MX2010013975A - Isoquinolinas e isoquinolinonas sustituidas en calidad de inhibidores de la rho-quinasa. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a isoquinolinas e isoquinolinonas sustituidas de la fórmula (I) (ver fórmula I) útiles para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la Rho-quinasa y/o la fosforilación mediada por la Rho-quinasa de la fosfatasa de miosina de cadena ligera, y a composiciones que contienen dichos compuestos.

Description

SOQUINOLINAS E ISOQUINOLINONAS SUSTITUIDAS EN CAL DE INHIBIDORES DE LA RHO-QUINASA La presente invención se refiere a isoquinolinas e isoquino stituidas, a su preparación y a su uso en el tratamiento y/o preven fermedades relacionadas con la inhibición de la Rho-quinasa y/ forilación mediada por la Rho-quinasa de la fosfatasa de la era de miosina.

La activación de la pequeña GTPasa RhoA tras la estimulaci onista da lugar a la conversión de RhoA desde su forma inactiva P a la forma activa unida a GTP con una posterior unión y activa Rho-quinasa. Se conocen dos isoformas, la Rho-quinasa 1 y I inasa 2. La Rho-quinasa 2 se expresa en células del músc scular y en células endoteliales. La activación de la Rho-quinasa oA activa unida a GTP conduce a la sensibilización al calcio fermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, Maruoka et al., nsho, 1999, 57, 1982-1987), hipertensión, hipertensión pu ukumoto et al. Heart, 2005, 91 , 391-392, Mukai et al. Nature 199 0-994) e hipertensión ocular y regulación de la presión intraocular al. Invest. Oftalmol. Visual Sci. 2001 , 42, 137-144), disfunción en teioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), angina (Masu Circulation 2002, 105, 1545-47, Shimokawa et al. J. Card armacol. 2002, 40, 751-761 ), nefropatía, incluyendo nefr ucidas por hipertensión, no inducidas por hipertensión y nefr béticas, insuficiencia renal y enfermedad oclusiva arterial p AOD) (Wakino et al. Drug News Perspect. 2005, 18, 639-643), in iocardio (Demiryurek et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 527, 129-140, al. Circulation 2004, 109, 2234-2239), hipertrofia e insuficiencia c amakawa et al. Hypertension 2000, 35, 313-318; Liao et al. ysiol. Cell Physiol. 2006, 290, C661-668; Kishi et al. Circulatio generación neuronal y lesión de la médula espinal (Hará et urosurg. 2000, 93, 94-101), isquemia cerebral (Uehara et al. 97, 389, 990-994; Satoh et al. Life Sci. 2001 , 69, 1441-1453; Hitor e Sci. 2000, 67, 1929-1939; Yamamoto et al. J. Cardiovasc. Pha 00, 35, 203-211), vasoespasmo cerebral (Sato et al. Circ. Res. 20 5-200; Kim et al. Neurosurgery 2000, 46, 440-447), dolor, por lor neuropático (Tatsumi et al. Neuroscience 2005, 131 , 491-498 al. Nature medicine 2004, 10, 712-718), infección del tracto digest cterias (documento WO 98/06433), desarrollo y progresión de oplasia donde se ha demostrado que la inhibición de Rho quinas crecimiento celular tumoral y la metástasis (Itoh et al. Nature M 99, 5, 221-225; So mlyo et al. Biochem. Biophys. Res. Commun 9, 652-659), angiogénesis (Uchida et al. Biochem. Biophys mmun. 2000, 269, 633-640; Gingras, et al. Biochem J 2000, 34 0), proliferación y motilidad de células del músculo liso vascular ( nchez-Madrid, et al. J. Immunol. 2002, 168, 400-410), células logía relacionada con células madre pluripotentes inducid mplo interacción célula-célula, proliferación, progresión del ciclo ulación génica, migración, modulación del citoesqueleto de a licaciones relacionadas, por ejemplo como viabilidad, supervi cuperación, crecimiento, susceptibilidad hacia la ap erenciación, desarrollo, modulación génica, modulación rfogénesis, hospedaje e invasión (Krawetz et al. BioEssay 20 6-343 ; Claassen et al. Mol. Reprod. Dev. 2009, PMID: 19235204 sue Cell 2009, PMID: 19261317; Arnsdorf et al. J. Cell. Sci. 200 6-553, Kim et al. Stem Cells 2009, 27, 191-199), modulació nsición epitelial-mesenquimal (Royal et al. Mol. Biol. Cell 2000, 11 25; Zondag et al. J. Cell Biol. 2000, 149, 775-782 ; Masszi et al. ysiol. Renal. Physiol. 2003, 284, 911-924; Smallhorn et al. Devel 04, 131 ,2641-2651 ; Wells et al. Cell Motil. Cytoskeleton 2005, terol) y sus efectos sobre el metabolismo de lípidos (Lin et al. Cir 03, 92, 1296-304).

Por lo tanto, un compuesto que tiene un efecto inhibidor s o-quinasa y/o sobre la fosforilación mediada por la Rho-quinas fatasa de miosina de cadena ligera es útil para el tratamiento vención de enfermedades cardiovasculares y no cardiovascula que está implicada la Rho-quinasa como causa primaria o sec la enfermedad, tales como hipertensión, hipertensión pul ertensión ocular, retinopatía y glaucoma, trastorno circulatorio pe fermedad arterial periférica oclusiva (PAOD), enfermedad c onaria, angina de pecho, hipertrofia cardiaca, insuficiencia ca fermedades isquémicas, insuficiencia orgánica isquémica (les ano diana), pulmón fibroide, hígado fibroide, insuficiencia h fropatía, incluyendo nefropatía inducida por hipertensión, no induc ertensión y nefropatías diabéticas, insuficiencia renal, riñon fi cterias, sépsis, desarrollo y progresión de cánceres, por e nceres de mama, colon, próstata, ovario, cerebro y pulmón, tástasis.

Además, dicho compuesto también es útil para enfoques cu odados con las células madre o el tratamiento con células ripotentes inducidas, mejora del reconocimiento o para el tratam vención de depresión, epilepsia, corazón fibroide, necrosis papila función tubulo-intersticial, esclerosis múltiple, estenosis de vas mplo estenosis de la carótida o trastornos lipidíeos.

El documento WO 2001/64238 describe derivados de ¡soqui lfonamida opcionalmente sustituidos con un grupo heterocíclico u H2)i-6-0-(CH2)o-6-, a -(CH2)o-6-S-(CH2)o-6- o a -(CH2)0-6- útiles entes neuroprotectores.

El documento WO 2004/106325 (Schering AG) d fármacos del inhibidor de la Rho-quinasa fasudil que lleva un gru [alquileno(Ci-C6))]o-i-Y donde X puede ser oxígeno e Y puede lo o un grupo heterocíclico.

Hagihara et al. (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666) de 6-benciloxi-isoquinolina para el tratamiento de infecciones prov r Helicobacter pilori.

El documento US 5.480.883 describe genéricamente ibidores del receptor de PDGF y/o EGF útiles para inhibir la prolif lular, compuestos de la fórmula "Ar I - X - Ar II" en la que X pu HRi)m-Z-(CHRi)n, por ejemplo Z-CH2, donde Z puede ser O, rógeno o alquilo, Ar I puede ser entre otros una isoqui cionalmente sustituida y Ar II puede ser entre otros un terocíclico saturado monocíclico C3_7 opcionalmente sustituido.

El documento WO 2005/030791 (Merck & Co.) d néricamente como inhibidores de los canales de potasio tamiento de arritmias cardiacas, ictus, insuficiencia cardiaca con tamiento de arritmias cardiacas, ictus, insuficiencia cardiaca con , derivados de isoquinolina que pueden estar sustituidos con hid posición 1 y están opcionalmente sustituidos en la posición 6 upo (CReRf)pOR43 en el que p puede ser cero y R43 es, por ejem sto cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituido con NR51R52, do R52 pueden ser hidrógeno, alquilo (Ci-C6), etc.; o R43 es un gr finido como un anillo heterocíclico monocíclico saturado o insatur 6 miembros con 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos; y están sustituidos illo de arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido unido directam posición 4.

El documento WO 2003/053330 (Ube) describe genéric rivados de isoquinolona de la fórmula aromático} - C(R)(R)(NH2) O El documento WO 2008/077556 (Sanofi-Aventis) describe de isoquinolina e isoquinolona 6-sustituidos adicionales como inhi la Rho-quinasa.

El documento WO 2008/020081 (Organon) describe deriva quinolina-1-ona o isoquinolina 1-amina 6-sustituidos como inhi la Rho-quinasa.

Iwakubo et. al. (Bioorganic & Med. Chemistry Vol. 15, No. v. 2006, p. 350 -364) describe derivados de isoquinolina e ind stituidos como inhibidores de la Rho-quinasa.

En particular, se ha identificado la selectividad frente inasas como un pre-requisito para el uso de inhibidores de mo agentes terapéuticos. Fasudil, por ejemplo, un inhibidor ampli scrito de la Rho quinasa, sólo muestra una selectividad modesta f rias quinasas distintas, por ejemplo Proteína Quinasa A y P inasa G (véase, por ejemplo, Tamura et al., Biochimica et Bio la que es H, OH o NH2; es H, halógeno, CN, alquilo (C C6), OH, NH2 o NHR'; es H, halógeno, hidroxi, CN, alquilo (C-i-Ce), R' o alquileno (Ci-C6 es H, halógeno, CN, alquilo (CrC6) o R'; es H, halógeno, CN, alquilo (CrC6), O-alquilo (CrC6), R' o S02-N es H, halógeno o alquilo (C Ce); es , lógeno, uileno (d-CeJ-CÍOJNH-alquilo (Ci-C6), uileno (C C6)-C(0)N[alquilo (Ci-C6)]2, uileno (Ci-C6)-C(0)N[R']2; uileno (Ci-C6)-C(0)0-alquilo (Ci-C6), OH, O)O-alquilo (Ci-C6), O)OR', O)-alquilo (Ci-C6), O)R', 0)NH2, O)-NH-alquenilo (C2-C6), O)-NH-alquinilo (C2-C6), O)NH-alquilo (C C6), O)NHR', O)-NH-alquileno (d-CeJ-R', nde en el sistema de anillos bicíclicos opcionalmente uno o dos carbono se reemplazan por un grupo seleccionado independient tre O, N-R15, S, SO o S02; si m y s son 2, m es 3 y s es 1 , o m es 4 y s es 0, es CH2-CH-(CH2)2 que se une con un Chb al anillo de cicloalquil os dos CH2 se unen a átomos de carbono diferentes del a loalquilo; si m es 3 y s es 3, son dos grupos metileno unidos a átomos de carbono diferen illo de cicloalquilo, donde los grupos metileno o el grupo CH2-CH unen a átomos de carbono del anillo de cicloalquilo de tal man man un sistema de adamantano de la fórmula alqu¡leno (Ci-C6)-arilo (C6-C10), o teroarilo (C5-C10), donde el arilo (C6-Ci0) o el heteroarilo (C5-C1 stituir o sustituido. 1 es uilo (Ci-C6); uileno (CrC6)-R\ loalquilo (C3-C8), teroarilo (C5-C10), terocicloalquilo (C3-C8), R11 y Re junto con el átomo de carbono al que están unidos illo cicloalquilo (C3-C8) o heterocicloalquilo (C3-C8); 2 es quilo (Ci-C6); uilo (Ci-C6); uileno (Cr ¦c6) uileno (Cr -c6) -O-alquilo (Ci-C6), uileno (Cr ¦C6) -O-R', uileno (Cr -C6) -CH[R']2, uileno (Cr -C6) -C(0)-R\ uileno (Ci -C6) -C(0)NH2, uileno (Ci -Ce) -C(0)NH-R', uileno (Ci -C6) -C(0)NH-alquilo (C ;1-C6), uileno (Ci -C6) -C(0)N[alquilo (Cr C6)]2, uileno (Ci -C6) hC(0)N[R']2, uileno (Ci -C6) (-C(O)O-alquilo (d -C6), O)O-alquilo (Ci-C6), O)OR', O)-alquilo (d-Ce), s O, 1 , 2, 3 ó 4; es 1 , 2, 3 ó 4; s O, 1 , 2 0 3; s 1 ó 2; s 0(CH2)p, S(CH2)p, S(0)(CH2)p, S02(CH2)p, NH(CH2)p, N-alq )-(CH2)p, N-cicloalquil (C3-C6)-(CH2)p; o N[alquileno (Ci-C3)-R']-(C s 0, 1 , 2, 3 ó 4; es loalquilo (C3-C8), teroarilo (C5-Ci0), terocicloalquilo (C3-C8), lo (C6-Cio); nde en los restos R3 a R15 el alquilo o alquileno está sin su cionalmente sustituido una o más veces con OH, OCH3, C 0)OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2l C(0)NH2l C(0)NHCH3 o C(0)N( NH2> CONH-alquilo (C C6), CONfalquilo {CrCe)]2, cicloalquilo ( uilo (Ci-C6), alquileno (CrC6)-NH-alquilo (Ci-C6), al i-C6)-N[alquilo (C C6)]2, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O i-C6), 0-C(0)-alquilo (Ci-C6), P03H2, S03H, S02-NH2, S02NH i-C6), S02N[alquilo (Ci-C6)]2) S-alquilo (C C6); SO-alquilo (Ci-C6 uilo (Ci-C6), S02-N=CH-N[alquilo (Ci-C6)]2, SF5) NH)(NH2), NH2j NH-alquilo (C C6), N[alquilo (Ci-C6)]2, NH-C(O) i-C6), NH-C(0)0-alquilo (Ci-C6), NH-S02-alquilo (Ci-C6), NH-S 6-Cio), NH-S02-heteroarilo (C5-C10), NH-S02-heterocicloalquilo ( alquil (Ci-C6)-C(0)-alquilo (Ci-C6), N-alquil (Ci-C6)-C(0)0-alqui ), N-alquil (Ci-C6)-C(0)-NH-alquilo (C C6)], arilo (C6-C 0), al i-C6)-arilo (C6-Ci0), O-arilo (C6-Ci0), O-alquileno (C C6)-ariio ( teroarilo (C5-C10), heterocicloalquilo (C3-C8), alquileno (Ci-Ce)-het 5-C10), alquileno (Ci-C6)-heterocicloalquilo (C3-C8), O-al i-C6)-heteroarilo (C5-C10), O-alquileno (Ci-C6)-heterocicloalquilo ( rbono a los que están unidos los átomos de oxígeno, un anillo embros; y nde los sustituyentes arilo de los grupos arilo (C6-Ci0), het Cio), heterocicloalquilo (C3-C8) o cicloalquilo (C3-C8) pueden n stituidos adicionalmente con un grupo que contiene arilo, hete terocicloalquilo o cicloalquilo (C3-C8); S formas estereoisoméricas y/o tautoméricas y/o sus macéuticamente aceptables.

En otra modalidad, la presente invención también se refier mpuesto de fórmula (I) y/o a su sal farmacéuticamente aceptab o como un medicamento. También se refiere al uso de al me mpuesto de fórmula (I) y/o a una sal farmacéuticamente acepta smo para el tratamiento y/o prevención de enfermedades media Rho-quinasa tales como hipertensión, hipertensión pul ertension ocular, retinopatía, glaucoma, trastorno circulatorio pe eriosclerosis, hipertrofia prostética, diabetes y complicaciones betes, síndrome metabólico, reestenosis de los vasos sang rosclerosis, inflamación, enfermedades autoinmunes, SIDA, oste ección del tracto digestivo con bacterias, sépsis o desarrollo y pro i cáncer. La invención también se refiere a un medicamen mprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórr una sal farmacológicamente aceptable del mismo. Otro objet sente invención es un método para producir un compuesto de · El término alquilo, como se usa en alquilo (C1-C2), alquilo (C uilo (Ci-C6) y los sustituyentes alquiieno correspondientes, se en mo un resto hidrocarbonado que puede ser lineal, es decir, de eal, o ramificado, y tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de c pectivamente. Esto también se aplica si un grupo alquilo se p mo un sustituyente en otro grupo, por ejemplo, en un grupo ya cadena de carbonos es una cadena lineal o ramifica mprende de 2 a 6 átomos de carbono y tiene, dependiendo de la l la cadena, 1 , 2 6 3 dobles enlaces, por ejemplo, vinilo, 1-prope openilo (= alilo), 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3- tenilo, 5-hexenilo o 1 ,3-pentadienilo. El doble enlace puede ando sea posible, la orientación E o Z. Los dobles enlaces pue ernos y terminales.

Los grupos alquinilo (C2-C6) son restos hidrocarbonado dena de carbonos es una cadena lineal o ramificada que compre a 6 átomos de carbono y tiene, dependiendo de la longitud de la ó 2 triples enlaces, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propi opargilo) o 2-butinilo. Los triples enlaces pueden ser ínte mínales.

Halógeno se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I El término heteroalquilo (Ci-C8) o los sustituyentes heteroal Los grupos cicloalquilo (C3-C8) son grupos alquilo cíclic ntienen anillos de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono tale lopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o ciclooctilo, que t eden estar sustituidos y/o contener 1 ó 2 dobles enlaces loalquilo insaturados) tales como, por ejemplo, ciclopent lohexenilo, que pueden enlazarse mediante cualquier átomo de c Un grupo arilo (C6-C10) se refiere a un anillo aromático tema de anillos que comprende dos anillos aromáticos que ndensados o unidos de otra manera, o que comprende dos máticos condensados donde un anillo está saturado o parci turado, es decir, contiene al menos un enlace sencillo C-C, por grupo fenilo, naftilo, bifenilo, tetrahidronaftilo, alfa- o beta-te anil- o indan-1-on-ilo. Un grupo arilo (C6-Ci0) preferido es fenilo.

Un grupo heterocicloalquilo (C3-C8) se refiere a un sistema de nocíclicos de carbono, saturados (que no contienen dobles e mplo 1 ,3-dioxolanilo, dioxanilo, por ejemplo 1 ,4-dioxanilo, pipe rolidinilo, imidazolidinilo, triazolidinilo, hexahidropirimidinilo, piper zinanilo, por ejemplo, 1 ,3,5-triazinanilo, 1 ,2,3-triazinanilo o zinanilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, ditiolanilo, por -ditiolanilo, ditianilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, oxatiolanilo, por -oxatiolanilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, diazepanilo, por ejem zepanilo.

Un grupo heterocicloalquilo (C3-C8) preferido es mor rolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, oxetanilo o tetrahidropiranilo.

Heteroarilo (C5-C 0) se refiere a un sistema de anillos m íclicos en el que uno o más átomos de carbono pueden reempl r uno o más heteroátomos tales como, por ejemplo 1 , 2, 3 ó 4 áto rógeno, 1 ó 2 átomos de oxígeno, 1 ó 2 átomos de az mbinaciones de diferentes heteroátomos. Los restos heteroarilo tar enlazados en cualquier posición, por ejemplo en la posició nolinilo, cromanilo, cromenilo, naftiridinilo, ftalazinilo, piridoimid ridinilo, purinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoqui rahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, indolinilo, indolizinilo, i rilo, furazanilo, tienilo, imidazolilo, imidazolinilo, 1 H-indazolilo, pi azolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, ádiazolilo, isoxazolilo, tiazolüo, isotiazolilo, piridilo, triazolilo, pi imidinilo, piridazinilo, pirazolinilo, pirrolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, diazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo y tetrazolilo.

Piridilo se refiere a 2-, 3- y 4-piridilo. Tienilo se refiere a 2- y 3 rilo se refiere a 2- y 3-furilo. También se incluyen los N rrespond ¡entes de estos compuestos, por ejemplo, 1-oxi-2-, idilo.

Pueden producirse sustituciones en restos heteroarilo (C5-C10 omos de carbono libres o sobre átomos de nitrógeno.

Son ejemplos preferidos de restos heteroarilo (C5-Ci0) ben adiazol-4- o -5-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1 ,3,4-oxadiazol-2- 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, imidinilo, 3- o 4-piridazinilo o pirazinilo.

En los restos R3 a R 5) los restos arilo (C6-C10) y heteroarilo ( tán sin sustituir o, si no se especifica de otra manera, opcion stituidos una o más veces, preferiblemente de una a tres vece eferiblemente una vez, con un grupo seleccionado independient tre lógeno, OH, N02, N3, CN, C(0)-alquilo (Ci-C6), C(0)-arilo ( OH, COO-alquilo (CrC6), CONH2, CONH-alquilo (C C6), CON rC6)]2, cicloalquilo (C3-C8), alquilo (C Ce), alquileno (C C6)-NH i-C6), alquileno (Ci-C6)-N[alquilo (CrC6)]2, alquenilo (C2-C6), a 2-C6), O-alquilo (C C6), 0-C(0)-aIquilo (C C6), P03H2, S03H, S 2NH-alquilo (Ci-C6), S02N[alquilo (d-C6)]2, S-alquilo (Ci-C6), SO Ce), S02-alquilo (C C6), S02-N=CH-N[alquilo (C C6)]2> SF5> nde dicho arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C10), heterocicloalquilo (C loalquilo (C3-C8) puede estar sustituido de una a tres veces con u leccionado independientemente entre halógeno, OH, Ü2, CN, O C6). alquilo (d-C6), NH2, NH-alquilo (C C6), Nfalquilo (C 2CH3, COOH, C(0)0-alquilo (Ci-C6), CONH2t alquileno (C uilo (Ci-C6), alquileno (CrC6)-0-arilo (C6-Ci0) u O-alquileno (C nde el grupo arilo (C6-Ci0) está sustituido vecinalmente con un alquileno (Ci-C4)-0, por lo que se forma, junto con los áto rbono a los que están unidos los átomos de oxígeno, un anillo embros; y nde los sustituyentes arilo de los grupos arilo (C6-C 0), het C10), heterocicloalquilo (C3-C8) o cicloalquilo (C3-C8) pueden n stituidos adicionalmente con un grupo que contiene arilo, hete terocicloalquilo o cicloalquilo (C3-C8). n halógeno, alquilo (C1-C4), O-alquilo (C1-C4), alquileno (Ci-C4)-0 i-Ce), arilo (C6-Ci0), O-alquileno (CrC6)-arilo (C6-Cio), o pued stituido vecinalmente con un grupo O-alquileno (Ci-C4)-0, por lo ma un anillo de 5-8 miembros junto con los átomos de carbono a tán unidos los átomos de oxígeno.

Son sustituyentes más preferidos para arilo (C6-Ci0) y het -Cio) OH, halógeno, CN, fenilo, O-fenilo, NH-C(0)-alquilo (C1-C4) uilo (C1-C4), C(0)-0-alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4), O-alquilo ( NH2, SO2-NH2, S02-alquilo (C C4) o S02-N=CH-N[alquilo (C uileno (Ci-C )-fenilo, alquileno (Ci-C4)-0-alquilo (C1-C4) o het C6), donde el fenilo está sin sustituir u opcionalmente sustituido res veces, preferiblemente una vez, con OH, halógeno, alquilo (C alquilo (C1-C4).

Son sustituyentes aún más preferidos para arilo {Ce-teroarilo (C5-C10) OH, halógeno, CN, fenilo, O-fenilo, NH-C(O) Son sustituyentes más especialmente preferidos para grup C10) y heteroarilo (C5-C10) OH, CN, alquilo (Ci-C4), especialme F3, O-alquilo (C1 -C4), especialmente O-CH3, halógeno o fenilo, d ilo puede estar sustituido adicionalmente de una a tres eferiblemente una vez, con OH, halógeno, alquilo (C1-C4), especi 3 o CF3, u O-alquilo (C1-C4), especialmente O-CH3.

Son sustituyentes aún más preferidos para grupos arilo (C teroarilo (C5-C10) OH, CN, halógeno, alquilo (Ci-C4), especialme F3, O-alquilo (C1 -C4), especialmente O-CH3, o halógeno.

En los grupos fenilo monosustituidos, el sustituyente pued uado en la posición 2, en la posición 3 o en la posición 4, prefirién sición 3 y la posición 4. Si un grupo fenilo tiene dos sustituyente eden estar situados en la posición 2,3, en la posición 2,4, en la p 5, en la posición 2,6, en la posición 3,4 o en la posición 3,5. upos fenilo que tienen tres sustituyentes, los sustituyentes eniletileno, 2-feniletileno, 3-fenilpropileno, 4-fenilbutileno, l-metil pileno.

En los restos R3 a R15, un alquilo o alquileno está sin sustit se especifica de otra manera, opcionalmente sustituido una ces con halógeno. Si está sustituido, el alquilo o alquileno está su feriblemente de una a tres veces con un halógeno seleccionad ro o bromo pero puede estar sustituido una o más veces con fl mplo, estar perfluorado. Preferiblemente, halógeno es eferiblemente, el alquileno no está halogenado. Más preferibleme upo alquilo o alquileno no está halogenado.

En los restos R3 a R15, el alquilo o alquileno está sin sustituir especifica de otra manera, opcionalmente sustituido una o má n un grupo seleccionado independientemente entre OH, OCH3, C 0)OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(0)NH2l C(0)NHCH3 o C(0)N está sustituido, el número de sustituyentes está preferiblemente está sustituido, el número de sustituyentes está preferiblemente 3 ó 4, más preferiblemente 1 ó 2, prefiriéndose aún r eferiblemente, el cicloalquilo o heterocicloalquilo de R3 a Rg stituido. En una modalidad más, el cicloalquilo o heterocicloalquil R 5 no está sustituido. En una modalidad preferida, un heterocicl está sustituido. En otra modalidad, el cicloalquilo no está sustituid Los sustituyentes generales y preferidos de grupos arilo ( teroarilo (C5-C10), heterocicloalquilo (C3-C8) y cicloalquilo (C3-C8) n definido anteriormente pueden combinarse con las defin nerales y preferidas de R1 ( R3) R4, Rs, e, R7, Rg, R10, R11 , R 4, R15. n, s, m, r, p y L que se describen en las siguientes moda un compuesto de fórmula (I).

Las siguientes modalidades de un compuesto de fórm racterizan adicionalmente y son parte de la presente invención.

En una modalidad de un compuesto de fórmula (I), R1 es (Illa) El derivado de isoquinolina de fórmula (I), en la que Ri luye el derivado tautomérico de 1-isoquinolona correspondiente racteriza por la fórmula (lllb) (lllb) Esta forma tautomérica también es una modalidad de la p ención.

En una modalidad preferida, Ri es H u OH; más preferiblem OH.

En una modalidad, R3 es preferiblemente H, halógeno, alqu ) o NHR'. En otra modalidad más preferida, R3 es H, ha -heteroarilo (C5-C6) sin sustituir o sustituido, NH-heterocicloalqu ) sin sustituir o sustituido o NH-fenilo sin sustituir o sustituido. dalidad aún más preferida, R3 es NH-heteroarilo (C5-C6) sin su stituido que contiene uno o más átomos de N, o NH-fenilo sin su stituido. En una modalidad todavía más preferida, R3 es H.

Son ejemplos de sustituyentes NHR' en R3 H En una modalidad preferida, R5 es H, CN, halógeno, alquilo sustituir o sustituido, arilo (C6-C10) sin sustituir o sustituido, cicl Ce)sustituido o sin sustituir o heteroarilo (C5-C10) sin sus stituido. Arilo (C6-C10) es preferiblemente fenilo. Son ejemplos rógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, fenilo, tienilo o rilo, (p-metoxi)-fenilo, N-anilina, ciclopropilo, tetrazol y 4-metoxi- una modalidad más preferida, el alquilo (Ci-Ce), arilo ( loalquilo (C3-C8) o heteroarilo (C5-C10) está sin sustituir. dalidad aún más preferida, R5 es H, halógeno, metilo, etilo, fenilo piridilo, más específicamente H, halógeno, metilo o etilo. Aú feriblemente, R5 es H.

En una modalidad preferida, R7 es H, halógeno, nitrilo, alqu ) sin sustituir o sustituido, O-alquilo (Ci-C6) sin sustituir o sustitui sustituir o sustituido. En una modalidad más preferida, R7 lógeno, nitrilo, alquilo (C1-C4) sin sustituir o sustituido, O-alquilo En una modalidad preferida, Rg es R\ OH, halógeno, alquilo alquileno (C C6)-R\ alquenilo (C2-C6), alquileno (CrC6)-C(0 uileno (C C6)-C(0)NH-alquilo (C Ce), COOH, CONH2) C(0)NH C6), C(0)NHR\ C(0)-NH-alquinilo (Ci-Ce), C(0)-NH-al i-CeJ-R' o C(0)N[alquilo (C C6)]2; donde el alquilo, alquileno y sustituir o sustituidos. En una modalidad más preferida, R9 lógeno, alquilo (C1-C6), alquileno alquenilo (C2-C6), NH2, C(0)NH-alquilo (Ci-C6), C(0)NHR' o C(0)N[alquilo (C nde el alquilo, alquileno y R' están sin sustituir o sustituido feriblemente, R9 es OH, halógeno, alquilo (Ci-C6), COOH, CON 3, donde el alquilo está sin sustituir o sustituido. En una modalid s preferida, R9 es alquilo (C Ce) sin sustituir o su feriblemente R9 es alquilo (Ci-C6) sin sustituir. puede unirse a cualquier átomo de carbono del anillo, incluy sición en la que está unido el grupo enlazador L. ilo (Ce-Cío), alquileno (C2-Ce)-arilo (C6-C10), o teroarilo (C5-Ce), nde el ariio (C6-C10) o heteroarilo (C5-Ce) está sin sustituir o su eferiblemente, ariio (C6-C10) es fenilo.

En una modalidad más preferidá, R10 es H, fenilo, O-f teroarilo (Cs-Ce), donde el fenilo o heteroarilo (C5-C6) está sin su stituido.

En una modalidad más preferida, R 0 es H o fenilo opcion stituido 1 , 2 ó 3 veces, preferiblemente una vez, con un leccionado independientemente entre C(0)NH2, OH, CN, ha uilo (Ci-C6) u O-alquilo (Ci-C6), donde el alquilo está sin su cionalmente sustituido una o más veces con halógeno. n más preferiblemente, Rn es H o metilo. Más preferiblemente, En una modalidad preferida, F½ es uilo (C1-C6), donde opcionalmente uno o más hidrógenos stituidos con flúor; loalquilo (C3-C8), teroarilo (C5-C6), o ilo (C6-Ci0), donde el cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo (C5-C6) y ar 0) están sin sustituir o sustituidos, preferiblemente el cicloalquilo l heteroarilo (C5-C6) están sin sustituir. Preferiblemente, arilo (C6- ilo que está sin sustituir u opcionalmente sustituido una o dos ve grupo seleccionado independientemente entre sí entre halógeno, i-C4) u O-alquilo (C1-C4), donde el alquilo (C1-C4) puede cionalmente sustituido con flúor.

En una modalidad preferida, R12 es metilo, etilo, propilo, iso En otra modalidad, R10 es fenilo opcionalmente sustituido 1 ees, preferiblemente una vez, con un grupo selec ependientemente entre halógeno, alquilo (Ci-C6) u O-alquilo ( nde el alquilo está sin sustituir u opcionalmente sustituido una ees con halógeno; R es H y R12 es cicloalquilo (C3-C8) sin su uilo (C1-C6), donde en el alquilo opcionalmente uno o más hidr tán sustituidos con flúor; cicloalquilo (C3-C8) o fenilo.

En una modalidad más, Rn y Re junto con el átomo de car e están unidos, forman un anillo de cicloalquilo (C3-C8), que e stituir o sustituido, preferiblemente sin sustituir. Más preferiblem illo es ciclopropilo.

En una modalidad más, R y R 2) junto con el átomo de car e están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo (C3-C8), q sustituir o sustituido. Preferiblemente, el grupo heterociclilo form etanilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o piperazinilo.

O)-alquilo (Ci-C6), 0)R\ O)alquileno 0)N[alquilo (Ci-C6)]2, donde alquilo {C -CQ) y alquileno (C Ce) están sin sustituir o sustituidos.

En una modalidad más, R13 y R 4, junto con el átomo de N tán unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo (C3-C8), que stituir o sustituido. Preferiblemente, un heterocicloalquilo (C3-C8) stituir.

En una modalidad preferida de un compuesto de fórmula, ( 4 son independientemente entre sí loalquilo (C3-C8), uileno (Ci-C4)-cicloalquilo (C3-C8), eferiblemente, el grupo heterociclilo formado en F½ y R14 es mor eridinilo, pirrolidinilo o piperazinilo. Más preferiblemente, el terociclilo es morfolinilo o piperazinilo.

En una modalidad más preferida de un compuesto de fórmula 3 es H, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C8) o alquileno (Ci-C )-cicl -C8); y 4 es uilo (Ci-C6); loalquilo (C3-C8), uileno (Ci-C4)-cicloalquilo (C3-C8), uileno (CrC4)-heteroarilo (C5-C10), uileno (Ci-C4)-heterocicloalquilo (C3-C8), uileno (CrC4)-arilo (C6-Cio), uileno (Ci-C4)-0-alquilo (C1-C6), o uíleno (Ci-C4)-cicloalquilo (C3-C8), uileno (Ci-C4)-heteroarilo (C5-C10), uíleno (CrC4)-heterocicloalquilo (C3-C8), uileno (Ci-C4)-arilo (C6-C10), o uileno (C1-C4) -O-a!quilo (C1-C6). nde el alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C8), alquileno ( terocicloalquilo (C3-C8) y arilo (C6-C10) están sin sustituir o sustitui Más preferiblemente, f½ es H o alquilo (Ci-C6) y 4 es H, alquilo (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C8), donde el alquilo (C loalquilo (C3-C8) está sin sustituir o sustituido, preferibleme stituir.

En una modalidad más, F½ es H y 4 es H, alquilo (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C8) nde el alquilo {C Co) o cicloalquilo (C3-C8) está sin sustituir.

Más preferiblemente, F½ y R14 son H.

El asterisco (*) se refiere al sitio en el que el enlace se cone átomo de N de la amina.

En una modalidad, R15 es H o alquilo (CrC6), que está sin su cionalmente sustituido, más preferiblemente R15 es H o alquilo ( n más preferiblemente H. Preferiblemente, el alquilo está sin susti En una modalidad de un compuesto de fórmula (I), Re está el biciclo o el adamantano formado con R6 se selecciona entre e enlace con la línea discontinua indica la posición del H Se incluyen los isómeros cis y trans de estos restos adamant por ejemplo, en las estructuras H En otra modalidad, m es 3 y s es 1 , dando como resultado u ntro un compuesto de fórmula (I) de la fórmula En una modalidad más, m es 2 y s es 1. En otra modalidad 3 y s es 0. En otra modalidad, m es 4 y s es 0.

En una modalidad de un compuesto de fórmula (I), n es 0, s preferiblemente, n es 0 ó 1. Aún más preferiblemente, n es 0.

En una modalidad preferida, r es 1.

En otra modalidad, L es 0(CH2)p. En una modalidad má CH2)p, S(0)(CH2)p o S02(CH2)p. En otra modalidad, L es NH alquil (Ci-C6)](CH2)p, N[cicloalquil (C3-C6)](CH2)p, N[alquileno ( il](CH2)p o N[alquileno (CVCsJ-heteroaril (C5-C6)](CH2)p, do En una modalidad adicional, la presente invención se refier mpuesto de fórmula (I) seleccionado entre el grupo que consiste e 4-(1-amino-propil)^-(4-fluoro-fen¡l)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoq^ na, 4-(1-amino-ciclopropil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoqui [4-(1-aminopropil)^-fenilciclohexil]oxi}-7-cloroisoquinolin-1(2H)-on 4-(1-amino-butil)^-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinoiin 4-(1-amino-butil)^-(4-fluoro-fenil)-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-isoqui a, 4-(1-amino-propil)-4-(4-bromo-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoq na, 4-(1-amino-propil)-4-(2-bromo-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoq na, [4-(1-amino-propil)^-(4-trifluorometil-fenil)-ciclo-hexiloxi]-7^ quinolin-1-ona, [4-(1-amino-2-metil-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-i a, [4-(1-amino-3-metil-butil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2 a, [4-(amino-fenil-metil)^-fenil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-i [4-(1-amino-1-metil-etil)^-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7^ quinolin-1-ona, [4-(1-amino-ciclopropil)-4-(2-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H quinolin-1-ona, [4-( 1 -a m i n o-eti l)-4-fe n i l-d^ [4-(1-amino-1-metil-etil)-4-fe^ a, (4-[amino(ciclopropil)metil]-4-fenil-ciclohexil}oxi)-7-clo a, [4-(1-amino^ropil)^-(4-isopropil-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-^ S formas estereoisoméricas y/o tautoméricas y/o sus macéuticamente eptables.

En una modalidad más, un compuesto de fórmula (I) se sel tre el grupo que consiste en -6-[4-(1-amino-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H- quinolin-1-ona, ns-6-[4-(1-amino-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H- quinolin-1-ona, -6-[4-(1-amino-ciclopropil)-4-fenil-cidohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquin a, -6-{[4-(1-aminopropil)-4-fenilcic^ ns-6-[4-(1-amino^ropil)-4-fenil)-ciclohexiloxí]-7-cloro-2H-isoquin a, _6-[4-(1-amino-butil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinoli -6-[4-(1-amino^ropil)-4-(4-trifluorom quinolin-1-ona, -6-[4-(1-amino^ropil)-4-(2-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2 quinolin-1-ona, -6-[4-(1-amino^ropil)-4-(2-cloro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-quinolin-1-ona, -6^4-(1-amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-metil-2H-iso quinolin-1-ona, quinolin-1-ona, -6-[4-(1-amino^ropil)-4-(3-bromo-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H quinolin-1-ona, ns-6-[4-(1-amino-prop¡I)-4-(3-bromo-fenil)-ciclohexilox¡]-7-cloro-2H quinolin-1-ona, ns-6-[4-(amino-fenil-metil)-4-fenil-ciclo-hexiioxi]-7-cloro-2^ a, ns-6-[4-(1-amino-1-metil-etil)^-(4-fiuoro-fenil)-ciclohexiloxi]-^ quinolin-1-ona, -6-[4-(1-amino-ciclopropil)-4-(2-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2 quinolin-1-ona, -6-[4-(1-amino-etil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquin a, ! _6-[4-(i-amino^rop¡l)-4-(4-isopropil-fenil)-ciclohexiloxi]-7-clo quinoíin-1-ona, -6-[4-(1-amino-2-metil^ropil)-4-(4-fiuoro-fenil)-ciclohexi quinoHn-1-ona, y i -6-[4-((S)-1 -amino^ropil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquino a, -6-[4-((R)-1-amino^ropil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H- -6-[4-((S)-amino-ciclopropil-m quinolin-1-ona, -6-[4-((R)-amino-ciclopropil-metil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-c quinolin-1-ona, -6 4-((R)-amino-cicíopropil-metil)-4-fenil-ciclohexiíoxi]-7 I i quinoiin-1-ona, i I quinoljn-1-ona, -6-[4-((S)-1-amíno-etil)-4-fe^^ -6-[4-((R)-1-amino-etil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoqu 4-[(S)-amino-(4-fluoro-fenil)-metil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H-i -6-[4-(1-amino-propil)-4-piridin-2-il-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H a, -6-[4-(1 -amino-propil)-4-(2,4-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2 I quinolin-1-ona, -6-[4-(¡1-am¡no-propil)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)ciclohexiloxi]-7^ quinolin-1-ona, ! -6-[4-(1-amino-propil)-4-(3,5-dtf^^ quinolin-1-ona, -6-[4-(^l -amino-propM)-4-(3,4-clifíuoro-fenil)-ciclohexiloxí]-7-cloro-2 quinolin-1-ona, -6-[4-(1-amino^ropil)-4-o-tolil iclohexiloxi]-7-cloro-2H-i -6-[4-(i-amino-propil)-4-(2-trifluorometoxi-fenil)-ciclohexilo quinolin-1-ona, -isoquinolin-1-ona, -6-[4-(1-amino-propil)-4-(3,5-difIuoro-fenil)-ciclohexiíoxi]-7-m quinolin-1-ona, -6-[4-(1 -amino^ropil)-4-(2-m quinolin-1-ona -6-[4-(1-amino-propil)-4-(4-trifluoro-metoxi-fenil)-ciclohexilox quinolin-1-ona, _6-[4-(1-amino-1-met¡I-etil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi quinolin-1-óna, -6-[4-(1-amino-propíl)-4-(3,5-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-4-ben -isoquinolin-1-ona, -6-[4-(i-amino-propil)^-(3,5-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-5^ quinolin-1-ona, -6-[4-(1-amino-prop¡l)-4-(3,5-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-57-^ quinolin-1-ona, -6-[4-(amino-ciciopropil-metn^ -6-[4-(1-amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-fluoro-5-meti quinoiin-1-ona, -6-[4-(1-amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-4-bencil-7-cloro-^ quinolin-1-ona, -4-[1-(1-amino-propil)-4-(7-cloro-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-6-ilo lohexil]-benzonitrilo, -3-[1-(1-amino-propil)-4-(7-cloro-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-6-ilo lohexil]-benzonitrilo, quinolin-1-ona, [(1S,4S,5S)-5-(1-amino-propil)-5-fenil-biciclop -isoquinolin-1-ona, [(1 R,4R,5R)-5-(1-amino^ropil)-5-fenil-b¡cicIo[2.2^] ept-2-i -isoquinoiin-1-ona, -6-[4-(1-bencilamino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-metil^^ -6-[4-(1 -butilamino^ropil^ a, -7-cloro-6-{4-[1-(ciclopropilmetil-amm^ quinolin-1-ona, -6-[4-(2-amino-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiioxi]-7-cloro-2H-quinolin-1-ona, quinolin-1-ona, -6-[4-(1-amino-2-fluoro-etil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7^ quinolin-1-ona, -6-[4-(1-amino-3-metoxi^ropil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-^ -isoquinolin-1-ona, 3-(1-amino-propil)-3-(4-fluoro-fenil)-ciclobutiloxi]-7-cloro-2H^ na, y 3-(1-amino^ropil)-3-(4-fluoro-fenil)-ciclopentiloxi]-7-cloro-2H -1-[1-(3,5-difluoro-fenil)-4-(5,7-dimetil-isoquinolin-6-iloxi)-ci pilamina, -1-[1-(3,5-difluoro-fenil)-4-(7-fluoro-^^^ pilamina, -1-[1-(3,4-difluoro-fenil)-4-(7-fluoro-isoquinolin-6-iloxi)-cicloh opilamina, -1-[4-(7-cloro-isoquinolin-6-i!oxi)-H opilamina, -1-[4-(5-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-(3,5-difluoro-fenil)-ciclohexil]-opilamina, -1 4-(7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-fenil-ciclohexil]-propilamina, -1-[4-(5,7-dimetil-isoquinolin-6-iloxi)-1-fenil-ciclohexil]-propilami -1-[4-(7-fluoro-isoquinolin-6-iloxi)-1-fenil-ciclohexil]^ropi -1-[4-(5-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-fenil-ciclohexil]-propilamina, -1-[4-(7-fluoro-5-metil-isoquinolin-6-iloxi)-1-fenil-ciclohexil]-propi [4-(1-amino-1-fenil-etil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinoli 4-[amino-(4-metoxi-fen a, 4-[amino-(4-fluoro-fenil)-metil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H a, [4-(amino^ olil-metil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinoli [4-(amino-fenil-metil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinoli S formas estereoisoméricas y/o tautoméricas y/o sus macéuticamente eptables.

En una modalidad más, un compuesto de fórmula (I) se sel tre el grupo que consiste en 4-[ 1 -a m i no- 1 -(4-f I u oro-f e n i l)-et a, 4-[1-amino-1-(4-metoxi-fenil)-etil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2HH En cualquier modalidad de la presente invención, uno o más grupos contenidos en los compuestos de fórmula (I) pueden ependientemente entre sí, cualquiera de las definiciones preferid eferidas o aún más preferidas de los grupos especificados anterio cualquiera o alguna de la denotaciones especificas que mprendidas por las definiciones de los grupos y especi teriormente, siendo todas las combinaciones de las defin eferidas, más preferidas o las más preferidas y/o denot pecíficas un objeto de la presente invención. Además, con res as las modalidades preferidas, la invención incluye los compue fórmula (I) en todas las formas estereoisómeras y mezclas de tereoisómeras en todas las proporciones, y sus sales farmacéutic eptables.

El patrón de sustitución de isoquinolina se numera de acuer reglas de la IUPAC: mbién se incluyen derivados fisiológicamente funcionales co scriben en la presente memoria.

Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos rmula (I) se refiere a sus sales orgánicas e inorgánicas co scriben en Remington's Pharmaceutical Sciences (17a edición, 18 (1985)). Debido a la estabilidad física y química y a la solubili preferencia a grupos ácidos, entre otros, a sales de sodio, lcio y amonio; se da preferencia a grupos básicos, entre otros, a s ido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, rtárico, ácido metilsulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, sfórico, o de ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos, por eje rma de hidrocloruros, hidrobromuros, fosfatos, s etanosulfonatos, acetatos, lactatos, maleatos, fumaratos, conatos, y sales de aminoácidos, de bases naturales o de rboxílicos. La preparación de sales farmacéuticamente acept les de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecua compuestos de la invención sales de ácidos inorgánicos tale ido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulf ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido ncenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glu cólico, isetióníco, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosu ccínico, p-toluenosulfónico y tartárico. La sal hidrocloruro es ferida.

Las sales con un anión farmacéuticamente inaceptable, tal r ejemplo, el trifluoroacetato, pertenecen igualmente al ámbito ención como productos intermedios útiles para preparar o purific macéuticamente aceptables y/o para usar en aplicacion apéuticas, por ejemplo en aplicaciones in vitro.

La presente invención también incluye derivados fisiológic cionales de un compuesto de fórmula (I). Un derivado fisiológic eden metabolizarse in vivo para dar un compuesto de la invención fármacos pueden ser o no ser activos por sí mismos.

La invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) cor rnas estereoisoméricas, que incluyen racematos, antioméricamente enriquecidas, enantiómeros y diastereómeros zclas de los mismos en cualquier proporción.

Los compuestos de la invención también pueden exi erentes formas polimórficas, por ejemplo, como formas polinr orías y cristalinas. Todas las formas polimórficas de los compue invención pertenecen ai ámbito de la invención y son un icional de la invención.

Si los radicales o sustituyentes pueden darse más de una ve mpuestos de la fórmula (I), todos pueden tener, independient os de otros, el significado establecido y ser iguales o diferentes.

Por lo tanto, la presente invención también se refiere rdiaca coronaria, angina de pecho, hipertrofia cardiaca, insufi rdiaca, enfermedades isquémicas, insuficiencia de órganos isqu sión de órganos diana), pulmón fibroide, hígado fibroide, insufi pática, nefropatía, incluyendo nefropatía inducida por hipertens ucida por hipertensión y diabética, insuficiencia renal, riñon fi meruloesclerosis renal, hipertrofia de órganos, asma, enfer lmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de insufi piratoria en adultos, trastornos trombóticos, ictus, vasoes rebral, isquemia cerebral, dolor, por ejemplo dolor neur generación neuronal, lesión de la médula espinal, enferme heimer, parto prematuro, disfunción eréctil, disfunciones end eriosclerosis, hipertrofia prostética, diabetes y complicaciones betes, síndrome metabólico, reestenosis de vasos sang rosclerosis, inflamación, enfermedades autoinmunes, SIDA, ost como osteoporosis, infección del tracto digestivo con bacterias, En una modalidad más, la invención también se refiere al us mpuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente acepta smo para enfoques curativos asociados con células madre o trat n células madre pluripotentes inducidas, mejora del reconocim ra el tratamiento o prevención de depresión, epilepsia, corazón fi crosis papilar renal, disfunción tubulo-intersticial, esclerosis tenosis de vasos, por ejemplo estenosis de la carótida o tra ídicos.

La presente invención se refiere además a prepar macéuticas (o composiciones farmacéuticas) que contiene ntidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula (I) y/o su macéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente ac decir, una o más sustancias de soporte farmacéuticamente ace vehículos) y/o aditivos (o excipientes). Los productos farmacéut eden administrar por vía oral, por ejemplo, en forma de p Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la inven paran de una manera conocida per se y familiar para los espe la técnica, usándose sustancias de soporte orgánicas e inorg rtes, farmacéuticamente aceptables y/o aditivos además del co compuestos de la fórmula (I) y/o de su(s) sale(s) farmacéutic eptables y/o de su(s) profármaco(s). Para la producción de p mprimidos, comprimidos revestidos y cápsulas de gelatina d Sible utilizar, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o sus der eo, ácido esteárico o sus sales, etc. Son vehículos para cáps latina blanda y supositorios, por ejemplo, grasas, ceras, misólidos y líquidos, aceites naturales o hidrogenados, et hículos adecuados para la producción de disoluciones, por e oluciones inyectables, o de emulsiones o jarabes, por ejemplo olución salina, alcoholes, glicerol, polioles, sacarosa, azúcar in cosa, aceites vegetales, etc. Son vehículos adecuados Además de los principios activos de la fórmula (I) y/o su macéuticamente aceptables y de sustancias de soport eparaciones farmacéuticas pueden contener uno o más aditivo mo, por ejemplo, cargas, disgregantes, aglutinantes, mectantes, estabilizantes, emulsionantes, conservantes, edulco iorantes, saporíferos, aromatizantes, espesantes, diluyentes, sus ponantes, disolventes, solubilizantes, agentes para conseguir un depósito, sales para alterar la presión osmótica, agen ubrimiento o antioxidantes. También pueden contener dos mpuestos de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente ace caso de que una preparación farmacéutica contenga dos mpuestos de la fórmula (I), la selección de los compuestos indiv ede tener como objetivo un perfil farmacológico global específic paración farmacéutica. Por ejemplo, un compuesto muy pote a duración de acción más corta se puede combinar con un co dico, debe ser apropiada para las dolencias individuales en cad rticular. Depende, por ejemplo, del compuesto específico emple naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar, del modo y pr administración, de si la afección tratada es una afección a nica o de si se realiza una profilaxis. Se puede establec sificación apropiada empleando métodos clínicos bien conocido nica médica. En general, la dosis diaria para lograr los res seados en un adulto que pesa aproximadamente 75 kg roximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 feriblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadam /kg, en particular de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximad mg/kg, (en cada caso en mg por kg de peso corporal). La dosis d ede dividir, en particular en el caso de la administración de can lativamente grandes, en varias administraciones, por ejemplo en ministraciones separadas. Como es habitual, dependien Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse un resto de isoquinolina adecuadamente sustituido y un re loalquil amina adecuadamente sustituido.

Las isoquinolinas e isoquinolonas de tipo (i) o (ii), que tie to útil para el acoplamiento en la posición 6, pueden obtenerse n diversidad de métodos, por ejemplo, revisados en Alvarez ience of Synthesis 2005, 15, 661-838 y 839-906 y referencias cita e documento. Las isoquinolinas también pueden convertir quinolonas por métodos descritos en la bibliografía, por ejempl cumento WO 2007/012421 o WO 2007/012422, como conversión quinolina adecuada en el N-óxido correspondiente con un idante tal como peróxido de hidrógeno o ácido metacloroperben sterior conversión en el derivado de 1-cloro correspondiente medi ente de cloración tal como oxicloruro de fósforo, segui splazamiento del cloro mediante un alcohol en condiciones básic bién se entiende que las 2H-isoquinolonas pueden convertirs oxi isoquinolonas adecuadamente protegidas por una diversi todos, por ejemplo, tratamiento de las 2H-isoqui rrespondientes con agentes de alquilación tales como brom ncilo o yoduro de metilo en presencia de una base adecuada ta rbonato de plata o trietil amina en un disolvente adecuado ta ueno o THF, o conversión de dichas 2H-isoquinolonas en sus de 1 -cloro por tratamiento con un agente de cloración tal como oxi fósforo, seguido de desplazamiento del cloro mediante un alcot mplo, en condiciones básicas tales como metóxido sódico en m entiende que los restos R3, R4, R5, R7 y/o Rs pueden incorporars teriales de partida para la síntesis de la isoquinolina o ísoqui pectiva o pueden introducirse en una etapa posterior adecua mplo, por halogenación tal como bromación o cloración y p mplazo de dicho halógeno por métodos que tienen precedente quema 1 Las 6-fluoro-isoquinolonas (i), por ejemplo, sustituidas con e esto puede requerir en algunos casos protección de isoquinolo otegidas sobre el nitrógeno u oxígeno del resto isoquinolona por ecuados, tal como reacción con haluros de alquilo o ecuadamente sustituidos en presencia de una base.

Como alternativa, los amino alcoholes pueden acoplarse roxi-isoquinolonas, tales como (ii), bajo inversión del hidroxilo qu centro de carbono de compuestos tales como (iii), protegidos upo protector adecuado Q o desprotegidos, mediante una reac tsunobu usando trifenilfosfina y azodicarboxilatos de dialquilo tale odicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de diisopropilo olvente adecuado tal como tetrahidrofurano o tolueno.

Los productos tales como (iv) obtenidos por estos métodos erarse después para dar compuestos de tipo (v) o, si está prese ncionalidad amino adecuada, pueden hacerse reaccionar con ald cetonas adecuadas en presencia de un agente reductor tal En caso de uso de isoquinolonas protegidas, se requiere la e los grupos de protección usados para liberar la isoquinolona d . Esta liberación, sin embargo, puede realizarse antes o despué pa de aminación reductora, dependiendo de la naturale ehído/cetona usado y de la etapa protección usada.

Los derivados de isoquinolona tales como (v) pueden ob mo bases libres o como diversas sales tales como, por e rocloruros, hidrobromuros, fosfatos, trifluoroacetatos, suif maratos. Las sales obtenidas pueden convertirse en la bas respondiente sometiéndolas a cromatografía de intercambio ió r ejemplo, por tratamiento acuoso alcalino y posterior extracci olventes orgánicos adecuados tales como, por ejemplo, metil-te r, cloroformo, acetato de etilo o mezclas de isopropanol/diclorom sterior evaporación a sequedad.

Los restos cicloalquil amina tales como, por ejemplo, (iii), Un resto cicloalquil amina (iii) con una subunidad de cundaria o terciaria puede obtenerse, por ejemplo, partiendo loalquilnitrilo sustituido adecuadamente (vi), que puede estar su n funcionalidades tales como alquilo, alcoxi o acétales. Para introd to R10, si se desea, el nitrilo puede funcionalizarse en la posici r reacción con electrófilos adecuados tales como los descrito liografía (Organic Process Research & Development, 5(6), 5 01 ), usando, por ejemplo, un compuesto de arilo fluorado adec a base adecuada tal como KHMDS, LiHMDS o hidruro sódico olvente inerte tal como tolueno. Como alternativa, un nu ecuado tal como reactivos de aril litio, puede hacerse reaccionar c tona adecuada (xvi) para dar el alcohol correspondiente, que nvertirse en el nitrilo correspondiente (vii) por tratamiento con re es como TMSCN.

CN NC 10 Otra opción es la construcción del resto cicloalquilo, por ejem ndensaciones de Dieckmann tales como las descritas en la bibl dnicer et al, J. Med. Chem. 1980, 23(4), 424-30; DeGraffenreid e g. Chem. 2007, 72(19), 7455-7458) para dar cetonas tales co e pueden convertirse en sus acétales (vii) por tratamiento con es como etilendiol, o pueden convertirse directamente en los al rrespond ¡entes usando agentes reductores adecuados tales rohidruro sódico en un disolvente adecuado tal como metanol, e F. Después, el nitrilo obtenido puede convertirse adicionalmen mplo, como se describe en los esquemas 2 y 4. (xvii) (xii) (vü) ivados mediante la adición de ácidos de Lewis tales como isopro titanio y cloruro de cerio.

Para cuando Rn es H, la imina intermedia formada despué ición de los nucleófilos puede aislarse y reducirse mediante a uctores adecuados tales como cianoborohidruros o borohidru olventes tales como tetrahidrofurano o alcoholes. Como alterna rilo (vii) puede reducirse para dar el aldehido (x) mediante re nadores de hidruro adecuados tales como hidruro de diisobutila disolventes orgánicos fríos tales como éter detílico o tol nvertirse en las ¡minas apropiadas (xi) tales como benciliminas o tanosulfinil ¡minas mediante una reacción catalizada con un á wis con aminas funcionalizadas adecuadamente. Después, estas ) pueden hacerse reaccionar con reactivos nucleófilos adecuado mo organilos de litio, reactivos de Grignard o trimetilsilanos ju oruros de tetraalquilo para introducir una diversidad de sustit turaleza del nitrilo usado y del patrón de sustitución. Si la cet uce antes de que se funcionalice el nitrilo, generalmente sólo se isómero (cis o trans) con alta selectividad. Para la conversión de tipo (xiii) en las aminas (iii), puede ser beneficioso el uso de u tector adecuado en la funcionalidad alcohol. Los grupos prot ecuados son conocidos por la persona especialista en la té eden ser éteres, tales como éteres de tetrahidropirano, metoxi ilo. (vii) (xii) quema 4 Para obtener restos cicloal uil amino distintos de cic (xv) (xiv) (iii) quema 5 Por ejemplo, la funcionalidad hidroxi de un compuesto (iii) nvertirse en un tiol mediante una reacción de Mitsunobu r una etapa de aminación reductora que parte de cetonas tales tnpuesto (ix o xii) usando aminas adecuadas en presencia de un ductor tal como triacetoxi borohidruro sódico, borohidruro só noborohidruro sódico en presencia de un agente de eliminación d como tamices moleculares o un orto éster adecuado.

En general, los grupos protectores que aún pueden estar pr los productos obtenidos en la reacción de acoplamiento se spués por procedimientos convencionales. Por ejemplo, los otectores de tere-butilo, en particular un grupo terc-butoxicarbon una forma de protección de un grupo amino, puede desprotege cir, convertirse en el grupo amino por tratamiento con luoroacético. Como ya se ha explicado, después de la reac oplamiento también se pueden generar grupos funcionales a p upos precursores adecuados. Además, después puede realizar nversión en una sal farmacéuticamente aceptable o un profármac N, IR y espectrometría de masas (MS) para caracterizar un co la invención. emplos Los siguientes ejemplos ilustran las diversas modalidade sente invención y son parte de la presente invención.

La nomenclatura cis y trans en el título de los com pectivos se refiere a la configuración relativa del r RiiRi2]rNRi3 i4 y del resto L en el anillo de cicloalquilo. Esta con mantiene para los precursores respectivos. -4-Hidroxi-1 -fenilciclohexanocarbonitrilo (1 ) sión reducida. El producto en bruto cis-4-hi ilciclohexanocarbonitrilo (25 g, que contenía aprox. 10% del i ns) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rt = 3, étodo 8). Masa detectada: 202 (M+H+). etato de cis-4-ciano-4-fenilciclohexilo (2) N una solución de cis-4-hidrox¡-1-fenilciclohexanocarbonitrilo (1 , 0 ol) en piridina anhidra (10 mL) se le añadieron anhídrido acéti , 1 ,2 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,024 g, 0,2 mmol). La me cción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 s ués se eva oró a se uedad. Al roducto en bruto se le aña Un matraz de fondo redondo de tres bocas y de 250 ml_ eq n una sonda de temperatura y una línea de argón se cargó con cis-4-ciano-4-fenilciclohexilo (2, 3,39 g, 13,9 mmol) y tetrahidr hidro (140 mL). La solución resultante se enfrió a -75°C y se añad gota isopropóxido de titanio (IV) (4,5 mL, 15,3 mmol) mien peratura de la reacción permanecía por debajo de -70°C. Cu ición se completó, se añadió gota a gota bromuro de etilmagnes éter dietílico) (10,2 mL, 30,6 mmol). La mezcla se agitó a rante 10 minutos y después se dejó calentar lentamente a temp ibíente, mientras la agitación se continuaba durante 30 minutos ta etapa, se añadió eterato de trifluoruro de boro (3,5 mL, 28 mm -4-(1-Aminociclopropil)-4-fenilciclohexanol (4) A una solución de acetato de cis-4-(1-aminociclopr ilciclohexilo (3, 0,54 g, 2 mmol) en metanol anhidro (20 mL) se le tóxido sódico (0,5 N en metanol) (8,7 mL, 4,3 mmol). Después d rante 72 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción s °C, se añadió una solución 1 M de ácido clorhídrico en éter dietíl ) y el precipitado de color blanco resultante se retiró por filtra rado se concentró a presión reducida y el producto en bruto result uró con una mezcla de metanol/éter dietílico. El sólido de color b ló por filtración para dar 400 mg de cis-4-(1-aminociclopr ilciclohexanol en forma del hidrocloruro. orofenil)ciclohexanol (5) en forma del hidrocloruro (contaminado \ isómero trans) partiendo de 4-ciano-4-(2-fluorofenil)ciclohexano 6 min (Método 7). Masa detectada: 250 (M+H+). -4-(1 -Aminopropil)-4-fenilciclohexanol (6) A una solución de cis-4-hidroxi-1-fenilciclohexanocarbonitrilo 4,97 mmol) en tolueno anhidro (100 mL) se le añadió gota a g lución de bromuro de etilmagnesio (3 M en éter dietílico, 10 ol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una n spués se vertió en hielo. La mezcla resultante se extrajo c tílico y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtr dioxano) (0,9 mL). La suspensión se agitó durante 30 min y desp aporó a sequedad para producir 0,858 g de cis-4-(1-aminopr ilciclohexanol (6) en forma del hidrocloruro (contaminado con 1 mero trans). Rt = 2,59 min (Método 8). Masa detectada: 234 (M+H -4-(Metoximetoxi)-1 -fenilciclohexanocarbonitrilo (7) Una solución agitada de terc-butóxido potásico (1 ,6 M e tanol, 37,3 mL, 37,3 mmol) se enfrió a 0°C y se añadió DMF an ) antes de que la mezcla comenzara a congelarse. A la me cción se le añadió una solución de cis-4-hi -4-(1-Amino-1-metiletil)-4-fenilciclohexanol (8) Una suspensión de cloruro de cerio anhidro disponible rcado (Alfa Aesar, 2 g, 8,15 mmol) en THF anhidro (12 mL) se ca °C durante 3 h con agitación vigorosa. La suspensión se e peratura ambiente y se trató con cis-4-(metoxime ilciclohexanocarbonitrilo (7, 1 g, 4,08 mmol). Después de enfr °C, se añadió gota a gota una solución 1 ,5 M de MeLi-LiBr (6, ,2 mmol) en éter dietílico durante 20 minutos y después la suspen lor pardo resultante se agitó durante 20 min más. La reacc errumpió mediante la adición de NH4OH concentrado (2,6 mL) min. La suspensión de color amarillo obtenida se dejó cal peratura ambiente, se agitó durante 30 min, se diluyó con -difluoro-5-metil-isoquinolina (43) [1-(3,4-Difluoro-2-metilfenil)-metilideno]-2,2-dimetoxiamina (4 Se disolvió 3,4-difluoro-2-metilbenzaldehído (26 g, 166 m ueno (182 ml_) y se hizo reaccionar con 2-aminoacetal etilacetal (19,3 g, 183 mmol) y ácido toluenosulfónico (3,2 g) du ras en un aparato Dean-Stark. La solución se dejó enfriar, se extr a solución saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera, s bre sulfato sódico y se evaporó a sequedad para dar 40,4 g de un color amarillo oscuro que se usó sin purificación adicional. sequedad, se recogió en diclorometano y se lavó con una s turada de bicarbonato sódico y dos veces con agua. La capa orgá ó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se eva quedad. El producto en bruto obtenido (37,8 g) se usó sin purifica N-(3,4-Difluoro-2-metilbencil)-N-(2,2-dimetoxietil)-4-me lfonilamina (42) Se disolvió 3,4-difluoro-2-metilbencil-2,2-dimetoxietilamina (4 en diclorometano (100 mL). Se añadió piridina (42 mL). A 0°C, se ta a gota una solución de cloruro de p-toluenosulfonilo (36,8 Se suspendió tricloruro de aluminio (112 g, 838 mm lorometano (250 ml_) a 0°C. Se añadió una solución de N-(3,4-difl tilbencil)-N-(2,2-dimetoxietil)-4-metilfenil-sulfonilamina (42, 68,3 lorometano (250 ml_). La mezcla de reacción se calentó a 50°C horas, antes de enfriarse a 0°C y verterse en hielo. La capa orgá paró y la capa acuosa se extrajo dos veces má lorometano/isopropanol (3:1). La fase orgánica combinada se S veces con una solución saturada de bicarbonato sódico, se sec lfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar 63,5 g de un p mi-sólido en bruto de color pardo oscuro. Éste se purifi matografía sobre gel de sílice. La elución con acetato de etilo/h e 5%:95% a 35%:65%) dio 11 ,3 g del compuesto del título 43 e Compuesto Compuesto Producto Nombre [M+H+] de partida químico 44 3,5-dimetil-4- 5,7-dimetil- 176,1 fluoro- 6-fluoro- benzaldehído isoquinolina 45 3,4-difluoro- 166,1 benzaldehído difluoro- isoquinolina 46 3-bromo-4- 7-bromo-6- 226,0 fluoro- fluoro- 228,3 benzaldehído isoquinolina 47 4-fiuoro-3- 6-fluoro-7- 178,1 metoxi- metoxi- benzaldehído isoquinolina 8 4-fluoro-3- 6-fluoro-7- 161 ,9 rbenzoico (al 70%). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. conversión se completó, la mezcla se diluyó con 1 ,5 L de dicloro se lavó tres veces con una solución saturada de bicarbonato sód pa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequed r 47,6 g del producto deseado 9. Rt = 0,98 min (Método 5). tectada: 198,1 (M+H+).

Cloro-6-fluoro-1-metoxi-isoquinolina (10) Se disolvieron 10 g de 2-óxido de 7-cloro-6-fluoro-isoquinolin 0 mL de metanol seco. Se añadieron gota a gota 12 mL de clorof etilo a -10°C. La mezcla se dejó en agitación durante 15 mi spués se añadieron gota a gota 28 mL de trietilamina, disuelta en Compuesto Compuesto Producto Nombre [M+H+] N° de partida químico 54 47 6-Fluoro- 208,1 1 ,7- dimetoxi- isoquinolina Benciloxi-7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (38) Se disolvió 7-cloro-6-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona (prepara uerdo con el documento WO 2007/012422; 52,2 g) en THF enciloxi-4-bencil-7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (55) Como un producto secundario de la preparación de 1-ben ro-6-fluoro-isoquinoIina (38), pueden aislarse 8,45 g de 1-ben ncil-7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (55) por cromatografía sobre ice. Rt = 4,04 min (Método 1). Masa detectada: 378,1 (M+H+).

Benciloxi-7-metil-6-fluoro-isoquinolina (39) (4-Fluoro-fenil)-4-oxo-ciclohexanocarbonitrilo (12) Ester metílico del ácido 5-ciano-5-(4-fluoro-fenil) lohexanocarboxílico (11) Se disolvieron 70 mL de acrilato de metilo y 50 g orofenilacetonitrilo en una mezcla de 200 mL de THF y 50 tanol seco. Se añadieron gota a gota 150 mL de metilato sódico ( metanol), mientras se mantenía la temperatura por debajo de 4 zcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h y se calentó h más a 50°C. Cuando la reacción se completó, la mezcla se dejó Se disolvieron 101 ,5 g de éster metílico del ácido 5-cia oro-fenil)-2-oxo-ciclohexanocarboxílico (1 1) en 680 mL de etan adieron 171 mL de ácido clorhídrico acuoso concentrado. La me lentó a reflujo durante 40 h y después se evaporó. El residuo se agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se la lmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar l producto en bruto, que se purificó por filtración en gel d ptanos:acetato de etilo) para producir 50,4 g del producto dese = 1 ,26 min (Método 1). Masa detectada: 218,2 (M+H+). (4-Metoxi-fenil)-4-oxo-ciclohexanocarbonitrilo (56) 1-Ciano-1-(3-fluorofenil)-3-metoxicarbonilciclohexan-4-ona (5 Se añadió gota a gota t-butóxido potásico (62,3 g, 555 mmol lución de 3-fluorofenilacetonitrilo (56, 25 g, 185 mmol) en THF (5 mezcla de reacción se agitó durante una noche. La mezcla de r acidificó con ácido clorhídrico (3 M) y se extrajo con diclorometa tractos orgánicos se evaporaron para producir 57,2 g de un ac ior naranja. Rt = 3,39 min (Método 3). Masa detectada: 275,1 (M+ 1-Ciano-1-(3-fluorofenil)ciclohexan-4-ona (58) ma de un producto sólido. Rt = 3,89 min (Método 3). Masa dét 8,2 (M+H+).

Las siguientes ciclohexanonas se prepararon usando el cedimiento que se ha descrito para 58, partiendo de los fenilacet pectivos.

Ciano-1-(2,4-difluorofenil)ciclohexanona (65) Se añadió t-butóxido potásico (55 g, 489 mmol) a una s itada de 2,4-difluorofenilacetonitrilo (25 g, 163 mmol) y acrilato d 8,1 g, 29,4 mL, 326 mmol) en THF (475 ml_) a temperatura a spués de una hora de agitación, se añadió agua (2,4 L) y la me itó durante 2 horas a 68°C. Después de la refrigeración, la me trajo con metil terc-butil éter. Después del secado sobre sulfato só se orgánica se evaporó para dar 34,7 g de un aceite dé color nara purificó por cromatografía sobre gel de sílice. La elución con ac ilo/heptano (de 5%:95% a 35%:65%) dio el producto deseado d la eva oración en forma de 19 de un sólido cristalino incolo O -4-Hidroxi-1 -(4-fluoro-fenil)-ciclohexanocarbonitrilo (13) Se disolvieron 20 g de 1-(4-fluoro-fenil) lohexanocarbonitrilo (12) en 300 ml_ de etanol seco y la mezcla s -20°C. Se añadieron 3,83 g de borohidruro sódico y la mezcla lentar lentamente a temperatura ambiente. Cuando la conver mpletó, se añadieron 150 ml_ de agua y el pH se ajustó a 2 medi ición de ácido clorhídrico 2 N. La mezcla se extrajo tres vec etato de etilo y la capa orgánica combinada se extrajo con salmu có sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. El ultante se cristalizó en n-heptanos:acetato de etilo para dar 1 1 , oducto deseado. Rt = 2,78 min (Método 1 ). Masa detectada: Se disolvieron 30 g de cis-4-hidroxi-1-(4-fluor lohexanocarbonitrilo (13) en 350 mL de diclorometano se adieron 39,8 mL de 2,6-lutidina y la mezcla se enfrió a 0 adieron 37,7 mL de trifluorometansulfonato de terc-butildimetilsil zcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La me cción se diluyó con diclorometano, se extrajo dos veces con agu rhídrico 0,1 N y una vez con bicarbonato sódico saturado y salmu có sobre sulfato de magnesio, se evaporó a sequedad y se puri matografía sobre gel de sílice para dar 43,8 g del producto dese ,21 min (Método 12). Masa detectada: 334,2 (M+H+). -4-(1-amino-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexanol (14) NH d ico con refrigeración. La mezcla se dejó en agitación hasta cción se completó, se evaporó a sequedad y el residuo result artió entre HCI acuoso 1 N y acetato de etilo. La capa orgá trajo una vez con HCI 1 N y las capas acuosas combinadas se n acetato de etilo y posteriormente se ajustaron a un valor de p diante la adición de una solución 5 N de hidróxido sódico. L uosa se extrajo dos veces con diclorometano y las cap lorometano combinadas se lavaron con salmuera, se secaron lfato sódico y se evaporaron para dar 1 ,72 g del producto desead 5 min (Método 1). Masa detectada: 252,2 (M+H+).

Como alternativa, puede obtenerse 14 empleando 78 cción similar: Se disolvieron 18,3 g de 78 en 183 mL de tolueno sec adieron 36,6 mL de una solución de bromuro de etil magnesio ( r dietílico). La mezcla se agitó a 80°C durante 16 h, se diluyó co lorometano. La capa de diclorometano se secó sobre MgS0 aporó para dar 13,0 g del producto deseado. -4-(1-Amino-1-metil-etil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexanol (79) Se disolvieron 300 mg de 78 en 10 mL de éter dietílic spués, se añadieron 0,3 mL de bromuro de metil magnesio (3 M tílico). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadieron 0,85 mL lución de metil-litio (1 ,6 M). Después de 1 h, se añadieron 255 propóxido de titanio (IV). 10 minutos después, se añadieron 1 ,4 a solución de metil-litio (1 ,6 M) en éter dietílico. La mezcla s rante la noche. Después, se añadieron lentamente 5 mL de hi aporaron para dar 80 mg del producto deseado. Rt = 2,33 min ( Masa detectada: 217,2 (M+H+) 4-Fluoro-fenil)-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (15) Se disolvieron 15 g de 1 -(4-fluoro-fenií) lohexanocarbonitrilo (12) en 500 mL de tolueno, después se añ O mg de ácido p-toluenosulfónico y la mezcla de reacción se cal aparato Dean-Stark durante 6 h. La mezcla se dejó en peratura ambiente, se lavo dos veces con una solución turada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sul Se disolvieron 1 ,5 g de 8-(4-fluoro-fenil)-1 ,4 piro[4.5]decano-8-carbonitrilo (15) en 2,9 mL de una solución ruro de propilmagnesio en éter dietílico. La mezcla se calentó a a la noche. Se añadió otro equivalente de cloruro de propilmagne íentamiento se continuó durante un día más. La mezcla se dilu r dietílico (como alternativa, podría usarse THF) y se añad ntidad mínima de una solución saturada de sulfato sódico. La me ró sobre celite y el precipitado se lavó con éter dietílico. A l ánica combinada se le añadieron 490 mg de borohidruro sódi zcla se dejó en agitación hasta que se completó la conversi adió una mezcla de HCI 2 N, salmuera y agua (1 :3:6). Las fa pararon y la capa orgánica se extrajo dos veces con la mezcla d salmuera y agua (1 :3:6). La capa acuosa combinada se ajust alino mediante la adición de una solución 2 M de hidróxido sódi trajo dos veces con diclorometano. La capa de diclorometano com ter terc-butílico del ácido {1-[1-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-cicl til}-carbámico (17) Se disolvieron 1 ,22 g de éster terc-butílico del ácido {1-[8-(4 il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il]-butil}-carbámico (16) en 42 r etona y se añadieron mi de ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se peratura ambiente hasta que la conversión se completó. Se añ mL de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la reacción se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa o mbinada se extrajo con salmuera, se secó sobre sulfato sódic aporó a sequedad para dar 966 mg de (17) en bruto, que Se disolvieron 0,97 g de éster terc-butílico del ácido {1-[1-(4 il)-4-oxo-ciclohexil]-butil}-carbámico (17) en 14 mL de etanol adieron 1 19 mg de borohidruro sódico a -20°C. La mezcla s lentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó do n ácido clorhídrico 2 N y una vez con salmuera. La capa orgá có sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad para dar el prod uto, que se purificó por cromatografía sobre gel de ptanos:acetato de etilo) para dar 619 mg de (18). Rt = 3,46 min . Masa detectada: 366,3 (M+H+). propanol y se añadieron 2 mL de ácido clorhídrico acuoso 2 zcla se agitó durante la noche. Se añadió agua y el isopropanol s vacío. El residuo se recogió en agua y se liofilizó dos veces m r 1 ,64 g de (19) en forma del hidrocloruro. = 2,27 min (Método 1). Masa detectada: 266,2 (M+H+). ter terc-butílico del ácido [1-metil-1-(4-oxo-ciclohexi rbámico (20) Una suspensión de cloruro de cerio anhidro disponible rcado (ABCR, 8,8 g) en THF anhidro (62 mL) se calentó durant °C con a itación vi orosa. La sus ensión se enfrió a tem producto en bruto se disolvió en diclorometano y se extrajo do n HCI 0,1 N. Las capas de HCI combinadas se lavar lorometano, se enfriaron y el pH se ajustó a 12 mediante la adi a solución 5 N de hidróxido sódico. La capa acuosa se extrajo do U diclorometano. Las capas de diclorometano combinadas se la lmuera y se secaron sobre sulfato sódico. añadieron 1 ,82 g de trietilamina y 2,74 g de dicarbonato de tilo. La mezcla se agitó durante dos días a temperatura ambie ó con una solución 1 N de hidróxido sódico, dos veces co rhídrico 0,1 N y agua y una vez con salmuera, se secó sobre dico y se evaporó a sequedad para dar 3,0 g del producto en brut producto en bruto se disolvió en 100 mL de acetona, se añadi L de HCI 1 N y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Se ás cantidad de HCI y la agitación se continuó hasta que la conver mpletó. Se añadieron una solución de hidróxido sódico y metil-t Se disolvieron 2,91 g de éster terc-butílico del ácido [1-me o-ciclohexil)-etil]-carbámico (20) en 60 mL de etanol y se añadier de borohidruro sódico a -20°C. La mezcla se dejó cale peratura ambiente y se agitó durante 3,5 h. La mezcla se evap iduo se disolvió en acetato de etilo y se lavó dos veces co rhídrico 2 N y una vez con salmuera. La capa orgánica se sec lfato sódico y se evaporó a sequedad para dar 2,74 g de (21). Rt n (Método 5). Masa detectada: 194 (M-lsobuteno-H20+H+). 1-Amino-1-metil-etil)-ciclohexanol (22) = 0,18 min (Método 5). Masa detectada: 158,2 (M+H+). emplo 1 : cis-6-[4-(1 -Amino-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexil ro-2H-isoquinolin-1-ona cis-1 -[4-(7-Cloro-1-metoxi-isoquinolin-6-iloxi)-1-(4-fl lohexil]-propilamina (23) disolvieron 1 ,7 g de cis-4-(1-Amino-propil)-4-(4-fluor zcla se liofilizó. El producto en bruto se sometió a cromatografí l de sílice (diclorometano:metanol) para dar 1 ,66 g del p seado. Rt = 3,45 min (Método 1 ). Masa detectada: 443,2 (M+H+). cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cl quinolin-1-ona (Ejemplo 1) Se disolvieron 1 ,66 g de cis-1-[4-(7-cloro-1-metoxi-isoqui xi)-1-(4-fluoro-fenil)-ciclohexil]-propilamina (23) en 16 mL de una cis-1 -[4-(1 -Benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1 -fenil-cicl lopropilamina (24) A una solución de cis-4-(1-aminociclopropil)-4-fenilciclohexan , 0,2 g, 0,75 mmol) en A/.W-dimetilacetamida anhidra (5 ml_) a 0° adió en porciones hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 0, mol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a temp biente, después se añadió 1-(benciloxi)-7-cloro-6-fluoroisoquinoli 8 g, 0,97 mmol) y la agitación se continuó durante una no spensión se vertió en hielo y el precipitado resultante se filtró y s roducto en bruto se urificó or cromato rafía sobre el d A una solución de cis-1-[4-[[7-cloro-1-(fenilme quinolinil]oxi]-1-fenilciclohexil]-ciclopropanamina (24, 0,24 g, 0,48 isopropanol (2,5 mL) se le añadió una solución de ácido clo uoso 4 N (2,5 mL, 10 mmol) seguido de 2,5 mL de isopropanol, ácido clorhídrico acuoso 4 N (10 mmol) y finalmente 2,5 mL de m suspensión resultante se agitó durante una noche, se evaporó a ucida y se co-evaporó con una mezcla de metanol/tolueno. El p bruto se trituró con metanol/éter dietílico para producir 0,18 mpuesto del título en forma de su hidrocloruro. Rt = 4,83 min (Mét sa detectada: 409 (M+H+). emplo 3: cis-6-{[4-(1-aminopropil)-4-fenilciclohexil]oxi}-7-cl quinolin-1-ona cis-1-(4-{[1-(benciloxi)-7-cloroisoquinolin-6-il]oxi}-fenilcicl zcla de reacción se agitó durante 10 min a temperatura arn spués se añadió 1-(benciloxi)-7-cloro-6-fluoroisoquinolina (38, 8 mmol) y la agitación se continuó durante 72 horas. La suspen rtió en hielo y la capa acuosa resultante se extrajo con cloroforn pas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron centraron a presión reducida. El producto en bruto se purifi matografía sobre gel de sílice (eluyendo con metanol de 0 a 1 lorometano) para producir 0,604 g de cis-1-(4-{[1-(benci roisoquinolin-6-il]oxi}-1-fenilciclohexil)propanamina (25). Rt = 4, étodo 8). Masa detectada: 501 (M+H+). cis-6-{[4-(1-aminopropil)-4-fenilciclohexil]oxi}-7-cl quinolin-1-ona (Ejemplo 3) Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera sirni scrita para el Ejemplo 1 , partiendo de una isoquinolinona pr ecuadamente y el aminoalcohol respectivo. Los aminoalcoho tetizaron a partir de los benzonitrilos y reactivos de G respondientes: Los trans-aminoalcoholes se obtuvieron de una ilar a la descrita en la secuencia de reacción para producir (19 -aminoalcoholes se obtuvieron de una manera similar a la descrit cuencia de reacción para producir (14). Los aminoalcoholes dim obtuvieron de una manera similar a la descrita para (22). To ductos descritos se obtuvieron en forma de las sales hidrocloruro emplo 33: cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-4-br oro-2H-isoquinolin-1-ona Se disolvieron 100 mg del Ejemplo 3 en 3 mL de clorofor adieron 100 µL· de trietilamina y 268 µ?_ de una solución 1 M de cloroformo. La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta nversión se completó. La mezcla se inactivo mediante la adició L de una solución sat. de tiosulfato sódico. Se añadieron 5 mL lución 2 N de hidróxido sódico y la capa acuosa se extrajo tres ve lorometano:isopropanol (3:1). La capa orgánica combinada se l OH 2 N y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evap Se disolvieron 1 ,11 g del Ejemplo 6 en 100 mL de dicloro eo. Se añadieron 1 ,2 mL de trietilamína y 1 ,44 g de dicarbonato e-butilo. Después de que se completara la conversión, la me trajo con una solución 1 N de hidróxido sódico, ácido clorhídrico ua y salmuera, se secó y se evaporó. El producto en bruto se puri ración en gel de sílice para dar 886 mg del producto deseado. Rt n (Método 1). Masa detectada: 533,0 (M+H-isobuteno+). emplo 97: cis-4-[1 -(1 -Amino-propil)-4-(7-cloro-1 -oxo-1 ,2-d uinolin-6-iloxi -ciclohexil -benzonitrilo Se disolvieron 200 mg de 81 en 10 ml_ de dimetilforr sgasificada y se añadieron 50 mg de cianuro de cinc y 18 raquis(trifenilfosfina)paladio (0) en una atmósfera de argón. La calentó en un horno microondas durante 30 minutos a 150°C. La diluyó con metil terc-butil éter y se filtró sobre Celite. La capa o lavó dos veces con agua y una vez con salmuera, se secó sobre dico y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se purif matografía sobre gel de sílice y posteriormente se recogió en 2 propanol y 2 mL de ácido clorhídrico 1 N y se calentó en un croondas a 100°C durante 1 hora. Se añadió agua y la me filizó. El residuo se recogió en agua y se liofilizó de nuevo para del producto deseado en forma del hidrocloruro. = 2,55 min (Método 2). Masa detectada: 436,2 (M+H+). emplo 98: cis-3-[1 -(1 -Amino-propil)-4-(7-cloro-1 -oxo-1 ,2-d emplo 99: 6-[cis-4-(1 -Amino-propil)-4-(3-metanosulfoni clohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1 -ona Éster terc-butílico del ácido cis-{1-[4-(7-cloro-1-oxo-1,2-d oqu¡nolin-6Hloxi)-1-(3-metanosulfonil-fenil)-c¡clohexíl]-propil- rbámico (82) Se disolvieron 330 mg (559 µ?t???) de éster terc-butílico del ác ucida. La cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo prod de 82 en forma de un aceite viscoso. Rf (acetato de etilo): 0,33 Ejemplo 99: cis-6-[4-(1 -Amino-propil)-4-(3-metanosulfonil lohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1 -ona Se disolvieron 140 mg (238 µ?t???) de éster terc-butílico del ác [4-(7-cloro-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-6-iloxi)-1-(3-metanosulfon il)-ciclohexil]-propil-carbámico (82) en 3 mL de isopropanol Se mezclaron 9,0 g (71 mmol) de 2-ciclopen-1-ona etilen ,4 g (214 mmol) de acrilonitrilo y 150 mg (1 ,4 mmol) de hidroquin ezcla se calentó a 150°C durante 1 h con irradiación de microon ceso de acrilonitrilo se retiró a presión reducida y el residuo se ando 150 mL de éter dietílico. Esta solución se lavó tres veces da vez 50 mL de una solución acuosa saturada de Na2C03) s bre MgS04 y se evaporó. El aceite resultante se disolvió en 200 lohexano y 100 mL de éter dietílico, se lavó tres veces usando 5 a solución acuosa 0,1 N de NaOH y dos veces usando 100 mL lución acuosa saturada de NaCI. La capa orgánica se sec Se disolvieron 7,5 g (42 mmol) de 5-oxo-biciclo[2.2.1 ]hep rbonitrilo etileno cetal (83) y 4,4 g (46 mmol) de fluorobenceno en tolueno anhidro. La mezcla se agitó a 65°C durante 20 h, desp rtió en 300 mL de una solución acuosa saturada de NaHC03 y se S veces usando cada vez 100 mL de acetato de etilo. La capa o secó usando MgS04 y se evaporó. La cromatografía sobre fase i etonitrilo/agua) produjo 3,4 g de la mezcla racémica en forma de stereómero en forma de un aceite incoloro, cromatografía sobre fase quiral (Chiralpak AD-H, 250 x 4,6 mm) :1 de n-heptano:2-propanol:metanol produjo 1 ,4 g de 84 (Rt = 7,4 Se disolvieron 1 ,3 g de (1S,2S,4S)-5-oxo- iclo[2.2.1]heptano-2-carbonitrilo etileno cetal (84) en una mezcla de THF y 30 mL de una solución acuosa al 5% de HCI y la me ntuvo a temperatura ambiente durante 30 h. La mezcla se diluyó O mL de una solución acuosa saturada de NaCI y 100 mL de ace lo. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo dos ando cada vez 50 mL de acetato de etilo. La capa orgánica s ando MgS04 y se evaporó para dar 1 ,2 g de (86) en forma de un oloro.

]D = +5,6° (c = 0,013 en metanol), Rt = 1 ,27 min (Método 5). (1S,2S,4S)-5-Hidroxi-2-fenil-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonitri rma de un aceite incoloro. Rt = 0,76 min (Método 18). Masa dét 4,1 (M+H+) (1S,2S,4S)-5-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonitrilo (88) Se disolvieron 0,9 g (4,2 mmol) de (1S,2S,4S)-5-hidrox¡ iclo[2.2.1]heptano-2-carbonitrilo (87) y 1 ,1 g (10,6 mmol) de 2,6- 40 mL de diclorometano. Se añadieron 1 ,3 g (5,1 mm luormetanosulfonato de terc-butildimetilsililo a -10°C. La mezcla gánica se secó usando una mezcla de MgSC>4 y K2CO3, se filt aporó. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando etato de etilo/n-heptano produjo 970 mg de (88) en forma de u oloro. Rf (1 :2 de acetato de etilo/n-heptano) = 0,8, Rt = 1 ,32 min ( ). (1S,4S,5S)-5-(1-Amino-propil)-5-fenil-biciclo[2.2.1]heptan Se disolvieron 930 mg (2,8 mmol) de (1S,2S,4S)-5-(terc-butil-aniloxi)-2-fenil-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonithlo (88) en 10 lueno anhidro. Después, se añadieron 5,7 mL de una solución omuro de etilma nesio en THF la mezcla se calentó a reflu o l y la capa acuosa se ajustó a un valor de pH >1 1 usando una s uosa saturada de Na2CÜ3 y se extrajo tres veces usando cada de t-butil metil éter. La capa orgánica se secó usando MgS aporó, produciendo 200 mg del producto deseado 89, usa rificación adicional. Rt = 0,58 min (Método 18). 1-[(1S,2S,4S)-5-(7-Cloro-1-metoxi-isoquinolin-6-iloxi)- iclo[2.2.1]-hept-2-H]-propilamina (90) itad de su volumen original, se añadieron 10 mL de una solución turada de Na2C03 y la mezcla se extrajo tres veces usando cada L de acetato de etilo. La capa orgánica se secó usando MgSO.*, s evaporó, produciendo 34 mg del producto deseado 90. Rt = 0, étodo 18). Masa detectada: 437,3 (M+H+) 6-[(1S,4S,5S)-5-(1-Amino-propil)-5-fenil-biciclo[2.2.1]hept-2-i ro-2H-isoquinolin-1-ona (Ejemplo 100) Se disolvieron 35 mg de 1-[(1 S,2S,4S)-5-(7-cloro-1- El Ejemplo 101 se ha sintetizado en forma de su hidroclo ma análoga a la síntesis del ejemplo 100 partiendo de 7-cloro-6-fl toxi-isoquinolina (10) y (1 R,2R,4R)-5-oxo-2-fenil-biciclo[2.2.1]hep rbonitrilo etileno cetal (85). Rt = 0,75 min (Método 18). Masa dét 3,2 (M+H+) emplo 102: cis-6-[4-(1-Bencilamino-propil)-4-fenil-ciclohexi etil-2H-isoquinolin-1-ona quedad. El residuo se disolvió en 50 ml_ de diclorometano y se l a solución saturada de bicarbonato sódico. La fase acuosa se ext evo dos veces con diclorometano. La capa orgánica combinada bre sulfato de magnesio, se filtró, se evaporó y el material en b rificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua) para producir \ producto deseado en forma de sal del ácido trifluoroacético. Rt n (Método 2). Masa detectada: 481 ,4 (M+H+).

Los siguientes ejemplos se obtuvieron de una manera simi scrita para el ejemplo 102, usando las isoquinolinas y ald pectivos como materiales de partida: -4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-1 -(4-fluoro-fenil)- lohexanocarbaldehído (91) A una solución de 9,74 g (29,2 mmol) de cis-4-(terc-butil-aniloxi)-1-(4-fluoro-fenil)-ciclohexano-carbonitrilo (78) en 290 lorometano a -70°C se le añadieron durante un periodo de 20 min 3 mmol) de una solución de hidruro de diisobutilalumi lorometano (1 M). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a tes de que se añadieran 250 mL de una solución acuosa al 1 rtrato de sodio y potasio y el sistema bifásico resultante s A una solución enfriada con hielo de 6,60 g (19,6 mmol) d rc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(4-fluoro-fenil)-ciclohexanocarbaldehM 50 mL de metanol seco se le añadieron en porciones 1 ,48 mol) de borohidruro sódico. La mezcla de reacción se agitó durant C y después durante 16 h a temperatura ambiente, antes de ina diante la adición de 70 mL de agua. La solución se extrajo tre n acetato de etilo (100 mL cada vez). Las fases orgáni mbinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulf agnesio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. raron y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto se puri matografía sobre gel de sílice (heptanos:acetato de etilo) para d del mesilato deseado, que se disolvió en 200 ml_ de dimetilfor ea y se trató con 4,06 g (62,4 mmol) de cianuro potásico y 6,60 ol) de 18-corona-6. La solución de color naranja se calentó a rante 36 h y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente a rterse sobre 200 mL de una mezcla de agua y hielo. La me trajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combin earon sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentra ducto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel d ptanos:acetato de etilo) para dar 1 ,22 g del producto deseado 9 4 min (Método 17). Masa detectada: 348,2 (M+H+). -4-(2-Amino-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexanol (93) min, se añadieron 28,3 mg (1 ,45 mmol) de borohidruro sódi zcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La reac errumpió mediante la adición de una solución acuosa 1 M de hi dico y se extrajo tres veces con éter dietílico (100 mL cada vez), s fases orgánicas combinadas se concentraron hasta alcan lumen de aproximadamente 80 mL y se añadieron 50 mL d rhídrico acuoso 2 N. El sistema bifásico se agitó vigorosam peratura ambiente durante 3 h. Las fases se separaron y l uosa se ajustó a un valor de pH de 12 mediante la adición lución 5 N de hidróxido sódico y se extrajo tres veces con una de diclorometano y 2-propanol (80 mL cada vez). Las capas or mbinadas se evaporaron para dar 92 mg del producto deseado, ó directamente en la siguiente etapa. Rt = 0,64 min (Método 18) tectada: 252,2 (M+H+). 2), 960 µ?_ (2,88 mmol) de bromuro de etilmagnesio (3 M en éter d 54,4 mg (2,88 mmol) de borohidruro sódico. Rt = 0,66 min (Méto sa detectada: 266,2 (M+H+). emplo 109: cis-6-[4-(2-Amino-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohe cloro-2H-isoquinolin-1 -ona El Ejemplo 109 se sintetizó usando la secuencia de reacción descrito para la síntesis del Ejemplo 1. Se usaron 90 mg de c ino-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexanol (93) y 79,6 mg de 7- oro-1-metoxi-isoquinolina (10) para dar 35 mg del Ejemplo 109 e El Ejemplo 110 se obtuvo en forma del hidrocloruro sigui cuencia de reacción que se usó para la síntesis del Ejemp rtiendo de cis-4-(2-amino-butil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexanol (9 ro-6-fluoro-1-metoxi-isoquinolina (10). Rt = 1 ,45 min (Método 16) tectada: 443,2 (M+H+). rc-Butil-(7-cloro-6-fluoro-isoquinolin-1 -il)-amina (95) Una solución de 5,0 g (25,3 mmol) de 2-óxido de 7-cloro-6 quinolina (9) en 120 ml_ de benzotrifluoruro se trató con 15,9 ml_ 2 mmol) de terc-butilamina y se enfrió a 0°C. Después, se añadi rciones 17,3 g (53,1 mmol) de anhídrido p-toluenosulfónico con r 277 mg del producto puro deseado (95) y 714 mg del p eramente contaminado con ácido p-toluenosulfónico. Rt = 2, étodo 2). Masa detectada: 253,1 (M+H+). mplo 111 : cis-6-[4-(1-Amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7 quinolin-1-ilamina Se obtuvieron 58 mg del Ejemplo 111 siguiendo una secue cción con acoplamiento mediado por NaH y desprotección ácid croondas similar a la usada para la síntesis del Ejemplo 1 , partie 2 mg (0,44 mmol) de cis-4-(1-aminopropil)-4-fenilciclohexanol (6 (0,40 mmol) de terc-butil-(7-cloro-6-fluoro-isoquinolin-1-il)-amin Se disolvieron 5,0 g (18,3 mmol) de 8-(4-metoxi-fenil)-1 , piro[4.5]decano-8-carbonitrilo (sintetizado a partir de 1-(4-metoxi- o-ciclohexanocarbonitrilo de una manera similar a la descrita para mL de tolueno absoluto. Después, se añadieron gota a gota 1 6,6 mmol) de cloruro de etilmagnesio (3 M en THF) y la me acción se calentó a 90°C durante 5 h. Después de enfriar a -1 adieron 10 mL de metanol seco. Después de un periodo de 10 adieron en porciones 1 ,37 g (36,3 mmol) de borohidruro sódico mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La reac errumpió mediante la adición de una solución acuosa 1 M de hi dico (100 mL) y se extrajo tres veces con éter dietílico (150 m z). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulf agnesio, se filtraron y el disolvente se evaporó, amina en bruto (4,90 g) se disolvió en 55 mL de diclorometano s frió a -78°C y se añadieron 2,46 mL (1 ,79 g, 17,6 mmol) de trietil O Se disolvieron 534 mg de éster bencílico del ácido {1-[8-(4- il)-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il]-propil}-carbámico (96) en 1 mL zcla 2:1 de acetona y ácido clorhídrico acuoso 6 N. La me cción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y desp adió gota a gota a 150 mL de una solución acuosa satur arbonato sódico. Las fases se separaron y la fase acuosa se extr ces con diclorometano (100 mL cada vez). Las fases or mbinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraro ncentraron para dar la cetona 97. Rt = 1 ,58 min (Método 19). tectada: 396 3 M+H+ .

Se disolvieron 200 mg (0,51 mmol) de la cetona (97) en 1 ,5 tanol absoluto, después se añadieron 390 mg (5,06 mmol) de ónico y 31 ,8 mg (0,51 mmol) de cianoborohidruro sódico y la me itó a temperatura ambiente durante 2 h. mezcla de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en 50 róxido sódico acuoso 1 N y se extrajo dos veces con 100 lorometano. La capa orgánica combinada se secó sobre sul gnesio, se filtró y se evaporó para dar 150 mg del compuesto d con una pureza suficiente para usarse directamente en la si pa. Rt = 1 ,18 min (Método 19). Masa detectada: 397,3 (M+H+). ter bencílico del ácido {1-[4-(isoquinolin-6-ilamino)-1-(4-nil)-ciclohexil]-propil}-carbámico (99) calentó a 100°C hasta que pudo observarse la conversión compl zcla se evaporó, después se disolvió de nuevo en 50 lorometano y se lavó dos veces con 50 ml_ de una solución turada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se secó sobre sul gnesio, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía so sílice (diclorometano.metanol) para dar 48 mg del product seado. Rt = 1 ,38 min (Método 19). Masa detectada: 524,4 (M+H+). emplo 112: [4-(1-Amino-propil)-4-(4-metoxi-fenil)-cicl quinolin-6-il-amina (Di-terc-butiloxicarbonil)-amino-[4-(1-amino-propil)-4-(4-metox nil)-ciclohexil]-isoquinolin-6-il-amina (100) Se disolvieron 30 mg (83,5 µ?t???) de 1-(di-terc-butiloxica ino-isoquinolin-6-amina en 135 µ?_ de metanol abs., desp adieron 23 µ?_ (16,9 mg, 167 µ????) de trietilamina, 47,7 µ?_ (50,1 ol) de ácido acético, 20 mg de tamices moleculares en polvo y 50 µmol) de (97) y la mezcla se dejó en agitación durante 1 h. Se a solución de 15,7 mg (250 µ?t???) de cianoborohidruro sódico e metanol y la mezcla se agitó a 70°C durante 10 h. Despu l del ácido trifluoroacético. Rt = 1 ,65 min (Método 19). Masa dét 9,3 (M+H+). emplo 113: 1-Amino-[4-(1-amino-propil)-4-(4-metoxi lohexil]-isoquinolin-6-il-amina Se disolvieron 5 mg (6,77 µ?t???) de 1-(di-terc-butiloxicarbonil)- (1-amino-propil)-4-(4-metoxi-fenil)-ciclohexil]-isoquinolin-6-il-amin 500 µ?_ de metanol seco y se añadieron 5,0 mg de paladio sobre tivado (al 10%) se. La mezcla se agitó en una atmósfera de hid [4-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-1-(4-fluoro-fenil)-ciclohexil]-etilidenoamida del ácido cis-2-metil-propano-2-sulfínico (101) A una solución de 3,0 g (8,92 mmol) de cis-4-(terc-butil-aniloxi)-1-(4-fluoro-fenil)-ciclohexanocarbaldehído (91) en 26 trahidrofurano se le añadieron 1 ,19 g (9,81 mmol) de 2-opanosulfinamida y 4,31 mL (4,69 g, 13,4 mmol) de etóxido d ). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a la temperatura de ites de tratarse con 30 mL de agua. La suspensión resultante se vés de celite. La torta de filtro se aclaró con 200 mL de acetato d Bencenosulfonil-1-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(4-fl^ lohexil]-2-fluoro-etil}-amida del ácido cis-2-metil-pro lfínico (102) Una solución de 1 ,75 g (3,98 mmol) de 1-[4-(terc-butil-anilox¡)-1-(4-fluoro-fenil)-ciclohexil]-metilidenoamida del ácido cis-opano-2-sulfínico (101) y 693 mg (3,98 mmol) de fluorometil-fenil- 40 mL de tetrahidrofurano seco se enfrió a -78°C y se añadier L (4,17 mmol) de una solución 1 M de litio bis(trimetilsilil)a Se disolvieron 1 ,70 g (2,77 mmol) de {2-bencenosulfonil-1 -[ til-dimetil-silaniloxi)-1-(4-fluoro-fenil)-ciclohexil]-2-fl^ \óo cis-2-metil-propano-2-sulfínico (102) en 30 ml_ de metanol se adieron 1 ,57 g (11 ,1 mmol) de fosfato sódico dibásico. La suspen frió a -20°C y se trató con 2,48 g de amalgama de mercurio ercurio al 5%). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 16 adieron 620 mg más de amalgama sódica. Después de agitar dur a temperatura ambiente, la solución se decantó de los solid Una solución de 300 mg (0,63 mmol) de {1-[4-(terc-butil-aniloxi)-1-(4-fluoro-fenil)-ciclohexil]-2-fluoro-etil}-amida del ácido til-propano-2-sulfínico (103) en 3 mL de 2-propanol se trató con 3 ido clorhídrico acuoso 6 N y se agitó durante 18 h a temp ibíente. La mezcla se lavó con 50 mL de éter dietílico y se l spués se recogió en agua y se liofilizó de nuevo para dar el com i título (104) en forma de su hidrocloruro. Rt = 0,49 min (Méto sa detectada: 256,3 (M+H+). emplo 114: cis-6-[4-(1-Amino-2-fluoro-etil)-4-(4-fluoro forma de su hidrocloruro. Rt = 1 ,79 min (Método 12). Masa dét 3,2 (M+H+) (4-Fluoro-fenil)-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-ilmetilenoamida del metil-propano-2-sulfínico (105) A una solución de 10,0 g (38,3 mmol) de 8-(4-fluoro-fe xa-espiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (15) en 44 mL de tetrahidrofu °C se le añadieron lentamente 76,5 mL (76,5 mmol) de una soluci hidruro de diisobutilaluminio en tolueno y la reacción se dejó cal - rante 3 h a la temperatura de reflujo y durante 16 h a temp ibíente, antes de tratarse con 30 mL de agua y filtrarse a través d torta de filtro se lavó con 200 mL de acetato de etilo y 60 mL d fases se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sul gnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en b rificó por cromatografía ultrarrápida (S1O2, acetato de etilo al 0% en heptano) para producir 3,20 g del compuesto del título (10 1 min (Método 18). Masa detectada: 368,3 (M+H+). -[8-(4-Fluoro-fenil)-1 ,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il]-alil}-amida de etil-propano-2-sulfínico (106) agitó durante 20 h a temperatura ambiente. La mezcla de reac frió a 0°C y se añadieron 15 mL de una solución acuosa satur lfato sódico. La suspensión se filtró sobre celite y la capa orgá CÓ sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al va oducto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (Si02, etilo al 0%? 100% en heptano) para producir 1 ,09 g de 106. Rt n (Método 18). Masa detectada: 396,4 (M+H+). -[8-(4-Fluoro-fenil)-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il]-3-metoxi-prop ida del ácido 2-metil-propano-2-sulfinico (107) ruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a alcohol en bruto se disolvió en 5 mL de tetrahidrofurano y se tamente a una suspensión de 131 mg (4,46 mmol) de hidruro só %) en 5 mi de tetrahidrofurano a 0°C. Se añadieron 515 µ? (8,20 yodometano y, después de agitar durante 16 h a temperatura am añadieron 50 mg más de hidruro sódico (al 60%). La mezcla de r agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se añadi de metanol y 15 mL de una solución acuosa de hidróxido de am %). La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se liofilizó co ra dar 1 ,17 g del compuesto del título 107 con una pureza suficien conversión adicional. Rt = 0,93 min (Método 18). Masa detectada i+H+). -4-(1-Amino-3-metoxi-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexanol (1 a solución acuosa saturada fría de bicarbonato sódico. La me trajo tres veces con una mezcla 3:1 de diclorometano y etanol da vez). La fase orgánica se concentró al vacío para re lorometano y se añadieron 203 mg (5,37 mmol) de borohidruro mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente duran che, momento en el que se añadieron 203 mg más (5,37 m rohidruro sódico. Después de 18 h a temperatura ambiente, la me cción se inactivo con agua, se concentró al vacío y se liofilizó do n agua para dar el compuesto del título (108), que se usó en brut uíente etapa. Rt = 1 ,95 min (Método 2). Masa detectada: 282,2 (M emplo 115: cis-6-[4-(1-Amino-3-metoxi-propil)-4-(4-fluoro lohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (1,4-Dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-1-fenil-eti lamina (26) En una atmósfera de argón, se añadió bromuro de fenilmag ) en éter dietíiico (6,7 ml_, 20 mmol) a una solución de 1 , piro[4.5]decano-8-carbonitrilo (3,34 g, 20 mmol) en éter dietíiico ( mezcla se agitó durante 30 minutos. Después, se añadió isopr titanio (IV) (5,7 g, 20 mmol). Después de agitar durante 5 min, se etil-litio (1 ,6 M en éter dietíiico, 31 ,2 mL, 50 mmol) y la reac lentó a reflujo durante 10 horas. Después de enfriar en hielo/a ezcla de color pardo se trató cuidadosamente gota a gota c lución 2 M de NaOH 30 mL exotérmica . La mezcla se extra Se disolvió 1-(1 ,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-1-fenil-etilamina e , 2,5 g) en acetona (40 mL) y se trató con ácido clorhídrico acuo ,1 mL). Después de 5 horas de agitación, la mezcla se eva ños de 20°C para dar un residuo que se trató con dicloromet ó con una solución saturada de bicarbonato sódico, se secó y ra dar una solución del producto en bruto que se usó inmediatam ,7 min (Método 5). Masa detectada: 218,3 (M+H+). ter terc-butílico del ácido [1-(4-oxo-ciclohexil)-1-fen rbámico (28) lorometano, lavando con una solución 1 M de NaOH y despu ido clorhídrico acuoso 0,05 M (tres veces hasta que el pH de los l e pH 4). Después de lavar la fase orgánica con salmuera, se sec ifato sódico, se filtró y se evaporó para dar el producto en brut rma de un aceite incoloro que se usó sin purificación adicional. Rt in (Método 5). Masa detectada: 318,4 (M+H+) ter terc-butílico del ácido [1-(4-hidroxi-ciclohexil)-1-fe rbámico (29) Se disolvió éster terc-butílico del ácido [1-(4-oxo-ciclohexil)- Se añadió ácido trifluoroacético (8 ml_) a una solución de ést tílico del ácido [1-(4-hidroxi-ciclohexil)-1-fenil-etil]-carbámico ( lorometano (75 mL) de la etapa anterior. Después de agitar du ras, la mezcla de reacción se trató mediante la adición de rhídrico acuoso 2 M (39 mL), seguido de evaporación. La liofil rante una noche dio un residuo semi-sólido de color pardo pálid trató con una mezcla de agua y acetonitrilo. Después de una filización, se obtuvieron 1 ,24 g del producto en bruto en for rocloruro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adici ,58 min (Método 5). Masa detectada: 185,15 (M-NH3-H20+H+).

Se evaporó dos veces 4-(1-amino-1-feniI-etil)-ciclohexanol ( , 1 ,6 mmol) a sequedad en tolueno. El residuo se disol etilacetamida (3 mL) y la solución se añadió gota a gota spensión de hidruro sódico (1 14 mg, 4,1 mmol, al 60% en aceite dimetil acetamida (8 mL) en una atmósfera de argón. Después d rante 1 hora, se añadió gota a gota una solución de 1-benciloxi- luoroquinolina (38, 0,31 g, 1 ,09 mmol) en dimetilacetamida (6 zcla se agitó durante una noche. Después, la mezcla se calen itó a 60°C durante 1 hora antes de enfriarse y de la adición de a ) para interrumpir la reacción. El producto se aisló por extracci lorometano/isopropanol (3:1) y evaporación de la fase orgá sión reducida. La purificación por cromatografía en columna ice, metanol al 2% en diclorometano) dio el producto deseado (67 ma de un sólido incoloro. Rt = 4,3 min (Método 3). Masa dét 7,3 (M+H+). ucida y la solución acuosa restante se liofilizó para dar el prod to en forma de un polvo amorfo. te se trató dos veces con acetonitrilo/agua y se liofilizó para dar l producto deseado en forma de una sal hidrocloruro incolora. Rt n (Método 3). Masa detectada: 380,3 (M-NH3+H+). mplo 116: 6-{4-[1-Amino-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-ciclohexil ro-2H-isoquinolin-1-ona (Isómero 1) Se obtuvo 6-{4-[1-amino-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-ciclohexiloxi}--isoquinolin-1-ona (Ejemplo 116) por el mismo procedimiento d ra la síntesis del Ejemplo 34 usando 1-benciloxi-7-cloro-6-fluoroq ) y 4-[amino-4-fluoro-fenil-metil]-ciclohexanol (preparado a partir Se evaporó dos veces 4-[1-amino-1-(4-metoxifenil)-etil)-ciclo reparado como se ha descrito para la síntesis de 30, 400 mg, 1 ,4 equedad en tolueno. El residuo se disolvió en dimetilacetamida ( solución se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro sódi , 3,7 mmol, al 60% en aceite mineral) en dimetil acetamida (6 a atmósfera de argón. Después de agitar durante 1 hora, se añad gota una solución de 7-cloro-6-fluoro-1-metoxiisoquinolina (0,3 ol) en dimetilacetamida (6 mL) y la mezcla se agitó durante una mezcla se calentó y se agitó a 60°C durante 1 hora antes de enf la adición de agua (30 mL) para interrumpir la reacción. El prod ló por extracción con diclorometano/isopropanol (3:1 ) y evapora Se añadió ácido clorhídrico (0,4 ml_ de una solución acuosa a solución de 1 -[4-(7-cloro-1 -metoxiisoquinolin-6-iloxi)-ciclohex toxifenil)-etilamina (109, 30 mg, 0,07 mmol) en isopropanol (0,4 zcla de reacción se calentó en un horno microondas a 100°C dur nutos. El isopropanol se retiró a presión reducida y la solución tante se liofilizó para dar el producto en bruto en forma de u orfo. Éste se trató dos veces con acetonitrilo/agua y se liofilizó p mg del producto deseado Ejemplo 117 en forma de una sal hidro olora. Rt = 2,60 min (Método 2). Masa detectada: 410,1 (M-NH3+ Los siguientes productos racémicos se obtuvieron por el cedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 117 usando 7- emplo 122: 6-{4-[1 -Amino-1 -etil-propil]-ciclohexiloxi}-7-cl quinolin-1-ona (Isómero 2) 7-cloro-6-hidroxi-1-metoxiisoquinolina (110) cipitado de color pardo claro y se purificó por cromatografía ersa (de 0 a 4 minutos, acetonitrilo al 15%/agua, de 4 a 24 n etonitrilo de 15 a 90%/agua y después acetonitrilo al 100%) para l producto deseado. Rt = 2,60 min (Método 2). Masa detectada +H+).

Ester terc-butílico del ácido 1-(4-[7-cloro-1-metoxiisoqui xi-ciclohexil)-1 -etil-propil]-carbámico (111) Se secó éster terc-butílico del ácido [1-(4-hidroxiciclohexil pil]-carbámico (de la preparación de 1 19) por evaporación dos ve ueno. El material secado se disolvió en THF seco (2,5 aporaron para dar un residuo de color pardo que se purifi matografía sobre gel de sílice. La elución con heptano/acetato :5) dio 113 mg del compuesto deseado. Rt = 1 ,54 min (Méto sa detectada: 476,2 (M+H+). 6-{4-[1-Amino-1-etil-propil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H-isoqui a, isómero 2 (Ejemplo 122) O NK Se disolvió éster terc-butílico del ácido 1-(4-[7- toxiisoquinolin-6iloxi-ciclohexil)-1 -etil-propil]-carbámico (111 , 11 4 mmol) en isopropanol (1 ,5 mL) y la mezcla se trató con rhídrico (1 M, 1 ,5 mL). La mezcla de reacción se calentó en u croondas a 100°C durante 30 minutos. La evaporación dio el prod Se añadió gota a gota complejo de metil litio-bromuro de lit L, 185 mmol) a una solución de 4-fluoroacetonitrilo (22 mL, 25 mol) en THF (550 mL) a -70°C. Después de agitar durante 1 h °C, se añadió gota a gota una solución de epibromhidrina (15,8 m 185 mmol) en THF (125 mL). La mezcla de reacción se agitó a hora más. Después, a -70°C, se añadió gota a gota yoduro d agnesio en éter (3 M, 61 ,7 mL, 185 mmol) y la mezcla de reac jó calentar suavemente a temperatura ambiente con agitación a noche. Después, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de añadieron gota a gota agua (30 mL) y después ácido clorhídric solución ácida se saturó con cloruro sódico y se extrajo con metil Se disolvió 3-ciano-3-(4-fluorofenil)cicIobutan-1-ol (112, 1 3,6 mmol) en diclorometano (200 mL) en una atmósfera de spués se añadió 2,6-lutidina (27,78 g, 30,1 mL, 259 mmol) y la s enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota trifluorometanosulfonato d tildimetilsililo (32,9 g, 28,6 mL, 124,3 mmol) y después la me cción agitada se dejó calentar a temperatura ambiente duran che. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con agua rhídrico (0,1 M), una solución saturada de bicarbonato só lmuera antes de secarse sobre sulfato sódico. La filtració aporación dieron 32,9 de un aceite de color amarillo ue se us Se disolvió 3-ciano-3-(4-fluorofenil)ciclobutan-1 -il t-butildir r (113, 1 ,55 g, 5,1 mmol) en tolueno (4 mL) y se añadió gota omuro de etil magnesio (3,4 mL, 10,2 mmol, 3 M en éter). Desp zcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 90°C. Desp friar a 0°C, la reacción se interrumpió mediante la adición de meta L) seguido de la adición de borohidruro sódico (384 mg, 10,2 spués de agitar durante una noche, se añadió hidróxido sódico 0 mL, solución acuosa 1 M) y la mezcla se extrajo con metil-te r. La fase orgánica se agitó con ácido clorhídrico (2 N, 100 mL) horas. Después, la capa acuosa se lavó con metil-terc-butil-éter a cerse básica con una solución de hidróxido sódico (5 M) y se extr lorometano/isopropanol (3/1). La evaporación de la capa orgán 0 mg de (1 14) en forma de un aceite de color amarillo. Rt = 1 , étodo 10). Masa detectada: 224,2 (M+H+). tereoisómeros pueden separarse por cromatografía sobre gel de esteroquímica relativa no se asignó. 5: Rt = 1,50 min (Método 10). Masa detectada: 415,2 (M+H+) 6: Rt = 1,55 min (Método 10). Masa detectada: 415,2 (M+H+) 6-[3-(1-Amino-propil)-3-(4-fluoro-fenil)-ciclobutiloxi]-7-cl quinolin-1-ona (Ejemplo 125 y 126) Se preparó 6-[3-(1-amino-propil)-3-(4-fluorofenil)-ciclobut ro-2H-isoquinolin-1-ona (Ejemplo 125 y 126) a partir de las 1-[3-( metoxiisoquinolin-6-iloxi)-ciclobutil]-1-(4-fluorofenil)-propilaminas 6 como se ha descrito para el Ejemplo 117. mplo 125: Rt = 0,94 min (Método 11). Masa detectada: 401,1 (M+ m lo 126: R = 134 min Método 10. Masa deteca : 4 + Se añadió hidruro sódico (14,4 g, 0,36 mol, al 60% en a SO enfriado con hielo (500 mL) en una atmósfera de argón y la agitó durante 10 minutos. Se disolvió 4-fluoroacetonitrilo (22,4 l) en DMSO (200 mL) y después se añadió durante 15 minut zcla agitada y enfriada de hidruro sódico. Después de la adición ta de cis-1 ,4-diclorobuteno (17,7 g, 14,9 mL), la mezcla se dejó c temperatura ambiente y después se agitó durante una no cción se interrumpió mediante adición suave a 1000 mL d friada con hielo y se siguió de extracción con diclorometa aporación dio el producto en bruto que se recogió en heptano/ace lo (1/1) y se lavó tres veces con agua. La fase orgánica se sec lfato sódico, se filtró y se evaporó para dar 33,7 g de un aceite roj purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyend piano/acetato de etilo (1/2), d ando 10,1 g del compuesto deseado peratura ambiente y se agitó durante una noche. La suspen ior blanco se trató con una solución de hidróxido sódico (ac, 1 ) y después se extrajo con diclorometano/isopropanol (3/1 ). ánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se e ra dar 1 ,2 g de un aceite de color amarillo. Éste se reco lorometano y se extrajo dos veces con dilute ácido clorhídrico (2 pas acuosas combinadas se hicieron básicas con una solución hidróxido sódico (5 M) y se extrajeron de nuev lorometano/isopropanol (3/1). El secado sobre sulfato sódic aporación dieron 348 mg del producto deseado. Rt = 2,37 min (I Masa detectada: 220,1 (M+H+). 1-(1-aminopropil)-1-(4-fluorofenil)ciclopentan-3-ol (119) OH lo, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó para dar 458 ducto deseado, que se agitó durante 15 minutos con ácido clo uido (10 mL, solución acuosa 2 M). La evaporación, segu ilización, dio 514 mg del producto deseado en forma de una me atro estereoisómeros en forma de una sal hidrocloruro incolor 3, 1 ,99, 2,36, 2,86 min (Método 2). Masa detectada: 203,1 ( 0+H+). 1 -[3-(7-cloro-1 -metoxiisoquinolin-6-iloxi)-ciclopenti orofenil)-propilamina (120) Se preparó 1 -[3-(7-cloro-1 -metoxiisoquinolin-6-iloxi)-ciclopent Se preparó 6-[3-(1-amino-propil)-3-(4-fluorofenil)-ciclopent ro-2H-isoquinolin-1-ona (Ejemplo 127) a partir de 1-[3-(7- toxiisoquinolin-6-iloxi)-ciclopentil]-1-(4-fluorofenil)^ropilami mo se ha descrito para el Ejemplo 117. El material se obtuvo e una mezcla de estereoisómeros, y no se asignó su estereo lativa. Rt = 1 ,34, 1 ,37 min (Método 10). Masa detectada: 415,1 (M (1 ,4-Dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-C-(4-metoxi-fenil)-metilamina (3 es orgánicas combinadas se agitaron con borohidruro sódico (4 mmol) durante una noche a 25°C. Después, la mezcla de reac uyó con t-butil metil éter (100 ml_) y se trató con ácido clorhídrico 5 M (tres veces con 100 ml_). Las fases acuosas combina staron a pH alcalino con una solución acuosa 6 M de hidróxido n refrigeración, antes de la extracción con diclorometano, para lución del producto deseado que se usó directamente en la si pa. Rt = 0,74 min (Método 5). Masa detectada: 278,2 (M+H+). ter terc-butílico del ácido [(4-metoxi-fenil)-(4-oxo-ciclohexil) rbámico (33) ción con acetato de etilo/heptano (30/70) dio 110 mg del p seado. Rt = 4,42 min (Método 6). Masa detectada: 278 buteno+H+). ter terc-butílico del ácido [(4-hidroxi-ciclohexil)-(4-metoxi til]-carbámico (34) Se añadieron borohidruro sódico (12 mg, 0,34 mmol) y 2 g tanol a una solución de éster terc-butílico del ácido [(4-metoxi-f o-ciclohexil)-metil]-carbámico (33, 110 mg) en THF (5 mL). Desp itar durante 7 horas, la reacción se trató por lavado de la soluci Se añadió ácido trifluoroacético (0,31 mL) a una solución d c-butílico del ácido [(4-hidroxi-ciclohexil)-(4-metoxi-fenil) rbámico (34, 101 mg) en diclorometano (6 mL). Después de rante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 2 M (3 mL). La evap el producto en bruto en forma de un sólido incoloro. Se añadiero cetonitrilo y la mezcla se concentró y después se liofilizó para dar 4-[amino-(4-metoxi-feniI)-metil]-ciclohexanol (35) en forma de rocloruro. Rt = 0,71 min (Método 5). Masa detectada: 219,2 (M-N [4-(1-Benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-ciclohexil]-C-(4-met dimetil acetamida (2 ml_) en una atmósfera de argón. Después d rante 1 hora, se añadió gota a gota una solución de 1-benciloxi-fluoroquinolina (38, 62 mg, 0,21 mmol) en dimetilacetamida (2 ezcla se agitó durante una noche. Después, la mezcla se trató co ml_) para interrumpir la reacción. El producto se aisló por extrae lorometano/isopropanol (3:1 ) y después se obtuvo el producto e r evaporación de la fase orgánica a presión reducida. La purificac omatografía en columna (ge! de sílice, metanol al 5% en dicloro 40 mg del isómero de elución más temprana 1 (36) y 40 mg del i elución más tardía 2 (37), los dos en forma de sólidos incolo tereoquímica relativa no se asignó.

: Rt = 1 ,46 min (Método 5). Masa detectada: 503,2 (M+H+).

: Rt = 1 ,51 min (Método 5). Masa detectada: 503,2 (M+H+). emplo 35 y Ejemplo 36: 6-{4-[Amino-(4-metoxi-fenil) n acetonitrilo/agua y se liofilizó para dar el producto deseado e una sal hidrocloruro incolora. La estereoquímica relativa no se asi mplo 35: Rt = 2,56 min (Método 1 ). Masa detectada: 396,2 (M-NH El Ejemplo 36 se sintetizó de forma análoga partiendo de 3 6 min (Método 1). Masa detectada: 396,2 (M-NH3 +H+) Los cuatro siguientes productos se obtuvieron por el ocedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 35 y el ejem ando 1-benciloxi-7-cloro-6-fluoroisoqüinolina y los 4-[amino-fenil lohexanoles correspondientes, usando los reactivos de fe ignard y 1 ,4-dioxa-espiro[4.5]decano-8-carbonitrilos respectivos.

J- Producto Nombre [M+H+] Isóme ° químico 7 6-{4-[Amino- 401 ,2 1 (4-fluoro- o NH J- Producto Nombre [M+H+] Isóme químico isoquinolin-1- ona 9 6- [4-(Amino- 397,0 2 p-tolil-metil)- 0 NH2 ciclohexiloxi]- 7- cloro-2H- isoquinolin-1- ona 0 6- [4-(Amino- 383,2 1 fenil-metil)- 0 NH2 ciclohexiloxi]- 7- cloro-2H- iso uinolin-1- CN Una solución de 10,0 g (59,8 mmol) de 4-cianociclohexanon ileno acetal en una mezcla de 80 mL de ácido acético y 20 mL d calentó en el horno microondas a 130°C durante 20 min. La me frió a temperatura ambiente y es vertió lentamente en 2,2 L lución enfriada acuosa saturada de bicarbonato sódico. La me trajo dos veces con diclorometano, la fase orgánica se sec lfato de magnesio, se filtró, se añadieron 100 mL de etan clorometano se retiró al vacío. Después, a la solución se le añadie (52,9 mmol) de borohidruro sódico y la mezcla se agitó a temp biente durante una noche. La mezcla de reacción se inactivo con extrajo dos veces con diclorometano. La capa orgánica combin CN Se disolvieron 6,4 g (51 ,1 mmol) de 4-hidroxi-ciclohexanocar 1 ) en 120 mL de diclorometano, la mezcla se enfrió a 0° adieron 14,9 mL (13,7 g, 128 mmol) de 2,6-lutidina y 15,4 mL ( ,2 mmol) de dimetilsililtrifluorometanosulfonato de tere-butilo. La reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente, desp adieron 5,0 mL más de dimetilsililtrifluorometanosulfonato de terc-agitación se continuó durante 1 h. La mezcla de reacción se dilu 0 mL de diclorometano y se lavó con 100 mL de agua, 80 mL lución acuosa saturada de bicarbonato sódico y 50 mL de salmu e orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se conc Se sintetizaron 417 mg de 4-(amino-fenil-metil)-ciclohexano forma de una mezcla de diaestereoisómeros usando la se scrita para la síntesis de 93, partiendo de 700 mg de 4-(terc-butil-aniloxi)-ciclohexanocarbonitrilo (122) y 2,09 mL (5,85 mmol) de b fenilmagnesio. Rt = 0,43 min (Método 18). Masa detectada: +H+). 6-[4-(amino-fenil-metil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin emplo 40) étodo 10). Masa detectada: 383,1 (M+H+). La separación de l meros se realizó por cromatografía sobre gel de sílice desp oplamiento del aminoalcohol 123 y 10. La estereoquímica relativ ignó.

Los siguientes ejemplos se obtuvieron de una manera simi scrita para la preparación alternativa del Ejemplo 40, usan quinolinas y 4-(amino-metil)-ciclohexanoles correspon eparados siguiendo la secuencia descrita para la síntesis de 123 teriales de partida: Los siguientes racematos se separaron por HPLC, usan lumna quiral. La estereoquímica absoluta no se determinó, y el i elución más temprana se asignó como enantiómero uno. En el c emplo 41 y el Ejemplo 42, la separación enantiomérica se realizó pa del precursor protegido con O-bencilo racémico (1-[tra nciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-fenil-ciclohexil]-1-f^ productos finales se liberaron después de la separación, us ocedimiento convencional descrito anteriormente. En el caso del y el Ejemplo 42, los datos para los tiempos de retención se d hos compuestos protegidos.

Ejemplo Racemato Enantiómero Método Rt quiral [min] 41 21 1 B 6,84 42 Ejemplo Racemato Enantiómero Método Rt quiral [min] 50 24 2 A 7,96 51 37 1 C 5,53 52 37 2 C 8,12 53 32 1 A 11 ,60 54 32 2 A 15,03 Son enantiómeros obtenidos a partir de estos ejempl paración del racemato ns-6-[4-((S)-amino-fenil-metil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H- quinolin-1-ona, ns-6-[4-((R)-amino-fenil-metil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H- quinolin-1-ona, -6-[4-((S)-amino-cicloprop¡l-metil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-quinolin-1-ona, -6-[4-((R)-1-amino-etil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoqu^ 4-[(S)-amino-(4-fluoro-fenil)-m a, 4-[(R)-amino-(4-fluoro-fenil)-metil]-ciclohexiloxi}-7-cloro^ a, -6-[4-((R)-1-amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-iso a, y -6-[4-((S)-1-amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H a. s enantiómeros no se han asignado a "Enantiómero 1" o "Enant respectivamente) se estacionaria: Col YMC Jsphere 33 x 2,1 radíente: ACN + TFA al 0,05%: H20 + TFA al 0,05 de 2:98 (0 min) a 2:98 (1 min) a 95:5 (5 :5 (6,25 min) ujo: 1 ml/min étodo 3: se estacionaria: Waters XBridge C18 radíente: ACN + FA al 0,1 %: H20 + FA al 0,1 % de 3:97 (0 min) a 60:40 (3,5 min) a 9 min) a 98:2 (5,0 min) a 3:97 (5,2 min) (6,5 min) ujo: 1 ,3 ml/min étodo 4: todo 6: se estacionaria: WatersXBridge C18 adíente: H20 + FA al 0,1%: AcN+0,08 % F de 97:3 (0 min) a 40:60 (3,5 min) a 2:98 :98 (5 min) a 97:3 (5,2 min) a 97:3 (6,5 min) jo: 1 ,3 ml/min todo 7: se estacionaria: Columna Acquity BEH C18, 50 x 2,1 adíente: H20 + TFA al 0,05%: ACN + 35% de 98:2 (0 min) a 0:100 (1 ,6 min) a 0:1 se estacionaria: Columna Gemini C18, 30 x 4,6 mm, 3 µ?? adíente: H20 + FA al 0,1%: ACN + FA al 0, de 95:5 (0 min) a 95:5 (1 min) a 0:100 (9 100 (12 min) jo: 1 ml/min todo 10: se estacionaria: Merck Chromolith fast Grad adíente: H20 + TFA al 0,05%: ACN + 35% de 98:2 (0 min) a 98:2 (0,2 min) a 2:98 (2 :98 (3,2 min) a 98:2 (3,3 min) a 98:2 (4 min) jo: 2 ml/min H20 + TFA al 0,05%: ACN + de 95:5 (0 min) a 95:5 (0,2 min) a 5:95 (2 (3,5 min) a 95:5 (3,6 min) a 95:5 (4,5 min) 1 ,7 ml/min WatersXBridge C18 H20 + TFA al 0,05%: ACN + de 95:5 (0 min) a 95:5 (0,2 min) a 5:95 (2 (3,2 min) a 95:5 (3,3 min) a 95:5 (4,0 min) 1 ,7 ml/min se estacionaria: Luna 3µ C18(2) 10 x 2,0 mm adíente: ACN: H20 + TFA al 0,05% de 7:93 (0 min) a 95:5 (1 ,2 min) a 95:5 (1 , jo: 1 ,1 ml/min todo 16: se estacionaria: Merck Chromolith fast Grad adíente: H20 + TFA al 0,05%: ACN + 5% de 98:2 (0 min) a 98:2(0,2 min) a :98 (3,2 min) a 98:2 (3,3 min) a 98:2 (4 min) jo: 2,4 ml/min todo 17: de 7:93 (0 min) a 95:5 (1 ,2 min) a 95:5 (1 a 7:93 (1 ,45 min) ujo: 1 ,1 ml/min todo 19: se estacionaria: Col YMC Jsphere ODS H80 20 x 2 adíente: ACN: H20 + TFA al 0,05% de 4:96 (0 min) a 95:5 (2,0 min) a 95 a 4:96 (2,45 min) ujo: 1 ml/min étodo 20: se estacionaria: WatersXBridge C18, 4,6, 6 x 50 2,5 µ radíente: Agua + TFA al 0,05%:ACN + TFA al 0,05 de 95:5 (0 min) a 5:95 (2,6 min) a 5:95( todos para la resolución quiral todo A: se estacionaria: Chiralpak AD-H, 250 x 4,6 mm uyente: MeOH:¡PrOH 2:1 + dietilamina al 0,1 % jo: 1 ml/min tección: 249 nM todo B: se estacionaria: Chiralpak AD-H, 250 x 4,6 mm uyente: Heptano:EtOH:MeOH (5:1 :1), columna preacondicionada con dietilamina al 0,1 % ujo: 1 ml/min Para medir la inhibición de la Rho-quinasa, se determina lores de Cl50 de acuerdo con el siguiente protocolo: Se adquirió ROCK II recombinante humana activa (restos 11 CK-II humana recombinante con una señal N-terminal His6) en bH, Schwalbach, Alemania. El sustrato peptídico, flúore RRRLSSLRA-COOH, se obtuvo en JPT Peptide Technologies, emania. La adenosina-S'-trifosfato (ATP), albúmina de suero SA), dimetilsulfóxido (DMSO), ácido 4-(2-hidroxietil)piper nosulfónico (Hepes), Brij-35, ditiotreitol (DTT) y Pluronic F quirieron en Sigma-Aldrich, Munich, Alemania. El Tris(hidro inometano (Tris), cloruro de magnesio, NaOH, HCI 1 M y E tuvieron en Merck Biosciences, Darmstadt, Alemania. El inhibi oteasa "completo" procedía de Roche Diagnostics, Mannheim, Ale Los compuestos de ensayo se diluyeron a las concentr ropiadas en tampón 1 (Tris-HCI 25 mM, pH 7,4, MgCI2 5 mM, diante la adición de 20 µ? de una solución que contenía Hepes 1 OH, pH 7,4, Brij-35 al 0,015% (v/v), EDTA 45 mM y rea cubriendo virutas al 0,227% (Caliper Lifescience Inc, Hopkinto spués se detectó la fosforilación del sustrato peptídico trumento Caliper 3000 esencialmente como se describe por Pomr al. (J. Biomol. Screening 9(5), 409-416, 2004). Las condició paración fueron las siguientes: Presión -1 ,3 psi, voltaje corriente 62 V, voltaje corriente abajo -500 V, tiempo de captación de mues . En cada placa se procesaron en paralelo controles positivos (ta lugar de compuesto) y negativos (tampón 1 en lugar de comp pon 2 en lugar de ROCK II). s siguientes productos/compuestos se ensayaron en dicho ando la forma respectiva (sal o base libre) obtenida como mplos descritos anteriormente y se midieron las siguientes activid Ejemplo pCI50 N° 8 +++++++ 9 +++++++ 10 +++++++ 11 ++++++ 12 +++++ 13 ++++++ 14 +++++ 15 +++++++ 16 ++++++ 17 ++++++ 19 +++++ 20 ++++++ 22 ++++++ Ejemplo pCI50 N° 35 +++++++ 36 ++++++ 37 +++++++ 38 +++++++ 39 ++++++ 40 +++++ 41 +++++ 42 ++++++ 44 +++++++ 45 +++++++ 46 +++++++ 51 +++++ 52 +++++++ Ejemplo pCI50 N° 62 +++++++ 63 +++++++ 64 +++++++ 65 + ++++ 66 + + +++ 67 ++ +++ 69 +++++++ 70 +++++++ 77 +++++++ 82 +++++++ 83 + + +++ 84 ++ +++ 85 +++++ Ejemplo pCI50 N° 100 +++++++ 101 +++++ 109 ++++++ 110 ++++++ 111 ++++++ 114 +++++++ 115 +++++ 116 ++++++ 117 ++++++ 118 +++++ 119 +++++ 120 121 ++++++ La actividad dada se indica como el logaritmo negativo la Cl50 (pCI5o) como sigue: pCI50 < 3,0 3,0 < pCI5o < 4,0 ·+: 4,0 < pCI5o < 5,0 ++: 5,0 < pCI50 < 6,0 +++ : 6,0 < pCI50 < 7,0 ++++: 7,0 < pCI50 < 8,0 +++++: 8,0 < pCI50 terminación de la inhibición de Proteína Quinasa A y Proteína Para medir la inhibición de PKA y PKG1-beta, se determina lores de CI50 de acuerdo con el siguiente protocolo: Se adquirió PKG1-beta recombinante humana activa (l ibidor de proteasa completo procedía de Roche Diagnostics, Man mania.

S compuestos de ensayo se diluyeron a las concentraciones apr tampón 1 (Tris-HCI 25 mM, pH 7,4, MgCI2 5 mM, DTT 2 mM, 2% (p/v), Pluronic F-68 al 0.01% y DMSO al 3%). Se diluyeron ta y PKA a concentraciones de 150 ng/ml y 30 ng/ml, respectiva tampón 2. El sustrato peptídico y el ATP se diluyeron a concentr 3 µ? y 120 µ?, respectivamente, en el tampón 2. Se mezclaron la solución del compuesto con 2 µ? de la enzima diluida en una pl crotitulación de pequeño volumen de 384 pocilios (Greiner, Bi ickenhausen, Alemania) y la reacción de la quinasa se inició medi ición de 2 µ? de la solución que contenía sustrato peptídico spués de 60 min de incubación a 32°C, la reacción se inte diante la adición de 20 µ? de una solución que contenía Hepes 1 OH, pH 7,4, Brij-35 al 0,015% (v/v), EDTA 45 mM y rea Los siguientes productos/compuestos se ensayaron en sayo usando la forma respectiva (sal o base libre) obtenida com mplos descritos anteriormente y se midieron las siguientes activid Ejemplo Selectividad frente a PKA Selectividad fr N° 1 >1000 >100 2 >1000 >100 3 >1000 >30 4 >1000 >10 5 >1000 >30 6 >1000 >30 7 >1000 >30 8 >1000 >30 9 >1000 >10 Ejemplo Selectividad frente a PKA Selectividad fr N° 0 >100 >10 2 >300 >10 4 >1000 >300 5 >1000 >10 6 >1000 >30 7 >100 > 10 8 >1000 >100 9 >1000 >100 1 >300 >10 2 >1000 >30 4 >300 > 10 5 >1000 >10 6 >300 >30 Ejemplo Selectividad frente a PKA Selectividad fr N° 2 >1000 >30 3 >100 >10 5 >1000 >30 6 >1000 >30 7 >1000 >30 8 >1000 >10 9 >1000 >30 0 >1000 >10 1 > 10 >1 2 >1000 >30 3 >1000 >30 4 >1000 >10 6 > 10 > 10 Ejemplo Selectividad frente a PKA Selectividad fr N° 88 > 10 > 10 97 >1000 >300 99 >1000 >100 100 >1000 >100 109 >300 >100 110 >300 >100 114 >1000 >100 116 >100 > 10 117 >300 > 10 120 >100 > 10 121 >100 > 10 122 >300 > 10 123 >100 > 10

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula (I) la que es H, OH o NH2; es H, halógeno, CN, alquilo (Ci-C6), OH, NH2 o NHR'; es H, halógeno, hidroxi, CN, alquilo (Ci-C6), R' o alquileno (CrC6 es H, halógeno, CN, alquilo (Ci-C6) o R'¡ es H, halógeno, CN, alquilo (Ci-C6), O-alquilo (CrC6), R' o S02-N es H, halógeno o alquilo (C Ce); es uileno (Ci-C6)-C(0)-R', uileno (C C6)-C(0)NH2, uileno uileno (Ci-C6)-C(0)NH-alquilo (C C6), uileno (CrC6)-C(0)N[alquilo (CrC6)]2, uileno (Ci-C6)-C(0)N[R']2; uileno (Ci-C6)-C(0)0-alquilo (Ci-C6), OH, O)O-alquilo (CrC6), O)OR', O)-alquilo (CrC6), O)R', 0)NH2, O)-NH-alquenilo (C2-C6), O)-NH-alquinilo (C2-C6), - es un alquileno ( C4) unido al anillo de cicloalquilo, donde el al i-C ) forma un segundo enlace con un átomo de carbono difere illo de cicloalquilo para formar un sistema de anillos bicíclicos, nde en el sistema de anillos bicíclicos opcionalmente uno o dos carbono se reemplazan por un grupo seleccionado independient tre O, N-R15, S, SO o S02; si m y s son 2, m es 3 y s es 1 , o m es 4 y s es 0, es CH2-CH-(CH2)2 que se une con un CH2 al anillo de cicloalqui ros dos CH2 se unen a átomos de carbono diferentes del a loalquilo; si m es 3 y s es 3, son dos grupos metileno unidos a átomos de carbono diferen illo de cicloalquilo, donde los grupos metileno o el grupo CH2-CH unen a átomos de carbono del anillo de cicloalquilo de tal man rman un sistema de adamantano de la fórmula 0 es lo (Ce-Cío), -arilo (C6-Ci0), -alquileno (Ci-C6)-arilo (C6-Ci0), o teroarilo (C5-C10), donde el arilo (C6-C10) o el heteroarilo (C5-C10) istituir o sustituido. 11 es quilo (Ci-C6); quileno cloalquilo (C3-C8), teroarilo (C5-C10), terocicloalquilo (C3-C8), Rn y Re junto con el átomo de carbono al que están unidos for illo cicloalquilo (C3-C8) o heterocicloalquilo (C3-C8); 1 3 y R son independientemente entre sí quilo (CrC6); quileno (Ci-C6)-R', quileno (Ci-C6)-0-alquilo (Ci-C6), quileno (CrCeJ-O-R', uileno (d-CeJ-CHIR'fc, uileno uileno (C1-C6)-C(0)NH2> uileno (Ci-C6)-C(0)NH-R', uileno (C C6)-C(0)NH-alquilo (C C6), uileno (CrC6)-C(0)N[alquilo (CrC6)]2, - - ' O)-alquileno (d-C6)-R\ O)O-alquileno o 3 y R14, junto con el átomo de N al que están unidos, for terocicloa!quilo (C3-C8); 5 es H o alquilo (C1-C6); sO, 1,2,364; es 1, 2, 3 ó 4; sO, 1,263; s 1 ó 2; es 0(CH2)p, S(CH2)p, S(0)(CH2)p, S02(CH2)p, NH(CH2)p, N-alq )-(CH2)p, N-cicloalquil (C3-C6)-(CH2)p; o N[alquileno (CrC3)- 'HC sO, 1, 2, 3 ó 4; es loalquilo (C3-C8), teroarilo (C5-C10), - nde en los restos R3 a R15 el alquilo o alquileno está sin su cionalmente sustituido una o más veces con halógeno; nde en los restos R3 a R15 el arilo (C6-Ci0) y el heteroarilo (C5-C10 sustituir u opcionalmente sustituidos una o más veces con un leccionado independientemente entre halógeno, OH, N02, N O)-alquilo (Ci-C6), C(0)-arilo (C6-C10), COOH, COO-alquilo ( NH2, CONH-alquilo (Ci-C6), CON[alquilo (CrC6)]2, cicloalquilo ( uilo (C C6), alquileno (C CeJ-NH-alquilo (C^Ce), al i-C6)-N[alquilo (Ci-C6)]2, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O C6), O-C(O)-alquik) (C^Ce), P03H2, S03H, S02-NH2) S02NH C6), S02N[alquilo (Ci-C6)]2, S-alquilo (CrC6); SO-alquilo (Ci-C6 uilo (Ci-C6), S02-N=CH-N[alquilo (C C6)]2, SF5, NH)(NH2), NH2t NH-alquilo (C^Ce), N[alquilo (d-C6)]2, NH-C(O) Ce), NH-C(0)0-alquilo (Ci-C6), NH-S02-alqu¡lo (Ci-C6), NH-S C10), NH-S02-heteroarilo (C5-C10), NH-S02-heterocicIoalquilo ( - - - - - - - - leccionado independientemente entre halógeno, OH, Ü2, CN, O i-C6), alquilo (d-Ce), NH2, NH-alquilo (C C6), N[alquilo (C 2CH3, COOH, C(0)0-alquilo (Ci-C6), CONH2, alquileno (C uilo (Ci-C6), alquileno (Ci-C6)-0-arilo (C6-Cio) u O-alquileno (Ci- C 10); donde el arilo (C6-C10) está sustituido vecinalmente con un alquileno (Ci-C4)-0, por lo que se forma, junto con los áto rbono a los que están unidos los átomos de oxígeno, un anillo embros; y nde los sustituyentes arilo de los grupos arilo (C6-Cio), het C10), heterocicloalquilo (C3-C8) o cicloalquilo (C3-C8) pueden n stituidos adicionalmente con un grupo que contiene arilo, hete terocicloalquilo o cicloalquilo (C3-C8); S formas estereoisoméricas y/o tautoméricas y/o sus macéuticamente aceptables. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicació que es OH y se caracteriza por la fórmula (Illa) e la fórmula (lllb) (lllb) Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el qu Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 que R4 es H, halógeno, alquilo (CrC6) o alquileno (Ci-C2)-fenilo, alquilo (Ci-Ce) o fenilo está sin sustituir o sustituido. Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 que R4 es H o halógeno. Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 que R5 es H, halógeno, alquilo (Ci-C6), arilo (C6-C 0), cicloalquilo heteroarilo (C5-C10), donde el alquilo (CrC6), arilo (C6-Ci0), cicl 3-C8) o heteroarilo (CS-CKJ) está sin sustituir o sustituido. . Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 que R5 es H. . Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones el que Rg es 1 , lógeno, uilo (d-Ce); uileno (Ci-C6)-R', uenilo (C2-C6), uileno (Ci-C6)-C(0)NH-R', uileno (C,-C6)-C(0)NH-alquilo (CrCe), O)-OH, 0)NH2, O)NH-alquilo (Ci-C6), O)NHR', O)-NH-alquinilo (d-Cg), - - - ' , Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones el que R9 es alquilo (C1-C6) sin sustituir o sustituido. . Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicació , en el que R10 es fenilo, O-fenilo o heteroarilo (C5-C6), nde el fenilo o heteroarilo (C5-C6) está sin sustituir o sustituido. . Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicació , en el que R10 es H o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo ( Cl, Br, OMe o CF3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicació nde el cicloalquilo (C3-Cg), heteroarilo (C5-C6) o arilo (C6-C 0) e stituir o sustituido. . Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicació , en el que F½ es tilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, trifluorometilo, tiazolilo sustituir o sustituido con alquilo (C1-C4) o halógeno. . Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicació , en el que R y R 2 forman un anillo de cicloalquilo (C3-C8) susti sustituir. . Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones el que R^ y R14 son independientemente entre sí nde el R\ alquilo (CrC6) o alqüileno (Ci-C6) está sin sus stituido, o 3 y R14, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un a terocicloalquilo (C3-C8) sin sustituir o sustituido. . Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones el que R^ y R son independientemente entre sí uilo (Ci-C6); loalquilo (C3-C8), uileno (Ci-C4)-cicloaIquilo (C3-C8), uileno (Ci-C4)-heteroarilo (C5-C10), uileno (Ci-C4)-heterocicloalquilo (C3-C8), uileno (CrC4)-arilo (C6-C10), uileno (Ci-C6)-0-alquilo (Ci-C6), - l i es uilo (Ci-C6); loalquilo (C3-C8), uileno (CrC )-cicloalquilo (C3-C8), uileno (Ci-C4)-heteroarilo (C5-C10), uileno (CrC4)-heteroc¡cloalquilo (C3-C8), uileno (Ci-C4)-arilo (C6-Ci0), o uileno (Ci-C4)-0-alquilo (Ci-C6), nde el alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C8), alquileno (Ci-C ), het 5-Cio), heterocicloalquilo (C3-C8) o arilo (C6-Ci0) está sin sus stituido. . Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicació , en el que es H o - Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones el que m es 3 y s es 1. Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones el que n es 0, 1 ó 2. Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones el que n es 0. Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones el que r es 1. Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones el que L es S(CH2)p, S(0)(CH2)p o S02(CH2)p. . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionad grupo que consiste en 4-(1-amino-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoqu na, [4-(1-amino-ciclopropil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquino [4-(1-aminopropil)-4-fenilciclohexil]oxi}-7-cloroisoquin 4-(1-amino-butil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona [4-(1-amino-butN)-4-(4-fluoro-fe^ a, [4-(1-amino-propil)-4-(4-bromo-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-i^ na, [4-(1-amino-propil)-4-(2-bromo-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoq ona, [4-(1-amino-propil)-4-(4-trifluorometil-fenil)-ciclo-hexiloxi]-7 quinolin-1-ona, - - - - - - - - - - - [4-(1-amino-3-metil-butil)-4-fe^^ a, [4-(amino-fenil-metil)^-fenil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H-i quinolin-1-ona, [4-(1-amino-ciclopropil)-4-(2-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-^ quinolin-1-ona, [4-(1-amino-etil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-i [4-(1-amino-1-metil-etil)-4-fenil-ciclo-hexiloxi]-7-clo a, (4-[amino(ciclopropil)metil]-4-fenil-ciclohexi a, [4-(1-amino^ropil)-4-(4-isopropil-fenil)-ciclohexiloxi] quinolin-1-ona, [4-(1-amino^ropil)-4-(3-metoxi)-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cto - - . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionad grupo que consiste en -6-[4-(1-amino-prop¡l)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H- quinolin-1-ona, ns-6-[4-(1-amino-propil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H quinolin-1-ona, -6-[4-(1-amino-ciclopropil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquin a, -6-{[4-(1-amino^ropil)-4-fenilcidohexil]oxi}-7-doro-2H-ísoquinolin-ns-6-[4-(1-amino-propil)-4-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoqui a, -6-[4-(1-amino-butil)^-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinoli ns-6-[4-(1-amino-butil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-doro-2H-isoquinoli^ -6-[4-(1-amino-butil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-2H- quinolin-1-ona, ns-6- 4- 1-amino-butil -4- 4-fl r -f nil - i l h xi - - - - -6-[4-(1-amino-propil)-4-(2-cloro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-quinolin-1-ona, -6-[4-(1-amino^ropil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-metil-2H-isoquin -6-[4-(1-amino-etil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-^ quinolin-1-ona, ns-6-[4-(1-amino-etil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-clo quinolin-1-ona, -6-[4-(1-amino^ropil)-4-(3-bromo-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-quinolin-1-ona, quinolin-1-ona, -6-[4-(1-amino-propil)-4-(3-metoxi)-fenil)-ciclohexiloxi]-7^ quinolin-1-ona, ns-6-[4-(1-amino^ropil)-4-(3-metoxi-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-^ quinolin-1-ona, - - - - - - - - -6-[4-(1-amino-ciclopropil)-4-(2-fluoro-fen¡l)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2 quinolin-1-ona, -6-[4-(1-amino-etil)-4 enil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoqui -6-[4-(1-amino-1-metil-etil)-4-fenil-ciclo-hexiloxi]-7-cloro-^ a, -6-(4-[amino(ciclopropil)metil]-4-fenil-ciclo-hexíl}oxi)-7-c quinolin-1-ona, quinolin-1-ona, quinolin-1-ona, y -6-[4-(1-amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-4-bromo-7-cloro-2H- quinolin-1-ona, S formas estereoisoméricas y/o tautoméricas y/o sus macéuticamente aceptables. -6-[4-((R)-1-amino^ropil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoqui -6-[4-((S)-amino-ciclopropil-metil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cto quinolin-1-ona, -6-[4-((R)-amino-ciclopropil-metil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-quinolin-1-ona, -6-[4-((R)-amino-ciclopropil-metil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro^ quinolin-1-ona, -6-[4-((S)-amino-ciclopropil-metil)-4 enil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H quinolin-1-ona, -6-[4-((S)-1-amino-etil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H -6-[4-((R)-1-amino-etil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoqu^ a, 4-[(R)-amino-(4-fluoro-fenil)-metil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H-i -6-[4-(1-amino-propil)^-piridin-2-il-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H a, -6-[4-(1-amino^ropil)-4-(2,4-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro^ quinolin-1-ona, quinolin-1-ona, quinolin-1-ona, -6-[4-(1-amino-propil)-4-(3,4-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-^ quinolin-1-ona, -6-[4-(1-amino-propil)-4-o olil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-i -6-[4-(1-amino-propil)-4-(2-trifluorometoxi-fenil)-cicloh quinolin-1-ona, -6-[4-(1-amino-propil)-4-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-ciclohexiloxi]-^ -isoquinolin-1-ona, - - - - - - - - - - - - - - quinolin-1-ona, -6-[4-(1-amino^ropil)-4-(2-metoxi-fenil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H quinolin-1-ona, -6-[4-(1-amino-propil)^-(4 rifluoro-metoxi-fenil)-ciclohexi quinolin-1-ona, -6-[4-(1-amino-1-metil-etil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi quinolin-1-ona, -6-[4-(1-amino-propil)-4-(3,5-difluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-4-ben -isoquinolin-1-ona, -6-[4-(1-amino-propil)-4-(3,5-difluoro enil)-ciclohexiloxi]-5-d quinolin-1-ona, -6-[4-(1-amino-propil)-4-(3,5-difluoro-fenil)-ciclohexilox^ quinolin-1-ona, -6-[4-(amino-ciclopropil-meM - - -6-[4-(1-amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-fluoro-5-metil-2H- quinolin-1-ona, -6-[4-(1-amino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-4-bencil-7-cloro-2H quinolin-1-ona, -4-[1-(1-amino-propil)-4-(7-cloro-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin lohexil]-benzonitrilo, -3-[1-(1-amino-propil)-4-(7-cloro-1 -oxo-1 , 2-dihidro-isoquinolin-6-ilo lohexil]benzonitrílo, [cis-4-(1-amino-propil)-4-(3-metanosulfonil-fenil)-ciclohexi ^ quinolin-1-ona, [(1S,4Sl5S)-5-(1-amino-propil)-5-fenil-biciclo[22.1]hept-2-il^ -isoquinolin-1-ona, -isoquinolin-1-ona, »6-[4-(1-bencilamino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-metil-2H a -6-[4-(1-butilamino-propil)-4-fenil-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-i a, -7-cloro-6-{4-[1 quinolin-1-ona, -6-[4-(2-amino^ropil)-4-(4-fluo^ quinolin-1-ona, -6-[4-(2-amino-butil)-4-(4-fluoro-fenil)-ciclohexiloxi]-7-clo quinolin-1-ona, -6-[4-(1-amino-2-fluoro-etil)-4-(4^ quinolin-1-ona, -6-[4-(1-amino-3-metoxi^ropil)-4-(4-fluoro-fenil)-cicloh -isoquinolin-1-ona, [3-(1-amino^ropil)-3-(4-fluoro-fenil)-ciclobutiloxi]-7-cloro-^ ona, y [3-(1-amino-propil)-3-(4-flu^ -1-[1-(3,5-difluoro-fenil)-4-(5,7-dimetil-isoquinolin-6-iloxi)-cicl opilamina, -1-[1-(3,5-difluoro-fenil)-4-(7-fluoro-5-metil-isoquinolin-6-i opilamina, -1-[1-(3,4-difluoro-fenil)-4-(7-fluoro-isoquinolin-6-iloxi)-cic opilamina, -1-[4-(7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-(3,5-difluoro-fenil)-cicloh opilamina, -1-[4-(5-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-(3,5-difíuoro-fenil)-ciclohe opilamina, -1-[4-(5,7-dimetil-isoquinolin-6-iloxi)-1-fenil-ciclohexil]-propi -1^4-(7-fluoro-isoquinolin-6-iloxi)-1-fenil-ciclohexil]-propilamina, -1-[4-(5-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-1-fenil-ciclohexil]^ropil^ -1-[4-(7-fluoro-5-metil-isoquinolin-6-iloxi)-1-fenil-ciclohexil]^ropila - - - - - - - - - - - . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionad grupo que consiste en 4-(1-amino-1-fenil-etil)-ciclohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin- 4-[amino-(4-metoxi-fenil)-metil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H a, 4-[amino-(4-fluoro-fenil)-metil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H-isoqui a, 4-(amino-fenil-metil)-ciciohexiloxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1^ sus formas estereoisoméricas y/o tautoméricas y/o sus macéuticamente aceptables. . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se sel itre el grupo que consiste en 4-[1-amino-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-ciclohexiloxi}-7-cloro-2H sus formas estereoisoméricas y/o tautoméricas y/o sus macéuticamente aceptables. . Un compuesto de fórmula (I) y/o su sal farmacéutic eptable de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 46 p mo un medicamento. . Uso de menos un compuesto de fórmula (I) y/o u rmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una ivindicaciones 1 a 46 para producir un medicamento. . Uso de ai menos un compuesto de la fórmula (I) y/o rmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una ¡vindicaciones 1 a 46 para el tratamiento y/o prevención de hipert ertensión pulmonar, hipertensión ocular, retinopatía, gla storno circulatorio eriférico nfermedad l iv éctil, disfunciones endocrinas, arteriesclerosis, hipertrofia pro betes y complicaciones de la diabetes, síndrome met estenosis de vasos sanguíneos, aterosclerosis, infla fermedades autoinmunes, SIDA, osteopatía, infección del estivo con bacterias, sépsis o desarrollo y progresión de cáncere . Uso de un compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéutic eptable del mismo de acuerdo con una de las reivindicaciones ra el tratamiento y/o prevención de hipertensión, hipertensión pul ado fibroide, insuficiencia hepática, nefropatía, insuficiencia fermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), vasoespasmo c ior, lesión de la médula espinal, disfunción eréctil, reestenosis sos sanguíneos o desarrollo y progresión del cáncer. . Uso de un compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéutic hículos farmacéuticamente tolerados y, cuando sea apropiado, icionales y/u otros ingredientes activos.