MX2012000229A - Intermediarios y procesos para preparar el acido 4-(acetilamino)-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1h-indol-1-acetico. - Google Patents
Intermediarios y procesos para preparar el acido 4-(acetilamino)-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1h-indol-1-acetico.Info
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Abstract
La invención se refiere a compuestos de fórmula (X), y sus sales, y a su uso como intermediarios en procesos mejorados de producción para la síntesis del compuesto farmacéutico de fórmula (I): (ver fórmulas) X es =0, =N-OH o =N-OC(O)Me; Y es hidrógeno, PhS- o p-clorofenilsulfanilo; Z es hidrógeno o -CH2COOR1, donde R1 se selecciona entre hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido.
Description
INTERMEDIARIOS Y PROCESOS PARA PREPARAR EL ACIDO 4- (ACETILAMINO) -3- [ (4 -CLOROFENIL) TIO] -2-METIL-1H-INDOL-1- ACETICO
Descripción de la Invención
La presente invención se refiere al campo técnico relacionado con la fabricación a gran escala de compuestos farmacéuticos .
La solicitud de patente internacional PCT/SE2004/000808 (WO2004/106302 ) se refiere a Índoles sustituidos útiles como compuestos farmacéuticos para tratar trastornos respiratorios, a productos farmacéuticos que los contienen y a los procesos para su preparación. Más concretamente, en la página 25 del documento WO2004/106302 se describe el ácido 4- (acetilamino) -3- [ (4 -clorofenil ) tio] -2- metil-lH-indol-l-acético, (denominado en lo sucesivo en la presente compuesto de fórmula (I)) como Ejemplo 1.
O
OH
(I)
La ruta descrita en las páginas 25 y 26 del documento O2004/106302 para preparar el compuesto de fórmula (I) se
Ref . : 226234
muestra en el Esquema de reacción (I) , a continuación.
Hidrógeno
(i)
NaOH
O
Esquema de reacción (I)
La síntesis del compuesto de fórmula (I) descrita en WO2004/106302 presenta una serie de posibles desventajas.
Por ejemplo, el proceso de la técnica anterior requiere el uso de temperaturas muy bajas (-78 °C) . Puede resultar difícil alcanzar estas temperaturas tan bajas a gran escala, lo que requiere un equipo de planta especializado y mucha energía .
El proceso de la técnica anterior requiere el uso de hipoclorito de tert-butilo, que se considera indeseable para un proceso de producción a gran escala.
El proceso de la técnica anterior requiere el uso de diclorometano, que es un disolvente indeseable para el uso a gran escala debido a su impacto medioambiental .
Los inventores de la presente han establecido que una o más de las reacciones de la técnica anterior ocurren relativamente rápido. Las reacciones exotérmicas rápidas pueden presentar desventajas para la producción a gran escala en modo discontinuo, debido a la necesidad de controlar y eliminar convenientemente el calor generado.
La solicitud de patente internacional PCT/GB2006/000060 (WO2006/075139) se refiere a un proceso novedoso para preparar Índoles sustituidos útiles como agentes terapéuticos. Más concretamente, el documento WO2006/075139 describe procesos para preparar el compuesto de fórmula (I) , donde cada proceso parte de 2-metil-4-nitroindol .
La síntesis del compuesto de fórmula (I) descrita en WO2006/075139 presenta una serie de desventajas.
Existen indicios que sugieren que el 2-metil-4-nitroindol no es un buen material de partida para emplear en un proceso de producción a gran escala. Parece ser que uno de los métodos conocidos para la síntesis de 2 -met i 1 - 4 -nitroindol proporciona un rendimiento bajo del producto deseado (Tetrahedron, 1990, 46(17), 6085; y Tetrahedron Letters, 1983, 24(34), 3665-8) . Otro método conocido para la síntesis de 2-metil-4-nitroindol requiere condiciones indeseables para la síntesis a gran escala, porque requiere el uso de una atmósfera de aire en presencia de disolventes orgánicos, lo que puede presentar dificultades de control y seguridad. (Tetrahedron Letters, 1999, 40, 5395; y Tetrahedron , 2004, 60, 347). Además, se ha descubierto que el 2 -metil -4 -nitroindol es una molécula muy energética de por sí (resultado positivo en el tubo de Keonen a 2 mm) , lo que supone un obstáculo significativo para su uso a gran escala. Además, se ha concluido que el c 2 -metil -4 -nitroindol es un material de partida relativamente costoso, en parte debido a los elevados volúmenes de disolvente requeridos y a la necesidad de múltiples cristalizaciones para eliminar los productos secundarios. Por consiguiente, el "costo de los materiales" para la síntesis de la técnica anterior del compuesto de fórmula (I) a partir de 2-metil-4-nitroindol es potenc ialmente demasiado elevado.
Se está desarrollando el compuesto de fórmula (I) como un compuesto farmacéutico activo. Por consiguiente, sería deseable disponer de métodos adecuados para una producción segura, rentable, eficaz y ecológica del compuesto de fórmula (I) .
La presente invención proporciona una solución para una o más de las desventajas mencionadas anteriormente. A continuación, en la presente se describen ventajas técnicas adicionales de diferentes aspectos de la invención.
En el primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (X) :
\
z
(X)
donde :
X es =0, =N-0H o =N-0C(0)Me;
Q
Y es hidrógeno o
; y
Q es hidrógeno o cloro;
y Z es hidrógeno o -CH2COOR1, donde 1 se selecciona entre hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido;
o una de sus sales.
En un aspecto adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (X) según se define en la presente.
En otro aspecto más de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (II) :
OR
(II)
donde :
R1 se selecciona entre hidrógeno, hidrocarbil opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalment sustituido;
X es =0, =N-0H o =N-0C(0)Me;
Y es hidrógeno o ,'^ ^ Q - Q es hidrógeno o cloro;
o una de sus sales.
Sorprendentemente, los inventores han descubierto que el compuesto farmacéutico de fórmula (I) se puede preparar eficazmente a gran escala a partir del compuesto de fórmula (X) , aunque el compuesto de fórmula (X) ni siquiera contiene el anillo de benceno central que está presente en última instancia en el compuesto de fórmula (I) .
En un aspecto adicional, se proporciona el uso del compuesto de fórmula (II), o una de sus sales, según se define en la presente, como un intermediario farmacéutico.
En una modalidad, se proporciona el uso del compuesto de fórmula (II) , o una de sus sales, según se define en la presente, como un intermediario para la producción del compuesto de fórmula (I) , o una de sus sales.
En un aspecto adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (II) según se define en la presente.
Un experto en la materia sobreentenderá que se puede emplear una amplia variedad de grupos R1 para llevar a la práctica la presente invención, ya que el grupo R1 representa solamente una característica temporal, que no se espera que desempeñe un papel crucial en el proceso de la presente invención. Se sobreentenderá que se puede eliminar el grupo R1 empleando condiciones básicas, para liberar R1OH y el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales. En ciertos casos, se puede escindir el grupo R1 en condiciones acídicas o empleando hidrógeno gaseoso con un catalizador de hidrogenación o empleando otras condiciones establecidas para escindir un tipo determinado de grupo éster. El experto en la materia sabrá cual de las condiciones mencionadas anteriormente será preferible, dependiendo de la naturaleza del grupo R1.
A continuación se describen modalidades alternativas y valores de grupos variables, y se sobreentenderá que los grupos variables, en cualquier aspecto o modalidad, se pueden combinar con otros grupos variables o aspectos o modalidades que se describen anteriormente y en lo sucesivo en la presente. Las modalidades y aspectos de la invención engloban todas las combinaciones mencionadas de grupos variables.
En una modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula (II) de fórmula (lia) :
O
(Ha)
donde R1 se selecciona entre hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido; o una de sus sales.
En una modalidad, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II) de fórmula (lia), o una de sus sales, según se define en la presente, como un intermediario farmacéutico.
En una modalidad, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II) de fórmula (lia), o una de sus sales, según se define en la presente, como un intermediario para la producción del compuesto de fórmula (I) , o una de sus sales.
El compuesto de fórmula (lia) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III) :
O
(III)
con 2- (2-oxopropil) ciclohexan-1, 3-diona; donde lo valores de R1 son como se definen en la presente.
La 2- (2-oxopropil) ciclohexan-1, 3-diona es un compuest conocido y se puede preparar empleando ciclohexan-1 , 3 -diona clore-acetona en condiciones básicas, según se describe más adelante en la presente.
El compuesto de fórmula (III) se puede adquirir de proveedores comerciales o se puede preparar empleando métodos químicos de uso común a partir de materiales de partida comerciales. Por ejemplo, el grupo NH2 del compuesto de fórmula (III) se puede introducir mediante el desplazamiento del grupo halo de un éster de tipo 2 -haloacetato, por ejemplo, el 2 -cloroacetato de etilo. El experto en la materia sobreentenderá que el uso de un grupo protector de nitrógeno puede resultar beneficioso para una transformación de este tipo .
Como alternativa, se puede acoplar glicina N-protegida con un alcohol de fórmula R/' H empleando un agente de acoplamiento tal como EDCI o empleando otras condiciones de esterificación de uso común en la materia.
El compuesto de fórmula (lia) se puede convertir en el compuesto de fórmula (I) llevando a cabo las siguientes transformaciones :
cuando R1 es hidrógeno:
(i) esterificación - incorporación del grupo R1;
y luego en todos los casos :
(ii) tioarilación - incorporación del grupo tioarilo ;
(iii) acetilación y aromatización - creación del anillo de benceno central e incorporación del grupo acetilo;
y posteriormente :
(iv) desprotección (desesterificación) eliminación del grupo R1;
donde los pasos (ii) y (iii) se pueden llevar a cabo en cualquier orden.
En una modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula (II) de fórmula (Ilb) :
(Ilb)
donde R1 se selecciona entre hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido;
o una de sus sales.
En una modalidad, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II) de fórmula (Ilb), o una de sus sales, según se define en la presente, como un intermediario farmacéutico.
En una modalidad, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II) de fórmula (Ilb) , o una de sus sales, según se define en la presente, como un intermediario para la producción del compuesto de fórmula (I), o una de sus sales.
El compuesto de fórmula (Ilb) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (lia) , según se define en la presente, con un compuesto de fórmula (IVa) o (IVb) :
(IVa) (IVb)
empleando un agente halogenante para activar el reactivo o para convertirlo en el haluro de sulfenilo. Por ejemplo, se puede emplear un agente clorante. Los ejemplos de agentes clorantes adecuados incluyen el ácido tricloroisocianúrico
(TCCA) , cloruro de sulfurilo y cloro.
El compuesto de fórmula (lia) se puede convertir en el compuesto, de fórmula (I) llevando a cabo las siguientes transformaciones:
cuando R1 es hidrógeno:
(i) esterificación - incorporación de un grupo R1,-y luego en todos los casos :
(ii) acetilación y aromatización - creación del anillo de benceno central e incorporación del grupo acetilo;
y posteriormente:
(iii) desprotección (es decir, desesterif icación) eliminación del grupo
En una modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula
(II) de fórmula (líe) :
(He)
donde R1 se selecciona entre hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido;
o una de sus sales.
En una modalidad, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II) de fórmula (lie) , o una de sus sales, según se define en la presente, como un intermediario farmacéutico.
En una modalidad, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II) de fórmula (lie) , o una de sus sales, según se define en la presente, como un intermediario para la producción del compuesto de fórmula (I), o una de sus sales.
El compuesto de fórmula (líe) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (Ilb) con hidroxilamina o una de sus sales, por ejemplo, clorhidrato de hidroxilamina .
El compuesto de fórmula (lie) se puede convertir en el compuesto de fórmula (I) llevando a cabo las siguientes transformaciones :
cuando R1 es hidrógeno:
(i) esterificación - incorporación del grupo R1;
y luego en todos los casos :
(ii) acetilación y aromatización - creación del anillo de benceno central e incorporación del grupo acetilo;
y posteriormente:
(iv) desprotección (desesterificación) eliminación del grupo R1.
En una modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula (II) de fórmula (lid) :
NOH
(lid)
donde R1 se selecciona entre hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido;
o una de sus sales .
En una modalidad, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II) de fórmula (lid), o una de sus sales, según se define en la presente, como un intermediario farmacéutico.
En una modalidad, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II) de fórmula (lid), o una de sus sales, según se define en la presente, como un intermediario para la producción del compuesto de fórmula (I) , o una de sus sales.
El compuesto de fórmula (lid) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (lia) con hidroxilamina o una de sus sales, por ejemplo, clorhidrato de hidroxilamina.
El compuesto de fórmula (lid) se puede convertir en el compuesto de fórmula (I) llevando a cabo las siguientes transformaciones :
cuando R1 es hidrógeno :
(i) esterificación - incorporación del grupo R1;
y luego en todos los casos :
(ii) tioarilación - incorporación del grupo tioarilo;
(iii) acetilación y aromatización - creación del anillo de benceno central e incorporación del grupo acetilo;
y posteriormente :
(iv) desprotección (desesterif icación) eliminación del grupo R1;
donde los pasos (ii) y (iii) se pueden llevar a cabo en cualquier orden.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (XI) :
H
(XI)
donde :
X es =0, =N-0H o =N-0C(0)Me;
Q es hidrógeno o cloro;
o una de sus sales.
Se puede emplear un compuesto de fórmula (XI) para preparar un compuesto de fórmula (I) empleando, por ejemplo, la ruta descrita en el Esquema de reacción VI más adelante.
En una modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula (Xla) :
(Xla)
Se puede preparar un compuesto de fórmula (Xla) a partir de un compuesto de fórmula (XII) :
0
(XII)
empleando métodos similares a los descritos para la preparación de un compuesto de fórmula (Ilb) a partir de un compuesto de fórmula (lia) y (IVa) o (IVb) .
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de fórmula (Xlb) :
(Xlb)
Se puede preparar un compuesto de fórmula (Xlb) a partir de un compuesto de fórmula (Xla) , empleando métodos similares a los descritos para la preparación de un compuesto de fórmula (lie) a partir de (Ilb) .
En una modalidad, un "hidrocarbilo" es un radical constituido por átomos de hidrógeno y de 1 a 15 átomos de carbono, donde el hidrocarbilo puede estar saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, y puede contener elementos lineales, ramificados o cíclicos.
En una modalidad, un "heterociclilo" es un sistema anular monocíclico o bicíclico de 4-12 miembros, donde el heterociclilo contiene 1-4 heteroátomos , cada uno de ellos seleccionado entre N, S y 0, donde el heterociclilo puede estar saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado.
Los expertos en la materia sobreentenderán que ciertos compuestos de la invención pueden existir como isómeros, por ejemplo, los compuestos de fórmula (II) . La invención engloba todas las formas isoméricas de los compuestos representados en la presente y sus mezclas, a menos que se indique lo contrario.
En esta especificación, el término "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada.
Las referencias a grupos alquilo individuales, tales como "propilo" , son específicas para la versión de cadena lineal solamente y las referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada, tales como "isopropilo" , son específicas para la versión de cadena ramificada solamente. Este convenio se aplica a los demás radicales descritos en esta especificación tales como radicales alquenilo, radicales alquinilo, radicales alcoxi y radicales alcanoílo .
Por ejemplo, "alquilo C1-6" incluye alquilo Ci-4, alquilo
C1-3, metilo, etilo, propilo, isopropilo y t-butilo.
En esta especificación, "alquenilo C2-6" incluye alquenilo C2-3, butenilo, isobutenilo, 1 , 5-hexadien-3 -ilo .
Los ejemplos del término "alquinilo C2-5" incluyen alquinilo C2-3, butinilo, propinilo y etinilo.
Los ejemplos del término "alcoxi Ci-6" incluyen alcoxi C -3, t-butiloxi, isopropoxi, butoxi, etoxi y metoxi .
Los ejemplos del término "(alquil Ci-6)-S(0)a- donde a es de 0 a 2" incluyen "(alquil C1-6)-S-", "(alquil d-3) -S (O) a-donde a es de 0 a 2", "(alquil C1-3) -S (0) 2-" , isopropilsulfañilo, propilsulfonilo, mesilo y etilsulfañilo, butanosulfinilo e isopentilsulfinilo .
Los ejemplos del término "(alcoxi Ci- 6 ) carbonilo" incluyen (alcoxi Ci- 3 ) carbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo e isopentoxicarbonilo.
Los ejemplos del término "alquilsulfonilo C1-6" incluyen alquilsulfonilo Ci- 3 , mesilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo e isobutilsulfonilo .
Los ejemplos del término "alcanoílo Ci- 6" incluyen alcanoílo Ci- 3 , formilo, acetilo y propionilo.
Los ejemplos del término "N- (alquil Ci-6)amino" incluyen N- (alquil Ci-3)amino, metilamino, isopropilamino e isohexilamino .
Los ejemplos del término "N, N- (alquil Ci-6)2amino" incluyen N,N- (alquil Ci-3 ) 2aniino, N, N-dimetilamino, W-isopropil-N-metilamino y N-pentil-N-etilamino .
Los ejemplos del término NN- (alcanoil Ci- 6 ) -N- (alquil Ci. 6)amino" incluyen N- (alcanoil Ci- 3 ) -N- (alquil Ci-6)amino, N-propionoil-N- (alquil Ci-gjamino, N-propionoilamino, N-acetil-iV-metilamino y N-acetil -W-ciclopropilamino .
Los ejemplos de "N- (alquil Ci- 6 ) carbamoílo" incluyen N- (alquil Ci- 3 ) carbamoílo, 2V-isopentilaminocarbonilo, N-metilaminocarbonilo y N-etilaminocarbonilo .
Los ejemplos de "N, N- (alquil C1-6) 2carbamoílo" incluyen N, N- (alquil Ci- 3 ) 2carbamoílo, N- isopentil -N-etilaminocarbonilo, N, N-dimetilaminocarbonilo y N-metil-N-et ilaminocarbonilo .
Los ejemplos de "iV- (alquil Ci-6) sulfamoílo" incluyen N-(alquil Ci-3) sulfamoílo, iV-isopentilsulfamoílo, N-metilsulfamoílo y N-etilsulfamoílo .
Los ejemplos de "N,N- (alquil Ci-6) 2sulfamoílo" incluyen N, N- (alquil Ci-3 ) 2sulfamoílo, N- isopentil -N-etilsulfamoílo, N, N-dimetilsulfamoílo y iV-metil-N-etilsulfamoílo.
Una sal formada a partir de un compuesto de la invención donde R1 es hidrógeno puede ser una sal de un metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de un metal alcalinotérreo, por ejemplo, una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimeti lamina, piperidina, morfolina o trietanolamina .
Una sal de un compuesto de la invención donde R1 contiene un grupo básico es, por ejemplo, una sal de adición de ácido con, por ejemplo, un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico.
Una sal de un compuesto de la invención donde R1 contiene un grupo acídico es, por ejemplo, una sal de un metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de un metal alcalinotérreo, por ejemplo, una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina , piperidina, morfolina o trietanolamina .
En una modalidad, R1 es hidrógeno o un hidrocarbilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad, los sustituyentes opcionales en un
"hidrocarbilo" y "heterociclilo" se seleccionan entre halo, nitro, ciano, hidroxi, alquilo Ci- 6 , alcoxi C1 - 6 , alcanoílo Ci-6, N- (alquil C1 - 6 ) amino , N, N- (alquil Ci-e^amino, N- (alcanoil Ci-s)amino, alcoxicarbonilo Ci- 6 , N- (alcanoil Ci- 6 ) -N- (alquil Ci-6) amino, carbamoílo, sulfamoílo, N- (alquil C1-6) carbamoílo, N, N- (alquil Ci-6 ) 2carbamoílo, N- (alquil Ci- 6 ) sulfamoílo , N, N-(alquil Ci- 6 ) 2sulfamoílo y (alquil Ci- 6 ) - S(0)a- donde a es 0-2.
En una modalidad adicional, R1 es hidrógeno o un hidrocarbilo no sustituido.
En una modalidad adicional, R1 es hidrógeno.
En una modalidad adicional, R1 es un hidrocarbilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad adicional, R1 es un hidrocarbilo no sustituido .
En una modalidad adicional, R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci- 6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo opcionalmente sustituido y bencilo opcionalmente sustituido.
En una modalidad adicional, R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6,
cicloalquilo C3-6, fenilo y bencilo; donde el fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con uno o más halo, nitro, ciano, hidroxi, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alcanoílo Ci-6, N-(alquil Ci-6)amino, N, N- (alquil Ci_6) 2amino, N- (alcanoil Ci-6)amino, N- (alcanoil Ci-6) - N- (alquil Ci-6)amino, carbamoílo, sulfamoílo, N- (alquil Ci-6) carbamoílo, N, N- (alquil Ci-6) 2carbamoílo, W- (alquil C1-6) sulfamoílo, N, N- (alquil Ci- 6) 2sulfamoílo o (alquil Ci-6)-S(0)a- donde a es 0-2.
En una modalidad adicional, R1 se selecciona entre alquilo Ci-6, alquenilo C2-e , alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y bencilo; donde el fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con uno o más halo, nitro, ciano, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi Ci-6, alcanoílo Ci-6, N- (alquil Ci-6) amino, N, N- (alquil C1-6)2amino, N- (alcanoil Ci-6)amino, N-(alcanoil Ci-6) -N- (alquil C1-6) amino, carbamoílo, sulfamoílo, N- (alquil Ci-6) carbamoílo, N, N- (alquil Ci-S) 2carbamoílo, N- (alquil Ci-6) sulfamoílo, N, N- (alquil Ci-6) 2sulfamoílo o (alquil Ci-6)-S(0)a- donde a es 0-2.
En una modalidad adicional, R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6/ fenilo y bencilo.
En una modalidad adicional, R1 se selecciona entre alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y bencilo.
En una modalidad adicional, R1 se selecciona entre hidrógeno y alquilo Ci- 6 .
En una modalidad adicional, R1 se selecciona entre hidrógeno y etilo.
En una modalidad adicional, R1 es alquilo Ci- 6 .
En una modalidad adicional, R1 es etilo.
En una modalidad adicional, Q es cloro.
En una modalidad adicional, X es =0 o =N-0H.
En una modalidad adicional, X es =N-0C (0) Me .
En una modalidad adicional, X es =0.
En una modalidad adicional, X es =N-0H.
Por consiguiente, en una modalidad se proporciona un compuesto de fórmula (II) , como el representado anteriormente en la presente, donde:
R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci_6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y bencilo; donde el fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con uno o más halo, nitro, ciano, hidroxi, alquilo Ci- 6 , alcoxi Ci- 6 , alcanoílo Ci- 6 , N- (alquil Ci-6)amino, N, N- (alquil Ci-6)2amino, N- (alcanoil C!-6)amino, N- (alcanoil Ci_6 ) -N- (alquil Ci-6)amino, carbamoílo, sulfamoílo, N- (alquil Ci- 6 ) carbamoílo, N, N- (alquil Ci-6 ) 2carbamoílo, N- (alquil Ci-e ) sulfamoílo, N,N- (alquil Ci-6) 2sulfamoílo o (alquil Ci- 6 ) - S(0)a- donde a es 0-2.
X es =0 o =N-0H;
-Q
Y es hidrógeno o y
Q es hidrógeno o cloro;
o una de sus sales .
En una modalidad adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (II) , como el representado anteriormente en la presente, donde:
R1 se selecciona entre alquilo Ci-6, alquenilo C2-e, alquinilo C2.6l cicloalquilo C3-6, fenilo y bencilo; donde el fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con uno o más halo, nitro, ciano, hidroxi, alquilo Ci-6, alcoxi Ci_6, alcanoílo Ci-6, N- (alquil Ci-6)amino, N, N- (alquil Ci-6)2amino, N- (alcanoil C1-6)amino, N- (alcanoil Ci-6) -N- (alquil Ci-6)amino, carbamoílo, sulfamoílo, N- (alquil Ci-6) carbamoílo, N, N- (alquil Ci-s) 2carbamoílo, N- (alquil Ci-6) sulfamoílo, N,N- (alquil Cx-e) 2sulfamollo o (alquil Ci-6) -S(0)a- donde a es 0-2.
X es =0 o =N-0H;
Y es hidrógeno o
; y
Q es hidrógeno o cloro;
o una de sus sales .
En una modalidad adicional, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II) , como el representado anteriormente en la presente, donde:
R1 se selecciona entre alquilo Ci-6, alquenilo C2-e/ alquinilo C2-e, cicloalquilo C3-6, fenilo y bencilo; donde el fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con uno o más halo, nitro, ciano, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi Ci-6, alcanoílo Ci-6, N- (alquil Ci-6)amino, N,N- (alquil Ci_6)2amino, N- (alcanoil Ci-6)amino, N- (alcanoil Ci-6) -N- (alquil C1-6)amino, carbamoílo, sulfamoílo, N- (alquil Ci-6) carbamoílo, N,N- (alquil Ci-6) 2carbamoílo, N- (alquil Ci-6) sulfamoílo, N, N- (alquil Ci-6) 2sulfamoílo o (alquil C1-6)-S(0)a- donde a es 0-2.
X es =0 o =N-OH;
Y es hidrógeno o
»· y
Q es hidrógeno o cloro;
o una de sus sales;
como un intermediario farmacéutico.
En una modalidad adicional, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II) , como el representado anteriormente en la presente, donde:
R1 se selecciona entre alquilo Ci-S, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y bencilo; donde el fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con uno o más halo, nitro, ciano, hidroxi, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alcanoílo Ci-6, N- (alquil Ci-6)amino, N,N- (alquil C1-6)2amino, N- (alcanoil Ci-6)amino, N- (alcanoil C1-6) -N- (alquil Ci-6)amino, carbamoílo, sulfamoílo, N- (alquil Ci-6) carbamoílo, N, N- (alquil Ci-6) 2carbamoílo, N- (alquil C1-6) sulfamoílo, N, N- (alquil Ci-6) 2sulfamoílo o (alquil C1-6) -S (O) a- donde a es 0-2.
X es =0 O =N-0H;
Y es hidrógeno o
Q es hidrógeno o cloro;
o una de sus sales;
como un intermediario para preparar el compuesto de fórmula (I), o una de sus sales.
En una modalidad adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (II) , como el representado anteriormente en la presente, donde:
R1 se selecciona entre alquilo Ci-5, alquenilo C2-e, alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6, fenilo y bencilo;
X es =0 o =N-0H;
Y es hidrógeno o 4 -clorofenilsulfañilo;
o una de sus sales.
En una modalidad adicional, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II) , como el representado anteriormente en la presente, donde:
R1 se selecciona entre alquilo Ci-S, alquenilo C2-e, alquinilo C2-6/ cicloalquilo C3-6, fenilo y bencilo;
X es =0 o =N-0H;
Y es hidrógeno o 4-clorofenilsulfañilo;
o una de sus sales;
como un intermediario farmacéutico.
En una modalidad adicional, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II), como el representado anteriormente en la presente, donde:
R1 se selecciona entre alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y bencilo;
X es =0 o =N-0H;
Y es hidrógeno o 4-clorofenilsulfañilo;
o una de sus sales;
como un intermediario para la producción del compuesto de fórmula (I), o una de sus sales.
En una modalidad adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (II) , como el representado anteriormente en la presente, donde:
R1 se selecciona entre alquilo Ci-6;
X es =0 o =N-0H;
Y es hidrógeno o -clorofenilsulfañilo;
o una de sus sales.
En una modalidad adicional, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II) , como el representado anteriormente en la presente, donde:
R1 se selecciona entre alquilo Ci-6;
X es =0 o =N-0H;
Y es hidrógeno o 4 -clorofenilsulfañilo;
o una de sus sales;
como un intermediario farmacéutico.
En una modalidad adicional, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II) , como el representado anteriormente en la presente, donde:
R1 se selecciona entre alquilo C1.6;
X es =0 o =N-0H;
Y es hidrógeno o 4 -clorofenilsulfañilo ;
o una de sus sales;
como un intermediario para la producción del compuesto de fórmula (I) , o una de sus sales.
Un aspecto adicional de la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto farmacéutico de fórmula (I) , o una de sus sales o esteres, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (lie) , como el representado anteriormente en la presente, con un agente acetilante ;
donde los valores de R1 son como se han definido anteriormente en la presente y donde Q es cloro,-y después, opcionalmente , la reacción con ácido o base.
La reacción con un ácido o base proporciona la hidrólisis del grupo éster (cuando R1 es distinto de hidrógeno) para obtener el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales.
La mezcla de productos intermediarios puede contener predominantemente la amida deseada de fórmula (V) o puede comprender una mezcla de la amida de fórmula (V) y la imida de fórmula (VI) como se muestra en el Esquema de reacción (II) :
Esquema de reacción (II)
La mezcla de la amida (V) y la imida (VI)' se puede convertir predominantemente en la amida (V) mediante el tratamiento con ácido acuoso en presencia de un codisolvente orgánico, por ejemplo, etanol . Como alternativa, la mezcla se puede someter a condiciones de desesterif icación (hidrólisis) , en las cuales el grupo imida se convierte en amida, y el producto aislado es el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales. Opcionalmente , la amida (V) se puede recristalizar en un disolvente tal como etanol para aumentar la pureza antes de la desesterificación .
En una modalidad, se proporciona un proceso que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) de fórmula (lie) , como el representado anteriormente en la presente, con un agente acetilante;
donde los valores de R1 son como los definidos en las reivindicaciones 1-8 y donde Q es cloro.
Por consiguiente, en una modalidad se proporciona un proceso para preparar el compuesto farmacéutico de fórmula (I) , o una de sus sales, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (lie) , como el representado anteriormente en la presente, con un agente acetilante;
donde los valores de R1 son como se han definido anteriormente en la presente y donde Q es cloro;
y a continuación la desesterif icación para proporcionar el compuesto de fórmula (I), o una de sus sales.
El proceso de desesterificación puede involucrar la reacción con una base o con un ácido o con hidrógeno en presencia de un catalizador.
En una modalidad, el proceso de desesterificación puede involucrar la reacción con una base.
Sorprendentemente, se ha descubierto que ciertas condiciones de reacción desfavorecen ventajosamente la formación de la imida. Por ejemplo, la reducción de la cantidad de anhídrido acético hasta 4 eq. molar y el uso de yoduro de sodio a 85 °C para mantener el tiempo de reacción alrededor de 4.5 h.
Algunos ejemplos de bases adecuadas son las bases inorgánicas, por ejemplo, los hidróxidos metálicos, por ejemplo, LiOH, NaOH o KOH.
Como se ha mencionado previamente en la presente, se ha descubierto que el compuesto de fórmula (lid) es sorprendentemente útil como un intermediario para preparar el compuesto farmacéutico (I) o sus sales. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (lid) , como el representado anteriormente en la presente, con un agente acetilante, donde R1 es como se ha definido en la presente.
Los productos de esta reacción son la amida (VI) y la imida (VII) :
(vi) (vil)
Estos productos se pueden emplear como una mezcla en el siguiente paso y las condiciones de hidrólisis empleadas más adelante en la síntesis provocarán la conversión de la imida en la amida deseada para proporcionar el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales.
El proceso de acetilación en el que participa el compuesto de fórmula (lie) y (lid) se puede llevar a cabo en un disolvente tal como un disolvente de tipo hidrocarburo aromático, por ejemplo, tolueno, xileno o mesitileno, o un disolvente de tipo cetona, por ejemplo, cetona isobutil metílica (MIBK) , cetona etil metílica (MEK) , disolventes de tipo ácido carboxílico, por ejemplo, ácido acético, o disolventes de tipo éter, por ejemplo, 2-metiltetrahidrofurano .
El proceso de acetilación en el que participa el compuesto de fórmula (11c) y (lid) funciona mejor a temperaturas elevadas, por ejemplo, de hasta aproximadamente 140 °C.
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un proceso mejorado, donde la reacción de un compuesto de fórmula (lie) o (lid) con un agente acetilante se lleva a cabo en presencia de una sal de yoduro.
Sorprendentemente, se ha descubierto que la presencia de una sal de yoduro en la reacción hace posible la reducción de la temperatura necesaria para que la reacción proceda eficazmente. Algunos ejemplos de sales de yoduro son los yoduros metálicos, por ejemplo, KI , Nal, Lil y sales de tipo yoduro de amonio, por ejemplo (alquil ??-e^ ?, por ejemplo, yoduro de tetra-W-butilamonio . La temperatura de reacción necesaria para estos procesos se puede reducir hasta 80-100 °C, desde las temperaturas usuales mucho más elevadas, mediante la inclusión de una sal de yoduro en la mezcla de reacción. Una cantidad subestequiométrica de la sal de yoduro es suficiente para proporcionar el efecto beneficioso.
Se han inventado otras condiciones que hacen posible obtener una reacción eficaz a una temperatura ventajosamente reducida sin la presencia de una sal de yoduro. Sorprendentemente, el uso de un ácido carboxílico como codisolvente en la reacción da como resultado una reacción eficaz a una temperatura ventajosamente reducida.
Por consiguiente, un aspecto adicional de la invención proporciona un proceso mejorado, donde la reacción de un compuesto de fórmula (lie) o (lid) con un agente acetilante se lleva a cabo en presencia de un codisolvente de tipo ácido carboxílico.
Algunos codisolventes de tipo ácido carboxílico pueden ser ácidos carboxílicos que contienen de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, el ácido acético.
Por ejemplo, el uso de una mezcla 50:50 de xileno o mesitileno y ácido acético hace posible que la reacción proceda en ausencia de un catalizador de yoduro a una temperatura de 105 - 110 °C, mientras que en la misma mezcla de disolventes en presencia de un 5% mol de yoduro de sodio o yoduro de tetrabutilamonio, la reacción procede a una temperatura más baja de 95 - 100 °C.
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un proceso mejorado, donde el proceso de acetilación en el que participa el compuesto (lie) o (lid) se lleva a cabo en presencia de un ácido de Lewis . Un ejemplo de un ácido de Lewis es FeCl3. Sorprendentemente, se ha descubierto que la presencia de un ácido de Lewis hace posible que la reacción de acetilación proceda eficazmente a una temperatura mucho más baja de lo que sería necesario en otras condiciones. La presencia de FeCl3 hace posible que la reacción proceda a una temperatura de incluso 70 °C.
Los agentes acetilantes son de uso común para los expertos en la materia. Los agentes acetilantes que se pueden emplear para el proceso de acetilación en el que participa el compuesto de fórmula (lie) y (lid) incluyen anhídrido acético, haluros de acetilo tales como el cloruro de acetilo, y tioésteres tales como el tioacetato de fenilo. Se ha descubierto que el tioacetato de fenilo proporciona una conversión mejor que el anhídrido acético solo en condiciones comparables. Como alternativa, el proceso puede emplear otros agentes acilantes, por ejemplo, anhídrido benzoico o anhídrido piválico. A continuación, los grupos amida de los productos de las reacciones deberán ser hidrolizados y a continuación las aminas resultantes deberán ser acetiladas empleando un agente de acetilación.
En otra modalidad adicional, la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) :
O
que comprende la reacción de un compuesto de fórmul (IIAA) :
(IIAA)
donde R1' es hidrógeno o alquilo Ci-6, con un agente acilante, seguida de desesterif icación.
En una modalidad, R1' es hidrógeno o etilo.
En una modalidad, el agente acilante es Ac20.
En una modalidad, el proceso se lleva a cabo en presencia de xileno y yoduro de sodio.
En otra modalidad adicional, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) preparado de acuerdo con un proceso como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 11-20.
Los diferentes aspectos de la invención se ilustran mediante los siguientes ejemplos. A continuación, se ilustran tres rutas en los Esquemas de reacción (III) , (IV) , (V) y (VI) .
Abreviaturas y procedimientos generales :
Las técnicas analíticas empleadas incluyen cromatografía de gases (GC) , cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) , cromatografía líquida - espectrometría de masas (LC-MS) y cromatografía líquida de ultra alta resolución espectrometría de masas (UHPLC-MS) . Los datos de espectrometría de masas (m/z) se proporcionan junto con la asignación del pico o los picos observados. Los datos de resonancia magnética nuclear (RMN) se registraron a 300 MHz, 400 MHz o 500 MHz en sulfóxido de dimetilo d6 , a menos que se especifique lo contrario. Se emplean abreviaturas estándar (s = singlete, d = doblete, m = multiplete, dd = doble doblete, t = triplete, c cuadruplete, a = ancho) . Los disolventes empleados incluyen etanol (EtOH) , metanol (MeOH) , tetrahidrofurano (THF) , acetato de etilo (EtOAc), cetona' isobutil metílica (MIBK) , éter tert-butil metílico (MTBE) y ácido acético (AcOH) . En general, las reacciones se llevaron a cabo en atmósfera de nitrógeno. A menos que se indique lo contrario, los procedimientos se llevaron a cabo a temperatura ambiental (temperatura ambiente, t.a.) con agitación, durante un número determinado de horas (h) o minutos (min) . Eq. mol. representa los equivalentes molares del reactivo con relación al reactivo limitante especificado. Vol . reí. (volumen relativo) representa la cantidad de disolvente con relación a una unidad de masa del reactivo limitante especificado, p. ej . , L/kg. P. reí. (peso relativo) representa la cantidad de un material en peso con relación a una unidad de peso del reactivo limitante especificado, p. ej . , kg/kg. Los análisis de HPLC, GC y RMN se realizaron por comparación con estándares de referencia completamente caracterizados, empleando procedimientos estándar de uso común en la materia. TCCA = ácido tricloroisocianúrico . El análisis de GC se puede llevar a cabo con una columna DB-1 (30 m x 0.25 mm di, 0.25 pm) , empleando nitrógeno como gas portador, empleando un gradiente de temperatura adecuado y detección por ionización de llama. El análisis de HPLC se puede llevar a cabo con una columna Waters Symmetry C18 (150 mm x 3.0 mm, 3.5 pm) o una columna Zorbax SB-C8 (150 mm x 3.0 mm, 3.5 pm) o una columna Hichrom Ace Phenyl (50 mm x 3.0 mm, 3 pm) , eluyendo con un gradiente de acetonitrilo acuoso adecuado tamponado con TFA y detección UV (230 o 250 nm) . La UHPLC se llevó a cabo con una columna BEH C18 (100 mm x 2.1 mm, 1.7 pm) o BEH Phenyl (100 mm x 2.1 mm, 1.7 pm) , eluyendo con un gradiente de acetonitrilo acuoso adecuado tamponado con TFA o acetato de amonio, respectivamente, con detección UV (250 nm) . La UHPLC-MS se puede llevar a cabo empleando ionización por electronebul i zac ion +ve o -ve con un voltaje del capilar de 3.5 kV y un voltaje de cono que se incrementa desde 10 hasta 60 V. La LC-MS se puede llevar a cabo con una columna Hichrom Ace Phenyl (50 mm x 3.0 mm, 3 pm) , eluyendo con un gradiente de acetonitrilo acuoso adecuado tamponado con TFA y detección UV (230 nm) empleando una combinación de APCI / ionización por electronebulización +ve
Ruta 1
OEt
HO.„
Cl 8 f Cl
OEt
OEt
NH Cl NH Cl
OEt
Esquema de reacción (III)
(2-Metil-4-oxo-4, 5, 6, 7- tetrahidro-1H- indol -1-il) acetato de etilo
C02Et
Se añadió una solución de KOH (2.54 kg, 2.26 kg corregidos según el análisis, 40.2 mol) en agua (4.0 L) durante 30 min a una solución de ciclohexan- 1 , 3 -diona (4.53 kg, 4.51 kg corregidos según el análisis, 40.2 mol) en EtOH (16.2 L) , a la vez que se mantenía la temperatura por debajo de 30 °C. Después de agitar durante 15 min a t.a., se añadió lentamente a la mezcla cloroacetona recién destilada (4.39 kg, 3.83 kg corregidos según el análisis, 41.4 mol), a la vez que se mantenía una temperatura de 25-28 °C. La suspensión resultante se agitó a t.a. durante 19 h. A continuación, los productos secundarios inorgánicos se eliminaron por filtración y se lavaron sobre el filtro con EtOH (4.5 L) . Se combinaron los filtrados para obtener 2- (2-oxopropil ) ciclohexan- 1 , 3 -diona como una solución en EtOH. Análisis por GC : 26.5% p/p; pureza por GC : 82.3% de área). Esta solución se transfirió a un reactor y se añadió la sal clorhídrica del éster etílico de la glicina (6.41 kg, 6.17 kg corregidos según el análisis, 44.2 mol) a t.a. con agitación y a continuación se añadió acetato de sodio trihidratado (6.04 kg, 6.02 kg corregidos según el análisis, 44.3 mol). La mezcla se diluyó con etanol (28.9 L) y a continuación se calentó a reflujo durante 2 h. Se eliminó EtOH al vacío (de -0.850 a -0.900 bar) a 30 °C hasta que se recogieron 40 L de destilado. Después de enfriar el residuo hasta 0 °C, se añadió agua (15 L) , a la vez que se mantenía una temperatura de 0-5 °C. Después de agitar durante 1 h más a esta temperatura, el sólido que precipitó se separó por filtración y a continuación se secó al vacío a 35 °C con una purga de nitrógeno para obtener el compuesto del título como un sólido; 6.7 kg; análisis por 1H RM : 86.6% p/p; peso corregido según el análisis: 5.80 kg (61% en 2 pasos); pureza por GC: 96.0% de área; m/z: 235 (MH+) ; XH RMN: (CDCl3) 1.27-1.32 (3H, t) , 2.10-2.17 (2H, m) , 2.19 (3H, s) , 2.42-2.46 (2H, t) , 2.65-2.69 (2H, t) , 4.21-4.28 (2H, m) , 4.51 (2H, s) y 6.27 (1H, s) .
Procedimientos alternativos para la síntesis de (2 -metil-4 -oxo-4, 5, 6,7-tetrahidro-lH-indol-l-il) acetato de etilo
Procedimiento alternativo 1
Se añadió una solución de hidróxido de potasio (23.58 g, 20.0 g corregidos según el análisis, 357 mmol) en agua (36 mL) a t.a. a una solución de 1 , 3 -ciclohexanodiona (39.97g, 356 mmol) en etanol (144 mL) con agitación (adición exotérmica) . Después de agitar durante 15 min a 20 °C, se añadió cloroacetona redestilada (37.62 g, 33.9 g corregidos según el análisis, 366 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante 20 h a 20 °C. Los productos secundarios inorgánicos se eliminaron por filtración, se lavó el sólido retenido sobre el filtro con etanol (40 mL) y se combinaron los filtrados para obtener 2- (2-oxopropil) ciclohexan-1, 3-diona como una solución en etanol acuoso. A esta solución se le añadieron el clorhidrato del éster etílico de la glicina (54.73 g, 392 mmol) y acetato de sodio anhidro (32.19g, 392 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo (temperatura interna de 75 °C) durante 1 h, a continuación se enfrió hasta 20 °C y se agitó durante 19 h. La mezcla se calentó a reflujo (temperatura interna de 75 °C) y se añadió agua (116 mL) , a continuación se enfrió hasta 20 °C durante 30 min. Se añadió una pequeña cantidad del éster etílico del ácido (2 -metil-4 -oxo-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro- 1H- indol-1-il) acético como núcleo de cristalización (10 mg) y, después de unos minutos, se observó la cristalización del producto. La suspensión se agitó durante 30 min, a continuación se enfrió hasta 5 °C y se agitó durante 18 h. El sólido se separó por filtración, se lavó con agua (2 x 80 mL) y a continuación con éter tert-butil metílico (2 x 80 mL) y a continuación se secó al vacío a 40 °C durante 20 h para proporcionar (2 -metil-4 -oxo-4 , 5,6, 7- tetrahidro-lH-indol-1-il) acetato de etilo como un sólido cristalino de color amarillo pálido, 41.77 g (49.8% de rendimiento). P.F. de 105.1 a 105.4 °C. Análisis por 1H-RMN : 99.3% p/ . Pureza por GC: 100% de área.
Procedimiento alternativo 2
En el recipiente de reacción 1, se disolvió hidróxido de potasio (11.78 g, 10.0 g corregidos según el análisis, 178 mmol) en agua (72 mL) con agitación (proceso muy exotérmico) , a continuación la solución se volvió a enfriar hasta 20 °C.
Se añadió 1 , 3 -ciclohexanodiona (20.0 g, 178 mmol) (adición exotérmica) y la solución resultante de color rojo oscuro se agitó a 20 °C durante 5 min. Se añadió cloroacetona redestilada (18.9 g, 17.0 g corregidos según el análisis, 184 mmol) en una porción, arrastrándola con etanol (18 mL) , y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 20 °C. La solución resultante de 2 - (2 -oxopropil ) ciclohexan- 1 , 3 -diona, volumen de 124 mL, se dividió en 4 porciones iguales. En el recipiente de reacción 2, se introdujeron el clorhidrato del éster etílico de la glicina (6.85 g, 49.0 mmol), acetato de sodio anhidro (4.02 g, 49.0 mmol), agua (26.5 mL) y etanol (5.0 mL) y se empezó a agitar. A continuación, se añadió una porción de la solución de 2- (2 -oxopropil) ciclohexan-1 , 3 -diona preparada anteriormente (31 mL) al contenido del recipiente de reacción 2 con agitación y la mezcla resultante se calentó hasta 75 °C, se mantuvo a esta temperatura durante 2 h y a continuación se enfrió hasta 20 °C durante 55 min. Después de agitar durante toda la noche a 20 °C, el sólido se separó por filtración, se lavó con agua (10m L) , éter tert-butil metílico (2 x 10 mL) y a continuación se secó al vacío a 40 °C durante 20 h para obtener el éster etílico del ácido (2-metil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-l.fi- indol -1-il) acético como un sólido de color beige, 5.88 g (56.0% de rendimiento). P.F.: de 101.2 a 103.5 °C. Análisis por ^-RMN: 95.3% p/p. Pureza por GC: 99.25% de área.
Procedimiento alternativo 3
Se añadió una solución de hidróxido de potasio (1.0 eq. mol.) en agua (0.9 vol . reí.) a una suspensión de 1,3-ciclohexanodiona (1.0 eq. mol., reactivo limitante) en agua (1.1 vol. reí.) con agitación durante aproximadamente 1 h, a la vez que se mantenía la temperatura por debajo de 30 °C. Después de 15 min adicionales, se añadió cloroacetona (1.03 eq. mol.) durante aproximadamente 4 horas, a continuación la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 20 °C. Se añadieron el clorhidrato del éster etílico de la glicina (1.1 eq. mol.) y acetato de etilo (2 vol. reí.) y a continuación se añadieron acetato de sodio (1.1 eq. mol.) y agua (2 vol. reí.) . La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 2 h y a continuación se enfrió hasta 50 °C, en este punto la fase acuosa se separó y se descartó. Se añadió MTBE (4 vol. reí.) a la fase orgánica, la solución se volvió a calentar hasta 50 °C y a continuación se enfrió hasta 35 °C durante 20 min. Se añadió un núcleo de cristalización de (2-metil-4 -oxo-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lJí-indol-l-il) acetato de etilo (0.0001 eq. mol.), la mezcla se enfrió hasta 5 °C durante 60 min y se dejó reposar durante toda la noche. El producto sólido se separó por filtración, se lavó con agua (2 vol. reí.) y a continuación con MTBE (2 x 2 vol. reí.) y después se secó a 40 °C al vacío para obtener el compuesto del título con un 62% de rendimiento; pureza: 98% p/p.
[3- (4-Clorofenilsulfañil) -4- (hidroxiimino) -2 -metil-4 , 5,6,7- tetrahidro-llf-indol-l-il] acetato de etilo
Se añadió TCCA (1.16 kg, 5.01 mol) a una solución de disulfuro de bis (4-clorofenilo) (4.83 kg, 4.80 kg corregidos según el análisis, 16.7 mol) en EtOAc (56 L) . La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 45 min. A continuación, se añadió (2 -metil -4 -oxo-4 , 5 , 6 , 7 - tetrahidro-lfí-indol-l-il) acetato de etilo (6.48 kg, 5.61 kg corregidos según el análisis, 23.9 mol) en tres porciones (proceso moderadamente exotérmico) . Después de agitar durante 30 min, se tomó una muestra para analizarla por HPLC, a continuación se añadió una solución de NaHC03 (1.12 kg, 13.3 mol) en agua (22.5 L) . La mezcla se calentó hasta t.a. durante 30 min y, después de agitar durante 15 min más, se separó un producto secundario sólido por filtración y se lavó con EtOAc (6.5 L) . Se combinaron los filtrados y se dejó que se separaran las fases. La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (11.2 L) . Las fases orgánicas se combinaron y se analizaron, mostraron un análisis por HPLC de un 9.2% p/p y una pureza por HPLC de un 77.7% de área. A continuación, la solución orgánica se concentró al vacío hasta que quedó un
volumen remanente de ~ 10-12 L (volumen destilado ~ 60 L) . Se añadió EtOH (38.9 L) al residuo y se continuó la destilación hasta recoger 35 L de destilado, para dejar el intermediario [3- (4 -clorofenilsulfanil) -2-metil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il] acetato de etilo como una solución en EtOH. Se añadió más EtOH (6.5 L) a esta solución y a continuación se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (2.15 kg, 30.9 mol) y acetato de sodio anhidro (2.60 kg, 2.55 kg corregidos según el análisis, 31.1 mol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. Después de enfriar a t.a. durante 1 h, el producto sólido se separó por filtración. El reactor se lavó con un 50% v/v de etanol:agua (13 L) , que se transfirió al filtro. Después de secarlo brevemente sobre el filtro, el producto húmedo se transfirió a un reactor y se añadió agua (42 L) . La mezcla se calentó hasta 50 °C y se agitó durante 30 min, a continuación se volvió a enfriar hasta t.a. El producto sólido se separó por filtración, a continuación se volvió a introducir en el reactor húmedo y se suspendió en etanol (19.4 L) a t.a. durante 30 min. El sólido se separó por filtración, se lavó con etanol (9.7 L) y a continuación con etanol fresco (6.5 L) y después se secó al vacío a 40 °C para obtener el compuesto del título como un sólido; 7.00 kg; análisis por ? RMN : 87.5% p/p; 6.1 kg corregidos según el análisis (65% en 2 pasos) ; pureza por HPLC: 88.4% de área; m/z: 393 (MH+) ; 1H RMN: 1.20-1.25 (3H, t) , 1.79-1.86 (2H, m) , 2.14 (3H, s) , 2.50-2.51 (2H, t) , 2.54-2.59 (2H, t) , 4.15-4.22 (2H, m) , 4.83 (2H, s) , 6.92-6.95 (2H, d) , 7.21-7.24 (2H, d) y 10.22 (1H, s) . Datos para una muestra aislada del intermediario [3- (4-clorofenilsulfañil) -2-metil-4-OXO-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-l.fí-indol-l-il] acetato de etilo: ?? R N: (CDC13) 1.33-1.37 (3H; t) , 2.14-2.23 (2H, m) , 2.27 (3H, s) , 2.45-2.49 (2H, t) , 2.74-2.78 (2H, t) , 4.27-4.35 (2H, m) , 4.64 (2H, s) , 7.03-7.08 (2H, d) y 7.13-717 (2H, d) .
Procedimiento alternativo para la síntesis del intermediario
[3- (4-clorofenilsulfañil) -2 -meti1- 4 -oxo-4 , 5, 6, 7 -tetrahidro-lff-indol-l-il] acetato de etilo
Se disolvió disulfuro de bis (4-clorofenilo) (7.39 g, 25.7 mmol) en EtOAc (86.5 mL) en el recipiente de reacción 1, a la vez que se enfriaba la mezcla hasta 5 °C con agitación, para obtener una solución de color amarillo pálido. A continuación, se añadió cloruro de sulfurilo (2.1 mL, 25.7 mmol) en una sola porción (proceso ligeramente exotérmico) , para obtener una solución de color naranja después de 15 min. En un segundo recipiente de reacción, se suspendió 2- (2-metil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) acetato de etilo (8.65 g, 36.8 mmol) en EtOAc (34.6 mL) con agitación, a la vez que se enfriaba la mezcla hasta 5 °C. La solución enfriada previamente del recipiente de reacción 1 preparada anteriormente se añadió al segundo recipiente en 4 porciones iguales durante 10 min, a la vez que se mantenía la
temperatura dentro del intervalo de 5-10 °C, para obtener una solución de color café oscuro que contenía una pequeña cantidad de material insoluble. A continuación, se permitió que la mezcla se calentara hasta t.a. durante 90 min con agitación. Se añadió una solución de hidrogenocarbonato de sodio (1.73 g, 20.6 mmol) en agua (34.6 mL) y la mezcla bifásica resultante se agitó durante 15 min. Se dejó que se separaran las fases y se descartó la fase acuosa. La fase orgánica superior se secó con sulfato de magnesio, el cual se eliminó posteriormente por filtración para obtener una solución de 2- (2-metil-4-oxo-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro- 1H- indol -1-il) acetato de etilo en acetato de etilo, peso: 132.6 g. Análisis por HPLC: 8.4 % p/p, por consiguiente, 11.1 g de 2- ( 2 -metil-4 -oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro- 1H- indol-1- il ) acetato de etilo presentes (80%) de rendimiento.
Procedimientos alternativos para la síntesis de [3- (4-clorofenilsulfañil) -4 - (hidroxiimino) -2 -metil-4 , 5,6,7-tetrahidro- 1H- indol acetato de etilo
Procedimiento alternativo 1
En el recipiente 1, se suspendió disulfuro de bis (4-clorobenceno) (0.53 eq. mol.) en acetato de etilo (3.5 vol . reí.) con agitación y la mezcla se enfrió hasta 0 °C. Se añadió cloruro de sulfurilo (0.53 eq. mol.) en una porción, los residuos se arrastraron con acetato de etilo (0.5 vol. reí.) y la mezcla se agitó a 0 °C durante aproximadamente
1 h. En el recipiente 2, se introdujeron (2-metil-4-oxo-4 , 5 , 6 , 7- tetrahidro- 1H- indol - 1 - il ) acetato de etilo (1.0 eq. mol., reactivo limitante) y acetato de etilo (5 vol . reí.) y la mezcla se agitó a 20 °C. El contenido del recipiente 1 se añadió a la mezcla del recipiente 2 durante aproximadamente 30 min, arrastrando los residuos con acetato de etilo (0.5 vol. reí.) . Se añadió carbonato de sodio acuoso (1M, 1.45 eq. mol.) lentamente (evolución de gases) , la mezcla se agitó, a continuación se dejó que se separaran las fases y se descartó la fase acuosa inferior. Se añadió una solución de cloruro de sodio (1.45 eq. mol.) en agua (5 vol. reí.) a la fase orgánica, la mezcla se agitó, a continuación se dejó que se separaran las fases y se descartó la fase acuosa inferior. La fase orgánica se concentró mediante destilación a presión atmosférica hasta aproximadamente 4 vol. reí. Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (1.0 eq. mol.) al concentrado a 20 °C, a continuación se añadieron tribut ilamina (1.0 eq. mol.) y etanol (2 vol. reí.) y la mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió hasta 20 °C, el sólido se separó por filtración, se lavó con acetato de etilo (2 x 2 vol. reí.) y a continuación se secó al vacío a 40 °C para obtener el compuesto del título con un 87.3% de rendimiento; pureza: 99 % p/p.
Procedimiento alternativo 2
En el recipiente 1, se suspendió disulfuro de bis (4-clorobenceno) (0.53 eq. mol.) en acetato de etilo (4 vol . reí.) con agitación y la mezcla se enfrió hasta 5 °C. Se añadió cloruro de sulfurilo (0.53 eq. mol.) en una porción y la mezcla se agitó a 5 °C durante aproximadamente 1 h. En el recipiente 2, se introdujeron (2-metil-4-oxo-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) acetato de etilo (1.0 eq. , reactivo limitante) y acetato de etilo (5 vol. reí.) y la mezcla se agitó a 20 °C. El contenido del recipiente 1 se añadió a la mezcla del recipiente 2 durante aproximadamente 30 min, arrastrando los residuos con acetato de etilo (0.5 vol. reí.) Se añadió trietilamina (1.0 eq. mol.) y la mezcla se agitó durante toda la noche. El producto secundario sólido se eliminó por filtración, el producto retenido sobre el filtro se lavó con acetato de etilo (1 vol. reí.) y los filtrados combinados se evaporaron al vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo (4 vol. reí.) y etanol (2 vol. reí.), a continuación se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (1.0 eq. mol.) y tributilamina (1.0 eq. mol.). La mezcla se calentó a 60 °C durante 4 h y a continuación se enfrió hasta 20 °C. El producto se separó por filtración, se lavó con acetato de etilo (2 x 2 vol. reí.) y a continuación se secó al vacío a 40 °C para obtener el compuesto del título con un 83% de rendimiento; pureza por HPLC: 95.95% de área.
Procedimiento alternativo 3
En el recipiente 1, se suspendió disulfuro de bis (4-clorobenceno) (0.53 eq. mol.) en acetato de etilo (4 vol . reí.) y se enfrió hasta 5 °C. La mezcla se trató con cloro a 5 °C durante 15 minutos, a continuación se purgó con nitrógeno y se desgasificó al vacío. En el recipiente 2, se introdujeron (2-metil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il) acetato de etilo (1.0 eq. , reactivo limitante) y acetato de etilo (4.5 vol. reí.) y la mezcla se agitó a 20 °C. El contenido del recipiente 1 se añadió a la mezcla del recipiente 2 durante aproximadamente 30 min, arrastrando los residuos con acetato de etilo (0.5 vol. reí.) . Se añadió trietilamina (1.5 eq. mol.) y la mezcla se agitó durante toda la noche. El producto secundario sólido se separó por filtración y se lavó con acetato de etilo (1 vol. reí.) . Se introdujo clorhidrato de hidroxilamina (1.0 eq. mol.) en otro recipiente y a continuación se introdujeron los filtrados combinados. Se añadieron tributilamina (1.0 eq. mol.) y etanol (2 L/kg) y la mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 4 h. Se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (0.5 eq. mol.) y tributilamina (0.5 eq. mol.) adicionales y la mezcla se calentó a 60 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió hasta 20 °C, el producto sólido se separó por filtración, se lavó con acetato de etilo (2 x 2 vol. reí.) y a continuación se secó al vacío a 40 °C para obtener el compuesto del título con un 80.1% de rendimiento; pureza por HPLC : 96.5% de área.
[4-Acetilamino-3- (4 -clorofenilsulfañil) -2 -metil-lH-indol-1- il] acetato de etilo
Método 1
Una suspensión agitada de [3 - (4 -clorofenilsulfañil ) -4 - (hidroxiimino) -2 -metil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l- il] acetato de etilo (1.15 kg, 1.00 kg corregido según el análisis, 2.56 mol) y Nal en polvo (191.5 g, 1.28 mol) en xileno (7.0 L) se calentó hasta 85 °C. A continuación, se añadió anhídrido acético (1.06 kg, 1.05 kg corregidos según el análisis, 10.2 mol) durante 1 h a 83-85 °C. Se espera que la oxima acetilada sea un intermediario formado en esta reacción. Después de mantener esta témperatura durante 4.5 h, la mezcla se enfrió hasta 45-50 °C y se eliminó el disolvente al vacío (de -830 a -850 mbar) . Se añadió xileno (7.0 L) al residuo y después agua (2.0 L) , y la mezcla se calentó hasta 60 °C para obtener 2 fases transparentes. La fase acuosa se separó y la fase orgánica se concentró al vacío a 45-50 °C hasta que se recogieron -10 L de destilado y se observó cristalización en el residuo. Se añadió EtOH (2.0 L) al residuo, el cual se concentró a continuación al vacío a 45-50 °C. Se añadió más EtOH (2.0 L) al residuo, el cual se enfrió a continuación hasta 10 °C durante 30 min y se mantuvo a esta temperatura durante 1 h. El producto sólido se separó por filtración, se lavó con EtOH (1.0 L) y a continuación se secó al vacío a 40 °C durante 12 h para obtener [4-acetilamino-3-(4-clorofenilsulfanil) -2-metil-lH-indol-l-il] acetato de etilo crudo como un sólido; 0.70 kg; análisis por ""? RM : 96.8% p/p; 0.68 kg corregidos según el análisis (64%); pureza por HPLC: 97.9% de área. Se combinó el [4-acetilamino-3- (4-clorofenilsulfanil) -2-metil-lJí-indol-l-il] acetato de etilo crudo (0.50 kg) con los productos húmedos de dos preparaciones similares realizadas a una escala de 2.00 kg (dato corregido) (peso total de 4.88 kg) en EtOH (42.8 L) y la mezcla se calentó hasta 75 °C. Después de mantener esta temperatura durante 15 min, la solución resultante se enfrió a continuación hasta 15 °C durante 2.5 h, lo que provocó la cristalización. El producto sólido se separó por filtración, se lavó sobre el filtro con EtOH (4.76 L) y a continuación se secó al vacío a 40 °C para obtener el compuesto del título como un sólido; 3.25 kg; análisis por H RMN: 96.8% p/p; rendimiento corregido según el análisis: 3.15 kg (63%); pureza por HPLC: 98.6% de área; m/z: 417 (MH+) ; ? RMN: 1.12-1.24 (3H, t) , 1.87 (3H, s) , 2.40 (3H, s) , 4.15-4.22 (2H, c) , 5.23 (2H, s) , 6.97-7.00 (2H, d) , 7.09-7.12 (1H, m) , 7.28-7.38 (3H, m) , 7.48-7.51 (1H, d) , 9.50 (1H, s a).
Método 2
Una suspensión agitada de [3- (4 -clorofenilsulfanil ) -4-(hidroxiimino) -2-metil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indol-l-il] acetato de etilo (571 mg, 500 mg corregidos según el análisis, 1.11 mmol) en xileno (2.5 mL) y ácido acético (2.5 mL) se calentó hasta 107 °C. A continuación, se añadió anhídrido acético (481 µ??, 4.45 mmol) . Después de calentar hasta 95-100 °C durante 2 h, el análisis por HPLC indicó la presencia de un 79% de área de [4-acetilamino-3- (4-clorofenilsulfanil ) -2-metil-l.fi- indol-l-il] acetato de etilo en la mezcla de reacción (que se identificó mediante la comparación del . tiempo de retención con un material de referencia) .
Método 3
En el recipiente 1, una mezcla de yoduro de sodio (171.6 mg, 1.14 mmol) en xileno (12.5 mL) , ácido acético (12.5 mL) y anhídrido acético (4.2 mL, 44.54 mmol) se calentó hasta 97 °C. En el recipiente 2, se añadió anhídrido acético (4.2 mL, 44.5 mmol) a una suspensión agitada de [3- (4-clorofenilsulfanil ) -4 - (hidroxiimino) -2-metil-4, 5,6,7-tetrahidro-lH- indol-l-il] acetato de etilo (10 g, 22.3 mmol corregidos según el análisis) en xileno (12.5 mL) y ácido acético (12.5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla del recipiente 2 se añadió a la mezcla del recipiente 1 durante 2-3 horas, a la vez que se mantenía la temperatura a 97 °C.
La reacción se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas más después de finalizar la adición. La reacción se enfrió hasta 60 °C y se dividió en 2 porciones del mismo tamaño. Una de estas porciones se enfrió hasta t.a. y se le añadió propan-1-ol (25 mL) y a continuación agua (25 mL) , durante 15 min, lo que provocó una precipitación. Después de agitar durante 1 h, el producto sólido se separó por filtración, se lavó con propan-l-ol (2 x 10 mL) y se secó al vacío a 40 °C para obtener [4 -acetilamino-3 - (4 -clorofenilsulfañil ) -2-metil-lfí-indol-l-il] acetato de etilo crudo como un sólido; 4.32g (91%, basado en el tratamiento de la mitad de la mezcla de reacción) . Pureza por HPLC : 97.15% de área.
Método 4
Una mezcla de yoduro de sodio (0.05 eq. mol.) en xileno (1.0 vol . reí.), ácido acético (1.0 vol . reí.) y anhídrido acético (1.2 r eq. mol.) se calentó hasta 97-103 °C en el recipiente 1 con agitación. En el recipiente 2, se añadió anhídrido acético (1.3 eq. mol.) a una suspensión agitada de [3- (4 -clorofenilsulfañil) -4- (hidroxi imino) -2-metil-4 ,5,6,7-tetrahidro- 1H- indol-l-il] acetato de etilo (1 eq. mol., reactivo limitante) en xileno (1.0 vol. reí.) y ácido acético (1.0 vol. reí.) a 19 - 25 °C. Después de agitar a esta temperatura durante 2 h, esta mezcla se añadió a la solución del recipiente de reacción 1 durante 2.5 h, a la vez que se mantenía la temperatura entre 98 y 102 °C. El recipiente 2 se lavó con una mezcla de xileno (0.25 vol . reí.) y ácido acético (0.25 vol. reí.), la cual se añadió al recipiente 1. La reacción se mantuvo a 98 - 102 °C durante 1.5 h más y a continuación se enfrió hasta 60 °C. Se añadió xileno (0.9 vol. reí.) y a continuación una solución caliente (60 °C) de cloruro de sodio (0.19 p. reí.) en agua (1.5 vol. reí.) y la temperatura se ajustó a 60 °C. La fase acuosa se separó y se descartó. Se añadió una solución caliente (60 °C) de tiosulfato de sodio (0.1 eq. mol.) en agua (0.5 vol. reí.) y, después de mezclar, se separó la fase acuosa y se descartó. Se hizo precipitar el producto mediante la adición de heptanos (3 vol. reí.) a la fase orgánica, a la vez que se mantenía la temperatura entre 57 y 63 °C. La suspensión resultante se enfrió hasta 20 °C durante 1 h, a continuación el producto sólido se separó por centrifugación, se lavó con etanol (3.0 vol. reí.) y se secó para obtener [4 -acetilamino-3- (4 -clorofenilsulfanil ) -2-metil-lH-indol-l-il] acetato de etilo crudo como un sólido con un 77% de rendimiento; pureza por UHPLC: 97.4% de área.
Se disolvió [4-acetilamino-3- (4-clorofenilsulfanil) -2-metil-lH-indol-l-il] acetato de etilo crudo (reactivo limitante) en una mezcla de acetonitrilo (9.1 vol. reí.) y agua (4.5 vol. reí.) calentando hasta 80 °C con agitación. La suspensión se enfrió hasta 15 °C, a continuación el producto sólido resultante se separó por centrifugación, se lavó con etanol (1.7 vol . reí.) y a continuación se secó para obtener [4 -acet lamino- 3 - (4-clorofenilsulfanil) -2-metil-lH-indol-l-il] acetato de etilo como un sólido con un 92% de rendimiento; pureza por UHPLC: 99.4% de área.
Método 5
Una mezcla de yoduro de sodio (0.0625 eq. mol.) en xileno (1.99 vol. reí. ) , ácido acético (0.27 vol. reí. ) y anhídrido acético (1.27 eq. mol. ) se calentó hasta 102.5 °C en el recipiente 1 con agitación. En el recipiente 2, se añadió anhídrido acético (1.27 eq. mol. ) a una suspensión agitada de [3- (4-clorof enilsulf anil) -4- ( hidroxi imino) -2-metil-4, 5, 6 , 7 -t e t rahidro - 1H- indol - 1 - i 1 ] ace t at o de etilo (1 eq. mol. , reactivo limitante) en xileno (2.24 vol. reí.) y ácido acético (0.27 vol. reí.) a 22 °C. Después de agitar a esta temperatura durante 30 min, esta mezcla se añadió al contenido del recipiente de reacción 1 durante 50 min, a la vez que se mantenía la temperatura a 102.5 °C. La reacción se mantuvo a esta temperatura durante 2.5 h más. La reacción se enfrió hasta 60 °C y se añadieron tiosulfato de sodio (0.05 eq. mol.) y agua (0.5 vol. reí.) . Después de mezclar y dejar que se separaran las fases, se descartó la fase acuosa inferior, a continuación la fase orgánica se destiló al vacío, se eliminaron 1.8 vol. reí. de destilado. La
temperatura se ajustó a 95 °C y se hizo precipitar el producto mediante la adición de heptanos (3 vol . reí.) . La suspensión se enfrió hasta 20 °C durante 1 h, a continuación el producto solidó se separó por filtración, se lavó con etanol (2 vol. reí.) y se secó al vacío a 40 °C para obtener [4 - acet i lamino - 3 - ( 4 -clorofenilsulfanil) -2-metil-lH- indol - 1 - i 1 ] acetato de etilo crudo como un sólido; 81% de rendimiento; pureza por UHPLC: 98.3% de área.
Preparación y aislamiento de una muestra del intermediario [3- [ ( 4 - cloro feni 1 ) sulfanil] -1- (2-etoxi-2 - oxoe t i 1 ) - 2 -me ti 1 -4, 5, 6,7-tetrahidro-lH- indol - 4 -iliden] aminoacetato
Se añadió anhídrido acético (4.33 mL, 45.8 mmol) a una suspensión de [ 3 - ( 4 - clorof eni 1 sul f ani 1 ) - 4 - ( hidroxi imino) -2-metil-4,5,6,7 - tet rahidro- 1H- indol - 1 -il] acetato de etilo (15 g, 38.2 mmol) en xileno (33.75 mL) y ácido acético (3.75 mL) y la mezcla se agitó a t.a. durante aproximadamente 20 min. Se aisló una muestra del compuesto del título por filtración y se secó a 40 °C. m/z 435/437 ( H+) ; H RMN : 7.27 - 7.23 (2H, m) , 7.00 - 6.96 (2H, m) , 4.92 (2H, s) , 4.19 (2H, c, J = 7.1 Hz) , 2.68 - 2.59 (4H, m) , 2.19 (3H, s) , 1.90 (3H, s) , 1.89 - 1.81 (2H, m) , 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz) .
Ácido [4 -acetilamino-3 - (4 -clorofenilsulfañil) -2 -metil-lH- indol-l-il] acético
5
OEt
A una suspensión agitada de [4-acetilamino-3- (4- clorofenilsulfañil) -2-metil-lH-indol-l-il] acetato de etilo (3.16 kg, 3.05 kg corregidos según el análisis, 7.3 mol) en ]_Q 1-propanol (15.3 L) , se añadió NaOH acuoso (1 M, 15.3 L) . A continuación, la mezcla se calentó a 70 °C durante 2 h, se enfrió hasta 40 °C, a continuación se añadió MIBK (30.5 L) y la mezcla se volvió a calentar hasta 80 °C. Aproximadamente un 20% de la mezcla bifásica resultante se retiró del recipiente de reacción para procesarlo por separado. Al resto, se le añadió ácido clorhídrico acuoso (1 M, 13.4 L) durante un periodo de 45 min, a continuación la suspensión resultante se enfrió hasta 15 °C durante 1 h y se continuó agitando a esta temperatura durante 30 min más. El producto 20 sólido se separó por filtración, se lavó con agua (2 x 9.8 L) y después con EtOAc (7.3 L) , a continuación se secó sobre el filtro durante 10 min y después al vacío a 45 °C para obtener el compuesto del título como un sólido; 2.15 kg; análisis por ?? RMN: 99.4% p/p; 2.14 kg corregidos según el análisis 25 (94%); pureza: 99.5% de área por HPLC; m/z: 389 (MH+) ; 1H RMN: 1.86 (3H, s) , 2.34 (3H, s) , 5.11 (2H, s) , 6.97-7.00 (2H, d) , 7.08-7.11 (1H, m) , 7.27-7.30 (3H, m) , 7.47-7.50 (1H, d) , 9.50 (1H, s a) .
Procedimiento alternativo 1
Una mezcla de [4 -acet ilamino- 3 - (4 -clorofeni 1 sul fani 1 ) - 2 -met i 1-1H- indol -1-il] acetato de etilo (30.0 kg, 72.0 moles), 1-propanol (120.6 kg) y NaOH acuoso (1 M, 150.1 kg) se calentó hasta 68-72 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 16 min. La solución resultante se enfrió hasta 18-22 °C, a continuación se filtró para eliminar la materia particulada y el filtro se lavó con agua (15.0 kg) . Se añadió MIBK (240.3 kg) a los filtrados combinados y la mezcla bifásica se calentó hasta 83-87 °C. Se añadió ácido clorhídrico acuoso (1 M, 60.0 kg) a la solución caliente durante un periodo de aproximadamente 15 min, a la vez que se mantenía la temperatura de reacción entre 83 y 87 °C, y a continuación se añadieron dos porciones más de lo mismo (52.6 kg durante aproximadamente 20 min y 52.6 kg durante aproximadamente 20 min) . La suspensión resultante se enfrió hasta entre 13 y 17 °C durante 2 h y se continuó agitando a esta temperatura durante 15 min más. El producto sólido se separó por filtración, se lavó con agua (2 x 60 kg) y después con EtOAc (81.1 kg) , a continuación se secó sobre el filtro empleando nitrógeno a 40 °C para obtener el compuesto del título como un sólido blanco; 25.2 kg (90%) .
Procedimiento alternativo 2
Una mezcla de [4 -acetilamino-3 - (4 -clorofeni 1 sul fani 1 ) - 2 -met il - 1H- indol - 1 - i 1 ] acetato de etilo (99.9 kg, 240 mol) , etanol (393 kg) , agua (450 kg) y NaOH acuoso (10 , 72.3 kg) se calentó hasta 59-65 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 30 min. La solución resultante se enfrió hasta 17-23 °C, a continuación se filtró para eliminar la materia particulada y el filtro se lavó con agua (50.9 kg) . Se añadió MIBK (403 kg) a los filtrados combinados y la mezcla se calentó hasta 55-65 °C. Se añadió una mezcla de ácido clorhídrico acuoso (10 M, 65.0 kg) y agua (496 kg) a la solución caliente durante un periodo de aproximadamente 45 min, a la vez que se mantenía la temperatura de reacción dentro del intervalo especificado. La suspensión resultante se enfrió hasta entre 12 y 18 °C durante aproximadamente 60 min y se mantuvo a esta temperatura durante toda la noche. El producto sólido se separó por centrifugación, se lavó con agua (396 kg) y después con etanol (249 kg) , a continuación se secó al vacío con una temperatura máxima de la camisa de 60 °C para obtener el compuesto del título como un sólido blanco; 79.1 kg (94%); pureza:
99.5% de área por HPLC
Ruta 2
NOH
OEt
o
NH
+
OEt OEt
O
A o o
NH
OEt
OEt
Esquema de reacción (IV)
[4 - (Hidroxiimino) -2 -metil-4 , 5,6,7- tetrahidro-lff-indol-1-il] acetato de etilo
.,OH
C02Et C02Et C02Et
Una mezcla agitada de (2-metil-4-oxo-4 , 5, 6 , 7-tetrahidro-lfí-indol-l-il) acetato de etilo (59.55 g, 54.06 g corregidos según la pureza, 0.23 mol), clorhidrato de hidroxilamina (24.44 g, 23.95 g corregidos según la pureza, 0.345 mol) y acetato de sodio trihidratado (47.14 g, 46.90 g corregidos según la pureza, 0.345 mol) en agua (108 mL) y EtOH (540 mL) se calentó a reflujo durante 2.5 h. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 10 °C, el producto sólido se separó por filtración y a continuación se secó al vacío a 40 °C para obtener el compuesto del título como una mezcla de isómeros E y Z; 55.4 g; análisis por HPLC : 99.0% p/p; rendimiento corregido según el análisis: 54.8 g (95.3%); pureza por HPLC: 98.9% de área como la suma de los 2 picos de producto; LC-MS m/z: 250 para cada uno de los picos de producto.
Ácido [4-acetilamino-3 - (4 -clorofenilsulfañil) -2 -metil- 1H-indol-l-il] acético
Una mezcla agitada de [4 - ( hidroxi imino ) - 2 -met il -4 , 5 , 6 , 7 - te t ahidro- 1H- indol - 1 - i 1 ] acetato de etilo (2.068 g, 2.00 g corregidos según la pureza, 8.0 mmol ) , anhíd ido acético (12.37 g, 12.24 g corregidos según la pureza, 0.120 mol) y yoduro de tetrabut ilamonio (2.997 g, 2.953 g corregidos según la pureza, 8.0 mmol) en xileno (16 mL) se calentó a reflujo durante 2 h. Se espera que la oxima acetilada sea un intermediario formado en esta reacción. Después de enfriar hasta t.a., el anhídrido acético y el
xileno se eliminaron al vacío a 50 °C. Se añadió agua (10 mL) al residuo pegajoso y la mezcla se evaporó a sequedad al vacío a 50 °C. Después de enfriar hasta t.a., se añadió CH2C12 (20 mL) al residuo y se continuó agitando durante 10 min. El material sólido insoluble se eliminó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. Se añadió xileno (20 mL) al residuo y se continuó agitando durante 10 min, antes de eliminar más material sólido por filtración. El filtrado se concentró al vacío a 50 "C y se añadió EtOAc (20 mL) al residuo para obtener la mezcla de producto como una solución en EtOAc ; pureza por HPLC : 9.67% de área de ( 4 - acet i lamino - 2 -met i 1 - 1H- indol - 1 - i 1 ) acetato de, etilo y 74.79% de área de ( 4 - diacet i lamino - 2 -met i 1 - 1H- indol -1-il) acetato de etilo; LC-MS presentó m/z : 275 y 317, ambos coherentes para MH+ .
A una solución de TCCA (0.326 g, 0.316 g corregidos según la pureza, 1.36 mmol) en EtOAc (10 mL) , se añadió disulfuro de bi s ( 4 - c lorof eni 1o) (1.18 g, 1.14 g corregidos según la pureza, 4.0 mmol) . La solución de ( 4 - acet i lamino - 2 -met i 1 - 1H- indol - 1 -iDacetato de etilo y ( 4 - diacet i lamino- 2 -met i 1 - 1H-indol - 1 - il ) acetato de etilo preparada anteriormente se añadió a la mezcla, gota a gota, durante 10 min. Después de agitar durante 1 h, el material sólido
insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se concentró al vacío a 40 °C y se añadió EtOAc (10 mL) al residuo para obtener la mezcla de producto como una solución en EtOH; pureza por HPLC : 87.47% de área como una mezcla de [ 4 - acet i 1 amino - 3 - ( 4 - c lorofeni 1 sul f ani 1 ) -2 -met i 1 - 1H- indol - 1 - i 1 ] acetato de etilo y [3-(4-clorofenilsulf añil) -4 - di acet i lamino - 2 -me t i 1 - 1H- indol - 1- il]acetato de etilo; m/z: 417 y 459, ambos coherentes para MH+ . Se añadió una solución de NaOH (0.326 g, 0.319 g corregidos según la pureza, 8.0 mmol) en agua (10 mL) a la mezcla de [ 4 - acet i lamino - 3 -(4-clorofenilsul f ani 1 ) - 2- metil-líí- indol - 1 - i 1 ] acetato de etilo y [3 - ( 4 - clorofenil sul fani 1 ) - 4 -diace t i lamino- 2 - met i 1 - 1H- indol - 1 - il ] ace tato de etilo en EtOH preparada anteriormente. Después de 2 h, se eliminó el
EtOH al vacío a 35 °C. La fase acuosa residual se lavó con EtOAc (10 mL) , se diluyó con agua (10 mL) y a continuación se acidificó hasta pH 4 con ácido clorhídrico acuoso. El producto resultante se separó por filtración y a continuación se suspendió en EtOH (10 mL) a 50 °C durante 15min. Después de volverlo a enfriar hasta t.a., el sólido se separó por filtración, se lavó con EtOH (4.0 mL) y a continuación se secó al vacío a 40 °C para obtener el compuesto del título como un sólido; 1.1 g (35.4% en 3 pasos) ;
pureza por HPLC: 98.24% de área.
Ruta 3
OH OH
Esquema de reacción (V)
Ácido [3- (4 -clorofenilsulfanil) - 2 -metil - 4 -oxo- 4 , 5,6,7-tetrahidro- 1H- indo1 - 1 - il] acético
Se añadió una solución de LiOH (1.79 g, 1.77 g corregidos según el análisis, 42.2 mmol) a una solución agitada de [3 - (4 -clorofenilsulfanil) -2-metil-4 -oxo-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lfí-indol-l-il] acetato de etilo (7.5 g, 5.33 g corregidos según el análisis 14.1 mmol) en una mezcla de THF (27 mL) y MeOH (27 mL) . La mezcla se agitó durante 1 h. Se eliminaron los disolventes al vacío (45 mbar) a 45 °C hasta que el volumen de la mezcla fue de ~ 20 mL . Se añadieron agua
(27 mL) y CH2C12 (27 mL) y la mezcla se agitó durante 5 min. Se dejó que se separaran las fases, se añadió ácido clorhídrico acuoso concentrado (5 mL) a la fase acuosa y el producto sólido resultante se separó por filtración y se lavó con agua (5 mL) . Este producto húmedo crudo se suspendió en una mezcla de EtOAc (20 mL) , CH2C12 (20 mL) y heptano (20 mL) a t.a. El producto se secó brevemente sobre el filtro para obtener el compuesto del título; 4.64 g; análisis por 1H RMN: 89.3% p/p; rendimiento corregido según el análisis: 4.14 g (84%); pureza por LC: 99.1% de área; m/z: 350 (MH+) ; XH RMN: 1.99-2.05 (2H, m) , 2.16 (3H, s) , 2.26-2.31 (2H, t) , 2.73-2.77 (2H, t) , 4.83 (2H, s) , 6.95-6.99 (2H, d) , 7.23-7.27 (2H, d) .
Ruta 3A
Síntesis alternativa del ácido [3- (4-clorofenilsulfañil) -2-metil-4 -oxo-4 , 5,6, 7 - tetrahidro- 1H- indol- 1- il] acético
*- ^m C02Hu -C02H
Acido 2- (2-metil-4-oxo-4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1H- indol -1 il) acético
C02H
Una mezcla agitada de 2- (2-oxopropil) ciclohexan- 1 , 3-diona (preparada mediante la evaporación al vacío de una
solución etanólica a sequedad) (20.0 g, 119 mmol) y glicina (17.9 g, 238 mmol) en ácido acético (100 mL) se calentó a reflujo durante 1.5 h y a continuación se dejó enfriar hasta t.a. A continuación, se añadió agua (100 mL) y la mezcla se evaporó al vacío hasta obtener un aceite espeso. Se añadieron acetona (200 mL) y agua (40 mL) al residuo y la mezcla se agitó durante 30 min a t.a., a continuación el sólido se separó por filtración y se guardaron los filtrados. El sólido se suspendió con más acetona (100 mL) y agua (20 mL) a t.a. y a continuación se separó por filtración. Los filtrados combinados se concentraron al vacío, a continuación se disolvieron en hidróxido de sodio acuoso (1 M, 200 mL) , añadiendo una pequeña cantidad de hidróxido de sodio 10 M para ajustar el pH a 14. Después de lavar con acetato de etilo (2 x 100 mL) , la mezcla se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso (5 M, 60 mL) , a continuación se añadió cloruro de sodio (50 g) . Después de agitar durante 4 h, el producto sólido se separó por filtración, se lavó con acetona (2 x 25 mL) y a continuación se secó al vacío a 40 °C para obtener el compuesto del título como un sólido de color café anaranjado; 7.45 g (30%); pureza: 99.1% de área por HPLC; m/z: 208 (MH+) ; 1H-RM : 13.2 (1H, s a), 6.02 (1H, s), 4.67 (2H, s) , 2.65 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.29 - 2.24 (2H, m) , 2.10 (3H, s) , 2.02 - 1.95 (2H, m) .
Ácido [3- (4 -clorofenilsulfañil) -2 -meti1- -oxo-4 , 5,6,7-tetrahidro- 1H- indol- 1- il] acético
C02H
Se añadió cloruro de sulfurilo (0.2 mL, 2.5 mmol) lentamente con agitación a una solución de disulfuro de bis (4-clorobenceno) (0.72 g, 2.5 mmol) en acetato de etilo (7.5 mL) en el matraz de reacción 1 a t.a. Tras completar la adición, la mezcla se agitó durante 60 min más. A continuación, el contenido del matraz de reacción 1 se añadió durante un periodo de 5 min a una suspensión agitada del ácido 2 - ( 2 -meti1-4 -oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro- 1H- indol - 1-il) acético (0.9 g, 4.3 mmol) en acetato de etilo (7.5 mL) en el matraz de reacción 2 a t.a. El matraz de reacción 1 se lavó con acetato de etilo (2 mL) , el cual se transfirió al matraz de reacción 2. Se continuó agitando durante 1 h y a continuación la reacción se detuvo mediante la adición de agua (15 mL) . Después de dejarla en reposo durante toda la noche, se añadió hidróxido de sodio acuoso (1 M, 25 mL) a la mezcla bifásica con agitación y a continuación se añadió una pequeña cantidad de hidróxido de sodio 10 M para ajustar el pH a 14. Las fases se separaron, la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (25 mL) y a continuación se acidificó empleando ácido clorhídrico acuoso (5 M, 7 mL) . Después de
agitar a t.a., el aceite que se había separado inicialmente solidificó y se aisló por filtración, a continuación se lavó con agua (2 x 10 mL) y se secó al vacío a 40 °C para obtener el compuesto del título como un sólido de color café pálido; 1.0 g (66%); pureza: 79.5% de área por HPLC; m/z: 350/352 (MH+) ; 1H-RM : 13.3 (1H, s a), 7.25 (2H, d, J = 8.3 Hz) , 6.96 (2H, d, J = 8.3 Hz) , 4.84 (2H, s) , 2.75 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.28 (2H, t, J = 6.1 Hz) , 2.16 (3H, s) , 2.03 - 1.97 (2H, m) .
Ácido [3- (4-clorofenilsulfañil) -4- (hidroxiimino) -2-metil- 4,5,6, 7 - tetrahidro-lH-indol-l-il] acético
Una mezcla del ácido [3- (4-clorofenilsulfañil) -2-metil- 4-???-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-indol-l-il] acético (4.0 g, 3.57 g corregidos según el análisis, 10.2 mmol) , clorhidrato de hidroxilamina (1.05 g, 1.04 g corregidos según el análisis, 15.0 mmol) y acetato de sodio anhidro (1.24 g, 1.23 g corregidos según el análisis, 15.0 mmol) en EtOH (40 mL) se calentó a reflujo durante 6 h. Después de enfriar a 0 °C, el producto sólido se separó por filtración y a continuación se suspendió en una mezcla de EtOH (14 mL) y agua (14 mL) durante 15 min a t.a. El sólido se separó por filtración, se lavó con acetona (14 mL) y después se secó sobre el filtro para obtener el compuesto del título; 3.42 g; análisis por RMN: 95.3% p/p; rendimiento corregido según el análisis: 3.26 g (87%); m/z: 365 (MH+) ; 1.79-1.83 (2H, m) , 2.13 (3H, s) , 2.54-2.59 (4H, t) , 4.73 (2H, s) , 6.91-6.98 (2H, d) , 7.20-7.25 (2H, d) , 10.23 (1H, s a).
Síntesis alternativa del ácido [3- (4-clorofenilsulfañil) -4-(hidroxiimino) - 2 -metil -4 , 5,6, 7-tetrahidro-lff-indol-l-il] acético
Se añadieron hidróxido de sodio acuoso (1 M, 10 mL, 10 mmol) y agua (20 mL) a una suspensión agitada de [3- (4-clorofenilsulfañil) -4- (hidroxiimino) -2-metil-4, 5,6,7-tetrahidro-lH-indol-l-il] acetato de etilo (4.0 g, 10.2 mmol) y etanol (40 mL) y la mezcla se calentó hasta 40 °C. Después de 1.5 h a esta temperatura, se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta t.a. y se mantuvo a esta temperatura durante toda la noche. Se volvió a calentar la suspensión hasta 33 °C y se añadió ácido acético (1.7 mL, 29.7 mmol) a la solución resultante. Se dejó enfriar la mezcla hasta t.a., el producto sólido se separó por filtración, se lavó con agua (2 x 20 mL) y a continuación se secó al vacío a 30 °C para obtener el compuesto del título como un sólido; 2.94 g (79%); pureza por HPLC: 98.9% de área.
Ácido [4 -acetilamino-3 - (4 -clorofenilsulfanil) -2-metil-lff-indol-l-il] acético
Cl NH Cl
Una mezcla del ácido [3 - (4 -clorofenilsulfanil ) -4 - (hidroxiimino) -2-metil-4,5,6, 7 -tetrahidro- 1H- indol- 1-il] acético (1.0 g, 0.9 g corregidos según el análisis, 2.6 mmol) , Nal (0.20 g, 1.3 mmol) y anhídrido acético (1.0 mL, 10.6 mmol) en xileno (6.7 mL) se calentó a 85 °C durante 5 h. Se espera que la oxima acetilada sea un intermediario formado en esta reacción. Después de enfriar hasta t.a., se analizó una muestra por UPLC-MS y presentó un 39% de área del ácido [4 -acetilamino-3 - (4 -clorofenilsulfanil) - 2 -metil -ÍH- indol -1-il] acético, en un tiempo de retención coherente con una muestra auténtica.
Síntesis del ácido 2- (4 -acetamido-2 -metil- lff- indol- 1-il) acético
o
Ácido 2- [4- (hidroxiimino) -2-metil-4, 5,6, 7 - tetrahidro-lff- indol-l-il] acético
Una mezcla del ácido 2 - (2 -met il-4 -oxo-4 , 5 , 6 , 7- tetrahidro-lH-indol-l-il] acético (4.0 g, 19 mmol) , clorhidrato de hidroxilamina (2.0 g, 29 mmol) y acetato de sodio anhidro (2.4 g, 29 mmol) en etanol (40 mL) se calentó a reflujo durante 6 h con agitación. Después de enfriar hasta t.a. y mantener esta temperatura durante toda la noche, la mezcla se enfrió adicionalmente hasta 4 °C. El producto sólido se separó por filtración, se lavó con agua (15 mL) y después con etanol (15 mL) , a continuación se secó al vacío a 40 °C para obtener el compuesto del título como un sólido de color café pálido; 3.68 g (86%) ; pureza: 96.7% de área por HPLC; m/z: 223 (MH+) ; 1H-RMN : 9.82 (1H, s a) , 6.48 (1H, d, J = 0.90 Hz) , 4.58 (2H, s) , 2.56 - 2.51 (2H, m) , 2.29 - 2.24 (2H, m) , 2.09 (3H, s) , 1.86 - 1.79 (2H, m) .
Ácido 2- (4-acetamido-2-metil-lff-indol-l-il) acético
o
^C02H ^C02H
añadió anhídrido acético (1.0 mL, 10.6 mmol)
una suspensión agitada del ácido 2 - [4 - (hidroxi imino) - 2 -met il -4 , 5 , 6 , 7 - tetrahidro- 1H- indol - 1 - il ] acét ico (2.0 g, 9.0 mmol) en una mezcla de ácido acético (10 mL) y xileno (10 mL) a t.a. en el matraz de reacción 1 (adición moderadamente exotérmica) y a continuación la mezcla se mantuvo con agitación durante 75 min. Mientras tanto, en el matraz de reacción 2 se introdujeron ácido acético (5 mL) , xileno (5 mL) , anhídrido acético (2.6 mL, 27.5 mmol) y yoduro de sodio (270 mg, 1.80 mmol) y la mezcla se calentó hasta 90-100 °C con agitación. El contenido del matraz de reacción 1 se transfirió al matraz de reacción 2 en alícuotas durante un periodo de 1.5 h, a la vez que se mantenía la temperatura de reacción a 90-100 °C. El matraz de reacción 1 se lavó con una mezcla de xileno (2 mL) y ácido acético (2 mL) , la cual se transfirió al matraz de reacción 2. Posteriormente, la mezcla de reacción se mantuvo a 100 °C durante 2.5 h más y a continuación se dejó enfriar hasta t.a. La fase líquida se separó por decantación del residuo espeso del matraz de reacción y el residuo se lavó con ácido acético (5 mL) y después con xileno (5 mL) . El líquido decantado y los lavados se combinaron y se evaporaron a sequedad al vacío para obtener un residuo de color café oscuro. El análisis por HPLC y LC-MS presentó un 29.2% de área de un pico con m/z 247 (MH+) .
Ruta 4
Esquema de reacción (VI)
3- (4 -Clorofenilsulfañil) -2 -metil-4 , 5,6, 7- tetrahidro-lH-indol- 4- ona
Se añadió cloruro de sulfurilo (1.7 mL, 21 mmol) lentamente con agitación a una solución de disulfuro de bis (4-clorobenceno) (6.0 g, 21 mmol) en acetato de etilo (45 mL) en el matraz de reacción 1, el cual se enfrió con un baño de agua-hielo. Tras completar la adición, la mezcla se agitó a t.a. durante 30 min. A continuación, el contenido del matraz de reacción 1 se añadió durante un periodo de 1 h a una suspensión agitada de 2 -metil -4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro- 1H-indol-4-ona (5.0 g, 33.5 mmol) en acetato de etilo (22.5 mL) en el matraz de reacción 2, que estaba enfriado con un baño de agua-hielo, añadiendo acetato de etilo adicional durante el transcurso de la adición para mantener la mezcla de reacción heterogénea móvil. El matraz de reacción 1 se lavó con acetato de etilo (10 mL) , el cual se transfirió al matraz de reacción 2. Se continuó agitando durante toda la noche, a la vez que se dejó que la mezcla heterogénea espesa se calentara hasta t.a. El producto sólido se separó por filtración, se lavó con acetato de etilo (2 x 15 mL) y a continuación se secó al vacío a 40 °C para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido; 8.62 g (88%); pureza: 94.3% de área por HPLC; m/z: 292/294 (MH+) ; 1H-RM : 11.77 (1H, s) , 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz) , 6.95 (2H, d, J = 8.1 Hz), 2.80 - 2.74 (2H, m) , 2.29 - 2.21 (2H, m) , 2.16 (3H, s) , 2.05 - 1.95 (2H, m) .
N- [-3- (4-clorofenilsulfanil) -2 -metil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-lH-indol-4-iliden] hidroxilamina
Se añadió tribut ilamina (6.6 mL , 28 mmol) a una suspensión agitada de 3 - ( 4 - c lorofeni 1 sul fani 1 ) - 2 -meti 1 -4 , 5 , 6 , 7 - tetrahidro- 1H- indol - 4 - ona (8.0 g, 27 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (1.9 g, 27 mmol) en etanol
(40 mL) . La mezcla se calentó hasta 65 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 4 h, a continuación se dejó enfriar hasta t.a. y se dejó a esta temperatura durante toda la noche. Se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (0.15 g, 2.2 mmol) y t ribut i lamina (1.0 mL, 4.2 mmol) adicionales y la mezcla se volvió a calentar hasta 65 °C durante 2 h más. Después de enfriar hasta t.a., el producto sólido se separó por filtración, se lavó con etanol (2 x 10 mL) y a continuación se secó en un horno de vacío a 40 °C para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino; 5.71 g (68%) ; pureza: 96.3% de área por HPLC; m/z : 307/309 (MH+) ; 1H-RMN : 11.26 (1H, s) , 10.20 (1H, s) , 7.23 (2H, m) , 6.92 (2H, m) , 2.62 - 2.58 (2H, m) , 2.56 - 2.52 (2H, m) , 2.12 (3H, s) , 2.83 - 1.76 (2H, m) .
N- [3- (4-clorofenilaulfanil) - 2 -metil - lff- indol -4 -il] acetamida
o
Se añadió anhídrido acético (1.1 mL, 11.6 mmol) a una suspensión agitada de N- [ - 3 - ( 4 - clorofenilsul fañil ) -2-metil-4,5,6, 7 - tet rahidro- 1H- indol - 4 -iliden] hidroxilamina (3.0 g, 9.8 mmol) en una mezcla de
ácido acético (15 mL) y xileno (15 mL) a t.a. en el matraz de reacción 1 (adición moderadamente exotérmica) y a continuación la mezcla se mantuvo con agitación durante 45 min. Mientras tanto, en el matraz de reacción 2 se introdujeron ácido acético (7.5 mL) , xileno (7.5 mL) , anhídrido acético (1.1 mL , 11.6 mmol) y yoduro de sodio (70 mg, 0.47 mmol) y la mezcla se calentó hasta 110 °C con agitación. El contenido del matraz de reacción 1 se transfirió al matraz de reacción 2 en alícuotas durante un periodo de 2 h, a la vez que se mantenía la temperatura de reacción a 110 °C. El matraz de reacción 1 se lavó con una mezcla de xileno (2 mL) y ácido acético (2 mL) , la cual se transfirió al matraz de reacción 2. Posteriormente, la mezcla de reacción se mantuvo a 110 °C durante 3 h más, a continuación se dejó enfriar hasta t.a. y se mantuvo a esta temperatura durante toda la noche. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad al vacío para obtener un residuo sólido de color café oscuro. Este se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano / acetato de etilo para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino; 2.74 g (85%) ; pureza: 95.6% de área por HPLC; m/z : 331/333 (MH+) ; 1H-RMN; 11.84 (1H, s) , 9.45 (1H, s) , 7.45 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.04 (1H, t, J = 7.9 Hz) , 6.98 (2H, d, 8.2 Hz), 2.40 (3H, s) , 1.84 (3H, s) .
[4 -Acetilamino- 3 - ( - c lorofenilsul fani 1 ) -2-metil-lH- indol - 1 - il] acetato de etilo
Una mezcla de N- [3 - ( -clorof enil sul fani 1 ) - 2 -met il - lfí- indol -4 - i 1 ] acetamida (1.0 g, 3.0 mmol), carbonato de potasio anhidro (0.63 g, 4.6 mmol) , acetona (10 mL) y bromoacetato de etilo (0.50 mL , 4.5 mmol) se calentó a reflujo durante 1.5 h, a continuación se enfrió hasta t.a. y se dejó agitando a esta temperatura durante toda la noche. Después de calentar a reflujo durante 1 h más, la mezcla se enfrió hasta t.a. Se añadió agua (2 x 10 mL) , el producto sólido se separó por filtración, se lavó con agua (10 mL) y a continuación se secó en un horno de vacío a 40 °C para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino; 1.16 g (92%); pureza: 95.4% de área por HPLC; m/z : 417/419 (MH+) ; XH- RMN: 9.52 (1H, s) , 7.45 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.33 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 6.97 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 5.24 (2H, s), 4.18 (2H, c, J = 7.1 Hz), 2.39 (3H, s) , 1.86 (3H, s),
1.22 (3H, t , J = 7.1 Hz) .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (25)
1. Un compuesto de fórmula (X) : caracterizado porque X es =0, =N-0H o =N-0C(0)Me; Y es hidrogeno o Q es hidrógeno o cloro; y Z es hidrógeno o -CH2COOR1, donde R1 se selecciona entre hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido; siempre que cuando Y sea hidrógeno, Z no sea hidrógeno; o una de sus sales.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de fórmula (II) : caracterizado porque Ri se selecciona entre hidrógeno, hidrocarbilo sustituido y heterociclilo opcionalmente N-OH O =N-OC(0)Me; Y es hidrógeno o ; y Q es hidrógeno o cloro; o una de sus sales.
3. El compuesto de fórmula (II), o una de sus sales, de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque : R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6/ alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo opcionalmente sustituido y bencilo opcionalmente sustituido.
4. El compuesto de fórmula (II), o una de sus sales, de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque : R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6» alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y bencilo; donde el fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con uno o más halo, nitro, ciano, hidroxi, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alcanoílo Ci-6, N- (alquil d-6)amino, N,N- (alquil Ci-6)2amino, N- (alcanoil Ci-6)amino, N- (alcanoil C1-6) -N- (alquil C1-6)amino, carbamoílo, sulfamoílo, N- (alquil C1-6) carbamoílo, N, N- (alquil Ci-6) 2carbamoílo, N- (alquil C1-6) sulfamollo, N, N- (alquil Ci-6) 2sulfamollo o (alquil Ci-6)-S(0)a- donde a es 0-2.
5. El compuesto de fórmula (II), o una de sus sales, de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque: R1 se selecciona entre alquilo Ci-S, alquenilo C2-e, alquinilo C2-e, cicloalquilo C3-6, fenilo y bencilo.
6. El compuesto de fórmula (II), o una de sus sales, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizados porque Y es hidrógeno.
7. El compuesto de fórmula (II), o una de sus sales, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizados porque Y es -clorofenilsulfañilo .
8. El compuesto de fórmula (II), o una de sus sales, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizados porque X es =0.
9. El compuesto de fórmula (II), o una de sus sales, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizados porque X es =N-0H.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de fórmula (XI) : caracterizado porque: X es =0, =N-0H o =N-0C (0) Me ; Q Y es ; y Q es hidrógeno o cloro; o una de sus sales.
11. El compuesto de fórmula (XI), o una de sus sales, de conformidad con la reivindicación 10, caracterizados porque Y es 4 -clorofenilsulfañilo .
12. El compuesto de fórmula (XI), o una de sus sales, de conformidad con la reivindicación 10, caracterizados porque X es =0 o =N-0H.
13. El uso del compuesto de fórmula (II) , o una de sus sales, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, como un intermediario farmacéutico.
14. El uso del compuesto de fórmula (II), o una de sus sales, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, como un intermediario para la producción del compuesto de fórmula (I) .
15. Un proceso caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) de fórmula (lie) : (He) con un agente acetilante; donde los valores de R1 son como los definidos de conformidad con las reivindicaciones 2 a 9 y donde Q es cloro .
16. Un proceso caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) de fórmula (lid) : NOH (lid) con un agente acetilante; donde R1 es como se ha definido de conformidad con las reivindicaciones 2 a 9.
17. El proceso de conformidad con la reivindicación 15 o la reivindicación 16, caracterizado porque el agente acetilante es anhídrido acético.
18. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de una sal de yoduro.
19. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido de Lewis.
20. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de un codisolvente de tipo ácido carboxílico.
21. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) : (I) caracterizado porque comprende compuesto de fórmula (IIAA) : donde R1' es hidrógeno o alquilo Ci-6, con un agente acilante, seguido de desesterif icación .
22. Un proceso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R1' es hidrógeno o etilo.
23. Un proceso de conformidad con la reivindicación 21 o 22, caracterizado porque el agente acilante es anhídrido acético .
24. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, caracterizado porque se lleva a cabo en presencia de xileno y yoduro de sodio.
25. Un compuesto de fórmula (I) caracterizado porque es preparado de conformidad con un proceso como el definido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 24. RESTJMEN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos de fórmula (X) , y sus sales, y a su uso como intermediarios en procesos mejorados de producción para la síntesis del compuesto farmacéutico de fórmula ( I ) : O OH Z ( I ) (X ) X es =0, =N-OH o =N-0C(0)Me; Y es hidrógeno, PhS- o p-clorofenilsulfañilo; Z es hidrógeno o -CH2COOR1, donde R1 se selecciona entre hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido.
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