH2)nCH3, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O- NH2, -(CH2)mS-NH2, -NH(CH2)mCH3, -NH(CH2)mOCH3, -NH(CH2)mCHOH-COOH, -N(CH3)2, -(CH2)m(NH)CH2OH, -NHCOOH, -(CH2)mNHCOOH, -NO2, -SCN, -SO2alquilo, -B(OH)2, -(CH2)m N(CH3)-SO2NH3, -(CH2)mNH-SO2NH2, -NHC(=S)CH3, y -NHNH2 e Y se selecciona de hidrógeno, =O, -OCO(R6) y -OH; en donde m es un número entero de entre 0-20, n es un número entero de entre 0-8, el símbolo ---- representa un enlace simple o un enlace doble capaz de formar un grupo ceto en la posición 3 o 17; y el símbolo representa cualquier tipo de enlace independientemente de la estereoquímica; y los respectivos enantiómeros, otros isómeros estereoquímicos, hidratos, solvatos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de ellos. Los compuestos son útiles en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer.

Description

DERIVADOS DE ESTRADIOL 6-SUSTITUIDOS Y MÉTODOS DE USO Referencia Cruzada a Solicitudes de Patentes Relacionadas Esta solicitud de patente reivindica prioridad de la Solicitud de Patente Estadounidense N° 12/627.874, presentada el 30 de noviembre de 2009. Las enseñanzas de esta solicitud de patente se incorporan en la presente en su totalidad.

Campo de la invención La presente invención se relaciona con composiciones y métodos de elaborar y usar compuestos estradiol 6 sustituidos y sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables como se articula y se describe en la presente. La presente invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, presentes in vitro o in vivo, para ambas aplicaciones de tratamiento así como el tratamiento de condiciones proliferativas , tales como el cáncer.

Antecedentes de la invención Los trastornos de células proliferativas tales como tumores y tumores malignos primarios (en la presente, cáncer (es)) específicamente son problemáticos dada su tendencia a invadir tejidos circundantes y a hacer metástasis hacia órganos distantes en el cuerpo. Hasta la fecha, los métodos usados más frecuentemente para tratar la neoplasia, especialmente formas de tumores sólidos de neoplasia, incluyen procedimientos quirúrgicos, terapia de radiación, quimioterapias de fármacos y combinaciones de los precedentes.

Con más de un millón de casos de cáncer que se diagnostican anualmente, y con el cáncer que reclama más de medio millón de vidas en Estados Unidos cada año, existe una necesidad aumentada de nuevas modalidades terapéuticas contra dicha condición. Los cánceres de próstata, pulmón y colorrectal siguen siendo los cánceres más comunes entre los hombres, mientras que los cánceres de mamas, colorrectal y de pulmón son los cánceres más comunes entre las mujeres.

En los últimos años, ha habido importantes beneficios en la administración de estas condiciones. Por lo menos una de las historias de éxitos en la administración clínica de un cáncer es el diagnóstico precoz y las opciones de tratamiento que existen hoy para el cáncer de mamas primario. La otra es el empleo de agentes antiestrógenos eficaces y no tóxicos que bloquean las acciones de los estrógenos en sus sitios de receptor o en un punto de su síntesis.

Naturalmente la investigación de la función y la actividad de los receptores de estrógenos, la estructura y su función han sido el objeto de muchas investigaciones. Los receptores de estrógenos pertenecen a una gran familia de factores de transcripción inducibles por ligandos relacionados estructuralmente, que incluyen receptores de esteroides, receptores de tiroides/retinoides, receptores de vitamina D denominados receptores nucleares. Si bien no se ha descrito el verdadero ligando para los receptores nucleares, existen moléculas pequeñas distinguibles que pueden unirse a dichos receptores y disparar una respuesta celular.

Los estrógenos y los moduladores de receptores de estrógenos se unen a los receptores de estrógenos, clasificados en dos tipos: a y ß, y forman complejos moleculares discretos que ejercen efectos pleiotrópicos específicos del tejido modulando la expresión de genes blanco. El receptor de estrógenos unido al ligando actúa como un factor de transcripción fundamental en diferentes vías moleculares, y la modulación de los niveles de expresión de receptores de estrógenos es importante en la determinación del potencial de crecimiento celular.

Si bien ambos tipos de receptores se unen a los estrogenos, así como otros agonistas y antagonistas, los dos receptores tienen una concentración de localización distinguiblemente diferente dentro del cuerpo. Además de algunas diferencias estructurales entre los tipos a y ß, cuando formaron complejos con estrogenos, se mostró que ambos señalaron en dirección opuesta, los estrogenos activaron la transcripción en la presencia del Receptor de Estrogenos a (ERa) e inhibieron la transcripción en la presencia del Receptor de Estrogenos ß (ERP) .

El tamoxifeno es principalmente uno de los primeros moduladores de receptores de estrogenos selectivos que se han hecho la terapia de primera línea para el tratamiento hormonal del cáncer de mamas, tanto para el tratamiento coadyuvante como para la terapia de la enfermedad metastásica. El tamoxifeno es un inhibidor competitivo de la unión de estradiol al receptor de estrogenos que inhibe su unión de los estrógenos al elemento de unión de los estrógenos sobre el ADN. Se ha sugerido que la unión del Tamoxifeno a los receptores de estrógenos altera significativamente la configuración estructural de los receptores de estrógenos, haciendo a los sitios de unión disfuncionales hacia cualquier estrógeno endógeno. Dicha deformación estructural del receptor podría explicar el perfil de efectos colaterales profundos asociado al uso del Tamoxifeno.

Por lo menos otro defecto del Tamoxifeno es su ineficacia contra los tumores no dependientes de los estrogenos y su eficacia más baja en las mujeres premenopáusicas . Además, el Tamoxifeno experimenta una isomerización en condiciones fisiológicas desde un compuesto antiestrogénico terapéuticamente útil hacia un isómero estrogénico que puede estimular el crecimiento de células tumorales dependientes de los estrogenos, proporcionando un resultado clínico no deseado, específicamente entre pacientes que sufren tumores dependientes de los estrogenos.

La Patente Estadounidense N° 4.732.904 revela otro tipo de antagonistas de receptores de estrogenos convencionalmente denominados compuestos hidrazona. Se piensa que estos compuestos antiestrogénicos hidrazona no experimentan la isomerización hacia compuestos estrogenicos en condiciones fisiológicas y los efectos colaterales estrogénicos observados para el Tamoxifeno en consecuencia están ausentes. Estos compuestos hidrazona se han propuesto como tratamientos alternativos para los cánceres dependientes de los estrogenos. Entre éstas, se describe a las benzofenona nitrofenil hidrazonas sustituidas, tales como la 4,4' -dihidroxibenzofenona-2 , 4 -dinitrofenilhidrazona como superiores .

El complejo de receptor y antiestrógenos tal como los compuestos basados en hidrazona o el Tamoxifeno pueden entonces unirse a la cromatina nuclear en una forma atípica durante un tiempo más prolongado que el complejo de receptor de hormona normal. Los antiestrógenos también pueden ser capaces de agotar el citoplasma del receptor libre. Alguno o ambos efectos podrían deteriorar gravemente el crecimiento continuo de un tumor dependiente de los estrógenos .

Ha habido un mayor interés en el uso de inhibidores de aromatasa para bloquear específicamente la producción local de estrógenos que pueden contribuir sustancialmente a la enfermedad sensible a las hormonas tal como el cáncer de mamas. La aromatasa (CYP19) se describe como la principal enzima que convierte andrógenos en estrógenos en mujeres tanto premenopáusicas como postmenopáusicas . La privación de estrógenos a través de la inhibición de aromatasa se describe como un tratamiento eficaz y selectivo para las pacientes postmenopáusicas con cáncer de mamas dependiente de la hormona.

El exemestano (que se vende como Aromasin, se describe químicamente como 6-metilenandrosta-l, 4-dieno-3 , 17-diona) y actúa como un inactivador de aromatasa esteroide, irreversible. Se cree que actúa como un falso sustrato para la enzima aromatasa, y se procesa hacia un compuesto intermedio que se une en forma irreversible al sitio activo de la enzima produciendo su inactivación. Las Patentes Estadounidenses N° 4.808.616 y 4.904.650, cuyas enseñanzas se incorporan en la presente en su totalidad, revelan los derivados de 6-alquilidenandrosta-l, 4-dieno-3 , 17-diona, tales como exemestano, y métodos para elaborarlos. La Patente Estadounidense N° 4.876.045 revela un método para preparar derivados de 6-metileno de androsta- 1 , 4 -dieno-3 , 17-dionas . La Patente Estadounidense N° 4.990.635 revela un proceso para elaborar derivados de 6-metileno de androsta- 1 , 4 -dieno-3 , 17-dionas .

La preparación de compuestos intermedios que pueden ser útiles en la preparación del exemestano se revela en la Patente Estadounidense N° 3.274.176. En la patente alemana DD 258820, la 6-hidroximetil-androsta-l , 4 -dieno-3 , 17-diona se prepara a partir de androsta-1 , 4-dieno-3 , 17-diona a través de 1,3-dipirrolidinoandrosta-3 , 5-dien-17-ona .

La solicitud de patente internacional en trámite N° PCT/US2005/001248 presentada el 14 de enero de 2005 (Publicación PCT Número WO 2005/070951) , incorporada en la presente como referencia en su totalidad, también describe la preparación de compuestos intermedios que son útiles en la preparación de exemestano. La estructura del Exemestano se muestra a continuación .

Schneider et. al, en "Curso de la reacción de 3, 5-dienaminas esteroides con formaldehído", Helvética Chimica Acta (1973), 56(7), 2396-2404, revela los siguientes compuestos: en donde el símbolo representa un enlace doble, significa que un grupo ceto y ningún Rg está presente; y en donde el símbolo representa un enlace simple, R6 es hidrógeno (es decir, un grupo alcohol) . A diferencia de los compuestos de la presente invención, los compuestos de Schneider no comprenden variaciones de estradiol, testosterona o dihidrotestostrona .

Un derivado sustituido de tri-hidroxilo de los estranos se revela en la Patente Estadounidense N° 3.377.363 de Tadanier et . al y no se revela el sustituyente de 3 hidroxi sobre el anillo aromático de los presentes compuestos .

La Patente Estadounidense N° 5.914.324 de De Funari et . al, revela derivados de 6 -hidroxi y oxi androstano para la hipertensión y la insuficiencia cardíaca. La Patente Estadounidense N° 6.384.250 de Gobbini , et al., revela sustituyentes de hidroxilo y cetona en la posición 6 en la preparación de (E,Z) 3- (2-aminoetoxiimino) -androstano-6 , 17-diona. Estos compuestos se refieren al tratamiento de la insuficiencia cardíaca. No se revelan los efectos de la sustitución de alquil hidroxilo en la posición 6.

Tanenbaum, et . al, "Comparación cristalográfica de los dominios de unión al ligando del receptor de estrógenos y de progesterona" , Proc . Nati. Acad. Sci . USA, Bioquímica, Volumen 95, páginas 5998-6003, revela el mecanismo de los receptores estrógenos e indica que el estradiol que contiene un anillo aromático con un sustituyente de 3-hidroxi se une bien con la región de unión al ligando de receptor de estrógenos. Se revela que se favorece un grupo aromático plano sin el sustituyente de metilo 19.

La patente estadounidense 5.892.069 de D'Amato describe derivados de estradiol que inhiben la polimerización de tubulina durante la mitosis celular. Dado lo antedicho, aún existe una necesidad de identificar agentes nuevos y eficaces para tratar el cáncer.

Otro punto de preocupación del campo es la conversión final de algunos cánceres dependientes de los estrógenos, es decir, el cáncer de mamas, a tipos independientes de los estrógenos. Esto se puede explicar por una pérdida natural de la diferenciación por las células tumorales. Se ha observado frecuentemente que las células de cáncer dependientes de los estrógenos finalmente pierden su capacidad para producir receptores de proteínas que se unen a los estrógenos y degenerarse en cánceres independientes de los estrógenos mucho más agresivos que ponen en riesgo la vida. De hecho, el uso de antiestrógenos para tratar tumores dependientes de los estrógenos puede derivar en la selección clonal de células tumorales independientes de los estrógenos y en consecuencia puede promover la conversión de un cáncer dependiente de los estrógenos en un cáncer independiente de los estrógenos .

Los cánceres de otros órganos, tales como pulmón y colon, pueden no referirse a los receptores de proteínas que se unen a los estrógenos y por lo tanto se consideran independientes de los estrógenos para la replicación celular. Dichos tumores independientes de los estrogenos no son tan susceptibles a las propiedades antiestrogénicas de fármacos tales como el Tamoxifeno, los inhibidores de aromatasa. Por lo tanto, deben usar otros agentes quimioterapéuticos para tratar dichos tumores. Se ha documentado que muchos compuestos son eficaces a variados niveles contra los tumores independientes de los estrogenos.

Estos compuestos se revisan en muchas referencias y normalmente se administran en quimioterapia de régimen de combinación produce efectos colaterales sustanciales a los pacientes. El principio que respalda el uso de los agentes citotóxicos generales en la quimioterapia está basado en la observación de que las células de tumores malignos se replican a una velocidad más alta que las células normales del cuerpo y en consecuencia son más susceptibles a estos compuestos. En forma similar, los tejidos normales que proliferan rápidamente (por ejemplo, la médula ósea y el epitelio intestinal) están sujetos a un daño sustancial una vez que se los expone a estos fármacos citotóxicos potentes y dicha toxicidad suele limitar la utilidad.

Por otra parte, los tumores de crecimiento lento con una fracción de crecimiento pequeña, por ejemplo, los carcinomas del colon o del pulmón, suelen ser insensibles a los fármacos citotóxicos. Además del tratamiento de los tumores dependientes de los estrógenos e independientes de los estrógenos, muchos de los fármacos citotóxicos se están usando actualmente para otras enfermedades proliferativas con células de crecimiento rápido involucradas en condiciones hiperproliferativas no cancerosas o no malignas.

También la creciente importancia de la administración terapéutica eficaz de enfermedades virales tales como SIDA, herpes, diferentes tipos de hepatitis e infecciones bacterianas, especialmente entre los pacientes inmunosuprimidos , exige formas alternativas de terapia con un perfil de efectos colaterales favorable ., Por consiguiente, existe no solamente una necesidad de compuestos quimioterapéuticos para el cáncer nuevos y mejorados que se puedan usar para tratar los tumores dependientes de los estrógenos así como independientes de los estrógenos con un riesgo mínimo de toxicidad sistémica que desafía la calidad de vida para dichas poblaciones de pacientes frágiles, sino también remedios terapéuticos que se dirijan a condiciones hiperproliferativas no cancerosas que puedan beneficiarse con dosis eficaces de derivados de estradiol . Las células hiperproliferativas pueden células normales, de crecimiento rápido o células anormales y pueden incluir tejido que tiene células endógenas de crecimiento rápido o su subpoblación anormal, u otros tejidos generalmente exógenos al paciente.

Ninguna de las enseñanzas del arte previo provee un derivado de estradiol terapéutico con un perfil de efectos colaterales favorable que se pueda usar para estos tipos de condiciones.

Extracto de la invención A la luz de lo antedicho, la presente invención se refiere a compuestos quimioterapéuticos , composiciones y métodos para su uso y preparación, que resuelven de ese modo deficiencias y defectos del arte previo, que incluyen aquellas descritas anteriormente. Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos útiles en el tratamiento de condiciones y tumores dependientes de los estrogenos que proveen una mejor tolerancia, pronóstico y docilidad del paciente.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar compuestos y métodos para el tratamiento de tumores independientes de los estrogenos con compuestos que tienen sustancialmente menos efectos colaterales que aquellos que existen actualmente para los pacientes .

Aún otro objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos y formas alternativas de tratamiento de tejidos afectados por condiciones hiperproliferativas , que incluyen infecciones virales y bacterianas.

La presente invención incluye uno cualquiera de los siguientes grupos de compuestos representados en las Fórmulas I-IV. Uno de los aspectos de la presente invención corresponde a un compuesto de las Fórmulas I y II. en donde Rlt R2, R3, R4, R5, R6, R7, Re y R9 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido de Ci a C6, halógeno, sulfato y grupos glucurónido; y el símbolo representa un enlace simple o un enlace doble y cuando el símbolo es un enlace doble y forma un grupo ceto en la posición 3 o 17, luego ningún R7 o R6 está presente, respectivamente; el símbolo — representa la presencia o la ausencia de un enlace en la posición 10; y el símbolo representa cualquier tipo de enlace independientemente de la estereoquímica. Los compuestos también comprenden los enantiómeros , otros isómeros estereoquímicos , hidratos, solvatos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto de la invención, se describen los compuestos que tienen la Fórmula III, en donde R5 es lo descrito anteriormente.

(III) en donde R5 es lo descrito anteriormente.

Ejemplos de compuestos de las Fórmulas (I-III) se muestran a continuación : Otro aspecto de la presente invención se refiere a derivados de amina de los compuestos de las Fórmulas (I) - (III) . En por lo menos este aspecto de la invención, los grupos amina se colocan en posiciones adecuadas sobre el núcleo molecular para mejorar las propiedades físicas y clínicas. La Fórmula (V) representa una estructura del núcleo general para la presente invención. La Fórmula (IV) ilustra compuestos que tienen la estructura: (IV) en donde Ri, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo, un sulfato, un glucurónido, -OH, un grupo voluminoso, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -N(CH2)n; un grupo fosfato y un grupo fosfinato; Rn se selecciona del grupo formado por H, alquilo de Ci-C6/ halógeno, un sulfato, un glucorónido, -S02NH2, -COOH, -CN, -CH2CN- , -NHCN- , -CHO, =CHOCH3, sal de -C00, -OS02alquilo, -NH2, y -NHCO (CH2) n; RX2 se selecciona del grupo formado por H, un alquilo de Ci-C5, un sulfato, un glucorónido, un grupo voluminoso, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; X se selecciona del grupo formado por alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-Ci2, alquinilo de C2-Ci2, halógeno, un glucorónido, -NH2( -S02NH2, -COOH, -CN, -CH2CN, -NHCN, -CHO, sal de -C00, -OS02alquilo, -SH, -SCH3/ -CH[ (CH2)nCH3]COOCH3, - (CH2) mCOOCH3 , - (CH2) m-0-CH3 , -(CH2)m-0-(CH2)nCH3, (CH2)m-S-CH3, - (CH2)m-S- (CH2)nCH3, - (CH2) m-NH- (CH2) nCH3 , -alquenilo de C2-C8-0- (CH2) nCH3 , -alquenilo de C2-C8-S- (CH2) nCH3, -alquenilo de C2-C8-N- (CH2) nCH3 , -alquinilo de C2-C8-0- (CH2) nCH3 , -alquinilo de C2-C8-S- (CH2) nCH3 , -alquinilo de C2-C8-N- (CH2) nCH3 , - (CH2)m.OH, -(CH2)m-NH2/ - (CH2)m-0-NH2, - (CH2) m-S-NH2 , -NH (CH2) mCH3 , -NH(CH2)mOCH3í -NH (CH2) mCHOH-COOH, -N(CH3)2, - (CH2) m (NH) CH2OH, -NHCOOH, - (CH2)mNHCOOH, -N02( -SCN, -S02alquilo, -B(OH)2, -(CH2)m N(CH3) -S02-NH3í - (CH2)m-NH-S02-NH2, -NHC (=S) CH3 , y -NHNH2; e Y se selecciona de hidrógeno, =0, -0C0(R6) y -OH; en donde m es un número entero de entre 0-20, n es un número entero de entre 0-8, el símbolo representa un enlace simple o doble capaz de formar un grupo ceto en la posición 3 o 17; y el símbolo ,????' representa cualquier tipo de enlace independientemente de la estereoquímica; y los respectivos enantiómeros, otros isómeros estereoquímicos , hidratos, solvatos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.

Ejemplos específicos de compuestos de la Fórmula (IV) se muestran a continuación: En otro aspecto de la invención, se describen los métodos para inhibir el crecimiento de las células cancerosas que comprenden proporcionar a un paciente un profármaco de las Fórmulas I-IV. Como tales, los compuestos de la presente invención se pueden usar para la administración en un sujeto mamífero en la forma de un fármaco, profármaco o metabolito activo. Sin embargo, se prevé que dichos compuestos son los más eficaces cuando se incorporan en nanopartículas, liposomas o sistemas de la matriz polimérica u otros sistemas de suministro que son capaces de ser suministrados directamente a una masa sólida o de ser dirigidos a tejidos de interés a través de agentes de dirección adecuados.

La presente invención también se relaciona con un método para tratar terapéuticamente el cáncer en un sujeto mamífero (por ejemplo, un paciente humano) . En este aspecto de la invención, se proporcionan métodos para inhibir el crecimiento de células tumorales o cancerosas dentro del sujeto mamífero. En dicho método, las células se exponen o se ponen en contacto con un compuesto de las fórmulas I-IV que se describen en la presente o enantiómeros farmacéuticamente aceptables, otros isómeros estereoquímicos , hidratos, solvatos, tautómeros o sales de ellos, como se muestra en la presente. En una realización no taxativa, específica de los métodos de la presente invención, un compuesto de las Fórmulas (I)-(IV) se usa para tratar terapéuticamente un estado de cáncer identificado que se describe en la presente. En otro aspecto no taxativo específico de la invención de la presente invención, una composición que comprende un compuesto de las Fórmulas (I)-(IV) se usa para tratar terapéuticamente un estado de cáncer identificado descrito en la presente.

Por lo menos otro aspecto de la invención se refiere a sistemas de suministro que permiten la conversión de análogos adecuados que se pueden convertir en un compuesto activo especificado in vivo después de que se administra al paciente para ejercer su actividad terapéutica.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar para tratar cualquier tumor que puede estar afectado directa o indirectamente por la actividad relacionada con hormonas y/o estrógenos, que incluyen en forma no taxativa tumores sólidos asociados al cáncer de mamas, pancreático, pulmón, colon, próstata, ovarios, así como cáncer de cerebro, hígado, bazo, riñon, ganglios linfáticos, intestino delgado, células de la sangre, huesos, estómago, endometrio, testicular, ovarios, sistema nervioso central, piel, cabeza y cuello, esófago, o médula ósea; así como cánceres hematológicos , tales como leucemia, leucemia promielocítica aguda, linfoma, m-ieloma múltiple, mielodisplasia, enfermedad mieloproliferativa, o anemia refractaria .

Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en tratamientos terapéuticos del cáncer basados combinaciones en un sujeto mamífero. Dichos métodos pueden comprender la administración de un compuesto de las Fórmulas (I) -(IV) en combinación con otras terapias coadyuvantes para el cáncer, tales como quimioterapia, radioterapia, terapia génica, terapia hormonal y otras terapias para el cáncer conocidas en el arte.

Cualquiera de los compuestos de la presente invención se puede contemplar para la administración al sujeto mamífero en la forma de un fármaco, profármaco o aún un metabolito activo. En los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" comprende el tratamiento de las diferentes condiciones descritas en con el compuesto revelado específicamente o con un compuesto que puede no revelarse específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de la administración al paciente y presenta actividad terapéutica.

Otros objetos, características, beneficios y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de este resumen y de las siguientes descripciones de ciertas realizaciones, y serán rápidamente evidentes para los expertos en el arte que conocen los diferentes compuestos quimioterapéuticos , métodos y/o formas de operación.

Descripción Detallada de la invención A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen la misma definición que la que entiende comúnmente un experto en el arte al cual pertenece esta invención y se entenderá que tienen las definiciones que se describen a continuación. Todas las publicaciones y patentes citadas en la presente se incorporan como referencia en su totalidad. A menos que se especifique de otro modo, una referencia a un compuesto específico incluye todas aquellas formas isoméricas, que incluyen mezclas racémicas y otras mezclas de ellas. A menos que se especifique de otro modo, una referencia a un compuesto específico también incluye iónicos, sales, solvatos (por ejemplo, hidratos) , formas protegidas, profármacos y otros estereoisómeros de ellos, por ejemplo, como se discute en la presente.

Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular una sal correspondiente del compuesto activo, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se discuten en Berge et al, 1977, "Sales farmacéuticamente aceptables", J. Pharm. Sci . , Volumen 66, páginas 1-19 y se discuten en la presente.

Los compuestos anti-proliferativos de la presente invención tienen aplicación en el tratamiento del cáncer y por lo tanto la presente invención además proporciona agentes anticáncer. El término "agente anticáncer", como se usa en la presente, se refiere a un compuesto que trata, retarda el avance, prolonga el período de recaída, y controla los síntomas de un cáncer (es decir, un compuesto que es útil en el tratamiento de un cáncer) . El efecto anticáncer puede surgir a través de uno o más mecanismos, que incluyen en forma no taxativa, la regulación de la proliferación celular, la inhibición de la angiogénesis (la formación de vasos sanguíneos nuevos) , la inhibición de la metástasis (la difusión de un tumor desde un su origen) , la inhibición de la invasión (la difusión de células tumórales dentro de estructuras normales vecinas) , o la promoción de la apoptosis (muerte celular programada) , o la necrosis tumoral o la autofagia tumoral o cualquier combinación de ellas.

La invención también proporciona compuestos activos para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. Dicho método puede comprender la administración a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto activo, preferentemente en la forma de una composición farmacéutica como se discute en la presente.

El término "estrógenos" como se usa en la presente comprende hormonas similares esteroides que se elaboran naturalmente y son capaces de atravesar la membrana celular para ejercer su actividad dentro de la célula uniéndose a los receptores de estrógenos. Ejemplos de dichos compuestos incluyen en forma no taxativa los estradioles, estrióles y estronas.

El término "tratamiento" o "terapia" como se usan en la presente en el contexto del tratamiento de una condición, se refiere en general al tratamiento y la terapia de un sujeto mamífero, sea de un humano o de un animal no humano (por ejemplo, en aplicaciones veterinarias) , en donde se logra un efecto terapéutico deseado, por ejemplo, la inhibición del avance de la condición, e incluye una reducción en la velocidad de avance, una detención en la velocidad de avance, el mejoramiento de la condición y/o la cura de la condición. También está incluido el tratamiento como una medida profiláctica. El tratamiento incluye tratamientos y terapias de combinación, en donde se combinan dos o más tratamientos o terapias, por ejemplo, en forma secuencial o simultánea. Ejemplos de tratamientos y terapias incluyen, en forma no taxativa, quimioterapia (la administración de agentes activos, por ejemplo, fármacos, anticuerpos (por ejemplo, como en la inmunoterapia) , profármacos (por ejemplo, que emplean grupos protectores que incluyen derivados del ácido fosfórico y fosfinatos en posiciones adecuadas tales como la posición 3 o 17, otros compuestos usados para la terapia fotodinámica , GDEPT, ADEPT, etc.); cirugía; terapia de radiación; y terapia génica.

El término "isómero estereoquímico" como se usa en la presente, se refiere a isómeros que difieren uno de otro solamente en la forma en que los átomos están orientados en el espacio. Ambos estereoisómeros particularmente importantes en la presente invención son enantiómeros y diastereómeros según si los dos isómeros son o no imágenes especulares uno de otro. En la realización preferida, las formulaciones reivindicadas comprenden aquellos compuestos que están aislados, resueltos y "sustancialmente libres de otros isómeros" .

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" , como se usa en la presente, se refiere a aquella cantidad de un compuesto activo, o un material, composición o forma de dosificación que comprende un compuesto activo, que es eficaz para producir algún efecto terapéutico deseado, proporcional a una relación riesgo-beneficio razonable .

El término "paciente" se refiere a animales, que incluyen mamíferos, preferentemente humanos.

El término "región de un paciente" se refiere a una zona o parte particular del paciente afectada por una enfermedad proliferativa, cáncer o tumor y en algunos casos a regiones en todo el paciente. Ejemplos de dichas regiones son la región pulmonar, la región gastrointestinal, la región mamaria, la región renal, así como otras regiones corporales, tejidos, linfocitos, receptores, órganos y similares, que incluyen el sistema vascular y circulatorio, y el tejido canceroso. La "región de un paciente incluye, por ejemplo, regiones que se deben tratar con los compuestos y composiciones revelados. La "región de un paciente" es preferentemente interna, aunque puede ser externa.

El término "tejido" se refiere generalmente a células especializadas que pueden cumplir una función particular. El término "tejido" puede referirse a una célula individual o a una pluralidad o agregado de células, por ejemplo, membranas, sangre u órganos. El término "tejido" también incluye la referencia a una célula anormal o a una pluralidad de células anormales. Ejemplos de tejidos incluyen tejidos mamarios, que incluyen células mamarias, tejidos membranosos, que incluyen el endotelio y el epitelio, láminas, tejido conectivo, que incluye tejido intersticial y tumores.

Por "alquilo" en la presente invención se entiende un radical de alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1-20, y preferentemente 1-10, átomos de carbono. Ejemplos de él incluyen en forma no taxativa, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, y 3 -metilpentilo . Cada grupo alquilo se puede sustituir opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes tales como, por ejemplo, un grupo halo, cicloalquilo, arilo, alquenilo o alcoxi .

Por "arilo" se entiende un radical carboxílico aromático que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) , varios anillos (por ejemplo, bifenilo) o varios anillos fusionados en donde por lo menos uno es aromático (por ejemplo, 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidronaftilo) . El grupo arilo también puede estar opcionalmente monosustituido, disustituido o trisustituido con, por ejemplo, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo o alcoxi y similares.

Por "heteroarilo" se entiende uno o más sistemas de anillos aromáticos fusionados de anillos de 5, 6 o 7 miembros que contienen por lo menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Ejemplos de ellos incluyen en forma no taxativa furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo y benzoxazolilo . El grupo heteroarilo también puede estar opcionalmente monosustituido, disustituido o trisustituido con, por ejemplo, halo, alquilo, alquenilo, cicloalquilo o alcoxi y similares.

Por "cicloalquilo" se entiende un radical carbocíclico que tiene un solo anillo (por ejemplo, ciclohexilo) , varios anillos (por ejemplo, bicicloalquilo) o varios anillos fusionados (por ejemplo) . El grupo cicloalquilo opcionalmente puede contener de 1 a 4 heteroátomos . Además, el grupo cicloalquilo puede tener uno o más enlaces dobles. El grupo cicloalquilo también puede opcionalmente estar monosustituido, disustituido o trisustituido con, por ejemplo, halo, alquilo, alquenilo, arilo o alcoxi y similares .

Por "alcoxi" se entiende un radical que contiene oxi que tiene una parte de alquilo. Ejemplos de ellos incluyen, en forma no taxativa, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y terc-butoxi. El grupo alcoxi también puede opcionalmente estar monosustituido, disustituido o trisustituido con, por ejemplo, halo, alquilo, cicloalquilo o alcoxi y similares.

Por "alquenilo" se entiende un radical de hidrocarburo recto o ramificado que tiene de 2 a 20, y preferentemente de 2 "a 6, átomos de carbono y de uno a tres enlaces dobles e incluye, por ejemplo, etenilo, propenilo, l-but-3-enilo, l-pent-3-enilo, 1-hex-5-enilo. El grupo alquenilo también puede opcionalmente estar monosustituido, disustituido o trisustituido con, por ejemplo, halo, arilo, cicloalquilo o alcoxi y similares.

"Halo" o "halógeno" es un radical de halógeno de flúor, cloro, bromo o yodo .

Por "glucurónido" se entiende un radical de glucósido de ácido glucurónico .

El término "sulfato" se refiere a un radical que tiene la fórmula general -0S(O)2-OR', en donde R' es hidrógeno, un metal, o un grupo alquilo.

El término "fosfato" se refiere a un radical que tiene fórmula general -0P(0) (0R' )2# en donde cada R' es independientemente hidrógeno, un metal o un grupo alquilo.

El término "fosfinato" se refiere a un radical que tiene la fórmula general -0P (0) (R')2/ en donde cada R' es independientemente hidrógeno, un metal o un grupo alquilo.

Por "grupo voluminoso" se entiende un sustituyente que produce un impedimento estérico alrededor del espacio al cual está unido, por ejemplo, un grupo t-butilo.

El término "amino alquilo" como se usa en la presente se refiere a un grupo alquilo con un grupo amino sobre él, por ejemplo, H2N-CH2-, H2N-CH2CH2-, Me2NCH2-, etc., en donde el punto de unión es un carbono de la cadena de alquilo; y el término "alquilamino" como se usa en la presente se refiere a un grupo amino con un grupo alquilo unido al átomo de nitrógeno, por ejemplo, CH3NH- , EtNH- , iPr-NH-, etc., en donde el punto de unión es a través del átomo de nitrógeno del grupo amino. Todos los demás términos en donde se emplean radicales sucesivos cumplen una regla similar.

El término "trastornos de células proliferativas" como se usa en la presente se refiere a trastornos tales como tumores, tumores malignos primarios y otras condiciones hiperproliferativas . Los términos "tumor (es) malignos primarios" y "tumor (es)" se usan en forma intercambiable.

Compuestos Entre otras cosas, la presente invención se relaciona con derivados de estradiol con una modificación específica en la posición 6 del anillo B del estradiol. Por lo menos un aspecto de esta invención se refiere a aquellos compuestos que tienen la estructura general de la Fórmula (IV) que se mostró anteriormente .

En una realización de la presente invención, los compuestos preferidos tienen la estructura general que se muestra en la Fórmula (IVa) siguiente: (IVa) en donde R2, R3, R4, X y Y son los definidos anteriormente para la Fórmula (IV) . Aún más preferentemente, Y se selecciona de =0 y -OH; R se selecciona de hidrógeno, halo y alquilo de Ci-C6; R2 se selecciona de hidrógeno, -OH y halo; R3 se selecciona de hidrógeno, halo y -OH; y X se selecciona de alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, - (CH2) mC00CH3, - (CH2) m-0-CH3, -(CH2)m-0- (CH2)nCH3, (CH2)m-S-CH3, - (CH2)m-S- (CH2)nCH3, - (CH2) m-N- (CH2) nCH3 , -alquenilo de C2-C8 -0- (CH2) nCH3, -alquenilo de C2-C8 -S- (CH2) nCH3 , -alquenilo de C2-C8 -N- (CH2) nCH3 , -alquinilo de C2-C8 -O- (CH2) nCH3, -alquinilo de C2-C8 -S- (CH2) nCH3, -alquinilo de C2-C8 -N- (CH2) nCH3 , - (CH2)m-0H, - (CH2)m-0-NH2, - (CH2) m-S-NH2 , -NH (CH2) mCH3 , -NH (CH2) mOCH3 , -NH(CH2)mCH0H-C00H, - (CH2) m (NH) CH20H, - (CH2) mNHC00H, - (CH2) m N (CH3) -S02-NH3, y - (CH2) m-NH-S02-NH2; m es un número entero de 1-20; n es un número entero de 0-8; y el símbolo representa un enlace simple o doble. Aún más preferentemente, Y es (S) -OH; R4 se selecciona de hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; y X se selecciona de alquilo de Ci-Ci2, alquenilo de C2-C12, - (CH2)m-0-CH3, - (CH2)m-0- (CH2)nCH3/ (CH2) m-S-CH3 , y -(CH2)m-S- (CH2)nCH3; m es un número entero de 1-12; n es un número entero de 0-4; y el metilo de Ci3 está en la configuración de (S) .

Aún otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto quimioterapeutico de una Fórmula (IVb) : (IVb) en donde ¾ R2, R3, R4 y X son los definidos anteriormente para la Fórmula (IV) . Aún más preferentemente, Rx se selecciona de hidrógeno, -OH y halo; R4 se selecciona de hidrógeno, halo y alquilo de Ci-C6; R2 se selecciona de hidrógeno y halo; R3 se selecciona de hidrógeno, halo y -OH; y X se selecciona de alquilo de Ci-C12, alquenilo de C2-C12, - (CH2) mCOOCH3 , - (CH2) m-0-CH3 , - (CH2)m-0- (CH2)nCH3, (CH2)m-S-CH3, - (CH2) m-S- (CH2) nCH3, -(CH2)m-N- (CH2)nCH3f -alquenilo de C2-C8 -O- (CH2) nCH3 , -alquenilo de C2-C8 -S-(CH2)nCH3, -alquenilo de C2-C8 -N- (CH2) nCH3 , -alquenilo de C2-C8 -O-(CH2)nCH3, -alquinilo de C2-C8 -S- (CH2) nCH3, -alquinilo de C2-C8 -N-(CH2)nCH3, -(CH2)m_OH, - (CH2)m-0-NH2, - (CH2) m-S-NH2, -NH (CH2) mCH3 , NH(CH2)mOCH3, -NH(CH2)mCHOH-COOH, - (CH2) m (NH) CH2OH, - (CH2) mNHCOOH, - (CH2) m N (CH3) -S02-NH3, y - (CH2) m-NH-S02-NH2 ; m es un número entero de 1-20; y n es un número entero de 0-8. Aún más preferentemente, Ri es hidrógeno; R4 se selecciona de hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; y X se selecciona de alquilo de Ci-C12, alquenilo de C2-C12, - (CH2) m-0-CH3 , - (CH2) m-0- (CH2) nCH3 , (CH2)m-S-CH3, y - (CH2) m-S- (CH2) nCH3 ; m es un número entero de 1-12; n es un número entero de 0-4; y tanto el metilo de Cx3 como el hidroxilo de Ci7 están en la configuración de (S) .

Aún otra realización de la invención, se refiere a un compuesto de la Fórmula (IVc) : (IVc) en donde Rn, R2, R3, R4 y X son los definidos anteriormente para la Fórmula (IV) . Aún más preferentemente, Rn es hidrógeno o alquilo de Ci-C6; R4 se selecciona de hidrógeno, halo y alquilo de Ci-C6; R2 se selecciona de hidrógeno y halo; R3 se selecciona de hidrógeno, halo y -OH; y X se selecciona de alquilo de Ci-C12, alquenilo de C2-Ci2, - (CH2) mCOOCH3 , - (CH2) m-0-CH3 , -(CH2)m-0-(CH2)nCH3, (CH2)m-S-CH3, - (CH2)m-S- (CH2)nCH3, - (CH2) m-N- (CH2) nCH3 , -alquenilo de C2-C8 -0- (CH2) nCH3 , -alquenilo de C2-C8 -S- (CH2) nCH3 , -alquenilo de C2-C8 -N- (CH2) nCH3 -aquinilo de C2-C8 -0- (CH2) nCH3 , -alquinilo de C2-C8 -S- (CH2) nCH3, -alquinilo de C2-C8 -N- (CH2) nCH3 , -(CH2)m-0H, - (CH2)m-0-NH2, - (CH2) m-S-NH2, -NH (CH2) mCH3 , NH (CH2) m0CH3 , -NH (CH2 ) mCH0H- COOH , - (CH2) m (NH) CH20H, - (CH2 ) mNHC00H , - (CH2) m N (CH3) -S02-NH3, y - (CH2) m-NH-S02-NH2; m es un número entero de 1-20 ,· y n es un número entero de 0-8. Aún más preferentemente, Rn es hidrógeno; R4 se selecciona de hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; y X se selecciona de alquilo de Ci-C12, alquenilo de C2-C12, - (CH2) m-0-CH3, - (CH2) m-0- (CH2) nCH3 , (CH2)m-S-CH3, y - (CH2) m-S- (CH2) nCH3 ; m es un número entero de 1-12; n es un número entero de 0-4; y tanto el metilo de Ci3 como el hidroxilo de Ci7 están en la configuración de (S) .

Aún otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto quimioterapéutico de la Fórmula (IVd) : (IVd) en donde Ri, R2, y X son los definidos para la Fórmula (IV) . Aún más preferentemente, ¾. se selecciona de hidrógeno, -OH y halo; R2 se selecciona de hidrógeno y halo; y X se selecciona de alquilo de Ci-C^, alquenilo de C2-Ci2, - (CH2) mCOOCH3, - (CH2) m-0-CH3 , - (CH2)m-0- (CH2)nCH3, (CH2)m-S-CH3; - (CH2) m-S- (CH2) nCH3, -(CH2)m-N- (CH2)nCH3, -alquenilo de C2-C8 -0- (CH2) nCH3 , -alquenilo de C2-C8 -S- (CH2)nCH3; -alquenilo de C2-C8 -N- (CH2) nCH3 , -alquinilo de C2-C8 -0- (CH2)nCH3, -alquinilo de C2-C8 -S- (CH2) nCH3 , -alquinilo de C2-C8 -N- (CH2)nCH3, -(CH2)m-0H, - (CH2)m-0-NH2, - (CH2) m-S-NH2, -NH (CH2) mCH3 , NH(CH2)mOCH3, -NH(CH2)mCH0H-C00H, - (CH2) m (NH) CH20H, - (CH2 ) mNHC00H , -(CH2)m N(CH3) -S02-NH3, y - (CH2) m-NH-S02-NH2 ; X se selecciona de alquilo de Ci-C12, alquenilo de C2-C12, - (CH2) m-0-CH3 , -(CH2)m-0- (CH2)nCH3 (CH2)m-S-CH3, y - (CH2) m-S- (CH2) nCH3 ; m es un número entero de 1-20; y n es un número entero de 0-8. Aún más preferentemente, Ri, R2, R3 y R4 son hidrógeno; m es un número entero de 1-12; n es un número entero de 0-4; y tanto el metilo de Ci3 como el hidroxilo de C17 están en la configuración de (S) .

Aún otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto quimioterapeutico de la Fórmula (IVe) : (IVe) en donde m, n, R1# R2, R3 y R4 son los definidos anteriormente para la Fórmula (IV) , y Z se selecciona de -O-, -S- y -NH- . Aún más preferentemente, m es 1-12, n es 0-4, Ri se selecciona de hidrógeno, -OH y halo; R4 se selecciona de hidrógeno, halo y alquilo de Ci-C6; R2 se selecciona de hidrógeno y halo; R3 se selecciona de hidrógeno, halo y -OH; Z se selecciona de -0- y -S-; y tanto el metilo de Ci3 como el hidroxilo de Ci7 están en la configuración de (S) .

Aún otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto quimioterapeutico de la Fórmula (IVf) : en donde Ri( R2/ R3, R4 y X son los definidos anteriormente para la Fórmula (IV) . Aún más preferentemente, Ri se selecciona de hidrógeno, -OH y halo; R4 se selecciona de hidrógeno, halo y alquilo de Ci-Ce; 2 se selecciona de hidrógeno y halo; R3 se selecciona de hidrógeno, halo y -OH; y X se selecciona de alquilo de Ci-Ci2( alquenilo de C2-C12, - (CH2) mCOOCH3 , - (CH2) m-0-CH3 , - (CH2)m-0- (CH2)nCH3, (CH2)m-S-CH3, - (CH2) m-S- (CH2) nCH3, -(CH2)m-N- (CH2)nCH3, -alquenilo de C2-C8 -0- (CH2) nCH3 , -alquenilo de C2-C8 -S- (CH2)nCH3, -alquenilo de C2-C8 -N- (CH2) nCH3 , -alquinilo de C2-C8 -0- (CH2)nCH3, -alquinilo de C2-C8 -S- (CH2) nCH3 , -alquinilo de C2-C8 -N- (CH2)nCH3, -(CH2)m-0H, - (CH2)m-0-NH2, - (CH2) m-S-NH2, -NH (CH2) mCH3 , NH(CH2)m0CH3, -NH(CH2)mCH0H-C00H, - (CH2) m (NH) CH20H, - (CH2) mNHC00H, -(CH2)m N(CH3) -S02-NH3, y - (CH2) m-NH-S02-NH2 ; X se selecciona de alquilo de Ci-CX2, alquenilo de C2-Ci2, - (CH2) n,-0-CH3 , -(CH2)m-0- (CH2)nCH3, (CH2)m-S-CH3, y - (CH2) m-S- (CH2) nCH3 ; m es un número entero de 1-20; y n es un número entero de 0-8. Aún más preferentemente, Ri, R2/ R3 y R4 son hidrógeno; m es un número entero de 1-12; y n es un número entero de 0-4.

Los compuestos de las realizaciones de la presente invención se pueden usar en una composición farmacéutica. Dicha composición puede comprender uno o más compuestos seleccionados de aquellos que se revelaron anteriormente, que se ejemplifican a continuación o que se deducen de otro modo en la presente y combinaciones de ellos. En ciertas realizaciones, dicha composición puede comprender un componente de portador farmacéuticamente aceptable. En forma no taxativa, dicha composición puede comprender una mezcla racémica de compuestos. En ciertas realizaciones, dicho compuesto puede estar presente como el enantiómero S y R, preferentemente su forma aislada y purificada que está sustancialmente libre de otros isómeros y R5 o R7 se pueden seleccionar de H, alquilo o alquilo sustituido de Ci a C6 y un halógeno.

Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y pueden presentarse como un racemato, una mezcla racémica o como diastereómeros o enantiómeros individuales y purificados tales como (denominados a través de ChemDraw Ultra, Versión 11.0(3) o 12.0) (6S, 8R, 9S, 13S, 14S) -3-hidroxi-6- (metoximetil) -13 -metil-7 , 8,9,11,12,13,15, 16-octahidro-6H-ciclopenta [a] fenantren-17 (14H) -ona (compuesto 1) ; {6R, 8R, 9S, 13 S, 14 S) - 3 -hidroxi - 6 - (metoximet il ) -13-metil-7, 8, 9, 11, 12, 13, 15, 16-octahidro-6fí-ciclopenta [a] fenantren-17 (14tf) -ona (compuesto 2) ; (6S, 8R, 9S, 13S, 14S) -6- (metoximetil ) -13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16, 17 -decahidro- 6íí-ciclopenta [a] fenantreno-3, 17-diol (compuesto 3); {6R, 8R, 9S, 13S, 14S) -6- (metoximetil) -13-metil-7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 -decahidro- 6H-ciclopenta [a] fenantreno-3 , 17-diol (compuesto 4) ; (6S, 8R, 9S, 10R, 13S, 14S) -17-hidroxi-6- (metoximetil ) -10 , 13-dimetil-6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-3 -ona (compuesto 5) (62, 8R, 9S, 10R, 13S, 14S) -17-hidroxi-6- (metoximetil) -10, 13-dimetil-6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 -dodecahidro- 3H-ciclopenta [a] fenantren-3 -ona (compuesto 6); (6S, 8í?, 9S, 13S, 14S) 6- (hidroximetil) -13 -metil-7 , 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-decahidro-6H-ciclopenta [a] fenantreno-3 , 17-diol (compuesto 7) (6R, 8R, 9S, 13S, 14S) -6- (hidroximetil) -13-metil- 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 -decahidro-6H-ciclopenta [a] fenantreno-3, 17-diol (compuesto 8); {6R, 8R, 9S, 10R, 13S, 14S) -6- (metoximetil ) 10 , 13 -dimetilhexadecahidro- ??G-ciclopenta [a] fenantreno-3 , 17-diol (compuesto 9); (6R, 8R, 9S, 13S, 14S) -6- ( (aminooxi) metil) -13-metil 7 , 8 , 9 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 -decahidro- 6íí-ciclopenta [a] fenantreno-3, 17-diol (compuesto 10); (6S, 8R, 9S, 13S, 14S) -6- ( (aminooxi) metil) 13 -metil -7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 -decahidro- 6H-ciclopenta [a] fenantreno-3 , 17-diol (compuesto 11) {6R, 8R, 9S, 13 S, 14 S) -6- ( (aminooxi ) metil ) -17-hidroxi-13-metil-6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 -dodecahidro- 3ÍÍ-ciclopenta [a] fenantren-3 -ona (compuesto 12); (6S, 8J, 9S, 13S, 14S) 6- ( (aminooxi) metil) -17-hidroxi-13-metil- 6,7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahidro-3íí-ciclopenta [a] fenantren-3 -ona (compuesto 13); (SR, 8R, 9S, 13S, 14S) 6- ( ( (metoximetil) amino) metil) -13-metil- 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-decahidro-6Ji-ciclopenta [a] fenantreno-3,17-diol (compuesto 14); (6S, 8R, 9S, 13S, 14S) -6 ( ( (metoximetil) amino) metil) -13-metil-7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16,17-decahidro-6H-ciclopenta [a] fenantreno-3 , 17-diol (compuesto 15); 1 ( ( ( {6R, 8R, 9S, 13S, 14S) -3, 17-dihidroxi-13-metil- 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 -decahidro- 6#-ciclopenta [a] fenantren-6 -il) metil) amino) ropan-2-ona (compuesto 16); 1 ( ( ( (6S, BR, 9S, 13S, 14S) -3 , 17-dihidroxi-13-metil- 7,8,9,11,12,13,14,15,16, 17 -decahidro- 6#-ciclopenta [a] fenantren-6-il) metil) amino) propan-2 -ona (compuesto 17); [6R, 8R, 9S, 13S, 14S) -6 metoxi-13-metil-7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16 , 17 -decahidro- 6H-ciclopenta [a] fenantreno-3 , 17-diol (compuesto 18) (6S, 8R, 9S, 13S, 14 S) -6- (2 -metoxietil ) - 13 -metil - 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14 ,15, 16, 17 -decahidro- 6íí-ciclopenta [a] fenantreno-3, 17-diol (compuesto 19); (6R, 8R, 9S, 12S, 14S) -6- (4 -metoxibutil ) 13 -metil -7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-decahidro- 6H-ciclopenta [a] fenantreno-3 , 17-diol (compuesto 20) {eR, 8R, 9S, 13S, 14S) -6- ( 6 -metoxihexil ) -13-metil- 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-decahidro-6#-ciclopenta [a] fenantreno-3, 17-diol (compuesto 21); (eR, 8R, 9S, 13S, 14S) -6- (6-metoxioctil) 13 -metil -7, 8, 9, 11, 12, 13, 14 , 15 , 16 , 17-decahidro- 6H-ciclopenta [a] fenantreno-3 , 17-diol (compuesto 22); estearato d (6Í?, 8R, 9S, 12S, 14S) -3 -hidroxi-6- (metoximetil) -13 -metil -7 , 8 , 9 , 11 , 12 , 13 , 14, 15, 16, 17 -decahidro- 6íí-ciclopenta [a] fenantren-17-ilo (compuesto 23); (6R, 8R, 9S, 10R, 13S, 14S) -6- (metoximetil) -10, 13-dimetil-7, 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16-decahidro- 3tf-ciclopenta [a] fenantreno-3 , 17 ( 6H) -diona (compuesto 24); (6S, 8R, 9S, 10R, 13S, 14S) -6- (metoximetil ) -10, 13-dimetil- 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16-decahidro-3tf-ciclopenta [a] fenantreno- 3 , 17 (6H) -diona (compuesto 25); (6R, 8R, 9S, 10.R, 13S, 14S) -6- (metoximetil) -10, 13 -dimetil -4 , 5 , 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ,15, 16, 17-tetradecahidro-3í/-ciclopenta [a] fenantreno-3 , 17-diol (compuesto 26) ; (6S, 8R, 9S,10R, 13S, 14S) -6- (metoximetil) -10 , 13 -dimetil - 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-tetradecahidro-3tf-ciclopenta [a] fenantreno-3 , 17-diol (compuesto 27); sulfato de hidrógeno de (6S,8i¾,9S,13S,14S)-6 - (metoximetil) -13-metil-17-oxo-7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 15, 17 -decahidro- 62-ciclopenta [a] fenantren-3-ilo (compuesto 28); sulfato de hidrógeno de (6R, 8R, 9S, 13S, 145) -6- (metoximetil) - 13 -metil- 17 -oxo-7 , 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-decahidro- 6H-ciclopent [a] fenantren-3-ilo (compuesto 29); (6R, 8R, 9S, 13S, 14S) -13-metil-6- (4 -propoxibutil) - 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-decahidro-6tf-ciclopenta [a] fenantreno-3, 17-diol (compuesto 30); y (6R, 8R, 9S, 13S, 14S) - 13 -methyl - 6 - (5-etoxipentil) -7,8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 -decahidro- 6H-ciclopenta [a] fenantreno-3 , 17-diol (compuesto 31).

Una realización de la presente invención se refiere a la preparación de los enantiómeros R o S y/o de los diastereómeros R o S de 6 estradioles sustituidos. Los métodos para la preparación (por ejemplo, síntesis asimétrica) y la separación (por ejemplo, cristalización fraccionada y medio cromatográfico) de dichas formas isoméricas son generalmente conocidos en el arte o se obtienen fácilmente adaptando los métodos que se enseñan en la presente. Dichas metodologías se describen, por ejemplo, en la solicitud de patente estadounidense Acta N° 11/541.987, cuyas enseñanzas se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.

Otra realización de la presente invención se refiere a un método para preparar derivados de 6-hidroximetilo, 6-alcoxialquilo, 6-alquiltioalquilo, 6-aminometoxi , 6-metilaminometoxi, o 6-metoxiamina de estradiol . Los esquemas de reacción para preparar derivados de estradiol se dan a continuación, Esquemas 1-3. Dichos métodos pueden comprender la reacción de un derivado de t-butoxidimetilsililo de estradiol con LIDAKOR/THF/formaldehído para obtener un compuesto hidroxilado seguido por pasos tales como: (i) hidrólisis para obtener un derivado de 6-hidroximetilo de estradiol; y/o (ii) tratamiento con sulfato de dimetilo seguido por la hidrólisis para obtener un derivado de 6-metiloximetilo de estradiol. NDC-1088 se puede obtener mediante la oxidación adicional de NDC-1033 en la posición de hidroxilo de En un enfoque alternativo, los compuestos de la presente invención también se pueden preparar mediante un método que comprende pasos tales como: (i) proteger un compuesto estradiol; (ii) acilar el compuesto estradiol protegido en la posición 6 bencílico con LIDAKOR/Butil-Litio/Diisopropilamina/terc-amilato de potasio, (iii) reducir el aldehido de la posición 6 con hidruro de litio y aluminio, (iv) desproteger las regiones protegidas del compuesto estradiol . Un esquema de reacción para preparar derivados de estradiol se da a continuación en el Esquema 2.

Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar mediante los siguientes métodos ilustrados en los siguientes esquemas .

Esquema 1 Esquema 2 Diferentes derivados de alquiloxialquilo, de acuerdo con esta invención, consisten en la selección de agentes de alquilacion. Los expertos en el arte que conozcan esta invención entenderían dichos derivados y los mismos están disponibles a través de procedimientos sintéticos del tipo descrito en la presente. Por consiguiente, en forma no taxativa, se pueden usar diferentes reactivos de alquilo y alquilo sustituido de Ci a C6 como se describe en la presente para preparar los derivados de alquiloxialquilo correspondientes .

En otro aspecto de la invención, los métodos para elaborar los derivados de 6-amino del estradiol se revelan en los siguientes esquemas de reacción. Por consiguiente, los estradioles 6-metoxilados que se describen en los Esquemas 1-2 se emplean y se convierten en sus respectivos derivados de amino.

Esquema 3 10 Masa Exacta: 401 ,22 Masa Exacta: 359,21 Masa Exacta: 317,20 Peso Molecular: 401,50 Peso Molecular: 359,46 Peso Molecular: 317,42 Métodos de Uso La presente invención se relaciona con un método para tratar el cáncer en un sujeto mamífero (por ejemplo, un paciente humano) . En este aspecto de la invención, se proporcionan métodos para inhibir el crecimiento de células tumorales o cancerosas. En dicho método, las células se exponen o se ponen en contacto con un compuesto de las Fórmulas I-IV, que incluyen IVa-IVf, o las sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de ellos.

En por lo menos otro aspecto de la presente invención, las dosis eficaces de los compuestos que tienen las Fórmulas (I)-(IV), que incluyen IVa-IVf, se administran a los pacientes que necesitan dicha terapia.

Estos métodos se pueden usar para tratar cualquier tumor que pueda ser afectado directa o indirectamente por la actividad hormonal y/o relacionada con los estrógenos, que incluyen en forma no taxativa los tumores sólidos asociados a los cánceres de mamas, pancreático, pulmón, colon, próstata, ovarios, así como a cánceres de cerebro, hígado, bazo, riñon, ganglios linfáticos, intestino delgado, glóbulos sanguíneos, huesos, estómago, endometrio, testicular, ovarios, sistema nervioso central, piel, cabeza y cuello, esófago, o médula ósea; así como cánceres hematológicos , tales como leucemia, leucemia promielítica aguda, linfoma, mieloma múltiple, mielodisplasia, enfermedad mieloproliferativa, o anemia refractaria.

Entre otras cosas, la invención ofrece una forma de acción nueva para tratar los tumores dependientes o independientes de los estrógenos. El enfoque tradicional empleaba fármacos una vez que se unían a los receptores de estrógenos modificaban la configuración de los receptores de estrógenos en la medida tal que efectivamente los destruían. Por consiguiente, la destrucción de dichos receptores de estrógenos unidos hacía cesar la transmisión de todas las señales externas e internas esenciales para la vitalidad de las células, creando una detención en el crecimiento celular.

Se cree que los compuestos revelados actualmente son capaces de unirse a numerosos receptores que incluyen los receptores de estrógenos, testosterona y andrógenos. El inventor ha observado inesperadamente al unirse, los compuestos de la presente invención son capaces de modular las vías de señalización del primer o segundo mensajero celular y también potenciar sus efectos clínicos a través de mecanismos dependientes de los genes o independientes de los genes, por ejemplo, la actividad de los estrógenos dependientes de los genes se ha descrito bien en el arte y los expertos en el arte son capaces de determinar las vías involucradas en la inactivación de un gen dependiente de los estrógenos .

Sin embargo, en la presente invención, los compuestos reivindicados son capaces de modular la actividad celular a un nivel independiente de los mecanismos regulados por genes tradicionales. En este aspecto de la invención, los compuestos de la presente invención son capaces de unirse directamente a varios receptores de esteroides en la membrana plasmática y disparar mecanismos de esfuerzo mediados por células internas que involucran la respuesta de la proteína desplegada ("UPR") en el retículo endoplasmático . La respuesta al esfuerzo de la UPR posteriormente deriva en la inhibición del crecimiento, y la muerte celular a través de la modulación de los genes de respuesta al esfuerzo tales como CHOP también denominado GADD153, TRIB3, etc.

Además, la administración de los compuestos de la presente invención para el tratamiento de diferentes estados de cáncer puede comprender la administración de un compuesto de las fórmulas I-IV, que incluyen IVa-IVf, en combinación con otras terapias para el cáncer, tales como quimioterapia, radioterapia, terapia génica, terapia de hormonas y otras terapias para el cáncer conocidas en el arte. Las combinaciones de los compuestos revelados actualmente con otros agentes anticáncer o quimioterapéuticos están dentro del alcance de la invención. Ejemplos de dichos agentes se pueden hallar en Principios del Cáncer y Práctica de la Oncología de V. T. Devita y S. Hellman (editores), 6a edición (15 de febrero de 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Un médico, veterinario o clínico con conocimientos normales del arte podría discernir cuáles combinaciones de agentes serían útiles basado en las características particulares de los fármacos y el cáncer involucrado. Dichos agentes anticáncer incluyen los siguientes: moduladores de receptores de estrógenos, moduladores de receptores de andrógenos, moduladores de receptores de retinoides, agentes citotóxicos, agentes anti-proliferativos , inhibidores de la proteína prenil transferasa, inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de EHV proteasa, inhibidores de transcriptasa inversa, inhibidores de aromatasa e inhibidores de la angiogénesis .

Compuestos ejemplificados En por lo menos un aspecto de la invención, los compuestos de la presente invención incluyen aquellos de la tabla I siguiente: Tabla I Ri, R2, R3, R4 : independientemente H, alquilo de Ci-C6/ alquilo sustituido o halógeno R5, R7 : H, alquilo de Ci-C6, alquilo sustituido, sulfato o glucurónido R6: H, alquilo de Ci-C6/ o alquilo sustituido, sulfato o glucurónido, cuando es un enlace simple; no está presente, cuando — es un enlace doble Los compuestos preferidos de la Tabla I incluyen los compuestos 1, 2, 3, 4, 7, 8, 10, 11, 23, 28 y 29. Por lo menos un aspecto de la presente invención se refiere a estos compuestos preferidos, su método de uso y elaboración.

En por lo menos otro aspecto de la invención, los compuestos de la presente invención se ejemplifican en la Tabla II siguiente.

Tabla II Rx, R2, R3, R4 : independientemente H, alquilo de Ci-C6, alquilo sustituido o halógeno R5: H, alquilo de Ci-C6, alquilo sustituido, sulfato, o glucurónido R6 : H, alquilo de Ci-C6, o alquilo sustituido, sulfato, o glucurónido, R8 : H, alquilo de Ci-C6, o alquilo sustituido, cuando — es un enlace simple; no está presente, cuando es un enlace doble Los compuestos preferidos de la Tabla II incluyen los compuestos 5, 6, 12, 13, 24, y 25. Por lo menos un aspecto de la presente invención se refiere a estos compuestos preferidos, su método de uso y de elaboración.

En aún otro aspecto de la invención, los inventores ejemplifican los compuestos de la presente invención en la Tabla III siguiente : Tabla III Ri, 2 R3/ R4 : independientemente H, alquilo de Ci-C6, alquilo sustituido, o halógeno y — es un enlace simple o doble; no está presente. compuestos preferidos de la Tabla III incluyen lo compuestos , 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, y 31. Por lo menos un aspecto de la presente invención se refiere a estos compuestos preferidos, a su método de uso y de elaboración.

El ejemplo no taxativo específico para el tratamiento de un estado de cáncer identificado descrito en la presente incluye el uso de un compuesto de la fórmula IV tal como: 21 30 Los compuestos activos precedentes también se pueden usar como parte de un ensayo in vitro, por ejemplo, para determinar si es probable que un huésped candidato se beneficie con el tratamiento con el compuesto en cuestión. Cualquier compuesto activo de la presente invención también se puede usar como un estándar, por ejemplo, en un ensayo, para identificar otros compuestos activos, otros agentes anti-proliferativos, otros agentes antiinflamatorios, etc.

Por lo menos en un aspecto de la presente invención, los compuestos candidatos se evalúan por su actividad antagonista de los receptores de estrógenos . La evaluación en cuanto a si un compuesto es un antagonista de receptores de estrógenos se pueden realizar mediante diferentes metodologías conocidas en el arte. En la presente solicitud de patente, dicha capacidad se determinó realizando el ensayo de unión a Luciferasa de acuerdo con métodos de detección descritos en la presente.

En una realización más preferida de este aspecto de la invención, se evaluó la capacidad de unión a los receptores de estrógenos, transfectando en forma transitoria las células CV-1 con constructos de expresión para ER (a) o ER (ß) más un constructor de repórter de ERE-tk-luciferasa . Las células luego se dividieron en controles y grupos candidatos en donde los controles no recibieron tratamiento, o se trataron con estradiol solo (1 nM) y los grupos candidatos recibieron estradiol más un compuesto de la invención a varias concentraciones. Después de 16-24 horas las células se cosecharon y se ensayaron por la actividad de luciferasa usando un estuche para ensayo disponible comercialmente .

En aún otro aspecto de la presente invención, la IC50 o la mitad de la concentración inhibitoria máxima de los compuestos candidatos se determinaron para evaluar la potencia del fármaco y los regímenes de dosificación potenciales para el uso in vivo. Un experto en el arte es fácilmente capaz de determinar dicha información usando metodologías comúnmente conocidas. Como se ha descrito bien en el arte, la IC50 representa y mide qué cantidad de la sustancia/molécula específica es necesaria para inhibir algún proceso biológico en un 50%. En el presente caso, la IC50 de los compuestos candidatos se determinaron como la concentración que derivó en una respuesta del 50% comparada con las células control de excipiente.

Como se indica en la presente, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a las "sales farmacéuticamente aceptables" . Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Cuando los compuestos de la presente invención contienen un grupo básico, las sales comprendidas dentro del término "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a las sales que se preparan generalmente mediante la reacción de la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado. Las sales representativas incluyen cualquiera de tales sales conocidas en el arte. Cuando los compuestos de la presente invención transportan un grupo ácido, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de ellos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o de potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o de magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario.

Para tratar a un sujeto mamífero, tal como un paciente humano, una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos, se administra al sujeto mamífero de manera tal que promueva la exposición o el contacto de células cancerosas o el crecimiento tumores blanco. Las formas de dosificación, formas de administración y cantidades de dosificación eficaces se pueden determinar en forma empírica, y hacer dichas determinaciones está dentro de los conocimientos del arte. El médico, veterinario, o clínico con conocimientos normales del arte entenderá que la cantidad de dosificación varía con la actividad del compuesto particular empleado, el curso y/o el progreso del estado de enfermedad, la vía de administración, la velocidad de excreción del compuesto, la función renal y hepática del paciente, la duración del tratamiento, la identidad de todos los demás fármacos que se están administrando al sujeto, la edad, el tamaño y factores similares conocidos en el arte médico. Como se discute en la presente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en aquellas formas de dosificación orales como tabletas, cápsulas (cada una de las cuales incluye la liberación sostenida o formulaciones de liberación en el tiempo) , pastillas, polvos, composiciones con un diámetro de las partículas reducido, gránulos, elixires, colorantes, suspensiones, jarabes y emulsiones. En forma similar, también se pueden administrar en forma intravenosa (bolo o infusión), intraperitoneal , tópica (por ejemplo, gotas oculares) , subcutánea, intramuscular o transdérmica (por ejemplo, un parche) , todas usando formas bien conocidas para los expertos en el arte farmacéutico. Nuevamente, el médico, veterinario o clínico con conocimiento del arte puede determinar y recetar fácilmente la cantidad eficaz del fármaco requerida para prevenir, contrarrestar o detener el avance de la condición.

Las dosificaciones orales de la presente invención, cuando se usan para los efectos indicados, están en la gama de entre 0,01 mg por kg de peso corporal por día (mg/kg/día) y 100 mg/kg/día, preferentemente de 0,01 a 10 mg/kg/día y más preferentemente de 0,1 a 5,0 mg/kg/día. Para la administración oral, las composiciones preferentemente se proporcionan en la forma de tabletas que contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a quien se ha de tratar. Un medicamento normalmente contiene de 0,01 mg a 500 mg del ingrediente activo, preferentemente de 1 mg a 100 mg del ingrediente activo. En forma intravenosa, las dosis más preferidas están en la gama de 0,1 a 10 mg/kg/minuto durante una infusión de velocidad constante. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosificación diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces diarias.

Como se indica en la presente, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con otros agentes anticáncer u otros agentes que mejoran el régimen de tratamiento para el sujeto mamífero. Los componentes individuales de dichas combinaciones se pueden administrar por separado en horarios diferentes durante el transcurso de la terapia o simultáneamente en formas de combinación dividida o única a pacientes o regiones de dichos pacientes que necesitan dicha terapia. En consecuencia se debe entender que la presente invención comprende todos aquellos regímenes de tratamiento simultáneo o alternado y el término "administrar" se debe interpretar en consecuencia. Se entenderá que el alcance de las combinaciones de los compuestos de esta invención con otros agentes útiles para tratar la condición de cáncer blanco incluye en principio todas las combinaciones con todas las composiciones farmacéuticas útiles para tratar trastornos relacionados con el funcionamiento de los estrógenos .

Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular el compuesto activo en la forma de un profármaco. El término "profármaco" como se usa en la presente, se refiere a un compuesto que, cuando se metaboliza, produce el compuesto activo deseado o él mismo es el compuesto activo. Esto incluye por ejemplo agregar un grupo éster del ácido fosfórico en posiciones adecuadas tales como las posiciones 3, 6, 10 o 17. Normalmente, el profármaco es inactivo, o menos activo que el compuesto activo, pero puede proporcionar propiedades de manipulación, administración o metabólicas ventajosas. Por ejemplo, algunos profármacos son éteres del compuesto activo; durante el metabolismo del grupo éter se descompone y da el fármaco activo. Además, algunos profármacos se activan en forma enzimática y producen el compuesto activo, o un compuesto que, en una nueva reacción química, da el compuesto activo. Por lo tanto, en los métodos de tratamiento de la presente invención reveladas en la presente, el término "administrar" comprende el tratamiento de las diferentes condiciones descritas con el compuesto revelado específicamente o con un compuesto que puede no revelarse específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de la administración al paciente. Los metabolitos de estos compuestos incluyen especies activas producidas al introducir compuestos de la invención en el sujeto mamífero .

Los compuestos de la presente invención pueden ser profármacos para agentes anti-proliferativos potentes. Los compuestos que presentan una actividad intrínseca baja o moderada pueden actuar como profármacos y se activan en forma metabólica (por ejemplo, in vivo) para generar compuestos más potentes. Esto es especialmente útil en la terapia para el cáncer donde la activación metabólica se puede lograr con una enzima que se expresa en tumores. Los profármacos, que actúan como un sustrato, pueden ser metabolizados por CYP19, ??ß-HSD, HS-desmetilasa u otra enzima unida a esteroides para generar un agente anticáncer potente. Los derivados de {R) o (S) -6-metiloxoalquilo de exemestano sugieren que pueden ser activos contra numerosas formas de cáncer además del cáncer de mamas. La actividad en la inhibición del crecimiento de células tumorales en líneas de células derivadas de cánceres de mamas, pulmón, colon, próstata, endometrio y ovarios se observó para el enantiómero de NDC-1011. Por ejemplo, en los estudios in vitro del crecimiento de células tumorales es la más alta en las líneas de células que son CYP19 positivas (MDA-MB-213 y SK-OV-3) y se reduce en aquellas líneas de células que son CYP19 negativas (MCF-7 y NIH:0VCAR-3) indica que el compuesto 24 puede actuar como un profármaco.

Sin estar unidos a la teoría, por ejemplo, si el compuesto 24 es un profármaco, entonces cualquier número de enzimas esteroidogénicas normales del cuerpo debe ser activo hacia el compuesto 24 convirtiendo de ese modo al compuesto 24 en el metabolito (s) activo. Este aspecto de la invención se puede aplicar en la misma forma que ambos diastereómeros de S y R.

Los compuestos profármacos de la presente invención actúan en una forma análoga a aquella observada para la androstonadiona endógena. El compuesto 24 se convierte en un anillo aromático mediante la hidroxilación en el carbono C3 del compuesto 24 a través de CYP19 para dar origen al compuesto metabolito 2. El compuesto 2 puede experimentar una nueva hidroxilación en el carbono Ci7 a través de la acción reversible de la 17ß-hidroxiesteroides deshidrogenasa (17p-HSD) lo cual deriva en el compuesto diol 4.

Como con el estradiol , el compuesto diol 4 tiene un anillo aromático, pero difiere del estradiol con respecto al sustituyente de metiloxialquilo en el carbono C . El metabolismo del compuesto 24 del compuesto diol 4 podría ocurrir en cualquier orden. Por ejemplo, el compuesto 4 formado por 17P-HSD se convierte en el compuesto diol 4 mediante la actividad de aromatización de CYP19.

Sin atarse a la teoría, se ha informado que el Estradiol se une al receptáculo del ligando de receptor de los receptores de estrógenos (tanto ERoc como ?? ) , a través de Ci7-OH (a través de His 524) ; y de C3-OH (a través de Arg 394 y de Glu 353) . Como con el Estradiol, puede ocurrir la unión del compuesto diol 4 en el mismo receptáculo de ligando de ERcc y de ERP a través de las uniones a los aminoácidos. Además, la presencia del sustituyente de metiloxialquilo en el carbono C6 del compuesto 4 puede alterar la conformación del receptor unido al ligando normal que deriva en la actividad modificada que explica la actividad anti-tumor.

Además, la actividad de la enzima desmetilasa dirigida en el grupo metilo de C6 del compuesto 24 (o uno de los metabolitos del compuesto 24) , puede indicar la formación del compuesto metabolito de triol 8. Con grupos alcohol en los carbonos C3/ C6 y C17, dicho compuesto 8 metabolito de triol puede unirse a un espectro amplio de receptores de esteroides en una gama de tejidos que involucran diferentes combinaciones de los alcoholes de C3, C6 y Ci7.

Composiciones Como se usa en la presente, se desea que el término "composición" comprenda un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que deriva, directa o indirectamente, a partir de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas .

Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas adecuadas para la administración oral, nasal, tópica (que incluye bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parental . Independientemente de la vía de administración seleccionada, el ingrediente (s) activo se formula en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables mediante métodos convencionales para los expertos en el arte.

La cantidad del ingrediente (s) activo que se combina con un material de portador para producir una forma de dosificación única varía según el huésped a quien se está tratando, la forma de administración particular y la totalidad de los demás factores descritos anteriormente. La cantidad del ingrediente (s) activo que se combina con un material de portador para producir una forma de dosificación única generalmente es aquella cantidad del ingrediente (s) activo que es la dosis más baja eficaz para producir un efecto terapéutico.

Los métodos de preparación de formulaciones o composiciones farmacéuticas incluyen el paso de asociar el ingrediente (s) activo al portador y, opcionalmente, uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando en forma uniforme e íntima el ingrediente (s) activo con portadores líquidos, o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si fuera necesario, formando el producto.

Las formulaciones de la invención adecuadas para la administración oral pueden estar en la forma de cápsulas, pildoras, tabletas, pastillas (usando una base saborizada, habitualmente sacarosa y acacia o tragacanto), polvos, gránulos, o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite, o como un elixir o un jarabe, o como pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia) y/o como enjuagues bucales y similares, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente (s) activo. El ingrediente (s) activo también se puede administrar como un bolo, electuario o pasta.

En formas de dosificación sólidas de la invención para la administración oral (cápsulas, tabletas, pildoras, grageas, polvos, gránulos y similares), el profármaco (s) , el ingrediente (s) activo (en su forma con el diámetro de partículas reducido) se mezcla/n con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables tales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio, y/o cualquiera de los siguientes: (1) rellenos o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) ligantes, tales como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarosa y/o acacia; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes desintegradores, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; (5) agentes que retardan la solución, tales como parafina; (6) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles , sulfato de laurilo de sodio y mezclas de ellos; y (10) agentes colorantes. En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes reguladores del pH. Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden emplearse también como rellenos dentro de cápsulas de gelatina blanda o dura rellenas usando excipientes tales como lactosa o azúcares de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Una tableta se puede elaborar mediante la compresión o el moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar usando un ligante (par ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) , un lubricante, un diluyente inerte, un conservante, un desintegrador (por ejemplo, glicolato de almidón de sodio o carboximetilcelulosa de sodio reticulada) , un agente tensoactivo o dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden elaborar moldeando dentro de una máquina adecuada una mezcla del ingrediente (s) activo en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.

Las tabletas y otras formas de dosificación sólidas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, tales como grageas, cápsulas, pildoras y gránulos, opcionalmente se pueden marcar o preparar con recubrimientos y cápsulas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos conocidos en el arte de la formulación farmacéutica. También se pueden formular de manera tal que proporcionen la liberación lenta o controlada del ingrediente (s) activo dentro de ellas usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variadas para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas . También se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante la filtración a través de un filtro de retención de bacterias. Estas composiciones también pueden opcionalmente contener agentes opacificantes y también pueden tener una composición que liberan el ingrediente (s) activo solamente, o preferentemente, en cierta parte del tracto gastrointestinal, opcionalmente, en una forma retardada. Ejemplos de composiciones encapsuladotas que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente (s) activo también puede estar en forma microencapsulada.

Las formas de dosificación líquidas para la administración oral del ingrediente (s) activo incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además del ingrediente (s) activo, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en el arte, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, acetato de etilo, alcohol butílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , glicol, aceites (específicamente, aceites de semilla de algodón, maní, maíz, germen, oliva, castor y sésamo), glicerol, alcohol amílico, tetrahidrofuril polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de ellos.

Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir coadyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, saborizantes, colorantes, perfumes y agentes conservantes. Las suspensiones, además del ingrediente (s) activo pueden contener agentes de suspensión tales como, por ejemplo, alcoholes etoxilados, sorbitol de polioxietileno y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de ellos.

Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas de la invención para la administración rectal o vaginal pueden presentarse como un supositorio, que se puede preparar mezclando el ingrediente (s) activo con uno o más excipientes o portadores que no producen irritación adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol , cera o salicilato y que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura corporal y, en consecuencia, se funden dentro del recto o de la cavidad vaginal y liberan el ingrediente (s) activo. Las formulaciones de la presente invención que son adecuadas para la administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de aspersión que contienen aquellos portadores que se sabe en el arte que son apropiados .

Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica del ingrediente (s) activo incluyen polvos, aspersiones, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. El ingrediente (s) activo se puede mezclar en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable, y con cualquier regulador del pH, o propulsores que pueden ser necesarios.

Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además del ingrediente (s) activo, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles , siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de ellos. Los polvos y aspersiones pueden contener, además del ingrediente (s) activo, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las aspersiones además pueden contener propulsores personalizadas tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos no sustituidos volátiles, tales como butano y propano.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal a través del uso tópico de excipientes intranasales adecuados, o a través de vías dérmicas, usando aquellas formas de parches transdérmicos para la piel conocidos para los expertos en el arte. Un sistema de suministro transdérmico proporciona la administración continua durante todo el régimen de dosificación. Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar el suministro controlado del ingrediente (s) activo al cuerpo. Dichas formas de dosificación pueden elaborarse disolviendo, dispersando o incorporando de otro modo el ingrediente (s) activo dentro de un medio correcto, tal como un material de matriz elastomérica . También se pueden usar mej oradores de absorción para aumentar el flujo del ingrediente (s) activo a través de la piel. La velocidad de dicho flujo se puede controlar proporcionando una membrana que controla la velocidad o dispersando el ingrediente (s) activo dentro de una matriz polimérica o gel .

Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos , tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas .

Otra forma de suministro para los compuestos de la presente invención puede ser el suministro a través del uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los cuales se acoplan las moléculas de compuesto. Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles como portadores de fármacos que pueden ser blanco. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol , polihidroxi-etilaspartamida-fenol , u óxido de polietileno-polilisina sustituido con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención se puede acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácidos poliláctico y ácido poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres , poliacetales , polidihidropiranos , policianoacrilatos y copolímeros de bloques reticulados o antipáticos de hidrogeles.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención que son adecuadas para la administración parenteral comprenden el ingrediente (s) activo en combinación con una o más soluciones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que se pueden reconstituir dentro de soluciones o dispersiones inyectables estériles inmediatamente antes del uso, que pueden contener antioxidantes, reguladores del pH, solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del destinatario deseado o agentes de suspensión o espesantes.

Ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol , polietilenglicol , y similares), y mezclas adecuadas de ellos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez correcta se puede mantener, por ejemplo, usando materiales de recubrimiento, tales como lecitina, manteniendo el tamaño de las partículas necesarias, y usando surfactantes .

Estas composiciones también pueden contener coadyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruros de sodio y similares en las composiciones. Además, se puede producir la absorción de la forma farmacéutica inyectable mediante la inclusión de agentes que retardan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina .

En algunos casos, para prolongar el efecto del ingrediente (s) activo, es deseable hacer lenta la absorción del fármaco desde la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr usando una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo que tiene mala solubilidad en agua. La velocidad de absorción del ingrediente (s) activo entonces depende de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de los cristales y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada del ingrediente (s) activo farmacéuticamente aceptable disolviendo o suspendiendo el ingrediente (s) activo dentro de un excipiente de aceite.

Las formas de depósito inyectables se hacen formando matrices microencapsuladas del ingrediente (s) activo en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido . Según la relación del ingrediente (s) activo al polímero, y el carácter del polímero particular empleado, también se puede controlar la velocidad de liberación del ingrediente (s) activo. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el ingrediente (s) activo en liposomas sobre microemulsiones que son compatibles con el -tejido corporal. Los materiales inyectables se pueden esterilizar por ejemplo, mediante la filtración a través de un filtro de retención de bacterias.

Preferentemente, la composición suministrada en la forma de una forma de dosificación inyectable comprende un polímero biocompatible , una forma compatible de los compuestos revelados actualmente y un solvente biocompatible que solubiliza el polímero biocompatible en donde los porcentajes en peso del polímero biocompatible, el presente solvente y el solvente biocompatible están basados en el peso total de la composición completa; además en donde se emplean cantidades suficientes de dicho polímero en dichas composiciones de manera tal que, luego del suministro a un sitio vascular, el polímero puede precipitarse y permitir la liberación del compuesto activo en dosis suficientes para detener el crecimiento de los tumores-.- Aún otro aspecto de la presente realización observaría la viscosidad apropiada de dicha composición, preferentemente en la gama de 10 a 200 cSt a 40°C.

Más preferentemente, la composición suministrada localmente al tumor sólido comprende un polímero biocompatible a una concentración del 1 al 95 por ciento en peso del compuesto activo a una concentración del 5 al 75 por ciento en peso y un solvente biocompatible del 5 al 95 por ciento en peso, en donde el porcentaje en peso de todos los componentes está basado en el peso total de la composición completa y además en donde la composición tiene una viscosidad de por lo menos 10 a 200 y más preferentemente de 200 cSt a 40 °C.

Los polímeros biodegradables es revelan en el arte. Por ejemplo, Dunn et al, en la Patente Estadounidense N° 4.938.763, revela los siguientes ejemplos de polímeros biodegradables: polímeros lineales tales como polilactidas , poliglicólidos , policaprolactonas, polianhídridos, poliamidas, poliuretanos , poliesteramidas , poliortoésteres , polidioxanonas , poliacetales , policetales, policarbonatos, poliortocarbonatos, polifosfacenos , polihidroxibutiratos , polihidroxivaleratos , oxalatos de polialquileno, sccinatos de polialquileno, poli (ácido málico) , poli (aminoácidos) , polivinilpirrolidona, polietilenglicol , polihidroxicelulosa, quitina, quitosano y copolímeros, terpolímeros y combinaciones de ellos. Otros polímeros incluyen, por ejemplo, gelatina, colágeno, etc.

Los polímeros biocompatibles no biodegradables adecuados incluyen, por ejemplo, acetatos de celulosa, copolímeros de etileno y alcohol vinílico, hidrogeles (por ejemplo, acrílicos) , poliacrilonitrilo, acetato de polivinilo, butirato de acetato de celulosa, nitrocelulosa, copolímeros de uretano/carbonato, copolímeros de estireno/ácido málico, y mezclas de ellos.

Los polímeros biocompatibles preferidos pueden incluir polímeros acrílicos, diacetato de celulosa y copolímeros de etileno y alcohol vinílico, polietilenglicol , quitosano, colágeno y gelatina. Dichos polímeros están comercialmente disponibles o se pueden preparar mediante procedimientos reconocidos en el arte. En una realización preferida, el peso molecular promedio en número, como se determina mediante la cromatografía de permeación, de la composición es de 5.000 a 200.000, más preferentemente de 15.000 a 180.000 y aún más preferentemente de 50.000 a 100.000.

Aún otro aspecto de esta invención es emplear un agente de contraste biocompatible dentro de la composición para observar y monitorear el progreso clínico del sitio local de interés. Estos agentes de contraste incluyen agentes de contraste solubles en agua y agentes de contraste insolubles en agua. Preferentemente, el agente de contraste insoluble en agua es un material biocompatible seleccionado del grupo formado por sulfato de bario, tantalio en polvo y óxido de tantalio.

En aún otro aspecto preferido, el solvente biocompatible es agua, sulfóxido de dimetilo (DMSO) , etanol, lactato de etilo o acetona.

Las formulaciones se pueden presentar en contenedores de dosis unitaria o de varias dosis, por ejemplo, ampollas y frascos, y se pueden almacenar en una condición liofilizada que requiere solamente el agregado del portador líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones extemporáneas para inyección se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránulos, nanopartículas y tabletas del tipo descrito anteriormente.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también se pueden usar en la forma de formulaciones veterinarias, que incluyen aquellas adaptadas para las siguientes: (1) la administración oral, por ejemplo, pociones (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas) , tabletas, bolos, polvos, gránulos o pelotillas para su mezcla con forrajes, pastas para la aplicación a la lengua; (2) la administración parenteral, para "ampollas, mediante inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa como, por ejemplo, una solución o suspensión estéril o, cuando corresponda, mediante inyección intramamaria donde una suspensión o solución se introduce dentro de la ubre del animal a través de su pezón; (3) la aplicación tópica, por ejemplo, como una crema, un ungüento o una aspersión aplicada a la piel; o (4) en forma intravaginal , por ejemplo, como un pesario, una crema o una espuma o cualquier otro método ajustado a y por los expertos en el arte para la administración a una región de interés.

Si bien la presente invención se ha descrito con referencia a ciertas realizaciones, un experto en el arte apreciará que la presente invención se puede practicar por realizaciones diferentes de la descrita, que se han presentado con propósitos de ejemplificación y no en forma taxativa. En consecuencia, el alcance de las reivindicaciones adjuntas no se debe limitar a la descripción de las realizaciones contenidas en la presente.

Los métodos generales dados en los Esquemas 1, 2, y 3 para la preparación de compuestos ejemplificados en las fórmulas I-IV y en las Tablas I, II y III precedentes también se ejemplifican mediante los siguientes ejemplos. Específicamente, los métodos dados en los Esquemas 1 y 2 para la preparación de compuestos 6-alcoxialquil estradiol se ejemplifican en los Ejemplos 1-5 que se muestran a continuación y el Esquema 3 es para la preparación de los derivados de 6-amino de estradiol. Un ejemplo de evaluación de la capacidad de unión a receptores de estrógenos se articula en el ejemplo 4, y finalmente la evaluación de la IC50 de los compuestos preferidos de la presente invención y su eficacia comparativa se da en el ejemplo 5. A menos que se especifique de otro modo todos los materiales de partida y los reactivos son de nivel comercial estándar y se usan sin nueva purificación, o se preparan fácilmente desde dichos materiales mediante métodos de rutina. Los expertos en el arte de la síntesis orgánica reconocerán que los materiales de partida y las condiciones de la reacción se pueden variar para lograr el producto final deseado.

Ejemplo 1 Métodos de Preparación de 6-hidroximetil-androsta-l , 4 -dieno—3 , 17-diona En un sistema de reacción, cantidades suficientes de (+)androsta-1 , 4-dieno-3 , 17-diona (ADD) , 12,2 equivalentes de pirrolidina, ácido acético catalítico, etanol desnaturalizado (95/5 etanol/metanol) y 6-7% de tetrahidrofurano (THF) se calientan de 30°C a 40°C durante un tiempo mínimo de 16 horas para formar 1,3-dipirrolidinoandrosta-3 , 5-dieno-17-ona . Una vez que el contenido de ADD alcanza menos del 3% por superficie de HPLC, o que se hace estático o que el dipirrolidinoandrostadieno resultante empieza a volver a ADD, la mezcla de la reacción se enfría a 5°C + 5°C. El compuesto resultante luego se recoge y se lava con etanol desnaturalizado frío. Los rendimientos son normalmente el 70%-80% sobre una base seca con purezas normalmente del 90%-95% por ciento en peso de superficie de HPLC .

La 1, 3-dipirrolidinoandrosta-3 , 5-dieno-17-ona luego se mezcla en una cantidad de 1 equivalente con 2,6 equivalentes de formalina (formaldehído) en 10 mi de diclorometano/g a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se acidifica luego a un pH de 2 con 2% de solución de ácido sulfúrico. Por consiguiente, se forma una capa orgánica, que se lava con 2% de ácido sulfúrico y 1:1 agua/salmuera. Luego se realiza el intercambio de solventes en tolueno (aproximadamente 10 ml/g) en donde el producto se cristaliza cuando transpira el intercambio de tolueno. Dicho producto se recoge y se seca para proporcionar 6-hidroximetil-androsta-1 , 4-dieno-3 , 17 diona . Un experto en el arte además puede modificar la estereoquímica en la posición 6, si así se desea, empleando técnicas conocidas en el arte.

Ejemplo 2 Métodos de preparación de los compuestos 3 y 4 Como describió en el Esquema 2, los compuestos estradiol 3 y 4 se sintetizan de la siguiente manera. El estradiol protegido se prepara mediante la reacción de ß-estradiol con dihidropirano en THF, usando ácido toluenosulfónico o ácido alcanforsulfónico como catalizador. Como lo puede apreciar un experto en el arte, esta reacción es una reacción de equilibrio y no terminaría en esas condiciones. Por lo tanto, ambos estradioles mono-protegidos se pueden hallar en la mezcla de la reacción. Dicha mezcla de la reacción cruda experimentaría un paso de trituración con acetonitrilo que produciría que el bis-THP estradiol se cristalizara en aproximadamente un 70% de rendimiento.

Como se muestra en el Esquema 2, el compuesto intermedio aldehido se obtiene a través de la acilación en la posición 6 de bencílico con una mezcla de bases fuerte denominada LiDAKOR: litio, diisopropilamina y terc-amilato de potasio. En tales condiciones a -70 °C, un experto en el arte puede apreciar la abstracción de un protón en una posición de bencílico. El compuesto intermedio aldehido luego se purifica mediante cromatografía de columna y da un jarabe con aproximadamente un 50% de rendimiento. La reducción del aldehido con un exceso de hidruro de litio y aluminio deriva en altos rendimientos del compuesto hidroximetil estradiol racémico como una espuma vitrea.

Para los fines de la preparación de los compuestos 3 y 4, el compuesto intermedio metoximetilo se prepara mediante la mutilación del compuesto hidroximetil estradiol racémico con hidruro de sodio y yoduro de metilo. El compuesto intermedio metoximetilo se purifica mediante cromatografía de columna, y da una espuma vitrea. La desprotección de los grupos protectores da el 6-metoximetil estradiol racémico desprotegido. La separación de los enantiómeros se realiza usando una HPLC preparativa quiral para dar los compuestos 3 y 4. Para el compuesto 4, se realiza una pureza quiral de >95:5 R:S. Para el compuesto 3, se realiza una pureza quiral de 96:14 S:R. Está dentro del nivel de un experto en el arte emplear la NMR para la determinación de la estereoquímica absoluta de la posición 6, donde los protones.de 4 y 6 so diagnósticos.

Ejemplo 3 Métodos para preparar los compuestos 7 y 8 Usando las mismas metodologías descritas en el Ejemplo 2, se sintetiza el compuesto hidroximetil estradiol racémico. La desprotección del mismo luego se logra con cloruro de hidrógeno catalítico en metanol y el triol racémico resultante se separa en HPLC preparativa quiral y da dos fracciones, una enriquecida para el compuesto 7 y la otra enriquecida para el compuesto 8. Para cada compuesto, se realiza respectivamente la pureza quiral de >95:5 R:S y S:R. La estereoquímica absoluta de la posición 6 se establece mediante NMR, donde los protones de 4 y 6 son diagnósticos .

Ej emplo 4 Métodos de preparación del compuesto 10 Usando las mismas metodologías que en los ejemplos 1-2, se prepara el compuesto 4. A una solución del compuesto 4 (0,32 g, 1 mmol) en DCM (30 mi), se agregan anhídrido acético (0,6 mi, 6 mmol , 3 equivalentes), TEA (0,5 mi, 3,6 mmol, 1,8 equivalente) y DMAP (50 mg) . La solución de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La Cromatografía de Capa Delgada ("TLC") sigue la reacción hasta su finalización.

La solución de la reacción se lava con 1M HC1 (20 mi) , ÑaHC03 saturado (20 mi) y salmuera (20 mi), respectivamente. La fase de DCM se seca sobre MgS0 y se filtra. El filtrado se evapora y se seca en alto vacío a 60 °C durante 3 horas y a temperatura ambiente toda la noche y dio un compuesto metoxi protegido deseado puro del Esquema 3 (0,4 g, blanco, cuantitativo) .

A una solución del compuesto metoxi protegido del Esquema 3 (0,35 g, 0,87 mmol) en DCM se agrega yodotrimetilsilano (6 mi, 44 mmol, 50 equivalentes) a temperatura ambiente. La solución amarilla se agita a 38 °C toda la noche debajo de argón.

La solución de la reacción se enfría en un baño de hielo. Se agrega lentamente NaHC03 saturado en exceso (10 mi) para enfriar la reacción. Después de la separación de la mezcla, la fase orgánica se lava con salmuera y se concentra para la purificación de gel de sílice usando 3% de MeOH en DCM como una fase móvil. Se obtiene un rendimiento (80%) de 270 mg del compuesto hidroxilo puro del Esquema 3.

Una solución del compuesto hidroxilo del Esquema 3 (250 mg, 0,65 mmol) , trifenilfosfina (222 mg, 0,85 mmol , 1,3 equivalente), y N-hidroxiftalimida (140 mg, 0,85 mmol, 1,3 equivalente) en THF (20 mi) se enfría en un baño de hielo. A la solución enfriada se agrega azodicarboxilato de dietilo (0,6 mi, 1 mmol, 1,5 equivalente) . La mezcla de la reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita toda la noche.

La mezcla de la reacción luego se evapora y el residuo resultante se diluye con DCM (50 mi) , se lava con salmuera y se concentra para la purificación de gel de sílice usando 3% de MeOH/DCM como la fase móvil para dar 260 mg (75%) del compuesto ftalimida blanca deseado del Esquema 3.

Una solución del compuesto ftalimida del Esquema 3 (580 mg, 1,1 mmol) en DCM anhidro (30 mi) se enfría dentro de un baño de hielo. Se agrega metil hidrazina (0,22 mi, 2,2 mmol, 4 equivalentes) . La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 3 horas. LC-MS sigue la reacción hasta su finalización.

La solución de la reacción se lava con una solución de salmuera y NaHC03 saturado (1:1, 10 mi) . La fase acuosa se lava con DCM (10 mi) . Las fases de DCM combinadas se evaporan hasta secarse bajo un alto vacío. La LC-MS confirma que el producto crudo contiene dos productos aminooxi principales del Esquema 3.

La mezcla cruda (0,7 mmol) de los compuestos aminooxi del Esquema 3 en MeOH (60 mi) se enfría en un baño de hielo. Se agrega secuencialmente una solución carbonato de sodio (0,5 g, 4,7 mmol) en agua (10 mi) y una solución de NaOH (0,8 g, 10 mmol) en agua (10 mi) . La reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita toda la noche.

El pH de la solución de la reacción final es de 14. Se agrega una solución de bicarbonato de sodio saturado (10 mi) para ajustar el pH a 10. La mezcla luego se evapora para eliminar la mayor parte del metanol . A la mezcla resultante se agrega DCM (100 mi) y bicarbonato de sodio saturado (30 mi) para la extracción. La fase acuosa se lava con DCM (2x50 mi) . Las fases de DCM combinadas se evaporan hasta secarse y dan 400 mg de la mezcla cruda.

La mezcla cruda se purifica mediante columna de gel de sílice usando 5% de MeOH/DCM como la fase móvil para dar el compuesto 10 producto final deseado (135 mg, blancuzco, 60% de rendimiento, 98% de pureza por HPLC, MR y confirmado por LC-MS) .

Ejemplo 5 Métodos de preparación del compuesto 21 a) (8R, 9S, 13S, 14 S, 17S) -3 , 17-bis (metoximetoxi ) -13-metil-7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 -decahidro- 6H-ciclopenta [a] fenantreno -Se agrega éter de clorometil metilo (7,0 mL, 92,0 mmol) a una solución de ß-estradiol (5 g, 18,4 mmol) y diisopropiletilamina (16,0 mL 92 mmol) en 100 mL de THF . La mezcla de la reacción se calienta a reflujo y se agita durante 18 horas. El THF se elimina en vacío y el aceite amarillo/marrón se reparte entre agua y CH2C12. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca (Na2S04) , se filtra y se evapora en vacío y da un aceite dorado. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice (10% de EtOAc/Hex) da el compuesto del título como un aceite transparente, viscoso (5,7 g, 86%) . b) (8.R, 9S, 13S, 14 S, 17S) -3 , 17 -bis (metoximetoxi) -13-metil- 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 -decahidro- 6H-ciclopenta [a] fenantren-6-ol - A una solución de terc-butóxido de potasio (8,87 g, 79,0 mmol) y diisopropilamina (11,2 mL, 79,0 mmol) en 80 mL de THF enfriada a -78°C bajo argón se agrega n-butillitio (49,4 mL, 79,0 mmol, 1,6 M en hexano) gota a gota. La mezcla de la reacción se agita a -78°C durante 30-45 minutos. Luego se agrega gota a gota una solución del compuesto de a) (5,7 g, 15,8 mmol) en 45 mL de THF y la mezcla de la reacción se agita durante 3 horas a -78°C. Durante el agregado del compuesto de a) , la reacción torna a un color rojo intenso. Luego se agrega lentamente borato de trimetilo (10,6 mL, 94,8 mmol) y la mezcla se calienta a 0°C y se agita durante 2 horas. Luego se agrega peróxido de hidrógeno (24 mL de una solución 30% acuosa) y la mezcla de la reacción se calienta temperatura ambiente y se agita durante otra hora. La reacción se enfría nuevamente a 0°C y se enfría cuidadosamente con una solución de Na2S203 10% acuosa (70 mi) . La mezcla resultante se extrae con EtOAc (2x) y los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04) , se filtran y se evaporan en vacío y dan un aceite amarillo/marrón. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice (25% de EtOAc/Hex) da el compuesto del título como un sólido blanco (3,5 g, 59%) . c) {8R, 9S, 13S, 14 S, 17S) -3 , 17 -bis (metoximetoxi ) -13-metil- 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-decahidro-6tf-ciclopenta [a] fenantren-6-ona - Se agrega Peryodinano de Dess-Martin (9,46 g, 22,3 mmol) en porciones a una solución del compuesto de b) (7,0 g, 18,6 mmol) en 300 mL de CH2C12. La mezcla de la reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vierte en agua y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con CH2C12, y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se evaporan en vacío y dan un sólido marrón, viscoso. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice (15% de EtOAc/Hex) da el compuesto del título como un aceite viscoso, amarillo claro (6,0 g, 86%) . d) 2- ( ( (8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3, 17-bis (metoximetoxi) -13-metil- 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 -decahidro- 6H-ciclopenta [a] fenantren-6 -ilideno) acetato de etilo - Se agrega fosfonoacetato de trietilo (4,1 mL, 20,8 mmol) a una mezcla de hidruro de sodio (832 mg, 20,8 mmol) en 25 mL de THF a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 10 minutos, se agrega gota a gota una solución del compuesto de c) (3,9 g, 10,4 mmol) en 10 mL de THF. La mezcla de la reacción resultante se calienta a reflujo dentro de un tubo sellado durante 72 horas. La mezcla se concentra en vacío y se purifica mediante cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente desde 5% de EtOAc/Hex a 40% de EtOAc/Hex) y da el compuesto del título como un aceite viscoso, transparente (3,4 g, 74%) . e) 2-((8í?,9S,13S,14S,17S)-3, 17-bis (metoximetoxi ) -13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16, 17-decahidro-6#-ciclopenta [a] fenantren-6 -ilideno) etanol - Una solución del compuesto de d) (3,1 g, 6,97 mmol) en 65 mL de THF se trata hidruro de litio y aluminio (5,2 mL, 10,46 mmol, 2 M en THF) gota a gota a 0°C. El baño frío se elimina y la mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción se enfría nuevamente a 0°C y se enfría agregando cuidadosamente 1,3 mL de agua, luego 2,6 mL de 2N NaOH, y luego 1,3 mL de agua. La mezcla se agita vigorosamente hasta que se forma un sólido blanco. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra en vacío y da el compuesto del título como un aceite transparente (2,8 g, 99%) . f ) 2- ( (6S,8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3, 17-bis (metoximetoxi) -13-metil-7,8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 -decahidro- 6H-ciclopenta [a] fenantren-6 -il) acetaldehído - Una mezcla del compuesto de e) (3,09 g, 7,68 mmol) y 10% de Pd/C (500 mg) en 100 mL de acetato de etilo se agita bajo 40 psi de H2 (g) durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtra a través de Celita y la Celita se lava con acetato de etilo. El filtrado se concentra en vacío y da un aceite amarillo pálido (3,1 g) . El aceite se disuelve en 100 mL de diclorometano y se agrega Peryodinano de Dess-Martin (3,9 g, 9,22 mmol) en porciones. La mezcla de la reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se vierte en agua y se extrae con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (Na2S04) , se filtran y se evaporan en vacío y dan un sólido marrón. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice (15% de EtOAc/Hex) da el compuesto del título como un aceite transparente (2,0 g, 65%) . g) 4- ( (6R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3, 17-bis (metoximetoxi ) -13-metil-7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 -decahidro- 6#-ciclopenta [a] fenantren-6 -il) but-2-en-l-ol - Se agrega gota a gota bis (trimetilsilil ) amida de litio (18,4 mL, 18,4 mmol , 1,0 M en THF) a una suspensión de bromuro de (2 -hidroxietil ) trifenilfosfonio (3,37 g, 8,70 mmol) en 60 mL de THF a 0°C. Después de 1 hora, la solución marrón dorada se trata con una solución del compuesto de f) (1,4 g, 3,48 mmol) en 10 mL de THF gota a gota. La mezcla de la reacción resultante se agita a 0°C durante 40 minutos y luego se enfría con NH4C1 acuoso saturado. La mezcla resultante se extrae con EtOAc (2x) y los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04) , se filtran y se evaporan y dan un aceite marrón. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente desde 20% de EtOAc/Hex a 75% de EtOAc/Hex) da el compuesto del título como un aceite viscoso, amarillo (680 mg, 45%) . h) 4- ( (6R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3, 17 -bis (metoximetoxi) -13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16, 17-decahidro-6H-ciclopenta [a] fenantren-6-il ) but -2 -enal - Se agrega Peryodinano de Dess-Martin (437 mg, 1,03 mmol) a una solución del compuesto de g) (370 mg, 0,86 mmol) en 15 mL de CH2C12 a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción resultante se agita durante 10 minutos y luego se vierte en agua. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con CH2C12 (2x) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (Na2S0 ) , se filtran y se evaporan en vacío y dan un aceite marrón. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente desde 5% de EtOAc/CH2Cl2 a 10% de EtOAc/CH2Cl2) da el compuesto del título como un aceite viscoso, amarillo pálido (358 mg, 86%) . i) 6- ( {6R, 8R, 9S, 13S, 14S, 17S) -3, 17-bis (metoximetoxi) -13-metil- 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 -decahidro- 6H-ciclopenta [a] fenantren-6-il) hexa-2 ,4-dien-l-ol - Se agrega gota a gota bis (trimetilsilil) amida (4,3 mL, 4,29 mmol, 1,0 en THF) a una suspensión de bromuro de (2-hidroxietil) trifenilfosfonio (786 mg, 2,03 mmol) en 14 mL de THF a 0°C. Después de 30 minutos, la solución marrón dorada se trata gota a gota con una solución del compuesto de h) (345 mg, 0,81 mmol) en 2 mL de THF. La mezcla de la reacción resultante se agita a 0°C durante 20 minutos y se enfría con NHC1 acuoso saturado. La mezcla resultante se extrae con EtOAc (2x) y los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04) , se filtran y se evaporan y dan un aceite marrón. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente desde 5% de EtOAc/CH2Cl2 a 40% de EtOAc/CH2Cl2) da el compuesto del título como un aceite viscoso, amarillo (140 mg, 38%) . j ) {6R, 8R, 9S, 13 S, 14S, 17S) - 6- ( 6 -metoxihexa-2 , 4-dien-l-il) -.3,17-bis (metoximetoxi) -13-metil-7 , 8 , 9 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 -decahidro-6H-ciclopenta [a] fenantreno - Una solución del compuesto de i) (135 mg, 0,3 mmol) se enfría a 0°C y se agrega hidruro de sodio en porciones (120 mg, 3,0 mmol) . Después de 5-10 minutos, se agrega gota a gota yodometano (0,19 mL, 3,0 mmol) y la mezcla de la reacción resultante se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 4 horas. Se agrega EtOAc y la mezcla de la reacción se enfría cuidadosamente con agua. Las capas se separan y la capa orgánica se seca (Na2S04) , se filtran y se evaporan y dan un residuo aceitoso marrón. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente desde 5% de EtOAc/Hex a 20% de EtOAc/Hex) da el compuesto del título como un aceite transparente (92 mg, 65%) . k) (6R, 8R, 9S, 13 S, 14 S, 17S) -6- ( 6 -metoxihexil ) -3 , 17-bis (metoximetoxi) -13-metil-7 , 8 , 9 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16, 17 -decahidro-6H-ciclopenta [a] fenantreno - Una mezcla del compuesto de j) (90 mg, 0,19 mmol) y 10% de Pd/C (100 mg) en 5-10 mL de acetato de etilo se agita bajo un globo de H2 (g) durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtra a través de Celita y la Celita se lava bien con acetato de etilo. El filtrado se concentra en vacío y da el compuesto del título como un aceite transparente (90 mg, 99%) . 1) {6R, 8R, 9S, 13S, 14S) -6- ( 6 -metoxihexil ) -13-metil- 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 -decahidro- 6tf-ciclopenta [a] fenantreno-3,17-diol (Compuesto 21) - Una solución del compuesto de k) (90 mg, 0,19 mmol) en 1,5 mL de cada uno de 6 N HCl y THF se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc (2x) . Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04) , se filtran y se evaporan en vacío y dan un resido aceitoso, transparente. La purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice (gradiente desde CH2C12 a 30% de EtOAc/CH2Cl2) dio el Compuesto 21 como una espuma sólida blanca (38 mg, 52%) .

Ejemplo 6 Métodos de preparación de los Compuestos 30 y 31 Los compuestos 30 y 31 se preparan de acuerdo con el Esquema 4 (se proporcionan los rendimientos reales) .

Esquema 4 20 Ejemplo 7 Métodos para determinar la capacidad de unión de los receptores de estrogenos usando la actividad de Luciferasa Células de riñon CV-1 de receptor de estrogenos negativo se mantienen dentro del medio de Eagle modificado de Dulbecco con 4,5 g/L de glucosa complementada con 10% de suero bovino fetal y 100 unidades/ml de penicilina-estreptomicina a 37 °C en una atmósfera de 5% de C02 humidificada . Las células luego se colocan en placas en platos de 6 receptáculos a una densidad de 2 x 105 células por receptáculo en el medio de Eagle modificado de Dulbecco sin rojo de fenol que contiene 10% de carbón vegetal -dextrano-suero bovino fetal raspado. Se transfectaron células CV-1 usando el reactivo lipofectAMINA de acuerdo con el protocolo del fabricante. Las transfecciones contienen 1,5 g de plásmido repórter (que contiene ERE-tk-luciferasa que contiene un solo ERE clonado corriente arriba del promotor de timidina quinasa y el gen de luciferasa) y 0,5 µg del vector de expresión de ERa o ERP (que contiene la secuencia de codificación de longitud completa de CMV-ERct o de CMV-ER respectivamente) . Al día siguiente, las células no reciben tratamiento (controles) o se tratan con estradiol solo (1 nM) o estradiol más un compuesto de la invención (a concentraciones variadas) . Después de 16-24 horas, las células se cosechan y se ensayan por la actividad de luciferasa .

Al principio, las monocapas de células se lavan dos veces con solución salina con regulador de pH de fosfato frío y se incuban durante 15 minutos en 250 µ? de IX reactivo de lisis de cultivo de células (Promega, Madison, I) . Los extractos de células se transfieren a un tubo nuevo y se ensayan usando el sistema de ensayo de luciferasa (Promega) . Para cada ensayo, 10 µ? de extracto se diluyen con 90 µ? de IX de reactivo de lisis de cultivo de células. La luminiscencia se lee usando un luminómetro AutoLumat LB953.

Un compuesto o una sal de él, que se identifica mediante el ensayo de unión descrito en la presente, es un compuesto que presenta la unión de estradiol en el sitio de unión al ligando de los receptores de estrógenos. Específicamente, es un compuesto o una sal de él que se prevé que produzca la estasis de la proliferación celular y por consiguiente que ejerza su actividad farmacológica .

Las células CV-1 se transfectan con dos constructos de plásmido, la ERE-tk-lucifierasa de constructo de repórter y un constructo de CMV-ER-ß. Las células CV-1 control (Ctrl) transfectadas no reciben ningún tratamiento mientras que las células tratadas con estradiol reciben estradiol E2) se agregan solas a 10"9 M (1 nM) . En el caso de los compuestos de la invención, cada compuesto respectivamente se agrega solo a 10~8 M (10 nM) o a 10"8 M (10 nM) más 10~9 M de estradiol (E2) .

Ejemplo 8 Método para determinar los valores de IC50 de los compuestos candidatos Las líneas de células enumeradas se mantienen a aproximadamente 5% de C02/ 37°C, 35% de humedad relativa en los medios apropiados para esa línea de células. Las células se subcultivan cada dos a tres días y se colocan en placas de 96 receptáculos de fondo transparente a una densidad de 1 x 104 células/receptáculo y se incuban al 5% de C02, a 37°C toda la noche antes del inicio del ensayo. Para empezar los ensayos de viabilidad celular, los medios de la placa de células (100 µL) se reemplazan con medios nuevos (100 µL) . Los artículos de ensayo se diluyen en serie 1:2 en medios nuevos por duplicado y se agregan a las células (100 µL) a concentraciones finales de la muestra de 0,46, 1,37, 4,12, 12,35, 37,04, 111,1, 333,3 y 1000 µ? (< 1% de D SO) en un volumen total de 200 µ??. Los receptáculos que no contienen células y los receptáculos que contienen células Usadas con 0,1% de Triton-X se usan para controles de línea base. Se usa tamoxifeno como un control conocido para cada ensayo y DMSO solamente se corre como control excipiente. Las muestras se incuban a 37°C en una atmósfera de 5% de C02 humidificado durante 72 horas. La placa se monitorea una vez por día durante el período reincubación, prestando especial atención al nivel de confluencia. Si las células se acercan a la confluencia antes del final del período de incubación de 72 horas, el experimento se termina y la viabilidad de las células se mide como describe a continuación.

La viabilidad de las células se determina usando un estuche comercialmente disponible para determinar niveles de ATP mediante luminiscencia. En resumen, la placa de células tiene los medios eliminados y reemplazados con 100 µL de medios nuevos y el regulador de pH y el sustrato liofilizado se equilibran a temperatura ambiente. El regulador de pH se usa para reconstituir el sustrato inmediatamente antes del agregado a los receptáculos de la placa de células (100 µL por receptáculo) . La placa se coloca dentro del lector de placas Infinite M200, se deja que se agite durante 10 minutos seguido por un período de espera de 10 minutos. La placa luego se lee usando un tiempo de integración de 0,5 segundo sin ninguna atenuación.

Los controles de línea base promedios (receptáculos con Tritón X-100 o ninguna célula) se restan de la luminiscencia total y dan la luminiscencia neta para ese receptáculo. Este total se compara con el control de DMSO solamente. Se calcula una IC50 como la concentración que derivó en una respuesta del 50% comparada con las células control excipiente. Por consiguiente, los expertos en el arte pueden apreciar que la configuración de R (en C6) de la composición reivindicada actualmente es superior a otros estereoisómeros .

La Tabla IV da las IC50 en diferentes líneas de células para compuestos de la invención.

Tabla IV Compuesto IC50 IC50 ic50 pulmón Ovarios Páncreas (A5 9) (Ovcar-3) (Capan-1) 18 139 uM 207 uM 192 uM (91%) (89%) (85%) 70 uM 100 uM 32 uM (97%) (95%) (93%) 84 uM 94 uM 168 uM (95%) (90%) (80%) 80 uM 96 UM 32 uM (98%) (98%) (90%) 34 uM 60 uM 16 uM (99%) (99%) (99%) 17 uM 24 uM 23 uM (100 %) (100 %) (100 %) 13 uM 20 u 22 uM (100%) (100%) (100%) 170 uM 317 uM 277 uM (87%) (52%) (66%) 184 uM 221 uM 212 uM (80%) (70%) (75%) 1000 uM 1000 u 775 uM (7%) (35%) (65%) 1000 UM 1000 uM 1000 uM (18%) (25%) (4%) 5 uM 29 uM 10 uM (100%) (100%) (100%) 7 uM 28 uM 15 uM (100%) (100%) (100%)

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula: en donde Ri ¾ y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo, un sulfato, un glucorónido, -OH, un grupo voluminoso, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -N(CH2)n, un grupo fosfato y un grupo fosfinato; R9 se selecciona de hidrógeno, halógeno o alquilo; Rn se selecciona de H, alquilo de Ci-C6, halógeno, un sulfato, un glucorónido, -S02NH2, -COOH, -CN, -CH2CN-, -NHCN- , -CHO, =CHOCH3, -C00 sal, -OS02alquilo, -NH2, y -NHCO(CH2)n; R12 se selecciona de H, un alquilo de Ci-C6, un sulfato, un glucorónido, un grupo voluminoso, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; X se selecciona de alquilo de 0?-012, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-Ci2, halógeno, un glucorónido, -NH2( -S02NH2, -COOH, -CN, -CH2CN, -NHCN, -CHO, -COOsal, -OS02alquilo , -SH, -SCH3, -CH[ (CH2)nCH3]COOCH3, - (CH2) mCOOCH3, - (CH2) m-0-CH3 , -(CH2)m-0-(CH2)nCH3, (CH2)m-S-CH3, - (CH2)ra-S- (CH2)nCH3> - (CH2) m-NH- (CH2) nCH3 , -alquilo de C2-C8 -O- (CH2) nCH3 , -alquenilo de C2-C8 -S- (CH2) nCH3 , -alquenilo de C2-C8 -N- (CH2) nCH3 , -alquinilo de C2-C8 -0- (CH2) nCH3 , -alquinilo de C2-C8 -S- (CH2) nCH3, -alquinilo de C2-C8 -N- (CH2) nCH3 , -(CH2)m-OH, - (CH2)m-0-NH2, - (CH2) m-S-NH2 , -NH (CH2) mCH3 , -NH (CH2) mOCH3 , -NH(CH2)mCH0H-C00H, -N(CH3)2, - (CH2) m (NH) CH20H, -NHCOOH, - (CH2)mNHCOOH, -N02, -SCN, -S02alquilo( -B(OH)2, - (CH2) m N (CH3) -S02-NH3, - (CH2)m-NH-S02-NH2, -NHC(=S)CH3, y -NHNH2; Y se selecciona de hidrógeno, =0, -0C0(R6) y -OH; m es un número entero entre 0-20; n es un número entero entre 0-8; el símbolo representa un enlace simple o doble capaz de formar un grupo ceto en la posición 3 o 17; y el símbolo «ww representa cualquier tipo de enlace independientemente de la estereoquímica; y los respectivos enantiómeros, isómeros estereoquímicos , hidratos, solvatos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de ellos. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que ene la fórmula: 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde : Y se selecciona de =0 o -OH; R4 se selecciona de hidrógeno, halo y alquilo de Ci-C6; R2 se selecciona de hidrógeno, -OH y halo; R3 se selecciona de hidrógeno, halo y -OH; X se selecciona de alquilo de Ci-Ci2, alquenilo de C2-Ci2, - (CH2)mCOOCH3, - (CH2)m-0-CH3, - (CH2) m-0- (CH2) nCH3 , (CH2) m-S-CH3 , - (CH2)m-S- (CH2)nCH3, - (CH2)m-N- (CH2)nCH3, -alquenilo de C2-C8 -0-(CH2)nCH3, -alquenilo de C2-C8 -S- (CH2) nCH3 , -alquenilo de C2-C8 -N- (CH2)nCH3, -alquinilo de C2-C8 -O- (CH2) nCH3 , -alquinilo de C2-C8 -S- (CH2)nCH3, -alquinilo de C2-C8 -N- (CH2) nCH3, -(CH2)m-0H, -(CH2)m-0-NH2, - (CH2)m-S-NH2, -NH(CH2)mCH3, -NH (CH2 ) m0CH3 , -NH ( CH2 ) mCH0H-COOH , - (CH2)m(NH)CH2OH, - (CH2)mNHC00H, - (CH2) m N (CH3) -S02-NH3 , y -(CH2)m-NH-S02-NH2; m es un número entero de 1-20; n es un número entero de 0-8; y el símbolo - _ representa un enlace simple o un enlace doble. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde Y es -OH con configuración de (S) ; R4 se selecciona de hidrógeno y alquilo; R2 y 3 son hidrógeno; X se selecciona de alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-Ci2, -(CH2)m-0-CH3, - (CH2)m-0- (CH2)nCH3, (CH2) m-S-CH3 , y - (CH2) m-S- (CH2) nCH3 ; m es un número entero de 1-6; n es un número entero de 0-3; y el grupo metilo de Ci3 tiene la configuración de (S) . 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula: 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde: Ri se selecciona de hidrógeno, -OH y halo; R4 se selecciona de hidrógeno, halo o alquilo de Ci-C6; R2 se selecciona de hidrógeno y halo; R3 se selecciona de hidrógeno, halo y -OH; X se selecciona de alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-Ci2, - (CH2)mCOOCH3, - (CH2)m-0-CH3 - (CH2) m-0- (CH2) nCH3 , (CH2) m- S-CH3 , - (CH2)m-S- (CH2)nCH3, - (CH2)m-N- (CH2)nCH3, -alquenilo de C2-C8 -0-(CH2)nCH3, -alquenilo de C2-C8 -S- (CH2) nCH3, -alquenilo de C2-C8 -N- (CH2)nCH3, -alquinilo de C2-C8 -O- (CH2) nCH3 , -alquinilo de C2-C8 -S- (CH2)nCH3, -alquinilo de C2-C8 -N- (CH2) nCH3í -(CH2)m-0H, -(CH2)m-0-NH2 , - (CH2)m-S-NH2, -NH(CH2)mCH3f NH (CH ) m0CH3 , -NH (CH2 ) mCH0H-COOH, - (CH2)m(NH)CH2OH, - (CH2)m HC00H, - (CH2) m N (CH3) -S02-NH3 , y -(CH2)m-NH-S02-NH2; m es un número entero de 1-20; y n es un número entero de 0-8. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde: Rx es hidrógeno; R4 se selecciona de hidrógeno o alquilo; R2 y R3 son hidrógeno; X se selecciona de alquilo de Cx-C12, alquenilo de C2-C12, -(CH2)m-0-CH3, - (CH2)m-0- (CH2)nCH3, (CH2) m-S-CH3 , y - (CH2) m-S- (CH2) nCH3 ; m es un número entero de 1-12; y n es un número entero de 0-4, en donde tanto el metilo de C13 como el hidroxilo de C17 tienen le configuración de (S) . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene fórmula : 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde : Rn se selecciona de hidrógeno y alquilo de Ci-C6; R4 se selecciona de hidrógeno, halo y alquilo de Ci-C6; R2 se selecciona de hidrógeno y halo; R3 se selecciona de hidrógeno, halo y -OH; X se selecciona de alquilo de Ci-C12, alquenilo de C2-Ci2, - (CH2)mCOOCH3, - (CH2)ra-0-CH3, - (CH2) m-0- (CH2) nCH3 , (CH2) m-S-CH3 , - (CH2)m-S- (CH2)nCH3, - (CH2)m-N- (CH2)nCH3, -alquenilo de C2-C8 -0-(CH2)nCH3/ -alquenilo de C2-C8 -S- (CH2) nCH3 , -alquenilo de C2-C8 -N-(CH2)nCH3/ -alquinilo de C2-C8 -O- (CH2) nCH3 , -alquinilo de C2-C8 -S-(CH2)nCH3, -alquinilo de C2-C8 -N- (CH2) nCH3 , -(CH2)m.OH, -(CH2)m-0-NH2, - (CH2)m-S-NH2, -NH(CH2)mCH3, NH (CH2 ) m0CH3 , -NH (CH2 ) mCH0H-COOH , - (CH2)m(NH)CH2OH, - (CH2)mNHCOOH, - (CH2) m N (CH3) -S02-NH3 , y -(CH2)m-NH-S02- H2; m es un número entero de 1-20; y n es un número entero de 0-8. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde : Rn es hidrógeno; R4 se selecciona de hidrógeno y alquilo; R2 y R3 son hidrógeno; X se selecciona de alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-Ci2 -(CH2)m-O-CH3, - (CH2)m-0- (CH2)nCH3/ (CH2)m-S-CH3, y - (CH2) m-S- (CH2) nCH3 ; m es un número entero de 1-12; y n es un número entero de 0-4, en donde tanto el metilo de C13 como el hidroxilo de Ci7 tienen la configuración de (S) . 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula: 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde : Ri se selecciona de hidrógeno, -OH y halo; R2 se selecciona de hidrógeno y halo; X se selecciona de alquilo de Cj.-Ci2, alquenilo de C2-Ci2, - (CH2)mCOOCH3, - (CH2)m-0-CH3, - (CH2) m-0- (CH2) nCH3 , (CH2) m-S-CH3 , - (CH2)m-S- (CH2)nCH3, - (CH2)m-N- (CH2)nCH3, -alquenilo de C2-C8 -0-(CH2)nCH3, -alquenilo de C2-C8 -S- (CH2) nCH3, -alquenilo de C2-C8 -N-(CH2)nCH3, -alquinilo de C2-C8 -0- (CH2) nCH3 , -alquinilo de C2-C8 -S-(CH2)nCH3, -alquinilo de C2-C8 -N- (CH2) nCH3 , -(CH2)m_0H, -(CH2)m-0-NH2, - (CH2)m-S-NH2, -NH(CH2)raCH3, NH ( CH2 ) m0CH3 , -NH (CH2 ) mCH0H-COOH , - (CH2)m(NH)CH2OH, - (CH2)mNHC00H, - (CH2 ) m N ( CH3 ) - S02 -NH3 , y -(CH2)m-NH-S02-NH2; m es un número entero de 1-20; y n es un número entero de 0-8. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde Ri y R2 son hidrógeno; X se selecciona de alquilo de Ci-Ci2, alquenilo de C2-Ci > -(CH2)m-0-CH3í - (CH2)m-0- (CH2)nCH3í (CH2) m-S-CH3 , y - (CH2) ra-S- (CH2) nCH3 ; m es un número entero de 1-12; y n es un número entero de 0-4, en donde tanto el metilo de Ci3 como el hidroxilo de Ci7 tienen una configuración de (S) . 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula: en donde Z se selecciona de -0-, -S- y -NH- . 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde m es 1-12; n es 0-4; Rx se selecciona de hidrógeno, -OH y halo; R se selecciona de hidrógeno, halo y alquilo de Ci-C6; R2 se selecciona de hidrógeno y halo; R3 se selecciona de hidrógeno, halo y -OH; y Z se selecciona de -0- y -S-. 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en donde m es 2-8; n es 0-3; Ri-R4 son hidrógeno; y Z es -O-, en donde tanto el metilo de Ci3 como el hidroxilo de Ci7 tienen la configuración de (S) . 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula: 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en donde : Ri se selecciona de hidrógeno, -OH y halo; R4 se selecciona de hidrógeno, halo y alquilo de Ci-C6; R2 se selecciona de hidrógeno y halo; R3 se selecciona de hidrógeno, halo y -OH; X se selecciona de alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-Ci2, - (CH2)mCOOCH3, - (CH2)m-0-CH3, - (CH2) m-0- (CH2) nCH3 , (CH2) m- S-CH3 , - (CH2)ra-S- (CH2)„CH3, - (CHa)m-N- (CH2)nCH3, -alquenilo de C2-C8 -0- (CH2)nCH3, -alquenilo de C2-C8 -S- (CH2) nCH3, -alquenilo de C2-C8 -N- (CH2)nCH3, -alquinilo de C2-C8 -0- (CH2) nCH3 , -alquinilo de C2-C8 -S- (CH2)nCH3, -alquinilo de C2-C8 -N- (CH2) nCH3 , -(CH2)m.0H, -(CH2)m-0- NH2, - (CH2)m-S-NH2, -NH(CH2)mCH3, NH (CH2) m0CH3 , -NH (CH2) mCH0H-COOH, - (CH2)m(NH)CH2OH, - (CH2)mNHCOOH, - (CH2) m N (CH3 ) -S02-NH3 , y -(CH2)m-NH-S02-NH2; m es un número entero de 1-20; y n es un número entero de 0-8. 19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde Ri, R2, R3 y R4 son hidrógeno; X se selecciona de alquilo de Ci-Ci2, alquenilo de C2-Ci2, -(CH2)m-0-CH3, - (CH2)m-0- (CH2)nCH3, (CH2)m-S-CH3, y - (CH2) m-S- (CH2) nCH3 ; m es un número entero de 1-12; y n es un número entero de 0-4. 20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona de a) (6S, 8R, 9S, 135, 14S) - 3 -hidroxi - 6 - (metoximetil ) -13-metil-7, 8, 9, 11, 12, 13, 15, 16-octahidro-6fi-ciclopenta [a] fenantren-17 (14H) -ona, b) (GR, 8R, 9S, 13S, 14S) -3 -hidroxi - 6 - (metoximetil) -13-metil-7, 8, 9, 11, 12, 13, 15, 16-octahidro-6ií-ciclopenta [a] fenantren-17 (14íí) -ona, c) (6S, BR, 9S, 13 S, 14 S) -6- (metoximetil) -13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16, 17-decahidro-6íí-ciclopenta [a] fenantreno- d) (6R, 8R, 9S, 13S, 14S) -6- (metoximetil) -13-metil 7, 8,9, 11, 12,13, 14, 15, 16, 17 -decahidro-6H-ciclopenta [a] fenantreno-3, 17-diol, e) (6S, 8R, 95, 10R, 135, 14S) -17-hidroxi-6- (metoximetil) -10, 13 dimetil-6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahidro-3fi-ciclopenta [a] fenantren-3 -ona; f ) (6R, 8R, 9S, 10R, 135, 145) -17-hidroxi-6- (metoximetil) -10, 13 dimetil-6, 7, 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 -dodecahidro-3tf-ciclopenta [a] fenantren-3-ona, g) (6S, 8R, 9S, 13S, 14S) -6- (hidroximetil ) -13-metil 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-decahidro-6H-ciclopenta [a] fenantreno-3, 17-diol, h) (6R, 8R, 9S, 13S, 14S) -6- (hidroximetil ) -13-metil 7,8,9,11,12,13,14,15,16, 17-decahidro-6íí-ciclopenta [a] fenantreno-3, 17-diol, i) (6R, 8R, 9S, 10R, 135, 1 S) -6- (metoximetil) -10, 13 dimetilhexadecahidro-lfí-ciclopenta [a] fenantreno-3 , 17-diol , j ) (6R, 8R, 95, 135, 145) -6- ( (aminooxi) metil ) -13-metil 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-decahidro-6tf-ciclopenta [a] fenantreno-3, 17-diol, k) (6S, 8R, 9S, 13S, 14S) -6- ( (aminooxi ) metil ) -13-metil 7 , 8 , 9, 11, 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17-decahidro-6Jí-ciclopenta [a] fenantreno-3, 17-diol, 1) (6R, 8R, 9S, 13 S, 14S) -6- ( (aminooxi) metil ) -17-hidroxi-13-métil 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahidro-3íf-ciclopenta [a] fenantren-3 -ona, m) (6S, 8R, 9S, 13S, 14S) -6- ( (aminooxi) metil ) -17-hidroxi-13 -metil 6, 7, 8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahidro-3tf-ciclopenta [a] fenantren-3 -ona, n) {6R,8R,9S,13S, 14S) -6- ( ( (metoximetil ) amino) metil) -13-metil 7,8,9,11,12,13,14,15,16, 17-decahidro-6fí-ciclopenta [a] fenantreno-3, 17-diol, o) (6S, 8R, 9S, 13S, 14S) -6- ( ( (metoximetil ) amino) metil) -13-metil 7,8,9,11,12,13,14,15,16, 17-decahidro-6fí-ciclopenta [a] fenantreno-3 , 17-diol, p) 1- ( ( ( (6R, 8R, 9S, 13S, 14S) -3 , 17-dihidroxi-13 -metil 7,8, 9,11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-decahidro- 6H-ciclopenta [a] fenantren-6 -il) metil) amino) propan-2 -ona , q) 1- ( ( ( (6S, 8R, 9S, 13S, 14S) -3 , 17-dihidroxi-13 -metil 7,8,9,11,12,13,14,15,16, 17-decahidro- 6H-ciclopenta [a] fenantren-6¦ il) metil) amino) propan-2 -ona, r) {6R, 8R, 9S, 13 S, 14 S) -6-metoxi-13 -metil 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 -decahidro-6tf-ciclopenta [a] fenantreno-3, 17-diol, s) (6S, 8R, 9S, 13S, 14S) -6- (2 -metoxietil ) -13-metil 7,8,9,11,12,13,14,15,16, 17-decahidro-6fí-ciclopenta [a] fenantreno-3, 17-diol, t) {6R, R, 9S, 13S, 14S) -6- (4 -metoxibutil ) -13-metil 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-decahidro- 6#-ciclopenta [a] fenantreno-3 , 17-diol, u) {6R, 8R, 9S, 13S, 14S) -6- ( 6 -metoxihexil ) -13-metil 7,8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 -decahidro- 6H-ciclopenta [a] fenantreno-3, 17-diol, v) {6R, 8R, 9S, 13S, 14S) -6- ( 6 -metoxioctil ) -13-metil 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 -decahidro-6H-ciclopenta [a] fenantreno-3 , 17-diol; w) estearato de (6R, 8R, 9S, 13S, 14S) -3-hidroxi-6- (metoximetil ) -13 metil-7, 8, 9, 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 -decahidro- 6H-ciclopenta [a] fenantren-17-ilo, x) (6R, 8R, 9S, 10R, 13 S, 14 S) -6- (metoximetil) - 10 , 13 -dimetil 7,8,9,10,11,12,13,14,15, 16 -decahidro- 3H-ciclopenta [a] fenantreno-3 , 17 (6H) -diona, y) {6S, 8R, 9S, 10R, 13S, 14S) -6- (metoximetil) -10, 13-dimetil 7,8,9,10,11,12,13,14,15, 16 -decahidro- 3H-ciclopenta [a] fenantreno-3 , 17 (6H) -diona, z) (6R, 8R, 9S, 10R, 13S, 14S) -6- (metoximetil) -10, 13-dimetil 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-tetradecahidro-3tf-ciclopenta [a] fenantreno-3 , 17-diol , aa) (6S, 8R, 9S, 10R, 13S, 14S) -6- (metoximetil) -10, 13-dimetil 4, 5, 6, 7, 8,9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-tetradecahidro-3tf-ciclopenta [a] fenantreno-3 , 17-diol , bb) sulfato de hidrógeno de (6S, 8R, 9S, 13S, 14S) -6- (metoximetil) 13-metil-17-oxo-7, 8 , 9 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 -decahidro- 6?-ciclopenta [a] fenantren-3-ilo, ce) sulfato de hidrógeno de (6R, 8R, 9S, 13S, 14S) -6- (metoximetil ) -13-metil-17-oxo-7, 8 , 9 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17 -decahidro- 6H-ciclopenta [a] fenantren-3 -ilo, dd) {6R, 8R, 9S, 13S, 14S) - 13 -metil - 6 - (4-propoxibutil ) - 7,8,9,11,12,13,14,15,16, 17 -decahidro- 6H-ciclopenta [a] fenantreno-3 , 17-diol, ee) (6R, 8R, 9S, 13S, 14S) -13-metil-6- (5-etoxipentil) - 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 -decahidro- 6H-ciclopenta [a] fenantreno-3, 17-diol, ff) (6R, 8S, 9S, 14 S) -6- (metoximetil) -2-metil- 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 -decahidro- 6H-ciclopenta [a] fenantreno-3 , 17-diol , gg) (6R, 8S, 9S, 14S) -6- (6-metoxihexil) -7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17-decahidro-6íf-ciclopenta [a] fenantreno-3 , 17-diol y hh) (6S, 8S, 9S, 13S, 14S) -6- (6-metoxihexil) -13-metil- 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 15, 17 -decahidro- 6fí-ciclopenta [a] fenantreno-3, 17-diol . 21. Un método para inhibir el crecimiento de tumores sólidos en un huésped mamífero que comprende administrar al huésped una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1. 22. El método de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el huésped mamífero es un ser humano. 23. El método de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el crecimiento de tumores sólidos asociado a un cáncer seleccionado del grupo formado por cáncer de mamas, pancreático, de ovarios, cerebro, hígado, bazo, riñon, ganglios linfáticos, intestino delgado, glóbulos sanguíneos, huesos, estómago, endometrio, testicular, de ovarios, del sistema nervioso central, de cabeza y cuello, de esófago y de médula ósea. 24. Un método para reducir la transcripción de uno -o más genes que son responsables de, o cuyos productos son esenciales para la replicación de cromosomas, que comprende unir selectivamente un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a un receptor de estrógenos. 25. Un método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el compuesto se une selectivamente a un receptor de ER-ß. 26. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable de él. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se revelan compuestos de la fórmula: en donde Ri, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C6, halo, un sulfato, un glucurónido, -OH, un grupo voluminoso, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -N(CH2)n; un grupo fosfato y un grupo fosfinato; R9 es hidrógeno, halógeno o alquilo; Rn se selecciona del grupo formado por H, alquilo de Ci-C6, halógeno, un sulfato, un glucorónido, -S02NH2, -COOH, -CN, -CH2CN-, -NHCN- , -CHO, =CHOCH3 , -C00 sal, -OS02alquilo , -NH2, y -NHCO (CH2) n; Ri2 se selecciona del grupo formado por H, un alquilo de Ci-C6, un sulfato, un glucorónido, un grupo voluminoso, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; X se selecciona del grupo formado por alquilo de Ci-Ci2, alquenilo de C2-Ci2, alquinilo de C2-Ci2, halógeno, un glucorónido, -NH2, -S02NH2, -COOH, -CN, -CH2CN, -NHCN, -CHO, -COOsal, -OS02alquilo, -SH, -SCH3, -CH [ (CH2) nCH3] COOCH3, - (CH2)mCOOCH3, - (CH2)m-0-CH3, - (CH2) m-0- (CH2) nCH3 , (CH2) m-S-CH3 , - (CH2)m-S- (CH2)nCH3, - (CH2)m-NH- (CH2)nCH3( -alquenilo de C2-C8 -0-(CH2)nCH3, -alquenilo de C2-C8 -S- (CH2) nCH3 , -alquenilo de C2-C8 -N-(CH2)nCH3; -alquinilo de C2-C8 -0- (CH2) nCH3, -alquinilo de C2-C8 -S-(CH2)nCH3, -alquinilo de C2-C8 -N- (CH2) nCH3 , -(CH2)m.0H, -(CH2)m-0-NH2, - (CH2)m-S-NH2, -NH(CH2)mCH3, -NH (CH2) m0CH3 , -NH (CH2) mCH0H-COOH, -N(CH3)2, - (CH2)m(NH)CH2OH, -NHCOOH, - (CH2) mNHCOOH, -N02, -SCN, -S02alquilo, -B(0H)2, - (CH2)m N(CH3) -S02-NH3, - (CH2) m-NH-S02-NH2 , -NHC(=S)CH3, y -NHNH2; e Y se selecciona de hidrógeno, =0, -OCO(R6) y -OH; en donde m es un número entero de entre 0-20, n es un número entero de entre 0-8, el símbolo representa un enlace simple o un enlace doble capaz de formar un grupo ceto en la posición 3 o 17; y el símbolo representa cualquier tipo de enlace independientemente de la estereoquímica; y los respectivos enantiómeros, otros isómeros estereoquímicos , hidratos, solvatos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de ellos. Los compuestos son útiles en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer .