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MX2011003489A - Derivados de isoquinolinona. - Google Patents

Derivados de isoquinolinona.

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Publication number
MX2011003489A
MX2011003489A MX2011003489A MX2011003489A MX2011003489A MX 2011003489 A MX2011003489 A MX 2011003489A MX 2011003489 A MX2011003489 A MX 2011003489A MX 2011003489 A MX2011003489 A MX 2011003489A MX 2011003489 A MX2011003489 A MX 2011003489A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
methyl
oxo
cyclopropyl
compound
Prior art date
Application number
MX2011003489A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen John Brough
Timothy Jon Luker
Bryan Glyn Roberts
Stephen Anthony St-Gallay
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of MX2011003489A publication Critical patent/MX2011003489A/es

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Abstract

La presente invención se relaciona con los derivados de la isoquinolinona de la fórmula (I): (Ver fórmula (I)) donde son como se definió aquí; los procesos para su preparación, las composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia.

Description

DERIVADOS DE ISOQUINOLINONA Descripción de la Invención La presente invención se relaciona con los derivados de isoquinolinona, con los procesos para su preparación, con las composiciones farmacéuticas que los contienen y con su uso en terapia .
La función esencial de los pulmones requiere una estructura frágil con enorme exposición al medio ambiente, incluyendo los contaminantes, microbios, alérgenos, y carcinógenos. Los factores del hospedero, que resultan de las interacciones del estilo de vida seleccionado y la composición genética, influencia la respuesta a esta exposición. El daño o infección en los pulmones puede ocasionar un amplio intervalo de enfermedades del sistema respiratorio (o enfermedades respiratorias) . Un número de estas enfermedades son de gran importancia para la salud pública. Las enfermedades respiratorias incluyen la Lesión Pulmonar Aguda, Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo (ARDS) , enfermedad pulmonar ocupacional, cáncer de pulmón, tuberculosis, fibrosis, neumoconiosis , neumonía, enfisema, Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (COPD) y asma.
Entre las enfermedades respiratorias más comúnes está el asma. El asma es generalmente definida como un trastorno inflamatorio de las vías respiratorias con síntomas clínicos REF.:218765 que surgen de la obstrucción intermitente del flujo de aire. Esta está caracterizada clínicamente por paroxismos de respiración sibilante, disnea y tos. Es un trastorno de discapacidad crónico que parece estar incrementándose en prevalencia y gravedad. Se estima que 15% de los niños y 5% de los adultos en la población de los países desarrollados sufren de asma. La terapia por lo tanto debe ser encaminada a controlar los síntomas de manera que una vida normal es posible y al mismo tiempo proporcionar las bases para el tratamiento de la inflamación subyacente.
COPD es un término que se relaciona con un gran grupo de enfermedades pulmonares las cuales pueden interferir con la respiración normal. Las directrices clínicas actuales definen la COPD como un estado de enfermedad caracterizado por una limitación del flujo de aire que no es completamente reversible. La limitación del flujo de aire es usualmente progresiva y asociada con una respuesta inflamatoria anormal de los pulmones a partículas y gases nocivos. La fuente contribuyente más importante de tales partículas y gases, al menos en el mundo occidental, es el humo del tabaco. Los pacientes con COPD tienen una variedad de síntomas, incluyendo tos, respiración entrecortada, y producción excesiva de esputo; tales síntomas surgen de la disfunción de un número de compartimientos celulares, incluyendo los neutrófilos, macrófagos, y células epiteliales. Las dos afecciones más importantes cubiertas por la COPD son la bronquitis crónica y el enfisema.
La bronquitis crónica es una inflamación prolongada de los bronquios la cual provoca una producción aumentada de mucosa y otros cambios. Los síntomas de los pacientes son tos y expectoración de esputo. La bronquitis crónica puede conducir a infecciones respiratorias más frecuentes y graves, estrechamiento y obstrucción de los bronquios, dificultad para la respiración y discapacidad.
El enfisema es una enfermedad pulmonar crónica la cual afecta los alveolos y/o los extremos de los bronquios más pequeños. El pulmón pierde su elasticidad y por lo tanto estas áreas de los pulmones se ensanchan. Estas áreas ensanchadas atrapan el aire viciado y no lo intercambia de manera efectiva con el aire fresco. Esto resulta en una respiración difícil y puede resultar en que insuficiente oxígeno sea entregado a la sangre. El síntoma predominante en pacientes con enfisema es la respiración entrecortada.
Los agentes terapéuticos usados en el tratamiento de enfermedades respiratorias incluyen los corticoesteroides . Los corticoesteroides (también conocidos como glucocorticoesteroides o glucocorticoides) son agentes antiinflamatorios potentes. Aunque su mecanismo exacto de acción no está claro, el resultado final del tratamiento con corticoesteroide es una disminución en el número, actividad y movimiento de las células inflamatorias en la submucosa bronquial conduciendo a una sensibilidad disminuida de la vía respiratoria. Los corticoesteroides también pueden provocar un desprendimiento reducido del recubrimiento bronquial epitelial, la permeabilidad vascular, y la secreción de mocos. Aunque el tratamiento con corticoesteroides puede producir importantes beneficios, la eficacia de estos agentes está a menudo lejos de ser satisfactoria, particularmente en la COPD. Además, aunque el uso de los esteroides puede conducir a efectos terapéuticos, es deseable ser capaces de usar esteroides en bajas dosis para reducir al mínimo la aparición y gravedad de efectos secundarios indeseables que pueden estar asociados con la administración regular. Los estudios recientes también han puesto de relieve el problema de la adquisición de resistencia a los esteroides entre los pacientes que padecen de enfermedades respiratorias. Por ejemplo, los fumadores de cigarrillo con asma se ha encontrado que son insensibles a la terapia con corticoesteroide inhalado a corto plazo, pero la disparidad de la respuesta entre fumadores y no fumadores parece ser reducida con altas dosis de corticoesteroide inhalado (Tomlinson y otros, Thorax 2005;60:282-287).
Una clase adicional de agente terapéutico usado en el tratamiento de enfermedades respiratorias son los broncodilatadores . Los broncodilatadores pueden ser usados para aliviar los síntomas de enfermedades respiratorias mediante la relajación de los músculos lisos bronquiales, reduciendo la obstrucción de la vía respiratoria, reduciendo la hiperinflación del pulmón y disminuyendo la respiración entrecortada. Los tipos de broncodilatadores de uso clínico incluyen los agonistas del adrenoceptor ß2, agonistas del receptor muscarínico y metilxantinas . Los broncodilatadores son prescritos principalmente para el alivio sintomático y no se considera que alteren la historia natural de las enfermedades respiratorias.
La serina/treonina cinasa, p38, es un miembro de la familia de la proteína cinasa activada por estrés y por mitógeno (SAPK/MAPK) y participa en las cascadas de señalización intracelular involucradas en un número de respuestas asociadas con los procesos inflamatorios. Se conoce que existen cuatro isoformas de la p38 cinasa, identificadas como ?38a, ?38ß, ?38? y ?38d.
La ruta p38 es activada por estrés (incluyendo el humo de tabaco, infecciones o productos oxidativos) y citoquinas pro-inflamatorias (por ejemplo IL-1 o TNF-a) y está involucrada en la inducción de citoquinas tales como TNF-a, IL-1, IL-6 y metaloproteasa de la matriz por lipopolisacárido bacteriano (LPS) . La activación de la p38 por fosforilación dual de thr180 y tyr182 localizada en el lazo de activación es alcanzada por dos MAP cinasa cinasas ( KK) aguas arriba de especificidad dual; MKK3 y MKK6. A su vez la p38 fosforila numerosos blancos incluyendo otras cinasas y factores de transcripción. Además de los efectos sobre la transcripción, la p38 está involucrada en el control de la estabilidad del ARNm de muchas citoquinas incluyendo el TNF-a, IL-3, IL-6 y IL-8. Así a través de esta cascada, la p38 cinasa se piensa que desempeña una función significativa en el control de la transcripción y traducción responsable de la inducción de genes proinflamatorios y la liberación posterior de citoquinas proinflamatorias tal como TNF-a a partir de las células. Este mecanismo ha sido validado mediante la investigación de los efectos de inhibición de la enzima p38 cinasa en la inflamación crónica y artritis (Kumar y otros, Nature Reviews Drug Discovery (2003) 2: 717-725). En particular, los inhibidores de la p38 cinasa han sido descritos como agentes potenciales para tratar la artritis reumatoide .
Además de los vínculos entre la activación de la p38 y la inflamación crónica y artritis, existen también datos que implican una función para la p38 en la patogénesis de las enfermedades de la vía respiratoria en particular COPD y asma. Los estímulos de estrés (incluyendo el humo de tabaco, infecciones o productos oxidativos) pueden provocar inflamación dentro del entorno del pulmón. Los inhibidores de la p38 han sido mostrados para inhibir el TNF-a, IL-1-ß, IL-6, IL-4, IL-5 e IL-13 de la vía respiratoria inducido por LPS y ovalbúmina (Haddad y otros, Br J Pharmacol, 2001, 132 (8), 1715; Underwood y otros, Am J Physiol Lung cell Mol 200, 279, L895; Duan y otros, 2005 Am J Respir Crit Care Med, 171, 571; Escott y otros Br J Pharmacol., 2000, 131, 173; Underwood y otros, J Pharmacol Exp Ther. 293, 281). Además, estos inhiben significativamente la neutrofilia y la liberación de MMP-9 en LPS, ozono o modelos de humo de cigarrillo. Existe también un significativo cuerpo de datos preclínicos que destacan los beneficios potenciales de la inhibición de la p38 cinasa que podrían ser relevantes en el pulmón (Lee y otros. Immunopharmacology, 2000, <T7, 185-200). De esta forma, la inhibición terapéutica de la activación de la p38 puede ser importante en la regulación de la inflamación de la vía respiratoria. La eficacia es anticipada cuando los inhibidores de la p38 cinasa son administrados tanto localmente al pulmón (por ejemplo por inhalación y entrega intranasal) o a través de rutas sistémicas (por ejemplo, entrega oral, intravenosa y subcutánea) .
Un aspecto particular de la presente invención se relaciona con las composiciones farmacéuticas que son formuladas para permitir que los compuestos descritos aquí sean administrados localmente al pulmón. Las ventajas asociadas con tal entrega de fármaco inhalado incluyen gran área de superficie del pulmón para la absorción de la dosis; rápida absorción del fármaco, rápido inicio de la acción; evita el tracto gastrointestinal y el metabolismo en el primer paso, dosis inferior y efectos secundarios reducidos.
Los inhibidores de la p38 cinasa conocidos han sido revisados por G. J. Hanson en Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733, J Hynes y otros Current Topics en Medicinal chemistry 2005, 5, 967-985, C Domínguez y otros en Expert Opinions on Therapeutic Patents, 2005, 1_5, 801-816.
La presente invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) : donde : Rl es (Cx-Ce) alquil el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de - (Ci-C6) alquil, - (Ci-C6) alcoxi , -halo, -OH, -NH2, -HN (Ci-C6) alquil , -N-di- (Ci-C6) alquil , (C3-C7) cicloalquil , (Ci-C6) alquil- (C3-C7) cicloalquil , - (Ci-C6) alquil- (C!-C6) alcoxi o - (Ci-C6) alquil-hidroxi , y donde un sustituyente Rl - (Ci~ C6) alquil independiente puede ser opcionalmente fusionado con otro sustituyente Rl - (Ci-C6) alquil independiente para formar un anillo carbocíclico saturado el cual puede ser además opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de - (Ca-C6) alcoxi , -halo, -OH, -NH2, -HN(Ci-C6) alquil y -N-di- (Ci-C6) alquil; R2 es H, halo, (Ci-C6) alquil y (Ci-C6) alcoxi ; R3 es (CH2)d-Y y R3 es independientemente opcionalmente sustituido por uno o más - (Ci-C6) alquil , - (Ci-C6) alcoxi , -halo, -OH, -NH2 , -HN(Ci-C6) alquil, -N-di- (Cx-C6) alquil , - (Ci-C6) alquil-NH2, - (Ci-C6) alquil-NH (Ci-C6) alquil , - (Ci-Cs) alquil -N-di - (Ci-C6) alquil , (C3-C7) cicloalquil , - (Ci-C6) alquil- (C3-C7) cicloalquil , - (Ci-C6) alquil-hidroxi y - (Ci-C6) alquil- (Ci-C6) alcoxi ; Y es seleccionado de heterocicloalquil , 0-heterocicloalquil , S- (0) e-heterocicloalquil , S- (0) a- (Ci-C6) alquil-heterocicloalquil , -S02NH- (Ci-C3) alquil y (Ci-C6) alquil; d es 0, 1, 2 y 3; e es 0 , 1 ó 2 ; R4 y R5 son independientemente seleccionados de H, (Ci-C6) alquil, (Ci-C6) alcoxi , halo, CF3, y CN; R6 es seleccionado de H, (Ci-C6) alquil , (Ci-C6) alcoxi y halo; heterocicloalquil es un anillo cíclico no aromático de 3 a 7 miembros unido a C- o N-, que cuando está unido a C- contiene de 1 a 2 átomos NR7 ,¦ o un átomo NR7 y un átomo de S o uno de O, o un átomo de S, o un átomo de 0, y cuando está unido a N- contiene un átomo N- , o un átomo N- o un átomo NR7 , o un átomo N- y un átomo S o un átomo O, y el anillo cíclico no aromático de 3 a 7 miembros unido a C- o N- puede opcionalmente contener, cuando sea posible, 1 ó 2 enlaces dobles, y donde cualquier átomo de S en el anillo cíclico no aromático puede opcionalmente ser oxidado hasta SO o S02.
R7 es H, (Ci-C6) alquil y -C (0) 0- (Ci-C6) alquil, donde el (Ci-C6) alquil puede ser opcionalmente sustituido con (Ci-C6)alcoxi, -OH, halo y (C3-C7) cicloalquil ; o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo .
En otro aspecto la presente invención proporciona un profármaco de un compuesto de la fórmula (I) como se definió aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En aún otro aspecto la presente invención proporciona un N-óxido de un compuesto de la fórmula (I) como se definió aquí, o un profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se entenderá que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo hidratadas, así como no solvatadas. Debe entenderse que la presente invención abarca todas esas formas solvatadas. También se entenderá que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir como co-cristales con otras moléculas y que la presente invención abarca los co-cristales .
Ciertos compuestos de la fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisoméricas . Debe entenderse que la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de la fórmula (I) y mezclas de los mismos incluyendo los racematos . Los tautómeros y las mezclas de los mismos también forman un aspecto de la presente invención .
Los valores adicionales de Rl , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7, d y e son como sigue. Tales valores pueden ser usados cuando sea apropiado con cualquiera de las de iniciones, reivindicaciones o modalidades definidas aquí anteriormente o de aquí en lo adelante.
Rl es (Ci-C4) alquil el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de - (Ci-Cg) alquil , - (Cx-C6) alcoxi , -halo, -OH, -NH2 , -HN(C!-C6) alquil, -N-di- (Ci-C6) alquil , (C3-C7) cicloalquil , (Ci-C8) alquil- (C3-C7) cicloalquil , - (Ci-C6) alquil- (Ci-C6) alcoxi , y donde un sustituyente Rl - (Ci-C6) alquil independiente puede ser opcionalmente fusionado con otro sustituyente Rl - (Cj.-C6) alquil independiente para formar un anillo carbocíclico saturado el cuál puede ser además opcionalmente sustituido.
Rl es (C1-C4) alquil el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de -(Ci-C6) alquil , - (Ci-C6) alcoxi , -halo, -OH, -NH2 , -HN(Ci-C6) alquil, -N-di- (Cx-C6) alquil , (C3-C7) cicloalquil , - { C -C6) alquil- (C3-C7) cicloalquil , - (Ci-C6) alquil- (Ci-C6) alcoxi , y donde un sustituyente Rl - (Ci-C6) alquil independiente puede ser opcionalmente fusionado con otro sustituyente Rl -(Ci-C6) alquil independiente para formar un anillo carbocíclico saturado .
Rl es (C1-C4) alquil el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de - (Ci-C6) alquil , - (Ci-C6) alcoxi y -OH, y donde un sustituyente Rl - (C-Ce) alquil independiente puede ser opcionalmente fusionado con otro sustituyente Rl - (Ci-C6) alquil independiente para formar un anillo carbocíclico saturado el cual puede ser además opcionalmente sustituido.
Rl es (C1-C4) alquil el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de - (Ci-C6) alquil , - (Ci-C6) alcoxi y -OH, y donde un sustituyente Rl - (Cx-Cs) alquil independiente puede ser opcionalmente fusionado con otro sustituyente Rl - (C!-C6) alquil independiente para formar un anillo carbocíclico saturado.
Rl es (Cx-Cj) alquil el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de -(Ci-C6) alquil , - (C!-C6) alcoxi y -OH, y donde un sustituyente Rl metil independiente es fusionado con otro sustituyente Rl metil independiente para formar un anillo ciclopropil .
Rl es (Ci-C4) alquil el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de -(Ci-C6) alquil , - (Ci-C6) alcoxi y -OH, y donde un sustituyente Rl metil independiente es fusionado con otro sustituyente Rl etil independiente para formar un anillo ciclobutil.
Rl es etil, propil o butil el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de - (d-C6) alquil , - (Ci-C6) alcoxi y -OH, y donde un sustituyente Rl metil independiente es fusionado con otro sustituyente Rl metil independiente para formar un anillo ciclopropil .
Rl es etil, propil o butil el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de - (Ci-C6) alquil, - (Ci-C3) alcoxi y -OH, y donde un sustituyente Rl metil independiente es fusionando con otro sustituyente Rl metil independiente para formar un anillo ciclobutil .
Rl es etil, propil o butil el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de metil, etil, metoxi, etoxi y -OH, y donde un sustituyente Rl metil independiente es fusionado con otro sustituyente Rl metil independiente para formar un anillo ciclopropil .
Rl es etil, propil o butil el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de metil, etil, metoxi, etoxi y -OH.
Rl es propil el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de metil y -OH, y donde un sustituyente Rl metil independiente es fusionado con otro sustituyente Rl metil independiente para formar un anillo ciclopropil.
Rl es propil el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de metil, etil y -OH, y donde un sustituyente Rl metil independiente es fusionado con otro sustituyente Rl etil independiente para formar un anillo ciclobutil .
Rl es propil el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de metil y -OH.
R2 es H, halo, metil y metoxi.
R2 es H y halo.
R2 es H.
R3 es (CH2)d-Y y el cual es independientemente opcionalmente sustituido por uno o más - (Ci-C6) alquil , - (Ci-C6) alcoxi , - (Ci-C6) alquil-hidroxi y - ( C -C6) alquil- (Ci-C6) alcoxi .
R3 es (CH2)d-Y y el cual es independientemente opcionalmente sustituido por uno o más metil, metoxi , -metil-hidroxi (es decir, -CH2OH) , -metil-metoxi (es decir, -CH2OCH3) y amino.
R3 es (CH2)d-Y y el cual es independientemente opcionalmente sustituido por uno o más metil, metoxi, -metil-hidroxi y -metil-metoxi .
R3 es (CH2)d-Y y el cual es independientemente opcionalmente sustituido por uno o más metil, -metil-hidroxi y -metil-metoxi.
R3 es R3 es R3 es Y es seleccionado de heterocicloalquil, S-(0)e heterocicloalquil y S- (0) e- (d-C6) alquil-heterocicloalquil .
Y es heterocicloalquil.
Y es S- (0) e-heterocicloalquil .
Y es azetidina, pirrolidina, piperidina, homopiperidina piperazina, homopiperazina, morfolina, homomorfolina tiomorfolina .
Y es S- (0) e-pirrolidina, S- (0) e-piperidina , S-(0)e homopiperidina, S- (0) e-piperazina S- (0) e-homopiperazina .
Y es S- (0) e-homopiperazina .
Y es piperidina, homopiperidina, piperazina y homopiperazina .
Y es piperidina, piperazina y homopiperazina.
Y es piperidina. d es seleccionado de 0 , 1, 2 y 3. d es 0. d es 1. d es 2. d es 3. d es 0 , 1 ó 2. d es 1 ó 2. e es 0 , 1 ó 2. e es 0. e es 1. e es 2. 4 y R5 son independientemente seleccionados de H, metil, etil, metoxi, halo, CF3, y CN.
R4 y R5 son independientemente seleccionados de metil, halo, CF3/ y CN.
R4 y R5 son independientemente seleccionados de metil y halo .
R4 y R5 son independientemente seleccionados de metil y fluoro .
R4 es metil.
R5 es fluoro.
R6 es seleccionado de H, metil, metoxi y halo.
R6 es seleccionado de H, metil, y halo.
R6 es H.
R6 es metil.
R6 es halo.
R7 es H y (Ci-C6) alquil .
R7 es H y metil .
R7 es H.
R7 es metil .
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), donde Rl es (Cx-Cs) alquil el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de -(Ci-C6) alquil , - ( ^-Ce) alcoxi , -halo, -OH, -NH2/ -HN (Ci-C6) alquil, -N-di- (Ci-C6) alquil , (C3-C7) cicloalquil , (Ci-C6) alquil - (C3-C7) cicloalquil , - (Ci-C6) alquil- (Ci-C6) alcoxi , y donde un sustituyente Rl - (Ci-C6) alquil independiente puede ser opcionalmente fusionado con otro sustituyente Rl- (Ci-C6) alquil independiente para formar un anillo carbocíclico saturado; R2 es H, halo, (Ci-C6) alquil y (Ci-C6) alcoxi ; R3 es (CH2)d-Y y R3 es independientemente opcionalmente sustituido por uno o más - (Ci-Ce) alquil , - (Ci-C6) alcoxi , -halo, -OH, -NH2, -HN(Ci~ C6) alquil, -N-di- (Ci-C6) alquil , (C3-C7) cicle-alquil , - (Ci-C6) alquil- (C3-C7) cicloalquil , - (Ci-C6) alquil-hidroxi y - (Ci-C6) alquil- (Ci-C6) alcoxi ; Y es seleccionado de heterocicloalquil , 0-heterocicloalquil , S- (0) e- eterocicloalquil y (d-Cg) alquil; d es 0, 1, 2 y 3; e es 0, 1 ó 2; R4 y R5 son independientemente seleccionados de H, (Ci-C6) alquil, (Ci-C6) alcoxi , halo, CF3 y CN; R6 es seleccionado de H, (Ci-C6) alquil , (Ci-C6) alcoxi y halo; heterociloalquil es un anillo cíclico no aromático de 3 a 7 miembros unido a C- o N-, que cuando está unido a C- contiene uno o dos átomos NR7 , o un átomo NR7 y un átomo de S o uno de 0, o un átomo de S , o un átomo de 0, y cuando está unido a N -contiene, un átomo de N- , o un átomo de N- y un átomo NR7 , o un átomo de N- y un átomo de S o uno de O, y el anillo cíclico no aromático de 3 a 7 miembros unido a C- o N- 3 puede contener opcionalmente , cuando sea posible, 1 ó 2 enlaces dobles, y donde cualquier átomo de S en el anillo cíclico no aromático puede opcionalmente ser oxidado hasta SO o S02 ; R7 es H, (Ci-C6) alquil y -C (O) O- (Ci-C6) alquil , donde el (Ci-C6) alquil puede ser opcionalmente sustituido con (Ci-C6)alcoxi, -OH, halo y (C3-C7) cicloalquil ; o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , donde: Rl es (Ci-C8) alquil el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de -(Cx-Cg) alquil , - (C!-C6) alcoxi , -halo, -OH, -NH2, -HN(Ci-C6) alquil, -N-di- (Ci-C6) alquil , (C3-C7) cicloalquil , (Ci-C6) alquil - (C3-C7) cicloalquil , - (Ci-C6) alquil- (Ci-C6) alcoxi o - (Ci-C6) alquil-hidroxi , y donde un sustituyente Rl - (d-C6) alquil independiente puede ser opcionalmente fusionado con otro sustituyente Rl -(Ci-C¿) alquil independiente para formar un anillo carbocíclico saturado el cual puede ser además opcionalmente sustituido; R2 es H, halo, (Ci-C6) alquil y (C;L-C6) alcoxi ; R3 es (CH2)d-Y y R3 es independientemente opcionalmente sustituido por uno o más - (Ci-C6) alquil , - (Ci-C6) alcoxi , halo, -OH, - H2, -HN (Ci-C6) alquil, -N-di- (Ci-C6) alquil, (C3-C7) cicloalquil , - (Ci-C6) alquil- (C3-C7) cicloalquil , - (Ci-C6) alquil-hidroxi y - (Ci-Cg) alquil- (Ci-C6) alcoxi ; Y es seleccionado de heterocicloalquil , Cineterocicloalqu S- (O) e-heterocicloalquil , S- (0) e- (Ci-C6) alquil-heterocicloalquil , -S02NH- (Ci-C6) alquil y (d-C6) alquil; d es 0, 1, 2 y 3; e es 0, 1 ó 2; R4 y R5 son independientemente seleccionados de H, (Ci-C6) alquil, (d-C6) alcoxi , halo, CF3, y CN; R6 es seleccionado de H, (Ci-C6) alquil , (Ci-C6) alcoxi y halo; heterocicloalquil es un anillo cíclico no aromático de 3 a 7 miembros unido a C- o N-, que contiene de 1 a 2 átomos NR7 , o un átomo NR7 y un átomo de S o uno de 0, o un átomo de S, o un átomo de O; que contiene opcionalmente , cuando sea posible, 1 ó 2 enlaces dobles, y donde cualquier átomo de S en un átomo del grupo heterocicloalquil puede opcionalmente ser oxidado hasta SO o S02.
R7 es H, (Ci-C6) alquil y -C (O) O- (Ci-C6) alquil , donde el (Ci-C6) alquil puede ser opcionalmente sustituido con [C±-C6) alcoxi, -OH, halo y (C3-C7) cicloalquil ; o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo .
En la modalidad anterior donde Rl es sustituido con uno sustituyente Rl - (Ci-C6) alquil independiente fusionado a otro sustituyente Rl - (Ci-C6) alquil independiente para formar un anillo carbocíclico saturado el cual puede ser además opcionalmente sustituido, el anillo carbocíclico saturado puede por ejemplo ser opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de - (Ci-C6)alcoxi, -halo, -OH, -NH2, -HN (Ci-C6) alquil , y -N-di- (Ci-C6) alquil. Además, se entenderá que en la modalidad anterior donde heterocicloalquil es un anillo cíclico no aromático de 3 a 7 miembros unido a N- que contiene de 1 a 2 átomos NR7 , uno de los átomos NR7 será el átomo N del anillo en el cual el anillo está unido a la estructura de la fórmula (I) y en este átomo de N el grupo R7 está ausente.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , donde Rl es (Ci-C8) alquil el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de -(Ci-C6) alquil , - (Ci-C6) alcoxi , -halo, -OH, -NH2, -HNÍCi-Ce) alquil, -N-di- (Ci-C6) alquil , (C3-C7) cicloalquil , (Ci-C6) alquil- (C3-C7) cicloalquil , - (Ci-C6) alquil- (Ci-C6) alcoxi , y donde un sustituyente Rl - (Ci-C6) alquil independiente puede ser opcionalmente fusionado con otro sustituyente Rl - (Ci-C6) alquil independiente para formar un anillo carbocíclico saturado el cual puede ser además opcionalmente sustituido; R2 es H, halo, (Cu-Ce) alquil y (Ci-C6) alcoxi ; R3 es (CH2)d-Y y R3 es independientemente opcionalmente sustituido por uno o más - (Ci-C6) alquil, - (Ci-C6) alcoxi , -halo, -OH, -NH2, -H (Ci-C6) alquil, -N-di- (Ci-C6) alquil , (C3-C7) cicloalquil , - (C!-C6) alquil- (C3-C7) cicloalquil , - (Ci-C6) alquil-hidroxi y - (Cx-C6) alquil- (Cx-C ) alcoxi ; Y es seleccionado de heterocicloalquil , 0-heterocicloalquil , S- (0) e-heterocicloalquil y (Ci-C6) alquil; d es 0, 1, 2 y 3; e es 0 , 1 ó 2 ; R4 y R5 son independientemente seleccionados de H, (Ci- C6) alquil, (Cx-C6) alcoxi , halo, CF3, y CN; R6 es seleccionado de H, (Ci-C6) alquil , (Ci-C6) alcoxi y halo ; heterocicloalquil es un anillo cíclico no aromático de 3 a 7 miembros unido a C- o N-, que contiene de 1 a 2 átomos NR7 , o un átomo NR7 y un átomo de S o uno de 0, o un átomo de S, o un átomo de 0; conteniendo opcionalmente , cuando sea posible, 1 ó 2 enlaces dobles, y donde cualquier átomo de S en un átomo del grupo heterocicloalquil puede opcionalmente ser oxidado hasta SO o S02; R7 es H, (Cx-Ce) alquil y -C (0) 0- (Ci-C3) alquil , donde el (Ci-Cg) alquil puede ser opcionalmente sustituido con (Ci-C6) alcoxi, -OH, halo y (C3-C7) cicloalquil ; o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo.
En la modalidad anterior, cuando Rl es sustituido con un sustituyente Rl - (Ci-C6) alquil independiente fusionado a otro sustituyente Rl - (Ci-C6) alquil independiente para formar un anillo carbocíclico saturado el cual puede ser además opcionalmente sustituido, el anillo carbocíclico saturado puede por ejemplo ser opcionalmente además sustituido con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de - (Ci-C6) alcoxi , -halo, -OH, -NH2, -HN (Ci-C6) alquil , y -N-di- (Ci-C6) alquil . Además, se entenderá que en la modalidad anterior donde heterocicloalquil es anillo cíclico no aromático de 3 a 7 miembros unido a C- o N- que contiene de 1 a 2 átomos NR7 , uno de los átomos NR7 será el átomo de N del anillo en el cual el anillo está unido a la estructura de la fórmula (I) y en este átomo de N el grupo R7 está ausente.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IA) donde Rl es etil, propil o butil el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de metil, etil, metoxi, etoxi y -OH, y donde un sustituyente Rl metil independiente puede o no puede ser fusionado con otro sustituyente Rl metil independiente para formar un anillo ciclopropil; R3 es (CH2)d-Y y 3 es independientemente opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de metil, metoxi, -metil-hidroxi , -metil-metoxi y amino; d es 1; y Y es un heterocicloalquil seleccionado de piperidina, piperazina y homopiperazina o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IA) , donde Rl es propil el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de metil y -OH; R3 es (CH2)d-Y y R3 es independientemente opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de metil, y -metil-hidroxi ; d es 1; y Y es un heterocicloalquil unido a N que es seleccionado de piperazina y homopiperazina; o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo .
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IA) , donde Rl es propil el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de metil y -OH; R3 es (CH2)d-Y y R3 es independientemente opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de metil y -metil-hidroxi ; d es 1; e Y es un heterocicloalquil unido a N- que es piperazina; o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto el cual es iV-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2 -dimetilpropil) -4- { [2-metilpiperazin-l -i] metil} -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4 -metilbenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo. En un aspecto de esta modalidad, el compuesto es una mezcla racémica de enantiómeros R y S. En otro aspecto, el compuesto es el enantiómero S, es decir, N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2-(3 -hidroxi-2 , 2 -dimetilpropil) -4- { [ (2S) -2-metilpiperazin-l-il] metil } -1-oxo-l , 2 -dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida . En otro aspecto, el compuesto es el enantiómero R, es decir, N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2 -dimetilpropil ) -4- { [ {2R) - 2 -metilpiperazin- 1-il] metil } -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4 -metilbenzamida.
En una modalidad la presente invención proporciona un compuesto el cual es jW-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2, 2 -dimetilpropil) -4-{ [ (2R) -2 -metilpiperazin-l-il] metil }- 1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4 -metilbenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto el cual es acetato de N-Ciclopropil -3 -fluoro-5- [2-(3-hidroxi-2 , 2 -dimetilpropil) -4- { [ {2R) -2 -metilpiperazin-l-il] metil } - 1-oxo-l , 2 -dihidroisoquinolin-6 -il] -4 -metilbenzamida. En un aspecto de esta modalidad, la relación estequiométrica entre el acetato y N-Ciclopropil-3-fluoro-5-[2- (3-hidroxi-2 , 2 -dimetilpropil ) -4- { [ (2R) -2-metilpiperazin-l-il] metil} -1-oxo-l , 2 -dihidroisoquinolin-6-il] -4 -metilbenzamida es 1:1.
En otros aspectos de la modalidad anterior la relación estequiométrica entre acetato N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2-(3-hidroxi-2 , 2 -dimetilpropil) -4- { [ (2i?) - 2 -me ilpiperazin-l-il ] metil } -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4 -metilbenzamida puede variar ya que en algunas circunstancias las moléculas respectivas pueden formar co-cristales en los que los componentes utilizan interacciones intermoleculares para combinarse y formar material cristalino. Cuando los co-cristales están presentes la relación estequiométrica entre el acetato y N-Ciclopropil -3 -fluoro-5 - [2 - (3 -hidroxi -2 , 2 -dimetilpropil) -4- { [ (2R) -2 -metilpiperazin-l-il] metil } -1-oxo-1 , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4 -metilbenzamida puede por ejemplo estar en el intervalo de 1:3 a 3:1, y en un aspecto la relación es 3:2. Cuando los co-cristales están presentes todas las moléculas de acetato y iV-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2-(3-hidroxi-2 , 2 -dimetilpropil) -4- { [ (2R) -2-metilpiperazin-l-il] metil } -1-oxo-l , 2 -dihidroisoquinolin-6 - il] -4 -metilbenzamida pueden estar combinadas como co-cristales o como alternativa el material puede comprender una mezcla de co-cristales y sal acetato .
En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto el cual es dibromhidrato de N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2 -dimetilpropil) -4- { [ {2R) -2 -metilpiperazin-l-iljmetil} -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida .
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto el cual es N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -l-oxo-4- (1-piperazin-l-iletil) -1,2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo. En un aspecto de esta modalidad, el compuesto es una mezcla racémica de enantiómeros R y S. En un aspecto adicional, el compuesto es el enantiómero S, es decir N-Ciclopropil-3-fluoro-5-{2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -l-oxo-4- [ (1S) -1-piperazin-l-iletil] -1 , 2-dihidroisoquinolin-6-il } -4-metilbenzamida. En otro aspecto, el compuesto es el enantiómero R, es decir W-Ciclopropil-3-fluoro-5- { 2- ( 3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -l-oxo-4- [ (IR) -1-piperazin-l-iletil] -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il } -4-metilbenzamida.
En una modalidad la presente invención proporciona un compuesto el cual es N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- ( 3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4-{l- [ (3R) -3- (hidroximetil) piperazin-1-il] etil } -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo. En un aspecto de esta modalidad, el compuesto es una mezcla de los diasteriómeros SR y RR. En un aspecto adicional, el compuesto es el diasteriómero SR, es decir N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) -4-{ -1- [ (3J¾) -3- (hidroximetil) piperazin-l-il] etil } -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida . En otro aspecto, el compuesto es el diasteriómero RR, es decir N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil ) -4- { {IR) -1- [ (3R) -3- (hidroximetil) iperazin-l-il] etil } -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida .
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IA) donde Rl es etil, propil o butil el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de metil, etil, metoxi, etoxi y -OH, y donde un sustituyente Rl metil independiente puede ser fusionado con otro sustituyente Rl metil independiente para formar un anillo ciclopropil ; R3 es (CH2)d-Y y R3 es independientemente opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de metil, metoxi, -metil-hidroxi , -metil-metoxi , amino; d es 0 ; Y es S- (O) e-heterocicloalquil donde el heterocicloalquil es un heterociclo unido a N seleccionado de piperazina y homopiperazina ; y e es 2 o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo .
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto el cual es N-Ciclopropil-3- [4- ( 1 , 4-diazepan-l-ilsulfonil) -2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil ) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -5-fluoro-4-metilbenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IA), donde Rl es propil el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de metil y -OH; R3 es (CH2)d_Y y R3 es independientemente opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de metil y -metil-hidroxi ; d es 0; Y es S- (O) e-heterocicloalquil donde el heterocicloalquil es una piperidina unida a N o pirrolidina, la piperidina o pirrolidona es adicionalmente sustituida con un sustituyente seleccionado de amino, -NH (C1-C3) alquil , -N-di- (C1-C3) alquil2, - (C1-C3) alquil-NH2 , - (C!-C3) alquil-NH (Ci-C3) alquil, - (C1-C3) alquil-N-di- (Ci-C6) alquil ; y e es 2; o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IA) , donde Rl es etil, propil o butil el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de metil, etil, metoxi, etoxi y -OH, y donde un sustituyente Rl metil independiente puede ser fusionado a otro sustituyente Rl metil independiente para formar un anillo ciclopropil; R3 es (CH2)d-Y R3 es independientemente opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de metil, metil-hidroxi , amino, -NH (C1-C3) alquil , -N-di- (C1-C3) alquil2, - (C1-C3) alquil-NH2, - (C1-C3) alquil-NH (d-Cs) alquil, - {Cx- C3) alquil-N-di- (Ci-C6) alquil ; d es 0; Y es S- (0) e-heterocicloalquil donde el heterocicloalquil es un heterocicloalquil unido a C-seleccionado de piperidina y pirrolidina; y e es O , 1 ó 2 ; o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IA) , donde Rl es propil el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de metil y -OH; R3 es (CH2)d-Y y R3 es independientemente opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de metil, -metil-hidroxi , amino, -NH (Ci-C3) alquil , -N-di- (Ci-C3) alquil2, - (Ci-C3) alquil-NH2/ - (C1-C3) alquil-NH (C1-C3) alquil , -(Ci- C3) alquil-N-di- (Ci-6) alquil ; d es 0; Y es S- (O) e-heterocicloalquil donde el heterocicloalquil es un heterocicloalquil unido a C seleccionado de piperidina y pirrolidina ; y e es 0, 1 ó 2 ; o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo .
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto el cual es N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -l-oxo-4- (piperidin-4-ilsulfañil ) -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-met ilbenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) seleccionado de: N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 ,2-dimetilpropil) -l-oxo-4- (piperazin-l-ilmetil) -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida; N-Ciclopropil-3-fluoro-5-{2- (3-hidroxi-2 ,2-dimetilpropil) -4- [ (4-metil-l , 4-diazepan-l-il ) metil] -1-oxo-1 , 2-dihidroisoquinolin-6-il } -4-metilbenzamida ; 2V-Ciclopropil-3-fluoro-5- (4- ( ( (3S) -3-(hidroximetiDpiperazin-l-il)metil) -2- (3-hidroxipropil) -1-oxo-1 , 2-dihidroisoquinolin-6-il) -4-metilbenzamida; N-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2- (3-hidroxipropil) -4- ( ( (3S) - 3-metilpiperazin-l-il) metil) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il) -4-metilbenzamida; N-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2- (2-hidroxietil) -l-oxo-4- (piperazin-l-ilmetil ) -1 , 2-dihidroisoquinolin-6-il ) -4-metilbenzamida ; N-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2- ( 2-hidroxietil ) -4- ( ( (3S) -3-metilpiperazin-l-il ) metil ) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il ) -4-metilbenzamida; W-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2- (2-hidroxietil) -4- ( (4-metil-1 , 4-diazepan-l-il ) metil ) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il ) - 4-metilbenzamida ; N-Ciclopropil-3-fluoro-5- { 2- (4-hidroxibutil) -4- [ (4-metil-1, 4-diazepan-l-il) metil] -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin- 6-il } -4-metilbenzamida ; N-Ciclopropil-3-fluoro-5-{2- [ (3S) -3-hidroxibutil] -1-oxo-4- (piperazin-l-ilmetil) -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il } -4-metilbenzamida ; N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- ( 3-hidroxipropil ) -l-oxo-4- (piperazin-l-ilmetil) -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida ; 2V-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil ) -4- ( ( (3R) -3- (hidroximetil) piperazin-1-il ) metil ) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il ) -4-metilbenzamida ; N-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2- ( (1- (hidroximetil ) ciclopropil).metil) -4- ( ( (3R) -3- (hidroximetil ) piperazin-l-il) metil ) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il) -4-metilbenzamida ; N-Ciclopropil-3-fluoro-5- (4- ( (3- (hidroximetil ) piperazin-l-il)metil) -2- ( ( (3R) -3-metoxipropil ) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il) -4-metilbenzamida ; N-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2- (3-hidroxi-3-metilbutil) -4- ( ( (3R) -3- (hidroximetil)piperazin-l-il)metil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il) -4-metilbenzamida; W-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2- ( (1- (hidroximetil ) ciclopropil) metil) -4- ( ( (3S) -3- (hidroximetil ) piperazin-l-il) metil ) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il ) -4-metilbenzamida; N-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2- ( (1-(hidroximetil ) ciclopropil) metil ) -4- ( ( (2R) -2-(hidroximetil ) piperazin-l-il) metil ) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il) -4-metilbenzamida ; N-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil ) -4- ( ( (3S) -3- (hidroximetil) iperazin-l-il) metil ) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il ) -4-metilbenzamida; N-Ciclopropil-3-fluoro-5-{2- [ (2S) -3-hidroxi-2-metilpropil] -l-oxo-4- (piperazin-l-ilmetil) -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il } -4-metilbenzamida; N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2-{ [1-(hidroximetil ) ciclopropil] metil } -l-oxo-4- (piperazin-l-ilmetil) -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida N-Ciclopropil-3-fluoro-5-{2- [ (2R) -3-hidroxi-2-metilpropil] -l-oxo-4- (piperazin-l-ilmetil ) -1,2-dihidroisoquinolin-6-il } -4-metilbenzamida ; N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil ) -4-{ [ (2S) -2- (hidroximetil) piperazin-l-il] metil } -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida ; N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil ) -4-{ [ (2R) -2- (hidroximetil) iperazin-l-il] metil } -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida ; -Ciclopropil-3- [4- (1 , 4-diazepan-l-ilmetil) -2- (3-hidroxi-2 , 2 -dimetilpropil ) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -5-fluoro-4-metilbenzamida; W-Ciclopropil-3-fluoro-5-{2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4- [ (4-metilpiperazin-l-il)metil] -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il} -4-metilbenzamida; 3- [4-{ [ (3S) -3-Aminopiperidin-l-il] metil}-2- (3-hidroxi-2 , 2 -dimetilpropil ) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida ; N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- ( 3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4-{ [ (2R) -2-metilpiperazin-l-il] met il } -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida ; W-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2-{ [1- (hidroximetil) ciclobutil] metil } -l-oxo-4- (piperazin-1-ilmetil) -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida; N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4- { [ (2S) -2-metilpiperazin-l-il] me il } -1-oxo-1 , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida ; N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4-{ [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] metil } -1-oxo-1 , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida hidrocloruro; 3- [4-{ [ {3R) -3-aminopiperidin-l-il] metil}-2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida ; 3-{4- [ (4-amino-4-metilpiperidin-l-il) metil] -2- (3- hidroxi-2 , 2-dimetilpropil ) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il }-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida; N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- ( 3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4- { [4- ( 3-hidroxipropil ) iperazin-l-il] metil } -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida; N-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2-{ [1-(hidroximetil ) ciclopropil] metil } -4- { [ {2R) -2-metilpiperazin-l-il] metil } -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il) -4-metilbenzamida ; N-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2-{ [1- (hidroximetil ) ciclopropil] metil}-4-{ [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] metil } -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il) -4-metilbenzamida; N-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2- [3-hidroxi-2- (hidroximetil ) propil] -4- { [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] metil } - 1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il) -4-metilbenzamida ; 2V-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2- [3-hidroxi-2- (hidroximetil) - 2-metilpropil] -4- { [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] metil } -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-6-il) -4-metilbenzamida; N-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2- [2- (hidroximetil) -2-metilbutil] -4- { [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] metil } -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il) -4-metilbenzamida ; Racemato de N-ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil ) -l-oxo-4- (1-piperazin-l-iletil) -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida; N-Ciclopropil-3-fluoro-5-{2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -l-oxo-4- [ (15) -1-piperazin-l-iletil] -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il } -4-metilbenzamida ; N-Ciclopropil-3-fluoro-5-{2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -l-oxo-4- [ (1J?) -1-piperazin-l-iletil] -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il } -4-met ilbenzamida ; 3-{4- [1- (4-Amino-4-metilpiperidin-l-il) etil] -2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil ) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il } -N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida; 3- [4-{l- [ (3R) -3-Aminopiperidin-l-il] etil}-2- (3-hidroxi- 2 , 2-dimetilpropil) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida ; N-Ciclopropil-3-{4- [1- (1, 4-diazepan-l-il) etil] -2- (3-hidroxi-2 , 2-dimet ilpropil ) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il }-5-fluoro-4-metilbenzamida ; N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpro il ) -4- { (1S) -1- [ (3R) -3- (hidroximet il ) iperazin-1-il] etil}-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida ; N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil ) -4- { (lJ?)-l-[(3J?)-3- (hidroximet il ) piperazin-1-il] etil}-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida ; N-Ciclopropil-3- [4- ( 1 , 4-diazepan-l-ilsulfonil ) -2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil ) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -5-fluoro-4-metilbenzamida ; N-Ciclopropil-3- [2- (ciclopropilmetil ) -l-oxo-4- (piperazin-1-ilsulfonil) -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -5-fluoro-4-met ilbenzamida ; N-Ciclopropil-3-{2- (ciclopropilmetil) -4- [ (4-metilpiperazin-l-il) sulfonil] -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il }-5-fluoro-4-metilbenzamida; N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4-{ [ (32?) -3- (hidroximetil ) piperazin-1-il] sulfonil } -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-met ilbenzamida ; 3-{4- [ (4-Aminopiperidin-l-il) sulfonil] -2- ( ciclopropilmetil) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il } -?-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [2- (ciclopropilmetil) -4- (1 , 4-diazepan-l-ilsulfonil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -5-fluoro-4-metilbenzamida ; N-ciclopropil-3- [2- (ciclopropilmetil) -4-{ [4- (metilamino) iperidin-l-il] sulfonil } -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -5-fluoro-4-met ilbenzamida; 3- [4-{ [ (3S) -3-Aminopirrolidin-l-il] sulfonil}-2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil ) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -N-ciclopropi1-5-fluoro-4-metilbenzamida; 3- [4-{ [ (3R) -3-Aminopirrolidin-l-il] sulfonil}-2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -W-ciclopropi1-5-fluoro-4-metilbenzamida; 3-[4-{ [ (2R) -2- (aminometil) pirrolidin-l-il] sulfonil}-2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida N-ciclopropil-3- [4-{ [2- (dimetilamino) etil] sulfamoil} -2-( 3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -5-fluoro-4-metilbenzamida; N-ciclopropil-3- [4- (1, 4-diazepan-l-ilmetil ) -2-{ [1-(hidroximetil) ciclopropil] metil } -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -5-fluoro-4-metilbenzamida ; W-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -l-oxo-4- (piperidin-4-ilsulfañil) -1,2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida ; N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -l-oxo-4- (piperidin-4-ilsulfinil ) -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida ; N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -l-oxo-4- (piperidin-4-ilsulfonil) -1,2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida ; N-Ciclopropil-3- [2- (ciclopropilmetil ) -l-oxo-4-(piperidin-4-ilsulfañil) -1 , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -5-fluoro-4-metilbenzamida; 2V-Ciclopropil-3- [2- (ciclopropilmetil) -l-oxo-4-(piperidin-4-ilsulfonil) -1 , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -5-fluoro-4-metilbenzamida ; 2V-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2-{ [1-(hidroximetil ) ciclopropil] metil } -l-oxo-4- { [ ( 3R) -piperidin-3-ilmetil] sulfañil } -1 , 2-dihidroisoquinolin-6-il) -4-metilbenzamida ; itf-Ciclopropil-S-fluoro-5- [2-{ [1-(hidroximetil ) ciclopropil] metil } -l-oxo-4- (piperidin-4-ilsulfanil) -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida; N-Ciclopropil-3-fluorc—5-{2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil ) -l-oxo-4- [ (3R) -pirrolidin-3-ilsulfañil] -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il } -4-metilbenzamida; N-Ciclopropil-3-fluoro-5- { 2- [3-hidroxi-2- (hidroximetil ) -2-metilpropil] -l-oxo-4- (piperidin-4-ilsulfañil ) -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il}-4-metilbenzamida; y N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4-{ [ (2S, 4S) -2- (hidroximetil) piperidin-4-il] sulfañil } -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida ; o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo.
En la presente descripción, cuando se hace referencia a que un compuesto tenga una configuración estereoquímica específica se entenderá que el estereoisómero al que se hace referencia puede existir como una mezcla con uno o más de los otros estereoisómeros que el compuesto puede formar.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) los cuales son ópticamente puros. En la presente descripción el término ópticamente puro se define en términos de exceso enantiomérico (e.e.) , y exceso diasteriomérico (d.e.), los cuales se calculan a partir de la relación de la diferencia entre las cantidades de los enantiómeros/diasteriómeros respectivos presentes y la suma de estas cantidades, expresada como un porcentaje. Para ilustrar esto, una preparación que contiene un 95% de un enantiómero y un 5% de otro enantiómero tiene un exceso enantiomérico (e.e.) del 90% [es decir, (95-5) / (95+5) x 100] . El exceso diasteriomérico se define por analogía al exceso enantiomérico. Los compuestos ópticamente puros de acuerdo con la presente invención tienen un e.e. de al menos un 90%. En una modalidad de la invención, los compuestos ópticamente puros tienen un e.e. de al menos un 95%. En otra modalidad de la invención, los compuestos ópticamente puros tienen un e.e. de al menos un 98%. Cuando el compuesto tiene diasteriómeros , los compuestos ópticamente puros tienen un e.e. de al menos un 90% y un exceso diasteriomérico (d.e.) de al menos un 90 %. En una modalidad de la invención, los compuestos ópticamente puros tienen un e.e. de al menos un 95% y un d.e. de al menos un 95%. En otra modalidad de la invención, los compuestos ópticamente puros tienen un e . e . de al menos un 98% y un d.e. de al menos un 98%.
En una modalidad, la presente invención proporciona N-Ciclopropil -3 - fluoro- 5- [2 - ( 3 -hidroxi -2 , 2 -dimet ilpropil ) -4 -{ [ ( 2R) -2 -met ilpiperazin- l-il]metil} - 1-oxo- 1 , 2 -dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida ópticamente pura o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido de la misma.
Definiciones En el contexto de la presente descripción, donde se estipule que un grupo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes el grupo puede ser insustituido o sustituido; cuando es sustituido el grupo será generalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes.
A menos que se indique lo contrario, halo es Cl, F, Br o I ; A menos que se indique lo contrario, cicloalquil es un anillo carbocíclico no aromático que contiene el número requerido de átomos de carbono, conteniendo opcionalmente, cuando sea posible, hasta 3 enlaces dobles, y opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (Ci-C6) alquil, (Ci-C6) alcoxi , -OH, -CN y halo, y donde cada sustituyente puede ser el mismo o diferente. Los ejemplos de grupos cicloalquil adecuados incluyen ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclopenteno, ciclopenta-1 , 3-dieno, ciclohexeno y ciclohexa-1,4-dieno (opcionalmente sustituido como se indicó anteriormente) .
Los ejemplos de grupos heterocicloalquil adecuados incluyen oxiranil, aziridinil, azetidinil, tetrahidrofuranoil , pirrolidinil , tetrahidropiranil , piperidinil, N-metilpiperidinil , azepinil, homopiperidinil , piperazinil, homopiperazinil , 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridinil y 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidropiridinil (opcionalmente sustituido como se indicó anteriormente) .
A menos que se indique lo contrario los grupos alquil y alcoxi que contienen el número requerido de átomos de carbono pueden ser ramificados o no ramificados. Los ejemplos de grupos alquil adecuados incluyen metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, sec-butil y t-butil. Los ejemplos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi (-0CH3) , etoxi (-OCH2CH3) , n-propoxi , i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi y t-butoxi .
A menos que se indique lo contrario los grupos alquil dentro de un grupo -N-di- (??-06) alquil pueden ser iguales o diferentes .
Para evitar dudas, los sust ituyentes en un grupo R3 pueden estar ya sea en la porción Y o la porción (CH2)<j- del grupo R3.
El término "unido a C, tal como en 1 heterocicloalquil unido a C, significa que el grupo heterocicloalquil está unido a través de un átomo de carbono del anillo.
El término 'unido a ', tal como en 'heterocicloalquil unido a 1 , o anillo cíclico no aromático de 3 ó 7 miembros unido a ', significa que el grupo heterocicloalquil está unido a través de un átomo de nitrógeno del anillo.
"Sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal fisiológica o toxicológicamente tolerable e incluye, cuando sea apropiado, sales de adición básicas farmacéuticamente aceptables y sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo (i) cuando un compuesto de la invención contiene uno o más grupos ácidos, por ejemplo grupos carboxi, las sales de adición básicas farmacéuticamente aceptables que pueden ser formadas incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, magnesio y amonio, o sales con aminas orgánicas, tal como, dietilamina, N-metil-glucamina, dietanolamina o amino ácidos (por ejemplo lisina) y similares; (ii) cuando un compuesto de la invención contiene un grupo básico, tal como un grupo amino, las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables que pueden ser formadas incluyen los hidrocloruros , hidrobromuros , sulfatos, fosfatos, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, mesilatos, tosilatos, bencenosulfonatos , maleatos, fumaratos, xinafoatos, p-acetamidobenzoatos, succinatos, ascorbatos, oleatos, bisulfatos, furoatos, propionatos, estearatos, isetionatos y similares.
En una modalidad, las sales farmacéuticamente aceptables pueden incluir las sales de ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables, especialmente ácidos carboxílico y sulfónico, incluyendo, pero no limitados a, acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato (besilato) , benzoato, butirato, camforato, camforsul fonato , camsilato, citrato, p-c lorobencenosul fonato , ciclopentato , 2,5-diclorobesilato , digluconato, edisilato, esilato, fumarato, formato, gluconato, glucoheptanoato , glutamato, glutarato, gl icerofosfato , glicolato, heptanoato, hexanoato, hipurato, 2 -hidroxietano sulfonato, lactato, lactobionato , laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, metanosulfonato , 2-naftalenosulfonato, napsilato, nicotinato, orotato, oxalato, pantotenato, pamoato, pamoico, pectinato, 3-feni lpropionato , pivalato, propionato, pivalato, sacarina, salicilato, estearato, succinato, tartrato, trans-cinamato , tri f luoroacetato , xinafoato, xilato (ácido p-xi leno- 2 -sul fónico ) , undecanoato ; y de ácidos inorgánicos tal como hidrobromuro (por ejemplo monohidrobromuro y dihidrobromuro ) , hidrocloruro (por ejemplo monohidrocloruro y dihidroc loruro ) , hidroyoduro, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, hemisulfato, tiocianato, persulfato, ácidos fosfórico y sulfónico.
Las sales que no son farmacéuticamente aceptables pueden aún tener valor como productos intermedios. Las hemisales de ácidos y bases también pueden ser formadas, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio.
Para una revisión de las sales adecuadas, ver "Handbook of Pharmaceut ical Salts: Properties, Selection and Use" de Stahl y ermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002) .
El "profármaco" se refiere a un compuesto el cual es convertible in vivo por medios metabólicos (por ejemplo mediante hidrólisis, reducción u oxidación) a un compuesto de la invención. Los grupos adecuados para formar los profármacos son descritos en 'The Practice of Medicinal Chemistry, 2da Ed. pp561-585 (2003) y en F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18, 379. ( 1987 ) .
Los compuestos de la invención pueden existir tanto en forma solvatada como no solvatada. El término 'solvato' es usado aquí para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiomét ica de una o más moléculas del solvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol . El término 'hidrato' es empleado cuando el solvente es agua.
Los compuestos de la invención existen en una o más formas geométrica, óptica, enant ioméri ca , diastereomérica y tautomérica, incluyendo pero no limitadas a las formas cis y trans , formas E y Z, formas R, S y meso, formas ceto, y enol . A menos que se indique lo contrario una referencia a un compuesto particular incluye todas las formas isoméricas, incluyendo la racémica y otras mezclas de las mismas. Cuando sea apropiado tales isómeros pueden ser separados a partir de sus mezclas mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos (por ejemplo técnicas cromatográf icas y técnicas de recristalización) . Cuando sea apropiado tales isómeros pueden ser preparados por la aplicación o adaptación de métodos conocidos (por ejemplo síntesis asimétrica) .
La persona experta reconocerá que los compuestos de la invención pueden ser preparados, de una manera conocida, en una variedad de formas. Las rutas a continuación son meramente ilustrativas de algunos métodos que pueden ser empleados para la síntesis de los compuestos de la fórmula (I) .
Un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Rl, R2 , R3 , R4 , R5 y R6 son como los definidos anteriormente, puede ser preparado como es mostrado en el Esquema de reacción 1 a continuación .
Esquema de reacción 1 Esquema de reacción 1 Paso i) Un compuesto de la fórmula (III), donde Rl, R2 , R3 y R6 son como los definidos anteriormente en la fórmula (I), donde W es un grupo de salida tal como un haluro (por ejemplo bromuro o yoduro) o un éster sulfonato (por ejemplo un trifluorometano sulfonato) o un éster boronato o ácido borónico, puede ser preparado tratando un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula R1T en un solvente inerte en presencia de una base a una temperatura de -20 °C a 150 °C.
Típicamente, la reacción es llevada a cabo cuando T es yoduro, bromuro, cloruro, mesilato o tosilato, es un grupo de salida tal como un haluro, por ejemplo bromuro o yoduro, y la base es hidruro de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio y la reacción es llevada a cabo en N,N-dimetilformamida o l-metil-2-pirrolidinona a 100 °C.
Esquema de reacción 1 Paso ii) Un compuesto de la fórmula (IV) donde Rl, R2 y R6 son como los definidos anteriormente en la fórmula (I) , y W es como el descrito anteriormente, puede ser preparado a partir de un compuesto de la fórmula (III) donde R3 es H reaccionando primero una formamida tal como N, N-dimetilformamida o 2\T-fenil-N-metilformamida con un agente de activación tal como oxicloruro de fósforo u oxalil cloruro en un solvente a una temperatura de -20 °C a 80 °C seguido por el tratamiento con un compuesto de la fórmula (III) a una temperatura de 25 °C a 100 °C. Preferiblemente la reacción es llevada a cabo con N, iV-dimetilformamida y oxicloruro de fósforo en N-dimetil formamida a 0 °C luego calentada a 80 °C en presencia de (III) . Como alternativa la reacción puede ser llevada a cabo usando (clorometileno) dimetilamonio cloruro en N, iV-dimetil formamida a 80 °C en presencia de (III) .
Esquema de reacción 1 Paso iii) Será reconocido por la persona experta que durante la preparación de los compuestos de la fórmula (IV) a partir de los compuestos de la fórmula (III) , puede ocurrir la cloración concomitante de sustituyentes de hidroxil y de hidroxil protegido (tal como tert-but ildimetilsilil protegido) dentro de Rl . El tratamiento subsiguiente de estos compuestos con, por ejemplo, acetato de sodio o potasio a una temperatura de 25 °C a 150 °C en un solvente tal como N, N-dimetilformamida, D SO o l-metil-2-pirrolidinona formará un alcohol protegido dentro de Rl en forma de un O-Acetato. Por ejemplo, Rl = CH2C (Me) 2CH2OSiMe tBu es transformado en el Esquema de reacción 1 Paso ii) a Rl = CH2C (Me) 2CH2C1 y de esta manera en el Esquema de reacción 1 Paso iii) este es convertido a Rl = CH2C (Me) 2CH2OAc .
Esquema de reacción 1 Paso iv) Un compuesto de la fórmula (V) puede ser preparado tratando un compuesto de la fórmula (IV), donde Rl , R2 y R6 son como los definidos anteriormente en la fórmula (I) , y W es un grupo de salida tal como un haluro (por ejemplo bromuro o yoduro) o un éster sulfonato (por ejemplo un trifluorometano sulfonato) o un éster boronato o ácido borónico, con un compuesto de la fórmula (A) , donde R4 y R5 son como los definidos anteriormente en la fórmula (I) , y donde X es un grupo de salida tal como un haluro (por ejemplo bromuro o yoduro) o un éster sulfonato (por ejemplo un trifluorometano sulfonato) o un éster boronato o ácido borónico. La reacción puede ser llevada a cabo en presencia de un catalizador de metal de transición tal como tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) o dicloruro de 1,1-bis (di-tert-butilfosfino) ferroceno paladio (Pd-118) en un solvente inerte tal como N, N-dimetilformamida o l-metil-2-pirrolidinona a una temperatura de 0 °C a 150 °C en presencia de una base tal como carbonato de potasio.
Típicamente, la reacción es llevada a cabo cuando W es bromuro y X es B(0H)2 o 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1 , 3 , 2 ] dioxaborolano y una temperatura a 70 °C - 80 °C en presencia de dicloruro de 1 , 1-bis (di-tert-butilfosfino) ferroceno paladio (Pd-118).
Esquema de reacción 1 Paso v) Un compuesto de la fórmula (I) donde Rl , R2 , R3 , R4 , R5 y R6 son como los definidos anteriormente puede ser preparado mediante una reacción de aminación reductiva entre los compuestos de la fórmula (V) y una amina primaria o secundaria HY. La aminación reductiva es llevada a cabo en presencia de un agente de reducción adecuado tal como cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o borohidruro de sodio, ya sea puro o en un solvente tal como metanol, etanol, 1 , 2-dicloroetano o diclorometano . Las reacciones pueden proceder ya sea solas o en combinación con ácido acético o isopropóxido de titanio (IV) . Típicamente la reacción es llevada a cabo usando triacetoxiborohidruro de sodio a temperatura ambiente.
Un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Rl, R2 , R3 , R4 , R5 y R6 son como los definidos anteriormente, puede ser preparado como es mostrado en el Esquema de reacción 2.
Esquema de reacción 2 Esquema de reacción 2 Paso i) Un compuesto de la fórmula (VI) , donde R2 , R3 y R6 son como los definidos anteriormente en la fórmula (I) , W es como el anteriormente definido arriba, y PG es un grupo de protección adecuado, por ejemplo fenilsulfonil , puede ser preparado tratando un compuesto de la fórmula (II) con un reactivo adecuado para la introducción del grupo de protección, por ejemplo PhS02Cl en un solvente inerte en presencia de una base a una temperatura de -20 °C a 150 °C. Típicamente, la reacción es llevada a cabo cuando es un grupo de salida tal como un haluro, por ejemplo bromuro o yoduro, y la base es hidruro de sodio o N,N-dimetilaminopiridina y PhS02Cl es usado para la introducción de un PG = PhS02 y la reacción es llevada a cabo en THF, N,N-dimetilformamida o tolueno a una temperatura entre la temperatura ambiente y 110 °C.
Esquema de reacción 2 Paso ii) Un compuesto de la fórmula (VI), donde R2 , R3 y R6 son como los definidos anteriormente en la fórmula (I) , y donde W y PG son como los anteriormente definidos arriba, donde Hal representa un halógeno tal como cloro, bromo o yodo, puede ser preparado tratando un compuesto de la fórmula (VI) , donde R3 = alquil, por ejemplo metil, con un agente de halogenación tal como una iV-halosuccinimida , en un solvente inerte tal como benceno o cloroformo en presencia de un catalizador tal como dibenzoil peróxido o cloruro de zirconio ( IV) a una temperatura entre la temperatura ambiente y 150 °C. Típicamente la reacción es llevada a cabo usando N-bromosuccinimida y benzoil peróxido en benceno a 80 °C durante 2-3 h.
Esquema de reacción 2 Paso iii) Un compuesto de la fórmula (VII), donde R2 y R6 son como los definidos anteriormente en la fórmula (I) , y donde W, PG son como los anteriormente definidos arriba puede ser preparado tratando un compuesto de la fórmula (VI) , donde R3 CH2Hal , con una amina HY donde Y es un grupo heterocicloalquil como el anteriormente definido en la fórmula (I) . La reacción puede ser llevada a cabo en un solvente inerte tal como THF a una temperatura de 0 °C a 150 °C. La reacción puede incluir la presencia de una base adicional tal como la base de Hunig (iPr2EtN) .
Esquema de reacción 2 Paso iv) Un compuesto de la fórmula (VIII) donde R2 , R4 , R5, R6 y Y son como los definidos anteriormente en la fórmula (I), y donde PG es como el anteriormente definido arriba, puede ser preparado usando una reacción de acoplamiento, tratando un compuesto de la fórmula (VII) , donde W es un grupo de salida tal como un haluro (por ejemplo bromuro o yoduro) o un éster sulfonato (por ejemplo un trifluorometano sulfonato) o un éster boronato o ácido borónico, con un compuesto de la fórmula (A) , donde X es un grupo de salida tal como un haluro (por ejemplo bromuro o yoduro) o un éster sulfonato (por ejemplo un trifluorometano sulfonato) o un éster boronato o ácido borónico. La reacción puede ser llevada a cabo en presencia de un catalizador de metal de transición tal como tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) o dicloruro de 1,1-bis (di-tert-but ilfosfino) ferroceno paladio (Pd-118) en un solvente inerte tal como N, N-dimetilformamida o l-metil-2-pirrolidinona a una temperatura de 0 °C a 150 °C en presencia de una base tal como carbonato de potasio. Típicamente, la reacción es llevada a cabo cuando es bromuro y X es B(0H)2 o 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolano a una temperatura a 80 °C en presencia de dicloruro de 1 , 1-bis (di-tert-butilfosfino) ferroceno paladio (Pd-118) y carbonato de potasio.
Será reconocido por la persona experta que las condiciones utilizadas para la reacción de acoplamiento pueden conducir a la eliminación total o parcial del grupo PG (particularmente cuando PG = PhS02, para proporcionar directamente un compuesto de la fórmula (IX) sin la necesidad del Esquema de reacción 2 Paso v) .
Esquema de reacción 2 Paso v) Un compuesto de la fórmula IX) donde R2 , R , R5, R6 y Y son como los definidos anteriormente en la fórmula (I) , puede ser preparado tratando un compuesto de la fórmula (VIII) con una base tal como hidróxido de sodio o potasio; carbonato de sodio, potasio o cesio en una mezcla de solventes, por ejemplo seleccionado de metanol, etanol, isopropanol, agua o THF, a una temperatura de 0 °C a 150 °C. Típicamente la reacción es llevada a cabo con ya sea hidróxido de sodio (1 eq) en metanol acuoso a temperatura ambiente o carbonato de potasio (1 eq) en metanol a temperatura ambiente.
Esquema de reacción 2 Paso vi) Un compuesto de la fórmula (I) donde Rl , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 y Y son como los definidos anteriormente en la fórmula (I) , puede ser preparado tratando un compuesto de la fórmula (IX) con un compuesto de la fórmula R1T en un solvente inerte en presencia de una base a una temperatura de -20 °C a 150 °C. Típicamente, la reacción es llevada a cabo cuando T es yoduro, bromuro, cloruro, mesilato o tosilato, y la base es hidruro de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio y la reacción es llevada a cabo en N, N-dimetilformamida o l-metil-2-pirrolidinona a 100 °C.
Un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Rl , R2 , R4 , R5 , y R6 son como los definidos anteriormente, puede ser preparado como es mostrado en el Esquema de reacción 3. ión con Esquema de reacción 3 Esquema de reacción 3 Paso i) Un compuesto de la fórmula (X) donde W, R2 , R3 , y R6 son como los definidos anteriormente, puede ser preparado tratando un compuesto de la fórmula (VII) con una base tal como hidróxido de sodio o potasio; carbonato de sodio, potasio o cesio en una mezcla de solventes, por ejemplo seleccionados de metanol, etanol, isopropanol, agua o THF , a una temperatura de 0 °C a 150 °C. Típicamente la reacción es llevada a cabo con ya sea hidróxido de sodio (1 eq) en metanol acuoso a temperatura ambiente o usando carbonato de potasio (1 eq) en metanol a temperatura ambiente.
Esquema de reacción 3 Paso ii) Un compuesto de la fórmula (XI) donde Rl , R2 , R3 , y R6 y W son como los anteriormente definidos arriba, puede ser preparado tratando un compuesto de la fórmula (X) con un compuesto de la fórmula R1T en un solvente inerte en presencia de una base a una temperatura de -20 °C a 150 °C. Típicamente, la reacción es llevada a cabo cuando T es yoduro, bromuro, cloruro, mesilato o tosilato, y la base es hidruro de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio y la reacción es llevada a cabo en N, N-dimetilformamida o 1 -met i 1 -2 -pi rrol idinona a 100 "c .
Esquema de reacción 3 paso iii) Un compuesto de la fórmula (I) donde Rl, R2 , R4 , R5 , y R6 son como los descritos anteriormente puede ser preparado a través de una reacción de acoplamiento, tratando un compuesto de la fórmula (XI) , donde W es un grupo de salida tal como un haluro (por ejemplo bromuro o yoduro) o un éster sulfonato (por ejemplo un trif luorometano sulfonato) o un éster boronato o ácido borónico, con un compuesto de la fórmula (A) , donde X es un grupo de salida tal como un haluro (por ejemplo bromuro o yoduro) o un éster sulfonato (por ejemplo un trif luorometano sulfonato) o un éster boronato o ácido borónico. La reacción puede ser llevada a cabo en presencia de un catalizador de metal de transición tal como tet rakis ( tri feni 1 fos f ina ) paladio ( 0 ) o dicloruro de 1 , 1-bis (di-tert-butilfosf ino) ferroceno paladio (Pd-118) en un solvente inerte tal como N, N-dimet i 1 formamida o l-metil-2-pirrolidinona a una temperatura de 0 °C a 150 °C en presencia de una base tal como carbonato de potasio. Típicamente, la reacción es llevada a cabo cuando W es bromuro y X es B (OH) 2 o 4 , 4 , 5 , 5-tetramet il-[ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolano , a una temperatura a 70-80 °C en presencia de dicloruro de 1 , 1-bi s ( di -tert-butilfosf ino) ferroceno paladio (Pd-118) y carbonato de potasio .
Los compuestos de la fórmula (A) donde X es un éster boronato o ácido borónico, puede ser preparado como es descrito en la literatura, ver por ejemplo WO07000339, WO06134382, WO06118256, O06110173, O06104889, WO06104915, O06104917, J. Med. Chem . 2006, 49, 5671, WO05073217, O05073189, WO05014550 o WO0368747. Los compuestos de la fórmula R1T y las aminas HY están comercialmente disponibles o son preparados mediante métodos conocidos experimentales.
Un compuesto de la fórmula (II) puede ser preparado a partir de un compuesto de la fórmula (XII) como es mostrado en el Esquema de reacción 4, donde R2 , R3 y R6 son como los definidos anteriormente en la fórmula (I) y W es un grupo de salida tal como un haluro (por ejemplo bromuro o yoduro) .
(II) Esquema de reacción 4 Típicamente, el ácido (XII) es activado mediante conversión al cloruro ácido mediante tratamiento con oxalil cloruro en un solvente inerte tal como diclorometano . Típicamente, el cloruro ácido es luego tratado con una azida inorgánica tal como azida de sodio en un solvente inerte tal como tet rahidrofurano/agua . Típicamente, la reorganización/ciclización es llevada a cabo en un solvente inerte tal como di c lorobenceno a 190 °C.
Los compuestos de la fórmula (XII) están comercialmente disponibles o son preparados mediante métodos experimentales conocidos.
Un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Rl , R2 , R3 , R4 , R5 , y R6 son como los definidos anteriormente, puede ser preparado como es mostrado en los Esquemas de reacción 5 -7 a continuación.
Esquema de reacción 5 Esquema de reacción 5 Paso i) Un compuesto de la fórmula (IV) donde Rl contiene un alcohol protegido como el áster pivalato, por ejemplo Rl = CH2CMe2CH2OC (0) CMe3, R2 y R6 son como los definidos anteriormente en la fórmula (I) , y es como el descrito anteriormente, puede ser preparado a partir de un compuesto de la fórmula (III) donde R3 es H mediante una reacción de formilación. Una formamida tal como iV, N-dimetilformamida o N-fenil-N-metilformamida es reaccionada con un agente de activación tal como oxicloruro de fósforo u oxalil cloruro en un solvente a una temperatura de -20 °C a 80 °C seguido por la reacción de esta mezcla con un compuesto de la fórmula (III) a una temperatura de 25 °C a 100 °C. Preferiblemente la reacción es llevada a cabo por la adición de una mezcla preformada de N, N-dimetilformamida y oxicloruro de fósforo en iV, iV-dimetil formamida a (III) a 0 °C, luego calentar a 75 °C. El éster pivalato dentro de R1 es retenido durante esta reacción evitando la cloración indeseada (Esquema de reacción 1 paso iii) .
Los compuestos de la fórmula (IV) en la que Rl contiene un alcohol protegido con un éster pivalato son intermedios sintéticos valiosos ya que se ha descubierto que el grupo de protección pivalato puede ser convenientemente instalado y eliminado y es generalmente estable en un intervalo de pasos de reacciones adicionales utilizado para preparar compuestos de la fórmula (I) . En lo que a esto respecta, el grupo de protección pivalato es superior a otros grupos de protección de alcohol tales como tert-butildimetilsilil . En particular, el grupo de protección pivalato puede ser convenientemente utilizado en la preparación de compuestos de la fórmula (I) donde Rl es CH2CMe2CH2OH . Por consiguiente, la presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula (IV), donde Rl es CH2CMe2CH2OC (O) CMe3 ; R2 y R6 son como los definidos en la fórmula (I) y W es un grupo de salida tal como un haluro (por ejemplo, bromuro o yoduro ) . En una modalidad, el compuesto de la fórmula (IV) es pivalato de 3- (6-bromo-4-formil-l-oxoisoquinolin-2 (1H) -il) -2,2-dimetilpropil .
Esquema de reacción 5 Paso ii) Un compuesto de la fórmula (XI) donde Rl, R2 , R6 y son como los definidos anteriormente puede ser preparado mediante una reacción de aminación reductiva entre los compuestos de la fórmula (IV) y una amina HY, donde Y es un grupo que contiene nitrógeno que cae dentro de la definición de Y proporcionada aquí anteriormente y donde en HY, H está unido a un átomo de nitrógeno. La aminación reductiva es llevada a cabo en presencia de agentes de reducción adecuados tal como cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o borohidruro de sodio, ya sea puro o en un solvente tal como metanol, etanol, 1 , 2-dicloroetano, diclorometano o 2-metiltetrahidrofurano . Preferiblemente la reacción es llevada a cabo en 2-metiltetrahidrof rano en presencia de sulfato de magnesio, trietilamina y clorotrimetilsilano (preferiblemente recientemente destilado de K2C03 y almacenado bajo nitrógeno) .
Preferiblemente, la amina HY es primero reaccionada con clorotrimetilsilano en presencia de sulfato de magnesio y trietilamina a una temperatura de 0 °C. Después de calentada hasta la temperatura ambiente (23 °C) , la mezcla filtrada es añadida en una porción a una mezcla de un compuesto de la fórmula (IV), trietilamina y sulfato de magnesio. Más clorotrimetilsilano es luego añadido en una porción. Después del completamiento de la reacción (~1 h) un agente de reducción, preferiblemente triacetoxiborohidruro de sodio, es añadido para completar el proceso. Opcionalmente , borohidruro de sodio puede ser añadido para reducir cualquier (IV) no reaccionado para ayudar a la purificación.
Un compuesto de la fórmula (XI) puede ser transformado en un compuesto de la fórmula (I) , usando procedimientos similares a aquellos de los Esquemas de reacción 1-3.
Esquema de reacción 6 Esquema de reacción 6 Paso i) Un compuesto de la fórmula (XIII), donde Rl, R2 , R , R5 y R6, son como los definidos anteriormente, puede ser preparado a partir de un compuesto de la fórmula (V) (Esquema de reacción 1) usando ya sea una reacción de reducción (G = H) o una reacción de adición (G = alquil, por ejemplo metil) . Típicamente la reacción es llevada a cabo usando borohidruro de sodio en un solvente de alcohol tal como etanol a una temperatura de -20 °C a 40 °C. Típicamente, la reacción de adición es llevada a cabo usando un Reactivo de Grignard (G gX donde X es un halógeno y G es un grupo alquil por ejemplo cloruro de metilmagnesio) en tetrahidrofurano a 0 °C.
Esquema de reacción 6 Paso ii) Un compuesto de la fórmula (I) donde Rl , R2 , R4 , R5 , R6 y Y son como los definidos anteriormente en la fórmula (I) , puede ser preparado tratando un compuesto de la fórmula (XIII) con un reactivo para transformar el alcohol dentro de R3 en un grupo de salida (tal como un éster de metanosulfonato o halógeno) seguido por el tratamiento con una amina HY, donde Y es un grupo heterocicloalquil como el anteriormente definido en la fórmula (I) .
Típicamente (XIII) es reaccionada con metanosulfonil cloruro en un solvente inerte tal como diclorometano, en presencia de una base tal como trietilamina a una temperatura de -20 °C a 40 °C. Esta mezcla es luego directamente tratada con una amina HY donde Y es un grupo heterocicloalquil como el anteriormente definido en la fórmula (I) . La reacción puede ser llevada a cabo en un solvente inerte tal como diclorometano a una temperatura de 0 °C a 50 °C.
Esquema de reacción 7 Esquema de reacción 7 Paso i) Un compuesto de la fórmula (XIV) donde R2 y R6 son como los definidos anteriormente en la fórmula (I) , y W es como el descrito anteriormente, y R3 = S02C1 puede ser preparado a partir de un compuesto de la fórmula (II) donde R3 = H una reacción de clorosulfonilación. Típicamente esto es llevado a cabo usando ácido clorosulfónico a una temperatura de 0 °C a 150 °C, preferiblemente 90 °C.
Esquema de reacción 7 Paso ii) Un compuesto de la fórmula (XV) donde R2 , R6 y Y son como los definidos anteriormente en la fórmula (I) , y W es como el descrito anteriormente, puede ser preparado tratando un compuesto de la fórmula (XIV) con una amina HY, donde Y es un grupo heterocicloalquil como el anteriormente definido en la fórmula (I) . Típicamente la reacción es llevada a cabo en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano, en presencia de una base tal como trietilamina a una temperatura de -20 °C a 40 °C.
Esquema de reacción 7 Paso iii) Un compuesto de la fórmula (XVI), donde Rl, R2 , R6 y Y son como los definidos anteriormente en la fórmula (I) , y es como el descrito anteriormente, puede ser preparado tratando un compuesto de la fórmula (XV) con un compuesto de la fórmula R1T en un solvente inerte en presencia de una base a una temperatura de -20 °C a 150 °C.
Típicamente, la reacción es llevada a cabo cuando T es yoduro, bromuro, cloruro, mesilato o tosilato, W es un grupo de salida tal como un haluro, por ejemplo bromuro o yoduro, y la base es carbonato de potasio o carbonato de cesio y la reacción es llevada a cabo en N, iV-dimetilformamida o 1-metil-2-pirrolidinona a 110 °C.
Esquema de reacción 7 Paso iv) Un compuesto de la fórmula (I) donde Rl , R2 , R4 , R5 , R6 y Y son como los descritos anteriormente puede ser preparado a través de una reacción de acoplamiento, tratando un compuesto de la fórmula (XVI) , donde W es un grupo de salida tal como un haluro (por ejemplo bromuro o yoduro) con un compuesto de la fórmula (A) , donde X es un grupo de salida tal como un éster boronato o ácido borónico. Típicamente, la reacción es llevada a cabo en presencia de un catalizador de metal de transición tal como dicloruro de 1 , 1-bis (di-tert-butilfosfino) ferroceno paladio (Pd-118) en un solvente inerte tal como N, N-dimetilformamida a una temperatura de 0 °C a 150 °C en presencia de una base tal como carbonato de potasio. Típicamente, la reacción es llevada a cabo cuando es bromuro y X es B(0H)2 o 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolano, a una temperatura a 70-80 °C.
Será apreciado por aquellos expertos en el arte que en los procesos de la presente invención ciertos grupos funcionales tales como los grupos hidroxil, carboxil, amino o lactama en los reactivos de partida o compuestos intermedios pueden necesitar estar protegidos por grupos de protección. De esta manera, la preparación de los compuestos de la fórmula (I) puede involucrar en una determinada etapa la eliminación de uno o más grupos de protección. La protección y desprotección de los grupos funcionales es descrita en 'Protective Groups in Organic Synthesis ' , 2da edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) y 1 Protecting Groups' , P. J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994) .
Los compuestos de la invención tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como inhibidores de la p38 cinasa. Las enfermedades y afecciones que pueden ser tratadas con los compuestos incluyen: 1. tracto respiratorio: enfermedades obstructivas de las vías respiratorias que incluyen: el asma, incluyendo asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, inducida por el ejercicio, inducida por fármacos (incluyendo la inducida por NSAID y la aspirina) y asma inducida por el polvo, tanto intermitente como persistente y de todas las gravedades, y otras causas de hiperrespuesta de las vías respiratorias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) ; bronquitis, incluyendo bronquitis infecciosa y bronquitis eosinofílica ; enfisema, bronquiectasias ; fibrosis quística; sarcoidosis ; enfermedad del pulmón del agricultor y enfermedades relacionadas; neumonitis por hipersensibilidad; fibrosis pulmonar, incluyendo alveolitis criptogénica fibrosante, neumonías intersticiales idiopáticas, fibrosis que complican la terapia antineoplásica y la infección crónica, incluyendo la tuberculosis y la aspergilosis y otras infecciones por hongos; las complicaciones del trasplante de pulmón; trastornos trombóticos y vasculíticos de la vasculatura pulmonar, e hipertensión pulmonar; actividad antitusígena incluyendo el tratamiento de la tos crónica asociada con condiciones inflamatorias y secretoras de las vías respiratorias, y tos iatrogénica; rinitis aguda y crónica incluyendo rinitis medicamentosa, y rinitis vasomotora; rinitis alérgica estacional y perenne incluyendo la rinitis nerviosa (fiebre del heno); poliposis nasal; infección viral aguda incluyendo el resfrío común, y la infección debida al virus sincicial respiratorio, influenza, coronavirus (incluyendo SARS) y adenovirus; 2. huesos y articulaciones: artritis asociada con o incluyendo la osteoartritis/osteoartrosis , tanto primarias como secundarias, por ejemplo, displasia congénita de cadera; espondilitis cervical y lumbar, y dolor lumbar y de cuello; artritis reumatoide y la enfermedad de Still; espondiloartropatías seronegativas incluyendo la espondilitis anquilosante, la artritis psoriásica, la artritis reactiva y la espondartropatía no diferenciada; artritis séptica y otras artropatías y trastornos óseos relacionados con infecciones, como la tuberculosis, incluyendo la enfermedad de Potts y el síndrome de Poncet; sinovitis inducida por cristal aguda y crónica incluyendo la gota úrica, enfermedad por deposición de pirofosfato de calcio, inflamación sinovial y bursal del tendón relacionada con apatita de calcio; enfermedad de Behcet; síndrome de Sjogren primario y secundario; esclerosis sistémica y esclerodermia limitada; lupus eritematoso sistémico; enfermedad mixta del tejido conectivo, y enfermedad no diferenciada del tejido conectivo; miopatías inflamatorias incluyendo dermatomiositis y polimiositis ; polimalgia reumática; artritis juvenil incluyendo artritis inflamatoria idiopática de cualquier distribución articular y síndromes asociados, y la fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas; vasculitis incluyendo arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasus, síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa, poliarteritis microscópica, y vasculitis asociada con infección viral, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas , y paraproteínas ; dolor lumbar, fiebre Mediterránea Familiar, síndrome de Muckle- ells, y Fiebre Hiberniana Familiar, enfermedad de Kikuchi; artalgias, tendonitis, y miopatías inducidas por fármacos. 3. dolor y remodelación del tejido conectivo de los trastornos músculo esqueléticos originados por lesión [por ejemplo lesiones deportivas] o enfermedad: artritis (por ejemplo la artritis reumatoide, osteoartritis , la gota o artropatía de cristal) , otra enfermedad de las articulaciones (como la degeneración del disco intervertebral o degeneración de la articulación temporomandibular) , enfermedad de remodelación ósea (como la osteoporosis , enfermedad de Paget u osteonecrosis) , policondritits , esclerodermia, desorden mixto del tejido conectivo, espondiloartropatias o enfermedad periodontal (como periodontitis) ; 4. piel: psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatosis eczematosas, y reacciones de hipersensibilidad de tipo tardías; fito y fotodermatitis ; dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme , liquen plano, liquen escleroso y atrópico, pioderma gangrenosa, sarcoidosis de la piel, lupus eritematoso discoide, pénfigo, penfigoide, epidermolisis bulosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritemas tóxicos, eosinofilias cutáneas, alopecia areata, calvicie de patrón masculino, síndrome de Sweet, síndrome de eber-Christian, eritema multiforme; celulitis, tanto infecciosas como no infecciosas; paniculitis; linfornas cutáneos, cáncer cutáneo no melanoma y otras lesiones displásicas; trastornos inducidos por fármacos incluyendo erupciones fijas medicamentosa; 5. ojos: blefaritis; conjuntivitis, incluyendo conjuntivitis alérgica vernal y perenne; iritis; uveitis anterior y posterior; coroiditis; autoinmune; trastornos degenerativos o inflamatorios que afectan a la retina; oftalmitis incluyendo oftalmitis simpatética; sarcoidosis, infecciones incluyendo virales, por hongos y bacterianas; 6. tracto gastrointestinal: glositis, gingivitis, periodontitis ; esofagitis, incluyendo el reflujo; gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis , la enfermedad de Crohn, colitis incluyendo la colitis ulcerosa, proctitis, prurito anal; enfermedad celíaca, síndrome del intestino irritable y alergias relacionadas con los alimentos que pueden tener efectos fuera del intestino (por ejemplo, la migraña, rinitis o eczema) ; 7. abdominal: hepatitis, incluyendo autoinmune, alcohólica y viral; fibrosis y cirrosis del hígado; colecistitis; pancreatitis, tanto aguda como crónica; 8. genitourinario: nefritis incluyendo intersticial y glomerulonefritis ; síndrome nefrótico; cistitis incluyendo la cistitis aguda y crónica (intersticial) y la úlcera de Hunner; uretritis agudas y crónicas, prostatitis, epididimitis , ooforitis y salpingitis; vulvovaginitis ; enfermedad de Peyronie; disfunción eréctil (tanto en hombres como en mujeres) ; 9. rechazo a los injertos: agudo y crónico después, por ejemplo, del trasplante de riñon, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea o después de la transfusión de sangre; o enfermedad crónica de injerto contra huésped; 10. CNS: la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos demenciales incluyendo la CJD y nvCJD; amiloidosis ; esclerosis múltiple y otros síndromes desmielinizantes ; aterosclerosis cerebral y vasculitis; arteritis temporal; miastenia grave; dolor agudo y crónico (agudo, intermitente o persistente, ya sea de origen central o periféricos) , incluyendo el dolor visceral, dolor de cabeza, migraña, neuralgia del trigémino, dolor facial atípico, articulaciones y dolor de huesos, dolor derivados de cáncer e invasión del tumor, síndromes de dolor neuropático incluyendo el diabético, postherpético, y neuropatías asociadas a VIH; neurosarcoidosis ; complicaciones del sistema nervioso central y periférico de procesos malignos, infecciosos o autoinmunes; 11. otros trastornos autoinmunes y alérgicos incluyendo la tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, Enfermedad de Addison, la diabetes mellitus, trombocitopenia púrpura idiopática, fascitis eosinofílica, síndrome hiper-IgE, síndrome antifosfolipídico; 12. otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico; incluyendo el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , la lepra, el síndrome de Sezary, y los síndromes paraneoplásicos; 13. cardiovascular: arteriesclerosis, que afecta la circulación coronaria y periférica; pericarditis; miocarditis, cardiomiopatías autoinmunes e inflamatorias incluyendo sarcoidosis miocárdica; lesiones por isquemia reperfusión; endocarditis, valvulitis, y aortitis incluyendo la infecciosa (por ejemplo sifilítica) ; vasculitis; trastornos de las venas proximal y periféricas incluyendo flebitis y trombosis, incluyendo trombosis venosa profunda y las complicaciones de las venas varicosas; 14. oncología: tratamiento de cánceres comunes incluyendo el de próstata, mama, pulmón, ovario, páncreas, intestino y colon, estómago, piel y tumores cerebrales y tumores malignos que afectan la médula ósea (incluyendo las leucemias) y sistemas linfoproliferativos , como linfoma de Hodgkin y Linfoma de no-Hodgkin; incluyendo la prevención y el tratamiento de la enfermedad metastásica y recidivas tumorales, y los síndromes paraneoplásicos ; y, 15. tracto gastrointestinal: enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica , mastocitosis , enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis microscópica, colitis indeterminada, trastorno del intestino irritable, síndrome del intestino irritable, diarrea no inflamatoria, alergias relacionadas con los alimentos que tienen efectos fuera del intestino, por ejemplo, la migraña, rinitis y eczema.
Por consiguiente, la presente invención proporciona adicionalmente un compuesto de la fórmula (I) como fue aquí definido anteriormente para el uso en terapia.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) , como fue aquí definido anteriormente, en para la fabricación de un medicamento para el uso en terapia.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , como fue aquí definido anteriormente, para ser unsado como un medicamento.
En el contexto de la presente descripción, el término "terapia" también incluye la "profilaxis" a menos que existan indicaciones en contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deben ser interpretados en correspondencia .
Un aspecto adicional de la invención proporciona un método de tratar un estado de una enfermedad en un mamífero que padece de, o en riesgo de, la enfermedad, el cual comprende administrar a un mamífero necesitado de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) como fue aquí definido anteriormente .
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) como fue aquí definido anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) (tal como la COPD irreversible) .
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) como fue aquí definido anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento del asma.
La presente invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I) como fue aquí definido anteriormente, para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) (tal como COPD irreversible) .
La presente invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I) como fue aquí definido anteriormente, para tratar el asma.
La presente invención proporciona adicionalmente un método de tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) (tal como COPD irreversible) , en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, el cual comprende administrar a un mamífero necesitado de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) como fue aquí definido anteriormente.
La presente invención proporciona además un método de tratar asma en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, el cual comprende administrar a un mamífero necesitado de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) como fue aquí definido anteriormente .
Para usar un compuesto de la invención para el tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como el hombre, el ingrediente es normalmente formulado de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica.
Por lo tanto en otro aspecto la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención como fue aquí definido anteriormente y un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un proceso para la preparación de la composición, el cual comprende mezclar el ingrediente activo con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica, por ejemplo, comprenderá desde 0.05 a 99%p (por ciento en peso), tal como desde 0.05 a 80%p, por ejemplo desde 0.10 a 70%p, tal como desde 0.10 a 50%p, de ingrediente activo, todos los porcentajes en peso estando basados en la composición total.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas de manera estándar para la condición de la enfermedad que se desea tratar, por ejemplo por administración tópica (tal como al pulmón y/o vías respiratorias o a la piel), oral, rectal o parenteral . Para estos propósitos los compuestos de esta invención pueden ser formulados por medios conocidos en el arte en la forma de, por ejemplo, aerosoles, formulaciones de polvo seco, tabletas, cápsulas, siropes, polvos, gránulos, suspensiones o soluciones aceitosas o acuosas, emulsiones (lípido) , polvos dispersables , supositorios, pomadas, cremas, gotas y suspensiones o soluciones aceitosas o acuosas inyectables estériles.
Una composición farmacéutica adecuada de esta invención es una adecuada para administración oral en forma de dosificación unitaria, por ejemplo una tableta o cápsula, la cual contiene entre 0.1 mg y 1 g de ingrediente activo.
En otro aspecto una composición farmacéutica de la invención es una adecuada para inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular. Cada paciente puede recibir, por ejemplo, una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de 0.01 mgkg-1 a 100 mgkg-1 del compuesto, por ejemplo en el intervalo de 0.1 mgkg"1 a 20 mgkg-1 de esta invención, la composición siendo administrada 1 a 4 veces por día. La dosis intravenosa, subcutánea e intramuscular puede ser dada por medio de una inyección de bolo. Como alternativa la dosis intravenosa puede ser dada por infusión continua durante un período de tiempo. Como alternativa cada paciente recibirá una dosis oral diaria, la cual es aproximadamente equivalente a la dosis parenteral diaria, la composición siendo administrada 1 a 4 veces por 'día.
Otra composición farmacéutica adecuada de esta invención es una adecuada para la administración inhalada, la inhalación siendo un método particularmente útil para administrar los compuestos de la invención cuando se tratan enfermedades respiratorias tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) o asma. Cuando se administran por inhalación los compuestos de la fórmula (I) pueden ser usados efectivamente a dosis en el intervalo de pg , por ejemplo 0.1 a 500 pg , 0.1 a 50 µg , 0.1 a 40 µg , 0.1 a 30 µ , 0.1 a 20 µg , 0.1 a 10 pg , 5 a 10 pg , 5 a 50 pg , 5 a 40 g, 5 a 30 µ9, 5 a 20 pg , 5 a 10 µ9, 10 a 50 pg , 10 a 40 µ9 10 a 30 ó 10 a 20 µ9 de ingrediente activo.
En una modalidad de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención como fue aquí definido anteriormente, en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, el cual es formulado para administración inhalada.
Cuando se administran por inhalación, los dispositivos inhaladores dosificadores pueden ser usados para administrar el ingrediente activo, dispersado en un propulsor adecuado y con o sin excipientes adicionales tales como etanol, agentes tensioactivos , lubricantes o estabilizantes. Los propulsores adecuados incluyen propulsores de hidrocarburo, clorofluorocarbono e hidrofluoroalcano (por ejemplo heptafluoroalcano) , o mezclas de cualquiera de esos propulsores. Los propulsores preferidos son P134a y P227, cada uno de los cuales puede ser usado solo o en combinación con otros propulsores y/o tensioactivos y/u otros excipientes. Las suspensiones acuosas nebulizadas o, preferiblemente, las soluciones también pueden ser empleadas, con o sin un pH adecuado y/o ajuste de la tonicidad, como una dosis unitaria o formulaciones de dosis múltiples.
Los inhaladores de polvo seco pueden ser usados para administrar el ingrediente activo, solo o en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, en el último caso tanto como un polvo finamente dividido o como una mezcla ordenada. El inhalador de polvo seco puede ser de dosis simple o de dosis múltiples y pueden utilizar un polvo seco o una cápsula que contiene polvo.
Los dispositivos inhaladores dosificadores , nebulizadores e inhaladores de polvo seco son bien conocidos y una variedad de esos dispositivos está disponible.
La invención se relaciona además con las terapias de combinación donde un compuesto de la invención o una formulación o composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, es administrada concurrentemente o secuencialmente o como una preparación combinada con otro agente o agentes terapéuticos, para el tratamiento de una o más de las afecciones enumeradas .
En particular, para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias tales como (pero no limitado a) la artritis reumatoide, osteoartritis , asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , psoriasis, y enfermedad inflamatoria intestinal, los compuestos de la invención pueden ser combinados con los agentes enumerados a continuación.
Los agentes antiinflamatorios no esteroidales (en lo sucesivo, NSAID) , incluyendo los inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa COX-1 / COX- 2 de aplicación tópica o sistémica (tales como, piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como el naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como el ácido mefenámico, indometacina, sulindac, azapropazona , pirazolonas tal como la fenilbutazona, salicilatos tal como la aspirina) ; inhibidores selectivos de la COX-2 (tales como el meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib y etoricoxib) ; donantes de óxido nítrico inhibidores de la ciclooxigenasa (CINOD) ; glucocorticosteroides (administrados por vía tópica, oral, intramuscular, intravenosa, o intraarticular) ; metotrexato; leflunomida ; hidroxicloroquina; d-penicilamina ; auranofina u otras preparaciones de oro parenteral u oral; analgésicos; diacereína; terapias intraarticulares como derivados del ácido hialurónico, y suplementos nutricionales , como la glucosamina .
La presente invención se relaciona aún adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención junto con una citoquina o agonista o antagonista de la función de la citoquina, (incluyendo los agentes que actúan en vías de señalización de citoquinas tal como los moduladores del sistema SOCS) incluyendo los interferones alfa, beta, y gamma; factor de crecimiento insulínico tipo I (IGF-1); interleuquinas (IL) incluyendo IL1 a 17, y los inhibidores o antagonistas de las interleuquinas tal como la anakinra; inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) tal como anticuerpos monoclonales anti-TNF (por ejemplo infliximab; adalimumab, y la CDP-870) y los antagonistas del receptor de TNF incluyendo moléculas de inmunoglobulina (tal como etanercept) y los agentes de bajo peso molecular, tal como la pentoxifillina .
Adicionalmente la invención se relaciona con la combinación de un compuesto de la invención, con un anticuerpo monoclonal dirigido a los linfocitos B (como CD20 (rituximab) , MRA-aILl6R y linfocitos T, CTLA4-Ig, HuMax II-15) .
La presente invención se relaciona aún adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención con un modulador de la función del receptor de la quimiocina tal como un antagonista de CCRl, CCR2 , CCR2A, CCR2B, CCR3 , CCR4 , CCR5, CCR6, CCR7, CCR8 , CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C) ; CXCR1, CXCR2, CXCR3 , CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX3CR1 para la familia C-X3-C.
La presente invención se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención con un inhibidor de la metaloproteasa de la matriz (MMP) , es decir, las estromelisinas , las colagenasas, y las gelatinasas, así como agrecanasa; especialmente colagenasa-1 (MMP-1) , colagenasa-2 (M P-8) , colagenasa-3 (MMP-13) , estromelisina-1 (MMP-3) , estromelisina-2 (MMP-10) , y estromelisina-3 ( MMP-11) y MMP-9 y MMP-12, incluyendo agentes como la doxiciclina.
La presente invención se relaciona aún adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención y un inhibidor de la biosíntesis de los leucotrienos , inhibidor 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonista de la proteína de activación de la 5-lipoxigenasa (FLAP) tales como; zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalin; Abbott-79175 ; Abbott-85761 , una N- (5-sustituido) -tiofeno-2-alquilsulfonamida ; 2,6-di-tert-butilfenolhidrazonas , un metoxitetrahidropirano tal como Zeneca ZD -2138; el compuesto SB-210661; un compuesto 2-cianonaftaleno piridinil sustituido tal como L-739010; un compuesto 2-cianoquinolina tal como L-746530; o un compuesto indol o quinolina como MK-591, MK-886, y BAY x 1005.
La presente invención se relaciona aún adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención y un antagonista del receptor de leucotrienos (LT) B4, LTC , LTD4 , y LTE4 seleccionado del grupo que consiste en la fenotiazina-3-ls como L-651,392; compuestos amidino como CGS-25019c; benzoxalaminas como ontazolast; bencenocarboximidamidas como BUL 284/260; y compuestos como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679) , RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) , y BAY x 7195.
La presente invención se relaciona aún adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención y un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) , tal como una metilxantanina incluyendo la teofilina y la aminofilina; un inhibidor selectivo de la isoenzima PDE incluyendo un inhibidor de PDE4 un inhibidor de la isoforma PDE4D, o un inhibidor de PDE5.
La presente invención se relaciona aún adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención y un antagonista del receptor tipo 1 de la histamina como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina, o mizolastina; aplicado por vía oral, tópica o parenteral.
La presente invención se relaciona aún adicionalmente cón la combinación de un compuesto de la invención y un inhibidor de la bomba de protones (como el omeprazol) o un antagonista del receptor tipo 2 de la histamina gastroprotector .
La presente invención se relaciona aún adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención y un antagonista del receptor tipo 4 de la histamina.
La presente invención se relaciona aún adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención y un agente simpaticomimético vasoconstrictor agonista del adrenocepto alfa-l/alfa-2 , como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina , hidrocloruro de xilometazolina , hidrocloruro de tramazolina o hidrocloruro de etilnorepinefriña .
La presente invención se relaciona aún adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente anticolinérgico incluyendo un antagonista del receptor muscarínico (MI, M2 y M3) como la atropina, hioscina, glicopirrrolato, bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzapina o telenzepina.
La presente invención se relaciona aún adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención y un agonista del adrenoceptor beta (incluyendo los subtipos de receptores beta 1-4) tales como isoprenalina, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, pirbuterol, o indacaterol o un enantiómero quiral de los mismos.
La presente invención se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención y una cromona, tal como el cromoglicato de sodio o el nedocromil sódico.
La presente invención se relaciona aún adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención con un glucocorticoide , como la flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona .
La presente invención se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención con un agente que modula un receptor de hormona nuclear, tal como PPAR.
La presente invención se relaciona aún adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención junto con una inmunoglobulina (Ig) o preparación Ig o un antagonista o anticuerpo que modula la función de Ig, tal como anti-IgE (por ejemplo omalizumab) .
La presente invención se relaciona con la combinación de un compuesto de la invención y otro agente antiinflamatorio tópico o sistémico, como la talidomida o un derivado del mismo, un retinoide, ditranol o calcipotriol .
La presente invención se relaciona aún adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención y las combinaciones de aminosalicilatos y sulfapiridina tales como sulfasalazina, mesalazina, balsalazida, y olsalazina; y agentes inmunomoduladores como las tiopurinas, y corticosteroides como la budesonida.
La presente invención se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente antibacteriano tal como un derivado de la penicilina, una tetraciclina, un macrólido, una beta-lactama, una fluoroquinolona , metronidazol , un aminoglucósido inhalado; un agente antiviral incluyendo aciclovir, famciclovir , valaciclovir , ganciclovir, cidofovir, amantadina, rimantadina, ribavirina, zanamavir y oseltamavir ; un inhibidor de la proteasa como el indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir; un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido como la didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina o zidovudina; o un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido como nevirapina o efavirenz .
La presente invención se relaciona aún adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención y un agente cardiovascular tal como un bloqueador del canal de calcio, un bloqueador del adrenoceptor beta, un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE) , un antagonista del receptor de la angiotensina-2 ; un agente hipolipemiante tal como una estatina o un fibrato; un modulador de la morfología de las células de la sangre como la pentoxifilina ; trombolítico, o un anticoagulante tal como un inhibidor de la agregación plaquetaria.
La presente invención se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención y un agente del CNS tal como un antidepresivo (como sertralina) , un fármaco antiparkinsoniano (como el deprenil, L-dopa, ropinirol, pramipexol, un inhibidor de MAOB como selegina y rasagilina, un inhibidor de coraP como tasmar, un inhibidor de A-2 , un inhibidor de la recaptación de dopamina, un antagonista del NMDA, un agonista de la nicotina, un agonista de la dopamina o un inhibidor de la óxido nítrico sintasa neuronal) , o un fármaco contra la enfermedad de Alzheimer, como el donepezil, rivastigmina, tacrina, un inhibidor de COX-2, propentofilina o metrifonato.
La presente invención se relaciona aún adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención y un agente para el tratamiento del dolor agudo o crónico, tal como un analgésico de acción central o periférica (por ejemplo, un opiáceo o derivado del mismo), carbamazepina, fenitoína, valproato de sodio, amitriptilina u otros agentes antidepresivos, paracetamol, o un agente antiinflamatorio no esteroide .
La presente invención se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente anestésico local (incluyendo inhalado) aplicado por vía parenteral o tópica tal como la lignocaína o un derivado del mismo.
Un compuesto de la presente invención también puede ser usado en combinación con un agente antiosteoporosis incluyendo un agente hormonal tal como raloxifeno, o un bifosfonato como alendronato.
La presente invención se relaciona aún adicionalmente con la combinación de un compuesto de la invención junto con un: (i) inhibidor de triptasa; (ii) antagonista del factor de activación plaquetaria (PAF) ; (iii) inhibidor de la enzima convertidora de interleuquina (ICE) , (iv) inhibidor de IMPDH; (v) inhibidores de la molécula de adhesión incluyendo el antagonista VLA-4 ; (vi) catepsina, (vii) inhibidor de cinasa tal como un inhibidor de la tirosina cinasa (como Btk, Itk, Jak3 o MAP, por ejemplo Gefitinib o mesilato de Imatinib) ; una serina/treonina cinasa (tal como un inhibidor de una cinasa MAP tales como p38, JNK, proteína cinasa A, B o C, o IKK) , o una cinasa involucrada en la regulación del ciclo celular (como una cinasa dependiente de cilina) ; (viii) inhibidor de la glucosa-6 fosfato deshidrogenasa ,· (ix) antagonista del receptor de kinina-Bl o B2 ; (x) agente contra la gota, por ejemplo, colchicina; (xi) inhibidor de la xantina oxidasa, por ejemplo, alopurinol; (xii) agente uricosúrico, por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona o benzbromarona ; (xiii) secretagogo de la hormona de crecimiento; (xiv ) factor de transformación de crecimiento (TGF ) ; (xv) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) ; (xvi) factor de crecimiento de fibroblastos por ejemplo factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF) ; (xvii) factor de estimulación de colonias de granulocitos macrófagos (GM-CSF) ; (xviii) crema de capsaicina; (xix) antagonista del receptor de taquikinina NK1 o NK3 tal como NKP-608C, SB-233412 (talnetant) o D-4418; (xx) inhibidor de elastasa tal como UT-77 o ZD-0892; (xxi) inhibidor de la enzima convertidora de TNF-alfa (TACE) ; (xxii) inhibidor de la óxido nítrico sintasa inducida (iNOS) ; (xxiii) molécula quimioatrayente de receptor homólogo expresada en las células TH2 , (tal como un antagonista CRTH2) ; (xxiv) inhibidor de P38; (xxv) agente modulador de la función de los receptores tipo Toll (TLR) , (xxvi) agente de modulación de la actividad de los receptores purinérgicos tal como P2X7; o (xxvii) inhibidor de la activación del factor de transcripción tal como NFkB, API, o STATS .
Un compuesto de la invención también puede ser usado en combinación con un agente terapéutico existente para el tratamiento del cáncer, por ejemplo los agentes adecuados incluyen : (i) un fármaco antiproliferativo/antineoplásico o una combinación de los mismos, como es usado en oncología médica, tal como un agente alquilatante (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucil, busulfán o una nitrosourea) ; un antimetabolito (por ejemplo un antifolato tal como una fluoropirimidina como 5 fluorouracilo o tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinosida citosina, hidroxiurea, gemcitabina o paclitaxel) ; un antibiótico antitumoral (por ejemplo, una antraciclina tal como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina o mitramicina) ; un agente antimitótico (por ejemplo un alcaloide vinca tales como vincristina, vinblastina, vindesina o vinorelbina, o un taxoide, tales como taxol o taxotere) ; o un inhibidor de la topoisomerasa (por ejemplo una epipodofilotoxina tales como etopósido, teniposida, amsacrina, topotecán o una camptotecina) ; (ii) un agente citostático tal como un antiestrógeno (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno o yodoxifeno) , un regulador hacia abajo del receptor de estrógeno (por ejemplo fulvestrant) , un antiandrógeno (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida o acetato de ciproterona) , un agonista LHRH o un antagonista LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina o buserelina) , un progestógeno (por ejemplo acetato de megestrol), un inhibidor de la aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol o exemestano) o un inhibidor de la 5a- reductasa tal como finasterida; (iii) un agente que inhibe la invasión de células cancerígenas (por ejemplo, un inhibidor de la metaloproteinasa como marimastat o un inhibidor de la función del receptor activador del plasminógeno tipo urocinasa) (iv) un inhibidor de la función del factor de crecimiento, por ejemplo: un anticuerpo del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab, o el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225] ) , un inhibidor de la farnesil transferasa, un inhibidor de la tirosina cinasa o un inhibidor de serina/treonina cinasa, un inhibidor de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo un inhibidor de la tirosina cinasa de la familia del EGFR tal como N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839) , N-( 3-etinilfenil ) -6 , 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI 774) o 6-acrilamida-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7- (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (CI 1033)), un inhibidor de la familia del factor de crecimiento derivado de las plaquetas, o un inhibidor de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos; (v) un agente antiangiogénico tal como uno que inhibe los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo el anticuerpo inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular bevacizumab, un compuesto descrito en WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 o WO 98/13354), o un compuesto que funciona por otro mecanismo (por ejemplo linomida, un inhibidor de la función de integrina a?ß3 o una angiostatina) ; (vi) un agente de daño vascular tal como combretastatina A4, o un compuesto descrito en WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 o WO 02/08213; (vii) un agente usado en la terapia antisentido, por ejemplo uno dirigido a uno de los blancos enumerados anteriormente, tal como ISIS 2503, un anti-ras antisentido; (viii) un agente usado en un aproximación de terapia génica, por ejemplo aproximaciones para reemplazar los genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrantes, aproximaciones de GDEPT (terapia génica enzima-profármaco dirigida) tales como aquellas que usan la citosina deaminasa, la timidina cinasa o una enzima nitroreductasa bacteriana y aproximaciones para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o la radioterapia tal como la terapia génica resistente a múltiples fármacos, o (ix) un agente usado en un aproximación inmunoterapéutica, por ejemplo aproximaciones ex-vivo e in-vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tal como la transfección con citoquinas tales como la interleuquina 2, interleuquina 4 o factor de estimulación de colonias de granulocitos macrófagos, aproximaciones para disminuir la anergia de las células T, aproximaciones usando células inmunes transfectadas tal como las células dendríticas transfectadas con citoquina, aproximaciones usando líneas · celulares tumorales transfectadas con citoquina y aproximaciones usando anticuerpos antiidiotípicos .
En una modalidad adicional la presente invención proporciona un producto farmacéutico que comprende, en combinación, un primer ingrediente activo el cual es un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo, como se describió aquí anteriormente, y al menos un ingrediente activo adicional seleccionado de: • un inhibidor de la fosfodiesterasa • un agonista del adrenoceptor ß2 • un modulador de la función del receptor de la , . quimiocma • un inhibidor de proteasa • un agonista del receptor glucocorticoide esteroide • un agente anticolinérgico, y • un agonista del receptor glucocorticoide no esteroide .
El producto farmacéutico de acuerdo a esta modalidad puede, por ejemplo, ser una composición farmacéutica que comprende el primero y otros ingredientes activos en mezcla. Como alternativa, el producto farmacéutico puede, por ejemplo, comprender el primero y otros ingredientes activos en preparaciones farmacéuticas separadas adecuados para la administración simultánea, secuencial o separada a un paciente en necesidad del mismo.
El producto farmacéutico de esta modalidad es de particular uso en el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como asma, COPD o rinitis.
Los ejemplos de un inhibidor de fosfodiesterasa el cual puede ser usado en el producto farmacéutico de acuerdo con esta modalidad incluyen un inhibidor de PDE4 tal como un inhibidor de la isoforma PDE4D, un inhibidor de PDE3 y un inhibidor de PDE5. Los ejemplos incluyen los compuestos (Z) -3- (3, 5-dicloro-4-piridil) -2- [4- (2-indaniloxi-5-metoxi-2-piridil] propenonitrilo, N- [9-amino-4-oxo-l-fenil-3 ,4,6,7-tetrahidropirrolo [3,2, 1-jk] [1,4] benzodiazepin-3 (R) -il] piridina-3-carboxamida (CI-1044) , 3- (benciloxi) -1- (4-fluorobencil) -N- [3-(metilsulfonil) fenil] -lH-indol-2-carboxamida, (lS-exo) -5- [3- (biciclo [2.2.1] hept-2-iloxi) -4-metoxifenil] tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidinona (Atizoram) , N- (3,5, dicloro-4-piridinil) -2- [1- (4-fluorobencil) -5-hidroxi-lH-indol-3-il] -2-oxoacetamida (AWD-12-281) , ß- [3- (ciclopentiloxi) -4-metoxifenil] -1, 3-dihidro-l, 3-dioxo-2H-isoindol-2-propanamida (CDC-801) , N- [9-metil-4-oxo-l-fenil-3 ,4,6,7-tetrahidropirrolo [3, 2, 1-jk] [1,4] benzodiazepin-3 (R) -il] piridina-4-carboxamida (CI-1018) , Ácido cis- [4-ciano-4- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil ) ciclohexano-1-carboxílico (Cilomilast) , 8-amino-l, 3-bis (ciclopropilmetil) xantina (Cipamfilina) , N- (2 , 5-dicloro-3-piridinil ) -8-metoxi-5-quinolinacarboxamida (D-4418) , 5- (3 , 5-di-tert-butil-4-hidroxibencilideno) -2-iminotiazolidin-4-ona (Darbufelona) , 2-metil-l- [2- ( 1-metiletil ) pirazolo[l,5-a] piridin-3-il] -1-propanona (Ibudilast) , 2- (2 , 4-diclorofenilcarbonil) -3-ureidobenzofuran-6-il metanosulfonato (Lirimilast) , (-) - (R) -5- (4-metoxi-3-propoxifenil ) -5-metiloxazolidin-2-ona (Mesopram) , (-) -cis-9-etoxi-8-metoxi-2-meti1-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-6- (4-diisopropilaminocarbonilfenil) -benzo[c] [1 , 6] naftiridina (Pumafentrina) , 3- (ciclopropilmetoxi) -N- (3 , 5-dicloro-4-piridil ) -4- (difluorometoxi) benzamida (Roflumilast) , el N-óxido de Roflumilast, Ácido 5 , 6-dietoxibenzo [b] tiofeno-2-carboxílico (Tibenelast) , 2,3,6, 7-tetrahidro-2- (mesitilimino) -9 , 10-dimetoxi-3-metil-4H-pirimido [6 , 1-a] isoquinolin-4-ona (trequinsin) y 3- [ [3- (ciclopentiloxi ) -4-metoxifenil] -metil] -N-etil-8- (1-metiletil) -3H-purina-6-amina (V-11294A) .
Los ejemplos de un agonista del adrenoceptor ß2 que pueden ser usados en el producto farmacéutico de acuerdo con esta modalidad incluyen metaproterenol , isoproterenol , isoprenalina, albuterol, salbutamol (por ejemplo como sulfato), formoterol (por ejemplo como fumarato) , salmeterol (por ejemplo como xinafoato) , terbutalina, orciprenalina, bitolterol (por ejemplo como mesilato) , pirbuterol o indacaterol . El agonista del adrenoceptor ß2 de esta modalidad puede ser un agonista ß2 de larga acción, por ejemplo salmeterol (por ejemplo como xinafoato), formoterol (por ejemplo como fumarato) , bambuterol (por ejemplo como hidrocloruro) , carmoterol (TA 2005, químicamente identificado como 2 (1H) -Quinolona, 8-hidroxi-5- [l-hidroxi-2- [ [2- (4-metoxi-fenil) -1-metiletil] -amino] etil] -monohidrocloruro, [R- (R* , R*) ] también identificado por el Número de Registro del Servicio del Chemical Abstract 137888-11-0 y divulgado en la Patente U.S. No 4,579,854), indacaterol (CAS no 312753-06-3; QAB-149), derivados de formanilida por ejemplo 3- (4-{ [6- ( { (2R) -2- [3- (paramilamino) -4-hidroxifenil] -2-hidroxietil } amino) hexil] oxi } -butil ) -bencenosulfonamida como es divulgado en O 2002/76933, derivados de bencenosulfonamida por ejemplo 3- (4- { [6- ( { (2R) -2-hidroxi-2- [4-hidroxi-3- (hidroxi-metil) fenil] etiljamino) -hexil] oxi }butil) bencenosulfonamida como es divulgado en WO 2002/88167, agonistas del receptor de aril anilina como es divulgado en WO 2003/042164 y WO 2005/025555, derivados de indol como es divulgado en WO 2004/032921, en US 2005/222144, compuestos GSK 159797, GSK 159802, GSK 597901, GSK 642444 y GSK 678007.
Los ejemplos de un modulador de la función del receptor de quimiocina que puede ser usado en el producto farmacéutico de acuerdo con esta modalidad incluyen un antagonista del receptor CCR1.
Los ejemplos de un inhibidor de proteasa que puede ser usado en el producto farmacéutico de acuerdo con esta modalidad incluyen un inhibidor de la neutrófilo elastasa o un inhibidor de MMP12.
Los ejemplos de un agonista del receptor glucocorticoide esteroide que puede ser usado en el producto farmacéutico de acuerdo con esta modalidad incluyen budesonida, fluticasona (por ejemplo como éster propionato) , mometasona (por ejemplo como éster furoato) , beclometasona (por ejemplo como ásteres de 17-propionato o 17 , 21-dipropionato) , ciclesonida, loteprednol (como por ejemplo etabonato) , etiprednol (como por ejemplo dicloacetato) , triamcinolona (por ejemplo como acetonida) , flunisolida, zoticasona, flumoxonida, rofleponida, butixocort (por ejemplo como éster propionato), prednisolona, prednisona, tipredano, esteres esteroides por ejemplo S-fluorometil éster del ácido 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -llp-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1 , -dieno-17 -carbotioico, S- (2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il) éster del ácido 6a, 9oc-difluoro-l^-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androsta-l , 4-dieno-17ß-carbotioico y S-fluorometil éster del ácido 6a, 9a-difluoro-llp-hidroxi-16a-metil-17a- [ (4-metil-l, 3-tiazolo-5-carbonil ) oxi] -3-oxo-androsta-1 , 4-dieno-17 -carbotioico, esteres esteroides de acuerdo con DE 4129535, esteroides de acuerdo con WO 2002/00679, WO 2005/041980, o esteroides GSK 870086, GSK 685698 y GSK 799943.
Los ejemplos de un agente anticolinérgico que pueden ser usados en el producto farmacéutico de acuerdo con esta modalidad incluyen por ejemplo un antagonista del receptor muscarínico (por ejemplo un antagonista MI, M2 o M3 , tal como un antagonista M3) por ejemplo ipratropio (por ejemplo como bromuro) , tiotropio (por ejemplo como bromuro) , oxitropio (por ejemplo como bromuro) , tolterodina, pirenzepina, telenzepina, bromuro de glicopirronio (tal como bromuro de R, R-glicopirronio o una mezcla de bromuro de R,S- y S,R-glicopirronio) ; mepenzolato (por ejemplo como bromuro) , un derivado de quinuclidina tal como bromuro de 3 (R) - (2-hidroxi-2 , 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- ( 3-fenoxipropil ) -1-azonia-biciclo [2.2.2] octano como es divulgado en US 2003/0055080, derivados de quinuclidina como es divulgado en WO 2003/087096 y WO 2005/115467 y DE 10050995; o GSK 656398 o GSK 961081.
Los ejemplos de un modulador de un agonista del receptor glucocorticoide no esteroide que puede ser usado en el producto farmacéutico de acuerdo con esta modalidad incluyen aquellos descritos en WO2006/046916.
La capacidad de los compuestos de la fórmula (I) para inhibir la p38 cinasa puede ser determinada usando el siguiente ensayo biológico: Ensayo de la enzima p38 alfa Los ensayos de la enzima fueron realizados en placas de 96 pocilios de polipropileno. Las siguientes soluciones fueron añadidas a cada pocilio; 10 µL de las diluciones del compuesto en amortiguador de ensayo (20 mM HEPES pH 7.4, que contiene 20 mM de acetato de magnesio, 0.005% (p/v) Tween-20, 10 mM DTT ) que contiene 1% (v/v) DMSO o amortiguador de ensayo que contiene 1% (v/v) DMSO solo, 70 µL de amortiguador de ensayo que contiene 36 nM sustrato (ATF2-biotinilado) y 10 µL de una dilución apropiada de p38D humana activa recombinante - etiquetada 6His. Dependiendo del lote de p38, una dilución apropiada fue típicamente una solución 5 nM para dar una concentración de enzima final de 0.5 nM . En esta etapa, los pocilios de control base también recibieron 50 µL de amortiguador apagado de AlphaScreen (10 mM HEPES pH 7.4 que contiene 100 mM EDTA, 0.2% (p/v) albúmina de suero bovino) . La placa fue cubierta, preincubada durante 4 horas a 37 °C y la reacción de la enzima iniciada por la adición de 10 |1L 1 mM ATP. Después de la incubación durante otros 45 minutos a 37°C, la reacción fue detenida por la adición de 50 |iL de reactivo apagado y 50 uL de la mezcla de reacción apagada transferida a una placa de 96 pocilios blanca, opaca. El reactivo de detección, 25 de 10 mM HEPES pH 7.4 que contiene 100 mM EDTA, 0.2% (p/v) albúmina de suero bovino, 0.3 nM de anticuerpo anti fosfo ATF2 y 25 ^g/mL de 'perlas aceptoras y donantes de proteína A de AlphaScreen' (PerkinElmer Inc.), fueron añadidos a todos los pocilios en una habitación oscura, la placa sellada y dejada en la oscuridad durante al menos 5 horas antes de que fueran tomadas las lecturas AlphaScreen usando un lector Perkin EnVision Elmer. La actividad no inhibida total fue determinada a partir de los ensayos realizados en cada placa de ensayo. El control medio en ausencia de actividad de la p38 fue sustraído de cada pocilio. Los datos fueron expresados como por ciento de inhibición de la actividad total usando la ecuación 1.
Por ciento de Inhibición = 100 * (1 - Prueba/Control) Ec.l Donde...
Prueba = actividad de la p38 cinasa en presencia de compuesto Control = actividad de la p38 cinasa en ausencia de compuesto . pIC5o es definido como el logaritmo del recíproco de la concentración de compuesto requerido durante 50% reducción en la actividad de la p38 cinasa total.
Usando este ensayo, los compuestos de la presente invención todos exhiben una potencia, expresada como un pIC50, de más de 8.0. Los valores de potencia son dados en la Tabla a continuación.
La deviación estándar del ensayo de inhibición de la enzima p38 está entre 0.2 y 0.3 unidades log. Los valores pIC50 en la tabla anterior son promedios de determinaciones repetidas que estaban dentro de 2 x SD (95% confianza) uno del otro.
Ensayo de desafío con LPS La siguiente es una descripción de un ensayo que puede ser usado para evaluar una actividad de los compuestos en la migración neutrófila en la vía respiratoria después del desafío con aerosol con lipopolisacárido (LPS) en la rata Han istar (HW) .
El desafío con LPS en ratas HW provocó un influjo de células inflamatorias en los pulmones. Las ratas fueron desafiadas tanto con un aerosol de 0.9% p/v solución salina o 0.5 mg/mL LPS en 0.9% solución salina durante 30 min. Las ratas fueron dosificadas con vehículo o compuesto de prueba mediante administración por inhalación solamente nasal en varios puntos de tiempo antes del desafío dependiendo del protocolo experimental . Los grupos de compuestos de prueba pueden ser el mismo compuesto a una dosis diferente o dosis simples de compuestos diferentes. Los compuestos de prueba fueron comparados con los compuestos de referencia adecuados si estaban disponibles, dosificados según lo apropiado, es decir oralmente o por inhalación.
Las ratas fueron eutanizadas con 200 mg de pentobarbitona de sodio en varios puntos de tiempo después del desafío dependiendo de la naturaleza del estudio, pero típicamente 4hr después del desafío con LPS. Una traquetomía fue realizada y se insertó una cánula. La vía aérea fue luego lavada usando 3 mL de Isoton estéril (Beckman Coulter) a temperatura ambiente. El Isoton se mantuvo en la vía respiratoria durante 10 segundos antes de ser eliminado y luego colocado en un tubo centrífugo de 15 mL sobre hielo. Este proceso fue repetido dos veces más y el fluido BAL colocado en un segundo tubo. Los dos tubos de lavado BAL de cada una de las ratas fueron centrifugados a 1800 rpm durante 10 min a 4°C, y el sobrenadante del fluido de lavado del primer tubo retenido y almacenado a -80°C para posible análisis de citoquina. El sobrenadante del fluido de lavado del segundo tubo fue desechado, las dos pelotillas de células combinadas y resuspendidas en 1 mL Isoton y llevadas hasta un volumen final de 5 mL. Una alícuota de fluido BAL fue eliminada y contada en el contador celular automatizado Sysmex XT2000Vet (Sysmex UK, Milton Keynes) . Los resultados fueron expresados en células/L x 109. Las células fueron clasificadas como eosinófilos, neutrófilos o células mononucleares (las células mononucleares incluían monocitos, macrófagos y linfocitos) y fueron expresadas como un porcentaje del conteo de célula total.
Los compuestos fueron apuntados como activos si una inhibición estadísticamente significativa (es decir p<0.05) de la respuesta neutrofilia en el BAL inducida por LPS era observada .
Cuando se probó en el Ensayo de Desafío con LPS, el compuesto del Ejemplo 26 fue activo a una concentración del nebulizador de <1 mg / mL cuando se dosificó 0.5 horas antes del desafío con LPS.
Ensayo de Micronúcleos In Vitro La siguiente es una descripción de un ensayo que puede ser usado para evaluar la genotoxicidad de un compuesto usando células L5178T de linfoma de ratón.
El ensayo de micronúcleos in vitro (IVM) detecta los productos químicos que inducen daño cromosomal mediante la medición de la formación de pequeños fragmentos de ADN unidos a la membrana intracelular . En AstraZeneca, las células L5178Y son usadas como si éstas fueran las células de elección para seguir en el tamizado de genotoxicidad in vitro de la célula mamaria regulatoria. El sistema de prueba es simple de realizar y produce resultados rápidos. El IVM es adecuado como un ensayo de tamizado de la toxicidad genética preliminar antes de la selección del compuesto.
Un amplio intervalo de concentraciones de productos químicos de prueba, hasta 1 mmol/L o el límite de solubilidad de los productos químicos, es probado. Son usados los cultivos control de solvente por cuadruplicado, cultivos control positivos por duplicado y cultivos de productos químicos de prueba simple. La solución del producto químico de prueba o control es añadida a los cultivos celulares a 1% v/v. La exposición al tratamiento es durante 3 horas en presencia o ausencia de un sistema de metabolismo exógeno (mezcla S9 inducida por aroclor) . Cuando sea posible, 20 horas después de la exposición al tratamiento, al menos tres concentraciones que dan niveles aceptables de toxicidad (mayor que 10% supervivencia medida por el crecimiento de la suspensión relativa en dos días) son seleccionadas mediante el análisis de las células micronucleadas . Para los cultivos seleccionados, son preparadas láminas portaobjeto del microscopio centrifugando 2 x 104 células en una centrífuga Cytospin 3 (Shandon) (800 rpm durante 8 minutos) y fijadas con 90% metanol . Las láminas portaobjeto son teñidas con DAPI . Las láminas portaobjeto son inicialmente barridas para encontrar células micronucleadas usando MetaSystems ' Metafer 4, que comprende un reproductor de imágenes Zeiss Axioplan Zl. Todos los micronúcleos identificados son confirmados mediante la vista que son separados y dentro del citoplasma, para tener la membrana citoplasmática intacta y ser menor que un tercio del diámetro del núcleo principal. Cuando sea posible, un total de al menos 1000 células por cultivo son apuntadas .
Para cualquier concentración, un aumento en el número de células micronucleadas es considerado significativo si el aumento es al menos 2 veces el nivel de control del solvente corriente, y el número de células micronucleadas es mayor que 8 por mil células apuntadas.
Cuando se probó en el ensayo de micronúcleos , el compuesto del Ejemplo 26 fue inactivo.
La presente invención es además ilustrada por los ejemplos no limitativos que siguen a continuación.
En los ejemplos, los espectros NMR fueron medidos en un espectrómetro Varian Unity Inova a una frecuencia de protones de 300 ó 400 MHz. Las reacciones que fueron calentadas por irradiación de microondas fueron realizadas usando un Microondas CEM Discover. Los ejemplos que tienen un centro quiral pudieran aparecer en el NMR como una mezcla de rotámeros . Los espectros MS fueron medidos en un espectrómetro Agilent 1100 MSD G1946D o un espectrómetro Hewlett Packard HP1100 MSD G1946A. Las separaciones de HPLC preparativas fueron realizadas usando una columna Water ® ® ® Symmetry o Xterra o Xbridge o Phenomenex Gemini usando los eluentes indicados . Los nombres de los compuestos fueron generados usando el paquete de programas de denominaciones químicas IUPAC ame (ACD) vl0.06.
Las siguientes abreviaturas fueron usadas : - DMF N, N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido THF tetrahidrofurano DMA N, -dimetilacetamida DCM diclorometano HATU O- (7-Azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio hexafluorofosfato Pd-118 dicloruro de 1 , 1-bis (di-tert-butilfosfino) ferroceno paladio Pd(dppf)2Cl2 [1,1'-Bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio ( II ) complejo con CH2C12 Ejemplo 1 W-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -l-oxo-4- (piperazin-l-ilmetil) -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida a) 4-Bromo-2- [ (E) -2- (dimetilamino) etenil] benzonitrilo Una solución de 4-bromo-2-metilbenzonitrilo (1.0 g) disuelto en 1-tert-butoxi-N, , N ' , N 1 -tetrametilmetanodiamina (2.11 mi) fue agitada a 140 °C durante 2 h (el frasco abierto para evaporar el t-butanol) . La mezcla de reacción fue diluida con agua (250 mL) , y extraída con etil acetato (350 mL) . La capa orgánica fue secada (MgS04) , filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue triturado con isohexano durante toda la noche para proporcionar el compuesto del subtítulo (0.75 g) como un sólido .
XH NMR d (CDC13) 7.50 (s, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.05 - 6.96 (m, 2H) , 5.29 (d, 1H) , 2.94 (s, 6H) b) 6-Bromoisoquinolin-l (2H) -ona Una solución de 4-bromo-2- [ (B) -2- (dimetilamino) etenil] benzonitrilo (Ejemplo la, 1.0 g) en 33% Ácido bromhídrico en ácido acético (10 mL) bajo nitrógeno fue agitada a 80 °C durante 4 h. La mezcla de reacción fue diluida con agua (250 mL) , y el sólido marrón fue filtrado, lavado con dietil éter y secado para proporcionar el compuesto del subtítulo (0.70 g) como un sólido.
XH NMR d (DMSO-d6) 11.43 (s, 1H) , 8.12 - 8.03 (m, 1H) , 7.98 - 7.88 (m, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.27 - 7.18 (m, 1H) , 6.57 - 6.47 (m, 1H) c) 6-Bromo-2- (3-{ [tert-butil (dimetil) silil] oxi}-2 , 2-dimetilprop l) isoquinolin-1 (2H) -ona Una solución de 6-bromoisoquinolin-l (2H) -ona (Ejemplo Ib, 1.5 g) disuelto en NMP (15 mL) fue tratada con carbonato de potasio (1.48 g) y (3-bromo-2 , 2-dimetilpropoxi) (tert-butil) dimetilsilano (2.26 g) bajo nitrógeno. La mezcla resultante fue agitada a 70 °C durante 10 h (baja conversión) , el calentamiento se continuó a 100 °C durante 10 h. La mezcla de reacción fue diluida con agua (250 mL) , y extraída con etil acetato (300 mL) . La capa orgánica fue secada (MgS04) , filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado (cromatografía en Si02, elución con 20% dietil éter en isohexano) para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.30 g) como un aceite.
MS: APCK+vo) 424/6 (M+H) + . d) 6-Bromo-2- (3-cloro-2 , 2-dimetilpropil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolina-4-carbaldehído Oxicloruro de fósforo (2.57 mL) fue añadido a una solución enfriada de DMF (10 mL) y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 h antes de ser tratada con 6-bromo-2- (3-{ [tert-butil (dimetil) silil] oxi}-2 , 2-dimetilpropil) isoquinolin-1 (2H) -ona (Ejemplo le, 1.3 g) en DMF (10 mL) bajo nitrógeno. La solución resultante fue agitada a 70 °C durante 10 h. La mezcla de reacción fue diluida con agua (300 mL) , y extraída con etil acetato (300 mL) . La capa orgánica fue secada (MgS04) , filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado (cromatografía en S1O2, elución 50% dietil éter en isohexano) para proporcionar el compuesto del subtítulo (0.45 g) como un sólido. 1H NMR d (CDC13) 9.77 (s( 1H) , 9.26 (s, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 4.18 (s, 2H) , 3.47 (s, 2H) , 1.16 (s, 6H) e) 3- (6-Bromo-4-formil-l-oxoisoquinolin-2 (1H) -il) -2 , 2-dimetilpropil acetato.
Una solución de 6-bromo-2- ( 3-cloro-2 , 2-dimetilpropil ) -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolina-4-carbaldehído (Ejemplo Id, 0.45 g) en dimetilsulfóxido (10 mL) fue tratada con acetato de sodio (0.343 g) bajo nitrógeno. La mezcla resultante fue agitada a 100 °C durante 10 h. Yoduro de sodio (1 eq) fue añadido y la reacción calentada a 120 °C durante 30 h. La mezcla de reacción fue diluida con agua (250 mL) y el sólido filtrado y secado para proporcionar el compuesto del subtítulo (0.25 g) como un sólido.
XH NMR d (CDC13) 9.81 (s, 1H) , 9.28 (s, 1H) , 8.29 (d, 1H) , 7.73 - 7.66 (m, 2H) , 4.04 (s, 2H) , 3.20 (s, 2H) , 1.07 (s, 6H) f) W-Ciclopropil-3-fluoro-5- (4-formil-2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il) -4-metilbenzamida Una solución de 3- ( 6-bromo-4-formil-l-oxoisoquinolin-2 ( 1H) -il ) -2 , 2-dimetilpropil acetato (Ejemplo le, 0.25 g) en DMF (10 mL) fue tratada con JV-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5- (4,4, 5, 5-tetrametil-l,3, 2-dioxaborolan-2-il)benzamida (0.28 g) , Pd-118 (0.024 g) y carbonato de potasio (0.31 g) bajo nitrógeno. La mezcla resultante fue agitada a 70 °C durante 6 h. Metanol (lOmL) fue añadido y agitado a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción fue diluida con agua (250 mL) , y extraída con etil acetato (300 mL) . La capa orgánica fue secada (MgS04) , filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado (cromatografía en Si02, elución con 100% etil acetato) para proporcionar el compuesto del subtítulo (0.30 g) como un aceite.
MS: APCI(+vo) 451 (M+H)+. g) iV-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -l-oxo-4- (piperazin-l-ilmetil) -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il) -4-metilbenzamida Una solución de N-ciclopropil-3-fluoro-5- (4-formil-2- (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil ) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il ) -4-metilbenzamida (Ejemplo lf, 0.15 g) en DCE (5 mL) fue tratada con 1-Boc-piperazina (0.19 g) e isopropóxido de titanio (IV) (0.30 mL) bajo nitrógeno. La mezcla resultante fue agitada a 20 °C durante 16 h antes de añadir triacetoxiborohidruro de sodio (0.28 g) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 h antes de añadir TFA (5 mL) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 h y evaporada hasta secarse. La mezcla fue apagada con 10% amoniaco ac . (5 mL) y extraída con etil acetato. La capa orgánica fue secada (MgS04) , filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa (Columna Phenomenex Gemini usando un gradiente 95-5% de 0.2% amoniaco acuoso en acetonitrilo como eluente) para proporcionar el compuesto del título (0.065 g) como un sólido blanco.
MS: APCI(+vo) 521 (M+H)+.
¾ NMR d (DMSO-d6) 8.54 (d, 1H) , 8.35 (d, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.70 - 7.63 (m, 2H) , 7.55 (d, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 4.90 - 4.84 (m, 1H) , 3.93 (s, 2H) , 3.50 (s, 2H) , 3.15 - 3.08 (m, 2H) , 2.89 -2.83 (m, 1H) , 2.68 - 2.59 (m, 4H) , 2.38 - 2.22 (m, 7H) , 0.84 (s, 6H) , 0.74 - 0.66 (m, 2H) , 0.61 - 0.53 (m, 2H) Ej emplo 2 W-Ciclopropil-3-fluoro-5-{2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4- [ (4-metil-l, 4-diazepan-l-il) metil] -1-oxo-1 , 2-dihidroisoquinolin-6-il}-4-metilbenzamida a) 6-Bromo-2- (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) isoquinolin-1 (2H) -ona Una solución de 6-bromoisoquinol in-1 (2H) -ona (Ejemplo Ib, 2.5 g) disuelta en NMP (20 mL) fue tratada con carbonato de cesio (7.27 g) y 3-bromo-2 , 2-diraetilpropan-l-ol (2.75 mL) bajo nitrógeno. La mezcla resultante fue agitada a 100 °C durante 8 h. Más carbonato de cesio (1 eq) , 3-bromo-2,2-dimetilpropan-l-ol (1 eq) y agua (5mL) fueron añadidos y la mezcla resultante fue agitada a 130 °C durante 10 h. La reacción incompleta fue diluida con agua y extraída con etil acetato. La capa orgánica fue secada ( gS04) , filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue disuelto en NMP (20 mL) fue tratado con carbonato de cesio (7.27 g) y 3-bromo-2 , 2-dimetilpropan-l-ol (2.75 mL) y yoduro de sodio (0.167 g) bajo nitrógeno y calentado a 130 °C durante 10 h. La mezcla de reacción fue diluida con agua (250 mL) , y extraída con etil acetato (300 mL) . La capa orgánica fue secada (MgS04) , filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado (cromatografía en Si02, elución 60% dietil éter en isohexano) para proporcionar el compuesto del subtítulo (0.93 g) como un sólido.
XH NMR d (CDC13) 8.30 (d, 1H) , 7.75 - 7.68 (m, 1H) , 7.60 (d, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 6.46 (d, 1H) , 4.66 (t, 1H) , 3.91 (s, 2H) , 3.09 (d, 2H) , 1.02 (s, 6H) b) 6-Bromo-2- (3-cloro-2 , 2-dimetilpropil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolina-4-carbaldehído Una solución de 6-bromo-2- (3-hidroxi-2 , 2-diraetilpropil) isoquinolin-1 (2H) -ona (Ejemplo 2a, 0.92 g) disuelto en DMF (5ml) fue tratada con (clorometileno) dimetilamonio cloruro (1.90 g) en un tubo sellado. La mezcla resultante fue agitada a 80 °C durante 20 h. La mezcla de reacción fue diluida con agua (200 mL) , y extraída con etil acetato (300 mL) . La capa orgánica fue secada (MgS04) , filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado (cromatografía en Si02, elución con 50% dietil éter en isohexano) para proporcionar el compuesto del subtítulo (0.50 g) como un sólido.
XH NMR d (DMS0-d6) 9.78 (s, 1H) , 9.28 (s, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 4.19 (s, 2H) , 3.45 (s, 2H) , 1.16 (s, 6H) c) W-Ciclopropil-3-fluoro-5- (4-formil-2- (3-hidroxi- 2 , 2-dime ilpropil) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il) -4-metiIbenzamida Una solución de 6-bromo-2- (3-cloro-2 , 2-dimetilpropil) -1-oxo-1 , 2-dihidroisoquinolina-4-carbaldehído (Ejemplo 2b, 0.50 g) disuelto en NMP (5 mL) fue tratada con acetato de potasio (0.17 g) bajo nitrógeno. La mezcla resultante fue agitada a 130 °C durante 20 h. La mezcla fue luego tratada con N-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5- (4,4,5, 5-tetrameti1-1 , 3,2-dioxaborolan-2-il) benzamida (0.63 g) , Pd-118 (0.046g) y carbonato de potasio (0.43 g) bajo nitrógeno y fue agitada a 80 °C durante 4 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente fue añadido metanol (lOmL) y la mezcla fue agitada durante 1 h. La mezcla de reacción fue diluida con agua (250 mL) , y extraída con etil acetato (250 mL) . La capa orgánica fue secada (MgS04) , filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado (cromatografía en Si02, elución con 100% etil acetato) para proporcionar el compuesto del subtítulo (0.55 g) como un aceite .
LH NMR d (CDC13) 9.84 (s, 1H) , 9.02 (s, 1H) , 8.51 (d, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.56 - 7.38 (m, 3H) , 6.39 - 6.29 (m# 1H) , 4.09 (s, 2H) , 3.94 - 3.86 (m, 1H) , 3.22 - 3.16 (m, 2H) , 2.93 - 2.87 (m, 1H) , 2.25 - 2.19 (m, 3H) , 1.09 (s, 6H) , 0.91 -0.83 (m, 2H) , 0.67 - 0.59 (m, 2H) d) W-Ciclopropil-3-fluoro-5-{2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4- [ (4-metil-l, 4-diazepan-l-il) metil] -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-6-il}-4-metilbenzamida A una mezcla de iV-ciclopropil-3-fluoro-5- (4-formil-2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il ) -4-metilbenzamida (Ejemplo 2c, 0.20 g) e isopropóxido de titanio (IV) (2 mL) fue añadido 1-metil-1 , 4-diazepano (0.17 mL) bajo nitrógeno. La mezcla resultante fue agitada a 20 °C durante 2 h antes de añadir triacetoxiborohidruro de sodio (0.38 g) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 h. TFA (5mL) fue añadido y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 72 h y luego evaporada hasta secarse. La mezcla fue apagada con 10% amoniaco ac . (5ml) y extraída con etil acetato. La capa orgánica fue secada (MgS04) , filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini usando un gradiente 95-5% de 0.2% amoniaco acuoso en acetonitrilo como eluente) para proporcionar el compuesto del título (0.055 g) como un sólido blanco .
MS: APCI(+vo) 549 (M+H)+.
XH NMR d (DMSO-d6) 8.58 (s, 1H) , 8.33 (d, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.70 - 7.62 (m, 2H) , 7.58 - 7.50 (m, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 4.93 - 4.79 (m, 1H) , 3.95 (s, 2H) , 3.70 (s, 2H) , 3.15 (s, 2H) , 3.02 - 2.52 (m, 12H) , 2.17 (s, 3H) , 1.87 - 1.79 (m, 2H) , 0.81 (s, 6H) , 0.71 - 0.64 (m, 2H) , 0.58 - 0.51 (m, 2H) Los siguientes Ejemplos del 3 al 9 (Tabla 1) fueron preparados a partir de 6-bromoisoquinolin-1 (2H) -ona (Ejemplo Ib) , usando un agente de alquilatación adecuado (para Rl) y una amina (protegida) adecuada (para Y) usando métodos similares a aquellos descritos descritos en los ejemplos 1 y 2 : Ej emplo 3 N-Ciclopropil-3-fluoro-5- (4- ( ( (3S) -3- (hidroximetil) piperazin-l-il) metil) -2- (3-hidroxipropil) -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-6-il ) -4-metilbenzamida Ejemplo 4 N-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2- (3-hidroxipropil) -4- ( ( (3S) - 3-metilpiperazin-l-il) metil) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il) -4-metilbenzamida Ejemplo 5 N-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2- (2-hidroxietil) -l-oxo-4-(piperazin-l-ilmetil) -1 , 2-dihidroisoquinolin-6-il ) -4-metilbenzamida Ej em lo 6 N-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2- (2-hidroxietil) -4- ( ( (3S) -3-metilpiperazin-l-il ) metil ) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il) -4-metilbenzamida Ejemplo 7 N-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2- (2-hidroxietil) -4- ( (4-metil 1 , 4-diazepan-l-il ) metil ) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il) - 4-metilbenzamida Ej emplo 8 N-Ciclopropil-3-fluoro-5-{2- (4-hidroxibutil) -4- [ (4-metil-1 , 4-diazepan-l-il ) metil] -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il }-4-metilbenzamida Ej emplo 9 N-Ciclopropil-3-fluoro-5-{2- [ (3S) -3-hidroxibutil] -1-oxo 4- (piperazin-l-ilmetil) -1 , 2-dihidroisoquinolin-6-il } -4-metilbenzamida Tabla 1 MS Ej emplo Rl Y [M+H] *? NMR d (DMSO-ds) * m/z 8.59 - 8.49 (m, 1H) , 8.34 (d, 1H) , 8.01 (S, 1H) , 7.70 - 7.63 (m, 2H) , 7.54 (d, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 4.65 (S, 1H) , 4.53 (S, 1H) , 4.12 - 3.95 (m, 2H) , 3 523 3.52 - 3.40 (m, 4H) , 3.29 - ^OH 3.18 (m, 2H) , 2.89 - 2.77 (m, 3H) , 2.74 - 2.54 (m, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.03 - 1.78 (m, 4H) , 0.74 - 0.65 (m, 2H) , 0.62 - 0.53 (m, 2H) 8.56 - 8.50 (m, 1H) , 8.33 (d, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.70 - 7.64 (m, 2H) , 7.54 (d, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 4.65 - 4.56 (m, 1H) , 4 507 4.03 (t, 2H) , 3.59 - 3.42 (m, 4H) , 3.13 - 2.72 (m, 5H) , 2.25 (s, 3H) , 1.84 (t, 2H) , 1.06 (d, 3H) , 0.72 - 0.67 (m, 2H) , 0.60 - 0.54 (m, 2H) 8.54 (d, 1H) , 8.33 (d, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.70 - 7.62 (m, 5 479 2H) , 7.53 (d, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 4.97 - 4.77 (m, 1H) , 4.03 10 20 Ejemplo 10 N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxipropil) (piperazin-l-ilmetil) -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] metiIbenzamida a) 6-Bromo-2- (3-cloropropil) isoquinolin-1 (2H) -ona Una solución de 6-bromoisoquinolin-l (2H) -ona (Ejemplo Ib) (2 g) disuelto en NMP (20 mL) fue tratada con carbonato de potasio (1.974 g) y l-bromo-3-cloropropano (8.83 mi) bajo nitrógeno. La mezcla resultante fue agitada a 70 °C durante 10 h. La mezcla de reacción enfriada fue diluida con agua, y extraída con etil acetato. La capa orgánica fue secada (MgS04) , y evaporada. El residuo fue purificado (cromatografía en Si02, elución con una mezcla de DCM e isohexano) para dar el compuesto del subtítulo (1.70 g) . 1H NMR d (DMS0-d6) 8.12 (1H, d) , 7.95 (1H, d) , 7.64 (1H, dd) , 7.51 (1H, d) , 6.62 (1H, d) , 4.10 - 4.03 (2H, m) , 3.67 (1H, t) , 3.54 (1H, t) , 2.30 - 2.08 (2H, m) b) 6-Bromo-2- (3-cloropropil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolina-4-carbaldehído Oxicloruro de fósforo (2.37 mL) fue añadido en forma de gotas a DMF (10 mL) agitando a 0 °C. La mezcla resultante fue calentada hasta la temperatura ambiente durante 2 h antes de ser tratada con una solución de 6-bromo-2- (3-cloropropil) isoquinolin-1 (2H) -ona (Ejemplo 10a, 0.85 g) en DMF (10 mL) . La solución resultante fue calentada a 80 °C durante 10 h. La reacción enfriada fue apagada con agua helada y extraída con etil acetato. Las capas orgánicas fueron lavadas con salmuera, secadas (MgS04) y concentradas al vacío para dar el compuesto del subtítulo (0.91g) .
XH NMR d (CDC13) d 9.74 (s, 1H) , 9.27 - 9.22 (m, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 4.29 (t, 2H) , 3.61 (t , 2H) , 2.40 - 2.28 (m, 2H) c) 3- (6-Bromo-4-formil-l-oxoisoquinolin-2 (1H) -il) ropil acetato Una solución de 6-bromo-2- (3-cloropropil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolina-4-carbaldehído (Ejemplo 10b, 0.90 g) en DMSO (10 mL) fue tratado con acetato de sodio (0.45 g) bajo nitrógeno. La mezcla resultante fue agitada a 70 °C durante 10 h. La mezcla de reacción enfriada fue diluida con agua (250 mL) , y extraída con etil acetato (250 mL) . La capa orgánica fue secada (MgS04) , filtrada y evaporada para proporcionar el compuesto del subtítulo. (0.91g) .
LH NMR d (CDC13) 9.80 (s, 1H) , 9.27 (s, 1H) , 8.27 (d, 1H) , 7.74 - 7.67 (m, 2H) , 4.22 - 4.15 (m, 4H) , 2.23 - 2.16 (m, 2H) , 2.08 (s, 3H) d) 3-{6- [5- (Ciclopropilcarbamoil) -3-fluoro-2-metilfenil] -4-formil-l-oxoisoquinolin-2 (1H) -il}propil acetato 3- (6-Bromo-4-formil-l-oxoisoquinolin-2 (1H) -il)propil acetato (Ejemplo 10c, 0.90 g) , carbonato de potasio (1.06 g) , N-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5- (4,4,5, 5-tetrameti1-1 , 3,2-dioxaborolan-2-il) benzamida (0.82 g) y Pd-118 (0.050 g) en DMF (10 mi) fueron calentados bajo nitrógeno a 70 °C durante 12 h. La mezcla de reacción enfriada fue diluida con agua y extraída con etil acetato. La capa orgánica fue secada (MgS04) , filtrada y evaporada. El residuo fue purificado (cromatografía en Si02, elución con etil acetato) para proporcionar el compuesto del subtítulo.
¾ NMR d (DMSO-dg) 9.78 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 8.55 (s, 2H) , 8.38 (d,lH), 7.72 - 7.64 (m, 3H) , 4.23 - 4.02 (m, 4H) , 2.88 - 2.82 (m, 1H) , 2.17 - 2.09 (m, 5H) , 1.93 (s, 3H) , 0.73 - 0.67 (m, 2H) , 0.59 - 0.54 (m, 2H) e) W-Ciclopropil-3-fluoro-5- [4-formil-2- (3-hidroxipropil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metiIbenzamida 3- (6- (5- (Ciclopropilcarbamoil) -3-fluoro-2-met ilfenil ) -4-formil-l-oxoisoquinolin-2 (1H) -il) ropil acetato (Ejemplo 10d, 0.75 g) fue tratado con metanol (15mL) y carbonato de potasio (0.25 g) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min, diluida con agua y extraída con etil acetato. La capa orgánica fue secada ( gS0 ) , filtrada y evaporada para proporcionar el compuesto del subtítulo (0.67 g) ¦ XH NMR d (DMSO-de) 9.78 (s, 1H) , 8.91 (s, 1H) , 8.55 -8.51 (m( 2H) , 8.38 (d, 1H) , 7.72 - 7.63 (ra, 3H) , 4.65 (t,lH) , 4.18 (t,2H) , 3.50 (q, 2H) , 2.89 - 2.82 (m, 1H) , 2.16 (s, 3H) , 1.93 (t, A), 0.73 - 0.66 (m, 2H) , 0.59 - 0.54 (m, 2H) f) iV-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxipropil) -1-oxo-4- (piperazin-l-ilmetil) -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida N-Ciclopropil-3-fluoro-5- (4-formil-2- (3-hidroxipropil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il) -4-metilbenzamida (Ejemplo lOe, 0.34 g) y 1-Boc-piperazina (0.30 g) fueron agitadas juntas en DCE (10 mi) el pH general de la reacción fue ajustado a pH 6 por la adición en forma de gotas de ácido acético glacial. La mezcla fue agitada durante 24 h, triacetoxiborohidruro de sodio (0.51 g) fue añadido, y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 24 h. Una solución de HCl en dioxano (5mL de 4M) fue añadida y la mezcla de reacción fue agitada durante 2 h, evaporada hasta secarse y el residuo purificado HPLC preparativa de fase inversa (columna Phenomenex usando un gradiente de 0.2% amoniaco acuoso en acetonitrilo como eluente) para dar el compuesto del título (0.11 g) .
MS: APCI(+vo) 493 (M+H)+.
? NMR d (DMSO-d6) 8.53 (d, 1H) , 8.33 (d, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.69 - 7.61 (m, 2H) , 7.54 (d, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 4.64 -4.56 (m, 1H) , 4.02 (t, 2H) , 3.49 - 3.41 (m, 4H) , 2.89 - 2.81 (m, 1H) , 2.67 - 2.59 (m, 4H) , 2.36 - 2.28 (m, 4H) , 2.28 (s, 3H) , 1.88 - 1.81 (m, 2H) , 0.73 - 0.65 (m, 2H) , 0.61 - 0.52 (m, 2H) Ejemplo 11 lV-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4- ( ( (3R) -3- (hidroximetil) piperazin-1-il)metil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il) -4-metilbenzamida a) Ácido (E) -3- (3-bromofenil) but-2-enoico A una mezcla agitada de 60% hidruro de sodio (2.01 g) en THF seco (100 mL) fue añadido trietil fosfononoacetato (10.1 mL) a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla resultante fue añadida en forma de gotas a una solución de 1- (3-bromofenil) etanona (10.0 g) en THF (100 mL) a reflujo y la reacción calentada a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción fue diluida con agua (300 mL) , y extraída con diclorometano (350 mL) . La capa orgánica fue secada (MgS04) , filtrada y evaporada para proporcionar un aceite amarillo. El aceite fue disuelto en metanol (lOOmL) , hidróxido de sodio (6.03 g) y se añadió agua (50mL) y la mezcla fue calentada a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción fue evaporada para dejar una solución acuosa la cual fue extraída dos veces con dietil éter y los extractos orgánicos fueron desechados. La solución acuosa fue acidificada con HCL 2M acuoso y luego extraída con etil acetato (300 mL) . La capa orgánica fue secada (MgS04) , filtrada y evaporada para proporcionar el compuesto del subtítulo (11.70 g) como un sólido. 1H NMR d (DMSO-d6) 12.38 (s, 1H) , 7.75 - 7.14 (m, 4H) , 6.03 (s, 1H) , 2.41 (s, 3H) b) 6-Bromo-4-metilisoquinolin-l (2H) -ona A una suspensión de ácido ( E) -3- (3-bromofenil) but-2-enoico (Ejemplo lia, 11.70 g) en DCM (100 mL) y DMF (unas cuantas gotas) , enfriada hasta 0 °C, fue añadida lentamente una solución de oxalil cloruro (6.77 mL) en DC (100 mL) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y fue agitada durante toda la noche. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo tomado en dioxano (50 mL) . Después de enfriar hasta 0 °C una solución de azida de sodio (9.47 g) en agua (30 mL) fue añadida en forma de gotas. La suspensión resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y fue agitada durante 2 h. La reacción fue diluida con agua (300ml) y extraída con etil acetato (2x300ml) y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución de bicarbonato de sodio saturada (300ml) y agua (300ml) y secadas (MgS04) . La solución orgánica fue filtrada, 1 , 2-diclorobenceno (50 mL) añadido y la solución fue concentrada a volumen contante al vacío [PRECAUCIÓN - nunca concentrar hasta secar completamente] . La solución de acil azida en 1 , 2-diclorobenceno (-50 mL) fue añadida en forma de gotas durante 30 min a una solución de yoduro (0.90 g) en 1 , 2-diclorobenceno (50mL) a 120 °C (temperatura interna). Después que la adición fue completada, la solución oscura fue calentada a 190 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y luego isohexano (500mL) fue añadido y la mezcla fue agitada durante 1 h. El precipitado resultante fue recogido por filtración, lavado con dietil éter y secado al vacío para dar el compuesto del subtítulo (5.50 g) como un sólido beige.
?? NMR d (DMSO-d6) 11.30 (s, 1H) , 8.14 (d, 1H) , 7.74 -7.58 (m, 1H) , 7.47 - 7.31 (m, 1H) , 7.07 (d, 1H) , 2.26 (s, 3H) c) 6-Bromo-4-metil-2- ( fenilsulfonil) isoquinolin-1 (2H) -ona Una solución de 6-bromo-4-meti 1 isoquinolin-1 (2H) -ona (Ejemplo 11b, 5.4 g) disuelto en THF (10 mL) fue tratada con 60% hidruro de sodio (1.00 g) y fue agitada durante 1 h antes de evaporarse hasta secarse. El residuo fue disuelto en THF (10 mL) antes de añadir bencenosulfonil cloruro (3.22 mL) bajo nitrógeno. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción fue diluida con etil acetato y lavada con agua. La capa orgánica fue secada (MgS04) , filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado (cromatografía en Si02, elución con 50% DCM en isohexano) . Las fracciones puras fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del subtítulo (4.65 g) como un sólido amarillo.
? NMR d (CDC13) 8.18 - 8.03 (m, 3H) , 7.79 - 7.42 (m, 6H) , 2.33 (s, 3H) d) 6-Bromo-4- (bromómetil) -2- ( fenilsulfonil) isoquinolin-1 (2H) -ona Una solución de 6-bromo-4-metil-2- (fenilsulfonil) isoquinolin-1 (2H) -ona (Ejemplo 11c, 4.55 g) en benceno (40 mL) fue tratada con N-bromosuccinimida (3.00 g) y benzoil peróxido (0.291 g) bajo nitrógeno. La solución resultante fue calentada a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción enfriada fue evaporada hasta secarse. La purificación (cromatografía en Si02, elución con 60% DCM en isohexano) proporcionó el compuesto del subtítulo (3.40 g) como un sólido blanco.
? NMR d (CDC13) 7.29 - 7.19 (m, 4H) , 7.95 (s, 1H) , 7.74 - 7.54 (m, 4H) , 4.61 (s, 2H) e) terfc-Butil- {2R) -4- ( (6-bromo-l-oxo-2- (fenilsulfonil) - 1 , 2-dihidroisoquinolin-4-il) metil) -2- (hidroximetil) iperazina-l-carboxilato Una solución de 6-bromo-4- (bromometil) -2- (fenilsulfonil) isoquinolin-1 (2H) -ona (Ejemplo lid, 1.75 g) en THF (20 mL) fue tratada con {R) -tert-butil etil (l-hidroxi-3- (metilamino) ropan-2-il) carbamato (0.98 g) y N,N-diisopropiletilamina (0.80 mL) bajo nitrógeno. La solución resultante fue agitada a 50 °C durante 1 h. La mezcla de reacción fue diluida con agua (300 mL) , y extraída con etil acetato (250 mL x 2) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04) , filtradas y evaporadas. Trituradas con dietil éter / isohexano (1:1) proporcionaron el compuesto del subtítulo (2.30 g) como un sólido.
XH NMR d (CDC13) 8.16 - 8.10 (m, 3H) , 8.06 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.71 - 7.65 (m, 1H) , 7.60 - 7.54 (m, 3H) , 4.23 -4.16 (m, 1H) , 3.84 (d, 2H) , 3.59 - 3.45 (m, 2H) , 3.21 - 3.02 (m, 2H) , 2.89 - 2.79 (m, 1H) , 2.33 - 2.09 (m, 3H) , 1.51 (s, 9H) f) tert-Butil- (2J¾) -4- ( (6- (5- (ciclopropilcarbamoil) -3-fluoro-2-metilfenil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il)metil) -2- (hidroximetil) piperazina-l-carboxilato Una solución de tert-butil- [2R) - 4- ( (6-bromo-l-oxo-2-(fenilsulfonil ) -1, 2-dihidroisoquinolin-4-il) metil) -2-(hidroximetil) iperazina-l-carboxilato (Ejemplo lie, 2.3 g) en DMF (20 mL) fue tratada con iV-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-(4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) benzamida (1.24 g) , Pd-118 (0.08 g) y carbonato de potasio (0.86 g) bajo nitrógeno. La mezcla resultante fue calentada a 80 °C durante 10 h. La mezcla de reacción fue diluida con agua (300 mL) , acidificada con ácido acético (a ~pH 5) y extraída con etil acetato (300 mL) . La capa orgánica fue secada (MgS04) , filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. La purificación (cromatografía en Si02, elución con 1% AcOH en etil acetato) proporcionó el compuesto del subtítulo (0.60 g) como un sólido.
MS: APCK+vo) 565 (M+H) + . g) iV-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilprop l) -4- ( ( (3R) -3- (hidroximetil) piperazin-1-il) metil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il) -4-metilbenzamida Una solución de (R) -tert-butil 4- ((6- (5- (ciclopropilcarbamoil) -3-fluoro-2-metilfenil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il) metil) -2- (hidroximetil) piperazina-1-carboxilato (Ejemplo llf, 0.15 g) disuelto en NMP (3 mL) fue tratada con carbonato de cesio (0.43 g) y 3-bromo-2,2-dimetilpropan-l-ol (0.22 g) bajo nitrógeno y la reacción calentada a 100 °C durante 8 h. La mezcla de reacción fue diluida con agua (200 mL) , y extraída con etil acetato (200 mL) . La capa orgánica fue secada (MgS04) , filtrada y evaporada. El producto crudo fue tratado con DCM : TFA (1:1, 5mL) y fue agitado a temperatura ambiente durante 1 h antes de evaporarse hasta secarse . El material crudo fue disuelto en metanol (5 mL) , acidificado con ácido acético (1 mL) y cargado sobre un cartucho SCX de 10 g. El cartucho fue eluido con metanol (50 mL) (desechado) y luego con 20% amoniaco 880 en metanol (50 mL) para proporcionar después de la evaporación de las fracciones relevantes el producto del subtítulo. La purificación por HPLC preparativa (columna Phenomenex Gemini usando un gradiente 95-5% de 0.2% amoniaco acuoso en acetonitrilo como eluente) proporcionó el compuesto del título (0.055 g) como un sólido blanco.
MS: APCK+vo) 551 (M+H) + .
¾ NMR d (DMSO-d6) 8.53 (d, 1H) , 8.35 (d, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.72 - 7.62 (m, 2H) , 7.55 (d, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 4.87 (t, 1H) , 4.47 (t, 1H) , 3.99 - 3.85 (m, 2H) , 3.55 - 3.41 (m, 2H) , 3.27 - 3.19 (m, 2H) , 3.12 (d, 2H) , 2.92 - 2.53 (m, 4H) , 2.22 (s, 3H) , 1.95 - 1.89 (m, 1H) , 1.65 - 1.58 (t, 1H) , 0.82 (s, 6H) , 0.74 - 0.65 (m, 2H) , 0.61 - 0.52 (m, 2H) .
Los siguientes Ejemplos del 12 al 25 (Tabla 2) fueron preparados usando 6-bromo-4- (bromometil) -2- (fenilsulfonil) isoquinolin-1 (2H) -ona (Ejemplo lid), una amina adecuada (para Y) , seguido por un agente de alquilatación adecuado (para Rl) usando un método similar a aquel descrito en el Ejemplo 11.
Ejemplo 12 W-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2- ( (1- (hidroximetil) ciclopropil) metil) -4- ( ( (3R) -3- (hidroximetil) piperazin-l-il) metil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il) -4-metilbenzamida Ejemplo 13 A7-Ciclopropi1-3-fluoro-5- (4- ( (3- (hidroximetil ) piperazin-l-il) metil) -2- ( ( (3R) -3-metoxipropil) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il ) -4-metilbenzamida Ejemplo 14 N-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2- ( 3-hidroxi-3-metilbutil ) -4- ( ( ( 3R) -3- (hidroximetil) piperazin-l-il ) metil) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il ) -4-metilbenzamida Ejemplo 15 N-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2- ( (1- (hidroximetil ) ciclopropil) metil) -4- ( ( (3S) -3- (hidroximetil ) iperazin-l-il) metil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il ) -4-metilbenzamida 1 Ejemplo 16 N-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2- ( (1-(hidroximetil) ciclopropil) metil) -4- ( ( (2R) -2-(hidroximetil ) piperazin-l-il) metil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il) -4-metilbenzamida Ejemplo 17 N-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4- ( ( (3S) -3- (hidroximetil) piperazin-1-il)metil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il) -4-metilbenzamida Ejemplo 18 N-Ciclopropil-3-fluoro-5-{2- [ (2S) -3-hidroxi-2-metilpropil] -l-oxo-4- (piperazin-l-ilmetil ) -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il } -4-metilbenzamida Ejemplo 19 N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2-{ [1- (hidroximetil) ciclopropil] metil } -l-oxo-4- (piperazin-l-ilmetil) -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida Ejemplo 20 N-Ciclopropil-3-fluoro-5-{2- [ (2R) -3-hidroxi-2-metilpropil] -l-oxo-4- (piperazin-l-ilmetil) -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il } -4-metilbenzamida Ejemplo 21 N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4-{ [ (2S) -2- (hidroximetil ) iperazin-1-il] metil } -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida Ejemplo 22 N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4-{ [ (2R) -2- (hidroximetil ) piperazin-1-il] metil } -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida Ejemplo 23 N-Ciclopropil-3- [4- (1 , 4-diazepan-l-ilmetil ) -2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -5-fluoro-4-metilbenzamida Ejemplo 24 N-Ciclopropil-3-fluoro-5-{2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4- [ (4-metilpiperazin-l-il ) metil] -l-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-6-il } -4-metilbenzamida Ejemplo 25 3- [4-{ [ (35) -3-Aminopiperidin-l-il] metil}-2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida Tabla 2 10 15 20 25 Ejemplo 26 N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4-{ [ (2J?) -2-metilpiperazin-l-il] metil}-l-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzaniida a) 6-Bromoisoquinolin-l (2H) -ona Una solución de 4-bromo-2-metilbenzonitrilo (26 g) disuelto en 1-tert-butoxi-N, N,iV ,N'-tetrametilmetanodiamina (47.9 mL) fue agitada a 140 °C durante 2 h (el frasco abierto para evaporar el t-butanol) . La mezcla de reacción fue enfriada hasta la temperatura ambiente, diluida con agua (600 mL) , y extraída con etil acetato (500 mL) . La capa acuosa fue extraída adicionalemente con etil acetato (250 mL) , las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (500 mL) , salmuera (150 mL) , secadas (MgS04) filtradas y evaporadas. El aceite residual fue disuelto en etanol (250 mL) a 80 °C y tratado con 37 % ácido clorhídrico (250 mL) a una tasa tal que mantenga una solución. La mezcla de reacción fue agitada a 110 °C durante 3 h, enfriada hasta la temperatura ambiente, diluida con agua (600 mL) y la suspensión resultante agitada durante 2 h y filtrada. El sólido filtrado se hizo una lechada en dietil éter (400 mL) durante 2 h, filtrada y secada para dar el compuesto del subtítulo (26.4 g) como un sólido .
XH NMR d (DMS0-d6) 11.43 (s, 1H) , 8.12 - 8.03 (m, 1H) , 7.98 - 7.88 (m, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.27 - 7.18 (m, 1H) , 6.57 - 6.47 (m, 1H) b) 6-Bromo-2- (3-{ [tert-butil (dimetil) silil] oxi}-2, 2-dimetilpropil) isoquinolin-1 (2H) -ona Carbonato de cesio (53.3 g) y ( 3-bromo-2 , 2-dimetilpropoxi) ( ert-butil) dimetilsilano (27.62 g) fueron añadidos a una solución de 6-bromoisoquinolin-l (2H) -ona (Ejemplo 26a, 18.33 g) en DMF (125 mL) con agitación a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla resultante fue agitada a 100 °C durante 6 h, diluida con agua (300 mL) , y extraída con dietil éter (300 mL x 3) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados (MgS04) , filtrados y evaporados .
El residuo fue purificado (cromatografía en Si02, elución con 0 - 8 % etil acetato / isohexano) para dar el compuesto del subtitulo (24.8 g) como un sólido.
MS: APCK+vo) 424/6 (M+H) + ? NMR d (CDC13) 8.20 (d, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.47 (dd, 1H) , 7.19 (d, 1H) , 6.25 (d, 1H) , 3.90 (s, 2H) , 3.23 (s, 2H) , 0.88 (s, 9H) , 0.86 (s, 6H) , 0.02 (s, 6H) c) 6-Bromo-2- (3-cloro-2 , 2-dimetilpropil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolina-4-carbaldehído Oxicloruro de fósforo (104 mL) fue añadido a una solución enfriada con hielo de DMF (180 mL) durante 1 h y la mezcla resultante agitada a temperatura ambiente durante 1.5 h antes de añadir en forma de gotas a una solución de 6-bromo-2-(3-{ [tert-butil (dimetil) silil] oxi}-2 , 2-dimetilpropil ) isoquinolin-1 (2H) -ona (Ejemplo 26b, 31.7 g) en DMF (70 mL) bajo nitrógeno. La solución resultante · fue agitada a 85 °C durante 20 h. La mezcla de reacción enfriada fue vertida sobre hielo / agua (2 L) y fue agitada durante 1 h.
El sobrenadante fue decantado y el sólido residual fue disuelto en DCM (1 L) , la capa orgánica fue separada del agua residual y secada (Na2S04) , filtrada y evaporada. El residuo fue triturado con dietil éter (200 mL) durante 1 h, filtrado y secado para dar el compuesto del subtítulo (22.7 g) como un sólido .
XH N R d (CDC13) 9.77 (s, 1H) , 9.26 (s, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 4.18 (s, 2H) , 3.47 (s, 2H) , 1.16 (s, 6H) d) 6-Bromo-2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolina-4-carbaldehído Una solución de 6-bromo-2- (3-cloro-2 , 2-dimetilpropil) -1-oxo-1 , 2-dihidroisoquinolina-4-carbaldehído (Ejemplo 26c, 20 g) en DMSO (140 mL) fue tratada con acetato de sodio (55 g) bajo nitrógeno. La mezcla resultante fue agitada a 135 °C durante 48 h durante el cual más acetato de sodio fue añadido después de 6 h (55 g) , 24 h (55 g) y luego 30 h (22.5 g) .
La mezcla de reacción fue enfriada hasta 100 °C y vertida sobre agua (2 L) , y extraída en DCM (3 x 600 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, secadas (Na2S04) , filtradas y evaporadas. El residuo fue suspendido en metanol (120 mL) , tratado con carbonato de potasio (7.7 g) . Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente esta mezcla fue tratada con sílice (30 g) y evaporada hasta secarse. Este residuo fue purificado (cromatografía en Si02, elución con 0 a 8 % metanol en DCM) para dar el compuesto del subtítulo (12.7 g) como un sólido. 1H NMR d (DMSO-d6) 9.73 (s,lH), 9.12 (d, 1H) , 8.35 (s,lH), 8.20 (d,lH), 7.80 (dd, 1H) , 4.89 (t,lH), 4.02 (s, 2H) , 3.18 (d, 2H) , 0.87(s, 6H) e) iV-Ciclopropil-3-fluoro-5- [4-formil-2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida 6-Bromo-2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolina-4-carbaldehído (Ejemplo 26d 16.8 g) , N-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5- (4,4,5, 5-tetrameti1-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (20.61 g) , Pd-118 (1.619 g) y carbonato de potasio (17.16 g) en DMF (140 mL) fueron calentados hasta 70 °C durante 4 h bajo nitrógeno. La mezcla fue enfriada, diluida con agua (250 mL) , y extraída con etil acetato (300 mL) . La capa orgánica separada fue secada (MgS04) , filtrada y evaporada. El residuo fue purificado (cromatografía en Si02, elución con 50 a 100% etil acetato en DCM) para dar un sólido, el cual fue triturado con isohexano 1:1 dietil éter (200 mL) durante 1 h. La suspensión fue filtrada y secada para dar el compuesto del subtítulo (14.5 g) como un sólido.
H NMR d (DMSO-dG) 9.81(s, 1H) , 8.94(s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.41 - 8.34 (m, 2H) , 7.72 -7.62 (m, 3H) , 4.94 -4.87 (m, 1H) , 4.11(s, 2H) , 3.24 -3.17 (m, 2H) , 2.89 -2.82 (m, 1H) , 2.22 (s, 3H) , 0.94(s, 6H) , 0.73 -0.65 (m, 2H) , 0.60 -0.53 (m, 2H) E) 3- [2- (3-{ [tert-Butil (dimetil) silil] oxi}-2, 2-dimetilpropil) -4-formil-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida Una solución de .W-ciclopropil-3-fluoro-5- [4-formil-2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida (Ejemplo 26e, 14.54 g) en DMF (120 mL) fue tratada con tert-butildimetilclorosilano (4.86 g) y imidazol (2.19 g) bajo nitrógeno. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1 h. Más tert-butildimetilclorosilano (1.2 g) fue añadido y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min, diluida con agua (300 mL) y extraída con DCM (250mL x 2) . Las capas orgánicas fueron secadas (MgS0 ) , filtradas y evaporadas. El residuo fue purificado (cromatografía en Si02, elución con 100 % dietil éter) para dar el compuesto del subtítulo (15.20 g) como una goma.
MS: APCI(+vo) 565 (M+H) + LH NMR d (CDC13) 9.75 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.47 (d, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.55 - 7.45 (m, 2H) , 7.43 (s, 1H) , 6.34 (s, 1H) , 4.16 (s, 2H) , 3.38 (s, 2H) , 2.93 - 2.87 (m, 1H) , 2.24 (s, 3H) , 1.01 (s, 9H) , 0.95 (s, 6H) , 0.89 (s, 2H) , 0.66 - 0.60 (m, 2H) , 0.11 (d, 6H) g) 3- [2- (3-{ [tert-Butil (dimetil) silil] oxi}-2,2-dimetilpropil) -4- (hidroximetil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzcunida Borohidruro de sodio (0.804 g) fue añadido a una solución agitada de 3- [2- (3-{ [tert-butil (dimetil) silil] oxi}-2 , 2-dimetilpropil) -4-formil-l-oxo-1 , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida (Ejemplo 26f, 8 g) en etanol (80 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de 5 min, NaHC03 acuoso saturado (40 mL) fue añadido y la mezcla extraída con etil acetato (100 mL) . La capa orgánica fue lavada con agua (40 mL) , secada (Na2S04) , filtrada y evaporada. El residuo fue purificado (cromatografía en Si02, elución con 5-50 % etil acetato en isohexano) para dar el compuesto del subtítulo (5.72 g) como un sólido.
XH NM d (DMSO-de) 8.52 (d, 1H) , 8.34 (d, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.69 - 7.65 (m, 2H) , 7.53 (dd, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 5.12 (t, 1H) , 4.57 (d, 2H) , 3.93 (s, 2H) , 3.35 (s, 2H) , 2.90 -2.81 (m, 1H) , 2.19 (d, 3H) , 0.92 (s, 9H) , 0.88 (s, 6H) , 0.72 - 0.66 (m, 2H) , 0.59 - 0.54 (m, 2H) , 0.08 (s, 6H) h) iV-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4-{ [ (2R) -2-metilpiperazin-l-il] metil}-l-oxo- 1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida Metanosulf oni 1 cloruro (0.55 mL) fue añadido a una solución de 3- [2- (3- { [ tert-butil (dime til) silil] oxi}-2, 2-dimetilpro il ) - 4-(hidroximetil) - 1 -oxo- 1 , 2 -dihidroi soquinol in-6 - i 1 ] -N-ciclopropil-5-f luoro-4 -me t i lbenzamida (Ejemplo 26gf 3.65 g) y trietilamina (1.79 mL) en DCM (10 mL) a -20 °C. Después de 30 min la solución fue calentada hasta 0 °C y tert-butil ( 3 R) - 3 -met i lpiperaz ina- 1 -carboxilato (2.58 g) fue añadido. La reacción fue agitada durante 18 h a temperatura ambiente, evaporada y el residuo purificado (cromatografía en Si02, elución con 20 a 80% etil acetato en isohexano) . Las fracciones que contienen el producto fueron evaporadas, disueltas en THF (100 mL) y tratadas con HC1 4 M en dioxano (5 mL) , agitadas a temperatura ambiente durante 60 h, evaporadas hasta secarse y el residuo purificado (cromatografía en Si02, elución con 5 a 10 % 7N NH3 / metanol en DCM) para dar el compuesto del título (1.53 g) como un sólido.
MS : APCI (+vo) 535 (M+H)+ 1K NMR d (DMS0-d6) 8.52 (d, 1H) , 8.35 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H) , 7.71 - 7.63 (m, 2H) , 7.56 (dd, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 4.86 (t, 1H) , 4.15 (d, 1H) , 3.92 (q, 2H) , 3.12. (d, 2H) , 3.02 (d, 1H) , 2.93 - 2.80 (m, 1H) , 2.79 - 2.59 (m, 2H) , 2.59-2.44 (m, 2H) , 2.40 - 2.31 (m, 2H) , 2.27 (d, 3H) , 2.04 - 1.89 (m, 1H) , 1.09 -1.05 (m, 3H) , 0.87 (s, 6H) , 0.74 - 0.65 (m, 2H) , 0.60 - 0.52 (m, 2H) Ejemplo 27 W-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2-{ [1-(hidroximetil) ciclobutil] metil}-l-oxo-4- (piperazin-1-ilmetil) -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida a) fcert-Butil 4-{ [6-bromo-l-oxo-2- ( fenilsulfonil) -1, 2 dihidroisoquinolin-4-il] metil }piperazina-l-carboxilato El compuesto del subtítulo fue hecho a partir de 6 bromo-4- (bromometil) -2- (fenilsulfonil) isoquinolin-1 (2H) -ona (Ejemplo lid) y tert-butil piperazina-l-carboxilato usando e método del Ejemplo lid.
MS: APCK+vo) 563 (M+H) + ?? NMR 6 (CDC13) 8.15 - 8.11 (m, 4H) , 7.87 - 7.86 (m 1H) , 7.71 - 7.66 (m, 1H) , 7.60 - 7.55 (m, 3H) , 3.53 (s, 2H) 3.48 - 3.42 (m, 4H) , 2.50 - 2.43 (m, 4H) , 1.47 (s, 9H) b) tert-Butil 4- [ (6-bromo-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin 4-il) metil] piperazina-l-carboxilato A una solución de tert-butil 4- { [6-bromo-l-oxo-2 (fenilsulfonil) -1, 2-dihidroisoquinolin-4-il] metil }piperazina-l-carboxilato (Ejemplo 27a, 1.35 g) en THF (10 mL) fue añadido hidróxido de sodio (0.29 g) en agua (5 mL) . La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción fue luego calentada hasta 50 °C durante 2 h. Los volátiles fueron eliminados a presión reducida, y el residuo fue particionado entre etil acetato (100 mL) y agua (100 mL) . La capa acuosa fue extraída adicionalmente con etil acetato (2 x 100 mL) , y las capas orgánicas combinadas secadas (MgS04) , filtradas, y concentradas a presión reducida. El residuo fue triturado con etil acetato para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (0.29 g) .
XH NMR d (DMSO) 11.36 (d, 1H) , 8.13 - 8.09 (m, 2H) , 7.65 (dd, 1H) , 7.15 - 7.12 (m, 1H) , 3.49 (s, 2H) , 3.30 - 3.25 (m, 4H) , 2.35 (t, 4H) , 1.39 (s, 9H) c) tert-Butil 4- [ ( 6-bromo-2-{ [1- ( { [ ert-butil (dimetil) silil] oxi}metil) ciclobutil]metil}-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il) metil] iperazina-l-carboxilato Una solución de tert-butil 4- [ (6-bromo-l-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-il) metil] piperazina-l-carboxilato (Ejemplo 27b, 0.171 g) disuelto en DMF (5 mL) fue tratada con carbonato de cesio (0.264 g) y [1- ( { [ fce.rt-butil (dimetil ) silil] oxi }metil ) ciclobutil] metil metanosulfonato [Archiv der Pharmazie (Weinheim, Alemania) , 2005, 338 (11), 522-7] (0.187 g) bajo nitrógeno. La mezcla resultante fue agitada a 70 °C durante 7 h. La reacción fue diluida con agua (300 mL) , y extraída con dietil éter (300 mL X 3) . La capa orgánica fue secada (MgS04) , filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado (cromatografía en Si02, elución con 6 -12 % etil acetato / isohexano) para proporcionar el compuesto del subtítulo (0.153 g) .
XH NMR d (CDC13) 8.18 (d, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 7.45 (dd, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 4.04 (s, 2H) , 3.46 (s, 2H) , 3.35 - 3.29 (m, 6H) , 2.33 - 2.26 (m, 4H) , 2.00 - 1.91 (m, 2H) , 1.91 -1.68 (m, 2H) , 1.63 - 1.54 (m, 2H) , 1.36 (s, 9H) , 0.85 (s, 9H) , 0.00 (s, 6H) d) tert-Butil 4- [ (2-{ [1- ( { [ tert-butil (dimetil) silil] oxi}metil) ciclobutil] metil}-6- [5- (ciclopropilcarbamoil) -3-fluoro-2-metilfenil] -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il) metil] piperazina-l-carboxilato Una solución de tert-butil 4- [ (6-bromo-2-{ [1- ( { [tert-butil (dimetil) silil] oxi}metil) ciclobutil] metil } -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-il ) metil] piperazina-l-carboxilato (Ejemplo 27c, 0.153 g) en . DMF (4 mL) fue tratada con N-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (0.077 g) , Pd-118 (4.71 mg) y carbonato de potasio (0.067 g) bajo nitrógeno. La mezcla resultante fue agitada a 75 °C durante 8 h. La reacción fue particionada entre etil acetato y agua. La capa acuosa fue extraída con etil acetato (2 x 100 mL) antes de lavar las capas orgánicas con agua (3 x 100 mL) y salmuera (3 x 100 mL) . La capa orgánica fue secada (MgS04) , filtrada, y evaporada a presión reducida para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado (cromatografía en Si02, elución con 30 % etil acetato / isohexano) para proporcionar el compuesto del subtítulo (0.099 g) como un aceite .
MS: APCK+vo) 747 (M+H) + ? NMR d (CDC13) 8.51 (d, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 7.49 (dd, 1H) , 7.43 - 7.40 (m, 2H) , 7.20 - 7.18 (m, 1H) , 4.19 (s, 2H) , 3.59 (s, 2H) , 3.47 (s, 2H) , 3.39 - 3.34 (m, 4H) , 2.94 - 2.83 (m, 1H) , 2.42 - 2.36 (m, 4H) , 2.25 (d, 3H) , 2.13 - 2.02 (m, 2H) , 2.03 - 1.81 (m, 2H) , 1.75 - 1.67 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H) , 0.95 (s, 9H) , 0.91 - 0.84 (m, 2H) , 0.63 - 0.58 (m, 2H) , 0.11 (s, 6H) e) JV-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2-{ [1- (hidroximetil) ciclobutil] metil}-l-oxo-4- (piperazin-1-ilmetil) -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metiIbenzamida Ácido trifluoroacético (3 mL, 38.94 mmol) fue añadido a una solución de tert-butil 4- [ (2-{ [1- ( { [tert-butil (dimetil ) silil] oxi }metil) ciclobutil] metil } -6- [5- (ciclopropilcarbamoil ) -3-fluoro-2-metilfenil] -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il) metil] piperazina-l-carboxilato (Ejemplo 27d 0.099 g) en DCM (9 mL) a temperatura ambiente. La reacción fue agitada durante 30 min antes de azeotropizar con tolueno (3 x 10 mL) . El residuo fue pasado a través de resina SCX, eluyendo con metanol para eliminar las impurezas, y luego amoniaco metanólico -0.7 N para eluir el producto, el cual fue luego purificado por HPLC preparativa (columna Sunfire usando un gradiente 95 - 30 % de 0.3 % amoniaco acuoso en acetonitrilo como eluente) . Los solventes fueron eliminados y el residuo triturado con dietil éter para dejar el compuesto del título (0.022 g) como un sólido blanco.
MS: APCK+vo) 533 (M+H) + LH NMR d (CD30D) 8.42 (d, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.55 (t, 2H) , 7.40 (s, 1H) , 4.20 (s, 2H) , 3.57 (s, 2H) , 3.47 (s, 2H) , 2.87 - 2.80 (m, 1H) , 2.80 - 2.73 (m, 4H) , 2.50 - 2.41 (m, 4H) , 2.26 (s, 3H) , 2.12 - 2.01 (m, 2H) , 1.99 -1.88 (m, 2H) , 1.83 - 1.73 (ra, 2H) , 0.82 - 0.75 (m, 2H) , 0.64 - 0.58 (m, 2H) Ejemplo 28 lV-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4-{ [ (2S) -2-metilpiperazin-l-il] metil}-l-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida compuesto del título fue sintetizado por un método similar al Ejemplo 26h usando 3- [2- (3-{ [tert- butil (dimetil ) silil] oxi } -2 , 2-dimetilpropil ) -4- (hidroximetil ) - 1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -iV-ciclopropil-5-fluoro-4- metilbenzamida (0.54 g) , y tert-butil ( 3S) -3-metilpiperazina- 1-carboxilato (0.191 g) . Purificado por HPLC preparativa (columna Waters Xbridge usando un gradiente 95-5 % de 0.2% amoniaco acuoso en acetonitrilo como eluente) para dar el compuesto del título (0.072 g) como un sólido.
MS: APCI(+vo) 535 (M+H) + LH NMR d (DMSO-d6) 8.54 (d, 1H) , 8.35 (d, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.72 - 7.54 (m, 2H) , 7.39 (s, 1H) , 4.88 (s, 1H) , 4.22 - 3.76 (m, 4H) , 3.24 - 2.59 (m, 6H) , 2.40 - 2.30 (m, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 2.05 - 1.91 (m, 1H) , 1.15 - 1.01 (m, 6H) , 0.88 (s, 6H) , 0.73 - 0.65 (m, 2H) , 0.59 - 0.53 (m, 2H) Ejemplo 29 W-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2- dimetilpropil) -4-{ [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] metil}-l-oxo- 1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida hidrocloruro El producto del subtítulo fue hecho a partir de 3- [2- (3- { [tert-butil (dimetil) silil] oxi }-2 , 2-dimetilpropil) -4-(hidroximetil) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida (Ejemplo 26g, 190 mg) mediante reacción secuencial con metanosulfonil cloruro (57 ??) y tert-butil (2S) -2-metilpiperazina-l-carboxilato (240 mg) usando un método similar al Ejemplo 26h, para proporcionar el compuesto del título (58 mg) como un sólido blanco .
MS: APCK+vo) 535 (M+H) + XH NMR d (DMSO-d6) 8.61 (s, 1H) , 8.37 (d, 1H) , 8.09 -7.78 (m, 2H) , 7.67 (d, 1H) , 7.59 (d, 1H) , 3.97 (d, 2H) , 3.88 - 3.42 (m, 8H) , 3.17 (s, 2H) , 2.92 - 2.85 (m, 2H) , 2.22 (d, 3H) , 1.25 (d, 3H) , 0.89 (s, 6H) , 0.73 - 0.59 (m, 4H) Ejemplo 30 3-[4-{[(3?) -3-Aminopiperidin-l-il] metil}-2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida Una solución de 3- [2- ( 3- { [ tert-butil (dimetil ) silil] oxi } -2 , 2-dimetilpropil ) -4- (hidroximetil ) -1-oxo-l , 2- dihidroisoquinolin-6-il] -N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida (Ejemplo 26g, 390 mg) y trietilamina (0.192 mL) en DCM (15 mL) fue tratada con metanosulfonil cloruro (0.059 mL) a 0 °C bajo nitrógeno. Después de 30 min, se añadió agua (15 mL) y la mezcla fue agitada vigorosamente y calentada hasta la temperatura ambiente. Las capas fueron separadas y la capa orgánica fue secada mediante el paso a través de un tapón de Na2S04 sólido y evaporada. El residuo fue disuelto en acetonitrilo (5 mL) y alíquotas de esto fueron usadas directamente sin purificación adicional para preparar los ejemplos 30 y 31. üert-Butil (3R) -piperidin-3-ilcarbamato (200 mg) fue tratado con la solución madre anterior (2 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla fue agitada durante 18 h y luego evaporada. El residuo fue disuelto en DCM (3 mL) y tratado con ácido clorhídrico 4 M en dioxano (1.9 mL) . Metanol (3 mL) fue añadido para dar una solución. Después de 10 min la solución fue evaporada y el residuo fue particionado entre NaHC03 acuoso saturado (20 mL) y DCM (30 mL) . La capas fueron separadas y la capa acuosa lavada con DCM (2 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S04) , filtradas y evaporadas y el producto crudo fue purificado (cromatografía en Si02, elución con 0-7 % NH3 7 N / metanol en DCM) para proporcionar el compuesto del título (63 mg) como un sólido blanco.
MS: APCK+vo) 535 (M+H) + XH NMR d (CDC13) 8.51 (d, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 7.56 - 7.52 (m, 1H) , 7.48 - 7.44 (m, 2H) , 7.00 (s, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 3.91 (s, 2H) , 3.57 (d, 1H) , 3.44 (d, 1H) , 3.13 (s, 2H) , 2.93 - 2.86 (m, 2H) , 2.74 - 2.67 (m, 1H) , 2.57 - 2.44 (ra, 1H) , 2.24 (d, 3H) , 2.32 - 2.06 (m, 1H) , 1.83 - 1.19 (m, 5H) , 1.03 (s, 3H) , 1.01 (s, 3H) , 0.90 - 0.83 (ra, 2H) , 0.64 - 0.59 (m, 2H) Ejemplo 31 3-{4- [ (4-Amino-4-metilpiperidin-l-il)metil] -2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il}-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida tert-Butil (4-metilpiperidin-4-il) carbamato (107 mg) fue tratado con una alíquota (2 mL) de la solución madre descrita en el Ejemplo 30 a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla fue agitada durante 18 h y luego evaporada. El residuo (240 mg) fue disuelto en DCM (3 mL) y fue tratado con ácido clorhídrico 4 M en dioxano (1.9 mL) . Metanol (3 mL) fue añadido para dar una solución. Después de 10 min la solución fue evaporada y el residuo fue particionado entre NaHC03 acuoso saturado (20 mL) y DCM (30 mL) . La capas fueron separadas y la capa acuosa lavada con DCM (2 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S04) , filtradas y evaporadas para dar el producto crudo. El producto crudo fue purificado (cromatografía en Si02, elución con 0-7 % NH3 7 N / MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título (86 mg) como un sólido blanco.
MS: APCK+vo) 550 (M+H) + LH NMR d (CDC13) 8.52 (d, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 7.50 - 7.44 (m, 3H) , 7.02 (s, 1H) , 6.23 (s, 1H) , 4.83 (s, 1H) , 3.90 (s, 2H) , 3.54 (s, 2H) , 3.12 (s, 2H) , 2.90 (octeto, 1H) , 2.52 -2.39 (m, 4H) , 2.25 (d, 3H) , 1.65 - 1.39 (m, 4H) , 1.13 (s, 3H) , 1.02 (s, 6H) , 0.91 - 0.85 (m, 2H) , 0.64 - 0.59 (m, 2H) Ejemplo 32 AT-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4-{ [4- (3-hidroxipropil) piperazin-l-il] metil}-1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida a) 6-Bromo-2- (3-{ [tert-butil (dimetil) silil] oxi}-2, 2-dimetilpropil) -4-{ [4- (3-hidroxipropil) piperazin-1-il]metil}isoquinolin-l (2ff) -ona 6-Bromo-4- (bromometil) -2- ( fenilsulfonil ) isoquinolin-l(2fí)-ona (Ejemplo lid, 1.0 g) , 3-piperazin-l-ilpropan-l-ol (0.315 g) y trietilamina (0.305 mL) fueron agitados juntos en THF (20 mL) a temperatura ambiente durante 3 h, NaOH 2 M (3mL) fue añadido y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 16 h, acidificada (HC1 2 M) y extraída en etil acetato, la capa acuosa fue basificada (NaHC03 acuoso saturado) y extraída en etil acetato (3 x 20 mL) , las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04) filtradas y evaporadas. El residuo fue disuelto en DMF (10 mL) , tratado con carbonato de cesio (0.49 g) y (3-bromo-2, 2-dimetilpropoxi ) ( tert-butil ) dimetilsilano (0.269 g) . La mezcla resultante fue agitada a 80 °C bajo nitrógeno durante 72 h, enfriada, diluida con salmuera saturada (30 mL) y extraída en etil acetato (3 x 30 mL) , los extractos combinados fueron lavadoss con salmuera (3 x 30 mL) , secados (MgS04) filtrados y evaporados para dar el compuesto del subtítulo (0.3 g) .
S: APCK+vo) 580/581 (M+H) + ?. NMR d (DMS0-d6) 8.14 (d, 1H) , 8.12 (d, 1H) , 7.65 (dd, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 3.88 (s, 2H) , 3.47 - 3.34 (m, 8H) , 2.43 -2.25 (m, 6H) , 1.60 - 1.49 (m, 2H) , 0.93 (s, 3H) , 0.91 (s, 3H) , 0.88 (s, 9H) , 0.85 (s, 2H) , 0.05 (s, 6H) b) N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4-{ [4- (3-hidroxipropil) piperazin-l-il] metil}-1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida Una solución de 6-bromo-2- (3-{ [tert-butil (dimetil) silil] oxi}-2 , 2-dimetilpropil) -4-{ [4- (3-hidroxipropil ) iperazin-l-il] metil } isoquinolin-1 (2H) -ona (Ejemplo 32a, 1.0 g) , W-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) benzamida (0.165 g) , carbonato de potasio (0.143 g) y Pd-118 (0.034 g) fue agitada en DMF (10 mL) a 80 °C bajo nitrógeno durante 2 h. La reacción fue enfriada, diluida con salmuera saturada y extraída en etil acetato (3 x 30 mL) , los extractos combinados fueron lavadoss con salmuera (3 x 30mL) , secados, (MgS04) filtrados y evaporados. El residuo fue disuelto en DCM (20 mL) , tratado con ácido trifluoroacético (3 mL) y fue agitado a temperatura ambiente durante 3 h, evaporado y purificado por HPLC preparativa (columna Waters Xbridge usando un gradiente 95-5 % de 0.2% amoniaco acuoso en acetonitrilo como eluente) para dar el compuesto del título ( 0.052 g) como un sólido.
MS: APCI(+vo) 579 (M+H) + 1H NMR d (DMS0-d6) 8.54 (d, 1H) , 8.35 (d, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 7.68 - 7.64 (m, 2H) , 7.56 (dd, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 4.98 - 4.79 (m,lH) , 4.53 - 4.38 (m, 1H) , 3.92 (s, 2H) , 3.51 (s, 2H) , 3.42 (t, 2H) , 3.12 (s, 2H) , 2.92 - 2.79 (m, 1H) , 2.48 - 2.35 (m, 7H) , 2.30 (t, 2?) , 2.26 (d, 3?) , 1.59 - 1.50 (m, 2?) , 0.88 (s, 6?) , 0.73 - 0.67 (m, 2?) , 0.60 - 0.54 (m, 2?) Ejemplo 33 W-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2-{ [1-(hidroximetil) ciclopropil] metil}-4-{ [ ( 2 R) -2-metilpiperazin-l-il] metil}-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il) -4-metiIbenzamida a) tert-Butil (3?) -4- [ (6-bromo-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il)metil] -3-metilpiperaz na-l-carboxilato 6-Bromo-4- (bromometil ) -2- ( fenilsulfonil ) isoquinolin-l(2H)-ona (Ejemplo lid, 2.0 g) , tert-butil (3R)-3-metilpiperazina-l-carboxilato (0.946 g) y N,N-diisopropiletilamina (1.143 mL) fueron disuelto en THF (10 mL) y fueron agitados a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción fue diluida con metanol (10 mL) y tratada con hidróxido de sodio (0.35 g) , después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió agua (200 mL) y la mezcla de reacción fue extraída en etil acetato (250 mL) . La capa orgánica separada fue secada (MgS04) filtrada y evaporada, el residuo fue purificado (cromatografía en Si02, elución con etil acetato) para dar el compuesto del subtítulo (0.75 g) como un sólido. 1H NMR d (DMSO-d6) 11.35 (d,lH) , 8.16 (s, 1H) , 8.11 (dd,lH) , 7.67 - 7.62 (m, 1H) , 7.16 (d, 1H) , 4.01 (d, 1H) , 3.50 (d,lH) , 3.45 - 2.97 (m, 5H) , 2.25 - 1.97 (m, 2H) , 1.39 (s, 9H) , 1.14 (d, 3H) b) N-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2-{ [1- (hidroximetil) ciclopropil] metil}-4-{ [ (2.R) -2-metilpiperazin-l-il]metil}-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il) -4-metilbenzamida tert-Butil (3R) -4- [ (6-bromo-l-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-il) metil] -3-metilpiperazina-l-carboxilato (Ejemplo 33a, 0.75 g) , [1- ( { [ ert-butil (dimetil) silil] oxi}metil) ciclopropil] metil metanosulfonato (0.56 g) y carbonato de cesio (1.68 g) fueron agitados juntos en DMF (15 mL) a 80 °C durante 2 h bajo nitrógeno, enfriados, diluidos con agua (100 mL) y extraídos en etil acetato (3 x 20 mL) , y las capas orgánicas combinadas lavadas con salmuera saturada (3 x 20 mL) , secadas (MgS04) filtradas y evaporadas. El residuo fue disuelto en DMF (10 mL) , tratado con iV-ciclopropil-3-fluoro-4-met il-5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) benzamida (0.165 g) , carbonato de potasio (0.143 g) y Pd-118 (0.034 g) y la mezcla resultante fue agitada junta a 80 °C bajo nitrógeno durante 2 h, enfriada, diluida con salmuera saturada y extraída en etil acetato (3 x 30 mL) , y los extractos combinados fueron lavados con salmuera (3 x 30mL) , secados (MgS04) filtrados, y evaporados. El residuo fue disuelto en DCM (20 mL) , tratado con ácido trifluoroacético (3 mL) , agitado a temperatura ambiente durante 3 h, evaporado y purificado por HPLC preparativa (columna Waters Xbridge usando un gradiente 95-5 % de 0.2% amoniaco acuoso en acetonitrilo como eluente) para dar el compuesto del título (0.057 g) como un sólido.
MS: APCK+vo) 533 (M+H) + XH NMR d (DMSO-d6) 8.53 (d, 1H) , 8.35 (d, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.71 - 7.53 (m, 3H) , 7.45 (s, 1H) , 4.70 (t, 1H) , 4.15 (d, 1H) , 4.04 (s, 2H) , 3.26 - 3.13 (m, 4H) , 3.04 (d, 1H) , 2.91 - 2.59 (m, 2H) , 2.39 - 2.30 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 2.08 - 1.93 (m, 2H) , 1.07 (d, 3H) , 0.90 - 0.79 (m, 1H) , 0.76 -0.62 (m, 4H) , 0.59 - 0.53 (m, 2H) , 0.46-0.38 (m, 2H) Ejemplo 34 N-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2-{ [1- (hidroximetil) ciclopropil] metil}-4-{ [ {3S) -3-metilpiperazin-l-il] metil}-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il) -4-metiIbenzamida a) tert-Butil (2S) -4-{ [6-bromo-l-oxo-2- ( fenilsulfonil) -1 , 2-dihidroisoquinolin-4-il] metil}-2-metilpiperazina-l-carboxilato El compuesto del subtítulo fue preparado por el método del Ejemplo lie usando (S) - ert-butil 2-metilpiperazina-l-carboxilato y 6-bromo-4- (bromometil) -2- (fenilsulfonil) isoquinolin-1 (2H) -ona (Ejemplo lid) ¾ NMR d (CDC13) 10.03 - 9.90 (m, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 7.68 - 7.48 (m, 2H) , 7.08 - 7.00 (m, 1H) , 4.28 - 4.19 (m, 1H) , 3.80 (d, 1H) , 3.60 - 3.36 (m, 2H) , 3.11 - 2.97 (m, 1H) , 2.86 - 2.62 (m, 2H) , 2.30 - 2.18 (m, 1H) , 2.03 - 1.91 (m, 1H) , 1.51 (s, 9H) , 1.21 (d, 3H) b) tert-Butil (2S) -4- [ (6-bromo-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il) metil] -2-metilpiperazina-l-carboxilato Una solución de tert-butil (2S) -4- { [6-bromo-l-oxo-2-(fenilsulfonil) -1, 2-dihidroisoquinolin-4-il] metil}-2-metilpiperazina-l-carboxilato (Ejemplo 34a, 3.2 g) disuelto en DMF (20 mL) fue tratado con hidróxido de sodio (0.444 g) en agua (20 mL) bajo nitrógeno. La mezcla resultante fue agitada a 20 °C durante 2 h. La mezcla de reacción fue diluida con agua (20 mL) , y extraída con etil acetato (25 mL) . Las capas orgánicas fueron secadas (MgS04) , filtradas y evaporadas para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado (cromatografía en Si02, elución 100 % dietil éter) . Las fracciones puras fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del subtítulo (0.780 g) como un sólido.
MS: APCK+vo) 438 (M+H) + c) [1- ({ [tert-Butil (dimetil) silil] axi}metil) ciclqprqpil]metanol Una solución de ciclopropano-1 , 1-diildimetanol (3.7 g) disuelto en etileno glicol dimetil éter (50 mL) fue tratada con 60 % hidruro de sodio (1.449 g) a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla resultante fue agitada a 20 °C durante 1 h, tratada con tert-butilclorodimetilsilano (5.46 g) y fue agitada a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción fue diluida con agua (250 mL) , y extraída con etil acetato (2 x 250 mL) . La capa orgánica fue secada (MgS04) , filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado (cromatografía en Si02, elución 100 % DCM) . Las fracciones puras fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del subtítulo (5.50.g) como un aceite.
XH NMR d (CDC13) 3.65 - 3.51 (m, 4H) , 2.79 - 2.65 (m, 1H), 0.96 - 0.82 (m, 9H) , 0.54 - 0.40 (m, 4H) , 0.14 - 0.03 (m, 6H) d) [l-({ [tert-Butil (dimetil) silil] oxi}metil) ciclopropil] metil metanosulfonato Una solución de [1- ( { [ fcert- butil (dimetil) silil] oxi}metil) ciclopropil] metanol (Ejemplo 34c, 5.37 g) disuelto en DCM (20 mL) fue tratada con trietilamina (6.92 mL) a 0 °C antes de añadir metanosulfonil cloruro (2.321 mL) bajo nitrógeno. La mezcla resultante fue agitada a 0 °C durante 30 min. La mezcla de reacción fue diluida con agua (100 mL) , y extraída con DCM (250 mL) . Las capas orgánicas fueron secadas (MgS04) , filtradas y evaporadas. El producto crudo fue purificado (cromatografía en Si02, elución 50 % isohexano en dietil éter) . Las fracciones puras fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del subtítulo (5.37 g) como un aceite .
XH NMR d (CDC13) 4.18 - 4.10 (ra, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 3.21 (s, 3H) ( 2.86 - 2.73 (m, 3H) , 1.76 - 1.63 (m, 4H) , 1.43 (s, 9H) e) iV-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2-{ [1- (hidroximetil) ciclopropil] metil}-4-{ [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] metil } -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il) -4-metilbenzamida Una solución de tert-butil ( 2 S) -4- [ (6-bromo-l-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-il) metil] -2-metilpiperazina-l-carboxilato (Ejemplo 34b, 0.26 g) disuelto en DMF (5 mL) fue tratada con [l-({ [tert-butil (dimetil) silil] oxi}metil) ciclopropil] metil metanosulfonato (ejemplo 34d, 0.351 g) y carbonato de cesio (0.582 g) bajo nitrógeno. La mezcla resultante fue agitada a 75 °C durante 3 h. La mezcla fue tratada con iV-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il)benzamida (0.266 g) y Pd-118 (0.019 g) antes de calentar a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción fue diluida con agua (250 mL) , y extraída con etil acetato (250 mL) . La capa orgánica fue secada (MgS04) , filtrada y evaporada. El producto crudo fue purificado (cromatografía en Si02, elución 100 % etil acetato) . Las fracciones puras de [tert-butil (2S) -4- [ (6- [5- (ciclopropilcarbamoil) -3-fluoro-2-metilfenil] -2-{ [1- (hidroximetil) ciclopropil] metil }-l-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-il) metil] -2-metilpiperazina-l-carboxilato] fueron evaporadas hasta secarse. La mezcla fue tratada con ácido trifluoroacético / DCM (1:1, 10 mL) y fue agitada durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla fue evaporada hasta secarse y el material crudo fue disuelto en acetonitrilo (25 mL) y cargado sobre un cartucho SCX de 10 g. Las impurezas fueron lavadas completamente con acetonitrilo (50 mL) y desechadas. El producto fue eluido con amoniaco metanólico 1 N (100 mL) y evaporado al vacío. El producto fue purificado por HPLC preparativa (columna XBridge usando un gradiente 95-40 % de 0.1 % amoniaco acuoso en acetonitrilo como eluente) . Las fracciones fueron evaporadas para proporcionar el compuesto del título (0.050 g) .
S: APCK+vo) 533 (M+H) + ? NMR d (DMSO-d6) 8.11 (d, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.27 - 7.22 (m, 2H) , 7.13 (d, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 4.32 -4.25 (m, 1H) , 3.67 - 3.58 (m, 2H) , 3.10 - 3.00 (m, 2H) , 2.83 - 2.76 (m, 2H) , 2.48 - 2.12 (m, 5H) , 1.85 (s, 3H) , 1.52 -1.43 (m, 2H) , 1.14 (t, 1H) , 0.47 (d, 3H) , 0.31 - 0.24 (m, 4H) , 0.18 - 0.11 (m, 2H) , 0.05 -0.02 (m, 2H) Los siguientes Ejemplos del 35 al 37 (Tabla 3) fueron preparados usando 6-bromo-4- (bromometil ) -2- (fenilsulfonil) isoquinolin-1 (2H) -ona (Ejemplo lid), una amina adecuada (para Y) , seguido por un agente de alquilatación adecuado (para Rl) usando un método similar a aquel descrito en el Ejemplo 34.
Ejemplo 35 W-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2- [3-hidroxi-2- (hidroximetil) propil] -4- { [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] metil } - 1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il) -4-metilbenzamida Ejemplo 36 N-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2- [3-hidroxi-2- (hidroximetil) - 2-metilpropil] -4- { [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] metil } -1-oxo-1 , 2-dihidroisoquinolin-6-il) -4-metilbenzamida Ejemplo 37 N-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2- [2- (hidroximetil) -2-metilbutil] -4-{ [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] metil } -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il) -4-metilbenzamida Tabla 3 Ejemplo 38 Racemato de N-ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -l-oxo-4- (1-piperazin-l-iletil) -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida a) 6-Bromo-2- (3-{ [ ert-butil (dimetil) silil] oxi}-2, 2-dimetilpropil) -4- (l-hidroxietil) isoquinolin-1 (2H) -ona Cloruro de metilraagnesio (3 M en THF) (0.89 mL) fue añadido en forma de gotas a una solución de 6-bromo-2- ( 3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolina-4-carbaldehído (Ejemplo 26d, 1.10 g) en THF (15 mL) a 0 °C. La reacción fue removida del baño de enfriamiento y se dejó agitar durante 1 h. La reacción fue apagada con solución de cloruro de amonio saturado (10 mL) y particionada entre etil acetato (30 mL) y agua (30 mL) . Las capas orgánicas fueron separadas, secadas (MgS04) , filtradas y evaporadas para proporcionar el producto del subtítulo (1.10 g) como un sólido amarillo.
XH NMR d (DMSO-d6) 8.12 (d, 1H) , 8.06 (d, 1H) , 7.59 (dd, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 5.22 - 5.17 (m, 1H) , 4.90 (quinteto, 1H) , 3.89 - 3.80 (m, 2H) , 3.27 (s, 2H) , 1.37 (d, 3H) , 0.85 (s, 9H) , 0.79 (d, 6H) , 0.00 (s, 6H) b) 6-Bromo-2- (3-{ [tert-butil (dimetil) silil] oxi}-2, 2-dimetilpropil) -4- (1-hidroxietil) isoquinolin-1 (2H) -ona Metanosul foni 1 cloruro (0.22 mL) fue añadido a una solución de 6-bromo-2- ( 3- { [ ert-butil (dimetil) silil] oxi}-2, 2-dimet i lpropil ) -4- ( 1-hidroxietil ) isoquinolin-1 ( 2H) -ona (Ejemplo 38a, 1.10 g) y trietilamina (0.82 mL) en DCM (15 mL) a 0 °C. La solución fue agitada durante 10 min a 0 °C y luego 1 h a temperatura ambiente antes que tert-butil piperazina-1-carboxilato (0.88 g) sea añadido y la reacción fue agitada durante 3 h antes que los volátiles fueron eliminados a presión reducida. El producto crudo fue purificado (cromatografía en Si02, elución con 10 a 20% etil acetato en isohexano) para proporcionar el producto del subtítulo (0.51 g) como un sólido blanco.
XH NMR d (DMS0-d6) 8.37 (s, 1H) , 8.30 (d, 1H) , 7.55 (dd, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 3.96 (d, 2H) , 3.57 (q, 1H) , 3.42 - 3.34 (m, 4H) , 3.30 (s, 2H) , 2.58 - 2.45 (m, 2H) , 2.42 - 2.35 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1.39 (d, 3H) , 0.95 (s, 9H) , 0.91 (d, 6H) , 0.09 (s, 6H) c) fcert-Butil 4- (l-{2- (3-{ [ tert-b til (dimetil) silil] oxi}-2 , 2-dimetilpropil) -6- [5-(ciclopropilcarbamoil) -3-fluoro-2-metilfenil] -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il}etil) piperazina-l-carboxilato 6 -Bromo- 2 - (3-{ [ tert-butil (dimetil) silil] oxi } -2 , 2-dimetilpropil) -4- (1-hidroxietil) i soquinol in-1 (2H) -ona (Ejemplo 38b, 0.50 g) fue reaccionada con N- ciclopropil-3-f luoro-4-metil-5- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2 -di oxaboro 1 an- 2 - i 1 ) benz amida (0.301 g) por el método del Ejemplo 26e para proporcionar el compuesto del subtítulo (0.30 g) como un aceite amarillo.
XH NMR d (CDC13) 8.52 (d, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.49 (dd, 1H) , 7.39 (d, 2H) , 7.22 (s, 1H) , 6.21 (s, 1H) , 4.01 (s, 2H) , 3.61 - 3.55 (m, 1H) , 3.38 - 3.32 (m, 4H) , 2.94 - 2.86 (m, 1H) , 2.55 - 2.48 (m, 2H) , 2.41 -2.34 (m, 2H) , 2.24 (d, 2H) , 1.57 (s, 3H) , 1.44 (s, 9H) , 1.41 (d, 3H) , 0.97 (d, 9H) , 0.95 (d, 6H) , 0.87 (td, 2H) , 0.63 - 0.58 (m, 2H) , 0.10 (t, 6H) . d) N-Ciclopropil-3-fluoro-5-[2- (3-hidroxi-2 , 2-dime t ilpro i 1 ) - l-oxo-4 - (l-piperazin-l-iletil) -1, 2 -dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida racemato Una solución de tert-butil 4 - ( 1 - { 2 - ( 3 - { [ t ert-butil (dimetil) silil]oxi}-2, 2 -dimet i lpropi 1 ) -6- [5-( c i c loprop i 1 carbatnoi 1 ) -3- f luoro-2-raetilf enil] - 1-oxo-1 , 2 -dihidroi soquinol in-4 -il}etil) piperazina-1-carboxilato (Ejemplo 38c, 80 mg) en HCl 4 M en dioxano (1 mL) y etanol (3 mL) fue agitada durante toda la noche a temperatura ambiente antes que los volátiles fueran eliminados al vacío. El material crudo fue disuelto en metanol (2 mL) y cargado sobre un cartucho SCX de 10 g. Las impurezas fueron lavadas completamente con metanol (50 mL) y desechadas. El producto fue eluido con amoniaco metanólico 1 N (50 mL) y evaporado al vacío para proporcionar el producto del título (58 mg) .
MS : APCI(+vo) 535 (M+H)+ 1H NMR d (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 8.37 (d, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.66 (t, 2H), 7.53 (dd, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 4.87 (t, 1H) , 4.08 (q, 1H), 3.93 (d, 2H), 3.75 (d, 1H) , 3.34 - 3.28 (m, 2H), 3.17 (d, 2H) , 3.11 (d, 2H) , 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.47 -2.38 (m, 2H) , 2.24 (d, 3H), 1.32 (d, 3H) , 0.87 (s, 6H) , 0.72 - 0.66 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H) Ejemplo 39 y Ejemplo 40 lV-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -l-oxo-4- (1-piperazin-l-iletil) -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metiIbenzamida - Enantiómero 1 y Enantiomero 2 W-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil ) -l-oxo-4- (1-piperazin-l-iletil ) -1,2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-met ilbenzamida racemato (Ejemplo 38, 49 mg) fue separado por cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) (columna Chiralpak IA 250 x 20 mm a 40 °C usando 40% isopropanol en C02 supercrítico : 0.1% dietilamina a 50 mL/minuto (135 bar) con un tiempo de corrida de 14 minutos) para proporcionar los compuestos del título separados, el enantiómero 1 (10 mg) y el enantiómero 2 (10 mg) cada uno como un sólido blanco.
Isómero 1 : MS: APCI(+vo) 535 (M+H) + ?? NMR d (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H) , 8.37 (d, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.66 (t, 2H) , 7.53 (dd, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 4.88 (t, 1H) , 4.11 - 4.06 (m, 1H) , 3.93 (dd, 2H) , 3.79 - 3.73 (m, 1H) , 3.14 (dd, 2H) , 2.85 (dsexteto, 1H) , 2.70 - 2.58 (m, 4H) , 2.47 -2.30 (m, 4H) , 2.24 (d, 3H) , 1.32 (d, 3H) , 0.87 (s, 6H) , 0.69 (td, 2H) , 0.59 - 0.54 (m, 2H) Isómero 2 : MS: APCI(+vo) 535 (M+H) + ¾ NMR d (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H) , 8.37 (d, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.66 (t, 2H) , 7.53 (dd, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 4.88 (t, 1H) , 3.93 (dd, 2H) , 3.76 (q, 1H) , 3.14 (dd, 2H) , 2.85 (dq, 1H) , 2.70 - 2.30 (m, 8H) , 2.24 (d, 3H) , 1.32 (d, 3H) , 0.87 (s, 6H) , 0.69 (td, 2H) , 0.58 - 0.54 (m, 2H) .
Ejemplo 41 3-{4- [1- (4-Amino-4-metilpiperidin-l-il) etil] -2 - (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il}-iV-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida a) 3-[2-(3-{ [tert-Butil (dimetil) silil] oxi}-2, 2-dimetilpropil) -4- (1-hidroxietil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -iV-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida 3- [2- (3-{ [tert-butil (dimetil) silil] oxi}-2 , 2- dimetilpropil) -4-formil-l-oxo-1 , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida (Ejemplo 26f, 1.10 g) fue reaccionada con cloruro de metilmagnesio (3 M en THF) (1.62 mL) por el método del Ejemplo 38a para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.10 g) como un sólido amarillo.
MS: APCK+vo) 581 (M+H) + b) 3-{4- [1- (4-Amino-4-metilpiperidin-l-il) etil] -2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il}--V-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida Metanosulfonil cloruro (0.18 mL) fue añadido a una solución de 3- [2- (3-{ [tert-butil (dimetil) silil] oxi}-2, 2-dimetilpropil) -4- (1-hidroxietil) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -iV-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida (Ejemplo 41a, 1.1 g) y trietilamina (0.66 mL) en DCM (9 mL) a 0 °C. La solución (volumen total 11 mL) fue agitada durante 10 min y luego 1 h a temperatura ambiente para proporcionar una solución madre (11 mL) . Alíquotas de esto fueron usadas directamente sin purificación adicional para preparar los ejemplos 41 - 45.
Una solución de tert-butil (4-metilpiperidin-4-iDcarbamato (74 mg) en DCM (1 mL) fue añadida a una alíquota de 1 mL de la solución madre anterior y la reacción fue agitada durante 20 h. HCl 4 M en dioxano (1 mL) fue añadido y la reacción se dejó agitar durante unas 20 h adicionales. Los volátiles fueron eliminados al vacío y el material crudo fue disuelto en metanol (2 mL) y cargado sobre un cartucho SCX de 10 g. Las impurezas fueron lavadas completamente con metanol (75 mL) y desechadas. El producto fue eluido con amoniaco metanólico 1 N (75 mL) y evaporado al vacío. La purificación por HPLC preparativa (columna Gemini-NX C18 usando un gradiente 95-5 % de 0.1 % amoniaco acuoso en metanol como eluente) proporcionó el producto del título (10 mg) como un sólido .
MS: APCK+vo) 563 (M+H) + ?? NMR d (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H) , 8.36 (d, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.68 - 7.64 (m, 2H) , 7.53 (dd, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 4.89 (t, 1H) , 4.10 (s, 1H) , 3.94 (dd, 2H) , 3.84 (q, 1H) , 3.32 (s, 4H) , 3.17 (s, 1H) , 3.11 (d, 2H) , 2.85 (sexteto, 1H) , 2.60 -2.32 (m, 4H) , 2.23 (d, 3H) , 1.33 (d, 3H) , 0.98 (s, 3H) , 0.87 (s, 6H) , 0.69 (td, 2H) , 0.58 - 0.54 (m, 2H) Ejemplo 42 3- [4-{l- [ (3J?) -3-Aminopiperidin-l-il] etil}-2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida El compuesto del título fue preparado a partir de tert-butil (3i?) -piperidin-3-ilcarbamato (69 mg) y una alíquota de 1 mL de la solución madre (Ejemplo 41b) , por el método del Ejemplo 41b para proporcionar el producto del título (7 mg) como un sólido.
MS: APCK+vo) 549 (M+H) + ?? NMR d (DMSO-d6) 8.53 (t, 1H) , 8.36 (dd, 1H) , 8.11 (d, 1H) , 7.68 - 7.63 (m, 2H) , 7.52 (dd, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 4.90 (s, 1H) , 4.10 (s, 1H) , 4.00 - 3.90 (m, 2H) , 3.85 (q, 1H) , 3.32 (s, 2H) , 3.17 (s, 1H) , 3.12 (s, 1H) , 2.89 - 2.82 (m, 1H) , 2.76 (d, 1H) , 2.71 - 2.64 (m, 1H) , 2.61 - 2.54 (m, 1H) , 2.22 (t, 3H) , 2.15 (t, 1H) , 1.98 (t, 1H) , 1.89 (t, 1H) , 1.75 - 1.63 (m, 1H) , 1.61 - 1.50 (m, 1H) , 1.30 (d, 3H) , 0.88 (s, 6H) , 0.72 - 0.67 (ra, 2H) , 0.58 - 0.54 (m, 2H) Ejemplo 43 W-Ciclopropil-3-{4- [1- (1, 4-diazepan-l-il) etil] -2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il}-5-fluoro-4-metilbenzamida El compuesto del título fue preparado a partir de tert-butil 1 , 4-diazepano-l-carboxilato (69 mg) y una alíquota de 1 mL de la solución madre (Ejemplo 41b), por el método del Ejemplo 41b, para proporcionar el producto del título (13 mg) como un sólido.
MS: APCI(+vo) 549 (M+H)+ XK N d (DMSO-d6) 8.53 (d, 1H) , 8.34 (d, 1H) , 8.11 (d, 1H) , 7.65 (t, 2H) , 7.51 (dd, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 4.90 (s, 1H) , 4.19 (q, 1H) , 3.96 (d, 2H) , 3.30 (s, 2H) , 3.17 (s, 2H) , 3.11 (s, 2H) , 2.89 - 2.82 (m, 1H) , 2.72 - 2.57 (m, 5H) , 2.21 (d, 3H) , 1.59 - 1.49 (m, 1H) , 1.44 - 1.34 (m, 1H) , 1.29 (d, 3H) , 0.88 (d, 6H) , 0.71 - 0.66 (m, 2H) , 0.58 - 0.54 (m, 2H) Ejemplo 44 (Diastereómero 1 ) y 45 (Diastereómero 2) N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4-{l- [ (3J?) -3- (hidroximetil) iperazin-1-il] etil}-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida tert-Butil {2R) -2- (hidroximetil ) piperazina-l-carboxilato (0.41 g) fue reaccionado con una alíquota de 8 mL de la solución madre (Ejemplo 41b) , por el método del Ejemplo 41b para proporcionar el producto crudo como un racemato (60 mg) .
El producto crudo fue purificado por ya sea HPLC preparativa (columna Chiralpak AD (10 x 250 mm) usando 90:10 isohexano : etanol con 0.1 % dietilamina como eluente) o por SFC preparativa (columna Chiralpak IA (20 x 250 mm) usando 30 % isopropilamina con 0.1% dietilamina como eluente) . Las fracciones relevantes fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar los productos del título separados: el diastereomero 1 (16 mg) y el diastereomero 2 (10 mg) , cada uno como un sólido blanco.
Diastereomero 1 : MS: APCK+vo) 565 (M+H) + XH NMR d (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H) , 8.37 (d, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.68 - 7.63 (m, 2H) , 7.53 (dd, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 4.87 (t, 1H) , 4.41 (t, 1H) , 3.99 (d, 1H) , 3.88 (d, 1H) , 3.81 -3.74 (m, 1H) , 3.22 - 3.18 (m, 1H) , 3.17 (d, 2H) , 3.11 (d, 2H) , 2.88 - 2.68 (m, 4H) , 2.24 (d, 3H) , 2.03 - 1.95 (m, 2H) , 1.85 - 1.78 (m, 2H) , 1.31 (d, 3H) , 0.87 (s, 6H) , 0.72 - 0.66 (m, 2H) , 0.59 - 0.54 (m, 2H) Diastereomero 2 : MS: APCK+vo) 565 (M+H) + ? NMR d (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H) , 8.37 (d, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.68 - 7.63 (ra, 2H) , 7.53 (dd, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 4.87 (t, 1H) , 4.43 (t, 1H) , 3.94 (d, 2H) , 3.82 - 3.74 (m, 1H) , 3.26 - 3.19 (m, 1H) , 3.17 (d, 2H) , 3.11 (d, 2H) , 2.89 - 2.75 (m, 4H) , 2.69 - 2.54 (m, 2H) , 2.24 (d, 3H) , 2.16 - 2.09 (m, 1H) , 1.70 - 1.63 (m, 1H) , 1.31 (df 3H) , 0.87 (d, 6H) , 0.72 -0.66 (m( 2H) , 0.59 - 0.54 (m, 2H) Ejemplo 46 N-Ciclopropil-3- [4- (1, 4-diazepan-l-ilsulfonil) -2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -5-fluoro-4-metilbenzamida a) 6-Bromo-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolina-4-sulfonil cloruro Una solución de 6-bromoisoquinolin-l (2H) -ona (10 g) en ácido clorosulfúrico (29.9 mL) fue calentada a 90 °C durante 2 h. Ácido clorosulfúrico (29.9 mL) fue añadido, y la mezcla de reacción fue vertida sobre hielo (PRECAUCIÓN) . El sólido resultante fue filtrado, lavado con agua, y secado al vacío (25 °C) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido beige (12.31 g) .
H NMR 5 (DMS0-d6) 9.68 (s, 1H) , 8.56 (d, 1H) , 8.11 (d, 1H) , 7.66 (dd, 1H) , 7.52 (s, 1H) b) tert-Butil 4- [ (6-bromo-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il) sulfonil] -1, -diazepano-l-carboxilato A una solución de tert-butil 1, 4-diazepano-l-carboxilato (0.621 g) y trietilamina (0.864 mL) en THF (12 mL) fue añadida en forma de gotas una solución de 6-bromo-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolina-4-sulfonil cloruro (Ejemplo 46a, 1 g) en THF (20 mL) . La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 20 min. La solución resultante fue concentrada a presión reducida, acidificada con HC1 2 M, y extraída en etil acetato. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04) , filtradas y evaporadas a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo (1.097 g) que fue usado sin purificación adicional.
MS: APCI(-vo) 486/8 (M-H) ~ c) fcert-Butil 4-{ [6-bromo-2- (3-{ [tert-butil (dimetil) silil] oxi}-2 , 2-dimetilpropil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il] sulfonil}-l, 4-diazepano-l-carboxilato Una solución de tert-butil 4- [ (6-bromo-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il ) sulfonil ] -1 , 4-di zepano-l-carboxilato (Ejemplo 46b, 0.082 g) disuelto en DMF (2 mL) fue tratado con carbonato de cesio (0.110 g) y ( 3-bromo-2 , 2-dimetilpropoxi) (tert-butil) dimetilsilano (0.057 g) bajo nitrógeno. La mezcla resultante fue agitada a 100 °C durante 6 h. La mezcla de reacción enfriada fue diluida con agua (300 mL) , y extraída con dietil éter (300 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04) , filtradas y evaporadas. El producto crudo fue purificado (cromatografía en Si02, elución 30 % dietil éter / isohexano, luego 50 % DCM / isohexano) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo (83 mg) el cual fue usado sin análisis adicional en el próximo paso. d) tert-Butil 4- ( {2- (3-{ [ tert-butil (dimetil) silil] oxi}-2 , 2-dimetilpropil) -6- [5- (ciclopropilcarbamoil) -3-fluoro-2-metilfenil] -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il}sulfonil) -1, 4-diazepano-l-carboxilato Una solución de tert-butil 4- { [6-bromo-2- (3- {[ tert-butil (dime il) silil] oxi } -2 , 2-dimetilpropil) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-il] sulfonil }-l , 4-diazepano-l-carboxilato (Ejemplo 46c, 83 mg) en DMF (2 mL) fue tratada con N-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5- (4,4,5, 5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il) benzamida (39 mg) , Pd-118 (2.4 mg) y carbonato de potasio (33 mg) bajo nitrógeno. La mezcla resultante fue agitada a 70 °C durante 1 h. La mezcla de reacción enfriada fue particionada entre etil acetato y agua. La capa acuosa fue extraída con etil acetato (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (3 x 100 mL) , salmuera (3 x 100 mL) secadas (MgS04) , filtradas, y evaporadas a presión reducida. El producto crudo fue purificado (cromatografía en Si02, elución con 50 % etil acetato / isohexano) para proporcionar el compuesto del subtítulo (0.055 g) .
MS: APCI(+vo) 699 / 700 / 701 (M+H-BOC) + e) W-Ciclopropil-3- [4- (1, 4-diazepan-l-ilsulfonil) -2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -1-oxo-l, 2-di idroisoquinolin-6-il] -5-fluoro-4-metilbenzamida A una solución de tert-butil 4- ( {2- (3-{ [tert-butil (dimetil ) silil] oxi } -2 , 2-dimetilpropil ) -6- [5-(ciclopropilcarbamoil ) -3-fluoro-2-metilfenil] -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il } sulfonil ) -1 , 4-diazepano-l-carboxilato (Ejemplo 46d, 0.055 g) en DCM (4 mL) fue añadido ácido trifluoroacético (1 mL) , y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante toda la noche. Tolueno (6 mL) fue añadido y los volátiles eliminados al vacio (repetido 3 veces) . El residuo fue disuelto en metanol y purificado por SCX, purgando con metanol (impurezas) , y eluyendo el producto con amoniaco metanólico 0.7 N. La purificación por HPLC preparativa (Columna Phenomenex Gemini usando un gradiente 95 - 5 % de 0.2 % ácido trifluoroacético acuoso en acetonitrilo como eluente) , la evaporación de los solventes y la trituración con dietil éter dio el compuesto del título (0.011 g) como un sólido blanco.
MS: APCI(+vo) 585 (M+H) + XH NMR d (CD30D) 8.54 (d, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 7.69 (dd, 1H) , 7.67 - 7.61 (m, 3H) , 4.15 (s, 2H) , 3.79 -3.73 (m, 2H) , 3.58 (t, 2H) , 3.42 - 3.38 (m, 2H) , 2.88 (dquinteto, 1H) , 2.27 (d, 3H) , 2.23 - 2.12 (m, 2H) , 2 3H) , 1.01 (s, 6H) , 0.87 - 0.79 (ra, 2H) , 0.70 - 0.63 (m Ejemplo 47 W-Ciclopropil-3- [2- (ciclopropilmetil) -l-oxo-4-(piperazin-l-ilsulfonil) -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -fluoro-4-metilbenzamida a) tert-Butil 4- [ (6-bromo-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il) sulfonil] piperazina-l-carboxilato A una solución de tert-butil piperazina-l-carboxilato (0.67 g) y trietilamina (1.0 mL) en THF (20 mL) fue añadida en forma de gotas una solución de 6-bromo-l-oxo-l , 2-dihidroisoquinolina-4-sulfonil cloruro (Ejemplo 46a, 1.16 g) en THF (30 mL) . La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 20 min. Esto fue combinado con otra reacción similar (escala: 0.119 g de sulfonil cloruro), y la solución resultante fue concentrada a presión reducida, acidificada con HCl 2 M y luego extraída con etil acetato. Las capas orgánicas fueron combinadas, secadas (MgS04) , filtradas y evaporadas a presión reducida para dejar el compuesto del subtítulo (1.70 g) .
MS: APCI(-vo) 470 / 4 (M-H)~ b) tert-Butil 4-{ [6-bromo-2- (ciclopropilmetil) -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-il] sulfonil}piperazina-l-carboxilato Una solución de tert-butil 4- [ (6-bromo-l-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-il) sulfonil] piperazina-l-carboxilato (Ejemplo 47a, 1.70 g) en l-metil-2-pirrolidinona (10 mL) fue tratada con (bromometil ) ciclopropano (0.41 mL) y carbonato de potasio (0.796 g) . La mezcla resultante fue agitada a 70 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción enfriada fue particionada entre agua (250 mL) y etil acetato. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa extraída con más etil acetato. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (2 x 200 mL) y salmuera (100 mL) , secadas (MgS04) , filtradas y concentradas hasta secarse. El residuo fue purificado (cromatografía en Si02, elución 10 % etil acetato / isohexano luego 50 % etil acetato/ isohexano) para proporcionar el compuesto del subtítulo (0.890 g) como un sólido amarillo pálido.
MS: APCI(+vo) 426 (M+H-BOC) + H NMR d (CDC13) 8.34 - 8.30 (m, 2H) , 8.12 (s, 1H) , 7.68 (dd, 1H) , 3.91 (d, 2H) , 3.51 - 3.46 (m, 4H) , 3.23 - 3.18 (m, 4H) , 1.47 - 1.41 (m, 10H) , 0.71 - 0.65 (m, 2H) , 0.47 - 0.42 (m, 2H) c) tert-Butil 4- ({6- [5- (ciclopropilcarbamoil) -3-fluoro-2-metilfenil] -2- (ciclopropilmetil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il}sulfonil) piperazina-l-carboxilato Una solución de tert-butil 4- { [6-bromo-2-(ciclopropilmetil) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-il] sulfonil }piperazina-l-carboxilato (Ejemplo 47b, 0.890 g) en DMF (10 mL) fue tratado con N-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) benzamida (0.491 g) , Pd-118 (0.030 g) y carbonato de potasio (0.425 g) . La mezcla fue agitada a 70 °C durante 1 h. La mezcla de reacción enfriada fue diluida con agua (100 mL) , y extraída en etil acetato (3 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera (3 x 100 mL) , secados (MgS04) , filtrados y evaporados. El producto crudo fue purificado (cromatografía en Si02, elución con 10 % etil acetato / DCM) para proporcionar el compuesto del subtítulo (0.713 g) como una espuma beige, el cual fue usado sin análisis adicional. d) N-Ciclopropil-3- [2- (ciclopropilmetil) -l-oxo-4- (piperazin-1-ilsulfonil) -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -5-fluoro-4-metilbenzamida A una solución de tert-butil 4-({6-[5- (ciclopropilcarbamoil ) -3-fluoro-2-metilfenil] -2- (ciclopropilmetil ) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-il } sulfonil) piperazina-l-carboxilato (Ejemplo 47c, 0.141 g) disuelto en DCM (10 mL) fue añadido ácido trifluoroacético (0.5 mL) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción fue purificada por SCX, purgando con metanol (impurezas) , y eluyendo el producto con amoniaco metanólico 0.7 N. La purificación por HPLC preparativa (columna XBridge usando un gradiente 95 - 5 % de amoniaco acuoso en acetonitrilo como eluente) seguido por la concentración a presión reducida dio un sólido blanco. Esto fue combinado con material de otra reaccón (escala: 0.097 g de material de partida) para dar el compuesto del título (0.034 g) como un sólido blanco.
MS: APCK+vo) 539 (M+H) + H NMR d (CD30D) 8.56 - 8.46 (m, 1H) , 8.36 - 8.29 (m, 1H) , 8.27 - 8.21 (m, 1H) , 7.69 - 7.55 (m, 3H) , 4.05 (d, 2H) , 3.22 -3.13 (m, 4H) , 2.91 - 2.70 (m, 5H) , 2.28 - 2.18 (m, 3H) , 1.46 -1.27 (m, 1H) , 1.25 - 1.10 (m, 1H) , 0.87 - 0.74 (m, 2H) , 0.7.1 -0.57 (m, 4H) , 0.56 - 0.46 (m, 2H) Ejemplo 48 N-Ciclopropil-3-{2- (ciclopropilmetil) -4- [ (4-metilpiperazin-l-il) sulfonil] -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il}-5-fluoro-4-metilbenzamida Ácido acético (3 gotas) fue añadido a una mezcla de ¿V-ciclopropil-3- [2- (ciclopropilmetil ) -l-oxo-4- (piperazin-1-ilsulfonil) -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -5-fluoro-4-metilbenzamida (Ejemplo 47d, 0.047 g) y paraformaldehído (7.9 mg) en 1 , 2-dicloroetano (1 mL) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante toda la noche luego triacetoxiborohidruro de sodio (18.5 mg) fue añadido y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 h. DCM (10 mL) fue añadido y la solución lavada con agua (3 x 10 mL) . Las capas orgánicas fueron secadas (MgS04) , filtradas y concentradas a presión reducida luego purificadas por HPLC preparativa (columna XBridge usando un gradiente 95 - 5 % de ácido trifluoroacético acuoso en acetonitrilo) luego evaporadas hasta secarse. El producto fue pasado a través de una columna de intercambio iónico (StratoSpheres TM SPE PL-HC03 MP SPE por Polymer Laboratories, eluyendo con metanol) , para dar, después de triturar con dietil éter, el compuesto del título (0.032 g) como un sólido blanco.
MS: APCI(+vo) 553 (M+H) + XH NMR d (CDC13) 8.40 (d, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 8.07 (d, 1H) , 7.54 (dd, 1.5 Hz , 1H) , 7.46 (d, 1H) , 7.42 (dd, 1H) , 6.92 (d, 1H) , 3.96 (d, 2H) , 3.20 (t, 4H) , 2.92 (dsexteto, 1H) , 2.41 (t, 4H), 2.25 (s, 3H) , 2.15 (d, 3H) , 1.36 - 1.25 (m, 1H) , 0.84 (td, 2H) , 0.70 - 0.63 (m, 4H) , 0.49 - 0.43 (m, 2H) Ejemplo 49 W-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4-{ [ (3i?) -3- (hidroximetil) piperazin-1-il] sulfonil}-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida a) tert-Butil {2R) -4- [ (6-bromo-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il) sulfonil] -2- (hidroximetil) piperazina-1-carbox lato A una solución de tert-butil (2R) -2- (hidroximetil ) iperazina-l-carboxilato (0.479 g) y trietilamina (0.618 mL) en THF (6 mL) fue añadida en forma de gotas una solución de 6-bromo-l-oxo-l , 2-dihidroisoquinolina-4-sulfonil cloruro (Ejemplo 46a, 0.715 g) en THF (10 mL) . La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 20 min. La solución resultante fue concentrada a presión reducida antes de añadir agua y extraer en etil acetato. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04) , filtradas y evaporadas a presión reducida. La trituración con etil acetato dio el compuesto del subtítulo (0.855 g) .
MS: APCI(-vo) 500 / 504 (M-H) ~ ? NMR d (CDC13) 8.34 (d, 1H) , 8.30 (d, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.73 (dd, 1H) , 4.32 - 4.18 (m, 1H) , 4.00 (d, 1H) , 3.88 (d, 1H) , 3.72 (d, 1H) , 3.63 (d, 2H) , 3.10 - 2.96 (m, 1H) , 2.84 (td, 2H) , 1.44 (s, 9H) b) terfc-Butil (2R) -4-{ [6-bromo-2- (3-{ [ tert-butil (dimetil) silil] oxi}-2 , 2-dimetilpropil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il] sulfonil}-2- (hidroximetil) piperazina-1-carboxilato] Una solución de tert-butil ( 2R) -4- [ (6-bromo-1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il) sulfonil] -2- (hidroximetil) piperazina-1-carboxilato (Ejemplo 49a, 0.855 g) disuelto en DMF (20 mL) fue tratada con (3-bromo-2 , 2-dimetilpropoxi) ( tert-butil) dimetilsilano (0.718 g) y carbonato de cesio (1.109 g) . La reacción fue calentada a 110 °C durante 107 h. La reacción fue enfriada y particionada entre etil acetato y salmuera. Las capas orgánicas fueron lavadas con salmuera (x 3) , secadas (MgS04) , filtradas y evaporadas para dejar el producto crudo. Este fue purificado (cromatografía en Si02, elución con 100 % DCM luego 10 - 50 % etil acetato / isohexano) para proporcionar el compuesto del subtítulo (0.580 g) .
MS: APCK+vo) 602 (M+H-B0C) + XH NMR d (CDC13) 8.31 (d, 1H) , 8.19 - 8.17 (m, 2H) , 7.68 (dd, 1H) , 4.49 - 4.39 (m, 1H) , 4.06 (s, 2H) , 4.00 - 3.84 (m, 6H) , 3.70 (d, 1H) , 3.31 (s, 2H) , 3.14 (td, 1H) , 2.85 - 2.63 (ra, 2H) , 1.55 (s, 9H) , 0.95 (s, 9H) , 0.93 (s, 6H) , 0.10 (s, 4H) . c) tert-Butil (2R) -4- ({2- (3-{ [ ert-butil (dimetil) silil] oxi}-2 , 2-dimetilpropil) -6- [5-(ciclopropilcarbamoil) -3-fluoro-2-metilfenil] -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il}sulfonil) -2- (hidroximetil) piperazina-1-carboxilato Una solución de tert-butil (2R) -4-{ [6-bromo-2- (3-{ [tert-butil (dimetil ) silil] oxi }-2 , 2-dimetilpropil ) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-il] sulfonil }-2- (hidroximetil ) iperazina-1-carboxilato (Ejemplo 49b, 0.58 g) en DMF (10 mL) fue tratada con N-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) benzamida (0.263 g) , Pd-118 (0.016 g) y carbonato de potasio (0.228 g) . La mezcla resultante fue agitada a 75 °C durante 6 h. La reacción enfriada fue concentrada a presión reducida luego purificada (cromatografía en Si02, cargada en DCM, purgado con isohexano (100 mL) , luego DCM (200 mL) , seguido por un gradiente 10 -100 % de etil acetato / isohexano) para proporcionar el compuesto del subtítulo (0.537 g) .
XH NMR d (CDC13) 8.53 (d, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.03 - 8.00 (m, 1H) , 7.53 (dd, 1H) , 7.47 - 7.45 (m, 1H) , 7.43 (d, 1H) , 6.23 (s, 1H) , 4.50 - 4.43 (m, 1H) , 4.10 (d, 2H) , 4.01 - 3.95 (m, 2H) , 3.95 - 3.92 (m, 1H) , 3.88 - 3.82 (m, 1H) , 3.68 -3.62 (m, 1H) , 3.35 - 3.32 (m, 2H) , 3.16 - 3.08 (m, 1H) , 2.96 (s, 2H) , 2.93 - 2.85 (m, 3H) , 2.79 - 2.65 (m, 2H) , 2.22 (d, 3H) , 2.08 (dd, 3H) , 1.92 (s, 1H) , 1.24 (s, 6H) , 0.96 (s, 9H) , 0.90 - 0.85 (m, 2H) , 0.64 - 0.59 (m, 2H) , 0.11 (s, 6H) d) N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -l-oxo-4-{ [ (8ai?) -3-oxotetrahidro [1,3] oxazolo [3 , 4-a] pirazin-7 (1H) -il] sulfonil}-1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida tert-Butil (2R) -4- ( {2- (3-{ [tert-butil (dimetil ) silil] oxi } -2 , 2-dimet ilpropil ) -6- [5-(ciclopropilcarbamoil) -3-fluoro-2-metilfenil] -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il}sulfonil) -2- (hidroxiraetil) iperazina-1-carboxilato (Ejemplo 49c, 0.537 g) fue disuelto en DCM (10 mL) y tratado con ácido trifluoroacético (3 mL) . La mezcla de reacción fue diluida con tolueno (5 mL) y evaporada a presión reducida .
MS: APCI(+vo) 627 (M+H) + e) -V-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4-{ [ (3J2) -3- (hidroximetil) piperazin-1-il] sulfonil}-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida Solución de NaOH acuosa 2 N (2 mL) fue añadida a una solución de N-ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -l-oxo-4-{ [ (8aR) -3- oxotetrahidro [1, 3] oxazolo [3 , 4-a] irazin-7 (1H) -il] sulfonil}-1 , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida (Ejemplo 49d, 0.291 g) en metanol (2 mL) y la mezcla fue agitada a 90 °C durante 45 min. La reacción fue neutralizada con ácido acético y los volátiles eliminados a presión reducida antes de particionar entre agua y DCM. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa extraída adicionalmente (2 x) y las capas orgánicas combinadas secadas (MgS04) , filtradas y evaporadas. El residuo fue purificado por SCX (eluyendo con metanol para eliminar las impurezas, luego purgando con amoniaco metanólico para eluir el producto) . La purificación adicional por HPLC preparativa (columna XBridge usando un gradiente 95 - 5 % de 0.3 % amoniaco acuoso en acetonitrilo) , la evaporación del solvente a presión reducida y la trituración con dietil éter dio el compuesto del título (0.059 g) .
MS: APCK+vo) 601 (M+H) + *H NMR d (CDC13) 8.53 (d, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.61 (S, 1H) , 7.54 (d, 1H) , 7.33 (d, 1H) , 6.42 (s, 1H) , 4.07 (d, 1H) , 3.97 - 3.85 (m, 2H) , 3.67 - 3.59 (m, 1H) , 3.58 - 3.44 (m, 2H) , 3.39 - 3.27 (m, 1H) , 3.17 (s, 2H) , 3.03 (d, 3H) , 2.93 - 2.84 (m, 1H) , 2.83 - 2.68 (m, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 1.29 - 1.17 (m, 1H) , 1.04 (d, 6H) , 0.89 (d, 2H) , 0.68 - 0.60 (m, 2H) Las siguientes sulfonamidas intermedias (Tabla 4) fueron preparadas a partir de 6-bromo-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolina-4-sulfonil cloruro (Ejemplo 46a) y una amina adecuada usando el método del Ejemplo 46b.
Tabla 4 Los siguientes productos intermedios (Tabla 5) fueron preparados usando los métodos descritos en los Ejemplos 46 -49.
Tabla 5 Los siguientes productos intermedios (Tabla 6) fueron preparados usando los métodos descritos en los Ejemplos 46 - 49.
Tabla 6 Los siguientes Ejemplos del 50 al 56 (Tabla 7) fueron preparados a partir de los productos intermedios usando métodos similares a aquellos descritos descritos por los ejemplos 47 - 49: Ejemplo 50 3-{4- [ (4-Aminopiperidin-l-il) sulfonil] -2- (ciclopropilmetil) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il } -N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida Ejemplo 51 N-ciclopropil-3- [2- (ciclopropilmetil) -4- (1, 4-diazepan-l-ilsulfonil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -5-fluoro-4-metilbenzamida Ejemplo 52 N-ciclopropil-3- [2- (ciclopropilmetil) -4-{ [4-(metilamino) piperidin-l-il] sulfonil } -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -5-fluoro-4-metilbenzamida Ejemplo 53 3- [4-{ [ (3S) -3-Aminopirrolidin-l-il] sulfonil}-2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil ) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida Ejemplo 54 3- [4-{ [ (3R) -3-Aminopirrolidin-l-il] sulfonil}-2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil ) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida Ejemplo 55 3- [4-{ [(2J?)-2 - (aminometil) pirrolidin-1-il] sulfonil }-2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil ) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-il] -N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida Ejemplo 56 .W-ciclopropil-3- [4-{ [2- (dimet ilamino) etil] sulfamoil}-2 ( 3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil ) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-il] -5-fluoro-4-metilbenzamida Tabla 7 (s, , , , ?Ejemplo 55 la purificación final por RPHPLC se necesita para evitar los eluentes de ácido trifluoroacético ac . para eliminar la formación indeseada de trifluroacetamida .
**Ejemplo 56 el acoplamiento de Suzuki final hecho directamente en productos intermedios sililatados (Tabla 5) .
Ejemplo 57 lV-Ciclopropil-3- [4- (1, 4-diazepan-l-ilmetil) -2-(hidroximetil) ciclopropil] metil} -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -5-fluoro-4-metilbenzamida tert-Butil 4- [ ( 6 -bromo- 1-oxo- 1 , 2-dihidroi soquinol in-4 - i 1 ) sulfonil] -1 , 4-diazepano-l-carboxilato (Ejemplo 46b, 0.40 g) , [l-({ [tert-butil (dimetil) silil] oxi } metil) ciclopro il] metil metanosulfonato (0.24 g) y carbonato de cesio (0.536 g) fueron agitados juntos en DMF (20 mL) a 110 °C durante 72 h bajo nitrógeno, enfriados hasta la temperatura ambiente, diluidos con agua (100 mL) y extraídos en etil acetato (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera saturada (3 x 20 mL), secadas (MgS04) filtradas y evaporadas, y el residuo fue purificado (cromatografía en Si02, elución con 10 % etil acetato en DCM) para dar (tert-butil 4 - [ ( 6 -bromo- 2 - { [ 1 - ( { [ tert- but il (dime til) silil] oxi } me til) ciclopro il] met i 1 } - 1-oxo- 1 , 2 -dihidroi soquinol in-4-il) sulfonil] -1,4-di azepano- 1 -c arboxi la t o ) como un sólido. Este fue disuelto en DMF (10 mL) , tratado con N-c i c loprop i 1 - 3 -f luoro-4-met i 1-5 - (4,4,5, 5 - te t amet i 1- 1 ,3,2-dioxaborol an- 2 - i 1 ) benzamida (0.089 g) , carbonato de potasio (0.077 g) y Pd-118 (0.006 g) y la mezcla resultante fue agitada a 70 °C bajo nitrógeno durante 1 h. Después de ser enfriada hasta la temperatura ambiente, esta fue diluida con salmuera saturada y extraída en etil acetato (3 x 30mL) . Los extractos combinados fueron lavados con salmuera (3 x 30 mL) , secados (MgS04) filtrados y evaporados. El residuo fue disuelto en THF (20 mL) , tratado con HC1 4 M en dioxano (3 mL) , agitado a temperatura ambiente durante 3 h, evaporado y purificado por HPLC preparativa (columna Waters Xbridge usando un gradiente 95-5% de 0.2% amoniaco acuoso en acetonitrilo como eluente) para dar el compuesto del título (0.019 g) como un sólido.
MS : APCI (+vo) 583 (M+H)+ 1U NMR d (DMS0-d6) 8.54 (d,lH) , 8.41 (d,lH) , 8.30 (s,lH) , 8.03 (d,lH) , 7.73 - 7.63 (m, 2H) , 4.79 - 4.69 (m, 1H) , 4.17 (s, 2H) , 3.45 - 3.29 (m, 4H) , 3.27 -3.21 (m, 2H) , 2.91 - 2.80 (m, 1H) , 2.77 - 2.66 (m, 4H) , 2.18 (d, 3?) , 1.68 - 1.58 (m, 2?) , 0.95 - 0.78 (m, 1?) , 0.74 - 0.63 (m, 4H) , 0.60 - 0.53 (m, 2H) , 0.51 - 0.46 (m, 2H) .
Ejemplo 58 W-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -l-oxo-4- (piperidin-4-ilsulfanil) -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida a) 6-Bromo-4-sulfanilisoquinolin-1 (2ff) -ona A una solución de 6-bromo-l-oxo-l , 2-dihidroisoquinolina-4-sulfonil cloruro (Ejemplo 46a, 1 g) en THF (12 mL) fue añadido trifenilfosfina (2.85 g) . Después de 5 min, se añadió agua (0.48 mL) seguido por D F (0.6 mL) y la reacción fue agitada durante 1 h. Etil acetato y HCl 2M (ac) fueron añadidos y la mezcla agitada vigorosamente. El sólido fue filtrado y lavado con más agua y etil acetato antes que secar al vacío a temperatura ambiente durante 2 h para proporcionar el compuesto del subtítulo (0.2 g) .
MS: APCI(-vo) 254/258 (M-H) ~ lE NMR d (DMS0-d6) 11.61 (s, 1H) , 8.13 (d, 2H) , 7.72 (dd, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 4.87 (s, 1H) b) tert-Butil 4- [ (6-bromo-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il) sulfanil] iperidina-l-carboxilato A 6-bromo-4-sulfanilisoquinolin-1 (2H) -ona (Ejemplo 58a, 0.62 g) fue añadido tert-butil 4- [ (metilsulfonil ) oxi] piperidina-l-carboxilato (0.676 g) y carbonato de potasio (0.769 g) . Después de purgar completamente con nitrógeno, DMF (6 mL) fue añadido y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min. Más DMF (9 mL) fue añadido, y la reacción fue agitada a 40 °C durante 1 h. Más DMF (10 mL) fue añadido y la reacción fue agitada a 50 °C durante 16 h. La reacción fue particionada entre etil acetato y agua. La capa acuosa fue extraída con más etil acetato (3 x) y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera saturada (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas fueron secadas (MgS04) , filtradas y evaporadas a presión reducida. DCM fue añadido, y la suspensión resultante fue filtrada. El filtrado fue concentrado a presión reducida, disuelto en un volumen mínimo de DCM y purificado (cromatografía en Si02, elución con 50% - 100% dietil éter / isohexano seguido por purga con etil acetato) para proporcionar el compuesto del subtítulo (0.353 g) .
MS: APCI(-vo) 437/441 (M-H) " XH NMR d (CDC13) 10.20 (s, 1H) , 8.34 (d, 1H) , 8.28 (d, 1H) , 7.67 (dd, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 4.00 (d, 2H) , 2.99 - 2.76 (m, 3H) , 1.93 - 1.80 (m, 2H) , 1.44 (s, 9H) , 0.92 - 0.78 (m, 2H) c) tert-Butil 4- { [6-bromo-2- (3- {[ tert-butil (dimetil) silil] oxi}-2 , 2-dimetilpropil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il] sulfanil}piperidina-l-carboxilato Una mezcla de tert-butil 4- [ (6-bromo-l-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-il) sulfanil] piperidina-l-carboxilato (Ejemplo 58b, 0.353 g) en DMF (5 mL) fue tratada con (3-bromo-2 , 2-dimetilpropoxi) ( tert-butil) dimet ilsilano (0.452 g) y carbonato de cesio (0.785 g) . La mezcla fue agitada a 80 °C durante 16 h, luego a 90 °C durante 16 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente la mezcla de reacción fue particionada entre agua (250 mL) y etil acetato (3 x 250 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (3 x 200 mL) y salmuera (3 x 100 mL) , secadas (MgS04) , filtradas y concentradas. El producto crudo fue disuelto en una cantidad mínima de DCM y purificado (cromatografía en Si02, eluyendo primero con isohexano, luego 25 % dietil éter / isohexano) para proporcionar el compuesto del subtítulo (0.248 g) .
MS: APCK+vo) 640 (M+H) + d) tert-Butil 4- ( {2- (3-{ [ ert-butil (dimetil) silil] oxi}-2 , 2-dimetilpropil) -6- [5- (ciclopropilcarbamoil) -3-fluoro-2-metilfenil] -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il}sulfañil) iperidina-l-carboxilato Una solución de tert-butil 4- { [6-bromo-2- (3- { [ ert-butil (dimetil) silil] oxi}-2 , 2-dimetilpropil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il] sulfañil }piperidina-l-carboxilato (Ejemplo 58c, 0.248 g) en DMF (4 mL) fue tratada con N-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5- (4,4,5, 5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il) benzamida (0.124 g) , Pd-118 (0.007 g) y carbonato de potasio (0.107 g) . La reacción fue agitada a 80 °C durante 6 h. La mezcla de reacción fue particionada entre etil acetato y agua. La capa acuosa fue extraída con etil acetato (2 x 100 mL) , y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (3 x 100 mL) y salmuera (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas fueron secadas (MgS04) , filtradas, y evaporadas a presión reducida. El producto crudo fue purificado (cromatografía en Si02, eluyendo con 10 - 50 % etil acetato / isohexano) para proporcionar el compuesto del subtítulo (0.123 g) .
MS: APCI(-vo) 750 (M-H) " ¾ R d (CDC13) 8.50 (d, 1H) , 8.01 (d, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.51 - 7.48 (m, 1H) , 7.45 - 7.41 (m, 2H) , 6.24 - 6.20 (m, 1H) , 4.03 (s, 1H) , 3.32 (s, 1H) , 2.22 (d, 3H) , 1.87 - 1.79 (m, 2H) , 1.43 (s, 9H) , 1.34 - 1.23 (m, 7H) , 0.98 (s, 9H) , 0.90 - 0.84 (m, 4H) , 0.64 - 0.60 (m, 2H) , 0.12 (s, 5H) , 0.07 (s, 8H) e) W-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -l-oxo-4- (piperidin-4-ilsulfañil) -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida Ácido trifluoroacético (1 mL) fue añadido a una solución de tert-butil 4- ( {2- ( 3- {[ tert-butil (dimetil) silil] oxi } -2 , 2-dimetilpropil ) -6- [5- (ciclopropilcarbamoil ) -3-fluoro-2-metilfenil] -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-il } sulfañil ) iperidina-l-carboxilato (Ejemplo 58d, 0.123 g) en DCM (3 mL) . La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min. Tolueno (5 mL) fue añadido y los volátiles fueron eliminados a presión reducida. El residuo fue disuelto en MeOH (1 mL) / DMF (1 mL) y purificado por HPLC preparativa (columna XBridge usando un gradiente 95 - 5 % de 0.2 % amoniaco acuoso en acetonitrilo) y después la eliminación del solvente, el residuo fue triturado con dietil éter. Este fue disuelto en metanol y purificado por HPLC preparativa (columna Sunfire C18 usando un gradiente 95-30 % de 0.1% ácido fórmico acuoso en metanol corrido durante 16 min) . Las fracciones relevantes fueron liofilizadas antes que el sólido fuera disuelto en metanol y pasado a través de un cartucho Stratospheres PL-HC03. El solvente fue eliminado del filtrado resultante a presión reducida para dar, después de la trituración con dietil éter, el compuesto del título (0.035 g) .
MS: APCK+vo) 538 (M+H) + XH NMR d (CD3OD) 8.46 (d, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.65 - 7.52 (m, 3H) , 4.06 (s, 2H) , 3.26 (s, 2H) , 3.07 -2.94 (m, 3H) , 2.92 - 2.82 (m, 1H) , 2.61 - 2.46 (m, 2H) , 2.25 (d, 3H) , 1.96 - 1.84 (m, 2H) , 1.61 - 1.38 (m, 2H) , 1.00 (s, 6H) , 0.86 - 0.77 (ra, 2?) , 0.68 - 0.61 (m, 2?) Ejemplo 59 W-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2 dimetilpropil) -l-oxo-4- (piperidin-4-ilsulfinil) dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida a) tert-Butil 4- ( {2- (3-{ [ ert-butil (dimetil) silil] oxi}-2 , 2-dimetilpropil) -6- [5- (ciclopropilcarbamoil) -3-fluoro-2-metilfenil] -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il}sulfinil) piperidina-l-carboxilato mCPBA (0.025 g de 77% Max) fue añadido a una solución de tert-butil 4- ( {2- (3-{ [tert-butil (dimetil) silil] oxi}-2, 2-dimetilpropil ) -6- [5- (ciclopropilcarbamoil) -3-fluoro-2-metilfenil] -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-il } sulfanil) piperidina-l-carboxilato (Ejemplo 58d, 0.1 g) en DCM (2 mL) . La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción fue lavada con solución de NaHC03 saturada (3 x 5 mL) , luego salmuera (3 x 5 mL) . La capa orgánica fue concentrada a presión reducida para dar el compuesto del subtítulo (0.060 g) .
MS : APCI(+vo) 768 (M+H)+ b) N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidro i-2,2-dimetilpropil) -l-oxo-4- (piperidin-4-ilsulfinil) -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida Ácido trif luoroacét ico (1 mL) fue añadido a una solución de tert-butil 4 - ( { 2 - ( 3 - { [ t ert-but i 1 (dime til) silil]oxi}-2,2-dimetilpropil) - 6 - [ 5 -(ciclopropil carbamoil ) -3-fluoro-2-metilfenil] -1-oxo-1 , 2 -dihidroi soquinol in- 4 -iljsulfanil) piperidina-1-carboxilato (Ejemplo 59a, 0.06 g) en DCM (2 mL) , y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min. Tolueno (10 mL) fue añadido y los volátiles fueron eliminados a presión reducida (repetido 3x) . El residuo fue purificado por HPLC preparativa (Columna Phenomenex Gemini usando un gradiente 95 - 5 % de 0.1 % NH3 acuoso en acetoni trilo) , y después la eliminación del solvente y la trituración con dietil éter dio el compuesto del título (0.01 g) .
MS : APCI(+vo) 554 (M+H)+ 1H NMR d (CDC13) 8.54 (d, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.56 - 7.42 (m, 3H) , 6.66 (s, 1H) , 4.00 (q, 2H) , 3.29 - 3.11 (m, 4H) , 3.10 - 2.95 (m, 1H) , 2.88 (dq, 1H) , 2.61 (t, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 1.88 - 1.59 (m, 5H) , 1.02 (s, 6H) , 0.91 - 0.81 (m, 2H) , 0.67 - 0.59 (m, 2H) .
Ejemplo 60 lV-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2 dimetilpropil) -l-oxo-4- (piperidin-4-ilsulfonil) dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida a) tez-fc-Butil 4- ( {2- (3-{ [ fcert-butil (dimetil) silil] oxi}-2 , 2-dimetilpropil) -6- [5- (ciclopropilcarbamoil) -3-fluoro-2-metilfenil] -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il}sulfonil) piperidina-l-carboxilato mCPBA (0.023 g de 77% Max) fue añadido a una solución de tert-butil 4-({2-(3-{ [ fcert-butil (dimetil) silil] oxi } -2 , 2-dimetilpropil ) -6- [5- (ciclopropilcarbamoil) -3-fluoro-2-metilfenil] -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-il } sulfañil ) iperidina-l-carboxilato (Ejemplo 58d, 0.093 g) en DCM (2 mL) . La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 h. Más mCPBA (0.030 g) fue añadido y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción fue lavada con solución de NaHC03 saturada (3 x 5 mL) , luego salmuera (3 x 5 mL) . Las capas orgánicas fueron concentradas a presión reducida para proporcionar el compuesto del subtítulo (0.116 g) .
MS: APCI(+vo) 684 / 685 / 686 (M+H-BOC) + b) W-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil ) -l-oxo-4- (piperidin-4-ilsulfonil) -1,2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida Ácido trifluoroacético (1 mL) fue añadido a una solución de tert-butil 4 - ( { 2 - ( 3 - { [ tert-but il (dimet il ) silil] oxi}-2, 2-dimetilpropil ) -6- [5-( ciclopropilcarbamoi 1 ) -3-fluoro-2-metilfenil] -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il } sulfonil ) piperidina-l-carboxilato (Ejemplo 60a, 0.116 g) en DCM (2 mL) , y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción fue luego azeotropizada con tolueno (3 x 10 mL) , y el residuo disuelto en metanol y purificado por HPLC preparativa (Columna Phenomenex Gemini usando un gradiente 95 - 5 % de 0.2 % NH3 acuoso en MeCN) . La eliminación del solvente y la trituración con dietil éter dio el compuesto del título (0.026 g) .
MS : APCK+vo) 570 (M+H) + XH NMR d (CDC13) 8.56 (d, 1H) , 8.20 (d, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.56 (dd, 1H) , 7.48 (dd, 1H) , 7.46 - 7.43 (m, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 4.01 (s, 2H) , 3.24 - 3.09 (m, 5H) , 2.89 (dq, 1H) , 2.56 (td, 2H) , 2.21 (d, 3H) , 1.98 (d, 2H) , 1.71 (qd, 4H) , 1.03 (s, 6H) , 0.87 (td, 2H) , 0.65 - 0.60 (m, 2H) Ejemplo 61 W-Ciclopropil-3- [2- (clclopropilmetll) -l-oxo-4-(piperidin-4-ilsulfañil) -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -5-fluoro-4-metilbenzamida a) tert-Butil 4-{ [6-bromo-2- (ciclopropilmetil) -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-il] sulfanil}piperidina-l-carboxilato El compuesto del subtítulo fue preparado a partir de tert-butil 4- [ ( 6-bromo-l-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-il) sulfañil] piperidina-l-carboxilato (Ejemplo 58b) y ciclopropilmetilbromuro usando el método del ejemplo 58c.
MS: APCK+vo) 393 / 395 (M+H) + ? NMR d (DMSO-d6) 8.22 (d, 1H) , 8.19 (d, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.74 (dd, 1H) , 3.88 - 3.76 (m, 5H) , 2.91 - 2.76 (m, 1H) , 2.08 - 2.02 (m, 1H) , 1.86 - 1.73 (m, 3H) , 1.37 (s, 9H) , 0.88 - 0.79 (m, 2H) , 0.51 - 0.45 (m, 2H) , 0.44 - 0.38 (ra, 2H) b) tert-Butil 4- ( {6- [5- (ciclopropilcarbamoil) -3-fluoro-2-metilfenil] -2- (ciclopropilmetil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-i1}sulfañil) piperidina-l-carboxilato El compuesto del subtítulo fue preparado a partir de tert-Butil 4-{ [ 6 -bromo-2 - ( c i c loprop i lme t i 1 ) - 1 -oxo- 1 , 2 -dihidroi soquinol in-4-il] sulfanil}piperidina-l-carboxilato (Ejemplo 61a) usando el método del e j emplo 58d .
MS : APCI(+vo) 506 (M+H-B0C)+ c) W-Ciclopro il-3-[2- ( c ic lopro i lme t i 1 ) -l-oxo-4-(piperidin-4 -i lsul fani 1 ) - 1 , 2 -dihidroi soquinol in- 6 -il] - 5 - f luoro-4 -me ti lbenz amida El compuesto del título fue preparado a partir de tert-Butil 4 - ( { 6 - [ 5 - ( c i c loprop i 1 carbamo i 1 ) - 3 - f luoro-2-metilfenil] -2- (ciclopropilmetil) - 1-oxo-l , 2 -dihi droi soquinol in-4-il } sulfanil) piperidina-1-carboxilato (Ejemplo 61b) usando el método del e j emplo 58e .
MS : APCI(+vo) 506 (M+H) + 1K NMR d (CD3OD) 8.41 (d, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.60 - 7.55 (m, 2H) , 7.54 (dd, 1H) , 3.94 (d, 2H) , 2.99 (dt, 2H) , 2.96 - 2.88 (m, 1H) , 2.83 (dquinteto, 1H) , 2.55 - 2.46 (m, 2H), 2.21 (d, 3H) , 1.90 - 1.82 (m, 2H) , 1.48 (ddd, 2H) , 1.37 - 1.25 (m, 1H) , 0.78 (td, 2H) , 0.64 - 0.55 (m, 4H) , 0.49 - 0.43 (m, 2) Ejemplo 62 W-Ciclopropil-3- [2- (ciclopropilmetil) -l-oxo-4-(piperidin-4-ilsulfonil) -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] fluoro-4-metilbenzamida a) tert-Butil 4- ({6- [5- (ciclopropilcarbamoil) -3-fluoro-2-metilfenil] -2- (ciclopropilmetil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il}sulfonil) piperidina-l-carboxilato El compuesto del subtítulo fue preparado a partir de tert-Butil 4- ( {6- [5- (ciclopropilcarbamoil) -3-fluoro-2-metilfenil] -2- (ciclopropilmetil) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-il } sulfañil ) piperidina-l-carboxilato (Ejemplo 61b) usando el método del ejemplo 60a.
S: APCI(+vo) 538 (M+H-B0C)+ b) ¿V-Ciclopropil-3- [2- (ciclopropilmetil) -l-oxo-4-(piperidin-4-ilsulfonil) -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -5-fluoro-4-metilbenzamida El compuesto del título fue preparado a partir de tert-Butil 4- ( {6- [5- (ciclopropilcarbamoil) -3-fluoro-2-metilfenil] -2- (ciclopropilmetil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4- il } sulfonil) iperidina-l-carboxilato (Ejemplo 62a) usando el método del ejemplo 60b.
MS: APCI(+vo) 538 (M+H) + XH NMR d (CD3OD) 8.46 (d, 1H) , 8.29 (s, 2H) , 7.65 - 7.54 (m, 3H) , 4.04 (d, 2H) , 3.40 - 3.27 (m, 1H) , 3.11 (d, 2H) , 2.90 - 2.81 (m, 1H) , 2.52 (dd, 2H) , 2.22 (d, 3H) , 1.99 (d, 2H) , 1.77 - 1.60 (m, 2H) , 1.43 - 1.28 (m, 1H) , 0.84 - 0.77 (m, 2H) , 0.69 - 0.61 (m, 4H) , 0.54 - 0.47 (m, 2H) Ejemplo 63 lV-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2-{ [1-(hidroximetil) ciclopropil] metil}-l-oxo-4-{ [ (3J?) -piperidin-3-ilmetil] sulfanil}-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il) -4-metilbenzamida a) 4,4' -disulfanodiilbis (6-bromoisoquinolin-l (2H) -ona) A 6-bromo-l-oxo-l , 2-dihidroisoquinolina-4-sulfonil cloruro (Ejemplo 46a, 3.0 g) en THF (35 mL) fue añadido trifenilfosf ina (8.54 g) . Después de 5 min se añadió agua (1.5 mL) seguido por DMF (2 mL) y la reacción fue agitada durante 3 h. Etil acetato y HC1 2M fueron añadidos y la mezcla fue agitada vigorosamente. El sólido fue filtrado y lavado con agua y etil acetato antes de secar al vacío a temperatura ambiente durante 20 h para proporcionar el producto del subtítulo (2.05 g) como un sólido color canela.
XH NMR d ( DMS0-d6) 11.76 (d, 2H) , 8.12 (d, 2H) , 7.85 (d, 2H) , 7.69 (dd, 2H) , 7.38 (d, 2H) b) tert-Butil (3S)-3-{ [ (metilsulfonil) oxi] metil}piperidina-l-carboxilato Metanosulfonil cloruro (0.48 mL) fue añadido a una solución de (S) - ert-butil 3- (hidroximetil ) piperidina-1-carboxilato (1.10 g) y trietilamina (1.42 mL) en DCM (20 mL) a 0 °C bajo nitrógeno. La reacción fue agitada durante 2 h antes de ser particionada entre DCM (200 mL) y agua (100 mL) . La capa orgánica fue secada (MgS04) , filtrada y evaporada para proporcionar el producto del subtítulo (1.20 g) como un aceite amarillo.
XH NMR 6 (CDC13) 4.14 - 4.04 (m, 2H) , 4.01 - 3.88 (m, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H) , 3.02 (s, 3H) , 2.96 - 2.89 (m, 1H) , 2.86 - 2.70 (m, 1H) , 2.01 - 1.91 (m, 1H) , 1.87 - 1.79 (m, 1H) , 1.71 - 1.63 (m, 1H) , 1.54 - 1.42 (m, 1H) , 1.46 (s, 9H) , 1.37 - 1.27 (m, 1H) c) tert-Butil (3S) -3-{ [ (6-bromo-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il) sulfanil]metil}-piperidina-l-carboxilato Nitrógeno fue burbujeado a través de una suspensión de 4,4' -disulfanodiilbis ( 6-bromoisoquinolin-l (2H) -ona) (Ejemplo 63a, 140 mg) en etanol (15 mL) durante 20 min. Borohidruro de sodio (24 mg) fue añadido a temperatura ambiente y la mezcla fue agitada durante 10 min antes de calentar a 45 °C durante 1 h para proporcionar una solución naranja. Una solución desgasificada de tert-Butil (3S)-3- { [ (metilsulfonil) oxi] metil }piperidina-l-carboxilato (Ejemplo 63b, 177 mg) en acetonitrilo (3 mL) fue añadido como una porción única a 45 °C y la reacción fue agitada durante 2 h. Los volátiles fueron eliminados al vacio, el residuo suspendido en DCM y filtrado. El filtrado fue purificado (cromatografía en Si02, gradiente de elución 10 a 50% etil acetato en isohexano) para proporcionar el producto del subtítulo (190 mg) como una goma naranja.
MS: APCI(-vo) 452 (M-H)+ d) tert-Butil (3S) -3-{ [ (6-bromo-2-{ [1- ({ [tert-butil (dimetil) silil] oxi}metil) -ciclopropil] metil} -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il) sulfanil] metil}piperidina-l-carboxilato tert-Butil (3S)-3-{ [ (6-bromo-1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-il) sulfanil] metil } -piperidina-1-carboxilato (Ejemplo 63c, 190 mg) fue reaccionada con [1-( { [tert-butil (dimetil) silil] oxi }metil) ciclopropil] metil metanosulfonato (136 mg) por el método del Ejemplo 58c para proporcionar el compuesto del subtítulo (110 mg) como un aceite incoloro.
MS: APCK+vo) 652 (M+H) + . e) tert-Butil ( 3 R) -3-{ [ (2-{ [1- ( { [ tert-butil (dimetil) silil] oxi}metil) -ciclopropil] metil}-6- [5-(ciclopropilcarbamoil) -3-fluoro-2-metilfenil] -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il) sulfanil] metil}piperidina-l-carboxilato tert-Butil (3S) -3-{ t (6-bromo-2-{ [1- ( { [tert-butil (dimetil) silil] oxi}metil) -ciclopropil] metil } -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-il) sulfanil] metil }piperidina-l-carboxilato (Ejemplo 63d, 109 mg) fue reaccionada con N-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3,2-dioxaborolan-2-il) benzamida (45 mg) por el método del Ejemplo 58d para proporcionar el compuesto del subtítulo (110 mg) como un aceite incoloro.
MS: APCK+vo) 665 (M+H-Boc) + f) W-Ciclopropil-3-fluoro-5- (2-{ [1-(hidroximetil) ciclopropil] metil}-l-oxo-4-{ [ (3J¾) -piperidin-3-ilmetil] sulfañil}-1 , 2-dihidroisoquinolin-6-il) -4-metilbenzamida Una solución de tert-Butil ( 3 R) -3-{ [ (2-{ [1- ( { [fcerfc-butil (dimetil) silil] oxi}metil) -ciclopropil] metil } -6- [5- (ciclopropilcarbamoil) -3-fluoro-2-metilfenil] -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il) sulfanil] metil }piperidina-l-carboxilato (Ejemplo 63e, 110 mg) en HC1 4N en dioxano (1 mL) y etanol (3 mL) fue agitada durante 20 h antes de ser concentrada al vacío. El residuo fue disuelto en metanol (2 mL) y cargado sobre un cartucho SCX de 10 g. Las impurezas fueron lavadas completamente con metanol (50 mL) y desechadas. El producto fue eluido con amoniaco metanólico 1N (50 mL) y evaporado al vacío para proporcionar el producto del título (63 mg) como un sólido blanco.
MS: APCI(+vo) 550 (M+H)+ XH NMR d (DMSO-d6) 8.54 (d, 1H) , 8.37 (d, 1H) , 7.94 (d, 2H) , 7.68 (d, 2H) , 7.59 (d, 1H) , 4.13 (d, 1H) , 4.03 (d, 1H) , 3.27 - 3.14 (m, 4H) , 3.07 - 2.98 (m, 1H) , 2.88 - 2.81 (m, 1H) , 2.69 - 2.54 (m, 2H) , 2.53 - 2.37 (m, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 1.89 - 1.80 (m, 1H) , 1.73 - 1.60 (m, 2H) , 1.50 - 1.37 (m, 1H) , 1.20 - 1.08 (m, 1H) , 0.74 - 0.62 (m, 4H) , 0.59 - 0.53 (m, 2H) , 0.45 (s, 2H) Los siguientes Ejemplos del 64 al 66 (Tabla 8) fueron preparados a partir de 4 , 41 -disulfanodiilbis ( 6-bromoisoquinolin-1 (2H) -ona) (Ejemplo 63a), usando un agente de alquilatación adecuado (para Rl) y una amina (protegida) adecuada (para Y) usando métodos similares a aquellos descritos descritos en el ejemplo 63: Ejemplo 64 N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2-{ [1- (hidroximetil) ciclopropil] metil } -l-oxo-4- (piperidin-4-ilsulfanil) -1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida Ejemplo 65 N-Ciclopropil-3-fluoro-5-{2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -l-oxo-4- [ (3R) -pirrolidin-3-ilsulfanil] -1 , 2-dihidroisoquinolin-6-il } -4-met ilbenzamida Ejemplo 66 -Ciclopropil-3-fluoro-5- { 2- [3-hidroxi-2- (hidroximetil) -2-metilpropil] -l-oxo-4- (piperidin-4-ilsulfanil ) -1 , 2-dihidroisoquinolin-6-il } -4-metilbenzamida Tabla 8 MS m/z E emplo Rl Y H NMR d (DMSO-d6) [M+H] * 8.54 (d, 1H) , 8.37 (d, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.71 - 7.64 (m, 2H) , 7.61 - 7.58 (ra, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 4.09 (S, 2H) , 3.35 - 3.27 64 536 (m, 1H) , 3.23 (s, 2H) , 2.97 - 2.82 (m, 4H) , 2.40 (t, 2H) , 2.21 (d, 3H) , 1.77 (d, 2H) , 1.40 - 1.29 (ra, 2H) , 0.73 - 0.67 (m, 4H) , 0.59 - 0.55 (ra, 2H) , 0.45 (s, 2H) 8.54 (d, 1H) , 8.38 (d, 1H) , 65 524 8.03 (d, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.71 - 7.65 (m, 2H) , 7.60 (dd, 1H) , 4.89 (s, 1H) , 3.97 (s, 2H) , 3.43 - 3.36 (m, 1H) , 3.18 - 3.13 (m, 3H) , 2.92 (dd, 1H) , 2.B9 - 2.83 (ra, 1H) , 2.76 - 2.70 (m, 1H) , 2.63 (dd, 1H) , 2.20 (d, 3H) , 2.00 - 1.90 (m, 1H) , 1.60 - 1.52 (m, 1H) , 0.88 (s, 6H) , 0.72 - 0.67 (m, 2H) , 0.59 - 0.54 (m, 2H) 8.53 (d, 1H) , 8.38 (d, 1H) , 8.03 (d, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.71 - 7.65 (m, 2H) , 7.61 (dd, 1H) , 4.73 (t, 2H) , 4.01 (s, 2H) , 3.29 - 3.16 (m, ee 554 4H) , 2.97 - 2.83 (m, 4H) , OH 2.42 - 2.34 (m, 2H) , 2.21 (d, 3H) , 1.80 - 1.71 (m, 2H) , 1.39 - 1.28 (m, 2H) , 0.81 (S, 3H) , 0.72 - 0.67 (m, 2H) , 0.59 - 0.54 (m, 2H) Ejemplo 67 iV-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) { [ (2S,4S)-2- (hió:codjmetil)piperidin-4-il] sulfanil}-l-oxo-l,2-dilüdroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida a) (1S, 5R) -2- [ {IR) -1-Feiiiletil] -6-oxa-2-azabiciclo [3.2.1] octan-7-ona Ácido glioxílico (7.43 mL) fue añadido en forma de gotas a una solución de (R) -N- (1-feniletil) but-3-en-l-amina (7.80 g) en tetrahidrofurano (30 mL) a 60 °C durante un periodo de 1.5 h. La reacción fue calentada a 60 °C durante unas 7 h adicionales. Agua (30 mL) y salmuera (30 mL) fueron añadidos y el pH ajustado con solución de NaOH 2M hasta pH 9. La capa acuosa fue extraída con etil acetato (3 x 50 mL) , las capas orgánicas combinadas, lavadas con solución de NaHC03 acuoso saturado, agua, salmuera, secadas ( gS04) , filtradas y evaporadas para proporcionar un aceite naranja (9.5 g) . La purificación (cromatografía en Si02 usando gradiente de elución 25% etil acetato en isohexano) proporcionó el producto del subtítulo (3.10 g) como un aceite naranja.
XK NMR 6 (CDC13) 7.41 - 7.23 (m, 5H) , 4.77 (t, 1H) , 3.70 (q, 1H) , 3.34 (dd, 1H) , 3.19 (d, 1H) , 2.47 (td, 1H) , 2.12 -2.03 (m, 2H) , 1.95 - 1.86 (m, 1H) , 1.82 (d, 1H) , 1.33 (d, 3H) b) tert-Butil (2S, 4J?) -4-hidroxi-2-(hidroximetil) iperidina-l-carboxilato Una solución de {1S, 5R) -2- [ {IR) -1-Feniletil] -6-oxa-2-azabiciclo [3.2.1] octan-7-ona (Ejemplo 67a, 3.10 g) en metanol (30 mL) fue tratado con HC1 4M en dioxano (3.35 mL) , añadida a una pasta de 20 % hidróxido de paladio sobre carbono (0.50 g) en metanol (5 mL) y fue agitada bajo una atmósfera de hidrógeno (3 bar) durante 20 h. La reacción fue filtrada y el sólido lavado con metanol (3 x 20 mL) y los filtrados combinados concentrados al vacío. El residuo fue suspendido en DCM (70 mL) y tratado con trietilamina (2.80 mL) . BOC-anhídrido (3.42 mL) fue añadido a la solución a temperatura ambiente y fue agitada durante 20 h antes que los volátiles fueron eliminados al vacío. La purificación (cromatografía en Si02, gradiente de elución 50 a 80 % etil acetato en isohexano) proporcionó el producto del subtítulo (3.40 g) como un aceite incoloro.
¾ NM d (CDC13) 4.87 - 4.62 (m, 1H) , 4.17 - 4.14 (m, 1H) , 3.94 -3.77 (m, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 3.45 - 3.24 (m, 1H) , 2.42 (d, 1H) , 1.91 (ddd, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 2H) , 1.60 (s, 1H) , 1.47 (s, 9H) c) tert-Butil (2S, 4J¾) -4-hidroxi-2-(hidroximetil) iperidina-l-carboxilato Borohidruro de sodio (3.28 g) fue añadido en forma de porciones a una solución de tert-Butil (2S, 4i?) -4-hidroxi-2-(hidroximetil) piperidina-l-carboxilato (Ejemplo 67b, 3.40 g) en etanol (200 mL) a 0 °C. El baño de enfriamiento fue eliminado después de 1 h y la reacción fue agitada durante 20 h antes de la adición de solución de NaOH 1M (25 mL) . La mezcla fue concentrada al vacío. Agua y etil acetato fueron añadidos y la capa orgánica (y 2 extractos más) fueron secados y los volátiles eliminados al vacío. La purificación (cromatografía en Si02, gradiente de elución 50 % etil acetato en isohexano) dio un aceite incoloro (2.31 g) el cual fue diluido con DMF (40 mL) . TBDPS-C1 (3.60 mL) y imidazol (2.04 g) fueron añadidos a esta solución a temperatura ambiente y la reacción fue agitada durante 20 h antes de ser evaporada hasta secarse. La purificación (cromatografía en Si02, gradiente de elución 35 % etil acetato en isohexano) proporcionó el producto del subtítulo (3.50 g) como un aceite incoloro.
MS: APCK+vo) 370 (M+H-Boc) + d) tert-Butil (2S, 413) -2- ( { [ tert-butil (difenil) silil] oxi}metil) -4- [ (metilsulfonil) -oxi] piperidina-l-carboxilato tert-Butil {2S, 4.R) -4-hidroxi-2- (hidroximetil ) piperidina-l-carboxilato (Ejemplo 67c, 1.0 g) fue reaccionado con metanosulfonil cloruro (0.50 mL) usando el método del Ejemplo 63b para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.10 g) como un aceite amarillo.
XH NM d (CDC13) 7.66 (ddd, 4H) , 7.45 - 7.35 (m, 6H) , 5.06 (t, 1H) , 4.48 - 4.40 (m, 1H) , 4.00 - 3 f 93 (ra, 1H) , 3.77 (quinteto, 2H) , 2.99 - 2.90 (m, 1H) , 2.79 (s, 3H) , 2.32 -2.25 (m, 1H) , 1.99 - 1.92 (m, 1H) , 1.91 - 1.84 (m, 1H) , 1.82 - 1.73 (m, 1H) , 1.42 (s, 9H) , 1.06 (s, 9H) . e) tert-Butil (2S, 4S) -4- [ (6-bromo-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il) sulfañil] -2- ( { [ fcert-butil (difenil) silil] oxi }metil) iperidina-l-carboxilato Borohidruro de sodio (97 mg) fue añadido a una solución desgasificada de 6-bromo-4-sulfanilisoquinolin-1 (2H) -ona (Ejemplo 58a, 0.54 g) en etanol (20 mL) a temperatura ambiente con efervescencia. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 10 min antes de ser calentada hasta 85 °C. Una solución desgasificada de tert-Butil (2S, 4R) -2- ( { [tert-butil (difenil ) silil] oxi}metil) -4-[ (metilsulfonil) -oxi] iperidina-l-carboxilato (Ejemplo 67d, 1.17 g) en etanol (3 mL) y carbonato de potasio (0.353 g) fueron añadidos a la solución naranja y la reacción fue calentada durante 1 h, enfriada hasta la temperatura ambiente y concentrada al vacío. La purificación (cromatografía en Si02, gradiente de elución 25 % a 40 % etil acetato en isohexano) proporcionó el producto del subtítulo (0.68 g) como una espuma blanca.
MS: APCI(-vo) 705, 707 (M-H) + f) iV-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4-{ [ (2S,4S) -2- (hidroximetil) iperidin-4-il] sulfanil}-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida tert-Butil (2S, 4S) -4- [ (6-bromo-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il) sulfanil] -2- ( { [tert-butil (difenil) silil] oxi}metil) piperidina-l-carboxilato (Ejemplo 67e, 0.68 g) y 3- ( tert-butildimetilsililoxi) -2 , 2-dimetilpropil metanosulfonato (0.315 g) fueron reaccionados por el método del Ejemplo 58c para proporcionar tert-butil (2S, 4S) -4-{ [6-bromo-2- (3-{ [tert-butil (dimet il ) silil] oxi}-2 , 2-dimetilpropil ) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-il] sulfanil } -2-( { [tert-butil (difenil) silil] oxi}metil)piperidina-l-carboxilato crudo (0.87 g) como un aceite incoloro. Este fue reaccionado con N-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5- (4 , 4 , 5 , 5-tetramet il-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) benzamida (0.306 g) por el método del Ejemplo 58d para proporcionar terü-butil (2S,4S)-4- ( {2- (3-{ [tert-butil (dimetil) silil] oxi }-2 , 2-dimet ilpropil ) -6- [5- (ciclo-ropilcarbamoil) -3-fluoro-2-metilfenil] -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-il}sulfanil) -2- ( { [tert-butil (difenil) silil] oxi}metil) piperidina-l-carboxilato como un aceite incoloro. Este fue diluido en etanol (3 mL) y tratado con HC1 4M en dioxano (1 mL) y fue agitado a temperatura ambiente durante 20 h. Los volátiles fueron eliminados al vacío. El material crudo fue disuelto en metanol (2 mL) y cargado sobre un cartucho SCX de 10 g. Las impurezas fueron lavadas completamente con metanol (50 mL) y desechadas. El producto fue eluido con amoniaco metanólico 1N (75 mL) y los solventes evaporados al vacío. La purificación por HPLC preparativa (columna Gemini-NX C18 usando un gradiente 95-5% de 0.1% amoniaco acuoso en metanol como eluente) proporcionó el compuesto del título (32 mg) como un sólido blanco.
MS: APCI(-vo) 568 (M+H) + XH NMR d (DMS0-d6) 8.53 (d, 1H) , 8.37 (d, 1H) , 7.99 (d, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.66 (d, 1H) , 7.60 (dd, 1H) , 4.86 (t, 1H) , 4.49 (t, 1H) , 3.96 (d, 2H) , 3.39 - 3.35 (ra, 1H) , 3.26 - 3.18 (m, 1H) , 3.14 (d, 2H) , 2.98 - 2.82 (m, 2H) , 2.76 - 2.69 (m, 1H) , 2.20 (d, 3H) , 2.07 (s, 3H) , 1.75 - 1.40 (m, 4H) , 0.87 (s, 6H) , 0.70 (dd, 2H) , 0.57 (dd, 2H) .
Formas de la Sal y Datos de la Forma Física Figura 1: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma A de Base Libre del Ejemplo 26 Figura 2 : Patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma B de Base Libre del Ejemplo 26 Figura 3 : Patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma C de Base Libre del Ejemplo 26 Figura 4: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma A de la Sal de Acetato del Ejemplo 26 Figura 5 : Patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma A de la Sal de Dihidrobromuro del Ejemplo 26 Figura 6: Patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma D de Base Libre del Ejemplo 26 Detalles de los Instrumentos: Los datos XRPD fueron recogidos usando una máquina PANalytical CubiX PRO a menos que se indique lo contrario .
XRPD - PANalytical CubiX PRO Los datos fueron recogidos con una máquina PANalytical CubiX PRO en configuración q - 2q en el intervalo de barrido de 2o a 40° 2q con exposición de 100 segundos por 0.02° de incremento. Los rayos X fueron generados por un tubo de foco fino largo de cobre operado a 45kV y 0mA. La longitud de onda de los rayos X de cobre fue 1.5418 Á. Los datos fueron recogidos en soportes de fondo cero en los cuales ~ 2mg del compuesto fueron colocados. El soporte fue hecho a partir de un cristal simple de silicio, el cual había sido cortado a lo largo de un plano no difractor y luego pulido con un acabado ópticamente plano. Los rayos X incidentes sobre esta superficie fueron anulados por extinción de Bragg.
Donde se declare, los datos XRPD fueron también recogidos usando una máquina PA alytical X'pert.
XRPD - PA alytical X'pert Los datos fueron recogidos con una máquina PANalytical X'pert en configuración q - 2q en el intervalo de barrido de 2 ° a 40° 2q con exposición de 100 segundos por 0.02° de incremento. Los rayos X fueron generados por un tubo de foco fino largo de cobre operado a 45kV y 40mA. La longitud de onda de los rayos X de cobre fue 1.5418 Á. Los datos fue recogidos en soportes de fondo cero en los cuales ~ 2mg del compuesto fueron colocados. El soporte fue hecho a partir de un cristal simple de silicio, el cual había sido cortado a lo largo de un plano no difractor y luego pulido con un acabado ópticamente plano. Los rayos X incidentes sobre esta superficie fueron anulados por extinción de Bragg.
Preparación y Análisis de la base libre del Ejemplo 26: Forma A Cristalina de N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4-{ [ (21?) -2-metilpiperazin-l-il]metil}-l-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida Una forma cristalina de N-ciclopropil-3-fluoro-5- [2- ( 3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4-{ [ (2R) -2-metilpiperazin-l-il] metil } -1-oxo-1 , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida forma A fue obtenida haciendo una lechada amorfa de W-ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil ) -4- { [ (2R) -2-metilpiperazin-l-il] metil } -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida (obtenida del ejemplo 26h) en un intervalo de solventes a diferentes temperaturas seguido por análisis por XRPD.
Las condiciones para la lechada que produjeron el polimorfo A fueron: Aproximadamente 60 µ? de una mezcla solvente acetonitrilo / dibutil éter (1:4 mezcla) fueron añadidos a aproximadamente 9 mg del compuesto amorfo (ejemplo 26h) y luego la mezcla se hizo una lechada a temperatura ambiente durante 7 días usando un agitador magnético.
Aproximadamente 60 µ? de una mezcla solvente acetonitrilo / dibutil éter (1:4 mezcla) fueron añadidos a aproximadamente 11 mg del compuesto amorfo (ejemplo 26h) y luego la mezcla se hizo una lechada a 40°C (+ 5°C) durante 7 días usando un agitador magnético.
Aproximadamente 30 µ? de una mezcla solvente metanol / dibutil éter (1:4 mezcla) fueron añadidos a aproximadamente 9 rag del compuesto amorfo (ejemplo 26h) y luego la mezcla se hizo una lechada a temperatura ambiente durante 7 días usando un agitador magnético.
Aproximadamente 30 µ? de una mezcla solvente metanol / dibutil éter (1:4 mezcla) fueron añadidos a aproximadamente 9 mg del compuesto amorfo (ejemplo 26h) y luego la mezcla se hizo una lechada a 40°C (± 5°C) durante 7 días usando un agitador magnético.
Aproximadamente 80 µ? de una mezcla solvente etanol / dibutil éter (1:4 mezcla) fueron añadidos a aproximadamente 9 mg del compuesto amorfo (ejemplo 26h) y luego la mezcla se hizo una lechada a temperatura ambiente durante 7 días usando un agitador magnético.
Aproximadamente 80 µ? de una mezcla solvente etanol / dibutil éter (1:4 mezcla) fueron añadidos a aproximadamente 9 mg del compuesto amorfo (ejemplo 26h) y luego la mezcla se hizo una lechada a 40°C (+ 5°C) durante 7 días usando un agitador magnético.
Preparación a mayor escala de la forma A cristalina de N-ciclopropil-3 - f luoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dime tilpropil ) -4-{ [ (2R) -2-metilpiperazin-l-il] metil}- 1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida N-c iclopropil -3 -f luoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetil ro il ) -4- { [ (2R) -2-metil iperazin-l-il] metil } -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida amorfo (2.2 g hecho usando el procedimiento descrito en el ejemplo 26h) se hizo una lechada en 4:1 dibutil éter: acetonitrilo (40mL) a temperatura ambiente durante 3 días. El sólido fue filtrado y re-suspendido en heptano (40mL) , agitado a temperatura ambiente durante 3 días, filtrado y secado al vacío a 40 °C para dar el compuesto del título (1.22g) .
MS: APCI(+vo) 535 (M+H) + XH NMR d (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H) , 8.35 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H) , 7.71 - 7.63 (m, 2H) , 7.56 (dd, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 4.86 (t, 1H) , 4.15 (d, 1H) , 3.92 (q, 2H) , 3.12 (d, 2H) , 3.02 (d, 1H) , 2.93 - 2.80 (m, 1H) , 2.79 - 2.59 (m, 2H) , 2.59-2.44 (m, 2H) , 2.40 - 2.31 (m, 2H) , 2.27 (d, 3H) , 2.04 - 1.89 (m, 1H) , 1.09 - 1.05 (m, 3H) , 0.87 (s, 6H) , 0.74 - 0.65 (m, 2H) , 0.60 - 0.52 (m, 2H) Un patrón de difracción XRPD de la forma A cristalina de base libre del Ejemplo 26 es presentado en la Figura 1.
Preparación y Análisis de la base libre del Ejemplo 26: Forma B Cristalina de W-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4-{ [ (2J?) -2-metilpiperazin-l-il] metil }-l-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida Una forma cristalina de N-ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4-{ [ (2R) -2-metilpiperazin-l-il] metil } -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida forma B fue obtenida haciendo una lechada amorfa N-ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4-{ [ (2R) -2-metilpiperazin-l-il] metil } -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida obtenida del ejemplo 26h en etil acetato a diferentes temperaturas seguido por análisis por XRPD.
Las condiciones para la lechada que produjeron la forma B fueron: Aproximadamente 20 µ? de etil acetato fueron añadidos a aproximadamente 9 mg del compuesto amorfo (ejemplo 26h) y luego la mezcla se hizo una lechada a temperatura ambiente durante 7 días usando un agitador magnético.
Aproximadamente 15 µ? de etil acetato fueron añadidos a aproximadamente 9 mg del compuesto amorfo (ejemplo 26h) y luego la mezcla se hizo una lechada a 40°C (± 5°C) durante 7 días usando un agitador magnético.
Un patrón de difracción XRPD de la forma B cristalina de base libre del Ejemplo 26 es presentado en la Figura 2.
Preparación y Análisis de la base libre del Ejemplo 26: Forma C Cristalina de W-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4-{ [ (2R) -2-metilpiperazin-l-il] metil }-l-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida Una forma cristalina de N-ciclopropil-3-fluoro-5- [2- ( 3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4-{ [ (2R) -2-metilpiperazin-l-il] metil } -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida forma C fue obtenida haciendo una lechada amorfa de N-ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4-{ [ (2R) -2-metilpiperazin-l-il] metil } -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida obtenida del ejemplo 26h en 2-butanona a diferentes temperaturas seguido por análisis por XRPD.
Las condiciones para la lechada que produjeron la forma C fueron: Aproximadamente 10 µ? de 2-butanona fueron añadidos a aproximadamente 9 mg del compuesto amorfo (ejemplo 26h) y luego la mezcla se hizo una lechada a temperatura ambiente durante 7 días usando un agitador magnético.
Aproximadamente 10 µ? de 2-butanona fueron añadidos a aproximadamente 9 mg del compuesto amorfo (ejemplo 26h) y luego la mezcla se hizo una lechada a 40°C (± 5°C) durante 7 días usando un agitador magnético.
Un patrón de difracción XRPD de la forma cristalina C de base libre del Ejemplo 26 es presentada en la Figura 3.
Preparación y Análisis de la Sal de Acetato del Ejemplo 26: Forma A Cristalina del Acetato de N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4-{ [ (21?) -2-metilpiperazin-1-il] metil}-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4-{ [ (21?) -2-metilpiperazin-l-il] metil } -1-oxo-1 , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida1 (0.10 g) fue disuelto en metanol (2mL) , tratado con ácido acético (0.11 mL) y los volátiles eliminados al vacío. Tolueno (5-10 mL) fue añadido y los volátiles fueron eliminados al vacío y este proceso fue repetido unas 3 veces adicionales para obtener un sólido el cual fue triturado en acetona (3 mL) a temperatura ambiente durante 7 días, filtrado y secado al vacío a 40 °C durante 48 h para dar el compuesto del título (0.08 g) .
MS: APCK+vo) 535 (M+H) + XH NMR d (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H) , 8.35 (d, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 7.71 - 7.64 (m, 2H) , 7.57 (dd, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 4.16 (d, 1H) , 3.97 (d, 1H) , 3.87 (d, 1H) , 3.12 (s, 2H) , 3.03 (d, 1H) , 2.91 - 2.78 (m, 2H) , 2.72 - 2.64 (m, 1H) , 2.58-2.52 (m, 1H-2H parte oscurecida por DMSO) 2.43 - 2.32 (m, 2H) , 2.27 (d, 3H) , 2.06 - 1.95 (m, 1H) , 1.90 (s( 3H) , 1.08 (d, 3H) , 0.87 (s, 6H) , 0.74 - 0.66 (m, 2H) , 0.59 - 0.52 (m, 2H) .
Análisis Elemental - Encontrado (calculado) : % C: 65.5 (66.7); H:7.3 (7.3); N:9.3 (9.4).
Análisis de Karl Fischer: 1.2 % agua.
La relación entre acetato y Z\7-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2-(3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) -4- { [ (2R) -2-metilpiperazin-l-il] metil } -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] - -metilbenzamida fue determinada como de 1:1 mediante NMR. 1 Pureza superior al 98% según se determinó mediante HPLC/UV.
Una preparación a mayor escala de la sal de acetato fue también llevada a cabo: N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4- { [ (2R) -2-metilpiperazin-l-il] metil } -1-oxo-1 , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida1 (2 g) fue disuelto en metanol (lOmL) , tratado con ácido acético (1.1 mL) y los volátiles eliminados al vacío. Tolueno (30-50 mL) fue añadido y los volátiles fueron eliminados al vacío y este proceso fue repetido unas 3 veces adicionales para obtener un sólido el cual fue triturado en acetona (30 mL) a TA durante 7 días, filtrado y secado al vacío a 40 °C durante 48 h para dar el compuesto del título (1.95g) .
MS: APCK+vo) 535 (M+H) + XH NMR d (DMS0-d6) 8.52 (d, 1H) , 8.35 (d, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 7.71 - 7.64 (m, 2H) , 7.57 (dd, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 4.16 (d, 1H) , 3.97 (d, 1H) , 3.87 (d, 1H) , 3.12 (s, 2H) , 3.03 (d, 1H) , 2.91 - 2.81 (m, 1H) , 2.78 (d, 1H) , 2.72 - 2.64 (m, 1H) , 2.58-2.52 (m, 1H-2H parte obscurecida por DMSO) 2.43 -2.32 (m, 2H) , 2.27 (d, 3H) , 2.06 - 1.95 (m, 1H) , 1.90 (s, 3H) , 1.08 (d, 3H) , 0.87 (s, 6H) , 0.74 - 0.66 (m, 2H) , 0.59 -0.52 (m, 2H ) Análisis Elemental - Encontrado (calculado) : % C: 65.9 (66.7) ; H:7.3 (7.3) ; N:9.4 (9.4) Análisis de Karl Fischer: 0.2 % agua.
La relación entre el acetato y iV-Ciclopropil-3-fluoro-5-[2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4- { [ (2R) -2-metilpiperazin-l-il] met il } -1-oxo-l , 2 -dihidroisoquinolin-6 - il] -4 -metilbenzamida fue determinada como de 1:1 mediante NMR. 1 Pureza superior al 98% según se determinó mediante HPLC/UV.
Una muestra de la Forma A Cristalina de la sal de acetato de N-ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil ) -4- { [ (2R) -2-metilpiperazin-l-il] me il } -1-oxo-1 , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-met ilbenzamida obtenida como se escribió anteriormente se hizo una lechada en una variedad de solventes a temperatura ambiente la cual no resultó en cambio de la forma. Los detalles de las condiciones para las lechadas son dadas a continuación: Aproximadamente 90 µ? de heptano fueron añadidos a aproximadamente 16 mg de la sal de acetato cristalina y luego la mezcla se hizo una lechada a temperatura ambiente durante 7 días usando un agitador magnético.
Aproximadamente 100 µ? de etil acetato fueron añadidos a aproximadamente 15 mg de la sal de acetato cristalina y luego la mezcla se hizo una lechada a temperatura ambiente durante 7 días usando un agitador magnético.
Aproximadamente 100 µ? de acetonitrilo fueron añadidos a aproximadamente 9 mg de la sal de acetato cristalina y luego la mezcla se hizo una lechada a temperatura ambiente durante 7 días usando un agitador magnético.
Aproximadamente 200 µ? de 0.9% NaCl (ac) fueron añadidos a aproximadamente 16 mg de la sal de acetato cristalina y luego la mezcla se hizo una lechada a temperatura ambiente durante 7 días usando un agitador magnético.
Un patrón de difracción XRPD de la Forma A Cristalina de la Sal de Acetato del Ejemplo 26 es presentado en la Figura 4.
Preparación y Análisis de la Sal de Dihidrobromuro del Ejemplo 26 : Forma A Cristalina de Dihidrobromuro de N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4-{ [ (2R) -2-metilpiperazin-l-il] metil}-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida N-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4-{ [ {2R) -2-met ilpiperazin-l-il] metil } -1-oxo-1 , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida (2 g) fue disuelta en 2-propanol (30 mL) a 0 °C y tratada en forma de gotas con HBr (1.69 mL de una 48% solución en ácido acético), se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y fue agitada durante 5 días. El sólido resultante fue filtrado y secado al vacío a 40 °C durante 48 h para dar el compuesto del título (1.35 g) . [N.B. el uso de metanol a temperatura ambiente en lugar de 2-propanol a 0 °C para esta formación de sal condujo a -4% de decomposición] .
MS: APCK+vo) 535 (M+H) + ?? NMR d (CD3OD) 8.47 (d, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.75 (s, 2H) , 7.63 - 7.55 (m, 2H) , 4.10 (d, 1H) , 4.00 (d, 1H) , 3.93 -3.86 (m, 1H) , 3.65 - 3.32 (m, 4H) , 3.24 (s, 2H) , 3.16 - 2.95 (m, 2H) , 2.90 - 2.81 (m, 1H) , 2.24 (s, 3H)', 1.62 - 1.52 (m, 3H) , 1.13 (d, 2H) , 0.98 (s, 6H) , 0.82 - 0.75 (m, 2H) , 0.69 -0.63 (m, 2H) .
Análisis Elemental - Encontrado (calculado): %: C: 53.1 (53.2); H: 6.2 (6.0); N:7.7 (8.0).
Análisis de Karl Fischer: 0.1 % agua La relación entre el bromhidrato y N-Ciclopropil-3 -fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2 -dimetilpropil) -4- { [ (2R) -2-metilpiperazin-l-il] metil} -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida fue confirmada como de 2:1 mediante análisis elemental.
Un patrón de difracción XRPD de la Forma A Cristalina de la Sal de Dihidrobromuro del Ejemplo 26 es presentado en la Figura 5. Este fue generado usando la máquina PANalytical X'pert.
Preparación y Análisis de la base libre del Ejemplo 26: Forma D Cristalina de W-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4-{ [ (2R) -2-metilpiperazin-l-il] metil}-l-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida 3-Bromo-2 , 2-dimetilpropil pivalato 3-Bromo-2 , 2-ditnetil-l-propanol (26.9 mL) , 4- (dimetilamino) piridina (2.67 g) , y trietilamina (33.5 mL) fueron disueltos en tolueno (250 mL) y enfriados hasta 0 °C. Pivaloil cloruro fue añadido en forma de gotas durante 30 min (temperatura rosa a 15 °C) y luego del completamiento la reacción se dejó calentar hasta 23 °C y fue agitada durante 1 h. La reacción fue filtrada y el filtrado lavado con HC1 acuoso 2N (250 mL) , solución de hidrogencarbonato de sodio acuoso (250 mL) y salmuera acuosa (250 mL) . La capa orgánica fue separada y el solvente evaporado para dar el compuesto del subtítulo (53.0 g) .
XH NMR d (CDC13) 3.91 (s, 2H) , 3.35 (s, 2H) , 1.22 (s, 9H) , 1.07 (s, 6H) 3- (6-Bromo-l-oxoisoquinolin-2 (lff) -il) -2 , 2-dimetilpropil pivalato 6-bromoisoquinolin-l (2H) -ona (43 g) y 3-bromo-2,2-dimetilpropil pivalato (53.0 g) fueron disueltos en DMF (400 mL) y carbonato de cesio (125 g, finamente triturado en una mano y mortero) fue añadido y la reacción calentada a 90 °C durante 15 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente la reacción fue agitada durante 72 h y luego vertida en agua (3 L) . La mezcla fue extraída con tert-butil metil éter (2 x 2.5 L) y las capas orgánicas combinadas y lavadas con salmuera acuosa (2.5 L) . Las capas orgánicas fueron separadas y secadas (Na2S04) , filtradas y los soventes evaporados. El residuo fue disuelto en dietil éter y el sólido resultante fue filtrado (y desechado) . El filtrado fue recogido, los solventes evaporados y el residuo purificado (cromatografía en Si02, eluyendo con 0 - 15 % etil acetato / isohexano) para proporcionar el compuesto del subtítulo (51.3 g) · XH NMR d (CDC13) 8.26 (d, 1H) , 7.66 (d, 1H) , 7.56 (dd, 1H) , 7.02 (d, 1H) , 6.35 (d, 1H) , 3.99 (s, 2H) , 3.90 (s, 2H) , 1.24 (s, 9H) , 1.03 (s, 6H) . 3- (6-Bromo-4-formil-l-oxoisoquinolin-2 (1H) -il) -2 , 2-dimetilpropil pivalato Una solución agitada de 3- ( 6-bromo-l-oxoisoquinolin-2 (lH)-il) -2,2-dimetilpropil pivalato (51.3 g) en DMF (150 mL) a 75 °C (frasco equipado con un tubo de secado con CaCl2) fue tratada en forma de gotas durante -20 min con una solución recientemente preparada de reactivo de Vilsmeyer Haak [preparada recientemente mediante la adición en forma de gotas de P0C13 (182 mL) durante -40 min a DMF (302 mL) a 0°C y luego agitada durante 1 h a temperatura ambiente] . El calentamiento se continuó durante 8 h, y luego la mezcla de reacción fue enfriada hasta la temperatura ambiente y fue agitada durante toda la noche. La mezcla fue vertida sobre agua helada (6 L) [PRECAUCIÓN: exoterma] y extraída con tert-butil metil éter (2 x 2.5 L) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con 20% p/v salmuera acuosa (2.5 L) , secadas (Na2S04) , filtradas y concentradas al vacío. El residuo fue purificado (cromatografía en Si02, eluyendo con 10% a 20% etil acetato / isohexano) para dar el producto del subtítulo (41.5 g) .
XH NMR d (CDC13) 9.70 (s, 1H) , 9.21 (d, 1H) , 8.26 (d, 1H) , 7.69 (dd, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 4.09 (s, 2H) , 3.92 (s, 2H) , 1.25 (s, 9H) , 1.06 (s, 6H) (3J?) -tert-Butil 4- ( (6-bromo-2- (2 , 2-dimetil-3- (pivaloiloxi) ropil) -1-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-4-il) metil) -3-metilpiperazina-l-carboxilato {3R) tert-Butil-3-metilpiperazina-l-carboxilato (26.1 g) fue disuelto en 2-metiltetrahidrofurano (200 mL) y luego sulfato de magnesio (57 g) y trietilamina (18.17 mL) fueron añadidos y la mezcla resultante enfriada hasta 0 °C. Clorotrimetilsilano (16.66 mL, recientemente destilado de K2C03 y almacenado bajo nitrógeno) fue añadido en forma de gotas. La reacción fue agitada durante 1 h a 23 °C, filtrada y el filtrado añadido en una porción a una mezcla agitada de 3- (6-bromo-4-formil-l-oxoisoquinolin-2 ( 1H) -il ) -2 , 2-dimetilpropil pivalato (36.7 g) , trietilamina (12.11 mL) y sulfato de magnesio (57 g) en 2-metiltetrahidrofurano (200 mL) . Clorotrimetilsilano (11.11 mL) fue añadido en una porción y, después de agitar durante 1 h, triacetoxiborohidruro de sodio (27.6 g) fue añadido (se observó una ligera efervescencia) y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante toda la noche . Más triacetoxiborohidruro de sodio (0.5 equiv) fue añadido y la reacción fue agitada durante 3 días. Borohidruro de sodio (0.5 eq) fue añadido y después de agitar durante 30 min, la reacción fue apagada con solución de hidrogencarbonato de sodio saturado acuoso (250 mL) y fue agitada vigorosamente durante 10 min. La capa acuosa fue separada y extraída con 2-metiltetrahidrofurano (200 mL) y las capas orgánicas combinadas lavadas con salmuera (250 mL) , secadas (Na2S04) , filtradas y los solventes evaporados para dar el compuesto del subtítulo (58 g) el cual fue usado sin purificación adicional .
MS: APCK+vo) 608 (M+H) + (3J¾) -tert-Butil 4- ( (6- (5- (ciclopropilcarbamoil) -3-fluoro-2-metilfenil) -2- (2 , 2-dimetil-3- (pivaloiloxi) ropil) -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-il) metil) -3-metilpiperazina-l-carboxilato Pd-118 (0.688 g) fue agitado en acetonitrilo (80 mL) bajo nitrógeno y después de 5 min, N-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) benzamida (9.26 g) fue añadida. Después de 5 min, una solución de carbonato de potasio (7.29 g) en agua (80 mL) fue añadida y después de 10 min, una solución de {3R) -tert-butil 4- ((6-bromo-2- (2 , 2-dimetil-3- (pivaloiloxi) propil ) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-4-il) metil ) -3-metilpiperazina-l-carboxilato (16 g) en acetonitrilo (80 mL) fue añadida y la reacción calentada a 70 °C durante 1.5 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, salmuera (200 mL) fue añadida y la mezcla extraída con etil acetato (2 x 125mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S04) , filtradas y los solventes evaporados. El residuo fue purificado (cromatografía en Si02, eluyendo con 20% - 35% etil acetato / 2% trietilamina en isohexano) para dar el compuesto del subtítulo (14.20 g) .
MS: APCI(+vo) 719 (M+H)+ (3R) -tert-butil 4- ( (6- (5- (ciclopropilcarbamoil) -3-fluoro-2-metilfenil) -2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-il)metil) -3-metilpiperazina-l-carboxilato (3R) -tert-Butil 4- ( (6- (5- (ciclopropilcarbamoil) -3-fluoro-2-met ilfenil ) -2- (2 , 2-dimetil-3- (pivaloiloxi ) propil ) -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-il) metil) -3-metilpiperazina-l-carboxilato (50.8 g) fue disuelto en metanol (600 mL) y una solución de carbonato de potasio (29.3 g) en agua (100 mL) fue añadida. La reacción fue calentada a reflujo (temperatura interna 67 °C) durante 16 h. Después de enfriar hasta 50 °C, más agua fue lentamente añadida hasta que la mezcla se hizo opaca y la mezcla fue enfriada hasta 23 °C durante 1 h. El precipitado fue recogido por filtración, lavado con agua (100 mL) e isohexano (100 mL) y secado al vacío a 45 °C para dar el producto del subtítulo (32.4 g) .
XH NMR d (DMS0-d6) 8.53 (d, 1H) , 8.35 (d, 1H) , 8.00 (d, 1H) , 7.72 - 7.62 (m, 2H) , 7.57 (dd, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 4.87 (t, 1H) , 4.05 (d, 1H) , 3.92 (dd, 2H) , 3.50 - 3.38 (m, 1H) , 3.26 3.16 (m, 2H) , 3.12 (d, 2H) , 2.99 (s, 1H) , 2.90 - 2.81 (m, 1H) , 2.63 - 2.55 (m, 1H) , 2.26 (d, 3H) , 2.12 (s, 1H) , 1.39 (s, 9H) , 1.06 (d, 3H) , 0.88 (s, 6H) , 0.74 - 0.64 (m, 2H) , 0.58 - 0.51 (m, 2H) . lV-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4-{ [ (2J?) -2-metilpiperazin-l-il] metil}-l-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida {3R) -tert-Butil 4- ( (6- (5- (ciclopropilcarbamoil) -3-fluoro-2-metilfenil) -2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-il) metil) -3-metilpiperazina-1-carboxilato (27 g) fue disuelto en 2-propanol (200 mL) y HCl (54.1 mL de una solución 5-6 N en 2-propanol) fue añadido. La reacción fue calentada a 50 °C durante 4 h, enfriada hasta la temperatura ambiente y fue agitada durante toda la noche. Los volátiles fueron evaporados al vacío y el exceso de HCl eliminado por la adición de tolueno seguido por la eliminación del solvente al vacío. Se añadió agua (300 mL) seguido por la adición en forma de porciones de bicarbonato sodio (7.15 g) hasta pH 7. Más bicarbonato sodio (7.15 g) fue añadido en forma de porciones y la mezcla extraída con DCM (500 mL + 200 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (250 mL) , secadas (Na2S04) , filtradas y los volátiles evaporados al vacío para dar el producto del título (22 g) .
XH NMR d (DMSO-dg) 8.54 (d, 1H) , 8.36 (dd, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 7.73 - 7.63 (m, 2H) , 7.60 - 7.55 (m, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 4.88 (s, 1H) , 4.18 (d, 1H) , 4.01 - 3.83 (m, 2H) , 3.12 (m, 2H) , 3.02 (d, 1H) , 2.93 - 2.62 (m, 3H) , 2.58 - 2.45 (m, 2H) , 2.42 - 2.30 (d, 2H) , 2.27 (t, 3H) , 2.08 (t, 1H) , 1.11 (d, 3H) , 0.88 (s, 6H) , 0.75 - 0.66 (m, 2H) , 0.62 - 0.52 (m, 2H) (un análisis adicional mostró la presencia de solventes residuales a los niveles de p/p aproximados siguientes: tolueno (1.6% w/w) , 2-propanol (3.9%) y DCM (0.4%)).
Análisis de Karl Fischer: 2.5 % agua XRPD mostró forma amorfa.
Una muestra de la forma D cristalina de base libre de N-ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4-{ [ (2R) -2-metilpiperazin-l-il] metilj-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida fue obtenida haciendo una lechada de N-ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -4-{ [ (2R) -2-metilpiperazin-l-il] metil} -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida amorfa (obtenida anteriormente) en el intervalo de solventes a diferentes temperaturas seguido por análisis por XRPD (usando la máquina PA alytical X'pert).
Los detalles de las condiciones para las lechadas/recristalizaciones, que produjeron la forma D cristalina son dados a continuación : - Aproximadamente 500 µ? de acetona fueron añadidos a aproximadamente 10 mg del compuesto amorfo y luego la mezcla se hizo una lechada a 50 °C (± 5°C) durante 7 días usando un agitador magnético.
Aproximadamente 500 µ? de THF fueron añadidos a aproximadamente 10 mg del compuesto amorfo y luego la mezcla se hizo una lechada a 50 °C (± 5°C) durante 7 días usando un agitador magnético.
Aproximadamente 500 µ? de etil acetato fueron añadidos a aproximadamente 10 mg del compuesto amorfo y luego la mezcla se hizo una lechada a 72 °C (± 5°C) durante 7 días usando un agitador magnético.
Aproximadamente 500 µ? de metil etil cetona fueron añadidos a aproximadamente 10 mg del compuesto amorfo y luego la mezcla se hizo una lechada a 72 °C (+ 5°C) durante 7 días usando un agitador magnético.
Aproximadamente 500 µ? de acetonitrilo fue añadido a aproximadamente 10 mg del compuesto amorfo y luego la mezcla se hizo una lechada a 72 °C (± 5°C) durante 7 días usando un agitador magnético.
Aproximadamente 500 µ? de isopropil acetato fue añadido a aproximadamente 10 mg del compuesto amorfo y luego la mezcla se hizo una lechada a 77 °C (± 5°C) durante 7 días usando un agitador magnético.
Aproximadamente 500 µ? de metil tert-butil cetona fue añadido a aproximadamente 10 mg del compuesto amorfo y luego la mezcla se hizo una lechada a 103 °C (± 5°C) durante 7 días usando un agitador magnético.
Aproximadamente 3000 µ? de etil acetato / dietil éter (1:4 mezcla - etil acetato previamente hecha húmeda mediante lavado con agua y luego separando) fueron añadidos a aproximadamente 100 mg del compuesto amorfo y luego la mezcla calentada a 77 °C (± 5°C) y luego se dejó agitar a temperatura ambiente durante 7 días usando un agitador magnético.
Aproximadamente 3000 µ? de DCM / isohexano (1:4 mezcla -DCM previamente hecha húmeda mediante lavado con agua y luego separando) fueron añadidos a aproximadamente 100 mg del compuesto amorfo y luego la mezcla calentada a 40 °C (± 5°C) y luego, se dejó agitar a temperatura ambiente durante 7 días usando un agitador magnético.
Aproximadamente 3000 µ? de etil acetato / isohexano (1:4 mezcla - etil acetato previamente hecha húmeda mediante lavado con agua y luego separando) fue añadido a aproximadamente 100 mg del compuesto amorfo y luego la mezcla calentada a 77 °C (± 5°C) y luego se dejó agitar a temperatura ambiente durante 7 días usando un agitador magnético.
Aproximadamente 3000 µ? de etil acetato (previamente hecha húmeda mediante lavado con agua y luego separando) fueron añadidos a aproximadamente 100 mg del compuesto amorfo y luego se hizo una lechada a temperatura ambiente durante 7 días usando un agitador magnético.
Aproximadamente 3000 µ? de dibutiléter fueron añadidos a aproximadamente 100 mg del compuesto amorfo y luego la mezcla se hizo una lechada a temperatura ambiente durante 7 días usando un agitador magnético.
Aproximadamente 3000 µ? de dibutiléter / acetonitrilo (4:1 mezcla) fueron añadidos a aproximadamente 100 mg del compuesto amorfo y luego la mezcla se hizo una lechada a temperatura ambiente durante 7 días usando un agitador magnético .
Aproximadamente 3000 µ? de diisopropiléter / acetonitrilo (4:1 mezcla) fueron añadidos a aproximadamente 100 mg del compuesto amorfo y luego la mezcla se hizo una lechada a temperatura ambiente durante 7 días usando un agitador magnético.
Aproximadamente 3000 µ? de etil acetato fueron añadidos a aproximadamente 100 mg del compuesto amorfo y luego la mezcla se hizo una lechada a temperatura ambiente durante 7 días usando un agitador magnético.
Un patrón de difracción XRPD de la Forma D Cristalina de base libre del Ejemplo 26 presentado en la Figura 6.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la Invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención reclama como propiedad lo contenido reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque Rl es (Ci-C8) alquil el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de -(Ci-Ce) alquil , - (Ci-C6) alcoxi , -halo, -OH, -NH2, -HN(Ci-C6) alquil, -N-di- (Ci-C6) alquil , (C3-C7) cicloalquil , (Ci-C6) alquil- (C3-C7) cicloalquil , - (Ci-C6) alquil- (Cx-C6) alcoxi o - (Cx-C6) alquil-hidroxi , y donde un sustituyente Rl -(Ci-C6) alquil independiente puede ser opcionalmente fusionado con otro sustituyente Rl - (Ci-C6) alquil independiente para formar un anillo carbocíclico saturado el cual puede ser además opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de - (C!-C6) alcoxi , -halo, -OH, -NH2, -H (Ci-C6) alquil, y -N-di- (Ci-C6) alquil ; R2 es H, halo, (d-Ce) alquil y (Cu-Ce) alcoxi ; R3 es (CH2)d_Y y R es independientemente opcionalmente sustituido por uno o más - (Ci-C6) alquil, - (Ci-C6) alcoxi , -halo, -OH, -NH2, -HN(Ci-C6) alquil, -N-di- (d-C6) alquil , - (Ci-C6) alquil-NH2, - (??-C6)alquil-NH(C1-C6) alquil, - (Ci-C6) alquil-N-di- (Ci-C6) alquil , (C3-C7) cicloalquil , - (Ci-C6) alquil- (C3-C7) cicloalquil , - (Ci-C6) alquil-hidroxi y - (Ci-C6) alquil- (Ci-C6) alcoxi ; Y es seleccionado de heterocicloalquil, 0-heterocicloalquil , S- (O) e-heterocicloalquil , S- (O) e- (Ci-C6) alquil-heterocicloalquil, -S02NH- (Ci-C6) alquil y (Cx-Cg) alquil; d es 0, 1, 2 y 3; e es 0 , 1 ó 2 ; R4 y R5 son independientemente seleccionados de H, (Ci-C6) alquil, (Ci-C6) alcoxi , halo, CF3, y CN; R6 es seleccionado de H, (Ci-C6) alquil , (Ci-C6) alcoxi y halo ; heterocicloalquil es un anillo cíclico no aromático de 3 a 7 miembros unido a C- o N-, que cuando está unido a C contiene 1 a 2 átomos NR7 , o un átomo NR7 y un átomo de S o uno de O, o un átomo de S, o un átomo de 0; y cuando está unido a N- contiene un átomo N- , o un átomo N- o un átomo NR7 , o un átomo N- y un átomo S o un átomo 0, y el anillo cíclico no aromático de 3 a 7 miembros unido a C- o N- puede opcionalmente contener, cuando sea posible, 1 ó 2 enlaces dobles, y donde cualquier átomo de S en el anillo cíclico no aromático puede opcionalmente ser oxidado hasta SO o S02. R7 es H, (Cx-C6) alquil y -C (0) O- (Ci-C6) alquil , donde el (Ci-C6) alquil puede ser opcionalmente sustituido con (Ci-C6)alcoxi, -OH, halo y (C3-C7) cicloalquil ; o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo .
2. Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rl es (Ci-Cg) alquil el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de - (Ci-C6) alquil , - (C^-Ce) alcoxi , -halo, -OH, -NH2, -HN(Ci-C6) alquil, -N-di- (Ci-C6) alquil , (C3-C7) cicloalquil , (C!-C6) alquil- (C3-C7) cicloalquil , - (Ci-C6) alquil- (Ci-C6) alcoxi , y donde un sustituyente Rl - (Ci-C6) alquil independiente puede ser opcionalmente fusionado con otro sustituyente Rl - (Ci-C6) alquil independiente para formar un anillo carbocíclico saturado ; R2 es H, halo, (Ci-C6).alquil y (Ci-C6) alcoxi ; R3 es (CH2)d-Y Y R3 es independientemente opcionalmente sustituido por uno o más - (Ci-Ce) alquil, - (Ci-C6) alcoxi , -halo, -OH, -NH2/ -H (Ci-C6) alquil, -N-di- (Ci-Cg) alquil , (C3-C7) cicloalquil , - (Ci-C6) alquil- (C3-C7) cicloalquil , - (Ci-C6) alquil-hidroxi y - (Ci-C6) alquil- (Ci-C6) alcoxi ; Y es seleccionado de heterocicloalquil , 0-heterocicloalquil , S- (0) e-heterocicloalquil y (d-Cg) alquil; d es 0, 1, 2 y 3; e es 0 , 1 ó 2 ; R4 y R5 son independientemente seleccionados de H, (Ci-C6) alquil, (Ci-C6) alcoxi , halo, CF3, y CN; R6 es seleccionado de H, (Ci-C6) alquil , (Ci-C6) alcoxi y halo; heterocicloalquil es un anillo cíclico no aromático de 3 a 7 miembros unido a C- o N-, que cuando está unido a C- contiene 1 ó 2 átomos NR7 , o un átomo NR7 y un átomo de S o uno de 0, o un átomo de S , o un átomo de O; y cuando está unido a N- contiene un átomo N- , o un átomo N- o un átomo NR7 , o un átomo N- y un átomo S o un átomo O, y el anillo cíclico no aromático de 3 a 7 miembros unido a C- o N- puede opcionalmente contener, cuando sea posible, 1 ó 2 enlaces dobles, y donde cualquier átomo de S en el anillo cíclico no aromático puede opcionalmente ser oxidado hasta SO o S02, R7 es H, (Ci-C6) alquil y -C (O) O- (Ci-C6) alquil , donde el (Ci-C6) alquil puede ser opcionalmente sustituido con (Ci-C6)alcoxi, -OH, halo y (C3-C7) cicloalquil ; o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo .
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque Rl es (Cx-Cj) alquil el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de - (Ci-C6) alquil , -(Ci-C6)alcoxi y -OH, y donde un sustituyente Rl - (d-C6) alquil independiente puede ser opcionalmente fusionado con otro sustituyente Rl - (Ci-C6) alquil independiente para formar un anillo carbocíclico saturado.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque R3 es (CH2)d_Y y el cual es independientemente opcionalmente sustituido por uno o más metil, metoxi, -metil-hidroxi y -metil-metoxi e Y es heterocicloalquil .
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque Rl es etil, propil o butil el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de metil, etil, metoxi, etoxi y -OH, y donde un sustituyente Rl metil independiente puede o no ser fusionado a otro sustituyente Rl metil independiente para formar un anillo ciclopropil ; R3 es (CH2)d-Y y R3 es independientemente opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de metil, metoxi, -metil-hidroxi , -metil-metoxi y amino; d es 1; e Y es un heterocicloalquil seleccionado de piperidina, piperazina y homopiperazina o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo .
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5 de la fórmula (IA) , caracterizado porque Rl es propil el cual es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados de metil y -OH; R3 es (CH2)d_Y y R3 es independientemente opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de metil y -metil -hidroxi ; d es 1; e Y es un heterocicloalquil unido a N-seleccionado de piperazina y homopiperazina; o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo .
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-Ciclopropil-3 - fluoro-5 - [2 - ( 3 -hidroxi-2 , 2 -dimetilpropil) -4- { [ (2R) -2-metilpiperazin-l-il] metil } -1-oxo-l , 2 -dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-Ciclopropil-3 -fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2 -dimetilpropil ) -l-oxo-4- (1-piperazin-l-iletil) - 1, 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es W-Ciclopropil-3-fluoro-5- [2- (3-hidroxi-2 , 2 -dimetilpropil) -4- {l- [ (3R) -3- (hidroximetil ) piperazin-l-il] etil) -1-oxo-l , 2-dihidroisoquinolin-6-il] -4-metilbenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-Ciclopropil-3- [4-(1, 4-diazepan-l-ilsulfonil) -2- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -1 -oxo- 1 , 2 -dihidroisoquinolin-6 -yl] -5- fluoro-4 -metilbenzamida; o una sal farmaceúticamente aceptable o N-óxido del mismo.
11. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque son para el uso en terapia.
12. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) .
13. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de asma.
14. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
15. Un producto farmacéutico caracterizado porque comprende, en combinación, un primer ingrediente activo el cual es un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o N-óxido del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y al menos un ingrediente activo adicional seleccionado de: • un inhibidor de la fosfodiesterasa; • un agonista del adrenoceptor ß2; • un modulador de la función del receptor de la quimiocina; • un inhibidor de proteasa; • un agonista del receptor glucocorticoide esteroide; • un agente anticolinérgico; y • un agonista del receptor glucocorticoide no esteroide .
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