MX2011011765A - Combinacion antitumoral que comprende cabazitaxel y capecitabina. - Google Patents
Combinacion antitumoral que comprende cabazitaxel y capecitabina.Info
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Abstract
La invención se refiere a una combinación antitumoral farmacéutica, que incluye cabazitaxel y capecitabina, en donde ambos de los agentes antitumorales pueden estar en la forma de una base, en la forma de una sal de ácido farmacéuticamente aceptable o en la forma de un hidrato o solvato, deseado para el tratamiento del cáncer de mama metastásico en pacientes con progresión después de un tratamiento previo con antraciclinas y taxanos.
Description
COMBINACION ANTITUMORAL QUE COMPRENDE
C A B AZITAXE L Y CAPECITABINA
Campo de la Invención
5 La presente invención se refiere a una combinación antitumoral que asocia cabazitaxel y capecitabina en el tratamiento del cáncer de mama metastásico en pacientes que progresan después de un tratamiento anterior con antraciclinas y taxanos.
lo fTécnica anterior y problema técnicol
El cáncer de mama afecta a una gran parte de la población femenina mundial: 1.15 millones de casos en el mundo en 2002; está previsto que afecte a 1.4 millones de casos en 2010 (CA cáncer J Clin. 2005, 55, 74-108). Se trata del cáncer más
IÍ frecuente en la mujer.
El cáncer de mama metastásico (o MBC por sus siglas en Inglés) se trata generalmente con una quimioterapia basada en antraciclinas y taxanos («Revisión concisa para médicos clínicos: Avances en la detección, diagnóstico y tratamiento
20 del cáncer de mama » Mayo clinic proceedings 2004, 76, 810- 816).
El cáncer puede volverse resistente a los agentes utilizados, en particular a los taxanos, lo que limita las opciones de tratamiento posibles Se han descrito varios mecanismos de ? resistencia a los taxanos (expresión de la P-glicoproteina P-gp, gen mdr-1, metabolismo modificado del taxano, mutación del gen de la t u b u I i na , ... ) : ver Drug Resistance Updates 2001, 4(1), 3-8; J. Clin. Onc. 1999, 77(3). 1061-1070.
Para los pacientes cuyo cáncer ha progresado después de un tratamiento anterior basado en antraciclinas y/o taxanos (75% de los pacientes desarrollan una resistencia a este tratamiento), la monoterapia con capecitabina o la combinación que asocia capecitabina y docetaxel está indicado (J. Clin. Onc. 2002, 20(12), 2812-2823).
Se ha observado igualmente que el cabazitaxel (o XRP6258) podía ser eficaz en el tratamiento del cáncer de mama metastásico resistente a los taxanos («Un estudio multicéntrico en fase II de XRP6258 administrado como una infusión de 1 hora i.v. cada 3 semanas en pacientes resistentes al taxano de cáncer de mama metastásico» Ann. Oncol. 2008, 79(9), 15 7-1552).
Además, en conclusión del resumen titulado «in vitro inducción de Timidina Fosforilasa mediante XRP6258, un taxoide nuevo» presentado en el Congrés de Société Fran aise de P h a rmaco log ie en Clermont-Ferrand del 9 al 11 de abril 2008, se . precisa: «XRP6258 induce la expresión de TP, especialmente con células de carcinoma de mama MCF-7. Esta inducción podría ser clínicamente relevante en el campo de la combinación XRP6258/capecitabina, evaluada en pacientes con cáncer de mama, como predictivo de una
citotoxicidad incrementada en las células tumorales para la combinación».
Actualmente, existe una necesidad de encontrar y de optimizar nuevas opciones terapéuticas en los pacientes que progresan después de un tratamiento anterior con antraciclinas y taxanos .
La presente invención responde a esta necesidad suministrando una nueva combinación farmacéutica antitumoral que comprende cabazitaxel y capecitabina para la que ha sido necesario determinar las dosis de cada fármaco y el esquema de administración conveniente, de manera que se obtiene una combinación bien tolerada que no exacerba la toxicidad de cada uno de los dos agentes antitumorales y que permite el tratamiento de los pacientes que progresan después de un tratamiento anterior con antraciclinas y taxanos con el fin de evaluar la actividad antitumoral.
fBreve Descripción de la Invenciónl
La invención se refiere a una combinación farmacéutica antitumoral que comprende cabazitaxel de fórmula:
y capecitabina de fórmula
pudíendo estar estos dos agentes antitumorales en forma de base, en forma de sal de un ácido aceptable farmacéuticamente o en forma de un hidrato o de un solvato, destinada a tratar el cáncer de mama metastásico en los pacientes que progresan después de un tratamiento anterior con antraciclinas y taxanos.
El cabazitaxel puede estar principalmente en forma de un solvato acetónico. Más particularmente, el solvato acetónico del cabazitaxel contiene entre 5 y 8% en peso de acetona, preferentemente entre 5 y 7%.
La combinación comprende una cantidad eficaz de cabazitaxel y una cantidad eficaz de capecitabina .
El cabazitaxel puede administrarse a una dosis (definida para cada administración) comprendida entre 15 y 25 mg/m2.
La capecitabina puede administrarse dos veces al día a una dosis (definida para cada administración) comprendida entre 675 y 1250 mg/m2, más bien entre 825 y 1000 mg/m2.
El cabazitaxel puede administrarse por perfusión a una dosis comprendida entre 15 y 25 mg/m2 y la capecitabina se administra por vía oral dos veces al día durante 14 días a una dosis (definida para cada administración) comprendida entre 675 y 1250 mg/m2, más bien entre 825 y 1000 mg/m2, repitiéndose este ciclo de administración de los dos agentes antitumorales con un intervalo entre dos administraciones de cabazitaxel de 3 semanas, pudiendo prolongarse de 1 a 2 semanas en función de la tolerancia a la administración precedente de cabazitaxel.
La invención también se refiere al uso de cabazitaxel y de capecitabina de fórmula para la preparación de la combinación farmacéutica antitumoral citada anteriormente.
[Descripción de la invención!
definiciones
• ácido aceptable farmacéuticamente: ácido orgánico o inorgánico que presenta una toxicidad baja (ver Pharmaceutical salts J.Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19);
• cantidad eficaz: cantidad de un compuesto farmacéutico que produce un efecto sobre el cáncer tratado.
Si se trata del cabazitaxel, éste pertenece a la familia de los taxoides y tiene la fórmula:
Tiene el nombre químico: (2R,3S)-3ferc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilprop¡onato de 4a-acetoxi-2a-benzoiloxi-5P , 20-epoxi - 1 ß-h id roxi - 7 ß , 10P-dimetoxi-9-oxo-11 - taxen-13a-ilo. Este compuesto y un modo de preparación se describen en el documento WO 96/30355. El cabazitaxel puede administrarse en forma de base (ver fórmula anterior), en forma de una sal de un ácido aceptable farmacéuticamente o en forma 5 de un hidrato. También puede tratarse de un solvato, es decir, de un complejo molecular caracterizado por la incorporación del solvente de cristalización en el cristal de la molécula del principio activo (ver a este propósito, la página 1276 de J. Pharm. Sci. 1975, 64(8), 1269-1288). En particular, podrá tratarse de un ni solvato acetónico, más particularmente el descrito en WO 2005/028462. Puede tratarse de un solvato acetónico del cabazitaxel que contiene entre 5 y 8% en peso de acetona, preferentemente entre 5 y 7% (% significa contenido en acetona/contenido en acetona + cabazitaxel x100). Un valor i? medio del contenido en acetona es 7%, lo que representa aproximadamente la estequiometria de acetona que es 6.5% para un solvato con una molécula de acetona. El modo de operación descrito más adelante permite preparar un solvato acetónico del cabazitaxel :
o A una solución de 207 g de 4-acetox i-2a-be nzoi I ???-5ß , 20- T????-1-?? G???-7ß,10 ^ ?G?ß????-9-???-?3?-11-eno-13a-ilo, a aproximadamente 92% en peso en aproximadamente 2 litros de acetona, se añaden a 20 ± 5°C temperatura ambiente, 940 mi de agua purificada y se siembra con una suspensión de 2 g de ? (2R,3S)-3-ferc-butoxicarbonilamíno-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetoxi-2a-benzoiloxi-5 ,20-epoxi-1-hidroxi-7 ,10p-dimeioxi-9-oxo-tax-11 -eno-13a-üo aislado en acetona/agua en una mezcla de 20 mi de agua y 20 mi de acetona. Se deja agitar aproximadamente 10 a 22 horas y se añaden en 4 a 5 horas 1.5 litros de agua purificada. Se deja agitar 60 a 90 minutos y la suspensión se filtra bajo presión reducida. La torta se lava sobre el filtro con una solución preparada a partir de 450 mi de acetona y 550 mi de agua purificada y se seca en estufa a 55°C bajo presión reducida (0.7 kPa) durante 4 horas. Se obtienen 197 g de (2R,3S)-3-rerc-butox¡carbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4-acetox¡-2a-benzoiloxi-5 ,20-epox -h¡drox¡-7p,10p-d¡metox¡-9-oxo-tax-11-eno-13a-ilo, acetona que contiene 0.1% de agua y 7.2% de acetona (teoría de 6.5% para un solvato estequiométrica).
El cabazitaxel se administra por vía parenteral, tal como por administración intravenosa, en bolo o por perfusión. Una forma galénica del cabazitaxel adaptada para administrarse por perfusión es aquella en donde el cabazitaxel está en solución en
*
agua en presencia de excipientes seleccionados entre los tensioactivos, codisolventes, glucosa o cloruro de sodio Por ejemplo, una forma galénica del cabazitaxel puede prepararse por dilución de una solución premezcla de cabazitaxel contenida en una ampolla estéril (80 mg de cabazitaxel + 2 mi de solvente + Polisorbato 80) con una ampolla estéril que contiene una solución de 6 mi de agua y de etanol (13% en peso de etanol 95%) con el fin de obtener 8 mi de una solución lista para ser rediluida en una bolsa de perfusión. La concentración de cabazitaxel en esta solución lista para ser rediluida es aproximadamente 1G mg/ml. La perfusión se prepara inyectando la cantidad idónea de esta solución lista para ser rediluida en la bolsa de perfusión que contiene agua y glucosa (aproximadamente 5%) o cloruro de sodio (aproximadamente 0.9%).
Si se trata de capecitabina (CAS RN 154361 -50-9), está comercializada por la empresa Roche con la marca Xeloda®. Se trata de un profármaco de 5-fluorouracilo:
y tiene el nombre químico: ácido 5'-desoxi-5-fluoro-N4-(pentiloxicarbonil)citidina N-[1-(5-desoxi-beta-D-ribofuranosil)-5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihidropir¡midin-4-¡l]carbámico éster pentílico. Este compuesto se describe en EP 0602454 o US 5472949. La capecitabina puede administrarse en forma de base (ver la fórmula anterior), en forma de una sal de un ácido aceptable farmacéuticamente o en forma de un hidrato o de un solvato.
Una forma galénica de la capecitabina adaptada a la via oral es por ejemplo aquella comercializada con la marca Xeloda® en forma de comprimidos que contienen 150 ó 500 mg de
capecitabina y lactosa anhidra como excipiente.
Si se trata de la combinación, ésta consiste en asociar en forma de dos preparaciones farmacéuticas distintas el cabazitaxel y la capecitabina. La combinación puede utilizarse en el tratamiento del cáncer de mama metastásico, principalmente para los pacientes que escapan de un tratamiento basado en a ntracicl i ñas y/o taxanos.
La combinación se administra de forma reiterada de acuerdo a un protocolo que depende del paciente a curar (superficie corporal, tolerancia al ciclo precedente...). El cabazitaxel puede administrarse por perfusión al paciente de acuerdo a un esquema intermitente con un intervalo entre cada administración de 3 semanas, pudiendo prolongarse de 1 a 2 semanas, en función de la tolerancia de la administración precedente. La capecitabina puede, en cuanto a ella, administrarse diariamente, por ejemplo en forma de dos tomas al día, durante una duración de 14 días. A lo largo de un ciclo, la 1a toma de capecitabina puede coincidir con la administración de cabazitaxel.
Un ejemplo de protocolo es el siguiente: el cabazitaxel se administra por perfusión durante una duración de 1 hora aproximadamente en un día D1 dado ( 1 e 1 día del ciclo). La capecitabina se administra por vía oral dos veces al día, mañana y tarde, del día D1 al día D14 (del 1er al 14° dia del ciclo). Este ciclo que consiste en administrar a la vez el cabazitaxel (en D1 ) y la capecitabina (de D1 a D14) se repite con un intervalo de 3 semanas (prolongable de 1 a 2 semanas).
Las dosis de cabazitaxel y capecitabina administradas cada vez que el paciente depende de diferentes parámetros: superficie corporal, tolerancia al ciclo precedente .... El cabazitaxel puede administrarse a una dosis (definida para cada administración) comprendida entre 15 y 25 mg/m2. La capecitabina puede administrarse dos veces al día a una dosis (definida para cada administración) comprendida entre 675 y 1250 mg/m2, más bien entre 825 y 1000 mg/m2.
De preferencia, la dosis recomendada es 20 mg/m2 de cabazitaxel el primer día de tratamiento y 2 x 1000 mg/m2/día de capecitabina del primer al decimocuarto día, repitiéndose este ciclo de administración de los dos agentes antitumorales con un intervalo entre dos administraciones de cabazitaxel de 3 semanas, pudiendo prolongarse de 1 a 2 semanas en función de la tolerancia a la administración precedente de cabazitaxel.
TEjern pío]
Se llevó a cabo un estudio de fase l/ll en cuatro centros de estudio en Europa.
Parte 1 : se determinaron las dosis máxima administrada (Maximal Administered Dose - MAD (por sus siglas en inglés)) y la dosis recomendada (Recommended Dose - RD (por sus siglas en inglés)) de cabazitaxel en asociación con capecitabina.
Parte 2: se determinaron la actividad anti-tumoral y la caracterización del perfil de tolerancia a la dosis recomendada.
También se estudió la farmacocinética (PK), incluyendo el estudio de las interacciones medicamentosas.
Pacientes
Criterios de inclusión principales de los pacientes
Los criterios de inclusión principales fueron una edad superior o igual a 18 años, un cáncer de mama metastásico o localmente recurrente e inoperable histológicamente probado, un índice del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 a 2, una exposición anterior a los taxanos i<> y a las antraciclinas y un funcionamiento adecuado a nivel hematológico, renal y hepático. Para la parte 2, los pacientes seleccionados debían tener al menos 1 lesión mensurable de acuerdo a las directivas RECIST (J Nati Cáncer Inst 2000, 92, 205-216).
i Los criterios de exclusión principales fueron un cáncer simultáneo, más de un tratamiento de quimioterapia para cáncer . metastásico, la exposición anterior a capecitabína o condiciones comórbidas significativas no controladas.
Treinta y tres pacientes con un cáncer de mama metastásico o se incluyeron en el estudio, todos tratados precedentemente con antraciclinas y taxanos: 15 pacientes para la parte 1 y 18 para la parte 2.
Las características relativas a los pacientes tratados se precisan en la Tabla I.
Tabla I
3 incluido suprarrenal, tejido blando, peritoneo, derrame peric rdico.
ECOG PS: estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group; ER: receptor de estrógenos; PgR: receptor de progesterona; HER2: receptor del factor de crecimiento epidérmico humano.
Farmacocinética:
Los parámetros de farmacocinética se calcularon para el cabazitaxel, capecitabina, y sus metabolitos (Cmax, Tmax, AUC0.iasi. AUC, ?¼?).
Las extracciones de sangre se reunieron en momentos diversos en la parte 1 del estudio y se ensayaron por cromatografía líquida acoplada a métodos' de espectrometría de masas.
El análisis farmacocinético no reveló una interacción aparente entre el cabazitaxel y capecitabina; la farmacocinética del cabazitaxel y de su metabolito no parece afectada por la co-administración de capecitabina y vice versa.
Parte 1: determinación de la dosis máxima administrada (Maximal Administered Dose - MAD) y de la dosis recomendada (Recommended Dose - RD) de cabazitaxel en asociación con capecitabina.
Las toxicidades limitantes de dosis (DLT (por sus siglas en inglés)) es decir la lista de los eventos a vigilar, que permiten guiar la escalada de dosis, se predefinieron previamente en el protocolo de acuerdo a la escala de clasificación NCI-CTCAE versión 3.
El aumento de las dosis se estudió por grupo de tres pacientes mientras que no se observó ninguna DLT. Si se constató una DLT en una paciente, el grupo se amplió a seis pacientes, alcanzándose la MAD si al menos 2 pacientes alcanzaron una DLT. La RD se definió como la dosis más alta a la que menos de 33% de los pacientes presentaron una DLT.
Primer nivel de dosis:
- 3 pacientes - cabazitaxel 20 mg/m2 (D1) y capecitabina 825 mg/m2 dos veces al día (D1-14)
- se observó 1 DLT de tipo neutropenia grado 4 durante más de 7 días en una paciente
- grupo ampliado a 6 pacientes sin nuevas DLT.
Segundo nivel de dosis:
- 3 pacientes - cabazitaxel 20 mg/m2 (D1) y capecitabina 1000 mg/m2 dos veces al dia (D1-14)
- no se observó ninguna DLT.
Tercer nivel de dosis:
- 3 pacientes - cabazitaxel 25 mg/m2 (D1) y capecitabina 1000 mg/m2 dos veces al día (D1-14)
- se observó 1 DLT de tipo neutropenia grado 4 durante más de 7 días en una paciente
- grupo ampliado a 6 pacientes - se observó una segunda DLT del mismo tipo en otra paciente.
La MAD se ha definido consecuentemente como: cabazitaxel 25 mg/m2 y capecitabina 1000 mg/m2
La RD se ha definido consecuentemente como: cabazitaxel 20 mg/m2 y capecitabina 1000 mg/m2.
Parte 2: Estudio de la actividad anti-tumoral y caracterización del perfil de tolerancia a la dosis recomendada.
Los pacientes incluidos en la parte 2 del estudio se trataron con la RD.
El criterio de evaluación de eficacia principal fue la tasa de respuesta objetiva (Objective Response Rate - ORR (por sus siglas en inglés)).
La tasa de respuesta objetiva se define, de acuerdo a las directivas RECIST (J Nati Cáncer Inst 2000, 92, 205-216), como la proporción de pacientes con una respuesta completa (Complete Response - CR) o una respuesta parcial (Partial Response - PR) confirmada dividida por el número total de pacientes en la población de análisis. .
Los criterios secundarios de evaluación de eficacia fueron la duración de la respuesta al tratamiento (Duration of response en inglés - DR) y el tiempo de progresión (Time To Progression -TTP).
El tiempo hasta la progresión (TTP) se define, de acuerdo a directivas RECIST (J Nati Cáncer Inst 2000, 92, 205-216), como el tiempo transcurrido entre la primera fecha de administración de la combinación y la fecha de la primera documentación de una progresión de la enfermedad.
La duración de la respuesta al tratamiento (DR) se define, de acuerdo a las directivas RECIST (J Nati Cáncer Inst 2000, 92, 205-216), como el tiempo transcurrido entre la fecha de la primera documentación de una respuesta objetiva (CR o PR) y la fecha de la primera documentación de una progresión de la enfermedad o el sobrevenimiento de una muerte.
La capecitabina se administra por vía oral dos veces al día, mañana y tarde, del día D1 al día D14 (del 1er al 14° día del ciclo). Dos horas después de la administración de la mañana, el cabazitaxel se administra por perfusión (iv) en una duración de 1 hora aproximadamente en el día D1 (1er día del ciclo). Este ciclo que consiste en administrar a la vez el cabazitaxel (en D1) y la capecitabina (de D1 a D14) se repite cada tres semanas.
La Tabla II detalla un ejemplo concreto de un ciclo.
Tabla II
Las dosis pudieron reducirse y la duración del ciclo de tratamiento pudo prolongarse en caso de eventos indeseables (Adverse Event - AE (por sus siglas en inglés)) graves. El tratamiento se continuó hasta la progresión de la enfermedad, la presencia de AE inaceptable o la retirada del consentimiento de la paciente.
Se realizó un examen físico, recuentos globulares, fórmulas leucocitarias completas y análisis de química sanguínea antes del reclutamiento de los pacientes y regularmente durante el tratamiento. Se realizaron evaluaciones tumorales por radiología en el reclutamiento de los pacientes y cada 6 semanas. Las respuestas se confirmaron por 2 evaluaciones al. menos con un intervalo de 4 semanas. Los datos complementarios se reunieron cada 6 semanas hasta la fecha de la parada del estudio.
La Tabla III resume las características del tratamiento de los pacientes a los diferentes niveles de dosis ensayados.
Tabla III
a incluyendo 3 pacientes de la parte 1 · y 18 pacientes adicionales
Tolerancia
Los eventos indeseables (AE) más frecuentes fueron trastornos intestinales, fatiga, síndrome de pies-manos y toxicidad hematológ ica , lo que corresponde al perfil esperado generalmente de una asociación taxano-capecitabina.
La Tabla IV presenta los resultados de actividad anti-tumoral a los diferentes niveles de dosis ensayados.
Tabla IV
a incluyendo 3 pacientes de la parte 1 y 18 pacientes adicionales
b incluyendo 7 pacientes que tienen una respuesta parcial no confirmada (4 pacientes con cabazitaxel 20 mg/m2 + capecitabina 825 mg/m2; 2 pacientes con cabazitaxel 20 mg/m2 + capecitabina 1000 mg/m2 y 1 paciente con cabazitaxel 25 mg/m2 + capecitabina 1000 mg/m2).
c Paciente con una carcinosis peritoneal a la entrada en el ? estudio que ha presentado una CR confirmada.
Cl: intervalo de confianza; NA: no disponible.
La parte 2 del estudio ha confirmado la factibilidad de la combinación farmacéutica antitumoral que comprende cabazitaxel y capecitabina a la dosis recomendada ya que se ha constatado i que la combinación se tolera bien y no exacerba la toxicidad de cada uno de los dos agentes antitumorales. Además se han observado señales de actividad anti-tumoral alentadoras a esta dosis.
Por otra parte, se ha constatado una actividad anti-tumoral a 5 todos los niveles de dosis ensayados.
En total, 7 pacientes presentaron una respuesta objetiva.
Es relevante indicar que 2 de los 4 pacientes que tenían una progresión de la enfermedad como mejor respuesta con la terapia anterior con taxano, han visto que su cáncer se estabilizaba con o la combinación cabazitaxel y capecitabina, mientras que .4 pacientes que tenían una estabilización de su enfermedad como mejor respuesta con la terapia anterior con taxano, obtuvieron una respuesta objetiva al tratamiento.
?
Claims (11)
1. Combinación farmacéutica antitumoral que comprende bazitaxel de fórmula: y capecitabina de fórmula pudiendo estar estos dos agentes antitumorales en forma de base, en forma de una sal de un ácido aceptable farmacéuticamente o en forma de un hidrato o de un solvato. destinada a tratar el cáncer de mama metastásico en pacientes que progresan después de un tratamiento anterior con antraciclinas y taxanos.
2. Combinación de acuerdo a la reivindicación 1, que comprende una cantidad eficaz de cabazitaxel y una cantidad eficaz de capecitabina.
3. Combinación de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, en donde el cabazitaxel está en forma de un solvato acetónico.
4. Combinación de acuerdo a la reivindicación 3, en donde el solvato acetónico de cabazitaxel contiene entre 5 y 8% en peso de acetona, preferentemente entre 5 y 7%.
5. Combinación de acuerdo a la reivindicación 1 a 4, en donde el cabazitaxel se administra a una dosis (definida para cada administración) comprendida entre 15 y 25 mg/m2.
6. Combinación de acuerdo a la reivindicación 1 a 5, en donde la capecitabina se administra dos veces al dia a una dosis (definida para cada administración) comprendida entre 675 y 1250 mg/m2.
7. Combinación de acuerdo a la reivindicación 6, en donde la capecitabina se administra durante 14 días.
8. Combinación de acuerdo a la reivindicación 1 a 7, en donde el cabazitaxel se administra por perfusión a una dosis comprendida entre 15 y 25 mg/m2 y la capecitabina se administra por vía oral dos veces al día durante 14 días a una. dosis (definida para cada administración) comprendida entre 675 y 1250 mg/m2, más bien entre 25 y 1000 mg/m2, repitiéndose este ciclo de administración de los dos agentes antitumorales con un intervalo entre dos administraciones de cabazitaxel de 3 semanas, pudiendo prolongarse de 1 a 2 semanas en función de la tolerancia a la administración precedente de cabazitaxel.
9. Combinación de acuerdo a la reivindicación 8, en donde el cabazitaxel se administra a la dosis de 20 mg/m2 el primer día de tratamiento y la capecitabina se administra a la dosis de 2 x 1000 mg/m2/día del primer al decimocuarto día de tratamiento.
10. Combinación de acuerdo a la reivindicación 8 ó 9, en donde durante un ciclo, la 1e,a toma de capecitabina coincide con la administración de cabazitaxel.
11. Uso del cabazitaxel de fórmula y la capecitabina de fórmula para la preparación de una combinación farmacéutica antitumoral tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 1 a 10.
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