[go: up one dir, main page]

TW201011019A - Polysubstituted azetidine compounds, their preparation and their therapeutic application - Google Patents

Polysubstituted azetidine compounds, their preparation and their therapeutic application Download PDF

Info

Publication number
TW201011019A
TW201011019A TW098127313A TW98127313A TW201011019A TW 201011019 A TW201011019 A TW 201011019A TW 098127313 A TW098127313 A TW 098127313A TW 98127313 A TW98127313 A TW 98127313A TW 201011019 A TW201011019 A TW 201011019A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
bis
phenylphenyl
amino
benzamide
Prior art date
Application number
TW098127313A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick Bernardelli
Jean-Francois Sabuco
Corinne Terrier
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of TW201011019A publication Critical patent/TW201011019A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)

Description

201011019 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種氮雜環丁烷衍生物、其製備及其於八 療或預防涉及CB 1大麻素受體之疾病上之治療應用。 【發明内容】 本發明提供一種通式（I)化合物
其中： R代表（Ci-Ce)院基或鹵院基； R1代表氫原子； R2代表 -雜芳香基或雜芳香基（C^-C4)烧基，該等基團可視需要由 一個或多個選自函素、羥基、氰基、側氧基、nh2、 c(o)nh2、（Cl-C6)烷基、函（Cl_c6)烷基、（Ci_C6)烷氧基、〇 ώ (C〗-C6)烧氧基或COCKCVC6)院基之原子或基團取代； R3與R4相互獨立地代表視需要由一個或多個選自鹵素、 氰基、（c丨-c6)烷基、鹵（c丨·C6)烷基、（Ci_C6)烷氧基或鹵 (C^-C：6)烷氧基之原子或基團取代之笨基； γ代表氫原子、鹵素、氰基、（Ci_c6)烷基、鹵（Ci_C6)烷 基、（q-Ce)燒氧基、鹵（Ci_c6)烷氧基或（Ci_C6)烷基s(〇)p 基團； 141587.doc 201011019 p在0至2間； 其係呈鹼形式或呈與酸之加成鹽形式。 通式（I)化合物可含有一或多個非對稱碳原+。因此其可 呈對映異構體或呈非對映異構體形式存在。該等對映異構 體與非對映異構體、亦及其混合物(包括消旋混合物)形成 本發明之一部份》 作為本發明標的之通式⑴化合财，第—化合物群係由 如下化合物組成（呈對映異構體與非對映異構體之混合 物）’其中： R代表甲基； R3與R4各代表在對位被氣原子取代之笨基； Υ代表氫原子或_素； R1代表氳原子； R2代表 -雜方香基或雜芳香基（Ci_C4)烷基，該雜環芳香基團代表 噻唑、咪唑、噻二唑、吡啶、異噁唑、嘧啶、吡唑、噁二 唑、二唑或異噻唑，其視需要由一個或多個烷 基、i素、羥基、胺基、C(0)NH2、函（CVC6)烷基取代； 其係呈驗形式或呈與酸之加成鹽形式。 上述基團之組合亦為本發明主題之化合物之基團。 在本發明範圍内： -鹵素為氟、氣、溴或碘； -(Cu-Ct)代表具有u至t個碳原子之基團； -(CrC6)烷基為含有個碳原子的脂族基團，其為飽 141587.doc 201011019 和、環狀、分支鏈或直鏈，且可視需要被一或多個直鏈、 分支鏈或環狀之（c!_c6)烷基取代。實例包含：曱基、乙 基、丙基'異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己 基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環丙基 甲基、等基團； -ώ (CVC6)烷基為（Ci_c6)烷基，其中一或多個氫原子已被 素原子取代。基團實例包含：cf3、ch2cf3、chf2及 CC13基團·， -經基（Cm-C：6)燒基為一或多個氫原子已被一或多個經基取 代之（Ci-C6)烷基； -(Ci-C6)烷氧基為（Cl_C6)烷基·〇_基團，其中（Ci_c6)烷基如 上定義； KCVCO烷氧基為卤（Cl_c6)烷基基團，其中齒（Ci_C6) 烧基定義如上； -雜芳香基為含有1至4個選自0、8及1^之雜原子的5員或6 員單環芳香基。該N雜原子可呈氧化物形式存在，換言之 N-O。實例包含。比略、吱喃、嘆吩、吼β坐、喷唾、三唾、 四嗤、喔唾、異嚼嗤…惡二唾、0塞唾、異嘆唾、嘆二唾、 "比咬、嘯咬、„比啤、塔ρ井及三畊； -雜方香基（CrC4)烷基為經如上定義之雜芳香基取代的烷 基。 疋 ,通式⑴化合物可呈驗形式或鹽之形式存在。此種加成鹽 形成本發明之一部份。 該等鹽可由醫藥上可接受的酸製得，但其他適用於例如 141587.doc 201011019 純化或分離通式⑴化合物之酸的鹽同樣形成本發明之〜 份。 〜邹 通式（I)化合物亦可呈水合物或溶劑化物形式存在，亦艮 呈與一或多個水分子或與一或多個溶劑分子相連或組合2 形式。該等水合物與溶合物型同樣形成本發明之一部份。 通式⑴化合物亦可呈異構體形式存在，關樣形成^發 明之一部份。 為本發明主題之通式⑴化合物包含特定言之下列化合 物；所用名稱係根據IUPAC命名法： 3-CU-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基κ甲基磺醯基） 胺基]-N-(l，3-噻唑-2-基）苯甲醯胺 [雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基）（甲基磺醯基） 胺基]-Ν-[2-(1Η-咪唑-1-基）乙基]苯甲醯胺 3-[{1_[雙（4-氣苯基）曱基]氮雜環丁烷_3_基}(曱基磺醯基） 胺基]-N-(l，3,4-噻二唑-2·基）苯甲醯胺 [雙（4·氯苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基）（甲基磺醢基） 胺基]-N-(4-羥基-1-甲基-1H-咪唑-2-基）苯甲醯胺 3-[{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基）（甲基磺醯基） 胺基]-N-(異噁唑-3-基）苯甲醯胺 3_[{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}(曱基磺醯基） 胺基]-N-(5-環丙基-1，3,4-嘆二唑_2_基）苯曱醯胺 3-[{1-[雙（4-氣苯基）曱基]氮雜環丁烷_3_基κ甲基磺醯基） 胺基]-N-(吡啶-2-基）苯曱醯胺 3-[{1_[雙（4-氯苯基）曱基]氮雜環丁烷_3_基甲基磺醯基） 141587.doc 201011019 胺基]-N-(嘧啶-2-基）苯甲醯胺 3-[{1_[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基）（曱基磺醯基） 胺基]-Ν-(1Η-η比嗤-3-基）苯甲醯胺 N-(4-胺基-1，2,5-噁二唑-3-基）-3-[{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮 雜環丁烷-3-基}(甲基磺醯基）胺基]苯甲醯胺 3-[{1_[雙（4-氯苯基）曱基]氮雜環丁烷_3_基}(甲基磺醯基） 胺基]-N-(4-羥基吼啶-2-基）苯甲醯胺 3-[({3-[{1-[雙（4-氣苯基）曱基]氮雜環丁烷_3-基}(甲基磺醯 基）胺基]苯基}羰基）胺基]-1H-吼唑-4-甲醯胺 ® 3-[{1-[雙（4-氣苯基）曱基]氮雜環丁烷-3-基}(曱基磺醯基） 胺基]->1-(111-1,2,4-三唑-3-基甲基）苯甲醯胺 3-[{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}(曱基磺醯基） 胺基]-N-(1H-吡唑-3·基甲基）苯甲醯胺 3-[{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}(甲基磺醯基） 胺基]-Ν-[2-(1Η-吡唑-1-基）乙基]苯甲醯胺 3-[{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}(甲基磺醯基） 胺基]-N-[2-(嘧啶-2-基）乙基]苯甲醯胺 3-[{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}(甲基磺醯基） 胺基]-5·氟-N-(異噁唑-3-基）苯甲醯胺 3-[{1_[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}(甲基磺醯基） 胺基]-5-氟-Ν-(»比啶-2-基）苯甲醯胺 3-[{1_[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}(甲基磺醯基） 胺基]-5-氟·Ν-(1，3-噻唑-2-基）苯曱醯胺 3-[{1_[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}(曱基磺醯基） 141587.doc 201011019 胺基]-5-氟-N-(嘧啶-2-基）苯甲醢胺 3-[{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}(甲基磺醯基） 胺基]-5-氟_N-(5-甲基異噁唑-3-基）苯曱醯胺 3-[{1_[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}(甲基磺醯基） 胺基]-5-氟-N-[4-(三氟甲基）-1，3-噻唑-2-基]苯甲醯胺 3-[{1_[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}(甲基磺醯基） 胺基]-5-氟-N-(3-甲基異噻唑-5-基）苯甲醯胺 3-[{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}(曱基磺醯基）
胺基]-5-氟-N-(異噁唑-4-基）苯曱醯胺 3-[{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}(曱基磺醯基） 胺基]-5 -氣-N-(4-甲基-1,3-嗟β坐-2-基）笨甲酿胺 3-[{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}(曱基磺醯基） 胺基]-5-氟-Ν-(3-甲基異噁唑-5-基）苯甲醯胺 3_[{1·[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}(甲基磺醯基） 胺基]-5-氟-Ν-(4-甲基吡啶-2-基）苯甲醯胺 3·[{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}(甲基磺醯基） 胺基]-5 -氣-Ν-(6·曱基0比π定-2-基）苯甲醜胺 3-[{1-[雙（4-氯苯基）曱基]氮雜環丁烷_3-基}(甲基碍酿基） 胺基]-5-氟-Ν-(1Η-吡唑-3-基）苯甲醯胺 Ν-(6-胺基吡啶-3-基）-3-[{ 1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁 烷-3-基}(甲基磺醯基）胺基]苯甲醯胺 Ν-(3-胺基-1Η-1，2,4-三唑·5·基）-3-[{1_[雙氣笨基）甲式 氮雜環丁烷-3-基}(甲基磺醯基）胺基]笨甲醯胺 土 3-[U-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}(甲基續酿基 141587.doc -9- 201011019 胺基]-N-[(3-羥基異噁唑-5-基）曱基]苯甲醯胺 3-[{1_[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}(甲基磺醯基） 胺基]-N-(2H-四唑-5-基曱基）苯曱醯胺 3-({1_[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}曱基磺醯基胺 基）-Ν·(4-氰基》比啶-2-基）-5-氟苯甲酿胺 3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}甲基磺醯基胺 基）-5-氟-N-吡啶-2-基曱基苯甲醯胺 3-({1_[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}甲基磺醯基胺 基）_5·氣-N-(〇比咬-3-基曱基）苯甲酿胺 3-({1_[雙（4_氣苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}甲基磺醯基胺 基）-5-氟-Ν·[1-(»比啶-3-基）乙基]苯曱醯胺 3-({1_[雙（4-氣苯基）曱基]氮雜環丁烷-3-基}曱基磺醯基胺 基）-5-氟-Ν-[2-(»比啶-3-基）丙基]苯曱醯胺 3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3-基}甲基磺醯基胺 基）-5-氟-Ν-[1-(»比啶-2-基）乙基]苯甲醯胺 3-({1-[雙（4_氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3-基}甲基磺醯基胺 基）-5-氟-Ν-[(2-曱基噻唑-4-基）曱基]苯曱醯胺 3-(U-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}甲基磺醯基胺 基）·5-氟-Ν·[2·([1,2,4]三唑-1-基）丙基]苯曱醯胺 3-(U-[雙（4·氣苯基）曱基]氮雜環丁烷_3-基}甲基磺醯基胺 基）_5-氣-N-[ 1-(2-甲基-噻唑-4-基）乙基]苯甲醯胺 3-(U-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基丨曱基磺醯基胺 基）·5-氟甲基_1H吡唑基）乙基；1苯曱醯胺 3_(U·[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}曱基磺醯基胺 141587.doc 201011019 基）-5-氟-N-〇b啶-3-基）苯甲醯胺 3-({1_[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}曱基磺醯基胺 基）-5-氟-N-[ 1-(2-°比唑-1-基）丙基]苯曱醯胺 3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}曱基磺醯基胺 基）-5-氟-N-("比啶-4-基甲基）苯甲醯胺 3·({1_[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3-基}曱基磺醯基胺 基）-5-氟-Ν·[(6-側氧基-1,6-二氫。比啶-3-基）甲基]苯曱醯胺 3_({1·[雙（4·氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}曱基磺醯基胺 ® 基）-5-氟-N-[(l-吡啶-4-基）乙基]笨甲醯胺 3-({1_[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基）甲基磺醯基胺 基）-Ν-[(6-二甲基胺基吡啶_3_基）曱基]_5•氟苯甲醯胺 3-({1-[雙（4-氣苯基）曱基]氮雜環丁烷_3_基}曱基磺醯基胺 基）-5-氟-Ν-[ 2-(〇比畊·2·基）丙基]苯曱醯胺 3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}甲基磺醯基胺 基）-5·氟(吡啶-4-基）苯曱醯胺 φ 3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}甲基磺醯基胺 基）-5-氟-Ν-[2-羥基-2-(°比啶-4-基）乙基]苯甲醯胺 及其醫藥上可接受的鹽。 本發明同樣提供一種以本發明通式⑴化合物於製備藥物 上之用途’其用於治療或預防涉及CB1受體之疾病。 本發明同樣提供一種以本發明通式⑴化合物於製備藥物 上之用途，其用於治療或預防精神疾病、物質依賴與脫 瘾、菸草脫癩、認知病症與注意力病症、及急性與慢性神 經π退化疾病；代謝障礙、慾望障礙、食慾障礙、肥胖、 141587.doc -II- 201011019 糖尿病（I型及/或II型）、代謝症候群、血脂異常或睡眠呼吸 暫停；疼痛、神經病變性疼痛、或由抗癌藥物誘發之神經 病變性疼痛；腸胃病症、嘔吐、潰瘍、腹瀉病症、膀胱和 尿道病症、内分泌起源病症、心血管病症、低血壓出血 性休克、膿毒性休克、肝臟疾病、慢性肝硬化、纖維化、 非酒精性脂肪性肝炎（NASH)、脂肪性肝炎及脂肪肝（無論 該等病症病因為何：酒精、藥物、化學品、自體免疫疾 病、肥胖、糖尿病、先天性代謝性疾病）；免疫系統疾 病、類風濕關節炎、脫髓鞘、多發性硬化症或發炎性疾 病，阿茲海默氏病、帕金森症、精神分裂症、或與精神分 裂、糖尿病、肥胖、或代謝症候群相關之認知障礙；哮 而 ^性阻塞性肺病、雷諾氏病（Raynaud's syndrome)、青 光眼或生育障礙；感染性與病毒性疾病（諸如腦炎）、腦中 風格林巴利症候群（Guillain-Barr6 syndrome)、骨質疏鬆 症及睡眠呼吸暫停’以及用於抗癌化學療法；及與抗精神 病治療相關之病症（增重、代謝障礙）。 【實施方式】 根據本發明’通式（I)化合物可根據反應圖1中所述之方 法製得： 141587.doc 12· 201011019
_____H%1 _ B途徑6 反應圖1
由化合物1根據熟習此項技術者所知或其他闡述於t.w. Greene，Protective Group in 0rganic Synthesis，第四版中 之方法進行甲績酸化，產生衍生物2。可於_丨〇。0至4〇。匚之 溫度下，在氣化溶劑（諸如二氣甲烷）及鹼（諸如吡啶）及曱 續酸衍生物（諸如甲磺醯氣）存在下，發生反應。 衍生物1可自商品購得或根據熟習此項技術者所知之方 法，自適宜的前體商品合成；R"代表該酸之〇H官能的保 護基。 衍生物4可由甲磺酸鹽2與氮雜環丁烷3反應而獲得。較 佳係在惰性氛圍中，在惰性溶劑(諸如4-曱基-2-戊酮)及無 ㈣（諸如碳_)存在下’於回流反應混合物下進行該步 驟。 01064634 中氣雜環丁统3之合成閣述於專利申請案w〇 :根據熟習此項技術者所知之方法，且更特定言之在極 二劑w合物（諸如四氫Μ與水）及驗（諸如氫氧化經水合 物）存在下，於2(TC左右溫度下，水解醋4,產生酸卜 141587.doc -13- 201011019 通式（i)化合物之形成法如下： -藉由A途徑，由酸5與胺衍生物6反應。此反應可在如下條 件下進行： •於氣化溶劑（諸如二氣曱烷）中，在偶聯劑（諸如1_(3_二曱 基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽）存在下； •於極性溶劑（諸如四氫吱喃或二曱基甲酿胺）中，在諸如 二烷基胺（例如三乙基胺或二異丙基乙基胺）之鹼存在下， 存在或不存在偶聯劑（諸如1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳 化二亞胺鹽酸鹽）時，在一或多種添加劑（例如1-羥基笨并 三唑、苯并三唑_丨_基氧參（二甲基胺基）鱗六氟化物）存在 下； *於極性溶劑（諸如四氫呋喃）中，在諸如三烷基胺（例如三 乙基胺）之鹼之存在下，及在可以經由形成混合酸酐進行 肽合成之試劑存在下，諸如氣曱酸異丁基酯； •於極性溶劑（諸如四氫呋喃）或氣溶劑（諸如二氣甲烷）中， 在等为試樣之二甲基甲醯胺及允許形成醯基氣中間物（例 如亞硫醯氣）之試劑存在下 且在介於-20。(：與溶劑沸點間之溫度下； -藉由B途控，由醋4與胺衍生物6反應。該反應可在惰性溶 劑中（諸如曱笨），在三烷基鋁衍生物（諸如三甲基鋁）存在 下，於介於(TC與溶劑沸點間之溫度下進行。 何生物6可自商品購得’或藉由熟習此項技術者所知之 方法’由適宜的前體商品合成。 、通式（I)化a物之製法可為：在惰性溶劑中，在偶聯劑與 視需要選用的阻止消綠各认+丄 月灰化的添加物存在下，由酸衍生物5 141587.doc 201011019 與胺衍生物6反應；若適宜，則去除產物之保護基且隨 後分離產物，並視需要以酸轉化成加成鹽。 可藉由通常已知之方法純化通式（1)化合物，例如藉由結 晶、層析或萃取。 可藉由解析消旋物’獲得通式⑴化合物之對映異構體， 例如藉由根據 Pirkle W.H.等人 ’ Asymmetric Synthesis 第 1卷，Academic出版社（1983)之掌性管柱進行層析，或藉 由形成鹽或自掌性前體合成。可藉由習知方法（結晶、層 析或自掌性前體）製得非對映異構體。 本發明亦關於製備申間體之方法。 下列實例闡述根據本發明某些化合物之製備。該等實例 為非限制性，且僅供闡述本發明。所列舉化合物之序號與 彼等下文表格中所示者相符，該表格說明根據本發明某些 化合物之化學結構與物理特性。 實例 實例1 : 3-[{1_[雙（4-氣苯基）甲基】氮雜環丁烷_3•基}(甲 基磺龜基）坡基】-N-(l，3-嘍唑-2-基）苯甲醮雎（化合物！） 在約20°C溫度下’攪拌含3〇〇11^之3-[{1-[雙（4-氣笨基） 甲基]氮雜環丁烷-3-基}(曱基磺醯基）胺基]苯甲酸與 65.4mg之2·胺基噻唑的3cm3二氣曱烷溶液1〇分鐘，並與 136.5 mg之1-(3-二甲基胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽混合。在約20°C溫度下，攪拌該反應混合物一個晚上， 隨後以水稀釋。以二氣曱烷萃取水溶液相。組合有機相， 經硫酸鎂乾燥、過濾並在減壓下濃縮至乾燥，產生粗產 141587.doc 15 201011019 物，藉由含5 g碎石之Sep Pack管柱進行急驟層析純化（溶 離梯度：100/0至96/4之二氣甲烷/曱醇）。取溶離份減壓濃 縮’產生170 mg呈白色晶體形式之3-[{1-[雙（4-氣苯基）曱 基]氮雜環丁烷-3-基}(甲基磺醯基）胺基]-N-(l，3-噻唑-2-基） 苯甲醯胺
熔點：244°C 1H NMR譜（400 MHz; (δ 以 ppm 表示）；（DMSO_d6);對照 2.50 ppm): 2.74 (m, 2H); 3.00 (s, 3H); 3.37 (m, 2H); 4.39 (s, 1H); 4.74 (m，1H); 7.27 (受遮蔽之 m，1H); 7.29 (d， J=8.4 Hz, 4H); 7.35 (d, J=8.4 Hz, 4H); 7.51-7.61 (m, 3H); 8.02-8.08 (m，2H); 12.72 (延伸之m，1H) 質謭：ES m/z=587 (M+H)+; m/z=585 (M-H)-元素分析： 計算值：C: 55.20%- Η: 4.12%- N: 9.54%- S: 10.91% 實驗值：C: 53.99%· H: 4.10%- N: 9.02%- S: 10.12% -H20: 2.65% 實例2 : 3-[{l-[雙（4-氯苯基）甲基】氩雜環丁烷-3-基}(甲 基磺醮基）胺基](吡啶-2-基）苯甲醮胲（化合物7) 混合90.6 mg之2-胺基吡啶與含300 mg之3-[{1-[雙（4-氣 苯基）曱基]氮雜環丁烷-3-基}(甲基磺醯基）胺基]苯甲酸曱 酯及3 cm3之三甲基鋁的5 cm3甲苯溶液。在約50 °C溫度 下，攪拌置於Radley試管中之反應混合物一個晚上，隨後 以水稀釋。在疏水性過濾注射器中，以二氣甲烷萃取水溶 液相。粗產物經含30 g矽石之管柱層析（溶離液：90Π0之 141587.doc -16- 201011019 二氣甲烷/甲醇p取溶離份減壓濃縮，產生50 mg呈米色晶 體形式之3·[{1-[雙（4-氣苯基）曱基]氮雜環丁烷-3-基}(甲基 績酿基）胺基]-N-("比啶-2-基）苯甲醯胺。
熔點：202°C 1H NMR鑽（400 MHz; (δ 以 ppm表示）；（DMSO-d6);對照 2.50 ppm): 2.75 (m, 2H); 3.00 (s, 3H); 3.36 (m, 2H); 4.39 (s, 1H); 4.75 (m, 1H); 7.18 (m, 1H); 7.30 (d, J=8.8 Hz, 4H); 7.35 (d, J=8.8 Hz, 4H); 7.51-7.57 (m, 2H); 7.85 (m, 1H); 7.97 (s，1H); 8.00 (m，1H); 8.18 (d，J=8.4 Hz，1H); 8.40 (寬 d，J=5.0 Hz，1H); 10.89 (寬 s，1H); 質譜：ES m/z=581[M+H] + ; m/z=347 [M+H-C13H8C12] + ; m/z=579 [M-H]*; m/z=1159 [2M-H]' 實例3 : 3-[{l-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}(甲 基磺龜基）胺基卜N-(1H-1，2,4-三唑-3-基甲基）苯甲醯胺（化 合物13) 使含500 mg 3-[{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_ 3 -基}(曱基確酿基）胺基]苯甲酸、66.8 mg 1 -經基笨并三 "坐、0.138 cm3三乙基胺及265 mg 1-(3-二甲基胺基丙基）_3_ 乙基碳化二亞胺鹽酸鹽之15 cm3四氫呋喃溶液逐滴與 97 mg之1H-1，2,4-三唑·3·甲烷胺混合。於約2〇。〇溫度下， 撥拌該反應混合物一個晚上，隨後於減壓下濃縮至乾燥。 取殘質溶解於二氯甲烷/水混合物。在相分離後，有機相 經硫酸鎂乾燥、過濾且隨後於減壓下濃縮至乾燥。所獲之 粗反應產物經含30 g矽石（Merck;溶離液梯度：ι〇〇/〇至 141587.doc -17- 201011019 95/5之二氣曱烷/曱醇）之管柱進行急驟層析純化β取溶離 份減壓濃縮，產生32〇111§呈白色晶體形式之3_[{1_[雙（4_氣 苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}(曱基磺醯基）胺基]_Ν_(1Η_ 1，2,4-三唑-3-基甲基）苯甲醯胺 。
熔點：210°C 1H NMR1f(400 MHz; (δ 以 ppm表示）；（DMSO-d6);對照 2.50 ppm): 2.70 (m，2H); 2.97 (s，3H); 3.34 (部份受遮蔽之 m, 2H); 4.37 (s, 1H); 4.55 (d, J=5.9 Hz, 2H); 4.73 (m, 1H); 7.31 (d, J=8.8 Hz, 4H); 7.35 (d, J=8.8 Hz, 4H); 7.46 -7.54 (m，2H); 7.80 (寬 s，1H); 7.87 (m，1H); 8.17 (延伸之m， 1H); 9.10 (寬 t，J=5.6 Hz，1H); 13.80 (非常延伸之m，1H) 質播：ES m/z=585 [M+H] + ; m/z=583 [M-H]- 實例4 : 3-[{l-[雙（4-氯苯基）甲基】氮雜環丁烷_3-基}(甲 基項酿基）肢基]-N-(1H- nfc嗅-3-基甲基）苯甲鼸坡（化合 物14) 使含400 mg 3-[{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_ 3_基}(甲基磺醯基）胺基]苯曱酸、55 mg 1-羥基苯并三唑、 0.113 cm3三乙基胺及213 mg 1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基 碳化二亞胺鹽酸鹽之四氫呋喃溶液逐滴與77 mg 1 H-吡唑-3_基曱基胺混合。於約20t：溫度下攪拌該反應混合物一個 晚上’隨後於減壓下濃縮至乾燥。殘質藉由含3〇 g矽石之 管柱（Merck;溶離液梯度：100/0至96/4之二氣甲烷/曱醇） 急驟層析純化。取溶離份減壓濃縮，產生39〇 „^呈白色晶 體形式之3-[{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}(曱基 141587.doc -18- 201011019 磺醯基）胺基]-Ν-(1Η-°比唑-3-基甲基）苯甲醯胺。
熔點：224°C 1H NMR譜（400 MHz; ((δ以 ppm表示））；（DMSO-d6);對照 2.50 ppm): 2.70 (m, 2H); 2.96 (s, 3H); 3.33 (m, 2H)； 4.37 (s, 1H); 4.47 (延伸之m，2H); 4.72 (m，1H); 6.16 (寬 s， « 1H); 7.30 (d, J=8.7 Hz, 4H); 7.35 (d, J=8.7 Hz, 4H); 7.44- • 7.67 (m，3H); 7_79 (寬 s，1H); 7.86 (m，1H); 8.96 (延伸之 m，1H); 12.57 (延伸之m，1H) • 質譜：ES m/z=584 ([M+H] +，基峰）；m/z=350 [M+H- C13H8C12]+ 實例5 : 3-[{l-[雙（4-氯苯基）甲基】氚離環丁烷-3_基}(甲 基磺醢基）胺基]-5-氟-N-(嚙啶-2-基）苯甲醮膣（化合物20) 5a: 3-氟-5·甲磺醢基胲基苯甲酸乙酯 於氬氣氛圍下攪拌混合含4 g 5-胺基-3-氟苯曱酸乙酯之 100 cm3二氣甲烷溶液與2.65 cm3吡啶。藉由冰浴，冷卻該 反應混合物至約0。(：之溫度，隨後逐滴添加含1.78 cm3甲磺 ❹ 醯氣之2 cm3二氣甲烷溶液。使所獲得橙色溶液回至約2〇 °C之溫度，且於該溫度下攪拌2〇 h。然後添加40 cm3蒸餾 水與50 cm3二氣甲烷，隨後進行相分離，先後以乃cm3蒸 餾水及40 cm3飽和氣化鈉水溶液沖洗有機相。有機相經硫 酸納乾燥、經熔結玻璃過濾，且隨後於減壓下濃縮至乾 燥’產生5.8 g撥色固體。藉由含4〇〇 g Merck梦石卡管（粒 徑·· 15-40 μιη ;溶離液：98/2之二氣曱烷/曱醇）進行急驟 層析’純化反應粗產物。取溶離份減壓濃縮，產生5 〇9 ^ 141587.doc -19- 201011019 呈白色固體之3-氟-5-甲磺醯基胺基苯曱酸乙酯。 質譜：EIm/z=261 (M+，基峰），m/z=233 [(M-C2H4)+], m/z=216 [(M-OC2H5)+], m/z=l 82[(M-S02CH3)+], m/z=138 [(m/z=182-OC2H4)+] 5b: 3-[{l-[雙（4-氣苯基）甲基】氮雜環丁烷-3-基}(甲基磺 醢基）联基]-5-氟苯甲酸乙酯 混合3.97 g碳酸鉀與含3.7 g甲磺酸1-[雙（4-氣苯基）甲基] 氮雜環丁烷-3-基酯及3.5 g 3-氟-5-甲磺醯基胺基苯甲酸乙 酯之130 cm34-曱基-2-戊酮懸浮液。於迴流下攪拌該反應 混合物7小時，且在隨後16小時使溫度回至約20 °C之溫 度。混合所得乳霜狀懸浮液與50 cm3蒸餾水及100 cm3乙酸 乙酯。攪拌30分鐘後，進行相分離，以各1〇〇 cm3之乙酸 乙酯萃取水溶液相兩次。以80 cm3飽和氣化鈉水溶液沖洗 組合的有機相’經硫酸鈉乾燥，熔結玻璃過濾，且隨後於 減壓下濃縮，產生7.2 g燈色殘質。藉由含400 g Merck石夕 石之卡管（粒徑：15-40 μιη ;溶離液梯度：98/2至95/5之二 氣甲烧/甲醇）進行急驟層析’純化反應粗產物。取溶離份 減壓濃縮，產生4.03 g呈白色泡沫形式之3-[{1-[雙（4-氣苯 基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}(曱基磺醯基）胺基]_5_氟苯甲酸 乙酯。 1H NMR譜（4〇〇 ΜΗζ; (δ 以 ppm 表示）；（DMSO-d6);對照 2.50 ppm): 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H); 2.73 (t, J=7.3 Hz, 2H); 2.98 (s, 3H); 3.35 (m, 2H); 4.34 (q, J=7.2 Hz, 2H); 4.43 (s, 1H); 4.77 (m? ih)； 7.31 (d, J=8.8 Hz, 4H); 7.37 (d, J=8.8 141587.doc •20· 201011019
Hz，4H); 7.56 (dt，J=9.8; 2.4 Hz，1H); 7.66 (寬 d，J=9.1 Hz，1H); 7.70 (寬 s, 1H) 質譜：ES m/z=551 (MH+)，m/z=235 (C13H9C12+，基峰） 5c: 3-[{l-[雙（4-氣苯基）甲基】氮雜環丁烷_3_基}(甲基磺 醢基）胺基】-5-氟苯甲酸 於氬氣氛圍下攪拌含2.5 g 3-[{1-[雙（4-氣笨基）甲基]氮 雜環丁烷-3-基}(甲基績醯基）胺基]_5·氟苯甲酸乙酯之混合 物（由34 cm3四氫吱喃與9 cm3水組成）溶液，且與分成兩份 之0.222 g氫氧化鋰混合。於約“乞溫度下攪拌該反應混合 物24小時。隨後添加1 〇〇 cm3飽和填酸氫納水溶液，調節 pH值至5。以各200 cm3乙酸乙酯萃取水溶液相四次。組合 的有機相經硫酸鈉乾燥’經溶結玻璃過濾，且隨後減壓濃 縮至乾’產生泡沐物，溶解於150 cm3乙酸乙醋中兩次。 於減壓下濃縮’產生2.3 g呈白色固體之3·[{1·[雙（4-氣苯 基）甲基]氮雜環丁烷_3-基}(甲基磺醯基）胺基]-5-氟苯甲 酸。 1Η NMR 譜（400 ΜΗζ;(δ 以 ppm 表示）；（DMSO-d6);對照 2.50 ppm): 2.74 (t，J=6.9 Hz, 2H); 2.98 (s，3H); 3.33 (受遮 蔽之 m，2H); 4.43 (s, 1H); 4.76 (quin, J=6.9 Hz, 1H); 7.31 (d5 J=8.8 Hz, 4H); 7.36 (d, J=8.8 Hz, 4H); 7.51 (dt, J=9.4; 2.0 Hz, 1H); 7.64 (dt, J=8.9; 2.0 Hz, 1H); 7.70 (t, J=2.0 Hz, 1H); 13.25 (非常延伸之m，ih) 質讚：ES m/z=523 (MH+), m/z=235 (C13H9C12+.，基峰） 5d: 3-[{l-[雙（4-氣苯基）甲基】氮雜環丁烷·3_基}(f基磺 141587.doc -21 - 201011019 建基）坡基]-5-氟-N-(，咬-2-基）苯甲瘥按（化合物20) 於含500 mg 3-[{1-[雙（4·氯苯基）甲基]氮雜環丁燒_ 3-基}(甲基項酿基）胺基]-5 -氟苯曱酸之1〇 cm3二氣甲燒溶 液中’先後混合4滴二甲基甲醯胺與含4〇〇 μΐ亞硫醯氣之 1 cm3二氣甲烷溶液。於約20°C溫度下攪拌反應混合物45 分鐘，隨後添加若干立方釐米曱苯，且於減壓下進行濃 縮。先後以含109 mg 2-胺基响咬之4 cm3四氫咬°南/4 cm3二 氣甲烷混合物溶液，及400 μΐ三乙基胺與該溶液混合。於 約20°C溫度下’攪拌該反應混合物2小時30分鐘後，減壓 濃縮至乾。取所得殘質溶解於含40 cm3二氣曱烷之1〇 cm3 飽和碳酸氫鈉水溶液溶液中《相分離後，以各15 em3二氣 甲烷萃取水溶液相兩次。組合有機相，經硫酸鎂乾燥，過 濾’隨後減壓濃縮至乾，產生811 mg粗產物，且藉由含 70 g矽石之管柱（Merck 15-40 μιη ;溶離液：乙酸乙酯1〇〇) 進行急驟層析純化。取溶離份減壓濃縮，產生470 mg黃色 油狀物，於戊烷中研磨後，過濾並於約4〇〇c溫度下真空乾 燥’產生184 mg淺黃色固體。該固體再次藉由含1〇g矽石 之管柱（Merck 15-40 μπι ;溶離液：98/2之二氣曱烷/曱醇） 進行急驟層析純化。取溶離份減壓濃縮，產生丨59 mg固 體，於約4(TC溫度下真空乾燥48小時，產生137 mg呈淺黃 色固體之3-[{1-[雙（4-氣苯基）甲基；J氮雜環丁烷_3_基甲基 續醯基）胺基]-5-氟-N-(喷咬-2-基）笨曱酿胺。 1H NMR譜（400 ΜΗζ;(δ 以 ppm 表示）；（DMSO-d6);對照 2-50 ppm): 2.77 (m, 2H); 3.03 (s, 3H); 3.37 (m, 2H); 4.41 141587.doc -22- 201011019 (s, 1H); 4.73 (m, 1H); 7.26 (t, J=4.9 Hz, 1H); 7.31 (d, J=8.6 Hz, 4H); 7.36 (d, J=8.6 Hz, 4H); 7.47 (dt, J=9.5; 2.0 Hz, 1H); 7.67-7.83 (m，2H); 8.73 (d, J=4.9 Hz，2H); 11.17 (延伸 之 m，1H) 質譜：ES m/z=600 [M+H] + ; m/z=366 ([M+H-C13H8C12] +， 基峰）；m/z=235 [CnH9Cl2] + ; m/z=598 [M-H]· 元素分析： 計算值：C: 56.01%- Η: 4.03%- N: 1 1.660/〇- S: 5.34% β 實驗值：C: 55.26%- Η: 4.03%- N: 11.50%- S: 5.22%- H20 = 〇.85°/〇 實例6 : 3_[{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}(甲 基磺醮基）胺基]-5-氟-N-(5-甲基異嘬唑-3-基）苯甲醮胲（化 合物21) 使含400 «^3-[{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_ 3_基}(曱基磺醯基）胺基]-5-氟苯甲酸及4滴二甲基甲醯胺之 ❹ 4 cm3二氣甲烷溶液與含245 μΐ亞硫醯氣之1 cm3二氣甲烧 溶液混合。於約35 °C溫度下，攪拌該反應混合物2小時2〇 分鐘，隨後冷卻至約20。(：之溫度，隨後添加若干立方爱米 甲苯，並於減壓下濃縮至乾燥。取所得固體溶解於1〇 cm3 二氣曱烷與10 cm3四氫呋喃。混合該溶液與含9〇 mg 3_胺 基-5-曱基噁唑之2 cm3二氯曱烷溶液。於約2〇〇c溫度下攪 拌該反應混合物一個晚上，隨後於減壓下濃縮至乾燥。取 所得殘質溶解於50(^13二氣甲烷、15(；1113水及15€：1113飽和 碳酸氫鈉水溶液。相分離後，以各3〇 cm3二氣曱烷萃取水 141587.doc -23- 201011019 溶液相兩次。組合有機相，以15 cm3飽和氣化鈉水溶液沖 洗，經硫酸鎂乾燥，過濾且隨後於減壓下濃縮至乾燥，產 生0.44 g泡洙物。粗產物藉由含3〇 g矽石之管柱（Merck 15_ 4〇 μηι;溶離液：60/40之庚烷/乙酸乙酯）進行急驟層析純 化。取溶離份減壓濃縮’並於約4〇溫度下，於真空中乾 燥’產生240 mg呈白色固體形式之3-[{1_[雙（4-氣苯基）甲 基]氮雜環丁烧-3-基}(曱基績醯基）胺基]_5_i _Ν-(5 -甲基異 噁唑-3-基）苯甲醯胺。
熔點：222-224°C 1H NMR譜（400 MHz; (δ 以 ppm表示））；（DMSO-d6);對照 2.50 ppm): 2.42 (寬 s，3H); 2.76 (m，2H); 3.02 (s，3H); 3.38 (m，2H); 4.41 (s，1H); 4·72 (m，1H); 6·75 (寬 s，1H); 7.31 (d, J=8.6 Hz, 4H); 7.36 (d, J=8.6 Hz, 4H); 7.49 (dt, J=9.3; 2.2 Hz, 1H); 7.79-7.85 (m, 2H); 11.45 (s, 1H) 質讀：ES m/z=603 [M+H] + ; m/z=601 [M-H]- 7G素分析： 計算值：C: 55.73%- H·· 4.18%- N: 9.28%- S: 5.31% 實驗值：C: 55.72%- H: 4.18%- N: 9.17%· S: 5.32% 下表1闡述根據本發明某些化合物實例之化學結構（I)與 物理特性。在此表格中： -R代表甲基； -R3與R4個代表在對位被氣原子取代之苯基。 141587.doc -24- 201011019
表1 化合物 R1、n/R2 I Y 特徵 1 Η 熔點：244°C; 1H NMR譜(400 MHz; (δ 以ppm表 示)；（DMSO-d6);對照2.50 ppm): 2.74 (m, 2H); 3.00 (s, 3H); 3.37 (m, 2H); 4.39 (s, 1H); 4.74 (m, 1H); 7.27 (受遮蔽之 m，1H); 7.29 (d, J=8.4 Hz， 4H); 7.35 (d, J=8.4 Hz, 4H); 7.51-7.61 (m, 3H); 8.02-8.08 (m，2H); 12.72 (延伸之m，1H);質旙： ES m/z=587 (M+H)+; m/z^585 元素分析：計算值：C: 55.20%- H: 4.12%-N: 9.54%- S: 10.91%;實驗值：（：：53.99%-H: 4.10%- N: 9.02%- S: 10.12% - H20： 2.65% 2 Η 1H NMR譜(300 MHz; (δ以ppm表示)；（DMSO-d6); 對照2.50 ppm): 2.69 (m，2H); 2.96 (s，3H); 3.31 (受 遮蔽之 m, 2H); 3.58 (m, 2H); 4.16 (t，J=6.1 Hz， 2H); 4.37 (s, 1H); 4.72 (m, 1H); 6.85 {% s, 1H); 7.14 (寬 s，1H); 7.31 (d, J=8.7 Hz，4H); 7.36 (d， J=8.7 Hz, 4H); 7.44-7.53 (m, 2H); 7.59 (¾ s, 1H); 7_7〇 (寬 s，1H); 7.76 (m，1H); 8.65 (寬 t，J=5.6 Hz， 1H);質譜：ES m/z=598 (M+H)+; m/z=364 ([M+H-C13H8C12]+,基峰）；m/z=596 m/z=642 ([M+HC02H-H]_,基峰） 3 Η 1H NMR譜(400 MHz; (δ以ppm表示)；（DMSO-d6); 對照2.50 ppm): 2.74 (m，2H); 3·01 (s, 3H); 3_37 (m， 2H); 4.39 (s, 1H); 4.74 (m, 1H); 7.30 (d, J=8.6 Hz, 4H); 7.35 (d, J=8.6 Hz, 4H); 7.59 (m, 2H); 8.01-8.11 (m，2H); 9.21 (s，1H); 13.18 (延伸之m，1H);質 譜：ESm/z=588 [M+H]+;元素分析：計算值：C: 53.06°/。- Η: 3.94%- N: 11.90%- S: 10.90%;實驗 值：C: 53.02%- Η: 4.20%- N: 11.59%- S: 10.41% -H20: 0.99% 141587.doc -25- 201011019 4 Η / OH 1 Η 电ft : 134°C; 1Η NMR锵(400 ΜΗΖ; (δ以ppm表 取)；（DMSO-d6);對照 2.50 ppm): 2.71 (m，2H); 2.94 (s，3H); 3.10 (s，3H); 3.34 (部份受遮蔽之 m， 2H); 4.10 (s, 2H); 4.39 (s, 1H); 4.77 (m, 1H); 7.30 ；d, J=8.6 Hz, 4H); 7.35 (d, J=8.6 Hz, 4H); 7.35 (m, 2H); 7.99 (寬 s, 1H); 8.10 (m, 1H); 11.23 (延伸之 1H);質譜：ESm/z=600 [M+H]+; m/z=598 [ΜΗ]· 5 Η 电ft : 218 C; 1H NMR讀{400 MHz; (δ以 ppm表 示)；（DMSO-d6);對照2.50 ppm): 2.74 (m, 2H); 3.00 (s, 3H); 3.36 (m, 2H); 4.38 (s, 1H); 4.74 (m, 1H); 7.05 (d, J=1.7 Hz, 1H); 7.29 (d, J=8.8 Hz, 4H); 7,35 (d, J=8.8 Hz，4H); 7.56 (m, 2H); 7.95 (寬 s, 1H); 7.99 (m, 1H); 8.86 (d, J=1.7 Hz, 1H); 11.51 (s, 1H);質譜：ESm/z=571 ([M+H]+，基峰)；m/z =569 [M-H]-;元素分析：計算值：C: 56.75%- H: 4.23%- N: 9.80%- S: 5.61%;實驗值：（：：56.07%-H: 4.14%-N: 9.73%- S: 5.46% - H20: 1.31% 6 Ά Η 熔ft : 226°C; 1H NMR蟠(400 MHz; (δ 以ppm表 示)；（DMSO-d6);對照2_50 ppm): 1.01 (m，2H); 1.16 (m, 2H); 2.42 (m, 1H); 2.74 (m, 2H); 3.00 (s, 3H); 3.37 (m, 2H); 4.38 (s, 1H); 4.73 (m, 1H); 7.30 (d, J=8.5 Hz, 4H); 7.35 (d, J=8.5 Hz, 4H); 7.58 (m, 2H); 8.00-8.13 (m，2H); 12.97 (延伸之m，1H);質 譜：ES m/z=628 ([M+H]+，基峰m/z=394 [Μ+Η-C13H8Cl2]+; m/z =626 [M-H]、元素分析：計算 值：C: 55.41%- Η: 4.33%- N: 11.14%- S: 10.20%; 實驗值：C: 55.50%- Η: 4.36%- N: 11.16%- S: 9.94% 7 Η 熔》: 202°C; 1H NMRi|(400 MHz; (δ 以ppm表 示)；（DMSO-d6);對照 2.50 ppm): 2.75 (m，2H); 3.00 (s, 3H); 3.36 (m, 2H); 4.39 (s, 1H); 4.75 (m, 1H); 7.18 (m, 1H); 7.30 (d, J=8.8 Hz, 4H); 7.35 (d, J=8.8 Hz, 4H); 7.51-7.57 (m, 2H); 7.85 (m, 1H); 7.97 (s, 1H); 8.00 (m, 1H); 8.18 (d, J=8.4 Hz, 1H); 8.40 (宽 d，J=5.0 Hz，1H); 10.89 (寬 s，1H);質 蟠：ESm/z=581 [M+H]+; m/z=347 [M+H-C,3H8C12]+; m/z^579 [M-H]'; m/z=1159 [2M-H]'
141587.doc ·26· 201011019
8 H 燦點：137°C; 1H NMR譜(400 MHz; (δ以ppm表 示)；（DMSO-d6)·，對照2·50 ppm);所有單峰係寬: 2.74 (m, 2H); 3.00 (s, 3H); 3.35 (m, 2H); 4.39 (s, 1H); 4.74 (m, 1H); 7.22-7.39 (m, 9H); 7.54 (m, 2H); 7.88 (s, 1H); 7.93 (m, 1H); 8.73 (d, J=4.9 Hz, 2H); 11,09 (s, 1H);質蟠：ESm/z=582 [M+Hf; m/z= 235 ([C13H9CI2]' 基峰);m/z=580 [M-Η]· 9 H 嫁贴：15(TC; 1H NMR請(400 MHz; (δ 以 ppm表 示)；（DMSO-d6);對照2.50 ppm): 2.74 (m，2H); 2.99 (s, 3H); 3.36 (m, 2H); 4.38 (s, 1H); 4.74 (m, 1H); 6.65 (% m, 1H); 7.30 (d, J=8.8 Hz, 4H); 7.35 (d, J=8.8 Hz, 4H); 7.46-7.56 (m, 2H); 7.66 (¾ m, 1H); 7.94 (% s, 1H); 7.97 (m, 1H); 10.90 (% m, 1H); 12.46 (寬 m，1H);質誨：ESm/z=570 ([M+H]' 基峰）；m/z=336 [M+H-Ci3H8C12]+; m/z=1139 [2M+H]+ 10 h2n H 燦ft : 255 C; 1H NMR嫌(400 MHz; (δ以ppm表 示)；（DMSO-d6);對照 2.50 ppm): 2.73 (m，2H); 3.00 (s, 3H); 3.37 (m, 2H); 4.39 (s, 1H); 4.75 (m, 1H); 6.07 (% s, 2H); 7.31 (d, J=8.8 Hz, 4H); 7.36 (d, J=8.8 Hz, 4H); 7.59 (m, 2H); 7.91 (% s, 1H); 7.97 (m，1H); 10.98 (寬 s，1H);質蟠：ESm/z=587 ([M+H]' 基峰);m/z=1173[2M+H]+ 11 OH H 稼贴：208 C; 1H NMR讀(400 MHz; (δ 以ppm表 示)；（DMSO<16);對照2.50 ppm): 2.74 (m，2H); 3.00 (s, 3H); 3.36 (m, 2H); 4.39 (s, 1H); 4.75 (m, 1H); 6.58 (% d, J=5.9 Hz, 1H); 7.30 (d, J=8.6 Hz, 4H); 7.35 (d, J=8.6 Hz, 4H); 7.49-7.57 (m, 2H); 7.71 (宽 m，1H); 7.90-8.00 (m，2H); 8.07 (寬 d, J=5.9 Hz，1H); IO.22-IO.85 (寬 m, 2H);質譜：ES m/z= 597 ([M+H]' 基峰);m/z=363 [M+H-C13H8C12]+ 12 of ^h™^Tnh H 路贴：174 C; 1H NMR锵(400 MHz; (δ 以 ppm表 示))；（DMSO-d6);對照2.50 ppm): 2.74 (m, 2H); 2.98 (s, 3H); 3.38 (m, 2H); 4.42 (s, 1H); 4.78 (m, 1H); 7.30 (d, J=8.7 Hz, 4H); 7.36 (d, J=8.7 Hz, 4H); 7.42 (延伸之m，1H); 7.61 (延伸之m，3H); 7.85 (延 伸之m, 3H); 1U5 (延伸之m，1H); 12.76 (延伸之m， 1H);質譜：既1^=613[1^+11]+;111^=379 [\1+11-Ci3H8C12]+; m/z =611 [M-H]* 141587.doc -27- 201011019
13 JLlj Η 1Η NMR^(400 ΜΗζ; (δ 以PPm表 ί= f);對照2.50 ppm): 2·70 (m，2Η); f 334 (部份受遮蔽之 m，2H); 4.37 (s， 1-884^ 4m=i'9 Hz, 2H); 473 1H); 7·31 (d) 1 87 35 (d，J=8.8 Hz，4H); 7 46 _7·54 如，2H); 7·80 (寬 s，1H); 7.87 (m, 1H); 8.17 (延伸 之m，1H); 9.10 (寬 t，J=5 6 Hz, m); 13 8〇 (非常 延伸之m，1H);質譜：ES m/z=585 [M+H]+; m/z=583 [M-H]' 14 Η fft : 224°C; 1H NMR譜(400 MHz; (δ 以 ppm表 不)；（DMSO-d6);對照2.50 ppm): 2.70 (m，2H); 2.96 (s’ 3H); 3.33 (m，2H); 4.37 (s，1H); 4.47 (延伸 之m, 2H); 4.72 (m，ih); 6.16 (寬 s, 1H); 7.30 (d， J=8.7 Hz，4H); 7.35 (d，J=8.7 Hz，4H); 7.44-7.67 (m， 3H); 7 79 (寬 s，1H); 7.86 (m，1H); 8.96 (延伸 4un， 1H); 12+·57 (延伸之m，1H);質譜：ESm/z=584 ([M+H]' 基峰);m/z=350 [M+H-Ci3H8C12]+ 15 H Η 熔ft : 264°C; 1H NMR蟠(400 MHz; (δ 以ppm表 示)；（DMSO-d6);對照2.50 ppm): 2.68 (m，2H); 2.95 (s，3H); 3.33 (部份受遮蔽之 m，2H); 3.62 (m， 2H); 4.29 (t, J=6.3 Hz, 2H); 4.37 (s, 1H); 4.71 (m, 1H); 6.17 (t, J=2.0 Hz, 1H); 7.31 (d, J=8.8 Hz, 4H); 7.36 (d, J=8.8 Hz, 4H); 7.41 (% d, 5=2.0 Hz, 1H); 7·44·7·52 (m，2H); 7.67 (d，J=2.0 Hz，1H); 7.70 (寬 s，1H); 7.76 (m，1H); 8.61 (t，J=5.7 Hz，1H);質讃： ESm/z=598 [M+H]+; m/z=364 [M+H-C13H8Cl2f; m/z=596 [M-H]·; m/z=642 ([M+HC02H-H]·，基峰） 16 Η 熔》: 120°C; 1H NMR讅(400 MHz; (δ 以ppm表 示)；（DMSO-d6);對照 2.50 ppm): 2.69 (m, 2H); 2.95 (s, 3H); 3.14 (t, J=7.3 Hz, 2H); 3.33 (m, 2H); 3.71 (m, 2H); 4.37 (s, 1H); 4.72 (m, 1H); 7.28-7.39 (m，9H); 7.41-7.54 (m，2H); 7.72 (寬 s，1H); 7.77 (m，1H); 8·63 (寬 t，J=5.6 Hz，1H); 8.71 (d，J=4.9 Hz，2H);質锵：ESm/r=610 ([M+H]+，基峰); m/z=376 [M+H-Ci3H8C12]+;元素分析：計算值： C: 59.02%- Η: 4.79%- N: 11 ·47%- S: 5.25%;實驗 值：C: 59.04%- Η: 5.33%- N: 10·70%- S: 4.77% -Η20: 1.10% 141587.doc 28- 201011019
17 F 嫁ft : 219-221°C; lH NMR譜(400 MHz; (δ 以ppm 表示)；（DMSO-d6);對照2.50 ppm): 2.76 (m, 2H); 3.03 (s, 3H); 3.39 (m, 2H); 4.41 (s, 1H); 4.73 (m, 1H); 7.05 (d, J=l,7 Hz, 1H); 7.31 (d, J=8.6 Hz, 4H); 7.36 (d, J=8.6 Hz, 4H); 7.50 (dt, J=9.5; 2.0 Hz, 1H); 7.80-7.85 (m, 2H); 8.88 (d, J=l,7 Hz, 1H); 11,60 (s, 1H);質譜：ES m/z=589 m/z=587 [M-H]-; 元素分析：計算值：C: 55.02%- H: 3.93%- N: 9.50%- S: 5.44%;實驗值：C: 55.21%- H: 4.04%· N: 9.30%- S: 4.96% 18 F 1H NMR蟮(400 MHz; (δ以ppm表示)；（DMSO-d6); 對照2.50 ppm): 2.77 (m, 2H); 3.03 (s，3H); 3.39 (m， 2H); 4.42 (s, 1H); 4.74 (m，1H); 7.20 (寬 dd，J=7.2; 4.9 Hz, 1H); 7.31 (d, J=8.6 Hz, 4H); 7.37 (d, J=8.6 Hz, 4H); 7.46 (dt, J=9.5; 2.0Hz, 1H); 7.78-7.90 (m, 3H); 8.17 (d，J=8.3 Hz, 1H); 8.41 (寬 d，J=4.9 Hz， 1H); 10.99 (s，1H);質譜：ESm/z=599 [M+H]+; m/z=365 ([M+H-C13H8C12]+;基峰)；m/z=597 [ΜΗ]·; 元素分析：計 算值： C: 58.10%-H: 4.20%-N: 9.35%- S: 5.35%;實驗值：C: 57.79%- H: 4.370/〇-N: 9.26%- S: 4.98% 19 F 1H NMR譜(400 MHz; (δ 以ppm表示)；（DMSO-d6); 對照2.50 ppm): 2.77 (m，2H); 3.03 (s，3H); 3.40 (m， 2H); 4.41 (s, 1H); 4.73 (m, 1H); 7.27-7.33 (m, 5H); 7.36 (d, J=8.6 Hz, 4H); 7.49 (dt, J=9.3; 2.2 Hz, 1H); 7.58 (d, J=3.7 Hz, 1H); 7.85-7.93 (m, 2H); 12.80 (½ 伸之m，1H);質蜡：ESm/z=605 [M+H]+; m/z=371 [M+H-C13H8C12]+; m/z=235 ([C13H9C12]+，基峰); m/z=603 [M-Η]' 20 F 1H NMR譜(400 MHz; (δ 以ppm表示)；（DMSO-d6); 對照2.50 ppm): 2.77 (m，2H); 3.03 (s，3H); 3.37 (m， 2H); 4.41 (s, 1H); 4.73 (m, 1H); 7.26 (t, J=4.9 Hz, 1H); 7.31 (d, J=8.6 Hz, 4H); 7.36 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7.47 (dt, J=9.5; 2.0 Hz, 1H); 7.67-7.83 (m, 2H); 8.73 (d，J=4.9 Hz，2H); 11.17 (延伸之m，1H);質讃： ESm/z=600 [M+H]+; m/z=366 ([M+H-C13H8C12]+， 基峰);m/z=235 [C13H9C12]+; m/z=598 [M-H]·;元素 分析：計算值：C: 56.01%· H: 4.03%- N: 11，66%-S: 5.34%;實驗值：C: 55.26%- H: 4.03%- N: 11.50%- S: 5.22% - H20： 0.85% 141587.doc 29- 201011019
21 F 容點：222-224°C; 1Η NMR譜(400 ΜΗζ; (δ 以ppm 長示)；（DMSO-d6);對照 2.50 ppm): 2.42 (寬 s, ϊΗ); 2.76 (m, 2H); 3.02 (s, 3H); 3.38 (m, 2H); 4.41 :s, 1H); 4.72 (m，1H); 6.75 (寬 s, 1H); 7·31 (d，J=8.6 Hz, 4H); 7.36 (d, J=8.6 Hz, 4H); 7.49 (dt, J=9.3; 2.2 Hz，1H); 7.79-7.85 (m, 2H); 11，45 (s，1H);質譜： BSm/z=603 [M+H]+; m/z=601 元素分 折：計算值：C: 55.73%- H: 4.18%- N: 9.28%- S: 5.31%;實驗值：C: 55.72%- H: 4.18%- N: 9.17%-S: 5.32% 22 F 1H NMR蟠(400 MHz; (δ以ppm表示)；（DMSO-d6); 對照2.50 ppm): 2.77 (m，2H); 3.04 (s，3H); 3.40 (m， 2H); 4.41 (s, 1H); 4.73 (m, 1H); 7.30 (d, J=8.7 Hz, 4H); 7.36 (d，J=8.7 Hz，4H); 7.52 (寬 d，J=9.2 Hz, 1H); 7.87-7.95 (m, 2H); 8.04 (寬 m, 1H); 13.21 (s， 1H);質譜：ES m/z=673 [M+H]+; m/z=671 [M-H]· 23 H飞』 F 1H NMIUf(400 MHz; (δ 以ppm表示)；（DMSO-d6); 對照2.50 ppm): 2.37 (s，3H); 2.76 (m，2H); 3.03 (s， 3H); 3.39 (m, 2H); 4.41 (s, 1H); 4.76 (m, 1H); 6.94 (s, 1H); 7.31 (d, J=8.6 Hz, 4H); 7.36 (d, J=8.6 Hz, 4H); 7.55 (dt, J=9.6; 2.0 Hz, 1H); 7.84 (t, J=2.0 Hz, 1H); 7.87 (dt，J=9.0; 2.0 Hz, 1H); 12.30 (寬 s，1H); 質譜：ESm/z=619 [M+H]+; m/z=385 ([M+H-。13执。12]+，基峰)；m/z=235 [C13H9CI2]、m/z=617 [M-H]' 24 ^Ν— Η \^0 F 熔》: 234-236°C; 1H NMR锵(400 MHz; (δ 以ppm 表示)；（DMSO-d6);對照2.50 ppm): 2.75 (m，2H); 3.02 (s, 3H); 3.34-3.41 (m, 2H); 4.40 (s, 1H); 4.75 (m, 1H); 7.31 (d, J=8.7 Hz, 4H); 7.37 (d, J=8.7 Hz, 4H); 7.52 (dt, J=9.3; 2.2 Hz, 1H); 7.74-7.80 (m, 2H); 8.75 (s，1H); 9.27 (s，1H); 10.81 (寬 s, 1H);質譜： ES m/z=589 ([M+H]+，基峰)；m/z=235 [C13H9C12]+; m/z=587 ([M-H]·，基峰)；m/z=1175 [2M-H]·;元素 分析：計算值：C: 55.02%- H: 3.93%- N: 9.50%-S: 5.44%;實驗值：C: 54.72%- H: 4.06%- N: 9.39%- S: 5.24% 25 n:/ F m NMIW|(400 MHz; (δ以ppm表示)；（DMSO-d6); 對照2.50 ppm): 2.31 (s, 3H); 2.77 (m, 2H); 3.03 (s， 3H); 3.39 (m, 2H); 4.41 (s, 1H); 4.72 (m, 1H); 6.83 (s, 1H); 7.30 (d, J=8.8 Hz, 4H); 7.36 (d, J=8.8 Hz, 4H); 7.47 (dt, J=9.5; 2.0 Hz, 1H); 7.82-7.94 (m, 2H); 12.74 (延伸之m, 1H);質譜：ESm/z=619 [M+H]+; m/z=385 ([M+H_C13H8C12]+,基峰）；m/z=235 [Ci3H9Cl2]+;m/z=617([M-H]·，基峰)； 141587.doc -30- 201011019
26 Η飞/Ν F 熔點：224-226°C; 1Η NMR譜(400 MHz; (δ 以ppm 表示)；（DMSO-d6);對照2·50 ppm): 2.22 (s，3H); 2.76 (m, 2H); 3.02 (s, 3H); 3.38 (m, 2H); 4.41 (s, 1H); 4.73 (m, 1H); 6.32 (s, 1H); 7.31 (d, J=8.6 Hz, 4H); 7.36 (d, J=8.6 Hz, 4H); 7.50 (dt, J=9.5; 2.2 Hz, 1H); 7.73-7.87 (m，2H); 12.03 (m，1H);質蟠： ES m/z=603 ([M+H]+，基峰)；m/z?=235 [C丨3H9Cl2]+; m/z=601 元素分析：計算值：（：：55.73%-H: 4.18%- N: 9.28%- S: 5.31%;實驗值：C: 55.56%- H: 4.17%-N: 9.10%- S: 4.75% 27 Ν= F 熔點：184-186°C; 1HNMR譜(400 MHz; (δ 以ppm 表示)；（DMSO-d6);對照2.50 ppm): 2.36 (s, 3H); 2.78 (m, 2H); 3.03 (s, 3H); 3.38 (m, 2H); 4.42 (s, 1H); 4.74 (m, 1H); 7.04 (dd, J=4.9; 1.5 Hz, 1H); 7.31 (d, J=8.6 Hz, 4H); 7.37 (d, J=8.6 Hz, 4H); 7.46 (dt, J=9.3; 2.2 Hz，1H); 7.77-7.86 (m，2H); 8.02 (寬 s， 1H); 8.26 (d，J=4.9 Hz，1H); 10.90 (s，1H);質譜： ESm/z=613 [M+H]+; m/z=379 ([M+H-Ci3H8C12]+, 基峰);m/z=235 [C13H9C12]+; m/z=611 [M-H]·;元素 分析：計算值：C: 58.73%- H: 4.44%- N: 9.13%· S: 5.23%;實驗值：C: 58.99%- H: 4.66%- N: 8.77%- S: 4.85% 28 -Μ F 熔點：176-178°C; 1H NMR错(400 MHz; (δ 以ppm 表示)；（DMSO-d6);對照2.50 ppm): 2.46 (s, 3H); 2.78 (m, 2H); 3.03 (s, 3H); 3.38 (m, 2H); 4.42 (s, 1H); 4.74 (m, 1H); 7.05 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.30 (d, J=8.7 Hz, 4H); 7.37 (d, J=8.7 Hz, 4H); 7.45 (dd, J=9.3; 2.0 Hz, 1H); 7.74 (t, J=8.0 Hz, 1H); 7.79-7.88 (m，2H); 7.99 (d, J=8.0 Hz，1H); 10.92 (s, 1H);質 譜：ESm/z=613 [M+H]+; m/z=379 ([M+H-C13H8C12]+，基峰)；m/z=235 [C13H9C12]+; m/z=611 [M-Η]·;元素分析：計算值：C: 58.73%- H: 4.44%- N: 9.13%- S: 5.23%;實驗值：（：：58.48%· H: 4.83%- N: 8.75%- S: 4.88% - H20: 2.65% 29 F 1H NMR譜(400 MHz; (δ以ppm表示)；（DMSO-d6); 對照2.50 ppm): 2.77 (m，2H); 3.02 (s，3H); 3.38 (m, 2H); 4.41 (s, 1H); 4.73 (m, 1H); 6.65 (% s, 1H); 7.31 (d, J=8.6 Hz, 4H); 7.36 (d, J=8.6 Hz, 4H); 7.43 (dt, J=9.5; 2.0 Hz, 1H); 7.67 (% s, 1H); 7.76-7.95 (m，2H); 11.00 (宽 s, 1H); 12.49 (寬 s，1H);質 嫌：ES m/z=588 [M+H]+; m/z=354 [M+H-CnHeCy"1"; m/z=235 ([C13H9CI2]' 基峰)；m/z=586 [M-Η]' 141587.doc -31 · 201011019
30 j Η Μ 容點：210°C; 1Η NMR鳟(400 ΜΗζ; (δ以ppm表 的)；（DMSO-d6);對照 2.50 ppm): 2.73 (m，2H); IM (s, 3H); 3.35 (m, 2H); 4.38 (s, 1H); 4.75 (m, IH); 5.78 (s, 2H); 6.46 (d, J-8.8 Hz, 1H); 7.30 (d, r=8.8 Hz, 4H); 7.36 (d, J=8.8 Hz, 4H); 7.44-7.60 (m, 2H); 7.66 (dd, J=8.8; 2.6 Hz, 1H); 7.85 (t, J=1.5 Hz, 1H); 7.92 (dt, J=7.3; 1.5 Hz, 1H); 8.18 (d, J=2.6 Hz, 1H); 9.99 (s, 1H);質嫌：ESm/z=596 [M+H]+; m/z=362 [M+H-Ci3H8CI2]+; m/z=235 ([C13H9C12]' 基峰） 31 nh2 Η Η Η 炫點：222°C; 1H NMR蟠(400 MHz; (δ 以 ppm表 tf); (DMSO-d6); 83 2.50 ppm): 2.72 (m, 2H); 2.97 (s, 3H); 3.35 (m, 2H); 4.40 (s, 1H); 4.73 (m, 1H); 5.65 {% s, 2H); 7.30 (d, J=8.8 Hz, 4H); 7.36 (d, J=8.8 Hz, 4H); 7.48 - 7.55 (m, 2H); 7.62 {% s, 2H); 7.93 (寬 s，1H); 8.04 (m, 1H);質譜： ESm/z=586 [M+H]+; m/z=352 [M+H-Ci3H8C12]+; m/z=235 ([Ci3H9Cl2]+,基峰)；元素分析：計算 值：C: 53.25%- Η: 4_30%- N: 16·72%- S: 5.47%; 實驗值：C: 53.33%- Η: 4.34%· Ν: 16.63%- S: 5.26% 32 OH Η 燦ft : 209°C; 1Η NMRtf{300 MHz; (δ以ppm表 示)；（DMSO-d6);對照2.50 ppm): 2.71 (m，2H); 2.96 (s，3H); 3·33 (受遮蔽之 m，2H); 4.37 (s，1H); 4.45 (d, J=6.3 Hz, 2H); 4.73 (m, 1H); 5.85 (s, 1H); 7.30 (d, J=8.8 Hz, 4H); 7.35 (d, J=8.8 Hz, 4H); 7.42-7.59 (m, 2H); 7.79 (¾ s, 1H); 7.85 (m, 1H); 9.13 (t, J=6.3 Hz，1H);質譜：ES m/z=601 [M+Hf 33 n、b Η 嫌Λ : 124 C; 1H NMR嫌(400 MHz; (δ 以 ppm表 示)；（DMSO-d6);對照2.50 ppm): 2.70 (m，2H); 2.96 (s，3H); 3.33 (部份受遮蔽之 m, 2H); 4.37 (s, 1H); 4.71 (d, J=5.6 Hz, 2H); 4.74 (m, 1H); 7.31 (d, J=8.4 Hz, 4H); 7.35 (d, J=8.4 Hz, 4H); 7.45-7.56 (m, 2H); 7.80 {% s, 1H); 7.86 (m, 1H); 9.15 (t, J=5.6 Hz, 1H);質蟠：ES m/z=586 [M+H]+; m/z=584 [M-H]· 34 ΐ F 稼It : 165 C; 1H NMR鳟(400 MHz, (δ 以 ppm表 示)，DMSO-d6): 2.77 (m，2 H); 3.03 (s, 3 H); 3.38 (m, 2 H); 4.42 (s, 1H); 4.74 (quin, J=6.6 Hz, 1 H); 7.29至7.33 (m，4 H); 7.34至7.41 (m，4 H); 7.49 (d， J=9.3 Hz, 1 H); 7.64 (d, J=4.9 Hz, 1 H); 7.795.7.90 (m, 2 H); 8.48 (s, 1 H); 8.66 (d, J=4.9 Hz, 1 H); 11.43 (寬 s, 1 H)質讃：ES [M+H]+: m/z 624; [ΜΗ]，: m/z 622 141587.doc -32- 201011019
35 、〇0 F 1H NMR譜(400 MHz，（δ以ppm表示)，DMSO-d6): 2.71 至 2.77 (m，2 H); 3.01 (s, 3 H); 3.33 至 3.39 (m, 2H); 4.40 (s, 1 H); 4.57 (d, J=6.0 Hz, 2 H); 4.72 (dq, J=6.7及6.8 Hz，1 H); 7.25 至 7.38 (m，9 H); 7.44 (dt，J=2.2及9.5 Hz，1 H); 7.68 至 7.78 (m，3 H); 8.50 (d, J=3.9 Hz, 1 H); 9.25 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 質譜：ES [M+H]+: m/z 613; m/z 611 36 F 1H NMR蟠(400 MHz，（δ以ppm表示)，DMSO-d6): 2.69 至 2.76 (m，2 H); 2.99 (s，3 H); 3.33 至 3.43 (m, 2H); 4.40 (s, 1 H); 4.50 (d, J=5.8 Hz, 2 H); 4.72 (quin, J=6_6 Hz, 1 H); 7.28 至 7.38 (m，9 H); 7.44 (dt，J=1.9 及 9.6 Hz，1 H); 7_64 至 7.75 (m，3 H); 8.47 (dd，J=1.8 及 4.8 Hz，1 H); 8.56 (d，J=1.3 Hz, 1 H); 9.22 (t J=5.8 Hz，1 H)質譜：ES [M+H]+: m/z613;[M-H]-：m/z611 37 Q F 1H NMR譜(400 MHz，（δ以ppm表示)，DMSO-d6): 1.52 (d，J=7.3 Hz, 3 H); 2.68 至 2.76 (m，2 H); 2.99 (s，3 H); 3.37 (受遮蔽之 m，2 H); 4.40 (s, 1 H); 4.73 (quin^ J=6.7 Hz，1 H); 5.18 (q，7.3 Hz, 1 H); 7.29 至 7.38 (m，9 H); 7.45 (dt，J=2.2 及 9.3 Hz, 1 H); 7.68 (s，1 H); 7.73 至 7.81 (m，2 H); 8.46 (dd，J=1.7 及 4.9 Hz, 1 H); 8.61 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 9.02 (d, J=7.6 Hz，1 H)質譜：ES [M+H]+: m/z 627; [M-H]-: m/2 625 38 "τχ? F 1H NMR譜(400 MHz, (δ以ppm表示)，DMSO-d6): 1.19 (d，J=6.6 Hz, 3 H); 2.65 至 2·74 (m，2 H); 2·83 (d，J=7.1 Hz，2 H); 2·99 (s, 3 H); 3.28 至 3.32 (受 遮蔽之 m，2 H); 4.17 至 4.28 (m, 1 H); 4_61 (s，1 H); 4.72 (q，J=6.6 Hz, 1 H); 7.15 至 7.25 (m，1 H); 7.27 至 7.45 (m，9 H); 7.50 至 7.65 (m，3 H); 8.34 (dd，J=1.7 及 4.6 Hz, 1 H); 8.40 至 8.50 (m，J=2.4 Hz, 2 H)質譜：ES [M+H]+: m/z 641; [M-H]·: m/z 639 39 F m NMR譜(400 MHz, (δ以ppm表示)，DMSO-d6): 1.52 (d, J=7.1 Hz, 3 H); 2.70 至 2.78 (m，2 H); 2.99 (s，3 H); 3.30 至 3.33 (受遮蔽之 m, 2 H); 4.40 (s， 1 H); 4.72 (，J=6.2 及 6.5 及 6_6 Hz，1 H); 5.19 (qd，J=7_l 及 7.3Hz，1 H); 7.20 至 7.48 (m, 11 H); 7.60 至 7.84 (m, 3 H); 8.51 (d，J=4.6 Hz，1 H); 8.96 (d, J=7.8 Hz，1 H)質譜：ES [M+H]+: m/z 627; [M-H]·: m/z 625 141587.doc -33- 201011019 40 F 1H NMIU|(400 MHz，（δ以ppm表示)，DMSO-d6): 2.62 (s, 3 H); 2.70 3. 2.77 (m, 2 H); 3.00 (s, 3 H); 3.32 至 3.39 (m，2 H); 4.40 (s，1 H); 4.51 (d, J=5.9 Hz, 2 H); 4.72 (quin, J=6.7 Hz, 1 H); 7.24 (s, 1 H); 7.28 至 7_38 (m，8 H); 7.42 (dt，J=2.3 及 9.4 Hz, 1 H); 7.66 至 7.77 (m，2 H); 9.15 (t，J=6.0 Hz, 1 H) 質譜：[M+H]' m/z 633; [M-Η]、m/z 631 41 1 N=\ 、NtN7 H F 1H NMR譜(400 MHz，（δ以ppm表示)，DMSO-d6): 1.16 (d, J=6.6 Hz, 3 H); 2.72 (q, J=5.5 Hz, 2 H); 2.99 (s，3 H); 3.32 至 3.45 (m, 2 H); 4.23 至 4.48 (m，4 H); 4.71 (quin，J=6.8 Hz，1 H); 7.29 至 7.39 (m，8 H); 7.41(dt, J=2.4 及 9.3 Hz, 1 H); 7.53 至 7.63 (m, J=1.0 Hz, 2H); 7.89 (s, 1 H); 8.41 至 8.50 (m，2 H)質譜：ES [M+H]+: m/z 631; m/z 629 42 F 1H NMR螬(400 MHz, (δ 以ppm表示)，DMSO-d6): 1.51 (d, J=7.1 Hz, 3 H); 2.62 (s, 3 H); 2.74 (q, J=6.9Hz，2 H); 3_00 (s，3 H); 3.31 至 3.40 (m，2 H); 4.40 (s, 1 H); 4.72 (quin, J=6.7 Hz, 1 H); 5.25 (quin, J=7.3 Hz,l H); 7.24 (s, 1 H); 7.27 S. 7.39 (m, 8 H); 7.42 (dt，J=2.2 及 9.5 Hz, 1 H); 7.69 (s，1 H); 7.76 (d，J=8.8 Hz, 1H); 8.91 (d，J=7.8 Hz, 1 H)質譜： ES [M+H]+: m/z 647; [M-H]': m/z 645 43 \ F 1H NMR譜(400 MHz，（δ以ppm表示)，DMSO-d6): 1.45 (d，J=6.8 Hz，3 H); 2.69 至 2·76 (m, 2 H); 2.99 (s，3 H); 3.32 至 3.38 (m，2 H); 3.78 (s，3 H); 4.40 (s, 1 H); 4.65 S. 4.77 (m, 1 H); 5.13 (quin, J=7.3 Hz, 1 H); 7.27 至 7.49 (m，10 H); 7.60 (s，1 H); 7.67 (s, 1 H); 7.71 (d, 5=93 Hz, 1 H); 8.72 (d, J=8.1 Hz，1 H)質讅：ES [M+H]+: m/z 630; [M-Η]·: m/z 628 44 F 1H NMR譜(400 MHz, (δ以ppm表示)，DMSO-d6): 2.73 至 2.79 (m，2 H); 3.03 (s，3 H); 3.35 至 3.42 (m，2H); 4.42 (s, 1 H); 4.76 (dq，J=6.7 及 7.0 Hz，1 H); 7.29 至 7.39 (m，8 H); 7.42 (dd, J=4.6 及 8.3 Hz, 1 H); 7.51 (dt，J=2.2 及 9.5 Hz，1 H); 7.77 (s，1 H); 7.79 至 7.85 (m, 1 H); 8.11 至 8.17 (m, 1 H); 8.32 至 8.36 (m，1 H); 8.90 (d，J=2.7 Hz, 1 H); 10.49 (s, 1 H)質譜：ES [M+H]' m/z 599; [M-H]·: m/z 597
❹ 141587.doc 34- 201011019
45 s/O Η F 1H NMR镨(400 MHz，（δ以ppm表示)，DMSO-d6): 1.12 (d，J=6.8 Hz, 3 H); 2.69 至 2.77 (m，2 H); 2.99 (s, 3 H); 3.32 至 3.40 (m, 2 H); 4.15 至 4.30 (m，2 H); 4.31 至 4.44 (m，2 H); 4.71 (，J=6.7 及 6.8 及 7.1 Hz, 1 H); 6.13 (t, J=2.1 Hz, 1 H); 7.24 J. 7.46 (m，10 H); 7.53 至 7.62 (m，2 H); 7.66 (d, J=2.2 Hz， 1 H); 8.43 (d，J=8.1Hz，1 H)質譜：ES [M+H]+: m/z 630; [M-H]': m/z 628 46 、〇0 F 1H NMR譜(400 MHz，（δ以ppm表示)，DMSO-d6): 2.70 至 2.78 (m，J=7.6 及 7.6 Hz, 2 H); 3·00 (s，3 H); 3.33 至 3.40 (m, 2 H); 4.40 (s, 1 H); 4.50 (d, J=5.9 Hz, 2 H); 4.72 (quin, J=6.6 Hz, 1 H); 7.25 3. 7.39 (m，10H); 7.45 (ddd，J=2.2 及 2.3 及 9.4 Hz, 1 H); 7.64 至 7.75 (m，2 H); 8.50 (d，J=5.9 Hz, 2 H); 9.25 (t, J=6.1 Hz, 1 H)質譜：ES [M+H]+: m/z 613; m/z 611 47 Η F 1H NMR譜(400 MHz，（δ 以ppm表示)，DMSO-d6): 2.68 至 2·75 (m, 2 H); 2.98 (s，3 H); 3.32 至 3.38 (m, 2H); 4.19 (d, J-5.6 Hz, 2 H); 4.39 (s, 1 H); 4.71 (quin, J=6.7 Hz, 1 H); 6.30 (d, J=9.5 Hz, 1 H); 7.26 至 7.38 (m，9 H); 7·42 (dd，J=2.6 及 9.4 Hz，2 H); 7.61 至 7·69 (m，2 H); 8.97 (t，J=5.7 1¾ 1 H); 11.44 (寬 s，1 H)質螬：ES [M+H]+: m/z 629; [M-H]": m/z 627 48 F 1H NMR讚(400 MHz, (δ 以ppm表示)，DMSO-d6): 1.49 (d，J=7.1 Hz，3 H); 2.69 至 2.79 (m，2 H); 2·99 (s，3 H); 3.33 至 3.38 (m，2 H); 4.40 (s, 1 H); 4.73 (quin, J=6.7 Hz，1 H); 5.13 (qd，J=6.8 及 7.1 1¾ 1 H); 7.25 至 7.40 (m，10 H); 7·45 (d, J=8.6 Hz，1 H); 7.69 (s, 1 H); 7.77 (d，J=8.4 Hz，1 H); 8.44 至 8·53 (m5 2 H); 8.99 (d, J=7.6 Hz, 1 H)質譜： ES [M+H]+: m/z 627; [M-H]': m/z 625 49 H VN/ 1 F 1H NMR譜(400 MHz，（δ 以ppm表示)，DMSO-d6): 2.69 至 2.75 (m，2 H); 2.99 (s，6 H); 3.29 (s, 3 H); 3_32 至 3.38 (m，2 H); 4.32 (d，J=5.6 Hz, 2 H); 4.39 (s，1 H); 4.71 (dq, J=6.7 及 7.0 Hz, 1 H); 6.59 (d， J=8.8 Hz, 1H); 7.33 (d, J=10.3 Hz, 8 H); 7.41 (dt, J=2.3 及 9.4 Hz，1 H); 7.47 (dd，J=2.4 及 8.8 Hz， 1 H); 7.60 至 7.71 (m，J=0.7 及 1.5 Hz，2 H); 8.06 (d，J=1.7 Hz, 1 H); 9.02 (t，J=5.6 Hz, 1 H)質譜： ES [M+H]+: m/z 656; [M-H]*: m/z 654 141587.doc -35- 201011019 50 F 1Η NMR讀(400 ΜΗζ，（δ以ppm表示)，DMSO-d6): 1.21 (d，J=6.6 Hz，3 H); 2.65 至 2.76 (m，2 H); 2.93 至 3.11 (m，5 H); 3.30 至 3.39 (m，2 H); 4.34 至 4.50 (m，2 H); 4.71 (quiiij J=6.7 Hz, 1 H); 7.26 至 7.44 (m，9 H); 7.52 至 7.61 (m，2 H); 8.41 (d，J=2.7 Hz, 1 H); 8.43 S. 8.50 (m, 2 H); 8.54 (d, J=1.5 Hz, 1 H)質譜：ES [M+H]+: m/z 642; m/z 640 51 F 1H NMR譜(400 MHz, (δ以ppm表示)，DMSO-d6): 2.71 至 2.80 (m，2 H); 3.03 (s，3 H); 3.35 至 3.41 (m, 2H); 4.42 (s, 1 H); 4.76 (quin, J=6.7 Hz, 1 H); 7.28 至 7.40 (m，8 H); 7.52 (dt，J=2.2 及 9.6 Hz, 1 H); 7.72 至 7.77 (m, 3 H); 7.79 至 7.85 (m, 1 H); 8.44 至 8.55 (m，2 H); 10.61 (s，1 H)質譜： ES [M+H]+: m/z 599; [M-H]*: m/z 597 52 F 1H NMR锵(400 MHz, (δ以ppm表示)，DMSO-d6): 2.69 至 2·76 (m，J=7.6 及 7.6 Hz，2 H); 2.99 (s，3 H); 3.33 至 3.52 (m，4 H); 4.40 (s，1 H); 4.67 至 4.81 (m，2 H); 5.76 (d, J=4.6 Hz，1 H); 7.28 至 7.44 (m，11 H); 7.58 至 7.66 (m, J=2.2 Hz, 2 H); 8.47 至 8.51 (m，2 H); 8.74 (t, J=5_5 Hz，1 H)質譜： ES [M+H]+: m/z 643; [M-H]': m/z 641 以根據本發明化合物為藥理學測試標的，以測定人類大 麻素CB1-型受體之相關活性。測量大麻素CB1受體活性之 功能性測試（細胞内環AMP測試）已確定通式（I)化合物之效 能。如下列參考文獻所述：Bouaboula等人，1995, J. Biol. Chem· 270:13973-13980，進行檢測自然表現人類CB1受體 之U373MG細胞中之細胞内環AMP的測試。使用購自 CisBio之HTRF cAMP Dynamic套組定量細胞内環AMP。在 本測试中，IC50係在0.001 μΜ與2 μΜ間。 例如’化合物 5、10、11、15、18、34、39及 47 之 IC50 值分別為 0.006、0.04、0.170、0.134、0.006、〇·〇2、0.033 及 0.009 μΜ。 進行其他包括測量本發明化合物之活體内活性的測試。 141587.doc 201011019 根據 R.G· Pertwee in Marijuana 84, Harvey D.J. eds，Oxford IRL出版社，263-277 (1985)所述之方法，利用大麻素CB1 受體促效劑（消旋 CP55,940((lRS,3RS，4RS)-3-[羥基-2-(l，l 二甲基庚基）苯基]-4-(3-羥基丙基）環己烷-l-酵））所誘發之 低體溫模式，以1.25 mg/kg劑量測定該等化合物對小鼠之 拮抗劑活性。 例如，在經口投與3 mg/kg下，化合物5及7分別顯示28% 及32%之抑制百分比。 亦根據 Rinaldi-Carmona等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 310, 905-914所述之方法，利用小鼠之消旋CP55,94Q (lRS，3RS，4RS-3-[羥基 _2-(1，1·二甲基庚基）苯基]-4-(3-羥基 丙基）環己烷-1-醇）所誘發胃腸道運動抑制模式，測定該等 化合物之拮抗活性。簡言之，先對雄性CD 1小鼠經口投與 測試產物，30分鐘或2小時後投與消旋CP55,940促效劑（1 RS，3RS，4RS-3-[羥基_2-(1，1-二甲基庚基）苯基]-4-(3-羥基丙 基）環己烧-1-醇）（於 10% Cremphore)中之 0.15 mg/kg ip)。 再過30分鐘後，該等動物經口投與炭丸。三十分鐘後，安 樂死該等動物（C〇2/〇2)並解剖其腸。以腸總長度之百分比 表示炭丸於腸中之進程。 例如，在投與該產物3小時後，1 mg/kg之化合物5、7、 34、39及47分別顯示82%、68°/。、46%、66%及68%之抑制 百分比。 因此’通式（I)之本發明化合物為活體外與活體内的大麻 素CB1 ·型受體拮抗劑。某些化合物在低體溫測試與胃腸道 141587.doc •37- 201011019 運動測試中皆具活體内活性，而某些化合物在低體溫測試 與胃腸道運動測試中顯示分開的活性。 因此，本發明之化合物可用於治療或預防涉及大麻素 CB1受體之疾病。該等化合物顯示與中心活性分離之周 活性。 °遭 例如（但不限於）通式⑴化合物適用於作為精神科藥物， 特定言之用於治療精神病，包括焦慮症、抑繁症、情緒障 礙、失眠、譫妄症、5金迫症、-般精神病、精神分裂症、 過動兒童（MBD)之注意力缺陷過動症（ADHD)，及亦用於 治療與使用精神科物質相關之病症，特定言之在物質濫用 及/或物質依賴之情況中，包含酒精依賴與尼古丁依賴， 以及脫癮病症。根據本發明之通式⑴化合物可作為治療偏 頭痛、壓力、精神原因之疾病、驚恐發作、癲癇、運動障 礙，特定言之運動障礙症或帕金森症、顫抖與肌張力障 礙。 根據本發明之通式⑴化合物可用作治療皮膚癌及保護皮 膚之藥物。 根據本發明之通式⑴化合物亦可用作藥物，治療記憶障 礙、認知障礙（特定言之治療與老年性癡呆、阿兹海默氏 病、精神分裂症、及與神經元退化疾病相關之認知障 礙）’亦治療注意力障礙或警覺障礙。 更進一步’通式（I)化合物可適用於作為神經元保護劑， 用於治療缺血與顱腦創傷，及治療神經元退化疾病（包含 亨廷頓舞蹈病（Huntington’s chorea)或妥瑞氏症候群 141587.doc -38· 201011019 (Tourette’s syndrome))。 根據本發明之通式（I)化合物可用作治療疼痛（神經病變 性疼痛、急性周圍疼痛、慢性疼痛及由於發炎導致之疼 痛）之藥物。 根據本發明之通式⑴化合物可用作藥物，用於治療食慾 障礙、慾望障礙（渴望糖、碳水化合物、藥物、酒精或任 何慾望物質）及/或攝食障礙’特定言之用於治療貪食，及 亦用於治療π型糖尿病或非胰島素依賴糖尿病，與用於治 療血脂異常與代謝症候群。因此，根據本發明之通式⑴化 合物適用於治療超重及與超重相關之風險，特定言之心血 管風險。 更進一步，根據本發明之通式⑴化合物可用作藥物，用 於治療腸胃病症、腹瀉病症、潰瘍、嘔吐、膀胱和尿道病 症、内分泌起源病症、心血管病症、低血壓、出血性休 克、膿毒性休克、肝硬化、肝臟纖維化、脂肪性肝炎及脂 肪肝（無論該等病症病因為何：特定言之，病毒、酒精、 藥物、化學品、自體免疫疾病、肥胖、糖尿病、先天性代 謝性疾病（血色素沉積病、α-l抗胰蛋白酶缺陷、威爾森氏 症（Wilson’s disease)，等）、慢性肝硬化、纖維化、非酒精 性脂肪性肝炎（NASH))、哮喘、慢性阻塞性肺病、雷諾氏 病（Raynaud’s syndrome)、青光眼、生育障礙、發炎現象、 發炎疾病、免疫系統病症（特定言之諸如類風濕關節炎之 自體免疫疾病或神經元發炎疾病）、反應性關節炎、導致 脫髓鞘之疾病、多發性硬化、發炎、與諸如腦炎之病毒性 141587.doc •39- 201011019 疾病、腦中風’及亦作為抗癌化療藥物，用於治療格林巴 利症候群（Giullam-BarM syndr〇me)，及用於治療骨質疏鬆 症和睡眠呼吸暫停。 根據其中—態樣’本發明係關於—種以通式⑴化合物、 :醫藥上可接受的鹽、及其溶合物與水合物型於治療上面 才a出之病症或疾病上之用途。 根據本發明另—態樣，係、關於醫藥组合物，其包括作為 活性成份之根據本發明之化合物。該等醫藥組合物含有有 :劑量之至少一種根據本發明之化合物，或該化合物的醫 樂上可接受的鹽，與至少一種醫藥上可接受的賦形劑。 ，該賦形劑餘據醫藥形式與所該與方式，自熟習此技 術者所知之常用賦形劑中選出。 a在：於經口、舌下、皮下、肌内、靜脈内、外用、局 :、以内、鼻内、穿皮或直腸投與之本發明醫藥化合物 ’上式⑴之活性成份(或其鹽)可呈單位投與形式，與用 :治療上述病症或疾病之習知醫藥賦形劑形成混合物投 適且單位投與形式包括經口形式（諸如錠 ^囊、粉末、粒劑及口服溶液或懸浮液）、舌下、 頰、氣管内、眼内及鼻内投與形式、藉由吸入、外用 皮、皮下、肌内或靜脈内投與之形式、直腸投與形式 對於外用’根據本發明之化合物可呈乳霜、凝用 軟膏或洗液使用。 - 例如’呈錠劑形式之根據本發明化合物的單位投與开 141587*doc 201011019 可包括下列組分： 根據本發明化合物 50.0 mg 甘露醇 223-75 mg 交聯羧甲基纖維素鈉 6.0 mg 玉米殿粉 15.0 mg 經基丙基甲基纖維素 2.25 mg 硬脂酸鎂 3.0 mg 可能有特殊案例需要更高或更低劑量牙適當；該等劑量 並未脫離本發明之範圍。根據習慣操作，適於個別患者之 齊j量係由醫生根據投與方式與該患者之體重及反應而決 定。 根據其另一態樣，本發明亦關於治療上述病變之方法， '包括對該患者投與有效劑量之根據本發明之化合物或其 醫藥上可接受的鹽。 八 141587.doc •41-

Claims (1)

  1. 201011019 七、申請專利範圍： 1. 一種呈鹼形式或與酸之加成鹽形式的通式⑴化合物
    其中： R代表（Crco烷基或鹵（Cl_C6)烧基； R1代表氫原子； R2代表 -雜芳香基或雜芳香基（Cl_C4)烷基，該等基團可視需 要由一個或多個選自函素、羥基、氰基、側氧基、 NH2、c(0)nh2、（CVC6)烷基、鹵（CVC6)烷基、（CVC6) 烧氧基、鹵（CVC6)烷氧基或COCKCVC6)烷基之原子或基 團取代； R3與R4相互獨立地代表視需要由一個或多個選自鹵 素、氰基、（(VC6)烧基、^(cvCe)燒基、（CVCU)炫氧基 或鹵（C^-C：6)烧氧基之原子或基團取代之苯基； y代表氫原子、齒素、氰基、（Cl_c6)烷基、鹵（Ci_C6) 烷基、（cvcd烷氧基、鹵（Cl-C6)烷氧基或（Ci_c6)烷基 S(〇)p基團； P係於在0至2之間。 2.如請求項1之呈鹼形式或與酸之加成鹽形式的通式⑴化 合物，其特徵為： 141587.doc 201011019 R代表甲基； R3與R4分別代表對位視需要經氣原子取代之苯基； Y代表氫原子或鹵素； R1代表氫原子； R2代表 -雜芳香基或雜芳香基（C^C：4)烷基，該雜芳香基代表 視需要經（CVC6)烧基、鹵素、經基、胺基、c(〇)NH2、 _ (Ci-C6)烧基中一個或多個取代之嗟嗤、0米嗤、嗔二 °坐、°比咬、異°惡°坐、,°定、°比吐、嗯二β坐、三唾或異嗟 口坐。 3·如請求項1之通式（1)化合物，其係選自： 3_[{1-[雙（4_氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基丨（曱基續醯 基）胺基]-N-(l，3-噻唑-2-基）苯曱醯胺 3_[{1-[雙（4-氣苯基）曱基]氮雜環丁烷_3-基}(曱基績醯 基）胺基]-Ν·[2-(1Η-味唑-1-基）乙基]苯曱醯胺 [雙（4-氣苯基）曱基]氮雜環丁烷-3-基}(曱基磺醯 基）胺基]-Ν-(ι，3,4-噻 二唑-2-基）苯甲醯胺 [雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}(曱基磺醯 基）胺基]-N-(4-羥基-1-曱基-1H-咪唑-2-基）苯曱醯胺 3_tU-[雙（4_氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}(曱基磺醯 基）胺基:l-N-(異噁唑-3-基）苯甲醯胺 3_Ul-[雙（4_氣苯基）曱基]氮雜環丁烷_3_基}(曱基磺醯 基）胺基]-N-(5-環丙基-1，3,4-噻二唑-2-基）苯甲醯胺 141587.doc 201011019 3-[{l-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}(甲基績醯 基）胺基]-N-(D比啶-2-基）苯甲醯胺 3-[{ 1-[雙_(4-氣苯基）甲基]氮雜環丁院_3-基}(曱基橫酿 基）胺基]-N-(嘧啶-2-基）苯曱醯胺 3-[{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烧_3_基}(甲基續醯 基）胺基]-N-( 1H-0比σ坐-3 -基）苯甲酿胺 Ν-(4-胺基-1，2,5-噁二唑-3-基）-3-[{1-[雙（4-氣苯基）甲 基]氮雜環丁烷-3-基}(甲基磺醯基）胺基]苯曱醯胺 ^ 3-[{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}(甲基績醯 基）胺基]-Ν-(4-羥基吡啶-2-基）苯甲醯胺 3-[({3-[{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3-基}(甲基 磺醯基）胺基]苯基}羰基）胺基]_1Η-吡唑_4_甲醯胺 3-[{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3-基}(甲基磺醯 基）胺基]-Ν-(1Η-1,2,4-三唑-3-基-甲基）苯甲醯胺 3-[{1_[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3-基}(甲基磺醯 基）胺基]_Ν_(1Η-吡嗤-3-基-甲基）苯甲醯胺 3-[{1-[雙（4-氣笨基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}(甲基磺醯 基）胺基]-Ν-[2-(1Η-°比唑-1-基）乙基]苯曱醯胺 • 3-[{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}(甲基磺醯 基）胺基]-Ν-[2-(嘧啶-2-基）乙基]苯甲醯胺 3-[{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}(曱基磺醯 基）胺基]-5-氟-Ν-(異鳴唾-3-基）苯曱醯胺 3-[{1_[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}(曱基磺醯 基）胺基]-5·氟-Ν-(η比咬-2-基）苯甲醯胺 141587.doc 201011019 3-[{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷_3-基}(甲基磺醯 基）胺基]-5-氟-N-(l，3-噻唑-2-基）苯甲醯胺 3-[{1-[雙（4-氣苯基）曱基]氮雜環丁烷_3-基}(甲基磺醯 基）胺基]-5-氟(嘧啶-2-基）苯甲醯胺 3-[{1_[雙（4-氣苯基）曱基]氮雜環丁烷_3-基}(甲基磺醯 基）胺基]-5-氟-N-(5-曱基-異噁唑-3-基）苯甲醯胺 3-[{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}(甲基磺醯 基）胺基]-5-氟-N-[4-(三氟-甲基）-1,3-噻唑-2-基]苯甲醯胺 3-[{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}(甲基磺醯 ® 基）胺基]-5-氟-N-(3-甲基異嘆唑-5-基）苯甲醯胺 3-[{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基甲基磺醯 基）胺基]-5-氟-N-(異噁唾-4-基）苯甲酿胺 3-[{1_[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}(甲基磺醯 基）胺基]-5-l-N-(4-甲基-1，3-嗟唾-2-基）苯甲酿胺 3-[{1-[雙（4-氯苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基κ曱基確醯 基）胺基]-5 -氣-N-(3 -曱基-異°惡唾-5-基）苯甲醯胺 3-[{1_[雙（4_氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}(曱基續醯 & 基）胺基]-5 -說-N-(4-甲基比咬-2-基）苯甲醢胺 3-[{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}(甲基續酿 基）胺基]-5-1 -N-( 6 -甲基-0比咬-2-基）苯甲酿胺 3-[{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基甲基續酿 基）胺基]-5-氟·Ν-(1Η-η比唑-3-基）苯甲醯胺 Ν-(6-胺基吡啶-3-基）-3-[{1-[雙（4_氣苯基）甲基]氮雜環 丁烷-3-基}(甲基磺醯基）胺基]笨甲酿胺 141587.doc -4- 201011019 N-(3-胺基-1H-1，2,4-三唑-5-基）-3-[{l-[雙（4-氣苯基）甲 基]氮雜環丁烷-3-基}(甲基磺醯基）胺基]苯甲醯胺 3-[{1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}(曱基磺醯 基）胺基]-N-[(3-羥基異噁唑-5-基）甲基]苯曱醯胺 3-[{1_[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷-3-基}(甲基磺醯 基）胺基]-N-(2H-四唑-5-基-甲基）苯甲醯胺 3-({1·[雙（4-氣苯基）曱基]氮雜環丁烷_3-基}甲基磺醯 基胺基）-N-(4-氰基。比啶-2-基）-5-氟苯甲醯胺 ^ 3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3-基}甲基磺醯 基胺基）-5-氟-N-吡啶-2-基-曱基苯甲醯胺 3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3-基}甲基磺醯 基胺基）-5-氟-N-("比咬-3-基-曱基）苯甲醯胺 3-({1-[雙（4-氣苯基）曱基]氮雜環丁烷_3_基}曱基磺醯 基胺基）-5-氟-N-[l-("比啶-3-基）乙基]苯甲醯胺 3-({1_[雙（4-氣苯基）曱基]氮雜環丁烷_3_基}甲基磺醯 基胺基）·5-氟-N-[2-(0tb唆_3_基）丙基]苯甲醯胺 W 3-({1_[雙（4-氣苯基）曱基]氮雜環丁烷_3_基丨曱基磺醯 基胺基）-5-氟-Ν-Π-Ο比咬-2-基）乙基]苯曱醯胺 3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}甲基磺醯 基胺基）-5-氟-Ν-[(2-甲基-嗟唑-4-基）甲基]苯甲醯胺 3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}甲基磺醯 基胺基）·5-氟-N-[2-([l，2,4]三唑_ι_基）丙基]苯曱醯胺 3-({1_[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基）甲基磺醯 基胺基）-5-氟-N-[ 1-(2-甲基-噻唑_4·基）乙基]苯甲醯胺 141587.doc 201011019 3-(0-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}甲基磺醯 基胺基）-5 -敗·ν_[ 1-(1-甲基- lH-n比嗤-4-基）乙基]苯甲醯胺 3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}甲基磺醯 基胺基）-5-氟_N十比啶_3_基；)苯甲醯胺 3-({1_[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}甲基磺醯 基胺基）-5-氟_>^-[1-(2-°比唑-1-基）丙基]苯甲醯胺 3_({1·[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷-3_基}甲基磺醯 _ 基胺基）-5-氟比咬-4-基-甲基）苯甲醯胺 3-({1_[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}甲基磺醯 m 基胺基）-5-氟-Ν·[(6-側氧基-1，6-二氫吼啶-3-基）甲基]笨 曱醯胺 3-({1·[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基}甲基磺醯 基胺基）-5_氟->^-[(1-»比咬-4-基）乙基]笨甲酿胺 3-({1_[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷-3_基}曱基磺醯 基胺基）-N-[(6-二曱基-胺基-吡啶-3-基）甲基]_5_氟苯甲醯 胺 暴 3-({1-[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基丨甲基磺醯 基胺基）-5-氟-N-[ 2-(°比畊-2-基）丙基]苯甲醯胺 3-({1_[雙（4-氣苯基）曱基]氮雜環丁烷_3_基}甲基磺醯 基胺基）-5-氟-N-(n比嘴-4-基）苯曱醢胺 3-({1_[雙（4-氣苯基）甲基]氮雜環丁烷_3_基丨甲基磺酿 基胺基）-5-氟-N-[2-羥基-2-(»比啶-4-基）乙基]苯甲醯胺。 4. 一種藥物，其特徵為其包括如請求項1至3中定義之通式 (I)化合物。 141587.doc -6- 201011019 5· 一種醫藥組合物’其特徵為其包括如請求項⑴中定義 之通式⑴化合物。 6’ 一種如請求項1至3中定義之通式⑴化合物之用途，其係 用於裝備用於冶療或預防精神疾病、物質依賴與脫痛、 ‘ 於草脫癮心知障礙與注意力障礙、及急性與慢性神經 元退化疾病之藥物。 7. 種如請求項1至3中定義之通式⑴化合物的用途，其係 用於製備用於治療或預防代謝障礙、慾望障礙、食慾障 礙肥胖、糖尿病、代謝症候群、也脂異常或睡眠啤吸 暫停之藥物。 8. —種如請求項丨至3中定義之通式⑴化合物的用途，其係 用於製備用於治療或預防疼痛、神經病變性疼痛、或抗 癌藥劑所誘發神經病變性疼痛之藥物。 9. 一種如請求項1至3中定義之通式⑴化合物的用途其係 用於製備用於治療或預防腸胃病症、嘔吐、潰瘍、腹瀉 病症、膀胱和尿道病症、内分泌起源病症、心血管病 症、低血壓、出血性休克、膿毒性休克、肝臟疾病、慢 性肝硬化、纖維化、非酒精性脂肪性肝炎（NASH)、脂肪 性肝炎及脂肪肝（無論該等病症病因為何：酒精、藥物、 化學品、自體免疫疾病、肥胖、糖尿病、先天性代謝性 疾病）之藥物上之用途。 1〇. 一種如請求項1至3中定義之通式（I)化合物的用途’其係 用於製備用於治療或預防免疫系統疾病、類風濕關節 炎、脫趙稍、多發性硬化症或發炎性疾病之藥物。 141587.doc 201011019 11_ 一種如請求項1至3中定義之通式⑴化合物的用途，其係 用於製備用於治療或預防阿茲海默氏病、帕金森症、精 神分裂症、與精神分裂、糖尿病、肥胖或與代謝症候群 相關之認知障礙之藥物。 12. —種如請求項1至3中定義之通式（1)化合物的用途，其係 用於製備用於治療或預防哮喘、慢性阻塞性肺病、雷諾 氏病（Raynaud’s syndrome)、青光眼或生育障礙之藥物。 13. —種如請求項1至3中定義之通式⑴化合物的用途其係 用於製備用於治療或預防感染性與病毒性疾病（諸如腦 炎）、腦中風、格林巴利症候群（Guillain Barr0 yndrome)、月質疏鬆症或睡眠呼吸暫停，以及用於抗癌 化療法之藥物上之用途。 R3、R4及Y為如請求項 一種製備通式（I)中r、R1、R2、r3、 1所定義之化合物的方法，其特徵為：
    化添加劑存在下，由 中反應，視需要脫除 且視需要以酸轉化成 在偶聯劑與視需要選用之防止消旋化 酸切生物5與胺衍生物6在惰性溶劑中 產物之保護基，且隨後分離產物且 其加成鹽。 141587.doc 201011019 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： w
    141587.doc
TW098127313A 2008-08-14 2009-08-13 Polysubstituted azetidine compounds, their preparation and their therapeutic application TW201011019A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0804595A FR2934995B1 (fr) 2008-08-14 2008-08-14 Composes d'azetidines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201011019A true TW201011019A (en) 2010-03-16

Family

ID=40352689

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW098127313A TW201011019A (en) 2008-08-14 2009-08-13 Polysubstituted azetidine compounds, their preparation and their therapeutic application

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20110152236A1 (zh)
EP (1) EP2313393A1 (zh)
JP (1) JP2011530575A (zh)
KR (1) KR20110044782A (zh)
CN (1) CN102186839A (zh)
AR (1) AR073043A1 (zh)
AU (1) AU2009281057A1 (zh)
BR (1) BRPI0917464A2 (zh)
CA (1) CA2733397A1 (zh)
FR (1) FR2934995B1 (zh)
IL (1) IL211210A0 (zh)
MX (1) MX2011001678A (zh)
RU (1) RU2011109180A (zh)
TW (1) TW201011019A (zh)
UY (1) UY32051A (zh)
WO (1) WO2010018328A1 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011160206A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Morin Ryan D Biomarkers for non-hodgkin lymphomas and uses thereof
KR102511807B1 (ko) 2010-09-10 2023-03-20 에피자임, 인코포레이티드 인간 ｅｚｈ2의 억제제 및 이의 사용 방법
US9175331B2 (en) 2010-09-10 2015-11-03 Epizyme, Inc. Inhibitors of human EZH2, and methods of use thereof
JO3438B1 (ar) 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
TWI598336B (zh) 2011-04-13 2017-09-11 雅酶股份有限公司 經取代之苯化合物
EP4190777A1 (en) 2012-04-13 2023-06-07 Epizyme, Inc. Hbr salt form for ezh2 inhibition
HK1213552A1 (zh) 2012-10-15 2016-07-08 Epizyme, Inc. 经取代的苯化合物
SG11201602269QA (en) 2013-10-16 2016-04-28 Epizyme Inc Hydrochloride salt form for ezh2 inhibition
GB201905721D0 (en) 2019-04-24 2019-06-05 Univ Dundee Compounds
US11091447B2 (en) 2020-01-03 2021-08-17 Berg Llc UBE2K modulators and methods for their use
CN119119027B (zh) * 2024-09-11 2025-09-12 遵义医科大学 一种氮杂环丁烷衍生物及其制备方法、应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2805817B1 (fr) * 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation
FR2928149B1 (fr) * 2008-02-29 2011-01-14 Sanofi Aventis Composes derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2934996B1 (fr) * 2008-08-14 2010-08-27 Sanofi Aventis Composes polysubstitues d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
MX2011001678A (es) 2011-04-05
FR2934995A1 (fr) 2010-02-19
WO2010018328A1 (fr) 2010-02-18
JP2011530575A (ja) 2011-12-22
BRPI0917464A2 (pt) 2015-12-01
AR073043A1 (es) 2010-10-06
IL211210A0 (en) 2011-04-28
KR20110044782A (ko) 2011-04-29
FR2934995B1 (fr) 2010-08-27
RU2011109180A (ru) 2012-09-20
US20110152236A1 (en) 2011-06-23
AU2009281057A1 (en) 2010-02-18
EP2313393A1 (fr) 2011-04-27
CN102186839A (zh) 2011-09-14
CA2733397A1 (fr) 2010-02-18
UY32051A (es) 2010-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201011019A (en) Polysubstituted azetidine compounds, their preparation and their therapeutic application
TWI309646B (en) Indazolone derivatives
JP4783729B2 (ja) ４−シアノピラゾール−３−カルボキシアミド誘導体、それらの製造法およびｃｂ１カンナビノイドアンタゴニストとしての用途
US8450346B2 (en) Azetidine derivatives as FAAH inhibitors
TW200936590A (en) P38 inhibitors and methods of use thereof
TWI465439B (zh) 三氮唑衍生物或其鹽
TWI294878B (en) Dioxan-2-ylalkylcarbamate derivatives, their preparation and their use in therapeutics
US6624164B2 (en) 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivatives, preparation method and pharmaceutical composition containing them
JP2011116770A (ja) インドール−３−硫黄誘導体
CN102333770A (zh) P38map激酶抑制剂
KR101866706B1 (ko) 1-알킬-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일 화합물과 sgrm 조절인자로서의 용도
TW200825074A (en) Compounds
WO2010005572A2 (en) Alpha-keto heterocycles as faah inhibitors
CN115884966B (zh) 双环化合物及其应用
CN101959855A (zh) 氮杂环丁烷衍生化合物、其制备方法和其治疗用途
WO2019196714A1 (zh) 作为dhodh抑制剂的n-取代丙烯酰胺衍生物及其制备和用途
TW200914439A (en) Novel pyrazolone-derivatives
JP2008515980A (ja) 閉塞性動脈疾患のためのアリールスルホンアミドぺリ置換二環式化合物
CN104994851A (zh) 作为crac通道抑制剂的基于吡唑基的甲酰胺i
CN101945852B (zh) 氮杂环丁烷衍生物、其制备和其在治疗中的应用
TW200804301A (en) Therapeutic agents
CN101160295A (zh) 3,4－二氢－苯并[e][1,3]嗪－2－酮类化合物
JP2008088107A (ja) 新規ピリダジン誘導体
WO2014042238A1 (ja) スルホンアミド化合物
TW200804317A (en) Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives