[go: up one dir, main page]

MX2010013447A - Aril-cetonas como inhibidores de reabsorcion de monoaminas. - Google Patents

Aril-cetonas como inhibidores de reabsorcion de monoaminas.

Info

Publication number
MX2010013447A
MX2010013447A MX2010013447A MX2010013447A MX2010013447A MX 2010013447 A MX2010013447 A MX 2010013447A MX 2010013447 A MX2010013447 A MX 2010013447A MX 2010013447 A MX2010013447 A MX 2010013447A MX 2010013447 A MX2010013447 A MX 2010013447A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
chloro
methanone
propyl
butyl
Prior art date
Application number
MX2010013447A
Other languages
English (en)
Inventor
Ann Marie Madera
Robert James Weikert
Clara Jeou Jen Lin
Ryan Craig Schoenfeld
Stephen M Lynch
Pravin Iyer
Matthew C Lucas
Kerem Erol Ozboya
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2010013447A publication Critical patent/MX2010013447A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Esta invención se refiere a compuestos aril-pirrolidinil- y piperidinil-cetona de la fórmula I: (ver fórmula (I)) en la que R1 y R2 tienen los significados definidos antes, así como a sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables y a métodos para el uso de los mismos. En particular, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con la inhibición de la reabsorción de monoaminas.

Description

L-CETONAS COMO INHIBIDORES DE REABSORCION DE MONO Descripción de la Invención La invención se refiere a compuestos d lidinil- y piperidinil-cetona y a métodos para e mismos. En particular, los compuestos de la ción son útiles para el tratamiento de enfe iadas con la inhibición de la reabsorción de mono La deficiencia de monoaminas se ha relaciona mucho tiempo con trastornos depresivos, ansiol sos (véase, p . ej . : Charney y col., J. Clin. Ps 1-14, 1998; Delgado y col., J. Clin. Psychiatry 6 Resser y col., Depress. Anxiety 12 (supl. 1) ; y Hirschfeld y col., J. Clin. Psychiatry 6 ) . En particular, la serotonina (5-hidroxitript orepinefriña se han reconocido como neurotra ces contra trastornos depresivos, de déficit de hiperactividad (Scates y col., Ann. Pharmacot 1312, 2000; Tatsumi y col., Eur . J. Pharmacol . 3 1997) .
Se ha reconocido que la ampliación otransmisión de la serotonina y la norepinef gética en la farmacoterapia de trastornos depr líticos, en comparación con la ampliación única urotransmisión de la serotonina o de norepinefri e y col., Br. J. Psychiatry 178, 234-241, 2001; , J. Clin. Psychopharmacology 23_, 78-86, 200 idores tanto de la serotonina y como inefrina, por ejemplo la duloxetina, milnac faxina, se hallan actualmente en desarrollo miento de trastornos depresivos y ansi linckrodt y col., J. Clin. Psychiatry 5(1), 19-2 glucemia, hiperlipidemia, diabetes no dependien ina, trastornos manifestados en ataques, por ej psia y tratamiento de estados patológicos asoci esión neurológica resultante de la apoplejía, ral , isquemia cerebral, lesión craneal y hemo inhibidores duales de reabsorción de la seroton inefrina ofrecen además tratamientos potenci ornos y estados patológicos del tracto urina y de la inflamación.
En fechas más recientes se ha reconocido idores de "reabsorción triple" ( "antidepres io espectro"), que inhiben la reabsorción inefrina, de la serotonina y de la dopamina, so el tratamiento de la depresión y de otras indi SNC (Beer y col., J. Clinical Pharmacology 4 , 13 ,· Skolnick y col., Eur. J. Pharmacol . 461 (2-3), inefrina que ha demostrado ser eficaz p miento del dolor en modelos animales (Iyengar y . Exper. Therapeutics 311, 576-584, 2004) .
Existe, pues, demanda de compuestos que sean inhibidores de la reabsorción de la ser idores de la reabsorción de la norepi idores de la reabsorción de la dopamina y/o inh a reabsorción dual de la serotonina, norepinef ina, o inhibidores de la reabsorción triple inefrina, serotonina y dopamina, así como méto tención y el uso de tales compuestos para el tra trastornos depresivos, ansiolíticos , genitour y de otros tipos. La presente invención satisf da .
"Agonista" significa un compuesto que am idad de otro compuesto o sitio receptor. tilo, tert-butilo.
"Alcoxi" significa un resto de la fórmula -0R, e un resto alquilo, ya definido. Los ejemplos d i incluyen, pero no se limitan a: metoxi, opoxi , tert-butoxi y similares.
"Alquilsulfonilo" significa un resto de la fórmu n la que R' es alquilo, ya definido.
"Amino" significa un resto de la fórmula -NRR' y R' con independencia entre sí son hidrógeno o efinido antes. Amino incluye, pues, a "alquilam ue uno de R y R' significa hidrógeno y el lo) o "dialquilamino" (en que tanto R como lo) .
"Antagonista" significa un compuesto que dism e la acción de otro compuesto o sitio receptor. "Arilo" significa un resto hidrocarburo xazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiper pirrolidinilo, benzomorfolinilo , metilenodiox nodioxifenilo y similares. Los arilos preferido o opcionalmente sustituido y el naftilo opció tuido .
"Cianoalquilo" denota un resto de la fórmula -R e R' es alquileno ya definido y R" es ciano o ni Cicloalquilo" significa un resto carbocíclico alente que contiene anillos mono- o bic alquilo puede estar opcionalmente sustituido p s sustituyentes , cada sustituyente con independ aparición es hidroxi, alquilo, alcoxi, h lquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, se indique específicamente lo contrario. Los ejei s cicloalquilo incluyen, pero no se lim propilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicl ido en esta descripción. Los ejemplos de oarilo incluyen, pero no se limitan a: imi nalmente sustituido, oxazolilo, isoxazolilo, ti azolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pír lo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, pi olilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquin furilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiop midazolilo, benzoxazolilo, benzooxadi tiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo, i dolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, p zolinilo, quinolizinilo , naftiridinilo, pter zolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo y sim Los términos "halo" y "halógeno" , que pueden ut stintamente , significan un sustituyente flúor, o yodo.
"Heterociclilo" significa un resto saturado t???? lidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quin inolinilo, bencimidazolilo, tiadiazolil tiazolidinilo, benzoazolilidinilo, dihidr hidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidrop rfolinilo, sulfóxido de tiamorf rfolinilsulfona, dihidroquin risoquinol nilo, tetrahidroquin hidrisoquinolinilo y similares. Los hetero ridos incluyen al tetrahidrop hidrofuranilo, piperidinilo, piperazini lidinilo .
"Opcionalmente sustituido" , utilizado en asocia lo", "fenilo" , "heteroarilo" (incluidos el indol lo el indol-l-ilo, indol-2-ilo e indol-3-ilo; droindolilo, por ejemplo el 2 , 3-dihidroindol-l-i droindol-2-ilo y 2 , 3 -dihidroindol -3 -ilo; el ind o, heteroarilo o heterocíclico que está opció tuido con independencia de una a cuatro ve tuyentes, con preferencia por uno o dos susti dos entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, h lquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, heteroalquilo, mino, mono-alquilamino, di -alquilamino, hidroxi ialquilo, benciloxi, cicloalquilalquilo, cicl alquilalcoxi , tienilo opcionalmente sus olilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcio tuido, morfolinocarbonilo, - (CH2) q-S (O) rRf ; - (C¾ )q-C(=0) -NR9Rh; - (CH2)q-C(=0) -C (=0) -NR9Rh; - (C ; - (CH2)q-N(Rf)-C(=0)-Ri; - (CH2 ) q-C ( =0) -R1 ; y -(CH2 9; en los que q es el número 0 ó 1, r es un númer ff R9 y Rh cada uno con independencia de los geno o alquilo y cada R1 con independencia ición es hidrógeno, alquilo, hidroxi o alcoxi. azable en condiciones de reacción de sustituc íos de grupos salientes incluyen, pero no se li eno, alcano- o arilenosulfoniloxi , por osulfoniloxi , etanosulfoniloxi , ti nosulfoniloxi , tosiloxi y tieniloxi, dihalofosfi loxi opcionalmente sustituido, isopropiloxi , a ares .
"Modulador" significa una molécula que interacc diana. Las interacciones incluyen, pero no se li ista, antagonista y similares, ya definidos antes "Opcional" u "opcionalmente" significa ecimiento o circunstancia descritos a cont n ocurrir, pero no de forma obligada y ripción incluye los casos en los que el aconteci nstancia ocurre y los casos en los que no.
"Enfermedad" y "estado patológico" significan ' c ina y similares. A menos que se indique lo co disolventes que se utilizan en las reaccione nte invención son disolventes inertes.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que es ú bricación de una composición farmacéutica, que e al seguro, no tóxico y no molesto en sentido b ningún otro sentido, incluyendo además que es a el uso veterinario y también para el uso farm o .
"Sales farmacéuticamente aceptables" de un c ifica sales que son farmacéuticamente aceptable ido recién definido y que poseen la a cológica deseada del compuesto original . Tal las sales de adición de ácido formadas con ánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ónico, salicílico, succínico, tartáric nosulfónico, ácido trimetilacético y similares; las sales formadas cuando un protón ácido, pre ompuesto original se reemplaza por un ion m , un ion de metal alcalino, un ion d inotérreo o un ion de aluminio; o se coordina orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas ac yen a la dietanolamina, etanolamina, N-metilgl anolamina, trometamina y similares. Las ánicas aceptables son el hidróxido de a xido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato xido sódico.
Las sales farmacéuticamente aceptables preferi sales formadas con el ácido acético, ácido clor sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleic rico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, significado asociado convencionalmente con este química sintética. Ciertos procesos de esta i ren a grupos protectores para bloquear átomos r itrógeno y/o de oxígeno que están presentes ivos . Por ejemplo, los términos "grupo prote " y "grupo protector de nitrógeno" se tintamente en esta descripción y denotan aquello icos que protegen al átomo de nitrógeno de re tas durante los procedimientos de síntesis. Los rupos protectores de nitrógeno incluyen, per an a: trifluoracetilo, acetamido, bencilo loxicarbonilo (carbobenciloxi , CBZ) , ibenciloxicarbonilo , p-nitrobenciloxicarbonilo, icarbonilo (BOC) y similares. Los expertos en la n elegir un grupo tal que sea fácil de riormente y que sea capaz de resistir las condic s moléculas de agua con una de las sustanc nen el agua dentro de su estado molecular en tal combinación es capaz de formar uno o tos.
"Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. M fica cualquier miembro del grupo de los mat idos, pero sin limitarse a ellos, los human tes no humanos, por ejemplo los chimpancés íes de monos y simios; los animales de interés g ejemplo vacas, caballos, ovejas, cabras y cer les domésticos, tales como conejos, perros y ga les de laboratorio, incluidos los roedores, por atas, ratones y cobayas; y similares. Son ejempl eros las aves y similares. El término "sujeto" n dad ni un sexo determinados .
"Estados patológicos" asociados con la neurotra tes no dependiente de insulina, trastornos mani taques o convulsiones, por ejemplo la epileps miento de estados patológicos asociados con l lógica resultante de una apoplejía, traumatismo mia cerebral, lesión craneal, hemorragias, tras os patológicos del tracto urinario. Los ógicos" asociados con la neurotransmisión de ser orepinefriña y/o la dopamina incluyen además los matorios de un sujeto. Los compuestos de la i útiles para tratar la artritis, incluidos, p arse a ellos, la artritis reumatoid diloartropatías, la artritis gotosa, la osteoa upus sistémico eritematoso y la artritis juve artritis, la artritis gotosa y otras con íticas .
"Depresión" en el sentido de esta invención eables, asociados a respuestas psicofisiológ ipación de un peligro o un daño irreal, imag rado y los fenómenos físicos concomitantes, p to del número de pulsaciones cardíacas, altera respiratorio, sudoración, temblor, debilidad y ción de peligro inminente, impotencia, apre ión .
"Dolor" significa la sensación más o menos local odidad, embarazo o agonía, resultante de la esti erminales nerviosos especializados. Existen much olor, incluidos, pero sin limitarse a ellos: d rga eléctrica, dolores fantasma, dolores por r agudo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, lejo regional, neuralgia, neuropatía y s land's Illustrated Medical Dictionary, 28a edici ders Company, Philadelphia, PA) . El objet "Cantidad terapéuticamente eficaz" signifi dad de un compuesto que, cuando se administ o para tratar un estado patológico, es suficie al tratamiento del estado patológico produzca ef idad terapéuticamente eficaz" variará en func este el estado patológico a tratar, la graved medad, la edad y la salud relativa del sujeto, de administración, el criterio del facultativo t inario que atiende al paciente y otros factores.
Los términos "ya definido anteriormente" y "def descripción" cuando se refieren a una poran por referencia la definición amplia de la como las definiciones preferidas, más prefe ialmente preferidas, si las hubiera.
"Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad inclu (i) prevenir el estado patológico, es decir, c ógico o de sus síntomas clínicos.
Los términos "tratar" , "poner en conta cionar" referidos a una reacción química si r o mezclar dos o más reactivos en con iadas para obtener el producto indicado y/o dese la reacción para obtener el producto indic do puede no ser el resultado directo de la com s reactivos, que se cargan inicialmente , es deci uno o más compuestos intermedios, que, en I no, conducen a la formación del producto indi do .
En general, la nomenclatura que se utiliza itud se basa en el programa AUTONO ™ v. 4.0, un terizado del Instituto Beilstein para gen clatura sistemática de la IUPAC. Las est eas que se presentan se preparan con el progra itud se incorporan a la misma en su totali encias.
En un aspecto, la invención proporciona un comp rmula I : I en la que: R1 es : 4-cloro-3-metil-fenilo; 2-amino-3 , 4-dicloro-fenilo) ; 3 , 4 -dicloro-fenilo; 4 -cloro-3 - (3 , 3 -dimeti1 -butoxi ) -fenilo; 3 -benciloxi-4 -cloro- fenilo ; 7-fluor-lH-indol-5- ilo; 4 -amino-3 -cloro- 5 -trifluormetil -fenilo; 4-cloro-3- (2-fluor-fenoxi) -fenilo; 4-cloro-3- (4 - flúor- fenoxi ) -fenilo; f 4 -cloro-3 - fenoxi - fenilo; 4 -bromo- 3 - fenoxi -fenilo ; 4 -amino-3 -cloro-5 - fluor-fenilo ; 4 -amino- 3 -cloro-fenilo; 4-cloro-3- (4-trifluormetil-fenoxi) -fenilo; 3 -cloro-4 -metil- fenilo; naftalen-2 - ilo; 4 -cloro-2-fenoxi -fenilo; fenilo; 3 -cloro-4 -metilamino-fenilo ; 4 -cloro- 3- fenoxi-fenilo; 4 -cloro-3 - (2H- irazol-3 -il ) -fenilo ; 4-cloro-3- (metil - fenil-amino) -fenilo; 1H- indol-5 - ilo ; -isobutil -pirrolidin-3 -ilo ; -etil -pirrolidin-3 -ilo; (R) -3- (3 -metil -butil) -pirrolidin-3 - ilo ; (S) -3- (3 -metil-butil) -pirrolidin-3 - ilo; (S) -3 -isobutil -pirrolidin-3 -ilo; (S) -3- (3 , 3-dimetil-butil) -pirrolidin-3 - ilo ; (R) -3- (3 , 3-dimetil-butil) -pirrolidin-3 - ilo ; (S) -3-propil-pirrolidin-3-ilo; (R) -3-propil-pirrolidin-3-ilo; (R) -2-propil-pirrolidin-2-il) -metanona; - ( 1 -metil -ciclopropilmetil ) -piperidin-4 - ilo ; -isobutil -piperidin-4 -ilo; -propil -piperidin-4 -ilo ; - (2 -metoxi-2 -metil -propil) -piperidin-4 - ilo ; - (3 -metil-butil) -piperidin-4 - ilo ; -ciclopentilmetil -piperidin-4 -ilo; (IR, 2R, 5R) -2-butil-8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] oc 3- (3 , 3 -dimetil-but il ) -piperidin-3 - ilo ; (S) -3- (3 , 3 -dimetil-butil) -piperidin-3 - ilo ; o (R) -3- (3 , 3-dimetil-butil) -piperidin-3 - il] -metano y el compuesto se elige entre el grupo formado p (4-cloro-3-metil-fenil) - [3- (3 , 3-dimetil-butil) - lidin-3-il] -metanona; (2-amino-3 , 4 -dicloro-fenil) - ( (R) -3-isobutil-pirr ) -metanona; ( (IR, 2S, 4S) -2-butil-7-aza-biciclo [2.2.1] hept-2-i ro- fenil) -metanona; [4 -cloro- 3- (3 , 3 -dimetil -butoxi) -fenil] - [3- (3 , 3-d ) -pirrolidin-3-il] -metanona; (3-benciloxi-4-cloro-fenil) - [3- (3 , 3-dimetil-buti lidin-3-il] -metanona; ona ; [4 -cloro-3- (3, 3 -dimetil-butoxi) -fenil] - (3 -propil- lidin-3-il) -metanona; (4~cloro-2-fenóxi-fenil) - (3-isobutil-pirrolidin-3 ona ; [4-cloro-3- (tetrahidro-piran-4-ilmetoxi) -fenil] - ( l-pirrolidin-3-il) -metanona; (4-cloro-3-trifluormetoxi-fenil ) - (3 -propil-pirro etanona ; (4-cloro-3-fenilsulfanil-fenil) - (3 -propil -pirrol etanona ; (3 -bencenosulfonil -4 -cloro-fenil) - (3 -propil -pirr -metanona; [4-cloro-3- (2-fluor-fenoxi) -fenil] - (3 -propil -pir ) -metanona; [4-cloro-3- (4-fluor-fenoxi) -fenil] - (3 -propil-pir (4-amino-3-cloro-5-fluor-fenil) - { (S) -3-isobutil- lidin-3 - il) -metanona; (4-amino-3-cloro-5-fluor-fenil) - ( (R) -3-isobutil- lidin-3-il) -metanona; (4-amino-3-cloro-5-fluor-fenil) - [ (S) -3- (3 , 3-dime ) -pirrolidin-3-il] -metanona; (4-amino-3-cloro-5-fluor-fenil) - [ (R) -3- (3, 3-dime ) -pirrolidin-3-il] -metanona; (4-amino-3-cloro-fenil) - { (R) -3-isobutil-pirrolid etanona ; (4-amino-3-cloro-fenil) - ( (S) -3-isobutil-pirrolid etanona ; (4-cloro-3-fenoxi-fenil) - ( (S) -3-propil-pirrolidi ona ; (4-cloro-3-fenoxi-fenil) - ( (R) -3-propil-pirrolidi ona ; ona ; naftalen-2-il- (4-propil-piperidin-4-il) -metanona; (3 , 4-dicloro-fenil) - [4- (2 -metoxi-2-metil-propil) -idin-4-il] -metanona; (3-cloro-4-metil-fenil) - [4- (3-metil-butil) -piper etanona ; (4-ciclopentilmetil-piperidin-4-il) - (3 , 4-dicloro-ona ; (4 -cloro-2-fenoxi-fenil) - (4 -propil-piperidin-4 -i ona ; { 3 , 4 -dicloro- fenil ) - [4- ( tetrahidro-piran-4 - ilmet idin-4-il] -metanona; (3 , 4-dicloro-fenil) - [4- (tetrahidro-furan-2 - ilmet idin-4-il] -metanona; [4- (3 , 4-dicloro-bencil) -piperidin-4-il] -fenil-me (3 -cloro-4 -metilamino-fenil) - (4-isobutil-piperid (3 ,4 -dicloro-fenil) - ( (1R,2S,5R) -2-etil-8-aza-lo [3.2.1] oct-2 - il ) -metanona : [4-cloro-3- (2H-pirazol-3-il) -fenil] - (3 -propil-pi -metanona; [4-cloro-3- (metil - fenil-amino) -fenil] - (3-propil-idin-3-il) -metanona; (lH-indol-5-il) - ( (IR, 2R, 5R) -2 -propil- 8-aza-lo [3.2.1] oct-2 - il ) -metanona ; (3, 4-dicloro-fenil) - ( (1R,2R,5R) -2-etil-8-metil-8 lo [3.2.1] oct-2-il) -metanona; ( (IR, 2R# 5R) -2-butil-8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] 3 , 4-dicloro-fenil) -metanona; (4-cloro-3-piridin-3-il-fenil) - ( -propil-piperid etanona; (3 , 4-dicloro-fenil) - [3- (3 , 3 -dimetil-butil ) -piper etanona ; estos elegidos entre el grupo formado por: (4 -cloro-3 -metil-fenil) - [3- (3 , 3-dimetil-butil) - lidin-3-il] -metanona; (2-amino-3 , 4 -dicloro-fenil ) - ( (R) -3 - isobutil -pirr -metanona; (7-fluor-lH-indol-5-il) - [3- (2-metoxi-2-metil-pro lidin-3-il] -metanona; (4 -cloro-2 -fenoxi- fenil ) - (3-isobutil-pirrolidin- ona ; (4-cloro-3-trifluormetoxi-fenil) - (3 -propil -pirro etanona ; [4-cloro-3- (2-fluor-fenoxi) -fenil] - (3-propil-pir ) -metanona ; [4-cloro-3- (4 - fluor-fenoxi ) -fenil] - (3-propil-pir ) -metanona; (4-cloro-3 - enoxi-fenil) - (3 -etil-pirrolidin-3 - il ) (4-amino-3-cloro-5-fluor-fenil) - [ (S) -3- (3 , 3-dimet ) -pirrolidin-3-il] -metanona; (4-amino-3-cloro-5-fluor-fenil) - [ (R) -3- (3, 3-dimet ) -pirrolidin-3-il] -metanona; (4-amino-3-cloro-fenil) - ( (R) -3 - isobutil-pirrolidi etanona ; (4 -amino-3 -cloro-fenil) - ( (S) -3-isobutil-pirrolidi etanona; (4-cloro-3-fenoxi-fenil) - ( (S) -3 -propil-pirrolidi ona ; (4-cloro-3-fenoxi-fenil) - ( (R) -3-propil-pirrolidi ona; (4 -cloro-3 -fenoxi - fenil ) - (3-isobutil-pirrolidin-ona ; (4-cloro-3-fenoxi-fenil) - ( (R) -2-propil-pirrolidi ona ; (4-ciclopentilmetil-piperidin-4-il) - (3 , 4 -dicloro-ona ; (4-cloro-2-fenoxi-fenil) - (4-propil-piperidin-4-i ona ; (3 , 4-dicloro-fenil) - [4- (tetrahidro-piran-4 - ilmet idin-4-il] -metanona; (3 , 4-dicloro-fenil) - [4- { tetrahidro-furan- 2 -ilmet idin-4-il] -metanona; (3-cloro-4-metilamino-fenil) - (4-isobutil-piperid etanona; (4-cloro-3-fenoxi-fenil) - (4-isobutil-piperidin-4 ona ; (4-cloro-3-fenoxi-fenil) - (4 -propil-piperidin-4 - i ona ; (3, 4 -dicloro-fenil) - ( (IR, 2S, 5R) - 2 - isobutil - 8 -aza lo [3.2.1] oct-2-il) -metanona; idin-3-il] -metanona.
En otro aspecto, la invención proporciona un com estos elegidos entre el grupo formado por: (4 -cloro-3 -metil-fenil) - [3- (3 , 3 -dimetil -butil ) - lidin-3-il] -metanona; (2-amino-3 , 4 -dicloro- fenil ) - ( (R) -3 -isobutil-pirr ) -metanona; (7-fluor-lH-indol-5-il) - [3- (2-metoxi-2-metil-pro olidin-3-il] -metanona; (4-cloro-3 -trifluormetoxi-fenil) - ( 3 -propil -pirro etanona; (4-bromo-3-fenoxi-fenil) - (3-propil-pirrolidin-3- ona ; (4-amino-3-cloro-5-fluor-fenil) - [ (R) -3- (3-metil-olidin-3 -il] -metanona; (4-amino-3-cloro-5-fluor-fenil) - ( (S) -3-isobutil-(4-cloro-3-fenoxi-fenil) - ( (S) -3 -propil -pirrolidin ona ; (4-cloro-3 -fenoxi-fenil) - ( ( ) -3-propil-pirrolidin ona ; (4-cloro-3-fenoxi-fenil) - (3-isobutil-pirrolidin-3 ona ; (4-cloro-3 -fenoxi-fenil) - ( (R) -2-propil-pirrolidi ona ,- (3 , -dicloro-fenil) - [4- { 1-metil-ciclopropilmetil) idin-4-il] -metanona; (3 -cloro-4 -metil-fenil) - (4 - isobutil-piperidin-4 - i ona ; naftalen-2-il- (4-propil-piperidin-4-il) -metanona; (3 , 4 -dicloro- fenil) - [4- (2-metoxi-2-metil-propil) -idin-4-il] -metanona; (3 -cloro-4-metil-fenil) - [4- (3-metil-butil) -piper (4 -cloro-3 -fenoxi-fenil) - (4-isobutil-piperidin-4-ona ; (4-cloro-3-fenoxi-fenil) - (4 -propil-piperidin-4 - il ona ; (3, 4-dicloro-fenil) - ( (1R,2S, 5R) -2 - isobutil-8 -aza-lo [3.2.1] oct-2-il) -metanona; (3,4-dicloro-fenil) - ( (1R,2R,5R) -2 -etil-8-aza-lo [3.2.1] oct-2-il) -metanona; [4-cloro-3- (2H-pirazol-3 -il) -fenil] - (3-propil-pi -metanona; y (3 , 4-dicloro-fenil) - [3- (3 , 3 -dimetil -butil ) -piper etanona .
En otro aspecto, la invención proporciona un com estos elegidos entre el grupo formado por: (4 -cloro- 3 -metil-fenil) - [3- (3 , 3 -dimetil-butil) -lidin-3-il] -metanona; etanona; (4-cloro-3-fenoxi-fenil) - ( (S) -3 -propil -pirrolidi ona ; (4-cloro-3-fenoxi-fenil) - (3 - isobutil-pirrolidin-3 ona ; (3 , 4-dicloro-fenil) - [4- ( 1-metil-ciclopropilmetil) idin-4-il] -metanona; (3-cloro-4-metil-fenil) - (4-isobutil-piperidin-4- ona ; naftalen-2-il- (4-propil-piperidin-4-il) -metanona; (3 , 4-dicloro-fenil) - [4- (2-metoxi-2-metil-propil) idin-4-il] -metanona; (4-ciclopentilmetil-piperidin-4-il) - (3 , 4 -dicloro ona ; (3 , 4-dicloro-fenil) - [4- ( tetrahidro-piran-4 - ilmet ridin-4-il] -metanona; una gran variedad de métodos, que se descri mas de reacciones de síntesis ilustrativos que s Los materiales y reactivos de partida utiliza er estos compuestos son por lo general p eíales suministrados por empresas tales como cal Co., o se obtienen por métodos ya conocido tos en la materia aplicando procedimientos desc les de referencia, por ejemplo: Fieser and nts for Organic Synthesis, Wiley & Sons: Nue , volúmenes 1-15; Rodd' s Chemistry of Carbón Co ier Science Publishers, 1989, volúmenes méritos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: Nue , volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de re íntesis son meramente ilustrativos de algunos mét iten sintetizar los compuestos de la presente in ndo introducirse diversas modificaciones e ncionales, incluidas las constantes físicas y l trales .
A menos que se especifique lo contrario, las re e describen se realizan con preferencia en una a e a presión atmosférica y en un inter raturas de reacción comprendido entre -78°C y 15 preferencia entre 0°C y 125 °C y con pre ial y de modo conveniente a temperatura ambient °C.
En el siguiente esquema de reacción A se il dimiento sintético que puede aplicarse para obt estos de la invención, en los que X es halógen saliente y puede ser igual o diferente ición, PG es un grupo protector y m, n, Ar y R significados aquí definidos.
O O ionar un compuesto arilo a, por ejemplo un h , con un compuesto amida heterocíclica b protegi presencia de una base, por ejemplo un reac il-litio, para obtener una aril -heterociclil -ce valores de m y n del compuesto b pueden elegi er restos pirrolidinilo, piperidinilo, azet inilo o heterocíclicos similares. En el paso 2 se alquilación por reacción de la aril-heterociclil -un agente alquilante d, obteniéndose el compues te alquilante d puede ser, por ejemplo, un h ilo, un haluro de alquenilo o cualquier otr ilante. A continuación puede desprotegerse el com l paso 3, obteniéndose el compuesto f, que esto de la fórmula I de la invención.
Son posibles numerosas variantes de los proced esquema de reacción A y los expertos comp idos .
Esquema de reacción B En el paso 1 del esquema de reacción B se trata cido carboxílico de amida cíclica g con un lante h en presencia de una base fuerte, por ej xidación del paso 3 puede efectuarse, por ando el peryodinano de Dess Martin o un to. En el paso 4 se efectúa una alquilación por compuesto aldehido k con un bromuro de aril-mag iéndose un compuesto aril -alcohol n. En el pa el alcohol n para obtener el correspondiente c -cetona e. La oxidación puede realizarse, por ando Mn02/ el reactivo de Swern u otro agente o l paso 6 se desprotege el compuesto aril-ce iéndose el compuesto f que es un compuesto de la la invención.
Son posibles muchas variantes del esquema de rea se consideran incluidas dentro del alcance ción. Por ejemplo, en el paso 4 puede utili tivo de aril-litio. Los detalles concretos para compuestos de la invención se describen en la s ión, por ejemplo el ADHD, conducta obsesivo-com es de pánico, fobias sociales, trastornos de i comida, por ejemplo obesidad, anorexia, bu onas excesivas ( "binge-eating" ) , estrés, hiperg lipidemia, diabetes no dependiente de la i ornos manifestados en ataques, por ejemplo la e i tratamiento de estados asociados con lógicas resultantes de la apoplejía, tra ral, isquemia cerebral, lesión craneal y hemorra Los compuestos de la invención pueden utilizarse el tratamiento de trastornos y estados patológ o urinario, por ejemplo incontinencia por tinencia por urgencia, hipertrofia benigna ata (BPH) , prostatitis, hiperreflexia del d rucción de la salida, frecuencia urinaria, n cia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersens central, dolor debido a quemaduras, migraña o cabeza en racimo, lesiones nerviosas, n lgias, intoxicaciones, lesión isquémica, sticial, dolor por cáncer, infección vírica, par acteriana, lesiones post -traumáticas (inclui uras y lesiones ocurridas en la práctica del de asociado con los trastornos intestinales func jemplo el síndrome del intestino irritable.
Los compuestos de la invención son también úti ratamiento de la artritis, incluidas, pero sin l ias: la artritis reumatoide, las espondiloartr artritis gotosa, la osteoartritis , el lupus s matoso y la artritis juvenil, la osteoartri tis gotosa y otros estados patológicos artrítico Tal como se ha descrito antes, los nuevos compu resente invención y sus sales y ésteres farmacéut iores y un vehículo y/o un adyuvante farmacéut ables .
La invención se refiere además a los co itos en páginas anteriores para el uso como su éuticamente activas, en especial como su éuticamente activas destinadas al tratamient nción de enfermedades asociadas con la inhibici orción de monoaminas, en particular al tratamie nción de la depresión y/o de la ansiedad .
En una modalidad preferida, la invención se refi o de tratamiento o prevención de enfermedades a la inhibición de la reabsorción de monoami icular de tratamiento o prevención de depresión edad, el método consiste en administrar un compue ido a un ser humano o a un animal .
La invención se refiere también al uso de los co presión y/o de la ansiedad.
Los compuestos representativos de los métodos ción se recogen en la tabla 1, junto con los va espectros de masas (M+l) y pIC50 para cada uno DAT.
Tabla 1 Estructura Nombre M+H SERT NE ( 4 - cloro - 3 -met il - fenil) -[3- (3,3- dimetil-butil) - 308 8.82 8. pirrolidin-3-il] - metanona (2-amino-3,4- dicloro- fenil) - ((R)-3-isobutil- 316 8.66 7. pirrolidin-3-il) - metanona (4-amino-3-cloro- 5-fluor-fenil) - [(S) -3- (3-metil- 314 6.88 7.48 butil) -pirrolidin- 3-il] -metanona (4-amino-3-cloro- 5-fluor-fenil) - { (S)-3-isobutil- 300 8.32 8.4 pirrolidin-3-il) - metanona -amino-3-cloro- 5-fluor-fenil) - ((R)-3-isobutir- 300 7.61 7.7 pirrolidin-3-il) - metanona (4-arnino-3-cloro- 5-fluor-fenil) - - - - (4-amino-3-c1oro-5- fluor-fenil)-[{R)- 3- (3,3-dimetil- 328 7.12 7. butil) -pirrolidin- 3-il] -metanona (4-amino-3-cloro- fenil)-((R) -3- isobutil- 282 8.08 7. pirrolidin-3-il) - metanona (4-amino-3-cloro- fenil)-{(S) -3- isobutil- 282 9.93 8. pirrolidin-3-il) - metanona (4-cloro-3-fenoxi- O fenil)-((S)-3- (3,4-dicloro- fenil)-[(S)-3-(3,3- dimetil-butil) - 343 7.84 7.9 piperidin-3-il] - metanona (3,4-dicloro- fenil)-[(R)-3-(3,3- dimetil-butil) - 343 piperidin-3-il] - metanona La invención incluye composiciones farmacéuti ienen por lo menos un compuesto de la presente i isómero individual, una mezcla racémica o no rac eros o una sal farmacéuticamente aceptable o un mismo, junto con por lo menos un ex ío la gravedad de la enfermedad a tratar, la e relativa del sujeto, la potencia del c zado, la vía y la forma de administración, la in que va dirigida la administración y las prefer xperiencia del facultativo que atiende al pacie na experta en tratar estas enfermedades será ar la cantidad terapéuticamente eficaz de los co presente invención para una enfermedad determin imentar de modo innecesario, y en base imientos personales y a la descripción itud .
Los compuestos de la presente invención se admin orma de formulaciones farmacéuticas que los con idóneas para la administración oral (incluida la ublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, v teral (incluidas la intramuscular, intraa siciones farmacéuticas y las formas de dosis u n contener ingredientes convencionales en prop ncionales, con o sin compuestos o principios onales, y las formas unitarias de dosificació ner cualquier cantidad eficaz idónea del p o, acorde con el intervalo de dosificación do que se vaya a aplicar. Las compo céuticas pueden administrarse en forma de sóli ío tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, laciones para la liberación persistente o líqui ío soluciones, suspensiones, emulsiones, eli las rellenas para uso oral; o en forma de supo uso rectal o vaginal ; o en forma de so tables estériles para uso parenteral . Las formu contienen un (1) miligramo de principio activo amplitud, de 0,01 a cien (100) miligramos por ables pueden ser sólidos o líquidos. Las prepa as incluyen los polvos, tabletas, pildoras, c llas, supositorios y gránulos dispersabl íente sólido puede contener además una o más su actúen además como diluyentes, aromas, solubil cantes, agentes de suspensión, aglut rvantes, agentes desintegrantes de tabletas ial de encapsulado. En los polvos, el excipien al un sólido finamente dividido, mezclado ipio activo finamente dividido. En las table ipio activo se mezcla por lo general con el ex tiene una capacidad aglutinante suficie rciones idóneas y se compacta para adquirir la o deseados. Los polvos y las tabletas conti rencia del uno (1) al setenta (70) por cien de p o. Los excipientes idóneos incluyen pero no se yen los sellos y las pastillas. Las tabletas, las, pildoras, sellos y pastillas pueden tene as idóneas para la administración oral.
Otras formas idóneas para la administraci yen preparaciones en forma líquida, entre las an las emulsiones, jarabes, elixires, so as, suspensiones acuosas o preparaciones en form están destinadas a convertirse en preparaciones da inmediatamente antes del uso. Las emulsione rarse en soluciones, por ejemplo, en soluci englicol acuoso o pueden contener ionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de s a. Las soluciones acuosas pueden prepararse dis omponente activo en agua y añadiendo los col s, estabilizantes y espesantes idóneos. Las susp as pueden prepararse dispersando el component Los compuestos de la presente invención larse para la administración parenteral (p. ción, por ejemplo inyección de bolo o infusión c eden presentarse en formas de dosificación unit s, jeringuillas pre-envasadas , recipientes de equeño volumen o recipientes multidosis, que c s un conservante. Las composiciones pueden én la forma de suspensiones, soluciones o emuls ulos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluci tilenglicol acuoso. Los ejemplos de exc osos o no acuosos, diluyentes, disolventes o v yen el propilenglicol , el polietilenglicol , los ales (p.ej. aceite de oliva) y esteres o tables (p. ej . oleato de etilo) y pueden es de formulación, por ejemplo agentes conse ctantes, emulsionantes o de suspensión, estabi n formularse por ejemplo con una base acuosa o iendo agentes espesantes y/o gelificantes idón nes pueden formularse sobre una base acuosa o ac rán en general uno o más agentes emulsi ilizantes, dispersantes, agentes de sus antes o colorantes. Las formulaciones idóneas istración tópica en la boca incluyen las past de rombos que contienen un principio activo en tizada, normalmente sucrosa y acacia o tragaca illas que contienen el ingrediente activo en te, por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y S lociones bucales que contiene el principio acti íente líquido idóneo.
Los compuestos de la presente invención ilarse para la administración en forma de supos rimer lugar se funde una cera de bajo punto de ipio activo, contienen excipientes idóneos.
Los compuestos de la presente invención larse para la administración nasal. Las soluc nsiones se aplican directamente a la cavidad n s convencionales, por ejemplo, con un cuentago a o un nebulizador. Las formulaciones pueden sum rma de dosis individual o multidosis. En el últ cuentagotas o pipeta, el uso puede efectuarse p mismo paciente que se administra un terminado adecuado de la solución o suspensión del nebulizador, el uso puede realizarse por nte una bomba pulverizadora que atomice una calibrada.
Los compuestos de la presente invención larse para la administración de tipo aero ial para el tracto respiratorio, inclu iado. De modo conveniente, el aerosol puede s un tensioactivo, por ejemplo la lecitina. La có puede controlarse mediante una válvula ca alternativa, los principios activos pueden sumin orma de polvo seco, por ejemplo una mezcla pulv contiene el compuesto en una base polvo idon ío lactosa, almidón, derivados de almidón, por xipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (P íente pulverulento formará un gel en la cavida omposición en polvo puede presentarse en forma ria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos p ina o en envases tipo blíster, a partir de los q istrarse el polvo mediante un inhalador.
Si se desea, las formulaciones pueden fabricars rimiento entérico, adaptado a la liberación cont olada del principio activo. Por ejemplo, los co (l-dodecilazacicloheptan-2-ona) . Los siste ga con liberación continua se insertan táneo en la capa subdérmica mediante ci ción. Los implantes subdérmicos llevan encaps esto en una membrana lípida soluble, p.ej. c ona o un polímero biodegradable , P«ej. áctico .
Las preparaciones farmacéuticas se present rencia en formas de dosificación unitaria. En la bdivida la preparación en dosis unitarias que c dades apropiadas del principio activo. La f icación unitaria puede ser una preparación enva e contiene cantidades discretas de la preparac lo tabletas envasadas, cápsulas y polvos en ías. La forma de dosificación unitaria puede ser cápsula, una tableta, un sello o incluso una pas Las preparaciones y ejemplos que siguen se presen tir a los expertos en la materia una mejor compr ica de la presente invención. No deben tomar aciones del alcance de la presente invención, s ente ilustrativas y representativas de la misma.
En los ejemplos se emplean las abreviaturas sigu Abreviaturas AcOH ácido acético Bn bencilo (BOC)20 dicarbonato de di-tert-butilo t-BuLi tert-butil-litio t-BuOH alcohol tert-butílico m-CPBA ácido 3 -cloroperoxibenzoico DCM dielorómetaño (= cloruro de metileno) DEA dietilamina DIPEA diisopropiletilamina HOBt 1-hidroxibenzotri zol LAH hidruro de litio y aluminio LHMDS bis (trimetilsilil) amida de litio MeOH metanol MsCl cloruro de metanosulfonilo NMP 1-metil-2 -pirrolidinona NBS N-bromosuccinimida PFBSF fluoruro de perfluorbutanosulfonilo PPTS p-toluenosulfonato de piridinio TBAF fluoruro de tetrabutilamonio TBAHS hidrogenosulfato de tetrabutil -amonio TBDMS tert-butildimetilsililo TMSI yodotrimeti1si1ano TEA trietilamina IPS triisopropilsililo TFA ácido trifluoracético itio (1,0 M en THF, 28 ml, 28 mmoles) a una sol moindol (5.00 g, 25,5 mmoles) en THF (60 fera de nitrógeno. Se agita la mezcla reaccion durante 20 minutos, después se le añade el cí opropilsililo (5.7 ml , 26,8 mmoles) . Se agita l tante a -78°C durante 20 minutos, después se ca ratura ambiente durante un período de 1 hora. ezcla reaccionante con una solución acuosa sat , se diluye con agua y se extrae la mezcla re EtOAc . Se separa la fase orgánica, se seca con M a y se concentra a presión reducida, formán e en bruto que se purifica por cromatografí no 100%), obteniéndose 8.94 g (rendimiento = 99 - 1-triisopropilsilanil- 1H- indol en forma de oro .
De manera similar, empleando el material de 5-bromo-7-fluor- 1-triisopropilsilanil-lH- indol . Preparación 2 (R) -2-bencil-pirrolidina-l , 2 -dicarboxilato de o y 2-metilo Se efectúa la síntesis del (R) -2 -bencil -pirrolid boxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo con arr so representado en el esquema de reacción C. boc Esquema de reacción C Paso 1 ( R) - 2 -benc i 1 -p i rrol idina - 1 , 2 - di carb - 1ert -but i lo En atmósfera de nitrógeno se agita dura tos una mezcla del ácido (R)-2-ol idina - 2 - carboxí 1 ico (2,07 g, 10,1 mmo itante con EtOAc, se reúnen los extract con salmuera (30 mi) , se secan (MgS ran y se concentran con vacío, obtenien 2 -bencil -pirrol idina - 1 , 2 -dicarboxilato de lo (1.26 g, 4,13 mmoles, 41 %) en fo ma .
Paso 2. ( R) - 2 -benc i 1 -pi rrol idi rboxilato de 1 -tert -butilo y 2-metilo A una solución agitada de (R)-2-ol idina - 1 , 2 - di carboxi 1 ato de 1 - tert -butil ,0 mmoles) en THF (10 mi) y metanol (10 mi e por goteo a 0°C en atmósfera de nitró diazometano (5.0 mi de una solución 2, nos, 5,0 mmoles) . Se calienta la cionante a temperatura ambiente y se co vacío formándose un aceite (1.36 g) . Se p roceso representado en el esquema de |_iAIH4 Esquema de reacción D Paso 1. 2-N-butil-pirrolidina-l , 2 -dicarboxilato -butilo y 2-metilo A una solución agitada de pirrolidina-1 , 2-dicar -tert-butilo y 2-metilo (3,00 g, 13,1 mmoles) en se le añade por goteo a -78°C y en atmósfera de n MDS (14,4 mi de una solución 1,0 M en THF, 14,4 0 % en hexanos) se obtiene el 2-butil-pirrolid boxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo (2,57 s, 69 %) en forma de aceite incoloro transparent Aplicando el procedimiento anterior y emplea íales de partida apropiados se obtienen de modo ompuestos siguientes: 2 -propil -pirrolidina- 1 , 2 -dicarboxilato de 1-ter etilo (aceite incoloro, 85 %) empleando 1-yodopr 2-etoximetil-pirrolidina-l, 2 -dicarboxilato de o y 2-metilo (aceite incoloro, 76 %) e rnetoxi-etaño; 2- (3 , 3-difluor-alil) -pirrolidina- 1 , 2 -dicarboxila -butilo y 2-metilo (aceite incoloro, 11 %) e -trifluor-3 -yodopropano 2 - isopropoximetil -pirrolidina- 1 , 2 -dicarboxilato -butilo y 2-etilo (aceite incoloro, 49 %) a pa tert-butilo y 2-etilo; 5 , 5-dimetil-2-propil-pirrolidina-l, 2 -dicarboxila butilo y 2-metilo, (aceite incoloro, 76 %) a p opropano y 5, 5-dimetil-pirrolidina-l, 2-dicarbox t-butilo y 2-metilo: (2R,4R) -4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -2-prop lidina-1, 2-dicarboxilato de 1-tert-butilo y te incoloro, 26 %) y ( 2S , 4R) -4 - (tert-butil -iloxi) -2-propil-pirrolidina-l , 2-dicarboxilato de o y 2-metilo aceite incoloro, 30 %) a parti ropano y (2S , 4R) -4- (tert-butil-dimetil-sila lidina- 1 , 2 -dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-me 2 -propil-azetidina-1 , 2-dicarboxilato de 1-tert-ilo (aceite incoloro, 80 %) a partir de 1-yodop dina-l , 2 -dicarboxilato de 1-tert-butilo y 2-meti 2 -propil-piperidina- 1 , 2 -dicarboxilato de 1-tert- fera de nitrógeno el LiAlH4 (2,95 mi de una solu THF, 2,95 mmoles) . Pasados 15 min se trata l ionante con sulfato sódico decahidratado (2,5 a. Se lava la torta del filtro con DCM (50 n los líquidos filtrados y se concentran co iéndose 2 -butil -2 -hidroximetil-pirrolidina-l-car tert-butilo (0.763 g) en forma de aceite parente, que se emplea directamente s icación .
Aplicando el procedimiento anterior y emplea iales de partida apropiados se obtienen de modo ompuestos siguientes: 2 -hidroximetil -2 -propil-pirrolidina- 1-carboxilat -butilo (aceite amarillo, 94 %) ; 2 -hidroximetil -2- isopropoximeti1-pirrolidina-l- xilato de tert-butilo (aceite incoloro, 89 %) ; 2-hidroximetil-2- (tetrahidro-piran-4 -ilmetil) - lidina-l-carboxilato de tert-butilo .
Paso 3. 2-N-butil-2-formil -pirrolidina- 1-carbox -butilo A una solución agitada de 2-2-butil-2-hidro lidina-l-carboxilato de tert-butilo (0.763 g, mmoles) en DCM (30 mi) se le añade a 0°C en atmó geno el DMP (2,50 g, 5,90 mmoles) en una sola p és se calienta la mezcla reaccionante a tem nte. Pasadas 14 h se diluye la mezcla reaccion (70 mi), se lava con 1 N NaOH (2 x 30 mi) y salm se seca (MgS04) , se filtra y se concentra con va ficacion mediante cromatografía (gel de sílice, E l 20 % en hexanos) se obtiene el 2-butil-2 lidina- 1-carboxilato de tert-butilo (0.359 es, 48 %) en forma de aceite amarillo pálido. 2 -ciclopropilmetil -2 -formil-pirrolidina-l-carbox -butilo, (aceite amarillo, 85 %) ; 2-formil-5 , 5-dimetil-2-propil-pirrolidina-l-carb rt-butilo, (aceite incoloro, 85 %) : (2S, 4R) -4- ( tert-butil-dimetil-silaniloxi) -2-form il-pirrolidina- 1-carboxilato de tert-butilo, loro, 63 %) ; y 2-formil-2- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -pirrolid xilato de tert-butilo.
Preparación 4 2 -etoximetil- 2 -formil-pirrolidina- 1-carboxilato lo El procedimiento de síntesis para esta obte esenta en el siguiente esquema de reacción E. mperatura interior no rebase los -75°C. Pasadas 4,5 la mezcla reaccionante con sulfato sódico decahidrat H (0.5 mi) y se calienta a temperatura ambiente. Se a reaccionante con EtOAc (50 mi) y se filtra. Se lava iltro con EtOAc (200 mi) , se reúnen los líquidos fi oncentran con vacío, formándose un aceite incol icación mediante cromatografía (gel de sílice, EtOAc en hexanos) se obtiene el 2-etoximetil-2-formil-pirro xilato de tert-butilo (0.528 g, 2,05 mmoles, 59 %) en e incoloro transparente.
Aplicando el procedimiento anterior y empleando los m rtida apropiados se obtienen de modo similar los c entes : 2- (3, 3-difluor-alil) -2-formil-pirrolidina-l-carboxila butilo (aceite incoloro, 100 %) ; (2R,4R) -4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -2-formil-2- senta en el siguiente esquema de reacción F.
Esquema de reacción F Paso 1. 4 -propil -piperidina-1 , 4-dicarboxilato de o y 4-etilo A una solución de hexametildisilazida potásica mmoles) en THF (200 mi) se le añade a -78°C e idina-4 -carboxilato de etilo (25 g, 97 mmoles) . zcla reaccionante a -78°C durante 30 minutos, de ade lentamente el 1-yodopropano (14,2 mi, 146 gita la mezcla reaccionante a -78° C durante 20 se calienta a temperatura ambiente y se agita d . Se trata la mezcla reaccionante con una solució ada de NH4C1 y se extrae con EtOAc . Se reú tert-butilo y 4-etilo (19,3 g, 64,3 mmoles) en se le añade lentamente a 0°C el hidruro de nio (1.0 M en THF, 65 ml , 65 mmoles) . Se agita l ionante a 0°C durante una hora, se trata con Na2 o y se agita vigorosamente a temperatura te una hora. Se separan los sólidos por filt s de Celite, enjuagando con EtOAc. Se conce do filtrado a presión reducida, obteniéndose u llo .
En un matraz aparte se disuelve el clo ilo (5.4 ml , 64,3 mmoles) en diclorometano ( enfría a -78°C. Se añade lentamente el sulfó tilo (9,1 ml , 130 mmoles) y se agita la cionante a -78°C durante 15 min. Se disu te amarillo anterior en diclorometano (50 m e lentamente. Se agita a -78°C durante 15 mi Ejemplo 1 (3-bencil-pirrolidin-3-il) - (lH-indol-5-il) -metanona La síntesis del compuesto de este ejemplo se llev rreglo al proceso representado en el esquema de rea mmoles) , clorhidrato de la 1- (3-dimetilaminop arbodiimida (2,94 g, 15,32 mmoles) y l-hidroxiben g, 15,32 mmoles) y se disuelven en DMF (30 mi) . menté la diisopropiletilamina (6,1 mi, 34,82 mmol la mezcla reaccionante a temperatura ambiente du . Se trata la mezcla reaccionante con agua y se e to de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, gua y salmuera, se secan con MgS04, se filtra y se sión reducida, obteniéndose 2,60 g (rendimiento = toxi-metil-carbamoil) -pirrolidina-l-carboxilato d o en forma de aceite amarillo pálido, que se empl siguiente sin más purificación.
De manera similar y aplicando el procedimiento obtienen: 4- (metoxi-metil-carbamoil ) -piperidina-l-carboxil -butilo; -litio (1.7 M en pentano, 13 ml, 22,13 mmoles ión de 5-bromo-l-triisopropilsilanil-lH-indol ( 6 mmoles) en THF (35 ml) . Se agita la mezcla reac olor amarillo pálido a -78°C durante 15 minutos, e añade lentamente una solución de 3-(metox moil) -pirrolidina- 1-carboxilato de tert-butilo 6 mmoles) en THF (5 ml) . Se agita la mezcla resu durante 30 minutos, después se calienta a tem nte durante un período de 1 hora. Se trata l cionante con una solución acuosa saturada de NH rte entre agua y EtOAc . Se seca la fase orgá / se filtra y se concentra a presión reduc fica el residuo en bruto por cromatografía flas 10 % al 25 % en hexano) , obteniéndose 2,66 g (ren 6 %) de 3- (l-triisopropilsilanil-lH-indol-5-ca lidina- 1-carboxilato de tert-butilo en forma d lo (1.9 mi, 16,12 mmoles) . Se calienta la tante a temperatura ambiente y se agita dura . Se trata la mezcla reaccionante con una a saturada de NH4C1, se diluye con agua y se ex . Se seca la fase orgánica con MgS04/ se filt ntra a presión reducida. Se purifica el resi tografía flash (EtOAc del 10 % al 20 % en iéndose 1,55 g (rendimiento = 69 %) del 3-benc opropilsilanil-lH-indol-5-carbonil) -pirrolidina- xilato de tert-butilo en forma de espuma blanca.
Paso 4. 3 -bencil-3- ( lH-indol-5-carbonil) -pirrol xilato de tert-butilo Se añade lentamente a 0°C una solución de flu butilamonio (1.0 M en THF, 1.2 mi) a una soluci il-3- (l-triisopropilsilanil-lH-indol-5-carbonil) - lidina- 1-carboxilato de tert-butilo (670 m Paso 5. Separación de (+) -3-bencil-3- (lH- nil) -pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo y l-3- ( lH-indol-5-carbonil) -pirrolidina-1-carboxil butilo Se separan los dos enantiómeros del 3 -benci -5-carbonil) -pirrolidina-l-carboxilato de ter PLC quiral (empleando una columna Chiralpak IA, a 90/10 de hexano/EtOH, caudal: 1,4 ml/min) . Ena ]D = + 8.6? (5.2 mg/1,0 mi de EtOH) . Enantiómero ,2° (5.2 mg/1,0 mi de EtOH).
Paso 6. (+) - (3-bencil-pirrolidin-3-il) - (1H- indo ona y ( - ) - (3 -bencil-pirrolidin-3-il) - (lH-indo ona Se añade una solución de HCl (1.0 M en MeOH, solución de 3-bencil-3- (lH-indol-5-carbonil) -pirr boxilato de tert-butilo, enantiómero A (257 m se disuelve en una mezcla de DCM/MeOH . Se añ ión de HCl (1 M en Et20) , se concentra la tante a presión reducida y se tritura el res obteniéndose 173 mg del clorhidrato de la (3 lidin-3-il) - (lH-indol-5-il) -metanona, enantiómer de polvo blanco. EM = 305 [M+H]+; [a]D = -26, , 0 mi de MeOH) .
De manera similar se obtiene el clorhidrato de l-pirrolidin-3-il) - (lH-indol-5-il) -metanona, ena ]D = +24,4° (5.45 mg/1,0 mi de MeOH).
Aplicando el procedimiento del ejemplo 1 con el rtida apropiado, se obtienen los compuestos sigu (3-bencil-pirrolidin-3-il) - (7-fluor-lH-indol-5-i ona, clorhidrato, polvo rosa, EM = 324 [M+H]+; ( lH-indol -5- il ) - [3- ( 3 -metoxi-bencil ) -pirrolidin- ona, clorhidrato, polvo ligeramente rosa, E ona, clorhidrato, EM = 335 [M+H]+; [3- (3 , 4 -dicloro-bencil) -pirrolidin-3 -il] - (lH-indo etanona, clorhidrato, polvo blanco mate, EM + ; [3- (2-fluor-bencil) -pirrolidin-3-il] - (lH-indol-5- ona, clorhidrato, sólido rosa, EM = 323 [M+H]+; (3-bencil-pirrolidin-3-il) - (2-metil-lH-indol-5-il ona, clorhidrato, sólido amarillo, EM = 319 [M+H] ( 3 -bencil -pirrolidin-3 -il) - (2 , 3 -dihidro- 1H- indol - ona, clorhidrato, polvo ligeramente amarillo, ? ]+; (4-bencil-piperidin-4-il) - (1H- indol-5-il) -metano blanco mate, EM = 319 [M+H]+; (3 -bencil-piperidin-3 -il) - (lH-indol-5-il) -metano o blanco, EM = 319 [M+H]+: los dos enantióm án por HPLC quiral en una columna Chiralpak IB [3- (3-fluor-bencil) -piperidin-3 - il] - (lH-indol-5- ona, clorhidrato, sólido blanco, EM = 337 [M+H]+.
Otros compuestos también obtenidos por dimiento se recogen en la tabla 1.
Ejemplo 2 5- (3-bencil-pirrolidina-3-carbonil) -lH-indol-3- nitrilo La síntesis del compuesto de este ejemplo se con arreglo al proceso representado en el es ión H. mmoles) en DMF (1.5 ml) . Después se añade por g ión de yodo (63 mg, 0.247 mmoles) en DMF (0.5 la mezcla reaccionante a temperatura ambiente inutos . Se trata la mezcla reaccionante con una a de Na2S203 y se diluye con agua. Se extrae l tante con EtOAc; se reúnen los extractos orgán con agua, se secan con MgS04, se filtra ntran a presión reducida. Se disuelve el res iato en DMF (2 ml) y se añade a la solución el en aceite mineral, 12 mg, 0.296 mmoles) . Se a resultante durante 20 minutos, después se le a el cloruro de bencenosulfonilo (38 µ?, 0.296 gita la mezcla reaccionante durante 30 minutos, rata con agua. Se extrae la mezcla resultante co eúnen los extractos orgánicos, se lavan con con MgS04, se filtran y se concentran a lidina-l-carboxilato de tert-butilo (143 mg, s) y se le añade el cianuro de cobre (I) (76 m s) y después el 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroc 0.043 mmoles) y tris (dibencilidenoacetona) dipal g, 0.011 mmoles) . Se añade el 1,4-dioxano (1.5 nta la mezcla a reflujo en atmósfera de n te una hora. Se enfría la mezcla reacció ratura ambiente y se filtra a través de un te. Se enjuaga la torta del filtro con EtO entra el líquido filtrado a presión reducida. Se esiduo por cromatografía flash (EtOAc al 30% en iéndose 115 mg (rendimiento = 95 %) d enosulfoni1-3 -ciano-1H- indol -5 -carbonil ) -3 -benci1 lidina-l-carboxilato de tert-butilo en forma d olor amarillo pálido.
Paso 3. 3-bencil-3 - (3-ciano-lH-indol-5-carboni on reducida. Se purifica el residuo por croma (EtOAc del 30 % al 50 % en hexano) , obtenié l-3- (3-ciano-lH-indol-5-carbonil) -pirrolidina- 1- xilato de tert-butilo en forma de sólido o .
Paso 4. 5- (3 -bencil-pirrolidina-3-carbonil) -1H- bonitrilo Se añade lentamente a 0°C una solución de HCl ( 8 mi) a una solución de 3-bencil-3- (3 -ciano-lH- nil) -pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo ( mmoles) en eOH (2 mi) . Se agita la mezcla res olor amarillo pálido, a temperatura ambiente d , se trata a 0°C con NaOH acuoso (1.0 M) . Se d a resultante con agua y se extrae con DCM. Se re ctos orgánicos, se secan con MgS04/ se filtr ntran a presión reducida. Se purifica el mat Otros compuestos también obtenidos edimiento se recogen en la tabla 1.
Ejemplo 3 (lH-indazol-5-il) - (3-propil-pirrolidin-3-il) - idrato La síntesis del compuesto de este ejemplo con arreglo al proceso representado en el ción I.
Esquema de reacción I Paso 1. 5- (3-propil-pirrolidina-3-carbonil) -in oxilato de tert-butilo Se obtiene el 5 - (3 -alil-pirrolidina-3 -carbonil )- rboxilato de tert-butilo del modo descrito en los oxi- (3-propil-pirrolidin-3-il) -metil] -indazol-1- xilato de tert -butilo en bruto, en forma de a mate. Se disuelve este material en tolueno (8 ade dióxido de manganeso activado (del 85%, 240 t s) . Se calienta la mezcla resultante a 100°C d , se enfría a temperatura ambiente y se filtra n lecho de Celite. Se concentra el líquido fi on reducida y se purifica el residuo resulta tografía flash, obteniéndose 86 mg de 5-(3 lidina-3 -carbonil) - indazol - 1-carboxilato de ter rma de sólido espumado blanco.
Paso 2. (lH-indazol-5-il) - (3-propil-pirrolidi ona, clorhidrato Se desprotege el 5- (3-propil-pirrolidina-3-ca zol-l-carboxilato de tert-butilo con arre dimiento descrito en el paso 4 del ejemplo 2; se ona, clorhidrato, EM = 285 [M+H] + .
Otros compuestos también obtenidos por dimiento se recogen en la tabla 1.
Ejemplo 4 (lH-indol-5-il) - (3-f enil -pirrolidin-3 - il ) -metano La síntesis del compuesto de este ejemplo se lleva a o al proceso representado en el esquema de reacción J. la mezcla resultante durante 5 minutos hasta os se disuelvan por completo, después se enfría ade por cl.orpformiato de metilo (0.65 s) . Se forma un precipitado blanco denso. Se cal 1a reaccionante a temperatura ambiente y s te 1 hora, después se trata con agua y se ext Se reúnen los extractos orgánicos, se secan co filtran y se concentran a presión r iéndose 1,75 g de 4-fenil-3 , 6 -dihidro-2H-pir oxilato de metilo en forma de aceite amarillo disuelve este producto en bruto (7.66 mmo oformo (30 mi) y se le añade el ác operoxibenzoico (del 77%, 2.22 g, 9.95 mmol a la solución resultante a temperatura nte 18 horas. Se añade una solución acuosa d 20%, 30 mi) y se agita vigorosamente la te incoloro.
Paso 2. 3-formil-3-fenil -pirrolidina- 1-carboxi lo Se añade lentamente a temperatura ambiente el et ilo del trifluoruro de boro (1.82 mi, 14.40 mmole ción de 6-fenil-7-oxa-3-aza-biciclo [4.1.0] he xilato de metilo (1.68 g, 7.20 mmoles) . Se obs ción ligeramente exotérmica y después de 5 mi a la mezcla reaccionante con una solución acuosa aHC03 (50 mi) . Se extrae la mezcla resultante co eúnen los extractos orgánicos, se lavan con con MgS0 , se filtran y se concentran a cida, obteniéndose 1.63 g (rendimiento = 97 %) il-3-fenil-pirrolidina-l-carboxilato de metilo aceite amarillo pálido, que se emplea ficación . (5 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a -78°C inutos y se calienta a temperatura ambiente du do de 1 hora. Se trata la mezcla reaccionante ión acuosa saturada de NH4C1 y se diluye con e la mezcla resultante con EtOAc, se reú ctos orgánicos, se secan con MgS04/ se filtr ntra a presión reducida. Se purifica el resi tografía flash (EtOAc del 10 % al 50 % en iéndose 1.76 g (rendimiento = 51 %) del 3- [hid sopropilsilanil-lH-indol-5-il) -metil] -3-fenil- lidina- 1-carboxilato de metilo en forma de ado blanco.
Paso 4. 3- (lH-indol-5-carbonil) -3-fenil-pirrol xilato de metilo Se añade dióxido de manganeso (del 85%, 256 es) a una solución de 3- [hidroxi- ( 1-triisopropil a 0°C una solución de fluoruro de tetrabutilamo THF, 0.60 mi, 0.59 mmoles) . Se agita la ionante a 0°C durante 20 minutos, después se t Se extrae la mezcla resultante con EtOAc, se re ctos orgánicos, se secan con MgS04/ se filtr ntran a presión reducida. Se purifica el resi tografía flash (EtOAc del 30 % al 50 % en iéndose 167 mg (rendimiento de los 2 pasos = 81% ndol-5-carboni1 ) -3 -feni1 -pirrolidina-1-carboxila o en forma de espuma blanca.
Se obtiene el 4- (lH-indol-5-carbonil) -idina-l-carboxilato de tert-butilo con arr dimiento recién descrito empleando 4-formil-idina-l-carboxilato de tert-butilo (obtenido ito en la obtención 5) .
Paso 5. (lH-indol-5-il) - (3-fenil -pirrolidi filtran y se concentran a presión re niéndose 230 mg de un aceite que se purif atograf ía flash (MeOH/DCM/NH4OH) , obteniéndos la ( 1H- indol - 5 - il ) - ( 3 - fenil -pirrol idin ona; EM = 291 [M+H] + .
De manera similar se obtiene la ( 1H- indol - 5 -l-piperidin-4-il) -metanona, EM = 305 [M+H]+.
Otros compuestos también obtenidos po edimiento se recogen en la tabla 1.
Ejemplo 5 ( 3 -bencil -pirrolidin- 3 - il ) - ( 1 -met i 1 - 1H- indol - ona La síntesis del compuesto de este ejemplo se con arreglo al proceso representado en el eacción K. olidina-l-carboxilato de tert-butilo (100 mg es) en DMF (3 mi) . Se agita la mezcla resul eratura ambiente durante 20 minutos, y despué e el yoduro de metilo (18 µ? , 0.296 mmol a la mezcla reaccionante durante 30 minu a con agua y se extrae con EtOAc . Se reú actos orgánicos, se lavan con agua y salmu n con gS04, se filtran y se concentran a eída, obteniéndose 105 mg de 3 -bencil -3 - ( 1-me 1 - 5 - carbonil ) -pirrol idina- 1 - carboxilato de lo en forma de espuma blanca que se emplea f icación .
Paso 2. ( 3 -bencil -pirrol idin- 3 - i 1 ) - ( 1 -me l-5-il) -metanona Se desprotege el 3 -bencil - 3 - ( 1 -met il - 1H- i onil ) -pirrol idina- 1 -carboxilato de tert-but ión L.
Esquema de reacción L Paso 1. 3 -( 3 , 4 -dicloro-benzoil ) -pirrol xilato de tert-butilo En atmósfera de nitrógeno se añade a -78°C -litio (1.7 M en pentano, 2.5 mi, 4.25 mmoles ión de 4 -bromo- 1 , 2 -diclorobenceno (435 mg, 1.93 HF (10 mi) . Se agita la solución resultante ida, obteniéndose un aceite, que se purif tografía flash (EtOAc del 10 % al 30 % en iéndose 143 mg (rendimiento = 22 %) de 3-(3,4- il) -pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo en e incoloro.
Paso 2. 3-bencil-3- (3 , 4-dicloro-benzoil) -pirrol xilato de tert-butilo Se añade el bromuro de bencilo (0.19 mi, 1.60 m solución de 3 - (3 , 4 -dicloro-benzoil ) -pirrol xilato de tert-butilo (138 mg, 0.40 mmoles) en y después se le añade lentamente a temperatura is (trimetilsilil) amida de litio (1.0 M, en THF, mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a tem ente durante 1.5 horas, se trata con una solució rada de NH4C1, se diluye con agua y se extrae co eúnen los extractos orgánicos, se secan con M , 4-dicloro-benzoil) -pirrolidina-1 - carboxi 1 a -butilo (40 mg, 0.092 mmoles) en DCM (3 a la mezcla reaccionante a temperatura a nte 1 hora, se vierte sobre NaOH. acuoso ( iluye con agua y se extrae con DCM. Se reú actos orgánicos, se secan con MgS04 , se fi concentran a presión reducida. Se purif duo por cromatografía flash (MeOH del 3 % DCM + un 0.5% de NH4OH) , obteniéndose dimiento = 48 %) de 3 -benci 1 -pirrol idin -dicloro- fenil ) -metanona en forma de illo. Se disuelve este material en DCM y e una solución de HCl (1.0 M en Et2 valentes) , se concentra la mezcla result ión reducida y se tritura el residuo co niéndose 17 mg del clorhidrato de la 3- ión M.
Esquema de reacción Paso 1. 3-bencil-3- (3 , 3 -dibromo-2 -oxo-2 , 3-dih -5-carbonil ) -pirrolidina- 1 -carboxilato de tert- cil-3- (3-bromo-2-oxo-2 , 3 -dihidro- 1H- indol - 5 -carb lidina- 1-carboxilato de tert-butilo Se añade en porciones a temperatura ambiente du do de 5 minutos la N-bromosuccinimida stalizada (278 mg, 1.56 mmoles) a una solució 3-bencil-3- (3 , 3 -dibromo- 2 -oxo-2 , 3 -dihidro- 1H-nil) -pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo e lido espumado amarillo pálido, y 67 mg (rendimie de 3-bencil-3- ( 3 -bromo- 2 -oxo-2 , 3 -dihidro- 1H-nil ) -pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo; ado amarillo pálido .
Paso 2. 3-bencil-3- (2 -oxo-2 , 3 -dihidro- 1H-nil) -pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo Se añade cinc en polvo (130 mg, 2.00 mmoles) ión de 3-bencil-3 - (3 , 3-dibromo-2 -oxo-2 , 3 -dih - 5 -carbonil ) -pirrolidina-l-carboxilato de ter mg, 0.20 mmoles) en ácido acético (4 mi) . S osamente la mezcla reaccionante a temperatura te 1 hora. Se separan los sólidos por filtraci ntra el líquido filtrado a presión r iéndose el 3 -bencil-3- (2 -oxo-2 , 3 -dihidro- 1H-bonil) -pirrolidina-l-carboxilato de tert-buti lo al procedimiento descrito en el ejem iéndose el clorhidrato de la 5- (3-bencil-pirrol nil) -1 , 3 -dihidro-indol-2-ona en forma de polvo EM = 321 [M+H] + .
Otros compuestos también obtenidos por dimiento se recogen en la tabla 1.
Ejemplo 8 (2-bencil-pirrolidin-2-il) - (lH-indol-5-il) -metan La síntesis del compuesto de este ejemplo se con arreglo al proceso representado en el es ión N. a -78°C en atmósfera de nitrógeno el tert-but mi de una solución 1.55 M en pentanos, 3.13 i a una hora, se vierte rápidamente la mezcla reac una solución fría (-78°C) de (R) -2-bencil-pirr icarboxilato de 1-tert-butilo y 2-metilo (0.50 s) en THF (10 mi) . Se agita la mezcla reaccion durante una hora, se calienta a temperatura am gita durante dos horas. Se trata la mezcla reac una solución acuosa saturada de NH4C1 (20 mi) y xtrae con EtOAc . Se reúnen los extractos, se l uera, se secan (MgS04) , se filtran y se concen . Por purificación mediante cromatografía ce, EtOAc del 0 al 20 % en hexanos) se obtien il-2- (l-triisopropilsilanil-lH-indol-5-carbonil) -olidina-l-carboxilato de tert-butilo (0.145 g es, 16 %) en forma de goma incolora. xilato de tert-butilo (0.145 g, 0.259 mmoles) e se le añade a temperatura ambiente y en atmós geno el TMAF (0.026 g, 0.285 mmoles). Pasada u concentra la mezcla reaccionante con vací icación del residuo por cromatografía (gel de del 25 al 50 % en héxanos) se obtiene el 2 -b ndol-5 -carboni1) -pirrolidina-l-carboxilato de o (0.045 g, 0.111 mmoles, 43 %) en forma de ora .
Utilizando los materiales de partida apropi ne también el siguiente compuesto: 2-butil-2- (lH-indazol-5-carbonil) -pirrolidina-1- xilato de tert-butilo {sólido amarillo, 25 %) .
Paso 3. (2-bencil-pirrolidin-2-il) - (lH-indo ona En atmósfera de nitrógeno se agita a tem 069 mmoles, 62 %) en forma de sólido incoloro, + .
Utilizando materiales de partida apropiados se én el compuesto siguiente: (2-butil-pirrolidin-2-il) - (lH-indazol-5-il) -meta do amarillo, 100 %) , EM = 306 [M+H]+.
Otros compuestos también obtenidos por dimiento se recogen en la tabla 1.
Ejemplo 9 (2-butil-pirrolidin-2-il) - (3, 4 -dicloro- fenil) -me La síntesis del compuesto de este ejemplo se con arreglo al proceso representado en el es ion 0. boxilato de tert-butilo (0.753 g, 2.95 mmoles) i) se le añade por goteo a 0°C durante 10 minu fera de nitrógeno el bromuro de 3 , 4 -diclorofenil mi de una solución 0.5 M en pentanos, 5.9 és de 20 minutos, se trata la mezcla reaccion olución acuosa saturada de NH4C1 (30 mi) y se ex . Se reúnen los extractos, se lavan con salm (MgS04) , se filtran y se concentran con ndose un aceite amarillo (1. g) . Por puri nte cromatografía (gel de sílice, EtOAc del 5 al os) se obtiene el 2-butil-2- [ ( , 4-dicloro xi-metil] -pirrolidina- 1-carboxilato de ter 8 g, 1.36 mmoles, 46 %) en forma de goma incolor a inseparable de diastereómeros .
Utilizando materiales de partida apropiados se ién los compuestos siguientes: 2- [ (3 , 4 -dicloro-fenil) -hidroxi-metil] -5 , 5-dimetil -pirrolidina- 1-carboxilato de tert-butilo ora, 81 %) ; (2R, 4R) -4- (tert-butil -dimetil-silaniloxi) -2- [ (3,4 ro-fenil) -hidroxi-metil] -2 -propil-pirrolidina-1- xilato de tert-butilo (goma incolora, 70 %) ; (2S,4R) -4- (tert-butil -dimetil-silaniloxi) -2- [ (3, ro-fenil) -hidroxi-metil] -2-propil-pirrolidina-l- xilato de tert-butilo (aceite incoloro, 45 %) ; 2- [ (3 , 4 -dicloro- fenil) -hidroxi-metil] -2-propil-idina-l-carboxilato de tert-butilo (aceite inco forma de diastereómero individual; 2- [ (3 , 4 -dicloro-fenil ) -hidroxi-metil] -2-propil- idina- 1-carboxilato de tert-butilo (aceite inco Paso 2. 2 -butil-2 - ( 3 , 4 -dicloro-benzoil ) -pirrol llo (0.62 g) . Por purificación mediante croma de sílice, EtOAc del 10 al 20 % en hexanos) se -butil-2- ( 3 , 4 -dicloro-benzoil) -pirrolidina-l-car rt-butilo (0.441 g, 1.10 mmoles, 85 %) en forma ora transparente.
Utilizando materiales de partida apropiados se én los compuestos siguientes: 2- ( 3 , 4 -dicloro-benzoil) -2 -propil-pirrolidina-1-xilato de tert-butilo (sólido blanco, 88 %) ; 2- (3 , 4 -dicloro-benzoil) -2 -etoximetil-pirrolidina-xilato de tert-butilo (residuo incoloro, 75 %) 2- (3 , 4-dicloro-benzoil) -2- ( 3 , 3 -difluor-alil ) - lidina- 1-carboxilato de tert-butilo (aceite amar 2- (3, 4-dicloro-benzoil) -5 , 5-dimetil-2-propil- lidina- 1-carboxilato de tert-butilo (goma inco 2- (3 , 4-dicloro-benzoil) -2-propil-piperidina-l-xilato de tert-butilo, (aceite incoloro, 80 %) .
Paso 3. (2-butil-pirrolidin-2-il) - (3 , 4-dicloro ona En atmósfera de nitrógeno se agita a tem nte durante 14 horas una solución de 2-butil ro-benzoil) -pirrolidina- 1-carboxilato de ter 5 g, 1.09 mmoles) en HCl 1N en MeOH (10.9 ntra la mezcla reaccionante con vacío, se dis en DCM y se concentra con vacío para eliminar e Cl. Por purificación mediante cromatografía e, MeOH del 0 al 10 % en DCM) se obtiene la ( lidin-2 -il) - (3 , 4-dicloro-fenil) -metanona (0.249 s, 68 %) en forma de polvo blanco, EM = 300 [M+H] Utilizando materiales de partida apropiados se nera similar los compuestos siguientes: o blanco, 30 %) después de la purificación tica; EM = 272. [M+H] \· y (3 , 4 -dicloro-fenil ) - (2-propil-piperidin-2-il) -me do amarillo, 97 %) , EM = 300 [M+H] + .
Otros compuestos también obtenidos por dimiento se recogen en la tabla 1.
Ejemplo 10 (4 -amino-3 -cloro- fenil) - (2-butil-pirrolidin-2-il) ona La síntesis del compuesto de este ejemplo se con arreglo al proceso representado en el es ión P. , 3 , 3 , 3-hexametil-disilazano (0.484 g, 1.38 mmo (14 mi) se le añade por goteo a -78°C y en atmó geno el tert-butil-litio (2.03 mi, solución 1. nos, 2.91 mmoles) . Pasados 90 minutos se aña a reaccionante por goteo una solución de 2- l-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (0 mmoles) en éter (3 mi) . Después de una hora, se ezcla reaccionante a temperatura ambiente y se ratura ambiente durante 30 minutos. Se trata l ionante con una solución acuosa saturada de N se extrae con EtOAc . Se reúnen los extractos, salmuera, se secan (MgS04) , se filtran y se co vacío, formándose un aceite (0.75 g) . Por puri ante cromatografía (gel de sílice, EtOAc del 5 al os) se obtiene el 2-butil-2- { [3~cloro-4- (1, 1, etil -disilazan-2 - il) -fenil] -hidroxi -metil } -pirro rna amarilla, 50 %) ; 2-{ [1- (tert-butil-dimetil-silanil) -7-f luor-lH- in idroxi-metil } -2 -propil-pirrolidina- 1-carboxilato -butilo (sólido blanco, 49 %) ; y 2-ciclopropilmetil-2- [hidroxi- ( 1 - triisopropilsil zol-5-il) -metil] -pirrolidina-l-carboxilato de ter incolora, 62 %) .
Paso 2. 2-butil-2- [3-cloro-4- (1,1,1,3,3, 3-he lazan-2-il) -benzoil] -pirrolidina-l-carboxilato d lo A una solución agitada de 2-butil-2- { [3-cloro-4- (1, etil-disilazan-2-il) -fenil] -hidroxi-metil} -pirrolidina-1-xilato de tert -butilo (0.357 g, 0.678 mmoles) en DCM (10 a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno el DMP mmoles) en una sola porción. Después de una hora se a reaccionante con DCM, se lava con NaOH 1 N y salmuera il] -2 -propil-pirrolidina- 1-carboxilato de ter te amarillo, 96 %) ; 2-propil-2- (l-triisopropilsilanil-lH-indazol-5- nil) -pirrolidina-l-carboxilato de tert-but-ilo lla, 77 %) ; 2- [1- (tert-butil-dimetil-silanil) -7-fluor-lH-ind nil] -2-propil-pirrolidina-l-carboxilato de ter te amarillo, 75 %) ; 2 -ciclopropilmetil -2 - ( 1-triisopropilsilanil-lH- i bonil ) -pirrolidina- 1-carboxilato de tert-butil ora, 27 %) .
Paso 3. (4-amino-3-cloro-fenil) - (2-butil-pirro etanona En atmósfera de nitrógeno se agita a 50°C durante 2 ión de 2-butil-2- [3-cloro-4- (1, 1, 1, 3, 3, 3-hexametil-dis enzoil] -pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (0.205 do amarillo, 57 %) , EM = 258 [M+H] + ; (7-fluor-lH-indol-5-il) - ( 2 -propil -pirrolidin-2 - i ona (espuma ligeramente marrón, 60 %), EM = 275 (2-ciclopropilmetil-pirrolidin-2-il) - ( 1H- indazol- ona (polvo blanco, 99 %) , EM = 270 [M+H] + .
Otros compuestos también obtenidos por dimiento se recogen en la tabla 1.
Ejemplo 11 (2-propil-pirrolidin-2-il) - ( lH-pirrolo [2 , 3 -b] pir etanona La síntesis del compuesto de este ejemplo se lleva a o al proceso representado en el esquema de reacción Q. rrolo [2 , 3-b] piridina (0.587 g, 1.66 mmoles) en e le añade por goteo a -78 °C y en atmósfera de n ert-butil- litio (2.30 mi de una solución 1.5 nos, 3.49 mmoles). Después de 90 minutos se a a la mezcla reaccionante una solución de 2-f l-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (0 mmoles) en éter (1 mi) . Se agita durante una h nta la mezcla reaccionante a temperatura te 30 minutos. Se trata la mezcla reaccionante ión acuosa saturada de NH4C1 (20 mi) y se ex . Se reúnen los extractos, se lavan con una sa saturada de NaHC03 y salmuera, se secan (Mg an y se concentran con vacío, formándose un illo (0.90 g) . Por purificación mediante croma de sílice, EtOAc del 5 al 20 % en hexanos) se ob idroxi- ( 1-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2,3 -b] pi te incoloro, 56 %) .
Paso 2. 2-propil-2- ( 1-triisopropilsil lo [2 , 3-b] piridina-5-carbonil) -pirrolidina-l-carb rt-butilo A una solución agitada de 2- [hid opropilsilanil- 1H-pirrólo [2 , 3-b] piridin-5-il) -me l-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (0 mmoles) en DCM (15 mi) se le añade a tem nte en atmósfera de nitrógeno el D P (0.652 s) en una sola porción. Pasados 90 minutos se d a reaccionante con DCM, se lava con NaOH 1 N y s seca (MgS04) , se filtra y se concentra con ndose un aceite marrón. Por purificación tografía (gel de sílice, EtOAc del 5 al 10 % en obtiene el 2-propil-2- (1-triisopropilsil lo [2 , 3-b] piridina-5-carbonil) -pirrolidina-l-carb ora, 49 %) .
Paso 3. 2-propil-2- (lH-pirrolo [2, 3-b] pir nil) -pírrolidina-l-carboxilato de tert-butilo A una solución agitada de 2-prop opropilsilanil -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina- 5 -carbó lidina- 1-carboxilato de tert-butilo (0.415 g s) en THF (7.5 ral) se le añade a temperatura amb fera de nitrógeno el TMAF (0.753 g, 8.09 mmo la mezcla reaccionante durante una hora, se di solución acuosa saturada de NaHC03 (30 mi) y agua extrae con EtOAc . Se reúnen los extractos orgán con salmuera, se secan (MgS04) , se filtra ntran con vacío, formándose una goma amarilla urificación mediante cromatografía (gel de sílic 50 al 100 % en hexanos) se obtiene el 2-propi lo [2 , 3 -b] piridina-5 -carbonil ) -pirrolidina-l-carb lidina-l-carboxilato de tert-butilo (residuo i ) ; (2S, 4R) -2- (3 , 4-dicloro-benzoil) -4-hidroxi-2 -prop lidina-l-carboxilato de tert-butilo (goma inco Paso 4. (2 -propil-pirrolidin-2-il) - ( lH-pirr ridin-5-il) -metanona En atmósfera de nitrógeno se agita a 20°C du s una solución de 2-propil-2- (lH-pirrolo [2 , 3-b] p rbonil) -pirrolidina- 1-carboxilato de tert-butilo .672 mmoles) en HC1 metanólico 1N (10.1 mi). Se c ezcla reaccionante con vacío, se tritura con DC oncentra con vacío, obteniéndose la (2-propil-pir ) - ( lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-5- il ) -metanona (0.2 2 mmoles, 97 %) en forma de polvo blanco y lorhidrato, EM = 258 [M+H] + . (3, 4 -dicloro-fenil) - ( (2S,4R) -4 -hidroxi-2 -propil-lidin-2-il) -metanona (sólido blanco, 97 %) , E + .
Otros compuestos también obtenidos por dimiento se recogen en la tabla 1.
Ejemplo 12 (5, 6-dicloro-piridin-2-il) - (2-propil-pirrolidin-2 ona La síntesis del compuesto de este ejemplo se con arreglo al proceso representado en el es ión R. y en atmósfera de nitrógeno el clor opilmagnesio (1.21 mi de una solución 2 M en T s) . Pasadas 2 horas se añade por goteo a la ionante una solución de 2-formil-2-propil-pirrol xilato de tert-butilo (0.317 g, 1.32 mmoles) e Después de 30 minutos se calienta la mezcla reac peratura ambiente, se agita durante una hora, na solución acuosa saturada de NH4C1 (10 mi) y s EtOAc . Se reúnen los extractos orgánicos, se l era, se secan (MgS04) , se filtra y se concent . Por purificación del residuo por cromatografía e, EtOAc del 0 al 40 % en hexanos) se obtien -dicloro-piridin-2 -il ) -hidroxi-metil] -2-propil- lidina- 1-carboxilato de tert-butilo (0.289 g s, 56 %) en forma de aceite amarillo y com arable de diastereómeros . n atmósfera de nitrógeno el DMP (0.315 g, 0.742 a sola porción. Se agita la mezcla reaccionante ora, se trata con una mezcla 1:1 de una solució a2S203' al 10 % y una solución acuosa saturada d i) y se extrae con DCM (3 x 30 mi) . Se reúnen l icas y se concentran con vacío, obteniéndose el ro-piridina-2 -carbonil) -2 -propil-pirrolidina-1- xilato de tert-butilo (0.280 g, 0.725 mmoles, 9 de sólido amarillo, que se emplea directamente icación .
Utilizando materiales de partida apropiados se én el 2 - (4 , 5-dicloro-piridina-2 -carbonil) -2 lidina- 1-carboxilato de tert-butilo (aceite inco Paso 3. ( 5 , 6 -dicloro-piridin-2 - il) - ( -propil-pir ) -metanona lorhidrato, EM = 287 [M+H] + .
Utilizando el material de partida apropiado se en la (4 , 5 -dicloro-piridin-2 - il ) - (2 -propil-pirro etanona (goma amarilla, 37 %) , EM = 287 [M+H] +.
Otros compuestos también obtenidos por dimiento se recogen en la tabla 1.
Ejemplo 13 ( 3 , 4 -dicloro-5 - fluor- fenil ) - (2-propil-pirrolidin ona La síntesis del compuesto de este ejemplo se con arreglo al proceso representado en el es ión S. nutos una mezcla agitada de bromuro de 3,4-di fenilo (1.38 g, 5.66 mmoles) y virutas de 5 g, 5.94 mmoles) en THF (8 mi), después se A la mezcla reaccionante se le añade por goteo inutos una solución de 2 -formil -2 -propil -pirrol xilato de tert-butilo (0.682 g, 2.38 mmoles) e Se agita la mezcla reaccionante fría durante u ata con una solución acuosa saturada de NH4C1 ( xtrae con EtOAc . Se reúnen los extractos orgán con salmuera, se secan (MgS04) , se filtra ntran con vacío, formándose un aceite amarillo urificación mediante cromatografía (gel de sílic 0 al 20 % en hexanos) se obtiene el 2- [(3,4-di r-fenil) -hidroxi-metil] -2-propil-pirrolidina-l- xilato de tert-butilo (0.571 g, 1.41 mmoles, 5 a de sólido blanco. zcla reaccionante durante 30 minutos, se diluye ava con NaOH 1 N, salmuera (20 mi) , se seca (Mg a y se concentra con vacío, formándose un oro transparente (0.55 g) . Por purificación tografía (gel de sílice, EtOAc del 5 al 20 % en obtiene el 2- (3 , 4-dicloro-5-fluor-benzoil) -2 lidina-l-carboxilato de tert-butilo (0.358 g s, 68 %) en forma de goma incolora transparente.
Paso 3. (3,4-dicloro-5-fluor-fenil) - (2 lidin-2-il) -metanona En atmósfera de nitrógeno se agita a tem nte durante 15 horas una solución de 2-(3,4-di -benzoil) -2-propil-pirrolidina-l-carboxilato d lo (0.346 g, 0.856 mmoles) en HCl metanólico 1N ( oncentra la mezcla reaccionante con vacío, se vez. en DCM y se concentra de nuevo con va -2 -propi1 -pirrolidin-2 - il ) -metanona La síntesis de los compuestos de este ejemplo se con arreglo al proceso representado en el esq ión T. butilo con arreglo al procedimiento del paso ío 11.
Paso 2. (R) -4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -2 , 4 -dicloro-benzoil ) -pirrolidina-l-carboxilato de o Se obtiene el (R) -4- (tert-butil-dimetil-silani l-2- (3, 4-dicloro-benzoil) -pirrolidina-l-carboxil butilo por oxidación del (R) -4- (tert-butil- iloxi) -2-propil-2- [ (3 , 4 -dicloro-fenil ) -hidroxi-m lidina- 1-carboxilato de tert-butilo con DMP con ocedimiento del paso 2 del ejemplo 11.
Paso 3. (R) -2- (3 , 4 -dicloro-benzoil ) -4 -hidroxi-2 lidina-l-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el (R) -2- (3 , 4 -dicloro-benzoil) -4-hi il-pirrolidina- 1-carboxilato de tert-butilo tra - (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -2-propil-2- (3,4 uorhidrato de trietilamina (0.181 mi, 1.11 mm ilamina (0.46 ml, 3.32 mmoles) . Se agita la ionante durante 18 horas, se filtra a través de l de sílice, se lava con EtOAc y se concentra co iéndose el (S) -2- (3 , 4-dicloro-benzoil) -4-fluor-2 lidina-l-carboxilato de tert-butilo (0.222 g s, 99 %) en forma de espuma amarilla, que s tamente para el paso siguiente sin más purificac Paso 5. (3,4-dicloro-fenil) - ( (2R,4S) -4 -flúor-2 lidin-2-il) -metanona y (3 , 4-dicloro-fenil) - ( (2 -2 -propil -pirrolidin-2 - il) -metanona En atmósfera de nitrógeno se agita a 20°C du una solución de (S) -2- (3 , 4 -dicloro-benzoil ) -4-l-pirrolidina- 1-carboxilato de tert-butilo (0 mmoles) en HC1 metanólico 1N (3 ml) . Se conc a reaccionante con vacío y se purifica por croma Ejemplo 15 (lH-indol-5-il) - (2 -propil-pirrolidin-2 -il) -metano La síntesis del compuesto de este ejemplo se con arreglo al proceso representado en el es ión U.
Esquema de reacción U Paso 1. 5- [ (l-tert-butoxicarbonil-2-propil-pirro a con una solución acuosa saturada de NH4C ae con EtOAc. Se reúnen los extractos orgáni n con una solución acuosa saturada de N uera, se secan (MgS04) , se filtran y se co vacío. Por purificación mediante cromatograf ílice, EtOAc del 0 al 60 % en hexanos) se obt 1-tert -butoxicarbonil -2 -propil -pirrolidin- 2 - il oxi -meti 1 ] - indol - 1 - carboxilato de tert-butilo .02 mmoles, 43 %) en forma de aceite amarillo.
Paso 2. 5 - ( 1 - tert-butoxicarbonil -2 olidina- 2 -carbonil ) - indol- 1-carboxilato de lo A una solución agitada de 5 - [ ( 1 - tert -butoxic opil -pirrolidin-2 - il ) -hidroxi -metil] -indol-1-oxilato de tert-butilo (0.460 g, 1.00 mmoles) mi) se le añade a 0°C en atmósfera de nitró -1-carboxilato de tert-butilo (0.132 g, s, 29 %) en forma de aceite amarillo.
Paso 3. (lH-indol-5-il) - (2-propil-pirrolidi ona A una solución agitada de 5- ( icarbonil- 2-propil -pirrolidina-2- ca bónil) 1 - 1 - carboxi lato de tert-butilo (0.132 g, es) en DCM (3 mi) se le añade a 20°C en ati itrógeno el TFA (1 mi) . Pasadas 14 horas s mezcla reaccionante con una solución rada de NaHC03 y se extrae con DCM. Se reú S orgánicas, se concentran con vacío fican por cromatografía (gel de sílice, M 30 % en DCM), obteniéndose la (lH-indol rop i 1 - p i rrol idin- 2 - i 1 ) -met anona ( 0.053 g, es, 72 %) en forma de espuma beige, EM i33 n la N, N-diisopropiletilamina (20.0 g, 155 m bonato de di-tert-butilo (20.3 g, 93 mmoles) y ezcla reaccionante a temperatura ambiente dura . Se diluye la mezcla con agua y se extrae con tilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se l y salmuera, se secan con sulfato sódico, se filt ntran a presión reducida. Se purifica el res tografía flash (gel de sílice, acetato de o) , obteniéndose el 3-oxo-8-azabiciclo [3.2.1] o xilato de tert-butilo en forma de sólido blanco endimiento = 99 %) .
Paso 2. 3 -hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-2-rboxilato de 8-tert-butilo y 2-metilo Se disuelve el 3-oxo-8-azabiciclo [3.2.1] o Oxilato de tert-butilo del paso 1 (14.1 g, 62 mm ohexano (550 mi) , se le añade el carbonato de cromatografía flash (gel de sílice, acetato de o), obteniéndose 3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oc icarboxilato de 8-tert-butilo y 2-metilo en f e ligeramente amarillo (15.4 g, rendimiento = 87 Paso 3. endo-3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct boxilato de 8-tert-butilo y exo-2-metilo Se disuelve el 3 -hidroxi - 8 -azabiciclo [3.2.1 2 , 8 - dicarboxi lato de 8-tert-butilo y 2-met 2 (15.4 g, 54 mmoles) en metanol (350 ía la solución resultante en un ba onitrilo / hielo seco (-45°C) . Se añ idruro sódico (5.15 g, 136 mmoles, 10-40 mes a la mezcla reaccionante a -45°C durante 1,5 do este tiempo se añade una solución rada de cloruro amónico (50 mi) . Se cali 1a a temperatura ambiente, se concentra a endimiento = 52 %) .
Paso 4. 8-azabiciclo [3.2.1] oct-2-eno-2 , 8-dicar tert-butilo y 2-metilo Se disuelve el endo-3-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1 icarboxilato de 8-tert-butilo y exo-2-metilo de g, 28 mmoles) en 1 , 2 -dicloroetano (120 mi), se ilamina (17.2 g, 170 mmoles) y anhídrido trifluo g, 85 mmoles) . Se agita la mezcla reaccio ratura ambiente durante 15 horas y se le añ ión acuosa saturada de bicarbonato sódico (15 rometano (280 mi) . Se separa la fase orgánica y salmuera. Se reúnen las fases orgánicas, se s to sódico, se filtran y se concentran a cida. Se purifica el residuo por cromatografía fi ílice, acetato de etilo / hexano) , obteniéndos iciclo [3.2.1] oct-2 -eno-2 , 8 -dicarboxilato de 8-ter as y se filtra a través de un lecho de Celite, con acetato de etilo. Se concentra el líquido fi on reducida y se purifica el residuo resulta tografía flash (gel de sílice, acetato de o), obteniéndose el 8 -azabiciclo [3.2.1] oct boxilato de 8 -tert-butilo y 2-metilo en forma d someros endo y exo, en forma de aceite incoloro miento = 97 %) .
Paso 6. 2-propil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct boxilato de 8-tert-butilo Se disuelve el 8-azabiciclo [3.2.1] oct boxilato de 8-tert-butilo y 2-metilo en forma d sómeros endo y exo del paso 5 (1.0 g, 3.7 mm hidrofurano (30 mi) y se le añade el 1-yodoprop 9 mmoles) . Se enfría la solución resultante a -7 por goteo durante 15 minutos con una solu o), obteniéndose el 2 -propil-8-aza-biciclo [3.2.1 icarboxilato de 8 -tert-butilo y 2 -metilo en f a de isómeros endo y exo, en forma de aceite o (0.99 g, rendimiento = 85 %) .
Paso 7. 2-hidroximetil-2-p ciclo [3.2.1] octano-8-carboxilato de tert-butilo Se disuelve el 2-propil-8-aza-biciclo [3.2.1] oct boxilato de 8 -tert-butilo y 2-metilo (mezcla de y exo del paso 6, 0.98 g, 3.1 mmol hidrofurano (15 mi) y se enfría la mezcla resu Se añade por goteo durante 10 minutos una sol ro de litio y aluminio en tetrahidrof rano (1 M, mmoles) y se continúa la agitación a 0°C dur . Se añade una solución acuosa saturada de o-potásico (10 mi) , se calienta la mezcla a ter nte y se agita durante 15 horas. Se añade más imiento = 76% y 19 %, respectivamente) .
Paso 8. exo-2 -formil-2-propil-8-azabiciclo [3.2.1 boxilato de tert-butilo Se disuelve el exo-2-hidroximetil-2-p iciclo [3.2.1] octano- 8 -carboxilato de tert-butilo .67 g, 2.4 mmoles) en diclorometano (25 mi) . Se e ción a 0°C y se le añade el peryodinano de Des g, 2.4 mmoles) . Se continúa la agitación a 0°C d tos, después a temperatura ambiente durante 1.5 ezcla reaccionante se le añade éter de dietilo ( solución acuosa de hidróxido sódico (1 M, 20 mi), éter de dietilo (30 mi) . Se separan las fases y ase orgánica con agua y salmuera. Se reúnen l icas, se secan con sulfato sódico y se conc ión reducida. Se purifica el residuo por croma h (gel de sílice, acetato de etilo / minutos una solución de bromuro de rofenilmagnesio en tetrahidrofurano (0.5 M, 6.4 s) . Se continúa la agitación a 0°C durante 1.5 és se añade una solución acuosa saturada de ÍCO (20 mi) . Se extrae la mezcla resultante con tilo, se reúnen los extractos orgánicos, se l y salmuera, se secan con sulfato sódico, se filt ntran a presión reducida. Se purifica el res atografía flash (gel de sílice, acetato de o) , obteniéndose el exo-2 - [ (3 , 4 -diclor oximetil] -2 -propil-8-azabiciclo [3.2.1] octano-8-oxilato de tert-butilo en forma de mezcla de epím a de sólido blanco (0.57 g, rendimiento = 83 %) .
Paso 10. exo-2- (3 , 4-diclorobenzoil) -2-p iciclo [3.2.1] octano- 8 -carboxilato de tert-butilo Se suspende el exo-2- [ (3 , 4-diclorofenil) -hidrox o, se filtran y se concentran a presión reduc ica el residuo por cromatografía flash (gel de to de etilo / hexano) , obteniéndose el exo robenzoil) -2 -propil-8-azabiciclo [3.2.1] octano- 8-xilato de tert-butilo en forma de sólido bla g, rendimiento = 95 %) .
Paso 11. exo- (3 , 4 -dicloro-fenil) - (2-p ciclo [3.2.1] oct-2-il) metanona Se disuelve el exo-2- (3 , 4-diclorobenzoil) -2-p cido [3.2.1] octano-8 -carboxilato de tert-butilo 0.15 g, 0.35 mmoles) en una solución de cío geno en metanol (1 M, 3.5 mi) y se agita la tante a 40°C durante dos horas. Se concentra l ionante a presión reducida, obteniéndose el clo la éxo- (3 , 4-dicloro-fenil) - (2-p ciclo [3.2.1] oct-2-il)metanona en forma de espum Ejemplo 17 (5-fluor-lH-indol-2-il) - (4-propil-piperidin-4-il) ona La síntesis del compuesto de este ejemplo se con arreglo al proceso representado en el es ión W. a reaccionante a temperatura ambiente durante un trae la mezcla reaccionante con acetato de eti con HC1 1 , bicarbonato sódico acuoso, agua y s ca la fase orgánica con sulfato magnésico, se oncentra con vacío. Se recristaliza el residuo etato de etilo y hexanos, obteniéndose 19 g (ren %) de 1-bencenosulfonil-5-fluor- 1H- indol en f o cristalino blanco.
Paso 2. 4- [ (1-bencenosulfonil-5-fluor-lH-indo xi-metil] -4-propil-piperidina-l-carboxilato de o A una solución enfriada a -78°C de 1-bencenosul -lH-indol (539 mg, 1.96 mmoles) en 30 mi THF se menté el t-BuLi (1.5 mi, 2.54 mmoles). Se a a reaccionante durante 30 minutos, después se solución de 4 -formil-4-propil-piperidina-l-carbox nosulfonil-5-fluor-lH-indol-2-il) -hidroxi-metil] - l-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (319 s) en un rendimiento del 53%, en forma de espuma Paso 3. 4- (1-bencenosulfonil-5-fluor-lH- nil) -4 -propil-piperidina- 1 -carboxilato de tert-b A una solución de 4 -[ (1-bencenosulfonil-5-f -2-il) -hidroxi-metil] -4 -propil-piperidina-l-carb rt-butilo (319 mg, 0.6 mmoles) en 20 mi de diclo e añade el peryodinano de Dess-Martin (255 s) . Se agita la mezcla reaccionante a tem nte durante 30 minutos y después se trata con un de una solución acuosa de Na2S203 al 5 % y una a saturada de NaHC03. Se agita la mezcla hasta disuelto todos los sólidos, después se extrae ietilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan ión acuosa saturada de NaHC03 y salmuera, s mg, 0.55 mmoles) en 30 mi de metanol se le añaden 1M. Se calienta la mezcla reaccionante a 80°C, se ma ción durante una hora y se concentra con vacío para tanol . Se extrae el residuo restante con acetato eúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, 4) , se filtran y se concentran con vacío, obtenié e de color amarillo. Se cromatografía el aceite na de 12 g de Si02 eluyendo con un 20 % de acetato 80% de hexanos, obteniéndose el 4- (5-fluor-lH nil) -4-propil-piperidina-l-carboxilato de tert-but n forma de sólido blanco, rendimiento = 76%.
Paso 5. (5-fluor-lH-indol-2-il) - (4-propil-pipe etanona Se disuelve el 4- (5-fluor-lH-indol-2-carbonil) - idina-l-carboxilato de tert-butilo, 162 mg, ólico 1 M y se agita a temperatura ambiente du con arreglo al proceso representado en el es ión X.
Esquema de reacción X Paso 1. 2-yodoquinolina Se obtiene la 2-yodoquinolina con arre dimiento de Kimber y col. (Tetrahedron _56, 3575 a solución de 2-cloroquinolina (10.0 g, 61.5 mm (100 mi) se le añaden el yoduro sódico (14 rma de sólido amarillo.
Paso 2. 4- (hidroxi-quinolin-2 -il-metil) -4 idina-l-carboxilato de tert-butilo A una solución de 2 -yodoquinolina (670 mg, 2.6 HF (10 mi) se le añade lentamente a 0°C el cí opil -magnesio (2,0 en THF, 1.6 mi, 3,2 mmo la mezcla reaccionante a 0°C durante 30 és se le añade lentamente una solución de 4-f -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (670 s) en THF (3 mi) . Se agita la mezcla reaccionan te 30 minutos y se calienta a temperatura ambi con una solución acuosa saturada de NH4C1 y s EtOAc . Se reúnen los extractos orgánicos, se l era, se secan con MgS04/ se filtran y se conc on reducida. Se purifica el residuo por croma (EtOAc del 0% al 20% en hexanos) , obteniéndos ionante a 100 °C durante 3 horas, se enfría a tem nte y se filtra a través de Celite, enjuaga . Se concentra el líquido filtrado y se purif tografía flash (EtOAc del 0% al 20% en h iéndose 124 mg (67%) de 4-propil-4- (quin nil) -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo en e incoloro.
Paso 4. (4 -propil -piperidin-4 - il ) -quinoli ona Se disuelve el 4-propil-4- (quinolina-2-ca idina-l-carboxilato de tert-butilo (124 mg, 0.32 a solución de HC1 1,0M anhidro en MeOH (5 mi) . ezcla reaccionante a temperatura ambiente dur y se concentra a presión reducida, obteniéndo ) del clorhidrato de la (4 -propil -piperidi lin-2-il-metanona en forma de sólido amarillo, Esquema de reacción Y Paso 1. 3- (3, 3-dimetil-butil) -3 - [ ( [b] tiofen-3-il) -hidroxi-metil] -pirrolidina-l-car rt-bu ilo Se mantiene en ebullición a reflujo durante 7 h oruro amónico. Se extrae la solución acuosa con tilo, se lava con salmuera y se seca con sulfat ro. Se separa el agente deshidratante y se conc ión orgánica a presión reducida. Se purifica el romatografía a través de gel de sílice (acetato 0 al 20% en hexano) , obteniéndose el 3-(3,3- ) -3- [ (5-fluor-benzo [b] tiofen- 3- il) -hidroxi-metil] lidina- 1-carboxilato de tert-butilo en forma d lla (0.13 g, 21%), EM = 436 [M+H] + .
Paso 2. 3 - (3 , 3 -dimetil -butil ) -3 - ( [b] tiofeno- 3 -carbonil ) -pirrolidina- 1-carboxilato -butilo Se obtiene el 3- (3 , 3 -dimetil -butil ) -3 - ( [b] tiofeno-3-carbonil) -pirrolidina-l-carboxilato -butilo a partir del 3- (3 , 3-dimetil-butil) -3- [ ( o [b] tiofen-3-il) -hidroxi-metil] -pirrolidina- 1-car Otros compuestos también obtenidos dimiento se recogen en la tabla 1.
Ejemplo 20 (7-fluor-benzo [b] tiofen-2-il) - [3- (tetrahidro-il) -pirrolidin-3 - il] -metanona La síntesis del compuesto de este ejemplo con arreglo al proceso representado en el ión Z. mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a -78°C hora y entonces se le añade una solución de 3-f ahidro-piran-4 - ilmetil) -pirrolidina-l-carboxilat -butilo (0.3 g, 1.01 mmoles) en tetrahidrofurano i) . Se agita la mezcla reaccionante a -78°C d , se trata con una solución acuosa saturada de co y se reparte entre acetato de etilo y una a saturada de cloruro amónico. Se lava la fase almuera, se seca con sulfato sódico anhidro, se oncentra a presión reducida. Se purifica el res tografía a través de gel de sílice (acetato de e al 45% en hexano) , obteniéndose el 3-[( [b] tiofen-2-il) -hidroxi-metil] -3- (tetrahidro-pir il) -pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo en sólido incoloro (0.138 g, 30%). EM = 450 [M+H]+.
Paso 2. 3- (7-fluor-benzo [b] tiofeno-2-carb Paso 3. (7-fluor-benzo [b] tiofen-2-il) - [3- (tet -4-ilmetil) -pirrolidin-3 -il] -metanona Se obtiene la (7-fluor-benzo [b] tiofen-2 ahidro-piran-4-ilmetil) -pirrolidin-3 - il] -metanon r del 3 - (7-fluor-benzo [b] tiofeno-2-carb ahidro-piran-4 - ilmetil) -pirrolidina- 1-carboxilat -butilo aplicando el procedimiento del paso 4 del M = 348 [M+H]+.
Otros compuestos también obtenidos por dimiento se recogen en la tabla 1.
Ejemplo 21 (4-cloro-5-metil-tiofen-2-il) - (3 -propil-pirrolid etanona La síntesis del compuesto de este ejemplo se con arreglo al proceso representado en el es ción AA.
Esquema de reacción AA Paso 1. 3- [ (4 , 5-dicloro-tiofen-2-il) -hidroxi-m l-pirrolidina- 1-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el 3- [ (4 , 5-dicloro-tiofen-2-il) - ] -3 -propil-pirrolidina-l-carboxilato de tert-b r del 2 , 3-dicloro-tiofeno y 3-formil-3 lidina-l-carboxilato de tert-butilo aplica dimiento del paso 1 del ejemplo 20.
Paso 2. 3- (4, 5 -dicloro-tiofeno-2 -carbonil ) -3 lidina-l-carboxilato de tert-butilo Se mantiene en ebullición a reflujo durante 2 h a del 3- [ (4 , 5-dicloro-tiofen-2-il) -hidroxi-m il-pirrolidina- 1-carboxilato de tert-butilo (0 mmoles) y óxido de manganeso (IV) (1.3 g, 12,7 olueno (20 mi) y se filtra a través de un e. Se lava el líquido filtrado con salmuera, se mezcla del 3- (4, 5-dicloro-tiofeno-2-carbonil) -lidina-l-carboxilato de tert-butilo (0.2 g, 0.512 tilboroxina (0.24 g, 1.91 mmoles) , carbonato potásico mmoles) y tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0) (0.06 s) en dioxano (10 mi) y se enfría a temperatura amb a la mezcla a través de Celite y se concentra el ado a presión reducida. Se purifica el residuo por crom vés de gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 10% en iéndose el 3- (4-cloro-5-metil-tiofeno-2-carbonil) -lidina-l-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido +Na: 394.
Paso 4. (4-cloro-5-metil-tiofen-2-il) - (3-propil-pirr etanona A una solución de 3- (4-cloro-5-metil-tiofeno-2-car l-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (0.16 g, 0.4 a mezcla de disolventes de metanol y diclorometano (3 Otros compuestos también obtenidos por este procedi en en la tabla 1.
E emplo 22 Formulaciones farmacéuticas Los preparados farmacéuticos para la administra sas vías se formulan del modo indicado en las tablas si rmino "ingrediente activo" o "principio activo" emplea s significa uno o varios compuestos de la fórmula I .
Composición para la administración oral Ingrediente % p/p principio activo 20,0 % lactosa 79,5 % estearato magnésico 0,5 % Se mezclan los ingredientes y se envasan en cáps ienen unos 100 mg cada una; una cápsula imadamente a una dosis diaria total.
Se combinan los ingredientes y se granulan utili vente, por ejemplo metanol . A continuación se lación y se prensa para obtener tabletas (que c 20 mg de principio activo) en una máquina idónea. Composición para la administración oral Ingrediente cantidad principio activo 1/0 g ácido fumárico 0,5 g cloruro sódico 2,0 g metil-paraben 0,15 g propil-paraben 0,05 g azúcar granulado 25,5 g sorbita (solución al 70 %) 12, 85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g saborizante 0, 035 mi colorante 0,5 mg Se disuelve el principio activo en una porción inyección. A continuación se añade una íente de cloruro sódico con agitación para conv ión en isotónica. Se completa el peso de la iendo el resto del agua para inyección, se f s de un filtro de membrana de 0,2 mieras y se e iciones estériles.
Formulación de supositorio Ingrediente % p/p principio activo 1,0 % polietilenglicol 1000 74,5 % polietilenglicol 4000 24,5 % Se funden los ingredientes juntos y se mezclan de vapor, se vierte la mezcla en moldes, con c un peso total de 2,5 g.
Formulación tópica Se combinan todos los ingredientes, excepto el lientan con agitación a unos 60 °C. Se añade una gua a 60°C con agitación vigorosa para emulsio dientes y después se añade una cantidad sufici para completar 100 g.
Formulaciones de nebulizador nasal Se preparan diversas suspensiones acuosas que c imadamente del 0,025 al 0,5 por ciento de p o como formulaciones de nebulizador nasa laciones contienen opcionalmente ingredientes in ejemplo celulosa microcristalina, carboximetil a, dextrosa y similares. Puede añadirse ídrico para ajustar el pH. Las formulaci ización nasal pueden administrarse mediante u rada de nebulización nasal, que entrega de 5 litros de formulación por actuación. Un program El ensayo de proximidad de centelleo (SPA) con el radioligando en una proximidad inmediata lleante de las esterillas (perlas) para estim on de la luz. En este ensayo, las membra enen los receptores se fijan previamente so illas SPA y se mide la fijación del radi iado sobre el transportador. La emisión de la rcionar a la cantidad de radioligando fij ligando sin fijar no produce señal debido a ha proximidad distante con respecto al foco cent a de transferencia energética) .
Se mantienen las células HEK-293 (Tatsumi y co harmacol . 3_0, 249-258, 1997) que expresan d le los hSERT recombinantes se mantienen con med lto contenido de glucosa con un 10% de FBS, 3 y 2 mM L-glutamina) y se incuban a 37°C con un 5% ron (medio de sedimentación para una ráfag dos) . Después se centrifuga el material homogen OOxg durante 15 minutos, a continuación se ap ido sobrenadante y se desecha y se suspende de e en amortiguador fresco. Después de una ifugación se rehomogeneíza el culote y se lle en final que se determina durante el ensa lo, las porciones de membrana se dividen e otas de 3 mg/ml (p/v) y se almacenan a -80 °C.
Para la determinación del valor IC50/Ki en un e imidad de centelleo se utilizan amortiguadore -HCI y 300 mM NaCl, (pH 7,4) . Se diluyen los co a invención de 10 mM a 0,1 nM FAC (curvas de 10 ciones log totales / semilog) en un aparato ek 2000 aplicando un programa de dilución e ués se transfieren los compuestos a ensayar (20 programa de recuento del ensayo de proxim lleo (margen de energía: bajo, modo de efi l, región A: 1,50-35,00, región B: 1,50-256,00, ecuento (min.) : 0,40, sustracción de fondo: cción de vida media: no, indicador atenuació acción de blanco de mapeo placa: No, reduc nía: Paro) .
Se calcula para cada compuesto ensayado e ición [ (recuento de compuesto por minuto (CPM ntración máxima - CPM no específico) /CPM total etermina la concentración que produce una inhibi (IC50) empleando una técnica de ajuste de curva n tiva con base de actividad /Xlfit aplicando la íente : max - min y = h min H-(/C50/x)w (3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona posee una imadamente 9,82 cuando se realiza el ensayo ito .
Ejemplo 24 Exploración de compuestos activos sobre el trans orepinefriña humano (hNET) utilizando un en midad de centelleo (SPA) Se utiliza este ensayo para determinar la afí ligandos con el transportador hNET por competició etina- [H3] . Al igual que en el ensayo de los h lo anterior, se fijan previamente las membra enen receptores sobre esterillas SPA y se ión del radioligando apropiado sobre el transp emisión de luz es proporcionar a la cant ligando fijado, mientras que el radioligando s oduce señal . nden de nuevo en PBS antes de utilizarse ración de la membrana.
Las membranas celulares se preparan utiliz iguador de preparación de membrana de 50 mM Las membranas se preparan a partir de un s lO9 células en total) . Se homogeneízan las célul ron (medio de sedimentación para una ráfag dos) . Después se centrifuga el material homogen 0 rpm durante 15 minutos, a continuación se a do sobrenadante y se desecha y se suspende de e en amortiguador fresco. Después de una ifugación se rehomogeneíza el culote y se lle en final que se determina durante el ensa lo, las porciones de membrana se dividen en otas de 3-6 mg/ml (p:v) y se almacenan a -80 °C. Para la determinación del valor IC50/Ki en un e ión en serie. Después se transfieren los comp ar (20 µ?/hoyo) y se les añade el radioligando O µ?/hoyo. Se preparan la membrana y las esfer reion de 10 ig : 0,7 mg, añadiéndose 0,7 illas PVT-WGA de Amersham (n° de cat . RPQ0282V) . A la placa de ensayo se le añaden 130 µ? de l embrana : esferillas. Se mantienen las mezclas e peratura ambiente durante una hora y después se aparato Packard TopCount LCS, con los ajustes g programa de recuento del ensayo de proxim elleo (margen de energía: bajo, modo de efi al, región A: 1,50-35,00, región B: 1,50-256,00 ecuento (min.) : 0,40, sustracción de fondo: ección de vida media: no, indicador atenuació racción de blanco de mapeo placa: No, reduc onía : Paro) . ífica, x = concentración (M) del compuesto ensa diente de Hill. Se determina la constante de dis hibición (Ki) de cada compuesto con arreglo al m -Prusoff y después se convierte en el logaritmo ) del valor Ki .
Utilizando el procedimiento anterior se constata estos de la invención tienen afinidad portador de norepinefriña humano. Por ejemplo, -lH-indol-5-il) - [ (s) -3- ( 3 -metil-butil ) -pirrolidi ona posee una pKi de aproximadamente 9,28 c iza el ensayo recién descrito .
Ejemplo 25 Exploración de compuestos activos sobre el trans opamina humano utilizando un ensayo de proxi elleo (SPA) Se utiliza este ensayo para determinar la afí células en los hoyos de las placas a r imadamente 30.000 células por hoyo (en PBS) , e 6 hoyos, recubiertos con Cell-Tak opaco, bla na el exceso de amortiguador de las placas as empleando un lavador de placas del tipo ELx40 Para la determinación del valor IC50/ i en un e midad de centelleo se utilizan el radi erina- [H3] (GBR 12909), de actividad específica: /mmol, concentración patrón: 400 nM y amortigua ris-HCl y 300 mM NaCl , (pH 7,4) . Se dilu estos de la invención de 10 mM a 0,1 nM FAC (c ntos, diluciones log totales / semilog) en un an Biomek 2000 aplicando un programa de dilu . Se dejan las mezclas en reposo a temperatura te 30 min y después se cuentan en un aparato unt LCS, con los ajustes genéricos del prog ando una técnica de ajuste de curva no lineal i ase de actividad /Xlfit aplicando la ecuación si max - min en la que max = fijación total, min = fija ífica, x = concentración (M) del compuesto ensa diente de Hill. Se determina la constante de dis hibición (Ki) de cada compuesto con arreglo al m -Prusoff y después se convierte en el logaritmo del valor Ki .
Utilizando el procedimiento anterior se constata estos de la invención tienen afinidad portador de dopamina humano. Por ejemplo, la dimetil-butil) -pirrolidin-3-il] - ( 7-fluor- 1H- indo ona posee una pKi de aproximadamente 9,2 cu za el ensayo recién descrito. ha empleando para ello una jeringuilla de cali iatamente después se colocan las ratas sobre s o de la cámara de observación. Se colocan esp a la cámara, con el fin de poder obser imentos la pata en la que se ha inyectado la fo egistra la duración del comportamiento nocifen animal mediante un observador ciego emple rizador de comportamiento automatizado. Se an ado las lamidas de la pata posterior así ida / levantamiento de la misma en recuadros d te un total de 60 min. La suma del tiempo ndo o sacudiendo en segundos desde el tiempo d e considera como fase inicial, mientras que para se toma la suma de segundos dedicados a lamer o ata entre los 15 y los 40 min. Se extrae una mu a . ducen en galerías subcutáneas, cuyo extremo ext en el cogote del cuello para el futuro acceso, cirugía se alojan las ratas por separado y se cuperen durante 4-5 días antes de iniciar el ens Se distenden el colon descendente y el recto med do a presión controlada de un globo flexible de m de longitud, situado alrededor de un tubo flex ica el globo, se inserta en el colon a través d cla encintando el catéter del globo en la bas . Se efectúa la distensión colorrectal (CRD) abri ta de solenoide que conduce a un recipiente de ión constante. Se controla la presión en el ínte y se hace un seguimiento continuo de la mism ositivo de control de presión. Se cuantifica la r orma de respuesta visceromotora (VMR) , una contra usculatura abdominal y de las extremidades post le a la C D (10, 20, 40 y 80 mm de Hg, 20 seg aparte) se obtienen en ratas conscientes, no de efectuar tratamiento alguno.
Se evalúan los compuestos tomando en considera os en las respuestas a la distensión d almente en un modelo de nocicepcion visceral ag odelo de hipersensibilidad de colon por tratami an en el interior del colon (1 mi, 25 mg/ml) , i 1 colon mediante una jeringuilla dosificadora i n profundidad de unos 6 cm. Cada uno de los imentales está formado por 8 ratas .
Nocicepcion visceral aguda: para evaluar los efe co en la nocicepcion visceral aguda se administ dosis de fármaco, vehículo o control positivo ( .mg/kg) después de que se hayan estabiliz estas de línea base; el seguimiento de las resp za la administración de 1 a 3 dosis de fármaco, trol positivo (morfina, 2.5 mg/kg) 4 horas des miento con zimosan y se hace el seguimiento estas a la distensión durante los siguientes 60- Ejemplo 28 Alodinia fría en ratas con lesión de cons ica del nervio ciático Se determinan los efectos de los compuestos ción en la alodinia fría aplicando el modelo d onstricción crónica (CCI) de dolor neuropático e 1 que se mide la alodinia fría en un baño de a un pavimento de placa metálica y una altura de 2,0 cm de una temperatura de 3-4°C (Gogas, K.R. esia 3, 1-8, 1997) .
En concreto se anestesian las ratas para la liza la trifurcación del nervio ciático y se c tamientos de pata asociados con la locomoción eacomodacion corporal. Las ratas que efectúan tamientos por min o más en los d días 4-7 post cirugía se considera que sufren la alodinia f izan para los estudios posteriores. En los os se administran por vía subcutánea (s. culo, el compuesto de referencia o los compue invención 30 min antes del ensayo. Se determi tos de la administración repetida de los compu invención en la alodinia fría al cabo de 14, la última dosis administrada oralmente del íente: administración oral (p.o.) del v esto de referencia o un compuesto de esta i ntervalos de -12 h (BID) durante 7 días.
La presente invención se ha descrito con refe formas específicas de ejecución de la misma, ce de las reivindicaciones anexas.
Se hace constar que con relación a r método conocido por la solicitante tica la citada invención, es el que resente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como ante ma como propiedad lo contenido en las si ndicaciones : 1. Compuesto de la fórmula I : caracterizado porque : R1 es : 4 -cloro- 3 -metil - fenilo; 2-amino-3 , 4-dicloro-fenilo) ; , 4 -dicloro-fenilo; 4 -cloro-3- (3 , 3 -dimetil -butoxi ) -fenilo 3 -benciloxi-4 -cloro-fenilo ; 7-fluor-lH- indol-5- ilo ; 3 -bencenosulfonil -4 -cloro-fenilo; -cloro-3- (2-fluor-fenoxi) -fenilo; -cloro-3- (4 -fluor-fenoxi) -fenilo; 4 -cloro- 3 -fenoxi-fenilo; 4 -bromo-3 -fenoxi- fenilo; 4 -amino-3 -cloro-5-fluor-fenilo; 4 -amino-3 -cloro-fenilo; 4-cloro-3- (4-trifluormetil-fenoxi) -fenilo; 3 -cloro-4 -metil-fenilo; naftalen-2-ilo; 4 -cloro-2 -fenoxi- fenilo ; fenilo; 3 -cloro-4 -metilamino-fenilo ; 4 -cloro-3 - fenoxi- fenilo ; 4-cloro-3- (2H-pirazol-3-il) -fenilo; 4-cloro-3- (metil-f nil-amino) -fenilo; -propil -pirrolidin-3 - ilo ; 3 - isobutil-pirrolidin-3- ilo ; 3 -etil-pirrolidin-3 -ilo ; (R) -3- (3-metil-butil) -pirrolidin-3 -ilo; (S) -3- (3-metil-butil) -pirrolidin-3 -ilo; (S) -3 -isobutil-pirrolidin-3 -ilo; (S) -3- (3 , 3-dimetil-butil) -pirrolidin-3-ilo; (R) - 3 - ( 3 , 3-dimetil-butil ) -pirrolidin-3 - ilo ; (S) -3 -propil-pirrolidin-3 -ilo; (R) -3 -propil-pirrolidin-3-ilo; (R) -2-propil-pirrolidin-2-il) -metanona; 4- (1-metil-ciclopropilmetil) -piperidin-4 -ilo; 4 - isobuti1 -piperidin-4 - ilo ; 4 -propil -piperidin-4 -ilo; 4- (2 -metoxi-2 -metil -propil ) -piperidin-4 - ilo ; 4- (3-metil-butil) -piperidin-4 - ilo ; (IR, 2R, 5R) -2-etil-8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] oc (IR, 2R, 5R) -2-butil-8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] o 3- (3 , 3-dimetil-butil) -piperidin-3 - ilo; (S) -3- (3 , 3-dimetil-butil) -piperidin-3 - ilo; ' o (R) -3- (3 , 3-dimetil-butil) -piperidin-3-il] -metano y en donde el compuesto se elige entre el grupo (4 -cloro-3 -metil-fenil) - [3 - (3,3 -dimetil-butil ) - lidin-3-il] -metanona; (2-amino-3 , 4 -dicloro-fenil ) - { (R) -3-isobutil-pirr ) -metanona; ( (IR, 2S, 4S) -2-butil-7-aza-biciclo [2.2.1] hept-2-i oro-fenil) -metanona; [4 -cloro-3 - (3 , 3-dimetil-butoxi) -fenil] - [3- (3 , 3 -d 1) -pirrolidin-3-il] -metanona; ) -pirrolidin-3 -il] -metanona; (3-benciloxi-4-cloro-fenil) - (3-propil-pirrolidin-ona ; [4 -cloro- 3- (3, 3 -dimetil-butoxi ) -fenil] - (3 -propil-lidin-3-il) -metanona; (4-cloro-2-fenoxi-fenil) - (3-isobutil-pirrolidin-3 ona ; [4-cloro-3- (tetrahidro-piran-4-ilmetoxi) -fenil] - ( l-pirrolidin-3 -il) -metanona; (4 -cloro-3 -trifluormetoxi-fenil) - (3-propil-pirrol etanona; (4-cloro-3-fenilsulfanil-fenil) - (3-propil-pirrol etanona; (3-bencenosulfonil-4 -cloro-fenil) - (3 -propil -pirr -metanona; [4-cloro-3- (2-fluor-fenoxi) -fenil] - (3 -propil -pir (4-amino-3-cloro-5-fluor-fenil) - [ (S) -3- (3-metil-b lidin-3-il] -metanona; (4-amino-3-cloro-5-fluor-fenil) - ( (S) -3-isobutil-lidin-3-il) -metanona; (4-amino-3-cloro-5-fluor-fenil) - ( (R) -3-isobutil-lidin-3-il) -metanona; (4-amino-3-cloro-5-fluor-fenil) - [ (S) -3- (3 , 3-dime ) -pirrolidin-3 - il] -metanona; (4-amino-3-cloro-5-fluor-fenil) - [ (R) -3- (3 , 3-dime ) -pirrolidin-3-il] -metanona; (4-amino-3-cloro-fenil) - ( (R) -3 -isobutil -pirrolid etanona ; (4-amino-3-cloro-fenil) - ( (S) -3-isobutil-pirrolid etanona; (4-cloro-3-fenoxi-fenil) - ( (S) -3-propil-pirrolidi ona ; idin-4-il] -metanona; (3-cloro-4-metil-fenil) - (4-isobutil-piperidin-4-i ona; naftalen-2-il- (4-propil-piperidin-4-il) -metanona; (3 , 4-dicloro-fenil) - [4- (2-metoxi-2 -metil -propil ) -idin-4-il] -metanona; (3-cloro-4-metil-fenil) - [4- (3-metil-butil) -piperi etanona ; (4-ciclopentilmetil-piperidin-4-il) - (3 , 4-dicloro-ona ; (4-cloro-2-fenoxi-fenil) - (4 -propil -piperidin-4 - i ona; (3 , 4-dicloro-fenil) - [4- (tetrahidro-piran-4 - ilmet idin-4-il] -metanona; (3 , 4 -dicloro- fenil) - [4- (tetrahidro- furan-2 -ilmet idin-4-il] -metanona; (3, 4 -dicloro-fenil) - ( (IR, 2R, 5R) -2-etil-8-aza- lo [3.2.1] oct-2 - il) -metanona ; (3 , 4-dicloro-fenil) - ( (IR, 2S, 5R) -2 -etil -8 -aza- lo [3.2.1] oct-2 -il) -metanona; [4-cloro-3- (2H-pirazol-3-il) -fenil] - (3 -propil-pi -metanona; [4-cloro-3- (metil-fenil-amino) -fenil] - (3-propil- idin-3-il) -metanona; (lH-indol-5-il) - ( (IR, 2R, 5R) -2-propil-8-aza- lo [3.2.1] oct-2 -il) -metanona; (3 ,4 -dicloro-fenil) - ( (1R,2R,5R) -2-etil-8-metil-8 ío [3.2.1] oct-2 -il) -metanona; ( (IR, 2R, 5R) -2-butil-8-metil-8-aza-biciclo [3.2.1] (3 , 4-dicloro-fenil) -metanona; (4-cloro-3-piridin-3-il-fenil) - ( 3 -propil-piperid etanona; idin-3-il] -metanona. 2. Compuesto, de conformidad con la reivindica terizado porque se elige entre el grupo formado (4-cloro-3-metil-fenil) - [3- ( 3 , 3 -dimetil-butil ) - lidin-3-il] -metanona; (2-amino-3 , 4-dicloro-fenil) - ( (R) -3 - isobutil -pirr -metanona; (7-fluor-lH-indol-5-il) - [3- (2-metoxi-2-metil-pro lidin-3-il] -metanona; (4 -cloro-2-fenoxi-fenil) - (3 - isobutil -pirrolidin-3 ona ; (4 -cloro-3 -trifluormetoxi -fenil ) - (3 -propil-pirro etanona ; [4-cloro-3- (2-fluor-fenoxi) -fenil] - (3 -propil-pir ) -metanona; [4-cloro-3- (4-fluor-fenoxi) -fenil] - (3-propil-pir (4-amino-3-cloro-5-fluor-fenil) - ( (R) -3-isobutil-lidin-3-il) -metanona; (4-amino-3-cloro-5-fluor-fenil) - [ (S) -3- (3 , 3-dimet ) -pirrolidin-3-il] -metanona; (4-amino-3-cloro-5-fluor-fenil) - [ (R) -3- (3 , 3-dimet ) -pirrolidin-3 - il] -metanona; (4-amino-3-cloro-fenil) - ( (R) -3-isobutil-pirrolidi etanona; (4-amino-3-cloro-fenil) - ( (S) -3-isobutil-pirrolidi etanona ; (4-cloro-3-fenoxi-fenil) - ( (S) -3 -propil -pirrolidi ona ; (4-cloro-3-fenoxi-fenil) - ( (R) -3 -propil -pirrolidi ona ; (4 -cloro-3 -fenoxi -fenil ) - (3-isobutil-pirrolidin-3 ona ; (3-cloro-4-metil-fenil) - [4- (3-metil-butil) -piperi etanona; (4-ciclopentilmetil-piperidin-4-il) - ( 3 , 4 -dicloro-ona ; (4 -cloro-2 -fenoxi-fenil ) - (4-propil-piperidin-4-il ona ; ( , 4-dicloro-fenil) - [4- (tetrahidro-piran-4 - ilmet idin-4-il] -metanona; (3,4-dicloro-fenil) - [4- (tetrahidro-furan-2-ilmet idin-4-il] -metanona; (3 -cloro-4 -metilamino- fenil) - (4 - isobutil -piperid etanona ; (4 -cloro-3-fenoxi-fenil) - (4 - isobutil -piperidin-4 ona ; (4-cloro-3-fenoxi-fenil) - (4-propil-piperidin-4-i ona ; idin-3-il] -metanona; y (3, 4 -dicloro-fenil) - [ (R) -3- (3 , 3 -dimetil-butil) -idin-3-il] -metanona. 3. El compuesto de la reivindicación 1, carac e se elige entre el grupo formado por: (4 -cloro- 3 -metil-fenil) - [3- (3 , 3 -dimetil -butil ) -lidin-3-il] -metanona; (2-amino-3 , 4 -dicloro-fenil) - ( (R) -3-isobutil-pi r -metanona; (7-fluor-lH-indol-5-il) - [3- (2 -metoxi-2 -metil-pro lidin-3-il] -metanona; (4-cloro-3-trifluormetoxi-fenil) - (3-propil-pirro etanona ; (4-bromo-3-fenoxi-fenil) - (3 -propil-pirrolidin-3 -ona ; (4-amino-3-cloro-5-fluor-fenil) - [ (R) -3- (3-metil- (4-amino-3-cloro-fenil) - ( (S) - 3 - isobutil -pirrol ) -metanona; (4-cloro-3-fenoxi-fenil) - ( (S) - 3 -propil -pirrol etanona ; (4-cloro-3-fenoxi-fenil) - ( (R) -3 -propil -pirrol e anona ; (4-cloro-3-fenoxi-fenil) - (3-isobutil-pirrolicl etanona (4-cloro-3-fenoxi-fenil) - ( (R) - 2 -propil -pirrol metanona ; ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) - [4- ( 1 -met i 1 - c iclopropi lme ridin-4-il] -metanona; (3 -cloro-4-metil-fenil) - ( 4 - i sobutil -piperidin nona ; naftalen- 2 - il - (4 -propil -piperidin-4 - il ) -metan ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) - [4- { 2 -metoxi - 2 -met i 1 -prop ( 3 -cloro-4 -metilamino- fenil ) - ( 4 - isobutil -pipe ) -metanona ; (4-cloro-3-fenoxi-fenil) - (4 - isobutil -piperidi e anona ; (4-cloro-3-fenoxi-fenil) - (4 -propil -piperidin- ona ; (3 , 4 -dicloro- fenil) - ( (1R,2S,5R) - 2 - isobuti 1 - 8 -cío [3.2.1] oct-2-il) -metanona ; (3 , 4 -dicloro- fenil) - ( ( IR, 2R, 5R) - 2 - et il - 8 - aza-clo [3.2.1] oct -2 - il ) -raetanona ; [4-cloro-3- ( 2H-pirazol - 3 - il ) -fenil] - (3-propil ridin- 3 - il ) -metanona ; y (3 ,4 -dicloro-fenil) - [3- ( 3 , 3 -dimetil -butil ) -ridin-3-il] -metanona. 4. El compuesto de la reivindicaci cterizado porque se elige entre el grupo forma I) -pirrolidin-3-il] -metanona; (4-amino-3-cloro-fenil) - ( (S) - 3 - isobut il -pirro ) -metanona; (4-cloro-3-fenoxi-fenil) - ( (S) - 3 -propi 1 -pirrol metanona ; (4~cloro-3-fenoxi-fenil) - ( 3 - isobutil -pirrolid metanona ; (3 , 4 -dicloro- fenil ) - [4- (1-metil-ciclopropilme ridin-4-il] -metanona; ( 3 -cloro-4 -met il - fenil ) - (4 - isobut il -piperidin nona ; naftalen- 2 - il - (4 -propil -piperidin-4 - il ) -metan (3,4 -dicloro- fenil) - [4- (2 -metoxi - 2 -met il -prop ridin-4-il] -metanona; (4 -ciclopentilmetil-piperidin-4 -il) - (3,4-dicl I ) -metanona ; ridin-3-il) -metanona. 5. Composiciones farmacéuticas caracte ue contienen un compuesto de conformid quiera de las reivindicaciones 1-4 y un vehíc vante farmacéuticamente aceptables. 6. Compuestos de conformidad con cualquiera indicaciones 1-4, caracterizados porque son como sustancias terapéuticas activas. 7. Compuestos de conformidad con cualquiera indicaciones 1-4, caracterizados porque son como sustancias terapéuticas activas destin amiento o la prevención de enfermedades asoci nhibición de la reabsorción de monoaminas . 8. Método para el tratamiento o la preven rmedades asociadas con la inhibición sorción de monoaminas, en particular p a reabsorción de monoaminas . 10. Uso de compuestos de conformidad con cua las reivindicaciones 1-4, para la fabrica camentos útiles para el tratamiento o la pre a depresión y/o la ansiedad.
MX2010013447A 2008-06-18 2009-06-08 Aril-cetonas como inhibidores de reabsorcion de monoaminas. MX2010013447A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7338708P 2008-06-18 2008-06-18
PCT/EP2009/056985 WO2009153178A2 (en) 2008-06-18 2009-06-08 Aryl ketone as mri

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2010013447A true MX2010013447A (es) 2010-12-22

Family

ID=41280432

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2010013447A MX2010013447A (es) 2008-06-18 2009-06-08 Aril-cetonas como inhibidores de reabsorcion de monoaminas.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20090318493A1 (es)
EP (1) EP2297096A2 (es)
JP (1) JP2011524396A (es)
KR (1) KR20110010783A (es)
CN (1) CN102066320A (es)
AR (1) AR072163A1 (es)
AU (1) AU2009259492A1 (es)
BR (1) BRPI0914160A2 (es)
CA (1) CA2728373A1 (es)
IL (1) IL209623A0 (es)
MX (1) MX2010013447A (es)
TW (1) TW201002695A (es)
WO (1) WO2009153178A2 (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130267699A1 (en) 2011-06-24 2013-10-10 California Institute Of Technology Quaternary heteroatom containing compounds
US8822679B2 (en) * 2011-06-24 2014-09-02 California Institute Of Technology Quaternary heteroatom containing compounds
US9518034B2 (en) 2013-10-14 2016-12-13 California Institute Of Technology Synthesis of chiral enaminones, their derivatives, and bioactivity studies thereof
US10421696B2 (en) 2014-12-18 2019-09-24 California Institute Of Technology Enantioselective synthesis of α-quaternary mannich adducts by palladium-catalyzed allylic alkylation
WO2016160579A1 (en) 2015-03-27 2016-10-06 Stoltz Brian M Asymmetric catalytic decarboxylative alkyl alkylation using low catalyst concentrations and a robust precatalyst
DK3336088T3 (da) 2015-08-14 2021-06-28 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Tech Co Ltd Krystalform af orexinreceptorantagonistforbindelse, og fremgangsmåde til fremstilling og anvendelse af denne
WO2017156239A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 California Institute Of Technology Compositions and methods for acylating lactams
EP3480190B1 (en) 2017-11-01 2023-01-04 California Institute of Technology Methods for enantioselective allylic alkylation of esters, lactones, and lactams with unactivated allylic alcohols
US11214568B2 (en) 2018-10-18 2022-01-04 California Institute Of Technology Gem-disubstituted pyrrolidines, piperazines, and diazepanes, and compositions and methods of making the same
CN110642880B (zh) * 2019-10-11 2021-12-31 长沙麓兴生物科技有限公司 一种氮未取代吡唑和吲唑类硼酸的制备方法
CN114014792B (zh) * 2021-12-15 2024-01-26 沈阳海诺威医药科技有限公司 一种7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2h-吲哚-2-酮的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2248018A (en) * 1939-03-30 1941-07-01 Winthrop Chem Co Inc 4-aryl-piperidine-ketones and a process of preparing them
US4341698A (en) * 1979-06-21 1982-07-27 Richardson-Merrell Inc. Enkaphalin derivatives
US4443451A (en) * 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
US20020151712A1 (en) * 1999-09-14 2002-10-17 Nan-Horng Lin 3-pyrrolidinyloxy-3'-pyridyl ether compounds useful for controlling chemical synaptic transmission
CA2389049A1 (en) * 1999-09-27 2001-04-05 Georgetown University Dopamine transporter inhibitors and their use
US6569887B2 (en) * 2001-08-24 2003-05-27 Dov Pharmaceuticals Inc. (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake
WO2003017972A2 (en) * 2001-08-27 2003-03-06 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Multi-component polymeric systems with reverse thermal gelation behaviour (e.g. peo-ppo copolymers)
US20040034019A1 (en) * 2002-08-08 2004-02-19 Ronald Tomlinson Piperazine and piperidine derivatives
AU2004283842A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag CCR3 receptor antagonists
GT200500375A (es) * 2004-12-20 2006-11-28 Derivados de piperidina y su uso como agentes antiinflamatorios
PT2354124E (pt) * 2006-12-19 2013-04-09 Hoffmann La Roche Derivados de heteroaril-pirrolidinilo e piperidinil-cetona

Also Published As

Publication number Publication date
EP2297096A2 (en) 2011-03-23
CN102066320A (zh) 2011-05-18
WO2009153178A3 (en) 2010-05-27
JP2011524396A (ja) 2011-09-01
AR072163A1 (es) 2010-08-11
AU2009259492A1 (en) 2009-12-23
US20090318493A1 (en) 2009-12-24
BRPI0914160A2 (pt) 2019-09-24
TW201002695A (en) 2010-01-16
IL209623A0 (en) 2011-02-28
KR20110010783A (ko) 2011-02-07
CA2728373A1 (en) 2009-12-23
WO2009153178A2 (en) 2009-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2010013447A (es) Aril-cetonas como inhibidores de reabsorcion de monoaminas.
CN101563319B (zh) 杂芳基吡咯烷基和哌啶基甲酮衍生物
CA2997382C (en) Substituted amino triazoles useful as human chitinase inhibitors
JP7128811B2 (ja) アルファｖインテグリン阻害剤としてのアゾールアミドおよびアミン
EP1178982B1 (en) Heterocyclic substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents
US20080090798A1 (en) Heterocyclic Substituted Aminoazacycles Useful as Central Nervous System Agents
RU2466991C2 (ru) β-ЛАКТАМИЛЗАМЕЩЕННЫЕ АНАЛОГИ ФЕНИЛАЛАНИНА, ЦИСТЕИНА И СЕРИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ ВАЗОПРЕССИНА
TW200951123A (en) Pyrrolidine ether derivatives as NK3 receptor antagonists
CA2615209A1 (en) Mc4r-ag0nists for the treatment of urinary tract dysfunction
US20090227601A1 (en) Bradykinin 1 Receptor Antagonists
ES2356098T3 (es) Derivados de arilpiperazina y usos de los mismos.
CN109563084A (zh) 作为htra1抑制剂的新型三氟甲基丙酰胺衍生物
US7153868B2 (en) N-(3-(4-substituted-1-piperidinyl)-1-phenylpropyl) substituted sulfonamides as NK-3 receptor antagonists
WO2011067219A1 (en) Diphenyl azepine derivatives as monoamine reuptake inhibitors
MX2012005734A (es) Derivados de tetrahidroquinolina indol como inhbidores de la reabsorcion de monoamina.
EP2167509A1 (en) Piperazine and ý1,4¨diazepan derivatives as nk antagonists
MX2008006988A (es) Antagonistas de recetor de bradiquinina 1
CN105189498A (zh) 作为janus激酶抑制剂的孪位取代的氰基乙基吡唑并吡啶酮

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal