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MX2010011136A - Derivados de pirrolo [2,3-d] pirimidin-2-il-amina como inhibidores pkc-theta. - Google Patents

Derivados de pirrolo [2,3-d] pirimidin-2-il-amina como inhibidores pkc-theta.

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Publication number
MX2010011136A
MX2010011136A MX2010011136A MX2010011136A MX2010011136A MX 2010011136 A MX2010011136 A MX 2010011136A MX 2010011136 A MX2010011136 A MX 2010011136A MX 2010011136 A MX2010011136 A MX 2010011136A MX 2010011136 A MX2010011136 A MX 2010011136A
Authority
MX
Mexico
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carbon atoms
alkyl
mmol
compound
pyrrolo
Prior art date
Application number
MX2010011136A
Other languages
English (en)
Inventor
Neeltje Miranda Teerhuis
Johannes Petrus Maria Lommerse
Ralf Plate
Koc-Kan Ho
Jui-Hsiang Chan
Michael Ohlmeyer
Irina Neagu
Celia Kingsbury
David Diller
Jacobus Cornelis Henricus Maria Wijkmans
Andrew Laird Roughton
Original Assignee
Organon Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Organon Nv filed Critical Organon Nv
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

La presente invención se refiere a un derivado de pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-iI-amina de acuerdo a fórmula (I) en donde las variables se definen como en la especificación, o para una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de lo mismo. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende uno o más de tal derivado de pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il-amina y para su uso en terapia, por ejemplo en el tratamiento de trastornos mediados PKC?.

Description

DERIVADOS DE PIRROLO! 2.3-DTPiRI MI DIN -2-1 L- AMI A COMO INHIBIDORES PKC-THETA Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il-amina, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y su uso en terapia, en particular para su uso en el tratamiento de trastornos mediados de la PKC-theta (PKC6).
Características de la Invención Miembros de la proteína quinasa C (PKC) familia de serina / treonina quinasas juegan un papel crítico en la regulación de la diferenciación y proliferación celular de diversos tipos celulares. Diez miembros de la familia de PKC de mamíferos han sido identificados y designados a, ß, y, d, e, ?, ?, ?, µ y ?. La estructura de PKC6 muestra la más alta homología con los miembros del Ca2+ independiente de la nueva subfamilia de PKC, incluyendo PKC5, e, y ?. PKC9 está más altamente relacionado con PKC6.
PKC6 se expresa predominantemente en el tejido linfoide y músculo esquelético. Se ha demostrado que es esencial para PKC6 la activación de células T mediada por TCR, pero no es esencial durante el desarrollo de los timocitos TCR-dependiente. PKC0, pero no a otras isoformas de PKC, se transloca al sitio de contacto entre la célula de antígeno específico de células T y la CPA, donde se localiza con el TCR en el núcleo central de la activación de células T. PKCO, pero no isoenzimas thea, e, ó ?, de forma selectiva activa un gen promotor-FasL reportero y aumenta la expresión de ARNm o expresión de la superficie celular de FasL endógena. Por otra parte, PKC6 y e promovida la supervivencia de las células T mediante la protección de células apoptosis inducida por Fas-, y este efecto protector fue mediado por la promoción de la fosforilación p90Rsk dependiente de BAD. Por lo tanto, PKC0 parece jugar un doble papel regulador en la apoptosis de células T.
La expresión selectiva de PKC9 en las células T y su papel esencial en la activación de células T maduras establecer que los inhibidores de PKC6 son útiles para el tratamiento o prevención / de trastornos o enfermedades mediadas por linfocitos T, por ejemplo, enfermedades autoinmunes tal como artritis reumatoide y lupus eritematoso, y enfermedades inflamatorias tal como asma, y enfermedades inflamatorias del intestino.
PKC6 se identifica como una objetivo terapéutico para la inmunosupresión en el trasplante y enfermedades autoinmunes (Isakov y colaboradores (2002) Annual Review of Immunology, 20, 761-794). Solicitud de PCT WO2004/043386 PKCO se identifica como un objetivo para el tratamiento del rechazo del trasplante y la esclerosis múltiple. PKC6 también juega un papel en la enfermedad inflamatoria intestinal (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005), 313 (3), 962-982), asma (WO 2005062918), y lupus (Current Drug Targets: Inflammation & Allergy (2005), 4(3), 295-298)).
Además, PKC9 está altamente expresada en tumores del estroma gastrointestinal (Blay, P. y colaboradores (2004) Clinical Cáncer Research, 10, 12, Pt.1), se ha sugerido que PKC9 es una objetivo molecular para el tratamiento de cáncer gastrointestinal (Wiedmann, M. y colaboradores (2005) Current Cáncer Drug Targets 5(3), 171). Por lo tanto, los inhibidores de moléculas pequeñas PKC-theta puede ser útil para el tratamiento de cáncer gastrointestinal.
Los experimentos realizados en ratones knock-out PKC9 llevaron a la conclusión de que la inactivación PKC9 previno defectos inducidos por grasa en la señalización de insulina y el transporte de glucosa en el músculo esquelético (Kim J. y colaboradores, 2004, The J. of Clinical Investigation 114 (6), 823). Estos datos sugieren que PKC9 es un objetivo potencial terapéutico para el tratamiento de la diabetes tipo 2, y por lo tanto inhibidores de pequeña molécula PKC9 puede ser útil para tratar tal enfermedad.
Por lo tanto, los inhibidores de PKC9 son útiles en el tratamiento de las enfermedades mediadas de células T incluyendo enfermedades autoinmunes tal como artritis reumatoide y lupus eritematoso, y enfermedades inflamatorias tal como asma y enfermedad inflamatoria intestinal. Además, los inhibidores PKC9 son útiles en el tratamiento del cáncer gastrointestinal y la diabetes.
Una variedad de clases estructurales de compuestos son conocidos que actúan como inhibidores de PKC9. Por ejemplo, Cywin y compañeros de trabajo descrito recientemente 2,4-diamino-5-nitropirimidinas como inhibidores PKCtheta potente y selectivo (Bio-organic Medicinal Chemistry Letters, 17, 2007, 225-230). WO 2005066139 describe 2-(amino-sustituido)-4-aril pirimidina útil para tratar trastornos inflamatorios en la que juega un papel PKCtheta. Además, WO 2007038519 describe tieno[2,3-B]piridina-5-carbonitrilos que inhiben PKCtheta.
WO 2007047207 se refiere a derivados de indol indicados para ser inhibidores de proteína de activación 5-lipoxigenasa e inhibidores de leucocito humanos. WO 2005044181 se refiere a los compuestos azabicíclico indicado para ser inhibidores de la tirosina quinasa abelson. WO 200149688 se refiere a los análogos de la purina y deaza aza indicado para ser útiles como inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina. WO 200443394 refiere al nitrógeno sustituido derivados heterocíclicos con propiedades inmunológicas. Ninguno de estos documentos enseña o sugiere compuestos que tienen propiedades inhibidoras PKC9.
En un primer aspecto la presente invención se refiere a un pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il-amina derivada de acuerdo con la fórmula I fórmula I en donde R1 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono y cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono, tal alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono y cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos o R1 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o R1 es -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-Z, en donde Z es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un sistema de anillos de 5-10 miembros heteroarilo que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, tal arilo de 6 a 10 átomos de carbono y un sistema de anillos de 5-10 miembros, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono y cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono, tal alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono y cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; R2 -alquilo de 2 a 7 átomos de carbono-NR5R6 o R2 es -alquilo de 0 a 4 átomos de carbono-Y en donde Y es un sistema de anillos de 4-8 miembros heterocíclicos saturados o insaturados que comprenden uno o dos porciones heteroatómicas seleccionados independientemente de O, S y N(R7)P, tal sistema de anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono o R2 es -alquilo de 0 a 2 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con -NR8R9 -CH2NR8R9; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono o arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, tal arilo de 6 a 10 átomos de carbono y arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, esta opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono, -NHCOR10, -NHS(0)qR11, -CONR12R13, -S(0)rR 4R15, y -NHCONR16R17 tal alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono y cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono están opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; R4 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN o halógeno; R5-R9 son seleccionados independientemente de H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R10 y R1 son independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R12 y R13 son seleccionados independientemente de H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R14-R17 son independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; p es 0 ó 1 y q y r son independientemente 1 ó 2 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de lo mismo.
El término alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, como se usa aquí, representa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que contiene de 1-6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos son metilo, etilo, isopropilo, butilo terciario e isopentilo. De lo mismo modo el término alquilo de 1 a 4 átomos de carbono representa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que contiene 1-4 átomos de carbono.
El término alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-Z, como se usa aquí, representa un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono el cual es sustituido con un grupo Z, en donde Z tiene el significado como se definió anteriormente. Ejemplos de tales grupos son ciclohexilmetilo, (4-clorofenil)etil y (2-clorotien-3-il)metilo.
Similarmente, el término -alquilo de 2 a 7 átomos de carbono-NR5R6, como se usa aquí, representa un grupo alquilo de 2 a 7 átomos de carbono el cual se sustituye con un grupo amino de la fórmula NR5R6, en donde R5 y R6 tienen los significados como se definieron anteriormente. Ejemplos de tales grupos son - (CH2)3-N(CH3)2 y -(CH2)5-N(CH3)2.
El término -alquilo de 0 a 4 átomos de carbono-Y, como se usa aquí, representa un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye con un grupo Y o un grupo Y así mismo sin un grupo de enlace alquilo, en donde Y tiene los significados como se definieron anteriormente. Ejemplos de tales grupos son (piridina2-il)metilo y (piperidina-3-il)metilo.
El término cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, como se usa aquí, representa un grupo alquilo cíclico ramificado o no ramificado que tiene de 3-8 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos son ciclopropilo, ciclopentilo y 2 metilcicloexilo. Similarmente el término cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, como se usa aquí, representa un grupo alquilo cíclico ramificado o no ramificado que tiene de 3-6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos son ciclopropilo, ciclopentilo y 2 metilciclopentilo.
El término -alquilo de 0 a 2 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono como se usa aquí, representa un grupo de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono el cual se sustituye con un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono así mismo sin un grupo alquilo de enlace. Ejemplos de tales grupos son ciclopentilmetilo y cicloexiletilo.
El término alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, como se usa aquí, representa un grupo alquiloxi ramificado o no ramificado que tiene de 1-6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos son metoxi, etoxi, isopropiloxi y terciario-butiloxi.
El término cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono, como se usa aquí, representa un grupo alquiloxi cíclico ramificado o no ramificado que tiene de 3-6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos son ciclopropiloxi, ciclopentiloxi y 2- metilciclopentiloxi.
El término arilo de 6 a 10 átomos de carbono, como se usa aquí, representa un grupo de aromático que tiene de 6-10 átomos de carbono y que comprende un anillo o dos anillos fusionados juntos, por lo menos uno de los cuales debe ser aromático. Ejemplos de tales grupos incluyen ambos grupos aromáticos tanto monocíclicos y bicíclicos fusionados, por ejemplo, fenilo y naftilo.
El término arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, como se usa aquí, representa un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono el cual se sustituye con un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos son de bencilo y fenetilo.
Los sistemas de anillos de 5 a 10 miembros heteroarilo que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, como se usa aquí, se refieren a sistemas tanto monocíclicos y bicíclicos fusionados. Ejemplos de tales grupos son furano, pirrol, tiofeno, imidazol, pirrazolo, tiazol, piridina, pirimidina, indol, indazol y benztiofeno.
Ejemplos de sistemas de anillos de 4 a 8 miembros saturados o insaturados heterocíclicos que comprenden una o dos porciones heteroatomic independientemente seleccionados de O, S y N (R7)P, en donde R7 y p tienen los significados como se definieron anteriormente son pirrol, imidazol, pirrazolo, tiazol, piridina morfolina piperidina y piperazina.
El término solvato, como se usa aquí, se refiere a un complejo de estequiometría variable formada por un solvente y un soluto (en esta invención, un compuesto de fórmula I). Tales solventes no podrán interferir con la actividad biológica del soluto. Ejemplos de solventes adecuados incluyen, agua, etanol y ácido acético.
En una modalidad de la presente invención R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, -OCH3, -CF3, -OCF3 y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En una modalidad adicional de la presente invención R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, flúor, metilo, hidroxi y metoxi.
En otra modalidad de la presente invención R1 es -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-Z, en donde Z es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, -OCH3,-CF3, OCF3 y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En una modalidad adicional de la presente invención R1 es -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-Z, en donde Z es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, flúor, metilo, hidroxi y metoxi.
En otra modalidad de la presente invención R1 es -CH2-Z, en donde Z es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, -OCH3,-CF3, -OCF3 y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En una modalidad adicional de la presente invención R1 es -CH2- Z, en donde Z es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, flúor, metilo, hidroxi y metoxi.
En otra modalidad de la presente invención R1 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono.
En otra modalidad de la presente invención R1 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-Z, en donde Z es un sistema de anillo de 5-10 miembros heteroarilo que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, tal sistema de anillo de 5-10 miembros heteroarilo están opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, -OCH3, -CF3, -OCF3 y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En una modalidad adicional de la presente invención R1 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-Z, en donde Z es un sistema de anillo de 5-10 miembros heteroarilo que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, tal sistema de anillo de 5-10 miembros heteroarilo están opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, flúor, metilo, hidroxi y metoxi.
En otra modalidad de la presente invención R1 es -CH2-Z, en donde Z es un sistema de anillo de 5-10 miembros heteroarilo que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, tal sistema de anillo de 5-10 miembros heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente halógeno, hidroxi, -OCH3, -CF3, -OCF3 y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En una modalidad adicional de la presente invención R es -CH2-Z, en donde Z es un sistema de anillo de 5-10 miembros heteroarilo que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, tal sistema de anillo de 5-10 miembros heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, flúor, metilo, hidroxi y metoxi.
En otra modalidad de la presente invención R1 es -CH2-Z, en donde Z es tienilo tal que tienilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, -OCH3( -CF3, -OCF3 y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En una modalidad adicional de la presente invención R1 es -CH2-Z, en donde Z es tienilo, tal que tienilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, flúor, metilo, hidroxi y metoxi.
En otra modalidad de la presente invención R2 es -alquilo de 2 a 7 átomos de carbono-NR5R6. En una modalidad adicional de la presente invención R2 es -(CH2)2-NR5R6.
En otra modalidad de la presente invención, R2 es -alquilo de 0 a 4 átomos de carbono-Y, en donde Y es un anillo de 4-8 miembros saturados o insaturados heterocíclico que comprende uno o dos porciones heteroatomic independientemente seleccionados de O, S y N(R7)P, tal anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono.
En otra modalidad de la presente invención, R2 es -CH2-Y, en donde Y es un anillo de 4-8 miembros saturados o insaturados heterocíclico que comprende uno o dos porciones heteroatomic independientemente seleccionados de O, S y N(R7)Pl tal anillo heterocíclico esta opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, R2 es -CH2Y, en donde Y es piperidinil, morfolinil o pirrolidinil.
En otra modalidad de la presente invención R2 es -alquilo de 0 a 2 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con -NR8R9 o -alquilo de 1 a 2 átomos de carbono-NR8R9, en donde R8 y R9 tienen los significados como se definieron anteriormente. En una modalidad adicional de la presente invención R2 es -CH2-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con -NR8R9, en donde R8 y R9 tienen los significados como se definieron anteriormente. , En otra modalidad de la presente invención R2 es un grupo seleccionado de: En una modalidad adicional de la presente invención R2 es un grupo seleccionado de: En otra modalidad de la presente invención R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, -OCH3, -CF3, -OCF3 CN y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En una modalidad adicional de la presente invención R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, flúor, metilo, hidroxi y metoxi.
En una modalidad adicional de la presente invención R3 es -CH2-fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, -OCH3, -CF3, -OCF3 NC y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En una modalidad adicional de la presente invención R3 es -CH2-fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, flúor, metilo, hidroxi y metoxi.
En otra modalidad de la presente invención R4 es H o metilo.
En otra modalidad R4 es halógeno. En una modalidad adicional, R4 es fluoro o cloro.
En otra modalidad, R4 es nitrilo.
En otra modalidad de la presente invención R5 es H o metilo.
En otra modalidad de la presente invención R6 es H o metilo.
En otra modalidad de la presente invención R7 es H o metilo.
En otra modalidad de la presente invención R8 es H o metilo.
En otra modalidad de la presente invención R9 es H o metilo.
En otra modalidad de la presente invención p es 0. En otra modalidad de la presente invención p es 1.
En otra modalidad de la presente invención q es 1. En otra modalidad de la presente invención q es 2.
En otra modalidad de la presente invención r es 1. En otra modalidad de la presente invención r es 2.
En otra modalidad de la presente invención es un derivado de pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il-amina que tiene la fórmula general VI, Fórmula VI en donde R1 es una o más cloro, bromo, flúor, metilo, metoxi o hidroxi; R2 es R3 es cloro, flúor, metilo, hidroxi o metoxi y R4 es H, metilo, NC o halógeno o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de lo mismo.
En otra modalidad de la presente invención es un derivado de pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il-amina seleccionado de: o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de lo mismo El derivado de pirrolo[2,3-d]pirimidina-2-il-amina de la presente invención se puede preparar por métodos bien conocidos en la técnica de química orgánica. Ver, por ejemplo, J. March, 'Advanced Organic Chemistry' 4th Edition, John Wiley and Sons. Durante las secuencias sintéticas puede ser necesario y/o deseable para proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas referidas. Esto se logra a través de grupos de protección convencionales, tales como los descritos en T. W. Greene and P. G. M. Wutts 'Protective Groups in Organic Synthesis' 2nd Edition, John Wiley and Sons, 1991. Los grupos de protección están opcionalmente eliminados en una fase posterior conveniente usando métodos bien conocidos en la técnica.
El derivado de pirrolo[2,3-d]pirímidina-2-il-amina de fórmula I, en donde R1-R4 tienen el significado como se definió anteriormente, puede ser preparado por la ruta general sintética como se muestra en el Esquema de Reacción I.
, Esquema de Reacción I El tratamiento de 2,4-dicloro-5-iodopirimidina (II) con una amina funcionalizada adecuadamente R2NH2 en la presencia de una base y solvente adecuados, por ejemplo, diisopropiletilamina en teterahidrofurano proporciona el aducto III. Esto puede ser reaccionado con un acetileno (IV) sustituido apropiadamente, en presencia de un sistema catalizador adecuado de paladio y solvente, por ejemplo tetra(trifenilfosfina)paladio (0) y yoduro de cobre en presencia de diisopropiletilamina en N,N-dimetilformamida, seguido de tratamiento con potasio terc-butóxido con efecto de ciclación para las pirrolopirimidina V deseada. Finalmente el tratamiento de pirrolopirimidina V con una amina funcionalizada adecuadamente R1NH2 en presencia de una base y solvente adecuados, por ejemplo, diisopropiletilamina en teterahidrofurano proporciona el pirrolopirimidin-2-amina I.
Las aminas R1NH2 R2NH2 están disponibles comercialmente o pueden ser fácilmente preparados con métodos bien conocidos por el químico orgánico especializado. Por ejemplo, las aminas R1NH2, en donde R1 es ZCH2 y en donde Z tiene el significado como se definió anteriormente están disponibles comercialmente o pueden ser fácilmente preparados por reacción del haluro de alquilo apropiado ZCH2CI ZCH2Br o con una amina protegida, seguido de la eliminación del grupo protector. Por ejemplo, los compuestos de forma ZCH2NH2 se pueden preparar fácilmente por la reacción de precursores de fórmula ZCH2Br con azida de sodio seguida de la reducción con un agente reductor adecuado, por ejemplo con hidruro de litio y aluminio. Similarmente, la amina R2NH2, en donde R2 es (CH2)3NR5R6, en donde R5 y R6 tienen el significado como se definió anteriormente están disponibles comercialmente o que fácilmente se pueden preparar, por ejemplo, reacción de 3-bromopropilftalimida con la amina NHR5R6 seguido de la eliminación del grupo protector ftalimida, por ejemplo, hidrato de hidrazina en etanol.
Los acetilenos (IV) sustituidos también se preparan fácilmente por métodos bien conocidos por el químico orgánico especializado. Por ejemplo, el acetileno, en donde R4 es H y R3 es arilo (Ar) se puede preparar por reacción de trimetilsililacetileno con ARX, en donde X es un grupo saliente adecuado como un triflato, con un catalizador de paladio adecuado, por ejemplo, bis(trifenilfosfina)paladio(ll) de cloro en presencia de una base y solvente adecuados, por ejemplo, trietilamina en /V,/V-dimetilformamida. Los acetilenos que tienen R4 como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono pueden prepararse fácilmente a partir de acetilenos en donde R4 es H por reacciones de alquilación estándar bien conocidos por el experto químico orgánico, por ejemplo, mediante tratamiento del acetileno, en donde R3 es arilo y R4 es H con una base, por ejemplo de litio de n-butilo seguida por una reacción con un halogenuro de alquilo, por ejemplo yoduro de metilo en un solvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano.
Los catalizadores y las condiciones del paladio para formar, el acetileno para acoplar el acetileno con el iodopirimidina son bien conocidos por el químico experto orgánico - ver, por ejemplo, Ei-ichi Negishi (Editor), Armin de Meijere (Associate Editor), Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2002.
Los derivados pirrolo[2,3-d]pirimidina-2-il-amina de fórmula I, en donde R1 es (sustituido) bencil puede ser AÚN MÁS manipulado por la eliminación del grupo bencil, por ejemplo, mediante tratamiento con diclorodicianoquinona en cloruro de metileno y, posteriormente, funcionalización más de la que resulta grupo amino libre. Por ejemplo puede ser el grupo amino libre funcionalizados por alquilación reductiva, por ejemplo, al reaccionar con un aldehido apropiado en la presencia de borohidruro triacetoxi de sodio en un solvente adecuado, por ejemplo, el etanol.
La presente invención también incluye dentro de su alcance todas las formas de la estereoisoméricas de los derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina-2-il-amina de acuerdo a la presente invención como resultado, por ejemplo, debido a ¡somerismo configuracional o geométrico. Tales formas estereoisoméricas son enantiómeros, diastereoisómeros, cis y trans, isómeros etc. Por ejemplo, donde R2 es (piperidin-3-il)metilo, existe una mezcla de dos enantiómeros. En el caso de los estereoisómeros individuales de los derivados heterocíclicos de fórmula I o sales o solvatos de lo mismo, la presente invención incluye los estereoisómeros ya mencionados sustancialmente libres, es decir, asociados a menos del 5%, preferiblemente menos que 2 y en particular, menos que 1% del otro estereoisómero. Las mezclas de estereoisómeros en cualquier proporción, por ejemplo, una mezcla racémica que comprende cantidades prácticamente iguales de dos enantiómeros se incluyen también dentro del alcance de la presente invención.
Para los compuestos quirales, los métodos de síntesis asimétrica mediante el cual se obtienen los estereoisómeros puros son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, con la inducción de la síntesis quirales, síntesis a partir de intermediarios quirales, enantioselectiva conversiones enzimáticas, la separación de estereoisómeros usando la cromatografía en medios quirales. Tales métodos se describen en Chirality In Industry (edited by A.N. Collins, G.N. Sheldrake and J. Crosby, 1992; John 10 Wiley). Así mismo los métodos para la síntesis de los isómeros geométricos son también bien conocidos en la técnica.
Los derivados pirrolo[2,3-d]pirimidina-2-il-amina de la presente invención, en forma como una base libre, están aisladas a partir de mezclas de reacción como sales farmacéuticamente aceptables. Estas sales se obtienen también por el tratamiento de tal base libre con un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido ciric, ácido benzoico y ácido ascórbico.
Los derivados de pirrolo[2,3-d)pirimidina-2-il-amina de la presente invención también existen como formas amorfas. Múltiples formas cristalinas son también posibles. Todas estas formas físicas están incluidas dentro del alcance de la presente invención.
La preparación de solvatos son generalmente conocidos. Así, por ejemplo, M. Caira y colaboradores, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) describen la preparación de los solvatos del antifúngico fluconazol en acetato de etilo, así como de agua. Las preparaciones similares de solvatos, hemisolvato, hidrato y similares son descritos por E. C. van Tonder y colaboradores, AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); and A. L. Bingham y colaboradores, Chem. Commun., 30 603-604 (2001). Un proceso típico, no limitativo, consiste en disolver el compuesto inventivo en cantidades deseadas del solvente deseado la temperatura deseada solvente (orgánicos o agua, o mezclas de lo mismo) la temperatura a un nivel superior a la temperatura ambiente, y el enfriamiento de la solución a una velocidad suficiente para formar cristales que luego son aislados por métodos estándar. Las técnicas analíticas, como por ejemplo la espectroscopia de infrarrojos, muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales como solvato (o hidrato).
La presente invención también comprende compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, que son idénticos a los mencionados aquí, pero por el hecho de que uno o más átomos son sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o numero de masa generalmente se encuentran en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tal como el 2H, 3H, 13C, 1 C, 15N, 180 > 170) 3i p > 32P j 35S > ?ß? y 36C| j respectivamente .
Ciertos compuestos marcados isotópicamente de Fórmula I (por ejemplo, los marcados con 3H y 14C) son útiles en los ensayos de distribución de tejido compuesto o sustrato. Tritiada (es decir, 3H) y el carbono-14 (es decir, 14C) los isótopos son particularmente preferido por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, como el deuterio (es decir, 2H) puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, aumento in vivo de vida media o la reducción de las necesidades de dosis) y por lo tanto puede ser preferible en algunas circunstancias, compuestos marcados isotópicamente de Fórmula (Por lo general pueden estar preparados siguiendo los procedimientos análogos a los descritos en los esquemas y/o en los ejemplos a continuación, mediante la sustitución de un reactivo apropiado marcado isotópicamente de un reactivo no marcado isotópicamente.
En otro aspecto, los derivados pirrolo[2,3-d]pirimidina-2-il-amina de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptable y solvatos son útiles en terapia. Como tal, los derivados pirrolo[2,3-d]pirimidina-2-il-amina de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos mediados PKC6. En particular, los derivados pirrolo[2,3-d]pirimidina-2-il-amina son útiles para el tratamiento de artritis (tal como artritis reumatoide, artritis psoriásica o la osteoartritis), rechazo al trasplante (por ejemplo, trasplante de órganos, trasplante agudo o heteroinjerto u homoinjerto (tal como se utiliza en el tratamiento de quemaduras)), la protección contra lesiones por isquémica o reperfusión incurren durante el trasplante de órganos, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular; inducción de la tolerancia del trasplante; esclerosis múltiple; enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; lupus (lupus eritematoso sistémico); injerto contra enfermedades huésped; enfermedades de hipersensibilidad mediadas por células T, incluyendo hipersensibilidad de contacto, hipersensibilidad de tipo retardado y enteropatía sensible al gluten (enfermedad celíaca); diabetes tipo 1; psoriasis; dermatitis de contacto (incluye la debida a la hiedra venenosa); tiroiditis de Hashimomoto; síndrome de Sjogren; hipertiroidismo autoinmunes, tal como la enfermedad de Graves-Basedow; Enfermedad de Addison (enfermedad autoinmune de la glándula suprarrenal); enfermedad autoinmune poliglandular (también conocido como síndrome poliglandular autoinmune); alopecia autoinmune; anemia perniciosa; vitíligo; hipopituatarismo autoinmune, síndrome de Guillain-Barré; otras enfermedades autoinmune, cáncer donde se activan o sobreexpresado PKCtheta, o cánceres donde el crecimiento de los tumores facilita la actividad de la cinasa PKCtheta o la supervivencia o proporciona resistencia a los fármacos quimioterapéuticos o a la radiación, la glomerulonefritis, enfermedad del suero; urticaria, enfermedades alérgicas, tales como alergias respiratorias (asma, fiebre del heno, rinitis alérgica) o alergias en la piel; scleracielma; micosis fungoide, las respuestas inflamatorias agudas (como el síndrome de dificultad respiratoria aguda y lesión isquemia/reperfusión), la dermatomiositis; alopecia areata; dermatitis actínica crónica; eczema; enfermedad de Behcet; palmoplanteris Pustulosis; gangrena Pioderma; síndrome de Sézary; dermatitis atópica; la esclerosis sistémica; morfea; diabetes de tipo II; resistencia a la insulina; retinopatía diabética; edema macular diabético; neuropatía diabética; enfermedad cardiovascular en pacientes diabéticos.
La presente invención incluye además un método para el tratamiento de un mamífero, incluyendo un humano, afectados o susceptibles de sufrir de depresión o cualquiera de los trastornos antes mencionados, que comprende administrar una cantidad eficaz de un derivado pirrolo[2,3-d]p¡rimidina-2-il-amina de acuerdo con la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de lo mismo. Por cantidad eficaz o cantidad eficaz terapéuticamente significa una cantidad de compuesto o composición de la presente invención eficaz en inhibir las enfermedades mencionadas anteriormente y así producir el efecto terapéutico deseado, mejorado, inhibitorio preventivo.
La cantidad de un derivados pirrolo[2,3-d]pirimidina-2-il-amina de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de lo mismo, también se refirió a este documento, el ingrediente activo, que es necesario para lograr un efecto terapéutico, variara con el compuesto particular, la vía de administración, la edad y la condición del receptor y el trastorno en particular o enfermedad que padece.
Una dosis diaria adecuada para cualquiera de los trastornos antes mencionados estará en el intervalo de 0.001 a 50 mg por kilogramo de peso corporal del receptor (por ejemplo, un humano) por día, preferiblemente en el intervalo de 0.01 a 20 mg por kilogramo de peso corporal por día. La dosis deseada se puede presentar como múltiples sub-dosis administradas a intervalos apropiados durante todo el día.
Si bien es posible que el ingrediente activo que se administra solo, es preferible que lo presente como una composición farmacéutica. La presente invención por tanto también proporciona, una composición farmacéutica que comprende un derivado de pirrolo[2,3-d]pirimidina-2-il-amina de acuerdo con la presente invención en mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, como los descritos en Gennaro y colaboradores, Remmington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott, Williams and Wilkins, 2000; see especially part 5: pharmaceutical manufacturing.. El término "aceptable" significa ser compatible con los demás ingredientes de la composición y no perjudiciales para los receptores de los mismos. Excipientes adecuados se describen por ejemplo, in the Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition; Editors A. Wade and P.J.Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, The Pharmaceutical Press, London, 1994. Las composiciones incluyen aquellos adecuados para administración oral, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual y transdérmica), parenteral (incluyendo subcutáneo y por vía intravenosa o intramuscular) o administración rectal.
Las mezclas de un derivado de pirrolo[2,3-d]pirimidina-2-il-amina de acuerdo con la presente invención y uno o más excipiente farmacéuticamente aceptable o excipientes pueden ser comprimidos en unidades de dosificación sólidos, tales como tabletas, o ser transformadas en cápsulas o supositorios. Por medio de líquidos adecuados farmacéuticamente los compuestos también pueden aplicarse como una preparación de inyección en forma de una solución, suspensión, emulsión, o como un aerosol, por ejemplo, un aerosol nasal o bucal. Para la fabricación de unidades de dosificación por ejemplo, tabletas, el uso de aditivos convencionales tales como rellenos, colorantes, aglutinantes poliméricos y similares se contemplan. En general, puede utilizarse cualquier aditivo aceptable farmacéuticamente. Los compuestos de la invención también son adecuados para su uso en un implante, un parche, un gel o cualquier otra preparación para la liberación inmediata y/o sostenida.
Los llenadores convenientes con los cuales las composiciones farmacéuticas pueden ser preparadas y ser administradas incluyen la lactosa, almidón, celulosa y los derivados de lo mismo, y similares, o las mezclas de lo mismo usadas en cantidades adecuadas. Para administración parenteral, suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas y soluciones inyectables estériles pueden ser usadas, conteniendo agentes de dispersantes farmacéuticamente aceptables y/o agentes humidificantes, tales como glicol de propileno o glicol del butileno.
La presente invención además incluye una composición farmacéutica, como las descritas anteriormente, en combinación con material empaquetado adecuado para tal composición, tal material empaquetado incluyendo instrucciones para el uso de la composición para el uso como las descritas anteriormente.
La invención se ilustra con los siguientes ejemplos que no pretenden limitar su alcance de la misma. A menos que se indique lo contrario, el por ciento es el porcentaje en peso determinado del componente y el peso total de la composición, la temperatura es en C o es a temperatura ambiente y la presión está en o cerca de atmosférica. Los reactivos comerciales fueron utilizados sin la purificación adicional. Todas las estructuras fueron nombradas usando el 'Convert Structure to Name'-function in Cambridgesoft ChemDraw Ultra versión 9.0.7.
Abreviaturas Acetonitrilo (ACN), diclorometano (DCM), 1 ,2-dicarbonitrilo-4,5-dicloro3,6,dioxo-1 ,4-ciclohexadieno (DDQ), A/,/S/-diisopropiletil amina (IDEA), diisopropilazodicarboxilato (DIAD), N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo (EtOAc), hora (h), cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), cromatografía liquida-espectrometría de masas (LC-EM), metilo (Me), minutos (min.), espectrometría de masas-ionización electrorociado EM(ESI), A-metil-2-pirrolidinona (NMP), toda la noche (en), mezcla de reacción (rm), temperatura ambiente (r.t.), saturado (satd.), sílice (Si02), solución (sol), tetrahidrofurano (THF), trietilamina (TEA), triflato (Tf), ácido trifluoroacético (TFA), ferc-butiloxicarbonilo (Boc), rendimiento de ultra cromatografía de líquidos con espectrometría de masas (UPLC- EM) y ultravioleta (UV).
EM (ESI) espectros se obtuvieron utilizando un API-165 single quad MS alternativo el modo de iones positivos y negativos utilizando mediante inyección en flujo. El intervalo de masas fue 120-2000 Da y escanea con un porcentaje de etapa de 0.2 Da y la tensión capilar se fijó a 5000 V. nitrógeno en estado gaseoso se utilizó para nebulización.
Espectros de LC-EM se obtuvieron con un espectrómetro de Waters LC-EM, con un rendimiento Chromolith Performance, RP-18e, 4.6x100 mm, XBridge C18, 3.5pm, columna 4.6x20mm. Un tiempo de ejecución estándar de 6 minutos se usó, con una pendiente del 100% (CH3CN/agua - 1/9 con 0.05% TFA) a 100% (CH3CN/agua - 9/1 con 0.05% TFA) en 3.60 minutos, a continuación, 0.05 minutos ¡socrático al 100% (CH3CN/agua - 9/1 con 0.05% TFA), posteriormente en 0.35 minutos a 100% (CH3CN/agua - 1/9 con 0.05% TFA) y, finalmente, 2.00 minutos ¡socrático al 100% (CH3CN/agua - 1/9 con 0.05% TFA). Un detector de tipo PDA (200-320 nm) se utilizó para la detección de los rayos UV y la detección de masas se realizó con un detector ZQ.
Los datos UPLC-EM fueron obtenidos usando un sistema de Water acquity UPLC con un BEH C18 1.7 µ??, de 2.1 x 100 mm, XBridge C18, 3.5 µ??, columna 4.6x20 mm. Un tiempo de ejecución estándar de 3.70 minutos se usó, con una pendiente de agua al 100% (con 0.035% TFA) al 60% en CH3CN en agua (con 0.035% TFA) en 3.00 minutos, y luego en 0.20 minutos al 100% CH3CN (con 0.035% TFA) y mantenerlo ¡socrático al 100% CH3CN (con 0.035% TFA) de 0.49 minutos y finalmente, en 0.01 minutos a 100 % de agua (con 0.035% TFA). Un detector de tipo PDA (200-320 nm) se utilizó para la detección de los rayos UV y la detección de masas se realizó con un detector SQD.
Esquema de Reacción 1 - Preparación de los ejemplos 1.1-1.4 Ejemplos 1.1-1.4 (1.1.4,1.2.1,1.3.1,1.4.1) Ejemplo 1.1 (/?)-6-í2-clorofenil)-/V-(3.4-dif I uorobenzil - f piperidin-3-ilmetih-7H-pirrolor2,3-dlpirimidin-2-amina. (1.1.1) (S)-ferc-butil 3-((2-cloro-5-iodopirimidin-4-ilamino- )metil)piperidina-1-carboxilato.
A una solución agitada de 2,4-dicloro-5-iodopirimidina (3.5 g, 12.73 mmol) en THF (50 mi.) a 70°C se añadió gota a gota una solución de éster del ácido-(1 ,1 -di metí I )etílico (3S)aminometil-1 -piperidinacarboxilico (3.0 g, 14 mmol) e IDEA (2.88 mi, 16.55 mmol) en THF (50 mi). La mezcla de reacción se permitió calentar a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavo con solución saturada de NH4CI (2x) y salmuera (1x). La capa orgánica se secó (Na2S04), filtro y concentro in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, heptano/EtOAc; 100% heptano al 30% de EtOAc como fase móvil) y el título del compuesto se obtuvo como un sólido blanco en 38% de rendimiento (2.19 g, 4.84 mmol).
LC-EM: el pico en 4.04 min., masa [M + H] = 453. (1.1.2) (SWerc-butil 3-((2-cloro-5-((2-clorofeninetinil)Dirimidin-4-ilamino)metihpiperidina-1 -carboxilato.
Un flujo de nitrógeno fue conducido a través de una solución agitada del compuesto 1.1.1 (300 mg, 0.663 mmol) en DMF (6 mi) a temperatura ambiente. Posteriormente 1-cloro-2- etinilbenzeno (136 mg, 0.99 mmol), IDEA (0.23 mi, 1.33 mmol), yoduro de cobre (I) (3.8 mg, 0.02 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladío(0) se añadieron y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavo con agua (2x) y salmuera (1x). La capa orgánica se secó (Na2S04), filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, tolueno/EtOAc; tolueno 100% EtOAc a 8% como fase móvil) y el -título del compuesto se obtuvo como un sólido ligeramente amarillo en 78% de rendimiento (240 mg, 0.52 mmol).
LC-EM: pico en 4.82 min., masa [M + H] = 461. (1.1.3) (S)-rerc-butil 3-((2-cloro-6-(2-clorofenin-7H-pirrolof2.3-dlpirimidín-7-il)metil)piperidina-1 -carboxilato.
A una solución del compuesto 1.1.2 (197 mg, 0.43 mmol) se agito en dioxano (15 mi.) a temperatura ambiente se añadió terc- butoxido de potasio (96 mg, 0.85 mmol). Posteriormente, la mezcla de reacción se calentó a 40°C y agito durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y lavo con solución saturada NH4CI (1x), agua (1x) y salmuera (1x). La capa orgánica se secó (Na2S04), filtro y concentro in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, heptano/EtOAc; 100% de heptano al 30% de EtOAc como fase móvil) y el título del compuesto se obtuvo como un sólido ligeramente amarillo en 52% de rendimiento (103 mg, 0.22 mmol).
LC-EM: pico en 4.48 min., masa [ + H] = 461. (1.1.4) (S)-ferc-butil 3-((6-(2-clorofenin-2-(3.4-difluorobenzilamino)-7H-pirrolor2.3-cnpirimidin-7-il)metil)piperidina-1 -( Compuesto 1.1.3 (100 mg, 0.22 mmol) se disolvió en una mezcla de IDEA (1 mi) y 3,4-difluorobenzilamina (mi 1). Posteriormente, la mezcla de reacción se calentó en el microondas durante 3.5 h a 140°C y otro 4 h a 150°C. Entonces, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y lavo con solución saturada NH4CI (3x) y salmuera (1x). La capa orgánica se secó (Na2S04), filtro y concentro in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, heptano/EtOAc; 100% de heptano al 25% de EtOAc como fase móvil) y el título del compuesto se obtuvo como aceite incoloro en 70% de rendimiento (87 mg, 0.15 mmol).
LC-EM: pico en 3.99 min., masa [M + H] = 568. (1.1) (f?)-6-(2-clorofenin-A/-(3.4-difluorobenzih-7-(piperidin-3- ilmetil)-7H-pirrolof2,3-dlPirimidin-2-amina.
A una solución agitada del compuesto 1.1.4 (87 mg, 0.15 mmol) en DCM (2 mi.) Se añadió ácido trifluoroacético (0.60 mi, 7.66 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y concentró entonces in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC preparativo (0 - 50% de ACN con TFA, como fase móvil). Las fracciones de productos se combinaron, concentradas in vacuo y liofilizado de agua/ACN y el TFA-sal del compuesto el titulo del compuesto se obtuvo en 62% de rendimiento (55 mg).
LC-EM: pico en 2.95 min., masa [M + H] = 468.
Ejemplo 1.2 (ft)-4-((6-(2-clorofenil)-7-(pi peridi ?-3-ilmetil H-pirrolof2,3-d1pirimid¡n-2-ilamino)metil)fenol. (1.2.1) (S)-ferc-butil 3-((6-(2-clorofenin-2-(4-hidroxibenzilamino)-7H-pirrolof2.3-dlpirimidin-7-inmetinpiperidina-1 -carboxilato.
A una solución del compuesto 1.1.3 (100 mg, 0.22 mmol) en NMP (0.5 mi.) Se agregaron 4-hidroxibenzilamina (534 mg, 4.3 mmol) e IDEA (76 ul, 0.44 mmol). La mezcla de reacción se calentó en el microondas durante 4 horas a 150°C. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y lavo con solución NH4CI (2x), agua (2x) y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SC04), filtró y concentro in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, heptano/EtOAc; al 50% de EtOAc como fase móvil) y el título del compuesto se obtuvo como un sólido en 66% de rendimiento (79 mg, 0.14 mmol).
LC-EM: pico en 3.67 min., masa [M + H] = 548. (1.2) ( )-4-((6-(2-clorofenin-7-(piperidin-3-ilmetin-7H-pirrolor2.3-cHpirimidin-2-ilamino)metil)fenol.
A una solución agitada del compuesto 1.2.1 (79 mg, 0.14 mmol) en DCM (1 mi.) Se añadió TFA (0.5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y posteriormente se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC preparativo (0 - 50% de ACN con TFA, como fase móvil). Las fracciones de productos se concentraron y liofilizado para obtener el título del compuesto TFA-sal en 33% de rendimiento (31 mg, 0.05 mmol).
LC-EM: pico en 2.72 min., masa [M + H] = 448.
Ejemplo 1.3 ( ?)-3-((6-(2-clorofen¡n-7-(piperidin-3-ilmetih- 7H-pi G????G2.3-</? pirimid i n-2-ilamino)metil)f enol. (1.3.1 ) (S)-ferc-butil 3-((6-(2-clorofenin-2-(3-hidroxibenzilamino)-7/-/-pirrolor2,3-cflpirimidin-7-inmetinpiperidina-1 -carboxilato.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 1.2.1 se utilizó, excepto que el 3-hidroxibenzilamina se utilizó en lugar de 4-hidroxibenzi lamina.
Rendimiento = 45% (50 mg, 0.09 mmol).
LC-EM: pico en 3.64 min., masdt [M + H] = 548. (1.3) (f?)-3-((6-f2-clorofenin-7-(piperidin-3-ilmetih-7H-pirrolof2.3- dlpirimidin-2-ilamino)metihfenol.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 1.2 se utilizó, excepto que el compuesto 1.3.1 se utiliza en lugar del compuesto 1.2.1.
Rendimiento = 60% (31 mg, 0.06 mmol).
LC-EM: el pico en 2.69 min., masa [M + H] = 448.
Ejemplo 1.4 (ff -4-((6-f2-clorofenin-7-(piperidin-3-ilmetih-7H- pirrolor2.3-dlpirimidin-2-ilamino)metil)-2-fluorofenol. ?.4.1) (S)-ferc-butil 3-((6-(2-clorofen¡n-2-(3-fluoro-4- metoxibenzilamino 7H-pirrolor2.3-dlpirimidin-7-il)metinpiperidina- 1 -carboxilato.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 1.2.1 se utilizó, excepto que el 3-fluoro-4- metoxibenzilamina se utilizó en lugar de 4-hidroxibenzilamina.
Rendimiento = 56% (66 mg, 0.11 mmol).
LC-EM: pico en 3.88 min., masa [M + H] = 580. (1.4) /?)-4- 6-(2-clorofenin-7-(piperidin-3-ilmetil)-7H-pirrolof2.3- dlpirimidin-2-il-amino)metih-2-fluorofenol.
A una solución del compuesto 1.4.1 (66 mg, 0.11 mmol) en diclorometano (5 mi.) se añadió boro complejo de trifluoruro de sulfuro de metilo (36 pl, 0.34 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuación, la mezcla de reacción se concentró ¡n vacuo y el producto crudo se purificó por HPLC preparativo (0-50% de ACN con TFA, como fase móvil). Las fracciones de productos se concentraron y liofilizado para obtener título del compuesto TFA-sal en 26% de rendimiento (17 mg, 0.03 mmol).
LC-EM: pico en 2.71 min., masa [M + H] = 466.
Esquema de Reacción 2 ¦ Preparación de los ejemplos 2.1 a 2.6 (2.1.4) y (2.2.1H2.6.1) Ejemplo 2.1 (R)-3-((6-(2,6-diclorofenin-7-(piperidin-3-ilmetin- 7H-pirrolor2,3-d1pirimidin«2-ilamino)metil)fenol. (2.1.1) 2.6-diclorofeniltrifluorometanosulfonato.
A una solución de 2,6-diclorofenol (20 g, 123 mmol) en diclorometano (250 mi.) se añadió piridina (15.85 mi, 196 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y anhídrido trifluorometanosulfónico (29.6 mi, 160 mmol) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se permitió calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se neutraliza con solución NaHCC03 saturada. Las capas se separaron. La capa orgánica se secó (Na2SC04), filtró y concentro in vacuo. Se añadió heptano para el residuo crudo. Se agitó la mezcla y la precipitación ocurrió, la cual fue filtrada. El filtrado se concentró ¡n vacuo. El título del compuesto se obtuvo en rendimiento cuantitativo. (2.1.2) r(2.6-diclorofeninet¡nintrimet¡lsilano.
Una solución de trimetilsililacetileno (27.1 mi, 191 mmol), compuesto (2.1.1) (27.5 g, 127 mmol), bis(trifenilfosfina)paladio(ll)cloruro de (1.78 g, 2.54 mmol) en trietilamina (95 mi.) y DMF (475 mi.) se calentó a 120°C y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y concentró in vacuo. El residuo se disolvió en heptano (600 mi.) y se agitó durante 30 min. La mezcla se lavó con agua (600 mi. 2x) y salmuera (600 mi 1x). La capa orgánica se secó (Na2SC04), filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, 100% de heptano como fase móvil). El título del compuesto se obtuvo como aceite de color amarillo en 68% de rendimiento (21 g, 86 mmol). (2.1.3) (S)-ferc-butil 3-((2-cloro-6-(2.6-diclorofenil)-7H-pirrolof2.3-d1pirimidin-7-inmetil)piperidina-1-carboxilato.
A una solución del compuesto (1.1.1) (2.3 g, 5.08 mmol) y compuestos (2.1.2) (1.48 g, 6.1 mmol) en DMF (25 mi.) Se añadió ferc-butoxido de potasio (855 mg, 7.62 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (294 mg, 0.254 mmol) para dar una solución marrón.
La mezcla de reacción se calentó a 50°C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en una mezcla de agua y EtOAc (1.1). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (3x), salmuera (1x), se secó (Na2S04), filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, heptano/EtOAc; 100% de heptano al 50% de EtOAc como fase móvil). El título compuesto se obtuvo como aceite de color amarillo en 20% de rendimiento (511 mg, 1.03 mmol).
LC-EM: pico en 4.55 min., masa [M + H]: 495. (2. .4) (R)-ferc-buttl 3-((6-(2.6-diclorofenil)-2-(3-h id roxi be nzi lamí no)- 7H-pirrolorf 2, 3-dlpiri mi din-Til )metil)piperidina-1-carboxilato.
A una solución del compuesto (2.1.3) (100 mg, 0.20 mmol) en NMP (0.5 mi.) Fue agregado 3-hidroxibenzilamina (120 mg, 0.97 mmol) e IDEA (351 uL, 2.0 mmol). Se agita la mezcla en el microondas durante 4 horas a 150°C y se diluyó con DCM, se lavó con solución NH4CI (2x), seguido por el agua (2x) y salmuera (1x). La capa orgánica se secó (Na2S04), filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, heptano/EtOAc; al 50% de EtOAc como fase móvil). El título del compuesto se obtuvo como un sólido amarillo en 78% de rendimiento (92 mg, 0.16 mmol).
LC-EM: pico en 3.64 min., masa [M + H] = 582. (2.1 ) (R)3-U6-(2.6-dicloro-fenil -piperidin-3-Jlmetll-7H- pirroloí2.3-dlp¡rimidin-2-ilamino1-metil)-fenol.
A una solución del compuesto (2.1.4) (92 mg, 0.16 mmol) en DCM (1 mi.) Se añadió TFA (0.5 mi.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el producto crudo se purificó por HPLC preparativo (0-50% de ACN con TFA, como fase móvil). Las fracciones de los productos se concentraron y liofilizado para obtener el título del compuesto TFA-sal en 70% de rendimiento (66 mg).
UPLC-EM: pico en 1.64 min., masa [M + H] = 482.
Ejemplo 2.2 (ff)-6-(2,6-d iclorofenin-A/-(3.4-d if luorobenzih-7-(piperidin-3-ilmetin-7H-pirrolof2.3-dTpirimidin-2-amina. (2.2.1) (S)-.erc-butil 3-((6-( 2.6-diclorofenih-2-(3.4-difluorobenzilamino)-7--pirrolof2.3-o'Tpirimidin-7-il)metil piperidina-1 -carboxilato.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 2.1.4 se utilizó excepto que 3,4-difluorobenzilamina se utilizó en lugar de 3 hidroxibenzilamina.
Rendimiento = 43% (35 mg, 0.07 mmol).
LC-EM: pico en 3.91 min., masa [M + H] = 602. (2,2) (f?)-6-(2,6-diclorofenil)-/V-(3,4-difluorobenzil)-7-(piperidin-3-ilmetil)-7H-pirrolo[2,3-c]pirimidin-2-amina.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 2.1 se utilizó, excepto que el compuesto 2.2.1 se utiliza en lugar del compuesto 2.1.4.
Rendimiento = 44% (18 mg, 0.06 mmol).
LC-EM: pico en 2.96 min., masa [M + H] = 502.
Ejemplo 2.3 (R)-4-((6-(2.6-diclorofenih-7-(pi peridi n-3-ilmetil)- 7H-pirrolor2.3-dlpirimidin-2-ilamino)metinfenol. (2.3.1) (S)-rerc-butil 3-((6-(2.6-diclorofenil -2-(4- h id roxi be nzi lamino )-7?-??GG???G2, 3-dlpirimid in-7- il)metil)piperidina-1 -carboxilato.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 2.1.4 se utilizó, excepto que el 4- metoxibenzilamina se utilizó en lugar de 3 hidroxibenzilamina.
Rendimiento = 85% (100 mg, 0.17 mmol).
LC-EM: pico en 3.68 min., masa [M + H] = 582. (2.3) (R)-4-((6-(2.6-diclorofenil)-7-(piperidin-3-ilmetin-7 - irrolof2,3-d1pirimidin-2-ilaminolmetinfenol.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 2.1 se utilizó, excepto que el compuesto 2.3.1 se utiliza en lugar del compuesto 2.1.4.
Rendimiento = 16% (16 mg, 0.03 mmol).
LC-EM: el pico de 2.66 min., masa [M + H] = 482.
Ejemplo 2 (/?)-6-(2,6-d¡clorofenih-A/-(3-f luoro-4-metoxibenzin-7-(piperidin-3-ilmetin-7H-pirroloí2.3-dlpirimidin-2-amina. (2.4.1) (S)-ferc-butil 3-((6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-fluoro-4-metoxibenzilamino)-7H-pirrolo[2,3- ]pirimidin-7-il)metil)piperidina- 1 -carboxilato.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 2.1.4 se utilizó, excepto que el 3-fluoro-4- metoxibenzilamina se utilizó en lugar de 3 hidroxibenzilamina.
Rendimiento = 100% del crudo (un 19 mg, 0.1 9 mmol).
LC-EM : pico en 3.90 min. , masa [M + H] = 614. (2.4) (ff)-6-(2.6-diclorofenin-A/-(3-fluoro-4-metoxibenzin-7- (piperidin-3-ilmetil )- 7/-/-pirrolof2.3-o'lpirimidin-2-ami na .
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 2.1 se utilizó, excepto que el compuesto 2.4.1 se utiliza en lugar del compuesto 2.1 .4.
Rendimiento = 33% (20 mg , 0.03 mmol).
UPLC-EM : pico en 1 .95 min . , masa [M + H] = 514.
Ejemplo 2.5 ( ?)-6-(2.6-diclorofenih-AM3-f luorobenzih-7-(piperidin-3-ilmetil)-7H-pirrolof2.3-dTpirimidin-2-amina. (2.5.1 ) (S erc-butil 3-((6-(2.6-diclorofenil)-2-(3-fluorobenzi lamino )- 7H-pirrolo[2, 3-???? G? midin-7-inmetinpiperidina- 1 -carboxilato.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto (2.1 .4) se utilizó, excepto que el 3- fluorobenzilamina se utilizó en lugar de 3-hidroxibenzilamina.
Rendimiento = 61% (72 mg, 0.123 mmol).
LC-EM: el pico de 4,00 min., masa [M + H] = 584. (2.5) ( )-6-(2.6-diclorofenil)-/V-(3-fluorobenzin-7-(piperidin-3-ilmetil)-7H-pirrolor2,3-c/1pirimidin-2-amina.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 2.1 se utilizó, excepto que el compuesto (2.5.1) se utiliza en lugar del compuesto (2.1.4).
Rendimiento = 36% (32 mg, 0.04 mmol).
UPLC-EM: pico en 2.01 min., masa [M + H] = 484.
Ejemplo 2.6 (R^/V-bencil-6-diclorofenil -(p^pertdin-3-^lmet^^- 7H-pirrolof 2.3-d1pirimidin-2-amina (2.6.1 ) (S)-ferc-butil 3-((2-(benzilamino)-6-(2,6-diclorofenM H- pirrolof2,3-dlpirimidin-7-il)metil)piperidina-1 -carboxilato.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto (2.1.4) se utilizó, excepto que bencilamina se utilizó en lugar de 3-hidroxibenzilamina.
Rendimiento = 84% (45 mg, 0.08 mmol).
EM (ESI): masa [M + H] = 566. (2.6) (R)-A/-benzil-6-(2.6-diclorofenih-7-(piperidin-3-ilmetih-7H-pirrolo[2.3-cflpirimidin-2-amina.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 2.1 se utilizó, excepto que el compuesto (2.6.1) se utiliza en lugar del compuesto (2.1.4).
Rendimiento = 38% (14 mg, 0.03 mmol).
UPLC-EM: pico en 2,14 min., masa [M + H] = 466.
Esquema de Reacción 3 - Preparación de los ejemplos 3.1 - 3.3. i 25-100% de rendimiento (3.1H3.3) (3.1.3H3.2.3) y (3.3.2) Ejemplo 3.1 ( ¾^6-(2-clorofenil)- -(3.4-difluorobenzih-5-metn-7-(piperid¡n-3-ilmetil)-7H-pirrolof2.3-d1pirimidin-2-amina. (3.1.1) 1 -cloro-2-(prop-1 -iniDbenceno.
A una solución se agitó de 1 -cloro-2-etinilbenzeno (0.59 g, 4.32 mmol) en THF (15 mi.) a -70°C se añadió gota a gota una solución de n-butil litio 1.6 M en hexano (3.24 mi, 5.18 mmol). Después de añadir la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a -70°C. A continuación, una solución de yodometano (0.54 mi, 8.64 mmol) en THF (5 mi.) Se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se permitió volver a la temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera (1x). La capa orgánica se secó (Na2S04), filtró y concentró in vacuo después de que el título del compuesto fue proporcionado en 98% de rendimiento (0.64 g, 4.25 mmol).
LC-EM: UV-pico en 3.96 min., masa [M + H] = sin respuesta. (3.1.2) (S)-rerc-butil3-g2-cloro-6-(2-clorofenin-5-metil-7H-pirrolor2,3-dlPirimidin-7-il)metil)piperidina-1 -carboxilato.
Un flujo de nitrógeno fue conducido a través de una solución agitada del compuesto (1.1.1) (500 mg, 1.10 mmol) en DMF (8 mi.) a temperatura ambiente. Posteriormente el compuesto (3.1.1) (250 mg, 1.66 mmol), Pd (OAc)2 (12.4 mg, 0.06 mmol), acetato de potasio (217 mg, mmol 2.21) y cloruro de litio (47 mg, 1.10 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 110°C y agitó durante la noche. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente, durante 4 días a temperatura ambiente y luego se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (2x) y salmuera (1x). La capa orgánica se secó (Na2S04), filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, heptano/EtOAc; 100% de heptano al 20% de EtOAc como fase móvil) y el título del compuesto se obtuvo como aceite incoloro en 20% de rendimiento (106 mg, 0.22 mmol).
LC-EM: pico en 4.59 min., masa [M + H] = 475. (3.1.3) (R)-ferc-butil 3-((6-(2-clorofenil)-2-(3.4-difluorobenzilamino)-5-metil-7H-pirrolof2.3-cnDirimidin-7-il)metil)piperidina-1 -carboxilato.
El compuesto (3.1.2) (106 mg, 0.22 mmol) se disolvió en una mezcla de IDEA (0.1 mi.) y 3,4-difluorobenzilamina (0.8 mi). Posteriormente, la mezcla de reacción se calentó en el microondas durante 4 horas a 160°C. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y lavó con solución saturada NH4CI (2x) y salmuera (1x). La capa orgánica se secó (Na2SC04), filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, heptano/EtOAc; 100% de heptano al 30% de EtOAc como fase móvil) y el título del compuesto se obtuvo como aceite incoloro en 44% de rendimiento (57 mg, 0.10 mmol).
LC-EM: pico en 4.08 min., masa [M + H] = 582. (3.1) ( ?)-6-(2-clorofenil)-A-(3.4-difluorobenzil)-5-metil-7- (piperidin-3-ilmetil)-7H-pirrolor2.3-o'lpirimidin-2-amina.
A una solución del compuesto (3.1.3) (57 mg, 0.10 mmol) en diclorometano (4 mi.) Se añadió TFA (1 mi.) A temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se concentró ¡n vacuo y el producto crudo se purificó por HPLC preparativo (0-50% de ACN con TFA, como fase móvil). Las fracciones de productos se concentraron in vacuo y se liofilizó para obtener la TFA-sal del título del compuesto en 22% de rendimiento (12 mg, 0.02 mmol).
LC-EM: pico en 3.01 min., masa [M + H] = 482.
Ejemplo 3.2 (ff)-6-(2.6-diclorofenin-A-(3.4-difluorobenzin-5-metil-7-(piperidin-3-ilmetin-7H-pirrolof2,3-dTpirim¡din-2-amina. (3.2.1 ) 1.3-dicloro-2-(prop-1 -iniDbenceno.
Se agitó una solución del compuesto (2.1.2) (0.97 g, 3.99 mmol) en THF (30 mi.) a -70°C se añadió íerc-butóxido de potasio (0.54 g, 4.79 mmol). Después de añadir la mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a -70°C. Entonces, yodometano (0.50 mi, 7.98 mmol) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se le permitió volver a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 4 h 30' la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera (1x). La capa orgánica se secó (Na2SC04), filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, heptano como fase móvil) después de que el título del compuesto se proporcionó en 66% de rendimiento (0.49 g, 2.65 mmol).
LC-EM: UV-pico en 4.18 min., masa [M + H] = sin respuesta. (3.2.2) (S)-terc-butil 3-((2-cloro-6-(2,6-diclorofenil)-5-metil-7tf-pirrolo[2.3-d]pirimidin-7-il)metil)piperidina-1 -carboxilato.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 3.1.2 se utilizó, excepto que el compuesto 3.2.1 se utiliza en lugar del compuesto 3.1.1.
Rendimiento = 8% (36 mg, 0.07 mmol).
LC-EM: pico en 4,71 min., masa [M + H] = 509. (3.2.3) (S)-ferc-butil 3-((6-(2.6-diclorofenih-2-(3.4- difluorobenzilamino)-5-metil-7H-pirrolo[2.3-dTpirimidin-7- i DmetiDDiperid i na- 1 -carboxilato.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 3.1.3 se utilizó, excepto que el compuesto 3.2.2 se utiliza en lugar del compuesto 3.1.2.
Rendimiento = 100% (38 mg, 0.06 mmol).
LC-EM: pico en 4.18 min., masa [M + H] = 616. (3.2) (f?)-6-(2.6-diclorofenin-A/-(3.4-difluorobenzin-5-metil-7- (piperidin-3-ilmetin-r /--pirrolof2,3-o'lpirimidin-2-amina.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 3.1 se utilizó, excepto que el compuesto 3.2.3 se utiliza en lugar del compuesto 3.1.3.
Rendimiento = 17% (7 mg, 0.01 mmol).
UPLC-EM: pico en 2.24 min.. masa [M + H] = 516.
Ejemplo 3.3 ( 3.4-dif I uorobenzi l)-5-metil-6-f enil-7-(p¡peridin-3-ilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d1lpirimidin-2-amina. (3.3.1) (S)-ferc-butil 3-((2-cloro-5-metil-6-fenil-7H-pirrolor2.3- dTpirimidin-7-inmetil)piperidina-1-carboxilato. procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 3.1.2 se usó comercialmente disponible, excepto que 1 -fenil-1 -propino se utiliza en lugar del compuesto 3.1.1.
Rendimiento = 26% (50 mg, 0.11 mmol).
LC-EM: pico en 4.50 min., masa [M + H] = 441. (3.3.2) (S)-terc-butil 3-((2-(3.4-difluorobenzilamino)-5-metil-6-fenil-7H-pirrolor2,3-dlpirimidin-7-il)metil)piperidina-1 -carboxilato.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 3.1.3 se utilizó, excepto que el compuesto 3.3.1 se utiliza en lugar del compuesto 3.1.2.
Rendimiento = 25% (15 mg, 0.03 mmol).
LC-EM: pico en 4.08 min., masa [M + H] = 548. (3.3) (ff)-/V-(3.4-difluorobenzil)-5-metil-6-fenil-7-(piperidin-3- Mmetil)-7H-pirrolor2,3-dlpirimidin-2-amina.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 3.1 se utilizó, excepto que el compuesto 3.3.2 se utiliza en lugar del compuesto 3.1.3.
Rendimiento = 86% (13 mg, 0.02 mmol).
UPLC-EM: pico en 2.91 min., masa [M + H] = 448.
Esquema de Reacción 4 - Preparación de los ejemplos 4.1-4.4. (4.1.3) - (4.4.3) Ejemplo 4.1 l S)-6-(2-clorofenih-/V-f 3.4-difluorobenzil)-7-l piperidin-3-ilmetil)-7H-pirrolor2,3-d'lpirimidin-2-amina. (4.1.1) (f?)-terc-butil 3-((5-bromo-2-cloropirimidin-4-ilamino)metil)piperidina-1 -carboxilato.
Se agitó una solución de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (0.25 g, 1.097 mmol) en THF (8 mi) a -70°C se añadió gota a gota una solución de (3R)-3-(aminométil)-1 -(t-butoxicarbonilo)piperidina (3.0 g, 14 mmol) e IDEA (0.248 mi, 1.426 mmol) en THF (50 mi). La mezcla de reacción se agitó a -70°C y después se deja que se caliente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y lavó con solución saturada NH4CI (1x) y salmuera (1x). La capa orgánica se secó (Na2S04), filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, heptano/EtOAc; 10% al 50% de EtOAc como fase móvil) y el título del compuesto se obtuvo en 97% de rendimiento (0.43 g, 1.067 mmol).
LC-E : pico en 4.03 min., masa [ + H] = 405. (4.1.2) (f?)-rerc-butil 3-((2-cloro-5-((2-clorofeninetinihPirimidin-4-ilamino)metil)piperidina-1 -carpoxilato.
Un flujo de nitrógeno fue conducido a través de una solución agitada del compuesto (4.1.1) (225 mg, 0.555 mmol) en DMF (3 mi) a temperatura ambiente. Posteriormente 1-cloro-2-etinilbenzeno (106 mg, 0.776 mmol), IDEA (0.19 mi, 1.109 mmol), yoduro de cobre (I) (7.4 mg, 0.039 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (64.1 mg, 0.055 mmol) y fue agitada la mezcla de reacción a 50°C durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y lavó con solución NH4CI (1x) y salmuera (1x). La capa orgánica se secó (Na2S04), filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, heptano/EtOAc; 100% de heptano al 50% de EtOAc como fase móvil) y el título del compuesto se obtuvo en 47% de rendimiento (120 mg, 0.26 mmol).
EM (ESI): masa [M + H] = 461. (4.1.3) (f?)-ferc-butil 3- 2-cloro-6-(2-clorofenih-7H-Dirrolof2.3-?? Dirimid i ?-7-i Dmeti I )piperid ina- 1 -carboxil ato.
Una solución del compuesto (4.1.2) (120 mg, 0.26 mmol) en NMP (2 mi.) se añadió a una suspensión agitada de ferc-butoxido de potasio (58 mg, 0.52 mmol) en NMP (1 mi.) a temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y lavó con agua (1x) y salmuera (1x). La capa orgánica se secó (Na2S04), filtró y concentró ¡n vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, heptano/EtOAc; 100% de heptano al 40% de EtOAc como fase móvil) para obtener el título del compuesto en 23% de rendimiento (28 mg, 0.061 mmol).
EM (ESI): masa [M + H] = 461. (4.1.4) (fl)-ferc-butil 3-( 6-(2-clorofenil)-2-(3.4-d ifluo robe nzi lamino )-7-/-pirro lor2.3-dlpi rimi di n-7-inmetihpiperidina-1 -carboxilato. 3,4-difluorobenzilamina (0.36 mi, 3.03 mmol) se añadió al compuesto (4.1.3) (28 mg, 0.061 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 140°C durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y lavó con solución saturada NH4CI (1x) y salmuera (1x). La capa orgánica se secó (Na2SO4), filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, heptano/EtOAc; 100% de heptano al 50% de EtOAc como fase móvil) y el título del compuesto se obtuvo en 69% de rendimiento (24 mg, 0.042 mmol). (4.1) (S)-6-r2-clorofenin-A/-(3.4-difluorobenzil)-7-(piperidin-3- ilmetil)-7 -pirrolor2.3-cHpirimidin-2-amina.
Se movió una solución del compuesto 4.1.4 (24 mg, 0.042 mmol) en DCM (0.6 mi.) Se añadió TFA (0.6 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y posteriormente se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC preparativo (0-50% de ACN con TFA, como fase móvil). Las fracciones del producto se concentraron y liofilizado para obtener la TFA-sal del título del compuesto en 32% de rendimiento (8 mg, 0.014 mmol).
UPLC-EM: pico en 1.98 min., masa [ + H] = 468.
Ejemplo 4.2 l ft)-6-(2-clorofenin-A 3.4-d if luorobenzi ?-7-(pirrolidin-3-ilmetil)-7H-pirrolor2,3-dTpirimidin-2-amina. (4.2.1 ) (S -terc-butil 3-((5-bromo-2-cloropirtmidin-4-ilamino)metil) pirrolidina-1 -carboxilato.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 4.1.1 se utilizó excepto que (3S)-(aminometil)-1-(f-butoxicarbonilo)pirrolidina se utilizó en lugar de (3/?)-(aminometil)-1-(í-butoxicarbonilo)piperidina.
Rendimiento = 77% (0.33 g, 0.85 mmol).
LC-EM: pico en 3.82 min., masa [M + H] =391, 393. (4.2.2) (S)-ferc-butil 3-((2-cloro-5-((2-clorofenil)etinil)pirimidin-4-ilamino)metil)-1-pirrolidinacarboxilato.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 4.1.2 se utilizó, excepto que el compuesto 4.2.1 se utilizó en lugar del compuesto 4.1.1.
Rendimiento = 40% (78 mg, 0.17 mmol).
LC-EM: pico en 4,69 min., masa [M + H] = 447. (4.2.3) (S)-ferc-butil 3-((2-cloro-6-(2-clorofen¡n-7H-pirrolor2.3-cl pirimidin-7-il)metil)pirrolidi na- 1 -carboxilato.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 4.1.3 se utilizó, excepto que el compuesto 4.2.2 se utilizó en lugar del compuesto 4.1.2.
Rendimiento = 26% (21 mg, 0.046 mmol).
EM (ESI): masa [M + H] = 447. (4.2.4) (S)-ferc-butil 3-((6-(2-clorofenin-2-(3.4-d if luorobenzilami no )-7H-pirrolor2,3-d1i pirimid i ?-7-ihmeti pirrolidina-1 -carboxilato.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 4.1.4 se utilizó, excepto que el compuesto 4.2.3 se utilizó en lugar del compuesto 4.1.3.
Rendimiento = 88% (22 mg, 0.040 mmol).
EM (ESI): masa [M + H] = 554. (4.2) (ff)-6-(2-clorofenil)-/V-(3.4-difluorobenzil)-7-(pirrolidin-3-ilmetil)-7--pirrolor2.3-o'lpirimidin-2-amina.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 4.1 se utilizó, excepto que el compuesto 4.2.4 se utilizó en lugar del compuesto 4.1.4.
Rendimiento = 64% (15 mg, 0.026 mmol).
UPLC-EM: el pico de 1,91 min., masa [M + H] = 454.
Ejemplo 4.3 (S)-6-(2-clorofenin-A/-(3.4-difl uorobenzil)-7- (pirrolidin-3-ilmetil)-7H-pirrolof2.3-dlpirimidin-2-amina. (4-3.1) (ft)-ferc-butil 3-((5-bromo-2-cloropirimidin-4-ilamino)metil pirrolidina-1-carboxilato.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 4.1.1 se utilizó, excepto que (3)-(aminometil)-l -(f-butoxicarbonil)pirrolidina se utilizó en lugar de (3R)-(aminometil)-1-(f-butoxicarbonilo)piperidina.
Rendimiento = 91% (0.39 g, 1.00 mmol).
LC-EM: pico en 3.80 min., masa [M + H] =391, 393. (4.3.2) (ff)-ferc-butil 3-((2-cloro-5-((2-clorofenil)etinil)pirimidin-4- ilamino)metil)pirrol¡dina-1-carboxilato.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 4.1.2 fue usado excepto que el compuesto 4.3.1 fue usado en lugar del compuesto 4.1.1.
Rendimiento = 20% (46 mg, 0.10 mmol).
EM (ESI): masa [M + H] = 447. (4.3.3) (R)-ferc-butil 3-((2-cloro-6-(2-clorofenil)-7H-pirrolor2.3-d1pirimidin-7-il)metil)pirrolidina-1 -carboxilato.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 4.1.3 fue usado excepto que el compuesto 4.3.2 fue usado en lugar del compuesto 4.1.2.
Rendimiento = 21% (10 mg, 0.022 mmol).
EM (ESI): masa [M + H] = 447. (4.3.4) ( )-rerc-butil 3-((6-(2-clorofenil)-2-(3.4- difluorobenzilamino)-7H-pirrolo[2.3-dlp¡rimidin-7- i DmetiDpirrol id i na- 1 -carboxilato.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 4.1.3 fue usado excepto que el compuesto 4.3.3 fue usado en lugar del compuesto 4.1.3.
Rendimiento = 65% (8 mg, 0.014 mmol).
EM (ESI): masa [M + H] = 554. ͱ 1 (S)-6-(2-clorofenin-A-(3,4-difluorobenzin-7-(Dirrolidin-3-ilmetil)-7-/-pirrolor2.3-dl irimidin-2-amina.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 4.1 fue usado excepto que el compuesto 4.3.4 fue usado en lugar del compuesto 4.1.4.
Rendimiento = 71% (6 mg, mmol 0.010).
UPLC-EM: pico en 1.89 min., masa [M + H] = 454.
Ejemplo 4.4 6-(2-clorofenin-A/-(3.4-difluorobenzin-7-(morfolin- 2-ilmetil)-7H-pirrolor2.3-d1 Dirimid i ?-2-ami na. (4.4.1) ferc-butil 2-((5-bromo-2-cloropirimidin-4- ilamino)metil)rnorfolina-4-carboxilato.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 4.1.1 excepto que ferc-butil 2-(aminometil) morfolina-4-carboxilato fue usado en lugar de (3ft)-(aminometil)- 1 -(f-butoxicarbonil)piperidina.
Rendimiento = 88% (0.39 gramo, mmol 0.97).
LC-EM: pico en 3.70 min., masa [M + H] = 407, 409. (4.4.2) ferc-butil 2-((2-cloro-5-((2-clorofenil)etinil)pirimidin-4-ilamino)metil)-morfolina-4-carboxilato.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 4.1.2 fue usado excepto que el compuesto 4.4.1 fue usado en lugar del compuesto 4.1.1.
Rendimiento = 44% (0.10 gramos, 0.22 mmol).
LC-EM: pico en 4.70 min., masa [M + H] = 463. (4.4.3) ferc-butil 2-((2-cloro-6-(2-clorofenil)-7H-pirrolor2,3-dlpirimidin-7-il)metil)-rnorfolina-4-carboxilato.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 4.1.3 fue usado excepto que el compuesto 4.4.2 fue usado en lugar del compuesto 4.1.2.
Rendimiento = 29% (29 mg, mmol 0.062).
EM (ESI): masa [M + H] = 463. (4.4.4 ferc-butil 2-((6-(2-clorofenih-2-(3.4-difluorobenzilamino)-7H-pirrolo[2.3- /lpirimidin-7-inmetil)morfolina-4-carboxilato.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 4.1.4 fue usado excepto que el compuesto 4.4.3 fue usado en lugar del compuesto 4.1.3.
Rendimiento = 97% (34 mg, 0.060 mmol).
EM (ESI): masa [M + H] = 570. (4.4) 6-(2-clorofenin-A-(3.4-difluorobenzih-7-(morfolina-2-ilmetin- 7/--pirrolof2,3-o'lpirimidin-2-amina.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 4.1 fue usado excepto que el compuesto 4.4.4 fue usado en lugar del compuesto 4.1.4.
Rendimiento = 64% (22 mg, 0.037 mmol).
UPLC-EM: pico en 1.94 min., masa [M + H] = 470. (5.1) -(5.5) (5.1.4) -(5.5.4) Ejemplo 5.1 ( ?)-6-(2-cloro-4-metilfenil)-A 3.4-dif luorobenzit)-7-f DÍperidin-3-¡lmetin-7-H-pirrolof2.3-dlDÍrimidin-2-amina. (5.1.1) 2-cloro-4-metilfeniltrifluoromethanosulfonato Para una solución de 2-cloro-4-metilfenol (0.83 mi, 7.0 mm) en diclorometano (20 mi.) se añadió piridina (0.91 mi, 11.2 mmol).
La mezcla de reacción fue enfriada a 0°C y anhídrido trifluorometanosulfónico (1.54 mi, 9.1 mmol) fue agregado gota agota. La mezcla de reacción se permitió calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla fue neutralizada con solución NaHCC03 saturada. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó (Na2SC04), filtró y concentró in vacuo. El residuo fue evaporado con tolueno para obtener el título del compuesto en rendimiento cuantitativo. (5.1.2) r(2-cloro-4-metilfenil)etinintrimetilsilano.
Una solución de trimetilsililacetileno (1.46 mi, 10.3 mmol), compuesto (5.1.1) (1.88 g, 6.85 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (158 mg, 0.14 mmol) en trietilamina (4.77 mi, 34.2 mmol) y NMP (30 mi.) se calentó a 120°C y se agitó durante la noche. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, diluido con EtOAc y se lavó con agua (1 x) y salmuera (1 x). La capa orgánica se seco (Na2SC04), filtró y concentró in vacuo. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía en columna (Si02, heptano como fase móvil) y el título del compuesto se obtuvo en 19% de rendimiento (0.28 g, mmol 1.28). (5.1.3) (S)-ferc-butil 3-((2-cloro-6-(2-cloro-4-metilfenil)-7H- pirroloí2.3-dlp¡rimidin-7-il)metil)piperidina-1-carboxilato.
Nitrógeno fue conducido a través de una solución de compuesto (1.1.1) (0.15 g, 0.33 mmol) y compuesto (5.1.2) (89 mg, 0.40 mmol) en D F (2 mi). Se añadieron rerc-butóxido de potasio (55.8 mg, mmol 0.50) y rerra/(/s(trifenilfosfina)paladio(0) (19 mg, 0.017 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en el microondas durante 1 h a 100°C. La mezcla de reacción fue diluida con EtOAc y se lavó con agua (1 x) y salmuera (1 x). La capa orgánica se seco (Na2S04), filtró y concentró in vacuo. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía en columna (Si02, heptano/EtOAc; 100% de heptano al 40% de EtOAc como fase móvil). El compuesto de título fue obtenido en 45% de rendimiento (0.1 mg, mmol 0.15).
EM (ESI): masa [ + H] = 475. (5.1.4) (S)-rerc-butil 3-((6-(2-cloro-4-metilfenin-2-(3.4-d ifluorobenzi lamino )-7H-pirrolor2. S-dlpirimidi n-7-il)metil)piperidina-1 -carboxilato.
A una solución del compuesto (5.1.3) (71 mg, 0.15 mmol) en NMP (0.7 mi.) Se añadió 3,4-difluorobenzilamina (0.18 mi, 1.49 mmol) e IDEA (52 uL, 0.30 mmol). La mezcla se calentó en el microondas durante 4 horas a 150°C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con solución NH4CI (1x) y salmuera (1x). La capa orgánica se secó (Na2S04), filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, heptano/EtOAc; 100% de heptano al 50% de EtOAc como fase móvil). El título del compuesto se obtuvo en 44% de rendimiento (38 mg, 0.065 mmol).
EM (ESI): masa [M + H] = 582. (5.1) (f?)-6-(2-cloro-4-metilfenin-A/-(3,4-difluorobenz¡n-7- (piperidin-3-ilmetin-7H-pirrolof2.3-c(lpirimidin-2-amina.
A una solución del compuesto (5.1.4) se agitó (38 mg, 0.065 mmol) en DCM (1 mi) se añadió TFA (1.0 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y posteriormente se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC preparativo (0-50% de ACN con TFA, como fase móvil). Las fracciones de productos se concentraron y liof ilizado para obtener el título del compuesto TFA-sal en 69% de rendimiento (27 mg, 0.045 mmol).
E (ESI): masa [M + H] = 482.
Ejemplo 5.2 (fl)-6-(2-cloro-4-metoxifenin-A 3.4-dif luorobenzil)-7-(piperidin-3-ilmet¡l)-7H-pirroloí2,3-clpirimidin-2-amina. (5.2. ) 2-cloro-4-methoxifeniltrifluorometanosulfonato.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 5.1.1 se utilizó, excepto que el compuesto 2-cloro-4-metoxifenol se utilizó en lugar de 2-cloro-4-metilfenol.
Rendimiento = 97% (1.75 g, 5.93 mmol). (5.2.2) r(2-cloro-4-metoxifenineti ni lltri metí Istia no.
El nitrógeno fue conducido a través de una solución del compuesto (5.2.1) (0.65 g, 2.24 mmol) y trietilamina (3.12 mi, 22.4 mmol) en NMP (11 mi). Trimetilsililacetileno (1.59 mi, 11.2 mmol) y b/s(trifenilfosfina)paladio(ll) cloruro de (31 mg, 0.045 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120°C y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc y lavó con agua (1x) y salmuera (1x). La capa orgánica se secó (Na2S04), filtró y concentró ¡n vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, heptano como fase móvil) y el título del compuesto se obtuvo en 43% de rendimiento (0.23 g, 0.96 mmol). (5.2.3) (S)-.erc-butil 3- (2-cloro-6-(2-cloro-4-metoxifenih-7H-pirrolof2.3-tflpirimidin-7-il)metil)piperidina-1 -carboxilato.
El nitrógeno fue conducido a través de una solución del compuesto (1.1.1) (0.15 g, 0.33 mmol) y compuesto (5.2.2) (95 mg, 0.40 mmol) en NMP (2 mi). Terc-butóxido de potasio (55.8 mg 0.50 mmol) y fefra/c/'s(trifenilfosfina)paladio(0) (19 mg, 0.017 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en el microondas durante 3 horas a 100°C. Una cantidad adicional del compuesto (5.2.2) (20 mg, 0.084 mmol) y fefra/as(trifenilfosfina)paladio(0) (5 mg, 0.004 mmol) y se añadió la mezcla de reacción se calentó en el microondas durante 1 hora a 100°C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (1x) y salmuera (1x). La capa orgánica se secó (Na2S04), filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, heptano/EtOAc; 100% de heptano al 40% de EtOAc como fase móvil). El título del compuesto se obtuvo en 45% de rendimiento (71 mg, 0.15 mmol).
EM (ESI): masa [M + H] = 491. (5.2.4) (S)-ferc-butil 3-((6-(2-cloro-4-metoxifenil)-2-(3,4-difluorobenzilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metil)piperidina-1 -carboxilato.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 5.1 .4 se utilizó, excepto que el compuesto 5.2.3 se utilizó en lugar del compuesto 5.1 .3.
Rendimiento = 68% (49 mg, 0.082 mmol).
EM (ESI ): masa [M + H] = 598. (5.2) ( ?)-6-(2-cloro-4-metoxifenin-A/-(3,4-difluorobenz¡ n-7- (piperidin-3-ilmetin- 7H-pirrolof2.3-dTpirimidin-2-amina.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 5.1 se utilizó, excepto que el compuesto 5.2.4 se utilizó en lugar del compuesto 5.1 .4.
Rendimiento = 71 % ( 15 mg, 0.024 mmol).
UPLC-E : pico en 2.22 min. , masa [M + H] = 498.
Ejemplo 5.3 (/?)-3-cloro-4-(2-(3.4-dif luorobenzilamino)-7- (píperldin-3-ilmetin-7H-pirrolor2.3-cflpirimidin-6-il)fenol.
Se agitó una solución del compuesto 5.3 (30 mg, 0.050 mmol) en DC (3 mi.) Se añadió boro trifluoruro de sulfuro de metilo complejo (8 uL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una cantidad adicional de complejos de boro trifluoruro de sulfuro de metilo complejo ha sido añadido y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. Tribromuro boro (40 uL, 0.42 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 h. Posteriormente, la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el producto crudo se purificó por HPLC preparativo (0 a 40% de ACN con TFA, como fase móvil). Las fracciones de los productos se concentraron y liofilizado para obtener el título del compuesto TFA-sal en 72% de rendimiento (22 mg, 0.036 mmol).
UPLC-EM: pico en 1.96 min., masa [M + H] = 484.
Ejemplo 5.4 (f?¾-6-(2.4-d iclorof e ni l)-/V-(3.4-d if I uorobenzi D-7-(piperidin-3-ilmetil)-7H-pirrolof2.3-cnpirimidin-2-amina. (5.4.1 ) 2,4-diclorofeniltrifluorometanosulfonato.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 5.1.1 se utilizó, excepto que el compuesto 2,4-diclorofenol se utilizó en lugar de 2-cloro-4-metilfenol.
Rendimiento = 97% (1.75 g, 5.93 mmol). (5.4.2) í(2.4-diclorofenil)etinil1trimettlsilano.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 5.2.2 se utilizó, excepto que el compuesto 5.4.1 se utilizó en lugar del compuesto 5.2.1.
Rendimiento = 36% (0.52 g, 2.14 mmol). (5.4.3) (S)-ferc-butil 3-((2-cloro-6-(2.4-diclorofenil)-7H-pirrolor2,3-dlpirimidin-7-il)metil)piperidina-1-carboxilato.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 5.1.3 se utilizó, excepto que el compuesto 5.4.2 se utilizó en lugar del compuesto 5.1.2.
Rendimiento = 51% (83 mg, 0.17 mmol). (5.4.4) (S)-rerc-butil 3-((6-(2.4-diclorofenil)-2-(3.4- difluorobenzilamino)-7H-pirrolo[2.3-oflpirimidin-7- Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 5.1.4 se utilizó, excepto que el compuesto 5.4.3 se utilizó en lugar del compuesto 5.1.3.
Rendimiento = 54% (54 mg, 0.090 mmol).
EM (ESI): masa [ + H] = 602. (5.4) (ff)-6-(2.4-diclorofen¡n-A/-(3,4-dmuorobenzil)-7-(pipertdin-3-ilmetil)-7H-pirrolo-r2.3-cflpirimidin-2-amina.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 5.1 se utilizó, excepto que el compuesto 5.4.4 se utilizó en lugar del compuesto 5.1.4.
Rendimiento = 68% (38 mg, 0.061 mmol).
UPLC-EM: pico en 2.36 min., masa [M + H] = 502.
Ejemplo 5JS (ft)-e-(2.6-dicioro-4-f luorofenih-/V»(3.4-dif luorobenzin-y-fpiperidin-S-ilmetih-ZH-pirrolor^.S-o'lpírimidin^-amina. (5.5.1) 2.6-dicloro-4-fluorofenil trifluorometanosulfonato.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto (5.1 .1 ) se utilizó, excepto que el compuesto 2,6-dicloro-4-fluorofenol se utiliza en lugar de 2-cloro-4-metilfenol .
Rendimiento = 94% ( 1 .33 g , 4.25 mmol). (5.5.2) í(2.6-dicloro-4-fluorofeninetinintrimetilsilano.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto (5.2.2) se utilizó, excepto que el compuesto (5.5.1 ) se utiliza en lugar del compuesto (5.2.1 ).
Rendimiento = 52% (0.38 g, 1 .46 mmol). (5.5.3) (S)-rerc-butil 3-((2-cloro-6-(2,6-dicloro-4-fluorofenil)-7H-pirrolo[2.3-d]pirimidin-7-il) metilo) piperidina-1 -carboxilato Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto (5.1 .3) se utilizó, excepto que el compuesto (5.5.2) se utiliza en lugar del compuesto (5.1.2).
Rendimiento = 34% (62 mg, 0.12 mmol).
LC-EM: pico en 5.01 min., masa [M + H] = 513. (5.5.4) (S)-ferc-butil 3-((6-(2,6-dicloro-4-fluorofenil)-2-(3.4-difluorobenzilamino)-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-7-il)metil)piperidina-1-carboxilato.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto (5.1.4) se utilizó, excepto que el compuesto (5.5.3) se utiliza en lugar del compuesto (5.1.3).
Rendimiento = 25% (22 mg, 0.03 mmol).
LC-EM: pico en 4,26 min., masa [M + H] = 620. (5.5) (f?)-6-(2.6-dicloro-4-fluorofenil)-/V-(3.4-difluorobenzil)-7-(piperidin-3-ilmetil)-7H-Dirrolof2.3-cflDÍrimidin-2-amina.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 5.1 se utilizó, excepto que el compuesto (5.5.4) se utiliza en lugar del compuesto (5.1.4).
Rendimiento = 14% (5 mg, 0.009 mmol).
UPLC-EM: pico en 2.71 min., masa [M + H] = 520 Esquema de Reacción 6 - Preparación de Ejemplos 6.1 v 6.2. (6.1) y (6.2) (6.1.3) y (6.2.1) Ejemplo 6.1 (ftl-2cloro-4-((6-(2.6-diclorofenil)-7-( piperidin-3- ilmetih-7H-pirrolor2.3-dTpirimidin-2-ilamino)metiilfenol. (6.1.1) (S)-terc-butil 3-r(6-(2.6-diclorofenin-2-(3.4- d i metoxibenzi lamino )-7H-pirrolo[2.3-/lpirimidi n-7- il)metil)piperidina-1 -carboxilato.
Compuesto (2.1.3) (1 de 10 mg, 0.22 mmol) se disolvió en 3,4-dimetoxibenzilamina (1.0 mi, 6.63 mmol) y la solución se calentó posteriormente en el microondas durante 2 horas a 140°C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con solución NH4CI (1x) y salmuera (1x). La capa orgánica se secó (Na2S04), filtró y concentró ¡n vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, heptano/EtOAc, 6/4 como fase móvil). El título del compuesto se obtuvo en 91% de rendimiento (126 mg, 0.20 mmol).
LC-EM: pico en 3.82 min., masa [M + H] = 626. (6.1.2) (S)-ferc-butil 3-((2-amino-6-(2.6-diclorofenil)-7H-pirroloí2.3-dlpirimidin-7-il)metil)piperidina-1-carboxilato.
Compuesto (6.1.1) (126 mg, 0.20 mmol) se disolvió en DCM (1.0 mi). A la solución se añadió 1 ,2-dicarbonitrilo-4,5-dicloro-3, 6,dioxo-1 ,4-ciclohexadieno (45 mg, 0.20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró ¡n vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, DCM/MeOH; 9.5:0.5 como fase móvil) y el título se obtuvo en 48% de rendimiento (46 mg, 0.10 mmol).
LC-EM: pico en 2.67 min., masa [M + H] = 476. (6.1.3) (S)-ferc-butil 3-((2-(3-cloro-4-hidroxibenzilamino)-6-(2.6-diclorofenil)-7/-y-pirrolor2,3-cflpirimidin-7-il)metil)piperidina-1 -carboxilato.
Compuesto (6.1.2) (46 mg, 0.10 mmol) se disolvió en DMF (1 mi.) y 3-cloro-4-hidroxibenzaldehído (30 mg, 0.20 mmol) y triacetoxiborohidrido de sodio (61 mg, 0.30 mmol) se añadieron a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidifica con TFA (a pH = 5), y agitó a 100°C durante la noche. Al día siguiente, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con solución NaHC03 (1x), H20 (3x) y salmuera (1x). La capa orgánica se secó (Na2SC04), filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (SiC02, DCM/MeOH 24:1 como fase móvil) y el título del compuesto se obtuvo en 50% de rendimiento (30 mg, 0.05 mmol).
LC-EM: el pico en 3.85 min., masa [M + H] = 616. (6.1) (R)-2-cloro-4-((6-(2.6-diclorofenin-7-(piperidin-3-ilmetil)-7H-pirrolof2.3-Q'lpirimidin-2 -ilamino)metil)fenol Se agitó una solución del compuesto (6.1.3) (30 mg, 0.05 mmol) en DCM (1 mi.) Se añadió ácido trifluoroacético (0.35 mi, 4.71 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y posteriormente se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por HPLC preparativo (0-20% de ACN con TFA, como fase móvil). Las fracciones del producto se combinaron, concentraron in vacuo y liofilizado de agua / ACN. El TFA-sal del título del compuesto se obtuvo en 33% de rendimiento (10 mg, 0.02 mmol).
LC-EM: el pico en 2.81 min., masa [M + H] = 516.
Ejemplo 6.2 (f?)-4-((6-(2,6-d¡clorofenin-7-(piperidin-3-ilmetin- 7H-pirrolor2.3-d1pirimidin-2-Mamino)metil)-2-fluorofenol. (6.2.1) (S)-ferc-butil 3-((6-(2.6-diclorofenil)-2-(3-fluoro-4- hidroxibenzilamino)-7AV-pirrolof2,3-o'lpirimidin-7- il)metil)piperidina-1-carboxilato.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto (6.1.3) se utilizó, excepto que el compuesto el 3-fluoro-4-hidroxibenzaldehído fue utilizado en vez de 3-cloro-4-hidroxibenzaldehído.
Rendimiento = 23% (33 mg, 0.055 mmol).
EM (ESI): masa [M + H] = 600. (6.2) ( )-4-((6-(2.6-diclorofenin-7-(piperidin-3-ilmetil)-7H-pirrolor2.3-o'lpirimidin-2-ilamino) metin-2-fluorofenol.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 6.1 se utilizó, excepto que el compuesto (6.2.1) se utiliza en lugar del compuesto (6.1.3).
Rendimiento = 53% (18 mg, 0.03 mmol).
UPLC-EM: pico en 2.05 min., masa [M + H] = 500.
Esquema de Reacción 7 - Preparación de los Ejemplos 7.1 -7.3.
Ejemplo 7.1 (f?)-6-(2.6-diclorofenih-2-(3,4-dif luorobenzilamino -fpiperidin-S-ilmetil H-pirrolo^.S-Ci.pirimidina-S-carbonitrilo (7.1.1) (S erc-butil 3- 5-bromo-2-cloro-6-(2.6-diclorofenin-7H-pirrolof2.3-cipirimidin-7-il)metil)piperidina-1-carboxilato.
A temperatura ambiente /V-bromosuccinimida (86 mg, 0.48 mmol) se añadió a una solución de (2.1.3) (219 mg, 0.44 mmol) en DMF (2 mi). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se diluyó con EtOAc y agitó vigorosamente con 10% de solución Na2S203. La capa orgánica se separó de la capa acuosa y se agitó de nuevo con 10% de solución Na2S203. Posteriormente, la capa orgánica se lavó con solución NaHC03 (1x) y salmuera (1x). La capa orgánica se secó (Na2S04), filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, heptano/EtOAc; 100% de heptano al 30% de EtOAc como fase móvil) para obtener el título del compuesto en 91% de rendimiento (230 mg, 0.40 mmol).
LC-EM: pico en 5.20 min., masa [M + H]: 573. (7.1.2) (S)-ferc-butil 3-((5-bromo-6-(2,6-diclorofenil)-2-(3.4-difluorobenzilamino -7H-pirrolor2.3-d1pirimidin-7-il)metil)piperidina-1 -carboxilato.
Una solución del compuesto (7.1.1) (230 mg, 0.400 mmol) en 3,4-difluorobenzilamina (1.21 g, 1 mi, 8.45 mmol) se calienta en el microondas durante 2 horas a 140°C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCI 1 M solución acuosa (2x) y salmuera (2x). La capa orgánica se secó (Na2S04), filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, heptano/EtOAc; 100% de heptano al 40% de EtOAc como fase móvil) para obtener el título del compuesto en 72% de rendimiento (195 mg, 0.29 mmol).
LC-EM: pico en 4.53 min., masa [M + H]: 680.
LLH ( )-6-(2.6-diclorofenih-2-(3.4-difluorobenzilamino)-7- (piperidin-3-ilmetil)-7H-pirrolor2,3- Tpirimidina-5-carbonitrilo.
A una solución del compuesto (7.1.2) (50 mg, 0.073 mmol) en NMP (1.2 mi) se añadió cobre (I) de cianuro (14 mg, 0.15 mmol). La mezcla de reacción se calentó en el microondas durante 3 horas a 140°C, seguido por un calentamiento de 2.5 h a 150°C. Posteriormente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM/MeOH (9/1) y se lavó con solución acuosa de NH4OH (1x), salmuera (2x), se secó (Na2S04) y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó con HPLC preparativo (0-50% de ACN con TFA, como fase móvil). Las fracciones del producto se neutraliza con solución acuosa de NaHC03, extraído una vez con DCM/MeOH (9/1), se lavó con salmuera (1x), se secó (Na2S04), concentrada in vacuo, se disuelve en una mezcla de EtOH/agua y finalmente liofilizado para obtener el título del compuesto en 12% de rendimiento (5 mg, 0.009 mmol).
LC-EM: pico en 3.46 min., masa [M + H]: 527.
Ejemplo 7.2 f R)-6-l 2.6-diclorofenin-A 3.4-difluorobenzih-5- fluoro-7-fpiperidin-3-ilmetih-7W-pirrolor2.3-dlpirimidin-2- amina. (7.2.1 ) (S)-ferc-butil 3-((2-cloro-6-(2.6-diclorofenil)-5-fluoro-7H-pirrolor2,3-d1pirimidin-7-il)metil)piperidina-1 -carboxilato.
A una solución del compuesto (2.1.3) (59 mg, 0.119 mmol) en acetonitrilo (1 mi) se añadió 1 -clorometil-4-fluoro-1 ,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano ÍD/'s(tetrafluoroborato) (55 mg, 0.155 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 6 días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (2x) y salmuera (1x). La capa orgánica se secó (Na2S04), filtró y concentró ¡n vacuo para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, heptano/EtOAc; 100% de heptano al 30% de EtOAc como fase móvil) para obtener el título del compuesto en 65% de rendimiento (40 mg, 0.078 mmol).
LC-EM: pico en 5.05 min., masa [M + H]: 513. (7.2.2) (S)-ferc-butil 3-((6-(2.6-diclorofenil)-2-(3,4-difluorobenzilamino)-5-fluoro-7H-pirrolo[2.3-o'Tp¡rimidin-7- il)metil)piperidina-1 -carboxilato.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto (7.1.2) se utilizó, excepto que el compuesto (7.2.1) se utiliza en lugar del compuesto (7.1.1).
Rendimiento = 41% (20 mg, 0.032 mmol).
LC-EM: pico en 4.43 min., masa [M + H]: 620. (7.2) (R)-6-(2.6-diclorofenil)-A-(3.4-difluorobenzin-5-fluoro-7-(piperidin-3-ilmetil)-7H-pirrolo f2,3-of1pirimidin-2-amina.
A una solución del compuesto (7.2.2) (20 mg, 0.032 mmol) en DCM (2 mi.) Se añadió TFA (1 mi, 13.46 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el producto crudo se purificó con HPLC preparativo (0-50% de ACN con TFA, como fase móvil). Después de la liofilización de ACN/agua del título del compuesto se obtuvo como TFA-sal en 71% de rendimiento (14.6 mg, 0.023 mmol).
UPLC-EM: pico en 2.64 min., masa [M + H] = 520.
Ejemplo 7^3 (ft)-5-bromo-6-(2.6-dic orofen¡h-/V-(3.4- dif luorobenzil)-7-(piperidin-3-ilmet¡n-7H-pirrolor2,3- dlpirimidin-2-amina. (7.3) ( )-5-bromo-6-(2.6-diclorofenin-A/-(3.4-dif)uorobenzil)-7-(piperidin-3-ilmetiQ-7H-pirrolo [2,3-dlpirimidin-2-amina.
A una solución del compuesto (7.1.2) (36 mg, 0.053 mmol) en DCM (2 mi.) Se añadió TFA (0.29 mi, 3.96 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el producto crudo se disolvió en DCM, seguido de una neutralización con solución acuosa NaHC03. La capa orgánica se separó de la fase acuosa por medio de un DCM / separación de agua, se filtro y concentró in vacuo. El producto fue liofilizado de ACN / agua para dar el titulo del compuesto en 84% de rendimiento (26 mg, 0.045 mmol).
UPLC-EM: pico en 0.92 min., masa [M + H] = 580.
Esquema de Reacción 8 ¦ Preparación de los Ejemplos 8.1 v 8.2 (8.1.6) Ejemplo 8.1 6-(2.6-diclorofenin-/V-(3.4-difluorobenzin-7-(tiomorfolina-2-il-metin-7H-pirrolor2.3-d1pirimidin-2-amina. (8.1.1) A/-ferc-butil-2-cloro-5-iodopirimidin-4-amina.
A una solución de 2,4-dicloro-5-iodopirimidine (10 g, 36.4 mmol) en THF (150 mi.) e IDEA (5.17 g, 6.97 mi, 40.0 mmol) se añadió gota a gota una solución de ferc-butilamina (2.85 g, 4.09 mi, 38.9 mmol) en THF (15 mi). La reacción se calienta a descenso y se agitó durante el fin de semana a temperatura de descenso. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc y se lavó con solución de Na2C03 (2x) y salmuera (1x). La capa orgánica se secó (Na2S04) y concentró in vacuo para dar producto crudo, que se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, heptano/EtOAc; 100% de heptano al 20% de EtOAc como fase móvil) para obtener el título del compuesto en 52% de rendimiento (5.84 g, 18.7 mmol). (8.1.2) 1 ,3-dicloro-2-etinilbenzeno.
A una solución del compuesto (2.1.2) (9.28 g, 38.2 mmol) en metanol (60 mi.) Se añadió carbonato de potasio (0.74g, 5.34 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para dar el producto crudo. Esta se disolvió en DCM y la capa orgánica se lavó con solución saturada NaHC03 y luego se concentró in vacuo. El residuo se cristalizó a partir de heptano / 09:01 DCM y los cristales fueron filtrados para dar el título del compuesto en 57% de rendimiento (3.7 g, 21.63 mmol). (8.1.3) A/-ferc-butil-2-cloro-5-((2.6-diclorofenihetinihDirimidin-4- amina.
Un flujo de nitrógeno fue burbujeado a través de una solución del compuesto (8.1.1) (2.06 g, 6.61 mmol) en NMP (45 mi.) durante 10 minutos. Posteriormente, el compuesto (8.1.2) (1.36 g, 7.93 mmol), cobre (I) de yoduro (0.031 g 0.165 mmol) y luego IDEA (1.28 g, 1,64 mi, 9.92 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.38 g, 0.331 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2 h y luego se enfría a temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se tomó en una gran cantidad de agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua (2x), salmuera (1x); capas acuosas se combinaron y se extrajo con EtOAc (2x). Todas las capas orgánicas se combinaron, secaron (Na2S04) y se evaporó hasta la sequedad. El producto crudo se ha tenido en DCM y se purificó por cromatografía en columna (Si02, heptano/EtOAc; 100% de heptano al 20% de EtOAc como fase móvil) para obtener el título del compuesto en rendimiento cuantitativo (2.5 g, 7.05 mmol).
LC-EM: pico en 5.57 min., masa [M + H]:354. (8.1.4) 7-rerc-butil-2-cloro-6-(2.6-diclorofenil)-7H-Dirrolor2.3- dlpirimidine.
Se agitó una suspensión del compuesto (8.1.3) (2.5 g, 7.05 mmol) en acetonitrilo (200 mi.) Se añadió carbonato de cesio (5.05 g, 15.51 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura de descendente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se tienen en EtOAc / agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (1x), se secó (Na2S04) y se evaporó hasta la sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, heptano/EtOAc; 100% de heptano al 20% de EtOAc como fase móvil) para obtener el título del compuesto en 72% de rendimiento (1.8 g, 5.08 mmol).
LC-EM: pico en 4.97 min., masa [M + H]:354. (8.1.5) 2-cloro-6-(2.6-diclorofenil 7H-Pirrolor2.3-dlDirimidina.
El compuesto (8.1.4) (2.44 g, 6.88 mmol) se disolvió en H2S04 concentrado (10 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente, la mezcla de reacción se apagó cuidadosamente en solución NaHC03 saturada y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera (1x), se secó (Na2S04) y se evaporó hasta la sequedad. El producto crudo se ha tenido en DCM/MeOH 9/1 y se purificó por cromatografía en columna (Si02, heptano/EtOAc; 100% de heptano al 50% de EtOAc como fase móvil) para obtener el título del compuesto en 69% de rendimiento (1.43 g, 4.77 mmol).
LC-EM: pico en 4.12 min., masa [M + H]: 298. (8.1.6) ferc-butil 2-(hidroximetil)tiomorfolina-4-carboxilato.
Tiomorfolina-2,4-dicarboxílico éstér del ácido 4-rerc-butil (0.20 g, 0.809 mmol) fue suspendido en THF (15 mi) y se enfrió a 4°C. Entonces, el hidruro de litio y aluminio (92 mg, 2.43 mmol) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se le permitió volver a la temperatura ambiente durante la noche. Al día siguiente, la reacción fue apagada por la adición de solución saturada de Na2S04 (2 mi) y EtOAc (22 mi). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y filtró sobre dicalite. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, heptano/EtOAc; 100% de heptano al 40% de EtOAc como fase móvil) para obtener el título del compuesto en 48% de rendimiento (91 mg, 0.39 mmol). (8.1.7) ferc-butil 2-((2-cloro-6-(2.6-diclorofenih-7H-pirrolof2,3-o'l irimidin-7-il)metil)tiomorfolina-4-carboxilato.
A una solución del compuesto (8.1.5) (65 mg, 0.218 mmol) y compuesto (8.1.6) (91 mg, 0.390 mmol) en THF (8 mi.) Se añadió IDEA (84 mg, 0.114 mi, 0.653 mmol), PPh3 (143 mg, 0.544 mmol) y DIAD (0.544 mmol, 0.108 mi, 110 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Al día siguiente, EtOAc ha sido añadido a la mezcla de reacción, que después se extrajo con agua (2x), salmuera (1x), se secó (Na2S04) y se evaporó hasta la sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, heptano/EtOAc; 100% de heptano al 50% de EtOAc como fase móvil) para obtener el título del compuesto en 90% de rendimiento (101 mg, 0.197 mmol).
LC-EM: pico en 4.80 min., masa [M + H]: 513. (8.1) 6-(2.6-diclorofenil)-A/-(3.4-difluorobenzin-7-(tiomorfolina-2-ilmetil)-7H-pirrolor2.3-d1pirimidin-2-amina.
Una solución del compuesto (8.1.6) (101 mg, 0.197 mmol) en 3,4-difluorobenzilamina (2 mi, 2.42 g, 16.91 mmol) se calentó en el microondas a 140°C durante 2 h. Posteriormente, la mezcla de reacción se ha tomado en EtOAc y se extrae con solución saturada NH4CI (1x), agua (2x) y salmuera (1x); Las capas acuosas se combinaron y se extrae de nuevo con EtOAc (1x). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04) y se evaporó hasta la sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna con (Si02, heptano/EtOAc; 100% de heptano al 50% de EtOAc como fase móvil) que da 105 mg de producto deseado intermedios (86% de rendimiento). Este producto se disuelve en DCM (3 mi) a temperatura ambiente se añadió TFA (0.5 mi, 768 mg, 6.73 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y al día siguiente, la mezcla de reacción se ha tenido en DCM y se lavó con solución NaHC03 saturada. La capa orgánica se separó de la capa acuosa por medio de un DCM/separación de agua se filtró y concentró in vacuo. El producto crudo se purificó con HPLC preparativo (0-50% de ACN con TFA, como fase móvil). La fracción pura se ha tomado dentro de DCM y se lavó con solución saturada NaHC03. La capa orgánica se separó de la capa acuosa por medio de un DCM/separación de agua, se filtró y concentró ¡n vacuo. El producto se disolvió en dioxano / agua y liofilizadas para dar el título del compuesto en 98% de rendimiento (86 mg, 0.165 mmol).
UPLC-EM: el pico de 2.25 min., masa [M + H] = 520.
Ejemplo 8.2 7-(azepan-4-in-6-í2.6-diclorof en i ?-? 3.4-difluorobenzil)-7tf-pirrolor2.3-cflPÍrimidin-2-amina. (8.2.1 ) ferc-butil 4-(2-cloro-6-(2.6-diclorofenin-7H-pirrolor2.3-dlpirimidin-7-il)azepan-1-carboxilato.
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto (8.1.7) se utilizó, excepto que el compuesto tal éster del ácido 4-hidroxiazepan-1-carboxílico ferc-butilo se utiliza en lugar del compuesto (8.1.6).
LC-EM: pico en 3.61 min., masa [M + H]: 495. (8.2) 7-(azepan-4-il)-6-(2,6-diclorofenil)-A/-(3,4-difluorobenzil)-7H-pirrolo[2,3-c]pirimidin-2-amina .
Un procedimiento análogo al descrito anteriormente para preparar el compuesto 8.1 se utilizó, excepto que el compuesto (8.2.1) se utiliza en lugar del compuesto (8.1.7). El rendimiento es del 44% (19 mg, 0.38 mmol).
UPLC-EM: pico en 2.46 min., masa [M + H] = 502.
Ejemplo 9 Método de ensayo La inhibición de PKC theta actividad de la cinasa se midió con un inmovilizado de metal para el análisis, junto con sede Phosphochemicals (IMAP). IMAP es una polarización de la fluorescencia homogénea (FP) ensayo basado en la captura de afinidad del péptido fosforilado sustratos. IMAP utiliza péptido marcado con fluoresceína sustratos que, en la fosforilación de una proteína quinasa, se unen a los llamados nanopartículas IMAP, que son derivatizados con complejos de metales trivalentes. Tales causas que obliga a un cambio en la tasa del movimiento molecular del péptido, y da como resultado un aumento en el valor observado FP para el sello fluoresceína unida al péptido sustrato. En este ensayo, theta PKC fosforila directamente la marcado con fluoresceína sustrato peptídico.
Enzimas, sustratos y ATP se diluyen en todas las etapas de la cinasa de amortiguador de reacción (10 mM Tris-HCI, 10 mM MgCI2, 0.01% Tween-20, 0.05% de NaN3 pH 7.2, 1 mM DTT). El volumen final en la etapa de reacción de la quinasa de ensayo en 384 y placa es de 20 microlitros. Las concentraciones presentaron entre paréntesis son las concentraciones finales. En primer lugar, compuestos o DEMO (1%) se añaden a los pocilios. A partir de entonces, el sustrato peptídico (pseudosustrato LHQ/?f?GSIKQAKVHHVK-FL, Neosystem, 50 nM) y ATP (10 mM) se añaden seguido por la adición de la enzima PKC theta (His-tag activo recombinante humana theta PKC, 82 kDa, purificado de la casa, 10 ng / mi), y la mezcla se incuba durante 60 minutos a 30°C en la oscuridad. Luego IMAP amortiguador de unión progresiva (100% 1x amortiguador A, 1:400 progressive Binding Reagent; Molecular Devices) se añade seguido por una etapa de incubación de 60 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad. Por último, la señal de FP que se lee.
Tabla 1 PKC9 actividad para compuestos de acuerdo a la invención.
* A=IC5o<10nm, B=IC50 10-100 nm, C=IC5o 100nm - 10µ?

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un derivado de pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il de acuerdo con fórmula I Fórmula I en donde R1 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alqulloxi de 1 a 6 átomos de carbono y cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono, tal alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono y cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos o R1 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o R es -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-Z, en donde Z es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un sistema de anillos de 5-10 miembros heteroarilo que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, tal arilo de 6 a 10 átomos de carbono y un sistema de anillos de 5-10 miembros heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono y cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono, tal alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono y cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; R2 -alquilo de 2 a 7 átomos de carbono-NR5R6 o R2 es -alquilo de 0 a 4 átomos de carbono-Y en donde Y es un sistema de anillos de 4-8 miembros saturados o insaturados heterocíclicos que comprenden uno o dos porciones heteroatomicas seleccionados independientemente de O, S y N(R7)P, tal sistema de anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono o R2 es -alquilo de 0 a 2 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con -NR8R9 -CH2NR8R9; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono o arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, tal arilo de 6 a 10 átomos de carbono y arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, esta opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono, -NHCOR10, -NHS(0)qR11, -CONR12R13, -S(0)rR14R15, y -NHCONR16R17 tal alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono y cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono están opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; R4 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CN o halógeno; R5-R9 son seleccionados independientemente de H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R10 y R11 son independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R12 y R13 son seleccionados independientemente de H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R1 -R17 son independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; p es 0 ó 1 y q y r son independientemente 1 62 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de lo mismo.
2. El derivado de pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il-amina de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 es CH2Z y en donde Z es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono y cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono tal alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono y cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
3. El derivado de pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il-amina de conformidad con la reivindicación 2, en donde R1 es -CH2Z y en donde Z es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, bromo, flúor, metilo, hidroxi y metoxi;
4. El derivado de pirrolo[2,3-cf]pirimidin-2-il-amina de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 es -CH2Z y en donde Z es un sistema de anillos de 5-10 miembros heteroarilo que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N y están opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, flúor, bromo, metilo, hidroxi y metoxi.
5. El derivado de pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il-amina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R2 es -CH2Y y en donde Y es un sistema de anillos de 4-8 miembros heterocíclico saturado o insaturado que comprende uno o dos porciones heteroatomicas seleccionados independientemente entre O, S y N(R7)P, tal sistema de anillos heterocíclico esta opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono.
6. El derivado de pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il-amina de conformidad con la reivindicación 5, en donde R2 es -CH2Y y en donde Y es piperidinil, morfolinil o pirrolidinil.
7. El derivado de pirrolo[2,3-of]pirimidin-2-il-amina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde R3 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, tal alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
8. El derivado de pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il-amina de conformidad con la reivindicación 7, en donde R3 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de cloro, flúor, metilo, hidroxi y metoxi;
9. El derivado de pirrolo[2,3-c]pirimidin-2-il-amina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde R4 es H, metilo, flúor, cloro, bromo o nitrilo.
10. El derivado de pirrolo[2,3-o']pirimidin-2-il-amina seleccionado de; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de lo mismo
11. El derivado de pirrolo[2,3-d]p¡r¡midin-2-il-amina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para uso en terapia.
12. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il-amina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en mezcla con uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables.
13. El derivado de pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il-amina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para el uso en el tratamiento de trastornos mediados PKC6.
14. El derivado de pirrolo[2,3-d]pirim¡din-2-¡l-amina de conformidad con la reivindicación 13, para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmune o de una enfermedad inflamatoria.
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