MX2011007081A

MX2011007081A - Sistema para proporcionar flujo de fluido a tejidos neurales.

Info

Publication number: MX2011007081A
Application number: MX2011007081A
Authority: MX
Inventors: Larry Swain; Michael Manwaring; Braden Leung; Douglas A Cornet
Original assignee: Kci Licensing Inc
Priority date: 2008-12-31
Filing date: 2009-12-29
Publication date: 2011-07-28
Also published as: CA2745903C; KR20110102924A; JP2012513847A; TW201029686A; WO2010078342A2; RU2011122549A; CN102264431B; US8257372B2; US20190091387A1; US8992552B2; EP2370118B1; US10493186B2; US8449562B2; JP2012513846A; AU2009335119B2; US20130237934A1; WO2010078349A3; CN102264408A; JP5611979B2; SG172013A1

Abstract

Se proporciona un aparato que incluye un conducto neural, un distribuidor y una estructura de soporte para proporcionar presión reducida. También se proporciona un sistema que incluye una fuente de presión reducida, un conducto neural, un distribuidor, una estructura de soporte y un conducto para proporcionar comunicación de fluido entre el soporte del distribuidor y la fuente de presión reducida. De manera adicional se proporciona un método que incluye implantar el conducto neural, el distribuidor y la estructura de soporte anteriores en un sitio de tejido de tejido neural dañado y aplicar presión reducida al distribuidor, estimulando así la reparación o regeneración del tejido neural.

Description

SISTEMA PARA PROPORCIONAR FLUJO DE FLUIDO A TEJIDOS NEURALES Esta solicitud reivindica prioridad para las Solicitudes Provisionales de E.U. Núms . 61 / 142 , 053 y 61 / 142 , 065 , cada una presentada el 31 de diciembre de 2008 . Esta solicitud también reivindica prioridad para la Solicitud Provisional de E. U. Núm. 61 / 234 , 692 , presentada el 18 de agosto de 2008 , la Solicitud Provisional de E. U. Núm. 61 / 238 , 770 , presentada el l2 de septiembre de 2008 . Cada una de las anteriores solicitudes se incorpora en la presente en su totalidad mediante la referencia.

ANTECEDENTES 1. Campo de la Invención La presente solicitud se refiere en general, a la concepción tecnológica de tejido y en particular, a aparatos y sistemas adecuados para utilizarlos en el tratamiento de tejido neural dañado. 2. Descripción de la Técnica Relacionada Los estudios y la práctica clínica han demostrado que proporcionar presión reducida en proximidad a un sitio de tejido aumenta y acelera el crecimiento de tejido nuevo en el sitio de tejido. Las aplicaciones de este fenómeno son numerosas, pero la aplicación de presión reducida ha sido particularmente exitosa en el tratamiento de heridas. Este tratamiento (con frecuencia denominado en la comunidad médica como "terapia de heridas con presión negativa, " "terapia de presión reducida," o "terapia de vacío") proporciona numerosos beneficios, incluyendo la cicatrización más rápida y el aumento en la formación de tejido de granulación. Típicamente, se ha aplicado presión reducida al tejido a través de una almohadilla porosa u otro dispositivo de distribución. La almohadilla porosa contiene poros que son capaces de distribuir presión reducida al tejido y canalizar los fluidos que se extraen del tejido. La almohadilla porosa con frecuencia se incorpora en un aposito que tiene otros componentes que facilitan el tratamiento. También puede colocarse un andamio en un defecto para soportar el crecimiento de tejido dentro del defecto. El andamio es, usualmente, bioabsorbible, dejando tejido nuevo en su lugar.

Los andamios para el tratamiento de presión reducida se describen en e.g. , WO08/091521, WO07/092387, WO07/196590, WO07/106594. La conveniencia de los andamios actuales para el tratamiento de presión reducida puede evaluarse a la luz del conocimiento actual de la cicatrización de heridas. La lesión de tejidos corporales da como resultado una respuesta de cicatrización de la herida con etapas secuenciales de cicatrización que incluyen hemostasis (de segundos a horas) , inflamación (de horas a días) , reparación (de días a semanas) y remodelación (de semanas a meses) . Existe un alto nivel de homología en la mayoría de los tipos de tejido con respecto a las fases tempranas del proceso de cicatrización de heridas. Sin embargo, las etapas de cicatrización de varios tejidos comienza a divergir conforme pasa el tiempo, con lo que se involucran diferentes tipos de factores de crecimiento, citocinas y células. Las etapas posteriores de la respuesta de cicatrización de heridas dependen de las etapas previas, con una creciente complejidad en el diseño temporal y las interrelaciones entre cada uno de los componentes de la respuesta.

Las estrategias para facilitar la reparación, regeneración y restauración normal de la función de tejidos dañados se han enfocado en los métodos para soportar y aumentar las etapas particulares dentro de esta respuesta de cicatrización, de manera especial, los últimos aspectos de ésta. Para este fin, se han aplicado factores de crecimiento, citocinas, análogos de la matriz extracelular (ECM) , células exógenas y varias tecnologías de andamio solas o en combinación entre si. Aunque se ha alcanzado cierto nivel de éxito utilizando este procedimiento, aún quedan diversos retos importantes . Un reto principal es que la sincronización y la influencia coordinada de cada citocina y factor de crecimiento dentro de la respuesta de cicatrización de la herida complican la capacidad de agregar factores exógenos individuales en el tiempo adecuado y en el diseño correcto de coordinación. La introducción de células exógenas también enfrenta complicaciones adicionales debido a su inmunogenicidad potencial, así como las dificultades para mantener la viabilidad celular.

Se han utilizado andamios sintéticos y biológicos para proporcionar estructuras tridimensionales para aumentar la unión, migración y colonización de células endógenas. A la fecha, casi todos los andamios han sido diseñados con la idea de que pueden hacerse funcionar con la biología. Sin embargo, las tecnologías tradicionales de andamio, dependen del influjo pasivo de proteínas endógenas, citocinas, factores de crecimiento y células en el intersticio del andamio poroso. Como tal, la colonización de células endógenas dentro del andamio se encuentra limitada por la distancia lejos de los elementos vasculares, los cuales proporcionan soporte de nutrientes dentro de un límite de difusión del andamio, sin importar el tipo de tejido. Además, los andamios también pueden producir una respuesta inmunogénica o de cuerpo extraño, que conduce a un proceso prolongado de reparación y formación de una cápsula fibrosa alrededor del implante. Tomadas juntas, estas complicaciones pueden conducir a la regeneración de tejido menos que funcional en el sitio de la lesión.

Por lo tanto, sería ventajoso proporcionar sistemas adicionales de reparación y remodelación de tejidos. La presente invención proporciona tales sistemas.

SUMARIO Los aparatos, sistemas y métodos de las modalidades ilustrativas descritas en la presente proporcionan una guía activa de la reparación y regeneración del tejido neural a través de un distribuidor y conducto neural implantados. En una modalidad, se proporciona un aparato para proporcionar terapia de presión reducida y facilitar el crecimiento de tejido neural en un paciente, que incluye un conducto neural, un distribuidor y una estructura de soporte del distribuidor adaptable para su implantación en un sitio neural dañado, en donde el distribuidor proporciona y distribuye una presión reducida en el sitio de tejido neural dañado. Un distribuidor de acuerdo con la invención puede servir también o acoplarse a un andamio el cual distribuye también presión reducida y proporciona una matriz estructural para el crecimiento del tejido.

En ciertas modalidades, un aparato de acuerdo con la invención comprende un conducto neural, un distribuidor y al menos una primera estructura de soporte. Un conducto neural, en ciertos aspectos, comprende, en general, una forma tubular que tiene paredes que incluyen una pared - exterior y una pared luminal que rodea el sitio de tejido para contener fluidos dentro de un espacio luminal, entre el sitio de tejido y la pared luminal. En algunos casos, un distribuidor de acuerdo con la invención comprende un cuerpo cilindrico que tiene, en general, superficies que incluyen la superficie de una pared lateral y dos superficies de pared de extremo, una primera superficie de la pared de extremo de las dos superficies de pared de extremo para recibir presión reducida, una superficie de contacto con el fluido que incluye una primera porción de las superficies del cuerpo cilindrico distinto a la superficie de la primera pared de extremo para comunicación de fluido con el espacio luminal y una superficie de soporte que incluye una segunda porción de la superficie del cuerpo cilindrico distinto a la superficie de la primera pared de extremo y la superficie de contacto con el fluido. Una estructura de soporte de acuerdo con la invención puede comprender una forma tubular, en general, para encerrar la superficie de soporte, una primera porción de extremo para acoplar la superficie de la primera pared de extremo a la fuente de presión reducida y una segunda porción de extremo para acoplar el distribuidor al conducto neural, en general, en una dirección radial con respecto a la pared luminal.

En otra modalidad, se proporciona un sistema para proporcionar terapia de presión reducida y facilitar el crecimiento de tejido neural en un paciente, que comprende una fuente de presión reducida para suministrar presión reducida y un aparato que incluye un conducto neural, distribuidor y estructura de soporte adaptables para su implantación en el sitio de tejido, en donde el distribuidor se encuentra en comunicación de fluido con la fuente de presión reducida. En una modalidad adicional, tal sistema puede comprender además un recipiente para la captura de fluidos y/o una válvula para controlar la presión reducida en comunicación de fluido con y colocada entre el distribuidor y la fuente de presión reducida. Aún en otra modalidad, un sistema de acuerdo con la invención además comprende una fuente de fluido en comunicación de fluido con el distribuidor y el tejido neural dañado.

Aún en otra modalidad, se proporciona un método para proporcionar terapia de presión reducida y facilitar el crecimiento de tejido neural en el sitio del daño de tejido neural en un paciente, que incluye implantar un conducto neural, un distribuidor y estructura de soporte en el sitio de tejido, en donde el distribuidor proporciona presión reducida al tejido neural dañado. El distribuidor también puede servir como o acoplarse a un material de andamio, en donde el material de andamio proporciona una matriz estructural para el crecimiento de tejido neural. En ciertas modalidades, el método además comprende proporcionar un distribuidor en comunicación de fluido con una fuente de fluidos, en donde la fuente de fluidos puede utilizarse para suministrar un fluido al distribuidor y al tejido neural dañado. Aún en otra modalidad, la fuente de fluido puede comprender un fluido que comprende uno o más compuestos bioactivos que incluyen pero no están limitados a un antibiótico, un antiviral, una citocina, una quimiocina, un anticuerpo y un factor de crecimiento.

Otros objetos, características y ventajas de las modalidades ilustrativas serán aparentes con referencia a los dibujos y a la siguiente descripción detallada.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1A-B es una vista esquemática en perspectiva de un sistema de tratamiento de presión reducida para reparar un nervio cortado (Figura 1A) o contraído (Figura IB) , incluyendo un conducto neural y una primera modalidad de un distribuidor con un corte del conducto neural retirado para mostrar el distribuidor; La Figura 2 es un esquema de un sistema de tratamiento de presión reducida para reparar un nervio cortado o parcialmente cortado que incluye un conducto neural y una segunda modalidad de un distribuidor con un corte del conducto neural retirado para mostrar el distribuidor; La Figura 3 es un esquema de un sistema de tratamiento de presión reducida para reparar un nervio cortado o parcialmente cortado que incluye un conducto neural y una tercera modalidad de un distribuidor con un corte del conducto neural retirado para mostrar el distribuidor; y La Figura 4 es una vista esquemática en perspectiva del sistema mostrado en las Figuras 1-3 que muestran el conducto neural que encierran el nervio dañado; y La Figura 5 es una vista esquemática de un sistema de control de fluidos del sistema mostrado en las Figuras 1-3.

DESCRIPCIÓN DETALLADA En la siguiente descripción detallada de las modalidades ilustrativas, se hace referencia a los dibujos acompañantes que forman parte de ésta. Estas modalidades se describen en suficiente detalle para permitir a los expertos en la técnica practicar la invención y se entiende que puedan utilizarse otras modalidades y que puedan hacerse cambios lógicos estructurales, mecánicos, eléctricos y químicos, sin apartarse del espíritu o alcance de la invención. Para evitar detalles no necesarios para permitir a los expertos en la técnica practicar las modalidades descritas en la presente, la descripción puede omitir cierta información conocida a los expertos en la técnica. Por lo tanto, la siguiente descripción detallada no deberá tomarse en un sentido limitante y el alcance de las modalidades ilustrativas se define sólo por las reivindicaciones anexas.

Refiriéndose a las Figuras 1A-B, se describe un sistema de terapia de presión reducida 100 para aplicar presión reducida en un sitio de tejido, en el cuerpo de un paciente, para reparar un defecto tal como, por ejemplo, un nervio dañado. El nervio dañado puede haberse contraído, desconectado de manera parcial o cortado, o degenerado de manera parcial, como resultado de una enfermedad. Por ejemplo, el nervio dañado en la Figura 1A es un nervio cortado 102 que tiene un segmento proximal 104 y un segmento distal 106 relacionado con el sistema nervioso central (SNC) del paciente. La Figura IB ilustra un sistema de terapia de presión reducida y en este caso el nervio dañado es un nervio contraído 103 que ha sido dañado en un sitio de daño neural 108. En este caso, el nervio ha sido contraído, cortado de manera parcial o se ha degenerado de manera parcial, pero no se ha cortado completamente. El nervio puede ser ramificado o no ramificado en el sitio de daño neural 108. El término "sitio de daño neural", como se utiliza en la presente, se refiere a una herida o defecto localizado en o dentro de cualquier sitio neural, incluyendo pero no limitado a un nervio desconectado o desconectado de manera parcial, un nervio degenerado o degenerado de manera parcial y un nervio comprimido o contraído. Por ejemplo, el tratamiento de tejido de presión reducida puede utilizarse para mejorar la reparación o el nuevo crecimiento del tejido neural existente o para facilitar el crecimiento de tejido y/o de células neurales injertadas o transplantadas .

El sistema de terapia de presión reducida 100 comprende un conducto neural 110 que rodea el nervio contraído 103 en el sitio de daño neural 108, en donde se ha retirado una sección del conducto neural 110 para mostrar el sitio de daño neural 108. El conducto neural 110 es sustancialmente de forma tubular y encierra el sitio de daño neural 108 y una porción del segmento proximal 104 y del segmento distal 106 que no ha sido dañado. El conducto neural 110 tiene una superficie exterior 113 y una superficie interior 112 que forma un espacio neural 114 con la superficie del sitio de daño neural 108, i.e., un espacio luminal entre la superficie interna 112 del conducto neural 110 y la superficie del sitio de daño neural 108. El sistema de terapia de presión reducida 100 también comprende una fuente de presión reducida 115, para proporcionar presión reducida, y un distribuidor 120 acoplado de manera fluida a la fuente de presión 115 por medio de un primer conducto 125. El distribuidor 120 se encuentra contenido dentro de una cámara distribuidora 121 que tiene un reborde 122 que se extiende desde un extremo de la cámara distribuidora 121 para asegurar la cámara distribuidora 121 hasta el conducto neural 110. El otro extremo de la cámara distribuidora 121 se encuentra conectado al primer conducto 125, de manera que el distribuidor 120 se encuentra sostenido en comunicación de fluido con el primer conducto 125. La cámara distribuidora 121 puede construirse de cualquier material biocompatible que sea impermeable, de manera sustancial, para preservar la comunicación de fluido del distribuidor 120 entre el espacio neural 114 y el primer conducto 125. La cámara distribuidora 121 se encuentra asegurada al conducto neural 110 por el reborde 122, de tal manera que el distribuidor 120 se encuentra en comunicación de fluido con el espacio neural 114 rodeando la superficie del sitio de daño neural 108, pero posicionado fuera del espacio neural 114. En ciertos aspectos, el reborde 122 se encuentra asegurado al conducto neural 110 con un adhesivo. Además, en algunas aplicaciones, el reborde 122 se encuentra asegurado de manera desprendible al conducto neural 110, de tal manera que el reborde 122 y la cámara distribuidora 121 pueden retirarse del conducto neural 110 después de que se complete la terapia de presión reducida. En una modalidad, el distribuidor 120 se extiende a través de la pared del conducto neural 110 en contacto fluido con el espacio neural 110. En otra modalidad, en donde el conducto neural 110 es poroso, el reborde 122 se encuentra asegurado a la superficie exterior 113 del conducto neural 110, de manera que el distribuidor se posiciona adyacente a la superficie exterior 113 para estar en comunicación de fluido con el espacio neural 114 por medio de la pared neural del conducto neural 110.

El distribuidor 120 puede tener una variedad de formas dependiendo del tipo de daño neural y dependiendo cómo se posiciona el distribuidor en contacto fluido con el espacio neural 114 alrededor del sitio de daño neural 108. El distribuidor también puede acoplarse con un reborde 122 que se encuentra, a su vez, acoplado a la superficie exterior del conducto neural 113. El reborde 122 forma un sello entre la superficie exterior del conducto neural 113 y el distribuidor 120, para evitar que la presión reducida sea aplicada fuera del conducto neural 110. El lumen del conducto neural y el espacio neural 114 también contienen un material de andamio (no mostrado) que proporciona una estructura para el crecimiento y la reparación tisular. El sistema de terapia de presión reducida 100 además comprende un recipiente 130 acoplado de manera fluida entre la fuente de presión reducida 115 y el distribuidor 120, por medio del conducto 125, para colectar fluidos corporales, tales como sangre o exudado que se extraen del espacio neural 114. En una modalidad, la fuente de presión reducida 155 y el recipiente 130 se encuentran integrados en una sola estructura de alojamiento.

Como se utiliza en la presente, el término "acoplado" incluye el acoplamiento directo o el acoplamiento indirecto por medio de un objeto separado. El término "acoplado" también abarca dos o más componentes que son continuos uno con otro por virtud de cada uno de los componentes formados de la misma pieza de material. También, el término "acoplado" puede incluir acoplamiento químico, mecánico, térmico o eléctrico. Acoplamiento fluido significa que el fluido se encuentra en comunicación con partes o lugares designados.

En el contexto de esta especificación, el término "presión reducida", en general, se refiere a una presión que es menor que la presión ambiental en un sitio de tejido que se encuentra sujeto a tratamiento. En la mayoría de los casos, esta presión reducida será menor que la presión atmosférica del lugar en el que se encuentra ubicado el paciente. Aunque los términos "vacío" y "presión negativa" pueden utilizarse para describir la presión aplicada al sitio de tejido, la presión real aplicada al sitio de tejido puede ser significativamente mayor que la presión asociada, de manera anormal, con un vacío completo. Consistentemente con esta nomenclatura, un incremento en la presión reducida o en la presión de vacío se refiere a una reducción relativa de la presión absoluta, mientras que una reducción en la presión reducida o presión de vacío se refiere a un incremento relativo de la presión absoluta. El término "-??" significa cambio en la presión reducida. Como se utiliza en la presente un -?? mayor (i.e., más negativo) significa incremento de la presión negativa (i.e., un cambio mayor en la presión respecto a la presión ambiental) . El tratamiento de presión reducida aplica, típicamente, presión reducida en -5 mm Hg a -500 mm Hg, más usualmente -5 a -300 mm Hg, incluyendo, pero no limitado a -50, -125 o -175 mm Hg. La presión reducida puede ser constante en un nivel particular de presión particular o puede variar con el tiempo. Por ejemplo, la presión reducida puede aplicarse y detenerse de manera periódica o incrementarse o reducirse con el tiempo.

Como se indica arriba, un sitio de daño neural puede ser una herida o defecto ubicado en o dentro de cualquier tejido neural que incluye, por ejemplo, un nervio completamente cortado 102 que tiene un segmento proximal 104 y un segmento distal 106 con respecto al SNC del paciente, como se muestra en la Figura 2. El nervio cortado 102 ha sido dañado en un sitio de daño neural 108 que ha sido completamente cortado. Otro sistema de terapia de presión reducida 200 para aplicar presión reducida en el sitio de daño neural 108 comprende componentes similares como el sistema de terapia de presión reducida 100 como se indica por los mismos numerales de referencia. La terapia de presión reducida 200 comprende el conducto neural 110 que rodea el sitio de daño neural 108 y los extremos cortados del nervio cortado 102. La superficie interna 112 del conducto neural 110 forma un espacio neural 114 entre los extremos cortado del nervio cortado 102 dentro del sitio de daño neural 108, i.e., un espacio luminal entre la superficie interna 112 del conducto neural 110 y la superficie del sitio de daño neural 108 . El sistema de terapia de presión reducida 200 también comprende un distribuidor 220 acoplado de manera fluida a la fuente de presión 115 , por medio del primer conducto 125 y el espacio neural 114 . El distribuidor 220 también se encuentra contenido, de manera parcial, dentro de una cámara distribuidora 221 que tiene un reborde 222 para asegurar la cámara distribuidora 221 al conducto neural 110 y, de otra manera, igual que la cámara distribuidora 121 . A diferencia del distribuidor 120 , el distribuidor 220 comprende una protuberancia del distribuidor 225 que se extiende hacia el espacio neural 114 . El distribuidor 220 y la protuberancia del distribuidor 225 puede tener una variedad de formas, dependiendo del tipo de daño neural y dependiendo de la manera en la que el distribuidor se coloca en contacto fluido con el espacio neural 114 alrededor del sitio de daño neural 108 . El reborde 222 forma un sello entre la superficie exterior del conducto neural 113 y la cámara distribuidora 221 para evitar que la presión reducida sea aplicada fuera del conducto neural 110 . En ciertos aspectos, el reborde 222 se encuentra asegurado al conducto neural 110 con un adhesivo. Además, en algunas aplicaciones, el reborde 222 se encuentra asegurado, de manera desprendible, al conducto neural 110 , de tal manera que el reborde 222 y la cámara distribuidora 221 puedan retirarse del conducto neural 110 después de completar la terapia de presión reducida. La protuberancia del distribuidor 225 puede formarse de un material, de manera que la protuberancia del distribuidor también funcione como un andamio que proporciona una estructura para el crecimiento y la reparación del tejido. El sistema de terapia de presión reducida 200 además comprende un recipiente 130 acoplado de manera fluida entre la fuente de presión reducida 115 y el distribuidor 220 por medio del conducto 125 para colectar fluidos corporales tales como sangre o exudado que se extraen del espacio neural 114. En una modalidad, la fuente de presión reducida 115 y el recipiente 130 se encuentran integrados dentro de una sola estructura de alojamiento.

Aún otro sistema de terapia de presión reducida 300 para aplicar presión reducida en el sitio de daño neural 108 se encuentra ilustrada en la figura 3. Se muestra un nervio cortado 102, de manera completa, que tiene un segmento proximal 104 y un segmento distal 106 con respecto al SNC. El nervio cortado 102 ha sido dañado en un sitio de daño neural 108 que ha sido cortado de manera completa. La terapia de presión reducida 300 comprende el conducto neural 110 que rodea el sitio de daño neural 108 y los extremos cortados del nervio cortado 102. La superficie interna 112 del conducto neural 110 forma un espacio neural 114 entre los extremos cortados del nervio cortado 102 dentro del sitio de daño neural 108, i.e., un espacio luminal entre la superficie interna 112 del conducto neural 110 y la superficie del sitio de daño neural 108. El sistema de terapia de presión reducida 300 también comprende un distribuidor 320 acoplado de manera fluida a la fuente de presión 115, por medio del primer conducto 125, y al espacio neural 114. El distribuidor 320 también se encuentra contenido de manera parcial dentro de cámaras distribuidoras 321 que tienen cada una un reborde 322 para asegurar las cámaras distribuidoras 321 al conducto neural 110 y de otra manera igual que las cámaras distribuidoras 121 y 221. A diferencia del distribuidor 220, el distribuidor 320 se extiende hacia adentro y a través del espacio neural 114 y se encuentra asegurado a ambos lados del conducto neural 110 por una cámara distribuidora 321 y el reborde 322. El distribuidor 320 puede tener una variedad de formas, dependiendo del tipo de daño neural y dependiendo de la manera en que el distribuidor se encuentre posicionado en contacto fluido con el espacio neural 114 alrededor del sitio de daño neural 108. Los rebordes 322 forman un sello entre la superficie exterior del conducto neural 113 y las cámaras distribuidoras 321 para evitar que la presión reducida sea aplicada fuera del conducto neural 110. En ciertos aspectos, uno o ambos rebordes 322 se encuentran asegurados de manera desprendible al conducto neural 110, de tal manera que el reborde (s) 322 y la cámara (s) distribuidora 321 puedan retirarse del conducto neural 110 después de completar la terapia de presión reducida. El distribuidor 320 puede conformarse de material, de manera que el distribuidor también funcione como un andamio que proporcione una estructura para el crecimiento y la reparación del tejido. El sistema de terapia de presión reducida 300 además comprende un recipiente 130 acoplado de manera fluida entre la fuente de presión reducida 115 y el distribuidor 320, por medio del conducto 125, para colectar fluidos corporales tales como sangre o exudado que se extraen del espacio neural 114. En una modalidad, la fuente de presión reducida 115 y el recipiente 130 se encuentran integrados en una sola estructura de alojamiento. El sistema de presión reducida 300 además comprende una fuente de fluido 150 en comunicación de fluido con el distribuidor 320 por medio de un segundo conducto 325. Por consiguiente, en un cierto aspecto el fluido fluye desde la fuente de fluidos 150 al interior del distribuidor 320 y el espacio neural 114 y, finalmente, es capturado por el recipiente 130. El flujo de fluido a través del distribuidor que atraviesa el sitio de daño neural 108 puede ayudar a evitar la obstrucción del distribuidor .

Como se indica arriba, en las Figuras 1-3 se muestra el conducto neural 110 con una sección retirada, pero se muestra como si rodeara de manera completa los sitios de daño neural 108, como un conducto neural cerrado 410 en la Figura 4 . Después de que los distribuidores 120 , 220 , 320 se insertan en el espacio neural 114 o se unen al conducto neural 110 adyacentes al espacio neural 114 , el conducto neural 110 puede sellarse utilizando uno o más puntos de sutura 415 o cualquier otro dispositivo de sujeción conocido en la técnica. El conducto neural 110 puede componerse de un material bioabsorbible o un material bioinerte. Los materiales que pueden utilizarse para los conductos neurales incluyen, sin limitación, ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGA) , polilacturo-co-glicólido (PLGA) , polivinilpirrolidona, policaprolactona, policarbonatos , polifumaratos , caprolactonas , poliamidas, polisacáridos (incluyendo alginados (e.g., alginato de calcio) y quitosan) , ácido hialurónico, polihidroxibutirato, polihidroxivalerato, polidioxanona, poliortoésteres , polietilenglicoles , polaxámeros, polifosfacenos, polianhídridos , ácidos poliamino, poliacetales , policianoacrilatos , poliuretanos , poliacrilatos , polímeros de etilen-vinil-acetato y otros acetatos de celulosa acilo sustituidos y derivados de éstos, poliestirenos , cloruro de polivinilo, fluoruro de polivinilo, poli (vinilmidazol ) , poliolefinas clorosulfonadas , óxido de polietileno, alcohol polivinílico, Teflón® y nylon. En ciertos aspectos, pueden utilizarse materiales biológicos (e.g., purificados o recombinantes ) para los conductos neurales, incluyendo pero no limitados a fibrina, fibronectina o colágeno (e.g., DURAMATRIX ) Un conducto neural 110 puede ser una estructura ininterrumpida sustancialmente tubular, adaptada a través de un espacio entre un fragmento neural proximal y distal, tal como se representa en la Figura 3. Ejemplos de tales conductos neurales sustancialmente tubulares, también denominados como guias neurales, incluyen sin limitación conductos de colágeno NEURAGEN® y NEUROFLEX™. Un conducto neural también puede formarse de una envoltura que se encuentra colocada alrededor de un nervio desconectado o dañado (e.g., contraído) y sellado con un cierre, tal como una sutura. Ejemplos específicos de conductos neurales de tipo envolvente incluyen, sin limitación los conductos de colágeno NEUROMEND™ y NEURAWRAP™. En ciertos aspectos, el conducto neural está elaborado de un material que envuelve el nervio dañado, de manera que excluye la infiltración de células no neurales tales como las células de la glía. En algunas modalidades, el material del conducto neural es permeable, permitiendo de tal modo que el fluido y los factores proteicos se difundan a través del conducto. Por ejemplo, los poros en un conducto neural pueden ser suficientemente pequeños, de manera que excluyan la entrada de células dentro del lumen del conducto (e.g., los poros que tienen un diámetro interior o un diámetro promedio interior de entre alrededor de 5 µp?, 10 µ?? y 30 µ?? o ??µt? y 20µ??) .

Por tanto, cuando se aplica presión reducida al interior del conducto, se puede llevar fluido y proteínas al lumen del conducto por el gradiente de presión. El técnico experto reconocerá que las dimensiones del conducto pueden ajustarse para cualquier aplicación neural particular. En general, los conductos comprenden un diámetro interno menor de alrededor de 6 . 0 mm, tal como alrededor de 5 , 4 , 3 , 2 . 5 o 2 mm.

Refiriéndose a la Figura 5 , el sistema de terapia de presión reducida 100 , 200 o 300 puede comprender además un detector de presión 140 conectado de manera operable al primer conducto 125 para medir la presión reducida que está siendo aplicada a los distribuidores 120 , 220 , 320 . El sistema además incluye una unidad de control 145 conectada de manera eléctrica al detector de presión 140 y la fuente de presión reducida. El detector de presión 140 mide la presión reducida dentro del espacio neural 114 y también puede indicar si el primer conducto 125 se encuentra ocluido con sangre u otros fluidos corporales. El detector de presión 140 también proporciona retroalimentación a la unidad de control 145 , la cual regula la terapia de presión reducida que está siendo aplicada por la fuente de presión reducida 115 a través del primer conducto 125 a los distribuidores 120 , 220 , 320 .

El sistema de terapia de presión reducida 100 , 200 o 300 puede comprender también un suministro de fluido 150 acoplado de manera fluida al primer conducto 125 por medio de un segundo conducto 152 y conectado de manera operativa a la unidad de control 145 . El suministro de fluido 150 puede utilizarse para suministrar agentes de crecimiento y/o de cicatrización al sitio de daño neural 108 incluyendo, sin limitación un agente antibacteriano, un agente antiviral, anticuerpos, un agente promotor del crecimiento celular, un fluido para irrigación u otros agentes químicamente activos. El sistema 100 , 200 , 300 además comprende una primera válvula 154 colocada en el segundo conducto 152 para controlar el flujo de fluido a través de ella y una segunda válvula 156 colocada en el primer conducto 125 , entre el suministro de presión reducida 115 y la unión, entre el primer conducto 125 y el segundo conducto 152 para controlar el flujo de presión reducida. En el caso de un sistema de terapia de presión reducida 300 , el suministro de fluidos 150 se encuentra acoplado de manera directa al distribuidor 320 en el sitio de daño de tejido neural 108 por medio del segundo conducto 325 , como se representa por la línea punteada. La unidad de control 145 se encuentra conectada de manera operativa a la primera y segunda válvulas 154 , 156 para controlar el suministro de presión reducida y/o fluido del suministro de fluido 150 , respectivamente, a los distribuidores 120 , 220 , 320 , como se requiere por la terapia particular que está siendo administrada al paciente. Como se indica arriba, el suministro de fluido 150 puede suministrar los líquidos, pero también puede suministrar aire a los distribuidores 120 , 220 , 320 para promover la cicatrización y facilitar el drenaje en el sitio del sitio de daño neural 108 .

Como se utiliza en la presente, el término "distribuidor" se refiere a una sustancia o estructura que se proporciona para ayudar a dirigir la presión reducida a, suministrar fluidos a, o retirar fluidos de un sitio de tejido. Un distribuidor puede incluir una pluralidad de canales de flujo o trayectorias que se encuentran interconectados para mejorar la distribución de fluidos suministrados a y retirados del área de tejido alrededor del distribuidor. Ejemplos de distribuidores pueden incluir, sin limitación, dispositivos que tengan elementos estructurales colocados para formar canales de flujo, espumas celulares tales como espuma de celda abierta, colecciones de tejido poroso y líquidos, geles y espumas que incluyen o procuran incluir canales de flujo. Abajo se proporciona una descripción detallada de distribuidores y su uso de acuerdo con la invención. En modalidades en donde el distribuidor sobresale hacia el interior del espacio neural 115 o se extiende a través del espacio neural 114 pueden emplearse materiales de distribuidor que son bioabsorbibles como se detalla abajo.

El término "andamio" como se utiliza en la presente se refiere a una sustancia o estructura aplicada a o dentro de una herida o defecto que proporciona una matriz estructural para el crecimiento de células y/o la formación de tejido. Un andamio, con frecuencia, es una estructura porosa tridimensional. El andamio puede infundirse con, recubrirse con o comprender células, factores de crecimiento, componentes de matriz extracelular, nutrientes, integrinas u otras sustancias para promover el crecimiento celular. Un andamio puede tener características de un distribuidor al dirigir flujo a través de la matriz. Un distribuidor puede transmitir flujo al andamio y al tejido; en el contexto del tratamiento de presión reducida, el distribuidor puede estar en comunicación de fluido con el andamio. Abajo se proporciona una descripción detallada de andamios y su uso de acuerdo con la invención.

Como tal, la invención descrita en la presente describe métodos y aparatos para controlar diseños de flujo de fluido con base de nivel celular que permiten el control de la organización diseñada de proteínas a escala microscópica, nanoscópica o mesoscópica adaptable para proporcionar un distribuidor estructurado y, de manera opcional, un material de andamio para la migración o diferenciación celular y la conducta similar necesaria para la regeneración funcional de tejidos. En comparación con la naturaleza pasiva del estado actual de la técnica con respecto a la reparación y regeneración de tejido, los métodos, andamios, distribuidores, fuentes de flujo y sistemas descritos en la presente proporcionan un mecanismo activo por medio del cual se promueve la deposición endógena de proteínas y la organización de la matriz provisional con indicadores bioquímicos y físicos para dirigir la colonización celular de un andamio o espacio de tejido. Por lo tanto, la presente invención mejora la tecnología actual al explotar la fuerza activa del flujo dirigido de fluidos, suministrando una estructura sobre la cual diseñar distribuidores y andamios basados en la necesidad de la biología bajo la influencia del flujo de fluidos. Los vectores y trayectorias del flujo se utilizan para mejorar la deposición de proteínas y la colonización celular. Los sistemas proporcionados en la presente se encuentran diseñados para promover el establecimiento de una red de matriz provisional con una transición sin costuras desde los bordes de tejidos sanos a través de un andamio o sitio de tejido para promover un continuum de tejido funcional.

Por lo tanto, los aparatos, métodos y sistemas descritos en la presente proporcionan un medio para la guía activa de la regeneración de tejido a través de un andamio implantado o dentro de un sitio de tejido para promover la recuperación funcional. Esta guía activa ocurre a través de mecanismos de flujo controlado de fluidos, lo cual puede utilizarse para iniciar o aumentar las etapas tempranas de los propios procesos naturales de cicatrización del cuerpo; un distribuidor puede proporcionar la guia activa necesaria para crear un flujo controlado de fluidos. De manera específica, los vectores controlados del flujo que proporciona los distribuidores, pueden utilizarse para facilitar el influjo dirigido de células y proteínas dentro de un andamio. La creación de trayectorias específicas del flujo dentro de un sitio de tejido o andamio puede conducir a la deposición diseñada de proteínas, tales como colágeno y fibrina dentro del distribuidor, del andamio o del espacio de tejido. Los indicadores bioquímicos de las citocinas, factores de crecimiento y células enlazados dentro de la matriz pueden trabajar en conjunción con los indicadores físicos naturales de la matriz provisional y la matriz extracelular para guiar la migración subsecuente de células endógenas durante las etapas de reparación de la cicatrización. Estos indicadores actúan como una forma de rastro o gradiente que emana de los tejidos sanos circundantes y pasa a través del andamio o espacio de tejido para facilitar una trayectoria continua de guía para la regeneración organizada de tejido.

Para ese propósito, esta descripción proporciona tecnologías únicas de recolección diseñadas para necesidades biológicas específicas basadas en principios de fluido y flujo de gradiente. En ciertos aspectos, la invención se ocupa de un nuevo procedimiento para la cicatrización de heridas, concepción tecnológica de tejido de flujo (o gradiente) activado. En forma rudimentaria, este procedimiento incluye una fuente o generador de flujo que forma un gradiente para el movimiento controlado ya sea de fluidos endógenos o exógenos dentro, fuera de o a través de un espacio de tejido para la deposición organizada de proteínas y/o concentración espacial de citocinas y factores de crecimiento, con la formación subsecuente de una matriz provisional orientada de manera direccional. El espacio de tejido que se define en la presente incluye, pero no está limitado a la región que circunda un sitio de daño de tejido neural .

El flujo de fluidos hacia adentro, a través o fuera del espacio de tejido neural puede refinarse y dirigirse a través de la inclusión de elementos adicionales al sistema, incluyendo distribuidores y/o andamies . Los elementos coordinados del sistema se encuentran diseñados para crear parámetros, trayectorias y diseños de flujo detallados, de manera suficiente, a escala, de manera que sean capaces de influir y dirigir la adsorción controlada de proteínas, la organización de la matriz y la colonización organizada de tipos específicos de células. Los elementos individuales del sistema son los siguientes: Fuente o generador de flujo. El flujo se induce hacia adentro, a través o fuera del espacio de tejido neural por métodos o aparatos que introducen cambios en los potenciales mecánicos, químicos y/o eléctricos. Estos generadores de flujo proporcionan ya sea un gradiente o un cambio en el potencial desde el sitio o recipiente de fluidos endógenos o exógenos hasta la posición de colocación del generador de flujo o su elemento de extensión (i.e., distribuidor o andamio) . En una modalidad, la fuente de flujo comprende una fuente de presión reducida. Los sistemas y aparatos de acuerdo con la invención también pueden comprender válvulas o arreglos de válvulas que controlen la aplicación y cantidad de presión reducida aplicada al distribuidor. En ciertos aspectos, los conductos neurales y/o distribuidores descritos en la presente comprenden un detector de presión. Por tanto, en algunas modalidades, la cantidad de presión negativa aplicada por una fuente se encuentra regulada con base en la cantidad de presión negativa que es detectada en el distribuidor o conducto neural o en el sitio del daño de tejido.

Distribuidor . Los generadores de flujo son la fuerza que conduce la estimulación del flujo de fluidos. Los distribuidores y aparatos para refinar el diseño del flujo entre la fuente o el generador de flujo y el espacio de tejido. El nivel de macroescala el flujo es refinado por distribuidores especializados utilizados para la localización dirigida a un solo punto o a una pluralidad de puntos posicionados de manera selectiva para crear la iniciación de sitios de las trayectorias del flujo a microescala dentro del distribuidor /andamio y, finalmente, al espacio de tejido. El distribuidor también puede servir como un conducto para retirar los fluidos de y como un aparato para el suministro de fluidos exógenos al espacio de tejido.

En general, un distribuidor se refiere a una sustancia o estructura física que sirve para ayudar a aplicar y traducir alteraciones mecánicas, químicas, eléctricas o similares a cambios en el flujo de un fluido, definido en la presente como el movimiento de líquidos, gases y otras sustancias deformables tales como proteínas, células y otras fracciones. Como tal, este dispositivo físico incluye un único punto o pluralidad de puntos para el egreso o evacuación de presión, fluidos y sustancias similares capaces de traducir los movimientos de fluidos en un andamio, como se define arriba. Esto puede incluir, pero no está limitado a la introducción de factores exógenos tales como células y/o fracciones terapéuticas hacia adentro del andamio, a través del lumen o pluralidad de lúmenes presentes en el distribuidor. Además, como se utiliza en la presente, un distribuidor incluye un único punto o pluralidad de puntos para el ingreso o introducción de fluido desde la parte posterior del andamio hacia la fuente de flujo.

El flujo distribuido por el distribuidor puede dirigir el movimiento de proteínas, factores de crecimiento, citocinas y células endógenas desde sus lugares de residencia dentro del huésped hasta el espacio de tejido o andamio, de manera organizada. El establecimiento del flujo a lo largo de estas trayectorias conduce a la deposición de proteínas y matriz provisional que crea una red interfacial endógena que conecta al huésped con el andamio. Las extensiones de esta matriz pueden establecerse dentro del andamio a través del posicionamiento selectivo de los sitios de iniciación del flujo del distribuidor con el flujo que promueve los diseños del andamio. La deposición organizada de proteínas y la matriz provisional proporcionan una estructura bioquímica y física que estimula la unión y migración de células a lo largo de trayectorias dirigidas a través del andamio y el espacio de tejido. La red resultante de proteínas, factores de crecimiento y células endógenas proporciona un fundamento sobre el cual pueden construirse las fases subsecuentes de la reparación y regeneración del propio cuerpo.

Cuando se coloca, el distribuidor funciona en conjunción con una fuente generadora de flujo y un andamio, si se encuentra presente. Las fuentes generadoras de flujo incluyen, pero no están limitadas a generadores de presión negativa; generadores de presión positiva; y generadores de flujo osmótico. El gradiente de flujo establecido en el distribuidor puede además refinarse a través del andamio para suministrar al andamio un gradiente de flujo para optimizar el flujo a través del andamio, según sea necesario para el defecto en particular. Muchas de las modalidades descritas en la presente son distribuidores capaces de traducir cambios en la presión y lo similar en el movimiento controlado de fluidos, a través de un andamio físico, de manera opcional, para propósitos de la regeneración dirigida de tejido. Estas modalidades se especifican, en general, para una aplicación particular en la regeneración de tejidos específicos, pero no están limitadas a un tejido particular en los mismas.

A fin de alcanzar el objetivo de inducir el flujo para el propósito de regeneración de tejido, deben traducirse las alteraciones en el ímpetus mecánico, químico o eléctrico antes mencionado, desde la fuente singular de gradiente hacia un sustrato físico o andamio para provocar cambios a nivel celular en la adsorción de proteínas, organización de la matriz, migración celular y otras conductas relacionadas con la regeneración de tejido. Estas alteraciones son multivariables en naturaleza y pueden incluir cambios mecánicos que provoquen un cambio físico en la presión aplicada al andamio, según se aplique al sitio de la herida o al sitio deseado de regeneración de tejido, cambios químicos que provocan un gradiente en las concentraciones de proteína y/o iones, lo cual da como resultado la creación de gradientes osmóticos capaces de inducir el flujo o cambios eléctricos que crean un gradiente de intercambio de corriente/iones permitiendo la propagación de señales eléctricas de la fuente de energía. Sin embargo, también debe entenderse que los solicitantes no se limitan por cualquier mecanismo particular a través del cual los gradientes y el flujo de fluido inducen resultados convenientes en la reparación o crecimiento del tejido. A fin de transmitir de manera conveniente estos gradientes al tejido, se necesita un dispositivo físico para dirigir el trayecto del flujo desde su fuente hasta el andamio o sitio de tejido y viceversa.

En algunas modalidades, el distribuidor comprende una estructura física en yuxtaposición cercana con o dentro de los contenidos de un andamio y sirve para propagar una alteración en un parámetro físico, ya sea de naturaleza mecánica, química, eléctrica o algo similar, para el fin de dirigir estos cambios desde su fuente de energía hasta el material del andamio. La colocación de este distribuidor con respecto a su ubicación, con respecto a la del andamio, puede ser de crucial importancia para facilitar la regeneración controlada y dirigida de tipos específicos de tejido. Por ejemplo, en el nervio periférico en donde ocurre principalmente la regeneración de manera unidireccional desde los fragmentos neurales proximal a distal, puede ser importante colocar el distribuidor a lo largo de la longitud de un conducto neural, más hacia su extremo distal, para ayudar a dirigir la regeneración hacia ese extremo. Sin embargo, puede ser importante no colocar el distribuidor en el aspecto más distal del andamio/conducto ya que los factores solubles derivados del fragmento distal han demostrado ser importantes para dirigir la regeneración neural hacia su fuente.

Los distribuidores pueden componerse de un material bioabsorbible o bioinerte. Los ejemplos incluyen materiales no bioabsorbibles tales como polímeros de silicona, metales, policloruro de vinilo (PVC) y poliuretano de grado médico. También pueden utilizarse polímeros bioabsorbibles tales como colágeno, ácido poliláctico (PLA) , ácido poliglicólico (PGA) , polilacturo-co-glicólido (PLGA) , un polisacárido, una hidroxiapatita o un polietilenglicol , o combinaciones de éstos. Algunos distribuidores también son una mezcla de materiales no biorreabsorbibles y biorreabsorbibles . En general, los materiales utilizados para un andamio también pueden utilizarse para integrar un distribuidor y tales materiales también se detallan abajo. En ciertos aspectos, los materiales del distribuidor se encuentran estructurados para incluir una fracción nula alta de las propiedades de bioabsorción mejoradas.

Soporte . Las estructuras de apoyo del distribuidor pueden componerse de cualquier material biocompatible aceptable. Una estructura de soporte será, típicamente, impermeable y rodeará el distribuidor de manera que mantenga la presión del distribuidor.

Una porción del soporte, tal como un reborde, se acopla al distribuidor y al conducto neural . En ciertos aspectos, un reborde se encuentra unido a la superficie exterior de un conducto neural con un adhesivo, tal como un pegamento de fibrina, cianoacrilato u otro adhesivo derivado de manera biológica. Un soporte también puede conectarse a un conducto neural por medio de mecanismos reversibles distintos a un adhesivo, tal como mecanismos químicos, térmicos, osmóticos, mecánicos (un ajuste a presión o ajuste con apriete, roscado, etc.) , magnéticos y electrostáticos. El distribuidor puede utilizarse para suministrar agentes que revierten la acción del mecanismo de enlace a fin de separar el soporte del conducto neural (e.g. , después de completar la terapia) . Por ejemplo, el enlace electrostático puede liberarse a través de la introducción de soluciones salinas o pueden utilizarse solventes biocompatibles para liberar los adhesivos .

Andamio . Los andamios biológicos y sintéticos se utilizan en el campo de la concepción tecnológica de tejido para soportar la adhesión de proteínas y el crecimiento interno celular para la reparación y regeneración de tejido. El estado actual de la técnica en la tecnología de andamios se basa en las características inherentes del espacio de tejido circundante para la adsorción de proteínas y migración de células. Un andamio para su uso de acuerdo a la invención se encuentra acoplado a un distribuidor, proporciona guía física para dirigir la trayectoria del flujo de fluidos en el sitio de tejido, creando avenidas para el movimiento y la migración de proteínas adhesivas y células, respectivamente, las cuales son, a su vez, integrales para el establecimiento de una matriz provisional en diseños de organización predeterminados dentro del espacio de tejido. Los métodos y aparatos descritos para la generación de tejidos inducida por el flujo de fluidos e inducida por gradiente, tienen implicaciones directas en el diseño de los andamios. Dentro de este contexto, los andamios sirven para refinar las trayectorias del flujo de fluidos dentro del espacio de tejido a los diseños de nivel celular desdé la fuente de fluido al punto (s) de iniciación del flujo dentro del distribuidor. Un andamio puede incorporar características de un distribuidor o recombinarse en conjunción con un distribuidor para el refinado de las trayectorias del flujo dentro del sitio de tejido. En ciertos aspectos, un andamio es una estructura reticulada que comprende una fracción nula alta de propiedades de bioabsorción mejoradas.

Los ejemplos no limitantes de materiales adecuados para el andamio incluyen proteínas de matriz extracelular, tales como fibrina, colágeno o fibronectina y polímeros de producción sintética o natural, que incluyen polímeros bioabsorbibles o no absorbibles, tales como ácido poliláctico (PLA) , ácido poliglicólico (PGA) , polilacturo-co-glicólido (PLGA) , polivinilpirrolidona, policaprolactona, policarbonatos , polifumaratos , caprolactonas , poliamidas, polisacáridos (incluyendo alginatos (e.g. , alginato de calcio) y quitosán) , ácido hialurónico, polihidroxibutirato, polihidroxivalerato, polidioxanona, poliortoésteres , polietilenglicoles , poloxámeros, polifosfacenos , polianhídridos , ácido poliamino, poliacetales , policianoacrilatos , poliuretanos , poliacrilatos , polímeros de etilen-vinil acetato y otros acetatos de celulosa acilo sustituidos y derivados de éstos, poliestirenos , cloruro de polivinilo, fluoruro de polivinilo, poli (vinilmidazol) , poliolefinas clorosulfonadas , óxido de polietileno, alcohol polivinílico, Teflon® y nylon. El andamio también puede comprender cerámicas tales como hidroxiapatita, apatita coralina, fosfato de calcio, sulfato de calcio, carbonato de calcio u otros carbonatos, bioglass, aloinjertos, autoinjertos, xenoinj ertos , tejidos descelularizados o compuestos de cualesquiera de los anteriores. En modalidades particulares, el andamio comprende colágeno, ácido poliláctico (PLA) , ácido poliglicólico (PGA) , polilacturo-co-glicólido (PLGA) , un poliuretano, un polisacárido, una hidroxiapatita o un polietilenglicol . De manera adicional, el andamio puede comprender combinaciones de cualesquiera dos, tres o más materiales, ya sea en áreas separadas o múltiples del andamio, combinado de manera no covalente o covalente (e.g., copolímeros tales como un copolímeros en bloque de óxido de polietileno-polipropilenglicol o terpolímeros ) o combinaciones de éstos. Los materiales adecuados de matriz se tratan en, por ejemplo, Ma y Elisseeff, 2005 y Saltzman, 2004.

Agentes Bioactivos En ciertos aspectos, los aparatos y métodos de acuerdo con la invención se refieren a agentes bioactivos . Los agentes bioactivos pueden, en algunos casos, incorporarse de manera directa en un material de distribuidor o de andamio (i.e., para generar un distribuidor y/o andamio bioactivo) . Por ejemplo, los agentes que facilitan el crecimiento de tejido, tales como colágeno o fibrina, pueden incorporarse de manera directa en o dentro de un distribuidor o material de andamio. De igual manera, en aplicaciones en donde es necesario evitar la respuesta inmune aberrante (e.g., injertos de tejido) los agentes inmunorreguladores tales como la rapamicina pueden incorporarse dentro de las estructuras de distribuidor o de andamio.

En aspectos adicionales, pueden introducirse agentes bioactivos solubles en un sitio de daño de tejido por virtud del flujo a través del sitio de tejido. Por ejemplo, un distribuidor puede encontrarse en comunicación de fluido con una fuente de fluidos y un agente bioactivo puede introducirse dentro de la fuente de fluido y de tal modo dentro del distribuidor y el tejido neural dañado.

Los ejemplos no limitantes de factores bioactivos de crecimiento de varias aplicaciones son hormona de crecimiento (GH) , prote na morfogenéticas ósea (BMP) , factor- de crecimiento de transformación (TGF-oc) , un TGF-ß, un factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) , factor estimulador de la colonia de granulocitos (G-CSF) , factor estimulador de la colonia de granulocitos /macrófagos (GM- .· CSF) , factor de crecimiento epidérmico (EGF) , factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) , factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) , factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión (HGF/SF) , una interleucina, factor-a de necrosis tumoral (TNF-oc) o factor de crecimiento neural (NGF) .

Reparación y concepción tecnológica de tejido neural . Los aparatos y sistemas descritos en la presente pueden utilizarse para la reparación y concepción tecnológica de tejido neural en varios contextos incluyendo los siguientes : Reparación y regeneración de tejido perdido. Un generador de flujo puede combinarse con distribuidores y/o andamios para dirigir la regeneración de tejido perdido en un sitio de lesión o función comprometida. Los tejidos perdidos por lesión traumática, cirugía, quemaduras u otras causas (e.g., infección o enfermedad autoinmune) pueden conducir a la regeneración utilizando los métodos, andamios, distribuidores, fuentes de flujo y sistemas de la invención. El tejido neural funcional está dirigido a la regeneración.

Retardo de la progresión de un estado patológico de tejido . Un generador de flujo puede combinarse con distribuidores y/o andamios para retardar la progresión de enfermedad de un tejido neural afectado tal como ocurre en, e.g., una enfermedad autoinmune.

Mantenimiento de la viabilidad del tejido. Un generador de flujo puede combinarse con distribuidores y/o andamios para mantener la viabilidad de tejidos explantados ya sea para su estudio in vi tro, la preparación del andamio o implante ex vivo o el transplante in vivo. Puede utilizarse un generador de flujo combinado con un distribuidor para proporcionar un flujo de nutrientes al tejido y para controlar el retiro de desechos del tejido.

Expansión de tejido. Un generador de flujo puede combinarse con distribuidores y/o andamios para promover la expansión de tejidos existentes. Los métodos, andamios, distribuidores, fuentes de flujo y sistemas de la invención pueden utilizarse para dirigir el crecimiento de tejidos en donde se necesite o se desee una cantidad adicional de tejido.

Aceleración de la formación de tejido. Un generador de flujo puede combinarse con distribuidores y/o andamios para acelerar la tasa de formación de tejido dentro de una respuesta natural de cicatrización. Los métodos, andamios, distribuidores, fuentes de flujo y sistemas de la invención pueden utilizarse para acelerar el crecimiento de tejido al aumentar la formación de matrices provisionales, facilitando su posicionamiento estable y ayudando la captación de células en el espacio de tejido.

Estimulación de la diferenciación de células germinales a lo largo de trayectorias específicas. Un generador de flujo puede combinarse con distribuidores y/o andamios para estimular la diferenciación de células germinales u otras células pluripotentes dentro de linajes específicos. La aplicación del flujo utilizando los métodos, andamios, distribuidores, fuentes de flujo y sistemas de la invención pueden utilizarse para dirigir células pluripotentes dentro de los linajes celulares específicos necesarios para fomentar el crecimiento en el espacio de tejido.

Introducción de proteínas, matriz, células o fármacos en el medio ambiente in vivo. Un generador de flujo puede combinarse con distribuidores y/o andamios para introducir factores exógenos de crecimiento, proteínas, células o agentes farmacéuticos dentro del espacio de tejido para aumentar la reparación, regeneración y/o mantenimiento del tejido.

Creación de matrices in vitro para la implantación in vivo. Un generador de flujo puede combinarse con distribuidores y/ andamios para facilitar la formación de matrices in vitro que puedan utilizarse de manera subsecuente para su transplante in vivo.

Promoción de la integración del tejido transplantado . Un generador de flujo puede combinarse con distribuidores y/o andamios para promover la integración del tejido trasplantado dentro del ambiente huésped. Esto puede aplicarse a transplantes de autoinjeros, aloinjertos o xenoinj ertos .

Dirección de la deposición y orientación de matriz extracelular (ECM) in vitro. Un generador de flujo puede combinarse con distribuidores y/o andamios para guiar la deposición dirigida y la orientación de ECM, expresada por células y tejidos. La orientación dirigida de la ECM tiene un impacto en la organización y dirección de la unión y colonización de subsecuentes capas celulares y de tejidos.

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Todas las referencias citadas en esta especificación se encuentran incorporadas en la presente mediante la referencia. La exposición de las referencias que se incluyen en la presente sólo pretende resumir las aseveraciones hechas por los autores y no se admite que cualquier referencia constituye una técnica anterior. Los solicitantes se reservan el derecho de cuestionar la precisión y pertinencia de las referencias citadas.

En vista de lo anterior, parecerá que todas las ventajas de la invención se logran y se obtienen otras ventajas. Debido a que podrían hacerse varios cambios en los métodos y composiciones anteriores sin apartarse del alcance de la invención, se pretende que todos los asuntos contenidos en la descripción anterior y mostrados en los dibujos acompañantes deberán interpretarse como ilustrativos y no en un sentido limitante.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un aparato para proporcionar presión reducida desde una fuente de presión reducida a un defecto en un sitio de tejido de un nervio, comprendiendo el aparato: un conducto neural que tiene en general una forma tubular que tiene paredes que incluyen una pared exterior y una pared luminal que rodea el sitio de tejido para contener fluidos dentro de un espacio luminal entre el sitio de tejido y la pared luminal; un distribuidor que tiene, en general, un cuerpo cilindrico que tiene superficies que incluyen una superficie de pared lateral y dos superficies de pared de extremo, una primera superficie de la pared de extremo de las dos superficies de la pared de extremo para recibir presión reducida, una superficie de contacto con el fluido que incluye una primera porción de las superficies del cuerpo cilindrico distinta de la primera superficie de la pared de extremo para comunicación de fluido con el espacio luminal, y una superficie de soporte que incluye una segunda porción de la superficie del cuerpo cilindrico distinta a la primera superficie de la pared de extremo y la superficie de contacto con el fluido; y una primera estructura de soporte que tiene, en general, forma tubular para encerrar la superficie de soporte, una primera porción de extremo para acoplar la primera superficie de la pared de extremo a la fuente de presión reducida y una segunda porción de extremo para acoplar el distribuidor con el conducto neural en una dirección, en general, radial con respecto a la pared luminal .

2. El aparato de la reivindicación 1, en donde la superficie de contacto con el fluido comprende una segunda superficie de la pared de extremo de las dos superficies de pared de extremo colocada adyacente a la pared luminal para comunicarse de manera fluida con el espacio luminal.

3. El aparato de la reivindicación 2, en donde el conducto neural comprende, en general, un material impermeable a los fluidos del tejido que rodea el conducto neural .

4. El aparato de la reivindicación 1, en donde el conducto neural es poroso y la superficie de contacto con el fluido comprende una segunda superficie de la pared de extremo de las dos superficies de pared de extremo colocada adyacente a la superficie exterior del conducto neural para comunicarse de manera fluida con el espacio luminal a través de las paredes del conducto neural .

5. El aparato de la reivindicación 4, en donde el conducto neural comprende, en general, un material impermeable a los fluidos del tejido que rodea el conducto neural.

6. El aparato de la reivindicación 1, en donde la superficie de contacto con el fluido comprende una segunda superficie de la pared de extremo de las dos superficies de pared de extremo y una porción de la superficie de la pared lateral adyacente a la segunda superficie de la pared de extremo que se extiende desde la pared luminal hacia el espacio luminal .

7. El aparato de la reivindicación 1, en donde la superficie de contacto con el fluido comprende una porción de la superficie de la pared lateral que se extiende desde un primer lado de la pared luminal a través del espacio luminal hasta un segundo lado de la pared luminal y una segunda superficie de la pared de extremo de las dos superficies de pared de extremo para recibir un fluido de una fuente de fluidos, comprendiendo además el aparato: una segunda estructura de soporte que tiene, en general, forma tubular, para encerrar la superficie de soporte adyacente a la segunda superficie de la pared de extremo, una primera porción de extremo para acoplar la segunda superficie de la pared de extremo con la fuente de fluidos y una segunda porción de extremo para acoplar el distribuidor al conducto neural .

8. El aparato de la reivindicación 1, en donde el defecto es un nervio cortado, cortado de manera parcial, contraído o degenerado.

9. El aparato de la reivindicación 1, en donde la segunda porción de extremo de la estructura de soporte comprende un reborde .

10. El aparato de la reivindicación 1, en donde la segunda porción de extremo de la estructura de soporte proporciona, de manera desprendible, un acoplamiento del distribuidor con el conducto neural .

11. El aparato de la reivindicación 1, en donde la segunda porción de extremo de la estructura de soporte comprende un adhesivo para acoplar el distribuidor con el conducto neural.

12. El aparato de la reivindicación 1, en donde el distribuidor comprende una estructura porosa en donde el tamaño del poro es suficientemente pequeño para impedir que las células entren al distribuidor.

13. El aparato de la reivindicación 1, en donde el distribuidor sirve como un andamio que facilita el crecimiento o regeneración del tejido.

14. El aparato de la reivindicación 1, en donde el conducto neural comprende poros que son suficientemente pequeños para impedir la entrada de células en el espacio luminal .

15. El aparato de la reivindicación 14, en donde los poros tienen un diámetro interior de entre aproximadamente 5 |im y 50 µ??.

16. El aparato de la reivindicación 1, en donde el distribuidor se coloca en el lado distal del conducto neural en relación al sitio de tejido.

17. El aparato de la reivindicación 1, en donde el distribuidor proporciona presión reducida, preferentemente al lado distal del nervio en relación al sitio de tejido.

18. El aparato de la reivindicación 1, en donde el distribuidor o conducto neural se encuentra compuesto de un material bioinerte.

19. El aparato de la reivindicación 1, en donde el distribuidor o conducto neural se encuentra compuesto de un material bioabsorbible .

20. El aparato de la reivindicación 1, en donde el espacio luminal del conducto neural comprende un andamio que facilita el crecimiento o regeneración del tejido.

21. El aparato de la reivindicación 20, en donde el andamio se encuentra conformado de un material de espuma o gel .

22. El aparato de la reivindicación 20, en donde el andamio es material biológico seleccionado de fibrina o colágeno .

23. El aparato de la reivindicación 22, en donde el material del andamio comprende un agente bioactivo.

24. El aparato de la reivindicación 23, en donde el agente bioactivo es al menos uno de un antibiótico, un anticuerpo y un factor de crecimiento.

25. El aparato de la reivindicación 24, en donde el agente bioactivo es una hormona de crecimiento (GH) , una proteína morfogenética ósea (BMP) , factor-a de crecimiento de transformación (TGF-oc) , un TGF-ß, un factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) , factor estimulador de la colonia de granulocitos (G-CSF) , factor estimulador de la colonia de granulocitos/macrófagos (GM-CSF) , factor de crecimiento epidérmico (EGF) , factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) , factor de crecimiento similar a insulina (IGF) , factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión (HGF/SF) , una interleucina, factor-a de necrosis tumoral (TNF-a) o factor de crecimiento neural (NGF) .

26. El aparato de la reivindicación 1, en donde el conducto neural comprende un corte a lo largo de su longitud, que forma una abertura por medio de la cual el conducto neural se implanta alrededor del sitio de tejido y se sella con uno o más elementos de cierre.

27. Un sistema para proporcionar presión reducida a un defecto en un sitio de tejido de un nervio, comprendiendo el sistema: una fuente de presión para suministrar la presión reducida; un conducto neural que tiene, en general, forma tubular que tiene paredes que incluyen una pared exterior y una pared luminal que rodea el sitio de tejido para contener fluidos dentro de un espacio luminal entre el sitio de tejido y la pared luminal; un distribuidor que tiene, en general, un cuerpo cilindrico que tiene superficies que incluyen una superficie de la pared lateral y dos superficies de pared de extremo, una primera superficie de la pared de extremo de las dos superficies de pared de extremo en comunicación de fluido con la fuente de presión, una superficie de contacto con los fluidos que incluye una primera porción de las superficies del cuerpo cilindrico distintas a la primera superficie de la pared de extremo para la comunicación de fluido con el espacio luminal, y una superficie de soporte que incluye una segunda porción de la superficie del cuerpo cilindrico distinta de la primera superficie de la pared de extremo y a la superficie de contacto con los fluidos; y una primera estructura de soporte que tiene, en general, forma tubular para encerrar la superficie de soporte, una primera porción de extremo para acoplar la primera superficie de la pared de extremo con la fuente de presión reducida y una segunda porción de extremo para acoplar el distribuidor con el conducto neural en una dirección, en general, radial con respecto a la pared luminal.

28. El sistema de la reivindicación 27, que comprende además una fuente de fluidos en comunicación de fluido con el distribuidor para suministrar un fluido al espacio luminal .

29. El sistema de la reivindicación 27, en donde la superficie de contacto con el fluido comprende una segunda superficie de la pared de extremo de las dos superficies de pared de extremo colocada adyacente a la pared luminal, para la comunicación de fluido con el espacio luminal.

30. El sistema de la reivindicación 29, en donde el conducto neural comprende, en general, un material impermeable a los fluidos del tejido que rodea el conducto neural .

31. El sistema de la reivindicación 27, en donde el conducto neural es poroso y la superficie de contacto con el fluido comprende una segunda superficie de la pared de extremo de las dos superficies de pared de extremo colocada adyacente a la superficie exterior del conducto neural, para comunicarse de manera fluida con el espacio luminal a través de las paredes del conducto neural.

32. El sistema de la reivindicación 31, en donde el conducto neural comprende, en general un material impermeable a los fluidos del tejido que rodea el conducto neural .

33. El sistema de la reivindicación 27, en donde la superficie de contacto con el fluido comprende una segunda superficie de la pared de extremo de las dos superficies de pared de extremo y una porción de la superficie de la pared lateral adyacente a la segunda superficie de la pared de extremo que se extiende desde la pared luminal hacia el espacio luminal .

34. El sistema de la reivindicación 27, en donde la superficie de contacto con el fluido comprende una porción de la superficie de pared lateral que se extiende desde un primer lado de la pared luminal a través del espacio luminal hasta un segundo lado de la pared luminal, y una segunda superficie de la pared de extremo de las dos superficies de pared de extremo, para recibir un fluido de una fuente de fluido, que comprendiendo además el aparato: una segunda estructura de soporte que tiene, en general, forma tubular para encerrar la superficie de soporte adyacente a la segunda superficie de la pared de extremo, una primera porción de extremo para acoplar la segunda superficie de la pared de extremo con la fuente de fluido y una segunda porción de extremo para acoplar el distribuidor con el conducto neural .

35. El. sistema de la reivindicación 27, en donde el defecto es un nervio cortado, cortado de manera parcial, contraído o degenerado .

36. El sistema de la reivindicación 27, en donde la segunda porción de extremo de la estructura de soporte comprende un reborde .

37 . El sistema de la reivindicación 27 , en donde la segunda porción de extremo de la estructura de soporte proporciona, de manera desprendible, el acoplamiento del distribuidor al conducto neural .

38 . El sistema de la reivindicación 27 , en donde la segunda porción de extremo de la estructura de soporte comprende un adhesivo para acoplar el distribuidor y el conducto neural.

39 . El sistema de la reivindicación 27 , en donde el distribuidor comprende una estructura porosa, en donde el tamaño del poro es suficientemente pequeño para impedir que las células entren al distribuidor.

40 . El sistema de la reivindicación 27 , en donde el distribuidor sirve como un andamio que facilita el crecimiento o regeneración de tejido.

41 . El sistema de la reivindicación 27 , en donde el conducto neural comprende poros que son suficientemente pequeños para impedir la entrada de células en el espacio luminal .

42 . El sistema de la reivindicación 41 , en donde los poros tienen un diámetro interior de entre aproximadamente 5 µ?t? y 50 fim.

43 . El sistema de la reivindicación 27 , en donde el distribuidor se coloca en el lado distal del conducto neural respecto al sitio de tejido.

44. El sistema de la reivindicación 27, en donde el distribuidor proporciona presión reducida, de manera preferente, al lado distal del nervio respecto al sitio de tejido .

45. El sistema de la reivindicación 27, en donde el distribuidor o conducto neural está compuesto de un material bioinerte.

46. El sistema de la reivindicación 27, en donde el distribuidor o conducto neural está compuesto de un material bioabsorbible .

47. El sistema de la reivindicación 27, en donde el espacio luminal del conducto neural comprende un andamio que facilita el crecimiento o regeneración de tejido.

48. El sistema de la reivindicación 47, en donde el andamio se encuentra conformado de un material de espuma o gel .

49. El sistema de la reivindicación 47, en donde el andamio es material biológico seleccionado de fibrina o colágeno .

50. El sistema de la reivindicación 47, en donde el material de andamio comprende un agente bioactivo.

51. El sistema de la reivindicación 50, en donde el agente bioactivo es al menos uno de un antibiótico, un anticuerpo y un factor de crecimiento.

52. El sistema de la reivindicación 51, en donde el agente bioactivo es una hormona de crecimiento (GH) , prote.na morfogenéticas ósea (BMP) , factor-a de crecimiento de transformación (TGF-a) , un TGF-ß, un factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) , factor estimulador de la colonia de granulocitos (G-CSF) , factor estimulador de la colonia de granulocitos/macrófagos (GM-CSF) , factor de crecimiento epidérmico (EGF) , factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) , factor de crecimiento similar a insulina (IGF) , factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , factor de crecimiento de hepatocitos/factor de dispersión (HGF/SF) , una interleucina, factor-a de necrosis tumoral (TNF-a) o factor de crecimiento neural (NGF) .

53. El sistema de la reivindicación 27, en donde el conducto neural comprende un corte a lo largo de su longitud, que forma una abertura por medio de la cual el conducto neural es implantable alrededor del sitio de tejido y sellable con uno o más elementos de cierre.

54. Un método para proporcionar presión reducida a un defecto en un sitio de tejido de un nervio, comprendiendo el método: implantar un conducto neural que tiene, en general, forma tubular, que tiene paredes que incluyen una pared exterior y una pared luminal; sellar el conducto neural alrededor del sitio de tejido para contener fluidos dentro del espacio luminal entre el sitio de tejido y la pared luminal; implantar un distribuidor y una estructura de soporte en el sitio de tejido, en donde el distribuidor tiene, en general, un cuerpo cilindrico que tiene superficies que incluyen una superficie de pared lateral y dos superficies de pared de extremo, una primera superficie de pared de extremo de las dos superficies de pared de extremo para recibir presión reducida, una superficie de contacto con el fluido que incluye una primera porción de las superficies del cuerpo cilindrico distinta de la primera superficie de la pared de extremo para comunicación de fluido con el espacio luminal y una superficie de soporte que incluye una segunda porción de la superficie del cuerpo cilindrico distinta de la primera superficie de la pared de extremo y de la superficie de contacto con el fluido y en donde la estructura de soporte tiene, en general, forma tubular para encerrar la superficie de soporte, una primera porción de extremo para acoplar la primera superficie de la pared de extremo con la fuente de presión reducida y una segunda porción de extremo para acoplar el distribuidor con el conducto neural, en general, en dirección radial con respecto a la pared luminal; y aplicar presión reducida a través del distribuidor al sitio de tejido.

55. El método de la reivindicación 54, en donde implantar un distribuidor y una estructura de soporte en el sitio de tejido comprende unir la segunda porción de extremo de la estructura de soporte con la pared exterior del conducto neural.

56. Un método para reparar o regenerar un defecto en un sitio de tejido de un nervio, comprendiendo el método: implantar un conducto neural que tiene, en general, forma tubular que tiene paredes que incluyen una pared exterior y una pared luminal; sellar el conducto neural alrededor del sitio de tejido para contener fluidos dentro del espacio luminal entre el sitio de tejido y la pared luminal; implantar un distribuidor y una estructura de soporte en el sitio de tejido en donde el distribuidor tiene, en general, un cuerpo cilindrico que tiene superficies que incluyen una superficie de pared lateral y dos superficies de pared de extremo, una primera superficie de pared de extremo de las dos superficies de pared de extremo para recibir presión reducida, una superficie de contacto con el fluido que incluye una primera porción de las superficies del cuerpo cilindrico distinta de la primera superficie de la pared de extremo para comunicación de fluido con el espacio luminal, y una superficie de soporte que incluye una segunda porción de la superficie del cuerpo cilindrico distinta a la primera superficie de la pared de extremo y a la superficie de contacto con el fluido y en donde la estructura de soporte tiene, en general, forma tubular para encerrar la superficie de soporte, una primera porción de extremo para acoplar la primera superficie de la pared de extremo con la fuente de presión reducida y una segunda porción de extremo para acoplar el distribuidor con el conducto neural, en general, en dirección radial con respecto a la pared luminal; aplicar presión reducida a través del distribuidor al sitio de tejido; y en donde la aplicación de la presión reducida facilita la reparación o regeneración del defecto.