MX2011003122A - Proceso para fabricar compuestos de quinolona. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al campo de la sintetización de compuestos antiinfecciosos. Más particularmente, la invención se refiere a la sintetización de una familia de compuestos de quinolona útiles como agentes antinfecciosos. La invención incluye un proceso para preparar un compuesto de quinolona en donde menos de aproximadamente 0.40 % de la impureza dimérica de la quinolona es producida.

Description

PROCESO PARA FABRICAR COMPUESTOS DE QUINOLONA Campo de la Invención La presente invención se refiere al campo de la sintetización de compuestos antiinfecciosos. Más particularmente, la invención se refiere a la sintetización de una familia de compuestos de quinolona útiles como agentes antiinfecciosos. La invención incluye un proceso para preparar un compuesto de quinolona en donde menos de aproximadamente 0.40 % de la impureza dimérica de la quinolona es producida.

Antecedentes de la Invención Desde el descubrimiento de la penicilina en los años 1920 y la estreptomicina en los años 1940, muchos nuevos compuestos han sido descubiertos o diseñados específicamente para su uso como agentes antibióticos. Alguna vez se creyó que las enfermedades infecciosas podrían ser controladas o erradicas completamente con el uso de tales agentes terapéuticos. Se han desarrollado cepas resistentes de las bacterias gram-positivas tales como los estafilococos resistentes a la meticilina, los estreptococos resistentes a la penicilina, y los enterococos resistentes a la vancomicina, lo cual puede provocar resultados serios y aún fatales con los pacientes infectados con tales bacterias resistentes. Se han desarrollado bacterias que son REF.218928 resistentes a los antibióticos de macrólidos, es decir, los antibióticos basados en un anillo de lactona de 14 a 16 elementos. También, las cepas resistentes de las bacterias gram-negativas tales como H. influenzae y M. Catarrhalis han sido identificadas. Véase, por ejemplo, F. D. Lowry, "Antimicrobial Resistance: The Example of Staphylococcus aureus" , J. Clin. Invest. 2003, 111(9), 1265-1273; y Gold, H.S. y Moellering, R.C., Jr., "Antimicrobial -Drug Resistance", N. Engl . J. Med. , 1996, 335, 1445-53.

A pesar del problema de una resistencia creciente a los antibióticos, ninguna nueva clase principal de antibióticos ha sido desarrollada para uso clínico desde la aprobación en los Estados Unidos de América en el 2000 del antibiótico que contiene un anillo de oxazolidinona, , la N- [ [ (5S) -3- [3-fluoro-4- (4-morfolinil) fenil] -2-oxo-5-oxazolidinil] metil acetamida, que es conocida como la linezolida y es vendida bajo el nombre registrado de Zyvox® (véase el compuesto A). Véase R.C. Moellering Jr., "Linezolid: The First Oxazolidinone Antimicrobial" , Annals of Internal Medicine, 2003, 138(2), 135-142.

La linezolida fue aprobada para su uso como un agente antibacteriano contra los organismos gram-positivos . Desafortunadamente, ya están siendo reportadas cepas resistentes a la linezolida de los organismos. Véase, Tsiodras et al., Lancet , 2001, 358, 207; Gonzales et al., Lancet, 2001, 357, 1179; Zurenko et al., Proceedings oí the 39th Annual Interscience Conference On Antibacterial Agents and Chemotherapy (ICAAC) ; San Francisco, CA, USA, (26-29 septiembre 1999) .

Sin importar lo anterior, existe una necesidad creciente de nuevos agentes antiinfecciosos y métodos para fabricarlos .

Breve Descripción de las Figuras La figura 1 muestra un perfilador de la predicción para la cantidad de la impureza dimérica 4 cuando el acetato de etilo (EtOAc) es el solvente. Este estudio basado en el diseño inicial de los experimentos. La línea central de cada gráfica muestra los valores predichos y las dos líneas que flanquean la línea central representan los niveles de confianza de aproximadamente + 95 por ciento. La línea punteada horizontal significa un nivel de dímero 4 del 0.235094 por ciento. Las líneas punteadas verticales significan las variables para 1.05 equivalentes de la N-clorosuccinimida (NCS) , 3.5 por ciento en mol de ácido sulfúrico, 17 °C, 0.05 por ciento de contenido de agua en el solvente y una tasa de adición de NCS de 0.1 volúmenes por minuto. El límite de confianza del 95 por ciento es de + 0.040991 para los valores indicados en la oración precedente.

La figura 2 muestra el impacto del H2S04 y el tiempo sobre los niveles de la impureza dimérica 4.

La figura 3 muestra el escenario del peor caso en el perfilador de la predicción para la cantidad de la impureza dimérica 4 para la robustez de DoE, es decir para el segundo diseño de experimentos, la línea central de cada gráfica muestra los valores predichos y las dos líneas que flanquean la línea central representan los niveles de confianza de aproximadamente + 95 por ciento. La línea punteada horizontal significa un nivel de dímero 4 del 0.1045 por ciento. Las líneas punteadas verticales significan las variables para 1.04 equivalentes de la N-clorosuccinimida (NCS), 21 °C, una tasa de adición de NCS de 30 minutos, y 0.8 por ciento en mol de ácido sulfúrico. El límite de confianza del 95 por ciento es de 0.009339 para los valores indicados en la oración precedente .

La figura 4A muestra una gráfica real con respecto a la predicha para el diseño inicial de los experimentos de la tabla 1.

La figura 4B muestra una gráfica residual con respecto a la predicha para el diseño inicial de los experimentos de la tabla 1.

La figura 4C muestra los estimados de los parámetros elegidos para el diseño inicial de los experimentos de la tabla 1.

La figura 5A muestra un perfilador de la predicción para el diseño inicial de los experimentos de la tabla 1.

La figura 5B y figura 5B-1 muestran los perfiles de interacción para el diseño inicial de los experimentos de la tabla 1.

La figura 6A muestra una gráfica real con respecto a la predicha para el segundo diseño de los experimentos de la tabla 5.

La figura 6B muestra una gráfica residual con respecto a la predicha para el segundo diseño de los experimentos de la tabla 5.

La figura 6C muestra un perfilador de la predicción para el segundo diseño de experimentos de la tabla 5.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere al campo de la sintetización de los compuestos antiinfecciosos. Más particularmente, la invención se refiere a la sintetización de una familia de compuestos de quinolona útiles como agentes antiinfecciosos .

La presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de quinolona que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de des-cloro quinolona o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable con un agente de cloración y un ácido, en donde menos de aproximadamente 0.40 % sobre una base de por ciento del área como.se cuantificó por HPLC analítica de la impureza dimérica de la quinolona es producido.

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso en donde el compuesto de des-cloro quinolona es el ácido 1- (6-amino-3 , 5-difluoropiridin-2-il) -6-fluoro-7- (3-hidroxi-azetidin-l-il) -4 -oxo- 1 , 4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico o una sal o éster del mismo farmacéuticamente -aceptable, el compuesto de quinolona es el ácido 1- (6-amino-3 , 5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-7- (3-hidroxi-azetidin-l-il ) -4 -oxo- 1 , 4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable.

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso en donde la impureza dimérica es el compuesto de l-amino-3- (azetidin-3 -iloxi) -propan-2-ol-bis (ácido N, N' -quinolona carboxílico), o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable. En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso en donde la impureza dimérica es un mono-éster. En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso en donde la pureza dimérica es un di-éster.

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso en donde el agente de cloración es la N- clorosuccinimida .

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso en donde el ácido es seleccionado del grupo que consiste de ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido trifluoroacético, ácido tríflico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico o ácido perclórico, y mezclas de los mismos.

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso en donde el ácido es el ácido sulfúrico.

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso en donde la reacción se corre a una temperatura desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 30 °C.

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso en donde la reacción se corre a una temperatura desde aproximadamente 15 °C hasta aproximadamente 25 °C.

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso en donde la reacción se corre a una temperatura desde aproximadamente 13 °C hasta aproximadamente 21 °C.

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso en donde la relación molar de la N-clorosuccinimida con respecto a la des-cloro quinolona es mayor que aproximadamente 1.

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso en donde la relación molar de la N-clorosuccinimida con respecto a la des-cloro quinolona es desde aproximadamente 1.05 hasta 1.2.

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso en donde la relación molar de la N-clorosuccinimida con respecto a la des-cloro quinolona es desde aproximadamente 1.04 hasta aproximadamente 1.07.

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso en donde la relación molar de la N-clorosuccinimida con respecto a la des-cloro quinolona es desde aproximadamente 0.005 hasta aproximadamente 0.05.

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso en donde la relación molar de la N-clorosuccinimida con respecto a la des-cloro quinolona es desde aproximadamente 0.007 hasta aproximadamente 0.02.

En otras modalidades, la presente invención se refiere , a un proceso en donde la relación molar de la N-clorosuccinimida con respecto a la des-cloro quinolona es desde aproximadamente 0.008 hasta aproximadamente 0.012.

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso en donde se utiliza un éster de acetato como un solvente .

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso en donde el éster de acetato se selecciona del grupo que consiste de acetato de metilo, acetato de etilo, y mezclas de los mismos.

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso en donde el éster de acetato es el acetato de metilo.

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso que comprende la etapa adicional de hacer reaccionar el compuesto de quinolona con una base.

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso en donde la base es una base de hidróxido .

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso en donde la base de hidróxido se selecciona del grupo que consiste de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de bario, y mezclas de los mismos.

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso en donde la base de hidróxido es el hidróxido de potasio.

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso que utiliza una mezcla de C1-C6 y agua como un solvente .

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso en donde el alcohol de C1-C6 es el isopropanol .

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso en donde el proceso es un proceso a escala comercial.

En otras modalidades, la presente invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de quinolona o una sal o éster del mismo que tiene menos de aproximadamente 0.40 % de la impureza dimérica del compuesto de quinolona .

En otras modalidades, la presente invención se refiere a una composición en donde el compuesto de quinolona es el ácido 1- (6-amino-3 , 5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-7- (3-hidroxi-azetidin-l-il) -4 -oxo- 1 , 4 -dihidroquinolin-3 -carboxílico o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable .

En otras modalidades, la presente invención se refiere a una composición en donde la. impureza dimérica es el l-amino-3- (azetidin-3-iloxi) -propan-2-ol-bis (ácido ?,?' -qµinolona carboxílico) , o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable.

En otras modalidades, la presente invención se refiere a una composición en donde la composición es una composición a escala comercial.

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso o a una composición en donde la impureza dimérica es menor que aproximadamente 0.35 %.

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso o a una composición en donde la impureza dimérica es menor que aproximadamente 0.30 %.

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso o a una composición en donde la impureza dimérica es menor que aproximadamente 0.25 %.

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso o a una composición en donde la impureza dimérica es menor que aproximadamente 0.20 %.

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso o a una composición en donde la impureza dimérica es menor que aproximadamente 0.15 % .

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso o a una composición en donde la impureza dimérica es menor que aproximadamente 0.10 %.

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso o a una composición en donde la impureza dimérica es menor que aproximadamente 0.05 %.

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso o composición en donde la impureza dimérica es menor que aproximadamente 0.04 % .

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso o composición en donde la impureza dimérica es menor que aproximadamente 0.03 %.

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso o composición en donde la impureza dimérica es menor que aproximadamente 0.02 %.

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso o composición en donde la impureza dimérica es menor que aproximadamente 0.01 %.

Quinolonas Los procesos y composiciones de la presente invención comprenden un compuesto de quinolona.

Los compuestos de quinolona, tales como los derivados del ácido piridonacarboxílico, útiles aquí, son descritos, incluyendo sus síntesis, formulación, y uso, en la patente U.S. No. 6,156,903, a favor de Yazaki et al., expedida el 5 de diciembre del 2000, y sus certificados de corrección del 13 de noviembre del 2001 y del 11 de diciembre del 2001; la patente U.S. No. 6,133,284, a favor de Yazaki et al., expedida el 17 de octubre del 2000, la patente U.S. No. 5,998,436, a favor de Yazaki et al., expedida el 7 de diciembre de 1999 y sus certificados de corrección del 23 de enero del 2001, 30 de octubre del 2001, y 17 de diciembre del 2002; la solicitud PCT No. WO 2006/110815, a favor de Abbott Laboratories, publicada el 19 de octubre del 2006; la solicitud PCT No. WO 2006/042034, a favor de Abbott Laboratories, publicada el 20 de abril del 2006, la solicitud PCT No. WO 2006/015194, a favor de Abbott Laboratories, publicada el 9 de febrero del 2006, la solicitud PCT No. WO 01/34595, a favor de Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd., publicada el 17 ,de mayo del 2001, y la solicitud PCT No. WO 97/11068, a favor de Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd., publicada el 27 de marzo de 1997.

Los derivados del ácido piridonacarboxílico de la presente invención incluyen los compuestos que corresponden a la siguiente estructura (derivado de ácido piridonacarboxílico 1) Derivado 1 del ácido piridonacarboxílico en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; R2 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior, o un grupo amino substituido o no substituido; R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R5 representa un átomo de halógeno o un grupo amino cíclico saturado, substituido opcionalmente ; R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, o un grupo amino protegido opcionalmente; X, Y y Z pueden ser los mismos o diferentes y representan respectivamente un átomo de nitrógeno, CH o CR7 (en donde R7 representa un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno, o un grupo ciano) , con la condición de que al menos uno de X, Y y Z representen un átomo de nitrógeno, y W representa un átomo de nitrógeno o CR8 (en donde R8 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo de alquilo inferior) , y con la condición de que cuando R1 representa un átomo de hidrógeno, R2 representa un grupo amino, R3 y R4 representan un átomo de flúor, R6 representa un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de nitrógeno, Y representa CR7 (en donde R7 representa un átomo de flúor) , Z representa CH, y W es CR8 (en donde R8 representa un átomo de cloro) , entonces R5 no es un grupo 3-hidroxiazetidin-l-ilo,- o una sal, éster o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable.

Como se describió en el párrafo precedente, cuando R1 es un grupo protector de carboxilo, el mismo puede ser cualquier residuo de éster de carboxilato que se segmenta de manera relativamente fácil para generar el grupo de carboxilo libre correspondiente. Los grupos protectores de carboxilo ejemplares incluyen aquellos que pueden ser eliminados por hidrólisis, reducción catalítica, y otros tratamientos bajo condiciones suaves tales como grupos de alquilo inferiores tales como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo i-propilo, un grupo n-butilo, un grupo i- butilo, un grupo t-butilo, un grupo pentilo, un grupo hexilo, y un grupo heptilo; grupos de alquenilo inferiores tales como un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo 1-propenilo, un grupo butenilo, un grupo pentenilo, un grupo hexenilo, y un grupo heptenilo; grupos aralquilo tales como un grupo bencilo; y grupos arilo tales como un grupo fenilo y un grupo naftilo; y aquellos que pueden ser eliminados fácilmente en el cuerpo tales como los grupos de alcanoiloxi inferior alquilo inferior tales como un grupo de acetoximetilo y un grupo de pivaloiloximetilo; un grupo de alcoxicarboniloxi inferior alquilo inferior tal como un grupo de metoxicarboniloximetilo y un grupo de 1-etoxicarboniloxietilo; un grupo de alcoximetilo inferior tal como un grupo metoximetilo; un grupo lactonilo tal como ftalidilo; un grupo de dialquilamino inferior alquilo inferior tal como un grupo de 1-dimetilaminoetilo; y un grupo de (5-metil-2-oxo-l, 3 -dioxol-4 - il) metilo .

Se señaló anteriormente que los substituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 , A, J1, J2, J3 , W, X, Y, Z e, f, y g están definidos aquí para conveniencia con respecto a la estructura química para los derivados del ácido piridonacarboxílico .

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un derivado del ácido piridonacarboxílico de la estructura del derivado del ácido piridonacarboxílico 1, en donde es CR , en donde R representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un grupo de alquilo inferior.

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un derivado de ácido piridonacarboxílico de la estructura del derivado de ácido piridonacarboxílico 1, en donde Rs es un grupo representado por las siguientes fórmulas (a) o (b) : (a) (CH2)e (b) N - Í (CCHH22ta)g--^ en donde A representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o NR9 (en donde R9 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo inferior), e representa un número desde 3 hasta 5, f representa un número desde 1 hasta 3, g representa un número desde 0 hasta 2, J1, J2, J3 , los cuales pueden ser los mismos o diferentes entre sí, representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo de alquilo inferior, un grupo de amino alquilo inferior, un grupo de amino, un grupo de alquilamino inferior, un grupo de alcoxi inferior, o un átomo de halógeno.

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un derivado de ácido piridonacarboxílico de la estructura del derivado del ácido piridonacarboxílico 1, en donde R5 es un grupo representado por la fórmula (a) . (a) (C En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un derivado de ácido piridonacarboxílico de la estructura del derivado del ácido piridonacarboxílico 1, en donde e en la fórmula (a) es 3 ó . (a) (C En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un derivado de ácido piridonacarboxílico de la estructura del derivado del ácido piridonacarboxílico 1, en donde R1 es un átomo de hidrógeno; R2 es un grupo de amino, un grupo de alquilamino inferior, o un grupo de di-alquilamino inferior; R3 'es un átomo de halógeno; R4 es un átomo de halógeno; R6 es un átomo de hidrógeno; X es un átomo de nitrógeno; Y y Z son CH o CR7 (en donde R7 es un grupo de alquilo inferior o un átomo de halógeno) ; y es CR8 (en donde R8 es un átomo de halógeno o un grupo de alquilo inferior) .

En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un derivado de ácido piridonacarboxílico de la estructura del derivado del ácido piridonacarboxílico 1, en donde R2 es un grupo amino, R3 es un átomo de flúor; R4 es un átomo de flúor; Y es CF; Z es CH; W es CR8 (en donde R8 es un átomo de cloro, un átomo de bromo o un grupo metilo) , y e en la fórmula (a) es 3. (a) En otras modalidades, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un ácido piridonacarboxílico, en donde el ácido piridonacarboxílico corresponde a la siguiente estructura; o una sal, éster o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. Este ácido piridonacarboxílico precedente también es conocido por los nombres de los códigos descritos públicamente de Abbott Laboratories ABT-492, Wakunaga Pharmaceutical Co . , Ltd. WQ 3034, Rib-X Pharmaceuticals , Inc., RX-3341, el delafloxacino de USAN, y también por los nombres químicos de ácido 1- (6-amino-3 , 5-difluoro-2-piridinil) - 8 -cloro-6-fluoro-1, 4-dihidro-7- (3-hidroxi-l-azetidinil) -4-oxo-3-quinolincarboxílico, el 1- (6-amino-3 , 5-difluoro-2-piridinil) -8-cloro-6-fluoro-1, -dihidro-7- (3-hidroxiazetidin-l-il) -4-oxo-3-quinolincarboxílico, 1- (6-amino-3 , 5-difluoro-2-piridinil) -8-cloro-6-fluoro-1, 4-dihidro-7- (3-hidroxi-l-azetidinil) -4-oxo, y el ácido 1- ( 6 -amino-3 , 5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-7- (3-hidroxiazetidin-1-il) -4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico. Esta forma del ácido carboxílico del compuesto corresponde al número de registro 189279-58-1 de CAS. Además, WO 2006/042034, citado anteriormente, describe la sal de D-glucitol de este compuesto, [1- (6-amino-3 , 5-difluoro-2-piridinil) -8 -cloro-6-fluoro-1, 4-dihidro-7- (3-hidroxi-azetidinil) -4-oxo-3-quinolincarboxilato de D-glucitol (sal)] y el trihidrato de la sal de D-glucitol de este compuesto [1- (6-amino-3 , 5-difluoro-2-piridin) -8-cloro-6-fluoro-1, 4-dihidro-7- (3-hidroxi-l-azetidinil) -4-oxo-3-quinolincarboxilato de D-glucitol trihidratado (sal)]. La sal de D-glucitol y el trihidrato de la sal del D-glucitol corresponden a los números de registro 352458-37-8 y 883105-02-0 de CAS, respectivamente. El D-glucitol corresponde al número de registro 6284-40-8 de CAS. WO 2006/042034 también describe una forma cristalina de la sal de D-glucitol caracterizada cuando se mide a aproximadamente 25 °C con la radiación de Cu-Ka, por la configuración de difracción del polvo mostrada en la figura 1 (véase WO 2006/042034) y la forma cristalina del trihidrato de la sal de D-glucitol cuando se mide a aproximadamente 95 °C con una radiación de Cu-Ka por la configuración de difracción del polvo mostrada en la figura 2 (véase WO 2006/042034) . Estas sales de D-glucitol son útiles en la presente invención. También, véase A.R. Haight et al., "Synthesis of the Quinolone ABT-492: Crystallizations for Optimal Processing"; Organic Process Research & Development (2006) , 10 (4) , 751-756.

Los términos "proceso a escala comercial" y "composición a escala comercial" se refieren a un proceso y composición, respectivamente, que es corrido o es producido como un solo lote de al menos aproximadamente 100 gramos.

Identificación y supresión de una impureza de dímero en el desarrollo del delafloxacino Véase, Hanselmann, R. , et al., "Identification and Suppression of a Dimer Impurity in the Development of Delafloxacin" , Organic Process Research & Development, vol . 13, pages 54-59 (2009) . 1 3 El delafloxacino es un antibiótico de 6-fluoroquinolona que está en desarrollo en Rib-X Pharmaceuticals , Inc. Durante las corridas de escalamiento iniciales para preparar el delafloxacino, hasta 0.43 % de una nueva impureza surge en la penúltima etapa de cloracion. Esta fue identificada como un aducto dimérico del delafloxacino . La aplicación subsiguiente del diseño de los experimentos (DoEs) conduce a la identificación de los factores responsables de esta impureza. La implementación del conocimiento obtenido de los DoEs habilitaron reproduciblemente la supresión de esta impureza a niveles aceptables .

La resistencia antimicrobiana en las instalaciones comunitarias y hospitalarias ha sido un asunto de salud publica creciente debido al surgimiento continuo de las cepas bacterianas resistentes a fármacos "múltiples. Véase (a) Crosgrove, S.E.; Carmeli, Y. Clin. Infect . Dis. 2003, 36, 1433. (b) Seybold, U. ; Kourbatova, E. V.; Johnson, J. G. Halvosa, S. J; ang, Y. F.; King, M. D.; Ray, S. M. ; Blumberg, H. M . Clin. Infect . Dis. 2006, 42, 647. y (c) Tenover, F. C; McDougal, L. K. ; Goering, R. V.; Killgore, G. ; Projan, S. J.; Patel, J. B.; Dunman, P.M.J. Clin. Microbiol. 2006, 44, 108.

El Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) está calificado como el patógeno aislado más frecuentemente en unidades de cuidado intensivo de los hospitales en los Estados Unidos de América y la incidencia de MRSA tuvo una presentación incrementada desde 35.9 % en 1992 hasta 64.4 % en el 2003. Véase Klevens, R. M . ; Edwards, J. R.; Tenover, F. C; McDonald, L. C; Horan, T . ; Gaynes, R. Clin. Infect. Dis. 2006, 42, 389.

Desde la introducción del ácido nalidíxico hace casi 40 años, los antibióticos de quinolona han ocupado un lugar prominente en la red de antibióticos. Las 6-fluoroquinolonas tales como el cicloproxacino han obtenido especialmente un papel de expansión en el tratamiento de las infecciones, debido a su amplio espectro de aplicación. Véase (a) Bush, K. Clin. Microbiol. Infect . 2004, 10 (Suppl. 4), 10. y (b) Emmerson, A. M.; Jones, A. M. J. Antimicrob. Chemother. 2003, 51 (Suppl . SI) , 13.

El delafloxacino es un antibiótico de 6-fluoroquinolona con excelente actividad antibacteriana contra los organismos gram-positivos , incluyendo tanto S aureus susceptible a meticilina como MRSA. El mismo está actualmente bajo ensayos clínicos de la clase II. El delafloxacino fue desarrollado inicialmente por Wakunaga Pharmaceuticals and Abbott Laboratories y subsiguientemente fue obtenido como licencia por Rib-X Pharmaceuticals , Inc.

La síntesis del delafloxacino inicialmente fue un desarrollo emprendido por Abbott Laboratories (esquema de reacción 1) y la etapa clave en este desarrollo es una cloración selectiva en la posición 8 de la quinolona funcional i zada 1 (la des-cloro quinolona) . Véase (a) Haight, A. R . ; Ariman, S. Z . ; Barnes D. M . ; Benz, N. J; Gueffier, F. X.; Henry, R. F . ; Hsu, M. C; Lee, E. C; Morin, L; Pearl , K. B . ; Peterson, M. J . ; Plata, D. J.; Willcox, D. R . ; Org . Process . Res. Dev. 2006, 4, 751, y (b) Barnes, D. M . ; Christensen, A.

C . ; Engstrom, K. M . ; Haight, A . R . ; Hsu, M. C; Lee, E. C . ; Peterson, M. J . ; Plata, D. J . ; Raje, P. S . ; Stoner, E. J.; Tedrow, J. S . ; Wagaw, S. Org. Process Res. Dev. 2006 , 4 , 803.

En este proceso una solución de 1 en una mezcla de acetato de metilo (MeOAc) y acetato de etilo es clorada utilizando NCS en la presencia de 3.5 % en mol de H2S04, produciendo 2. Esto es seguido por el intercambio de solventes y la saponificación con KOH para dar 3. El delafloxacino es obtenido después de la formación de la sal con la N-metil-D-glucamina.

Esquema de reacción 1: Síntesis del delafloxacino Delafloxacino A pesar del éxito inicial en la implementación de este proceso, se han encontrado dificultades durante el escalamiento de esta etapa porque hasta 0.43 % del área de una nueva impureza fueron detectadas por HPLC a RRT 1.60 después del aislamiento de 3. Adicionalmente , esta nueva impureza se volvió difícil de purgar durante la formación de la sal final. Por consiguiente, se decidió iniciar un estudio para identificar esta impureza, para entender como se forma la misma y para suprimir su generación. Resultados y descripción A pesar de numerosos intentos para aislar esta nueva impureza por HPLC, no se tuvo la capacidad para hacerlo y solamente el peso molecular fue establecido por HPLC-MS como 880 Da. El peso molecular medido de esta impureza es exactamente del doble del ácido 3, lo cual sugiere un derivado dimérico de este compuesto. El examen cercano del perfil de pureza del substrato de la reacción de cloración no condujo a la detección de ninguna impureza que pudiera ser asignada de manera semejante a una estructura dimérica y su formación fue atribuida por lo tanto a la secuencia de cloración-hidrólisis . Un número de aductos diméricos potenciales que podrían surgir en esta etapa fueron considerados, incluyendo 4, lo que pudiera resultar de la segmentación de la porción de azetidina en una unidad de 3 y para que reaccione con el grupo hidroxilo de un segundo compuesto. Para investigar esta posibilidad adicional,, se emprendió la síntesis de 4.

Esquema de reacción 2: Re trosíntesis de la impureza 4 supues ta .

Retrosintéticamente (esquema de reacción 2), la molécula 4 es desdoblada fácilmente en un amino alcohol 5 protegido adecuadamente y la quinolona 6 ; este último es un compuesto conocido. El fragmento 5 puede ser preparado á partir del clorhidrato de azet idin- 3 - ol 7 disponible comercialmente . Véase, (a) Yazaki, A.; Niino, Y.; Ohshita, Y.; Hirao, Y.; Amano, H . ; Hayashi, N.; Kuramoto, Y., Sol. Int. PCT WO 9711068, 1997, CAN: 126, 305587 y (b) Yazaki, A.; Aoki, S. Sol. Int. PCT WO 2001034595, 2001; CAN: 134, 366811.

La síntesis comenzó así a partir de 7, en el cual el nitrógeno fue protegido como un carbamato de bencilo para dar 8 con un rendimiento cuantitativo.

Este aducto fue alquilado con epiclorohidrina racémica para dar 9 con un rendimiento del 84 %. La abertura del epóxido de 9 con amoniaco dio 10, que se condensó sin purificación con 6 para dar 11 con un rendimiento total del 83 %. La desprotección del grupo de Cbz bajo condiciones de hidrogenac ión dio 12 con un rendimiento del 93 %. Una segunda condensación con 6 condujo a la formación del compuesto dimérico 13 con un rendimiento del 71 %. Después de la saponificación la impureza 4 supuesta fue obtenida con un 98 % de rendimiento.

Esquema de reacción 3: Síntesis de la impureza 4 Con el compuesto sintético 4 a la mano, la impureza desconocida en un lote contaminado de delaf loxacino fue comparada con el compuesto sintetizado 4 por medio de experimentos de adición y la comparación por HPLC-MS y HPLC-UV. Favorablemente, el compuesto sintético 4 correspondió de manera no ambigua con la impureza desconocida observada en los lotes fabricados previamente de delaf loxacino .

Para entender las características dinámicas de la formación de la impureza 4, se decidió investigar la reacción de cloración adicionalmente en un diseño de estudios de experimentos (DoE) . Los siguientes factores fueron elegidos para ser investigados en un estudio de DoE de resolución IV, sobre los intervalos como se especificaron: temperatura (15-25 °C), la cantidad de NCS (1.05-1.2 equivalentes) , la cantidad de H2S04 (2-5 % en mol) , el contenido de agua en el solvente (0-0.5 %) , el volumen del solvente (2-3 volúmenes) , el solvente (acetato de met i lo/ acetato de etilo) y la tasa de adición de NCS (0.05-0.3 vol/min) . Véanse, la tabla 1 que se da enseguida Tabla 1 Diseño Inicial del Experimento Tabla Experimental 5 10 # El experimento 17 se consideró de un valor atipico y fue ignorado para este análisis. 15 gura 4A, las tablas 2, 3, 4 que se dan enseguida Tabla 2 Tabla 3 Tabla 4 figura 4B, y la figura 4C, las figuras 5A, 5B y 5B-1, tabla 5 que se da enseguida Tabla 5 Robustez del Diseño del Experimento Tabla Experimental y la figura 6A, las tablas 6, 7, 8, 9 que se dan enseguida, Tabla 6 Tabla 7 /Análisis de la Varianza Fuente DF Suma de Cuadrados Prom . de Relación de cuadrados F Modelo 4 0.00105000 0.000262 11.9318 Error 5 0.00011000 0.000022 Prob>F C. Total 9 0.00116000 0.0090* Tabla 8 Tabla 9 la figura 6B y la figura 6C. Un total de 19 reacciones de cloración fueron efectuadas en un reactor MultiMaxTM, disponible de Mettler-Toledo, Inc. 1900 Polaris Parkway, Columbus, OH, 43240.

En cada caso, las muestras de las reacciones fueron apagadas después de 5 h, se saponificaron con KOH y las mezclas de la reacción sin refinar fueron analizadas por HPLC. Para determinar la cantidad de 4, las muestras cloradas 2 fueron saponificadas hasta 3. El valor del % del área para la impureza 4 que resultó en cada caso fue procesada y analizada utilizando el software de DoE. El diseño y análisis experimental se llevaron a cabo utilizando JMP, Design of Experimente, Versión 7, SAS Institute Inc., Cary, NC, 1989-2007, utilizando un ajuste gradual seguido por un método de mínimos cuadrados estándar.

Una excelente correlación de R2 de 0.997 fue obtenida después del procesamiento de los datos . De los efectos principales, las cantidades más elevadas de NCS, la reducción de la temperatura y la adición más rápida de la solución de NCS así como el uso de solventes secos, tuvo el mayor impacto benéfico sobre la supresión de la cantidad de la impureza 4 (figura 1) . El acetato de metilo que contiene menos de 500 ppm de agua fue utilizado, previo al ajuste cuando sea requerido por el experimento apropiado en los DoEs . Adicionalmente, una interacción fuerte fue observada entre la cantidad de NCS y el solvente, porque el acetato de metilo es preferido cuando solamente un ligero exceso de NCS es utilizado. Para suprimir cualquier sobrecloración de 2, se prefieren 1.05 equivalentes de NCS y por consiguiente el acetato de metilo fue elegido como el solvente de elección para esta etapa. Un análisis más detallado puede ser encontrado en la tabla 1, la figura 4A, las tablas 2, 3, 4, las figuras 4B y 4C, las figuras 5A, 5B y 5B-1, la tabla 5, y las figuras 6A, las tablas 6, 7, 8, 9, y las figuras 6B y 6C.

Desde un punto de vista mecanicista, se postula que la impureza 4 podría surgir de una activación catalizada con ácido, inicial, del anillo de azetidina que desencadena una secuencia de abertura del anillo inducida por el éster/cloruro isobutírico hasta 16. Durante la saponificación subsiguiente 16 reacciona con el compuesto intermedio de la hidrólisis 17 ó 3 ó 4 (Esquema de reacción 4) . La saponificación y la formación del epóxido subsiguiente de 16 previo a la condensación con 3 ó 17 no puede ser aplicada como una regla. La validez de esta secuencia fue reforzada además por un análisis de HPLC-MS subsiguiente de una reacción de cloración sin refinar antes de la saponificación. En ésta, una impureza con un peso molecular de 574 Da, que se iguala con 16, fue detectada en las cantidades aproximadamente iguales comparado con 4 después de la saponificación.

Esquema de reacción 4: Mecanismo propuesto de la impureza 4 Basado en este mecanismo hipotético, una dependencia del tiempo para la formación de 4 durante el proceso de cloración no puede ser excluida, y puesto que el tiempo de la reacción fue mantenido constante en el estudio de DoE, se decidió evaluar este parámetro independientemente. Una reacción de cloración fue efectuada utilizando 3.5 % de H2S04 y el acetato de metilo como el solvente a 15 °C y una muestra fue apagada después que la reacción se considero que va a ser complementada. Las muestras adicionales fueron apagadas después de 4 h y 6 h, saponificadas y analizadas por HPLC. De manera no sorprendente, un incremento gradual de la impureza 4 durante el transcurso del tiempo fue observada. Este resultado tiene un impacto sobre el control del proceso de cloración, porque un tiempo de regreso completo adecuado para la verificación por HPLC de esta reacción podría ser necesario para minimizar la formación de 4. Sin embargo, los experimentos subsiguientes mostraron que la reducción de la cantidad de H2S04 al 1 % redujo la cantidad de la impureza 4 producida durante el transcurso del tiempo sin tener un impacto significativo sobre el tiempo de la reacción de cloración o sobre la cantidad de 3 (figura 2) . Por consiguiente, un tiempo de retorno aceptable para el control en el proceso puede ser logrado cuando un nivel del 1 % de H2S04 es empleado como el catalizador.

Después de haber establecido un buen entendimiento de los parámetros críticos con respecto a la formación de esta impureza, un segundo estudio de DoE fue iniciado para probar la robustez de la reacción en el intervalo de operación del proceso anticipado. En esta, un estudio de DoE de la resolución IV fue diseñado con los siguientes factores que padecen una variación: temperatura (13-21 °C) , la cantidad de NCS (1.04-1.07 eq.), la velocidad de adición de NCS (30-75 minutos) y H2S04 (0.8-1.2 % en mol). Un total de 10 reacciones de cloración fueron efectuadas en un reactor MultiMaxTM. En cada caso, las muestras fueron apagadas y saponificadas después de pasar el control en el proceso. El % del área resultante de 4 fue procesado y analizado utilizando el software de DoE. Como se anticipó, la temperatura, la cantidad de NCS y de H2S0 tuvieron un efecto estadísticamente significativo sobre la cantidad de la impureza 4 en el intervalo de los parámetros estudiados. Sin embargo, suponiendo el escenario del peor caso en el perfilador de la predicción, la impureza 4 tuvo un valor de 0.11 % del área + 0.01 %, el cual está muy adentro del límite aceptable que ha sido establecido desde un lote toxicológi-co del delafloxacino (figura 3 ) .

Dos corridas de planta piloto subsiguientes de esta reacción confirman la eficacia de los cambios de los parámetros y del material de alta calidad con los niveles de la impureza 4 del 0.07 % que fueron obtenidos después de la saponificación.

En conclusión, se ha identificado exitosamente una impureza del dímero que fue detectada durante el escalamiento del delafloxacino . Los experimentos de DoE subsiguientes hicieron posible identificar los medios para controlar esta impureza a niveles aceptables a una escala pequeña así como en corridas de planta piloto.

Ej emplos Ejemplo 1: ácido 1- (6-amino-3, 5-difluoro-piridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-7- (3-hidroxi-azetidin-l-il) -4-oxo-l, 4-dihidro-quinolin-3-carboxílico, 3, Procedimiento mejorado: A una suspensión de 1 (3.1 kg, 6.15 mol) en acetato de metilo (8.6 kg) se agrega una solución de H2S04 (5.9 g, 62 mmol) y NCS (0.88 kg, 6.46 mol) en acetato de metilo (14.4 kg) a 10-17 °C dentro del transcurso de 45 minutos. La solución se agita a 13-19 °C durante 2 h, se apaga con 1.6 % de NaHC03 acuoso (12.6 kg) y la capa orgánica se lava con Na2S03 acuoso al 11 % (7 kg) . La solución de acetato de metilo fue intercambiada con solventes hasta 2 -propanol a 50 °C/vacío, luego se agregó una solución de KOH (1.1 kg, 19.7 mol) en agua (24.8 kg) y la mezcla se agita a 55 °C durante 5 h. Se agrega ácido acético acuoso al 13 % (2.6 kg) a 40 °C y la solución se siembra con 3 (27 g, 61 mmol) . La suspensión se agita durante 1 h a 40 °C y luego se agrega lentamente ácido acético acuoso al 13 % (11.7 kg) . Después de agitación una hora adicional a 40 °C la suspensión se enfría a temperatura ambiente, se filtra, se lava con agua (41 kg) y se seca a 60 °C/vacío para dar 3 como cristales amarillos .(2.5 kg, 91 %) . El material aislado 3 tuvo las mismas propiedades espectroscópicas como se reportaron.

Ejemplo 2: l-amino-3- (azetidin-3 -iloxi) -propan-2-ol-bis (ácido ?,?' -quinolona carboxílico) , 4 Ester bencílico del ácido 3-hidroxi-azetidin-l-carboxílico, 8: A una solución del clorhidrato de azetidin-3-ol 7 (25 g, 0.23 mol) en agua (150 mi) y THF (300 mi) se agrega K2C03 (63.1 g, 0.46 mol). La mezcla se agita durante 30 minutos a 20-25 °C. Luego se agrega cloroformiato de bencilo (40.9 g, 0.24 mol) dentro del transcurso de 30 minutos a 0-5 °C seguido por agitación de la mezcla toda la noche a 20-25 °C. El THF se remueve sobre un rotoevaporador a 30 °C/vacío y la mezcla se extrae con acetato de etilo (2 x 150 mi) . La capa orgánica combinada se lava con agua (1 x 50 mi) , se seca sobre Na2S04 y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-heptanos 1:1 y 4:1 para dar 8 como un aceite claro (47.3 g, 100 %) . E RMN (300 Hz, CDCI3) : d 3.72 (1H, d, J = 6.2 Hz) , 3,85 (2H, dd, J = 9.5, 4.4 Hz) , 4.17 (2H, dd, J = 9.5, 6.7 Hz) , 4.49-4.57 (1H, m) , 5.06 (2H, s) , 7.31-7.38 (5H, m) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) : d 59.2, 61.6, 66.9, 127.9, 128.1, 128.5, 136.5, 156.6; IR: (película) 3406, 1686, 1438 cm-l; ES-HRMS m/z (M++1H) cale, para CnHu Oj 208.0968, encontrado 208.0967.

Ester bencílico del ácido 3 -oxiranilmetoxi-azetidin-1-carboxílico, 9: A una solución de 8 (30 g, 0.15 mol) en DMSO (250 mi) se agrega lentamente una solución de NaOH (9.9 g, 0.25 mol) en agua (195 mi) a 15-25 °C. Se agrega epiclorohidrina (93.8 g, 1.01 mol) y la mezcla se agita a 20-25 °C durante 24 h. La mezcla se diluye con agua (300 mi) y se extrae con acetato de etilo (2 x 150 mi) . La capa orgánica combinada se lava con agua (2 x 50 mi) , se seca sobre Na2S0 y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-heptanos 3:2, produciendo 9 como un aceite claro (32.1 g, 84 %) . 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d 2.60 (1H, dd, J = 4.8, 2.6 Hz ) , 2.81 (1H, dd, J = 4.9, 4.2 Hz), 3.09-3.16 (1H, m) , 3.25 (1H, dd, J = 11.4, 6.2 Hz) , 3.68 (1H, dd, J = 11.5, 2.5 Hz), 3.89-3.97 (2H, m) , 4.15-4.24 (2H, m) , 4.29-4.37 (1H, m) , 5.09 (2H, s) , 7.28-7.36 (5H, m) ; 13C RMN (75 MHz, CDCl3) : d 44.2, 50.4, 56.7, 56.9, 66.7, 68.6, 70.0, 128.0, 128.1, 128.5, 136.6, 156.5; IR: (película) 2951, 1709, 1420 cm-l; ES-HRMS m/z: (M++1H) cale. para C14H18N04 264.1230, encontrado 264.1230.

Ester etílico del ácido 1- (6-amino-3 , 5-difluoro-piridin-2-il) -7- [3- (l-benciloxicarbonil-azetidin-3-iloxi) -2-hidroxi-propilamino] - 8 -cloro- 6 - fluoro-4 -oxo-1,4-dihidro-quinolin-3 -carboxílico, 11: Una mezcla de 9 (19 g, 72.2 mmol) en NH4OH concentrado (380 mi) y NH3 7M en MeOH (86 mi) se agita durante 5 h a temperatura ambiente. La solución clara se concentra y se seca azeotrópicamente sobre tolueno. El aceite claro residual y 6 (20 g, 48.1 mmol) se disuelven en NMP (150 mi). Se agrega N, -diisopropiletilamino (12.4 g, 96.2 mmol) y la solución se agita a 70 °C durante 3 h. La solución se vierte en ácido cítrico 1 N/hielo (300 mi) y se extraen con acetato de etilo (2 x 150 mi) . La capa orgánica combinada se lava con agua (2 x 100 mi), se seca sobre Na2S04 y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-heptanos 1:1 seguido por acetato de etilo-MeOH 95:5, produciendo 11 como una espuma amarilla (27.1 g, 83 %) . ""? RMN (300 MHz, CDC13) : d 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz) , 3.35-3.52 (4H, m) , 3.62-3.77 (1H, m) , 3.84-3.91 (2H, m) , 3.95-4.08 (1H, m) , 4.15 (2H, dd, J = 9.3, 6.5 Hz) , 4.23-4.30 (1H, m) , 4.35 (2H, C, J = 7.1 Hz) , 4.85-5.13 (3H, S amp . ) , 5.08 (2H, s), 7.18-7.25 (1H, m) , 7.31-7.35 (5H, m) , 7.99 (1H, dd, J = 13.7, 3.1 Hz) , 8.31 (1H, s) ; 13C RMN (75 MHz, CDCl3) : d 14.4, 48.5 (d, JF = 10 Hz) , 56.6, 61.1, 66.9, 68.6, 69.3, 70.8, 107.2, 111.5, 112.6 (d, JF=24 Hz) , 113.2 (m) , 120.6, 128.0, 128.1, 128.5, 134.1, (d, JF = 5Hz), 134.7 (m) , 136.5, 139.2 (d, JF = 13 Hz) , 144.9 (d, JF = 253 Hz) , 144.4 (d, JF = 13 Hz) , 145.6 (dd, JF = 262, 4 Hz) , 149.9 (d, JF = 246 Hz) , 150.0, 156.5, 164.7, 172.9; IR : (KBr) , 2949, 1700, 1615 cm-l; ES-HRMS m/z: (M++1H) cale, para C31H30CIF3N5O7 676.1780, encontrado 676.1762. Ester etílico del ácido 1- (6-amino-3, 5-difluoro-piridin-2-il) -7- [3- (azetidin-3-iloxi) -2 -hidroxi-propilamino] -8-cloro-6-fluoro-4-oxo-l, 4 -dihidro-quinolin-3 -carboxílico, 12 : A una suspensión de Pd al 10 % sobre carbón (2.1 g) en MeOH (20 mi) se agrega una solución de 11 (13.7 g, 20.3 mmol) en MeOH (230 mi) . La mezcla se hidrogena a 1 atm durante 1 h, se filtra sobre Hyflo y se evapora produciendo 12 como cristales de color beige (10.3 g, 93 %) . P.f. 148-152 °C; ?? RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz) , 3.27 (1H, d, J = 5.0 Hz) , 3.28-3.80 (10H, m) , 4.19 (1H, s amp.), 4.21 (2H, c, J = 7.1 Hz), 5.86 (1H, s) , 6.74 (2H, s) , 7.84 (1H, d, J = 13.8 Hz) , 7.94 (1H, dd, J = 9.7, 9.0 Hz) , 8.43 (1H, s) ; 13C RMN (75 MHz, CDCl3): 8 14.1, 48.4 (d, JF = 10 Hz). , 53.6, 60.2, 38.4, 70.4 (d, JF = 4 Hz) , 72.1, 106.4 (d, JF = 6 Hz) , 111.0, 111.3 (d, JF = 23 Hz) , 113.6 (d, JF = 23, 21 Hz) , 118.9 (d, JF = 6 Hz), 133.8 (d, JF = 13 Hz) , 134.2, 139.5 (d, JF = 12 Hz) , 143.3 (dd, JF = 248, 4 Hz) , 145.0 (dd, JF = 259, 5 Hz), 145.6 (d, JF = 14 Hz) , 149.3 (d, JF = 245 Hz) , 149.5, 163.5, 171.0; IR: (KBr) 1697, 1614, 1496, 1457 cm-l; ES-HRMS m/z: (M++1H) cale, para C23H24CIF3 5O5 542.1413, encontrado 542.1391. • l-amino-3- (azetidin-3-ilóxi) -propan-2 -ol-bis (diéster de ?,?'- guinolona) , 13 : Una solución de 12 (9.6 g, 17.7 mmol) , 6 (7.8 g, 1.86 mmol), y ?,?' -diisopropiletilamina (4.6 g, 35.4 mmol) en NMP (150 mi) se agita a 55 °C durante 3 h. La solución se vierte en ácido cítrico 1 N/hielo (300 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 mi) . La capa orgánica combinada se lava con agua (2 x 100 mi) , se seca sobre Na2S04 y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-MeOH 95:5. La espuma amarilla obtenida fue recristalizada con CH2Cl2-MeOH 9:1 (160 mi), produciendo 13 como cristales beige (11.8 g, 71 %) . P.f. 184-187 °C. 1H RMN (300 MHz , DMS0-d6) : d 1.26 (6H, t J = 7.1 Hz) , 3.29-3.48 (3H, m) , 3.49-3.62 (1H, m) , 3.73-3.82 (1H, m) , 4.12-4.30 (3H, m) , 4.21 (4H, c, J = 7.1 Hz) , 4.52-4.65 (2H, m) , 5.13-5.22 (1H, m) , 5.83-5.92 (1H, m) , 6.72 (4H, s) , 7.73 (1H, d, = 13.9 Hz) , 7.82 (1H, d, J = 13.9 Hz) , 7.92 (1H, t, J = 9.6 Hz) , 7.93 (1H, t, J = 8.7 Hz), 8.41 (2H, s) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) : d 12.3 (2x) , 46.4 (d, JF = 11 Hz) , 58.4 (2x) , 61.9 (2x) , 66.7, 67.3 (d, JF = 4 Hz) , 69.1, 103.4 (d, JF = 6 Hz), 104.6 (d, JF = 6 Hz) , 108.7 (d, JF = 23 Hz) , 109.2, 109.4 (d, JF = 23 Hz) , 109.5, 111.7 (dd, JF = 25, 24 Hz) , 111.8 (dd, JF = 25, 24 Hz), 117.1 (d, JF = 7 Hz) , 117.8 (d, JF = 6 Hz) , 132.1 (dd, JF = 17, 4 Hz), 132.2, 132.5, 133.5, 137.7 (d, JF = 12 Hz) , 139.4 (d, JF = 12 Hz) , 141.0 (dd, JF = 247, 5 Hz) , 141.5 (dd, JF = 248, 5 Hz) , 143.0 (dd, JF = 259, 5 Hz), 143.3 (dd, JF = 259, 5 Hz) , 143.8 (2x, d, JF = 15 Hz) , 147.5 (d, JF = 245 Hz) , 147.7, 147.8, 148.1 (d, JF = 247 Hz) , 161.7 (2x) , 169.1, 169.2; IR: (KBr) 1728, 1615, 1491, 1448 cm-1; ES-HRMS m/z: (M++1H) cale, para C4oH33Cl2F6 808 937.1697, encontrado 937.1696. l-amino-3- (azetidin-3-iloxi) -propan-2 -ol-bis (ácido ?,?'-guinolona carboxilico), 4: A una suspensión de 13 (17.0 g, 18.1 mmol) en 2-propanol (75 mi) se agrega una solución de KOH 1N (127 mi, 126.7 mmol) . Después de la agitación de la mezcla a 55 °C durante 3.5 h, la solución se enfría a 30 °C y una solución de AcOH (12.4 g, 206.5 mmol) disuelta en agua (94 mi) fue agregada dentro del transcurso de 1 h. La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 2 h, se filtra, se lava con agua (3 x 40 mi) y se seca a 50 °C/vacío, produciendo 4 como cristales amarillos (15.7 g, 98 %) . P.f. 198-205 °C (descomposición); *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 3.28-3.45 (2H, m) , 3.45-3.78 (2H, m) , 3.79-3.88 (1H, m) , 4.16-4.33 (3H, m) , 4.61-4.75 (2H, m) , 5.25 (1H, s amp.), 6.23-6.35 (1H, m) , 6.76 (4H, s) , 7.79 (1H, d, J = 13.7 Hz), 7.90 (1H, d, J = 13.8 Hz) , 7.93 (2H, dd, J = 9.7, 2.4 Hz) , 8.70 (1H, s) , 8.71 (1H, s) , 14.59 (2H, s amp.): 13C RMN (75 MHz , CDC13) : d 48.1 (d, JF = 11 Hz) , 63.8, 68.4, 69.0 (d, JF = 5 Hz) , 70.6 (d, JF = 6 Hz) , 104.5 (d, JF = 6 Hz) , 105.9 (d, JF = 7 Hz) , 107.8, 108.2, 109.8 (d, JF = 23 Hz) , 110.8 (d, JF = 23 Hz) , 113.4 (d, JF = 23 Hz), 113.7 (d, JF = 23 Hz) , 115.8 (d, JF = 8 Hz) , 116.6 (d, JF = 8 Hz) , 133.3 (dd, JF = 14, 3 Hz) , 133.5 (dd, JF = 14, 4 Hz), 134.8, 135.9, 141.0 (d, JF = 12 Hz) , 142.1 (d, JF = 12 Hz), 142.8 (dd, JF = 249, 5 Hz) , 143.3 (dd, JF = 249, 5 Hz) , 145.1 (dd, JF = 259, 5 Hz) , 145.4 (dd, JF = 260, 5 Hz), 145.6 (2x, d JF = 15 Hz) , 149.5 (d, JF = 248 Hz) , 150.1 (2x) , 150.2 (d, JF = 249 Hz) , 164.7, 164.8, 175.8 (d, JF = 3 Hz) , 175.9 (d, JF = 3 Hz) ; IR: (KBr) 1727, 1622, 1489, 1439 cm-1; ES-HR S m/z: (M++1H) cale, para C36H25C12F6 808 881.1071, encontrado 881.1090.

Materiales experimentales adicionales Las tablas y los análisis experimentales de los estudios de DoE son provistos adicionalmente en la figura 4A, las tablas 2, 3, 4, las figuras 4B y 4C, las figuras 5A, 5B y 5B-1, la tabla 5, y las figuras 6A, las tablas 6, 7, 8, 9, y las figuras 6B y 6C.

Formulación y administración Los compuestos de la presente invención pueden ser practicados suministrando los compuestos de la presente invención utilizando cualquier portador adecuado. La dosis del compuesto activo, el modo de administración y el uso del portador adecuado dependerá del paciente y el sujeto propuestos y el microorganismo objetivo, por ejemplo, el organismo bacteriano objetivo. Las formulaciones, tanto para uso médico humano como para uso veterinario, de los compuestos de acuerdo con la presente invención típicamente incluyen tales compuestos en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable.

El portador debe ser "aceptable" en el sentido de que sea compatible con los compuestos de la presente invención y no perjudiciales para el receptor. Los portadores farmacéuticamente aceptables, a este respecto, están propuestos para incluir cualquiera y la totalidad de los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes retardantes de la absorción, y semejantes, compatibles con la administración farmacéutica. El uso de tal medio y de los agentes para las substancias farmacéuticamente activas ya es conocido en el arte. Excepto por lo que respecta a cualquier medio o agente convencional que sea incompatible con el compuesto activo, está contemplado el uso del mismo en las composiciones. Los compuestos activos suplementarios (identificados o diseñados de acuerdo con la invención y/o conocidos en el arte) también pueden ser incorporados en las composiciones. Las formulaciones pueden ser presentadas convenientemente en una forma de dosificación unitaria y pueden ser preparados por cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte de la farmacia/microbiología. En general, algunas formulaciones son preparadas llevando el compuesto en asociación con un portador líquido o un portador sólido finamente dividido o ambos, y luego, si es necesario, conformar el producto en la formulación deseada.

Una composición farmacéutica de la invención debe ser formulada para que sea compatible con su ruta propuesta de administración. Las soluciones y suspensiones pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como el agua, una solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles , glicerina, propilenglicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metil parabenos; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiamintetracético, amortiguadores tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como el cloruro de sodio o la dextrosa. El pH puede ser ajustado con ácidos o bases, tales como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio.

Una amplia variedad de formulaciones y métodos de administración, incluyendo, por ejemplo, formulaciones intravenosas y métodos de administración pueden ser encontrados en S.K. Niazi, ed. , Handbook of Pharmaceutical Formulations , Vol . 1-6 [Vol . 1 Compressed Solid Products, Vol. 2 Uncompressed Drug Products, Vol. 3 Liquid Products, Vol 4. Semi-Solid Products, Vol 5. Over the Counter Products, y Vol. 6 Sterile Products], CRC Press, 27 abril 2004.

Las soluciones útiles para administración oral o parenteral pueden ser preparadas por cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte farmacéutico, descritos, por ejemplo, en Remington' s Pharmaceutical Sciences 18/a. ed. Mack Publishing Company, 1990) . Las formulaciones para administración parenteral también pueden incluir el glicocolato para administración bucal, metoxisalicilato para administración rectal, o ácido cítrico para administración vaginal. La preparación parenteral puede estar encerrada en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis múltiples hechos de vidrio o de plástico. Los supositorios para administración rectal también pueden ser preparados mezclando el fármaco con un excipiente no irritante tal como manteca de cacao, otros diglicéridos , u otras composiciones que sean sólidas a temperatura ambiente y líquidas a las temperaturas corporales. La formulación también puede incluir, por ejemplo, polialquilenglicoles tales como polietilenglicol , aceites de origen vegetal, y naftálenos hidrogenados. Las formulaciones para administración directa pueden incluir glicerol y otras composiciones de alta viscosidad. Otros portadores parenterales potencialmente útiles para estos fármacos incluyen las partículas de copolímero de etileno-acetato de vinilo, bombas osmóticas, sistemas de infusión implantables , y liposomas. Las formulaciones para administración por inhalación pueden contener como excipientes, por ejemplo, lactosa, o pueden ser soluciones acuosas que contengan, por ejemplo, éter polioxietilen- 9-laurílico, glicocolato y desoxicolato, o soluciones aceitosas para administración en la forma de gotas nasales, o como un gel que va a ser aplicado intranasalmente . Los enemas de retención también pueden ser utilizados para suministro rectal .

Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden estar en la forma de: unidades discretas tales como cápsulas, cápsulas de gelatina, sobrecitos, tabletas, trociscos, o pastillas, conteniendo cada una, una cantidad predeterminada del fármaco; una composición en polvo o granular; una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o una emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite. El fármaco también puede ser administrado en la forma de un bolo, electuario o pasta. Una tableta se puede hacer comprimiendo o moldeando el fármaco opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas por compresión, en una máquina adecuada, del fármaco en una forma que fluye libremente tal como un polvo o gránulos, mezclado opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, un agente de dispersión o activo superficialmente. Las tabletas moldeadas se pueden hacer por moldeo, en una máquina adecuada, de una mezcla del fármaco pulverizado y del portador adecuado humedecido con un diluyente líquido inerte.

Las composiciones orales generalmente incluyen un diluyente inerte o un portador comestible. Para el propósito de una administración terapéutica oral, el compuesto activo puede ser incorporado con los excipientes. Las composiciones orales preparadas utilizando un portador fluido para su uso como un enjuague bucal incluyen el compuesto en el portador fluido y son aplicadas oralmente y masticadas y expectoradas o tragadas. Los agentes de aglutinación compatibles farmacéuticamente, y/o los materiales adyuvantes pueden ser incluidos como parte de la composición. Las tabletas, pildoras, cápsulas, trociscos y semejantes, pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza semejante: un aglutinante tal como una celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina, un excipiente tal como almidón o lactosa; un agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotes; un agente antifricción tal como un dióxido de silicio coloidal; un agente endulzante tal como sucrosa o sacarina; o un agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo, o un saborizante de naranja.

Las composiciones farmacéuticas útiles para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles (en donde sean solubles en agua) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. Para administración intravenosa, los portadores adecuados incluyen una solución salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, NJ) , o una solución salina amortiguada con fosfato (PBS) . La misma debe ser estable bajo las condiciones de la fabricación y almacenamiento y debe ser conservada contra la acción contaminante de los microorganismos tales como las bacterias y los hongos. El portador puede ser un solvente o un medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol , y polietilenglicol líquido) , y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada puede ser mantenida, por ejemplo, por el uso de un recubrimiento tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de la dispersión y por el uso de agentes tensioactivos . En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol, cloruro de sodio en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede llevar a cabo incluyendo en la composición un agente que retarde la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

Las soluciones inyectables estériles pueden ser preparadas incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en un solvente apropiado con uno o una combinación de los ingredientes enumerados anteriormente, cuando sea requerido, seguido por filtración en condiciones estériles. En general, las dispersiones son preparadas incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básica y los otros ingredientes requeridos de aquellos enumerados anteriormente. En el caso de los polvos estériles para la preparación de las soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación incluyen el secado al vacío y secado por congelamiento que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional a partir de una solución filtrada previamente en condiciones estériles del mismo.

Las formulaciones adecuadas para administración intra-articular pueden estar en la forma de una preparación acuosa estéril del fármaco que puede estar en una forma microcristalina, por ejemplo, en la forma de una suspensión microcristalina acuosa. Las formulaciones liposómicas o los sistemas de polímeros biodegradables también pueden ser utilizados para presentar el fármaco para una administración tanto intra-articular como oftálmica.

Las formulaciones adecuadas para administración tópica, incluyendo el tratamiento de los ojos, incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas tales como linimentos, lociones, geles, soluciones de aplicación, emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite tales como cremas, ungüentos o pastas, o soluciones o suspensiones tales como gotas. Las formulaciones para administración tópica a la superficie de la piel pueden ser preparadas por la dispersión del fármaco con un portador dermatológicamente aceptable tal como una loción, crema, ungüento o jabón. Son útiles los portadores capaces de formar una película o una capa sobre la piel para localizar la aplicación y para inhibir la remoción. Para administración tópica a las superficies del tejido interno, el agente puede ser dispersado en un adhesivo para tejido, líquido, u otra substancia que se sabe que mejora la absorción para la superficie del tejido. Por ejemplo, las soluciones de hidroxipropilcelulosa o de fibrinógeno/trombina pueden ser utilizadas de manera ventajosa. Alternativamente, las soluciones del recubrimiento del tejido, tales como las formulaciones que contienen pectina, pueden ser utilizadas.

Para tratamientos por inhalación, la inhalación del polvo (formulaciones auto-propulsadas o formulaciones de rociado) distribuidas con una solución de rociado, pueden ser utilizadas como un nebulizador, o un atomizador. Tales formulaciones pueden estar en la forma de un polvo fino para administración pulmonar a partir de un dispositivo de inhalación de un polvo o formulaciones de distribución del polvo auto-propulsadas. En el caso de una solución autopropulsada y formulaciones de rociado, el efecto puede ser logrado ya sea por la elección de una válvula que tiene las características de rociado deseadas (es decir, que son capaces de producir un rociado que tiene el tamaño de partícula deseado) o por la incorporación del ingrediente activo como un polvo suspendido en un tamaño de partícula controlado. Para administración por inhalación, los compuestos también pueden ser suministrados en la forma de un rociado en aerosol desde un recipiente presurizado o un distribuidor que contiene un propulsor adecuado, por ejemplo, un gas tal como dióxido de carbono, o un nebulizador.

La administración sistémica también puede ser por un medio transmucosal o transdérmico . Para administración transmucosal o transdérmica, los agentes de penetración apropiados para la barrera que va a ser permeada son utilizados en la formulación. Tales agentes de penetración generalmente ya son conocidos en el arte, e incluyen, por ejemplo, para administración transmucosal, los detergentes y las sales biliares. La administración transmucosal puede ser efectuada por medio del uso de soluciones de rociado nasal o supositorios. Para administración transdérmica, los compuestos activos típicamente son formulados en ungüentos, emplastos, geles, o cremas como se sabe generalmente en el arte.

Los compuestos activos pueden ser preparados con portadores que protegerán el compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, tales como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas de suministro microencapsulados . Se pueden utilizar polímeros biocompatibles , biodegradables, tales como acetato de vinilo etileno, polianhídridos , ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres , y ácido poliláctico. Los métodos para la preparación de tales formulaciones serán evidentes para aquellos expertos en el arte. Las formulaciones liposómicas también pueden ser utilizadas como portadores farmacéuticamente aceptables. Estos pueden ser preparados de acuerdo con los métodos conocidos por aquellos expertos en el arte, por ejemplo, como se describe en la patente U.S. No. 4,522,811.

Las composiciones orales o parenterales pueden ser formuladas en una forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma unitaria de dosificación se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para el sujeto que va a ser tratado; cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada del compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. La especificación para las formas de dosificación unitarias de la invención están dictadas por y dependen directamente de las características únicas del compuesto activo y el efecto terapéutico que va a ser logrado, y las limitaciones inherentes en la parte de la composición tales como un compuesto activo para el tratamiento de los individuos. Además, la administración puede ser por inyecciones periódicas de un bolo, o se pueden hacer más continuas por la administración intravenosa, intramuscular o intraperitoneal desde un depósito externo (por ejemplo una bolsa intravenosa).

En donde una adhesión a una superficie del tejido sea deseable, la composición puede incluir el fármaco dispersado en una composición de fibrinógeno-trombina u otro bioadhesivo. El compuesto puede ser pintado, rociado entonces o aplicado de otra manera a la superficie deseada del tejido. Alternativamente, los fármacos pueden ser formulados para administración parenteral u oral a los seres humanos o mamíferos, por ejemplo, en cantidades efectivas, por ejemplo, cantidades que proporcionan concentraciones apropiadas del fármaco a un tejido objetivo durante un período de tiempo suficiente para inducir el efecto deseado.

En donde el compuesto activo va a ser utilizado como parte de un procedimiento de trasplante, el mismo puede ser provisto al órgano o tejido viviente que va a ser trasplantado previo a la remoción del tejido u órgano desde el donador. El compuesto puede ser provisto al huésped donador. Alternativamente, o de manera adicional, una vez removido del donador, el órgano o tejido viviente puede ser colocado en una solución de conservación que contiene el compuesto activo. En todos los casos, el compuesto activo puede ser administrado directamente al tejido deseado, como por inyección al tejido, o puede ser provisto sistémicamente, ya sea por administración oral o parenteral, utilizando cualquiera de los métodos o formulaciones descritas aquí y/o conocidas en el arte. En donde el fármaco comprende una parte de un tejido o una solución de conservación del órgano, cualquier solución de conservación disponible comercialmente puede ser utilizada de manera ventajosa. Por ejemplo, las soluciones útiles conocidas en el arte incluyen la solución de Collins, la solución de isconsin, la solución de Belzer, la solución de Eurocollins y la solución de Ringer tratada con lactato.

En conjunción con los métodos de la presente invención, las características farmacogenómicas (es decir, el estudio de la relación entre un genotipo individual y aquella de la respuesta individual con respecto a un compuesto o fármaco extraño) pueden ser consideradas. Las diferencias en el metabolismo de las substancias terapéuticas pueden conducir a toxicidad severa o falla terapéutica por la alteración de la relación entre la dosis y la concentración en la sangre del fármaco activo farmacológicamente. Por consiguiente, un médico o especialista puede considerar la aplicación como un conocimiento obtenido en los estudios farmacogenómicos relevantes en la determinación de ya sea administrar un fármaco así como la adaptación de la dosis y/o como un régimen terapéutico de tratamiento con el fármaco.

En general, una cantidad efectiva de la dosificación del compuesto activo estará en el intervalo desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día, más preferentemente desde aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día. La cantidad administrada también dependerá probablemente de variables tales como el tipo de cirugía o del procedimiento médico invasivo, del estado de salud total del paciente, del efecto biológico relativo del compuesto suministrado, de la formulación del fármaco, de la presencia y tipos de excipientes en la formulación, y la ruta de administración. También, se va a entender que la dosificación inicial administrada puede ser incrementada más allá del nivel superior anterior para lograr rápidamente el nivel en la sangre o el nivel en el tejido, deseado, o la dosificación inicial puede ser más pequeña que la óptima.

Las dosis no limitativas del compuesto activo comprenden desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1500 mg por dosis. Los ejemplos no limitativos de las dosis, que pueden ser formuladas como una dosis unitaria para administración conveniente a un paciente, incluyen: aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1125 mg, aproximadamente 1150 mg, aproximadamente 1175 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1225 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1275 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1325 mg, aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1375 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1425 mg, aproximadamente 1450 mg, aproximadamente 1475 mg, y aproximadamente 1500 mg. Las dosis anteriores son útiles para la administración de los compuestos de la presente invención de acuerdo con los métodos de la presente invención.

Como es entendido por cualquiera con experiencia ordinaria en el arte, en general, cuando las dosificaciones son descritas para una substancia activa farmacéutica, la dosificación está dada con base en la porción activa u original. Por lo tanto, si se trata de una sal, hidrato, u otra forma de la porción original o activa que es utilizada, un ajuste correspondiente en el peso del compuesto tiene que ser realizado, aunque la dosis todavía es referida con base en la porción original o activa suministrada. Como un ejemplo no limitativo, si la porción original o activa de interés es un ácido monocarboxílico que tiene un peso molecular de 250, y si la sal de monosodio del ácido es deseable que sea suministrada a la misma dosificación, entonces se hace un ajuste reconociendo que la sal de monosodio podría tener un peso molecular de aproximadamente 272 (es decir menos 1 H o 1.008 unidades de masa atómica y más 1 Na o 22.99 unidades de masa atómica) . Por lo tanto, una dosificación de 250 mg del compuesto activo u original podría corresponder a aproximadamente 272 mg de la sal de monosodio, que también podría suministrar 250 mg del compuesto original o activo. Dicho de otra manera, aproximadamente 272 mg de la sal de monosodio podría ser equivalente a 250 mg de dosificación del compuesto activo u original.

Todos los porcentajes y relaciones utilizadas aquí, a menos que se indique de otra manera, son en peso. La impureza dimérica porcentual es en una base del porcentaje del área, típicamente como es calificado por la HPLC analítica .

De principio a fin de la descripción, en donde las composiciones se describen que tienen, que incluyen, o que comprenden componentes específicos, está contemplado que las composiciones también consisten esencialmente de, o consisten de, los componentes descritos. De manera semejante, en donde los métodos o procesos se describen teniendo, incluyendo, o comprendiendo etapas de proceso específicas, los procesos también consisten esencialmente de, consisten de, las etapas de procesamiento descritas. Además, se debe entender que el orden de las etapas o el orden para efectuar ciertas acciones es inmaterial siempre que la invención permanezca operativa. Además, dos o más etapas o acciones pueden ser llevadas a cabo simultáneamente.

Ejemplos de la formulación Formulación para la administración intravenosa Ingredientes Cantidad Compuesto antimicrobiano 0.1-1500 mg totales Dextrosa, USP 50 mg/ml Citrato de sodio, USP 1.60-1.75 mg/ml Ácido cítrico, USP 0.80-0.90 mg/ml Agua, USP c . s .

Esta formulación para la administración intravenosa es formulada calentando el agua para inyección aproximadamente a 60 °C. A continuación, se agregan el citrato de sodio, ácido cítrico y dextrosa y se agitan hasta que se disuelven. Se agrega una solución o suspensión acuosa del compuesto antimicrobiano a la mezcla previa y se agita hasta que se disuelve. La mezcla se enfría a 25 °C con agitación. El pH es medido y ajustado si es necesario. Por último, la mezcla es llevada hasta el volumen deseado, si es necesario, con agua para inyección. La mezcla se filtra, se llena en el recipiente deseado (vial, jeringa, recipiente para infusión, etc.), recubierta y esterilizada con calentamiento en condiciones húmedas terminalmente .

Esta formulación es útil para administración intravenosa, ya sea como un bolo o infusión, a un paciente .

Tabletas para administración oral Ingredientes por tableta por OOO tabletas Compuesto antimicrobiano 0.1- 1500 mg 0.4-6000 g Lactosa anhidra, NF 110.45 mg 441.8 g Celulosa microcristalina, NF 80.0 mg 320.0 g Polvo impalpable de NF 1.00 mg 4.0 g estearato de magnesio Croscarmelosa sódica NF tipo A 2.00 mg 8.0 mg El compuesto antimicrobiano (cualquiera de los compuestos equivalentes para la concentración de suministro deseada, por ejemplo, 50 a 1500 mg por tableta) es premezclado con 1/3 de la celulosa microcristalina NF y 1/2 de la lactosa anhidra NF en un mezclador de cinta helicoidal durante 5 minutos a 20 rpm. A la premezcla se agregan las restantes 2/3 partes de la celulosa microcristalina NF y la restante 1/2 parte de la lactosa anhidra NF. Esta es mezclada durante 10 minutos a 20 rpm. La croscarmelosa sódica es agregada a los polvos mezclados y se mezcla durante 5 minutos a 20 rpm. Finalmente, el estearato de magnesio es agregado a la mezcla haciéndolo pasar a través de un tamiz de malla 90 y combinado durante unos 5 minutos adicionales a 20 rpm. La mezcla lubricada es comprimida para proporcionar tabletas de 500 mg del ingrediente activo.

Estas tabletas son útiles para la administración oral a un paciente.

Incorporación para referencia La descripción completa de cada uno de los documentos de patente, incluyendo los certificados de corrección, los documentos de solicitud de patente, artículos científicos, reportes gubernamentales, sitios de la red, y otras referencias de aquí, son incorporadas para referencia en su totalidad para todos los propósitos. En el caso de un conflicto en la terminología, la que controla es la presente especificación.

Equivalentes La invención también puede ser incluida en otras formas específicas sin apartarse del espíritu o características esenciales de la misma. Por lo tanto, las modalidades precedentes van a ser consideradas en todos los aspectos ilustrativas en lugar de limitativas sobre la invención descrita aquí. El alcance de la invención está indicado así por las reivindicaciones anexas en lugar de por la descripción precedente, y todos los cambios que lleguen a estar dentro del significado e intervalo de equivalencia de las reivindicaciones, están propuestos para ser abarcados allí.

Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones .

1. Un proceso para preparar un compuesto de quinolona, caracterizado porque comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de des-cloro quinolona o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable con un agente de cloración y un ácido, en donde menos de aproximadamente 0.40 % de la impureza dimérica sobre una base de porcentaje del área de la quinolona es producida.

2. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de quinolona es un ácido 1- (6-amino-3 , 5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-7- (3-hidroxiazetidin- 1- il ) -4-oxo-l , 4-dihidroquinolin-3-carboxílico o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable y el compuesto de des-cloro quinolona es el ácido 1- (6-amino-3 , 5-difluoropiridin-2-il) -6-fluoro-7- (3-hidroxi-azetidin-l-il) -4-oxo-1, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable.

3. Un proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la impureza dimérica es el l-amino-3- (azetidin-3-iloxi) -propan-2-ol-bis (ácido ?,?' -quinolona carboxílico) , o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable.

4. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente de cloración es la N-clorosuccinimida .

5. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido se selecciona del grupo que consiste de ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido trifluoroacético, ácido tríflico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, o ácido perclórico, y mezclas de los mismos.

6. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido es el ácido sulfúrico.

7. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la reacción es corrida a una temperatura desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 30 °C.

8. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la relación molar de la N-clorosuccinimida con respecto a la des-cloro quinolona es mayor que aproximadamente 1.

9. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la relación molar del ácido sulfúrico con respecto a la des-cloro quinolona es desde aproximadamente 0.005 hasta aproximadamente 0.05.

10. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque utiliza un éster de acetato como un solvente.

11. Un proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el éster de acetato se selecciona del grupo que consiste de acetato de metilo, acetato de etilo, y mezclas de los mismos.

12. Un proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el éster de acetato es el acetato de metilo.

13. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende la etapa adicional de hacer reaccionar el compuesto de quinolona con una base.

14. Un proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la base es una base de hidróxido.

15. Un proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la base de hidróxido se selecciona del grupo que consiste de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de bario, y mezclas de los mismos.

16. Un proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la base de hidróxido es el hidróxido de potasio.

17. Un proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque se utiliza una mezcla de isopropanol y agua como un solvente .

18. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un proceso a escala comercial.

19. Una composición, caracterizada porque comprende el compuesto de quinolona del ácido 1- (6-amino-3 , 5-difluoropiridin-2-il) -8-cloro-6-fluoro-7- (3-hidroxiazetidin-1-il) -4-oxo-l, 4-dihidroquinolin-3-carboxílico o una sal o éster del mismo que tiene menos de aproximadamente 0.40 % del compuesto de l-amino-3- (azetidin-3-iloxi) -propan-2-ol-bis (ácido N, N' -quinolona carboxílico) , o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable.

20. Una composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque es una composición a escala comercial.