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TWI478714B - 作為Ｊａｎｕｓ激酶３（ＪＡＫ３）抑制劑之含氮雜芳基衍生物類 - Google Patents

作為Ｊａｎｕｓ激酶３（ＪＡＫ３）抑制劑之含氮雜芳基衍生物類 Download PDF

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TWI478714B
TWI478714B TW099137263A TW99137263A TWI478714B TW I478714 B TWI478714 B TW I478714B TW 099137263 A TW099137263 A TW 099137263A TW 99137263 A TW99137263 A TW 99137263A TW I478714 B TWI478714 B TW I478714B
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alkyl
compound
hydrogen
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TW099137263A
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Rosales Carmen Almansa
Solana Jorge Salas
Soliva Robert Soliva
Escrich Sergio Rodriguez
Gonzalez Maria Cristina Sicre
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Vectura Ltd
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Description

作為Janus激酶3(JAK3)抑制劑之含氮雜芳基衍生物類
本發明關於一新穎系列之含氮雜芳基衍生物類、彼等之製備方法、包含彼等之醫藥組成物及彼等之醫療用途。
Janus激酶(JAK)係細胞質蛋白酪胺酸激酶，其在調節淋巴-造血系統之細胞功能的途徑上扮演重要角色，且該等細胞功能對細胞增生和細胞存活具有決定性。JAK涉及起始由細胞因子啟動之傳訊事件，該起始係經由酪胺酸磷酸化作用以活化訊號傳導蛋白和轉錄活化子(STAT)蛋白。JAK/STAT傳訊業已涉及媒介許多異常免疫反應(諸如移植物排斥和自體免疫疾病)以及實體和血液惡性腫瘤(諸如白血病和淋巴瘤)和骨髓增生性疾病，且因此已成為藥物發明之令人感興趣的標靶。
迄今已鑑別JAK家族之4個成員：JAK1、JAK2、JAK3及Tyk2。不像JAK1、JAK2及Tyk2之表現係無所不在的，JAK3主要被發現於造血細胞。JAK3係以非共價之方式與IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13及IL-15之受體的γc次單位結合。此等細胞因子於T淋巴細胞之增生和分化上扮演重要角色。缺乏JAK3之小鼠T細胞對IL-2無反應。該細胞因子IL-2對T淋巴細胞之調節係必要的。對此，已知針對IL-2受體之抗體能預防移植物排斥。在罹患X重症性聯合免疫缺陷病(X-SCID)之病患體內已鑑別極低之JAK3表現程度及該受體之γc次單位的基因缺陷，該極低之JAK3表現程度表示免疫抑制作用係JAK3傳訊途徑改變之結果。
動物研究業已建議JAK3不僅於T和B淋巴細胞之成熟上扮演關鍵性角色，且亦需要JAK3以維持淋巴細胞之功能。經由此新穎機轉調節免疫活性可用於治療T細胞增生性疾病，諸如移植物排斥和自體免疫疾病。
亦已顯示JAK3於肥大細胞內扮演重要角色，因為於缺乏JAK3之小鼠的肥大細胞內，已發現由抗原引起之去顆粒化作用和遞質釋出實質上減少。JAK3缺乏不會影響肥大細胞增生，亦不會影響IgE受體表現程度。另一方面，JAK3-/-和JAK3+/+肥大細胞含有相同之細胞內遞質。因此，JAK3被認為對肥大細胞內由IgE引起之遞質釋出係必要的，且據此抑制JAK3將能有效地治療過敏反應。
總結，JAK3激酶抑制劑已被認定為一種新穎類型之有效免疫抑制劑，其係用於預防移植物排斥及治療免疫、自體免疫、發炎性及增生性疾病，諸如銀屑病、銀屑病性關節炎、類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、全身性紅斑狼瘡、第I型糖尿病和糖尿病所引發之併發症、過敏反應及白血病(參閱文獻例如O'Shea J.J. et al,Nat. Rev. Drug. Discov. 2004,3(7): 555-64；Cetkovic-Cvrlje M. et al,Curr. Pharm. Des. 2004,10(15): 1767-84；Cetkovic-Cvrlje M. et al,Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz),2004,52(2): 69-82)。
於是，所欲的是提供能抑制JAK/STAT傳訊途徑之新穎化合物類，且特別地該等化合物能抑制JAK3活性且係良好藥物之候選者。化合物應於活體外和活體內藥理檢測中顯現良好之活性、經口服途徑給藥時顯現良好之口服吸收性、顯現代謝安定性且顯現良好之藥物代謝動力(pharmacokinetic)輪廓。再者，化合物不應顯現毒性且應顯現少許之副作用。
本發明之一方面關於式I或II化合物
其中A係碳且B係氮，或A係氮且B係碳；W係CH或N；R1 和R2 各別為氫、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ；R3 係C1-4 烷基、R9 -C1-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R10 取代；R4 係氫、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、R12 R7 N-C0-4 烷基、R13 CONR7 -C0-4 烷基、R13 R7 NCO-C0-4 烷基、R12 R7 NCONR7 -C0-4 烷基、R13 CO2 NR7 -C0-4 烷基、R13 SO2 NR7 -C0-4 烷基、-OR12 或Cy2 -C0-4 烷基，其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代；R5 係氫、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、鹵素、-CN、-OR12 、-NR7 R12 或Cy2 -C0-4 烷基，其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代；R6 係氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、R12 R7 N-C1-4 烷基、R16 CO-C0-4 烷基、R16 CO2 -C0-4 烷基、R16 CO-O-C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R11 取代；R7 係氫或C1-4 烷基；R8 係氫、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或C1-4 烷氧基C1-4 烷基；R9 係鹵素、-CN、-CONR7 R12 、-COR13 、-CO2 R12 、-OR12 、-OCONR7 R12 、-SO2 R13 、-SO2 NR7 R12 、-NR7 R12 、-NR7 COR12 、-NR7 CONR7 R12 、-NR7 CO2 R13 或-NR7 SO2 R13 ；R10 係C1-4 烷基或R9 -C0-4 烷基；R11 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、鹵素、-CN、-CONR7 R14 、-COR14 、-CO2 R15 、-OR14 、-OCONR7 R14 、-SO2 R15 、-SO2 NR7 R14 、-NR7 R14 、-NR7 COR14 、-NR7 CONR7 R14 、-NR7 CO2 R15 或-NR7 SO2 R15 ；R12 係氫或R13 ；R13 係C1-5 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、Cy2 -C0-4 烷基或R14 R7 N-C1-4 烷基，其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代；R14 係氫或R15 ；R15 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基；R16 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基；Cy1 係3至7員單環或6至11員雙環，其係飽和、部分未飽和或芳香族且係含有1至4個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；且Cy2 係3至7員單環或6至11員雙環，其係飽和、部分未飽和或芳香族且係含有1至4個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C或N原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基。
該式I或II化合物係JAK(特別是JAK3)激酶抑制劑，因此可用於治療或預防由JAK(特別是JAK3)所媒介之任何疾病。
因此，本發明之另一方面關於用於治療之式I或II化合物
其中A係碳且B係氮，或A係氮且B係碳；W係CH或N；R1 和R2 各別為氫、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ；R3 係C1-4 烷基、R9 -C1-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R10 取代；R4 係氫、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、R12 R7 N-C0-4 烷基、R13 CONR7 -C0-4 烷基、R13 R7 NCO-C0-4 烷基、R12 R7 NCONR7 -C0-4 烷基、R13 CO2 NR7 -C0-4 烷基、R13 SO2 NR7 -C0-4 烷基、-OR12 或Cy2 -C0-4 烷基，其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代；R5 係氫、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、鹵素、-CN、-OR12 、-NR7 R12 或Cy2 -C0-4 烷基，其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代；R6 係氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、R12 R7 N-C1-4 烷基、R16 CO-C0-4 烷基、R16 CO2 -C0-4 烷基、R16 CO-O-C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R11 取代；R7 係氫或C1-4 烷基；R8 係氫、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或C1-4 烷氧基C1-4 烷基；R9 係鹵素、-CN、-CONR7 R12 、-COR13 、-CO2 R12 、-OR12 、-OCONR7 R12 、-SO2 R13 、-SO2 NR7 R12 、-NR7 R12 、-NR7 COR12、 -NR7 CONR7 R12 、-NR7 CO2 R13 或-NR7 SO2 R13 ；R10 係C1-4 烷基或R9 -C0-4 烷基；R11 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、鹵素、-CN、-CONR7 R14 、-COR14 、-CO2 R15 、-OR14 、-OCONR7 R14 、-SO2 R15 、-SO2 NR7 R14 、-NR7 R14 、-NR7 COR14 、-NR7 CONR7 R14 、-NR7 CO2 R15 或-NR7 SO2 R15 ；R12 係氫或R13 ；R13 係C1-5 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、Cy2 -C0-4 烷基或R14 R7 N-C1-4 烷基，其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代R14 係氫或R15 ；R15 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基；R16 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基；Cy1 係3至7員單環或6至11員雙環，其係飽和、部分未飽和或芳香族且係含有1至4個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；且Cy2 係3至7員單環或6至11員雙環，其係飽和、部分未飽和或芳香族且係含有1至4個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C或N原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基。
本發明之另一方面關於醫藥組成物，其包含式I或II化合物或彼之藥學上可接受之鹽及一或多種藥學上可接受之賦形劑。
本發明之另一方面關於式I或II化合物或彼之藥學上可接受之鹽於製造供治療或預防由JAK(特別是JAK3)媒介之疾病的藥物之用途。較佳地，該由JAK(特別是JAK3)媒介之疾病係至少一種選自移植物排斥、免疫、自體免疫或發炎疾病、神經變性疾病或增生性疾病之疾病。於一更佳體系中，該由JAK(特別是JAK3)媒介之疾病係選自移植物排斥或免疫、自體免疫或發炎疾病。於一更佳體系中，該由JAK(特別是JAK3)媒介之疾病係增生性疾病。
本發明之另一方面關於式I或II化合物或彼之藥學上可接受之鹽於製造供治療或預防至少一種選自移植物排斥、免疫、自體免疫或發炎疾病、神經變性疾病或增生性疾病之疾病的藥物之用途。於一較佳體系中，該疾病係選自移植物排斥或免疫、自體免疫或發炎疾病。於一更佳體系中，該疾病係增生性疾病。
本發明之另一方面關於式I或II化合物或彼之藥學上可接受之鹽於製造供治療或預防選自移植物排斥、類風濕性關節炎、銀屑病性關節炎、銀屑病、第I型糖尿病、糖尿病所引發之併發症、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、異位性皮膚炎、肥大細胞媒介之過敏反應、發炎性或自體免疫性眼疾、白血病、淋巴瘤或與白血病和淋巴瘤有關之血栓栓塞性和過敏性併發症之疾病的藥物之用途。
本發明之另一方面關於用於治療或預防由JAK(特別是JAK3)媒介之疾病之式I或II化合物或彼之藥學上可接受之鹽。較佳地，該由JAK(特別是JAK3)媒介之疾病係至少一種選自移植物排斥、免疫、自體免疫或發炎疾病、神經變性疾病或增生性疾病之疾病。於一更佳體系中，該由JAK(特別是JAK3)媒介之疾病係選自移植物排斥或免疫、自體免疫或發炎疾病。於一更佳體系中，該由JAK(特別是JAK3)媒介之疾病係增生性疾病。
本發明之另一方面關於用於治療或預防至少一種選自移植物排斥、免疫、自體免疫或發炎疾病、神經變性疾病或增生性疾病之疾病之式I或II化合物或彼之藥學上可接受之鹽。於一較佳體系中，該疾病係選自移植物排斥或免疫、自體免疫或發炎疾病。於一更佳體系中，該疾病係增生性疾病。
本發明之另一方面關於用於治療或預防選自移植物排斥、類風濕性關節炎、銀屑病性關節炎、銀屑病、第I型糖尿病、糖尿病所引發之併發症、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、異位性皮膚炎、肥大細胞媒介之過敏反應、發炎性或自體免疫性眼疾、白血病、淋巴瘤或與白血病和淋巴瘤有關之血栓栓塞性和過敏性併發症之疾病之式I或II化合物或彼之藥學上可接受之鹽。
本發明之另一方面關於式I或II化合物或彼之藥學上可接受之鹽於治療或預防由JAK(特別是JAK3)媒介之疾病之用途。較佳地，該由JAK(特別是JAK3)媒介之疾病係至少一種選自移植物排斥、免疫、自體免疫或發炎疾病、神經變性疾病或增生性疾病之疾病。於一更佳體系中，該由JAK(特別是JAK3)媒介之疾病係選自移植物排斥或免疫、自體免疫或發炎疾病。於一更佳體系中，該由JAK(特別是JAK3)媒介之疾病係增生性疾病。
本發明之另一方面關於式I或II化合物或彼之藥學上可接受之鹽於治療或預防至少一種選自移植物排斥、免疫、自體免疫或發炎疾病、神經變性疾病或增生性疾病之疾病之用途。於一較佳體系中，該疾病係選自移植物排斥或免疫、自體免疫或發炎疾病。於一更佳體系中，該疾病係增生性疾病。
本發明之另一方面關於式I或II化合物或彼之藥學上可接受之鹽於治療或預防選自移植物排斥、類風濕性關節炎、銀屑病性關節炎、銀屑病、第I型糖尿病、糖尿病所引發之併發症、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、異位性皮膚炎、肥大細胞媒介之過敏反應、發炎性或自體免疫性眼疾、白血病、淋巴瘤或與白血病和淋巴瘤有關之血栓栓塞性和過敏性併發症之疾病之用途。
本發明之另一方面關於一種對有需要之個體(特別是人)治療或預防由JAK(特別是JAK3)媒介之疾病之方法，其包含對該個體給予治療該疾病之有效量的式I或II化合物或彼之藥學上可接受之鹽。較佳地，該由JAK(特別是JAK3)媒介之疾病係至少一種選自移植物排斥、免疫、自體免疫或發炎疾病、神經變性疾病或增生性疾病之疾病。於一更佳體系中，該由JAK(特別是JAK3)媒介之疾病係選自移植物排斥或免疫、自體免疫或發炎疾病。於一更佳體系中，該由JAK(特別是JAK3)媒介之疾病係增生性疾病。
本發明之另一方面關於一種對有需要之個體(特別是人)治療或預防至少一種選自移植物排斥、免疫、自體免疫或發炎疾病、神經變性疾病或增生性疾病之疾病之方法，其包含對該個體給予治療該疾病之有效量的式I或II化合物或彼之藥學上可接受之鹽。於一較佳體系中，該疾病係選自移植物排斥或免疫、自體免疫或發炎疾病。於一更佳體系中，該疾病係增生性疾病。
本發明之另一方面關於一種對有需要之個體(特別是人)治療或預防選自移植物排斥、類風濕性關節炎、銀屑病性關節炎、銀屑病、第I型糖尿病、糖尿病所引發之併發症、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、異位性皮膚炎、肥大細胞媒介之過敏反應、發炎性或自體免疫性眼疾、白血病、淋巴瘤或與白血病和淋巴瘤有關之血栓栓塞性和過敏性併發症之疾病之方法，其包含對該個體給予治療該疾病之有效量的式I或II化合物或彼之藥學上可接受之鹽。
本發明之另一方面關於一種製備如上定義的式I或II化合物之方法，其包含：(a)對式I化合物，令式VI化合物與式III化合物反應
其中A、B、W、R1 、R2 、R3 、R4 及R5 具有前述式I或II化合物中之意義；或(b)對式I化合物，令式VI化合物與式IV化合物反應
其中A、B、W、R1 、R2 、R3 、R4 及R5 具有前述式I或II化合物中之意義；或(c)當式II化合物中R6 係氫(即式IIa化合物)時，令上述定義之式VI化合物與CO合成組元之合成等同體反應；
其中A、B、W、R1 、R2 、R3 及R5 具有前述式I或II化合物中之意義；或(d)當式II化合物中R6 不為氫時，令式IIa化合物於鹼之存在下與式V(R6 -X)化合物反應，其中X係離去基；或(e)經一或多個步驟，將式I或II化合物轉化為另一式I或II化合物。
於上述定義中，作為基團或基團之一部分的C1-5 烷基表示含有1至5個碳原子之直鏈或支鏈烷基鏈，其包括尤其是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基及異戊基。同樣地，作為基團或基團之一部分的C1-4 烷基表示含有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基鏈，其包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。
作為基團或基團之一部分的C1-4 烷氧基表示式-OC1-4 烷基之基，其中該C1-4 烷基部分具有如前揭所描述之相同意義。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基及三級丁氧基。
C1-4 烷氧基C1-4 烷基表示由C1-4 烷基之一或多個氫原子被一或多個上述定義之C1-4 烷氧基替代所生成之基，其中該C1-4 烷氧基可為相同或不同。實例包括尤其是甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基、異丁氧基甲基、二級丁氧基甲基、三級丁氧基甲基、二甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1,2-二乙氧基乙基、1-丁氧基乙基、2-二級丁氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-丁氧基丙基、1-甲氧基-2-乙氧基丙基、3-三級丁氧基丙基及4-甲氧基丁基。
鹵素或彼之簡稱鹵表示氟、氯、溴或碘。
鹵C1-4 烷基表示由C1-4 烷基之一或多個氫原子被一或多個鹵素原子(即氟、氯、溴或碘)替代所生成之基，其中該鹵素原子可為相同或不同。實例包括尤其是三氟甲基、氟甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基、4-氟丁基、九氟丁基、1-氯-2-氟乙基及2-溴-1-氯-1-氟丙基。
羥基C1-4 烷基表示由C1-4 烷基之一或多個氫原子被一或多個羥基替代所生成之基。實例包括尤其是羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1,2-二羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基、1-羥基丙基、2,3-二羥基丙基、4-羥基丁基、3-羥基丁基、2-羥基丁基及1-羥基丁基。
氰基C1-4 烷基表示由C1-4 烷基之一或多個氫原子被一或多個氰基替代所生成之基。實例包括尤其是氰基甲基、二氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、2,3-二氰基丙基及4-氰基丁基。
鹵C1-4 烷氧基表示由C1-4 烷氧基之一或多個氫原子被一或多個鹵素原子(即氟、氯、溴或碘)替代所生成之基，其中該鹵素原子可為相同或不同。實例包括尤其是三氟甲氧基、氟甲氧基、1-氯乙氧基、2-氯乙氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、3-氟丙氧基、3-氯丙氧基、2,2,3,3-四氟丙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、4-氟丁氧基、九氟丁氧基、1-氯-2-氟乙氧基及2-溴-1-氯-1-氟丙氧基。
C0 烷基表示該烷基不存在。
因此，R9 -C0-4 烷基表示R9 和R9 -C1-4 烷基。R9 -C1-4 烷基係指C1-4 烷基之一個氫原子被一個R9 基取代所生成之基。
R12 R7 N-C0-4 烷基、R13 CONR7 -C0-4 烷基、R13 R7 NCO-C0-4 烷基、R12 R7 NCONR7 -C0-4 烷基、R13 CO2 NR7 -C0-4 烷基、R13 SO2 NR7 -C0-4 烷基、R16 CO-C0-4 烷基及R16 CO2 -C0-4 烷基分別包括-NR7 R12 和R12 R7 N-C1-4 烷基、-NR7 COR13 和R13 CONR7 -C1-4 烷基、-CONR7 R13 和R13 R7 NCO-C1-4 烷基、-NR7 CONR7 R12 和R12 R7 NCONR7 -C1-4 烷基、-NR7 CO2 R13 和R13 CO2 NR7 -C1-4 烷基、-NR7 SO2 R13 和R13 SO2 NR7 -C1-4 烷基、-COR16 和R16 CO-C1-4 烷基及-CO2 R16 和R16 CO2 -C1 -4 烷基。
R12 R7 N-C1-4 烷基、R14 R7 N-C1-4 烷基、R13 CONR7 -C1-4 烷基、R13 R7 NCO-C1-4 烷基、R12 R7 NCONR7 -C1-4 烷基、R13 CO2 NR7 -C1-4 烷基、R13 SO2 NR7 -C1-4 烷基、R16 CO-C1-4 烷基、R16 CO2 -C1-4 烷基及R16 CO-O-C1-4 烷基表示C1-4 烷基之一個氫原子分別被一個-NR7 R12 、-NR7 R14 、-NR7 COR13 、-CONR7 R13 、-NR7 CONR7 R12 、-NR7 CO2 R13 、-NR7 SO2 R13 、-COR16 、-CO2 R16 或-OCOR16 基取代所生成之基。
Cy1 基係指3至7員單環或6至11員雙環之碳環或雜環，其為飽和、部分未飽和或屬芳香族。當為雜環時，該雜環含有1至4個獨立選自N、S或O之雜原子。藉由兩個環經由兩個相鄰C或N原子稠合或兩個環經由形成橋連環之兩個非相鄰C或N原子以形成雙環，或藉由兩個環經由形成螺環之單一共同C原子鍵結以形成雙環。Cy1 係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結。當Cy1 係飽和或部分未飽和時，該環之一或多個C或S原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基。如上述式I或II化合物之定義，Cy1 係任意地經取代，該等取代基可為相同或不同且可位於該環系統之任何可供使用的位置上。
Cy2 基係指3至7員單環或6至11員雙環之碳環或雜環，其為飽和、部分未飽和或屬芳香族。當為雜環時，該雜環含有1至4個獨立選自N、S或O之雜原子。藉由兩個環經由兩個相鄰C或N原子稠合或兩個環經由形成橋連環之兩個非相鄰C或N原子以形成雙環，或藉由兩個環經由形成螺環之單一共同C原子鍵結以形成雙環。Cy2 係經由任何可供使用之C或N原子與該分子之其餘部分鍵結。當Cy2 係飽和或部分未飽和時，該環之一或多個C或S原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基。如上述式I或II化合物之定義，Cy2 係任意地經取代，該等取代基可為相同或不同且可位於該環系統之任何可供使用的位置上。
Cy1 或Cy2 基之實例包括尤其是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、四氫吖唉基、吖基、環氧乙烷基、環氧丙烷基、咪唑啶基、異四氫噻唑基、異唑啶基、唑啶基、吡唑啶基、吡咯啶基、四氫噻唑基、二烷基、啉基、硫代啉基、1,1-二側氧基硫代啉基、哌基、升哌基、哌啶基、哌喃基、四氫哌喃基、升哌啶基、基、唑啉基、吡咯啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、異唑啉基、異噻唑啉基、2-側氧基-吡咯啶基、2-側氧基-哌啶基、4-側氧基-哌啶基、2-側氧基-哌基、2-側氧基-1,2-二氫吡啶基、2-側氧基-1，2-二氫吡基、2-側氧基-1,2-二氫嘧啶基、3-側氧基-2,3-二氫嗒基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、1,3,4-二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、苯並咪唑基、苯並唑基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、吲哚基、異吲哚基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、喹啉基、異喹啉基、酞基、喹唑啉基、喹啉基、啉基、啶基、吲唑基、咪唑並吡啶基、吡咯並吡啶基、噻吩並吡啶基、咪唑並嘧啶基、咪唑並吡基、咪唑並嗒基、吡唑並吡基、吡唑並吡啶基、吡唑並嘧啶基、苯並[1,3]二呃基、酞醯亞胺基、1-側氧基-1,3-二氫異苯並呋喃基、1,3-二側氧基-1,3-二氫異苯並呋喃基、2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚基、1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚基、基、全氫喹啉基、1-側氧基-全氫異喹啉基、1-側氧基-1,2-二氫異喹啉基、4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉基、2-氮雜-雙環[2.2.1]庚基、5-氮雜-雙環[2.1.1]己基、2H-螺[苯並呋喃-3,4’-哌啶基]、3H-螺[異苯並呋喃-1,4’-哌啶基]、1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸基及1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸基。
當本說明書全文所使用之環基的定義中所例示之實例係指通稱之環基(例如哌啶基、四氫哌喃基或吲哚基)時，包括所有可供使用之鍵結位置，除非於該環基之對應定義中指明限制，例如於Cy1 中敘明限制該環係經由C原子鍵結。因此，例如，於鍵結位置不包括任何限制之Cy2 之定義中，哌啶基一詞包括1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基及4-哌啶基；四氫哌喃基一詞包括2-四氫哌喃基、3-四氫哌喃基及4-四氫哌喃基；且吲哚基一詞包括1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基及7-吲哚基。
於上述Cy1 和Cy2 之定義中，當所例示之實例係指通稱之雙環時，包括各個原子之所有可能配置。因此，例如，吡唑並吡啶基一詞包括諸如1H-吡唑並[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑並[1,5-a]吡啶基、1H-吡唑並[3,4-c]吡啶基、1H-吡唑並[4,3-c]吡啶基及1H-吡唑並[4,3-b]吡啶基等基，咪唑並吡基一詞包括諸如1H-咪唑並[4,5-b]吡基、咪唑並[1,2-a]吡基及咪唑並[1,5-a]吡基等基，且吡唑並嘧啶基一詞包括諸如1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶基、1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶基、吡唑並[1,5-a]嘧啶基及吡唑並[1,5-c]嘧啶基等基。
Cy2 -C0-4 烷基包括Cy2 和Cy2 -C1-4 烷基。
Cy2 -C1-4 烷基表示由C1-4 烷基之一個氫原子被一個Cy2 基替代所生成之基。實例包括尤其是(哌啶-4-基)甲基、2-(哌啶-4-基)乙基、3-(哌啶-4-基)丙基、4-(哌啶-4-基)丁基、(四氫哌喃-4-基)甲基、2-(四氫哌喃-4-基)乙基、3-(四氫哌喃-4-基)丙基、4-(四氫哌喃-4-基)丁基、苄基、苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、(吲哚啉-1-基)甲基、2-(吲哚啉-1-基)乙基、3-(吲哚啉-1-基)丙基及4-(吲哚啉-1-基)丁基。
於式I或II化合物之定義中，A係碳且B係氮，或者A係氮且B係碳。因此，式I或II化合物包括下式類型之化合物：
"任意地經一或多個取代"表示一個基可經一或多個(較佳地1、2、3或4個，更佳地1、2或3個且甚佳地1或2個)取代基取代，唯其該基具有足夠之可經取代的位置。該等取代基可為相同或不同且係位於任何可供使用之位置上。
於下述Cy1 之某些較佳體系中，可經取代之氮原子表示具有氫取代基之氮原子。
於本說明書全文中，“治療”一詞表示除去、減輕或改善疾病之成因或作用。對本發明之目的而言，治療包括但不限於疾病之一或多種徵狀之減輕、改善或除去、疾病範圍之縮小、疾病之穩定(即非惡化)狀態、疾病進展之遲延或緩慢、疾病狀態之改善或緩和以及疾病(無論是部分或全部)之減輕。
本文所使用之“預防”係指對傾向疾病發生或具有危險因子但尚未顯現疾病徵候之個體防止該疾病之發生。預防亦包括對先前已罹患該疾病之個體防止該疾病之再次發生。
本文所描述之任何化學式欲代表化合物之未經標記的型式及經同位素標記的型式。經同位素標記之化合物具有本文所描述的化學式所示之結構，唯其中一或多個原子係經具有經選擇之原子量或原子數的原子替代。可併入本發明之化合物的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，分別諸如2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F、36 Cl及125 I。該等經同位素標記之化合物係用於代謝研究(其較佳地使用14 C)、反應動力學研究(其使用例如2 H或3 H)、包括藥物或受質組織分佈分析之偵測或顯像技術[諸如正子發射斷層掃描(Positron Emission Tomography(PET))或單光子發射計算斷層攝影術(single-photon emission computed tomography(SPECT))]、或病患之放射活性治療。特別地，經18 F或11 C標記之化合物可特別適用於PET或SPECT研究。再者，經較重之同位素(諸如氘(即2 H))取代可提供因較佳之代謝安定性所產生之某些治療益處(例如增加之活體內半生期或減少所需之劑量)。藉由實施下述之反應圖或下述之實施例和製備所揭露之方法並經由易於取得之經同位素標記的反應劑以替代未經同位素標記的反應劑，通常可製備經同位素標記的本發明之化合物。除了本發明之化合物的未經標記之型式之外，本發明之式I和II化合物的所有經同位素標記之型式係含括於本發明之範圍內。
本文所描述之任何化學式亦欲代表對應之互變異構體型式。“互變異構體”係指質子位置不同之分子的另一型式。實例包括尤其是烯醇-酮和亞胺-烯胺互變異構體及含有-N=CH-NH-環原子重排之雜芳基的互變異構型式，諸如吡唑、咪唑、苯並咪唑、三唑及四唑。
因此，本發明關於上述定義之式I或II化合物。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物
其中A係碳且B係氮，或A係氮且B係碳；W係CH或N；R1 和R2 各別為氫、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ；R3 係C1-4 烷基、R9 -C1-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R10 取代；R4 係氫、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、R12 R7 N-C0-4 烷基、R13 CONR7 -C0-4 烷基、R13 R7 NCO-C0-4 烷基、R12 R7 NCONR7 -C0-4 烷基、R13 CO2 NR7 -C0-4 烷基、R13 SO2 NR7 -C0-4 烷基、-OR12 或Cy2 -C0-4 烷基，其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代；R5 係氫、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、鹵素、-CN、-OR12 、-NR7 R12 或Cy2 -C0-4 烷基，其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代；R6 係氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、R12 R7 N-C1-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R11 取代；R7 係氫或C1-4 烷基；R8 係氫、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或C1-4 烷氧基C1-4 烷基；R9 係鹵素、-CN、-CONR7 R12 、-COR13 、-CO2 R12 、-OR12 、-OCONR7 R12 、-SO2 R13 、-SO2 NR7 R12 、-NR7 R12 、-NR7 COR12 -NR7 CONR7 R12 、-NR7 CO2 R13 或-NR7 SO2 R13 ；R10 係C1-4 烷基或R9 -C0-4 烷基；R11 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、鹵素、-CN、-CONR7 R14 、-COR14 、-CO2 R15 、-OR14 、-OCONR7 R14 、-SO2 R15 、-SO2 NR7 R14 、-NR7 R14 、-NR7 COR14 、-NR7 CONR7 R14 、-NR7 CO2 R15 或-NR7 SO2 R15 ；R12 係氫或R13 ；R13 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基或Cy2 -C0-4 烷基，其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代；R14 係氫或R15 ；R15 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基；Cy1 係3至7員單環或6至11員雙環，其係飽和、部分未飽和或芳香族且係含有1至4個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；且Cy2 係3至7員單環或6至11員雙環，其係飽和、部分未飽和或芳香族且係含有1至4個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C或N原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物
其中A係碳且B係氮，或A係氮且B係碳；W係CH或N；R1 和R2 各別為氫、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ；R3 係C1-4 烷基、R9 -C1-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R10 取代；R4 係氫、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、R12 R7 N-C0-4 烷基、R13 CONR7 -C0-4 烷基、R13 R7 NCO-C0-4 烷基、R12 R7 NCONR7 -C0-4 烷基、R13 CO2 NR7 -C0-4 烷基、R13 SO2 NR7 -C0-4 烷基、-OR12 或Cy2 -C0-4 烷基，其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代；R5 係氫、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、鹵素、-CN、-OR12 、-NR7 R12 或Cy2 -C0-4 烷基，其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代；R6 係氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、R12 R7 N-C1-4 烷基、R16 CO-C0-4 烷基、R16 CO2 -C0-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R11 取代；R7 係氫或C1-4 烷基；R8 係氫、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或C1-4 烷氧基C1-4 烷基；R9 係鹵素、-CN、-CONR7 R12 、-COR13 、-CO2 R12 、-OR12 、-OCONR7 R12 、-SO2 R13 、-SO2 NR7 R12 、-NR7 R12 、-NR7 COR12、 -NR7 CONR7 R12 、-NR7 CO2 R13 或-NR7 SO2 R13 ；R10 係C1-4 烷基或R9 -C0-4 烷基；R11 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、鹵素、-CN、-CONR7 R14 、-COR14 、-CO2 R15 、-OR14 、-OCONR7 R14 、-SO2 R15 、-SO2 NR7 R14 、-NR7 R14 、-NR7 COR14 、-NR7 CONR7 R14 、-NR7 CO2 R15 或-NR7 SO2 R15 ；R12 係氫或R13 ；R13 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基或Cy2 -C0-4 烷基，其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代；R14 係氫或R15 ；R15 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基；R16 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基；Cy1 係3至7員單環或6至11員雙環，其係飽和、部分未飽和或芳香族且係含有1至4個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；且Cy2 係3至7員單環或6至11員雙環，其係飽和、部分未飽和或芳香族且係含有1至4個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C或N原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中A係碳且B係氮。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中A係氮且B係碳。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中W係CH。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中W係N。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R1 和R2 各別為氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R2 係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R2 係-CN。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，更佳地氫或-CN；且R2 係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R1 係氫或-CN。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R1 係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R1 係氫；且R2 係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R1 係-CN；且R2 係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R3 係R9 -C1-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R10 取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R3 係R9 -C1-4 烷基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R3 係Cy1 ，其係任意地經一或多個R10 取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R3 係Cy1 且Cy1 係3至7員單環或6至11員雙環，其係飽和、部分未飽和或芳香族且係含有1至4個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；其中該Cy1 係任意地經一或多個R10 取代，唯其若該環含有可經取代之氮原子，則該氮原子係經R10 取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R3 係Cy1 ；且R3 中Cy1 係3至7員單環，其係飽和、部分未飽和或芳香族且係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；且其中該Cy1 係任意地經一或多個R10 取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R3 係Cy1 ；且R3 中Cy1 係3至7員飽和單環，其係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；且其中該Cy1 係任意地經一或多個R10 取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R3 係Cy1 ；且R3 中Cy1 係5至6員飽和單環，其係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；且其中該Cy1 係任意地經一或多個R10 取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R3 係Cy1 ；且R3 中Cy1 係5至6員飽和單環，其係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子(其中至少一個係N)的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；且其中該Cy1 係任意地經一或多個R10 取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R3 係Cy1 ；且R3 中Cy1 係3至7員(較佳地5至6員)飽和單環，其係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子(其中至少一個係N)的雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；且其中該Cy1 係任意地經一或多個R10 取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R3 係哌啶基或吡咯啶基，較佳地哌啶-3-基或吡咯啶-3-基，其係任意地經一或多個R10 取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R3 係哌啶基或吡咯啶基，較佳地哌啶-3-基或吡咯啶-3-基，其係於該哌啶基環或吡咯啶基環之N原子上經R10 取代且係任意地進一步經一或多個R10 取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中R3 係哌啶基或吡咯啶基，較佳地哌啶-3-基或吡咯啶-3-基，其係任意地經一或多個R10 取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中R3 係哌啶基或吡咯啶基，較佳地哌啶-3-基或吡咯啶-3-基，其係於該哌啶基環或吡咯啶基環之N原子上經R10 取代且係任意地進一步經一或多個R10 取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R3 係哌啶基，較佳地哌啶-3-基，其係任意地經一或多個R10 取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R3 係哌啶基，較佳地哌啶-3-基，其係於該哌啶基環之N原子上經R10 取代且係任意地進一步經一或多個R10 取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中R3 係哌啶基，較佳地哌啶-3-基，其係任意地經一或多個R10 取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中R3 係哌啶基，較佳地哌啶-3-基，其係於該哌啶基環之N原子上經R10 取代且係任意地進一步經一或多個R10 取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R3 係下式之環
其中Cy1a 和Cy1b 係任意地再經一或多個R10 取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R3 係下式之環
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中R3 係下式之環
其中Cy1a 和Cy1b 係任意地再經一或多個R10 取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中R3 係下式之環
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R3 係式Cy1a 之環。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中R3 係式Cy1a 之環。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R3 係下式之環
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中R3 係下式之環
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R3 係式Cy1a 之環且Cy1a 具有(S)-立體化學。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中R3 係式Cy1a 之環且Cy1a 具有(S)-立體化學。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R3 係式Cy1b 之環。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R3 係Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy2 係任意地經一或多個R10 取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R3 係Cy2 -C1-4 烷基；且Cy2 係3至7員單環，其係飽和、部分未飽和或芳香族且係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C或N原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；且其中該Cy2 係任意地經一或多個R10 取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R4 係氫、C1-4 烷基、R12 R7 N-C0-4 烷基或Cy2 -C0-4 烷基，較佳地氫、C1-4 烷基、-NR7 R12 或Cy2 ；其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R5 係氫或Cy2 ；其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R5 係氫或Cy2 ；且Cy2 係係3至7員單環，其係飽和、部分未飽和或芳香族且係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C或N原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；且其中該Cy2 係任意地經一或多個R11 取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R5 係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R6 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、R12 R7 N-C1-4 烷基、R16 CO-C0-4 烷基、R16 CO2 -C0-4 烷基、R16 CO-O-C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R11 取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R6 係氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、R12 R7 N-C1-4 烷基、R16 CO-C0-4 烷基、R16 CO2 -C0-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R11 取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R6 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、R12 R7 N-C1-4 烷基、R16 CO-C0-4 烷基、R16 CO2 -C0-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R11 取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R6 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、R12 R7 N-C1-4 烷基、R16 CO-C0-4 烷基、R16 CO2 -C0-4 烷基或R16 CO-O-C1-4 烷基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R6 係氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、R12 R7 N-C1-4 烷基、R16 CO-C0-4 烷基或R16 CO2 -C0 -4 烷基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R6 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、R12 R7 N-C1-4 烷基、R16 CO-C0-4 烷基或R16 CO2 -C0-4 烷基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R6 係氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或R12 R7 N-C1-4 烷基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R6 係氫或C1-4 烷基，較佳地氫、甲基或乙基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R6 係C1-4 烷基，較佳地甲基或乙基。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中R6 係C1-4 烷基，較佳地甲基或乙基。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中R6 係甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中R6 係乙基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R9 係-CONR7 R12 、-COR13 、-CO2 R12 、-OR12 、-OCONR7 R12 、-SO2 R13 、-SO2 NR7 R12 、-NR7 R12 、-NR7 COR12 、-NR7 CONR7 R12 、-NR7 CO2 R13 或-NR7 SO2 R13 ，較佳地R9 係-COR13 。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R10 係R9 -C0-4 烷基，較佳地R9 。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R10 係R9 ；且R10 中R9 係-COR13 或-SO2 R13 。於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R10 係R9 ；且R10 中R9 係-COR13 。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R13 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基或Cy2 -C0-4 烷基；其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R13 係C1-5 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，較佳地C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，更佳地甲基、異丙基或氰基甲基，且甚佳地甲基或氰基甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R13 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，較佳地C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，更佳地甲基、異丙基或氰基甲基，且甚佳地甲基或氰基甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R13 係甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R13 係異丙基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R13 係氰基甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R13 係Cy2 -C0-4 烷基，其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R9 係-CONR7 R12 、-COR13 、-CO2 R13 、-OR12 、-OCONR7 R12 、-SO2 R13 、-SO2 NR7 R12 、-NR7 R12 、-NR7 COR12 、-NR7 CONR7 R12 、-NR7 CO2 R13 或-NR7 SO2 R13 ，較佳地-CO2 R13 ；且R13 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1 -4 烷基、羥基C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，較佳地C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，且更佳地甲基或氰基甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R10 係R9 ；R10 中R9 係-COR13 ；且R13 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，較佳地C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，且更佳地甲基或氰基甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R3 係R9 -C1-4 烷基；且R9 係-CONR7 R12 、-COR13 、-CO2 R12 、-OR12 、-OCONR7 R12 、-SO2 R13 、-SO2 NR7 R12 、-NR7 R12 、-NR7 COR12 、-NR7 CONR7 R12 、-NR7 CO2 R13 或-NR7 SO2 R13 。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R3 係R9 -C1-4 烷基；R9 係-CONR7 R12 、-COR13 、-CO2 R13 、-OR12 、-OCONR7 R12 、-SO2 R13 、-SO2 NR7 R12 、-NR7 R12 、-NR7 COR12 、-NR7 CONR7 R12 、-NR7 CO2 R13 或-NR7 SO2 R13 ；且R13 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R3 係Cy1 ，較佳地哌啶基或吡咯啶基，更佳地哌啶-3-基或吡咯啶-3-基；其中R3 中Cy1 係任意地經一或多個R10 取代；且R10 係R9 -C0-4 烷基，較佳地R9 ，更佳地-COR13 或-SO2 R13 。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R3 係下式之環
R10 係R9 -C0-4 烷基，較佳地R9 ，更佳地-COR13 或-SO2 R13 。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中R3 係下式之環
R10 係R9 -C0-4 烷基，較佳地R9 ，更佳地-COR13 或-SO2 R13 。於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R3 係下式之環
R10 係R9 -C0-4 烷基，較佳地R9 ；R9 係-COR13 或-SO2 R13 ；且R13 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，較佳地C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，且更佳地甲基或氰基甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中R3 係下式之環
R10 係R9 -C0-4 烷基，較佳地R9 ；R9 係-COR13 或-SO2 R13 ；且R13 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，較佳地C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，且更佳地甲基或氰基甲基。於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R3 係式Cy1a 之環；且R10 係R9 -C0-4 烷基，較佳地R9 ，更佳地-COR13 或-SO2 R13 ，甚佳地-COR13 。於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中R3 係式Cy1a 之環；且R10 係R9 -C0-4 烷基，較佳地R9 ，更佳地-COR13 或-SO2 R13 ，甚佳地-COR13 。於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R3 係式Cy1a 之環；R10 係R9 -C0-4 烷基，較佳地R9 ，更佳地-COR13 或-SO2 R13 ，甚佳地-COR13 ；且R13 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，較佳地C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，且更佳地甲基或氰基甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中R3 係式Cy1a 之環；R10 係R9 -C0-4 烷基，較佳地R9 ，更佳地-COR13 或-SO2 R13 ，甚佳地-COR13 ；且R13 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，較佳地C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，且更佳地甲基或氰基甲基。於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R3 係具有(S)-立體化學的式Cy1a 之環；R10 係R9 -C0-4 烷基，較佳地R9 ，更佳地-COR13 或-SO2 R13 ，甚佳地-COR13 ；且R13 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，較佳地C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，且更佳地甲基或氰基甲基。於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中R3 係具有(S)-立體化學的式Cy1a 之環；R10 係R9 -C0-4 烷基，較佳地R9 ，更佳地-COR13 或-SO2 R13 ，甚佳地-COR13 ；且R13 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，較佳地C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，且更佳地甲基或氰基甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R3 係式Cy1b 之環；且R10 係R9 -C0-4 烷基，較佳地R9 ，更佳地-SO2 R13 。於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中R3 係式Cy1b 之環；且R10 係R9 -C0-4 烷基，較佳地R9 ，更佳地-SO2 R13 。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中Cy1 係3至7員單環，其係飽和、部分未飽和或芳香族且係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中Cy1 係3至7員飽和單環，其係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中Cy1 係5至6員飽和單環，其係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中Cy1 係5至6員飽和單環，其係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子(其中至少一個係N)的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中Cy1 係5至6員飽和單環，其係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子(其中至少一個係N)的雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中Cy1 係哌啶基或吡咯啶基，較佳地哌啶-3-基或吡咯啶-3-基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中Cy2 係3至7員單環，其係飽和、部分未飽和或芳香族且係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C或N原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中Cy2 係3至7員飽和單環，其係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中Cy2 係5至6員飽和單環，其係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中Cy2 係5至6員飽和單環，其係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子(其中至少一個係N)的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中Cy2 係哌啶基或吡咯啶基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中A係氮且B係碳；且R1 和R2 各別為氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN。於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，且更佳地氫或-CN；且R2 係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 和R2 係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R1 和R2 各別為氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，且更佳地氫或-CN；且R3 係R9 -C1-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R10 取代。於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R1 係氫、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，且更佳地氫或-CN；R2 係氫；且R3 係R9 -C1-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R10 取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R1 和R2 係氫；且R3 係R9 -C1-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R10 取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R1 係氫、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，且更佳地氫或-CN；R2 係氫；且R3 係R9 -C1-4 烷基。於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R1 係氫、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，且更佳地氫或-CN；R2 係氫；且R3 係Cy1 ，其係任意地經一或多個R10 取代。於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R1 和R2 係氫；且R3 係Cy1 ，其係任意地經一或多個R10 取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R1 係氫、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，且更佳地氫或-CN；R2 係氫；R3 係Cy1 ，其中R3 中Cy1 係3至7員單環，其係飽和、部分未飽和或芳香族且係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；且其中該Cy1 係任意地經一或多個R10 取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R1 係氫、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，且更佳地氫或-CN；R2 係氫；R3 係Cy1 ，其中R3 中Cy1 係3至7員(較佳地5至6員)飽和單環，其係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；且更佳地R3 中Cy1 係哌啶基或吡咯啶基，甚佳地哌啶-3-基或吡咯啶-3-基；且其中該Cy1 係任意地經一或多個R10 取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，且更佳地氫或-CN；R2 係氫；且R3 係R9 -C1-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R10 取代。於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 和R2 係氫；且R3 係R9 -C1-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R10 取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，且更佳地氫或-CN；R2 係氫；且R3 係R9 -C1-4 烷基。於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 和R2 係氫；且R3 係R9 -C1-4 烷基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，且更佳地氫或-CN；R2 係氫；且R3 係Cy1 ，其係任意地經一或多個R10 取代。於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 和R2 係氫；且R3 係Cy1 ，其係任意地經一或多個R10 取代。於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，且更佳地氫或-CN；R2 係氫；且R3 係Cy1 ，其中R3 中Cy1 係3至7員單環，其係飽和、部分未飽和或芳香族且係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；且其中該Cy1 係任意地經一或多個R10 取代。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，且更佳地氫或-CN；R2 係氫；且R3 係Cy1 ，其中R3 中Cy1 係3至7員(較佳地5至6員)飽和單環，其係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；且更佳地R3 中Cy1 係哌啶基或吡咯啶基，甚佳地哌啶-3-基或吡咯啶-3-基；且其中該Cy1 係任意地經一或多個R10 取代。於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，且更佳地氫或-CN；R2 係氫；且R3 係式Cy1a 之環，較佳地具有(S)-立體化學。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，且更佳地氫或-CN；R2係氫；且R3 係式Cy1a 之環，較佳地具有(S)-立體化學。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中A係氮且B係碳；且R5 係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN；且R2 係氫；且R5 係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 和R2 係氫；且R5 係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN；且R2 係氫；R5 係氫；且R6 係氫或C1-4 烷基，較佳地氫、甲基或乙基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R1 和R2 係氫；R5 係氫；且R6 係氫或C1-4 烷基，較佳地氫、甲基或乙基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN；且R2 係氫；R5 係氫；且R6 係C1-4 烷基，較佳地甲基或乙基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R1 和R2 係氫；R5 係氫；且R6 係C1-4 烷基，較佳地甲基或乙基。於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN；且R2 係氫；R3 係R9 -C1-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R10 取代；且R5 係氫。於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R1 和R2 係氫；R3 係R9 -C1-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R10 取代；且R5 係氫。於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN；且R2 係氫；R3 係R9 -C1-4 烷基；且R5 係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN；且R2 係氫；R3 係Cy1 ，其係任意地經一或多個R10 取代；且R5 係氫。於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R1 和R2 係氫；R3 係Cy1 ，其係任意地經一或多個R10 取代；且R5 係氫。於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN；且R2 係氫；R3 係Cy1 ，其中R3 中Cy1 係3至7員單環，其係飽和、部分未飽和或芳香族且係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；且其中該Cy1 係任意地經一或多個R10 取代；且R5 係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN；且R2 係氫；R3 係Cy1 ，其中R3 中Cy1 係3至7員(較佳地5至6員)飽和單環，其係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；且更佳地R3 中Cy1 係哌啶基或吡咯啶基，甚佳地哌啶-3-基或吡咯啶-3-基；且其中該Cy1 係任意地經一或多個R10 取代；且R5 係氫。於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN；且R2 係氫；R3 係式Cy1a 之環，較佳地具有(S)-立體化學；且R5 係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN；且R2 係氫；R3 係式Cy1a 之環，較佳地具有(S)-立體化學；且R5 係氫。於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN；且R2 係氫；R5 係氫；且R6 係氫或C1-4 烷基，較佳地氫、甲基或乙基。於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 和R2 係氫；R5 係氫；且R6 係氫或C1-4 烷基，較佳地氫、甲基或乙基。於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN；且R2 係氫；R5 係氫；且R6 係C1-4 烷基，較佳地甲基或乙基。於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 和R2 係氫；R5 係氫；且R6 係C1-4 烷基，較佳地甲基或乙基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中W係CH；R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN；且R2 係氫；R3 係R9 -C1-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R10 取代；且R5 係氫。於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中W係CH；R1 和R2 係氫；R3 係R9 -C1-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R10 取代；且R5 係氫。於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中W係CH；R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN；且R2 係氫；R3 係R9 -C1-4 烷基；且R5 係氫。於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中W係CH；R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN，更佳地氫；且R2 係氫；R3 係Cy1 ，其係任意地經一或多個R10 取代；且R5 係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中W係CH；R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN，更佳地氫；且R2 係氫；R3 係Cy1 ，其中R3 中Cy1 係3至7員單環，其係飽和、部分未飽和或芳香族且係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；且其中該Cy1 係任意地經一或多個R10 取代；且R5 係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中W係CH；R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN，更佳地氫；且R2 係氫；R3 係Cy1 ，其中R3 中Cy1 係3至7員(較佳地5至6員)飽和單環，其係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；且更佳地R3 中Cy1 係哌啶基或吡咯啶基，甚佳地哌啶-3-基或吡咯啶-3-基；且其中該Cy1 係任意地經一或多個R10 取代；且R5 係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中W係CH；R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN，更佳地氫；且R2 係氫；R3 係式Cy1a 之環，較佳地具有(S)-立體化學；且R5 係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中W係CH；R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN，更佳地氫；且R2 係氫；R3 係式Cy1a 之環，較佳地具有(S)-立體化學；且R5 係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中W係N；R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN；且R2 係氫；R3 係R9 -C1-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R10 取代；且R5 係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中W係N；R1 和R2 係氫；R3 係R9 -C1-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R10 取代；且R5 係氫。於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中W係N；R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN；且R2 係氫；R3 係R9 -C1-4 烷基；且R5 係氫。於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中W係N；R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN，更佳地氫；且R2 係氫；R3 係Cy1 ，其係任意地經一或多個R10 取代；且R5 係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中W係N；R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN，更佳地氫；且R2 係氫；R3 係Cy1 ，其中R3 中Cy1 係3至7員單環，其係飽和、部分未飽和或芳香族且係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；且其中該Cy1 係任意地經一或多個R10 取代；且R5 係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中W係N；R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN，更佳地氫；且R2 係氫；R3 係Cy1 ，其中R3 中Cy1 係3至7員(較佳地5至6員)飽和單環，其係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；且更佳地R3 中Cy1 係哌啶基或吡咯啶基，甚佳地哌啶-3-基或吡咯啶-3-基；且其中該Cy1 係任意地經一或多個R10 取代；且R5 係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN；且R2 係氫；R3 係R9 -C1-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R10 取代；且R5 係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 和R2 係氫；R3 係R9 -C1-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R10 取代；且R5 係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN；且R2 係氫；R3 係R9 -C1-4 烷基；且R5 係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN，更佳地氫；且R2 係氫；R3 係Cy1 ，其係任意地經一或多個R10 取代；且R5 係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN，更佳地氫；且R2 係氫；R3 係Cy1 ，其中R3 中Cy1 係3至7員單環，其係飽和、部分未飽和或芳香族且係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；且其中該Cy1 係任意地經一或多個R10 取代；且R5 係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN，更佳地氫；且R2 係氫；R3 係Cy1 ，其中R3 中Cy1 係3至7員(較佳地5至6員)飽和單環，其係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；且更佳地R3 中Cy1 係哌啶基或吡咯啶基，甚佳地哌啶-3-基或吡咯啶-3-基；其中該Cy1 係任意地經一或多個R10 取代；且R5 係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN，更佳地氫；且R2 係氫；R3 係式Cy1a 之環，較佳地具有(S)-立體化學；且R5 係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN，更佳地氫；且R2 係氫；R3 係式Cy1a 之環，較佳地具有(S)-立體化學；且R5 係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN；且R2 係氫；R3 係R9 -C1-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R10 取代；R4 係氫、C1-4 烷基、R12 R7 N-C0-4 烷基或Cy2 -C0-4 烷基，較佳地氫、C1-4 烷基、-NR7 R12 或Cy2 ；其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代；R5 係氫；且R6 係氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或R12 R7 N-C1-4 烷基，較佳地氫或C1-4 烷基且更佳地氫、甲基或乙基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R1 和R2 係氫；R3 係R9 -C1-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R10 取代；R4 係氫、C1-4 烷基、R12 R7 N-C0-4 烷基或Cy2 -C0-4 烷基，較佳地氫、C1-4 烷基、-NR7 R12 或Cy2 ；其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代；R5 係氫；且R6 係氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或R12 R7 N-C1-4 烷基，較佳地氫或C1-4 烷基且更佳地氫、甲基或乙基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN；且R2 係氫；R3 係R9 -C1-4 烷基；R4 係氫、C1-4 烷基、R12 R7 N-C0-4 烷基或Cy2 -C0-4 烷基，較佳地氫、C1-4 烷基、-NR7 R12 或Cy2 ；其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代；R5 係氫；且R6 係氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或R12 R7 N-C1-4 烷基，較佳地氫或C1-4 烷基且更佳地氫、甲基或乙基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN；且R2 係氫；R3 係Cy1 ，其係任意地經一或多個R10 取代；R4 係氫、C1-4 烷基、R12 R7 N-C0-4 烷基或Cy2 -C0-4 烷基，較佳地氫、C1-4 烷基、-NR7 R12 或Cy2 ；其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代；R5 係氫；且R6 係氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或R12 R7 N-C1-4 烷基，較佳地氫或C1-4 烷基且更佳地氫、甲基或乙基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN；且R2 係氫；R3 係Cy1 ，其中R3 中Cy1 係3至7員單環，其係飽和、部分未飽和或芳香族且係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；且其中該Cy1 係任意地經一或多個R10 取代；且R4 係氫、C1-4 烷基、R12 R7 N-C0-4 烷基或Cy2 -C0-4 烷基，較佳地氫、C1-4 烷基、-NR7 R12 或Cy2 ；其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代；R5 係氫；且R6 係氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或R12 R7 N-C1-4 烷基，較佳地氫或C1-4 烷基且更佳地氫、甲基或乙基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN；且R2 係氫；R3 係Cy1 ，其中R3 中Cy1 係3至7員(較佳地5至6員)飽和單環，其係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；且更佳地R3 中Cy1 係哌啶基或吡咯啶基，甚佳地哌啶-3-基或吡咯啶-3-基；其中該Cy1 係任意地經一或多個R10 取代；且R4 係氫、C1-4 烷基、R12 R7 N-C0-4 烷基或Cy2 -C0-4 烷基，較佳地氫、C1-4 烷基、-NR7 R12 或Cy2 ；其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代；R5 係氫；且R6 係氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或R12 R7 N-C1-4 烷基，較佳地氫或C1-4 烷基且更佳地氫、甲基或乙基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN；且R2 係氫；R3 係R9 -C1-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R10 取代；R4 係氫、C1-4 烷基、R12 R7 N-C0-4 烷基或Cy2 -C0-4 烷基，較佳地氫、C1-4 烷基、-NR7 R12 或Cy2 ；其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代；R5 係氫；且R6 係氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或R12 R7 N-C1-4 烷基，較佳地氫或C1-4 烷基且更佳地氫、甲基或乙基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 和R2 係氫；R3 係R9- C1-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R10 取代；R4 係氫、C1-4 烷基、R12 R7 N-C0-4 烷基或Cy2 -C0-4 烷基，較佳地氫、C1-4 烷基、-NR7 R12 或Cy2 ；其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代；R5 係氫；且R6 係氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或R12 R7 N-C1-4 烷基，較佳地氫或C1-4 烷基且更佳地氫、甲基或乙基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN；且R2 係氫；R3 係Cy1 ，其係任意地經一或多個R10 取代；R4 係氫、C1-4 烷基、R12 R7 N-C0-4 烷基或Cy2 -C0-4 烷基，較佳地氫、C1-4 烷基、-NR7 R12 或Cy2 ；其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代；R5 係氫；且R6 係氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或R12 R7 N-C1-4 烷基，較佳地氫或C1-4 烷基且更佳地氫、甲基或乙基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中A係氮且B係碳：R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN；且R2 係氫；R3 係Cy1 ，其中R3 中Cy1 係3至7員單環，其係飽和、部分未飽和或芳香族且係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；且其中該Cy1 係任意地經一或多個R10 取代；R4 係氫、C1-4 烷基、R12 R7 N-C0-4 烷基或Cy2 -C0-4 烷基，較佳地氫、C1-4 烷基、-NR7 R12 或Cy2 ；其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代；R5 係氫；且R6 係氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或R12 R7 N-C1-4 烷基，較佳地氫或C1-4 烷基且更佳地氫、甲基或乙基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN；且R2 係氫；R3 係Cy1 ，其中R3 中Cy1 係3至7員(較佳地5至6員)飽和單環，其係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；且更佳地R3 中Cy1 係哌啶基或吡咯啶基，甚佳地哌啶-3-基或吡咯啶-3-基；其中該Cy1 係任意地經一或多個R10 取代；且R4 係氫、C1-4 烷基、R12 R7 N-C0-4 烷基或Cy2 -C0-4 烷基，較佳地氫、C1-4 烷基、-NR7 R12 或Cy2 ；其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代；R5 係氫；且R6 係氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或R12 R7 N-C1-4 烷基，較佳地氫或C1-4 烷基且更佳地氫、甲基或乙基。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN；且R2 係氫；R3 係R9 -C1-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R10 取代；R4 係氫、C1-4 烷基、R12 R7 N-C0-4 烷基或Cy2 -C0-4 烷基，較佳地氫、C1-4 烷基、-NR7 R12 或Cy2 ；其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代；且R5係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中A係氮且B係碳；R1 和R2係氫；R3係R9-C1- 4烷基、Cy1 或Cy2 -C1 -4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R10 取代；R4 係氫、C1-4 烷基、R12 R7 N-C0-4 烷基或Cy2 -C0-4 烷基，較佳地氫、C1-4 烷基、-NR7 R12 或Cy2 ；其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代；且R5 係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN；且R2 係氫；R3 係Cy1 ，其係任意地經一或多個R10 取代；R4 係氫、C1-4 烷基、R12 R7 N-C0-4 烷基或Cy2 -C0-4 烷基，較佳地氫、C1-4 烷基、-NR7 R12 或Cy2 ；其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代；且R5 係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN；且R2 係氫；R3 係Cy1 ，其中R3 中Cy1 係3至7員單環，其係飽和、部分未飽和或芳香族且係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；且其中該Cy1 係任意地經一或多個R10 取代；R4 係氫、C1-4 烷基、R12 R7 N-C0-4 烷基或Cy2 -C0-4 烷基，較佳地氫、C1-4 烷基、-NR7 R12 或Cy2 ；其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代；且R5 係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式I化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN；且R2 係氫；R3 係Cy1 ，其中R3 中Cy1 係3至7員(較佳地5至6員)飽和單環，其係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；且更佳地R3 中Cy1 係哌啶基或吡咯啶基；其中該Cy1 係任意地經一或多個R10 取代；R4 係氫、C1-4 烷基、R12 R7 N-C0-4 烷基或Cy2 -C0-4 烷基，較佳地氫、C1-4 烷基、-NR7 R12 或Cy2 ；其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代；且R5 係氫。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN；且R2 係氫；R3 係R9 -C1-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R10 取代；R5 係氫；且R6 係氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或NR7 R12 -C1-4 烷基，較佳地氫或C1-4 烷基，更佳地C1-4 烷基且甚佳地甲基或乙基。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 和R2 係氫；R3 係R9 -C1-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R10 取代；R5 係氫；且R6 係氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或NR7 R12 -C1-4 烷基，較佳地氫或C1-4 烷基，更佳地C1-4 烷基且甚佳地甲基或乙基。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN，更佳地氫；且R2 係氫；R3 係Cy1 ，其係任意地經一或多個R10 取代；R5 係氫；且R6 係氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或NR7 R12 -C1-4 烷基，較佳地氫或C1-4 烷基，更佳地C1-4 烷基且甚佳地甲基或乙基。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN，更佳地氫；且R2 係氫；R3 係Cy1 ，其中R3 中Cy1 係3至7員單環，其係飽和、部分未飽和或芳香族且係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；且其中該Cy1 係任意地經一或多個R10 取代；R5 係氫；且R6 係氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或NR7 R12 -C1-4 烷基，較佳地氫或C1-4 烷基，更佳地C1-4 烷基且甚佳地甲基或乙基。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ，較佳地氫或-CN；且R2 係氫；R3 係Cy1 ，其中R3 中Cy1 係3至7員(較佳地5至6員)飽和單環，其係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；且更佳地R3 中Cy1 係哌啶基或吡咯啶基，甚佳地哌啶-3-基或吡咯啶-3-基；其中該Cy1 係任意地經一或多個R10 取代；R5 係氫；且R6 係氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或NR7 R12 -C1-4 烷基，較佳地氫或C1-4 烷基，更佳地C1-4 烷基且甚佳地甲基或乙基。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫或-CN，較佳地氫；且R2 係氫；R3 係式Cy1a 或Cy1b 之環；R5 係氫；且R6 係氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、R12 R7 N-C1-4 烷基、R16 CO-C0-4 烷基或R16 CO2 -C0-4 烷基，較佳地C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、R12 R7 N-C1-4 烷基、R16 CO-C0-4 烷基或R16 CO2 -C0-4 烷基，更佳地C1-4 烷基且甚佳地甲基或乙基。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫或-CN，較佳地氫；且R2 係氫；R3 係式Cy1a 之環，較佳地具有(S)-立體化學；R5 係氫；且R6 係氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、R12 R7 N-C1-4 烷基、R16 CO-C0-4 烷基或R16 CO2 -C0-4 烷基，較佳地C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、R12 R7 N-C1-4 烷基、R16 CO-C0-4 烷基或R16 CO2 -C0-4 烷基，更佳地C1-4 烷基且甚佳地甲基或乙基。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中R3 係式Cy1a 或Cy1b 之環；R5 係氫；R10 係-COR13 或-SO2 R13 ；且R13 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，較佳地C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，且更佳地甲基或氰基甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中R3 係式Cy1a 之環，較佳地具有(S)-立體化學；R5 係氫；R10 係-COR13 ；且R13 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，較佳地C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，且更佳地甲基或氰基甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中W係CH；R3 係式Cy1a 之環，較佳地具有(S)-立體化學；R5 係氫；R10 係-COR13 ；且R13 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，較佳地C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，且更佳地甲基或氰基甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中W係N；R3 係式Cy1a 之環，較佳地具有(S)-立體化學；R5 係氫；R10 係-COR13 ；且R13 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，較佳地C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，且更佳地甲基或氰基甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫或-CN，較佳地氫；且R2 係氫；R3 係式Cy1a 之環，較佳地具有(S)-立體化學；R5 係氫；且R10 係-COR13 。於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫或-CN，較佳地氫；且R2 係氫；R3 係式Cy1a 之環，較佳地具有(S)-立體化學；R5 係氫；R10 係-COR13 ；且R13 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，較佳地C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，且更佳地甲基或氰基甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中R3 係式Cy1a 或Cy1b 之環；R5 係氫；R6 係氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、R12 R7 N-C1-4 烷基、R16 CO-C0-4 烷基或R16 CO2- C0-4 烷基，較佳地C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、R12 R7 N-C1-4 烷基、R16 CO-C0-4 烷基或R16 CO2 -C0-4 烷基，更佳地C1-4 烷基且甚佳地甲基或乙基；R10 係-COR13 或-SO2 R13 ；且R13 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，較佳地C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，且更佳地甲基或氰基甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中R3 係式Cy1a 之環，較佳地具有(S)-立體化學；R5 係氫；R6 係氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、R12 R7 N-C1-4 烷基、R16 CO-C0-4 烷基或R16 CO2 -C0-4 烷基，較佳地C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、R12 R7 N-C1-4 烷基、R16 CO-C0-4 烷基或R16 CO2 -C0-4 烷基，更佳地C1-4 烷基且甚佳地甲基或乙基；R10 係-COR13 ；且R13 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，較佳地C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，且更佳地甲基或氰基甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫或-CN，較佳地氫；且R2 係氫；R3 係式Cy1a 或Cy1b 之環；R5 係氫；R6 係氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、R12 R7 N-C1-4 烷基、R16 CO- C0-4 烷基或R16 CO2 -C0-4 烷基，較佳地C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、R12 R7 N-C1-4 烷基、R16 CO-C0-4 烷基或R16 CO2 -C0-4 烷基，更佳地C1-4 烷基且甚佳地甲基或乙基；且R10 係-COR13 或-SO2 R13 。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫或-CN，較佳地氫；且R2 係氫；R3 係式Cy1a 之環，較佳地具有(S)-立體化學；R5 係氫；R6 係氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、R12 R7 N-C1-4 烷基、R16 CO-C0-4 烷基或R16 CO2 -C0-4 烷基，較佳地C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、R12 R7 N-C1-4 烷基、R16 CO-C0-4 烷基或R16 CO2 -C0-4 烷基，更佳地C1-4 烷基且甚佳地甲基或乙基；R10 係-COR13 ；且R13 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，較佳地C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，且更佳地甲基或氰基甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中A係氮且B係碳；W係CH；R1 係氫或-CN，較佳地氫；且R2 係氫；R3 係式Cy1a 之環，較佳地具有(S)-立體化學；R5 係氫；R6 係氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、R12 R7 N-C1-4 烷基、R16 CO-C0-4 烷基或R16 CO2 -C0-4 烷基，較佳地C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、R12 R7 N-C1-4 烷基、R16 CO-C0-4 烷基或R16 CO2 -C0-4 烷基，更佳地C1-4 烷基且甚佳地甲基或乙基；R10 係-COR13 ；且R13 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，較佳地C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，且更佳地甲基或氰基甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中A係氮且B係碳；W係N；R1 係氫或-CN，較佳地氫；且R2 係氫；R3 係式Cy1a 之環，較佳地具有(S)-立體化學；R5 係氫；R6 係氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、R12 R7 N-C1-4 烷基、R16 CO-C0-4 烷基或R16 CO2 -C0-4 烷基，較佳地C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、R12 R7 N-C1-4 烷基、R16 CO-C0-4 烷基或R16 CO2 -C0-4 烷基，更佳地C1-4 烷基且甚佳地甲基或乙基；R10 係-COR13 ；且R13 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，較佳地C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，且更佳地甲基或氰基甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫或-CN，較佳地氫；且R2 係氫；R3 係式Cy1a 之環，較佳地具有(S)-立體化學；R5 係氫；R6 係C1-4 烷基，較佳地甲基或乙基；R10 係-COR13 ；且R13 係C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，較佳地甲基或氰基甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中A係氮且B係碳；W係CH；R1 係氫或-CN，較佳地氫；且R2 係氫；R3 係式Cy1a 之環，較佳地具有(S)-立體化學；R5 係氫；R6 係C1-4 烷基，較佳地甲基或乙基；R10 係-COR13 ；且R13 係C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，較佳地甲基或氰基甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中A係氮且B係碳；W係N；R1 係氫或-CN，較佳地氫；且R2 係氫；R3 係式Cy1a 之環，較佳地具有(S)-立體化學；R5 係氫；R6 係C1-4 烷基，較佳地甲基或乙基；R10 係-COR13 ；且R13 係C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，較佳地甲基或氰基甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫且R2 係氫；R3 係具有(S)-立體化學之式Cy1a 之環；R5 係氫；R6 係C1-4 烷基，較佳地甲基或乙基；R10 係-COR13 ；且R13 係C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基，較佳地甲基或氰基甲基。
於另一較佳體系中，本發明關於式II化合物，其中A係氮且B係碳；R1 係氫或-CN，較佳地氫；且R2 係氫；R3 係式Cy1b 之環；R5 係氫；R6 係C1-4 烷基，較佳地甲基或乙基；且R10 係-SO2 R13 。
進一步，本發明含括上述特定或較佳體系之所有可能組合。
於另一較佳體系中，本發明關於選自實施例1至37所描述之例示化合物的式I或II化合物。於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其能於諸如實施例38所描述之JAK3測定中提供10 μM下超過50%之JAK3抑制活性，較佳地1 μM下超過50%之JAK3抑制活性且更佳地0.1 μM下超過50%之JAK3抑制活性。於另一較佳體系中，本發明關於式I或II化合物，其能於諸如實施例39所描述之JAK2測定中提供10 μM下超過50%之JAK2抑制活性，較佳地1 μM下超過50%之JAK2抑制活性且更佳地0.1 μM下超過50%之JAK2抑制活性。
本發明之化合物含有一或多個鹼性氮，因此可與有機酸或無機酸形成鹽。該等鹽之實例包括無機酸鹽(該無機酸係諸如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、過氯酸、硫酸或磷酸)和有機酸鹽(該有機酸尤其係諸如甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、反式丁烯二酸、草酸、乙酸、順式丁烯二酸、抗壞血酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、乙醇酸、琥珀酸及丙酸)。本發明之某些化合物可含有一或多個酸性質子，因此亦可與鹼形成鹽。該等鹽之實例包括與無機陽離子(諸如鈉、鉀、鈣、鎂、鋰、鋁、鋅等陽離子)所生成之鹽和與藥學上可接受之胺(諸如氨、烷基胺、羥烷基胺、離胺酸、精胺酸、N-甲基葡糖胺、普羅卡因(procaine)及類似者)所生成之鹽。
對可使用之鹽的類型並無限制，唯其該等鹽當供治療目的使用時係藥學上可接受者。“藥學上可接受之鹽”一詞係指該等鹽依據醫療判斷係適合與人和其他哺乳動物之組織接觸而未產生過度毒性、刺激、過敏反應及類似者。藥學上可接受之鹽係為此技藝所習知。於本發明之化合物的最終分離和純化期間可得到式I或II化合物之鹽，或藉由令式I或II化合物以慣用之方式與足量所欲之酸或鹼反應以生成鹽可製備式I或II化合物之鹽。藉由使用離子交換樹脂之離子交換，可將式I或II化合物之鹽轉化為該式I或II化合物之其他鹽。式I或II化合物和彼等之鹽類可能於某些物理性質上有所不同，但是對本發明之目的而言，該式I或II化合物和彼等之鹽類係等同。本發明之範疇包括式I或II化合物之所有鹽類。
本發明之化合物可與溶劑反應以生成複合物或可自溶劑沉澱或結晶以生成複合物。此等複合物係稱為溶劑化物。本文所使用之“溶劑化物”一詞係指由溶質(式I或II化合物或彼之鹽)與溶劑依不同化學計量所生成之複合物。溶劑之實例包括藥學上可接受之溶劑，諸如水、乙醇及類似者。與水所生成之複合物係稱為水合物。本發明之範疇包括本發明之化合物(或彼等之鹽類)的溶劑化物，其包括水合物。
式I或II化合物可以不同物理型式(即無定形和結晶型式)存在。再者，本發明之化合物能結晶成超過一種型式，即稱為多晶型之特性。藉由此技藝習知之多種不同的物理性質(諸如X射線繞射圖型、熔點或溶解度)可區別多晶型物。本發明之範疇包括式I或II化合物之所有物理型式，其包括式I或II化合物之所有多晶型型式(多晶型物)。
本發明之某些化合物可呈數種非鏡像異構物及/或數種光學異構物之型式。藉由慣用之技術(諸如層析或分級結晶)可分離非鏡像異構物。藉由光學解析之慣用技術可解析光學異構物以生成光學上純異構物。此解析可對任何手性(chiral)合成中間體或式I或II之產物實施。利用鏡像專一性合成法亦可各別得到光學上純異構物。本發明含括所有個別之異構物及彼等之混合物(例如消旋混合物或非鏡像異構物之混合物)，無論該混合物是否係經由合成得到或藉由物理混合個別異構物得到。本發明進一步含括式I或II化合物之所有未經標記和經同位素標記之型式。本發明進一步含括式I或II化合物之所有互變異構型式。
藉由依循下述之方法，可得到式I或II化合物。熟習此技藝之人士當能顯而易知的是，取決於某一給定化合物之化學結構，用於製備該給定化合物之精確方法可加以改變。再者，於某些下述之方法中，利用慣用之保護基以保護反應基或不安定基可能係必要或適當的。此等保護基之本性及導入和移除該等保護基之方法係為此技藝所習知(參閱文獻例如Greene T.W. and Wuts P.G.M,“Protecting Groups in Organic Synthesis”,John Wiley & Sons,第3版，1999)。可使用三級丁氧羰基(BOC)作為胺基官能性保護基之實例。當保護基存在時，需要隨後之去保護步驟，該去保護步驟可於有機合成之標準條件(諸如上述文獻所描述者)下實施。
通常，如示於下述之反應圖，自式VI化合物可得到式I或II化合物：
其中A、B、W、R1 、R2 、R3 、R4 及R5 具有前述式I或II化合物中之意義；式V或IIb化合物中之R6 具有前述式I或II化合物中除了氫之外之意義；且X係離去基。
藉由令式VI化合物與對應之異硫氰酸酯III或醛IV反應，可得到式I化合物。
可於1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺之存在下，於適當之溶劑(諸如二氯甲烷)中且於適當之溫度(通常介於100至200℃)下經加熱，進行與異硫氰酸酯III之反應。該加熱可為溫熱或經微波照射(其中該微波照射之瓦特數能達到上述之溫度)。
可於適當之溶劑(諸如乙醇、丁醇、N,N-二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺)中，於酸(諸如乙酸、對甲苯磺酸或亞硫酸氫鈉)之存在下且於適當之溫度(較佳地介於100至200℃)下經加熱，進行式VI化合物與式IV化合物之反應。該加熱可為溫熱或經微波照射(其中該微波照射之瓦特數能達到上述之溫度)。當需要時，藉由隨後加入水可使該反應完全。
自式VI化合物可得到式II化合物(即式IIa和IIb化合物)。藉由令式VI化合物與CO合成組元之合成等同體反應，可得到式IIa化合物(即式II化合物，其中R6 係氫)。原則上可使用文獻所揭露之任何該合成等同體，例如1,1'-羰基二咪唑(CDI)、光氣、二光氣或三光氣。該反應係於鹼(諸如N,N-二異丙基乙胺)之存在下，於適當之溶劑(諸如四氫呋喃(THF))中且較佳地於室溫下進行。藉由隨後加入水可使該反應完全。
利用烷基化劑(R6 -X(V)，其中X代表離去基且R6 不為氫；X之適當實例包括尤其是鹵素(諸如Cl、Br或I)、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)使式IIa化合物烷基化，可得到式IIb化合物(即式II化合物，其中R6 不為氫)。該反應可於鹼(諸如Cs2 CO3 、K2 CO3 、NaOH、t-BuOK或NaH)之存在下，於適當之溶劑(諸如丙酮、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷且較佳地二甲基甲醯胺)中且於適當之溫度(介於0℃至回流)下進行。
如示於下述之反應圖，藉由使式VII化合物還原，可得到式VI化合物：
其中A、B、W、R1 、R2 、R3 及R5 具有前述式I或II化合物中之意義。
可於二異丙基乙胺中之噻吩的存在下，於適當之溶劑(諸如EtOH)且較佳地於室溫下，利用鉑觸媒(諸如Pt/C)和氫氣以進行該反應。
如示於下述之反應圖，藉由令式VIII化合物與式IX或X化合物反應，可得到式VII化合物：
其中A、B、W、R1 、R2 、R3 及R5 具有前述式I或II化合物中之意義；且BY2 係硼酸或酯。
利用文獻所描述之鈴木(Suzuki)氏偶合反應的條件，可進行式VIII化合物與式IX化合物之反應。例如，該反應可於Pd觸媒(諸如Pd(PPh3 )4 )之存在下，於鹼(諸如Na2 CO3 )之存在下，於溶劑(諸如二甲氧基乙烷和水)之混合物中且經加熱下進行。
利用Pd觸媒(諸如例如四(三苯膦)鈀(0)(Pd(PPh3 )4 )且較佳地乙酸鈀(II)(Pd(OAc)2 ))且於三苯膦和鹼(諸如例如三乙胺且較佳地乙酸鉀)之存在下，可進行式VIII化合物與式X化合物之直接偶合反應。該反應通常係於無水和厭氧條件下進行。該反應可於溶劑(諸如二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯且較佳地二甲基乙醯胺)中且通常於60至100℃之溫度下經加熱進行。藉由習知之方法，自可購得之化合物，可輕易地得到式IX和式X化合物。
此外，如示於下述之反應圖，令式XI化合物與式XII化合物反應，可得到式VII化合物(其中A係氮且B係碳(即式VIIa化合物))：
其中W、R1 、R2 、R3 及R5 具有前述式I或II化合物中之意義；且An係碘、2,4-二硝基酚酸鹽、對甲苯磺酸鹽或2,4,6-三甲基苯磺酸鹽。該反應可於四(正丁基)氟化銨(TBAF)之THF溶液和鹼(諸如1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)且較佳地1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU))之存在下，於溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、二氯甲烷、甲苯或乙腈且較佳地乙腈)中且於-78℃至室溫之溫度下進行。可替代地，令式XII化合物與經使用標準條件所得到的式XI化合物之去保護衍生物(即式XIb化合物)反應，可得到式VIIa化合物。
如示於下述之反應圖，於HI水溶液和鹼(諸如K2 CO3 、NaOH或KOH)之存在下，於溶劑(諸如二氯甲烷、四氫呋喃、水、乙醇、甲醇、異丙醇或乙腈)中且於加熱(較佳地於回流)下，令式XIII化合物與胺基磺酸反應，可得到式XII化合物：
其中R1 和R2 具有前述式I或II化合物中之意義；且An具有上述之意義。如示於下述之反應圖，令式VIII化合物與三甲基矽基乙炔反應，可得到式XI化合物：
其中W、R3 及R5 具有前述式I或II化合物中之意義。於薗頭(Sonogashira)氏反應條件下，利用Pd觸媒(諸如例如四(三苯膦)鈀(0)(Pd(PPh3 )4 )且較佳地雙(三苯膦)二氯鈀(II)(Pd(Ph3 P)2 Cl2 ))且於三苯膦、作為共觸媒之Cu(I)觸媒(諸如CuI)及鹼(諸如二乙胺、N,N-二異丙基乙胺、三乙胺或異丙基乙胺)之存在下，可進行該與三甲基矽基乙炔之反應。該反應通常係於無水和厭氧條件下進行。該反應可於溶劑(諸如二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃或甲苯)中且於室溫或經加熱下進行。
如示於下述之反應圖，令式XIV化合物與式XV化合物反應，可得到式VIII化合物：
其中W、R3 及R5 具有前述式I或II化合物中之意義。該式XIV化合物與式XV化合物之反應可於鹼(諸如二異丙基乙胺、二乙胺或三乙胺)之存在下，於適當之溶劑(諸如THF或乙腈)中且於-78℃至室溫之溫度下進行。
該式XIV和XV化合物係為可購得者或可利用標準方法自可購得之化合物輕易地加以製得。再者，利用有機化學中習知之反應且於標準實驗條件下，經一或數個步驟，藉由官能基之適當轉化反應，亦可自其他之式I或II化合物得到本發明之某些化合物。對例如R3 基可進行該等轉型反應，其包括例如藉由與烷基化劑反應以進行一級或二級胺之取代、令酸或酯與胺反應以得到對應之醯胺、轉化胺為磺醯胺及使酯水解以得到羧酸。於某些該等轉化反應中，藉由使用慣用之保護基以保護反應基或不安定基可能是必要的或適當的。對熟習此技藝之人士當為明顯的是，對式I或II化合物及彼等之任何適當的合成中間體可進行此等相互轉化反應。
如上所述，本發明之化合物的作用係藉由抑制JAK/STAT傳訊途徑，特別是藉由抑制JAK3活性。因此，預期本發明之化合物可用於治療或預防哺乳動物(包括人)之疾病，其中JAK(特別是JAK3)扮演某種角色。此等疾病包括但不限於移植物排斥、免疫、自體免疫及發炎疾病、神經變性疾病及增生性疾病(參閱文獻例如O'Shea J.J. et al,Nat. Rev. Drug. Discov. 2004,3(7):555-64；Cetkovic-Cvrlje M. et al,Curr. Pharm. Des. 2004,10(15):1767-84；Cetkovic-Cvrlje M. et al,Arch. Immunol. Ther. Exp.(Warsz),2004,52(2):69-82)。
利用本發明之化合物可被治療或預防之急性或慢性移植物排斥反應包括任何類型之細胞、組織或器官(諸如心臟、肺、肝、腎、胰、子宮、關節、胰島、骨髓、肢體、角膜、皮膚、肝細胞、胰β細胞、多能細胞、神經元細胞及心肌細胞)之外來移植物或同種異體移植物排斥反應及移植物抗宿主反應(參閱文獻例如Rousvoal G. et al,Transpl. Int. 2006,19(12):1014-21;Borie DC. et al,Transplantation 2005,79(7):791-801;Paniagua R. et al,Transplantation 2005,80(9):1283-92;Higuchi T. et al,J. Heart Lung Transplant. 2005,24(10):1557-64;Semann MD. et al,Transpl Int. 2004,17(9):481-89;Silva Jr HT. et al,Drugs 2006,66(13):1665-1684)。
利用本發明之化合物可被治療或預防之免疫、自體免疫或發炎疾病包括尤其是風濕性疾病(例如類風濕性關節炎和銀屑病性關節炎)、自體免疫性血液疾病(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、特發性血小板減少症及嗜中性白血球減少症)、自體免疫性胃炎和發炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎和Crohn氏疾病)、硬皮病、第I型糖尿病和糖尿病所引發之併發症、B型肝炎、C型肝炎、原發性膽汁性肝硬變、重症肌無力、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、銀屑病、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、皮膚曬傷、HIV複製之抑制、自體免疫起源之不育症、自體免疫性甲狀腺疾病(Grave氏疾病)、間質性膀胱炎、肥大細胞媒介之過敏反應(諸如氣喘、皮膚血管炎、過敏症、枝氣管炎、鼻炎及(鼻)竇炎)、及發炎或自體免疫性眼疾(諸如乾眼徵候群、青光眼、Sjgren氏徵候群、葡萄膜炎及早產之視網膜病變)(參閱文獻例如Sorbera LA. et al,Drugs of the Future 2007,32(8):674-680；O'Shea J.J. et al,Nat. Rev. Drug. Discov. 2004,3(7):555-64；Cetkovic-Cvrlje M. et al,Curr. Pharm. Des. 2004,10(15):1767-84；Muller-Ladner U. et al,J. Immunol. 2000,164(7):3894-3901；Walker JG. et al,Ann. Rheum. Dis. 2006,65(2):149-56；Milici AJ. et al,Arthritis Rheum. 2006,54(9,Suppl):abstr 789；Kremer JM. et al,Arthritis Rheum. 2006,54,41162presentation no. L40；Cetkovic-Cvrlje M. et al,Arch Immunol. Ther. Exp.(Warsz),2004,52(2):69-82；Malaviya R. et al,J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000,295(3):912-26；Malaviya R. et al,J. Biol. Chem. 1999,274(38):27028-38；Wilkinson B et al,Ann. Rheum. Dis. 2007,66(Suppl 2):Abst. THU0099；Matsumoto M. et al,J. Immunol. 1999,162(2):1056-63；West K.,Curr Opin Inventig Drugs 2009,10(5):491-504；Huang Y. et al.,Exp Eye res 2007: 85(5):684- 95；Killedar SY et al,Laboratory Investigation 2006:86:1243-1260；Egwuagu C.E.,Cytokine 2009:47(3):149-156；Byfield G.,Investigative Ophtalmology & Viral Science 2009:50:3360)。
利用本發明之化合物可被治療或預防之神經變性疾病包括尤其是肌萎縮性側索硬化和Alzheimer氏疾病(參閱文獻例如Trieu VN. et al,Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000,267(1):22-5)。
利用本發明之化合物可被治療或預防之增生性疾病包括尤其是白血病、淋巴瘤、多形性成膠質細胞瘤、結腸癌、及與彼等疾病有關之血栓栓塞性和過敏性併發症(參閱文獻例如Sudbeck EA. et al,Clin. Cancer Res. 1999,5(6):1569-82;Narla RK. et al,Clin. Cancer Res. 1998,4(10):2463-71;Lin Q. et al,Am J. Pathol. 2005,167(4):969-80;Tibbles HE. et al,J. Biol. Chem. 2001,276(21):17815-22)。
經發現某些式I或II化合物，除了抑制JAK3活性之外，亦以不同之程度抑制JAK2激酶，因此該等式I或II化合物亦可用於治療或預防經JAK2激酶媒介之任何疾病。該JAK2媒介之疾病族群係骨髓增生性疾病，其包括真性紅血球增多症、原發性血小板增多症、特發性骨髓纖維化、慢性骨髓性白血病、嗜酸粒細胞增多徵候群、慢性嗜中性細胞白血病、慢性骨髓單核細胞性白血病、伴有骨髓性化生之骨髓纖維化、慢性嗜鹼細胞性白血病、慢性嗜伊紅血球性白血病、全身性肥大細胞增多症及脊髓發育不良徵候群(參閱文獻例如Geron I. et al,Cancer cell 2008,13: 321-330;Pardanani A. et al,Leukemia 2007,21(8): 1658-68;Mathur A. et al,Biochem Pharmacol 2009,78(4): 382-9;Manshouri T. et al,Cancer Sci. 2008,99(6): 1265-73;Wernig G. et al,Cancer cell 2008,13(4): 311-20;Elizabeth O. et al,Blood,111(12): 5663-5671)。
已發現式I或II化合物(其中R1 和R2 係氫者)能特別地作為JAK2抑制劑，因此除了用於治療或預防前揭段落所描述之所有疾病外，亦可特別地用於治療或預防骨髓增生性疾病(MPD)。
因此，本發明之另一方面關於用於治療或預防由JAK2媒介之疾病的式I或II化合物或彼之藥學上可接受之鹽。更特定地，該由JAK2媒介之疾病係骨髓增生性疾病。於一較佳體系中，該式I或II化合物係其中R1 和R2 為氫者。
本發明之另一方面關於式I或II化合物或彼之藥學上可接受之鹽於製造供治療或預防由JAK2媒介之疾病的藥物之用途。更特定地，該由JAK2媒介之疾病係骨髓增生性疾病。於一較佳體系中，該式I或II化合物係其中R1 和R2 為氫者。
本發明之另一方面關於一種對有需要之個體(特別是人)治療或預防由JAK2媒介之疾病之方法，其包含對該個體給予式I或II化合物或彼之藥學上可接受之鹽。更特定地，該由JAK2媒介之疾病係骨髓增生性疾病。於一較佳體系中，該式I或II化合物係其中R1 和R2 為氫者。
本發明之另一方面關於用於治療或預防骨髓增生性疾病之式I或II化合物或彼之藥學上可接受之鹽。於一較佳體系中，該骨髓增生性疾病係選自真性紅血球增多症、原發性血小板增多症、特發性骨髓纖維化、慢性骨髓性白血病、嗜酸粒細胞增多徵候群、慢性嗜中性細胞白血病、慢性骨髓單核細胞性白血病、伴有骨髓性化生之骨髓纖維化、慢性嗜鹼細胞性白血病、慢性嗜伊紅血球性白血病、全身性肥大細胞增多症或脊髓發育不良徵候群。於一較佳體系中，該式I或II化合物係其中R1 和R2 為氫者。
本發明之另一方面關於式I或II化合物或彼之藥學上可接受之鹽於製造供治療或預防骨髓增生性疾病的藥物之用途。於一較佳體系中，該骨髓增生性疾病係選自真性紅血球增多症、原發性血小板增多症、特發性骨髓纖維化、慢性骨髓性白血病、嗜酸粒細胞增多徵候群、慢性嗜中性細胞白血病、慢性骨髓單核細胞性白血病、伴有骨髓性化生之骨髓纖維化、慢性嗜鹼細胞性白血病、慢性嗜伊紅血球性白血病、全身性肥大細胞增多症或脊髓發育不良徵候群。於一較佳體系中，該式I或II化合物係其中R1 和R2 為氫者。
本發明之另一方面關於一種對有需要之個體(特別是人)治療或預防骨髓增生性疾病之方法，其包含對該個體給予式I或II化合物或彼之藥學上可接受之鹽。於一較佳體系中，該骨髓增生性疾病係選自真性紅血球增多症、原發性血小板增多症、特發性骨髓纖維化、慢性骨髓性白血病、嗜酸粒細胞增多徵候群、慢性嗜中性細胞白血病、慢性骨髓單核細胞性白血病、伴有骨髓性化生之骨髓纖維化、慢性嗜鹼細胞性白血病、慢性嗜伊紅血球性白血病、全身性肥大細胞增多症或脊髓發育不良徵候群。於一較佳體系中，該式I或II化合物係其中R1 和R2 為氫者。
可用於測定化合物抑制JAK(特別是JAK3和JAK2)之能力的生物檢測係為此技藝所習知。例如，如分別述於針對JAK3和JAK2之實施例38和39之測定方法，可於所欲之JAK(諸如JAK3或JAK2)之存在下培育待測化合物，藉以測定是否發生抑制JAK之酶催化活性。可用於測定JAK3抑制活性之其他活體外測定方法包括細胞測定，例如由IL-2引起之人T淋巴細胞之增生。使用此技藝習知之免疫和自體免疫疾病的標準活體內動物模式，可測試本發明之化合物的免疫抑制活性。例如，可使用下述之測定方法：遲延型超過敏性(DTH)(參閱例如文獻Kudlacz E. et al,Am J. Transplant. 2004,4(1):51-7所揭露之方法，該文獻之內容係併入本文作為參考)、類風濕性關節炎模式(諸如由膠原引起之關節炎)(參閱例如文獻Holmdahl R et al,APMIS,1989,97(7):575-84所揭露之方法，該文獻之內容係併入本文作為參考)、多發性硬化症模式(諸如實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE))(參閱例如文獻Gonzlez-Rey et al,Am. J. Pathol. 2006,168(4)：1179-88所揭露之方法，該文獻之內容係併入本文作為參考)及移植物排斥模式(參閱例如上述列示之參考文獻所揭露之與治療移植物排斥有關的各種不同之動物模式，該等文獻之內容係併入本文作為參考)。使用此技藝習知之標準活體內動物模式(諸如異種移植物研究)，可測定本發明之化合物的抗增生活性(參閱例如文獻Mohammad RH. et al,Pancreas. 1998,16(1):19)。
為選擇針對JAK3之活性化合物，於實施例38所描述之試驗中，10 μM下之試驗必須能達到超過50%抑制JAK3活性之活性。較佳地，當於此測定中試驗時，化合物於1 μM下應具有超過50%抑制作用，且更佳地該等化合物於0.1 μM下應具有超過50%抑制作用。
為選擇針對JAK2之活性化合物，於實施例39所描述之試驗中，10 μM下之試驗必須能達到超過50%抑制JAK2活性之活性。較佳地，當於此測定中試驗時，化合物於1 μM下應具有超過50%抑制作用，且更佳地該等化合物於0.1 μM下應具有超過50%抑制作用。
可用於預測化合物之藥物動力學(PK)輪廓之測定係為此技藝所習知。例如，可使用Caco-2測定進行活體外測量化合物之口服吸收的可能性。為顯示良好之PK輪廓，化合物亦必須具有適當之清除率，如於使用例如人肝臟微粒體之標準測試(諸如實施例40所描述之測定)所測定者。
可使用標準測定以評估候選藥物之可能毒性作用，該等測定皆為此技藝所習知。此等測試包括例如不同細胞株(諸如人肝癌細胞(Hep G2))之存活測定，該測定可依循下述之標準方法(諸如實施例41所描述者)進行。
本發明亦關於一種醫藥組成物，其包含本發明之化合物(或彼之藥學上可接受之鹽或溶劑化物)及一或多種藥學上可接受之賦形劑。該等賦形劑必須是“可接受者”，其意義係能與該組成物中之其他成分互溶且對該組成物之接受者無害。
本發明之化合物可以任何醫藥調製劑之型式給藥，該醫藥調製劑之本性如為習知將取決於活性化合物之本性和投藥途徑。可使用任何投藥途徑，例如經口、非經腸、經鼻、經眼、經直腸及局部給藥。
供口服投藥之固體組成物包括藥片、顆粒及膠囊。對任何情況，製造方法係基於活性化合物與賦形劑之簡單混合、乾式粒化或濕式粒化。此等賦形劑可為例如稀釋劑(諸如乳糖、微結晶纖維素、甘露糖醇或磷酸氫鈣)、結合劑(諸如例如澱粉、明膠或聚乙烯基吡咯啶酮)、崩解劑(諸如羧甲基澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)及潤滑劑(諸如例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石)。藉由使用習知技術可使藥片額外地經適當之賦形劑塗覆，其目的係遲延該藥片於胃腸道內之崩解和吸收並因此提供較長時間之持續作用或簡單地改善該藥片之特殊感覺性或安定性。使用天然或合成之膜塗覆劑，藉由塗覆於惰性小丸上亦可載入活性化合物。亦可使用軟明膠膠囊，其中活性化合物係與水或油性基質(例如椰子油、礦物油或橄欖油)混合。
藉由令活性化合物與分散劑或潤溼劑、懸浮劑及保存劑混合，可得到供製備藉由添加水之口服懸浮液的粉末和顆粒。亦可添加其他賦形劑，例如甜味劑、芳香劑及著色劑。
供口服投藥之液體型式包括乳化液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑，此等液體型式含有慣用之惰性稀釋劑，諸如純化水、乙醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇及丙二醇。該等組成物亦可含有共佐劑，諸如濕潤劑、懸浮劑、甜味劑、芳香劑、保存劑及緩衝劑。
本發明之供非經腸給藥的可注射製劑包含於水溶性或非水溶性溶劑(諸如丙二醇、聚乙二醇或植物油)中之無菌溶液、懸浮液或乳化液。此等組成物亦可含有共佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑、分散劑及保存劑。此等組成物可藉由任何習知方法加以滅菌或此等組成物可經製備為無菌固體組成物，該無菌固體組成物將於使用前立即溶解於水或任何其他無菌可注射基質中。亦可起始自無菌材料並於全部製造過程中使該等材料保持於無菌狀態下。
對經直腸給藥，該活性化合物較佳地可經調製為油性底質(諸如例如植物油或固體半合成之甘油酯)或親水性底質(諸如聚乙二醇)之栓劑。本發明之化合物亦可經調製為供局部施用以治療或預防出現於經由此局部施用途徑可接近之區域或器官(諸如眼、皮膚及腸道)內的病灶。調製劑包括乳霜、洗劑、凝膠、粉末、溶液及貼劑，其中該化合物係分散或溶解於適當之賦形劑中。
對經鼻或吸入給藥，該化合物可經調製為氣溶膠且可使用適當之推進劑以方便地釋出該化合物。劑量和給藥頻率將取決於尤其是欲被治療之疾病的本性和嚴重性、病患之年齡、一般狀態及體重以及被給予之特定化合物和給藥途徑。適當劑量範圍之代表性實例係約0.01 mg/Kg/天至約100 mg/Kg/天，該劑量可以單一劑量或分開劑量給予。下述之實施例將說明本發明之範圍。
下述之簡稱業已用於實施例中：
AcOH：乙酸
AcN：乙腈
DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯
DIPEA：N,N-二異丙基乙胺
DMAC：N,N-二甲基乙醯胺
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
EDC：N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
HATU：2-(1H-7-氮雜苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸氫氧化四甲胺鎓(Methanaminium)
HOBt：1-羥基苯並三唑
HPLC：高效液相層析
LC-MS：液相層析-質譜
MeI：碘甲烷
MeOH：甲醇
PTSA：對甲苯磺酸
TBAF：四丁基氟化銨
TBME：三級丁基甲醚
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氫呋喃
TLC：薄層層析
tR ：滯留時間
使用下述方法之一以測定LC-MS光譜：方法1：管柱SunFire C18 3.5 μm,(100 mm x 2.1),流速0.3 ml/分鐘，溶析液A=CH3CN:MeOH 1:1,B=NH4 Ac 5 mM pH 7，梯度：0分鐘10% A；17分鐘95% A；10分鐘95% A。方法2：管柱XBridge,3.5 μm(50 mm x 4.6)，溫度30℃，流速2 ml/分鐘，溶析液A=NH4 HCO3 10 mM(pH 9),B=AcN,梯度：0分鐘5% B；4.8分鐘100% B。方法3：管柱XBridge,3.5 μm(50 mm x 4.6),溫度50℃,流速1.6 ml/分鐘，溶析液A=NH4 HCO3 10 mM(pH 9),B=AcN,梯度：0分鐘5% B；3.5分鐘100% B。方法4(Palau)：管柱Waters Acquity UPLC BEH C18(1.7 μm,2.1 mm x 50 mm),溫度40℃,流速0.5 ml/分鐘，溶析液ACN(A)/碳酸氫銨10 mM(B),梯度：0分鐘10% A-3.75分鐘90% A。方法5：管柱YMC,3.5 μm(50 mm x 4.6)，溫度50℃,流速1.3 ml/分鐘，溶析液A=H2 O(0.1% HCOOH),B=AcN(0.1% HCOOH),梯度：0分鐘5% B；3.5分鐘100% B。
參考實施例12,4,6-三甲基苯磺酸1-胺基-4-三氟甲基吡啶鎓
將O-(基磺醯基)羥基胺(3.27 g,15.2毫莫耳)加入至0℃下4-三氟甲基吡啶(2.23 g,15.2毫莫耳)之CH2 Cl2 (66 ml)溶液中。令反應混合物於室溫下經攪拌18小時。令該反應混合物經過濾以生成定量產率之所欲產物。LC-MS(方法4)：tR =1.07分鐘；m/z=199(MH- )。
參考實施例2(S)-3-(4-(1-乙醯基哌啶-3-基胺基)-5-胺基嘧啶-2-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-腈依循類似於實施例1所描述之方法(a至d部分)，但使用(S)-1-乙醯基-3-胺基哌啶以替代四氫-2H-哌喃-4-胺，得到所欲之化合物。LC-MS(方法3)：tR =1.59分鐘；m/z=377(MH+ )。
依循類似於參考實施例2所描述之方法，但於每個製備例中使用對應之起始物，得到下述之化合物：
(1)描述於文獻Zhang et al Journal of Heterocyclic Chemistry;44;4;2007;919-922實施例13-(8-側氧基-9-四氫-2H-哌喃-4-基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-腈a)2-氯-5-硝基-N-四氫-2H-哌喃-4-基嘧啶-4-胺將DIPEA(2.0 ml,11.86毫莫耳)和四氫-2H-哌喃-4-胺(0.54 ml,5.15毫莫耳)加入至-78℃下2,4-二氯-5-硝基嘧啶(1.03 g,5.15毫莫耳)之THF(40 ml)溶液中。令反應混合物自-78℃經攪拌5小時至-50℃。令粗混合物經水(50 ml)驟冷，經EtOAc(3 x 40 ml)萃取並令結合之有機相置於無水Na2 SO4 上乾燥，且再經過濾和濃縮。令所得之粗產物經矽膠層析(其中使用極性漸增之EtOAc/己烷混合物為溶析液)以生成所欲之化合物(1.04 g,78%產率)。
b)5-硝基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-[(三甲基矽基)乙炔基]嘧啶-4-胺將TEA(1.6 ml,11.7毫莫耳)和三甲基矽基乙炔(0.7 ml,5.07毫莫耳)加入至先前部分所得之化合物(1.01 g,3.90毫莫耳)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (137 mg,0.19毫莫耳)及CuI(37 mg,0.19毫莫耳)之甲苯(40 ml)懸浮液中。令反應混合物於室溫下經攪拌18小時，經飽和NH4 Cl水溶液(70 ml)驟冷且經EtOAc(3 x 40 ml)萃取。令結合之有機相置於無水Na2 SO4 上乾燥，且再經過濾和濃縮。令粗殘餘物經矽膠閃爍系統(SP1 Biotage)層析(其中使用極性漸增之EtOAc/己烷混合物為溶析液)以生成所欲之產物(0.96 g,77%產率)。
c)3-[5-硝基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)嘧啶-2-基]吡唑並[1,5-a]吡啶-5-腈0℃下將1M TBAF之THF溶液(1.56 ml,1.56毫莫耳)和DBU(0.47 ml,3.12毫莫耳)之AcN(10 ml)溶液加入至先前部分所得之化合物(500 mg,1.56毫莫耳)和2,4,6-三甲基苯磺酸1-胺基-4-氰基吡啶鎓(498 mg,1.56毫莫耳)之AcN(30 ml)懸浮液中。令反應混合物於0℃下經攪拌5分鐘並於室溫下經攪拌3小時。令該反應混合物經蒸發至乾燥狀態。令所得之粗產物經矽膠層析(其中使用極性漸增之EtOAc/己烷混合物為溶析液)以生成所欲之化合物(227 mg,48%產率)。
d)3-[5-胺基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)嘧啶-2-基]吡唑並[1,5-a]吡啶-5-腈於噻吩之DIPEA溶液(4% v/v,9滴)之存在下且使用Pt/C 5%(149 mg,0.02毫莫耳)作為觸媒，使先前部分所得之化合物(119 mg,0.32毫莫耳)之EtOH(12 ml)溶液進行氫化反應。令反應混合物於室溫和氫氣下經攪拌1.5小時。令該反應混合物經通過寅氏鹽(Celite)塞過濾並經濃縮以除去溶劑，生成所欲之產物(78 mg,71%產率)。
e)3-(8-側氧基-9-四氫-2H-哌喃-4-基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-腈將1,1' -羰基二咪唑(188 mg,1.16毫莫耳)加入至先前部分所得之化合物(78 mg,0.23毫莫耳)之THF(7 ml)溶液中。令反應混合物於室溫下經攪拌4小時，經飽和NaCl水溶液(15 ml)驟冷且經EtOAc(3 x 15 ml)萃取。令結合之有機相置於無水Na2 SO4 上乾燥，且再經過濾和濃縮。令所得之粗產物經矽膠層析(其中使用極性漸增之MeOH/CH2 Cl2 混合物為溶析液)以生成所欲之化合物(5.1 mg,61%產率)。LC-MS(方法1)：tR =14.25分鐘；m/z=362(MH+ )。
依循類似於實施例1所描述之方法，但於每個製備例中使用對應之起始物，得到下述之化合物：
(1)使用參考實施例1之化合物替代2,4,6-三甲基苯磺酸1-胺基-4-氰基吡啶鎓以進行步驟c)(2)使用2,4,6-三甲基苯磺酸1-胺基-4-甲基吡啶鎓(描述於文獻Zhang et al Journal of Heterocyclic Chemistry;44;4;2007;919-922)替代2,4,6-三甲基苯磺酸1-胺基-4-氰基吡啶鎓以進行步驟c)實施例23-(2-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-5-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-腈a)6-氯-3-硝基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-胺將TEA(9 ml,62.2毫莫耳)和四氫-2H-哌喃-4-胺(3.15 g,31.1毫莫耳)加入至0℃下2,6-二氯-3-硝基吡啶(6 g,31.1毫莫耳)之AcN(200 ml)懸浮液中。令反應混合物於0℃下經攪拌1.5小時。令粗反應物回溫並於室溫下經攪拌18小時。
令該反應混合物於減壓下經蒸發，溶解於EtOAc中並經飽和NaHCO3 水溶液沖洗3次。令結合之有機相置於MgSO4 上乾燥並經濃縮至乾燥狀態。令粗殘餘物經矽膠閃爍系統(ISCO Combiflash)層析(其中使用極性漸增之己烷/TBME混合物為溶析液)以生成所欲之產物(5.23 g,65%產率)。
b)3-硝基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-6-((三甲基矽基)乙炔基)吡啶-2-胺依循類似於實施例1之部分b所描述之方法，但使用先前部分所得之化合物為起始物，得到所欲之化合物(87%產率)。
c)3-(5-硝基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)吡啶-2-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-腈依循類似於實施例1之部分c所描述之方法，但使用先前部分所得之化合物為起始物，得到所欲之化合物(16%產率)。
d)3-(5-胺基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)吡啶-2-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-腈依循類似於實施例1之部分d所描述之方法，但使用先前部分所得之化合物為起始物，得到所欲之化合物(19%產率)。
e)標的化合物依循類似於實施例1之部分e所描述之方法，但使用先前部分所得之化合物為起始物，得到所欲之化合物(23%產率)。
LC-MS(方法3)：tR =1.83分鐘；m/z=361(MH+ )依循類似於實施例2所描述之方法，但於每個製備例中使用對應之起始物，得到下述之化合物：
實施例32-(吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮依循類似於實施例1所描述之方法，但使用1-碘化胺基吡啶鎓以替代2,4,6-三甲基苯磺酸1-胺基-4-氰基吡啶鎓，得到所欲之化合物(84%產率)。LC-MS(方法3)：tR =1.62分鐘；m/z=337(MH+ )。依循類似於實施例3所描述之方法，但於每個製備例中使用對應之起始物，得到下述之化合物：
實施例43-(7-甲基-8-側氧基-9-四氫-2H-哌喃-4-基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-腈將55-65% NaH之礦物油分散液(7.3 mg,0.18毫莫耳)加入至實施例1之化合物(48 mg,0.13毫莫耳)之DMF(6 ml)溶液中並令所生成之溶液於室溫下經攪拌10分鐘。隨後加入Mel(0.015 ml,0.25毫莫耳)並令反應混合物於室溫下經攪拌15小時。令該反應混合物經飽和NaCl水溶液(10 ml)驟冷並經EtOAc(3 x 10 ml)和CH2 Cl2 (2 x 10 ml)萃取。令結合之有機相置於無水Na2 SO4 上乾燥，且再經過濾和濃縮。令所得之粗產物經矽膠層析(其中使用極性漸增之MeOH/CH2 Cl2 混合物為溶析液)以生成所欲之化合物(50 mg,定量產率)。LC-MS(方法1)：tR =15.48分鐘；m/z=376(MH+ )。
依循類似於實施例4所描述之方法，但於每個製備例中使用對應之起始物，得到下述之化合物：
實施例53-(7-甲基-8-側氧基-2-(吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-羧酸(S)-三級丁酯0℃下將t BuOK(27 mg,0.24毫莫耳)和Mel(0.019 ml,0.32毫莫耳)加入至實施例3b之化合物(70 mg,0.160毫莫耳)之DMF(3.5 ml)溶液中。令反應混合物於室溫下經攪拌20分鐘並經蒸發至乾燥狀態。令粗殘餘物經矽膠閃爍系統(ISCO Rf)層析(其中使用極性漸增之CH2 Cl2 /MeOH混合物為溶析液)以生成所欲之產物(64 mg,89%產率)。LC-MS(方法3)：tR =2.58分鐘；m/z=450(MH+ )。
依循類似於實施例5所描述之方法，但於每個製備例中使用對應之起始物，得到下述之化合物：
(1)使用乙基碘替代甲基碘作為起始物實施例6(S)-3-(8-側氧基-9-(哌啶-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-腈氫氯化物將4M HCl之二噁烷溶液(2 ml,8.0毫莫耳)加入至實施例1b之化合物(45 mg,0.10毫莫耳)之二噁烷(3 ml)溶液中。令反應混合物於室溫下經攪拌1小時。令該反應混合物經蒸發至乾燥狀態以生成所欲之化合物(48 mg,100%產率)。LC-MS(方法2)：tR =1.73分鐘；m/z=361(MH+ )。
依循類似於實施例6所描述之方法，但於每個製備例中使用對應之起始物，得到下述之化合物：
(1)　使用TFA/CH2 Cl2 替代4M HCl之二噁烷溶液以進行反應，且經飽和NaHCO3 水溶液沖洗。實施例7(S)-3-(9-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-腈將2-氰基乙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(69 mg,0.38毫莫耳)和無水TEA(0.09 ml,0.665毫莫耳)加入至實施例6所得之化合物(45 mg,0.095毫莫耳)之無水DMF(3 ml)溶液中。令反應混合物於室溫下經攪拌18小時並經濃縮以除去溶劑。令該反應混合物經飽和NaHCO3 水溶液(15 ml)驟冷並經EtOAc(3 x 15 ml)萃取。令結合之有機相置於無水MgSO4 上乾燥，再經過濾和濃縮。令粗殘餘物經矽膠閃爍系統(ISCO Rf)閃爍層析(其中使用極性漸增之己烷/丙酮混合物為溶析液)以生成所欲之化合物(11.7 mg,29%產率)。LC-MS(方法2)：tR =1.93分鐘；m/z=428(MH+ )。依循類似於實施例7所描述之方法，但於每個製備例中使用對應之起始物，得到下述之化合物：
如實施例6般製得，但使用3-胺基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯作為起始物如實施例6般製得，但使用4-(胺基甲基)哌啶-1-羧酸三級丁酯作為起始物實施例8(S)-3-(9-(1-乙醯基哌啶-3-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-腈將乙酸酐(0.007 ml,0.08毫莫耳)和無水TEA(0.02 ml,0.127毫莫耳)加入至實施例6所得之化合物(31 mg,0.063毫莫耳)之無水DMF(3 ml)溶液中。令反應混合物於室溫下經攪拌18小時並經濃縮以除去溶劑。令該反應混合物經飽和NaHCO3 水溶液(15 ml)驟冷並經EtOAc(3 x 15 ml)萃取。令結合之有機相置於無水MgSO4 上乾燥，再經過濾和濃縮。令粗殘餘物經矽膠閃爍系統(ISCORf)閃爍層析(其中使用極性漸增之己烷/丙酮混合物為溶析液)以生成所欲之化合物(14.5 mg,57%產率)。
LC-MS(方法2)：tR =1.87分鐘；m/z=403(MH+ )。依循類似於實施例8所描述之方法，但於每個製備例中使用對應之起始物，得到下述之化合物：
(1)使用異丁醯氯替代乙酸酐作為起始物實施例9(S)-3-(9-(1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-腈將甲磺酸酐(13 mg,0.08毫莫耳)和無水TEA(0.02 ml,0.127毫莫耳)加入至實施例6所得之化合物(31 mg,0.063毫莫耳)之無水DMF(3 ml)溶液中。令反應混合物於室溫下經攪拌18小時並經濃縮以除去溶劑。令該反應混合物經飽和NaHCO3 水溶液(15 ml)驟冷並經EtOAc(3 x 15 ml)萃取。令結合之有機相置於無水MgSO4 上乾燥，再經過濾和濃縮。令粗殘餘物經矽膠閃爍系統(ISCO Rf)層析(其中使用極性漸增之己烷/丙酮混合物為溶析液)以生成標的化合物(14.3 mg,52%產率)。LC-MS(方法1 PCB)：tR =2.08分鐘；m/z=439(MH+ )。
依循類似於實施例9所描述之方法，但使用對應之起始物，得到下述之化合物：
實施例10(S)-3-(9-(1-(2-(二甲基胺基)乙醯基)哌啶-3-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-腈將HOBt.H2 O加入至N,N-二甲基甘胺酸(10 mg,0.095毫莫耳)之無水DMF(2 ml)溶液中。經15分鐘後，加入EDC.HCl(24 mg,0.126毫莫耳)和實施例6所得之化合物(31 mg,0.063毫莫耳)。令反應混合物於室溫下經攪拌2.5小時並經濃縮以除去溶劑。令該反應混合物經飽和NaHCO3 水溶液(15 ml)驟冷並經EtOAc(3 x 15 ml)萃取。令結合之有機相置於無水MgSO4 上乾燥，再經過濾和濃縮。令粗殘餘物經矽膠閃爍系統(ISCO Rf)層析(其中使用極性漸增之己烷/丙酮混合物為溶析液)以生成標的化合物(8.2 mg,29%產率)。LC-MS(方法3)：tR =1.67分鐘；m/z=446(MH+ )。
依循類似於實施例10所描述之方法，但使用對應之起始物，得到下述之化合物：
實施例11(S)-3-(2-(5-氰基吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-8-側氧基-7H-嘌呤-9(8H)-基)-N,N-二甲基哌啶-1-磺醯胺將N,N-二甲基胺磺醯氯(0.03 ml,0.27毫莫耳)和無水TEA(0.13 ml,0.90毫莫耳)加入至實施例6所得之化合物(110 mg,0.22毫莫耳)之無水DMF(3 ml)溶液中。令反應混合物於室溫下經攪拌18小時並經濃縮以除去溶劑。令該反應混合物經飽和NaHCO3 水溶液(15 ml)驟冷並經EtOAc(3 x 15 ml)萃取。令結合之有機相置於無水MgSO4 上乾燥，再經過濾和濃縮。令粗殘餘物經矽膠閃爍系統(ISCO Rf)層析(其中使用極性漸增之己烷/丙酮混合物為溶析液)以生成標的化合物(39.2 mg,38%產率)。LC-MS(方法1)：tR =1.95分鐘；m/z=468(MH+ )。
依循類似於實施例11所描述之方法，但使用對應之起始物，得到下述之化合物：
實施例123-(9-(1-乙醯基吡咯啶-3-基)-7-甲基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-腈a)3-(2-(5-氰基吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-8-側氧基-7H-嘌呤-9(8H)-基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯
依循類似於實施例1描述之方法，但使用3-胺基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯替代四氫-2H-哌喃-4-胺，得到所欲之化合物。
b)3-(2-(5-氰基吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-7-甲基-8-側氧基-7H-嘌呤-9(8H)-基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯依循類似於實施例5描述之方法，但使用先前部分所得之化合物作為起始物，得到所欲之化合物(25%產率)。
c)3-(7-甲基-8-側氧基-9-(吡咯啶-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-腈氫氯化物依循類似於實施例6描述之方法，但使用先前部分所得之化合物作為起始物，得到所欲之化合物(100%產率)。
d)標的化合物依循類似於實施例8描述之方法，但使用先前部分所得之化合物作為起始物，得到所欲之化合物(22%產率)。LC-MS(方法2)：tR =1.67分鐘；m/z=403(MH+ )。
實施例133-(7-甲基-9-(1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-腈依循類似於實施例9描述之方法，但使用實施例12之部分c所得之化合物作為起始物，得到所欲之化合物(15%產率)。LC-MS(方法2)：tR =1.83分鐘；m/z=439(MH+ )。
依循類似於實施例13所描述之方法，但使用對應之起始物，得到下述之化合物：
實施例14(2R)-2-[2-(5-氰基吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基]丙酸將LiOH‧H2 O(15 mg,0.36毫莫耳)加入至0℃下實施例1a之化合物(65 mg,018毫莫耳)之二噁烷(1.6 ml)和水(0.8 ml)懸浮液中。令反應混合物於0℃下經攪拌1小時並於室溫下經攪拌26小時。藉由加入10% HCl水溶液將該溶液之pH調整至5。真空下除去溶劑並令所生成之固體懸浮於Et2 O(10 ml)中且經濃縮。令所生成之固體經水(2 x 5 ml)、己烷(3 ml)及Et2 O(2 x 5 ml)沖洗以生成所欲之產物(57 mg,91%)。LC-MS(方法1)：tR =13.59分鐘；m/z=350(MH+ )。
依循類似於實施例14所描述之方法，但使用對應之起始物，得到下述之化合物：
實施例15(2R)-2-[2-(5-氰基吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-8-側氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)丙醯胺將實施例14之化合物(70 mg,0.20毫莫耳)加入至HOBt.H2 O(31 mg,0.20毫莫耳)和TEA(0.068 ml,0.49毫莫耳)之THF(1 ml)溶液中。經15分鐘後，加入EDC.HCl(40 mg,0.21毫莫耳)和2,2,2-三氟乙胺氫氯化物(14.6 mg,0.11毫莫耳)並令所生成之混合物於室溫下經攪拌3.5天。隨後，令該混合物經水(5 ml)驟冷並經EtOAc(3 x 15 ml)萃取。令結合之有機相置於無水Na2 SO4 上乾燥，再經過濾和濃縮。令所得之粗產物經矽膠層析(其中使用極性漸增之MeOH/CH2 Cl2 混合物為溶析液)以生成所欲之化合物(18 mg,50%產率)。LC-MS(方法1)：tR =15.34分鐘；m/z=431(MH+ )。
依循類似於實施例15所描述之方法，但使用對應之起始物，得到下述之化合物：
(1)如實施例14般製得，但使用HCl/二噁烷4M/H2 O(1:1)替代LiOH‧H2 O，及L-纈胺酸甲酯氫氯化物作為起始物。
實施例163-(7-(2-甲氧基乙基)-8-側氧基-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-腈將55-65% NaH之礦物油分散液(6 mg,0.15毫莫耳)加入至實施例1之化合物(50 mg,0.14毫莫耳)之DMF(8 ml)溶液中並令所生成之溶液於室溫下經攪拌10分鐘。隨後，加入2-溴乙基甲酯(0.032 ml,0.34毫莫耳)並令反應混合物於50℃下經攪拌14.5小時。令該反應混合物經水(10 ml)驟冷並經EtOAc(3 x 10 ml)萃取。令結合之有機相置於無水Na2 SO4 上乾燥，再經過濾和農縮。令所得之粗產物經矽膠層析(其中使用極性漸增之EtOAc/己烷混合物為溶析液)以生成所欲之化合物(36 mg,62%產率)。
LC-MS(方法1)：tR =16.17分鐘；m/z=420(MH+ )。
依循類似於實施例16所描述之方法，但於每個製備例中使用對應之起始物，得到下述之化合物：
(1)隨後藉由類似於實施例6(三級丁氧羰基切割)和7(醯胺生成)所描述之方法。
(2)如實施例6般，隨後進行三級丁氧羰基切割。
實施例173-(7-(2-羥基乙基)-8-側氧基-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-腈a)3-(7-(2-(三級丁基二甲基矽氧基)乙基)-8-側氧基-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-腈
將55-65% NaH之礦物油分散液(6 mg,0.15毫莫耳)加入至實施例1之化合物(50 mg,0.14毫莫耳)之DMF(8 ml)溶液中。令所生成之溶液於室溫下經攪拌10分鐘。隨後，加入(2-溴乙氧基)-三級丁基二甲基矽烷(0.074 ml,0.34毫莫耳)並令反應混合物於50℃下經攪拌14.5小時。令該反應混合物經水(10 ml)驟冷並經EtOAc(3 x 10 ml)萃取。令結合之有機相置於無水Na2 SO4 上乾燥，再經過濾和濃縮。令所得之粗產物經矽膠層析(其中使用極性漸增之己烷/EtOAc混合物為溶析液)以生成所欲之化合物(55 mg,76%產率)。
b)標的化合物將1M TBAF之THF溶液(0.14 ml,0.14毫莫耳)加入至先前部分所得之化合物(55 mg,0.10毫莫耳)之THF(5 ml)溶液中並令所生成之溶液於室溫下經攪拌1小時。令該反應混合物經水(10 ml)驟冷並經EtOAc(3 x 10 ml)和CH2 Cl2 (2 x 10 ml)萃取。令結合之有機相置於無水Na2 SO4 上乾燥，再經過濾和濃縮。令所得之粗產物經矽膠層析(其中使用極性漸增之MeOH/EtOAc混合物為溶析液)以生成所欲之化合物(39 mg,91%產率)。LC-MS(方法1)：tR =14.13分鐘；m/z=406(MH+ )。
依循類似於實施例17所描述之方法，但於每個製備例中使用對應之起始物，得到下述之化合物：
(1)隨後藉由類似於實施例6(三級丁氧羰基切割)和7(醯胺生成)所描述之方法。
(2)如實施例6般，隨後進行三級丁氧羰基切割。
實施例183-(9-四氫-2H-哌喃-4-基-9H-嘌呤-2-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-腈
將PTSA單水合物(5.7 mg，0.03毫莫耳)和原甲酸三乙酯(1 ml)加入至實施例1之部分d所得之化合物(100 mg,0.30毫莫耳)之EtOH(1 ml)懸浮液中。令反應混合物於CEM Explorer微波爐中且於123℃和270 W下經加熱30分鐘。隨後，令該反應混合物經蒸發至乾燥狀態。令所得之粗產物經矽膠層析(其中使用極性漸增之MeOH/EtOAc混合物為溶析液)以生成所欲之化合物(81 mg,79%產率)。LC-MS(方法1)：tR =14.56分鐘；m/z=346(MH+ )。
依循類似於實施例18所描述之方法，但於每個製備例中使用對應之起始物，得到下述之化合物：
(1)得自實施例1e之部分d
(2)得自實施例1f之部分d
實施例193-(3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-5-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-腈
將檸檬酸(2 mg,0.1毫莫耳)和原甲酸三乙酯(340 μl,2毫莫耳)加入至實施例2之部分d所得之化合物(33.6 mg,0.1毫莫耳)之EtOH(1.5 ml)懸浮液中。令反應混合物於CEM Explorer微波爐中且於145℃和270 W下經加熱2.5小時。令粗殘餘物經矽膠閃爍系統(ISCO Rf)層析(其中使用極性漸增之己烷/丙酮混合物為溶析液)以生成所欲之產物(14.2 mg,41%產率)。LC-MS(方法3)：tR =1.76分鐘；m/z=345(MH+ )。
依循類似於實施例19所描述之方法，但使用對應之起始物，得到下述之化合物：
實施例203-(2-甲基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-5-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-腈
將PTSA單水合物(3.21 mg,0.017毫莫耳)和原乙酸三乙酯(547 mg,3.37毫莫耳)加入至實施例2之部分d所得之化合物(56.4 mg,0.169毫莫耳)之EtOH(1.5 ml)溶液中。令反應混合物於CEM Explorer微波爐中且於145℃和270 W下經加熱2.5小時。令粗殘餘物經矽膠閃爍系統(ISCO Rf)層析(其中使用極性漸增之CH2 Cl2 /MeOH混合物為溶析液)以生成所欲之產物(15%產率)。LC-MS(方法3)：tR =1.79分鐘；m/z=359.5(MH+ )。
實施例213-(8-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-9H-嘌呤-2-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-腈
將1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(46 mg,0.42毫莫耳)加入至實施例1之部分d所得之化合物(100 mg,0.30毫莫耳)之AcOH(0.025 ml)和DMA(2.5 ml)溶液中。令反應混合物於密封管中且於140℃下經攪拌19小時。令粗混合物經水(10 ml)驟冷，再經EtOAc(3 x 10 ml)萃取且令結合之有機相置於無水Na2 SO4 上乾燥，再經過濾和濃縮。令所得之粗產物經矽膠層析(其中使用極性漸增之己烷/EtOAc混合物為溶析液)以生成所欲之化合物(40 mg,31%產率)。LC-MS(方法1)：tR =16.436分鐘；m/z=426(MH+ )。
依循類似於實施例21所描述之方法，但使用對應之起始物，得到下述之化合物：
實施例223-[8-(乙基胺基)-9-四氫-2H-哌喃-4-基-9H-嘌呤-2-基]吡唑並[1,5-a]吡啶-5-腈
將異硫氰酸乙酯(0.042 ml,0.48毫莫耳)、EDC.HCl(171 mg,0.89毫莫耳)及DIPEA(0.25 ml,1.49毫莫耳)加入至實施例1之部分d所得之化合物(100 mg,0.30毫莫耳)之CH2 Cl2 (2 ml)懸浮液中。令反應混合物於CEM Explorer微波爐中且於80℃和150 W下經加熱30分鐘。隨後，令該反應混合物經蒸發至乾燥狀態。令所得之粗產物經矽膠層析(其中使用極性漸增之MeOH/EtOAc混合物為溶析液)以生成所欲之化合物(42 mg,36%產率)。LC-MS(方法1)：tR =15.64分鐘；m/z=389(MH+ )。
依循類似於實施例22所描述之方法，但使用對應之起始物，得到下述之化合物：
實施例238-環戊基-2-(吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-9H-嘌呤
將環戊烷甲醛(0.018 ml,0.17毫莫耳)和亞硫酸氫鈉(0.030 g,0.29毫莫耳)加入至參考實施例2c之化合物(0.05 g,0.16毫莫耳)之DMF(1 ml)溶液中。令反應混合物於130℃下經攪拌6小時。經濃縮除去溶劑並令粗殘餘物經矽膠閃爍系統(ISCO Companion)層析(其中使用極性漸增之CH2 Cl2 /MeOH混合物為溶析液)以生成所欲之產物(37 mg,60%產率)。LC-MS(方法3)：tR =2.40分鐘；m/z=389(MH+ )。
依循類似於實施例23所描述之方法，但於每個製備例中使用對應之起始物，得到下述之化合物：
實施例24(S)-3-(1-乙醯基哌啶-3-基)-1-甲基-5-(吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮
將乙醯氯(0.92 ml,1.3毫莫耳)加入至實施例6g之化合物(250 mg,0.65毫莫耳)之吡啶(10 ml)溶液中。令反應混合物於室溫下經攪拌5小時。經濃縮除去溶劑並令粗殘餘物經矽膠閃爍系統(SP1 Biotage)層析(其中使用極性漸增之EtOAc/MeOH混合物為溶析液)以生成所欲之產物(196 mg,78%產率)。LC-MS(方法4)：tR =1.66分鐘；m/z=391(MH+ )。
依循類似於實施例24所描述之方法，但於每個製備例中使用對應之起始物，得到下述之化合物：
實施例25(S)-1-(3-(1-甲基-2-側氧基-5-(吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)哌啶-1-羰基)環丙腈
將DIEA(0.31 ml,1.7毫莫耳)、實施例6g之化合物(248 mg,0.64毫莫耳)及HBTU(266 mg,0.70毫莫耳)加入至1-氰基-1-環丙烷羧酸(65 mg,0.58毫莫耳)之DMF(7 ml)溶液中。令反應混合物於室溫下經隔夜攪拌。經濃縮除去溶劑並令粗殘餘物經矽膠閃爍系統(SP1 Biotage)層析(其中使用極性漸增之EtOAc/MeOH混合物為溶析液)以生成所欲之產物(定量產率)。LC-MS(方法4)：tR =1.92分鐘；m/z=442(MH+ )。
依循類似於實施例25所描述之方法，但於每個製備例中使用對應之起始物，得到下述之化合物：
實施例263-(2-(5-氰基吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-8-側氧基-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-羧酸(S)-甲酯
將氯甲酸甲酯(27 mg,0.28毫莫耳)和DIPEA(0.068 ml,0.39毫莫耳)加入至實施例6之化合物(200 mg,0.26毫莫耳)之DMF(2.6 ml)溶液中。令反應混合物於室溫下經隔夜攪拌。令該反應混合物經減壓下蒸發，溶解於CH2 Cl2 中且經飽和NaHCO3 水溶液沖洗3次。令結合之有機相置於無水MgSO4 上乾燥並經濃縮至乾燥狀態。令粗殘餘物經矽膠閃爍系統(ISCO Combiflash)層析(其中使用極性漸增之CH2 Cl2 /MeOH混合物為溶析液)以生成所欲之產物(36 mg,32%產率)。LC-MS(方法5)：tR =2.37分鐘；m/z=419(MH+ )。
依循類似於實施例26所描述之方法，但於每個製備例中使用對應之起始物，得到下述之化合物：
實施例27(S)-3-(9-(1-(1-氰基環丙烷羰基)哌啶-3-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-腈
依循類似於實施例25描述之方法，但使用HATU替代HBTU和實施例6之化合物替代實施例6g之化合物，得到所欲之化合物(30%產率)。LC-MS(方法3)：tR =1.87分鐘；m/z=454(MH+ )。
依循類似於實施例27所描述之方法，但使用對應之起始物，得到下述之化合物：
實施例28(R)-3-(9-(1-羥基丙-2-基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-腈
將1M THF硼烷複合物之THF溶液(0.69 ml,0.69毫莫耳)加入至0℃下實施例14之化合物(60 mg,0.17毫莫耳)之THF(10 ml)溶液中。令反應混合物於室溫下經隔夜攪拌，經MeOH(10 ml)驟冷並令該反應混合物經減壓下蒸發。令粗殘餘物經矽膠閃爍系統(ISCO Combiflash)層析(其中使用極性漸增之CH2 Cl2 /MeOH混合物為溶析液)以生成所欲之產物(4 mg,7%產率)。LC-MS(方法3)：tR =2.02分鐘；m/z=336(MH+ )。
實施例29(S)-3-(3-(2-(5-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈 a)3-(2-(5-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-羧酸(S)-三級丁酯
依循類似於實施例18描述之方法，但使用參考實施例2a之化合物替代實施例1之部分d所得之化合物，得到所欲之化合物(10%產率)。LC-MS(方法3)：tR =2.53分鐘；m/z=434(MH+ )。
b)(S)-2-(5-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(哌啶-3-基)-9H-嘌呤氫氯化物
依循類似於實施例6描述之方法，但使用先前部分所得之化合物，得到所欲之化合物(定量產率)。LC-MS(方法3)：tR =1.7分鐘；m/z=334(MH+ )。
c)標的化合物
依循類似於實施例7描述之方法，但使用先前部分所得之化合物，得到所欲之化合物(57%產率)。LC-MS(方法3)：tR =1.78分鐘；m/z=401(MH+ )。
實施例301-(4-(2-(吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-9H-嘌呤-9-基)哌啶-1-基)乙酮 a)9-(哌啶-4-基)-2-(吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-9H-嘌呤氫氯化物
依循類似於實施例29之部分a和b描述之方法，但使用參考實施例2b所得之化合物替代參考實施例2a之化合物，得到所欲之化合物(10%產率)。
b)標的化合物
依循類似於實施例24描述之方法，但使用先前部分所得之化合物，得到所欲之化合物(定量產率)。LC-MS(方法4)：tR =1.35分鐘；m/z=362(MH+ )。
實施例31乙酸(S)-(9-(1-(2-氰基乙醯基)哌啶-3-基)-8-側氧基-2-(吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲酯 a)3-(7-(乙醯氧基甲基)-8-側氧基-2-(吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-7H-嘌呤-9(8H)-基)哌啶-1-羧酸(S)-三級丁酯
依循類似於實施例4描述之方法，但使用實施例3b所得之化合物替代實施例1之化合物及乙酸溴甲酯替代甲基碘，得到所欲之化合物(83%產率)。LC-MS(方法3)：tR =2.72分鐘；m/z=508(MH+ )。
b)乙酸(S)-(8-側氧基-9-(哌啶-3-基)-2-(吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-8,9-二氫-7H-嘌呤-7-基)甲酯氫氯化物
依循類似於實施例6描述之方法，但使用先前部分所得之化合物，得到所欲之化合物(定量產率)。LC-MS(方法3)：tR =1.80分鐘；m/z=408(MH+ )。
c)標的化合物
依循類似於實施例7描述之方法，但使用先前部分所得之化合物，得到所欲之化合物(36%產率)。LC-MS(方法3)：tR =1.82分鐘；m/z=475(MH+ )。
依循類似於實施例31所描述之方法，但使用對應之起始物，得到下述之化合物：
實施例32(R)-3-(9-(1-羥基丙-2-基)-7-甲基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-腈
將氧化銀(I)(28 mg,0.12毫莫耳)和甲基碘(0.006 ml,0.09毫莫耳)加入至實施例28之化合物(20 mg,0.06毫莫耳)之AcN(2 ml)和DMF(0.5 ml)之溶液中。令反應混合物於室溫下經隔夜攪拌。令該反應混合物經通過寅氏鹽(Celite)塞過濾並於減壓下蒸發溶劑。令粗殘餘物經矽膠閃爍系統(ISCO Combiflash)層析(其中使用極性漸增之CH2 Cl2 /MeOH混合物為溶析液)以生成所欲之產物(6 mg,29%產率)。LC-MS(方法3)：tR =1.75分鐘；m/z=350(MH+ )。
實施例332-(吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-9H-嘌呤-8-胺
將溴化氰(147 mg,1.39毫莫耳)加入至參考實施例2c之化合物(144 mg,0.46毫莫耳)之EtOH(4 ml)溶液中。令反應混合物於70℃下經隔夜攪拌。令該反應混合物經減壓下蒸發，溶解於EtOAc中並經飽和NaHCO3 水溶液沖洗3次。令結合之有機相置於無水MgSO4 上乾燥並經濃縮至乾燥狀態。令粗反應產物未經進一步純化而用於下一個步驟中。LC-MS(方法3)：tR =1.53分鐘；m/z=336(MH+ )。
實施例341-(2-(吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-9H-嘌呤-8-基)吡咯啶-2-酮
將DIPEA(0.04 ml,0.22毫莫耳)和4-溴丁醯氯(0.01 ml,0.082毫莫耳)加入至實施例33之化合物(25 mg,0.075毫莫耳)之DMF(1.5 ml)懸浮液中。令反應混合物於室溫下經隔夜攪拌。蒸發溶劑至乾燥狀態並經HPLC製備性純化後得到標的化合物(1.7 mg,6%產率)。LC-MS(方法3)：tR =1.82分鐘；m/z=404(MH+ )。
依循類似於實施例34所描述之方法，但於每個製備例中使用對應之起始物，得到下述之化合物：
實施例353-(9-(反式-4-羥基環己基)-7-甲基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-腈 a)3-(9-(反式-4-(三級甲基二甲基矽氧基)環己基)-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-腈
將咪唑(265 mg,3.89毫莫耳)和三級甲基氯二甲基矽烷(281 mg,1.86毫莫耳)加入至實施例1o之化合物(584 mg,1.55毫莫耳)之DMF(15 ml)懸浮液中。令反應混合物於室溫下經隔夜攪拌。蒸發溶劑至乾燥狀態,溶解於CH2 Cl2 中並經水沖洗3次。令結合之有機相置於無水MgSO4 上乾燥並經濃縮至乾燥狀態。令粗反應產物未經進一步純化而用於下一個步驟中。LC-MS(方法3)：tR =3.38分鐘；m/z=490(MH+ )。
b)3-(9-(反式-4-(三級甲基二甲基矽氧基)環己基)-7-甲基-8-側氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-2-基)吡唑並[1,5-a]吡啶-5-腈
依循類似於實施例5描述之方法，但使用先前部分所得之化合物，得到所欲之化合物(72%產率)。LC-MS(方法2)：tR =3.67分鐘；m/z=504(MH+ )。
c)標的化合物
將1M TBAF之THF溶液(0.73 ml,0.73毫莫耳)加入至0℃下先前部分所得之化合物(246 mg,0.488毫莫耳)之AcN(10 ml)懸浮液中。令反應混合物於室溫下經隔夜攪拌。蒸發溶劑至乾燥狀態，溶解於EtOAc中且經水沖洗3次。令結合之有機相置於無水MgSO4 上乾燥並經濃縮至乾燥狀態。令粗殘餘物經矽膠閃爍系統(ISCO Combiflash)層析(其中使用極性漸增之CH2 Cl2 /MeOH混合物為溶析液)以生成所欲之產物(77 mg,40%產率)。LC-MS(方法3)：tR =1.82分鐘；m/z=390(MH+ )。
實施例362-(2-(5-氰基吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-8-側氧基-7H-嘌呤-9(8H)-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺 a)2-(2-(5-氰基吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-8-側氧基-7H-嘌呤-9(8H)-基)乙酸
依循類似於實施例14描述之方法，但使用實施例1n所得之化合物替代實施例1a所得之化合物，得到所欲之化合物。LC-MS(方法3)：tR =1.05分鐘；m/z=336(MH+ )。
b)標的化合物
依循類似於實施例15描述之方法，但使用先前部分所得之化合物和2,2,2-三氟乙胺，得到所欲之化合物。LC-MS(方法3)：tR =1.065分鐘；m/z=417(MH+ )。
依循類似於實施例36所描述之方法，但使用對應之起始物，得到下述之化合物：
實施例372-(咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)-7-甲基-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮 a)2-氯-N4-(四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-4,5-二胺
依循類似於實施例1之部分d描述之方法，但使用實施例1之部分a所得之化合物替代實施例1之部分c所得之化合物，得到所欲之化合物(定量產率)。LC-MS(方法1)：tR =6.73分鐘；m/z=229(MH+ )。
b)2-氯-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
依循類似於實施例1之部分e描述之方法，但使用先前部分所得之化合物替代實施例1之部分d所得之化合物，得到所欲之化合物(83%產率)。LC-MS(方法1)：tR =7.16分鐘；m/z=254(MH+ )。
c)2-氯-7-甲基-9-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮
依循類似於實施例5描述之方法，但使用先前部分所得之化合物替代實施例3b所得之化合物，得到所欲之化合物(58%產率)。LC-MS(方法1)：tR =7.51分鐘；m/z=268(MH+ )。
d)標的化合物
將咪唑並[1,2-a]吡啶(16 mg,0.13毫莫耳)、三苯膦(5.8 mg,0.02毫莫耳)、碳酸鉀(3.1 mg,0.22毫莫耳)及乙酸鈀(II)(2.5 mg,0.01毫莫耳)加入至先前部分所得之化合物(30 mg,0.11毫莫耳)之EtOH(0.5 ml)和二噁烷(1 ml)懸浮液中。令反應混合物於CEM Explorer微波爐中於110℃下經加熱10分鐘且於90℃下經加熱3小時。令該反應混合物經通過寅氏鹽(Celite)塞過濾並經濃縮以除去溶劑。令樣品經製備性HPLC純化。LC-MS(方法4)：tR =1.55分鐘；m/z=351(MH+ )。
實施例38JAK3活性之抑制作用
利用Z’-激酶測定套組-Tyr 6肽套組(Invitrogen供應；產品編號PV4122)並依照製造商之指示，於384個孔槽之測定微滴量盤上測定JAK3激酶活性之抑制作用。
於最終體積10 μl/孔槽中，令待測產物(2.5 μl)溶解於4% DMSO(待測產物之最終濃度為0.1至10000 nM)並與0.3 μg/ml人JAK3之酶催化結構域(胺基酸序列281至1124)、2 μM受質肽Z’-Tyr 6及4 μM ATP培育，所有成分溶解於50 mM Hepes pH 7.5緩衝劑、10 mM氯化鎂(II)、1 mM EGTA及0.01%35。藉由加入該4 μM ATP以起始反應；經於25℃下培育1小時後，加入Z’-Tyr 6顯影反應劑(5 μl)並令混合物於25℃下經培育1小時。使用螢光微滴量盤讀數計(Tecan)定量每個孔槽內之磷酸化作用。
於此試驗中，化合物1至1b、1d至1j、1n至1p、1s、2、2e、3至3e、3h至3i、4、4b至5i、5s、6至6b、6d至6f、6x、7至7d、7f至16a、16c至17a、17c至19、20至29及31至37於1 μM下顯現對JAK3活性超過50%之抑制作用。
實施例39JAK2活性之抑制作用
利用Z’-激酶測定套組-Tyr 6肽套組(Invitrogen供應；產品編號PV4122)並依照製造商之指示，於384個孔槽之測定微滴量盤上測定JAK2激酶活性之抑制作用。
於最終體積10 μl/孔槽中，令待測產物(2.5 μl)溶解於4% DMSO(待測產物之最終濃度為0.1至10000 nM)並與0.5 μg/孔槽的人JAK2之酶催化結構域、2 μM受質肽Z’-Tyr 6及16 μM ATP培育，所有成分溶解於50 mM Hepes pH 7.5緩衝劑、10 mM氯化鎂(II)、1 mM EGTA及0.01%35。藉由加入該16 μM ATP以起始反應；經於25℃下培育1小時後，加入Z’-Tyr 6顯影反應劑(5 μl)並令混合物於25℃下經培育1小時。使用螢光微滴量盤讀數計(Tecan)定量每個孔槽內之磷酸化作用。
於此試驗中，化合物1至1b、1e至1g、1n至1p、1s、2、2e、3、3b、3d、3e、4、4c、5、5a、5b、5e、5f、5h、5i、5s、7至7c、7f至7n、7p、7r至7u、8至8c、8d、8f至8h、9a、9b、9c、9f、9g、9i至9k、9m至9s、10a、10b、10e、10h、10i、10k、101、10m、10n、13b至13k、15至15b、15f、15h、15i、15k、16、16a、16d至16f、17至17c、18a、18b、18d至18i、19、20、21a至21d、21g至21i、21k、22至23、23d、24、24a、24b、24c、25、26、26a、26c、26d、26e、26f、26g、27、27a、29、31、33、34、34b及35至36a於1 μM下顯現對JAK2活性超過50%之抑制作用。
實施例40測定人肝臟微粒體之清除率
令單一濃度之化合物(1 μM緩衝液,pH 7.4)於37℃下一人肝臟微粒體培育0、10、30及60分鐘(0.4 mg蛋白/ml)。藉由LC-MS/MS測量肝臟代謝程度，其為母化合物之波峰區域的減少且係以內在清除率表示。
實施例41Hep G2細胞測定之細胞毒性
使用阿拉莫爾藍(Alamar blue,AB)以評估本發明之化合物對人肝癌細胞(HepG2)的可能毒性。於37℃下，令細胞(20000個細胞/孔槽)於含有0.2% DMSO之96孔槽盤中且於不同濃度的化合物(1至20 μM)之存在下經培育72小時。經加入AB後，測量螢光。計算EC50 值，其定義為造成AB螢光降低至等於對照組之50%的測試化合物之濃度。

Claims (59)

  1. 一種式I或II化合物 其中A係碳且B係氮，或A係氮且B係碳；W係CH或N；R1 和R2 各別為氫、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、鹵素、-CN、-OR8 或-SR8 ；R3 係C1-4 烷基、R9 -C1-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R10 取代；R4 係氫、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、R12 R7 N-C0-4 烷基、R13 CONR7 -C0-4 烷基、R13 R7 NCO-C0-4 烷基、R12 R7 NCONR7 -C0-4 烷基、R13 CO2 NR7 -C0-4 烷基、R13 SO2 NR7 -C0-4 烷基、-OR12 或Cy2 -C0-4 烷基，其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代；R5 係氫、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、鹵素、-CN、-OR12 、-NR7 R12 或Cy2 -C0-4 烷基，其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取 代；R6 係氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、R12 R7 N-C1-4 烷基、R16 CO-C0-4 烷基、R16 CO2 -C0-4 烷基、R16 CO-O-C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R11 取代；R7 係氫或C1-4 烷基；R8 係氫、C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或C1-4 烷氧基C1-4 烷基；R9 係鹵素、-CN、-CONR7 R12 、-COR13 、-CO2 R12 、-OR12 、-OCONR7 R12 、-SO2 R13 、-SO2 NR7 R12 、-NR7 R12 、-NR7 COR12 、-NR7 CONR7 R12 、-NR7 CO2 R13 或-NR7 SO2 R13 ；R10 係C1-4 烷基或R9 -C0-4 烷基；R11 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、鹵素、-CN、-CONR7 R14 、-COR14 、-CO2 R15 、-OR14 、-OCONR7 R14 、-SO2 R15 、-SO2 NR7 R14 、-NR7 R14 、-NR7 COR14 、-NR7 CONR7 R14 、-NR7 CO2 R15 或-NR7 SO2 R15 ；R12 係氫或R13 ；R13 係C1-5 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基、Cy2 -C0-4 烷基或R14 R7 N-C1-4 烷基，其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代；R14 係氫或R15 ； R15 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基；R16 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基；Cy1 係3至7員單環或6至11員雙環，其係飽和、部分未飽和或芳香族且係含有1至4個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；且Cy2 係3至7員單環或6至11員雙環，其係飽和、部分未飽和或芳香族且係含有1至4個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C或N原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；或彼之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係式I。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係式II。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中A係氮且B係碳。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中W係N。
  6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中W係CH。
  7. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物， 其中R1 係氫或-CN。
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中R1 係H。
  9. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中R1 係-CN。
  10. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R2 係氫。
  11. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R3 係R9 -C1-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R10 取代。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中R3 係R9 -C1-4 烷基。
  13. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中R3 係Cy1 ，其係任意地經一或多個R10 取代。
  14. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中R3 中Cy1 係3至7員單環，其係飽和、部分未飽和或芳香族且係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子的碳環或雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；且其中該Cy1 係任意地經一或多個R10 取代。
  15. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中R3 中Cy1 係3至7員飽和單環，其係碳環或含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子的雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；且其中該Cy1 係任意地經一或多個R10 取代。
  16. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中R3 中Cy1 係5至6員飽和單環，其係含有1至3個獨立選自N、S或O之雜原子的雜環，其中該環係經由任何可供使用之C原子與該分子之其餘部分鍵結，且其中一或多個C或S環原子係任意地經氧化以形成CO、SO或SO2 基；且其中該Cy1 係任意地經一或多個R10 取代。
  17. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中R3 係哌啶基或吡咯啶基，該等基係任意地經一或多個R10 取代。
  18. 如申請專利範圍第17項之化合物，其中R3 係哌啶-3-基或吡咯啶-3-基，該等基係任意地經一或多個R10 取代。
  19. 如申請專利範圍第18項之化合物，其中R3 係下式之環 其中Cy1a 和Cy1b 係任意地再經一或多個R10 取代。
  20. 如申請專利範圍第18項之化合物，其中R3 係下式之環
  21. 如申請專利範圍第20項之化合物，其中R3 係式Cy1a 之環。
  22. 如申請專利範圍第21項之化合物，其中Cy1a 具有(S)-立體化學。
  23. 如申請專利範圍第20項之化合物，其中R3 係式Cy1b 之環。
  24. 如申請專利範圍第20項之化合物，其中R10 係R9 -C0-4 烷基。
  25. 如申請專利範圍第24項之化合物，其中R10 係R9 。
  26. 如申請專利範圍第25項之化合物，其中R9 係-COR13 或-SO2 R13 。
  27. 如申請專利範圍第21項之化合物，其中R10 係R9 且R9 係-COR13 。
  28. 如申請專利範圍第23項之化合物，其中R10 係R9 且R9 係-SO2 R13 。
  29. 如申請專利範圍第26項之化合物，其中R13 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、氰基C1-4 烷基或Cy2 -C0-4 烷基，其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代。
  30. 如申請專利範圍第29項之化合物，其中R13 係C1-4 烷基、鹵C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基。
  31. 如申請專利範圍第30項之化合物，其中R13 係C1-4 烷基或氰基C1-4 烷基。
  32. 如申請專利範圍第31項之化合物，其中R13 係甲基、異丙基或氰基甲基。
  33. 如申請專利範圍第32項之化合物，其中R13 係甲基。
  34. 如申請專利範圍第32項之化合物，其中R13 係異丙基。
  35. 如申請專利範圍第32項之化合物，其中R13 係氰基甲基。
  36. 如申請專利範圍第29項之化合物，其中R13 係Cy2 -C0-4 烷基，其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代。
  37. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R4 係氫、C1-4 烷基、-NR7 R12 或Cy2 ，其中Cy2 係任意地經一或多個R11 取代。
  38. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R5 係氫。
  39. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R6 係氫、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、R12 R7 N-C1-4 烷基、R16 CO-C0-4 烷基、R16 CO2 -C0-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經 一或多個R11 取代。
  40. 如申請專利範圍第39項之化合物，其中R6 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、R12 R7 N-C1-4 烷基、R16 CO-C0-4 烷基、R16 CO2 -C0-4 烷基、Cy1 或Cy2 -C1-4 烷基，其中Cy1 和Cy2 係任意地經一或多個R11 取代。
  41. 如申請專利範圍第40項之化合物，其中R6 係C1-4 烷基、C1-4 烷氧基C1-4 烷基、羥基C1-4 烷基、R12 R7 N-C1-4 烷基、R16 CO-C0-4 烷基或R16 CO2 -C0-4 烷基。
  42. 如申請專利範圍第41項之化合物，其中R6 係C1-4 烷基。
  43. 如申請專利範圍第42項之化合物，其中R6 係甲基或乙基。
  44. 如申請專利範圍第43項之化合物，其中R6 係甲基。
  45. 如申請專利範圍第43項之化合物，其中R6 係乙基。
  46. 如申請專利範圍第39項之化合物，其中R6 係氫或C1-4 烷基。
  47. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至46項中任一項之化合物或彼之藥學上可接受之鹽及一或多種藥學上可接受之賦形劑。
  48. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其係用於治療。
  49. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其係用於治療由JAK媒介之疾病。
  50. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其係用於治療至少一種選自移植物排斥、免疫、自體免疫或發炎疾病、神經變性疾病或增生性疾病之疾病。
  51. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其係用於治療選自移植物排斥、類風濕性關節炎、銀屑病性關節炎、銀屑病、第I型糖尿病、糖尿病所引發之併發症、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、異位性皮膚炎、肥大細胞媒介之過敏反應、發炎性或自體免疫性眼疾、白血病、淋巴瘤或與白血病和淋巴瘤有關之血栓栓塞性和過敏性併發症之疾病。
  52. 一種如申請專利範圍第1至46項中任一項之化合物或彼之藥學上可接受之鹽於製備藥物之用途，該藥物係用於治療個體之由JAK媒介之疾病。
  53. 一種如申請專利範圍第1至46項中任一項之化合物或彼之藥學上可接受之鹽於製備藥物之用途，該藥物係用於治療個體之至少一種選自移植物排斥、免疫、自體免疫或發炎疾病、神經變性疾病或增生性疾病的疾病。
  54. 一種如申請專利範圍第1至46項中任一項之化合物或彼之藥學上可接受之鹽於製備藥物之用途，該藥物係用於治療個體之選自移植物排斥、類風濕性關節炎、銀屑病性關節炎、銀屑病、第I型糖尿病、糖尿病所引發之併發症、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、異位性皮膚 炎、肥大細胞媒介之過敏反應、發炎性或自體免疫性眼疾、白血病、淋巴瘤或與白血病和淋巴瘤有關之血栓栓塞性和過敏性併發症的疾病。
  55. 一種製備如申請專利範圍第1項之式I或II化合物之方法，其包含：(a)對式I化合物，令式VI化合物與式III化合物反應 其中A、B、W、R1 、R2 、R3 、R4 及R5 具有如申請專利範圍第1項中所述之意義；或(b)對式I化合物，令式VI化合物與式IV化合物反應 其中A、B、W、R1 、R2 、R3 、R4 及R5 具有如申請專利範 圍第1項中所述之意義；或(c)當式II化合物中R6 係氫(即式IIa化合物)時，令上述定義之式VI化合物與CO合成組元之合成等同體反應； 其中A、B、W、R1 、R2 、R3 及R5 具有如申請專利範圍第1項中所述之意義；或(d)當式II化合物中R6 不為氫時，令式IIa化合物於鹼之存在下與式V(R6 -X)化合物反應，其中X係離去基。
  56. (S)-3-(3-(1-甲基-2-側氧基-5-(吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈或彼之藥學上可接受之鹽。
  57. (S)-3-(3-(1-甲基-2-側氧基-5-(吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈或彼之藥學上可接受之鹽，其係用於治療由肥胖細胞媒介之過敏反應。
  58. (S)-3-(3-(1-甲基-2-側氧基-5-(吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)哌啶-1-基)-3-側氧 基丙腈或彼之藥學上可接受之鹽，其係用於治療氣喘。
  59. (S)-3-(3-(1-甲基-2-側氧基-5-(吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈或彼之藥學上可接受之鹽，其係用於治療增生性疾病。
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