[go: up one dir, main page]

HU231414B1 - Tiadiazin származékok - Google Patents

Tiadiazin származékok Download PDF

Info

Publication number
HU231414B1
HU231414B1 HUP1800249A HUP1800249A HU231414B1 HU 231414 B1 HU231414 B1 HU 231414B1 HU P1800249 A HUP1800249 A HU P1800249A HU P1800249 A HUP1800249 A HU P1800249A HU 231414 B1 HU231414 B1 HU 231414B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
disorders
disorder
dioxo
trifluoromethyl
general formula
Prior art date
Application number
HUP1800249A
Other languages
English (en)
Inventor
István dr. Ledneczki
János dr. Éles
Pál dr. Tapolcsányi
Erzsébet dr. Jablonkai
Eszter Gábor
András dr. Visegrády
Zsolt dr. Némethy
György István dr. Lévay
József Levente Petró
György dr. Selényi
Original Assignee
Richter Gedeon Nyrt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Nyrt. filed Critical Richter Gedeon Nyrt.
Priority to HUP1800249A priority Critical patent/HU231414B1/hu
Priority to TW108122604A priority patent/TWI827628B/zh
Priority to MYPI2020006712A priority patent/MY207757A/en
Priority to US17/259,975 priority patent/US12194050B2/en
Priority to IL279939A priority patent/IL279939B2/en
Priority to PE2021000052A priority patent/PE20210465A1/es
Priority to JP2021500540A priority patent/JP7440486B2/ja
Priority to CA3104264A priority patent/CA3104264A1/en
Priority to GEAP201915558A priority patent/GEP20237459B/en
Priority to BR112020027016-4A priority patent/BR112020027016A2/pt
Priority to AU2019300515A priority patent/AU2019300515B2/en
Priority to MX2021000461A priority patent/MX2021000461A/es
Priority to GEAP202215558A priority patent/GEAP202215558A/en
Priority to EP19744869.9A priority patent/EP3820865A1/en
Priority to PCT/IB2019/055949 priority patent/WO2020012423A1/en
Priority to EA202190246A priority patent/EA202190246A1/ru
Priority to ARP190101992A priority patent/AR115783A1/es
Priority to CN201980046660.4A priority patent/CN112424198A/zh
Priority to SG11202012769QA priority patent/SG11202012769QA/en
Priority to CU2020000109A priority patent/CU24622B1/es
Priority to KR1020217004286A priority patent/KR20210033003A/ko
Publication of HUP1800249A2 publication Critical patent/HUP1800249A2/hu
Priority to PH12021550007A priority patent/PH12021550007A1/en
Priority to CL2021000081A priority patent/CL2021000081A1/es
Priority to CONC2021/0001224A priority patent/CO2021001224A2/es
Publication of HU231414B1 publication Critical patent/HU231414B1/hu
Priority to JP2024020524A priority patent/JP2024056879A/ja
Priority to US18/947,529 priority patent/US20250064823A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

emlősökben.
TIADIAZIN SZÁRMAZÉKOK
A TALÁLMÁNY TÁRGYA
A találmány tárgyát képezik farmakológiailag aktív tiadiazin vegyületek, illetve azok gyógyászatilag elfogadható sói, biológiailag aktív metabolitjai, pro-drugjai, racemátjai, enantiomerei, diasztereomerei, szolvátjai és hidrátjai, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, és ezek alkalmazása a7 nikotinos acetilkolin receptor aktivitás modulátorként emlősökben.
A TECHNIKA ÁLLÁSÁNAK ISMERTETÉSE
Az acetilkolin (ACh) az emlősök központi idegrendszerében (CNS) a kolinerg receptorokhoz való kötődés révén neurotranszmitterként működik. Az emlős CNS két alapvető ACh-receptor altípust - muszkarinos (mAChR) és nikotinos (nAChR) AChreceptorokat - tartalmaz, amelyeket a muszkarin és a nikotin agonista-aktivitása alapján különítünk el. A nikotinos ACh receptorok öt alegységből álló ligandumvezérelt ioncsatornák (Purves és munkatársai, Neuroscience 4. (2008) 122126). A nikotinreceptorok alegységei egy multigén-családba tartoznak és aminosavszekvenciájuk alapján két csoportra oszlanak: az egyik alfa, a másik pedig béta alegységeket tartalmaz. A különböző alegység-kombinációk pentamer szerkezetei számos eltérő farmakológiai tulajdonsággal rendelkező receptor-altípust eredményeznek. A legelterjedtebb altípusok közé tartoznak az izom-típusú ((α1)2βιδε), a ganglion-típusú ((α3)2(β4)3) és a CNS-típusú ((α4)2(β2)3 vagy (a7)s) nAChR altípusok (Le Nővére N és munkatársai, Journal of Molecular Evolution 40 (1995) 155-172). Αζα7 alegységekről kimutatták, hogy önmagukban expresszálódva funkcionális receptorokat képeznek, így feltételezik, hogy homooligomer pentamer receptorokká állnak össze.
A nAChR ioncsatornák aktivitását elsősorban a konvencionális agonista kötőhelyeken kötődő ligandumok szabályozzák, de negatív vagy pozitív allosztérikus modulátorok (NAMok és PAMok) is regulálják. A nAChR allosztérikus átmeneti «Η
Κι
SZTNH
-1001
369 állapotok modellje legalább egy nyugalmi, egy aktivált és egy deszenzitizált zárt csatornaállapotot tartalmaz, amely utóbbi folyamat révén a receptorok érzéketlenné válnak az agonistára. A különböző nAChR ligandumok olyan receptorkonformációs állapotot stabilizálhatnak, amelyhez előszeretettel kötődnek. Például az ACh és a (- )-nikotin az aktív és a deszenzitizált állapotokat stabilizálják. A nikotinreceptorok aktivitásának változása számos betegségben érintett. Feltételezik, hogy a kognitív deficit kialakulásában olyan betegségek esetén, mint például az Alzheimer-kór és a skizofrénia, a nikotinreceptorok számának csökkenésének hatása áll. A dohányból származó nikotin hatását is a nikotinreceptorok közvetítik, és mivel a nikotin hatására a receptorok deszenzitizált állapotban stabilizálódnak, a nikotinreceptorok fokozott aktivitása csökkentheti a dohányzási utáni vágyat.
Ugyanakkor az ACh-nal egyazon helyen ható nikotinerg agonistákkal végzett kezelés problémákat vet fel, mivel az ACh nemcsak aktiválja, hanem blokkolja is a receptoraktivitást olyan folyamatokon keresztül, mint például a deszenzitizáció vagy a nem-kompetitív gátlás. Ezen túlmenően a hosszantartó aktiváció hosszantartó inaktivációt is indukál. Következésképpen az ACh agonisták krónikus alkalmazás esetén várhatóan elveszítik hatékonyságukat.
Míg az a7 nAChR-t más altípusokhoz viszonyítva gyors aktivációs kinetika és nagy Ca2+ permeabilitás jellemzi (Delbono és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther.
280 (1997) 428-438), az ortosztérikus kötőhelyeken ható agonisták expozícióját követően gyors deszenzitizációt mutat (Castro és munkatársai, Neurosci Lett, 164 (1993) 137-140; Couturier és munkatársai, Neuron 5, (1990) 847-856). Noha az elmúlt években számos a7-szelektiv agonistát és parciális agonistát fejlesztettek ki, ezek klinikai hatékonysága az agonista általi aktiválást követő receptorblokád (deszenzitizáció) miatt szuboptimálisnak bizonyult. Ezt a problémát PAM-okkal végzett kezeléssel lehet leküzdeni, amelyek fokozzák az endogén agonista által közvetített a7 nAChR-aktivációt. Az a7 nAChR-ok pozitív modulációja különböző preklinikai modellekben kognitív javító hatást mutat (Thomsen és munkatársai, Curr Pharm Des 16 (2010) 323-343; Lendvai és munkatársai, Brain Res Bull 93 (2013)
86-96).
Η r* m
to
Η
A találmány szerinti vegyületek alkalmasak lehetnek az a7 nAChR pozitív alloszterikus modulációjával közvetített vagy ahhoz társuló betegségek és állapotok kezelésére, beleértve, de nem korlátozva az alábbi pszichotikus rendellenességekre, mint például a skizofrénia (Deutsch SI és munkatársai Schizophr Rés 148 (2013)
138-144), skizofreniform rendellenesség (Rowe AR és munkatársai J
Psychopharmacol 29 (2015) 197-211), skizoaffektív rendellenesség (Martin LF és munkatársai Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 144B (2007) 611-614), deluzív zavar (Carson R és munkatársai Neuromolecular Med 10 (2008) 377-384), rövid pszichotikus zavar, általános egészségi állapottal összefüggő pszichotikus zavar, szerhasználat indukálta pszichotikus zavar vagy egyéb módon nem meghatározott pszichotikus zavar, kognitív károsodás, beleértve például a kognitív funkciók károsodásának kezelését, valamint a stroke, az Alzheimer-kór miatt kialakult kognitív károsodást (Lewis AS és munkatársai Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 75 (2017) 45-53), Huntington-kór (Foucault-Fruchard L és munkatársai Neural Regen Rés 13 (2018) 737-741), Pick-betegség (Fehér A és munkatársai Dement Geriatr Cogn Disord 28 (2009) 56-62), HIV fertőzéssel összefüggő demencia (Capó-Vélez CM és munkatársai Sci Rep 8 (2018) 1829), frontotemporális demencia (Minami SS és munkatársai Biochem Pharmacol 97 (2015) 454-462), Lewy-testes demencia (Perry EK és munkatársai Neuroscience 64 (1995) 385-395), vaszkuláris demencia (Putignano S és munkatársai Clin Interv
Aging 7 (2012) 113-118), cerebrovaszkulásris megbetegedés (Si ML és LeeTJF Circ Rés 91 (2002) 62-69), vagy más demenciaállapotok és egyéb degeneratív rendellenességekhez társuló demencia (amiotrófiás laterális szklerózis (Kawamata és munkatársai Ther Adv Chronic Dis 2 (2011) 197-208), stb.), egyéb akut vagy szubakut körülmények, amelyek kognitív hanyatláshoz vezethetnek, mint például a delirium (Sfera A és munkatársai Front Med 2 (2015) 56), traumás agyi sérülés (Shin SS és munkatársai Neural Regen Rés 10 (2015) 1552-1554), szenilis demencia (Whitehouse PJ és munkatársai Science 215 (1982) 1237-1239), enyhe kognitív károsodás (Ikonomovic MD és munkatársai Arch Neurol 66 (2009) 646-651), Down30 szindróma (Deutsch SI és munkatársai Clin Neuropharmacol 26 (2003) 277-283), más betegségekkel és diszkinetikus rendellenességekkel összefüggő depresszió és kognitív deficit (Parameswaran N és munkatársai Soc Neurosci Abstr (2007)), mint
K m o® H például a Parkinson-kór (Quik M és munkatársai Biochem Pharmacol 97 (2015) 399407), valamint a neuroleptikum indukálta parkinzonizmus vagy tardív diszkinéziák (Terry AV és Gearhart DA Eur J Pharmacol 571 (2007) 29-32), depresszió és hangulati zavarok, beleértve depressziós zavarokat és epizódokat (Philip NS és munkatársai Psychopharmacology 212 (2010) 1-12), bipoláris zavarok (Leonard S és Freedman R. Bio! Psychiatry 60 (2006) 115-122), ciklotimia (Ancín I és munkatársai J Affect Disord 133 (2011) 340-345), és egyéb módon nem meghatározott bipoláris zavarok, egyéb hangulati zavarok (Shytie RD és munkatársai Depression and Anxiety 16 (2002) 89-92), szerhasználat indukálta hangulati zavar, és egyéb módon nem meghatározott hangulati zavar, szorongásos zavarok (Picciotto MR és munkatársai Neuropharmacology 96 (2015) 235-243), pánikbetegség és pánikrohamok (Zvolensky MJ és munkatársai Clin Psychol Rev 25 (2005) 761-789), obszesszív-kompulzív zavar (Tizabi Y és munkatársai Bioi Psychiatry 51 (2002) 164-171), poszttraumás stressz zavar (Sun R. és munkatársai Neuroscience 344 (2017) 243-254), akut stressz zavar (Mineur YS és munkatársai Neuropsychopharmacology 41 (2015) 1579-1587), generalizált szorongás (Cocores JA Prim Care Companion J Clin Psychiatry 70 (2008) 253-254), általános egészségi állapottal Összefüggő szorongásos zavar, szerhasználat indukálta szorongásos zavar, fóbiák és egyéb módon nem meghatározott szorongásos zavarok, szerhasználattal összefüggő zavarok, például a szerhasználat vagy a szerhasználat indukálta zavarok, például alkohol (de Fiebre NC és de Fiebre CM Alcohol 31 (2003) 149-153; Diaper AM és munkatársai BrJ Clin Pharmacol 77 (2014) 302-314), nikotin (Leslie FM és munkatársai Mol Pharmacol 83 (2013) 753-758), amfetamin (Pubill D és munkatársai Pharmaceuticals 4 (2011) 822-847), fenciklidin (Thomsen MS és munkatársai Neuropharmacology 56 (2009) 1001-1009), opioid (Zhang W Int J Clin Exp Med 8 (2015) 1871-1879), kannabisz (Solinas M és munkatársai J Neurosci 27 (2007) 5615-5620), kokain (Francis MM és munkatársai Mol Pharmacol 60 (2001) 71-79), koffein, hallucinogén, belélegzett szerek, nyugtatok, altatók, szorongáscsökkentők, politoxikomán vagy egyéb szerhasználati zavarok, alvászavarok (McNamara JP és munkatársai Psychol Health Med 19 (2014) 410419), mint például a narcolepszia (Krahn és munkatársai J Clin Sleep Med 5 (2009) 390), disszomnia, primer hiperszomnia, légzéssel összefüggő alvászavarok, iff lb* m w
H cirkadián ritmus alvászavar és egyéb módon nem meghatározott disszomnia, paraszomnia, pavor nocturnus, alvajárás, és egyéb módon nem meghatározott paraszomnia; más mentális rendellenességgel összefüggő alvászavarok (beleértve más mentális rendellenességgel összefüggő inszomnia és más mentális rendellenességgel összefüggő hiperszomnia), az általános egészségi állapottal összefüggő alvászavar és szerhasználat indukálta alvászavar, metabolikus és étkezési zavarok (Somm E Arch Immunoi Ther Exp 62 (2014) 62: 87-101), mint például az anorexia nervosa (Cuesto G és munkatársai J Neurogenet 31 (2017) 266287), bulimia nervosa, obezitás (Lakhan SE és Kirchgessner A J Transl Med 9 (2011)
129-139), kényszeres étkezési zavar, mértéktelen evészavar, és egyéb módon nem meghatározott evészavarok, diabetes mellitus (Marrero MB és munkatársai J Pharmacol Exp Ther 332 (2010) 173-180), colitis ulcerosa (Salaga és munkatársai JPET 356 (2016) 157-169), Crohn-betegség (Bencherif M Cell Mol Life Sci 68 (2011) 931-949), irritábilis bél szindróma (Keszthelyi D és munkatársai Neurogastroenterol
Motil 21 (2009) 1239-1249), autizmus spektrumzavar (Deutsch és munkatársai Clin Neuropharmacol 33 (2010) 114-120), beleértve az autisztikus zavart, az Aspergerszindrómát, a Rett-szindrómát, a gyermekkori desintegrativ zavart, és az egyéb módon nem meghatározott pervaziv (átható) fejlődési zavart; figyelemhiányos hiperaktivitási zavar (Wilens TE és Decker MW Biochem Pharmacol 74 (2007) 121220 1223), diszruptív viselkedési zavarok, oppozíciós zavarok és egyéb módon nem meghatározott diszruptív viselkedési zavarok, valamint tic-zavarok, például Touretteszindróma (Gotti C és Clementi F Prog Neurobiol 74 (2004) 363-396), személyiségzavarok (Kamens HM és munkatársai Behav Genet 46 (2016) 693-704), szexuális diszfunkciók, például szexuális vágy zavarok, szexuális izgalmi zavarok, orgazmus zavarok, szexuális fájdalom zavarok, egyéb módon nem meghatározott szexuális diszfunkciók, parafíliák, nemi identitás zavarok, infertilitás (Bray C és munkatársai Bioi Repród 73(2005) 807-814), premenstruációs szindróma (Gündisch D és Eibl C Expert Opin Ther Pat 21 (2011) 1867-1896), és egyéb módon nem meghatározott szexuális zavarok, a legzörendszer megbetegedései mint például a köhögés (Canning BJ Am J Respir Crit Care Med 195 (2017) A4498), asztma (Santana FPR és munkatársai Eur Respir J 48 (2016) PA5066), krónikus obstruktív tüdőbetegség (Maouche K és munkatársai Proc Natl Acad Sci USA 110 (2013) 4099H
C
N
IN m
4104), tüdőgyulladás (Enioutina EY és munkatársai PLoS One 70(2015) e0121128), a szív- és érrendszeri rendellenességek, például szívelégtelenség (Mai XK és munkatársai J Immunoi 200 (2018) 108.11), szívritmuszavar (Mazloom R és munkatársai PLoS One 8 (2013) e82251) és magas vérnyomás (Chen JK és munkatársai BMC Cardiovasc Disord 12 (2012) 38).
A találmány szerinti vegyületek továbbá alkalmasak lehetnek a gyulladás, gyulladásos és neuropátiás fájdalom (Alsharari SD és munkatársai Biochem Pharmacol 86 (2013) 1201-1207), reumatoid arthritis (van Maanen MA és munkatársai Arthritis & Reumatism 60 (2009) 1272-1281) osteoarthritis (Lee SE
Neurosci Lett 548 (2013) 291-295), allergia (Yamamoto T és munkatársai PLoS One 9 (2014) e85888), sarcoidosis (Nicotine Treatment for Pulmonary Sarcoidosis: A Clinical Trial Pilot Study Elliott Crouser MD, Principal Investigator, Ohio State University ClinicalTrials.gov azonosító: NCT02265874), psoriasis (Westman M és munkatársai Scand J Immunol 70 (2009) 136-140), ataxia (Taslim N és munkatársai
Behav Brain Res 217 (2011) 282-292), disztónia (Zimmerman CN és munkatársai Front Syst Neurosci 11 (2017) 43), szisztémás lupus erythematosus (Fairley AS és Mathis KW Physiol Rep 5 (2017) e13213), mánia (Janowsky DS és munkatársai Lancet 2 (1972)) 632-635), nyugtalan láb szindróma (Buchfuhrer MJ Neurotherapeutics 9 (2012) 776-790), progresszív supranuclearis bénulás (Warren
NM és munkatársai Brain 128 (2005) 239-245), epilepszia (Bertrand D Epilepsy Curr 2 (2002) 191-193), myoclonus (Leppik IE Epilepsia 44 (2003) 2-6), migrén (Liu Q és munkatársai J Pain Res 11 (2018) 1129-1140), amnézia (Bali Zs K és munkatársai Front Cell Neurosci 11 (2017) 271), krónikus fáradtság szindróma (Shan ZY és munkatársai J Magn Reson Imaging 44 (2016) 1301-1311), catalepsia (Ebben MR és Krieger ACJ CUn Sleep Med 8 (2012) 195-196), agyi ischaemia (Han Z és munkatársai J. Neurochem 131 (2014) 498-508), sclerosis multiplex (Di Bari M és munkatársai Cent Nerv Syst Agents Med Chern 17 (2017) 109-115), encephalomyelitis (Hao J és munkatársai Exp Neurol 227 (2011): 110-119), jetlag (Shi M és munkatársai eLife 3 (2014) e01473), cerebrális amiloid angiopátia (PM és munkatársai Brain Res 1234 (2008) 158-171), szepszis (Ren C és munkatársai Int J Biol Sci 14 (2018) 748-759) kezelésére, és általánosságban minden olyan betegség
Ή
V r*. Il's ft SÖ <^4 és rendellenesség kezelésére amely az a7 nAChR pozitív allosztérikus modulációjához köthető.
Ezen túlmenően, ezek a vegyületek kombinálhatok más terápiás szerekkel, beleértve, de nem kizárólag, az acetilkolinészteráz-inhibitorokat (például galantamin, 5 rivasztigmin, donepezil, takrin, fenszerin, ladostigil és ABT-089); NMDA receptor agonistákat vagy antagonistákat (például memantin, neramexán, EVT101 és AZD4282); antiamiloid antitesteket, beleértve az antiamiloid humanizált monoklonális antitesteket (például bapineuzumab, ACCOOI, CAD 106, AZD3102, H12A11V1); béta- (például verubecestat és AZD3293) vagy gamma-szekretáz 10 inhibitorokat (például LY450139 és TAK 070) vagy modulátorokat; tau foszforiláció gátlókat; ApoE4 konformáció modulátorokat; p25/CDK5 inhibitorokat; NK1/NK3 receptor antagonistákat; COX-2 inhibitorokat (például celekoxib, rofekoxib, valdekoxib, 406381 és 644784); LRRK2 inhibitorokat; HMG-CoA reduktáz gátlókat; nem-szteroid gyulladásgátlókat (például ibuprofen); E-vitamint; glicin transzport 15 inhibitorokat; glicin kötőhely antagonistákat (például lakozamid); LXR β agonistákat; androgénreceptor modulátorokat; Αβ oligomerképzödés blokkolókat; NR2B antagonistákat, gyulladásgátló vegyületeket (mint például (R)-flurbiprofen, nitroflurbiprofen, ND-1251, VP-025, HT-0712 és EHT-202); PPAR gamma agonistákat (például pioglitazon és roziglitazon); CB-1 receptor antagonistákat vagy 20 inverz agonistákat (például AVE1625); CB-2 agonistákat (például 842166 és SAB378); VR-1 antagonistákat (például AMG517, 705498, 782443, PAC20030, VI 14380 és A425619); bradikinin Bl receptor antagonistákat (például SSR240612 és NVPSAA164); nátriumcsatorna blokkolókat és antagonistákat (például VX409 és SPI860); NOS inhibitorokat (például SD6010 és 274150); antibiotikumokat;
növekedési hormon szekretagógokat (például ibutamoren, ibutamoren-mezilát és kapromorelin); káliumcsatorna nyitókat; AMPA agonistákat vagy AMPA modulátorokat (például CX-717, LY 451395, LY404187 és S-18986); GSK3 inhibitorokat (például AZD1080, SAR502250 és CEP16805); neuronális nikotin agonistákat; MARK ligandumokat; Mi vagy M4 mAChR agonistákat vagy PAM-okat;
mGluR2 antagonistákat vagy NAM-okat vagy PAM-okat; mGluR5 antagonistákat (például AZD9272); alfa-adrenerg agonistákat; ADAM-10 ligandumokat; nyugtátokat, f*H ® altatókat, szorongáscsökkentőket, antipszichotikumokat, ciklopirrolonokat, imidazopiridineket, pirazolopirimidineket, minor trankvillánsokat, melatonin agonistákat és antagonistákat, melatonerg szereket; orexin antagonistákat és agonistákat; prokineticin agonistákat és antagonistákat; T-típusú kalcium-csatorna antagonistákat; triazolopiridineket, benzodiazepineket, barbiturátokat; 5-HTia antagonistákat (például lecozotan); 5-HT2 antagonistákat; 5-HT4 agonistákat (például PRX-03140); 5-HT6 antagonistákat (például GSK 742467, SGS-518, FK-962, SL65.0155, SRA-333 és xaliproden); hisztamin H3 receptor antagonistákat és inverz agonistákat (például S38093, ABT-834, ABT 829, GSK 189254 és CEP16795); PDE4 inhibitorokat (például HT0712); PDE9 inhibitorokat (például BI40936); PDE10 inhibitorokat; HDAC inhibitorokat; KCNQ antagonistákat; GABAa inverz agonistákat; GABA jelátvitel-fokozókat; GABA-agonistákat, GABAa receptor alfa5 alegység NAMokat vagy PAM-okat, antipszichotikumokat; MAO-B inhibitorokat; dopamin-transzport inhibitorokat; noradrenalin-transzport inhibitorokat, D2 agonistákat és parciális agonistákat; antikolinerg szereket (például biperiden); COMT inhibitorokat (például entakapon); A2a adenozin receptor antagonistákat; kolinerg agonistákat; vegyületeket a fenotiazin, a tioxantén (mint például a klórprotixén és a tiotixén), a heterociklusos dibenzazepin (például klozapin), a butirofenon (mint a haloperidol), a difenil-butil-piperidin (mint pimozid) és az indoIon (mint a molindolon) típusú neuroleptikumok közül; loxapint, sulpiridet és riszperidont; levodopát; kalciumcsatorna-blokkolókat (például zikonotid és NMED160); MMP inhibitorokat; trombolitikumokat; opioid fájdalomcsillapítókat (például kodein, fentanil, hidromorfon, levorfanol, meperidin, métádon, morfin, oxikodon, oximorfon, pentazocin, propoxifén); pramipexolt; ropinirolt; neutrophil gátló faktort; SSRI-ket vagy SSNRI25 két; triciklikus antidepresszánsokat; noradrenalin modulátorokat; lítiumot; valproátot; gabapentint; pregabalint; rizatriptánt; zolmitriptánt; naratriptánt és sumatriptánt, vagy más hatóanyagokat, amelyek befolyásolják a receptorokat vagy enzimeket, amelyek vagy növelik a találmány szerinti vegyületek hatékonyságát, biztonságosságát, a kezelés kényelmét vagy csökkentik a nemkívánatos mellékhatásokat vagy toxicitást.
Az a7 nikotinos acetilkolin-receptor ismert pozitív allosztérikus modulátorai közé tartoznak a 2-anilin-4-aril-tiazolszármazékok (WO 2007/031440 A2, JANSSEN nH
K w
iH
PHARMACEUTICA NV), amidszármazékok (WO 2009/100294 A2, ABBOT LAB.), triszubsztituált 1,2,4-triazolok (WO 2009/115547 A1, JANSSEN PHARMACEUTICA NV), indolszármazékok (WO 2009/127678 A1, GLAXO GROUP LTD és WO 2009/127679 A1, GLAXO GROUP LTD.), tetrazolszubsztituált aril-amid5 származékok (WO 2009/043784 A1, HOFFMANN LA ROCHE), ciklopropil-aril-amidszármazékok (WO 2009/043784 A1, HOFFMANN LA ROCHE), triszubsztituált pirazolok (WO 2009/135944 A1, JANSSEN PHARMACEUTICA NV), pirrolszármazékok (WO 2014/141091 A1, LUPINE LTD), ciklopropilbenzol származékok (WO 2017/165256 A1, MERCK SHARP & DOHME CORP) és helyettesített biciklusos heteroarilszármazékok (WO 2018/085171 A1, MERCK SHARP & DOHME CORP.).
A találmány tárgyát olyan új vegyületek csoportja képezi, amelyek az a7 nikotinos acetil-kolin receptor pozitív allosztérikus modulátorai.
A RAJZOK RÖVID ISMERTETÉSE
A találmány egy példaszerű kiviteli alakjait a mellékelt rajzokon szemléltetjük, amelyeken az azonos hivatkozási számok azonos vagy hasonló elemeket jelölnek, és amelyekben:
Az 1. ábra az 1. példa szerinti vegyületnél vizsgált helyfelismerési teszt eredményeit szemlélteti Az Y-palló új [N] és ismert [O] karjaiban eltöltött explorációs időt ábrázoltuk. Scop: szkopolamin (1 mg / kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
A 2. ábra a 21. példa szerinti vegyületnél vizsgált helyfelismerési teszt eredményeit szemlélteti. Az Y-palló új [N] és ismert [O] karjaiban eltöltött explorációs időt ábrázoltuk. Scop: szkopolamin (1 mg / kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
A 3. ábra a 29. példa szerinti vegyületnél vizsgált helyfelismerési teszt eredményeit szemlélteti. Az Y-palló új [N] és ismert [O] karjaiban eltöltött explorációs időt ábrázoltuk.Scop: szkopolamin (1 mg / kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
H
Irt h* h* mi w
A 4. ábra a 33. példa szerinti vegyületnél vizsgált helyfelismerési teszt eredményeit szemlélteti. Az Y-palló új [N] és ismert [O] karjaiban eltöltött explorációs időt ábrázoltuk. Scop: szkopolamin (1 mg / kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
Az 5. ábra a 37. példa szerinti vegyületnél vizsgált helyfelismerési teszt 5 eredményeit szemlélteti. Az Y-palló új [N] és ismert [O] karjaiban eltöltött explorációs időt ábrázoltuk. Scop: szkopolamin (1 mg / kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
A 6. ábra a 86. példa szerinti vegyületnél vizsgált helyfelismerési teszt eredményeit szemlélteti. Az Y-palló új [N] és ismert [O] karjaiban eltöltött explorációs időt ábrázoltuk. Scop: szkopolamin (1 mg / kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
A 7. ábra a 89. példa szerinti vegyületnél vizsgált helyfelismerési teszt eredményeit szemlélteti. Az Y-palló új [N] és ismert [O] karjaiban eltöltött explorációs időt ábrázoltuk. Scop: szkopolamin (1 mg / kg, ip.). +p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001.
A TALÁLMÁNY ÖSSZEFOGLALÁSA
A jelen találmány az (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik,
(I) ahol
A jelentése telített, telítetlen vagy aromás, monociklusos vagy biciklusos, kondenzált 20 vagy áthidalt karbociklus; vagy telített, telítetlen vagy aromás, monociklusos vagy vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt heterociklus, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, Ci-ealkil, C-i-ealkoxi, vagy haloCi-ealkil csoporttal szubsztituált;
If** IK ft » Η
B jelentése telített, telítetlen vagy aromás, monociklusos vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt karbociklus; vagy telített, telítetlen vagy aromás, monociklusos vagy vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt heterociklus, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, Ci-ealkil, Ci-ealkoxi, haloCi-ealkil, CN, C(O)Ci-6alkil, vagy 5 haloCi-ealkoxi csoporttal szubsztituált;
R1 jelentése Ci-ealkil, Ci-ealkenil, haloCi-ealkil, Ca-ecikloalkilCi-ealkil, Ci-6alkoxiCi-6alkil, vagy C4-6heterociklusos csoport;
vagy gyógyászatilag elfogadható sói, biológiailag aktív metabolitjai, prodrugjai, racemátjai, enantiomerei, diasztereomerei, szolvátjai és hidrátjai.
Egy további szempont szerint a találmány tárgya egy az előzőekben definiált (I) általános képletü vegyület az a7 nikotinos acetilkolin receptor aktivitással kapcsolatos betegség kezelésében vagy megelőzésében való alkalmazásra.
Egy további szempont szerint a találmány tárgya egy az előzőekben definiált 15 (I) általános képletű vegyület alkalmazása az a7 nikotinos acetilkolin receptor aktivitással kapcsolatos betegség kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszer előállításában.
Egy további szempont szerint a találmány tárgyát képezi egy eljárás az a7 nikotinos acetilkolin receptor aktivitással kapcsolatos betegség kezelésére vagy 20 megelőzésére, amely magában foglalja legalább egy, az előzőekben definiált (I) általános képletü vegyület beadását egy ilyen kezelést vagy megelőzést igénylő emlősnek.
Egy további szempont szerint az előzőekben definiált (I) általános képletü vegyületeket más, az a7 nikotinos acetilkolin receptor aktivitással összefüggő 25 betegség kezelésére vagy megelőzésére alkalmazott vegyületekkel együtt adjuk be.
Egy további szempont szerint a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü vegyületek előállítására.
A TALÁLMÁNY RÉSZLETES ISMERTETÉSE
A jelen találmány az (I) általános képletü vegyületekre vonatkozik,
ahol
A jelentése telített, telítetlen vagy aromás, monociklusos vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt karbociklus; vagy telített, telítetlen vagy aromás, monociklusos vagy vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt heterociklus, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, Ci-ealkil, Ciealkoxi, vagy haloCi-ealkil csoporttal szubsztituált;
B jelentése telített, telítetlen vagy aromás, monociklusos vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt karbociklus; vagy telített, telítetlen vagy aromás, monociklusos vagy vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt heterociklus, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, Ci-ealkil, Ci-ealkoxi, haloCi-ealkil, CN, C(O)Ci-6alkil, vagy haloCi-ealkoxi csoporttal szubsztituált;
R1 jelentése Ci-ealkil, Ci-ealkenil, haloCi-ealkil, Ca-scikloalkilCi-ealkil, Ci-ealkoxiCi-ealkiI, vagy C4-6heterociklusos csoport;
vagy gyógyászatilag elfogadható sói, biológiailag aktív metabolitjai, prodrugjai, racemátjai, enantiomerei, diasztereomerei, szolvátjai és hidrátjai.
A telített, telítetlen vagy aromás, monociklusos vagy biciklusos, kondenzált 20 vagy áthidalt karbociklus kifejezés önmagában vagy más csoportokkal kombinálva egy vegyértékű monociklusos vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt, telített, egyszeresen- vagy kétszeresen telítetlen, vagy aromás gyűrűt tartalmazó rendszer,
Η t Ih. IK m λ
H
H
Fm w
H amely 3-10 szénatomot tartalmaz a gyűrűben. A telített karbociklusok közé tartoznak az egy vegyértékű, monociklusos vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt, telített karbociklusos csoportok, amelyek 3-10 szénatomot tartalmaznak a gyűrűben. Ilyenek pédául a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklopentenil-, ciklohexil-, 5 cikloheptil-, ciklooktil-, biciklo[3.1.0]hexanil-, biciklo[2.2.1 ]heptanil-, biciklo[2.2.2]oktanil- vagy adamantanilcsoport és hasonlók. A telítetlen karbociklusok közé tartoznak az egy vegyértékű, monociklusos vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt, egyszeresen- vagy kétszeresen telítetlen karbociklusos csoportok, amelyek 4-10 szénatomot tartalmaznak a gyűrűben. A példák közé tartoznak a ciklobutenil-, 10 ciklopentenil-, ciklohexenil-, ciklohexadienil-, cikloheptenil csoportok és hasonlók. Az aromás karbociklusok közé tartoznak az egy vegyértékű, mono- vagy biciklusos aromás karbociklusos csoportok, amelyek szénatomot tartalmaznak a gyűrűben. Példaként említjük a fenil- és a naftilcsoportot.
A telített, telítetlen vagy aromás, monociklusos vagy biciklusos, kondenzált 15 vagy áthidalt heterociklus kifejezés önmagában vagy más csoportokkal kombinálva egy vegyértékű monociklusos vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt, telített, egyszeresen- vagy kétszeresen telítetlen, vagy aromás gyűrűt tartalmazó rendszer, amely 3-12 atomot tartalmaz a gyűrűben, és amely legalább egy olyan gyűrűt tartalmaz, amely egy, két, három vagy négy gyürűheteroatomot tartalmaz a nitrogén20 , oxigén- vagy kénatom közül választva, előnyösen a nitrogén- és oxigénatom közül választva. A telített heterociklusok közé tartoznak az egy vegyértékű monociklusos vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt, telített heterociklusos csoportok, amelyek 3-12 gyürüatomot tartalmaznak, és amelyek legalább olyan egy gyűrűt tartalmaznak, amely egy, két, három vagy négy gyürűheteroatomot tartalmaz a nitrogén-, oxigén25 vagy kénatom közül választva, előnyösen a nitrogén- és oxigénatom közül választva. Ilyenek például az azetidinil-, oxetanil-, pirrolidinil-, pirazolidinil-, izoxazolidinil-, tetrahidrofuril-, piperidinil-, piperazinil-, tetrahidropiranil-, morfolinil-, tiomorfolinil-, dekahidrokinolinil-, dekahidroizokinolinil-, azaadamantanil csoportok. A telítetlen heterociklusok közé tartoznak egy vegyértékű monociklusos vagy biciklusos, 30 kondenzált vagy áthidalt, egyszeresen- vagy kétszeresen telítetlen, heterociklusos csoportok, amelyek 5-12 atomot tartalmaznak a gyűrűben, és amelyek legalább egy gyűrűt tartalmaznak, amely egy, két, három vagy négy gyűrűheteroatomot tartalmaz a nitrogén-, oxigén- vagy kénatom közül választva, előnyösen a nitrogén- és oxigénatom közül választva. Ilyenek például a pirrolinil-, pirazolinil-, benzoxazolil-, benzotiazolil-, indolil-, izoindolil-, azaindolil-, benzodioxolil-, pirazolo[1,5-a]pirimidinil5 , pirazolo[1,5-a]piridinil-, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil-csoportok. Az aromás heterociklusok közé tartoznak az egyértékű, mono- vagy biciklusos aromás heterociklusos csoportok, amelyek 5-12 atomot tartalmaznak a gyűrűben, és amelyek legalább egy oylan gyűrűt tartalmaznak, amely egy, két, három vagy négy gyűrűheteroatomot tartalmaz a nitrogén-, oxigén- vagy kénatom közül választva, előnyösen a nitrogén- és oxigénatom közül választva. Ilyenek például a pirolil-, pirazolil-, imidazolil-, furil-, tiofenil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, piridil-, piridazil-, pirimidinil-, pirazinil-, benzimidazolil-, kinolinil-, izokinolinil- csoportok.
A halogénatom vagy halogén kifejezés, ahogyan azt önmagában vagy egy másik csoport részeként használjuk, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomra vonatkozik.
Az Ci-6alkil kifejezés, ahogyan azt önmagában vagy egy másik csoport részeként használjuk, egy elágazó vagy egyenes láncú telített szénhidrogéncsoportra vonatkozik, amely egy, kettő, három, négy, öt vagy hat szénatomot tartalmaz, beleértve, de nem kizárólagosan, metil-, etil-, η-propil-, ipropil-, η-butil-, szek-butil- és ferc-butil-csoportokat.
A haloC-i-ealkil kifejezés, ahogyan itt használjuk, legalább egy, az előzőekben definiált halogénatomra vonatkozik, amely egy, az előzőekben definiált Ci-ealkil csoporton keresztül kapcsolódik az alap molekulavázhoz. Ha több halogénatom van, akkor a halogénatomok lehetnek azonosak vagy különbözőek, és a halogénatomok különböző szénatomokhoz kapcsolódhatnak, vagy több halogénatom kapcsolódhat ugyanazon a szénatomon. A haloCi-ealkil csoport magában foglalja, de nem korlátozódva, a difluormetil-, trifluormetil- és a 2-klóretilcsoportokat.
A Ci-6alkoxi kifejezés, ahogyan itt használjuk, az előzőekben definiált Ciealkil csoportra vonatkozik, amely egy oxigénatomon keresztül kapcsolódik az alap ril r* m w é
IN Frt
I»
H molekulavázhoz, beleértve, de nem kizárólagosan, a metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, ipropoxi- és ferc-butoxi-csoportokat.
A haloCi-ealkoxi kifejezés, ahogyan itt használjuk, legalább egy halogénatomra vonatkozik, amely az előzőekben definiált Ci-ealkoxi csoporton 5 keresztül kapcsolódik az alap molekulavázhoz. Ha több halogénatom van, akkor a halogénatomok lehetnek azonosak vagy különbözőek, és a halogénatomok különböző szénatomokhoz kapcsolódhatnak, vagy több halogénatom kapcsolódhat ugyanazon a szénatomon. A haloCi-ealkoxi magában foglalja, de nem korlátozódva, a trifluormetoxi-, difluormetoxi-, trifluoretoxi-csoportokat.
Az Ci-ealkenil kifejezés ahogyan itt használjuk, egyenes vagy elágazó láncú egy vegyértékű, 2-6 szénatomot tartalmazó szénhidrogéncsoportot jelent, amely legalább egy helyen telítetlen, azaz egy szén-szén, sp kettős kötéssel rendelkezik, ahol az alkenilcsoport magában foglalja a cis és transz orientációjú, vagy alternatív módon a E és Z orientációjú gyököket. A példák közé tartoznak, de nem kizárólag, az etilenil- vagy a vinil- (-CH=CH2), az allil (-CH2CH=CH2) és hasonló csoportok.
A C3-8CÍkloalkil kifejezés, ahogyan itt használjuk, önmagában vagy egy másik csoport részeként, ciklopropil-, ciklobutil- vagy ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktilcsoportot jelent.
A C3-8CÍkloalkil-Ci-6alkil kifejezés, ahogyan itt használjuk, az előzőekben definiált Cs-scikloalkil csoportra vonatkozik, amely egy, az előzőekben definiált Ciealkil csoporton keresztül kapcsolódik az alap molekulavázhoz, beleértve, de nem korátozva a ciklopropil-metil-, és a ciklobutil-metil-csoportokra.
A C3-8Cikloalkil-Ci-6alkil kifejezés, ahogyan itt használjuk, az előzőekben 25 definiált Cs-ecikloalkil csoportra vonatkozik, amely egy, az előzőekben definiált Ciealkil csoporton keresztül kapcsolódik az alap molekulavázhoz, beleértve, de nem korátozva a ciklopropil-metil-, és a ciklobutil-metil-csoportokra.
rí
IN If'* w
H
A “Ci-6alkoxiCi-6alkil” kifejezés, ahogyan itt használjuk, az előzőekben definiált Ci-6alkoxi csoportra vonatkozik, amely egy, az előzőekben definiált Ci-ealkil csoporton keresztül kapcsolódik az alap molekulavázhoz, beleértve, de nem korátozva a -C2H5-O-CH3, -CH3-O-C2H5, -CH3-O-CH3,
-C2H5-O-C2H5, -C3H7-O-CH3, -CH3-O-C3H7. -C3H7-O-C2H5, -C2H5-O-C3H7 csoportokra.
A C4-6heterociklus kifejezés, ahogyan itt használjuk, egy adott esetben szubsztituált csoportot jelent, amely 4-6 atomot tartalmaz, amelyek egy vagy két gyűrűt alkotnak, és egy, két, három vagy négy heteroatomot tartalmaznak, amelyek 10 nitrogén-, oxigén- vagy kénatom közül választottak. A heterociklusos csoportok közé tartoznak, de nem kizárólag, az adott esetben szubsztituált piperidinil-, piperazinil-, homopiperazinil-, azepinil-, pirrolidinil-, pirazolidinil-, imidazolinil-, imidazolidinil-, piridinil-, piridazinil-, pirimidinil-, oxazolidinil-, izoxazolidinil-, morfolinil-, tetrahidrofuril, dihidropiranil-, tetrahidropiranil-, tiamorfolinil- csoportok.
A gyógyászatilag elfogadható kifejezés egy olyan összetevőt jelent, amely alkalmas gyógyászati készítmény előállítására, általánosságban biztonságos, nem toxikus és biológiailag vagy más módon nem alkalmatlan, és magában foglalja az állatgyógyászati felhasználásra és az embergyógyászati felhasználásra elfogadhatókat is.
A hidrát kifejezés a víz és az oldott anyag közötti nem kovalens kölcsönhatásokat jelenti.
A szolvát kifejezés az oldószer és az oldott anyag közötti nem kovalens kölcsönhatásokat jelenti. Az oldószerek közé tartoznak, de nem kizárólag, az etanol, a 2-propanol, az acetonitril és a tetrahidrofurán.
Az opcionális vagy az adott esetben kifejezés azt jelenti, hogy a későbbiekben leírt esemény vagy körülmény nem feltétlenül fordul elő, és a leírás tartalmaz olyan példákat, amelyekben az esemény vagy körülmény bekövetkezik, és tartalmaz olyan példákat is, amikor nem.
Az adott esetben szubsztituált kifejezés, ahogyan itt használjuk, azt jelenti, hogy szubsztituálatlan vagy szubsztituált, egy vagy több, a leírásban ismertetett szubsztituenssel. Itt az egy vagy több kifejezés az egytől a lehető legnagyobb számú helyettesítést jelenti, azaz egy hidrogén helyettesítésétől az összes hidrogén 5 helyettesítését. Az adott atomon egy, két vagy három szubsztituens jelenléte az előnyös
A betegség állapotának kezelésére vagy kezelése kifejezés magában foglalja:
a) a betegség állapotának megakadályozását, vagyis a betegség klinikai 10 tünetei nem alakulnak ki olyan betegben, aki a betegségnek kitett vagy arra hajlamos, de a betegség állapotának tünetei még nem tapasztalhatók vagy nem mutathatók ki,
b) a betegség állapotának gátlását, vagyis a betegség állapotának vagy klinikai tüneteinek a megállítását, vagy
c) a betegség állapotának enyhítését, azaz a betegség állapotának vagy klinikai tüneteinek ideiglenes vagy állandó regresszióját.
A gyógyászatilag elfogadható só kifejezés egy szokásos savaddíciós sót vagy bázisaddíciós sót jelent, amely megőrzi az (I) általános képletű vegyületek biológiai hatékonyságát és tulajdonságait, és amely képződhet alkalmas nem toxikus 20 szerves vagy szervetlen savakkal vagy szerves vagy szervetlen bázisokkal. A savaddíciós sókra példaképpen megemlíthetünk szervetlen savakból származó sókat, mint például, de nem korlátozódva, sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, szulfaminsav, foszforsav, salétromsav és perklórsav, különböző szerves savakból származókat, például ecetsav, propionsav, benzoesav, glikolsav, fenil25 ecetsav, szalicilsav, malonsav, maleinsav, olajsav, pamoinsav, palmitinsav, benzolszulfonsav, toluolszulfonsav, metánszulfonsav, oxálsav, borkösav, borostyánkősav, citromsav, almasav, tejsav, glutaminsav, fumársav és hasonlók. Bázisaddíciós sókra példaként említhetők a következőkből származó sók rí
1% m I» rí ammonium-, kálium-, nátrium- és kvaterner ammónium-hidroxidok, például tetrametil-ammónium-hidroxid.
A prodrug kifejezés olyan találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek származékaira vonatkozik, amelyeknek önmagukban nincs terápiás hatásuk, de olyan csoportokat tartalmaznak, amelyek in vivo kémiai vagy metabolikus lebomlás (biotranszformáció) után biológiailag aktív metabolittá alakulnak, amely felelős a terápiás hatásért. A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületekkel kapcsolatos - különösen a prodrugok számára alkalmas - ilyen típusú lebomló csoportok ismertek a szakterületen és alkalmazhatók a találmány szerinti vegyületekhez is (Rautio és munkatársai Nature Reviews - Drug Discovery 7 (2008) 255-270).
Az egyik kiviteli alak szerint a jelen találmány olyan (I) általános képletü vegyületekre vonatkozik, ahol
A jelentése telített, telítetlen vagy aromás, monociklusos vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt karbociklus; vagy telített, telítetlen vagy aromás, monociklusos vagy vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt heterociklus, amely 1-3 heteroatomot tartalmaz a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választva, és amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, Ci-3alkil, Ci-3alkoxi, vagy haloCi-salkil csoporttal szubsztituált;
B jelentése telített, telítetlen vagy aromás, monociklusos vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt karbociklus; vagy telített, telítetlen vagy aromás, monociklusos vagy vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt heterociklus, amely 1-3 heteroatomot tartalmaz a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választva, és amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, Ci-3alkil, Ci-3alkoxi, haloCi-salkil, CN, C(O)Ci-3alkil, vagy haloCi-salkoxi csoporttal szubsztituált;
R1 jelentése Ci-4alkil, Ci-3alkenil, haloCi-aalkil, Cs-scikloalkilCi-salkil, Ci-3alkoxiCi-3alkil, vagy C4-6heterociklusos csoport;
vagy gyógyászatilag elfogadható sói, biológiailag aktív metabolitjai, prodrugjai, racemátjai, enantiomerei, diasztereomerei, szolvátjai és hidrátjai.
ti* m
H
Az egyik kiviteli alak szerint a jelen találmány olyan (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol
A jelentése telített, telítetlen vagy aromás, 4-9 tagú, monociklusos vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt karbociklus; vagy telített, telítetlen vagy aromás, 4-9 tagú 5 monociklusos vagy vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt heterociklus, amely 13 heteroatomot tartalmaz a nitrogén- és oxigénatom közül választva, és amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, Ci-ealkil, Ci-ealkoxi, vagy haloCi-ealkil csoporttal szubsztituált;
B jelentése telített, telítetlen vagy aromás, 4-9 tagú, monociklusos vagy biciklusos, 10 kondenzált vagy áthidalt karbociklus; vagy telített, telítetlen vagy aromás, 4-9 tagú, monociklusos vagy vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt heterociklus, amely 13 heteroatomot tartalmaz a nitrogén- és oxigénatom közül választva, és amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, Ci-ealkil, Ci-ealkoxi, haloCiealkil, CN, C(O)Ci-6alkil, vagy haloCi-ealkoxi csoporttal szubsztituált;
R1 jelentése Ci-ealkil, Ci-ealkenil, haloCi^alkil, Cs-scikloalkilC-i-ealkil, Ci-6alkoxiCi-6alkil, vagy C4-6heterociklusos csoport;
vagy gyógyászatilag elfogadható sói, biológiailag aktív metabolitjai, prodrugjai, racemátjai, enantiomerei, diasztereomerei, szolvátjai és hidrátjai.
Az egyik kiviteli alak szerint a jelen találmány olyan (I) általános képletű 20 vegyületekre vonatkozik, ahol
A jelentése telített, telítetlen vagy aromás, 4-9 tagú, monociklusos vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt karbociklus; vagy telített, telítetlen vagy aromás, 4-9 tagú, monociklusos vagy vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt heterociklus, amely 1-3 heteroatomot tartalmaz a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választva, és 25 amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, Ci-3alkil, Ci-3alkoxi, vagy haloCi-3alkil csoporttal szubsztituált;
B jelentése telített, telítetlen vagy aromás, 4-9 tagú, monociklusos vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt karbociklus; vagy telített, telítetlen vagy aromás, 4-9 tagú, monociklusos vagy vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt heterociklus, amely
Ή f·» h» fii W
1-3 heteroatomot tartalmaz a nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül választva, és amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, Ci-salkil, Ci-3alkoxi, haloCi3alkil, CN, C(O)Ci-3alkil, vagy haloCi-3alkoxi csoporttal szubsztituált;
R1 jelentése Ci-4alkil, Ci-3alkenil, haloCi-salkil, Ca-scikloalkilCi-salkil, Ci-3alkoxiCi-3alkil, vagy C4-6heterociklusos csoport;
vagy gyógyászatilag elfogadható sói, biológiailag aktív metabolitjai, prodrugjai, racemátjai, enantiomerei, diasztereomerei, szolvátjai és hidrátjai.
Az egyik kiviteli alak szerint a jelen találmány olyan (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol
A jelentése ciklopentenil, ciklohexil, fenil, cikloheptil, biciklo[3.1.0]hexanil vagy indazolil, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, Ci salkil, Ci-3alkoxi, vagy haloCi-salkil csoporttal szubsztituált;
B jelentése fenil, piridil, pirazil, pirazinil, pirimidinil, benzodioxolil, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinil, vagy pirazolo[1,5-a]piridinil, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, Ci-3alkil, Ci-salkoxi, haloCi-salkil, CN, C(O)Ci-3alkil, vagy haloCisalkoxi csoporttal szubsztituált;
R1 jelentése CH3, C2H5, r?Pr, /Pr, nBu, szeABu, allil, -CH2-CF3, -CH2-CBU, -CH2-cPr, -C2H5-O-CH3, vagy tetrahidrofuril;
vagy gyógyászatilag elfogadható sói, biológiailag aktív metabolitjai, prodrugjai, racemátjai, enantiomerei, diasztereomerei, szolvátjai és hidrátjai.
Az egyik kiviteli alak szerint a jelen találmány az alábbi csoportból választott (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik:
5-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil-A/-(3-metilfenil)-1,1 -dioxo-2/-/-1 A6,2,6-tiadiazin-3karboxamid;
5-(1,3-dimetil-1/-/-indazol-5-il)-2-metil-/\/-(3-metilfenil)-1,1-dioxo-2H-1A6,2,6-tiadiazin3-karboxamid;
5-(3,4-dimetoxifenil)-2-etil-A/-(3-metilfenil)-1,1 -dioxo-2/-/-1 A6,2,6-tiadiazin-3karboxamid;
ft
Ή 'C UN Uh* ft I»
5-(3,4-dimetoxifenil)-2-etil-1,1 -dioxo-A/-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]-2H-1 A6,2,6tiadiazin-3-karboxamid;
2-etil-5-[4-metoxi-3-(trifluormetil)fenil]-A/-(3-metoxifenil)-1,1-dioxo-2/7-1A6,2,6tiadiazin-3-karboxamid;
2-etil-5-[4-metoxi-3-(trifluormetil)fenil]-/V-(4-metoxifenil)-1,1 -dioxo-2/7-1A6,2,6tiadiazin-3-karboxamid;
2-etil-1,1-dioxo-5-[(1r,4r)-4-(trifluormetil)ciklohexil]-/V-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]-2/71 A6,2,6-tiadiazin-3-karboxamid;
A/-(6-cianopiridin-2-il)-2-etil-1,1-dioxo-5-[(1r,4r)-4-(trifluormetil)ciklohexil]-2/7-1A6,2,610 tiadiazin-3-karboxamid;
5-(3,4-dimetoxifenil)-1,1-dioxo-2-(propán-2-il)-A/-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]-2/71A6,2,6-tiadiazin-3-karboxamid;
5-(3,4-dimetoxifenil)-1,1-dioxo-2-propil-A/-[3-(trifluormetil)fenil]-2H-1Ae,2,6-tiadiazin3-karboxamid;
5-(3,4-dimetoxifenil)-1,1 -dioxo-2-propil-/V-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]-2/-/-1 A6,2,6tiadiazin-3-karboxamid;
5-[4-metoxi-3-(trifluormetil)fenil]-1,1 -dioxo-2-propil-A/-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]-2/71Ae,2,6-tiadiazin-3-karboxamid;
5-(4-metoxi-3-metilfenil)-1,1 -dioxo-2-propil-/V-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]-2/7-1 A6,2,620 tiadiazin-3-karboxamid;
5-(3-klór-4-metoxifenil)-1,1-dioxo-2-propil-/V-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]-2/7-1A6,2,6tiadiazin-3-karboxamid;
2-(ciklopropilmetil)-1,1 -dioxo-5-[( 1 r,4r)-4-(trifluormetil)ciklohexil]-/\/-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]-2H-1A6,2,6-tiadiazin-3-karboxamid;
is is ffl W «Η
5-(3,4-dimetoxifenil)-1,1-dioxo-2-(prop-2-én-1-il)-A/-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]-2/71A6,2,6-tiadiazin-3-karboxamid;
5-(3,4-dimetoxifenil)-/V-(4-metoxifenil)-1,1-dioxo-2-propil-2/7-1Ae,2,6-tiadiazin-3karboxamid;
5-(3,4-dimetoxifenil)-/V-(3-metilfenil)-1,1-dioxo-2-propil-2/-/-1A6,2,6-tiadiazin-3karboxamid;
5-[4-metoxi-3-(trifluormetil)fenil]-1,1 -dioxo-2-propil-A/-[3-(trifluormetil)fenil]-2/-/1A6,2,6-tiadiazin-3-karboxamid;
5-(3,4-dimetoxifenil)-/V-(6-fluorpiridin-2-il)-1,1-dioxo-2-(propán-2-il)-2H-1A6,2,610 tiadiazin-3-karboxamid;
A/-(6-fluorpiridin-2-il)-1,1 -dioxo-2-(propán-2-il)-5-[( 1 r,4r)-4-(trifluormetil)ciklohexil]2/-/-1A6,2,6-tiadiazin-3-karboxamid;
2-(ciklopropilmetil)-A/-(6-fluorpirazin-2-il)-1,1-dioxo-5-[(1r,4/j-4-(trifluormetil)ciklohexil]-2/-/-1A6,2,6-tiadiazin-3-karboxamid;
2-[(2R)-butan-2-il]-5-(3,4-dimetoxifenil)-1,1-dioxo-A/-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]-2/71A6,2,6-tiadiazin-3-karboxamid;
2-etil-5-[4-metoxi-3-(trifluormetil)fenil]-1,1 -dioxo-A/-[6-(trifluormetil)piridin-2-ii]-2/-/1Ae,2,6-tiadiazin-3-karboxamid;
1,1-dioxo-2-(propan-2-il)-5-[(1r,4r)-4-(trifluormetil)ciklohexil]-/\/-[6-(trifluormetil)20 pirazin-2-il]-2/-/-1A6,2,6-tiadiazin-3-karboxamid;
2-(ciklopropilmetil)-5-(4,4-difluorciklohexil)-1,1 -dioxo-/\/-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]2/-/-1A6,2,6-tiadiazin-3-karboxamid;
2-(ciklopropilmetil)-1,1-dioxo-5-[(1r,4r)-4-(trifluormetil)ciklohexil]-A/-[2-(trifluormetil)pirimidin-4-il]-2H-1A6,2,6-tiadiazin-3-karboxamid;
vagy gyógyászatilag elfogadható sói, biológiailag aktív metabolitjai, prodrugjai, racemátjai, enantiomerei, diasztereomerei, szolvátjai és hidrátjai.
Egy további szempont szerint a találmány tárgya egy az előzőekben definiált (I) általános képletú vegyület az a7 nikotinos acetilkolin receptor aktivitással 5 kapcsolatos betegség kezelésében vagy megelőzésében való alkalmazásra.
Egy további szempont szerint a találmány tárgya egy az előzőekben definiált (I) általános képletű vegyület alkalmazása az a7 nikotinos acetilkolin receptor aktivitással kapcsolatos betegség kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszer előállításában.
Egy további szempont szerint a találmány tárgyát képezi egy eljárás az a 7 nikotinos acetilkolin receptor aktivitással kapcsolatos betegség kezelésére vagy megelőzésére, amely magában foglalja legalább egy, az előzőekben definiált (I) általános képletü vegyület beadását egy ilyen kezelést vagy megelőzést igénylő emlősnek.
Az egyik megvalósítási mód szerint az a7 nikotinos acetilkolin receptor aktivitással kapcsolatos betegség a csoportból van kiválasztva pszichotikus rendellenességek, beleértve, de nem korlátozva, skizofrénia, skizofreniform, skizoaffektív rendellenesség, deluzív zavar, rövid pszichotikus zavar, általános egészségi állapottal összefüggő pszichotikus zavar, szerhasználat indukálta pszichotikus zavar vagy egyéb módon nem meghatározott pszichotikus zavar, kognitív károsodás, beleértve például a kognitív funkciók károsodásának kezelését, valamint a stroke, az Alzheimer-kór miatt kialakult kognitív károsodást, Huntingtonkór, Pick-betegség, HÍV fertőzéssel összefüggő demencia, frontotemporális demencia, Lewy-testes demencia, vaszkuláris demencia, cerebrovaszkulásris megbetegedés, vagy más demenciaállapotok és egyéb degeneratív rendellenességekhez társuló demencia , beleértve, de nem korlátozva, amiotrófiás laterális szklerózis, egyéb akut vagy szubakut körülmények, amelyek kognitív hanyatláshoz vezethetnek, beleértve, de nem korlátozva, delirium, traumás agyi sérülés, szenilis demencia, enyhe kognitív károsodás, Down-szindróma, más
U r* ir> m
H betegségekkel és diszkinetikus rendellenességekkel összefüggő depresszió és kognitív deficit, beleértve, de nem korlátozva, a Parkinson-kór, valamint a neuroleptikum indukálta parkinzonizmus vagy tardív diszkinéziák, depresszió és hangulati zavarok, beleértve, de nem korlátozva depressziós zavarok és epizódok, bipoláris zavarok, ciklotimia, és egyéb módon nem meghatározott bipoláris zavarok, egyéb hangulati zavarok, szerhasználat indukálta hangulati zavar, és egyéb módon nem meghatározott hangulati zavar, szorongásos zavarok, pánikbetegség és pánikrohamok, obszessziv-kompulzív zavar , poszttraumás stressz zavar, akut stressz zavar, generalizált szorongás, általános egészségi állapottal összefüggő szorongásos zavar, szerhasználat indukálta szorongásos zavar, fóbiák és egyéb módon nem meghatározott szorongásos zavarok, szerhasználattal összefüggő zavarok, beleértve, de nem korlátozva, a szerhasználat vagy a szerhasználat indukálta zavarok, beleértve, de nem korlátozva, alkohol, nikotin, amfetamin, fenciklidin, opioid, kannabisz, kokain, koffein, hallucinogén, belélegzett szerek, nyugtatok, altatók, szorongáscsökkentők, politoxikomán vagy egyéb szerhasználati zavarok, alvászavarok beleértve, de nem korlátozva, a narcolepszia, disszomnia, primer hiperszomnia, légzéssel összefüggő alvászavarok, cirkadián ritmus alvászavar, egyéb módon nem meghatározott disszomnia, paraszomnia, pavor nocturnus, alvajárás,egyéb módon nem meghatározott paraszomnia; más mentális rendellenességgel összefüggő alvászavarok, az általános egészségi állapottal összefüggő alvászavar és szerhasználat indukálta alvászavar, metabolikus és étkezési zavarok beleértve, de nem korlátozva, anorexia nervosa, bulimia nervosa, obezitás, kényszeres étkezési zavar, mértéktelen evészavar, és egyéb módon nem meghatározott evészavarok, diabetes mellitus, colitis ulcerosa, Crohn-betegség, irritábilis bél szindróma, autizmus spektrumzavar, beleértve, de nem korlátozva, az autisztikus zavart, az Asperger-szindrómát, a Rett-szindrómát, a gyermekkori desintegrativ zavart, és az egyéb módon nem meghatározott pervaziv (átható) fejlődési zavart; figyelemhiányos hiperaktivitási, diszruptív viselkedési zavarok, oppozíciós zavarok és egyéb módon nem meghatározott diszruptív viselkedési zavarok, valamint tic-zavarok, például Tourette-szindróma, személyiségzavarok, szexuális diszfunkciók, például szexuális vágy zavarok, szexuális izgalmi zavarok, orgazmus zavarok, szexuális fájdalom zavarok, egyéb módon nem meghatározott
h.
ϊ>
m szexuális diszfunkciók, parafíliák, nemi identitás zavarok, infertilitás premenstruációs szindróma, egyéb módon nem meghatározott szexuális zavarok, a legzörendszer megbetegedései mint például a köhögés, asztma, krónikus obstruktív tüdőbetegség, tüdőgyulladás, a szív- és érrendszeri rendellenességek, beleértve, de 5 nem korlátozva, szívelégtelenség, szívritmuszavar és magas vérnyomás, gyulladás, gyulladásos és neuropátiás fájdalom, reumatoid arthritis, osteoarthritis, allergia, sarcoidosis, psoriasis, ataxia, disztónia, szisztémás lupus erythematosus, mánia, nyugtalan láb szindróma, progresszív supranuclearis bénulás, epilepszia, migrén, amnézia, krónikus fáradtság szindróma, catalepsia, agyi ischaemia, sclerosis 10 multiplex, encephalomyelitis, jetlag, cerebrális amiloid angiopátia, és szepszis.
Az egyik megvalósítási mód szerint az a7 nikotinos acetilkolin receptor aktivitással kapcsolatos betegség a kognitív károsodás, skizofrénia és autizmus csoportjából választott.
A találmány továbbá olyan kombinációs terápiákra vonatkozik, amelyekben 15 egy találmány szerinti vegyületet vagy egy találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményt vagy készítményt egy másik terápiás szerrel vagy szerekkel együtt adunk be egy vagy több, az előzőekben említett állapot kezelésére. Az ilyen terápiás szerek a következők közül választhatók: az acetilkolinészteráz-inhibitorok, NMDA receptor agonisták vagy antagonisták, antiamiloid antitestek, beleértve az 20 antiamiloid humanizált monoklonális antitesteket, béta- vagy gamma-szekretáz inhibitorok vagy modulátorok; tau foszforiláció gátlók; ApoE4 konformáció modulátorok; p25/CDK5 inhibitorok; NK1/NK3 receptor antagonisták; COX-2 inhibitorok, LRRK2 inhibitorok; HMG-CoA reduktáz gátlók; nem-szteroid gyulladásgátlók, E-vitamin, glicin transzport inhibitorok, glicin kötőhely antagonisták, 25 LXR β agonisták; androgénreceptor modulátorok, Αβ oligomerképződés blokkolók, NR2B antagonisták, gyulladásgátló vegyületek, PPAR gamma agonisták, CB-1 receptor antagonisták vagy inverz agonisták, CB-2 agonisták, VR-1 antagonisták, bradikinin Bl receptor antagonisták, nátriumcsatorna blokkolók és antagonisták, NOS inhibitorok, antibiotikumok, növekedési hormon szekretagógok, káliumcsatorna 30 nyitók, AMPA agonisták vagy AMPA modulátorok, GSK3 inhibitorok, neuronális nikotin agonisták, MARK ligandumokat; Mi vagy M4 mAChR agonistákat vagy PAMí* Ϊ·. 01 W *4
IN IN m w
H okát; mGluR2 antagonistákat vagy NAM-ok vagy PAM-ok, mGluR5 antagonisták, alfa-adrenerg agonisták, ADAM-10 ligandumok, nyugtatok, altatók, szorongáscsökkentők, antipszichotikumok, ciklopirrolonok, imidazopiridinek, pirazolopirimidinek, minor trankvillánsok, melatonin agonisták és antagonisták, 5 melatonerg szerek; orexin antagonisták és agonisták; prokineticin agonisták és antagonisták; T-típusú kalcium-csatorna antagonisták; triazolopiridinek, benzodiazepinek, barbiturátok; 5-HTia antagonisták, 5-HT2 antagonisták, 5-HT4 agonisták, 5-ΗΤθ antagonisták, hisztamin H3 receptor antagonistákés inverz agonisták, PDE4 inhibitorok, PDE9 inhibitorok, PDE10 inhibitorok, HDAC inhibitorok, 10 KCNQ antagonisták, GABAa inverz agonisták, GABA jelátvitel-fokozók, GABAagonisták, GABAa receptor alfa5 alegység NAM-ok vagy PAM-ok, antipszichotikumok, MAO-B inhibitorok, dopamin-transzport inhibitorok, noradrenalin-transzport inhibitorok, D2 agonisták és parciális agonisták; antikolinerg szerek, COMT inhibitorok, A2a adenozin receptor antagonisták, kolinerg agonisták, 15 neuroleptikumok, loxapin, sulpihd és riszperidon, levodopa, kalciumcsatornablokkolók, MMP inhibitorok, trombolitikumok, opioid fájdalomcsillapítók, pramipexol, ropinirol, neutrophil gátló faktor, SSRI vagy SSNRI, triciklikus antidepresszánsok, noradrenalin modulátorok, lítium, valproát, gabapentin, pregabalin, rizatriptán, zolmitriptan, naratriptánt és sumatriptán.
Az egyik megvalósítási mód szerint a terápiás szereket a következők közül választjuk ki: acetilkolinészteráz-inhibitorok, NMDA receptor antagonisták, bétaszekretáz inhibitorok, antipszichotikumok, GABAa receptor alfa5 alegység NAM-ok vagy PAM-ok, hisztamin H3 receptor antagonisták, 5-ΗΤθ receptor antagonisták, M1 vagy M4 mAChR agonisták vagy PAM-ok, mGluR2 antagonisták vagy NAM-ok vagy 25 PAM-ok és levodopa.
Egy további szempont szerint a jelen találmány eljárást biztosít az (I) általános képletü vegyületek előállítására a következő reakcióút szerint:
A leírásban az általános képleteket az (I), (II), (III) stb. római számok jelölik.
Ή ft ift rt
A REAKCIÓÚT)
Β REAKCIÓÚT)
(V) (Vili)
8. lépés
6. lépés
(VII)
A (Ha) általános képletü karbonsavat vagy a (llb) általános képletű karbonsavszármazékot - ahol A jelentése az (I) általános képletü vegyületeknél az előzőekben definiált - metil-litiummal reagáltatjuk vagy a (He) általános képletü vegyületet - ahol az A jelentése aromás, monociklusos vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt karbociklus vagy telített, telítetlen vagy aromás, monociklusos vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt heterociklus, amely adott esetben egy vagy több Ci-ealkiI, Ci-ealkoxi, vagy haloCi-ealkil csoporttal szubsztituált tributil(1-etoxi-vinil)ónnal reagáltatjuk, vagy a (lld) általános képletű vegyületet acetil-klohddal - ahol A jelentése aromás, monociklusos vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt karbociklus vagy telített, telítetlen vagy aromás monociklusos vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt heterociklus, amely adott esetben egy vagy több C-i-ealkil, Ci-6alkoxi, haloC-i-ealkil csoporttal vagy halogénnel szubsztituált - regáltatjuk, így a (III) általános képletü keton származékot kapjuk
A./
II o (III)
- ahol A jelentése az (I) általános képletü vegyületeknél az előzőekben definiált - és a (III) általános képletü vegyületet dietil-oxaláttal regáltatjuk, így a (IV) általános képletü 2,4-dioxo észter származékot kapjuk
Η ft ft
Η
(IV)
- ahol A jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél az előzőekben definiált - amit szulfamiddal reagáltatunk, majd az így kapott (V) általános képletű 1,1-dioxo-1,3tiadiazin-karbonsav észter származék
(V)
- ahol A jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél az előzőekben definiált - az (I) általános képletű kívánt végtermékké alakítható különböző módokon:
a reakcióút) az (V) általános képletű vegyületet alkilálva a (VI) általános képletű /V-alkil-tiadiazin származékot kapjuk
(VI)
- ahol A és R1 jelentése az (I) általános képletü vegyületeknél az előzőekben definiált
- amelyet hidrolizálva, a (VII) általános képletű karbonsav származékot kapjuk
HO
Ο Ο (VII)
- ahol A és R1 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél az előzőekben definiált - amely egy megfelelő (B-NH2) általános képletü aminnal kapcsolva - ahol B jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél az előzőekben definiált - a kívánt (I) általános 5 képletű amidot kapjuk;
vagy
B reakcióút) az (V) általános képletű észter származékot hidrolizálva a (Vili) általános képletű karbonsav származékot kapjuk
(vili)
- ahol A jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél az előzőekben definiált amelyet ezután egy lépésben Λ/,Ο-dialkilezve kapjuk a megfelelő (X) általános képletű észter vegyületet
(X)
Ή r* if* dí
- ahol A és R1 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél az előzőekben definiált - amit vagy hidrolizálunk és így a (VII) általános képletű vegyületet kapjuk
(VII)
- ahol A és R1 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél az előzőekben definiált
- majd egy megfelelő (B-NH2) általános képletű aminnal reagáltatva a kívánt (I) általános képletű amidot kapjuk, vagy a (X) általános képletű vegyületet közvetlenül az (I) általános képletű amid származékká alakítjuk megfelelő aminnal (B-NH2) való reagáltatással.
A (III) általános képletű keton származékokat meg lehet vásárolni, vagy a következő 10 módokon lehet előállítani:
i. A (Ha) általános képletű karbonsav származék és a metil-lítium reakcióját előnyösen alkalmas oldószerben, például dietil-éterben hajtjuk végre. A reakciót előnyösen -15 °C-on végezzük. A szükséges reakcióidő 2-4 óra. A reakciókat vékonyréteg-kromatográfiával követjük. A reakciót előnyösen telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk. A terméket megfelelő szerves oldószerrel, például dietil-éterrel végzett extrakcióval izoláljuk.
ii. A (llb) általános képletű Weinreb-amid és metil-lítium reakcióját előnyösen alkalmas oldószerben, például dietil-éterben hajtjuk végre. A reakciót előnyösen -78 °C-on végezzük. A szükséges reakcióidő 2-4 óra. A reakciókat vékonyréteg-kromatográfiával követjük. A reakcióelegyet célszerűen vizes hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk. A terméket megfelelő szerves oldószerrel, például dietil-éterrel végzett extrakcióval izoláljuk.
't1
F* rt iii. A (He) általános képletü megfelelő halogenidet tributil-(1-etoxivinil)ónnal reagáltatjuk megfelelő palládiumkatalizátor, például tetrakisz(trifenilfoszfin)-palládium(O) és egy bázis, előnyösen trikálium-foszfát jelenlétében, egy megfelelő oldószerben, pl. toluolban vagy N-metil-2pirrolidonban. A reakciót előnyösen 80-90 ° C-on végezzük. A szükséges reakcióidő 6-7 óra. A reakciókat vékonyréteg-kromatográfiával követjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és megfelelő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szobahőmérsékleten 1M sósavoldattal kezeljük erőteljes keverés mellett 30 percig. Az elegy pH-ját 7-8-ra állítjuk 25%-os vizes ammónia-oldat hozzáadásával, majd megfelelő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk és oszlopkromatográfiával tisztítjuk.
ív. A (lld) általános képletü megfelelő aromás vegyület Friedel-Crafts reakcióját acetil-kloriddal végezzük megfelelő Lewis-sav, előnyösen alumínium-klorid jelenlétében megfelelő oldószerben, előnyösen diklórmetánban 40 °C-on. A szükséges reakcióidő 2 óra. A reakcióelegyet 3M HCI-oldatra öntjük, és dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített NaHCOs-oldattal és sóoldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk.
Az (I) általános képletü vegyületek szintézisét részletesebben az alábbiakban ismertetjük:
1. lépés
A (III) általános képletü acetilszármazék Claisen kondenzációs reakcióját dietil-oxaláttal elvégezve a (IV) általános képletü dioxoészter származékot kapjuk, amely reakciót előnyösen egy erős bázis, előnyösen nátrium-etilát jelenlétében, megfelelő oldószerben, például etanolban végezzük. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A szükséges reakcióidő 6-15 óra. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiával követjük. A reakciót hígított vizes sósavoldatra (pH = 1-3) öntve leállítjuk, és a terméket szűréssel vagy megfelelő szerves oldószeres extrakcióval, például etil-acetáttal extraháljuk.
ι» im < h* ©
ιΗ
2. lépés
A (IV) általános képletü dioxoésztert szulfamiddal ciklizálva, az (V) általános képletü 1,1-dioxo-1,3-tiadiazin-karbonsav-észter származékot kapjuk, amely reakciót sósavval telített vízmentes etanol jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót előnyösen 60-80 °C-on végezzük. A szükséges reakcióidő 2-15 óra. A reakciókat vékonyréteg-kromatográfiával követjük. A terméket szűréssel vagy extrakcióval izoláljuk.
Az (V) általános képletű 1,1-dioxo-1,3-tiadiazin-karbonsav-észter származékot különböző módon alakíthatjuk a kívánt (I) általános képletű végtermékké:
A REAKC1ÓÚT)
Az (V) általános képletű 1,1-dioxo-1,3-tiadiazin-karbonsav-észter származék ΛΖ-alkilálását különböző módokon hajthatjuk végre:
3. lépés
Az (V) általános képletű tiadiazin származékot megfelelő alkil-halogeniddel reagáltatjuk egy megfelelő oldószerben, előnyösen acetonban, acetonitrilben vagy Λ/,Ν-dimetil-formamidban egy megfelelő amin, például trietil-amin, diizopropil-etilamin jelenlétében 65-80 °C hőmérsékleten. A szükséges reakcióidő 2-24 óra. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A terméket izoláljuk megfelelő szerves oldószerrel, előnyösen etil-acetáttal és a termék izomerjeit oszlopkromatográfiával elválasztjuk. A termékek szerkezetét NMR spektroszkópiával és tömegspektrometriával határozzuk meg.
Az (V) általános képletü tiadiazin származékot egy szekunder alkohollal reagáltatjuk trifenil-foszfin és diizopropil-azodikarboxilát jelenlétében, megfelelő oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban, 25-67 °C-on. A szükséges reakcióidő 20-72 óra. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a kapott terméket oszlopkromatográfiával izoláljuk.
4. lépés
A (VI) általános képletű N-alkilezett észtert hidrolizáljuk bázis, például 1-5 M NaOH vagy LiOH oldatával megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy előnyösen etanolban szobahőmérsékleten. A szükséges reakcióidő 1-3 óra. A 5 reakcióelegyet vizes sósavoldattal semlegesítjük. A szerves oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a vizes maradék pH-ját 1-2 értékre savanyítjuk, és a terméket izoláljuk szűréssel vagy extrakcióval megfelelő szerves oldószerrel, előnyösen etilacetáttal.
5. lépés
A (VII) általános képletü karbonsavat a megfelelő aminnal kapcsoljuk egy alkalmas kapcsolószerrel, például HATU (1-[bisz(dimetilamino)metilén]-1/-/-1,2,3triazolo[4,5-ö]piridínium-3-oxid-hexafluor-foszfát) vagy EDC (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-karbodiimid) alkalmazásával megfelelő bázis, például trietil-amin, diizopropil-etil-amin jelenlétében, megfelelő oldószerben, előnyösen N,N15 dimetilformamidban. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A szükséges reakcióidő 6-48 óra. A reakcióelegyet vagy az oldószer elpárologtatósával, vagy vizes sósavoldatba öntéssel dolgozzuk fel, és megfelelő szerves oldószerrel, előnyösen etil-acetáttal extraháljuk. A terméket oszlopkromatográfiával izoláljuk. A termékek szerkezetét NMR és 20 tömegspektrometriával határozzuk meg.
A (VII) általános képletü karbonsav amidálását a megfelelő karbonsavkloriddal végezzük az alábbiak szerint:
A (VII) általános képletü karbonsavat oxalil-kloriddal reagáltatjuk katalitikus mennyiségű A/,A/-dimetilformamid jelenlétében, alkalmas szerves oldószerben, 25 előnyösen diklórmetánban. Az illékony komponensek bepárlása után az acil-kloridot alkalmas bázis, például trietil-amin, diizopropil-etil-amin vagy trikálium-foszfát jelenlétében megfelelő oldószerben, például diklórmetánban, 1,2-diklóretánban vagy tetrahidrofuránban reagáltatjuk a megfelelő aminnal. A reakciót 25-80 °C-on végezzük. A szükséges reakcióidő 3-16 óra. A reakcióelegyet vagy az oldószer
F* TŰI to elpárologtatásával, vagy vizes sósavoldatba önttéssel dolgozzuk fel, és megfelelő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal vagy diklórmetánnal extraháljuk. A terméket oszlopkromatográfiával izoláljuk. A termékek szerkezetét NMR és tömegspektrometriával határozzuk meg.
6. lépés
A (VI) általános képletü A/-alkilezett észter és a megfelelő amin reakcióját erős bázis, előnyösen trietil-alumínium jelenlétében végezzük megfelelő oldószerben, például 1,2-diklór-etánban vagy toluolban 50-110 °C-on. A szükséges reakcióidő 648 óra. A reakcióelegyet erőteljesen kevertetjük vizes sósavoldattal 25-40 °C-on. A terméket megfelelő szerves oldószeres extrakcióval, például etil-acetáttal vagy diklórmetánnal extraháljuk, majd ezt követően oszlopkromatográfiával izoláljuk. A termékek szerkezetét NMR és tömegspektrometriával határozzuk meg.
B REAKCIÓÚT)
7. lépés
Az (V) általános képletü 1,1-dioxo-1,3-tiadiazin-karbonsav-észter származékok hidrolízisét bázissal, például 5 M vizes NaOH-oldattal végezzük megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, vagy előnyösen etanolban szobahőmérsékleten. A szükséges reakcióidő 1-3 óra. A terméket két különböző módon izoláljuk.
i) A reakcióelegyet vizes sósavoldattal semlegesítjük, és vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott terméket - amely nátrium-kloridot tartalmaz - a következő lépésben további tisztítás nélkül alkalmazzuk.
ii) A reakcióelegyet vizes sósavoldattal semlegesítjük. A szerves oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a vizes maradékot pH = 1-2 értékre savanyítjuk, és a terméket szűréssel izoláljuk.
IN
IN
8.lépés
A (Vili) általános képletű 1,1-dioxo-1,3-tiadiazin-karbonsav származék N,Odialkilezése megfelelő primer alkil-halogeniddel vagy pszeudohalogeniddel, például propil-bromiddal, butil-bromiddal vagy 2-brómetil-metil-éterrrel alkalmas oldószer, 5 előnyösen acetonitril vagy A/,A/-dimetil-formamid jelenlétében, alkalmas amin, például trietil-amin, diizopropil-etil-amin vagy nátrium-hidrid jelenlétében, 65-80 °Con. A szükséges reakcióidő 2-24 óra. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A terméket megfelelő szerves oldószerrel, előnyösen etil-acetáttal végzett extrakcióval izoláljuk, és a termék izomerjeit 10 oszlopkromatográfiával elválasztjuk. A termékek szerkezetét NMR spektroszkópiával és tömegspektrometriával határozzuk meg.
9.lépés
A (X) általános képletű A/-alkilezett észtert hidrolizáljuk egy bázissal, például 1-2 M NaOH vagy LiOH-oldattal megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban 15 vagy előnyösen etanolban szobahőmérsékleten. A szükséges reakcióidő 1-3 óra. A reakcióelegyet vizes sósavoldattal semlegesítjük. A szerves oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a vizes maradék pH-ját 1-2 értékre állítjuk be, és a terméket szűréssel vagy extrakcióval megfelelő szerves oldószerrel, előnyösen etil-acetáttal izoláljuk.
A (VII) általános képletű N-alkilezett karbonsav amidálását az (I) általános képletű amid előállítására a fenti 5. lépésben leírtak szerint hajtjuk végre.
A (X) általános képletű N-alkilezett észter és a megfelelő amin reakcióját a fenti 6. lépésben leírtak szerint hajtjuk végre.
A jelen leírás tartalma kiterjed a vegyületek összes lehetséges izotóppal jelzett 25 formájára is.
A találmány szerinti vegyületek beadhatók orális, parenterális (például intramuszkuláris, intraperitoneális, intravénás, intraartikuláris, intratekális, intraperitoneális, intraventrikuláris, intracerebroventikuláris, intramedulláris injekció,
Ή r«. r*
Ή intraciszternalis injekció vagy infúzió, szubkután injekció vagy implantátum), oftalmikus, nazális , hüvelyi, rektális, szublingvális és topikális beadási módokban, és önmagukban vagy együttesen formulálhatók megfelelő dózisegységkiszerelésekben, amelyek gyógyászati szempontból elfogadható segédanyagokat 5 tartalmaznak, és amelyek megfelelőek az egyes beadási módokra.
Alternatív módon a vegyületeket lokális, azaz nem szisztémás módon is adagolhatjuk, például a vegyületnek közvetlenül a vese- vagy szívterületbe való injektálásával, gyakran módosított felszabadulású készítmény formájában. Ezenkívül a hatóanyagot célzott gyógyszeradagoló rendszerben is adagolhatjuk, 10 például egy szövetspecifikus antitesttel bevont liposzómában. A liposzómákat a célzott szerv szelektíven veszi fel.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények általában 0,01-500 mg hatóanyagot tartalmaznak egy dózisegységben. Azonban lehetséges, hogy egyes készítményekben a hatóanyag mennyisége meghaladja az előzőekben 15 meghatározott felső vagy alsó határértékeket.
A vegyületeket napi 1-4 alkalommal adagolhatjuk, előnyösen naponta egyszer vagy kétszer.
Ez az adagolási szint és rend az optimális terápiás válasz biztosításának megfelelően szabályozható. Nyilvánvaló azonban, hogy az adott dózis specifikus 20 dózisszintje és adagolási gyakorisága változhat, amely számos tényezőtől függ, beleértve a konkrét vegyület aktivitását, a metabolikus stabilitását a hatásának hosszát, az életkort, a testtömeget, az általános egészségi állapotot, a beteg nemét, a táplálkozást, a beadás módját és idejét, a kiválasztás sebességét, a gyógyszerkombinációkat, az adott állapot súlyosságát és a már meglévő terápiát.
A találmány további tárgyát képezi az (I) általános képletü vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóit, biológiailag aktív metabolitjait, prodrogjait, racemátjait, enantiomerjeit, diasztereomerjeit, szolvátjait és hidrátjait tartalmazó gyógyszerek előállítása.
j** F* ft Ι|» irt
Ή is
IS irt
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények különféle gyógyszerészeti dózisformákká formulálhatók, ideértve, de nem kizárólag, a szilárd orális dózisformákat, például tablettákat (például bukkális, szublingvális, pezsgő, rágó, szájban diszpergálódó, fagyasztva szárított), kapszulákat, szopogató tabletták, 5 pasztillákat, pilulákat, szájban diszpergálódó filmeket, granulátumokat, porokat; folyékony orális dózisformákat, ideértve, de nem kizárólag, oldatokat, emulziókat, szuszpenziókat, szirupokat, elixíreket, orális cseppeket; parenterális dózisformákat, ideértve, de nem kizárólag, intravénás injekciókat, intramuszkuláris injekciókat, szubkután injekciókat; egyéb dózisformákat, ideértve, de nem kizárólag, 10 szemcseppeket, félszilárd szemészeti készítményeket, orrcseppeket és sprayket, transzdermális dózisformákat, kúpokat, rektális kapszulákat, rektális oldatokat, emulziókat és szuszpenziókat, stb.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények bármely szokásos módon előállíthatok, például keverés, feloldás, emulgeálás, szuszpendálás, bezárás, 15 fagyasztva szárítás, extrudálás, laminálás, filmképzés, granulálás, őrlés, kapszulázás, drazsírozás vagy tablettázási műveletek.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények így bármilyen szokásos módon, egy vagy több fiziológiásán elfogadható segédanyaggal formulálhatók. Bármelyik ismert módszer és segédanyag felhasználható a szakterületen ismert és megfelelő 20 módon.
A dózisformák előállítására alkalmas segédanyagok a következő kategóriák közül választhatók, beleértve, de nem kizárólag, tabletták és kapszula töltőanyagai, tabletták és kapszulák kötőanyagai, felszabadulást módosító szerek, dezintegránsok, lubrikánsok, glidánsok, édesítőszerek, ízfedö anyagok, 25 ízesítőszerek, bevonószerek, felületaktív anyagok, antioxidánsok, pufferanyagok, komplexképzők, emulgeálószerek, liofilizáló segédanyagok, mikrokapszulázószerek, kenöcsalapok, penetrációfokozók, szolubilizálószerek, oldószerek, kúpalapok és szuszpendálószerek.
Ή <
rt #1
Az egyik megvalósítási mód szerint a találmány olyan specifikus segédanyagok alkalmazására vonatkozik, amelyek képesek javítani a hatóanyag(ok) oldhatóságát, feloldódását, penetrációját, felszívódását és/vagy biohasznosulását, ideértve, de nem kizárólag, a hidrofil polimerek, az olvadékos extrudálás 5 segédanyagai, felületaktív anyagok, pufferanyagok, komplexképzök, emulgeálószerek, liofilizáló segédanyagok, szuperdezintegránsok, mikrokapszulázó szerek, penetrációfokozók, szolubilizálószerek, ko-szolvensek és szuszpendálószerek.
Az előzőekben leírt összetevők és a különböző gyártási módok csupán 10 reprezentatívak. A szakterületen jól ismert egyéb anyagok, valamint előállítási módszerek szintén alkalmazhatók.
PÉLDÁK
A találmányt a továbbiakban a következő példákban definiáljuk. Figyelembe 15 kell venni azonban, hogy a példák csak illusztrációként szolgálnak. Az előzőekben részletezettekből és a példákból kitűnik, hogy a szakterületen jártas szakember képes megismerni a találmány lényeges jellemzőit, és anélkül, hogy eltérne a lényegétől és az alkalmazási körétől, különböző változtatásokat és módosításokat hajthat végre a találmány különböző alkalmazásokhoz és körülményekhez való 20 igazítása céljából. Ennek eredményeképpen a találmány nem korlátozódik az alábbiakban ismertetett szemléltető példákra, hanem az igénypontokban van definiálva.
Általánosságban, az (I) általános képletű vegyületeket a szakterületen jártas szakember számára általános ismeretekkel és/vagy az alábbi példákban és/vagy az 25 intermedierek közt ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő. Az oldószereket, hőmérsékleteket, nyomásokat és más reakciókörülményeket a szakterületen jártas szakember könnyen választaná. A kiindulási anyagok kereskedelmi forgalomban beszerezhetők és / vagy a szakember által könnyen előállíthatok.
A jelen találmányt a következő, nem korlátozó példákkal szemléltetjük.
Az alábbi példákban a szobahőmérséklet 20 °C és 25 °C közötti hőmérsékletet jelent.
A konkrét példákban használt rövidítések jelentései a következők:
5 AIEt3 trietil-alumínium
konc. koncentrált
DMSO dimetil-szulfoxid
EDC A/-(3-dimetilamino-propil)-/\/'-etil-karbodiimid
ESI elektronsugaras ionizáció
10 HATU 1 -[Bisz(dimetilamino)-metilén]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5ö]piridinium-3-oxid-hexafluor-foszfát
HEPES 4-(2-hidroxi-etil)-1-piperazin-etánszulfonsav
HOBt.H2O 1 -hidroxi-benzotriazol-hidrát
HPLC nagyhatékonyságú folyadékkromatográfia
15 LC-MS folyadékkromatográfia tömegspektrometriával kapcsolva
THF tetrahidrofurán
1. lépés
Intermedier 1
Etil-[4-(3,4-dimetoxifenil)-2,4-dioxobutanoát] < r* rh 0$ r1'!
f* sí»
Inert atmoszférában dietil-oxalátot (20 ml, 0,15 mol) adunk nátriumból (3,5 g, 0,15 mol) és etanolból (300 ml) frissen előállított nátrium-etilát-oldathoz. Az oldathoz 1-(3,4-dimetoxifenil)etanon (9,20 g, 0,05 mól) dietil-éterben (150 ml) készült oldatát csepegtetjük, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük.
A reakcióelegyet jeges vízre (500 ml) öntjük és a jeges hűtés közben 6 M HCIoldat hozzáadásával pH=1-2 értékre savanyítjuk. A sárga csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. Hozam: 13,5 g (94%) sárga szilárd anyag, m/z (M+H)+: 281.2
Az 1. táblázatban felsorolt intermediereket az 1. intermediernél leírt eljárással 10 állítjuk elő. Minden szükséges kiindulási anyag különböző gyártókból beszerezhető.
IN N
Λ ©l> eí
Intermedier 12
Etil-[4-(3-metil-4-metoxifenil)-2,4-dioxobutanoát]
A cím szerinti vegyületet az 1-(3-metil-4-metoxifenil)etanonból állítjuk elő az
1. intermediernél leírt eljárás szerint.
Az 1-(3-metil-4-metoxifenil)etanont a következő módon állítjuk elő:
o
Inert atmoszférában 2-metilanizol (7,92 g, 64,8 mmol) diklórmetánnal (40 ml) készült oldatához alumínium-kloridot (9,45 g, 70,9 mmol) adunk. Az így kapott elegyhez acetil-kloridot (5,1 ml, 71,5 mmol) csepegtetünk, és az elegyet 2 órán át refluxáljuk.
A reakcióelegyet lassan 3 M sósavoldatra öntjük, és dietil-éterrel extraháljuk.
Az egyesített szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal 5 mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Kitermelés: 10,33 g (97%) halványsárga olaj.
Intermedier 13
Etil-[4-(4-metil-3-metoxifenil)-2,4-dioxobutanoát]
A cím szerinti vegyületet az 1-(4-metil-3-metoxifenil)etanonból állítjuk elő az
1. intermediernél leírt eljárás szerint.
Az 1-(4-metil-3-metoxifenil)etanont a következő módon állítjuk elő:
Inert atmoszférában 4-metil-3-metoxibenzonitril (2,00 g, 13,6 mmol) 15 tetrahidrofuránnal (50 ml) készített oldatához metil-magnézium-klorid-oldatot (5 ml, 3 M tetrahidrofuránban) csepegtetünk jeges hűtés közben 0-2 °C-on, és az elegyet 40 ° C-on 12 órán át kevertetjük.
A reakciót 6 M HCI-oldat (3,4 ml) cseppenkénti adagolásával leállítjuk, és 40 °C-on egy órán át kevertetjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített 20 szerves fázist sóoldattal mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk, bepároljuk, és a nyers r>. r«.
öí maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, gradienselúcióval diklórmetán és ciklohexán eluens alkalmazásával. Hozam: 356 mg (16%).
Intermedier 14
Etil-{4-[3-metoxi-(4-trifluormetil)fenil]-2,4-dioxobutanoát}
A cím szerinti vegyületet az 1-[3-metoxi-(4-trifluormetil)fenil]etanonból állítjuk elő az 1. intermediernél leírt eljárás szerint.
Az 1-[3-metoxi(4-trifluormetil)fenil]etanont a következő módon állítjuk elő:
Inert atmoszférában, 3-metoxi-(4-trifluormetil)benzonitril (4,11 g, 20,4 mmol) dietil-éterrel (100 ml) készített oldatához metil-magnézium-klorid-oldatot (7,5 ml, 3 M tetrahidrofuránban) csepegtetünk jeges hűtés közben 0-2 ° C-on, és az elegyet szobahőmérsékleten további 2 órán át kevertetjük.
A reakciót 6 M HCI-oldat (100 ml) cseppenkénti adagolásával leállítjuk, és 15 szobahőmérsékleten további egy órán át kevertetjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk, bepároljuk, és a nyers maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluensként etil-acetát- ciklohexán (1:9) elegyét alkalmazva. Hozam: 600 mg (13%) sárga szilárd anyag.
Η r* rt rí
Intermedier 15
Etil-[4-(1 -metil-1 /7-indazol-5-il)-2,4-dioxobutanoát]
A cím szerinti vegyületet az 1-(1 -metil-1 /-/-indazol-5-il)etanonból állítjuk elő az 1. intermediernél leírt eljárás szerint.
Az 1-(1-metil-1/7-indazol-5-il)etanont a következő módon állítjuk elő:
Az 5-bróm-1-metil-1/7-indazol (2,91 g, 13,8 mmol) A/-metil-2-pirrolidonban (55 ml) készült oldatát 15 percig argon atmoszférában tisztítjuk. Hozzáadunk trikáliumfoszfátot (5,85 g, 27,6 mmol), tributil-(1-etoxivinil)ónt (4,7 ml, 13,9 mmol) éstetrakisz(trifenilfoszfin)-palládium(0)-t (0,80 g, 0,69 mmol) és az elegyet 80-90 °C-on 6 órán át argon atmoszférában kevertetjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szobahőmérsékleten 1M sósavval kezeljük erőteljes keverés mellett 30 percig. Az elegy pH-ját 7-8-ra állítjuk 25%-os vizes ammóniaoldat hozzáadásával, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, Na2SÜ4 felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, eluensként etil-acetát és ciklohexán (3:1) elegyét alkalmazva. Hozam: 1,64 g (68%).
ri
F«.
Oft
Intermedier 16
Eti 1-(4-( 1,3-dimetil-1 H-indazol-5-il)-2,4-dioxobutanoát]
A cím szerinti vegyületet az 1-(1,3-dimetil-1/-/-indazol-5-il)etanonból állítjuk elő az 1. intermediernél leírt eljárás szerint.
Az 1-(1,3-dimetil-1/7-indazol-5-il)etanont az 5-bróm-1,3-metil-1/7-indazolból 5 állítjuk elő a 15. intermediernél leírt eljárás szerint.
Az 5-bróm-1,3-metil-1/7-indazolt a következő módon állítjuk elő:
Nátrium-hidrid (0,98 g, 24,5 mmol, 60% ásványi olajban) N,/V-dimetilformamiddal (4,30 g, 20,4 mmol) készült szuszpenziójához 5-bróm-3-metil-1/-/10 indazolt adagolunk inert atmoszférában szobahőmérsékleten, majd a kapott szuszpenziót további 15 percig kevertetjük. Az elegyhez jódmetánt (1,7 ml, 27,5 mmol) adunk, majd további 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Vizet adtunk hozzá, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 2 M Na2S2O3-oldattal és vízzel mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A regioizomer 15 termékeket szilikagélen oszlopkromatográfiával elválasztjuk, eluensként etil-acetát és ciklohexán (2:1) elegyét alkalmazva. Kitermelés: 3,16 g (69%) a kívánt 5-bróm1,3-dimetil-1H-indazol és 1,26 g (27%) 5-bróm-2,3-dimetil-1 /-/-indazol esetén.
Intermedier 17
Etil-{2,4-dioxo-4-[(1r,4r)-4-(trifluormetil)ciklohexil]butanoát}
A cím szerinti vegyületet az 1-[transz-4-(trifluormetil)ciklohexil]etanonból állítjuk elő az 1. intermediernél leírt eljárás szerint.
Ή
FF* fh 0»
Ή
Az 1-[fransz-4-(trifluormetil)ciklohexil]etanont a következő módon állítjuk elő:
'FT r>.
ft
Oft
Argon atmoszférában transz-4-(trifluormetil)ciklohexánkarbonsav (3,14 g, 16 mmol) vízmentes dietil-éterben (75 ml) készült oldatához hozzácsepegetetjük metillítium dietil-éterrel készült oldatát (1,6M, 25 ml, 40 mmol) -20 °C és 15 °C közötti hőmérsékleten 45-60 percig, és az elegyet további 1 órán át -15 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet 25 ml telített ammónium-klorid oldattal (pH ~8) és 25 ml vízzel 0 °C-on tartjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist Na2SO4 felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk (350-400 mbar nyomáson, szobahőmérsékleten). Hozam: 3,075 g (99%) színtelen olaj.
Intermedier 18
Etil-{4-(ciklopent-3-én-1-il)-2,4-dioxobutanoát}
A cím szerinti vegyületet az 1-(ciklopent-3-én-1-il)etanonból állítjuk elő az 1. intermediernél leírt eljárás szerint.
Az 1-(ciklopent-3-én-1-il)etanont a következő módon állítjuk elő:
A ciklopent-3-én-1-karbonsav (1,346 g,12 mmol) és néhány csepp N,Ndimetilformamid vízmentes diklórmetánnal (30 ml) készített oldatához csepegtetve hozzáadjuk oxalil-klorid (2,03 ml, 24 mmol) diklórmetánnal (5 ml) készült oldatát 25-°C-on argon atmoszférában. A reakcióelegyet 30 percig kevertetjük, majd az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A kapott ciklopent-3-én-1-karbonilkloridot feloldjuk diklórmetánban (25 ml), és az oldatot cseppenként hozzáadjuk N,Odimetilhidroxilamin-hidroklorid (1,117 g, 12 mmol) és trietil-amin (3,68 ml, 26,41 mmol) vízmentes diklórmetánnal (25 ml) készült oldatához 25 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük és 30 ml etil-acetátban szuszpendáljuk. A szuszpenziót szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként ciklohexán és etil-acetát (7:3) arányú elegyét alkalmazva. így 1,043 g (78%) Weinreb-amidot kapunk.
A Weinreb-amid (1,043 g, 6,1 mmol) dietil-éterrel (50 ml) készült oldatához -65 °C és -78 °C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk metil-lítium dietil-éterrel készült oldatát (1,6M, 4,54 ml, 7,26 mmol) és az elegyet 2 órán át -78 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet hagyjuk 0 °C-ra melegedni, majd jeges hűtés közben 1M HCI-oldat (10 ml) és víz (10 ml) hozzáadásával elbontjuk. A reakcióelegyet dietil15 éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázist NazSO4 felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk (350-400 mbar nyomáson, szobahőmérsékleten). A cím szerinti vegyületet (0,663 g, 99%) olaj formájában kapjuk.
2. lépés
Intermedier 19
1. intermedier szulfamid HCI/EtOH
19. intermedier
Etil-[5-(3,4-dimetoxifenil)-1,1-dioxo-2/-/-1AG,2,6-tiadiazin-3-karboxilát]
Az 1. intermedier (etil-[4-(3,4-dimetoxifenil)-2,4-dioxobutanoát], 13,5 g, 48,2 mmol) etanollal (280 ml) készített szuszpenziójához hozzáadunk szulfamidot (9,4 g, 98 mmol) és hidrogén-kloriddal telített etanolt (35 ml, 30%), és az elegyet éjszakán irt < ft ft.
eh
Ή r·· rrt Λ át 60 °C hőmérsékleten (belső) keverjük. A kapott szuszpenziót jeges vizes fürdőben lehűtjük, és a sárga csapadékot leszűrjük, hideg etanollal mossuk és vákuumban 40 °C -on szárítjuk. Hozam: 15,79 g (96%) sárga szilárd anyag, m/z(M+H)+: 341.1
A 2. táblázatban felsorolt intermediereket a megfelelő intermedierekből (1-18) 5 a 19. intermediernél ismertetett eljárás szerint állítjuk elő.
2. táblázat
Intermedier Szerkezet Kiindulási intermedier Intermedier Szerkezet Kiindulási intermedier
20 OCxA ci II ,NH X 0 0 2 29 F3C·^ o- Xy ° N NH X O O 17
21 Cl - AA^A o — II _NH X 0 0 3 30 F F-XX °— ^íV0 N, ,NH Λ 0 0 6
22 1 C> AA 1 N. _NH X 0 0 12 31 Ox >ω zz 1 °\ ° ) 7
23 N. _NH X 0 0 13 32 XX o^ N. .NH X 0 0 8
24 TX I N .NH X 0 0 4 33 N ,NH /ZSA 0 0 9
Intermedier Szerkezet Kiindulási intermedier Intermedier Szerkezet Kiindulási intermedier
25 / J1 o o ° ) 1 14 34 I II o NH Λ 0 0 10
26 1 .XXXl N ,NH A 0 0 5 35 o... /z=\ ° ) 11
27 ( ff o—v \ r AA° W '° /A z 15 36 0 _NH 0 0 18
28 \ 0^nXGL^Ao N. „NH A 0 0 16
3. lépés
Intermedier 37
Mel
EtjN aceton
37. intermedier
Etil-[5-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil-1,1-dioxo-2H-1Ae,2,6-tiadiazin-3-karboxilát] r* r*
Λ Λ Ή
A 19. intermedier (8,26 g, 24,27 mmol), trietil-amin (3,7 ml, 26,7 mmol) és jód metán (17 ml, 273 mmol) acetonnal (430 ml) készült oldatát 56 °C-on 4,5 órán át kevertetjük.
Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékhoz 5% -os HCI5 oldatot (120 ml) adunk, és az elegyet diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, 5%-os Na2S2O3-oldattal és újra vízzel mossuk. Az egyesített szerves fázist Na2SO4 felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluensként ciklohexán és diizopropiléter (40:1-10:1) elegyének lépcsőzetes gradiensét alkalmazva, így 5,60 g (65%) 10 terméket kapunk sárga kristályok formájában.
A 3. táblázatban felsorolt intermediereket a megfelelő intermedierekből (1-18) a 19. intermediernél ismertetett eljárás szerint állítjuk elő.
3. táblázat
Intermedier Szerkezet Kiindulási intermedier Intermedier Szerkezet Kiindulási intermedier
38 \ Ί 0 N .N. 0 0 28 48 N N. x η ο ο 1 25
39 o^ J N. ,N. X 0 0 27 49 KL .N. X Ί ο ο । 23
40 1 1 ÜLJ X 0 0 22 50* F’c íA ° Λ Ί ο ο 1 29
Η rr«. rt I®
Intermedier Szerkezet Kiindulási intermedier Intermedier Szerkezet Kiindulási intermedier
41 1 i1 N _N. 0 0 20 51* I I I o N. ,N. Λ Ί ο ο । 34
42 (X Cl J\ O A N. ,N. A 0 0 21 52* / X 0^^ ν^γΧγ^ο hL ,N. X X ο ο I 31
43* F3C„ II 0 hL X 0 0 29 53* y°x ° ) 32
44* -η >ω /7 OX ' /r\ ° ) 30 54* F F-XX 0^^ \^YYY^o /N. XX Ί ο ο I 30
45 „C> /x ... XXX 0 II N. ,N. A Ί ο ο 1 19 55* YY hL /N. Λ X ο ο I 35
46 Χ.γ f3c Y| γρ o N ,N. A Ί ο ο 1 24 56* /N. A X 0 0 I 33
47 n. /-. /\ XXX N. A. XX X ο ο 1 22 57* \ _//° °—V — ΧΖχ'° U (Λζ. \=z'° 36
'oldószerként aceton helyett /V./V-dimeti formamidot alkalmazunk.
Intermedier 58
19. intermedier
Etil-{2-[(2S)-bután-2-il]-5-(3,4-dimetoxifenil)-1,1-dioxo-2H-1A6,2,6-tiadiazin-3karboxilát}
A 19. intermedier (etil-[5-(3,4-dimetoxifenil)-1,1-dioxo-2/7-1A6,2,6-tiadiazin-35 karboxilát], 3,74 g, 11 mmol), trifenilfoszfin (10 mmol) és R-(-)-bután-2-ol (0,92 mL, 10 mmol) tetrahidrofurán (50 ml) és /V,A/-dimetilformamid (10 ml) elegyében készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk diizopropil-azodikarboxilátot (2,2 ml, 11 mmol) jeges hűtés közben, inert atmoszférában. A kapott oldatot reflux alatt 7 órán át forraljuk, szárazra pároljuk, és a maradékot flash oszlopkromatográfiával szilikagélen két lépésben tisztítjuk. Először diklórmetánt használunk eluensként, majd a második lépésben etil-acetát és diklórmetán elegyének lassú gradiensét alkalmazzuk. Hozam: 460 mg (12%) sárga olaj.
Az optikai tisztaságot ebben a fázisban nem határozzuk meg, a terméket a következő lépésben használjuk fel, az enantiomerek elválasztása nélkül.
A 4. táblázatban felsorolt intermediereket Mitsunobu reakcióval állítjuk elő a . intermedierből az 58. intermediernél leírt eljárás szerint.
Ή
F* F* ft
ÍÖ 'pH r·. rs rh Λ
1|H
4. lépés
40. intermedier 62. intermedier
2-metil-5-(3-metil-4-metoxifenil)-1,1-dioxo-2H-1A6,2,6-tiadiazin-3-karbonsav
A 40. intermedier (etil-[2-metil-5-(3-metil-4-metoxifenil)-1,1-dioxo-2/-/-1A6,2,6tiadiazin-3-karboxilát], 520 mg, 1,54 mmol) etanollal (35 ml) készített szuszpenziójához 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot (3 ml) adunk, és az elegyet 10 szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. A keverék pH-ját jeges hűtés közben 1 %os HCI-oldat hozzáadásával 4-5-re állítjuk be. Az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, vizet adunk hozzá, és az elegyet még 10%-os sósav hozzáadásával if!
IN í·» © oö pH=1-2 értékre savanyítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk, így kvantitatív kitermeléssel kapjuk a terméket.
Az 5. táblázatban felsorolt intermediereket a megfelelő észter intermedierek 5 hidrolízisével állítjuk elő a 62. intermediernél leírt eljárással.
5. táblázat
Intermedier Szerkezet Kiindulási intermedier Intermedier Szerkezet Kiindulási intermedier
63’ \ ,NV^| HO .N. X x 0 0 38 75 F’c o hL ο ο I 50
64* \ H0 XPX0 N -N X 0 0 39 76 I 0. I I H0 X Ί ο ο I 51
65 1 f II 1 H0 N ,N. 0 0 37 77 / \ HO ^YY0 N. .N. /Ρλ Ί ο ο l 52
66 1 l' γ 1 H0 ^YY^0 hL .N. 0 0 41 78 H0 ^γγγ^ο Λ Ί ο ο I 53
67 0^ Cl J\ Η Ί H0 N. X 0 0 42 79 F HO ο ο I 54
Intermedier Szerkezet Kiindulási intermedier Intermedier Szerkezet Kiindulási intermedier
68 F=CQ N X 0 0 43 80 ο·. 7'Ί=\ >α> // -/ ys ο 55
69 F HO ° ΙΨ X. zPxX 0 0 44 81 ΗΟ /zSA Ί ο ο I 56
70 A HO -oA^^Ao N ^N. A Ί ο ο I 45 82 /Αη ho X Ί ο ο I 57
71* J1 \ o o Ox. /Z = \ // --V- O o 46 83 / \ ο ο ' * ο 58
72* o O—/-A V <Λζ \_ / XO /—z o ' \ 47 84 0 '· / Ο—7--' ffz' <° V VZ'0 ο ο \ / 59
73* F’CY^ N N. ο ο 1 48 85 Χ ^Ι Ί ΗΟ X ΎΛ ο ο Lo/ 60
74 H0 X Ί ο ο 1 49 86 / \ ο ο yJ’ Οχ /Ζ=\ <.ω, /) 61
*5 mol ekvivalens 5 M konc, vizes NaOH-o dat
IF* F* rt
I»
5. lépés
1. példa
65. intermedier
1. példa
5-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil-/V-(3-metilfenil)-1,1-dioxo-2H-1Ae,2,6-tiadiazin-35 karboxamid
Inert atmoszférában a 65. intermedier (5-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil-1,1-dioxo2/7-1A6,2,6-tiadiazin-3-karbonsav, 700 mg, 2,15 mmol) és 1-[bisz(dimetilamino)metilén]-1/-/-1,2,3-triazolo[4,5-ö]piridinium-3-oxid-hexafluorfoszfát (HATU, 1,06 g, 2,79 mmol) Λ/,/V-dimetilformamiddal (20 ml) készült szuszpenziójához jeges hűtés közben hozzáadunk m-toluidint (0,46 ml, 4,3 mmol) és N,/V-diizopropil-etil-amint (1,48 ml, 8,50 mmol), majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 napig kevertetjük. 10%-os sósavoldatot (100 ml) adunk hozzá, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot flash kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, eluensként 0-2,5
V/V % etil-acetát/diklórmetán elegyet alkalmazva, majd kristályosítjuk diklórmetán és dietil-éter elegyéböl. Hozam: 460 mg (52%) sárga színű kristályok.
A 6. táblázatban felsorolt példákat az 1. példában leírt eljárással (HATU kapcsolással) állítjuk elő.
irt f» f*. rt rt
Ή < rr«.
I»
6. táblázat
Példa Szerkezet LC-MS (ESI) m/z (M+H)+ Kiindulási intermedier
2 It o o \ / 485,1 65
3* / \ o o vegyületkönyvtárból vásárolt * -
4 / \ o o í_^ ck /z=\ // ^Z-I / 'O o 444,1 65
5 / \ o o í/ ox Z=\ 0 430,2 65
6 / \ o o ÍJ> z==\ R 430,1 65
7 / \ o o 442,1 65
8 XI S HN CN O 0 427,1 65
Η < f'* ©
Példa Szerkezet LC-MS (ESI) m/z (M+H)+ Kiindulási intermedier
9 /0^ XX> Τχ χ N ,N. X 0 0 446,0 65
10 ,0^ XI X| J HN OMe nl .n. X 0 0 432,1 65
11 / \ o o o £ 432,1 65
12 / \ o o “ 0 o 470,2 65
13 X 4<o o o \ / 450,1 65
14 X 0 o o \ / 416,1 65
15 I» o o \ / 417,1 65
«Η irt ||S tó írt
Példa Szerkezet LC-MS (ESI) m/z (M+H)+ Kiindulási intermedier
16 / \ o o /Z~\ •w 417,1 65
17 r o o \ / 417,1 65
18 A J-L γΑ A hn -oAA^Ao N. _N, ve 0 0 417,1 65
19 / \ 0 o ”0 TI 420,1 65
20 / \ O O 0 o 436,1 65
21 0 . í ' z 424,1 63
22 \ 00 nOOl X N, O 0 410,1 64
¢4
F* h. rt to
Fl
Példa Szerkezet LC-MS (ESI) m/z (M+H)+ Kiindulási intermedier
23 i η || J HN CF3 N ,N. A o o 454,1 62
24 Oj - \ / ,/ z\ '° V ωζ W° —o 400,2 62
25 MeO. /\ 1 !' ΥΊ1 A. Λχ Jk >| HN Cl N. ,N A 0 0 470,0 66
26 1 Γ o^ ,Λχ J-L >| HN CF3 N. ^N. X O 0 474,0 66
27 o— O^Q o^ /Z=\ 'J. /) o-xz_Y ' 'Ö 420,0 66
28 0^°\ ZZ=\ ^\J 'O 420,2 67
29 / \ o o Ox. // ° xz^f 430,1 70
Η < ί*.
rt
Η
Példa Szerkezet LC-MS (ESI) m/z (Μ+Η)+ Kiindulási intermedier
30 / \ ο ο /ζ=\ /) 2 ' 464,1 70
31 Χΐ Ν ,Ν. Ί ο ο 1 484,2 70
32 / \ ο ο ο ο 500,2 70
33 XI Xl hn n cf3 Ν. X Ί ο ο 1 485,2 70
34 XX IX Τ Ν^ ,Ν. 0-%Ί 444,2 70
35 H .0. IxsJK. >< ΗΝ ΟΜβ Νν .Ν. Λ Ί ο ο 1 480,2 70
36 / \ ο ο ° h ο ο F 480,1 70
ft ft ft ft ft
Példa Szerkezet LC-MS (ESI) m/z (M+H)+ Kiindulási intermedier
37 Xi As HN OMe N ,N ο ο I 484,2 71
38 ,^_,0Me .0. J<s JJ XX A FjC^-^^Y^O N. ,N. oU 484,2 71
39 XI x γ As HN CF3 ρ,οΆΑγ^ϊγΑ0 N. ,N, X Ί ο ο I 522,2 71
40 Xk x >< A> HN N. .N. >Λ Ί ο ο I 468,2 71
41 XT ik a F 3 c N^ „N^ /Xx k ο ο I 468,2 71
42 Λ S >| HN OMe N^ ,IA A Ί ο ο I 430,2 72
43 X^\/0Me XT H A ιΓί*0 N^ ,N. 7s; η ο ο I 430,2 72
Η ft
I®
Példa Szerkezet LC-MS (ESI) m/z (M+H)+ Kiindulási intermedier
44 XI >| As HN CF3 '''^ιΤΑΧ0 N^ ,N, X Ί ο ο 1 468,2 72
45 XX Ü A N. ,N. X Ί ο ο 1 414,2 72
46 XT XX A N ,N, XX X ο ο 1 414,2 72
47 XI >| As HN A^ Cl nI A Ί ο ο 1 434,2 72
48 / <? o O ck /^=\ /) 522,1 73
49 XX Yl As HN A/ -sCf3 -o^A^Ao N. οΑΊ 468,1 74
50 FC Xi ^3^-·. /\ ΑΆ~ As, < A] HN A/ ^Cf3 ^ΑγΑγ40 N^ A X ο ο 1 498,2 75
Példa Szerkezet LC-MS (ESI) m/z (M+H)+ Kiindulási intermedier
51 XX f—γ η HN cf3 ^YY^0 X X ο ο 1 466,1 79
52 O-, /Z=\ /) A o 428,1 80
‘Vegyület-könyvtárból vásárolt (ChemDiv, vegyület azonosító: E135-0764)
53. példa
75. intermedier
2-etil-1,1 -dioxo-5-[(1 r,4r)-4-(trifluormetil)ciklohexil]-A/-[6-(trifluormetil)piridin-2il]-2H-1Ae,2,6-tiadiazin-3-karboxamid
Inert atmoszférában a 75. intermedier (2-etil-1,1 -dioxo-5-[(1 r,4r)-4-(trifluormetil)ciklohexil]-2/-/-1A6,2,6-tiadiazin-3-karbonsav; 500 mg, 1,41 mmol) és 3 csepp A/,A/-dimetilformamid diklórmetánnal (20 ml) készült oldatához cseppenként 10 hozzáadjuk oxalil-klorid (0,24 ml, 2,82 mmol) diklórmetánnal (10 ml) készített oldatát szobahőmérsékleten. Szobahőmérsékleten történő 15 perces kevertetés után a reakcióelegyet szárazra pároljuk, 20 ml diklórmetánt adunk hozzá, és ismét szárazra pároljuk. A maradékot (karbonil-klorid) inert atmoszférában tetrahidrofuránban
F» F·. rt
Λ űrt oldjuk, 0 °C-ra hütjük, hozzáadunk trikálium-foszfátot (375 mg, 1,76 mmol) és 2amino-6-(trifluormetil)piridint (229 mg, 1,41 mmol) és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át kevertetjük.
A szervetlen sókat kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot 5 szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluensként ciklohexán, etil-acetát és diizopropil-éter (40:10:1) elegyét alkalmazva. Hozam: 440 mg (63%), m/z (M+H)+: 499.1.
A 7. táblázatban felsorolt példákat az 53. példában leírt eljárással (savklorid kapcsolással) állítjuk elő.
7. táblázat
Példa Szerkezet LC-MS (ESI) m/z (M+H)+ Kiindulási intermedier
54 FC Λ 3 X] hn,xxn'xxcf3 X 0 0 485,1 68
55 v. XX F—> HN N CF3 N. .N. X oMo 453,1 69
56 XX F—η HN N F N. ,N. XSA X 0 0 M+Na+ = 425,1 69
57 ‘o Ox /z=\ /7 -7 X 516,2 75
r·. r* öft
Η
F*. F* ft ft Ή
Példa Szerkezet LC-MS (ESI) m/z (Μ+Η)+ Kiindulási intermedier
58 cf3 Λ F’C-Q hn^N N. ,N. X Ί ο ο I 499,1 75
59 Q tb -V r~ V Vz''0 ó U. 499,1 75
60* ,c ΧΪ 3 HN^N^CFg ^Χ'ΐί^Ί^° N. _N> Ί ο ο I 500,1 75
61 FC Xi < η HN N F N. -N. A Ί ο ο I 449,2 75
62 Cl f3c... Xj < η HN N N^ .N. Λ Ί ο ο I 465,1 75
63* ,=^ ΧΪ γη ην γΓ ρ X Ί ο ο I 450,0 75
Példa Szerkezet LC-MS (ESI) m/z (M+H)+ Kiindulási intermedier
64* XI 3 HN^N^CFjj χίχ° N -N. X I ο ο I 500,1 75
65 j. „ £1 Y η HN N cf3 ^^YYX° N. ,N. Λ Ί ο ο 1 461,2 76
66 XI / > HN N CF3 ^^Y^Y^0 N. _N. Λ X ο ο 1 445,2 77
67 ...^ XI r η hn n cf3 ^Xi^X0 N. ,N. Λ I ο ο 1 445,2 78
68 Xi F—γ η HN N CF3 ^YY^o N^ ,N. X I ο ο 1 467,1 79
69* Xi F—γη HN'X^N/^CF3 N. ^.N^ /zSA I ο ο 1 468,2 79
70 V\ XI N^ .N. 7X Ί ο ο 1 417,1 79
r·. If·· ft
Η ϊ·'r* Λ Λ Η
Példa Szerkezet LC-MS (ESI) m/z (M+H)+ Kiindulási intermedier
71 jQ ΆΧ HN N CF3 N. N. /zSA Ί ο ο I 429,1 80
72 r~—। HN^^N^^F N. .N. X 1 ο ο 1 379,2 80
73 CK /z=\ 'M /) o 431,1 81
74 n HN^^N^T N. _N. X Ί ο ο 1 381,1 81
75 XI Z—1 HN N CF3 Λ Ί ο ο 1 415,1 82
76* FC _ jQ 3 ’[A HN'X^'N'X^'CN N. _N. Ί ο ο 1 456,1 75
Példa Szerkezet LC-MS (ESI) m/z (M+H)+ Kiindulási intermedier
77 rxF < η HN N WV o N^ X Ί ο ο I 463,1 75
78 FC xx < η HN N cf2 A X- ^<S. As CH, N. -N X Ί ο ο I 495,1 75
79* F,C. Ajk 3 XX HN N^X N. ZNX x Ί ο ο I 450,1 75
80 FC /x Xi 3 -χχ hn'xX/Xf2h N. .Νχ X Ί ο ο I 481,3 75
81 / \ o o o 513,1 84
82 / \ o o X 513,1 83
83 XX x HN N CF3 N^ „N. x γχ 0 ° W 527,1 85
5^1“ f»* ff’*
Példa Szerkezet LC-MS (ESI) m/z (M+H)+ Kiindulási intermedier
84 /0^ Zl II η HN N cf3 N. „N. - λ Ό 0 0 527,1 86
‘Trietil-amint alkalmazunk (K3PO4 helyett) 1,2-dik óretánban, 75 0 C-on
85. példa
65. intermedier
85. példa
5-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil-1,1-dioxo-A/-(1-propil-1 H-pirazol-3-il)-2H-1A6,2,6 tiadiazin-3-karboxamid
Inert atmoszférában, a 65. intermedier (5-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil-1,1dioxo-2/-/-1A6,2,6-tiadiazin-3-karbonsav; 210 mg, 0,64 mmol) és /V-(3-dimetilaminopropil)-A/'-etilkarbodiimid-hidroklorid (EDC, 248 mg, 1,29 mmol) N,N10 dimetilformamiddal (9 ml) készült elegyéhez hozzáadunk 1 -propil-1 /-/-pirazol-3-amint (99 mg, 0,79 mmol) és 4-(dimetilamino)piridint (209 mg, 1,71 mmol), és az elegyet szobahőmérsékleten 4 napig kevertetjük. Az elegyhez hozzáadjuk 1 -propil-1 Hpirazol-3-amin (85 mg, 0,68 mmol) A/,A/-dimetilformamiddal (2 ml) készült további adagját, és az elegyet további 2 napon át kevertetjük. 10%-os HCI-oldatot adunk 15 hozzá, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen «Η < F* F*
Λ «Η oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluensként etil-acetát és ciklohexán (1:1) elegyét alkalmazva. Hozam: 5 mg (2%) sárga kristályok, m/z (M+H)+: 434.1.
86, példa
A/-(1-butil-1H-pirazol-4-il)-5-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil-1,1-dioxo-2H-1Á8,2,6tiadiazin-3-karboxamid (vegyületkönyvtárból vásárolt (Chemdiv, katalógusszám: E135-0831)).
6. lépés 87. példa
46. intermedier
87. példa
2-etil-5-[4-metoxi-3-(trifluormetil)fenil]-1,1-dioxo-/V-[6-(trifluormetil)piridin-2-il]2H-1 λ8,2,6-tiadiazin-3-karboxamid
2-amino-6-(trifluormetil)piridin (389 mg, 2,4 mmol) 1,2-diklóretánnal (3 ml) készült oldatához cseppenként hozzáadjuk trietil-alumínium (1,9M, 1,25ml) toluollal készült oldatát 20-25 °C-on, enyhe hűtés közben argon atmoszférában, és az oldatot szobahőmérsékleten egy órán át kevertetjük. A 46. intermedier (etil-{2-etil-5-[4 <!l < rs rm η
metoxi-3-(trifluormetil)fenil]-1,1-dioxo-2H-1A6,2,6-tiadiazin-3-karboxilát}, 203 mg, 0,5 mmol) 1,2-diklóretánnal (3 ml) készült oldatát adjuk hozzá, és az elegyet egy éjszakán át 65 °C-on tartjuk.
Szobahőmérsékletre hűtés után hozzácsepegtetünk 1M HCI-oldatot (10 ml), 5 és az elegyet 35-40 °C-on egy órán át kevertetjük. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot flash kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, diizopropil-éter és diklórmetán elegyével. Hozam: 206 mg (79%), m/z (M+H)+: 523.1.
A 88. példát az 50. intermedierből állítjuk elő a 82. példában leírt eljárás szerint.
88. példa
2-Etil-/V-(2-metil-piridin-4-il)-1,1-dioxo-5-[(1r,4r)-4-metil-ciklohexil]-2H-1 λ®,2,615 tiadiazin-3-karboxamid, m/z(M+H)+: 499.1.
7. lépés
87. intermedier
19. intermedier
87. intermedier
Ή ft
Irt ft ft Η
5-(3,4-dimetoxifenil)-1,1-dioxo-2H-1A6,2,6-tiadiazin-3-karbonsav
A 19. intermedier (etil-[5-(3,4-dimetoxifenil)-1,1-dioxo-2/7-1A6,2,6-tiadiazin-3karboxilát], 8 mg, 23,5 mmol) etanollal (400 ml) készült oldatához hozzáadunk vizes 5M nátrium-hidroxid-oldatot (19 ml), és az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 5 2,5 órán át. A keverék pH-ját 5-6-ra állítjuk be jeges hűtés közben 3 M HCI-oldat hozzáadásával. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és 40 °C-on szárítjuk szárítószekrényben, amíg az állandó tömeget elérjük. A kapott terméket (amely jelentős mennyiségű NaCI-t tartalmaz) a következő lépésben további tisztítás nélkül használjuk fel (m/z (M+H)+: 313.1).
A 8. táblázatban felsorolt intermediereket a 87. intermediernél leírt eljárással állítjuk elő.
8. táblázat
Intermedier Szerkezet Kiindulási intermedier
88 F3C’O N. -NH A 0 0 29
89 o o— X \ I W'° LL 30
90* / \ o o Οχ Z = \ // I \ I ° 26
91 J1 \ o o o 24
Intermedier Szerkezet Kiindulási intermedier
92 o O—X I \ I >7 Z\ <° A'0 /A o ' \ 22
93* \ o o Ox /Z=\ /) I \ I λ— ° o 20
*2 M konc, vizes NaOH-oldat, 2-3 mol ekvivalens
8. lépés
Intermedier 94
87. intermedier nPrBr NaH
DMF
Propil-[5-(3,4-dimetoxifenil)-1,1-dioxo-2-propil-2H-1 Ae,2,6-tiadiazin-3karboxilát]
A 87. intermedier (5-(3,4-dimetoxifenil)-1,1-dioxo-2/-/-1 A6,2,6-tiadiazin-3karbonsav, 11,8 mmol) A/,/V-dimetilformamiddal (80 ml) készült szuszpenziójához nátrium-hidridet (1,88 g, 47,0 mmol, 60% ásványi olajban) adunk inert atmoszférában. Az elegyhez 1-brómpropánt (21,3 ml, 235 mmol) adunk, és az elegyet egy éjszakán át 80 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, hozzáadunk vizet (20 ml) és 10% -os HCI-oldatot (20 ml), majd etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel, 1M Na2S2O3 oldattal és sóoldattal mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot «Η
IN IN rt
Λ szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluensként diklórmetán és diizopropiléter (60:1) elegyét alkalmazva. Hozam: 3,14 g (67%) sárga kristály.
A 9. táblázatban felsorolt intermediereket a 94. intermediernél leírt eljárással állítjuk elő.
9. táblázat
Intermedier Szerkezet Kiindulási intermedier Intermedier Szerkezet Kiindulási intermedier
95* F=c- A N N. A Ί ο ο l 0 I 88 104 F3C, II o \7 N. ,N. /zX X ooA 88
96* F—Y η 0 N. .N. XX X o o l 0 I 89 105 F F~yx^x οχ'Ύ^ A Ί °°Á 89
97 0 Υι N. ,N. A Ί ο o L 87 106 As Η Ί ΐ Cl=3 A Ί 0 0 cf3 87
98 / \ o o 4# O's // /—/ /V ° 90 107 \\ (J // o—\ /—' '° \=r° o o \ / 87
99 o o X/ o. z—' ' ° / 91 108 / \ o o yx Os Λ // ° y A? 87
|F% ^4 ilH
F* F* rb B
Intermedier Szerkezet Kiindulási intermedier Intermedier Szerkezet Kiindulási intermedier
100 X \ ° / O—' A 2\ (' UK W'0 o ' \ 92 109 Λ Y ο ο I 87
101 \ o o O. /Z=\ ° U ^°\ ' ° / 93 110 F’C-Q ,N. / Y ο ο I 88
102 ° \ /—\J A 2 <° v W0 o o \ / 87 111 F I F—0^^ z)i Y ο ο I 89
103 \ , o AA Οχ /Z=\ 7, // °'U A 92
*DIPEA-t alkalmazunk NaH helyett
9. lépés
A 10. táblázatban felsorolt intermediereket a 62. intermediernél leírt eljárással 5 állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy 1,2-1,5 mól ekvivalens, 1-2 M NaOH vagy LiOH oldatot alkalmazunk.
10. táblázat
Intermedier Szerkezet Kiindulási intermedier Intermedier Szerkezet Kiindulási intermedier
112 / \ ο ο X/ ο, /Ζ=\ λω /) ° X ________χ ο 109 119** X| η ho N. .N. η ο ο 1 99
113 ρ Οχ Λ // / \ I —( r° ' ο 110 120 / \ o o O . /z=\ >a> /) |\ / \ X \>-^ /r° o 102
114 F HO ΧτΥθ γ ο ο I 111 121 '3θΤΊ hL A Ί °°Á 104
115 ^ιΧί5 0 Ν Λ > ο ο L 0 I 95 122 F F-VX HO 00λ 105
116 F ΡΥΎ ΗΟ Ν ,Ν. Α Ί ο ο 1 0 I 96 123* ° v Vz/° íz o o \ / 106
117 / \ ο ο —' ο 97 124* ° // oY Y X \ / V γζ ζ° Yz o o \ / 107
Ή < |S
IS ft Λ «Η
Intermedier Szerkezet Kiindulási intermedier Intermedier Szerkezet Kiindulási intermedier
118* / \ o o ' o 94 125 / \ o o o 108
*LiOH, 1 M konc., 1.3-2 mol ekvivalens, THF-ban **NaOH, 5 M konc., 4 mól ekvivalens
5. lépés
A 11. táblázatban felsorolt példákat a 87. példánál (észter amidálással, AlEta 5 jelenlétében) leírt eljárással állítjuk elő.
11. táblázat
Példa Szerkezet LC-MS (ESI) m/z (M+H)+ Kiindulási intermedier
89 XI II η HN ^^ CF3 X X ο ο I 498,1 109
90* XIXI ^>1 HN N NH N F —YY^o N _N. θ''θ I 541,2 109
91* XI X| HN N CF3 N .N. / c/'o I 499,1 109
F*
F* «Η
F* N ft I®
Példa Szerkezet LC-MS (ESI) m/z (M+H)+ Kiindulási intermedier
92 ο A A z\ V A'° /A o o \ / 464,1 109
93* FC XX A A HN N CF3 X Y 0 0 1 513,1 110
94 XX Aj A HN cf3 aa^^^a N. ,N. 7¾ Ί ο ο I 498,2 94
95 XX x A< A HN N CF3 N. .N. X Ί ο ο I 499,1 94
96 xx A| A HN CF3 N^ ^.N^ 7?l X ο ο I 516,1 98
97 XX ' A| A HN N CF3 FjC-^^U^Y^O N^ 7< h ο ο I 537,1 99
98 XX ΑΑγ^γΑο N. _N^ x η ο o L 482,1 100
Η
IS rt Λ
Η
Példa Szerkezet LC-MS (ESI) m/z (M+H)+ Kiindulási intermedier
99 XI X hn n cf3 xVXo N. _N. XX X ο ο l 483,1 100
100 XX HN CF3 Cl 0 N. .N. Λ Ί ο ο l 502,1 101
101 \ o o o 503,1 101
102* / \ o o CX /Z=\ // o 510,2 102
103 / \ o o o 511,1 102
104 / \ o o yx Os. /Z=\ // ° XX °x 476,1 102
Példa Szerkezet LC-MS (ESI) m/z (M+H)+ Kiindulási intermedier
105 \ \ ° 4/ CK /Z=\ // “ 0 o 494,1 103
106‘ 9 /z=:\ // θΧΧ o 525,1 104
107 XI ^Y| HN N CF3 N. 0 0 X 497,1 107
Oldószerkén toluolt alkalmazunk 80-110 °C-on
A 12. táblázatban felsorolt példákat az 1. példánál (amid kapcsolás HATU reagenssel) leírt eljárással állítjuk elő.
12. táblázat
Példa Szerkezet LC-MS (ESI) m/z (M+H)+ Kiindulási intermedier
108 / \ o o “ 0 o 460,2 112
f*·. rt
Ή
F* F* rt
F'i
Példa Szerkezet LC-MS (ESI) m/z (M+H)+ Kiindulási intermedier
109 / \ o o CX ° o 497,1 112
110 Cl ή HN N X Y 0 0 1 465,2 112
111 XI HN CF3 χο^γγ^ο N. X Ί ο ο l 512,1 117
112 / \ o o o Í 460,1 118
113 ,ο^χ XX >| Y HN ^ο/^<ίίΑγ<:γ^ο N^ -N. 7/X X ο ο I 444,1 118
114 / \ Ο O ; yj* Ox. /Z = \ // o 464,2 118
Η ft ft ft ft ft
Példa Szerkezet LC-MS (ESI) m/z (M+H)+ Kiindulási intermedier
115 Xi x >| HN CF3 N. .N. A X ο o I 536,2 119
116 / \ o o o Í 472,1 120
117 / \ o o Ox 456,1 120
118 xi >< HN — CF3 X'o'^v— N. .N. IX X 0 0 cf3 538,0 123
119 X , Z—V /—o x \ / b z\ <° v \=x'° X? o o \ / 484,2 123
120 g z? Z-V y---' y v ω< \=^'° o o \ / 458,1 124
Pl
F*
FI»
Ή
Példa Szerkezet LC-MS (ESI) m/z (M+H)+ Kiindulási intermedier
121 / \ o o /z=\ // 496,2 124
122 Y Iz\ <O W'° o o \ / 409,2 125
A 13. táblázatban felsorolt példákat az 53. példánál (amid képződése savklorid-származékokon keresztül) leírt eljárással állítjuk elő.
13. táblázat
Példa Szerkezet LC-MS (ESI) m/z (M+H)+ Kiindulási intermedier
123 Χλ HN N F -.N / X γ ο ο I 449,1 112
124* ΧΪ 3 γη HN N CFj X Y ο ο I 514,2 113
Η ν
Ν w
Λ
Példa Szerkezet LC-MS (ESI) m/z (M+H)+ Kiindulási intermedier
125 re Xi. [ ] HN N F 0 N ,N. / X y ο ο I M+Na+= 485,1 113
126 V\ XX F—Y η HN N CF3 o N N. / x γ ο ο l 481,2 114
127 XX F—Y η HN N F 0 N. .N. / Y ο ο I M+Na+ = 453,1 114
128 F3° n ΗΝ^ζτ^ ^^γγ^ο Λ Ί ο ο l 0 I 529,1 115
129 FC _ xi 3 HN'^'N'^^F x Ί ο o L 0 I M+Na+ = 479,1 115
130 V\ jOl F—Y η HN N^ CF3 kAy<^L0 N^ X Ί ο o L o I 497,1 116
irt ft ft » Η
Példa Szerkezet LC-MS (ESI) m/z (M+H)+ Kiindulási intermedier
131 v. XX F—< η HN N F N. ^N. X X ο o L o I 447,1 116
132 FC ífjl < η HN N F N X Ί ooA M+Na+ = 497,2 121
133 X « Ix! <r ő 475,1 121
134 o X \ / ftj # Ζχ ΐ° v \_ / -O z u. 493,2 122
135 Οχ Z~\ // °^z X r\ / \ X I -n i M+Na+= 465,1 122
136* PsC.,^ XX < η HN N cf3 x T ο ο l 514,3 113
Példa Szerkezet LC-MS (ESI) m/z (M+H)+ Kiindulási intermedier
137* F,C. JUL N ,N. Λ 4 ooA 526,3 121
138* hn^Xf x A ο ο l 464,3 113
139* F,.^ X1 3 XX ηΥνΎ 0 X 4 0 °A 476,3 121
‘Trietil-amint a kalmazunk (K3PO4 helyett) 1,2-di klóretánban, 75 °C-on
Gyógyszerkészítmények előállítása
A következő formulálási példák illusztrálják a jelen találmány szerinti reprezentatív gyógyeszerkészítményeket. A jelen találmány azonban nem korlátozódik a következő gyógyszerkészítményekre.
A) Szilárd orális dózisformák /., Tabletták
Hatóanyag(ok) 0.01 -90 %
Töltőanyag 1 - 99.9 %
Kötőanyag 0-20 %
Dezintegráns 0-20 %
Lubrikáns 0-10%
Egyéb specifikus segédanyag(ok) 0-50 %
., Orodiszperzibilis filmek
Hatóanyag(ok) 0.01 - 90 %
Filmképzö anyag 1 - 99.9 %
Lágyítószer 0-40 %
Egyéb specifikus segédanyag(ok) 0-50 %
B) Folyékony orális dózisformák
III ., Orális szuszpenziók
Hatóanyag(ok) 0.01 - 50 %
Folyékony vivöanyag 10-99.9 %
Nedvesítő anyag 0-50 %
Sürítő anyag 0-50 %
Puffer quantum satis
Ozmotikus anyag 0-50 %
Tartósítószerek quantum satis
IV., Szirupok
Hatóanyag(ok) 0.01 -50 %
Oldószer 10-99.9 %
Cukor komponens 1 - 20 %
Ízesítő anyagok 0-10 %
C) Parenterális dózisformák
V., Intravénás injekciók Hatóanyag(ok) Oldószer 0.01 -50% 10-99.9%
Ko-szolvens 0 - 99.9 %
Ozmotikus anyag Puffer 0-50 % quantum satis
IS, r* rt ΚΙ'
90
D) Egyéb dózisformák VI., Kúpok Hatóanyag(ok) Kúpalapanyag Felületaktív anyagok Lubrikánsok 0.01 -50 % 1 - 99.9 % 0-20 % 0-20 %
Tartósítószerek quantum satis
VII., Orrcseppek vagy orrsrprayk
Hatóanyag(ok) Víz 0.01 -50 % 0 - 99.9 %
Oldószer 0 - 99.9 %
Ko-szolvens 0 - 99.9 %
Ozmotikus anyag Viszkozitásnövelő anyag Puffer 0-20 % 0-20 % quantum satis
Tartósítószerek quantum satis
BIOLÓGIAI AKTIVITÁS
Humán a7 nikotinos acetilkolin receptor [032Ίί vizsgálat
Sejtek: Humán a7 nAchR-t és humán RIC-3-at stabilan expresszáló Flp-ln 293 sejtek (házon belül létrehozott a7 sejtek).
Anyagok: PDL-lel bevont 96 lyukú sejttenyésztő tálca (Falcon), sejttenyésztő médium, assay puffer, DMSO, FLIPR Calcium 5 kit (Molecular Devices), probenecid, agonista és PAM tesztvegyületek.
rt
Sejttenyésztö médium
- DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium, Gibco)
- 10 % FBS (Fetal Bovine Serum, Gibco)
- 1 % glutamin (Sigma G)
- 50 pg/ml Hygromycin B
- 800 pg/ml G418
- 1 % penicillin-streptomycin-antimycotic oldat (PSA, Sigma)
Vizsgálati puffer:
-140mM NaCI
- 5 mM KOI
- 10 mM HEPES
- 2 mM MgCI2
- 2 mM CaCI2
- 10 mM glükóz
- 2 mM probenecid, pH=7.4
A Ca2+ fluorometria módszer rövid leírása
Az α7 nAchR-t stabilan expresszáló a7 sejteket a fentiekben ismertetett sejttenyésztö médiumban tenyésztettük és hetente kétszer passzáltuk. A citoszolikus Ca2+ koncentráció ([Ca2+]i) fluorometriás méréséhez a sejteket 96 lyukú sejttenyésztö tálcákra osztottuk le 60000 sejt/lyuk sűrűséggel és egy éjszakán át sejttenyésztésre 15 alkalmas inkubátorban 37°C-on 95% légköri levegö/5% CO2 atmoszférában tartottuk. A kiültetéshez használt médium azonos volt a tenyésztéshez használt médiummal. A tápközeg 50 pl-ét sejtmosóval (BioTek Elx405UCVWS) leszívtuk. Ezután 50 pl/lyuk mennyiségű, assay pufferben kétszeresére hígított Calcium 5 kitet adtunk manuálisan hozzá egy 8 csatornás pipettával. Az inkubálási periódust (20 perc, 20 37°C) követően 50 pl/lyuk vehikulumot (4% hozzáadott DMSO-t) tartalmazó assay puffért vagy a végkoncentrációhoz képest négyszeres töménységben α7 PAM referenciavegyületet tartalmazó assay puffért adtunk hozzá manuálisan, és a sejteket további 10 percig 37 °C-on inkubáltuk.
Az alapvonalat és az agonista által kiváltott [Ca2+]i-változásokat FlexStation 25 II96 készülékkel (Molecular Devices, Sunnyvale, CA; egy 8 csatornás integrált folyadékadagolási lehetőséget tartalmazó plate reader fluorométerrel) monitoroztuk. A fluoreszcens méréseket 37°C-on végeztük. A festéket 485 nm-en gerjesztettük, az emissziót 525 nm-en 1,4 másodperces intervallumokban mértük. Az alapvonalat 20 másodpercen keresztül rögzítettük, majd ezt követte az agonista általi stimuláció. A 30 FlexStation II pipettorának alkalmazásával 50 pl négyszeres töménységű agonista
Ή < F* F*
K F* ft ft
Η oldatot adtunk a sejtekhez, a fluoreszcenciát pedig további 40 másodpercig monitoroztuk. A DMSO végkoncentrációja minden kezelésnél 1% volt. Ennek eléréséhez minden vizsgált vegyületböl egy sor DMSO-s törzsoldatot készítettünk. Ezeket a törzsoldatokat 0°C-on tároltuk és assay pufferben közvetlenül a mérés előtt tovább hígítottuk úgy, hogy a kívánt végkoncentrációt megkapjuk. Az agonista és PAM koncentráció-hatás vizsgálatokat PAM-ok (leginkább PNU-120596, 5 μΜ) és agonisták (főként PNU-282987, 1 μΜ) telítő koncentrációinak jelenlétében végeztük. Az eredményeket AF/F értékekként fejeztük ki a SoftMax Pro szoftver (Molecular Devices) alkalmazásával, ahol F volt az agonista alkalmazást megelőző nyugalmi fluoreszcencia, és AF volt a fluoreszcencia adott időn belüli növekedése (AF = a maximális fluoreszcencia intenzitás-értékek a stimulálás után mínusz az átlagos fluoreszcencia intenzitás-értékek a stimulálás előtt). Mindegyik kísérlet során az összes kezelést több párhuzamos lyukban mértük, és az analízishez az átlag AF/F értékeket használtuk fel.
A 14. táblázat mutatja a [Ca2+]i vizsgálatban kapott PAM ECso értékeket:
14. táblázat
Példa ECso (nM) Példa ECso (nM) Példa ECso (nM)
1 430 48 330 95 45
2 1400 49 490 96 330
3 690 50 1100 97 30
4 980 51 810 98 100
5 210 52 1600 99 40
6 1300 53 90 100 150
7 2000 54 480 101 65
8 1800 55 470 102 320
9 1600 56 2500 103 110
10 670 57 2000 104 370
Példa ECso (nM) Példa ECso (nM) Példa ECso (nM)
11 440 58 1200 105 120
12 230 59 1300 106 70
13 340 60 300 107 55
14 1400 61 100 108 1300
15 3000 62 2800 109 240
16 1400 63 190 110 640
17 2800 64 330 111 200
18 2900 65 1100 112 75
19 1600 66 430 113 80
20 940 67 220 114 380
21 230 68 140 115 85
22 370 69 1100 116 100
23 400 70 620 117 110
24 210 71 140 118 530
25 1400 72 430 119 380
26 360 73 390 120 120
27 110 74 1100 121 220
28 1200 75 960 122 320
29 340 76 85 123 55
30 440 77 1500 124 110
31 440 78 790 125 45
32 720 79 320 126 220
33 50 80 350 127 580
34 130 81 120 128 310
Η
F* F«» © ρ·Ι
F*
F* rt
ΡΊ
Példa ECso (nM) Példa ECso (nM) Példa ECso (nM)
35 150 82 120 129 190
36 310 83 310 130 960
37 45 84 130 131 1800
38 45 85 2000 132 35
39 150 86 2900 133 230
40 60 87 10 134 80
41 100 88 1400 135 120
42 120 89 290 136 150
43 110 90 1200 137 130
44 360 91 35 138 140
45 210 92 290 139 150
46 170 93 120
47 500 94 340
In vivo farmakológia (helyfelismerési teszt)
Állatok: Hím NMRI egerek (Toxicoop, Hungary)
Anyagok: A szkopolamint fiziológiás sóoldatban oldottuk fel és 1 mg/kg dózisban i.p. adtuk be. A tesztvegyületeket 30 perccel az akvizíciós próba (T1) megkezdése előtt, a szkopolamint pedig az akvizíciós próba megkezdése után adtuk be, 0,1 ml/10 g térfogatban.
Eljárás: A feladatot átlátszó plexiüveg Y-palló alkalmazásával végeztük 10 (mindegyik kar hossza 40 cm, belső szélessége 11 cm, magassága pedig 30 cm volt). A karokban számos vizuális jelet helyeztünk el, amelyeket a kísérlet során konstans helyen tartottuk. A vizsgálat két próbát (T1 és T2) tartalmazott, amelyeket 30 perces próbák közötti intervallum választott el. Az egereket minden próba elején rí js rIrt Λ a labirintus kezdő karjába helyeztük. A T1-ben a labirintus egyik szimmetrikus karját bezártuk (T2-ben ez lesz majd az majd új kar) és az állatok 5 percig explorálhatták a pallót (akvizíciós fázis). A T2-ben az egerek 2 percig szabadon hozzáférhettek mindhárom karhoz (visszanyerési fázis). A T2 alatt az új és az ismerős karokban explorációval töltött időket mértük. Az ismerős vagy az új karban explorációval töltött idők közti különbségeket minden csoport esetén MANOVA-val értékeltük, majd Duncan post hoc tesztet végeztünk.
A 15. táblázat mutatja a szkopolamin által kiváltott amnézia visszafordítását az egereken végzett helyfelismerési vizsgálatban:
15. táblázat
Dózis (i.p.)
1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg
1. példa ++ +++ +++
21. példa ++ +++ ++
29. példa +++ ++ +++
33. példa +++ ++ ++
37. példa +++ ++ +++
91. példa +++ + +++
94. példa +++ +++ +++
+p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001
Szignifikáns különbséget (+p<0.05; ++p<0.01; +++p<0.001) figyeltünk meg a labirintus új és ismerős karjai közötti felfedezési időkben.

Claims (10)

IGÉNYPONTOK
1,1 -dioxo-2-(propán-2-il)-5-[(1 r,4r)-4-(trifluor-metil)-ciklohexil]-N-[6-(trifluormetil)-pirazin-2-il]-2H-1A6,2,6-tiadiazin-3-karboxamid;
1. A (I) általános képletü vegyület, o
N\ 1 (I) ahol
A jelentése telített, telítetlen vagy aromás, monociklusos vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt karbociklus; vagy telített, telítetlen vagy aromás, monociklusos vagy vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt heterociklus, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, Ci-ealkil, Ci-ealkoxi, vagy haloCi-ealkil csoporttal szubsztituált;
B jelentése telített, telítetlen vagy aromás, monociklusos vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt karbociklus; vagy telített, telítetlen vagy aromás, monociklusos vagy vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt heterociklus, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, Ci-ealkil, Ci-ealkoxi, haloCi-ealkil, CN, C(O)Ci-6alkil, vagy haloCi-ealkoxi csoporttal szubsztituált;
R1 jelentése Ci-ealkiI, Ci-6alkenil, haloCi-ealkiI, Ca-ecikloalkilCi-ealkil, Ci-6alkoxiCi-ealkil, vagy C4-6heterociklusos csoport;
vagy gyógyászatilag elfogadható sói, racemátjai, enantiomerei, diasztereomerei, szolvátjai és hidrátjai.
2-(-ciklopropil-metil)-1,1-dioxo-5-[(1r,4r)-4-(trifluor-metil)-ciklohexil]-N-[2(trifluor-metil)-pirimidin-4-il]-2H-1A6,2,6-tiadiazin-3-karboxamid;
IN Cl
CM
100 vagy gyógyászatilag elfogadható sói, racemátjai, enantiomerei, diasztereomerei, szolvátjai és hidrátjai.
2-(ciklopropil-metil)-5-(4,4-difluor-ciklohexil)-1,1 -dioxo-N-[6-(trifluor-metil)piridin-2-il]-2H-1A6,2,6-tiadiazin-3-karboxamid;
2-etil-5-[4-metoxi-3-(trifluor-metil)-fenil]-1,1 -dioxo-N-[6-(trifluor-metil)-piridin2-il]-2H-1A6,2,6-tiadiazin-3-karboxamid;
2-[(2R)-bután-2-il]-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-1,1-dioxo-N-[6-(trifluor-metil)-piridin2-il]-2H-1A6,2,6-tiadiazin-3-karboxamid;
2-(ciklopropil-metil)-/V-(6-fluor-pirazin-2-il)-1,1 -dioxo-5-[(1 r,4r)-4-(trifluormetil)-ciklohexil]-2/7-1A6,2,6-tiadiazin-3-karboxamid;
2-(ciklopropil-metil)-1,1 -dioxo-5-[(1 r,4r)-4-(trifluor-metil)-ciklohexil]-A/-[6(trifluor-metil)-piridin-2-il]-2H-1A6,2,6-tiadiazin-3-karboxamid;
2-etil-1,1 -dioxo-5-[(1 r,4r)-4-(trifluor-metil)-ciklohexil]-A/-[6-(tnfluor-metil)piridin-2-il]-2/-/-1 A6,2,6-tiadiazin-3-karboxamid;
A/-(6-ciano-piridin-2-il)-2-etil-1,1-dioxo-5-[(1r,4r)-4-(trifluor-metil)-ciklohexil]2/-/-1A6,2,6-tiadiazin-3-karboxamid;
2-etil-5-[4-metoxi-3-(trifluor-metil)-fenil]-A/-(4-metoxi-fenil)-1,1 -dioxo-2/71A6,2,6-tiadiazin-3-karboxamid;
2-etil-5-[4-metoxi-3-(trifluor-metil)-fenil]-A/-(3-metoxi-fenil)-1,1-dioxo-2/-/1A6,2,6-tiadiazin-3-karboxamid;
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol
A jelentése egy adott esetben szubsztitált, telített, telítetlen vagy aromás, 4-9 tagú, monociklusos vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt karbociklus; vagy telített, telítetlen vagy aromás, 4-9 tagú monociklusos vagy vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt heterociklus, amely 1-3 heteroatomot ©
SÍI
CM
CM tartalmaz a nitrogén- és oxigénatom közül választva;
SZTNH-100365928
B jelentése egy adott esetben szubsztitált telített, telítetlen vagy aromás, 4-9 tagú, monociklusos vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt karbociklus; vagy telített, telítetlen vagy aromás, 4-9 tagú, monociklusos vagy vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt heterociklus, amely 1-3 heteroatomot tartalmaz a nitrogén- és oxigénatom közül választva;
R1 jelentése Ci-ealkil, Ci-ealkenil, haloCi-ealkil, Cs-ecikloalkilCi-ealkil, Ci-ealkoxiCi-ealkiI, vagy C4-6heterociklusos csoport;
vagy gyógyászatilag elfogadható sói, racemátjai, enantiomerei, diasztereomerei, szolvátjai és hidrátjai.
3. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol
A jelentése egy adott esetben szubsztituált ciklopentenil, ciklohexil, fenil, cikloheptil, biciklo[3.1.0]hexanil vagy indazolil;
B jelentése egy adott esetben szubsztituált fenil, piridil, pirazil, pirazinil, pirimidinil, benzodioxolil, 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinil, vagy pirazolo[1,5a]piridinil;
R1 jelentése CH3, C2H5, nPr, /Pr, nBu, szekBu, alliI, -CH2-CF3, -CH2-cBu, -CH2cPr, -C2H5-O-CH3, vagy tetrahidrofuril;
vagy gyógyászatilag elfogadható sói, racemátjai, enantiomerei, diasztereomerei, szolvátjai és hidrátjai.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, az alábbi csoportból választva:
5 zavarok, alvászavarok beleértve, de nem korlátozva, a narcolepszia, disszomnia, primer hiperszomnia, légzéssel összefüggő alvászavarok, cirkadián ritmus alvászavar, egyéb módon nem meghatározott disszomnia, paraszomnia, pavor nocturnus, alvajárás,egyéb módon nem meghatározott paraszomnia; más mentális rendellenességgel összefüggő alvászavarok, az
10 általános egészségi állapottal összefüggő alvászavar és szerhasználat indukálta alvászavar, metabolikus és étkezési zavarok beleértve, de nem korlátozva, anorexia nervosa, bulimia nervosa, obezitás, kényszeres étkezési zavar, mértéktelen evészavar, és egyéb módon nem meghatározott evészavarok, diabetes mellitus, colitis ulcerosa, Crohn-betegség, irritábilis bél
15 szindróma, autizmus spektrumzavar, beleértve, de nem korlátozva, az autisztikus zavart, az Asperger-szindrómát, a Rett-szindrómát, a gyermekkori desintegrativ zavart, és az egyéb módon nem meghatározott pervaziv (átható) fejlődési zavart; figyelemhiányos hiperaktivitási, diszruptív viselkedési zavarok, oppozíciós zavarok és egyéb módon nem meghatározott diszruptív
20 viselkedési zavarok, valamint tic-zavarok, például Tourette-szindróma, személyiségzavarok, szexuális diszfunkciók, például szexuális vágy zavarok, szexuális izgalmi zavarok, orgazmus zavarok, szexuális fájdalom zavarok, egyéb módon nem meghatározott szexuális diszfunkciók, parafíliák, nemi identitás zavarok, infertilitás premenstruációs szindróma, egyéb módon nem
25 meghatározott szexuális zavarok, a legzőrendszer megbetegedései mint például a köhögés, asztma, krónikus obstruktív tüdőbetegség, tüdőgyulladás, a szív- és érrendszeri rendellenességek, beleértve, de nem korlátozva, szívelégtelenség, szívritmuszavar és magas vérnyomás, gyulladás, gyulladásos és neuropátiás fájdalom, reumatoid arthritis, osteoarthritis,
30 allergia, sarcoidosis, psoriasis, ataxia, disztónia, szisztémás lupus erythematosus, mánia, nyugtalan láb szindróma, progresszív supranuclearis bénulás, epilepszia, migrén, amnézia, krónikus fáradtság szindróma,
102 catalepsia, agyi ischaemia, sclerosis multiplex, encephalomyelitis, jetlag, cerebrális amiloid angiopátia, és szepszis.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület a7 nikotinos acetilkolin receptor aktivitással kapcsolatos betegség kezelésében vagy megelőzésében 5 való alkalmazásra, ahol a betegség az alábbi csoportból választott:
pszichotikus rendellenességek, beleértve, de nem korlátozva, skizofrénia, skizofreniform, skizoaffektív rendellenesség, deluzív zavar, rövid pszichotikus zavar, általános egészségi állapottal összefüggő pszichotikus zavar, szerhasználat indukálta pszichotikus zavar vagy egyéb módon nem 10 meghatározott pszichotikus zavar, kognitív károsodás, beleértve például a kognitív funkciók károsodásának kezelését, valamint a stroke, az Alzheimerkór miatt kialakult kognitív károsodást, Huntington-kór, Pick-betegség, HÍV fertőzéssel összefüggő demencia, frontotemporális demencia, Lewy-testes demencia, vaszkuláris demencia, cerebrovaszkulásris megbetegedés, vagy 15 más demenciaállapotok és egyéb degeneratív rendellenességekhez társuló demencia , beleértve, de nem korlátozva, amiotrófiás laterális szklerózis, egyéb akut vagy szubakut körülmények, amelyek kognitív hanyatláshoz vezethetnek, beleértve, de nem korlátozva, delirium, traumás agyi sérülés, szenilis demencia, enyhe kognitív károsodás, Down-szindróma, más 20 betegségekkel és diszkinetikus rendellenességekkel összefüggő depresszió és kognitív deficit, beleértve, de nem korlátozva, a Parkinson-kór, valamint a neuroleptikum indukálta parkinzonizmus vagy tardív diszkinéziák, depresszió és hangulati zavarok, beleértve, de nem korlátozva depressziós zavarok és epizódok, bipoláris zavarok, ciklotimia, és egyéb módon nem meghatározott 25 bipoláris zavarok, egyéb hangulati zavarok, szerhasználat indukálta hangulati zavar, és egyéb módon nem meghatározott hangulati zavar, szorongásos zavarok, pánikbetegség és pánikrohamok, obszesszív-kompulzív zavar , poszttraumás stressz zavar, akut stressz zavar, generalizált szorongás, általános egészségi állapottal összefüggő szorongásos zavar, szerhasználat 30 indukálta szorongásos zavar, fóbiák és egyéb módon nem meghatározott © szorongásos zavarok, szerhasználattal összefüggő zavarok, beleértve, de öli
N
N N
101
2232SBB nem korlátozva, a szerhasználat vagy a szerhasználat indukálta zavarok, beleértve, de nem korlátozva, alkohol, nikotin, amfetamin, fenciklidin, opioid, kannabisz, kokain, koffein, hallucinogén, belélegzett szerek, nyugtatok, altatók, szorongáscsökkentők, politoxikomán vagy egyéb szerhasználati
5-(3,4-dimetoxi-fenil)-/V-(6-fluor-piridin-2-il)-1,1 -dioxo-2-(propán-2-il)-2/71A6,2,6-tiadiazin-3-karboxamid;
/V-(6-fluor-piridin-2-il)-1,1-dioxo-2-(propán-2-il)-5-[(1 r,4r)-4-(trifluor-metil)ciklohexil]-2/7-1A6,2,6-tiadiazin-3-karboxamid;
5-[4-metoxi-3-(trifluor-metil)-feníl]-1,1 -dioxo-2-propil-/V-[3-(trifluor-metil)-fenil]2/7-1 A6,2,6-tiadiazin-3-karboxamid;
5-(3,4-dimetoxi-fenil)-/V-(3-metil-fenil)-1,1-dioxo-2-propil-2/7-1A6,2,6-tiadiazin3-karboxamid;
5-(3,4-dimetoxi-fenil)-/V-(4-metoxi-fenil)-1,1 -d ioxo-2-p ro p i I-2/-/-1 λ6,2,6tiadiazin-3-karboxamid;
5-(3,4-dimetoxi-fenil)-1,1-dioxo-2-(prop-2-én-1-il)-/V-[6-(trifluor-metil)-piridin2-il]-2/7-1A6,2,6-tiadiazin-3-karboxamid;
5-(3-klór-4-metoxi-fenil)-1,1 -dioxo-2-propil-/V-[6-(trifluor-metil)-piridin-2-il]-2/-/1A6,2,6-tiadiazin-3-karboxamid;
5-(4-metoxi-3-metil-fenil)-1,1-dioxo-2-propil-/V-[6-(trifluor-metil)-piridin-2-il]2H-1A6,2,6-tiadiazin-3-karboxamid;
5-[4-metoxi-3-(trifluor-metil)-fenil]-1,1 -dioxo-2-propil-/V-[6-(trifluor-metil)piridin-2-il]-2H-1A6,2,6-tiadiazin-3-karboxamid;
5-(3,4-dimetoxi-fenil)-1,1 -dioxo-2-propil-/\/-[6-(trifluor-metil)-piridin-2-il]-2/-/1A6,2,6-tiadiazin-3-karboxamid;
5-(3,4-dimetoxi-fenil)-1,1 -dioxo-2-propil-A/-[3-(trifluor-metil)-fenil]-2/-/-1A6,2,6tiadiazin-3-karboxamid;
5-(3,4-dimetoxi-fenil)-1,1-dioxo-2-(propán-2-il)-/\/-[6-(trifluor-metil)-piridin-2-il]2/-/-1A6,2,6-tiadiazin-3-karboxamid;
5-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-etil-1,1 -dioxo-A/-[6-(trifluor-metil)-piridin-2-il]-2/-/1 λ6,2,6-ti a d iazi n-3-ka rboxa mid;
5-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-etil-A/-(3-metil-fenil)-1,1 -dioxo-2/-7-1A6,2,6-tiadiazin-3karboxamid;
Φ
CM
CM
5-(1,3-dimetil-1 /-/-indazol-5-il)-2-metil-A/-(3-metil-fenil)-1,1 -dioxo-2/7-1A6,2,6tiadiazin-3-karboxamid;
5-(3,4-dimetoxifenil)-2-metil-A/-(3-metil-fenil)-1,1-dioxo-2/-/-1A6,2,6-tiadiazin-3karboxamid;
6. Az 5. igénypont szerinti vegyület, ahol a betegség a kognitív károsodás, skizofrénia és autizmus csoportjából választott.
5
7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása a7 nikotinos acetilkolin receptor aktivitással kapcsolatos betegség kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszer előállításában, ahol a betegség az alábbi csoportból választott: pszichotikus rendellenességek, beleértve, de nem korlátozva, skizofrénia, skizofreniform, skizoaffektív rendellenesség, deluzív 10 zavar, rövid pszichotikus zavar, általános egészségi állapottal összefüggő pszichotikus zavar, szerhasználat indukálta pszichotikus zavar vagy egyéb módon nem meghatározott pszichotikus zavar, kognitív károsodás, beleértve például a kognitív funkciók károsodásának kezelését, valamint a stroke, az Alzheimer-kór miatt kialakult kognitív károsodást, Huntington-kór, Pick15 betegség, HÍV fertőzéssel összefüggő demencia, frontotemporális demencia,
Lewy-testes demencia, vaszkuláris demencia, cerebrovaszkulásris megbetegedés, vagy más demenciaállapotok és egyéb degeneratív rendellenességekhez társuló demencia , beleértve, de nem korlátozva, amiotrófiás laterális szklerózis, egyéb akut vagy szubakut körülmények, 20 amelyek kognitív hanyatláshoz vezethetnek, beleértve, de nem korlátozva, delirium, traumás agyi sérülés, szenilis demencia, enyhe kognitív károsodás, Down-szindróma, más betegségekkel és diszkinetikus rendellenességekkel összefüggő depresszió és kognitív deficit, beleértve, de nem korlátozva, a Parkinson-kór, valamint a neuroleptikum indukálta parkinzonizmus vagy tardív 25 diszkinéziák, depresszió és hangulati zavarok, beleértve, de nem korlátozva depressziós zavarok és epizódok, bipoláris zavarok, ciklotimia, és egyéb módon nem meghatározott bipoláris zavarok, egyéb hangulati zavarok, szerhasználat indukálta hangulati zavar, és egyéb módon nem meghatározott hangulati zavar, szorongásos zavarok, pánikbetegség és pánikrohamok, obszesszív-kompulzív zavar, poszttraumás stressz zavar, akut stressz zavar, generalizált szorongás, általános egészségi állapottal összefüggő
103 szorongásos zavar, szerhasználat indukálta szorongásos zavar, fóbiák és egyéb módon nem meghatározott szorongásos zavarok, szerhasználattal összefüggő zavarok, beleértve, de nem korlátozva, a szerhasználat vagy a szerhasználat indukálta zavarok, beleértve, de nem korlátozva, alkohol, 5 nikotin, amfetamin, fenciklidin, opioid, kannabisz, kokain, koffein, hallucinogén, belélegzett szerek, nyugtatok, altatók, szorongáscsökkentők, politoxikomán vagy egyéb szerhasználati zavarok, alvászavarok beleértve, de nem korlátozva, a narcolepszia, disszomnia, primer hiperszomnia, légzéssel összefüggő alvászavarok, cirkadián ritmus alvászavar, egyéb 10 módon nem meghatározott disszomnia, paraszomnia, pavor nocturnus, alvajárás,egyéb módon nem meghatározott paraszomnia; más mentális rendellenességgel összefüggő alvászavarok, az általános egészségi állapottal összefüggő alvászavar és szerhasználat indukálta alvászavar, metabolikus és étkezési zavarok beleértve, de nem korlátozva, anorexia
15 nervosa, bulimia nervosa, obezitás, kényszeres étkezési zavar, mértéktelen evészavar, és egyéb módon nem meghatározott evészavarok, diabetes mellitus, colitis ulcerosa, Crohn-betegség, irritábilis bél szindróma, autizmus spektrumzavar, beleértve, de nem korlátozva, az autisztikus zavart, az Asperger-szindrómát, a Rett-szindrómát, a gyermekkori desintegrativ zavart,
20 és az egyéb módon nem meghatározott pervaziv (átható) fejlődési zavart;
figyelemhiányos hiperaktivitási, diszruptív viselkedési zavarok, oppozíciós zavarok és egyéb módon nem meghatározott diszruptív viselkedési zavarok, valamint tic-zavarok, például Tourette-szindróma, személyiségzavarok, szexuális diszfunkciók, például szexuális vágy zavarok, szexuális izgalmi
25 zavarok, orgazmus zavarok, szexuális fájdalom zavarok, egyéb módon nem meghatározott szexuális diszfunkciók, parafíliák, nemi identitás zavarok, infertilitás premenstruációs szindróma, egyéb módon nem meghatározott szexuális zavarok, a legzőrendszer megbetegedései mint például a köhögés, asztma, krónikus obstruktív tüdőbetegség, tüdőgyulladás, a szív- és
30 érrendszeri rendellenességek, beleértve, de nem korlátozva, szívelégtelenség, szívritmuszavar és magas vérnyomás, gyulladás, ¢5 gyulladásos és neuropátiás fájdalom, reumatoid arthritis, osteoarthritis, © IN W
PH
104 allergia, sarcoidosis, psoriasis, ataxia, disztónia, szisztémás lupus erythematosus, mánia, nyugtalan láb szindróma, progresszív supranuclearis bénulás, epilepszia, migrén, amnézia, krónikus fáradtság szindróma, catalepsia, agyi ischaemia, sclerosis multiplex, encephalomyelitis, jetlag, 5 cerebrális amiloid angiopátia, és szepszis.
8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a betegség a kognitív károsodás, skizofrénia, és autizmus csoportjából választott.
9. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és legalább egy gyógyászatilag alkalmas segédanyagot 10 tartalmaz.
10. A 9. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ami legalább egy további hatóanyagot tartalmaz.
11. A 10. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a további hatóanyag(ok) az alábbi csoportból választottak acetilkolinészteráz-inhibitorok, NMDA 15 receptor antagonisták, béta-szekretáz inhibitorok, antipszichotikumok, GABAa receptor alfaö alegység NAM-ok vagy PAM-ok, hisztamin H3 receptor antagonisták, 5-HTe receptor antagonisták, M1 vagy M4 mAChR agonisták vagy PAM-ok, mGluR2 antagonisták vagy NAM-ok vagy PAM-ok és levodopa.
12. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület és legalább egy további 20 hatóanyag kombinációja a7 nikotinos acetilkolin receptor aktivitással kapcsolatos betegség kezelésében vagy megelőzésében való alkalmazásra, ahol a betegség az alábbi csoportból választott: pszichotikus rendellenességek, beleértve, de nem korlátozva, skizofrénia, skizofreniform, skizoaffektív rendellenesség, deluzív zavar, rövid pszichotikus zavar, 25 általános egészségi állapottal összefüggő pszichotikus zavar, szerhasználat indukálta pszichotikus zavar vagy egyéb módon nem meghatározott pszichotikus zavar, kognitív károsodás, beleértve például a kognitív funkciók károsodásának kezelését, valamint a stroke, az Alzheimer-kór miatt kialakult kognitív károsodást, Huntington-kór, Pick-betegség, HÍV fertőzéssel
105 összefüggő demencia, frontotemporális demencia, Lewy-testes demencia, vaszkuláris demencia, cerebrovaszkulásris megbetegedés, vagy más demenciaállapotok és egyéb degeneratív rendellenességekhez társuló demencia , beleértve, de nem korlátozva, amiotrófiás laterális szklerózis, 5 egyéb akut vagy szubakut körülmények, amelyek kognitív hanyatláshoz vezethetnek, beleértve, de nem korlátozva, delirium, traumás agyi sérülés, szenilis demencia, enyhe kognitív károsodás, Down-szindróma, más betegségekkel és diszkinetikus rendellenességekkel összefüggő depresszió és kognitív deficit, beleértve, de nem korlátozva, a Parkinson-kór, valamint a
10 neuroleptikum indukálta parkinzonizmus vagy tárd ív diszkinéziák, depresszió és hangulati zavarok, beleértve, de nem korlátozva depressziós zavarok és epizódok, bipoláris zavarok, ciklotimia, és egyéb módon nem meghatározott bipoláris zavarok, egyéb hangulati zavarok, szerhasználat indukálta hangulati zavar, és egyéb módon nem meghatározott hangulati zavar, szorongásos
15 zavarok, pánikbetegség és pánikrohamok, obszesszív-kompulzív zavar , poszttraumás stressz zavar, akut stressz zavar, generalizált szorongás, általános egészségi állapottal összefüggő szorongásos zavar, szerhasználat indukálta szorongásos zavar, fóbiák és egyéb módon nem meghatározott szorongásos zavarok, szerhasználattal összefüggő zavarok, beleértve, de
20 nem korlátozva, a szerhasználat vagy a szerhasználat indukálta zavarok, beleértve, de nem korlátozva, alkohol, nikotin, amfetamin, fenciklidin, opioid, kannabisz, kokain, koffein, hallucinogén, belélegzett szerek, nyugtatok, altatók, szorongáscsökkentők, politoxikomán vagy egyéb szerhasználati zavarok, alvászavarok beleértve, de nem korlátozva, a narcolepszia,
25 disszomnia, primer hiperszomnia, légzéssel összefüggő alvászavarok, cirkadián ritmus alvászavar, egyéb módon nem meghatározott disszomnia, paraszomnia, pavor nocturnus, alvajárás,egyéb módon nem meghatározott paraszomnia; más mentális rendellenességgel összefüggő alvászavarok, az általános egészségi állapottal összefüggő alvászavar és szerhasználat
30 indukálta alvászavar, metabolikus és étkezési zavarok beleértve, de nem korlátozva, anorexia nervosa, bulimia nervosa, obezitás, kényszeres étkezési ® zavar, mértéktelen evészavar, és egyéb módon nem meghatározott e
Λ w w
106 evészavarok, diabetes mellitus, colitis ulcerosa, Crohn-betegség, irritábilis bél szindróma, autizmus spektrumzavar, beleértve, de nem korlátozva, az autisztikus zavart, az Asperger-szindrómát, a Rett-szi nd romát, a gyermekkori desintegrativ zavart, és az egyéb módon nem meghatározott pervaziv (átható) fejlődési zavart; figyelemhiányos hiperaktivitási, diszruptív viselkedési zavarok, oppozíciós zavarok és egyéb módon nem meghatározott diszruptív viselkedési zavarok, valamint tic-zavarok, például Tourette-szindróma, személyiségzavarok, szexuális diszfunkciók, például szexuális vágy zavarok, szexuális izgalmi zavarok, orgazmus zavarok, szexuális fájdalom zavarok, egyéb módon nem meghatározott szexuális diszfunkciók, parafíliák, nemi identitás zavarok, infertilitás premenstruációs szindróma, egyéb módon nem meghatározott szexuális zavarok, a legzőrendszer megbetegedései mint például a köhögés, asztma, krónikus obstruktív tüdőbetegség, tüdőgyulladás, a szív- és érrendszeri rendellenességek, beleértve, de nem korlátozva, szívelégtelenség, szívritmuszavar és magas vérnyomás, gyulladás, gyulladásos és neuropátiás fájdalom, reumatoid arthritis, osteoarthritis, allergia, sarcoidosis, psoriasis, ataxia, disztónia, szisztémás lupus erythematosus, mánia, nyugtalan láb szindróma, progresszív supranuclearis bénulás, epilepszia, migrén, amnézia, krónikus fáradtság szindróma, catalepsia, agyi ischaemia, sclerosis multiplex, encephalomyelitis, jetlag, cerebrális amiloid angiopátia, és szepszis.
13 .A 12. igénypont szerinti kombináció, ahol a további hatóanyag(ok) az alábbi csoportból választottak acetilkolinészteráz-inhibitorok, NMDA receptor antagonisták, béta-szekretáz inhibitorok, antipszichotikumok, GABAa receptor alfa5 alegység NAM-ok vagy PAM-ok, hisztamin Hs receptor antagonisták, 5ΗΤθ receptor antagonisták, M1 vagy M4 mAChR agonisták vagy PAM-ok, mGluR2 antagonisták vagy NAM-ok vagy PAM-ok és levodopa.
14 .Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek előállítási eljárása, azzal jellemezve, hogy a (Ha) vagy (llb) általános képletü vegyületet ei
107
(Ha) (lib) vagy
- ahol az A jelentése aromás, monociklusos vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt karbociklus vagy telített, telítetlen vagy aromás, monociklusos vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt heterociklus- regáltatjuk metil-lítiummal, vagy a (He) általános képletű vegyületet
a.
Br (llc)
- ahol az A jelentése aromás, monociklusos vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt karbociklus vagy telített, telítetlen vagy aromás, monociklusos vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt heterociklus, amely adott esetben egy vagy több Ci-ealkil, Ci ealkoxi, vagy haloCi-ealkil csoporttal szubsztituált reagáltatjuk tributil(1-etoxi-vinil)ón-nal, vagy a (lld) általános képletű vegyületet
(lld)
- ahol az A jelentése aromás, monociklusos vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt karbociklus vagy telített, telítetlen vagy aromás monociklusos vagy biciklusos, kondenzált vagy áthidalt heterociklus, amely adott esetben egy vagy több Ci-6alkil, O-ealkoxi, haloCi-ealkil csoporttal vagy halogénnel szubsztituált - acetil-kloriddal ragáltatva a (III) általános képletű halogénketonszármazékot kapjuk
108
Ο (HI)
- ahol A jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél az előzőekben definiált - amit dietil-oxaláttal regáltatva a (IV) általános képletű 2,4-dioxo észter származékot kapjuk
(IV)
- ahol A jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél az előzőekben definiált - amit szulfamiddal reagáltatunk, majd az így kapott (V) általános képletű 1,1-dioxo-1,3-tiadiazin-karbonsav származék
(V)
10 - ahol A jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél az előzőekben definiált - az (I) általános képletű kívánt végtermékké alakítható különböző módokon:
a reakcióút) az (V) általános képletű vegyületet alkilálva a (VI) általános képletű /V-alkil-tiadiazin származékot kapjuk
223263<
109
(VI)
- ahol A és R1 jelentése az (I) általános képletü vegyületeknél az előzőekben definiált - amelyet hidrolizálva, a (VII) általános képletü karbonsav származékot kapjuk
(VII)
- ahol A és R1 jelentése az (I) általános képletü vegyületeknél az előzőekben definiált - amely egy megfelelő (B-NH2) aminnal kapcsolva - ahol B jelentése az (I) általános képletü vegyületeknél az előzőekben definiált - a kívánt (I) általános képletü amidot kapjuk;
10 vagy b reakcióút) az (V) általános képletü észter szármezékot hidrolizálva a (Vili) általános képletü karbonsav származékot kapjuk
(Vili) © é
CM CM
110
- ahol A jelentése az (I) általános képletü vegyületeknél az előzőekben definiált - amelyet ezután egy lépésben Λ/,Ο-dialkilezve kapjuk a megfelelő (X) általános képletü észtervegyületet
- ahol A és R1 jelentése az (I) általános képletü vegyületeknél az előzőekben definiált - amit vagy a hidrolizálunk és így a (VII) általános képletü vegyületet kapjuk
(VII)
- ahol A és R1 jelentése az (I) általános képletü vegyületeknél az előzőekben definiált 10 - majd egy megfelelő (B-NH2) általános képletü aminnal reagáltatva a kívánt (I) általános képletü amidot kapjuk,
vagy a (X) általános képletü vegyületet
111
A
ο ο (X)
- ahol A és R1 jelentése az (I) általános képletű vegyületeknél az előzőekben definiált - közvetlenül az (I) általános képletű amid származékká alakítjuk megfelelő aminnal (B-NH2) való reagáltatással.
HUP1800249A 2018-07-13 2018-07-13 Tiadiazin származékok HU231414B1 (hu)

Priority Applications (26)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUP1800249A HU231414B1 (hu) 2018-07-13 2018-07-13 Tiadiazin származékok
TW108122604A TWI827628B (zh) 2018-07-13 2019-06-27 噻二（ｔｈｉａｄｉａｚｉｎｅ）衍生物
EP19744869.9A EP3820865A1 (en) 2018-07-13 2019-07-12 Thiadiazine derivatives
EA202190246A EA202190246A1 (ru) 2018-07-13 2019-07-12 Производные тиадиазина
IL279939A IL279939B2 (en) 2018-07-13 2019-07-12 Thiadiazine derivatives
PE2021000052A PE20210465A1 (es) 2018-07-13 2019-07-12 Derivados de tiadiazina
JP2021500540A JP7440486B2 (ja) 2018-07-13 2019-07-12 チアジアジン誘導体
CA3104264A CA3104264A1 (en) 2018-07-13 2019-07-12 Thiadiazine derivatives
GEAP201915558A GEP20237459B (en) 2018-07-13 2019-07-12 Thiadiazine derivatives
BR112020027016-4A BR112020027016A2 (pt) 2018-07-13 2019-07-12 Composto, uso de composto, método para tratamento ou prevenção de um transtorno associado à atividade de receptor nicotínico a7 de acetilcolina, composição farmacêutica, combinação, e, processo para a fabricação de compostos
AU2019300515A AU2019300515B2 (en) 2018-07-13 2019-07-12 Thiadiazine derivatives
MX2021000461A MX2021000461A (es) 2018-07-13 2019-07-12 Derivados de tiadiazina.
GEAP202215558A GEAP202215558A (en) 2018-07-13 2019-07-12 Thiadiazine derivatives
MYPI2020006712A MY207757A (en) 2018-07-13 2019-07-12 Thiadiazine derivatives
PCT/IB2019/055949 WO2020012423A1 (en) 2018-07-13 2019-07-12 Thiadiazine derivatives
US17/259,975 US12194050B2 (en) 2018-07-13 2019-07-12 Thiadiazine derivatives
ARP190101992A AR115783A1 (es) 2018-07-13 2019-07-12 DERIVADOS DE TIADIAZINAS, UN MÉTODO PARA SU PREPARACIÓN, COMPOSICIÓN Y COMBINACIÓN FARMACÉUTICA QUE LOS COMPRENDEN Y EL USO DE LOS MISMOS EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES ASOCIADAS AL RECEPTOR NICOTÍNICO DE ACETILCOLINA a7
CN201980046660.4A CN112424198A (zh) 2018-07-13 2019-07-12 噻二嗪衍生物
SG11202012769QA SG11202012769QA (en) 2018-07-13 2019-07-12 Thiadiazine derivatives
CU2020000109A CU24622B1 (es) 2018-07-13 2019-07-12 Derivados de tiadiazina como moduladores del receptor nicotínico de acetilcolina alfa7
KR1020217004286A KR20210033003A (ko) 2018-07-13 2019-07-12 티아디아진 유도체
PH12021550007A PH12021550007A1 (en) 2018-07-13 2021-01-04 Thiadiazine derivatives
CL2021000081A CL2021000081A1 (es) 2018-07-13 2021-01-12 Derivados de tiadiazina
CONC2021/0001224A CO2021001224A2 (es) 2018-07-13 2021-02-03 Derivados de tiadiazina
JP2024020524A JP2024056879A (ja) 2018-07-13 2024-02-14 チアジアジン誘導体
US18/947,529 US20250064823A1 (en) 2018-07-13 2024-11-14 Thiadiazine derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUP1800249A HU231414B1 (hu) 2018-07-13 2018-07-13 Tiadiazin származékok

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP1800249A2 HUP1800249A2 (en) 2020-01-28
HU231414B1 true HU231414B1 (hu) 2023-08-28

Family

ID=89992726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUP1800249A HU231414B1 (hu) 2018-07-13 2018-07-13 Tiadiazin származékok

Country Status (23)

Country Link
US (2) US12194050B2 (hu)
EP (1) EP3820865A1 (hu)
JP (2) JP7440486B2 (hu)
KR (1) KR20210033003A (hu)
CN (1) CN112424198A (hu)
AR (1) AR115783A1 (hu)
AU (1) AU2019300515B2 (hu)
BR (1) BR112020027016A2 (hu)
CA (1) CA3104264A1 (hu)
CL (1) CL2021000081A1 (hu)
CO (1) CO2021001224A2 (hu)
CU (1) CU24622B1 (hu)
EA (1) EA202190246A1 (hu)
GE (2) GEAP202215558A (hu)
HU (1) HU231414B1 (hu)
IL (1) IL279939B2 (hu)
MX (1) MX2021000461A (hu)
MY (1) MY207757A (hu)
PE (1) PE20210465A1 (hu)
PH (1) PH12021550007A1 (hu)
SG (1) SG11202012769QA (hu)
TW (1) TWI827628B (hu)
WO (1) WO2020012423A1 (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021163513A1 (en) * 2020-02-14 2021-08-19 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Heat shock protein modulators and anti-huntington disease therapeutic agents
TWI901650B (zh) 2020-03-26 2025-10-21 匈牙利商羅特格登公司 啶及吡啶并〔３，４－ｃ〕嗒衍生物
CN111454232B (zh) * 2020-05-30 2021-11-23 南方医科大学 一种1,3,4-噻二嗪类化合物及其应用
HU231691B1 (hu) 2021-09-29 2025-10-28 Richter Gedeon Nyrt GABAA ALFA5 receptor modulátor hatású biciklusos aminszármazékok

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1782811A4 (en) 2004-08-09 2010-09-01 Eisai R&D Man Co Ltd INNOVATIVE ANTIPALUDITIC AGENT CONTAINING A HETEROCYCLIC COMPOUND
CN101263130B (zh) 2005-09-13 2011-03-09 詹森药业有限公司 2-苯胺-4-芳基取代的噻唑衍生物
ES2274729B1 (es) 2005-11-11 2008-06-01 Consejo Superior Investig. Cientificas Derivados de 5-carboxilato y 5-carboxamida 2-sustituidos de 1,1-dioxo-1,2,6-tiadiazina con propiedades cannabinoides.
MX2009006863A (es) 2006-12-20 2009-08-28 Schering Corp Inhibidores novedosos de c-jun-n-terminal cinasas.
EP2205573B1 (en) 2007-10-04 2013-10-23 F. Hoffmann-La Roche AG Tetrazole-substituted aryl amide derivatives and uses thereof
MX2010003155A (es) 2007-10-04 2010-04-01 Hoffmann La Roche Derivados de ciclopropil aril amida y uso de los mismos.
CN101990537A (zh) 2008-02-07 2011-03-23 雅培制药有限公司 作为阳性别构调节剂的酰胺衍生物和其使用方法
TWI433847B (zh) 2008-03-19 2014-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 經三取代之１，２，４－三唑類
EP2110377A1 (en) 2008-04-15 2009-10-21 DAC S.r.l. Spirocyclic derivatives as histone deacetylase inhibitors
CN102066357B (zh) 2008-04-17 2014-04-09 葛兰素集团有限公司 作为烟碱型乙酰胆碱受体亚型α71的调节剂的吲哚衍生物
CN102015655A (zh) 2008-05-09 2011-04-13 詹森药业有限公司 作为乙酰胆碱受体调节剂的三取代吡唑类
CA2725940A1 (en) 2008-05-30 2009-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted azabenzoxazoles
KR20120100913A (ko) 2009-10-13 2012-09-12 엠에스데 오쓰 베.베. 아세틸콜린 수용체에 관련된 질환의 치료를 위한 축합 아진 - 유도체
CU24167B1 (es) 2009-12-31 2016-03-31 Hutchison Medipharma Ltd Derivados de triazolopirazinas sustituidas como inhibidores del receptor c-met o hgf para tratar el cáncer
JP2013538784A (ja) 2010-10-01 2013-10-17 ラクオリア創薬株式会社 Ｔｒｐｍ８拮抗剤としてのスルファモイル安息香酸ヘテロ二環性誘導体
US20130310419A1 (en) 2011-02-03 2013-11-21 Lupin Limited Pyrrole derivatives used as modulators of alpha7 nachr
CN105051024A (zh) 2013-03-13 2015-11-11 鲁平有限公司 作为α7烟碱型乙酰胆碱受体的调节剂的吡咯衍生物
LT3433234T (lt) * 2016-03-22 2021-12-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Nikotino acetilcholino receptorių alosteriniai moduliatoriai
JP7041141B2 (ja) 2016-11-01 2022-03-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 置換された二環式ヘテロアリール系ニコチン性アセチルコリン受容体アロステリック調節剤
WO2018112204A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Cephalon, Inc. Spiropiperidine derivatives
WO2018160878A1 (en) 2017-03-02 2018-09-07 Assembly Biosciences, Inc. Cyclic sulfamide compounds and methods of using same
HU231333B1 (hu) 2018-07-13 2023-01-28 Richter Gedeon Nyrt Spirokromán származékok

Also Published As

Publication number Publication date
US20210267993A1 (en) 2021-09-02
IL279939A (en) 2021-03-01
CU24622B1 (es) 2022-09-08
US12194050B2 (en) 2025-01-14
EA202190246A1 (ru) 2021-04-20
CU20200109A7 (es) 2021-08-06
HUP1800249A2 (en) 2020-01-28
JP2021529813A (ja) 2021-11-04
WO2020012423A1 (en) 2020-01-16
IL279939B1 (en) 2024-09-01
SG11202012769QA (en) 2021-02-25
CA3104264A1 (en) 2020-01-16
PE20210465A1 (es) 2021-03-08
MX2021000461A (es) 2021-06-23
TWI827628B (zh) 2024-01-01
EP3820865A1 (en) 2021-05-19
GEP20237459B (en) 2023-01-25
BR112020027016A2 (pt) 2021-04-06
PH12021550007A1 (en) 2021-09-20
CO2021001224A2 (es) 2021-02-17
JP2024056879A (ja) 2024-04-23
GEAP202215558A (en) 2022-07-25
MY207757A (en) 2025-03-17
JP7440486B2 (ja) 2024-02-28
TW202019431A (zh) 2020-06-01
AU2019300515B2 (en) 2025-01-23
US20250064823A1 (en) 2025-02-27
AU2019300515A1 (en) 2021-02-11
AR115783A1 (es) 2021-02-24
KR20210033003A (ko) 2021-03-25
IL279939B2 (en) 2025-01-01
CL2021000081A1 (es) 2021-10-29
CN112424198A (zh) 2021-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5487214B2 (ja) キナーゼ阻害剤として有用なカルバゾールカルボキシアミド化合物
JP5363315B2 (ja) 新規ピペラジン、医薬組成物、およびその使用方法
US10723742B2 (en) Biphenyl compound or salt thereof
US9278968B2 (en) Imidazopyridine compounds
US20180098998A1 (en) Heterocyclic amides as kinase inhibitors
US20250064823A1 (en) Thiadiazine derivatives
EP3820869B1 (en) Spirochromane derivatives
TWI868079B (zh) 作為ｇａｂａａ ａ５受體調節子的雙環衍生物
TW202017904A (zh) 經取代之（吖）吲哚衍生物
CA2813063A1 (en) Antagonist for mutated androgen receptor
JP2013540792A (ja) オレキシン受容体アンタゴニストとして有用なジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン類
EA043926B1 (ru) Производные спирохромана
OA20785A (en) Thiadiazine derivatives
HK40044485B (en) Spirochromane derivatives
HK40044485A (en) Spirochromane derivatives
HK1253099B (en) Heterocyclic amides as kinase inhibitors