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CN102458392A - 包含卡巴他赛和卡培他滨的抗肿瘤组合 - Google Patents

包含卡巴他赛和卡培他滨的抗肿瘤组合 Download PDF

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CN102458392A
CN102458392A CN2010800304295A CN201080030429A CN102458392A CN 102458392 A CN102458392 A CN 102458392A CN 2010800304295 A CN2010800304295 A CN 2010800304295A CN 201080030429 A CN201080030429 A CN 201080030429A CN 102458392 A CN102458392 A CN 102458392A
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capecitabine
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kappa
cabazitaxel
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Sanofi Aventis France
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Sanofi Aventis France
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Abstract

本发明涉及抗肿瘤药物组合，其包括卡巴他赛和卡培他滨，其中两种所述抗肿瘤药物的形式可为碱、药学上可接受酸的盐、或水合物或溶剂合物，其用于在先前用蒽环类和紫杉烷类治疗后病情进展的患者中转移性乳腺癌的治疗。

Description

包含卡巴他赛和卡培他滨的抗肿瘤组合
本发明涉及联合卡巴他赛(cabazitaxel)和卡培他滨(capecitabine)的抗肿瘤组合，用于在先前用蒽环类和紫杉烷类治疗后病情进展的患者中转移性乳腺癌的治疗。
背景技术
乳腺癌影响全球很大部分的女性人群：2002年全世界115万个病例；预计2010年其将影响140万个病例(CA cancer J.Clin。2005，55，74-108)。它是女性中最为常见的癌症。
转移性乳腺癌(MBC)通常用基于蒽环类和紫杉烷的化学疗法治疗(“Concise Review for clinicians：advances in screening，diagnosis and treatment ofbreast cancer”Mayo clinic proceedings 2004，76，810-816)。
这种癌症可对于所用的这些药物产生耐药，特别是对于紫杉烷类，这使可能治疗的选项受到限制。紫杉烷耐药性的一些机理已公开(P-糖蛋白(P-gp)、mdr-1基因的表达，修饰的紫杉烷代谢，微管蛋白基因突变等)：参见DrugResistance Updates 2001，4(1)，3-8；J.Clin.Onc.1999，17(3)，1061-1070。
对于基于蒽环类和/或紫杉烷类的先前治疗(75％的患者对此种治疗产生了耐药性)之后癌症发展的患者，适用卡培他滨的单一疗法或联合卡培他滨和多西紫杉醇的组合(J.Clin.Onc.2002，20(12)，2812-2823)。
还观察到卡巴他赛(或XRP6258)可在紫杉烷-耐药性转移性乳腺癌的治疗中有效(“A multicenter phase II study of XRP6258administered as a 1-h i.v.infusion every 3weeks in taxane-resistant metastatic breast cancer patients”Ann.Oncol.2008，19(9)，1547-1552)。
另外，2008年4月9日至11日于克莱蒙费朗召开的法国药理学协会会议上，在题为“通过新的紫杉烷类药物XRP6258体外诱导胸苷磷酸化酶(Invitro induction of Thymidine Phosphorylase by XRP6258，a new taxoid”的综述中，对以下内容进行了详细的说明：“XRP6258诱导TP表达，特别是关于MCF-7乳腺癌细胞。在乳腺癌患者中评价，这种诱导在临床上可与XRP6258/卡培他滨组合的领域有关，可预计该组合在肿瘤细胞中细胞毒性增高”。
对于用蒽环类和紫杉烷类的先前治疗之后癌症发展的患者，仍然需要发现并优化新颖的治疗方案。
本发明通过提供新颖的包含卡巴他赛和卡培他滨的抗肿瘤药物组合而满足了这一需要，对此确定每种药物的剂量和合适的给药方案是必需的，以获得不增加两种所述抗肿瘤药物各自毒性的耐受良好的组合，并且其可在先前用蒽环类和紫杉烷类治疗后病情进展的患者中治疗，以评价其抗肿瘤活性。
发明内容
本发明涉及抗肿瘤药物组合，用于在先前用蒽环类和紫杉烷类治疗后病情进展的患者中治疗转移性乳腺癌，其包含具有下式的卡巴他赛
Figure BDA0000129043910000021
和具有下式的卡培他滨
Figure BDA0000129043910000022
其中所述两种抗肿瘤药物的形式可以为碱、药学上可接受酸的盐、或水合物或溶剂合物。具体而言，卡巴他赛的形式可为丙酮溶剂合物。更具体而言，卡巴他赛的丙酮溶剂合物含5至8重量％的丙酮，优选5至7重量％。
该组合包含有效量的卡巴他赛和有效量的卡培他滨。
所述卡巴他赛可以以15至25mg/m2的剂量(针对每次给药定义)给药。
所述卡培他滨可以以675至1250mg/m2、更特别地以825至1000mg/m2的剂量(针对每次给药定义)每日两次给药。
所述卡巴他赛可以以15至25mg/m2的剂量通过输注给药，且所述卡培他滨可以以675至1250mg/m2、更特别地为825至1000mg/m2的剂量(针对每次给药定义)每日两次口服给药14日，两种所述抗肿瘤药物的该给药周期以在两次给药卡巴他赛之间的间隔为3周而重复，根据对先前卡巴他赛给药的耐受，该间隔可延长1至2周。
本发明还涉及所示式的卡巴他赛和卡培他滨用于制备上述抗肿瘤药物组合的用途。
发明详述
定义
·药学上可接受的酸：具有低毒性的有机或无机酸(见Pharmaceutical salts J.Pharm.Sci.1977，66，1-19)；
·有效量：药物化合物对所治疗的癌症产生药效的量。
关于卡巴他赛，其属于紫杉烷家族，且具有下列结构：
Figure BDA0000129043910000031
其具有如下化学名：4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰基氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯。该化合物及其制备方法公开于文献WO 96/30355。卡巴他赛的给药形式可为碱(参见上式)、药学上可接受酸的盐或水合物。其还可为溶剂合物，即特征为将结晶化溶剂掺入活性成分的分子晶体的分子复合物(对此方面，参见J.Pharm.Sci.1975，64(8)，1269-1288，第1276页)。特别是，其可为丙酮溶剂合物，更特别是WO 2005/028462所公开的。其可为卡巴他赛的丙酮溶剂合物，其含5至8重量％的丙酮，优选5至7重量％(％表示丙酮含量/丙酮+卡巴他赛含量×100)。丙酮含量的平均值为7％，这表示接近丙酮的化学计量，在含一个丙酮分子的溶剂合物中该化学计量为6.5％。下述方法使卡巴他赛的丙酮溶剂合物得以制备：
在20±5℃的环境温度，向207g的4-乙酰氧基-2α-苯甲酰基氧基-5β，20-环氧-1-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯(以大约92重量％)在大约2升丙酮中的溶液中加入940ml纯水，然后用在丙酮/水中分离的2g的4-乙酰氧基-2α-苯甲酰基氧基-5β，20-环氧-1-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯在20ml水和20ml丙酮中的混合物中的混悬液进行种晶。将该混合物搅拌大约10至22小时，并经4至5小时的过程加入1.5升的纯水。将该混合物搅拌60至90分钟，然后减压下过滤该混悬液。在滤器上用450ml丙酮和550ml纯水所制的溶液洗涤滤饼，然后在55℃减压下(0.7kPa)烘干4小时。得到197g的含0.1％的水和7.2％的丙酮(化学计量的溶剂合物理论上为6.5％)的4-乙酰氧基-2α-苯甲酰基氧基-5β，20-环氧-1-羟基-7β，10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯丙酮。
卡巴他赛经肠胃外给药，例如通过静脉内给药(如团注(bolus)或通过输注)。适于输注给药的卡巴他赛盖仑制剂形式为以下形式，其中所述卡巴他赛在赋形剂的存在下溶于水中，所述赋形剂选自表面活性剂、共溶剂、葡萄糖或氯化钠等。例如，卡巴他赛的盖仑制剂形式可通过将无菌瓶中包含的卡巴他赛预混溶液(80mg卡巴他赛+2ml溶剂+聚山梨酯80)用含6ml水和乙醇(13重量％的95％乙醇)的无菌瓶稀释而制备，以得到8ml的溶液，以备在点滴袋(drip bag)中再稀释。卡巴他赛在所述准备再稀释溶液中的浓度大约为10mg/ml。然后通过将适当量的所述准备再稀释溶液注射入含水和葡萄糖(大约5％)或氯化钠(大约0.9％)的点滴袋而制备滴注液。
关于卡培他滨(CAS RN 154361-50-9)，其由Roche公司以商品名
Figure BDA0000129043910000041
销售。它是5-氟尿嘧啶的前药：
Figure BDA0000129043910000051
并且具有下列化学名：5’-脱氧-5-氟-N4-(戊基氧基羰基)胞苷N-[1-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-5-氟-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基]氨基甲酸戊基酯。该化合物公开于EP 0602454或US 5472949。卡培他滨的给药形式可为碱(参见上式)、药学上可接受酸的盐、或水合物或溶剂合物。
适于口服给药的卡培他滨的盖仑制剂形式为，例如以商品名
Figure BDA0000129043910000052
销售的片剂形式的产品，所述片剂含150或500mg的卡培他滨以及作为赋形剂的无水乳糖。
关于所述组合，其由两种不同药物制剂形式的卡巴他赛和卡培他滨组成。所述组合可用于转移性乳腺癌的治疗，特别是对于基于蒽环类和/或紫杉烷类治疗后仍然患有该癌症的患者。
所述组合根据取决于所治疗患者(体表面积、对先前周期的耐受等)的方案重复给药。根据每次给药间隔3周的间歇性方案，所述卡巴他赛可通过输注给药于患者，该间隔根据对先前给药的耐受性可延长1至2周。所述卡培他滨这一部分，可以在14日的时间里每日给药(例如以每日摄入两次的形式)。一个周期中，卡培他滨的首次摄入可与卡巴他赛的给药同时进行。
所述方案的一个实例如下：于给定的日期D1(周期的第1日)将所述卡巴他赛经大约1小时的时间输注给药。从日期D1至D14(从周期的第1日至第14日)，所述卡培他滨每日早上和晚上口服给药两次。然后重复该由给药所述卡巴他赛(在D1)和所述卡培他滨(从D1到D14)组成的周期，且间隔为3周(可延长1至2周)。
每次给药于患者的卡巴他赛和卡培他滨的剂量取决于很多参数：体表面积、对先前周期的耐受等。所述卡巴他赛可以以15至25mg/m2的剂量(针对每次给药定义)给药。所述卡培他滨可以以675至1250mg/m2、更特别地以825至1000mg/m2的剂量(针对每次给药定义)每日给药两次。
优选地，推荐的剂量是：在治疗的第1日卡巴他赛为20mg/m2，和在治疗的第1日至第14日卡培他滨为2×1000mg/m2/日；该两种抗肿瘤药物的给药周期重复进行，其中两次卡巴他赛给药的间隔为3周，该间隔根据对卡巴他赛先前给药的耐受可延长1至2周。
实施例
在欧洲的四个研究中心进行I/II期研究。
第1部分：确定卡巴他赛与卡培他滨组合的最大给药剂量(MAD)和推荐剂量(RD)。
第2部分：在推荐剂量确定抗肿瘤活性和耐受性的表征。
还研究了药动学(PK)，包括药物相互作用研究。
患者
患者的主要选择标准
主要选择标准为：18岁或以上的年龄，组织学上证明为不可手术的转移性乳腺癌或局部复发乳腺癌，东部肿瘤协作组体能状况(Eastern CooperativeOncology Group ECOG PS)为0至2，先前接触紫杉烷类和蒽环类，以及充足的血液、肾和肾功能。对于第2部分，选择的患者根据RECIST指导原则(J NatlCancer Inst 2000，92，205-216)要具有至少一种可测量的损伤。
主要的排除标准为：同时存在一种癌症，多于一种化学疗法治疗转移性癌症，先前接触卡培他滨，或不受控制的显著的共存病症。
研究包括了患转移性乳腺癌的33名患者，他们此前全部用蒽环类和紫杉烷类进行过治疗：第1部分15名患者，第2部分18名患者。
与所治疗患者相关的特征具体列于表I。
表I
Figure BDA0000129043910000061
Figure BDA0000129043910000071
a包括肾上腺、软组织、腹膜、心包积液。
ECOG PS：东部肿瘤协作组体能状况；ER：雌激素受体；PgR：孕酮受体；HER2：人表皮生长因子受体。
药动学：
计算了卡巴他赛、卡培他滨及其代谢物的药动学参数(Cmax、Tmax、AUC0-last、AUC、t1/2λ)。
研究的第1部分中在不同时间收集了血液样品，并用液相色谱-质谱联用的方法进行检测。
药动学分析并不显示卡巴他赛和卡培他滨之间有任何明显的相互作用；卡巴他赛及其代谢物的药动学似乎不受卡培他滨共同给药的影响，反之亦然。
第1部分：确定卡巴他赛与卡培他滨组合的最大给药剂量(MAD)和推荐剂量(RD)。
剂量限制性毒性(DLTs)(即待监测的事件列表，其使得能够指导剂量递增)，首先在方案中根据NCI-CTCAE分类表第3版而预先定义。
在三名患者的组中研究剂量的增加，只要未观察到DLT。若在患者中观察到DLT，将该组扩大至6名患者，如果至少2名患者遭受DLT则达到MAD。RD定义为少于33％的患者表现出DLT的最高剂量。
第一剂量水平：
-3名患者-卡巴他赛20mg/m2(D1)和卡培他滨825mg/m2每日两次(D1-14)
-在一个患者中观察到一个DLT：超过7天的4级中性粒细胞减少症类型。
-将组扩大至6名患者，无其他DLT。
第二剂量水平：
-3名患者-卡巴他赛20mg/m2(D1)和卡培他滨1000mg/m2，每日两次(D1-14)
-未观察到DLT。
第三剂量水平：
-3名患者-卡巴他赛25mg/m2(D1)和卡培他滨1000mg/m2，每日两次(D1-14)
-在一个患者中观察到一个DLT：超过7天的4级中性粒细胞减少症类型。
-将组扩大至6名患者，观察到另一患者中相同类型的另一DLT。
因此MAD确定为：卡巴他赛25mg/m2和卡培他滨1000mg/m2。
因此RD确定为：卡巴他赛20mg/m2和卡培他滨1000mg/m2。
第2部分：在推荐剂量研究抗肿瘤活性和耐受概况的表征。
研究第2部分中包括的患者用RD进行治疗。
评价功效的主要标准是客观缓解率(objective response rate，ORR)。
根据RECIST指导原则(J Natl Cancer Inst 2000，92，205-216)，客观缓解率定义为：确认为完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的患者除以分析人群中的患者总数的比例。
评价功效的第二个标准是缓解持续时间(duration of response，DR)和至疾病进展时间(time to progression，TTP)。
根据RECIST指导原则(J Natl Cancer Inst 2000，92，205-216)，至疾病进展时间(TTP)定义为：从首次给药所述组合的日期到首次记载疾病进展的日期所经过的时间。
根据RECIST指导原则(J Natl Cancer Inst 2000，92，205-216)，缓解持续时间(DR)定义为：从首次记载客观缓解(CR或PR)的日期到首次记载疾病进展或发生死亡的日期所经过的时间。
从日期D1至D14(从该周期的第1日至第14日)，所述卡培他滨每日早上和晚上口服给药两次。在日期D1(该周期的第1日)，在上述早上给药两小时后，所述卡巴他赛经大约1小时的时间输注(iv)给药。然后每三周重复该由给药卡巴他赛(在D1)和卡培他滨(从D1到D14)组成的周期。
表II详细给出了周期的具体实例。
表II
  时间   D1日   D2至D14日
  7:30   早餐   早餐
  8:00   卡培他滨(口服)   卡培他滨(口服)
  10:00   卡巴他赛(输注)
  19:30   晚餐   晚餐
  20:00   卡培他滨(口服)   卡培他滨(口服)
在严重不良反应事件(AE)的情况下，所述剂量可以减少，且所述治疗周期持续时间可以延长。治疗继续进行至疾病进展、存在不能接受的AE或患者同意退出。
在患者复原之前、以及常规地在治疗过程中，进行身体检查、完整的白细胞分类计数和血细胞计数、以及血液化学分析。患者复原之时以及每隔6周，通过放射学进行肿瘤评价。所述响应经过两次相隔至少4周的评价而确证。每隔6周收集补充的数据，直至研究停止。
表III总结了患者在所试验的不同剂量水平下的治疗特征。
表III
Figure BDA0000129043910000101
a包括第1部分的3名患者和18名其他的患者
耐受
最常见的不良反应事件为胃肠道问题、疲劳、手-足综合征和血液毒性，其符合紫杉烷-卡培他滨组合通常预期的概况。
表IV给出所试验的不同剂量水平下的抗肿瘤活性。
表IV
a包括第1部分的3名患者和18名其他的患者
b包括具有未确证的部分缓解的7名患者(用卡巴他赛20mg/m2+卡培他滨825mg/m2有4名患者；用卡巴他赛20mg/m2+卡培他滨1000mg/m2有2名患者和用卡巴他赛25mg/m2+卡培他滨1000mg/m2有1名患者)。
C进入研究时患有腹膜癌症的的患者，其表现出确证的CR。
CI：置信区间；NA：不可得到
由于观察到所述组合耐受良好并且不加重两种抗肿瘤药物各自的毒性，本研究的第2部分证实了在推荐剂量下包含卡巴他赛和卡培他滨的抗肿瘤药物组合的可行性。另外，在该剂量观察到了鼓舞人心的抗肿瘤活性信号。
另外，在所有试验的剂量水平都观察到了抗肿瘤活性。
总之，7名患者显示客观缓解。
值得注意的是，先前用紫杉烷的治疗的以疾病进展为最佳响应的4名患者中的2名使用所述卡巴他赛和卡培他滨组合经历了其癌症的稳定化，而先前用紫杉烷的治疗的以疾病稳定为最佳响应的4名患者对该治疗获得了客观缓解。

Claims (11)

1.抗肿瘤药物组合，其用于在先前用蒽环类和紫杉烷类治疗后病情进展的患者中转移性乳腺癌的治疗，所述组合包含具有下式的卡巴他赛
Figure FDA0000129043900000011
和具有下式的卡培他滨
Figure FDA0000129043900000012
其中两种所述抗肿瘤药物的形式可以为碱、药学上可接受酸的盐、或水合物或溶剂合物。
2.权利要求1的组合，其包含有效量的卡巴他赛和有效量的卡培他滨。
3.权利要求1或2的组合，其中所述卡巴他赛的形式为丙酮溶剂合物。
4.权利要求3的组合，其中所述卡巴他赛的丙酮溶剂合物含5至8重量％的丙酮，优选地含5至7重量％。
5.权利要求1至4的组合，其中所述卡巴他赛以15至25mg/m2的剂量(针对每次给药定义)给药。
6.权利要求1至5的组合，其中所述卡培他滨以675至1250mg/m2的剂量(针对每次给药定义)每日给药两次。
7.权利要求6的组合，其中所述卡培他滨给药14日。
8.权利要求1至7的组合，其中所述卡巴他赛以15至25mg/m2的剂量通过输注给药，且所述卡培他滨以675至1250mg/m2、更特别地为825至1000mg/m2的剂量(针对每次给药定义)每日两次口服给药14日，所述两种抗肿瘤药物的该给药周期以每两次给药卡巴他赛之间的间隔为3周而重复，根据对先前卡巴他赛给药的耐受，该间隔可延长1至2周。
9.权利要求8的组合，其中所述卡巴他赛在治疗的第1日以20mg/m2的剂量给药，且所述卡培他滨在治疗的第1日至第14日以2×1000mg/m2/日的剂量给药。
10.权利要求8或9的组合，其中在一个周期中，卡培他滨的首次摄入与卡巴他赛的给药同时进行。
11.具有下式的卡巴他赛
Figure FDA0000129043900000021
和具有下式的卡培他滨
Figure FDA0000129043900000022
在制备权利要求1至10中任一项所定义的抗肿瘤药物组合中的用途。
CN2010800304295A 2009-05-06 2010-05-06 包含卡巴他赛和卡培他滨的抗肿瘤组合 Pending CN102458392A (zh)

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