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MX2012005100A - Derivados de heteroarilo que contienen n como inhibidores de cinasa jak3. - Google Patents

Derivados de heteroarilo que contienen n como inhibidores de cinasa jak3.

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MX2012005100A
MX2012005100A MX2012005100A MX2012005100A MX2012005100A MX 2012005100 A MX2012005100 A MX 2012005100A MX 2012005100 A MX2012005100 A MX 2012005100A MX 2012005100 A MX2012005100 A MX 2012005100A MX 2012005100 A MX2012005100 A MX 2012005100A
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MX
Mexico
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alkyl
hydrogen
formula
compound
4alkyl
Prior art date
Application number
MX2012005100A
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English (en)
Inventor
Jorge Salas Solana
Robert Soliva Soliva
Carmen Almasan Rosales
Sergio Rodriguez Escrich
Maria Cristina Sicre Gonzales
Original Assignee
Palau Pharma Sa
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Publication date
Application filed by Palau Pharma Sa filed Critical Palau Pharma Sa
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Abstract

Derivados de heteroarilo que contienen N de fórmula I o II, donde los significados para los diferentes sustituyentes son como se describen en la descripción. Esos compuestos son útiles como inhibidores de cinasa JAK, particularmente JAK3.

Description

DERIVADOS DE HETEROARILO QUE CONTIENEN N COMO INHIBIDORES DE CINASA JAK3 CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con una nueva serie de derivados de heteroarilo que contienen N, asi como con un proceso para su preparación, con composiciones farmacéuticas que los comprenden y con su uso en terapia.
Las cinasas de Janus (JAK) son proteínas tirosinas cinasas citoplásmicas que juegan papeles centrales en vías que modulan funciones celulares en el sistema linfo-hematopoyético que son críticas para la proliferación celular y sobrevivencia celular. Las JAK están implicadas en el inicio de los eventos de señalización activados por citocina activando a través de la fosforilación de la tirosina los transductores de señales y activadores de las proteínas de transcripción (STAT) . La señalización JAK/STAT ha sido implicada en la modulación de muchas respuestas inmunes anormales como rechazo de trasplante y enfermedades autoinmunes, así como en enfermedades malignas sólidas y hematológicas como las leucemias y linfomas y en trastornos mieloproliferativos , y de este modo ha emergido como un blanco interesante para la invención de fármacos.
Han sido identificados cuatro miembros de la familia de JAK, es decir, JAK1, JAK2, JAK3 y Tyk2. A diferencia de JAK1, JAK2 y Tyk2, cuya expresión es ubicua, JAK3 se encuentra principalmente en células hematopoyéticas . JAK3 se asocia en una forma no covalente con la subunidad ye de los receptores de IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 e IL-15. Esas citocinas juegan un papel importante en la proliferación y diferenciación de los linfocitos T. Las células T de ratón, deficientes en JAK3 no responden a IL-2. Esta citosina es fundamental en la regulación de los linfocitos T. A este respecto, se sabe que los anticuerpos dirigidos contra el receptor de IL-2 son capaces de evitar el rechazo de trasplante. En pacientes con inmunodeficiencia severa combinada con X (X-SCID) , han sido identificados niveles muy bajos de expresión de JAK 3 asi como defectos genéticos en la subunidad ye del receptor, lo cual indica que la inmunosupresión es una consecuencia de una alteración en la vía de señalización de JAK3.
Estudios en animales han sugerido que JAK3 no solo juega un papel critico en la maduración de los linfocitos T y B, sino que JAK3 también es requerida para mantener la función de los lincitos. La modulación de la actividad inmunológica a través de este nuevo mecanismo puede probar ser útil en el tratamiento de trastornos proliferativos de células T como rechazo de trasplante y enfermedades autoinmunes .
También se ha mostrado que JAK3 juega un papel importante en los mastocitos, debido a que se ha encontrado que la desgranulación inducida por antigeno y liberación de mediador están sustancialmente reducidas en los mastocitos dé ratones deficientes en' JAK3. La deficiencia de JAK3 no afecta la proliferación de los mastocitos de niveles de expresión del receptor de IgE. Por otro lado, los mastocitos JAK3-/- y JAK3+/+ contienen los mismos mediadores intracelulares . Por lo tanto, JAK3 parece ser esencial en la liberación de mediadores inducida por IgE en los mastocitos y su inhibición podría ser, de este modo un tratamiento efectivo para reacciones alérgicas.
En conclusión, los inhibidores de cinasa JAK3 han sido reconocidos como una nueva clase de agentes inmunosupresores efectivos útiles para la prevención de rechazo de trasplantes y en el tratamiento de enfermedades inmunes, autoinmunes, inflamatorias y proliferativas como las psoriasis, artritis pasoriásica, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, lupus eritematoso sistémico, diabetes tipo I y complicaciones de la diabetes, reacciones alérgicas y leucemia (véase por ejemplo, O'Shea J.J. et al, Nat. Rev. Drug. Discov. 2004, 3(7):555-64; Cetkovic-Cvrlj e M. et al, Curr. Pharm. Des. 2004, 10 (15) : 1767-84 ; Cet kovic-Cvrlj e M. et al, Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 2004, 52 (2) : 69-82) .
En consecuencia, sería deseable proporcionar compuestos novedosos que sean capaces de inhibir las vías de señalización de JAK/STAT y en particular que sean capaces de inhibir la actividad de JAK3, y que sean buenos candidatos a fármacos. Los compuestos deberán exhibir buena actividad en ensayos farmacológicos in vitro e in vivo, buena absorción oral cuando sean administrados por la ruta oral, así como ser metabólicamente muy estables y exhibir un perfil farmacocinético favorable. Además, los compuestos no deberán ser tóxicos y exhibir pocos efectos laterales.
DESCRIPCION DE LA INVENCION Un aspecto de la invención se relaciona con un compuesto de fórmula I o II A es carbono y B es nitrógeno, o A es nitrógeno y B es carbono; W es CH o N; Ri y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, cianoalquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4, halógeno -CN, -0R8 o -SR8; R3 es alquilo de C1-4, Rg-alquilo de Ci"-4, Cyl o Cy2-alquilo de C1-4, donde Cyl, y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rio; R4 es hidrógeno, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-.4, alcoxi de Ci_4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, cianoalquilo de C1-4, Ri2R7N-alquilo de Co-4 Ri3CONR7-alquilo de C0-4, Ri3R7NCO-alquilo de C0-4, Ri2R7NCONR7-alquilo de C0-4, Ri3C02NR7-alquilo de C0-4, Ri3S02NR7-alquilo de C0-4/ . -OR12 o Cy2-alquilo de C0- ; donde Cy2 está opcionalmente sustituido con uno o más Rn; R5 es hidrógeno, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, cianoalquilo de C1-4, halógeno -CN, -OR12, -NR7R12, o Cy2-alquilo de C0_4, donde Cy2 está opcionalmente sustituido con uno o más Rn; R6 es hidrógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, Ri2R7N-alquilo de C1-4, Ri6CO-alquilo de C0-4, Ri6C02-alquilo de C0-4, Ri6CO-0-alquilo de C1-4, cianoalquilo de C1-4, Cyl o Cy2-alquilo de C1-4, donde Cyl y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rn; R7 es hidrógeno o alquilo de Ci_4; R8 es hidrógeno, alquilo de Ci_4, haloalquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, o alcoxi de Ci_4alquilo de Ci_4; R9 es halógeno -CN, -CONR7R12, -COR13, -C02Ri2, -OR12 , -OCONR7R12, -S02Rf3, -SO2NR7R12, -NR7R12, "-NR7COR12, -NR7CONR7R12 , -NR7CO2R13 o -NR7SO2R13 Rio es alquilo de Ci_4 o Rg-alquilp de C0-4; Rn es alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4alquilo de Ci_4, hidroxialquilo de C1-4, cianoalquilo de C'i-4, halógeno -CN, -C0 R7R14, -COR14 , -C02Ri5, -OR14, -OCONR7R14 , -SO2R15, -SO2NR7R14, -NR7Ri4, -NR7CORi4, -NR7CONR7Ri4 , -NR7C02Ri5 O -NR7SO2R15 R12 es hidrógeno o Ri3; R13 es alquilo de Ci_5, haloalquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de Ci-4, cianoalquilo de Ci-4, Cy2-alquilo de C0-4 o Ri4R7N-alquilo de Ci-4; donde Cy2 está opcionalmente sustituido con uno o más Rn; R14 es hidrógeno o Ri5; R15 es alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-4 alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4 o cianoalquilo de Ci_4; Ri6 es alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4alquilo de Ci_4 o cianoalquilo de Ci_4; Cyi es un anillo monociclico de 3 a 7 miembros o biciclico de 6 a 11 miembros, el cual es saturado, parcialmente insaturado o aromático, y el cual es carbociclico o heterocíclico que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y 0, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través "de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o. S02; y Cy2 es un anillo monociclico de 3 a 7 miembros o biciclico de 6 a 11 miembros, el cual es saturado, parcialmente insaturado o aromático, y el cual es carbociclico o heterocíclico que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y 0, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C o N disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02.
Los compuestos de fórmula I o II son inhibidores de cinasa JAK, particularmente JAK3 y por lo tanto pueden ser útiles para el tratamiento o prevención de cualquier enfermedad mediada por JAK, y particularmente por JAK3.
De este modo, otro aspecto de la invención se relaciona con un compuesto de fórmula I o II I II en donde A es carbono y B es nitrógeno, o A es nitrógeno y B es carbono; W es CH o N; Ri y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo de Cx-4, haloalquilo de Ci_4, hidroxialquilo de Ci_4, cianoalquilo de C1-4, alcoxi de Ci-^alquilo de Ci-4, halógeno -CN, -OR8 o -SR8; R3 es alquilo de C1-4, R9-alquilo de C1-4, C i o Cy2-alquilo de Ci-4, donde Cyi y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Ri0; R4 es hidrógeno, alquilo de Ci_4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, cianoalquilo de C1-4, Ri2 7 -alquilo de C0-4, Ri3CONR7-alquilo de C0-4, Ri3R7NCO-alquilo de C Ri2R7NCONR7-alquilo de C0-4, Ri3C02NR7-alquilo de C0-4, Ri3S02NR7-alquilo de C0-4, -ORi2 o Cy2-alquilo de C0-4; donde Cy2 está opcionalmente sustituido con uno o más Ru; R5 es hidrógeno, alquilo de C1-4, haloalquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4alquilo de C 1-4, hidroxialquilo de Ci-4, cianoalquilo de C1-4, halógeno -CN, -OR12 , -NR7Ri2, o Cy2~ alquilo de C0-4, donde Cy2 está opcionalmente sustituido con uno o más Rn; R6 es hidrógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de Ci_ 4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, Ri2R7N-alquilo de C1-4, R16CO-alquilo de C0-4, Ri6C02-alquilo de C0-4, Ri6CO-0-alquilo de Ci_4, cianoalquilo de C 1-4, Cyi o Cy2-alquilo de C 1-4, donde Cyi y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rn; R7 es hidrógeno o alquilo de Ci_4; R8 es hidrógeno, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, o alcoxi de C1-4alquilo.de C1-4; R9 es halógeno -CN, -CONR7Ri2, - COR13 , -C02Ri2, -OR12 , -OCONR7R12 , -SO2R13, -S02NR7R12, -NR7R12 , -NR7COR12 , -NR7CONR7Ri2, -NR7CO2R13 o -NR7S02Ri3; Rio es alquilo de C1-4 o Rg-alquilo de C0-4; Rn es alquilo de C1-4, haloalquilo de Ci_4, alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de Ci-4, cianoalquilo de C1-4, halógeno -CN, -CONR7R14, -COR14, -C02Ri5, -OR14, -OCONR7R14 , -SO2R15, -S02NR7Ri4, -NR7Ri4, -NR7CORi4, -NR7CONR7Ri4 , -NR7C02Ri5 O -NR-7SO2R15; R12 es hidrógeno o Ri3; R13 es alquilo de C1-5, haloalquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de Ci_4, cianoalquilo de Ci-4, Cy2-alquilo de C0-4 o Ri4R7N-alquilo de Ci-4; donde Cy2 está opcionalmente sustituido con uno o más Rn; R14 es hidrógeno o R15; R15 es alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1- alquilo de Ci_4, hidroxialquilo de C1-4 o cianoalquilo de C1-4; Ri6 es alquilo de Ci_4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-4 alquilo de C1-4 o cianoalquilo de Cyi es un anillo monociclico de 3 a 7 miembros o biciclico de 6 a 11 miembros, el cual es saturado, parcialmente insaturado o aromático, y el cual es carbocíclico o heterociclico que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02; y Cy2 es un anillo monociclico de 3 a 7 miembros o biciclico de 6 a 11 miembros, el cual es saturado, parcialmente insaturado o aromático, y el cual es carbocíclico o heterociclico que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C o N disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02; para usarse en terapia.
Otro aspecto de la invención se relaciona con una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de fórmula I o II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I o II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por JAK, particularmente JAK3. De manera más preferible, la enfermedad mediada por JAK, particularmente JAK3, es al menos una enfermedad seleccionada de rechazo de trasplante, enfermedades inmunes, autoinmunes o inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, o proliferativas . En una modalidad preferida adicional, la enfermedad mediada por JAK, particularmente JAK3, es seleccionada de rechazo de trasplante, enfermedades inmunes, autoinmunes o inflamatorias. En una modalidad preferida más, la enfermedad mediada por JAK, particularmente JAK3, es un trastorno proliferativo .
Otro aspecto de la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I o II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de al menos una enfermedad seleccionada de rechazo de trasplante, enfermedades inmunes, autoinmunes o inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, o proliferativas . En una modalidad preferida más, la enfermedad es seleccionada de rechazo de trasplante, enfermedades inmunes, autoinmunes o inflamatorias. En una modalidad preferida más, la enfermedad es un trastorno proliferativo .
Otro aspecto de la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I o II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada de rechazo de trasplante, artritis reumatoide, artritis psoriática, psoriasis, diabetes tipo I, complicaciones de la diabetes, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, dermatitis atópica, reacciones alérgicas mediadas por los mastocitos, enfermedades oculares inflamatorias o autoinmunes, leucemias, linfomas, y complicaciones tromboembólicas y alérgicas asociadas con leucemias y linfomas .
Otro aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula I o II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por JAK, particularmente JAK3. De manera más preferible, la enfermedad mediada por JAK, particularmente JAK3, es al menos una enfermedad seleccionada de rechazo de trasplante, enfermedades inmunes, autoinmunes o inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, o proliferativas . En una modalidad preferida más, la enfermedad mediada por JAK, particularmente JAK3, es seleccionada de rechazo de trasplante, enfermedades inmunes, autoinmunes o inflamatorias. En una modalidad preferida más, la enfermedad mediada por JAK, particularmente JAK3, Es un trastorno proliferativo.
Otro aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula I o II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento o prevención de al menos una enfermedad seleccionada de rechazo de trasplante, enfermedades inmunes, autoinmunes o inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, o proliferativas . En una modalidad preferida más, la enfermedad es seleccionada de rechazo de trasplante, enfermedades inmunes, autoinmunes o inflamatorias, en una modalidad preferida adicional, la enfermedad es un trastorno proliferativo.
Otro aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula I o II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada de rechazo de trasplante, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento o prevención de esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, dermatitis atópica, reacciones alérgicas mediadas por los mastocitos, enfermedades oculares inflamatorias o autoinmunes, leucemias, linfomas, . y complicaciones tromboembólicas y alérgicas asociadas con leucemias y linfomas.
Otro aspecto de la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I o II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por JAK, particularmente JAK3. De manera más preferible, la enfermedad mediada por JAK, particularmente JAK3, es al menos una enfermedad seleccionada de rechazo de trasplante, enfermedades inmunes, autoinmunes o inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, o trastornos proliferativos . En una modalidad preferida más la enfermedad mediada por JAK, particularmente JAK3, es seleccionada de rechazo de trasplante, enfermedades inmunes, autoinmunes o inflamatorias. En una modalidad preferida más, la enfermedad mediada por JAK, particularmente JAK3, es un trastorno proliferativo .
Otro aspecto de la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I o II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de al menos una enfermedad seleccionada de rechazo de trasplante, enfermedades inmunes, autoinmunes' o inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, o proliferativas . En una modalidad preferida más, . la enfermedad es seleccionada de rechazo de trasplante, enfermedades inmunes, autoinmunes o inflamatorias. En una modalidad preferida más, la enfermedad es un trastorno proliferativo .
Otro aspecto de la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I o II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada de rechazo de trasplante, artritis reumatoide, artritis psoriática, psoriasis, diabetes tipo I, complicaciones de la diabetes, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, dermatitis atópica, reacciones alérgicas mediadas por los mastocitos, enfermedades oculares inflamatorias o autoinmunes, leucemias, linfomas, y complicaciones tromboembólicas y alérgicas asociadas con leucemias y linfomas.
Otro aspecto .de la presente invención se relaciona con un método para tratar o prevenir una enfermedad mediada por JAK, particularmente JAK3, en un sujeto que necesite del mismo, especialmente un ser humano, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de fórmula I o II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo efectiva para tratar la enfermedad. De manera más preferible, la enfermedad mediada por JAK, particularmente JAK3, es al menos una enfermedad seleccionada de rechazo de trasplante, enfermedades inmunes, autoinmunes o inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, o proliferativas . En una modalidad preferida más, la enfermedad mediada por JAK, particularmente JAK3, es seleccionada de rechazo de trasplante, enfermedades inmunes, autoinmunes o inflamatorias. En una modalidad preferida más, la enfermedad mediada por JAK, particularmente JAK3, es un trastorno proliferativo .
Otro aspecto de la presente invención se relaciona con un método para tratar o prevenir al menos una enfermedad seleccionada de rechazo de trasplante, enfermedades inmunes, autoinmunes o inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, o proliferativas en un sujeto que necesite del mismo, especialmente un ser humano, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de fórmula I o II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo efectiva para tratar la enfermedad. En una modalidad preferida, la enfermedad es seleccionada de rechazo de trasplante, enfermedades inmunes, autoinmunes o inflamatorias. En una modalidad preferida más, la enfermedad es un trastorno proliferativo .
Otro aspecto de la presente invención se relaciona con un método para tratar o prevenir una enfermedad seleccionada de rechazo de trasplante, artritis reumatoide, artritis psoriática, psoriasis, diabetes tipo I, complicaciones de la diabetes, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, dermatitis atópica, reacciones alérgicas mediadas por los mastocitos, enfermedades oculares inflamatorias o autoinmunes, leucemias, linfomas, y complicaciones tromboembólicas y alérgicas asociadas con leucemias y linfomas en un sujeto que necesite del mismo, especialmente un ser humano, el cual comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto de fórmula I o II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo efectiva para tratar la enfermedad.
Otro aspecto de la presente invención se relaciona con un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I o II como se definió anteriormente, el cual comprende: (a) para un compuesto de fórmula I, hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula III - VI III donde A, B, , Ri, R2, R3,. R4 y R5 tienen el significado anteriormente descrito en relación con un compuesto de fórmula I o II; o (b) para un compuesto de fórmula I, hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula IV VI IV donde A, B, W, Ri, R2, R3, R4 y R5 tienen el significado anteriormente descrito en relación con un compuesto de fórmula I o II; o (c) cuando en un compuesto de fórmula. II R5 es hidrógeno (un compuesto de fórmula lía) , hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI, como se definió anteriormente, con un equivalente sintético para el sintón de CO. lia donde A, B, W, Rlf R2, R3 y R5 tienen el significado anteriormente descrito en relación con un compuesto de fórmula I o II; o (d) cuando en un compuesto de fórmula II R6 es diferente de hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de fórmula lia con un compuesto de fórmula V (R6-X) en presencia de una base, donde X es un grupo saliente; o (e) convertir, en una o una pluralidad de pasos, un compuesto de fórmula I o II en otro compuesto de fórmula I o II.
En las definiciones anteriores, el término alquilo de C1 como un grupo o parte de un grupo, significa una cadena de alquilo lineal o ramificada la cual contiene de 1 a 5 átomos de carbono e incluye entre otros los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo e isopentilo. De igual modo, el término alquilo de Ci- , como un grupo o parte de un grupo, significa una cadena de alquilo lineal o ramificada la cual contiene de 1 a 4 átomos de carbono e incluye los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo.
Un grupo alcoxi de Ci-4, como un grupo o parte de un grupo, significa un grupo de fórmula -0 alquilo de Ci- , donde la porción alquilo de Ci_4 tiene el mismo significado anteriormente descrito. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ter-butoxi .
Un grupo alcoxi de Ci_4alquilo de Ci_4 significa un grupo resultante del reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alquilo de Ci_4 con uno o más grupos alcoxi de Ci-4 alcoxi como se definió anteriormente, los cuales pueden ser el mismo o diferentes. Los ejemplos incluyen, entre otros, los grupos metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, ter-butoximetilo, dimetoximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 1 , 2-dietoxietilo, 1-butoxietilo, 2-sec-butoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-butoxipropilo, l-metoxi-2-etoxipropilo, 3-ter-butoxipropilo y 4 -metoxibutilo .
Halógeno o su abreviación halo significa flúor, cloro, bromo o yodo.
Un grupo haloalquilo de C1- significa un grupo resultante del reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alquilo de Ci_4 con uno o más átomos de halógeno (es decir, flúor, cloro, bromo o yodo) , los cuales pueden ser el mismo o diferentes. Los ejemplos iñcluyen, entre otros, los grupos trifluorometilo, fluorometilo, 1-cloroetilo, 2-cloroetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3-cloropropilo, 2,2,3,3-tetrafluoropropilo, 2,2,3,3, 3-pentafluoropropilo, heptafluoropropilo, 4-fluorobutilo, nonafluorobutilo, 1-cloro-2-fluoroetilo y 2-bromo-l-cloro-l-fluoropropilo .
Un grupo hidroxialquilo de C1- 4 significa un grupo resultante del reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alquilo de Ci_4 con uno o más grupos hidroxi. Los ejemplos incluyen, entre otros, los grupos hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1,2-dihidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 1-hidroxipropilo, 2 , 3-dihidroxipropilo, 4 -hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 2-hidroxibutilo y 1-hidroxibutilo .
Un grupo cianoalquilo de C1-4 significa un grupo resultante del reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alquilo de C1- 4 con uno o más grupos ciano. Los ejemplos incluyen, entre otros, los grupos cianometilo, dicianometilo, 1-cianoetilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo, 2 , 3-dicianopropilo y 4 -cianobutilo .
Un grupo haloalcoxi de Ci_4 significa un grupo resultante del reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alcoxi de C1- 4 con uno o más átomos de halógeno (es decir, flúor, cloro, bromo o yodo) , los cuales pueden ser el mismo o diferentes. Los ejemplos incluyen, entre otros, los grupos trifluorometox.i, fluorometoxi , 1-cloroetoxi, 2-cloroetoxi , 1-fluoroetoxi , 2-fluoroetoxi , 2-bromoetoxi, 2-yodoetoxi, 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi , 3-fluoropropoxi, 3-cloropropoxi , 2,2,3,3-tetrafluoropropoxi , 2,2,3,3, 3-pentafluoropropoxi, heptafluoropropoxi , 4-fluorobutoxi, nonafluorobutoxi, 1-cloro-2-fluoroetoxi y 2-bromo-l-cloro-l-fluoropropoxi .
El término alquilo de Co indica que el grupo alquilo está ausente.
De este modo, el término Rg-alquilo de C0-4 incluye Rg y R9-alquilo de C1- 4 . El término Rg-alquilo de C1- 4 se relaciona con un grupo resultante de la sustitución de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo de C1-4 con un grupo R9.
El términos R^RvN-alquilo de C0- 4 , Ri3CONR7-alquilo de C0- , Ri3R7NCO-alquilo de C0-4, Ri2R7NCONR7-alquilo de C0-4, Ri3C02NR7-alquilo de C0-4, Ri3S02NR7-alquilo de C0- 4 , RieCO-alquilo de C0-4 y Ri6C02-alquilo de C0- 4 incluye -NR7Ri2 y Ri2R7N-alquilo de Ci-4, -NR7CORi3 y Ri3CONR7-alquilo de C1-4, -CONR7R13 y Ri3R7NCO-alquilo de Ci_4, -NR7CONR7R12 y Ri2R7NCONR7-Ci-4alquilo, -NR7C02Ri3 y Ri3C02NR7-alquilo de Ci-4, -NR7S02Ri3 y Ri3S02NR7-alquilo de Ci_4; -CORi6 y Ri6CO-alquilo de C1-4, y -C02Ri6 y Ri6C02-alquilo de C1-4, respectivamente.
Un grupo Ri2R7N-alquilo de Ci_4, Ri4R7M-alquilo de Ci-4, Ri3CONR7-alquilo de Ci_4, R13RNCO-alquilo de C1-4, Ri2R7NCONR7-Ci-4alquilo, R13C02NR7-alquilo de Ci_4, Ri3S02NR7-alquilo de Ci-4, Ri6C0-alquilo de Ci_4, Ri6C02-alquilo de Ci-4 o Ri6CO-0-alquilo de Ci-4 significa un grupo resultante del reemplazo de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo de Ci-4 con un grupo -NR7R12, -NR7R14, -NR7CORi3, -CONR7Ri3, -NR7CONR7Ri2, -NR7C02Ri3 -NR7S02Ri3 , -CORie, -C02Ri6 o -OCOR16, respectivamente .
Un grupo Cyi se refiere a un anillo monociclico de 3 a 7 miembros o un anillo biciclico, carbociclico o heterociclico de 6 a 11 miembros, el cual es saturado, parcialmente insaturado o aromático. Cuando es heterociclico, éste contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O. Los anillos biciclicos están formados por dos anillos fusionados a través de dos átomos de C o N adyacentes, o a través de dos átomos de C o N no adyacentes formando un anillo con un puente, o también son .formados por dos anillos unidos a través de un solo átomo de C común formando una anillo espiro. Cyi se une al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible. Cuando Cyi está saturado o parcialmente insaturado, uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO, SO2. Cyi está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente de un compuesto de fórmula I o II, los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes y pueden estar ubicados sobre cualquier posición disponible del sistema anular.
Un grupo Cy2 se refiere a un anillo monociclico de 3 a 7 miembros o a un anillo biciclico, carbociclico o heterociclico de 6 a 11 miembros, el cual es saturado, parcialmente insaturado o aromático. Cuando es heterociclico, éste contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O. Los anillos biciclicos están formados por dos anillos fusionados a través de dos átomos de C o N adyacentes, o a través de dos átomos de C o N no adyacentes formando un anillo con un puente, o también son formados por dos anillos unidos a través de un solo átomo de C común formando una anillo espiro. Cy2 se une al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C o N disponible. Cuando Cy2 está saturado o parcialmente insaturado, uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO, S02. Cy2 está opcionalmente sustituido como se describió anteriormente en la definición de un compuesto de fórmula I o II, los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes y pueden estar ubicados sobre cualquier posición disponible del sistema anular.
Ejemplos de cualquiera de Cyi o Cy2 incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, " ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, acetidinilo, aciridinilo, oxiranilo, oxetanilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo, tiazolidinilo, dioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 , 1-dioxotiomorfolinilo, piperacinilo, homopiperacinilo, piperidinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, homopiperidinilo, oxacinilo, oxazolinilo, pirrolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, imidazolinilo, isoxazolinilo, isotiazolinilo, 2-oxo-pirrolidinilo, 2-oxo-piperidinilo, 4-oxo-piperidinilo, 2-oxo-piperacinilo, 2-oxo-l, 2-dihidropiridinilo, 2-oxo-l, 2-dihidropiracinilo, 2-oxo-l, 2-dihidropirimidinilo, 3-oxo-2 , 3-dihidropiridazilo, fenilo, naftilo, tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1 , 2 , 3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1 , 2 , 4-oxadiazotilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, piridilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, isoindolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, indazolilo, imidazopiridinilo, pirrolopiridinilo, tienopiridinilo, imidazopirimidinilo, imidazopiracinilo, imidazopiridacinilo", pirazotopiracinilo, pirazolo-piridinilo, pirazolopirimidinilo , benzo [ 1 , 3] dioxotilo, ftalimidilo, 1-oxo-l, 3-dihidroisobenzofuranilo, 1,3-dioxo-1, 3-dihidroisobenzofuranilo, 2-oxo-2, 3-dihidro-lH-indolilo, l-oxo-2 , 3-dihidro-lH-isoindolilo, chromanilo, perhidro-quinolinilo, 1-oxo-perhidroisoquinolinilo, l-oxo-1,2-dihidroisoquinolinilo, 4-oxo-3, -dihidroquinazolinilo, 2-aza-biciclo [2.2.1] heptanilo, 5-aza-biciclo[2.1.1] hexanilo, 2H-espiro [benzofuran-3 , ' -piperidinilo] , 3H-espiro [iso-benzofuran-1 , 4 ' -piperidinilo] , l-oxo-2 , 8-diazaespiro [ 4.5 ] -decanilo y l-oxo-2 , 7-diazaespiro [ 4.5 ] decanilo .
Cuando en las definiciones usadas a través de la presente especificación para los grupos cíclicos los ejemplos dados se refieren a un radical de un anillo en términos generales, por ejemplo piperidinilo, tetrahidropiranilo o indolilo, están incluidas todas las posiciones de enlace disponibles, a menos que sea indicada una limitación en la definición correspondiente para el grupo cíclico, por ejemplo, que el anillo esté unido a través en un átomo de C en Cyi, caso en el cual se aplica esa limitación. De este modo por ejemplo, en las definiciones de Cy2, las cuales no incluyen ninguna limitación con respecto a la posición de enlace, el término piperidinilo incluye 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo; tetrahidropiranilo incluye 2-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo y 4-tetrahidropiranilo; e indolilo incluye 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, ß-indolilo y 7-indolilo .
En las definiciones anteriores de Cyi y Cy2, cuando los ejemplos listados a un biciclo en términos generales, están incluidas todas las posiciones de átomos posibles. De este modo por ejemplo, el término pirazolopiridinilo incluye grupos tales como 1H-pirazolo [3, -b] piridinilo, lH-pirazolo [ 1 , 5-a ] piridinilo, ??-pirazólo [3, 4 -c] piridinilo, ??-pirazólo [4 , 3-c] piridinilo y lH-pirazolo [ , 3-b] piridinilo, el término imidazopiracinilo incluye grupos tales como IH-imidazo [ 4 , 5-b] piracinilo, imidazo [1, 2-a] piracinilo e imidazo [ 1 , 5-a] piracinilo y el término pirazolopirimidinilo incluye grupos tales como lH-pirazolo [3, -d] pirimidinilo, 1H-pirazolo [ 4 , 3-d] pirimidinilo, pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidinilo y pirazolo [ 1 , 5-c] pirimidinilo .
El término Cy2-alquilo de C0-4 incluye Cy2 y Cy2-alquilo de Ci_4.
Un grupo de Cy2-alquilo de C1-4 significa un grupo resultante del reemplazo de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo de C1-4 con un Cy2 grupo. Los ejemplos incluyen, entre otros, los grupos (piperidinil-4-il) metilo, 2 - (piperidinil-4 -il ) etilo , 3- (piperidinil-4-il) propilo, 4-(piperidinil-4-il) utilo, (tetrahidropiran-4-il)metilo, 2-( tetrahidropiran-4-il ) etilo, 3- (tetrahidropiran-4-il) -propilo, 4- (tetrahidropiran-4-il ) butilo, bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, (indolinil-l-il)metilo, 2-{ indolinil-l-il ) etilo, 3- (indolinil-l-il ) propilo y 4-( indolinil-l-il ) butilo .
En la definición de un compuesto de fórmula I o II, cualquiera de A es carbono y B es nitrógeno, o A es nitrógeno y B es carbono. De este modo los compuestos de fórmula I o II incluyen los siguientes tipos de compuestos: La expresión "opcionalmente sustituido con uno o más" significa que un grupo puede estar sustituido con uno o más, preferiblemente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes , de manera más preferible con 1, 2 ó 3 sustituyentes, y de manera aún más preferible con 1 ó 2 sustituyentes, siempre que el grupo tenga suficientes posiciones susceptibles de ser sustituidas. Los sustituyentes pueden "ser los mismos o diferentes y ser colocados en cualquier posición disponible .
En ciertas modalidades de Cyi mencionadas más adelante, un átomo de nitrógeno que puede estar sustituido significa un átomo de nitrógeno que tiene un hidrógeno sustituyente .
A través de la presente especificación, el término "tratamiento" significa eliminar, reducir o mejorar la causa o los efectos de una enfermedad. Para propósitos de esta invención, el tratamiento incluye, pero no se limita al alivio, mejora o eliminación de uno o más de los síntomas de la enfermedad, disminución del grado de la enfermedad; estado de enfermedad estabilizado (es decir sin empeoramiento) ; retraso o disminución del progreso de la enfermedad, alivio o paliación del estado de la enfermedad; y remisión de la enfermedad (ya sea parcial o total) .
Como se usa aquí, "prevención" se refiere a prevenir la ocurrencia de una enfermedad de un sujeto que esté predispuesto o tenga factores de riesgo pero aún no presente los síntomas de la enfermedad. La prevención incluye también la prevención de la recurrencia de una enfermedad en un sujeto que haya padecido previamente la enfermedad .
Cualquier fórmula dada aquí pretende representar formas no marcadas así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen las estructuras descritas . por las fórmulas dadas aquí, excepto que uno o más átomos están remplazados por un átomo que tiene una masa o número atómico seleccionado. Los ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno,, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, como 2H, 3H C, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, 36C1, e 125I, respectivamente. Esos compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (preferiblemente con 14C) , estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo 2H o 3H) , técnicas de detección o formación de imágenes [como tomografía de emisión positrónica (PET) tomografía computarizada de emisión de un solo fotón (SPECT) ] incluyendo ensayos de distribución tisular del fármaco o sustrato, o en el tratamiento activo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con iaF o nC puede ser particularmente preferido para estudios de PET o SPECT. Además, la sustitución con isótopos más pesados como deuterio (es decir, 2H) puede dar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo requerimientos de incremento de la vida media in vivo o disminución de la dosis. Los compuestos marcados isotópicamente de la invención pueden ser preparados de manera general llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas de reacción o en los ejemplos y preparaciones descritas más adelante sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente. Además de la forma no marcada, todas las formas marcadas isotópicamente de los compuestos de fórmula I y II están incluidas dentro del alcance de la invención.
Cualquier fórmula dada aquí también pretende representar las formas tautoméricas correspondientes. "Tautómero" se refiere a formas atenuadas de una molécula que difieren en la posición de un protón. Los ejemplos incluyen, entre otros, tautómeros enol-ceto e imina-enamina y las forma tautoméricas de grupos heteroarilo que contengan un arreglo de átomos en el anillo de -N=CH-NH-como pirazoles, imidazoles, bencimidazoles, triazoles y tetrazoles .
La invención se relaciona de este modo con los compuestos de fórmula. I o II como se definió anteriormente.
En otra modalidad, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula I o II I II donde A es carbono y B es nitrógeno, o ? es nitrógeno y B es carbono; W es CH o N; Ri y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci_4, haloalquilo de Ci_4, hidroxialquilo de Ci_4, cianoalquilo de Ci-4, alcoxi de Ci_4 alquilo de Ci-4, halógeno -CN, -OR8 o -SR8; R3 es alquilo de C1-4, Rg-alquilo de Ci_4, Cyi o Cy2-alquilo de Ci-4, donde Cyi y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rio; R4 es hidrógeno, alquilo de Ci_4, haloalquilo de Ci-4/ alcoxi de Ci_4alquilo de Ci-4, hidroxialquilo de Ci_4, cianoalquilo de Ci_4, Ri2R7N-alquilo de C0-4, Ri3CONR7-alquilo de C0-4, Ri3R7NCO-alquilo de C0-4, Ri2R7NCONR7-alquilo de C0-4, Ri3C02NR7-alquilo de C0-4, Ri3S02NR7-alquilo de C0- , -ORi2 o Cy2-alquilo de C0-4; donde Cy2 está opcionalmente sustituido con uno o más Rn; R5 es hidrógeno, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, cianoalquilo de Ci-4/ halógeno -CN, -OR12, -NR7R12, o Cy2-alquilo de C0-4, donde Cy2 está opcionalmente sustituido con uno o más Rn; R6 es hidrógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de Ci_4alquilo de Ci-4, hidroxialquilo de C1-4, Ri2R7N-alquilo de C1-4, Cyi o Cy2~alquilo de C1-4, donde Cyi y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rn; R7 es hidrógeno o alquilo de Ci-4; Rs es hidrógeno, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, o alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4; . R9 es halógeno -CN, -CONR7R12, -COR13, -CO2R12, -OR12, -OCONR7R12, -SO2R13, -SO2NR7R12, -NR7R12, -NR7COR12, -NR7CONR7R12, -NR7C02Ri3 o -NR7SO2R13; Rio es alquilo de C1-4 o Rg-alquilo de Co-4; Rn es alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1- , cianoalquilo de C1-4, halógeno -CN, -CONR7R14, -COR14, -CO2R15, -OR14, -OCONR7Ri4, -SO2R15, -S02NR7R14, -NR7R14, -NR7CORi4. -NR7CONR-7R14 , -NR7CO2R15 o -NR7SO2R15; R12 es hidrógeno o R13; R13 es alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, cianoalquilo de Ci-4 , o Cy2-alquilo de C0-4 ; donde Cy2 está opcionalmente sustituido con uno o más R ; R14 es hidrógeno o R15; R15 es alquilo de Ci_4, haloalquilo de Ci_4, alcoxi de Ci-4alquilo de C1- 4 , hidroxialquilo de Ci_4 o cianoalquilo de Ci-4; Cyi es un anillo monociclico de 3 a 7 miembros o biciclico de 6 a 11 miembros, el cual es saturado, parcialmente insaturado o aromático, y el cual es carbociclico o heterociclico que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02; y Cy2 es un anillo monociclico de 3 a 7 miembros o biciclico de 6 a 11 miembros, el cual es saturado, parcialmente insaturado o aromático, y el cual es carbociclico o heterociclico que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C o N disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02.
En otra modalidad, la invención se relaciona con un compuesto de fórmula I o II II donde A es carbono y B es nitrógeno, o A es nitrógeno y B es carbono; W es CH o N; Ri y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci_4, haloalquilo de C^, hidroxialquilo de C1- , cianoalquilo de C1-4, alcoxi de Ci-^alquilo de C1-4, halógeno -CN, -OR8 o -SR8; R3 es alquilo de C1-4, R9-alquilo de C1-4, Cyi o Cy2-alquilo de C1-4, donde Cyi y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rio; R4 es hidrógeno, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de Ci_4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, cianoalquilo de C1-4, Ri2 7 -alquilo de C0-4, Ri3CONR7-alquilo de C0-4, Ri3R7NCO-alquilo de C0-4, Ri2R7NCONR7-alquilo de C0-4, R13C02NR7-alquilo de C0-4, Ri3S02NR7-alquilo de C0-4, -ORi2 o Cy2-alquilo de C0-4; donde Cy2 está opcionalmente sustituido con uno o más Rn; R5 es hidrógeno, alquilo de Ci_4, haloalquilo de Ci_4, alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de Ci-4, cianoalquilo de Ci_4, halógeno -CN, -OR12, -NR7R12, o Cy2~ alquilo de Co-4, donde Cy2 está opcionalmente sustituido con uno o más Rn; R6 es hidrógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de Ci_4, Ri2 7 -alquilo de Ci-4, Ri6CO-alquilo de C0-4, Ri6C02~alquilo de C0-4, Cyi o Cy2-alquilo de C1-4, donde Cyi y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rn; R7 es hidrógeno o alquilo de Ci_4; R8 es hidrógeno, alquilo de Ci-4, haloalquilo de Ci-4, hidroxialquilo de Ci_4, o alcoxi de Ci-4alquilo de Ci-4; R9 es halógeno -CN, -CONR7R12, -COR13, -C02 i2 -OR12, -OCONR7R12 , -SO2R13, -SO2NR7R12I -NR7R12 , -N R7COR12 , -NR7CONR7R12, -NR7C02R13 o -NR7S02Ri3; Rio es alquilo de Ci_4 o R9-alquilo de C0-4; Rn es alquilo de Ci-4, haloalquilo de Ci_4, alcoxi de Ci-4alquilo de Ci_4, hidroxialquilo de Ci_4, cianoalquilo de C1-4, halógeno -CN, -CONR7Ri4, -COR14, -C02Ri5, -OR14, -OCONR7Ri4, -SO2R15 -S02NR7Ri4, -NR7Ri4, -NR7CORi4, -NR7CONR R14 , -NR7C02Ri5 o -NR7S02R15; R12 es hidrógeno o Ri3; Ri3 es alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de Ci_ alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, cianoalquilo de Ci-4, o Cy2-C0-4alquilo; donde Cy2 está opcionalmente sustituido con uno o más Rn; R14 es hidrógeno o R15; R15 es alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4 o ciano alquilo de C1-4; Ri6 es alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4alquilo de Ci_4 o cianoalquilo de C1-4; Cyi es un anillo monociclico de 3 a 7 miembros o biciclico de 6 a 11 miembros, el cual es saturado, parcialmente insaturado o aromático, . y el cual es carbociclico o heterociclico que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02; y Cy2 es un anillo monociclico de 3 a 7 miembros o biciclico de 6 a 11 miembros, el cual es saturado, parcialmente insaturado o aromático, y el cual es carbociclico o heterociclico que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C o N disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I.
En ot a modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II.
En otra modalidad, la .invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde A es carbono y B es nitrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde A es nitrógeno y B es carbono.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde W es CH.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde W es N.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde Ri y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno -CN, -ORs o -SRs, preferiblemente hidrógeno o -CN.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R2 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R2 es -CN.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R: es hidrógeno, halógeno -CN, -ORg o -SR8, de manera más preferible hidrógeno o -CN; y R2 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos dé fórmula I o II donde Ri es hidrógeno o -CN.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde Ri es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde Ri es hidrógeno; y R2 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde Ri es -CN; y R2 es hidrógeno .
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R3 es Rg-alquilo de C1- 4 , Cyi o Cy2-alquilo de C1- 4 , donde Cyi y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rio- En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R3 es Rg-alquilo de Ci-4.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R3 es Cyi, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más Ri0.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R3 es Cyi y C i es un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros o biciclico de 6 a 11 miembros, el cual es saturado, parcialmente insaturado o aromático, y el cual es carbociclico o heterociclico que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02; donde el Cyi está opcionalmente sustituido con uno o más Rio siempre que si el anillo contiene un átomo de nitrógeno que pueda ser sustituido, entonces el átomo de nitrógeno es sustituido con un Rio.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R3 es Cyi; y Cyi en R3 es un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros, el cual es saturado, parcialmente insaturado o aromático, y el cual es carbociclico o heterociclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02; y donde el Cyi está opcionalmente sustituido con uno o más Rio- En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R3 es Cyi; y Cyi en R3 es un anillo monocíclico saturado de 3 a 7 miembros, el cual es carbociclico o heterocíclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y 0, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, "y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02; y donde el Cyi está opcionalmente sustituido con uno o más Rio- En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R3 es Cyi; y Cyi en R3 es un anillo monocíclico saturado de 5 a 6 miembros, el cual es carbociclico o heterocíclico que. contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02; y donde el Cyi está opcionalmente sustituido con uno o más Rio- En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R3 es Cyi; y Cyi en R3 es un anillo monocíclico saturado de 5 a 6 miembros, el cual es carbociclico o heterocíclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, al menos uno de los cuales es N; donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más de los átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o SO2; y donde el Cyi está opcionalmente sustituido con uno o más Ri0.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos" de fórmula I o II donde R3 es Cyi; y Cyi en R3 es a un anillo monociclico saturado de 3 a 7 miembros, preferiblemente de 5 a 6 miembros, el cual es heterociclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, al menos uno de los cuales es N; donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos de C.o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02; y donde el Cyi está opcionalmente sustituido con uno o más Rio- En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R3 es piperidinilo o pirrolidinilo, preferiblemente piperidin-3-ilo o pirrolidin-3-ilo, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más Rio- En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R3 es piperidinilo o pirrolidinilo, preferiblemente piperidin-3-ilo o pirrolidin-3-ilo, el cual está sustituido . con un R10 sobre el átomo de N del anillo de piperidinilo o pirrolidinilo y los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos Rio- En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde R3 es piperidinilo o pirrolidinilo, preferiblemente piperidin-3-ilo o pirrolidin-3-i'lo, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más Rio- En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde R3 es piperidinilo o pirrolidinilo, preferiblemente piperidin-3-ilo o pirrolidin-3-ilo, el cual está sustituido con un Rio sobre el átomo de N del anillo de piperidinilo o pirrolidinilo y los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos Rio · En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R3 es piperidinilo, preferiblemente piperidin-3-ilo, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más Rio.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R3 es piperidinilo, preferiblemente piperidin-3-ilo, sustituido con un R10 sobre el átomo de N del anillo de piperidinilo y opcionalmente además sustituido con uno o más grupos Ri0.
En otra . modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde R3 es piperidinilo, preferiblemente piperidin-3-ilo . Los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más Rio.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde R3 es piperidinilo, 5 preferiblemente piperidin-3-ilo, sustituido con un Rio sobre el átomo de N del anillo de piperidinilo y opcionalmente además sustituido con uno o más grupos Rio- En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R3 es un de fórmula Cy1a Cynb donde Cyia y Cyib están opcionalmente sustituidos con uno o más R10 adicionales.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R3 es un ciclo de fórmula Cy 1a cyib 5 En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde R3 es un ciclo de fórmula Cy1 a cVi donde Cyia y Cyib están opcionalmente sustituidos con uno o más Rio adicionales.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde R3 es un ciclo de fórmula En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R3 es un ciclo de fórmula Cyia.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde R3 es un ciclo de fórmula Cyia.
En otra modalidad, la invención se relaciona los compuestos de fórmula I o II donde R3 es un ciclo fórmula En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde R3 es un ciclo de fórmula En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R3 es un ciclo de fórmula Cyia y Cyia tiene la estequiometria (S) .
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde R3 es un ciclo de fórmula Cyla y Cyia tiene la estequiometria (S).
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R3 es un ciclo de fórmula Cyib.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R3 es Cy2~alquilo de C1-4 , donde Cy2 está opcionalmente sustituido con uno o más Rio- En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R3 es Cy2-alquilo de C1-4 ; y Cy2 es un anillo monociclico de 3 a 7 miembros, el cual es saturado, parcialmente insaturado o aromático, y el cual es carbocíclico o heterociclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y 0, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C o N disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02; y donde el Cy2 está opcionalmente sustituido con uno o más Ri0.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R4 es hidrógeno, alquilo de C1-4 , R^ vN-alquilo de C0- 4 o Cy2-alquilo de C0- 4 , preferiblemente hidrógeno, alquilo de C1- 4 , -NR7R12 o Cy2; donde Cy2 está opcionalmente sustituido con uno o más Rn.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R5 es hidrógeno o Cy2; donde Cy2 está opcionalmente sustituido con uno o más R .
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R5 es hidrógeno o Cy2; y Cy2 es un. anillo monociclico de 3 a 7 miembros, el cual es saturado, parcialmente insaturado o aromático, y el cual es carbocíclico o heterociclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y 0, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C o N disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02; y donde el Cy2 está opcionalmente sustituido con uno o más Rn .
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R¾ es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R6 es alquilo de Ci_ 4, Ci-^alcoxialquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-.4, R12R7N-alquilo de C1-4, Ri6CO-alquilo de C0-4, Ri6C02-alquilo de C0-4, Ri6C0-0-alquilo de C1-4, ciano alquilo de C1-4, Cyi o Cy2-alquilo de Ci_4, donde Cyi y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rn.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R6 es hidrógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci-^alquilo de Ci_4, hidroxialquilo de Ci-4, Ri2R7N-alquilo de C1-4, Ri6CO-alquilo de C0-4, Ri6C02-alquilo de Co-ir Cyi o Cy2-alquilo de C1-4, donde Cyi y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rn.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R6 es alquilo de Ci_ 4, Ci_4alcoxialquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, RX2R7N-alquilo de Cj_4, Ri6CO-alquilo de Co-4, Ri6C02-alquilo de C0-4, C i o Cy2-alquilo de Ci_4, donde Cyi y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más u.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R6 es alquilo de Ci_ 4, Ci-4alcoxialquilo de Ci_4, hidroxiálquilo de Ci-4, R12R7N-alquilo de C1-4, R16CO-alquilo de C0-4, Ri6C02-alquilo de Co- o R16CO-0-alquilo de Ci-4.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R6 es hidrógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4alquilo de Ci_4, hidroxiálquilo de Ci-4/ Ri2R? -alquilo de C1-4, Ri6C0-alquilo de C0_4 o Ri6C02-alquilo de C0-4.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R6 es alquilo de Ci_ 4, alcoxi de Ci-4alquilo de Ci_4, hidroxiálquilo de Cx-4, Ri2R7N-alquilo de C1-4, RigCO-alquilo de Co-4 o Ri6C02-alquilo de Co-4 · En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R6 es hidrógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de Ci_4alquilo de C1-4, hidroxiálquilo de C1-4 o Ri2R7N-alquilo de Ci_4.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R6 es hidrógeno o alquilo de Ci_4, preferiblemente hidrógeno, metilo o etilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R6 es alquilo de Ci_ 4, preferiblemente metilo o etilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde R6 es alquilo de Ci- , preferiblemente metilo o etilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II .donde R6 es metilo, En otra modalidad la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde R6 es etilo, En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R9 es -CONR7R12, -COR13, -CO2R12 ,. -OR12 , -OCONR7R12, -S02Ri3, -S02NR7R12, -NR7R12, -NR7COR12. -NR7CONR7Ri2 , -NR7C02Ri3 o -NR7S02Ri3, preferiblemente R9 es -COR13.
En. otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde Ri0 es R9-alquilo de C0-4, preferiblemente Rg.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde Rio es R9; y R9 en Rio es -COR13 o -S02Ri3- En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde Rio es R9; y R9 en Ri0 es -COR13.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R13 es alquilo de Ci-4, haloalquilo de C 1-4, alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, cianoalquilo de C1-4 o Cy2-C0-4alquilo; donde Cy2 está opcionalmente sustituido con uno o más Rn.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R13 es alquilo de C1-5, haloalquilo de C 1-4, alcoxi de Ci-4alquilo de C 1-4, hidroxialquilo de C1-4 o cianoalquilo de C 1-4, preferiblemente alquilo de C1-4 o cianoalquilo de C 1-4, de manera más preferible metilo, isopropilo o cianometilo, y de manera más preferible metilo o cianometilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R13 es alquilo de Ci_ 4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4 o cianoalquilo de C1-4, preferiblemente alquilo de C1-4 o cianoalquilo de C1-4, de manera más preferible metilo, isopropilo o cianometilo, y de manera más preferible metilo o cianometilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R13 es metilo, En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R13 es isopropilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R13 es cianometilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R13 es Cy2~alquilo de Co-4 donde Cy2 está opcionalmente sustituido con uno o más Rn.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o I I donde Rg es -CONR7R12, -COR13, -CO2R13, -OR12 , -OCONR7R12, -SO2R13, -SO2NR7R12, -NR7R12, -NR7COR12, -NR7CONR7R12 , -NR7C02Ri3or-NR7S02Ri3, preferiblemente -CO2R13; y R13 es alquilo de C1-4, haloalquilo de C 1-4 , alcoxi de Ci-4alquilo de C 1-4, hidroxialquilo de C1- o cianoalquilo de C 1-4, preferiblemente alquilo de C1-4 o cianoalquilo de C 1-4, y de manera más preferible metilo o cianometilo, En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o I I donde Ri0 es R9; Rg en R10 es -COR13 ; y R13 es alquilo de C1-4, haloalquilo de Ci_4 , alcoxi de Ci-4alquilo de C 1-4, hidroxialquilo de C1- o cianoalquilo de C1-4, preferiblemente Ci_4alquilo o cianoalquilo de C1-4, y de manera más preferible metilo o cianometilo .
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o I I donde R3 es R9-alquilo de C1-4; y R9 es -CONR7R12, -COR13, -CO2R12 , -OR12 , -OCONR7R12, - SO2R13, -SO2NR7R12, -NR7R12, -NR7COR12, -NR7CONR7R12 , -NR7CO2R13 o -NR7SO2R13.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R3 es Rg-alquilo de Ci-4; Rg es -CONR7R12, - COR13 , -CO2R13, -OR12 , -OCONR7R12, -S02Ri3, -SO2NR7R12, -NR7R12, -NR7COR12, -N R7CONR7R12 , -NR7C02Ri3 o -NR7SO2R13; y R13 es alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de Ci_ 4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de Ci_4 o cianoalquilo de C1-4.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R3 es Cyi, preferiblemente piperidinilo o pirrolidinilo, de manera más preferible piperidinil-3-ilo o pirrolidinil-3ilo; donde Cyi en R3 está opcionalmente sustituido con uno o más Ri0; y Rio es Rg-alquilo de C0-4, preferiblemente Rg, de manera más preferible -COR13 o -S02Ri3..
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R3 es un ciclo de fórmula Cy1a Cy1b Rio es Rg-alquilo de C0-4, preferiblemente R9, de manera más preferible -COR13 o -SO2R13.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde R3 es un ciclo de fórmula y Cy1s Rio es Rg-alquilo de Co-4, preferiblemente Rg, de manera más preferible -COR13 o - SO2R13 .
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R3 es un ciclo de Rio es Rg-alquilo de C0-4, preferiblemente Rg; R9 es -COR13 o -S02Ri3; y R13 es alquilo de Ci_4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4 o cianoalquilo de C1-4, preferiblemente alquilo de Ci_ o cianoalquilo de C1-4, y de manera más preferible metilo .0 cianometilo, En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde R3 es un ciclo de fórmula Cy1a Cy1b Rio es Rg-alquilo de Co- , preferiblemente Rg; R9 es -COR13 o -S02Ri3; y R13 es alquilo de Ci_4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4alquilo de Ci_4, hidroxialquilo de Ci-4 o cianoalquilo de C1-4, preferiblemente alquilo de Ci_4 o cianoalquilo de Ci_4 y de manera más preferible metilo o cianometilo, En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R3 es un ciclo de fórmula Cyia; y Rio es Rg-alquilo de C0-4, preferiblemente R9, de manera más preferible -CORi3 o -S02Ri3, de manera más preferible -COR13.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde R3 es un ciclo de fórmula Cyia; y Rio es Rg-alquilo de C0-4, preferiblemente R9, de manera más preferible -COR13 o -S02Ri3 de manera más preferible -COR13.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R3 es un ciclo de fórmula Cyia; Rio es Rg-alquilo de C0- 4 , preferiblemente Rg, de manera más preferible -COR13 o -SO2R13, de manera más" preferible -COR13; y R13 es alquilo de C1-4 , haloalquilo de C1- 4 , alcoxi de Ci_4alquilo de C1- 4 , hidroxialquilo de Ci_4 o cianoalquilo de C1- 4 , preferiblemente alquilo de C1-4 o cianoalquilo de C1 -4 , y de manera más preferible metilo o cianometilo .
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde R3 es un ciclo de fórmula Cyia; Rio es Rg-alquilo de C0- 4 , preferiblemente Rg, de manera más preferible -COR13 o -SO2R13, de manera más preferible -COR13; y Ri3 es alquilo de C1-4 , haloalquilo de C1- 4 , alcoxi de Ci-4alquilo de Ci_4, hidroxialquilo de C1-4 o cianoalquilo de C1- 4 , preferiblemente alquilo de C1-4 o cianoalquilo de C 1-4 , y de manera más preferible metilo o cianometilo .
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R3 es un ciclo de fórmula Cyia con la estequiometría (S); R10 es Rg-alquilo de C0-4, preferiblemente Rg, de manera más preferible -COR13 o -SO2R13 de manera más preferible -COR13; y R13 es alquilo de C1-4, haloalquilo de C 1-4, alcoxi de Ci-4alquilo de C 1-4, hidroxialquilo de C1-4 o cianoalquilo de C1-4, preferiblemente alquilo de C 1-4 o cianoalquilo de C1-4, y de manera más preferible metilo o cianometilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde R3 es un ciclo de fórmula Cyia con la estequiometria (S) ; Rio es Rg-alquilo de C0-4, preferiblemente Rg, de manera más preferible -COR13 o -SO2R13 de manera más preferible -COR13; y R13 es alquilo de Ci_4 , haloalquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4 o cianoalquilo de C1-4, preferiblemente alquilo de C1-4 o cianoalquilo de C1-4, y de manera más preferible metilo o cianometilo .
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde R3 es un ciclo de fórmula Cyib; y Rio es Rg-alquilo de C0-4, preferiblemente R9, de manera más preferible -SO2R13.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde R3 es un ciclo de fórmula Cyib; y Rio es Rg-alquilo de C0-4, preferiblemente R9, de manera más preferible -SO2R13.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde Cyi es un anillo monociclico de 3 a 7 miembros, el cual es saturado, parcialmente insaturado o aromático, y el cual es carbociclico o heterociclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y 0, donde el anillo está unido, al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde Cyi es un anillo monociclico saturado de 3 a 7 miembros, el cual es carbociclico o heterociclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde C i es un anillo monociclico saturado de 5 a 6 miembros, el cual es carbociclico o heterociclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde Cyi es un anillo monociclico saturado de 5 a 6 miembros, el cual es carbociclico o heterociclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y 0, al menos uno de los cuales es N; donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde Cyx es un anillo monociclico saturado de 5 a 6 miembros, el cual es heterociclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, al menos uno de los cuales es N; donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde Cyi es piperidinilo o pirrolidinilo, preferiblemente piperidinil-3-ilo o pirrolidinil-3-ilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde Cy2 es un anillo monociclico de 3 a 7 miembros, el cual es saturado, parcialmente insaturado o aromático, y el cual es carbociclico o heterociclico que contiene de 1 a "3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C o N disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde Cy2 es un anillo monociclico saturado de 3 a 7 miembros, el cual es carbociclico o heterociclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos C o S están opcionalmente formando CO, SO o S02.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde Cy2 es un anillo monociclico saturado de 5 a 6 miembros, el cual es carbociclico o heterociclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde Cy2 es un anillo monociclico saturado de 5 a "6 miembros, el cual s carbociclico o heterociclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de , S y 0, al menos uno de los cuales es N; donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde Cy2 es piperidinilo o pirrolidinilo .
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: A es nitrógeno y B es carbono; y Ri y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno -CN, -OR8 o -SR8, preferiblemente hidrógeno o -CN.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: A es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno, alquilo de Ci_4, haloalquilo de Ci_ 4 , hidroxialquilo de Ci-4, cianoalquilo de Cx-4, alcoxi de Ci-^alquilo de C 1-4 , halógeno -CN, -0R8 o -SR8, preferiblemente hidrógeno, halógeno -CN, -0R8 o -SR8, y de manera más preferible hidrógeno o -CN; y R2 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde A es nitrógeno y B es carbono; Ri y R2 son hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: Ri y R2 son independientemente¦ hidrógeno, halógeno -CN, -0R8 o -SRe, y de manera más preferible hidrógeno o -CN; y . R3 es Rg-alquilo de C1-4 , Cyi o Cy2-alquilo de C1- 4 , donde Cyi y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rio- En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: Ri es hidrógeno, alquilo de C1-4 , haloalquilo de C1-4 , hidroxialquilo de C1- 4 , cianoalquilo de C1- 4 , alcoxi de Ci-¾alquilo de C1-4 , halógeno -CN, -OR8 o -SR8, preferiblemente hidrógeno, halógeno -CN, -0R8 o -SR8, y de manera más preferible hidrógeno o -CN; R2 es hidrógeno; y R3 es Rg-alquilo de C1-4 , Cyi o Cy2-alquilo de C1-4 , donde Cyi y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rio- En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde Ri y R2 son hidrógeno; y R3 es Rg-alquilo de C 1-4, Cyi o Cy2-alquilo de C 1-4, donde Cyi y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rio.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: Ri es hidrógeno, alquilo de C 1-4, haloalquilo de C 1-4, hidroxialquilo de C1-4, cianoalquilo de C1-4, alcoxi de Ci_4alquilo de C1-4, halógeno -CN, -0R8 o -SR8, preferiblemente hidrógeno, halógeno -CN, -0R8 o -SR8, y de manera más preferible hidrógeno o -CN; R2 es hidrógeno; y R3 es Rg-alquilo de C1-4.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: Ri es hidrógeno, alquilo de Ci-4, haloalquilo de C1-.4, hidroxialquilo de C1-4, cianoalquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4, halógeno -CN, -OR8 o -SR8, preferiblemente hidrógeno, halógeno -CN, -0R8 o -SR8, y de manera más preferible hidrógeno o -CN; R2 es hidrógeno; y R3. es Cyi, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más Ri0.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde Ri y R2 son hidrógeno; y R3 es Cyi, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más R10.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: Ri es hidrógeno, alquilo de Ci_4, haloalquilo de Ci_4, hidroxialquilo de C1-4, cianoalquilo de C1-4, alcoxi de Ci-^alquilo de C1-4, halógeno -CN, -ORs o -SRe, preferiblemente hidrógeno, halógeno -CN, -ORg o -SRe, y de manera más preferible hidrógeno o -CÑ; R2 es hidrógeno; R3 es Cyi, donde Cyi en R3 es un anillo monociclico de 3 a 7 miembros, el cual es saturado, parcialmente insaturado o aromático, y el cual es carbociclico o heterociclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02; y donde el Cyi está opcionalmente sustituido con uno o más Rio.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: Ri es hidrógeno, alquilo de Ci_4, haloalquilo de Ci-4, hidroxialquilo de C1-4, cianoalquilo de C1-4, alcoxi de Cx-^alquilo de Ci_4, halógeno -CN, -ORg o -SR8, preferiblemente hidrógeno, halógeno -CN, -OR3 o -SR8, y de manera más preferible hidrógeno o -CN; R2 es hidrógeno; R3 es Cyi, donde Cyi en R3 es un anillo monocíclico saturado de 3 a 7 miembros, preferiblemente de 5 a 6 miembros, el cual es carbociclico o heterociclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02; y de manera más preferible Cyi en R3 es piperidinilo o pirrolidinilo, aún de manera más preferible piperidin-3-ilo o pirrolidin-3-ilo; donde el Cyi está opcionalmente sustituido con uno o más Rio.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde A es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno, alquilo de Ci_4, haloalquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, cianoalquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4alquilo de Ci_4, halógeno -CN, -OR8 o -SR8, preferiblemente hidrógeno, halógeno -CN, -OR8 o -SR8, y de manera más preferible hidrógeno o -CN; E es hidrógeno; y R3 es Rg-alquilo de Ci_4, Cyi o Cy2-alquilo de C1-4, donde Cyi y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rio- En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde A es nitrógeno y B es carbono; i y R2 son hidrógeno; y R3 es Rg-alquilo de C1-4, Cyi o Cy2-alquilo de Ci_4, donde Cyi y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Ri0.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde A es nitrógeno y B es carbono; . Ri es hidrógeno, alquilo de Cx-4, haloalquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, cianoalquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4alquilo de Ci_4, halógeno -CN, -0R8 o -SRs, preferiblemente hidrógeno, halógeno -CN, -0R8 o -SR8, y de manera más preferible hidrógeno o -CN; R2 es hidrógeno; y R3 es Rg-alquilo de C1-4.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde A es nitrógeno y B es carbono; Ri y R2 son hidrógeno; y R3 es Rg-alquilo de C1-4 · En otra modalidad la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde A es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno, alquilo de Ci-4, haloalquilo de C1-4, hidroxialquilo de Ci-4, cianoalquilo de C1-4, alcoxi de Ci_4alquilo de C1-4, halógeno -CN, -0R8 o -SR8, preferiblemente hidrógeno, halógeno -CN, -0R8 o -SR8, y de manera más preferible hidrógeno o -CN; R2 es hidrógeno; y R3 es Cyi, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más Rio- En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde A es nitrógeno y B es carbono; Ri y R2 son hidrógeno; y R3 es Cyx, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más Rio- En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde ? es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, cianoalquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4alquilo de C-1-4, halógeno -CN, -0R8 o -SR8, preferiblemente hidrógeno, halógeno -CN, -ORg o -SR8, y de manera más preferible hidrógeno o -CN; R2 es hidrógeno; y R3 es Cyi, donde Cyi en R3 es un anillo monociclico de 3 a 7 miembros, el cual es saturado, parcialmente insaturado o aromático, y el cual es carbocíclico o heterociclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y 0, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02; y donde el Cyi está opcionalmente sustituido con uno o más Rio- En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde A es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno, alquilo de C1-4 , haloalquilo de C1- 4 , hidroxialquilo de C1-4 , cianoalquilo de C1- 4 , alcoxi de Cx-zjalquilo de C1-4 , halógeno -CN, -ORa o -SRe, preferiblemente hidrógeno, halógeno -CN, -0R8 o-SR8, y de manera más preferible hidrógeno o -CN; R2 es hidrógeno; y R3 es Cyi, donde Cyi en R3 es un anillo monociclico saturado de 3 a 7 miembros, preferiblemente de 5 a 6 miembros, el cual es carbocíclico o heterociclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02; y de manera más preferible Cyi en R3 es piporidinilo o pirrolidinilo, aún de manera más preferible piperidin-3-ilo o pirrolidin-3-ilo; donde el Cyi está opcionalmente sustituido con uno o más R10.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde A es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno, alquilo de Ci-4, haloalquilo de C1- 4 , hidroxialquilo de Ci-4, cianoalquilo de Ci_4, alcoxi de Ci-.4alquilo de Ci_4, halógeno -CN, -0R8 o -SRg, preferiblemente hidrógeno, halógeno -CN, -OR8 o -SR8, y de manera más preferible hidrógeno o -CN; R2 es hidrógeno; y R3 es un ciclo de fórmula Cyia, preferiblemente con la estequiometria (S) .
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde A es nitrógeno y B es carbono ; Ri es hidrógeno, alquilo de Ci_4, haloalquilo de Ci-4, hidroxialquilo de Ci-4, cianoalquilo de C1-4 , alcoxi de Ci-4alquilo de Ci-4, halógeno -CN, -OR8 o -SR8, preferiblemente hidrógeno, halógeno -CN, -OR8 o -SR1, y de manera más preferible hidrógeno o -CN; R2 es hidrógeno; y R3 es un ciclo de fórmula Cyia, preferiblemente con la estequiometria (S) .
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde A es nitrógeno y B es carbono; y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde A es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno, halógeno, -CN, -0R8 o -SR8, preferiblemente hidrógeno o -CN; y R2 es hidrógeno; y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde A es nitrógeno y B es carbono; Ri y R2 son hidrógeno; y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: Ri es hidrógeno, halógeno -C, -OR8 o -SR9, preferiblemente hidrógeno o -CN; y R2 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno o alquilo de Ci_4, preferiblemente hidrógeno, metilo o etilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde Ri y R2 son hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno o alquilo de C1-.4 , preferiblemente hidrógeno, metilo o etilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -0R8 o -SRe, preferiblemente hidrógeno o -CN; y R2 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es alquilo de Ci-4/ preferiblemente metilo o etilo .
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde Ri y R2 son hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es alquilo de Ci-4, preferiblemente metilo o etilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -ORs o -SR8, preferiblemente hidrógeno o -CN; y R2 es hidrógeno; R3 es R9-alquilo de Ci_4, Cyi o Cy2-alquilo de Ci_4, donde Cyi y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rio; y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: Ri y R2 son hidrógeno; R3 es Rg-alquilo de Ci_4, Cyi o Cy2-alquilo de C1- 4 , donde Cyi y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rio; y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -ORs o -SRe, preferiblemente hidrógeno o -CN: y R2 es hidrógeno; R3 es Rg-alquilo de Ci_4; y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -ORs o -SRQ, preferiblemente hidrógeno o -CN; y R2 es hidrógeno; R3 es Cyi, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más Rio; y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: Ri y R2 son hidrógeno; R3 es Cyi, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más Rio; y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -ORs o -SR8, preferiblemente hidrógeno o -CN; y R2 es hidrógeno; R3 es Cyi, donde Cyi en R3 es un anillo monociclico de 3 a 7 miembros, el cual es saturado, parcialmente insaturado o aromático, y el cual es carbociclico o heterociclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y 0, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo" están opcionalmente oxidados formando CO, SO o SO2; y donde el Cyi está opcionalmente sustituido con uno o más Rio; y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -OR8 o -SR8, preferiblemente hidrógeno o -CN.; y R2 es hidrógeno; R3 es Cyi, donde Cyi en R3 es un anillo monociclico saturado de 3 a 7 miembros, preferiblemente de 5 a 6 miembros, el cual es carbociclico o heterociclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02; y de manera más preferible Cyi en R3 es piperidinilo o pirrolidinilo, aún de manera más preferible piperidin-3-ilo o pirrolidin-3-ilo; donde el Cyi está opcionalmente sustituido con uno o más Ri0; y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -ORs o -SRe, preferiblemente hidrógeno o -CN; y R2 es hidrógeno; R3 es un ciclo de ' fórmula Cyia, preferiblemente con la estequiometria (S); y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde: Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -ORs o -SRe, preferiblemente hidrógeno o -CN; y R2 es hidrógeno; R3 es un ciclo de fórmula Cyia; preferiblemente con la estequiometria (S); y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde ? es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -OR8 o -SR8, preferiblemente hidrógeno o -CN; y R2 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno o alquilo de Ci_ , preferiblemente hidrógeno, metilo o etilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde ? es nitrógeno y B es carbono; Ri y R2 son hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno o alguilo de Ci_4, preferiblemente hidrógeno, metilo o etilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde A es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -ORa o -SRs, preferiblemente hidrógeno o -CN; y R2 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es alquilo de C1- 4 , preferiblemente metilo o etilo .
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde A es nitrógeno y B es carbono; Ri y R2 son hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es alquilo de C1- 4 , preferiblemente metilo o etilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: W es CH; Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -OR8 o -SRe, preferiblemente hidrógeno o -CN; y R2 es hidrógeno; R3 es Rg-alquilo de Ci_4, Cyi o Cy2-alquilo de Ci_4, donde Cyi y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rio; y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: W es- CH; Ri y R2 son hidrógeno; R3 es Rg-alquilo de C1-4 , Cyi o Cy2-alquilo de Ci-4, donde Cyi y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rio; y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: W es CH; Rl es hidrógeno, halógeno -CN, -ORg o -SRs, preferiblemente hidrógeno o -CN; y R2 es hidrógeno; R3 es Rg-alquilo de Ci_4; y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: W es CH; Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -ORe o -SR8, preferiblemente hidrógeno o -CN, de manera más preferible hidrógeno; y R2 es hidrógeno; R3 es Cyi, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más Rio; y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: W es CH; " Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -0R8 o -SRa, preferiblemente hidrógeno o -CN, de manera más preferible hidrógeno; y R2 es hidrogéneR3 es Cyi, donde Cyi en R3 es un anillo-monociclico de 3 a 7 miembros, el cual es saturado, parcialmente insaturado o aromático, y el cual es carbociclico o heterociclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y 0, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02; y donde el Cyi está opcionalmente sustituido con uno o más Ri0; y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: W es CH; Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -ORs o -SRQ, preferiblemente hidrógeno o -CN, de manera más preferible hidrógeno; y R2 es hidrógeno; R3 es Cyi, donde Cyi en R3 es un anillo monocíclico saturado de 3 a 7 miembros, preferiblemente de 5 a 6 miembros, el cual es carbociclico o heterociclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y 0, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde . uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02; y de manera más preferible Cyi en · R3 es piperidinilo o pirrolidina aún de manera más preferible piperidin-3-ilo o pirrolidin-3-ilo ; donde el Cyi está opcionalmente sustituido con uno o más Ri0; y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: W es CH; Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -0R8 o -SR8, preferiblemente hidrógeno o -CN, de manera más preferible hidrógeno; y R2 es hidrógeno: R3 es un ciclo de fórmula Cyla, preferiblemente con la estequiometria (S) ; y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la. invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde: W es CH; Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -0R8 o -SRQ, preferiblemente hidrógeno o -CN, de manera más preferible hidrógeno; y R2 es hidrógeno; R3 es un ciclo de fórmula Cyla, preferiblemente con' la estequiometria (S) ; y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: W es N; Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -0R8 o -SR8, preferiblemente hidrógeno o -CN; y R2 es hidrógeno; R3 es Rg-alquilo de C1-4 , Cyx o Cy2-alquilo de C1-4 , donde Cyi y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más R10; y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: W es N; Ri y R2 son hidrógeno; R3 es Rg-alquilo de Ci_4, Cyi o Cy2-alquilo de C1-4 , donde Cyi y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rio; y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: W es N; Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -0R8 o -SRQ, preferiblemente hidrógeno o -CN; y R2 es hidrógeno; R3 es Rg-alquilo de Ci_4; y R¾ es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: W es; Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -ORs o -SR8, preferiblemente hidrógeno o -CN, de manera más preferible hidrógeno; y R2 es hidrógeno; R3 es Cyi, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más Ri0; y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: es N; Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -ORs o SRQ, preferiblemente hidrógeno o -CN, de manera más preferible hidrógeno; y R2 es hidrógeno; R3 es Cyi, donde Cyi en R3 es un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros, el cual es saturado, parcialmente insaturado o aromático, y el cual es carbociclico o heterociclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02; y donde el Cyi está opcionalmente sustituido con uno o más Rio; y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: es N; Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -ORe o -SR&, preferiblemente hidrógeno o -CN, de manera más preferible hidrógeno; y R2 es hidrógeno; R3 es Cyi, donde Cyx en R3 es un anillo monociclico saturado de 3 a 7 miembros, preferiblemente de 5 a 6 miembros, el cual es carbociclico o heterociclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02; y de manera más preferible Cyi en R3 es piperidinilo o pirrolidinilo, aún de manera más preferible piperidin-3-ilo o pirrolidin-3-ilo; donde el Cyi está opcionalmente sustituido con uno o más Rio; y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: A es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -ORs o -SR8, preferiblemente hidrógeno o -CN; y R2 es hidrógeno; R3 es Rg-alquilo de C1-4, Cyi o Cy2-alquilo de Ci-4, donde Cyi y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rio; y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: A es nitrógeno y B es carbono; Ri y R2 son hidrógeno; R3 es Rg-alquilo de C1-4, Cyi o Cy2alquilo, donde Cyi y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Ri0; y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: A es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -0R8 o -SR8, preferiblemente hidrógeno o -CN; y R2 es hidrógeno; R3 es Ri-alquilo de C1-4; y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: A es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -ORe o -SRe, preferiblemente hidrógeno o -CN, de manera más preferible hidrógeno; y R2 es hidrógeno; R3 es Cyi, el cual está opcionalmente sustituido cón uno o más Rio; y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: A es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -ORa o -SRe, preferiblemente hidrógeno o -CN, de manera más preferible hidrógeno; y R2 es hidrógeno; R3 es Cyi, donde Cyi en R3 es un anillo monociclico de 3 a 7 miembros, el cual es saturado, parcialmente insaturado o aromático, y el cual es carbociclico o heterociclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02; y donde el Cyi está opcionalmente sustituido con uno o más Ri0; y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: A es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -ORs o -SRe, preferiblemente hidrógeno o -CN, de manera más preferible hidrógeno; y R2 es hidrógeno; R3 es Cyi, donde Cyi en R3 es uñ anillo monociclico saturado de 3 a 7 miembros, preferiblemente de 5 a 6 miembros, el cual es carbociclico o heterociclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02; y de manera más preferible Cyi en R3 es piperidinilo o pirrolidinilo . Aún de manera más preferible piperidin-3-ilo o pirrolidin-3-ilo; donde el Cyi está opcionalmente sustituido con uno o más Rio; y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: A es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -OR8 o -SR8, preferiblemente hidrógeno o -CN, de manera más preferible hidrógeno; y R2 es hidrógeno; R3 es un ciclo de fórmula Cyia, preferiblemente con la estequiometría (S) ; y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde: A es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -0R8 o -SR8, preferiblemente hidrógeno o -CN, de manera más preferible hidrógeno; y R2 es hidrógeno; R3 es un ciclo de fórmula Cyia, preferiblemente con la estequiometría (S) ; y Rs es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -ORs o -SRs, preferiblemente hidrógeno o -CN; y R2 es hidrógeno; R3 es Rg-alquilo de C1-4, Cyi o Cy2-alquilo de C1-4, donde Cyi y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rio; 4 es hidrógeno, alquilo de C1-4, Ri2R7N-alquilo de C0-4 o Cy2-alquilo de C0-4, preferiblemente hidrógeno, alquilo de C1-4, -NR7R12 o Cy2; donde Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rn; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4 o Ri2R7N-alquilo de Ci-4 preferiblemente hidrógeno o alguilo de Ci_4 y de manera más preferible hidrógeno, metilo o etilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: Ri y R2 son hidrógeno; R3 es Rg-alquilo de Ci_4, Cyi o Cy2-alquilo de C1-4, donde Cyx y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Ri0; R4 es hidrógeno, alquilo de C1-4, Ri2R7N-alquilo de Co-4 o Cy2~alquilo de C0- preferiblemente hidrógeno, alquilo de C1-4, -NR7Ri2 o Cy2; donde Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más R ; R5 es hidrógeno; y R5 es hidrógeno, alquilo de CX-4, alcoxi de Ci-4alquilo de Ci_4, hidroxialquilo de Ci-4 o Ri2R7N-alquilo de Ci_4, preferiblemente hidrógeno o alquilo de Ci_4 y de manera más preferible hidrógeno, metilo o etilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -ORg o -SRs, preferiblemente hidrógeno o -CN; y R2 es hidrógeno; R3 es Rg-alquilo de Ci_4; R4 es hidrógeno, alquilo de Ci_4, Ri2R7N-alquilo de C0-4 o Cy2-alquilo de C0-4, preferiblemente hidrógeno, alquilo de Ci-4, -NR7R12 o Cy2; donde Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rn; R¾ es hidrógeno; y R5 es hidrógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4 o Ri2R7N-alquilo de C1-4, preferiblemente hidrógeno o alquilo de C1-4 y de manera más preferible hidrógeno, metilo o etilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde; Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -0R8 o -SR8, preferiblemente hidrógeno o -CN; y R2 es hidrógeno; R3 es Cyi el cual está opcionalmente sustituido con uno o más Ri0; R4 es hidrógeno, alquilo de C1-4, Ri2R7N-alquilo de C0-4 o Cy2-alquilo de C0-4, preferiblemente hidrógeno, alquilo de C1-4, -NR7R12 o Cyz; donde Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rn; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de Ci_4 o Ri2R7N-alquilo de C1-4, preferiblemente hidrógeno o alquilo de C1-4 y de manera más preferible hidrógeno, metilo o etilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -OR8 o -SR8, preferiblemente hidrógeno o -CN; y R2 es hidrógeno; R3 es Cyi, donde Cyi en R3 es un anillo monociclico de 3 a 7 miembros, el cual es saturado, parcialmente insaturado o aromático, y el cual es carbociclico o heterociclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y 0, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02; y donde el Cyi está opcionalmente sustituido con uno o más Rio; R4 es hidrógeno, alquilo de Ci_ , Ri2R7N-aÍquilo de C0-4 o Cy2-alquilo de C0_4, preferiblemente hidrógeno, alquilo de Ci_4, -NR7Ri2 o Cy2; donde Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rn; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4alquilo de Ci-4, hidroxialquilo de Ci-4 o Ri2R7N-alquilo de preferiblemente hidrógeno o alquilo de Ci-4 y de manera más preferible hidrógeno, metilo o etilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -OR9 o -SR8, preferiblemente hidrógeno o -CN; y R2 es hidrógeno; R3 es Cyi, donde Cyi en R3 es un anillo monociclico saturado de 3 a 7 miembros, preferiblemente de 5 a 6 miembros, el cual es carbocíclico o heterociclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y 0, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o ' S02; y de manera más preferible Cyi en R3 es piperidinilo o pirrolidinilo, aún de manera más preferible piperidin-3-ilo o pirrolidin-3-ilo; donde el Cyi está opcionalmente sustituido con uno o más Ri0; R4 es hidrógeno, alquilo de Ci_4, Ri2R7N-alquilo de C0-4 o Cy2-alquilo de C0-4, preferiblemente hidrógeno, alquilo de Ci_4, -NR7Ri2 o Cy2 donde Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más R ; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de Ci_4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de Ci_4 o Ri2R7N-alquilo de C1-4, preferiblemente hidrógeno o alquilo de C1-4 y de manera más preferible hidrógeno, metilo o etilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: A es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -OR8 o -SR8, preferiblemente hidrógeno o -CN; y R2 es hidrógeno; R3 es Rg-alquilo de Ci_4, Cyi o Cy2-alquilo de Ci_4, donde Cyi y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rio; Rl es hidrógeno, alquilo de C1-4, Ri2 7N-alquilo de C0-4 o Cy2-alquilo de C0-4, preferiblemente hidrógeno, alquilo de Ci_4, -NR7R12 o Cy2; donde Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rn; R5 es hidrógeno; y R5 es hidrógeno, alquilo de C1- , alcoxi de Ci-4alquilo de C1-.4, hidroxialquilo de C1-4 o Ri2R7N-alquilo de C1-4, preferiblemente hidrógeno o alquilo de C1-4 y de manera más preferible hidrógeno, metilo o etilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: A es nitrógeno y B es carbono; Ri y R2 son hidrógeno; R3 es Rg-alquilo de C1-4, Cyi o Cy2-alquilo de C1-4, donde Cyi y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Ri0; R4 es hidrógeno, alquilo de C1-4, Ri2R7N-alquilo de C0-4 o Cy2-alquilo de C0-4/ preferiblemente hidrógeno, alquilo de C1-4, -NR7R12 o Cy2; donde Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rn; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de Ci_4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4 o Ri2R7N-alquilo de C1-4, preferiblemente hidrógeno o alquilo de C1- y de manera más preferible hidrógeno, metilo o etilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: A es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -ORg o -SRe, preferiblemente hidrógeno o -CN; y R2 es hidrógeno; R3 es Cyx, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más Ri0; R4 es hidrógeno, alquilo de C1-4, Ri2 7 -alquilo de C0-4 o Cy2~alquilo de Co- , preferiblemente hidrógeno, alquilo de C1-4, -NR7R12 o Cy2; donde Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rn; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de Ci-^alquilo de Ci_4, hidroxialquilo de Ci_4 o Ri2R7N-alquilo de C1- , preferiblemente hidrógeno o alquilo de Ci_4 y 'de manera más preferible hidrógeno, metilo o etilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde; A es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -OR8 o -SR8, preferiblemente hidrógeno o -CN; y R2 es hidrógeno; R3 es Cyi, donde Cyi en R3 es un anillo monociclico de 3 a 7 miembros, el cual es saturado, parcialmente insaturado o aromático, y el cual es carbociclico o heterocíclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y 0, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02; y donde el C i está op'cionalmente sustituido con uno o más Rio R4 es hidrógeno, alquilo de C1- , Ri2R7N-alquilo de C0- 4 o Cy2-alquilo de C0-4 , preferiblemente hidrógeno, alquilo de C1-4 , -NR7Ri2 o Cy2; donde Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rn; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno, alquilo de C1- 4 , .alcoxi de Ci-4alquilo de C1- 4 , hidroxialquilo de CX-4 o Ri2R7N-alquilo de C1-4 , preferiblemente hidrógeno o alquilo de C1- 4 y de manera más preferible hidrógeno, metilo o etilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I o II donde: A es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -ORg o -SRs, preferiblemente hidrógeno o -CN; y R2 es hidrógeno; R3 es Cyi, donde Cyi en R3 es un anillo monociclico saturado de 3 a 7 miembros, preferiblemente de 5 a 6 miembros, el cual es carbociclico o heterociclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02; y de manera más preferible Cyi en R3 es piperidinilo o pirrolidinilo, aún de manera más preferible pipéridin-3-ilo o pirrolidin-3-ilo ; donde el Cyi está opcionalmente sustituido con uno o más Rio; R4 es hidrógeno, alquilo de C1-4 , Ri2 7N-alquilo de C0- o Cy2-alquilo de C0-4 , preferiblemente hidrógeno, alquilo de Ci_4, -NR7R12 o Cy2; donde Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rn; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4alquilo de Ci_4, hidroxialquilo de Ci-4 o Ri2R7N-alquilo de C1-4 , preferiblemente hidrógeno o alquilo de Ci_4 y de manera más preferible hidrógeno, metilo o etilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I donde: A es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -ORe o -SR8, preferiblemente hidrógeno o -CN; y R2 es hidrógeno; R3 es Rg-alquilo de Ci_4, Cyi o Cy2-alquilo de Ci_4, donde Cyi y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rio; Ri es hidrógeno, alquilo de Ci-4, Ri2R7N-alquilo de Co-4 o Cy2-alquilo de C0-4, preferiblemente hidrógeno, alquilo de Ci_4, -NR7Ri2 o Cy2; donde Cy2 está opcionalmente sustituido con uno o má-s Rn; y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I donde: A es nitrógeno y B es carbono; Ri y R2 son hidrógeno; R3 es Rg-alquilo de C1-4, Cyi o Cy2-alquilo de Ci_4, donde Cyi y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rio; R4 es hidrógeno, alquilo de Ci_, , Ri2R7N-alquilo de C0-4 o Cy2-alquilo de C0-4, preferiblemente hidrógeno, alquilo de C1-4, -NR7Ri2 o Cy2; donde Cy2 está opcionalmente sustituido con uno o más Rn; y R¾ es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I donde: A es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -0R8 o -SR8, preferiblemente hidrógeno o -CN; y R2 es hidrógeno; R3 es Cyi, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más Rio; R4 es hidrógeno, .alquilo de Ci_4, Ri2R7N-alquilo de CQ- O Cy2-alquilo de Q-Í, preferiblemente hidrógeno, alquilo de Ci- , -NR7Ri2 o Cy2; donde Cy2 está opcionalmente sustituido con uno o más Rn; y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I donde: A es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -ORs o -SRg, preferiblemente hidrógeno o -CN; y R2 es hidrógeno; R3 es Cyi, donde Cyi en R3 es un anillo monociclico de 3· a 7 miembros, el cual es saturado, parcialmente insaturado o aromático, y el cual es carbociclico o heterociclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02; y donde el Cyi está opcionalmente sustituido con uno o más Rio; R4 es hidrógeno, alquilo de C1- 4 , Ri2R7N-alquilo de C0-4 o Cy2-alquilo de C0-4 , preferiblemente hidrógeno, alquilo de Ci_4, -NR7Ri2 o Cy2; donde Cy2 está opcionalmente sustituido con uno o más Rn y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula I donde: A es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -ORg o -SR8, preferiblemente hidrógeno o -CN; y R2 es hidrógeno; R3 es Cyi, donde Cyi en R3 es un anillo monociclico saturado de 3 a 7 miembros, preferiblemente de 5 a 6 miembros, el cual es carbociclico o hete ociclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y 0, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02; y de manera más preferible Cyi en R3 es piperidinilo o pirrolidinilo; donde el Cyi está opcionalmente . sustituido con uno o más Rio; R4 es hidrógeno, alquilo de C1-4, Ri2 7 -alquilo de Co-? o Cy2-alquilo de C0-4, preferiblemente hidrógeno, alquilo de Ci_4, -NR7R12 o Cy2; donde Cy2 está opcionalmente sustituido con uno o más Rn; y R5 es hidrógeno.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde: A es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -ORs o -SR8, preferiblemente hidrógeno o -CN; y R2 es hidrógeno; R3 es R9-alquilo de Ci_4, Cyi o Cy2- alquilo de Ci_4, donde Cyi y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Ri0; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de Ci_4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4 o NR7Ri2-alquilo de C1-4, preferiblemente hidrógeno o alquilo de C1-4, de manera más preferible alquilo de C1-4 y aún de manera más preferible metilo o etilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde: A es nitrógeno y B es carbono; Ri y R2 son hidrógeno; R3 es Rg-alquilo de Ci_4, Cyi o Cy2-alquilo de Ci_4, donde Cyi y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rio; 5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de Ci_4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4 o NR7Ri2-alquilo de C1-4, preferiblemente hidrógeno o alquilo de C1-4, de manera más preferible alquilo de C1-4 y aún de manera más preferible metilo o etilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde: A es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -ORg o -SRg, preferiblemente hidrógeno o-CN, de manera más preferible hidrógeno; y R2 es hidrógeno; R3 es Cyi, el cual está opcionalmente sustituido con uno o más Ri0; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de Ci_4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4 o NRiR^-alquilo de C'1-4, preferiblemente hidrógeno o alquilo de C1-4, de manera más preferible alquilo de C1- y aún de manera más preferible metilo o etilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde: A es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -ORg o -SR9, preferiblemente hidrógeno o -CN, de manera más preferible hidrógeno; y R2 es hidrógeno; R3 es Cyi, donde Cyi en R3 es un anillo monociclico de 3 a 7 miembros, el cual es saturado, parcialmente insaturado o aromático, y el cual es carbociclico o heterociclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y 0, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02; y donde el Cyi está opcionalmente sustituido con uno o más Rio; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno, alquilo de Ci_ , alcoxi de Ci-4alquilo de Ci_4, hidroxialquilo de Ci_4 o NR7R12-alquilo de Ci_4, preferiblemente hidrógeno o alquilo de Ci_4, de manera más preferible alquilo de Ci_4 y aún de manera más preferible metilo o etilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde: A es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno, halógeno -CN, -ORs o -SRs, preferiblemente hidrógeno o -CN; y R2 es hidrógeno; R3 es Cyi, donde Cyi en R3 es un anillo monociclico saturado de 3 a 7 miembros, preferiblemente de 5 a 6 miembros, el cual es carbociclico o heterociclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02; y de manera más preferible Cyi en R3 es piperidinilo o pirrolidinilo, aún de manera más preferible piperidin-3-ilo o pirrolidin-3-ilo; donde el Cyi está opcionalmente sustituido con uno o más Ri0; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno, alquilo de Ci-4f alcoxi de Ci-4alquilo de Ci_4, hidroxialquilo de C1- 4 o NR7 R12-alquilo de Ci-4, preferiblemente hidrógeno o alquilo de C1-4, de manera más preferible alquilo de Ci_4, y aún de manera más preferible metilo o etilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde: A es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno o -CN, preferiblemente hidrógeno; y R2 es hidrógeno; R3 es un ciclo de fórmula Cyia o Cyit>; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de Ci_4, Ri2R7N-alquilo de Ri5CO-alquilo de C0-4 o Ri6C02-alquilo de C0-4, preferiblemente alquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, Ri2R7 -alquilo de C1-4, R15CO-alquilo de C0-4 o Ri6C02-alquilo de C0-4, de manera más preferible alquilo de C1-4, y aún de manera más preferible metilo o etilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde: A es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno o -CN, preferiblemente hidrógeno; y R2 es hidrógeno; R3 es un ciclo de fórmula Cyia, preferiblemente con la estequiometria (S) ; Rs es hidrógeno; y f¾6 es hidrógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, Ri2R7N-alquilo de Ci-4/ Ri6CO-alquilo de C0-4 o RiSC02-alquilo de C0-4, preferiblemente alquilo de C1-4, alcoxi de Ci^alquilo de C1-4, droxialquilo de Q.-4, R^N-alquilo de C1-4, Ri¿CO-alquiló de C0-4 o Ri¿3¾-alquilo de QH, de manera más preferible alquilo de C1-4, y aún de manera más preferible metilo o etilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde: R3 es un ciclo de fórmula Cyia o Cyib; R5 es hidrógeno; Rio es -COR13 .0 -SO2R13 y R13 es alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4alquilo de Ci_4, hidroxialquilo de C1-4 o cianoalquilo de C1-4, preferiblemente alquilo de C1-4 o cianoalquilo de C1-4, y de manera más preferible metilo o cianometilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde: R3 es un ciclo de fórmula Cyia, preferiblemente con la estequiometria (S) ; R5 es hidrógeno; Rio es -COR13; y R13 es alquilo de C1-4, haloalquilo de C.1-4, alcoxi de Ci-4alquilo de Ci_4, hidroxialquilo de C1-4 o cianoalquilo de Ci-4, preferiblemente alquilo de C1- o cianoalquilo de C1-4, y de manera más preferible metilo o cianometilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde: W es CH; R3 es un ciclo de fórmula Cyia, preferiblemente con la estequiometria (S) ; R5 es hidrógeno; Rio es -COR13; y R13 es alquilo de C1-4, haloalquilo de C1- , alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4 o cianoalquilo de C1-4, preferiblemente alquilo de Ci_4 o cianoalquilo de C1-4, y de manera más preferible metilo o cianometilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde: W es N; R3 es un ciclo de fórmula Cyia, preferiblemente con la estequiometria (S) ; R5 es hidrógeno; Rio es -COR13; y R13 es alquilo de C1-4, haloalquilo de C1- , alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4 o cianoalquilo de C1-4, preferiblemente alquilo de C1-4 o cianoalquilo de C1-4, y de manera más preferible metilo o cianometilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde: A es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno o -CN, preferiblemente hidrógeno; y R2 es hidrógeno; R3 es un ciclo de fórmula Cyia, preferiblemente con la estequiometria (S) ; R5 es hidrógeno; y R10 es -COR13.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde: A es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno o -CN, preferiblemente hidrógeno; y R2 es hidrógeno; R3 es un ciclo de fórmula Cyia, preferiblemente con la estequiometria (S) ; R5 es hidrógeno; Rio es -COR13; y R13 es alquilo de Ci_4, haloalquilo de C1-4 , alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4 , hidroxialquilo de C1-4 o cianoalquilo de C1-4 , preferiblemente alquilo de C1-4 o cianoalquilo de C1-4 , y de manera más preferible metilo o cianometilo.
En otra modalidad la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde: R3 es un ciclo de fórmula Cyia o Cyib; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci-4alquilo de Ci-4, hidroxialquilo de Ci_4, Ri2R7N-alquilo de Ci-4, Ri6C0-alquilo de C0- o Ri6C02-alquilo de Co-4, preferiblemente alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci-4alquilo de Ci_4, hidroxialquilo de Ci-4, Ri2R7 -alquilo de Ci-4, RieCO-alquilo de CQ-4 o Ri6C02-alquilo de C0-, de manera más preferible alquilo de Ci_4, y aún de manera más preferible metilo o etilo; Rio es -COR13 o -SO2R13; y R13 es alquilo de Ci_4, haloalquilo de Ci_4/ alcoxi de Ci_4alquilo de Ci-4, hidroxialquilo de Ci_4 o cianoalquilo de Ci-4, preferiblemente alquilo de C1-4 o cianoalquilo de Ci_ , y de manera más preferible metilo o cianometilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde: R3 es un ciclo de fórmula Cyia, preferiblemente con la estequiometria (S); R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4alquilo de Ci_4, hidroxialquilo de Ci_4, Ri2R7N-alquilo de Ci_4, Ri5CO-alquilo de C0-4 o Ri6C02-alquilo de C0-4, preferiblemente alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4alquilo de Ci-4, hidroxialquilo de Ci-4, Ri2R7N-alquilo de Ci_4, R16CO-alquilo de C0- o Ri6C02-alquilo de C0-4, de manera más preferible alquilo de Ci-4, y aún de manera más preferible metilo o etilo; Rio es -CORi3; y Ri3 es alquilo de C1- 4 , haloalquilo de C1- 4 , alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4 , hidroxialquilo de C1-4 o cianoalquilo de C1-4 , preferiblemente alquilo de C1- o cianoalquilo de C1-4 , y de manera más preferible metilo o cianometilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de formula II donde: A es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno o -CN, preferiblemente hidrógeno; y R2 es hidrógeno; R3 es un ciclo de fórmula Cyia o Cyit,; R5 es hidrógeno; Rs es hidrógeno, alquilo de Ci_4, alcoxi de Ci_4alquilo de C1-4 , hidroxialquilo de C1- 4 , Ri2 7N-alquilo de C1- 4 , Ri6CO-alquilo de C0-4 o Ri6C02-alquilo de C0- 4 , preferiblemente alquilo de C1-4 , alcoxi de Ci-4alquilo de Ci_ 4 , hidroxialquilo de C1-4 , Ri2R7N-alquilo de C1- 4 , R16CO-alquilo de C0-4 o R16CO2-alquilo de C0-4 , de manera más preferible alquilo de Ci_4, y aún de manera más preferible metilo o etilo; y Rio es -COR13 o -S02Ri3.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde: A es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno o -CN, preferiblemente hidrógeno; y R2 es hidrógeno; R3 es un ciclo de fórmula Cyia, preferiblemente con la estequiometría (S) ; 5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4alquilo de Ci_4, hidroxialquilo de Ci_4, Ri2 ? -alquilo de Ci_4, Ri6CO-alquilo de C0-4 o Ri6C02-alquilo de C0- , preferiblemente alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, Ri2R7N-alquilo de C1-4, RigCO-alquilo de C0-4 o Ri6C02-alquilo de C0-4, de manera más preferible alquilo de Ci-4, y aún de manera más preferible metilo o etilo; Rio es -COR13 ; y · R13 es alquilo de Ci_4, haloalquilo de C 1-4, alcoxi de Ci_4alquilo de C 1-4, hidroxialquilo de C 1-4 o cianoalquilo de C1-4, preferiblemente alquilo de Ci_4 o cianoalquilo de C1-4, y de manera más preferible metilo o cianometilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde: A es nitrógeno y B es carbono; W es CH; Ri es hidrógeno o -CN, preferiblemente hidrógeno; y R2 es hidrógeno; R3 es un ciclo de fórmula Cyia, preferiblemente con la estequiometria (S) ; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci_4alquilo de Ci_4, hidroxialquilo de C1-4, Ri2R7 -alquilo de Ci-4, Ri 6CO-alquilo de C0-4 o Ri5C02-alquilo de C0-4, preferiblemente alquilo de C 1-4, alcoxi de Ci_4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C 1-4, Ri2R7N-alquilo de C 1-4, RiSC0-alquilo de C0-4 o Ri6C02-alquilo de C0-4, de manera más preferible alquilo de C1-4, y aún de manera más preferible metilo o etilo; Rio es -COR13; y R13 es alquilo de C 1-4, haloalquilo de Ci_4, alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4 o cianoalquilo de C1-4, preferiblemente alquilo de C1-4 o cianoalquilo de C1-4 y de manera más preferible metilo o cianometilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde: A es nitrógeno y B es carbono; W es N; Ri es hidrógeno o -CN, preferiblemente hidrógeno; y R2 es hidrógeno; R3 es un ciclo de fórmula Cyia, preferiblemente con la estequiometria (S) ; R5 es hidrógeno; R5 es hidrógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, Ri2R7N-alquilo de C1-4, Ri6CO-alquilo de C0-4 o Ri6C02-alquilo de C0-4, preferiblemente alquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, Ri2R7N-alquilo de C1-4, Ri6CO-alquilo de C0- o R16C02-alquilo de C0-4, de manera más preferible alquilo de C1-4, y aún de manera más preferible metilo o etilo; Rio es -CORi3; y R13 es alquilo de C1-4, aloalquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4 o cianoalquilo de C1-4, preferiblemente alquilo de Ci_4 o cianoalquilo de Ci-4, y de manera más preferible metilo o ciánometilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde: A es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno o -CN, preferiblemente hidrógeno; y R2 es hidrógeno; R3 es un ciclo de fórmula Cyia, preferiblemente con la estequiometria (S) ; R5 es hidrógeno; R6 es alquilo de C1-4, preferiblemente metilo o etilo; Riois -COR13; y R13 es alquilo de C1-4 o cianoalquilo de Ci_4, preferiblemente metilo o ciánometilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde: A es nitrógeno y B es carbono; W es CH; Ri es hidrógeno o -CN, preferiblemente hidrógeno; y R2 es hidrógeno; R3 es un ciclo de fórmula Cyia, preferiblemente con la estequiometría (S) ; R5 es hidrógeno; R6 es alquilo de Ci_4 preferiblemente metilo o etilo; Rio es -COR13; y R13 es alquilo de Ci- o cianoalquilo de Ci_4, preferiblemente metilo o cianometilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde:.
A es nitrógeno y B es carbono; W es N; Ri es hidrógeno o -CN, preferiblemente hidrógeno; y R2 es hidrógeno; R3 es un .ciclo de fórmula Cyia, preferiblemente con la estequiometría (S) ; R5 es hidrógeno; R6 es alquilo de C1-4, preferiblemente metilo o etilo; Rio es -COR13; y R13 es alquilo de C1-4 o cianoalquilo de C1-4, preferiblemente metilo o cianometilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde: A es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno y R2 es hidrógeno; R3 es un ciclo de fórmula Cyia con la estequiometría (S) ; R5 es hidrógeno; Re es alquilo de C1- , preferiblemente metilo o etilo; Rio es -COR13; y R13 es alquilo de C1-4 o cianoalquilo de C1-4, preferiblemente metilo o cianometilo.
En otra modalidad, la invención se relaciona con los compuestos de fórmula II donde: A es nitrógeno y B es carbono; Ri es hidrógeno o -CN, preferiblemente hidrógeno; y R2 es hidrógeno; R3 es un ciclo de fórmula Cyib; R5 es hidrógeno; R6 es alquilo de C1-4, preferiblemente metilo o etilo ; y Rio es -S02Ri3.
Además, la presente invención cubre todas las posibles combinaciones de las modalidades particulares y preferidas descritas anteriormente.
En otra modalidad, la invención se relaciona con un compuesto de Fórmula I o II seleccionado de la lista de compuestos descritos en los ejemplos 1 a 37.
En otra modalidad, la invención se relaciona con un compuesto de Fórmula I o II que proporciona más del 50% de inhibición de la actividad de JAK3 a 10 µ?, de manera más preferible a 1 µ? de manera aún más preferible a 0.1 µ?, en un ensayo de JAK3 como el descrito en el ejemplo 38.
En una modalidad adicional, la invención se relaciona con un compuesto de acuerdo con la fórmula I o II que proporciona más de 50% de inhibición de la actividad de JAK2 a 10 µ?t?, de manera más preferible a 1 µ? y de manera aún más preferible a 0.1 µ?, en un ensayo de JAK2, como el descrito en el ejemplo 39.
Los compuestos de la presente invención contienen uno o más nitrógenos básicos y pueden, por lo tanto, formar sales con ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ejemplos de esas sales incluyen: sales con ácidos inorgánicos, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhidrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico; y sales con ácidos orgánicos, como ácido metansulfónico, ácido trifluorometan sulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido acético, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido masónico, ácido glicólico, ácido succínico y ácido propiónico entre otros. Algunos de los compuestos de a presente invención pueden contener uno o más protones ácidos, por lo tanto, también pueden formar sales con bases, los ejemplos de esas sales incluyen sales con cationes inorgánicos como sodio, potasio, calcio, magnesio, litio, aluminio, zinc, etc.; y sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables como amoniaco, alquilaminas , hidroxialquilaminas , y lisina, arginina, N-metilglucamina, procaina y similares.
No existe limitación sobre el tipo de sal que pueda ser usada, siempre que esas sean farmacéuticamente aceptables cuando sean usadas para propósitos terapéuticos. El término sal farmacéuticamente aceptable se refiere a aquellas sales las cuales son, de acuerdo con el juicio, médico, adecuadas para usarse en contacto con los tejidos de humanos y otros mamíferos sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidas. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica.
Las sales de un compuesto de fórmula I o II pueden ser obtenidas durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la invención o pueden ser preparadas tratando un compuesto de fórmula I o II con una cantidad suficiente del ácido o base deseada para dar la sal en la forma convencional. Las sales de los compuestos de fórmula I o II pueden ser convertidas en otras sales de los compuestos de fórmula I o II por intercambio iónico usando resinas de intercambio iónico.
Los compuestos de fórmula I o II y sus sales pueden diferir en algunas propiedades físicas, pero son equivalentes para los propósitos de la presente invención.
Todas sales de los compuestos de fórmula I o II están incluidas dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de la presente invención pueden formar complejos con solventes en los cuales se hagan reaccionar o los cuales sean precipitados o cristalizados. Esos complejos son conocidos como solvatos . Como se usa aquí, el término solvato se refiere a un complejo de estequiometria variable formado por un soluto (un compuesto de fórmula I o II o una sal del mismo) y un solvente. Los ejemplos de solventes incluyen solventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol y similares. Un complejo con agua es conocido como un hidrato. Los solvatos de los compuestos de la . invención (o sales) de los mismos, incluyendo los hidratos, están incluidos dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de fórmula I o II pueden existir en diferentes formas físicas, es decir formas amorfas y cristalinas. Además, los compuestos de la invención pueden tener la capacidad de cristalizar más de una forma, una característica la cual es conocida como polimorfismo. Los polimorfos pueden ser distinguidos por varias propiedades físicas bien conocidas en la técnica como el patrón de difracción de rayos X, temperatura de fusión o solubilidad. Todas las fórmulas físicas de los compuestos de Fórmula I o II, incluyendo todas las formas polimórficas ("polimorfos") de los mismos, están incluidos dentro del alcance de la invención .
Algunos de los compuestos de la presente invención, pueden existir como varios diastereoisómeros y/o varios isómeros ópticos. Los diastereoisómeros pueden ser separados por técnicas convencionales como cromatografía o cristalización fraccionada. Los isómeros ópticos pueden ser resueltos, por técnicas convencionales de la resolución óptica para dar isómeros ópticamente puros. Esta resolución puede ser llevada a cabo sobre cualquier intermediario sintético quiral o sobre productos de fórmula I o II. Los isómeros ópticamente puros también pueden ser divididos individualmente usando síntesis enantioespecífica . La presente invención cubre todos los isómeros individuales así como mezclas de los mismos (por ejemplo) mezclas racémicas o mezclas de diastereómeros ) , ya sea obtenidos por síntesis o mezclándolo físicamente.
La presente invención cubre además todas las fórmulas no marcadas y marcadas isotópicamente de los compuestos de fórmula I o II.
La presente invención cubre además todas las formas tautoméricas de los compuestos de fórmula I o II.
Los compuestos de fórmula I o II pueden ser obtenidos siguiendo los procesos descritos más adelante. Como será obvio a un experto en la técnica, el método exacto usado para preparar un compuesto dado puede variar dependiendo de su estructura química. Además, en algunos de los procesos descritos más adelante puede ser necesario o contemplable proteger los grupos reactivos o lábiles con grupos protectores convencionales. Tanto la naturaleza de esos grupos protectores como los procedimientos para su introducción y remoción son bien conocidas en la técnica (véase por ejemplo Greene T.W. y Wuts P.G.M, "Protecting Groups in Organic Synthesis", John iley & Sons, 3a edición, 1999) . Como un ejemplo de, como grupo protector de una función amino puede ser usado el grupo ter-butoxicarbonilo (BOC) . Cuando un grupo protector esté presente, se requerirá un paso de desprotección posterior, el cual puede ser efectuado bajo condiciones estándar en síntesis orgánica, como aquellos descritos en la referencia mencionada anteriormente.
En general, los compuestos de fórmula I o II pueden ser obtenidos a partir de un compuesto de fórmula VI, como se muestra en el siguiente esquema: lia (II donde R6 es H) Ilb (II donde R6 es diferente de H) donde A, B, W, Rx, R2, R3 y 5 tienen los significados anteriormente descritos en relación con un compuesto de fórmula I o II; R6 en un compuesto de fórmula V o Ilb tiene el significado anteriormente descrito en relación con un compuesto de fórmula I o II, excepto hidrógeno; y X es un grupo saliente.
Los compuestos de fórmula I pueden ser obtenidos haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI con el isotiocianato III o aldehido IV correspondiente.
La reacción con un isotiocianato III puede ser efectuada en presencia de l-etil-3- ( 3-dimetilaminopropil ) carbodiimida, en un solvente adecuado como diclorometano, y calentando a una temperatura adecuada usualmente comprendida entre 100 y 200 °C. El calentamiento puede ser térmico o por radiación con microondas a un vataje que permita alcanzar la temperatura mencionada anteriormente.
La reacción entre los compuestos de fórmula VI y IV puede ser llevada a cabo en un solvente adecuado como etanol, butanol, N, N-dimetilformamida o dimetilacetamida, en presencia de un ácido como ácido acético, ácido p-toluensulfónico o bisulfito de sodio, y calentando, preferiblemente a una temperatura comprendida entre 100 y 200 °C. El calentamiento puede ser térmico o irradiando con microondas a un vataje que permita alcanzar la temperatura mencionada anteriormente. Cuando se requiera, la reacción puede ser completada por la adición posterior de agua.
Los compuestos de fórmula II (es decir, los compuestos de fórmula lía y Ilb) pueden ser obtenidos de un compuesto de fórmula VI.
Los compuestos de fórmula lía (es decir, un compuesto de fórmula II donde R6 es hidrógeno) pueden ser obtenidos por la obtención de un compuesto, de fórmula VI con un equivalente sintético del sintón de CO. Cualquiera de esos equivalentes sintéticos descritos en la literatura puede en principio ser usado, por ejemplo, como 1,1'-carbonildiimidazol (CDI), fosgeno, difosgeno o trifosgeno. La reacción es conducida en presencia de una base como N,N-diisopropiletilamina ; y en un solvente adecuado como tetrahidrofurano (THF) , y preferiblemente a temperatura ambiente. La reacción puede ser completada mediante la adición posterior de agua.
Los compuestos de fórmula Ilb (es decir un compuesto de fórmula II donde R6 es diferente de hidrogeno) pueden ser obtenidos por alquilación de un compuesto de fórmula lia con un agente alquilante R6-X (V) , donde X representa un grupo saliente y R6 es diferente de H; los ejemplos adecuados de X incluyen entre otros halógeno, como Cl, Br o I, o mesilato, tosilato o triflato. Esta reacción puede ser llevada a cabo en presencia de una base como Cs2C03, K2CO3, NaOH, ter-BuOK o NaH, en un solvente adecuado como acetona, tolueno, 1 , 2-dimetoxietano, y preferiblemente dimetilformamida, a una temperatura adecuada, comprendida entre 0°C y el reflujo.
Los compuestos de fórmula VI pueden ser obtenidos mediante la reducción de un compuesto de fórmula VII como se muestra en el siguiente esquema de reacción: VII VI donde A, B, W, Rx, R2, R3 y R5 tienen los significados anteriormente descritos en relación con un compuesto de fórmula I o II.
La reacción puede ser llevada a cabo con gas hidrógeno, usando un catalizador de platino, como PTT/C en presencia de tiofeno en diisopropiletilamina; en un solvente adecuado como to y preferiblemente a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula VII pueden ser obtenidos haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula IX o X, como se muestra en el siguiente esquema de reacción: VIII X VII donde A, B, W, Rlr R2, 3 y R5 tienen los significados anteriormente descritos en relación con un compuesto descrito de fórmula I o II; y BY2 es un ácido o éster borónico.
La reacción entre los compuestos de fórmula VIII y IX puede ser llevada a cabo usando las condiciones descritas en la literatura para las reacciones de acoplamiento de Suzuki. Por ejemplo, la reacción puede ser llevada a cabo en presencia de un catalizador Pd como Pd(PPh3)4; en presencia de una base como Na2CC>3; en una mezcla de solventes como un dimetoxietano y agua; y calentando .
El acoplamiento directo entre .los compuestos de fórmula VIII y X puede ser efectuado usando un catalizador paladio como por ejemplo tetracis ( tri fenilfosfin) paladio ( 0 ) (Pd(PPh3)4) y preferiblemente acetato de paladio (II) Pd(OAc)2 en presencia de trifenilfosfina , y una base, como por ejemplo, trietilamina y preferiblemente acetato de potasio. La reacción usualmente es llevada a cabo bajo condiciones anhidras y anaerobias. La reacción puede ser llevada a cabo en un solvente como el dioxano, N,N-dimetilformamida , tolueno y preferiblemente dimetilacetamida y calentando a una temperatura usualmente comprendida entre 60°C-100°C.
Los compuestos de fórmula IX y fórmula X pueden ser fácilmente obtenidos a partir de compuestos comerciales por métodos conocidos.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula VII donde A es nitrógeno y B es carbono (es decir, Vlla) pueden ser obtenidos haciendo reaccionar los compuestos de fórmula XI con un compuesto de fórmula XII, como se muestra en el siguiente esquema de reacción: donde W, Ri, R2, R3 y R5 tiene los significados descritos anteriormente en relación con un compuesto de fórmula I o II; y An es yodo, 2 , 4-dinitrofenolato, p-toluensulfonato o 2 , 4 , 6-trimetilbencensulfonato .
La reacción puede ser llevada a cabo en presencia de fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF) en THF y de una base como 1, 5-diazabiciclo [ .3.0 ] ???-5-eno (DBN) o 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano (DABCO), preferiblemente 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU), en un solvente como N, N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, diclorometano, tolueno o acetonitrilo, preferiblemente acetonitrilo, y a una temperatura comprendida entre -78 °C y la temperatura ambiente.
De manera alternativa, los compuestos de fórmula Vlla pueden ser obtenidos haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XII con el derivado desprotegido del compuesto de fórmula XI (Xlb) obtenido usando condiciones estándar.
Los compuestos de fórmula XII pueden ser obtenidos haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XIII con ácido aminosulfónico en presencia de una solución acuosa de HI; y una base como K2C03, NaOH o KOH; en un solvente como diclorometano, tetrahidrofurano, agua, etanol, metanol, isopropanol o acetonitrilo; y calentando preferiblemente a reflujo, como es mostrado en el siguiente esquema de reacción: XIII XI] Donde Ri y R2 tienen los significados anteriormente descritos en relación con un compuesto de fórmula I o II; y An tiene el significado descrito anteriormente .
Los compuestos de fórmula XI pueden ser obtenidos mediante la reacción de un compuesto de fórmula VIII con trimetilsililacetileno, como se muestra en el siguiente esquema de reacción: donde W, R3 y R5 tienen los significados descritos anteriormente con relación a un compuesto de fórmula I o II.
La reacción con trimetilsililacetileno puede ser llevada a cabo bajo condiciones de Sonogashira, usando un catalizador de paladio como por ejemplo tetracis ( trifenilfosfino) paladio (0) (Pd(PPh3)4), preferiblemente bis (trifenilfosfino) dicloropaladio (II) ( Pd ( Ph3P) 2C12) en presencia de trifenilfosfina, un catalizador Cu (I) como cocatalizador, como Cul, y una base, como dietilamina, N,N-diisopropiletilamina , trietilamina o isopropiletilamina . La reacción es llevada a cabo, de manera adecuada, bajo condiciones anhidras y anaerobias. La reacción puede ser llevada a cabo en un segmento como el dioxano, N, -dimetilformamida, tetrahidrofurano o tolueno, a temperatura ambiente o por calentamiento.
Los compuestos de fórmula VIII pueden ser obtenidos mediante la reacción de un compuesto de fórmula XIV con un compuesto de fórmula XV, como se muestra en el siguiente esquema de reacción: XIV XV VIII donde , R3 y R5 tienen los significados descritos anteriormente en relación con un compuesto de fórmula I ó II .
La reacción entre los compuestos de fórmula XIV y XV puede ser llevada a cabo en presencia de una base como diisopropiletilamina , dietilamina o trietilamina, en un solvente adecuado como THF o acetonitrilo, y a una temperatura comprendida entre -78 °C y la temperatura ambiente .
Los compuestos de fórmula XIV y XV son comerciales y pueden ser fácilmente obtenidos de compuestos comerciales usando procedimientos estándar.
Además, algunos compuestos de la presente invención también pueden ser obtenidos de otros compuestos de fórmula I ó II por reacciones de conversión apropiadas de grupos funcionales en uno o varios pasos, usando reacciones bien conocidas en química orgánica bajo condiciones experimentales estándar. Las transformaciones pueden ser llevadas a cabo por ejemplo sobre R3 e incluyen, por ejemplo, la sustitución de una amina primaria o secundaria por tratamiento con un agente alquilante, la reacción de un ácido o éster con una amina para obtener la amida correspondiente, la conversión de una amina en una sulfonamida y la hidrólisis de un éster para obtener un ácido carboxílico. En algunas de esas conversiones puede ser necesario o contempiable proteger los grupos reactivos o inestables por medio de grupos protectores convencionales ..
Como será obvio a aquellos expertos en la técnica, esas reacciones de interconversión pueden ser llevadas a cabo sobre los compuestos de fórmula I o II, así como sobre cualquier intermediario de síntesis adecuado de los mismos.
Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la presente invención pueden actuar inhibiendo las vías de señalización de JAK/STAT particularmente inhibiendo la actividad de JAK3. Por lo tanto, se espera que los compuestos de la invención sean útiles para tratar o prevenir enfermedades en las cuales JAK, particularmente JAK3, jueguen un papel en mamíferos, incluyendo seres humanos. Esas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, rechazo de transplante; enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias; enfermedades neurodegenerativas; y trastornos proliferativos (véase por ejemplo O'Shea J.J. et al, Nat. Rev. Drug. Discov. 2004, 3 (7 ) : 555-64 ; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Curr. Pharm. Des. 2004, 10 ( 15 ) : 1767-8 ; Cetkovic-Cvrlj e M. et al, Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 2004, 52 (2 ) : 69-82 ) .
Las reacciones de rechazo de transplante agudas o crónicas que pueden ser tratadas o prevenidas con los compuestos de la presente invención, incluyen cualquier tipo de xenotransplantes o aloinjertos de células, tejido u órganos, como de corazón, pulmón, hígado, riñon, páncreas, útero, articulaciones, médula ósea, miembros, córnea, piel, hepatocitos, células beta pancreáticas, células pluripotenciales , células neuronales y células miocárdicas, así como reacciones injerto contra anfitrión (véase, por ejemplo Rousvoal G. et al, Transpl . Int. 2006, 19(12): 1014-21; Borie DC. et al, Transplantation 2005, 79(7) :791-801; Paniagua R. et al, Transplantation 2005, 80(9): 1283-92; Higuchi T. et al, J. Heart Lung Transplant . 2005, 2 (10) : 1557-64; Saemann D. et al, Transpl Int. 2004, 17(9) 481-89; Silva Jr HT . et al, Drugs 2006, 66 ( 13 ): 1665-1684 ) .
Las enfermedades inmunes, autoinmunes, o inflamatorias que pueden ser tratadas o prevenidas con el compuesto de la presente invención incluyen entre otras, enfermedades reumáticas (por ejemplo, artritis reumatoide y artritis psoriática) , trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo, anemia hemolitica, anemia aplásica, trombocitopenia idiopática, y neutropenia) , gastritis autoinmune y enfermedades inflamatorias del intestino (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn) , escleroderma, diabetes tipo II y complicaciones de la diabetes, hepatitis tipo B, hepatitis tipo C, cirrosis biliar primaria, miastenia gravis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, eczema, quemaduras solares de piel, supresión de la replicación de VIH, infertilidad de origen autoinmune, enfermedad tiroidea autoinmune (enfermedad de Grave) , cistitis intersticial, reacciones alérgicas mediadas por los mastocitos como el asma, angioderma, anafilaxis, bronquitis, rinitis y sinusitis, enfermedades oculares inflamatorias o autoinmunes como síndrome del ojo reseco, glaucoma, síndrome de Sjógren, uveitis y retinopatía de premadurez (véanse por ejemplo Sorberá LA. et al, Drugs of the Future 2007, 32 ( 8 ): 674-680 ; O'Shea J.J. et al, Nat. Rev. Drug. Discov. 2004, 3 (7) : 555-64; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Curr. Pharm. Des. 2004, 10 ( 15 ); 1767-84 ; uller-Ladner U. et al, J. Immunol. 2000, 164(7): 3894-3901; Walker JG. et al, Ann . Rheum. Dis. 2006, 65 ( 2 ): 149-56; Milici AJ. et al, Arthritis Rheum .2006, 54 (9, Suppl): abstr 789; Kremer JM. et al, Arthritis Rheum. 2006, 54, 4116, presentation no. L40; Cetkovic-Cvrlj e M. et al, Arch Immunol. Ther. Exp . (Warsz), 2004, 52 (2): 69-82; alaviya R. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 295 ( 3 ): 912-26; Malaviya R. et al, J. Biol. Chem. 1999, 274 ( 38 ): 27028-38 ; Wilkinson B et al, Ann . Rheum. Dis. 2007, 66(Suppl 2): Abst. THU0099; Matsumoto M. et al, J. Immunol.. 1999, 162 (2) : 1056-63, West K. , Curr Opin Inventig Drugs 2009 : 10 (5) ; 491-504, Huang Y . et al., Exp Eye res 2007 : 85 (5) : 684-95, Killedar SY 'et al. Laboratory Investigation 2006:86:1243-1260, Egwuagu C.E., Cytokina 2009: 7 (3) : 149-156, Byfield G . , Investigative Ophtalmology &Viral Science 2009:50:3360).
Las enfermedades neurodegenerativas que pueden ser tratadas o prevenidas con los compuestos de la presente invención incluyen, entre otras esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Alzheimer (véase por ejemplo Trieu VN . et al, Biochem. Biophys . Res. Commun. 2000, 267 (1) :22-5) .
Los trastornos proliferativos que pueden ser tratados o prevenidos con compuestos de la presente invención incluyen, entre otros, leucemias, linfomas, glioblastoma multiforme, carcinoma de colon, asi como complicaciones tromboembólicas y alérgicas asociadas con esas enfermedades (véanse por ejemplo Sudbeck EA. et al, Ciin. Cáncer Res. 1999, 5 ( 6) : 1569-82 ; Naria RK. et al, Clin. Cáncer Res. 1998, 4 ( 10 ) : 2463-71 ; Lin Q. et al, Am J. Pathol. 2005, 167 ( 4 ): 969-80 ; Tibbles HE. et al, J. Biol. Chem. 2001, 276 ( 21 ) : 17815-22 ) .
Se ha encontrado que ciertos compuestos de fórmula I o II, además de inhibir la actividad de JAK3, también inhiben la cinasa de JAK2 en varios grados, y por lo tanto, también pueden ser útiles para el tratamiento o prevención de cualquier enfermedad mediada por cinasa JAK2. Un grupo de esas enfermedades mediadas por JAK2 es de los trastornos mieloproliferativos , incluyendo policitemia vera, trombocitosis esencial, mielofibrosis idiopática, leucemia mielógena crónica, síndrome hipereosinofílico, leucemia neutrofílica crónica, leucemia mielomonocítica crónica, mielofibrosis con metaplasia mieloide, leucemia basofílica crónica, leucemia eosinofílica crónica, mastocitosis sistémica y síndrome mielodisplásico (véanse por ejemplo Geron I. et al, Cáncer cell 2008, 13.321-330; Pardanani A. et al, Leukemia 2007, 21 ( 8 ) : 1658 - 68 ; Mathur A. et al, Biochem Pharmacol 2009, 78 ( 4 ) : 382-9; Manshouri T. et al, Cáncer Sci. 2008, 99(6): 1265-73; ernig G. et al. Cáncer cell 2008, 13 ( 4 ) : 311-20. Elizabeth O. et al, Blood, 111(12: 5663-5671).
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula I o II donde Ri y R2 son hidrógeno son particularmente útiles como inhibidores de JAK2, y de este modo pueden ser particularmente útiles, además para tratar o prevenir todas las enfermedades mencionadas en los párrafos precedentes, también para el tratamiento o prevención de trastornos mieloproliferativos (MPD) .
De este modo,- otros aspectos de la invención se relacionan con un compuesto de fórmula I o II, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por JAK2. De manera más preferible, la enfermedad mediada por JAK2 es un trastorno mieloproliferativo . En una modalidad preferida, los compuestos de fórmula I o II son aquéllos en donde Rx y R2 son hidrógeno.
Otro aspecto de la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I o II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por JAK2. De manera más preferible, la enfermedad mediada por JAK2 es un trastorno mieloproliferativo . En una modalidad preferida, los compuestos de fórmula I o II son aquéllos donde Ri y R2 son hidrógeno .
Otro . aspecto de la presente invención se relaciona con un método para tratar o prevenir una enfermedad mediada por JAK2 en un sujeto que necesite del mismo, especialmente un ser humano, el cual comprende administrar al sujeto un compuesto de fórmula I o II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De manera más preferible, la enfermedad mediada por JAK2 es una enfermedad mieloproliferativa . En una modalidad preferida,' los compuestos de fórmula I o II son aquéllos donde Ri y R2 son hidrógeno.
Otro aspecto de la invención se relaciona con un compuesto de fórmula I o II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento o prevención de un trastorno mieloproliferativo . En una modalidad preferida, el trastorno mieloproliferativo es seleccionado de policitemia vera, trombocitosis esencial, mielofibrosis idiopática, leucemia mielógena crónica, síndrome hipereosinofílico, leucemia neutrofílica crónica, leucemia mielomonocítica crónica, mielofibrosis con metaplasia mieloide, leucemia basofilica crónica, leucemia eosinofílica crónica, mastocitosis sistémica y síndrome mielodisplásico . En una modalidad preferida, los compuestos de fórmula I o II son aquéllos donde Ri y R2 son hidrógeno.
Otro aspecto de la invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I o II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno mieloproliferativo . En una modalidad preferida, el trastorno mieloproliferativo es seleccionado de policitemia vera, trombocitosis esencial, mielofibrosis idiopática, leucemia mielógena crónica, síndrome hipereosinofílico, leucemia neutrofílica crónica, leucemia mielomonocítica crónica, mielofibrosis con metaplasia' mieloide, leucemia basófilica crónica, leucemia eosinofílica crónica, mastocitosis sistémica y síndrome mielodisplásico . En una modalidad preferida, los compuestos de fórmula I o II son aquéllos donde Ri y I¾ son hidrógeno.
Otro aspecto de la presente invención · se relaciona con un método para tratar o prevenir un trastorno mieloproliferativo en un sujeto que necesite del mismo, especialmente un ser humano, el cual comprende administrar al sujeto un compuesto de fórmula I o II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad preferida, el trastorno mieloproliferativo es seleccionado de policitemia vera, trombocitosis esencial, mielofibrosis idiopática, leucemia mielógena crónica, síndrome hipereosinofílico, leucemia neutrofílica crónica, leucemia mielomonocítica crónica, mielofibrosis con metaplasia mieloide, leucemia basófilica crónica, leucemia eosinofílica crónica, mastocitosis sistémica y síndrome mielodisplásico. En una modalidad preferida, los compuestos de fórmula I o II son aquéllos donde Ri y R2 son hidrógeno.
Los ensayos biológicos que pueden ser usados para determinar la capacidad de un compuesto para inhibir JAKs, particularmente JAK3 y JAK2 , son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto a ser probado puede ser incubado en presencia de la JAK deseada, como JAK3 o JA 2, para determinar si ocurre inhibición enzimática de JAK, como es descrito en el ensayo de los ejemplos 38 y 39 para JAK3 y JAK2, respectivamente. Otros ensayos útiles in vitro que pueden ser usados para medir la actividad inhibidora de JAK3 incluyen ensayos celulares, por ejemplo, proliferación inducida por IL-2 de linfocitos T humanos. La actividad inmunosupresora de los compuestos de la invención puede ser probada usando modelos animales in vivo estándar para enfermedades inmunes y autoinmunes, las cuales son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, pueden ser usados los siguientes ensayos: hipersensibilidad del tipo retardada (DTH) (véase por ejemplo el método descrito en Kudlacz E. et al, Am J. Transplant. 2004, 4(l):51-7, el contenido de la cual se incorpora aquí como referencia, modelos de artritis reumatoide como artritis inducida por colágeno (véase por ejemplo el método descrito en Holmdahl R et al, APMIS, 1989, 97 ( 7 ) : 575-84 , el contenido de la cual se incorpora aquí como referencia) , modelos de esclerosis múltiple como la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) (véase por ejemplo el método descrito en Gonzalez-Rey et al, Am. J. Pathol . 2006, 168(4): 1179-88, el contenido de la cual se incorpora aquí como referencia) y modelos de rechazo de transplante (véanse por ejemplo los diferentes modelos con animales descritos en las referencias listadas anteriormente con relación al tratamiento del rechazo de transplante, incorporados aquí como referencia. La actividad antiproliferativa de los compuestos de la invención puede ser probada usando modelos con animales in vivo estándar bien conocidos en la técnica, como estudios de xenoinjerto (véase por ejemplo Mohammad RH. et al, Páncreas. 1998; 16(1) :19).
Para seleccionar compuestos activos para JAK3, probar a 10 µ? debe dar como resultado una actividad de más del 50% de inhibición de la actividad de JAK3 en la prueba proporcionada en el ejemplo 38. De manera más preferible, cuando se prueben en este ensayo los compuestos deben exhibir una inhibición de más del 50% a 1 µ?, y de manera aún más preferible, deberán exhibir más del 50% de inhibición a 0.1 µ?.
Para seleccionar compuestos activos para JAK2, probar a 10 µ? debe dar como resultado una actividad de más del 50% de inhibición de la actividad de JAK2 en la prueba proporcionada en el ejemplo 39. De manera más preferible, cuando se prueben en este ensayo los compuestos deben exhibir una inhibición de más del 50% a 1 µ?, y de manera aún más preferible, deberán exhibir más del 50% de inhibición a 0.1 µ?.
Los ensayos que pueden ser usados para predecir el perfil de PK son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, puede ser usado un ensayo de Caco-2 para determinar el ensayo in vitro para la absorción de uñ compuesto. Para mostrar un buen perfil de PK el compuesto también debe exhibir una eliminación adecuada, de acuerdo a lo determinado en una prueba estándar usando por ejemplo microsomas de hígado humano en un ensayo como el descrito en el ejemplo 40.
Pueden ser usados ensayos estándar para evaluar los efectos tóxicos potenciales de los fármacos candidatos, todos los cuales son bien conocidos en la técnica. Esas pruebas incluyen por ejemplo, ensayos de viabilidad en diferentes líneas celulares como células de carcinoma de hepatocitos humanos (Hep G2), los cuales pueden ser efectuados siguiendo procedimientos estándar como aquéllos descritos en el ejemplo 41.
La presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) o uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con otros ingredientes de la composición y no dañinos a los receptores de los mismos.
Los compuestos de la presente invención deben ser administrados en forma de cualquier formulación farmacéutica, la naturaleza de la cual, como es bien sabido, dependerá de la naturaleza del compuesto activo y de su ruta de administración. Puede ser usada cualquier ruta de administración, por ejemplo administración oral, parenteral, nasal, ocular, rectal y tópica.
Las composiciones sólidas para la administración oral incluyen tabletas, gránulos y cápsulas. En cualquier caso el método de elaboración se basa en una mezcla simple, granulación en seco o granulación .en húmedo del compuesto activo con excipientes. Esos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluentes como lactosa, celulosa microcristalina, manitol o fosfato ácido de calcio, agentes aglutinantes como por ejemplo almidón, gelatina o povidona; desintegrantes como carboximetil almidón sódico o croscarmelosa sódica, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden adicionalmente ser recubiertas con excipientes adecuados usando técnicas conocidas con el propósito de recargar su desintegración o absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar por lo tanto una acción sostenida durante un periodo, o simplemente para mejorar sus propiedades organolépticas o su estabilidad. El compuesto activo también puede ser incorporado recubriendo sobre gránulos inertes usando agentes de recubrimiento de película naturales o sintéticos. También son posibles cápsulas de gelatina blanda, en las cuales los compuestos activos "son ' mezclados con agua ' o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de coco, aceite mineral o aceite de oliva.
Los polvos y gránulos para la preparación de suspensiones orales mediante la adición de agua pueden ser obtenidos mezclando el compuesto activo con agentes dispersantes o humectantes; agentes suspensores y preservativos. También pueden ser agregados otros excipientes como por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Las formas líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que contienen diluentes inertes comúnmente usados, como agua purificada, etanol, sorbitol, glicerol, polietilen glicoles (macrogoles) y propilen glicol. Las composiciones también pueden contener coadyuvantes como agentes humectantes, suspensores, edulcorantes, saborizantes, preservativos y amortiguadores.
Las preparaciones inyectables, de acuerdo con la presente invención, para administración parenteral, comprenden soluciones estériles, suspensiones o emulsiones, en un solvente acuoso o no acuoso como propilen glicol, polietilen glicol o aceites vegetales. Esas composiciones también pueden contener coadyuvantes, como agentes humectantes, emulsificantes , dispersantes y preservativos. Ellas pueden ser esterilizadas por cualquier método conocido o preparadas como composiciones sólidas estériles, las cuales se disolverán en agua o cualquier otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. También es posible partir de materiales estériles y mantener bajo esas condiciones a través de todo el proceso de elaboración .
Para la administración rectal, el compuesto activo puede ser formulado preferiblemente como un supositorio sobre una base oleosa, como por ejemplo, agentes vegetales o glicéridos semisintéticos sólidos, o sobre una base hidrofilica como polietilen glicoles (macrogol) .
Los compuestos de la invención también pueden ser formulados para la aplicación tópica para el tratamiento o prevención de patologías que ocurran en zonas u órganos accesibles a través de esta ruta, como los ojos, piel y tracto intestinal. Las formulaciones incluyen cremas, lociones, geles, polvos, soluciones y parches, donde el compuesto es dispersado o disuelto en excipientes adecuados.
Para la administración nasal o para la inhalación, el compuesto puede ser formulado como un aerosol y puede ser liberado convenientemente usando propelentes adecuados.
La dosis y frecuencia de la dosis dependerán de la naturaleza y severidad de la enfermedad a ser tratada, la edad, la condición general y el peso corporal del paciente, asi como el compuesto particular administrado y la ruta de administración entre otros factores. Un ejemplo representativo de un intervalo de dosis adecuado es de aproximadamente 0.01 mg/Kg hasta aproximadamente 100 mg/Kg por día, la cual puede ser administrada como un sola o dosis divididas.
Los siguientes ejemplos ilustran el alcance de la invención .
Ej emplos Las siguientes abreviaciones han sido usadas en los ejemplos: AcOH : ácido acético AcN: acetonitrilo DBU: 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno DIPEA: N, N-diisopropiletilamina DMAC: N, N-dimetilacetamida DMF: N, N-dimetilformamida EDC: N- (3-dimetilaminopropil) -N ' -etilcarbodiimida EtOAc: acetato de etilo 4to: etanol HATU: hexafluorofosfato de 2- ( ??-7-azabenzo-triazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametil uronio, metanaminio HOBt : 1-hidroxibenzotrlazol HPLC: cromatografía líquida de alto desempeño LC-MS: cromatografía liquida-espectroscopia de masas Mel: yodometano MeÓH: metanol PTSA: ácido para-toluen sulfónico TBAF: fluoruro de tetrab.utilamonio TBME: ter-butil metil éter TEA: trietilamina TFA: ácido trifluoroacético THF: tetrahidrofurano TLC: cromatografía en capa fina tR: tiempo de retención Uno de los siguientes métodos fue usado para determinar los espectros de LC-MS: Método 1: Columna SunFire C18 3.5 µ??, (100 mm x 2.1), velocidad de flujo: 0.3 mL/min, eluyente A = CH3CN:MeOH 1:1 B = NHAc 5 mM pH 7 , gradiente: 0 min 10 % A; 17 min 95 % A; 10 min 95 % A.
Método 2: Columna XBridge, 3.5 ym (50 mm x 4.6), temperatura: 30°C, velocidad de flujo: 2 mL/min, eluyente A = NH4HC03 10 mM (pH = 9) , B = AcN, gradiente: 0 min 5% B; 4.8 min 100% B; Método 3: Columna XBridge, 3.5 ym (50 mm x 4.6), temperatura: 50°C, velocidad de flujo: 1.6 mL/min, eluyente A = NH4HC03 10 mM (pH = 9), B = AcN, gradiente: 0 min 5% B; 3.5 min 1005% B; Método 4 (Palau): Columna Waters Acquity UPLC BEH C18 (1.7 ym, 2.1 mm x 50 mm) , temperatura: 40°C, flujo: 0.5 mL/min, eluyente: ACN (A) /bicarbonato de amonio lOmM (B) , gradiente: 0 min 10% A - 3.75 min 90% A . Método 5: Columna YMC, 3.5 ym (50 mm x 4.6), temperatura: 50°C, velocidad de flujo: 1.3 mL/min, eluyente A =H20 (0.1% HCOOH) , B = AcN (0.1% HCOOH) , gradiente: 0 min 5% B; 3.5 min 100% B.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1 2 , 4 , 6-trimetilbencensulfonato de l-Amino-4-trifluorometil- piridinio A una solución de 4 -trifluorometilpiridinio (2.23 g, 15.2 mmol) en CH2C12 (66 mL) a 0°C, se agregó 0-metilsulfonil) hidroxilamina (3.27 g, 15.2 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción fue filtrada para dar el producto deseado con rendimiento cuantitativo.
LC-MS (método 4); tR = 1.07 min; m/z = 199 (MH) .
EJEMPLO DE REFERENCIA 2 (S) -3- (4 (l-Acetilpiperidin-3-ilamino) -5-aminopirimidin-2- il) pirazolo [1 , 5-a] piridin-5-carbonitrilo Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el Ejemplo 1 (secciones a, a d) , pero usando ( S ) -l-acetil-3-aminopiperidina en lugar de tetrahidro-2H-piran-4-amina, se obtuvo el compuesto deseado.
LC-MS (método 3); tR = 1.59 min; m/z = 377 (MH) .
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 2, pero usando en cada caso los materiales iniciales correspondientes, fueron obtenidos los siguientes compuestos. pirimidin-2- trans- - il ) pirazolo [1,5 aminociclo -a] piridin-5- hexanol y 2, 6- carbonitrilo dicloro-3- nitropiridina (1) descrito por Zhang et al Journal Heterocyclic Chemistry; 44; 4; 2007; 919-922 EJEMPLO 1 3- (8-Oxo-9-tetrahidro-2H-piran-4-il-8 , 9-dihidro-7H-purin-2- il) pirazolo [1 , 5-a] piridin-5-carbonitrilo a) 2-Cloro-5-nitro-N-tetrahidro-2H-piran-4-il pirimidin-4-amina A una solución de 2 , 4-dicloro-5-nitropirimidina (1.03 g, 5.15 mmol) en THF (40 mL) a -78 °C, se agregaron DIPEA (2.0 mL, 11.86 mmol) y tetrahidro-2H-piran- -amina (0.54 mL, 5.15 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada de -78 a -50 °C durante 5 h. La mezcla cruda fue extinguida con H20 (50 mL) , extraída sobre EtOAc (3 x 40 mL) y las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04 anhidro, filtradas y concentradas. El producto crudo así obtenido fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de EtOAc/hexano de polaridad creciente como eluyente, para dar 1.04 g del compuesto deseado (rendimiento del 78%). b) 5-Nitro-N- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -2- [ (trimetilsilil) etinil] pirimidin-4-amina A una suspensión del compuesto obtenido en la sección anterior (1.01 g, 3.90 mmol), se agregaron Pd(PPh3)2Cl2 (137 mg, 0.19 mmol) y Cul (37 mg, 0.19 mmol) en tolueno (40 mL) , TEA (1.6 mL, 11.7 mmol) y trimetilsililacetileno (0.7 mL. 5.07 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 h, extinguida con solución acuosa saturada de NH4C1 (70 mL) y extraída con EtOAc (3 x 40 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04 anhidro, filtradas y concentradas. El residuo crudo fue sometido a cromatografía sobre un sistema instantáneo de gel de sílice (SP1 Biotage) usando mezclas de EtOAc/hexano de polaridad creciente como eluyente para dar 0.96 g del producto deseado (rendimiento del 77%) . c) 3- [5-Nitro-4- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -pirimidin-2-il]pirazolo [1 , 5-a] piridin-5-carbonitrilo A una suspensión del compuesto obtenido en la sección anterior (500 mg, 156 mmol) y 2,4,6-trimetilbencensulfonato de l-amino-4-cianopiridinio (498. mg, 1.56 mmol) en AcN (30 mL) , a 0 °C, se agregaron solución de TBAF 1M en THF (1.56 mL, 1.56 mmol) y una solución de DBU (0.47 mL, 3.12 mmol) en AcN (10 mL) . La mezcla de reacción fue agitada a 0 °C durante 5 min y 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue evaporada hasta su curado. El producto crudo asi obtenido fue sometido a cromatografía sobre" gel de sílice usando mezclas de EtOAc/hexano de polaridad creciente como eluyente, para dar 227 mg del compuesto deseado (rendimiento del 48%) . d) 3- [5-Amino-4- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -pirimidin-2-il]pirazolo [1 , 5-a]piridin-5-carbonitrilo Una mezcla del compuesto obtenido en la sección anterior (119 mg, 0.32 mmol) en.4to (12 mL) fue hidrogenada con PTT/C al 5% (149 mg, 0.02 mmol) como un catalizador en presencia de tiofeno en DIPEA (4% v/v, 9 gotas) . La mezcla de reacción fue agitada bajo una atmósfera de H2 (g) a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla de reacción fue filtrada a través de un tapón de Celite® y el solvente fue concentrado para dar 78 mg del producto deseado (rendimiento del 71%). e) 3- (8-Oxo-9-tetra idro-2H-piran-4-il-8 , 9-dihidro-7H-purin-2-il) pirazolo [1 , 5-a] piridin-5-carbonitrilo A una solución del compuesto obtenido en la sección anterior (78 mg, 0.23 mmol) en THF (7 mL) , se agregó 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (188 mg, 1.16 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 4 h, extinguida con solución acuosa saturada de NaCl (15 mL) y extraída con EtOAc (3 x 15 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2SC>4 anhidro, filtradas y concentradas. El' producto crudo así obtenido fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de MeOH/Na2S04.de polaridad creciente como eluyente, para dar 5.1 mg del compuesto deseado (rendimiento del 61%) .
LC-MS (método 1): tR = 14.25 min; m/z = 362 (MH+) .
Siguiendo un procedimiento similar al escrito en el Ejemplo 1, pero solo en cada caso los materiales iniciales correspondientes, se obtuvieron los siguientes compuestos : (1) El paso c) fue efectuado usando el ejemplo de referencia 1 en lugar de 2 , 4 , 6-trimetilbencensulfonato de l-amino-4 -cianopiridinio (2) el paso c) se efectuó usando 2,4,6-trimetilbencensulfonato de l-amino-4-metilpiridinio (descrito por Zhang et al Journal of Heterocyclic Chemistry 44; 4; 2007; 919-922) en lugar de 2,4,6-trimetilbencensulfonato de l-amino-4-cianopiridinio EJEMPLO 2 3- (2-OXO-3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -2 , 3-dihidro-lH- imidazo [ , 5-b] piridin-5-il) pirarolo [1 , 5-a] piridin-5- carbonitrilo a) 6-Cloro-3-nitro-N- (tetrahidro-2H-piran-4-il) piridin-2-amina A una suspensión de 2 , 6-dicloro-3-nitropiridina (6 g, 31.1 mmol) en AcN (200 mL) a 0°C, se agregaron TEA (9 mL, 62.2 mmol) y tetrahidro-2H-piran-4 -amina (3.15 g, 31.1 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada a 0°C durante 1.5 h. La mezcla cruda de reacción fue templada y agitada a temperatura ambiente durante 18 h.
La mezcla de reacción fue evaporada bajo presión reducida, disuelta en EtOAc, y lavada tres veces con solución acuosa saturada de NaHC03. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04 y concentradas hasta sequedad.
El residuo crudo fue sometido a cromatografía sobre un sistema instantáneo de gel de sílice (ISCO Combi flash) usando mezclas de hexano/TBME de polaridad creciente como eluyente para dar 5.23 g del producto deseado (65% de rendimiento) . b) 3-Nitro-N- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -6- ( (trimetilsilil) etinil) piridin-2-amina Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 1, sección b, pero usando el compuesto obtenido en la sección anterior como material inicial, se obtuvo el compuesto deseado (87% de rendimiento) . c) 3- (5-Nitro-6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) piridin-2-il) pirazolo [1 , 5-a] piridin-5-carbonitrilo Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 1, sección c. pero usando el compuesto obtenido en la sección anterior como material inicial, se obtuvo el compuesto deseado (16% de rendimiento) . d) 3- (5-Amino-6- ( etrahidro-2H-piran-4-ilamino) piridin-2-il) pirazolo [1 , 5-a] piridin-5-carbonitrilo ¦ Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 1, sección d, pero usando el compuesto obtenido en la sección anterior como material inicial, se obtuvo el compuesto deseado (19% de rendimiento) . e) Compuesto del titulo Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 1, sección e, pero usando el compuesto obtenido en la sección anterior como material inicial, se obtuvo el compuesto deseado (23% de rendimiento) .
LC-MS (método 3): tR = 1.83 min; m/z = 361 (MH+) Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 2, pero usando en cada caso los materiales iniciales correspondientes, se obtuvieron los siguientes compuestos: - (Pirazol [1 , 5-a] iridin-3-il) -9- (tetrahidro-2H-piran-4- il) -7H-purin-8 (9H) -ona Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 1, pero usando yoduro de 1-aminopiridinio en lugar de l-amino-4 -cianopiridinio 2,4,6-trimetilbencensulfonato, se obtuvo el compuesto deseado (84% de rendimiento) .
LC-MS (método 3): tR = 1.62 min; m/z = 337 ( H+) .
Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 3, pero usando en cada caso los materiales iniciales correspondientes, se obtuvieron los siguientes compuestos: Metil-8-oxo-9-tetrahidro-2H-piran-4-il-8 , 9-dihidro-7H- purin-2-il) pirazolo [1 , 5-a] piridin-5-carbonitrilo A una solución del ejemplo 1 (48 mg, 0.13 mmol) en DMF (6 mL) , se agregó dispersión de NaH al 55-65% en aceite mineral (7.3 mg, 0.18 mmol) y la solución resultante fue agitada a temperatura ambiente por 10 min. Entonces se agregó Mel (0.015 mL, 0."25 mmol) y la mezcla de' reacción fue agitada durante 15 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue extinguida con solución acuosa saturada de NaCl (10 mL) y extraída con EtOAc (3x10 mL) y CH2C12 (2x10 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2SC anhidro, filtradas y condensadas. El producto crudo asi obtenido fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice usando MeOH/CH2Cl2 .mezclas de polaridad creciente como eluyente, para dar 50 mg del compuesto deseado (rendimiento cuantitativo) .
LC-MS (método 1): tR = 15.48 min; m/z = 376 (MH+) .
Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 4, pero usando en cada caso los materiales iniciales correspondientes, se obtuvieron los siguientes compuestos: EJEMPLO 5 7-Metil-8-oxo-2- (pirazolo [1 , 5-a] piridin-3-il) -7H-purin- 9 (8H) -il) piperidin-l-carboxilato de (S) -ter-Butilo A una solución del ejemplo 3b (70 mg, 0.160 mmol) en D F (3.5 mL) , a 0°C, se agregaron tBuOK (27 mg, 0.24 mmol) y Mel (0.019 mL, 0.32 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 20 min y evaporada hasta sequedad. El residuo crudo fue sometido a cromatografía sobre un sistema instantáneo de gel de sílice (ISCO Rf) usando mezclas de CH2Cl2/MeOH de polaridad creciente como eluyente para dar 64 mg del producto deseado (89% de rendimiento).
LC-MS (método 3): tR = 2.58 min; m/z = 450 (MH+) .
Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 5, pero usando en cada caso los materiales iniciales correspondientes, se obtuvieron los siguientes compuestos: b 3- ( l-metil-2- E emplo 2 2 2.62 375 oxo-3- (tetrahidro-2H- piran-4-il) - 2, 3-dihidro-lH- imidazo [ 4 , 5-b] - piridin-5-il ) pirazolo [ 1 , 5-a] piridin-5- carbonitrilo c 9- (2- Ej emplo 3c 2 1. 77 325 metoxietil) -7- metil—2- - (pirazol [1, 5-a] piridin-3-il ) - 7H-purin-8 (9H) - ona d 7-metil-2- Ej emplo 3a 2 1. 87 365 (pirazol [ 1 , 5-a] piridin-3-il ) - 9- [ (tetrahidro- 2H-piran-4 - il)metil] -7H- purin-8 ( 9H) -ona EJEMPLO 6 Clorhidrato de (S) -3- (8-oxo-9-piperidin-3-il) -8 , 9-dihidro- 7H-purin-2-il) pirazolo [1 , 5-a] piridin-5-carbonitrilo A una solución del ejemplo Ib (45 mg, 0.10 mmol) en dioxano (3 mL) , solución de HC1 4M en dioxano (2 mL, 8.0 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hr. La mezcla de reacción fue evaporada hasta sequedad para dar 48 mg del compuesto deseado (100% de rendimiento) .
LC-MS (método 2): tR = 1.73 min; m/z = 361 ( H+) .
Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 6, pero usando en cada caso los materiales iniciales correspondientes, se obtuvieron los siguientes compuestos: z Clorhidrato de Ej emplo 18e 3 1.68 3.44 (S)- 3-(3- (piperidin-3-il ) - 3H-imidazo [4,5- b]piridin-5- (il) pirazolo [ 1 , 5-a ] piridin-5- carbonitrilo aa Clorhidrato de Ej emplo 18f 3 1. 72 358 (S)- 3-(2- piperidin-3-il ) - 3H-imidazo [4,5- - b]piridin-5-il) pirazolo [1,5- a ] piridin-5- carbonitrilo ab 3- (8-???-9- Ej emplo iq 1 11 .13 361 (piperidin-4 -il ) - 8, 9-dihidro-7H- purin 2- il)pirazolo[l, 5- a ] piridin-5- carbonitrilo (1) acuosa saturada de NaHC03.
EJEMPLO 7 (S) -3 (9- (1- (2-Cianoacetil)piperidin-3-il) 8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-2-il) pirazolo [1 , 5-a] piridin-5- carbonitrilo A una solución del compuesto obtenido en el ejemplo 6 (45 mg, 0.095 mmol) en DMF anhidra (3 mL) , se agregaron 2-cianoacetato de 2 , 5-dioxopirrolidin-l-ilo (69 mg, 0.38 mmol) y TEA anhidro (0.09 mL, 0.665 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 h, y el solvente fue concentrado. Esta fue extinguida con solución acuosa saturada de NaHC03 (15 mL) y extraída con EtOAc (3x15 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04 anhidro, filtradas y condensadas. El residuo crudo fue sometido a cromatografía instantánea sobre un sistema instantáneo de gel de sílice (ISCO Rf) usando mezclas de hexano/acetona de polaridad creciente como eluyente para dar 11.7 mg del compuesto deseado (29% de rendimiento) .
LC-MS (método 2): tR = 1.93 min; m/z = 428 (MH+) .
Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 7, pero usando en cada caso los materiales iniciales correspondientes, se obtuvieron los siguientes compuestos: 5 r (S) -3- (3-(l- (2- Ej emplo 6z 5 2 20 411 cianoacetil ) piperidin-3-il ) -3H- imidazo [4,5- b]piridin-5-il) - pirazolo [1,5- a] piridin-5- carbonitrilo s (S)-3-(3-(l-(2- Ejemplo 6aa 5 2 09 425 cianoacetil ) piperidin-3-il ) -2- metilr3H-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-5- il)pirazolo[l, 5- a] piridin-5- carbonitrilo t (S) -3- (3- (2-metil- Ej emplo 6ae 3 1 85 400 5-(pirazolo[l, 5- a] piridin-3-il ) -3H- imidazo [4,5- b] piridin-3- il ) piperidin-l-il ) - 3-oxopropannitrilo aminopirrolidin-l-carboxilato de . ter-butilo como material inicial (2) obtenido como en el ejemplo 6, pero usando 4- ( aminometil) piperidin-l-carboxilato de ter-butilo como material inicial EJEMPLO 8 (S) -3- (9- (l-Acetilpiperidin-3-il) -8-oxo-8, 9-dihidro-7H-purin-2-il) pirazolo [1 , 5-a] piridin-5-carbonitrilo A una solución del compuesto obtenido en el ejemplo 6 (31 mg, 0.063 mmol) en DMF anhidra (3 mL) , se agregaron anhídrido acético (0.007 mL, 0.08 mmol) y TEA anhidro (0.02 mL, 0.127 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 h, y el solvente fue concentrado. Esta fue extinguida con solución acuosa saturada de NaHC03 (15 mL) y extraída con EtOAc (3x15 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre Mg2S04 anhidro filtradas y concentradas. El residuo crudo fue sometido a cromatografía instantánea sobre un sistema instantáneo de gel de sílice (ISCO Rf) usando mezclas de hexano/acetona de polaridad creciente como eluyente para dar 14.5 mg del compuesto deseado (57% de rendimiento). 5 LC-MS (método 2): tR = 1.87 min; m/z = 403 (MH+).
Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 8, pero usando en cada caso los materiales iniciales correspondientes, se obtuvieron los siguientes compuestos: 25 anhídrido acético como material inicial.
EJEMPLO 9 (S) -3- (9- (1- (Metilsulfonil) piperidin-3-il) -8-oxo-8, 9- dihidro-7H-purin-2-il) pirazol [1 , 5-a] piridin-5-carbonitrilo A una solución del compuesto obtenido en el ejemplo 6 (31 mg, 0.063 mmol) en DMF anhidro (3 mL) , se agregaron anhídrido metansulfónico (13 mg, 0.08 mmol) y TEA anhidro (0.02 mL, 0.127 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 h, y el solvente fue concentrado. Esta fue extinguida con solución acuosa saturada de NaHC03 (15 mL) y extraída con EtOAc (3x15 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre Mg2S04 anhidro, filtradas y concentradas. El residuo crudo fue sometido a cromatografía sobre un sistema instantáneo de gel de sílice (ISCO Rf) usando mezclas de hexano/acetona de polaridad creciente como eluyente para dar 14.3 mg del compuesto del título (rendimiento del 52%) .
LC-MS (método 1 PCB) : tR = 2.08 min; m/z = 439 (MH+) .
Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 9, pero usando los materiales iniciales correspondientes, fueron obtenidos los siguientes compuestos : (S)-3-(3-(l- Ejemplo 6e y 1.92 438 (metilsulfonil ) cloruro de piperidin-3-il } -2- metan-oxo-2, 3-dihidro-lH sulfonilo imidazo [ 4 , 5-b] piridin-5-il ) pirazol [ 1 , 5-a ] piridin-5- carbonitrilo (S) -3- (7-metil-9- (1 Ejemplo 6c y 2.05 453 (metilsulfonil ) cloruro de piperidin-3-il ) -8- metan-oxo-8., 9-dihidro-7H- sulfonilo purin-2- il ) pirazol [1,5- a] piridin-5- carbonitrilo (S)-3-(9-(l- Ejemplo 6 y 1.90 453 (etilsulfonil ) piperidin-3-il ) -8- cloruro de oxo-8, 9-dihidro-7H- etil purin-2- sulfonilo il ) pirazol [1,5- a ] piridin-5- carbonitrilo EJEMPLO 10 (S) -3- (9- (1- (2- (Dimetilamino) acetil) piperidin-3-il) -8-oxo- 8 , 9-dihidro-7H-purin-2-il)pirazolo [1 , 5-a] piridin-5- carbonitrilo A una solución de N, N-dimetilglicina (10 mg, 0.095 mmol) en DMF anhidro (2 mL) , se agregó HOBt.H20. Después de 15 min, se agregaron EDC.HC1 (24 mg, 0.126 mmol) y el compuesto obtenido en el ejemplo 6 (31 mg, 0.063 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2.5 h y entonces el solvente fue concentrado. Esta fue extinguida con solución acuosa saturada de NaHC03 (15 mL) y extraída con EtOAc (3x15 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre Mg2SC>4, anhidro, filtradas y concentradas. El residuo crudo fue sometido a cromatografía sobre un sistema instantáneo de gel de sílice (ISCO Rf) usando mezclas de hexano/acetona de polaridad creciente como eluyente para dar 8.2 mg del compuesto del título (rendimiento del 29%) .
LC-MS (método 3): tR = 1.67 min; m/z = 446 (MH+) .
Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 10, pero usando el material inicial correspondiente, se obtuvo el siguiente compuesto: EJEMPLO 11 ) -3- (2- (5-Cianopirazol [1 , 5-a] iridin-3-il) -8-oxo-7H- purin-9 (8H) -il) -N,N-dimetilpiperidin-l-sulfonamida A una solución del compuesto obtenido en ejemplo 6 (110 mg, 0.22 mmol) en DMF anhidro (3 mi), se agregaron cloruro de N, -dimetilsulfamoilo (0.03 mL, 0.27 mmol) y TEA anhidro (0.13 mL, 0,90 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 h, y el solvente fue concentrado. Esta fue extinguida con solución acuosa saturada de NaHC03 " ( 15 mL) y extraída con EtOAc (3x15 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre Mg2S04 anhidro, filtradas y concentradas. El residuo crudo fue sometido a cromatografía sobre un sistema instantáneo de gel de sílice (ISCO Rf) usando mezclas de hexano/acetona de polaridad creciente como eluyente para dar 39.2 mg del compuesto del título (38% de rendimiento) . LC-MS (método 1): tR = 1.95 min; m/z = 468 (MH+) .
Siguiente el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 11, pero usando los materiales iniciales correspondientes, se obtuvo el siguiente compuesto: 3- (9- (l-Acetilpirrolidin-3-il) -7-metil-8-oxo-8 , 9-dihidro- 7H-purin-2-il) irazolo [1 , 5-a] piridin-5-carbonitrilo a) 3- (2- (5-cianppirazolo [1 , 5-a] piridin-3-il) -8-oxo-7H-purin-9 (8H) -il) pirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, pero usando 3-aminopirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo en lugar de tetrahidro-2H-piran-4 -amina , se obtuvo el compuesto deseado. b) 3- (2- (5-cianopirazolo [1 , 5-a] piridin-3-il) -7-metil-8-oxo-7H-purin-9 (8H) -il) pirrolidin-l-carboxilato de ter-butilo Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 5, pero usando un compuesto obtenido en la sección anterior como material inicial, se obtuvo el compuesto deseado (25% de rendimiento) . c) clorhidrato de 3- (7-Metil-8-oxo-9- (pirrolidin-3-il) -8 , 9-dihidro-7H-purin-2-il) pirazol [1 , 5-a] piridin-5-carbonitrilo Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 6, pero usando el compuesto obtenido en la sección anterior como material inicial, se obtuvo el compuesto deseado (100% de rendimiento). d) Compuesto del titulo Siguiendo el procedimiento similar al descrito en el ejemplo 9, pero usando el compuesto obtenido en la sección anterior como material de partida, se obtuvo el compuesto deseado (22% de rendimiento) .
LC-MS (método 2): tR = 1.67 min; m/z = 403 ( H+) .
EJEMPLO 13 3- (7-Metil-9- (1- (metilsulfonil) pirrolidin-3-il) -8-oxo-8, 9- dihidro-7H-purin-2-il) pirazol [1 , 5-a] piridin-5-carbonitrilo Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 9, fue usado el compuesto obtenido en la sección c del ejemplo 12 como material inicial, se obtiene el compuesto deseado (15% de rendimiento).
LC-MS (método 2): tR = 1.83 min; m/z = 439 (MH+) .
Siguiendo el procedimiento similar al descrito en el ejemplo 13, pero usando los materiales iniciales correspondientes, se obtuvieron los siguientes compuestos.
EJEMPLO 14 Acido (2R) -2- [2- (5-cianopirazolo [1 , 5-a] piridin-3-il) -8-???- 7 , 8-dihidro-9H-purin-9-il] propanoico A una suspensión del ejemplo la (65 mg, 018 mmol) en dioxano (1.6 mL) y H20 (0.8 mL) a 0°C, se agregó LiOH-H20 (15 mg, 0.36 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a 0°C durante 1 h y temperatura ambiente durante 26 h. El pH de la solución fue ajustado a 5 agregando solución acuosa de HC1 al 10%. El solvente fue removido bajo vacio y el sólido resultante fue suspendido en Et20 (10 mL) y concentrado. El sólido resultante fue lavado con agua (2x5 mL) , hexano (3 mL) y Et20 (2x5 mL) para dar 57 mg del producto deseado (91%) .
LC-MS (método 1): tR = 13.59 min; m/z = 350 ( H+) .
Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 14, pero usando los materiales iniciales correspondientes, se obtuvieron los siguientes compuestos: EJEMPLO 15 (2R) -2- [2- (5-Cianopirazolo [1 , 5-a] piridin-3-il) -8-oxo-7 , 8- dihidro-9H-purin-9-ilo] -N- (2,2,2- trifluoroetil) propanamida A una solución de HOBt . H20 (31 mg, 0.20 mmol) se agregó TEA (0.068 mL, 0.49 mmol) en THF (1 mL) , ejemplo 14 (70 mg, 0.20 mmol). Después de 15 min, se agregaron EDC.HC1 (40 mg, 0.21 mmol) y clorhidrato de 2,2,2- trifluoroetilamina (14.6 mg, 0.11 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 3.5 dias . Entonces, esta fue extinguida con H20 (5 mL) y extraída con EtOAc (3x15 mL") . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre aaSO^ anhidro, filtradas y condensadas. El producto crudo así obtenido fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice usando MeOH/CH2C12 mixtures de polaridad creciente como eluyente, para dar 18 mg del compuesto deseado (50 % de rendimiento) . LC-MS (método 1): tR = 15.34 min; m/z = 431 (MH+) .
Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 15, pero usando el material inicial correspondiente, se obtuvo el siguiente compuesto: Obtenido como en el ejemplo 14 pero usando HCl/Dioxano 4M/H20 (1:1) en lugar de LÍ0H-H20, y clorhidrato de metil éster de L-Valina como material inicial EJEMPLO 16 3- (7- (2-Metoxietil) -8-oxo-9- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -8 , 9- dihidro-7H-purin-2-il) pirazolo [1 , 5-a] piridin-5- carbonitrilo A una solución del ejemplo 1 (50 mg, 0.14 mmol) en DMF (8 mL) , se agregó una dispersión de NaH al 55-65% en aceite mineral (6 mg, 0.15 mmol) y la solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 10 min. Entonces se agregó 2-bromoetil metil éter (0.032 mL, 0.34 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada a 50°C durante 14.5 h. La mezcla de reacción fue extinguida con H20 (10 mL) y extraída con EtOAc (3x10 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04 anhidro, filtradas y condensadas. El producto crudo así obtenido fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de EtOAc/hexano de polaridad creciente como eluyente, para dar 36 mg del compuesto deseado (62% de rendimiento).
LC-MS (método 1): tR = 16.17 min; m/z = 420 (MH+) .
Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 16, pero usando en cada caso los materiales iniciales correspondientes, se obtuvieron los siguientes compuestos: (1) seguido por un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 6 (escisión de ter- butoxicarbonilo) y 7 (formación de amida). (2) seguido por escisión de ter-butoxicarbonilo como en el ejemplo 6 EJEMPLO 17 3- (7- (2-Hidroxietil) -8-oxo-9- (tetrahidro-2H-piran-4-il) - 8 , 9-dihidro-7H-purin-2-il) pirazol [1 , 5-a] piridin-5- carbonitrilo a) 3- (7- (2- (ter-Butildimetilsililoxi) etil) -8-oxo-9- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -8 , 9-dihidro-7H-purin-2-il) -pirazólo [1 , 5-a] piridin-5-carbohitrilo A una solución del ejemplo 1 (50 mg, 0.14 mmol) en DMF (8 mL) , se agregó una dispersión de NaH al 55-65% en aceite mineral (6 mg, 0.15 mmol). La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 10 min. Entonces se agregó (2-bromoetoxi) -ter-butildimetilsilane (0.074 mL, 0.34 mmol) y la reacción fue agitada a 50°C durante 14.5 h. La mezcla de reacción fue extinguida con H20 (10 mL) y extraída con EtOAc (3x10 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04 anhidro, filtradas y condensadas. El producto crudo así obtenido fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de hexano/EtOAc de polaridad creciente como eluyente, para dar 55 mg del compuesto deseado (76% de rendimiento) . b) Compuesto del titulo A una solución del compuesto obtenido en la sección anterior (55 mg, 0.10 mmol) en THF (5 mL) se agregó solución de TBAF 1 M en THF (0.14 mL, 0.14 mmol) y la solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción fue extinguida con H20 (10 mL) y extraída con EtOAc (3x10 mL) y CH2C12 (2x10 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04 anhidro, filtradas y condensadas. El producto crudo así obtenido fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de MeOH/EtOAc de polaridad creciente como eluyente, para dar 39 mg del compuesto deseado (91% de rendimiento) .
LC-MS (método 1): tR = 14.13 min; m/z = 406 (MH+) .
Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 17, pero usando en cada caso los materiales iniciales correspondientes, se obtuvieron los siguientes compuestos: se describió en el ejemplo 6 (escisión de) ter- butoxicarbonilo y 7 (formación de amida). (2) Seguida por escisión de ter-butoxicarbonilo como en el ejemplo 6 EJEMPLO 18 3- (9-Tetrahidro-2H-piran-4-il-9H-purin-2-il)pirazolo[l ,5- a] piridin-5-carbonitrilo A una suspensión del compuesto obtenido en el ejemplo 1, sección d (100 mg, 0.30 mmol) en EtOH (1 mL) , se agregaron monohidrato de PTSA (5.7 mg, 0.03 mmol) y trietilortoformiato (1 mL) . " La mezcla de reacción fue calentada en un horno de microondas CEM Explorer a 123°C y 270 W durante 30 min. Entonces, esta fue evaporada hasta sequedad. El producto crudo asi obtenido fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de eOH/EtOAc de polaridad creciente como eluyente, para dar 81 mg del compuesto deseado (79 % de rendimiento) .
LC-MS (método 1): tR = 14.56 min; m/z= 346 (MH+) . Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 18, pero usando en cada caso los materiales iniciales correspondientes, se obtuvieron los siguientes compuestos: (1) obtenido en ejemplo le, sección. d (2) obtenido en ejemplo lf, sección d EJEMPLO 19 3- (3- (Tetrahidro-2H-piran-4-il) -3H-imidazo [4 , 5-b] piridin-5- il) pirazolo [1 , 5-a] iridin-5-carbonitrilo A una suspensión del compuesto obtenido en el ejemplo 2, sección d (33.6 mg, 0.1 mmol) en EtOH (1.5 mL) , se agregaron ácido cítrico (2 mg, 0.1 mmol) y ortoformiato de trietilo (340 µ?., 2 mmol) . La mezcla de reacción fue calentada en un horno de microondas CEM Explorer a 145°C y 270 W durante 2.5 horas. El residuo crudo fue sometido a cromatografía sobre un sistema instantáneo de gel de sílice (ISCO Rf) usando mezclas de hexano/acetona de polaridad creciente como eluyente para dar 14.2 mg del producto deseado (41% de rendimiento) .
LC-MS (método 3): tR = 1.76 min; m/z = 345 (MH+.) . Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 19, pero usando el material inicial correspondiente, se obtuvo el siguiente compuesto: EJEMPLO 20 3- (2-Metil-3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -3H-imidazo [4 , 5- b]piridin-5-il)pirazolo [1 , 5-a] piridin-5-carbonitrilo A una solución del compuesto obtenido en el ejemplo 2 sección d (56.4 mg, 0.169 mmol) en EtOH (1.5 mL) , se agregaron monohidrato de PTSA (3.21 mg, 0.017 mmol) y ortoacetato de trietilo (547 mg, 3.37 mmol). La mezcla de reacción fue calentada en un horno de microondas CE Explorer a 145°C y 270 W durante 2.5 horas. El residuo crudo fue sometido a cromatografía sobre un sistema instantáneo de gel de sílice (ISCO Rf) usando mezclas de CH2Cl2/MeOH de polaridad creciente, como eluyente para dar el producto deseado (15% de rendimiento) .
LC-MS (método 3): tR = 1.79 min; m/z - 359.5 ( H+) .
EJEMPLO 21 3- (8- (l-Metil-lH-imidazol-2-il) -9- (tetrahidro-2H-piran-4- il) -9H-purin-2-il) pirazolo [1 , 5-a] piridin-5-carbonitrilo A una solución del compuesto obtenido en el ejemplo 1, sección d (100 mg, 0.30 mmol) en AcOH (0.025 mL) y DMA (2.5 mL) , se agregó 1-metil-lH-imidazol-2-carbaldehido (46 mg, 0.42 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada en un tubo sellado a 140°C durante 19 h. La mezcla cruda fue extinguida con ¾0 (10 mL) , extraída con EtOAc (3x10 mL) y las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2SC>4 anhidro, filtradas y condensadas. El producto crudo asi obtenido fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/EtOAc mixtures de polaridad creciente como eluyente, para dar 40 mg del compuesto deseado (31 % de rendimiento) .
LC-MS (método 1): tR = 16.436 min; m/z = 426 (MH+) .
Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 21, pero usando el material inicial correspondiente, se obtuvo el siguiente compuesto: EJEMPLO 22 - [8- (Etilamino) -9-tetrahidro-2H-piran-4-il-9H-purin-2- ilo]pirazolo [1 , 5-a]piridin-5-carbonitrilo A una suspensión del compuesto obtenido en el 4 ejemplo 1, sección d (100 mg, 0.30 mmol) en CH2CI2 (2 mL) , se agregaron isotiocianato de etilo (0.042 mL, 0.48 mmol), EDC.HC1 (171 mg, 0.89 mmol) y DIPEA (0.25 mL, 1.49 mmol). La mezcla de reacción fue calentada en un horno de microondas CEM Explorer a 80°C y 150 W durante 30 min. Entonces, esta fue evaporada hasta sequedad. El "producto crudo así obtenido fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de MeOH/EtOAc de polaridad creciente como eluyente, para dar 42 mg del compuesto deseado (36 % de rendimiento).
LG-MS (método 1): tR = 15.64 min; m/z = 389 (MH+) .
Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 22, pero usando el material .inicial correspondiente, se obtuvo el siguiente compuesto: EJEMPLO 23 8-Ciclopentil-2- (pirazolo [1 , 5-a] iridin-3-il) -9- (te rahidro-2H-piran-4-il) -9H-purina A una solución del ejemplo de referencia 2c (0.05 g, 0.16 mmol) en DMF (1 mL) , se agregaron ciclopentan-carbaldehido (0.018 mL, 0.17 mmol) y bisulfito de sodio (0.030 g, 0.29 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a 130°C durante 6h. El solvente fue concentrado y el residuo crudo fue sometido a cromatografía sobre un sistema instantáneo de gel de sílice (ISCO Companion) usando mezclas de CH2Cl2/MeOH de polaridad creciente como eluyente para dar 37 mg del producto deseado (60% de rendimiento).
LC-MS (método 3): tR = 2.40 min; m/z = 389 (MH+) .
Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 23, pero usando en cada caso los materiales iniciales correspondientes, se obtuvieron los siguientes compuestos: EJEMPLO 24 (S) -3- (l-Acetilpiperidin-3-il) -l-metil-5- (pirazolo [1 , 5- a]piridin-3-il) -lH-imidazo [4 , 5-b] piridin-2 (3H) -ona A una solución del ejemplo 6g (250 mg, 0.65 mmol) en piridina (10 mL) , se agregó cloruro de acetilo (0.92 mL, 1.3 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 5h. El solvente fue concentrado y el residuo crudo fue sometido a cromatografía sobre un sistema instantáneo de gel de sílice (SP1 Biotage) usando mezclas de EtOAc/MeOH de polaridad creciente como eluyente para dar 196 mg del producto deseado (78% de rendimiento) .
LC- S (método 4): tR = 1.66 min; m/z = 391 (MH+) .
Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 24, pero usando en cada caso los materiales iniciales correspondientes, se obtuvieron los siguientes compuestos: EJEMPLO 25 (S) -1- (3- (l-Metil-2-oxo-5- (pirazol [1 , 5-a] piridin-3-il) -1H- imidazo [4 , 5-b]piridin-3 (2H) -il) piperidin-1- carbonil) ciclopropancarbonitrilo A una solución de ácido 1-ciano-l-ciclopropancarboxilico (65 mg, 0.58 mmol), en DMF (7 mL) , se agregaron DIEA (0.31 mL, 1.7 mmol), ejemplo 6g (248 mg, 0.64 mmol) y HBTU (266 mg, 0.70 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. El solvente fue concentrado y el residuo crudo fue sometido a cromatografía sobre un sistema instantáneo de gel de sílice (SP1 Biotage) usando mezclas de EtOAc/MeOH de polaridad creciente como eluyente para dar el compuesto deseado con rendimiento cuantitativo.
LC-MS (método 4): tR = 1.92 min; m/z = 442 (MH+) . Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 25, pero usando en cada ca.so los materiales iniciales correspondientes, se obtuvieron los siguientes compuestos: EJEMPLO 26 3- (2- (5-Cianopirazolo [1 , 5-a] piridin-3-il) -8-oxo-7H-purin- 9 (8H) -il)piperidin-l-carboxilato de (S) -metilo A una solución del ejemplo 6 (200 mg, 0.26 ramol) en DMF (2.6 mL) , se agregaron cloroformiato de metilo (27 mg, 0.28 mmol) y DIPEA (0.068 mL, 0.39 ramol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción fue evaporada bajo presión reducida, disuelta en CH2C12, y lavada tres veces con solución acuosa saturada de NaHC03. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04 y concentradas hasta sequedad. El residuo crudo fue sometido a cromatografía sobre un sistema instantáneo de gel de sílice (ISCO Combiflash) usando mezclas de CH2Cl2/MeOH de polaridad creciente como eluyente para dar 36 mg del producto deseado (32% de rendimiento) .
LC-MS (método 5): tR = 2.37 min; m/z = 419 (MH+) . Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 26, pero usando los materiales iniciales correspondientes, se obtuvieron los siguientes compuestos: 5 EJEMPLO 27 (S) -3- (9- (1- (1-cianociclopropancarbonil) -piperidin-3-il) -8- oxo-8 , 9-di idro-7H-purin-2-il) pirazolo- [1 , 5-a] piridin-5- carbonitrilo Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 25, pero usando HATU en lugar de HBTU, y ejemplo 6 en lugar del ejemplo 6g, se obtuvo el compuesto deseado (30% de rendimiento).
LC-MS (método 3): tR = 1.87 min; m/z = 454 (MH+) .
Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 27, pero usando los materiales iniciales correspondientes, se obtuvo el siguiente compuesto : EJEMPLO 28 (R) -3- (9- (l-Hidroxipropan-2-il) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin- 2-il) pirazolo [1 , 5-a] piridin-5-carbonitrilo A una solución del ejemplo 14 (60 mg, 0.17 mmol) en THF (10 mL) a 0°C, se agregó una de complejo de borano en THF 1 M (0.69 mL, 0.69 mmol). La mezcla de "reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche, extinguida con MeOH (10 mL) y la mezcla de reacción fue evaporada bajo presión reducida. El residuo crudo fue sometido a cromatografía sobre un sistema instantáneo de gel de sílice (ISCO Combiflash) usando mezclas de CH2Cl2/MeOH de polaridad creciente como eluyente para dar 4 mg del producto deseado (7% de rendimiento).
LC-MS (método 3): tR = 2.02 min; m/z = 336 (MH+) .
EJEMPLO 29 (S) -3- (3- (2- (5-Metilpirazolo[l,5-a]piridin-3-il) -9H-purin- 9-il) piperidin-l-il) -3-oxopropannitrilo a) 3- (2- (5-Metilpirazolo[l,5-a]piridin-3-il) -9H-purin-S-il) iperidin-l-carboxilato de (S) -ter-Butilo Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 18, pero usando el ejemplo de referencia 2a en lugar del compuesto obtenido en el ejemplo 1 sección d, se obtuvo el compuesto deseado (10% de rendimiento) .
LC- S (método 3): tR = 2.53 min; m/z = 434 (MH+) b) Clorhidrato de (S) -2- (5-metilpirazolo [1 , 5-a] piridin-3-il) -9- (piperidin-3-il) -9H-purina Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 6, pero usando él compuesto obtenido en la sección anterior, se obtuvo el compuesto deseado (rendimiento cuantitativo).
LC-MS (método 3): tR = 1.7 min; m/z = 334 (MH+) . c) Compuesto del titulo Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 7, pero usando el compuesto obtenido en la sección anterior, se obtuvo el compuesto deseado (57 % de rendimiento) .
LC-MS (método 3): tR = 1.78 min; m/z - 401 (MH+) .
EJEMPLO 30 1- (4- (2- (Pirazolo [1, 5-a] piridin-3-il) -9H-purin-9- il) piperidin-l-il) etanona a) Clorhidrato de 9- (piperidin-4-il) -2- (pirazolo [1 , 5-a]piridin-3-il) -9H-purina Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 29 secciones a y b, pero usando el compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 2b en lugar 56 del ejemplo de referencia 2a, se obtuvo el compuesto deseado (10% de rendimiento). b) Compuesto del titulo Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 24, pero usando el compuesto obtenido en la sección anterior, se obtuvo el compuesto deseado (rendimiento cuantitativo).
LC-MS (método 4): tR = 1.35 min; m/z - 362 (MH+) .
EJEMPLO 31 Acetato de (S) - (9- (1- (2-cianoacetil) piperidin-3-il) -8-oxo- 2- (pirazolo [1 , 5-a] piridin-3-il) -8 , 9-dihidro-7H-purin-7- il) metilo a) 3- (7- (Acetoximetil) -8-oxo-2- (pirazolo [1 , 5-a] piridin-3-il) -7H-purin-9 (8H) -il) piperidin-l-carboxilato de (S) -ter-butilo Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 4, pero usando el compuesto obtenido en ejemplo 3b en lugar del ejemplo 1 y acetato de bromometilo en lugar de yoduro de metilo, se obtuvo el compuesto deseado (83% de rendimiento).
LC-MS (método 3): tR = 2.72 min; m/z = 508 (MH+) .
Clorhidrato de acetato de (S)-(8-oxo- (piperidin-3-il) -2- (pirazolo [1 , 5-a] piridin-3-il) -8 , 9-dihidro-7H-purin-7-il) metilo Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 6, pero usando el compuesto obtenido en la sección anterior, se obtuvo el compuesto deseado (rendimiento cuantitativo) .
LC- S (método 3): tR = 1.80 min; m/z = 408 (MH+) . c) Compuesto del titulo Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 7, pero usando el compuesto obtenido en la sección anterior, se obtuvo el compuesto deseado (36 % de rendimiento) .
LC-MS (método 3): tR = 1.82 min; m/z = 475 (MH+) .
Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 31, pero usando los materiales iniciales correspondientes, se obtuvo el siguiente compuesto : EJEMPLO 32 (R) -3- (9- (l-Hidroxipropan-2-il) -7-metil-8-oxo-8 , 9-dihidro- 7H-purin-2-il) irazolo [1 , 5-a] piridin-5- carbonitrilo A una solución del ejemplo 28 (20 mg, 0.06 mmol) en AcN (2 mL) y DMF (0.5 mL) se agregaron óxido de plata (I) (28 mg, 0.12 mmol) y yoduro de metilo (0.006 mL, 0.09 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada a . temperatura ambiente durante la noche La mezcla de reacción fue filtrada a través de un tapón de Celite® y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo crudo fue sometido a cromatografía sobre un sistema instantáneo de gel de sílice (ISCO Combiflash) usando mezclas de CH2Cl2/ eOH de polaridad creciente como eluyente para dar 6 mg del producto deseado (29% de rendimiento) .
LC-MS (método 3): tR = 1.75 min; m/z = 350 (MH+) .
EJEMPLO 33 2- (Pirazolo [1 , 5-a] piridin-3-il) -9- (tetrahidro-2H-piran-4- il) -9H-purin-8-amina A una solución del ejemplo de referencia 2c (144 mg, 0.46 mmol) en EtOH (4 mL) , se agregó bromuro de cianógeno (147 mg, 1.39 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción fue evaporada bajo presión reducida, disuelta en EtOAc, y lavada tres veces con solución acuosa saturada de NaHC03. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04 y concentradas hasta sequedad. La reacción cruda fue usada en el siguiente paso sin mayor purificación.
LC-MS (método 3): tR = 1.53 min; m/z = 336 (MH+) EJEMPLO 34 1- (2- (Pirazolo[l,5-a]piridin-3-il) -9- (tetrahidro-2H-piran- 4-il) -9H-purin-8-il) pirrolidin-2-ona A una suspensión del ejemplo 33 (25 mg, 0.075 mmol) en DMF (1.5 mL) , se agregaron DI PEA (0.04 mL, 0.22 mmol) y cloruro de 4 -bromobutirilo (0.01 mL, 0.082 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. El solvente fue evaporado hasta sequedad y se obtuvieron 1.7 mg del compuesto del titulo (rendimiento del 6%) después de la purificación por HPLC preparativa .
LC-MS (método 3): tR = 1.82 min; m/z = 404 (MH+) Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 34, pero usando en cada caso los materiales iniciales correspondientes, se obtuvieron los siguientes compuestos; EJEMPLO 35 3- (9- (trans-4-Hidroxiciclohexil) -7-metil-8-oxo-8 , 9-dihidro- 7H-purin-2-il) pirazolo [1 , 5-a]piridin-5- carbonitrilo a) 3- (9- (trans-4- (ter-butildimetilsililoxi) -ciclohexil) -8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-2-il) pirazolo [1 , 5-a] piridin-5-carbonitrilo A una suspensión del ejemplo lo (584 mg, 1.55 mmol) en DMF (15 mL) , se agregaron imidazol (265 mg, 3.89 mmol) y ter-butilclorodimetilsilano (281 mg, 1.86 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. El solvente fue evaporado hasta sequedad, disuelta en CH2CI2 y lavada tres veces con agua. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSC y concentradas hasta sequedad. La reacción cruda fue usada en el siguiente paso sin mayor purificación LC-MS (método 3): tR = 3.38 min; m/z - 490 (MH+) b) 3- (9- (trans-4- (ter-butildimetilsililoxi) -ciclohexil) -7-metil-8-oxo-8 , 9-dihidro-7H-purin-2-il) -pirazolo [1 , 5-a] piridin-5-carbonitrilo Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 5, pero usando el compuesto obtenido en la sección anterior, se obtuvo el compuesto deseado (72 % de rendimiento) .
LC-MS (método 2): tR = 3.67 min; m/z = 504 (MH+) . c) Compuesto del titulo A una suspensión del compuesto obtenido en la sección anterior (246 mg, 0.488 mmol) en AcN (10 mL) , se agregó una solución de TBAF en THF a (0.73 mL, 0.73 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. El solvente fue evaporado hasta sequedad, disuelta en EtOAc y lavada tres veces con agua. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04 y concentradas hasta sequedad. El residuo crudo fue sometido a cromatografía sobre un sistema instantáneo de gel de sílice (ISCO Combiflash) usando mezclas de CH2Cl2/MeOH de polaridad creciente como eluyente para dar 77 mg del producto deseado (40% de rendimiento) .
LC-MS (método 3): tR = 1.82 min; m/z = 390 (MH+) .
EJEMPLO 36 2- (2- (5-Cianopirazolo [1 , 5-a] piridin-3-il) -8-oxo-7H-purin- 9 (8H) -il) -N- (2 , 2 ,2-trifluoroetil) acetamida a) Acido 2- (2- (5-cianopirazolo [1 , 5-a] piridin-3-il) -8-oxo-7H-purin-9 (8H) -il) acético Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 14, pero usando el compuesto obtenido en el ejemplo ln en lugar del ejemplo la, se obtuvo el compuesto deseado LC-MS (método 3): tR = 1.05 min; m/z = 336 (MH+) . b) Compuesto del titulo Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 15, pero usando el compuesto obtenido en la sección anterior y 2 , 2 , 2-trifluoroetilamina, se obtuvo el compuesto deseado.
LC-MS (método 3): tR = 1.065mm; m/z = 417 (MH+) .
Siguiendo " un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 36, pero usando los materiales iniciales correspondientes, se .obtuvo el siguiente compuesto : EJEMPLO 37 2- (Imidazo [1, 2-a] piridin-3-il) -7-metil-9- (tetrahidro-2H- piran-4-il) -7H-purin-8 (9H) -ona a) 2-cloro-N4- (tetrahidro-2H-piran-4-il) - pirimidin-4 , 5-diamina Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 1 sección d, pero, usando el compuesto obtenido en el ejemplo 1 sección a, en lugar del compuesto obtenido en el ejemplo 1 sección c, se obtuvo el compuesto deseado (rendimiento cuantitativo).
LC-MS (método 1): tR = 6.73 min; m/z = 229 (MH+) . b) 2-cloro-9- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -7H-purin- 8(9H)-ona Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 1 sección e, pero usando el compuesto obtenido en la sección anterior en lugar del compuesto obtenido en el ejemplo 1 sección d, se obtuvo el compuesto deseado (83 % de rendimiento) .
LC-MS (método 1): tR = 7.16 min; m/z = 254 (MH+) . c) 2-cloro- -metil-9- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -7H-purin-8 (9H) -ona Siguiendo un procedimiento similar al que se describió en el ejemplo 5, pero usando el compuesto obtenido en la sección anterior en lugar del compuesto obtenido en el ejemplo 3b, se obtuvo el compuesto deseado (58 % de rendimiento) .
LC-MS (método 1): = 7.51 min; m/z = 268 (MH+) . d) Compuesto del titulo A una suspensión del compuesto obtenido en la sección anterior (30 mg, 0.11 mmol) en EtOH (0.5 mL) y dioxano (1 mL) , se agregaron imidazo [1, 2-a] piridina (16 rag, 0.13 mmol), trifenilfosfina (5.8 mg, 0.02 mmol), carbonato de potasio (3.1 mg, 0.22 mmol) y acetato de paladio (II) (2.5 mg, 0.01 mmol). La mezcla de reacción fue calentada en un horno de microondas CEM Explorer a 110 °C durante 10 min y a 90 °C durante 3 h. La mezcla de reacción fue filtrada a través de un tapón de Celite® y el solvente fue concentrado. Fue purificada una muestra por HPLC preparativa .
LC-MS (método 4): tR = 1.55 min; m/z = 351 ( H+) .
EJEMPLO 38 Inhibición de la actividad de JAK3 La inhibición de la actividad de la cinasa JA 3 fue determinada en microplacas de ensayo de 384 pozos usando el equipo Z ' -Lyte® Kinase Assay kit-Tyr 6 Peptide kit, distribuido por Invitrogen (Ref: PV4122), siguiente las instrucciones del fabricante. En un volumen final de 10 µL por pozo, se incubaron 2.5 L del producto a ser probado disueltos en DMSO al 4% (concentración final del producto a ser probado, 0.1-10,000 nM) con 0.3 pg/mL del dominio catalítico de JAK3 humana (secuencia de aminoácidos 281-1124), 2 µ? del péptido del sustrato Z ' -Lyte® Tyr 6 y 4 µ? de ATP; todos los componentes fueron disueltos en amortiguador de Hepes 50 mM, pH 7.5, cloruro de magnesio 10 mM (II), EGTA 1 mM y Brij® 35 al 0.01%. La reacción comenzó mediante la adición del ATP 4 µ? ATP; después de la incubación durante 1 hora a 25°C, se agregaron 5 de reactivo de revelado A ' -Lyte® Tyr 6 y la mezcla fue incubada durante 1 hora a 25°C. Entonces se cuantificó la fosforilación en cada pozo usando un lector de microplacas de fluorescencia Safire2® de Tecan.
Los compuestos 1 a Ib, Id a lj, ln a lp, ls, 2, 2e, 3 a 3e, 3h a 3i, 4, 4b a 5i, 5s, 6 a 6b, 6d a 6f, 6x, 7 a 7d, 7f a 16a, y 16c a 17a, 17c a 19, 20 a 29, 31 a 37 mostraron más de 50% de inhibición de la actividad de JAK3 a ?µ en este ensayo.
EJEMPLO 39 Inhibición de la actividad de JAK2 La inhibición de la actividad de la cinasa JAK2 fue determinada en microplacas de ensayo en 384 pozos usando el equipo Z ' -Lyte® Kinase Assay kit-Tyr 6 Peptide kit, distribuido por Invitrogen (Ref: PV4122), siguiendo las instrucciones del fabricante. En un volumen final de 10 \i por pozo, se incubaron 2.5 µL del producto a ser probado disueltos en DMSO al 4% (concentración final del producto a ser probado, 0.1-10,000 nM) con 0.5 g/pozo del dominio catalítico de JAK2 humana, 2 µ? del péptido del sustrato Z ' -Lyte® Tyr 6 y 16 µ? de ATP; todos los componentes fueron disueltos en amortiguador de Hepes 50 mM, pH 7.5, cloruro de magnesio 10 mM (II), EGTA 1 mM y Brij® 35 al 0.01%. La reacción comenzó mediante la adición del ATP 16 µ? ATP; después de la incubación durante 1 hora a 25°C, se agregaron 5 µL de reactivo de revelado A Z ' -Lyte® Tyr 6 y la mezcla fue incubada durante 1 hora a 25°C. Entonces se cuantificó la fosforilación en cada pozo usando un lector de microplacas de fluorescencia Safire2® de Tecan.
Los compuestos 1 a Ib, le a lg, ln a lp, ls, 2, 2e, 3, 3b, 3d, 3e, 4, 4c, 5, 5a, 5b, 5e, 5f, 5h, 5i, 5s, 7 a 7c, 7f a 7n, 7p, 7r a 7u, 8 a 8c, 8d, 8f a 8h, 9a, 9b, 9c, 9f, 9g, 9i a 9k, 9m a 9s, 10a, 10b, lOe, lOh, lOi, 10k, 101, 10m, 10?, 13b a 13k, 15 a 15b, 15 f, 15 h, 15i, 15k, 16, 16a, 16d a 16f, 17 a 17c, 18a, 18b, 18d a 18i, 19, 20, 21a a 21d, 21g a 21i, 21k, 22 a 23, 23d, 24, 24a, 24b, 24c, 25, 26, 26a, 26c, 26d, 26e, 26f, 26g, 27, 27a, 29, 31, 33, 34, 34b, y 35 a 36a mostraron una inhibición de más del 50% de la actividad de JAK2 a 1 µ? en este ensayo.
EJEMPLO 40 Determinación de la eliminación en microsomas de hígado humano Se incubó una sola concentración (1 µ? en amortiguador de pH 7. ) de un compuesto a ser. probado con microsomas de hígado humano durante 0, 10, 30 y 60 minutos a 37 °C (0.4 mg de proteína/mL) . El grado de metabolismo hepático fue medido por LC-MS/MS como la disminución en el área pico del compuesto original y expresado como la eliminación intrínseca.
Varios compuestos de la invención fueron probados en este ensayo.
EJEMPLO 41 Citotoxicidad en el ensayo de células Hep G2 Se usó azul de Alamar (AB) para evaluar la posible toxicidad de un compuesto a ser probado sobre células de carcinoma de hepatocitos humanos (HepG2). Las células (20000 células/pozo) fueron cultivadas en placas de 96 pozos en presencia del compuesto a diferentes concentraciones (de 1 a 20 µ?) que contenían DMSO al 0.2% durante 72 h a 37°C. Después de la adición de AB, fue medida la fluorescencia. Fue calculado el valor de CE50, definido como la concent ación del compuesto que da como resultado una disminución en la fluorescencia de AB equivalente al 50% del control, fue calculada.
Varios compuestos de la invención fueron probados en este ensayo.

Claims (28)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I o II: 1 II donde A es carbono y B es nitrógeno, o A es nitrógeno y •B es carbono; W es CH o N; Ri y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-4 , haloalquilo de Ci_4, hidroxialquilo de C1-4, cianoalquilo de C1-4 , alcoxi de Ci-4alquilo de C1- , halógeno -CN, -0R8 o -SR8; R3 es alquilo de C1-4 , Rg-alquilo de C1-4, Cyi o Cy2-alquilo de C1-4 , donde Cyi, y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más Rio; R4 es hidrógeno, alquilo de C1-4 , haloalquilo de C1-4 , alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4 , hidroxialquilo de C1-4, cianoalquilo de C1-4 , Ri2 ?N-alquilo de C1-4 , Ri3CONR7-alquilo de C0-4 , Ri3R7NCO-alquilo de C0-4, Ri2R7NCONR -alquilo de C0-4, Ri3C02NR7-alquilo de C0-4, Ri3S02NR7-alquilo de C0-4 , -OR12 o Cy2-C0-4alquilo ; donde Cy2 está opcionalmente sustituido con uno o más n; R5 es hidrógeno, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de Ci_4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C 1-4, cianoalquilo de C1-4, halógeno -CN, -OR12 , -NR7R12, o Cy2-alquilo de C0-4, donde Cy2 está opcionalmente sustituido con uno o más Rn ; R6 es hidrógeno, alquilo de" C1-4, alcoxi de Ci_4alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, Ri2R7N-alquilo de C1-4, Ri6CO-alquilo de C0- 4 , Ri 6C02-alquilo de C0-4, R16CO-O-alquilo de C1-4, cianoalquilo de C1-4, Cyi o Cy2-alquilo de C1-4, donde Cyi y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más R11 ; R7 es hidrógeno o alquilo de Ci_4; Rs es hidrógeno, alquilo de C1-4,. haloalquilo de Ci-4, hidroxialquilo de C1-4, o alcoxi de Ci_4alquilo de C1- ; R9 es halógeno -CN, -CONR7Ri2, -COR13, -C02Ri2í -ORi2, OCONR7Ri2, -S02R13 , -S02NR7Ri2, -NR7R12, -NR7CORi2, NR7CONR7Ri2, -NR7C02Ri3 o -NR7 S02R13 ; Rio es alquilo de C1-4 o Rg-alquilo de C0-4; R11 es alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4-alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, cianoalquilo de C1-.4, halógeno -CN, -CONR-/R14, -COR14, -C02Ri5, -OR14, -OCONR7Ri4, - S02Ri5, - S02NR7R14 , -NR7R14 , -NR7CORi4, -NR7CONR7Ri4 -NR7C02Ris o -NR7 S02Ri5; R12 es hidrógeno o Ri 3 ; R13 es alquilo de C1-5, haloalquilo de C1-.4, alcoxi de Ci-4alquilo de C1-4 , hidroxialquilo de C 1- 4 , cianoalquilo de C1-4 , Cy2-alquilo de C0-4 o Ri4R?N-alquilo de Ci-4; donde Cy2 está opcionalmente sustituido con uno o más Rn; R14 es hidrógeno o R15; R15 es alquilo de Ci_4, haloalquilo de C 1-4 , alcoxi de C1- alquilo de" C1- 4 , hidroxialquilo de C1- o cianoalquilo de C1-4 ; Ri6 es alquilo de C 1-4 , haloalquilo de Ci_4, alcoxi de Ci-4alquilo de C1- 4 o cianoalquilo de Ci-4; Cyi es un anillo monocíclico de 3 a 7 -miembros o biciclico de 6 a 11 miembros, el cual es saturado, parcialmente insaturado o aromático, y el cual es carbociclico o heterociclico que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y 0, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02; y Cy2 es un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros o biciclico de 6 a 11 miembros, el cual es saturado, parcialmente insaturado o aromático, y el cual es carbociclico o heterociclico que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C o N disponible, y donde uno o más átomos de C o S del anillo están opcionalmente oxidados formando CO, SO o S02; 0 una sal del mismo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de fórmula II.
3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque A es nitrógeno, y B es carbono.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones- 1 a 3, caracterizado porque Ri es hidrógeno o -CN.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Ri es H.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R2 es hidrógeno .
7. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque Cyi en R3 es un anillo monociclico saturado de 3 a 7 miembros, preferiblemente de 5 a 6 miembros, el cual es carbociclico o heterociclico que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y donde uno o más de los átomos del anillo de C o S están opcionalmente oxidados formando CO, SO, o SO2; y donde Cyi está opcionalmente sustituido con uno o más de Ri0.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es piperidinilo o pirrolidinilo, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más de R10.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R3 es piperidin-3-ilo o pirrolidin-3-ilo, los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más de R10.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R3 es un ciclo de fórmula cy1s cyib
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R3 es un ciclo de fórmula Cyia.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Cyia tiene la estereoquímica (S) .
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R3 es un ciclo de fórmula Cyib .
14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizado porque Rio es Rg-alquilo de Co- 4 , es decir Rio es Rg .
15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 o 13, caracterizado porque Ri0 es R9 y R9 es -COR13 , o SO2R13 .
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque Ri3 es alquilo de Ci-4 o ciano-alquilo de C1-4 .
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque. Ri 3 es metilo, isopropilo o cianometilo.
18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque R5 es hidrógeno .
19. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque R6 es hidrógeno, alquilo de Ci_4 , alcoxi de Ci_4 alquilo de C1- 4 , hidroxialquilo de C1-4 , Ri2R7INI-alquilo de C1-4 , Ri6CO-alquilo de C0- 4 , Ri6C02~alquilo de Co-4 ; Cyi o Cy2-alquilo de Ci-4 , donde Cyi y Cy2 están opcionalmente sustituidos con uno o más R11 .
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R es alquilo de Ci-4.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R6 es metilo o etilo .
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R6 es hidrógeno o alquilo de C1-4.
23. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente . aceptables .
24. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en terapia.
25. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento o prevención de enfermedades mediadas por JAK, particularmente JAK3.
26. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el . tratamiento o prevención de al menos una enfermedad seleccionada del rechazo de transplante, enfermedades inmunes, autoinmunes o inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas o trastornos proliferativos .
27. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada de rechazo de transplante, artritis reumatoide, artritis psoriática, psoriasis, diabetes tipo I, complicaciones de la diabetes, esclerosis múltiple,- lupus eritematoso sistémico, dermatitis atópica, reacciones alérgicas mediadas por mastocitos, enfermedades oculares inflamatorias o autoinmunes, leucemias, linfomas, y complicaciones tromboembólicas y alérgicas asociadas con leucemias y linfomas.
28. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I o II de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: (a) para un compuesto de fórmula I, hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI con un compuesto de fórmula III VI III donde A, ?, W , Ri, R2, R3, R4 y R5 tienen el significado descrito en la reivindicación 1; o (b) para un compuesto de fórmula I, hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI co un compuesto de fórmula IV V! IV donde A, B, W, Ri, R2, R3, R4 y R5 tienen el significado descrito en la reivindicación 1; o (c) cuando en un compuesto de fórmula II R6 es hidrógeno (un compuesto de fórmula lía), hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI, como se definió anteriormente, con un equivalente sintético para el sintón de CO. donde A, B, W, Rlr R2, R3 y R5 tienen el significado descrito en la reivindicación 1; o (d) cuando en un compuesto de fórmula II R6 es diferente de hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de fórmula lia con un compuesto de fórmula V (Rg-X) en presencia de a base, donde X es un grupo saliente; o (e) convertir, en una o una pluralidad de pasos, un compuesto de fórmula I o II en otro compuesto de fórmula I o II.
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