MX2008006988A

MX2008006988A - Antagonistas de recetor de bradiquinina 1

Info

Publication number: MX2008006988A
Application number: MXMX/A/2008/006988A
Authority: MX
Inventors: Jeffrey Chen Jian; Zhu Jiawang; Qian Wenyuan; Brooks Human Jason
Original assignee: Amgen Inc; Jeffrey Chen Jian; Brooks Human Jason; Qian Wenyuan; Zhu Jiawang
Priority date: 2005-12-07
Filing date: 2008-05-30
Publication date: 2008-09-02

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos y derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor de bradiquinina B1.

Description

ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE BRADIQUININA 1 CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se dirige a compuestos que son antagonistas de receptor de bradiquinina 1, composiciones que comprenden los mismos, y métodos para tratar enfermedades mediadas por el receptor de bradiquinina 1 tales como trastornos relacionados con inflamación, incluyendo dolor.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Más de dos millones de personas en los Estados Unidos solo son incapacitados por dolor crónico en cualquier día (T. Jessell & D. Kelly, Pain and Analgesia en PRINCIPLES de NEURAL SCIENCE, tercera edición (E. Kandel, J. Schwartz, T. Jessell, eds., (1991)). Desafortunadamente, los tratamientos actuales para el dolor son solamente parcialmente efectivos, y muchos causan alteración del estilo de vida, debilitamiento, y/o efectos secundarios peligrosos. Por ejemplo, los fármacos anti-inflamatorios no esteroides ("NSAID") tales como aspirina, ibuprofeno, e indometacina son moderadamente efectivos contra dolor inflamatorio pero también son renalmente tóxicos, y altas dosis tienden a causar irritación gastrointestinal, ulceración, sangrado, riesgo cardiovascular incrementado, y confusión. Los pacientes tratados con opioides frecuentemente experimentan Ref. 193242 confusión y constipación, y el uso de opioide a largo plazo está asociado con la tolerancia y dependencia. Los anestésicos locales tales como locaína y mixelitina simultáneamente inhiben el dolor y causan pérdida de sensación normal. Además, cuando se usan sistemáticamente, los anestésicos locales están asociados con efectos cardiovasculares adversos. Por consiguiente, actualmente existe una necesidad no cumplida en el tratamiento de dolor crónico. El dolor es una percepción basada en señales recibidas del ambiente y transmitidas e interpretadas por el sistema nervioso (para revisión, véase M. Millan, Prog. Neurobiol. 57: 1-164 (1999)). Los estímulos nocivos tales cerno calor y tacto causan que los receptores sensoriales especializados en la piel envíen señales al sistema nervioso central ("SNC"). Este proceso es llamado nocicepción, y las neuronas sensoriales periféricas que la median son nociceptores . Dependiendo de la resistencia de la señal de los nociceptores y la abstracción y elaboración de esta señal por el SNC, una persona puede o no puede experimentar un estímulo nocivo como doloroso. Cuando la percepción de dolor de uno es apropiadamente calibrada a la intensidad del estímulo, el dolor sirve a su función protectora propuesta. Sin embargo, ciertos tipos de daño de tejido causan un fenómeno, conocido como hiperalgesia o pronocicepción, en el cual los estímulos relativamente inocuos son percibidos como intensivamente dolorosos debido a que los umbrales de dolor de la persona se han disminuido. Tanto la inflamación como daño del nervio pueden inducir hiperalgesia. Por consiguiente, las personas afligidas con condiciones inflamatorias, tal como quemada de sol, osteoartritis, colitis, carditis, dermatitis, miositis, neuritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades vasculares de colágeno (las cuales incluyen artritis reumatoide y lupus) y similares, frecuentemente experimentan sensaciones mejoradas de dolor. De manera similar, trauma, cirugía, amputación, abscesos, causalgia, enfermedades vasculares de colágeno, enfermedades desmielinizantes, neuralgia trigeminal, cáncer, alcoholismo crónico, apoplejía, síndrome de dolor talámico, diabetes, infecciones de herpes, síndrome de inmunodeficiencia adquirida ("SIDA"), toxinas y quimioterapia causan lesiones nerviosas que resultan en dolor. Así como los mecanismos por los cuales los nociceptores transducen las señales externas bajo condiciones normales e hiperalgésicas llegan a ser mejor entendidos, los procesos implicados en hiperalgesia se pueden dirigir para inhibir la disminución del umbral de dolor y por lo cual reducen la cantidad de dolor experimentado. La bradiquinina (BK) y el péptido relacionado, calidina (Lys-BK) median las acciones fisiológicas de las quininas en los sistemas cardiovasculares y renales. Sin embargo, los péptidos activos, BK y calidina, son degradados rápidamente por peptidasas en el plasma y otros fluidos biológicos y por aquellos liberados de una variedad de células, de modo que la vida media de BK en plasma se reporta que es aproximadamente 17 segundos (1) . La Bk y calidina son rápidamente metabolizadas en el cuerpo por carboxipeptidasa N, la cual remueve el residuo arginina carboxiterminal para generar des-Arg BK o des-Arg calidina. La des-Arg-calidina está entre las quininas predominantes en el hombre y media las acciones patofisiológicas de las quininas en el hombre.

Además de ser un péptido pro-inflamatorio muy potente, la des-Arg-BK o des-Arg-calidina es conocida por inducir la vasodilatación, permeabilidad vascular, y broncoconstricción (para revisión, véase Regoli and Barabe, Pharmacological Rev, 32(1), 1-46 (1980)). Además, la des-Arg-BK y des-Arg-calidina parecen ser mediadores particularmente importantes de la inflamación y dolor inflamatorio así como también están involucradas en el mantenimiento del mismo. También existe un cuerpo de evidencia considerable que implica la sobre-producción de des-Arg-calidina en condiciones en las cuales el dolor es una característica predominante tal como choque séptico, artritis, anginas, y migraña. Los receptores de membrana que median las acciones peyotrópicas de quininas son de dos clases distintas, designados Bl y B2. Ambas clases de receptores se han clonado y secuenciado de una variedad de especies, incluyendo el hombre (Menke, et al, J. Biol. Chem. 269, 21583-21586 (1994); Hess et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 184, 260-268 (]992)) . Son receptores acoplados a la proteína G típicos que tienen siete regiones expandidas de membrana putativas. En varios tejidos, los receptores de BK son acoplados a cada segundo mensajero conocido. Los receptores B2, los cuales tienen una afinidad mayor para BK, parecen ser la forma más frecuente de receptor de bradiquinina. Esencialmente todas las respuestas fisiológicas normales y muchas respuestas patofisio-lógicas a bradiquinina son mediadas por los receptores B2. Los receptores Bl, por otra parte, tienen una mayor afinidad para des-Arg-BK comparado con BK, mientras que des-Arg-BK es inactiva a los receptores B2. Además, los receptores B no son normalmente expresados en la mayoría de los tejidos. Su expresión es inducida en el daño de tejido o lesión así como en ciertos tipos de inflamación crónica o ataque sistémico (F. Marceau, et al., Immunopharmacology, 30, 1-26 (1995)). Además las respuestas mediadas por los receptores Bl son sobre-reguladas de un nivel nulo después de la administración de lipopolisacárido (LPS) bacteriano o citocinas inflamatorias en conejos, ratas, y cerdos. Las propiedades que inducen dolor de las quininas acopladas con la expresión inducible de receptores Bl hacen al receptor Bl un objetivo interesante en el desarrollo de agentes anti-inflamatorios, antinociceptivos, antihiperalgésicos y analgésicos que se pueden dirigir específicamente a tejidos lesionados con acciones mínimas en tejidos normales. Ciertos compuestos se han descrito como artagonistas de bradiquinina. La WO 03/07958, publicada el 30 Enero 2003, describe tetrahidroquinoxalinas . Las dihidroquinoxalinonas se describe en un comunicado de JACS. Las piperazin-2 , 3, 5-trionas se describen en Tet. Lett., 40, 7557-7560 (1999). La solicitud Europea 641779, publicada el 8 Marzo 1995, describe 3, 6-dioxopiperazinas como inhibidores de agregación de plaqueta. Claramente, existe una necesidad de nuevos tratamientos seguros y efectivos para inflamación y dolor. Tales agentes se proporcionan en la presente invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, esta invención se dirige a un compuesto de fórmula (I) : (I) en donde : R es hidrógeno o alquilo; R1 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con Ra, Rb, y Rc independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, ciano, alquilamino, dialquilamino, o alcoxi; R2 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o aminoalquilo; R3 es heterociclilo puenteado, cicloalquilo puenteado en donde heterociclilo puenteado o cicloalquilo puenteado es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo; o R3 es un grupo de fórmula (a) donde : n es 0, 1, 2, ó 3; Y es -CH2- o -NH-; Z es -C(O) -, -C(=NOH) , -CONH-, -O-, -C(0)0-, -S-, - SO-, -S02-, -NH-, o -CH2~; R , R , y R son independientemente seleccionados de hadrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, ai coxialquiloxi, hidroxialquilo, hidroxialquiloxi, ammoalquilo, ammoalcoxi, carboxialquilo, ai coxicarbonilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, c: cloalquilalquilo, amino, a ino monosustituido, ammo di sustituido, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaralquilo, heteroaralquiloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilalquilo o heterociclilalquiloxi donde el anillo aillo, heteroaplo, o heterociclilo en R4, R5, y R6 es opcionalmente sustituido con Rd, Re, y Rf independientemente seleccionado de alquilo, halo, alcoxi, haloalquilo, hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, haloalcoxi, o ciano; y R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo; o R4 y R7, cuando se unen al mismo átomo de carbono, pueden combinarse conjuntamente con el átomo de carbono al cual se unen para formar un cicloalquilo de (C3-C8) monociclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido con Rd, Re, y Rf como se definió anteriormente; o un anillo heterociclilo monocíclico saturado o insaturado que contiene tres a seis átomos en el anillo en donde uno o dos átomos del anillo se seleccionan de -C(0)-, -C(=N0H), -0-, -S-, -SO-, -S02-, o -NH- y en donde el anillo heterociclilo es sustituido con Rm, Rn y R° donde Rm y Rn son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, carboxi, o alcoxicarbonilo y R° es seleccionado de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, alcoxialquiloxi, hidroxialquilo, hidroxialquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaralquilo, heteroaralquiloxi , heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilalquilo o heterociclilalquiloxi y donde el anillo arilo, heteroarilo, o heterociclilo en R° es opcionalmente sustituido con Rd, Re, y Rf como se definió anteriormente; siempre que cuando Y y Z son -CH2- y R4 y R7 no formen un anillo cicloalquilo o heterociclilo, entonces al menos uno de R4, R5, R6, R7, y R8 no es hidrógeno; o R y R3 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman heterociclilo monocíclico o heterocicloamino espiro cada uno de los cuales es sustituido con Rg, Rh, y R1 independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, alcoxialquiloxi, hidroxialquilo, hidroxialquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaralquilo, heteroaralquiloxi , heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilalquilo o heterociclilalquiloxi donde el anillo arilo, heteroarilo, o heterociclilo en Rg, Rh, y R1 es opcionalmente sustituido con X , Rk, o R1 independientemente seleccionados de alquilo, halo, alcoxi, haloalquilo, hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, haloalcoxi, o ciano siempre que cuando R2 y R3 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen formen heterociclilo monocíclico, entonces al menos uno de Rg, Rh, y R1 no es hidrógeno; o un N-óxido; y/o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable siempre que: (i) cuando R es hidrógeno, R1 es 3,4-diclorofenilo entonces R2 y R3 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen no forman 2- y 3-fenilpirrolidin-1-ilo, 2- y 3-bencilpirrolidin-l-ilo, 2-fenilpiperidin-1-ilo, 4-fenilpiperidin-1-ilo, 4-fenilpiperazin-1-ilo, 2-, 3- y 4-hidroximetilpiperidin-1-ilo, 2-, 3-, y 4-bencilpiperidin-l-ilo, 2-, 3- y 4-metilpiperidin-l-ilo, 3-fenilpiperidin-1-ilo, azabiciclo [3.2.2 ] non-3-ilo, azabiciclo [3.2.1 ] oct-6-ilo, 1,3, 3-trimetilazabiciclo [3.2.1]oct-6-ilo, 2-fenilazepin-l-ilo, 4- (piridin-2-il ) piperazin-1-ilo, 3-, o 4-(cianometil ) piperazin-1-ilo, 4-hidroxiazepan-l-ilo, o 4-hidroxi-4-metilazepan-l-ilo (ii) cuando R es hidrógeno, R1 es 4-metilfenilo entonces R2 y R3 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen no forman 4- (2-hidroxietil)piperazin-l-ilo, 2- ( 4-metoxicarbonilfenil )pirrolidin-l-ilo, 2- ( -metoxicarbonilfenil)piperidin-l-ilo, 2- (4-hidroximetilfenil) piperidin-1-ilo, 4- (4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-ilo, 4- (4-fenilpiperidin-l-il)piperidin-l-ilo, 2- (4-piperidin-l-ilmetilfenil) piperidin-1-ilo, o 5-oxa-2-aza-biciclo [2.2.1] heptan-2-ilo (iii) cuando R es hidrógeno, R1 es 2 , 3-diclorofenilo, entonces R2 y R3 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen no forman 4-bencilpiperazin-l-ilo, 2-fenilpirrolidin-1-ilo, 2- (4-piperidin-l-iÍmetilfenil) piperidin-1-ilo, 2-(3-piperidin-l-ilmetilfenil) piperidin-1-ilo, 2-(4-piperidin-l-ilmetilfenil) pirrolidin-1-ilo, 2-(3-piperidin-l-ilmetilfenil ) pirrolidin-1-ilo, o 2-fenilpiperidin-1-ilo (iv) cuando R es hidrógeno, R1 es 4-metilfenilo, y R2 es hidrógeno entonces R3 no es l-bencilpiperidin-4-ilo, 2-, 3-, y 4-me~ilciclohexilo, 2-, 3-, y 4-hidroxiciclohexilo, 2-benciloxiciclohexilo, 2-etiloxicarbonilciclohexilo, triciclo [3.3.1.1-3, 7 ] dec-1-ilo, 3- hi droxitriciclo [3.3.1.1-3, 7 ] dec-1-ilo, admant-1-ilo, o 2- o 3-hidroximetilciclohexilo, y (v) cuando R es hidrógeno, R1 es 2 , 5-dimetilfenilo, y R2 es hidrógeno entonces R3 no es 2-metilciclohexilo. En un segundo aspecto, esta invención se dirige a un compuesto de Fórmula (la) : (la) en donde : R es hidrógeno o alquilo; R1 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con Ra, Rb, y Rc independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, o halo; R2 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o aminoalquilo; R3 es heterociclilo puenteado, cicloalquilo puenteado en donde heterociclilo puenteado, o cicloalquilo puenteado es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo; o R3 es un gppo de fórmula (a) : (a) dcnde: n es O, 1 , 2, o 3; Z es -C(O)-, -C(=NOH), -CONH-, -O-, -C(0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -NH-, o -CH2-; y R4, R5, y R6 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, alcoxialquiloxi, hidroxialquilo, hidroxialquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaralquilo, heteroaralquiloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, he terociclilalquilo o heterociclilalquiloxi donde el anillo arilo, heteroarilo, o heterociclilo en R4, R5, y R6 es opcionalmente sustituido con Rd, Re, y Rf independientemente seleccionados de alquilo, halo, alcoxi, haloalquilo, hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, haloalcoxi, o ciano; siempre que cuando Z es -CH2- entonces al menos uno de R4, R5, y R6 no es hidrógeno; o R2 y R3 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman heterociclilo monocíclico sustituido con R9, Rh, y R1 independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, alcoxialquiloxi, hidroxialquilo, hidroxialquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaralquilo, heteroaralquiloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilalquilo o heterociclilalquiloxi donde el anillo arilo, heteroarilo, o heterociclilo en R9, Rh, y R1 es opcionalmente sustituido con R] , Rk, y R1 independientemente seleccionado de alquilo, halo, alcoxi, haloalquilo, hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, haloalcoxi, o ciano siempre que al menos uno de R9, Rh, y R1 no sea hidrógeno; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable siempre que (i) cuando R es hidrógeno, R1 es 3, 4-diclorofenilo entonces R2 y R3 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen no formen 2- y 3-fenilpirrolidin-1-ilo, 2- y 3-bencilpirrolidin-1-ilo, 2-fenilpiperidin-1-ilo, 4-fenilpiperidin-1-ilo, 4-fenilpiperazin-1-ilo, 2-, 3- y 4-hidroximetilpiperidin-1-ilo, 2-, 3-, y 4-bencilpiperidin-l- ilo, 2-, 3- y 4-metilpiperidin-l-ilo, 3-fenilpiperidin-1-ilo, azabiciclo[3.2.2] non-3-ilo, azabiciclo[3.2.1] oct-6-ilo, 1,3, 3-trimetilazabiciclo [3.2.1]oct-6-ilo, 2-fenilazepin-l-ilo, 4- (piridin-2-il ) piperazin-1-ilo, 3-, o 4-(cianometil ) piperazin-1-ilo, 4-hidroxiazepan-l-ilo, o 4-hidroxi-4-metilazepan-l-ilo (ii) cuando R es hidrógeno, R1 es 4-metilfenilo entonces R2 y R3 con untamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen no formen 4- (2-hidroxietil) piperazin-1-ilo, 2- (4-metoxicarbonilfenil) pirrolidin-1-ilo, 2- (4-metoxicarbonilfenil) piperidin-1-ilo, 2- ( 4-hidroximetilfenil )piperidin-l-ilo, 4-( 4 -metilpiperazin-1-il)piperidin-l-ilo, 4- (4-fenilpiperidin-l-il)piperidin-l-ilo, 2- ( 4-piperidin-l-ilmetilfenil ) piperidin-1-ilo, o 5-oxa-2-aza-biciclo [2.2.1] heptan-2-ilo (iii) cuando R es hidrógeno, R1 es 2, 3-diclorofenilo, entonces R2 y R3 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen no formen 4-bencilpiperazin-l-ilo, 2-fenilpirrolidin-1-ilo, 2- ( 4-piperidin-l-ilmetilfenil)piperidin-l-ilo, 2-(3-piperidin-l-ilmetilfenil ) piperidin-1-ilo, 2- ( 4-piperidin-l-il etilfenil)pirrolidin-l-ilo, 2-(3-piperidin-l-ilmetilfenil) pirrolidin-1-ilo, o 2-fenilpiperidin-1-ilo (iv) cuando R es hidrógeno, R1 es 4-metilfenilo, y R2 es hidrógeno entonces R3 no es l-bencilpiperidin-4-ilo, 2-, 3-, y 4-metilciclohexilo, 2-, 3-, y 4-hidroxiciclohexilo, 2- benciloxiciclohexilo, 2-etiloxicarbonilciclohexilo, triciclo[3.3.1.1~3,7]dec-l-ilo, 3-hidroxitriciclo [ 3.3.1.1-3, 7 ] dec-1-ilo, admant-1-ilo, o 2- o 3-hidroximetilciclohexilo, y (v) cuando R es hidrógeno, R1 es 2, 5-dimetilfenilo, y R2 es hidrógeno entonces R3 no es 2-metilciclohexilo. En un tercer aspecto, esta invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En un cuarto aspecto, esta invención se dirige a un método para tratar una enfermedad en un paciente mediada por el receptor Bl que comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Específicamente, los compuestos de la presente invención podrían ser útiles en el tratamiento de un trastorno tal como dolor agudo, dolor dental, dolor de espalda, dolor de espalda baja, dolor por traumatismo, dolor quirúrgico, dolor resultante de amputación o abscesos, causalgia, fibromialgia, enfermedades desmielinizantes, neuralgia trigeminal, cáncer, alcoholismo crónico, apoplejía, síndrome de dolor talámico, diabetes, síndrome de inmunodeficiencia adquirida ("SIDA"), toxinas y quimioterapia, dolor de cabeza general, migraña, cefalalgia histamínica, síndromes no vasculares y vasculares mezclados, dolor de cabeza por tensión, inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, lupus, osteoartritis, trastornos de intestino inflamatorio, trastornos de ojo inflamatorios, trastornos de vejiga inestables o inflamatorios, psoriaris, enfermedades de la piel con componentes inflamatorios, quemadura de sol, carditis, dermatitis, miositis, neuritis, enfermedades vasculares de colágeno, condiciones inflamatorias crónicas, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor por neuropatía diabética, dolor simpatéticamente mantenido, síndromes de diferenciación, asma, rinitis alérgica o vasomotriz, daño o disfunción de tejido epitelial, herpes simple, neuralgia post-herpética, disturbios de motilidad visceral en regiones respiratorias, genitourinarias, gastrointestinales o vasculares, heridas, quemaduras, reacciones alérgicas de la piel, pruritis, vitíligo, trastornos gastrointestinales generales, colitis, enfermedad inflamatoria de intestino, ulceración gástrica, úlceras duodenales, síndrome de dolor talámico, diabetes, toxinas y quimioterapia, choque séptico, y trastornos bronquiales . En un quinto aspecto, esta invención se dirige al uso de uno o más compuestos de la presente invención en la 1! manufactura de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por Bl tal como dolor agudo, dolor dental, dolor de espalda, dolor de espalda baja, dolor por traumatismo, dolor quirúrgico, dolor resultante de amputación o abscesos, causalgia, fibromialgia, enfermedades desmielinizantes, neuralgia trigeminal, cáncer, alcoholismo crónico, apoplejía, síndrome de dolor talámico, diabetes, síndrome de inmunodeficiencia adquirida ("SIDA"), toxinas y quimioterapia, dolor de cabeza general, migraña, cefalalgia histamínica, síndromes no vasculares y vasculares mezclados, dolor de cabeza por tensión, inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, lupus, osteoartritis, trastornos de intestino inflamatorio, trastornos de ojo inflamatorios, trastornos de vejiga inestables o inflamatorios, psoriaris, enfermedades de la piel con componentes inflamatorios, quemadura de sol, carditis, dermatitis, miositis, neuritis, enfermedades vasculares de colágeno, condiciones inflamatorias crónicas, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor por neuropatía diabética, dolor simpatéticamente mantenido, síndromes de diferenciación, asma, rinitis alérgica o vasomotriz, daño o disfunción de tejido epitelial, herpes simple, neuralgia post-herpética, disturbios de motilidad visceral en regiones respiratorias, genitourinarias, gastrointestinales o vasculares, heridas, quemaduras, reacciones alérgicas de la piel, pruritis, vitíligo, trastornos gastrointestinales generales, colitis, enfermedad inflamatoria de intestino, ulceración gástrica, úlceras duodenales, síndrome de dolor talámico, diabetes, toxinas y quimioterapia, choque séptico, y trastornos bronquiales .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones : A menos que se establezca de otra forma, los siguientes términos usados en la especificación y reivindicaciones se definen para los propósitos de esta Solicitud y tienen el siguiente significado: "Alquilo" significa a radical hidrocarburo monovalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo (incluyendo todas las formas isoméricas), pentilo (incluyendo todas las formas isoméricas), y similares. "Alquileno" significa a radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono a menos que se establezca de otra forma por ejemplo, metileno, etileno, propileno, 1- metilpropileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, y similares . "Alcoxi" significa un radical -OR donde R es alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, o 2-propoxi, n-, iso-, o terc-butoxi, y similares . "Alcoxialquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituidos con al menos un alcoxi grupo, preferiblemente uno o dos grupos alcoxi, como se definió anteriormente, por ejemplo, 2-metoxietilo, 1-, 2-, o 3-metoxipropilo, 2-etoxietilo, y similares. "Alcoxialquiloxi" significa un radical -OR donde R es alcoxialquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, metoxietoxi, 2-etoxietoxi, y similares. "Aminoalquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituidos con al menos uno, preferiblemente uno o dos, -NRR' donde R es hidrógeno, alquilo, o acilo y R' es seleccionado de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o haloalquilo por ejemplo, aminometilo, amínoetilo, 1, 3-diaminopropilo, dimetilaminometilo, dietilaminoetilo, acetilaminopropilo, y similares. "Aminoalcoxi" significa un radical -OR donde R es aminoalquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, 2-aminoetoxi, 2-dimetilaminopropoxí , y similares. "Acilo" significa un radical -C(0)R donde R es alquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, acetilo, trifluoroacetilo, benzoilo, y similares. "Alcoxicarbonilo" significa un radical -C(0)0R donde R es alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y similares. "Alcoxicarbonilalquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituidos con al menos un grupo alcoxicarbonilo, preferiblemente uno o dos grupos alcoxicarbonilo, como se definió anteriormente, por ejemplo, 2-metoxicarboniletilo, 1-, 2-, o 3-etoxicarbonilpropilo, 2-etoxicarboniletilo, y similares. "Arilo" significa un radical hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico monovalente de 6 a 12 átomos en el anillo por ejemplo, fenilo o naftilo. "Aralquilo" significa un radical - (alquileno) -R donde R es arilo como se definió anteriormente.

"Ariloxi" significa un radical -OR donde R es arilo como se definió anteriormente, por ejemplo, fenoxi, y similares . "Aralquiloxi" significa un radical -O- (alquileno) -R donde R es arilo como se definió anteriormente por ejemplo, benciloxi . "Cicloalquilo puenteado" se refiere a anillos cicloalquilo como se definen posteriormente de siete a diez átomos en el anillo en donde dos miembros del anillo no adyacentes son unidos por una cadena alquileno de uno o dos átomos de carbono por ejemplo, ¿y~-~ , "&" ~-' yy ssíimmiill;ares "Heterociclilo puenteado" se refiere a anillos heterociclilo como se definen posteriormente de siete a nueve átomos del anillo en donde dos miembros no adyacentes del anillo son unidos por una cadena alquileno de uno o dos átomos de carbono por ejemplo, y similares. "Carboxialquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituidos con al menos un grupo carboxi, preferiblemente uno o dos grupos alcoxi, como se definió anteriormente, por ejemplo, 2-carboxietilo, 1-, 2-, o 3-carboxipropilo, 2-carboxietilo, y similares.

"Cicloalquilo" significa a radical hidrocarburo monovalente saturado o insaturado cíclico de tres a diez átomos de carbono y opcionalmente fusionado a fenilo a menos que se establezca de otra forma, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo. "Cicloalquilalquilo" significa un radical (alquileno) -R donde R es cicloalquilo como se definió ar teriormente; por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentiletilo, o ciclohexilmetilo, y similares. "Cianoalquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituidos con al menos un grupo ciano, preferiblemente uno o dos grupos ciano, como se definió anteriormente, por ejemplo, 2-cianoetilo, 1-, 2-, o 3-cianopropilo, y similares. "Amino disustituido" significa -NRR' donde R y R' sen seleccionados independientemente de alquilo, acilo, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o haloalquilo como se define en la presente. Cuando R y R' son alquilo, el grupo es también referido en la presente como dialquilamino. "Halo" significa fluoro, cloro, bromo, y yodo, preferiblemente fluoro o cloro.

"Haloalquilo" significa alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferiblemente uno a cinco átomos de halógeno, preferiblemente fluoro o cloro, incluyendo aquellos sustituido con diferentes halógenos, por ejemplo, -CH2C1, -CF3, -CHF2, -CF2CF3, -CF(CH3)3, y similares. "Haloalcoxi" significa un radical -OR donde R es haloalquilo como se definió anteriormente por ejemplo, -OCF3, -OCHF2, y similares. "Hidroxialquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis carbonos sustituidos con uno o dos grupos hidroxi, siempre que si dos grupos hidroxi están presentes ambos no están en el mismo átomo de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1- (hidroximetil) -2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2 , 3-dihidroxipropilo, 1- (hidroximetil) -2-hidroxietilo, 2, 3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2- (hidroximetil) -3-hidroxipropilo, preferiblemente 2-hidroxietilo, 2 , 3-dihidroxipropilo, y 1- (hidroximetil) -2-hidroxietilo . "Hidroxialcoxi o "hidroxialquiloxi" significa un radical -OR donde R es hidroxialquilo como se definió anteriormente.

"Heterociclilo" significa un grupo cíclico monovalente saturado o insaturado de 3 a 10 átomos en el anillo en el cual uno o dos átomos del anillo son heteroátomos seleccionados de -CO-, N, O, o S(0)n, donde n es un entero desde 0 a 2, preferiblemente N, O, o S(0)n, los átomos del anillo restantes son C y en donde uno o dos átomos de carbono del anillo opcionalmente se pueden reemplazar por un grupo -CO- . Más específicamente el término heterociclilo incluye, pero no se limita a, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, tetrahidropiranilo, tetrahidroquinolinilo y tiomorfolino, y similares. Cuando el anillo heterociclilo es monocíclico es también referido en la presente como anillo heterociclilo monocíclico. "Heterociclilalquilo" significa un radical (alquileno) -R donde R es anillo heterocicloalquilo como se definió anteriormente por ejemplo, piperazinilmetilo, morfoliniletilo, y similares. "Heterocicliloxi" significa un radical -OR donde R es heterociclilo como se definió anteriormente, por ejemplo, piperaziniloxi, pirrolidiniloxi, y similares. "Heterociclilalquiloxi" significa un radical —0- (alquileno) -R donde R es heterociclilo como se definió anteriormente por ejemplo, piperidinilmetiloxi, piperazinilmetiloxi, y similares. "Heteroarilo" significa un radical aromático monocíclico o bicíclico monovalente de 5 a 10 átomos del arillo donde uno o más, preferiblemente uno, dos, o tres, átomos del anillo son heteroátomos seleccionados de N, O, o S, los átomos del anillo restantes son carbono. Más específicamente el término heteroarilo incluye, pero no se limita a, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, tienilo, furanilo, indolilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiofenilo, benztiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, y tiazolilo, y similares. "Heteroaralquilo" significa un radical (alquileno) -R donde R es heteroarilo como se definió anteriormente . "Heteroariloxi" significa un radical -OR donde R es heteroarilo como se definió anteriormente, por ejemplo, piridiniloxi, furaniloxi, tieniloxi, y similares. "Heteroaralquiloxi" significa un radical -0- (alquileno) -R donde R es heteroaralquilo como se definió anteriormente por ejemplo, piridinmetiloxi, furanmetiloxi, y similares. "Amino monosustituido" significa -NHR' donde R' es seleccionado de hidrógeno, alquilo, acilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o haloalquilo como se define en la presente. Cuando R' es alquilo, el grupo es también referido en la presente como alquilamino. La presente invención también incluye los profármacos de los compuestos de la fórmula (I) . El término profármaco se propone para representar portadores ccvalentemente enlazados, los cuales son capaces de liberar el ingrediente activo de la fórmula (I) cuando el profármaco se administra a un sujeto mamífero. La liberación del ingrediente activo ocurre in vivo . Los profármacos se pueden preparar por técnicas conocidas por un experto en la técnica. Estas técnicas generalmente modifican los grupos funcionales apropiados en un compuesto dado. Estos grupos funcionales modificados, sin embargo, regeneran los grupos funcionales originales por manipulación rutinaria o in vivo . Los profármacos de compuestos de fórmula (I) incluyen compuestos en donde un grupo hidroxi, amino, carboxílico, o similar es modificado. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a esteres (por ejemplo, derivados de acetato, formiato, y benzoato), carbamatos (por ejemplo, N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxi o amino en compuestos de Fórmula (I)), amidas (por ejemplo, tr ifluoroacetilamino, acetilamino, y similares), y similares. Los profármacos de compuestos de Fórmula (I) también están dentro del alcance de esta invención. Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica del compuesto de origen. Tales sales incluyen: sales de adición de ácido, formados con ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formados con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil ) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1, 2-etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 4-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toLuensulfónico, ácido camforsulfónico, ácido glucoheptónico, 4 , 4 ' -metilenbis- (ácido 3-hidroxi-2-en-l-carboxílico) , ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares; o sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto de origen es ya sea remplazado por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal álcali, un ion de metal alcalínotérreo, o un ion aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, y similares. Se entiende que las sales farmacéuticamente aceptables son no tóxicas. La información adicional sobre sales farmacéuticamente aceptables adecuadas se puede encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17t ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, la cual se incorpora en la presente para referencia. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Es bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tal como por resolución de materiales. Todas las formas quirales, diastereoméricas, racémicas están dentro del alcance de esta invención, a menos que la forma isomérica o estereoquímica específica sea indicada específicamente . Adicionalmente, como se usa en la presente los términos alquilo incluyen todas las formas isoméricas posibles del grupo alquilo aunque solamente unos cuantos ejemplos se describen. Además, cuando los grupos cíclicos tales como arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo son sustituidos, incluyen todos los isómeros posicionales aunque solamente uno cuantos ejemplos se describen. Además, todas las formas polimórficas e hidratos de un compuesto de la fórmula (I) están dentro del alcance de esta invención. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia posteriormente descrita puede pero no necesita ocurrir, y que la descripción incluye casos donde el evento o circunstancia ocurre y casos en los cuales no. Por ejemplo, "grupo heterocicloalquilo opcionalmente mono- o disustituido con un grupo alquilo" significa que el alquilo puede pero no necesita estar presente, y la descripción incluye situaciones donde el grupo heterocicloalquilo es mcno- o disustituido con un grupo alquilo y situaciones donde el grupo heterocicloalquilo no es sustituido con el grupo alquilo . "Heterocicloamino espiro" significa un grupo bicíclico saturado o insaturado de 7 a 12 átomos en el anillo donde los anillos son conectados a través de solo un átomo y en los cuales uno, dos, o tres átomos del anillo son heteroátomos seleccionados de -CO-, N, O, o S(0)n, donde n es un entero de 0 a 2 , los átomos del anillo restante son C siempre que el grupo bicíclico contenga al menos un átomo nitrógeno del anillo. Un " portador o excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un portador o excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente seguro, no tóxico y no biológicamente ni de otra forma indeseable, e incluye un portador o un excipiente que es aceptable para uso veterinario así como uso farmacéutico humano. "Un portador/excipiente farmacéuticamente aceptable" como se usa en la especificación y reivindicaciones incluye tanto uno como más de un excipiente. La expresión "donde el anillo arilo, heteroarilo, o heterociclilo en R4, R5, y R6 es opcionalmente sustituido con Rd, Re, y Rf " y términos similares en las reivindicaciones significa que todos los anillos mencionados, si están directamente unidos o son una parte de otro grupo, por ejemplo, aralquilo, heteroaralquilo, acilo, amino mono o disustituido, etc. son opcionalmente sustituidos. Adicionalmente, los anillos pueden ser mono-, di-, o tri-sustituidos como se indica en las reivindicaciones. "Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye: (1) prevenir la enfermedad, es decir causar que los síntomas clínicos de la enfermedad no sean desarrollados en un mamífero que puede estar expuesto a o predispuesto a la enfermedad pero todavía no experimenta o exhibe síntomas de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos; o (3) aliviar la enfermedad, es decir, causar la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos.

Los compuestos representativos de la fórmula (I) donde R2 es H y otros grupos son como se listan en la tabla I pcsterior son: Tabla 1 Nota: En la tabla 1, en los compuestos con * siguiente al número de compuesto, la estereoquímica en la posición 4 (centro quiral) fue arbitrariamente asignada basado en separación de CLAR quiral de las síntesis es téreoespecíficas o diastereómeros. La estereoquímica no se confirmó inequívocamente. Los compuestos representativos de la fórmula (I) donde R1, R2 y R3 son como se listan en la tabla II posterior son : Tabla II Los compuestos representativos de la fórmula donde R es como se lista en la tabla III y R y R conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un grupo como se lista en la tabla III posterior son: Tabla III Los compuestos en las tablas I, II, y III se nombran como sigue pero no necesariamente pueden seguir la numeración de compuesto anterior: (3R) -3- (2- (3-azabiciclo [3.2.2] non-3-il) -2-oxoetil) - 4- ( (3, 4-diclorofenil) -sulfonil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; 2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4- te rahidro-2-pirazinil) -N- ( (1R,2R,4R)-1,7,7- trimetilbiciclo[2.2. l]hept-2-il) acetamida; y 2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( (1R,2S,4R)-1,7, 7-trimetilbiciclo [2.2. l]hept-2-il) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4- tetrahidro-2-pirazinil) -N- (l-fenil-4-piperidinil) acetamida; N- ( (1S,2S) -2- (1, 1-dimetiletil) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N-((lR,2R)-2-(l, 1-dimetiletil) -ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil) -sulfonil) -3-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( ( 1S, 2R) -2- ( 1 , 1-di-petiletil) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil) -sulfonil) -3-DXO-I, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; y N-((1R,2S)-2- (1, 1-dimetiletil) ciclohexil) -2- ( (2R)-1- ( (4-metilfenil) -sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( (3S) -1- (fenilmetil) -3-pirrolidinil) acetamida; y 2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( (3R) -1- ( fenilmetil ) -3-pirrolidinil) acetamida; N- ( (3R) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-me_cilfenil) sulfonil) -3-oxo-l , 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; 2- ( (2R)-1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l , 2 , 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- (1- (2-pirimidinil ) -4-piperidinil ) acetamida; (3R)-3-((((2R)-l-( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-1,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetil) amino) -1-piperidincarboxilato de 1, 1-dimetiletilo; y (3S) -3- ( ( ( (2R) -1- ( (4-metilfenil ) sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetil) amino) -1-piperidincarboxilato de 1,1- dimetiletilo; 2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- (1- (4-piridinil) -4-piperidinil) acetamida; 2- ( (2R)-1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tetrahidro-2-pirazinil ) -N- ( (3R) -1- (fenilmetil) -3-piperidinil ) acetamida; y 2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( (3S) -1- (fenilmetil) -3-piperidinil) acetamida; N- ( (3R) -1- (1-metiletil) -3-piperidinil ) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; y N- ( (3S) -1- (1-metiletil) -3-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil ) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; 4-((((2R)-l-( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tetrahidro-2-pirazinil) acetil) amino) -1-piperidincarboxilato de 1 , 1-dimetiletilo; 2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l , 2 , 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- (1- (4-piridinilmetil) -4-piperidinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( (3S) -1- ( 4-piridinilmetil ) -3-piperidinil) acetamida; y 2- ( (2R) -1- (( 4-metilfenil ) sulfonil ) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N-( (3R) -1- (4-piridinilmetil ) -3-piperidinil ) acetamida; (4R)-3,3-dimetil-4- ((((2R)-l-((4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetil) amino) -1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo; y ( 4S) -3, 3-dimetil-4- ( ( ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetil) amino) -1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo; 2- ( (2R)-1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- (l-metil-4-piperidinil) acetamida; N- ( (4S) -3, 3-dimetil-4 -piperidinil) -2-((2R)-l-((4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; y N- ( (4R) -3, 3-dimetil-4-piperidinil) -2-( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-1,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( 1-acetil-3, 3-dimetil-4 -piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4S) -3, 3-dimetil-l- (2-metilpropil) -4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4R) -3, 3-dimetil-l- (2-metilpropil) -4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; N-( (4S) -3, 3-dimetil-l- (fenilmetil) -4-piperidinil ) -2- ( (2R) -1- ( (4-metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro- 2-pirazinil) acetamida; N- ( (4R) -3, 3-dimetil-l- (fenilmetil) -4 -piperidinil ) -2- ( (2R) -1- ( (4 -metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- (1, 3, 3-trimetil-4-piperidinil) acetamida; N- ( (4R) -3, 3-dimetil-l- (1-metiletil) -4 -piperidinil ) -2- ( (2R) -1- ( (4 -metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; y N- ( (4S) -3, 3-dimetil-l- (1-metiletil) -4-piperidinil ) -2- ( (2R) -1- ( (4-metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4R) -3, 3-dimetil-l- (4-piridinilmetil ) -4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil ) sulfonil) -3-oxo-1 , 2 , 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; y N-((4S)-3,3-dimetil-1- (4-piridinilmetil) -4-piperidinil ) -2- ( (2R) -1- ( (4-metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4S) -3, 3-dimetil-l- (2-piridinilmetil) -4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metil-fenil ) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; N- ( (4R) -3, 3-dimetil-l- (2-piridiniÍmetil) -4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metil-fenil ) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4- tetrahidro-2-pirazinil) -N- (1- ( fenilcarbonil ) -4-piperidinil) acetamida; N- ( (4S) -3, 3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) -2-( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) -sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; y N- ( ( 4R) -3, 3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil) -sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- (trans-4- (metiloxi) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pi razinil ) acetamida; N- (cis-4-aminociclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-met ilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pi.razinil) acetamida; N- (trans-4-aminociclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-me ilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-pi razinil) acetamida ; N- (trans-4-aminociclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (2,3-diclorofenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (3 -endo) -8 -metil-8 -azabiciclo [3.2. l]oct-3-il) -2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) -sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; y N- ( (3-exo) -8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil ) -sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- (cis-4- ( (1-metiletil) amino) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- (trans-4- ( (1-metiletil) amino) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) -sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; N- ( (IR) -2,2-dimetil-4-oxociclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; y N- ( (1S) -2, 2-dimetil-4-oxociclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2 , 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- (2, 3-dimetilciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( 4-metil-l-piperazinil ) acetamida; N-l, l'-bi (ciclohexil) -2-Ü-2- ((2R)-l-((4-me ilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pi azinil) acetamida; N- (4- (3-fluoro-l-piperidinil) -2, 2-dimetilciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metil-fenil ) sulfonil) -3-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (1R,4S) -4- (4-fluoro-l-piperidinil) -2,2-dimetilciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N-( (lR,4R)-4-(4-fluoro-1-piperidinil) -2 , 2-dimetilciclohexil ) -2- ( (2R) -1- ( (4- metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (1S, 4S) -4- ( 4-fluoro-1-piperidinil ) -2, 2-dimetilciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil ) sulfonil) -3-oxo-1 , 2 , 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; y N- ( ( 1S, 4R) -4-(4-fluoro-l-piperidinil)-2, 2-dimetilciclohexil ) -2- ( (2R) -1-( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (lS,4R)-4- (ciclopropilamino) -2,2-diiaetilciclohexil ) -2- ( (2R) -1- ( (4-metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (1S, S) -4- ( ciclopropilamino) -2 , 2-dimetilciclohexil )-2-((2R)-l-((4-metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (IR, 4R) -4- (ciclopropilamino) -2,2-ditietilciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; y N- ( ( IR, 4S) -4- (ciclopropilamino) -2, 2-dimetilciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (IR, S) -4- ( (2, 2-dimetilpropil) amino) -2,2-dimetilciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil ) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N-( (lR,4R)-4-( (2,2-dimetilpropil) amino) -2 , 2-dimetilciclohexil ) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-1, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N-( ( 1S, 4S) -4- ( (2, 2-dimetilpropil) amino) -2, 2-dimetilciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3- oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; y N- ( ( 1S, 4R) -4-( (2, 2-dimetilpropil) amino) -2, 2-dimetilciclohexil) -2- ( (2R) -1-( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-pi azinil) acetamida; N- ( (4S) -l-ciclopropil-3, 3-dimetil-4-piperidinil ) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) -sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; y N- ( (4R) -l-ciclopropil-3, 3-dimetil-4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil ) -sulfonil) -3-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; N- ( (4R) -3, 3-dimetil-l- (2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metil-fenil ) sulfonil) -3-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; y N-((4S)-3,3-dimetil-1- (2,2, 2-trifluoroetil) -4-piperidinil ) -2- ( (2R) -1- ( (4-metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (2, 3-diclorofenil) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4 -tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( (4S) -3, 3-dimetil-4-piperidinil ) acetamida; y 2- ( (2R) -1- ( (2, 3-diclorofenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( (4R) -3, 3-dimetil-4-piperidinil ) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil ) sulfonil) -3-oxo-1, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( (4S) -3, 3-dimetil-4-piperidinil) acetamida; y 2- ( (2R) -1- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( (4R) -3, 3-dimetil-4-piperidinil) acetamida; 2-((2R)-l-((3, 4-d?clorofen?l) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrah?dro-2-p?raz?n?l) -N- ( (4R) -3, 3-d?met?l-4-piperidinil) acetamida; y 2- ( (2R) -1- ( ( 3, 4-di lorofenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrah?dro-2-p?raz?n?l) -N- ( (4S) -3, 3-d?met?l-4-p?per?d?n?l) acetamida; N- ( (IR, 4S) -2,2-d?met?l-4- (1-pirrolidinil) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4 -metil-feníl ) sulfonil) -3-oxo-l,2,3,4-tetrah?dro-2-p?raz?n?l)acetam?da; N- ( ( IR, 4R) -2, 2-d?met?l-4- (1-p?rrol?d?n?l) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-meacil-fenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrah?dro-2-picazinil) acetamida; N-((lS,4S)-2, 2-d?met?l-4- (1-pirrolidinil) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-met?l-fenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2 , 3, 4-tetrah?dro-2-p?raz?n?l ) acetamida; y N- ( ( 1S, 4R) -2,2-d?met?l-4- (1-p?rrol?d?n?l) ciclohexil) -2-((2R)-l-((4-metil-fenil) sulfonil ) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrah?dro-2-pi -azinil) acetamida; N- ( (IR, 4S) -2,2-d?met?l-4- (1-piperidinil) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-met?l-fenil ) sulfonil ) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrah?dro-2-p?raz?n?l) acetamida; N- ( (IR, 4R) -2,2-d?met?l-4- ( 1-p?per?d?n?l) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-met?l-fenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrah?dro-2-piraziml) acetamida; N- ( (1S, 4S) -2, 2-d?met?l-4- (1-pipepdinil) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-met?l-fenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, -tetrah?dro-2-p?raz?n?l) acetamida; y N-((1S,4R)-2, 2-dimeti1-4- (1-p?per?d?n?l) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4 -metil- fenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (1S,4R) -2,2-dimetil-4- (4-metil-l-piperidinil) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil ) sulfonil) -3-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N-((lS,4S)-2,2-dimetil-4- (4-metil-l-piperidinil) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pi razinil) acetamida; N- ( (IR, 4R) -2, 2-dimeti1-4- ( 4 -meti1-1-piperidinil) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-1, 2, 3, -tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; y N-((1R,4S)-2 , 2-dimeti1-4- ( -meti1-1-piperidinil) ciclohexil) -2- ( (2R) -1-( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, -tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N-((lR,4S)-4-(3, 3-dimetil-l-piperidinil) -2,2-dimetilciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil ) sulfonil) -3-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N-((lR,4R)-4-(3,3-dimetil-1-piperidinil) -2, 2-dimetilciclohexil ) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (1S, 4S) -4- (3, 3-dimetil-l-piperidinil) -2 , 2-dimetilciclohexil ) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; y N- ( (1S, 4R) -4- (3, 3-dimetil-l-piperidinil) -2, 2-dimetilciclohexil )-2-((2R)-l-((4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-1, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (1S, R) -2,2-dimetil-4- (4-morfolinil) ciclohexil)-2- ( (2R) -l-( (4-metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (lS,4S)-2, 2-dimeti1-4- (4-morfolinil) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N-((lR,4R)-2,2-dimetil-4- (4-morfolinil ) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; y N- ( ( IR, 4S) -2 , 2-dimetil-4- ( 4-morfolinil) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metil-fenil ) sulfonil) -3-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (1S, 4R) -4-hidroxi-2,2-dimetilciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) -sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (1S, 4S) -4-hidroxi-2, 2-dimetilciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil ) -sulfonil) -3-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( ( IR, 4R) -4-hidroxi-2,2-dimetilciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil) -sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; y N- ( (1R,4S) -4-hidroxi-2,2-dimetilciclohexil) -2-((2R)-l-((4-metilfenil) -sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pi azinil) acetamida; N- ( (4S) -3, 3-dimetil-4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4R) -3, 3-dimetil-4 -piperidinil) -2-((2R)-l-((4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2- pirazinil) acetamida; N- (1- (2-fenetil) -4 -piperidinil ) -2-((2R)-l-((4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4S) -3, 3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) -sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4R) -3, 3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) -2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) -sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; N- ( (3R) -3-piperidinil) -2-((2R)-l-((4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; y N- ( (3S) -3-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( (4-me ilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pi razinil ) acetamida; 4 -metil-4- ( ( ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil ) sulfonil) -3-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetil) amino) -1-piperidincarboxilato de 1, 1-dimetiletilo; N- (4-metil-4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( (4-me ilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pi razinil) acetamida; N- (3- (hidroximetil)biciclo[2.2.1]hept-2-il) -2-( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-1,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (1RS,2RS) -2- ( 1-hidroxi-1-metiletil ) ciclohexil ) - 2-( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; 4-((((2R)-l-( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tetrahidro-2-pirazinil) acetil) amino) -1-piperidincarboxilato de 1 , 1-dimetiletilo; N- ( (4RS) -2, 2-dimetil-6-oxotetrahidro-2H-piran-4-il) -2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4RS) -3, 3-dimetil-l, 4 ' -bipiperidin-4 -i1) -2-( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N-( (1RS,2RS) -2- (hidroximetil) ciclohexil) -2- ( (2R) -1-( ( 4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; (3RS) -3- ( ( ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo- 1,2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetil ) amino) -1-pioeridincarboxilato de 1, 1-dimetiletilo; 2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) acetamida; N- ( (4R) -3, 3-dimetil-l- (2-metilpropil) -4-pi eridinil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil ) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; sal de ácido trifluoroacético de N- ( (4R/S) -4-azspanil) -2- ( (2R) -1- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil) sulfonil) -3- oxo-1,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N-( (4R)-4-azepanil)-2-( (2R)-l-( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida y N- ( (4S) -4-azepanil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (2, 3-diclorofenil) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( (3R) -3-pirrolidinil) acetamida; N- ( (1R/S, 4R/S) -4-hidroxi-2,2,4-trimetilciclohexil) - 2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2 , 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; 2- ( (2R) -l-( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- (1,2,2, 6, 6-pentametil-4-piperidinil) acetamida; N- ( (4R/S) -l-metil-4-azepanil) -2-((2R)-l-((4-me ilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pi razinil) acetamida; N- (trans-4- (dimetilamino) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pi razinil) acetamida; N- (cis/trans-5-aminociclooctil) -2- ( (2R) -1- ( (2, 3-diclorofenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pi azinil) acetamida; N-( (4R) -3, 3-dimetil-l- (4-piridinilmetil) -4- pioeridinil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; N- ( (4S) -3, 3-dimetil-l- (4-piridinilmetil) -4-pioeridinil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metil-fenil ) sulfonil) -3-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; N- ( (4R) -3, 3-dimetil-l- (3-piridinilmetil) -4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N-( (4S) -3, 3-dimetil-l- (3-piridinilmetil) -4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metil-fenil ) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; sal de ácido 3, 3, 3-trifluoropropanoico de 2-((2R)-1- ( (2, 3-diclorofenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( -metil-l-piperazinil) acetamida; N- (4,4-difluorociclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pi razinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfeníl ) sulfonil) -3-oxo-1, 2,3, 4 -tetrahidro-2-pirazinil) -N- (4-metil-l-piperazinil ) acetamida; (4S) -3, 3-dimetil-4- ((((2R)-l-((4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pi razinil) acetil ) amino) -1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo; (4R) -3,3-dimetil-4- ( ( ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) - sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4 -tetrahidro-2-pirazinil) acetil) amino) -1-piperidincarboxilato de 1, 1-dimetiletilo; N- (l-ciclopropil-4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( (4-me ilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4R/S) -l-ciclopropil-4-azepanil) -2- ( (2R) -1- ( (4-me tilfenil) sulfonil) -3-oxo-1, 2,3, 4-tetrahidro-2-pi razinil) acetamida; sal de ácido trifluoroacético de 2- ( (2R) -1- ( ( -cloro-2, 5-dimetilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( (4R/S) -1-ciclopropi1-4 -azepanil) acetamida ; 2- ( (2R) -1- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil) sulfonil) -3-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( (4S) -3, 3-dimeti1-4-piperidinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( (4S) -1, 3, 3-trimetil-4-piperidinil) acetamida; N- ( (4S) -l-etil-3, 3-dimetil-4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; N- ( (4S) -3, 3-dimetil-l-propil-4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4S) -1- (2, 2-dimetilpropil) -3, 3-dimetil-4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo- 1,2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; N- ( (4S) -l-ciclobutil-3,3-dimetil-4 -piperidinil) -2-( (2R) -1- ( (4 -met ilfenil) -sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pi razinil) acetamida; N- ( (4S) -l-ciclopentil-3, 3-dimetil-4-piperidinil ) -2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) -sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; (4S)-4-((((2R)-l-((2, 3-diclorofenil) sulfonil) -3-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetil) amino) -3, 3-dimetil-1-piperidincarboxilato de 1, 1-dimetiletilo; 2-( (2R) -1- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil ) sulfonil) -3-oxo-1,2, 3, 4 -tetrahidro-2 -pirazinil) -N- ( (4S) -1, 3, 3-trimetil-4-piperidinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (2, 3 -dicloro fenil) sulfonil) -3-oxo-1,2, 3, 4 -tet rahidro-2 -pirazinil) -N- ( (4S) -3, 3-dimetil-4-piperidinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (2, 3-diclorofenil ) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4 -tet rahidro-2 -pirazinil) -N-( (4S) -1, 3, 3-trimetil-4-pipieridinil ) acetamida; N- ( (4S) -l-(2,2-dimetilpropanoil) -3, 3-dimetil-4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil ) sulfonil) -3-oxo-1,2, 3, 4-tetrahidro-2-pi razinil) acetamida; N-5-azocanil-2- ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil ) sulfonil) -3-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; (4S)-4-((((2R)-l-( (4-cloro-2 , 5- dimetilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetil) amino) -3, 3-dimetil-l-piperidincarboxilato de 1, 1-dimetiletilo; N- ( (1RS,2RS) -2-hidroxi-2-metilciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil ) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2,3,4-tetrahidro-2-pirazinil ) -N- (1- ( 4-piridinil) -4-piperidinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2,3,4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- (1- (4-piridinilmetil) -4-piperidinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tetrahidro-2-pirazinil ) -N-l-piperidinilacetamida ; N- ( (8RS) -7, 7-dimeti1-1, 4-dioxaespiro [4.5] dec-8-il ) - 2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) -sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; 2-( (2R) -l-( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l , 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( (3S) -6-oxo-3-piperidinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( (3R) -6-oxo-3-piperidinil) acetamida; (4RS) -4-( ( ( (2R) 1- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2- pirazinil) acetil) amino) -1-azepancarboxilato de 1,1-ditietiletilo; N- ( (4S) -3, 3-dimetil-l, ' -bipiperidin-4-il ) -2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; N- ( (4R) -3, 3-dimetil-l, 4 ' -bipiperidin-4-il ) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4R) -l-ciclopropil-3, 3-dimetil-4-piperidinil ) -2-( (2R) -1- ( (2, 3-dicloro-fenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4S) -l-ciclopropil-3, 3-dimetil-4-piperidinil ) -2-((2R)-l-((2, 3-dicloro-fenil) sulfonil) -3-oxo-1,2, 3,4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4S) -3, 3-dimetil-l- (2-piridinilmetil) -4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4R) -3, 3-dimetil-l- (2-piridinilmetil ) -4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4R) -3, 3-dimetil-l- (2- (metiloxi) etil) -4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; n-óxido de N-((4S) y 4 (R) -l-ciclopropil-3, 3-di?etil-4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil ) sulfonil) -3- oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tetrahidro-2-pirazinil) -N-metil-N- (l-metil-4-piperidinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (2, 3-diclorofenil) sulfonil) -3-oxo- 1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N-metil-N- ( 1-meti1-4-piperidinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (3,4-diclorofenil) sulfonil) -3-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N-metil-N- (l-metil-4-piperidinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil ) sulfonil) -3-oxo-1,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N-metil-N- ( l-metil-4-piperidinil) acetamida; N- (cis-4-aminociclohexil) -N-metil-2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; y N- (trans-4-aminociclohexil ) -N-metil-2-( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4R) -3, 3-dimetil-4-piperidinil) -N-metil-2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) -sulfonil) -3-oxo-l , 2 , 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; y N- ( (4S) -3, 3-dimetil-4-piperidinil ) -N-me il-2- ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil) -sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-te rahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4RS) -l-ciclopropil-3, 3-dimetil-4-piperidinil) -N-metil-2- ( (2R)-1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4- tetrahidro-2 -pirazinil) acetamida ; 4- (etil ( ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4 -tetrahidro-2 -pirazinil) acetil) amino) -1-piperidincarboxilato de 1 , 1-dimetiletilo; N-metil-2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil ) sulfonil) -3-oxo- 1,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- 4 -piperidinilacetamida ; N-etil-2- ( (2R) -1- ( (4 -met ilfenil) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) -N-4-piperidinilacetamida; N-propil-2- ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4 -tetrahidro-2 -pirazinil) -N-4-piperidinilacetamida; 2- ( (2R)-1- ( ( 4 -cloro-2, 5-dimetil fenil) sulfonil) -3-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-2-pirazinil) -N-metil-N- ( l-metil-4 -piperidinil) acetamida; 4- (metil ( ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil ) sulfonil) -3-oxo-1,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetil) amino) -1-piperidincarboxilato de 1, 1-dimetiletilo; 4-( (((2R)-l-( (4 -met ilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tetrahidro-2-pirazinil) acetil) (propil) amino) -1-piperidincarboxilato de 1, 1-dimetiletilo; N- (2- (metiloxi)etil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( l-metil-4 -piperidinil) acetamida; (4RS)-4- (metil ( ( (2R)-1- ( ( 4-metilfenil ) sulfonil) -3-o o-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pi razinil) acetil) amino) -1-azepancarboxilato de 1, 1-dimetiletilo; (4R/S)-4-(etil(((2R)-l-( ( 4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-piraziníl) acetil) amino) -1-azepancarboxilato de 1 , 1-dimetiletilo; N- ( (4R/S) -4-azepanil) -N-metil-2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-1, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4R/S) -4-azepanil) -N-etil-2- ((2R)-l-((4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-1, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; 4- (ciclopropil ( ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil ) sulfonil) -3-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-2-pirazinil)acetil) amino) -1-piperidincarboxilato de 1, 1-dimetiletilo; N-ciclopropil-2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil ) sulfonil) -3-oxo-1, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N-4-piperidinilacetamida; N-metil-2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo- 1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( l-metil-4 -piperidinil) acetamida; (3R) -3- (2- (2- (4- (metiloxi) fenil) -4-tiomorfolinil ) -2-oxoetil) -4- ( (4-metil-fenil) sulfonil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R)-3-(2-(2- ( 4 -clorofenil ) -1-pirrolidinil) -2-oxoetil) -4- ( (4 -metilfenil) -sulfonil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (2,3-diclorofenil) sulfonil) -3-(2-((3S)-3- (dimetilamino) -1-pirrolidinil) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 (1H) - pi razmona; (3R) -4- ( (2, 3-diclorofenil) sulfonil) -3- (2- ( ( 3R) -3-(dimetilamino) -1-pirrolidinil) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pi razinona; (3R) -3- (2- ( (3S) -3- (dimetilamino) -1-pirrolidinil) -2-oxoetil) -4- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( ( 4 -cloro-2, 5-dimetilfenil) sulfonil) -3- (2-( ( 3R) -3- (dimetilamino) -1-pirrolidinil) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R)-3-(2-(l,4 ' -bipiperidin-l'-il) -2-oxoetil) -4-( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil) -sulfonil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil) sulfonil) -3- (2-(4- (dimetilamino) -1-piperidinil ) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R)-3-(2-( (3S) -3- (amino) -4 (R) -4-feni1-1-pirrolidinil) -2-oxoetil) -4- ( ( 4-metilfenil ) sulfonil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil ) sulfonil) -3- (2-oxo-2- ( ( 3S) -3- (1-pirrolidinil) -1-piperidinil) etil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R)-3-(2-( (3'S)-l,3'-bipirrolidin-l'-il)-2-oxoetil) -4- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil) sulfonil) -3, 4-dihidro-2 ( 1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil) sulfonil) -3- (2-( (3S) -3- (dimetilamino) -1-piperidinil) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 ( LH) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil ) sulfonil) -3- (2-( ( 3S) -3- (dimetilamino) -1-azepanil) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 ( 1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil ) sulfonil) -3- (2-(4 - (hidroximetil) -1 -piperidinil) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 ( 1H) -pirazinona; (3R/S) -4- ( ( 4 -cloro-2, 5-dimetil fenil) sulfonil) -3- (2- ( ( 3R) -3- (hidroximetil) -1 -piperidinil) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( ( 4 -cloro-2, 5-dimetil fenil) sulfonil) -3- (2- ( (2R/S) -2- (hidroximetil) -1 -piperidinil) -2-oxoetil) -3,4-dihidro-2 ( 1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil ) sulfonil) -3- (2-oxo-2- (4- ( 1-pirrolidinilmetil) -1-piperidinil) etil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil) sulfonil) -3- (2-oxo-2- ( (3R/S) -3- (1-pirrolidinilmetil) -1-piperidinil) etil) -3, -dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -3- (2- ( (3S) -3-amino-l-pirrolidinil) -2-oxoetil) -4- ( (4-cloro-2, 5-dimetil-fenil) sulfonil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R)-4-( ( 4 -cloro-2, 5-dimetil fenil) sulfonil) -3- (2- ( ( 4R/S) -4- (dimetilamino) -1-azepan?l) -2-oxoet?l) -3, 4-d?h?dro-2 ( 1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-cloro-2, 5-d?met?lfenil) sulfonil) -3- (2-( ( 3R/S) -3- ( (dimetilamino) -metil) -1-p?pepd?n?l) -2-oxoet?l) -3, 4-d?h?dro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-cloro-2, 5-d?met?lfenil ) sulfonil) -3- (2-oxo-2- ( ( 3S) -3- (1-p?rrol?d?n?l) -1-azepan?l) etil ) -3, 4-d?h?dro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-cloro-2, 5-d?met?lfenil) sulfonil) -3- (2-( (3'R/S, 4 'R/S) -4 ' -metí1-1 , 3 ' -b?p?rrol?dm-1 ' -ll ) -2-oxoet?l) -3, 4-d?h?dro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-cloro-2, 5-d?met?lfenil) sulfonil) -3- (2-oxo-2- ( (3R/S) -3- ( 1-p?rrol?d?n?l-met?l ) -1-p?rrol?d?n?l) etil) -3, 4-d?h?dro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-cloro-2, 5-d?met?lfenil) sulfonil) -3- (2- (2,7-d?azaesp?ro[4.4]non-2-?l) -2-oxoet?l) -3, 4-d?h?dro-2 (1H)-pirazinona; (3R) -4- ( (2, 3-d?clorofen?l) sulfonil) -3- (2- ( (4R/S) -4-(dimetilamino) -1-azepan?l) -2-oxoet?l) -3, 4-d?h?dro-2 (1H) -pirazinona; sal de acido trifluoroacetico de (3R) -4- ( (4-cloro-2, 5-d?met?lfen?l) sulfonil) -3-(2-((4R/S)-4- (ciclopropil (metil) amino) -1-azepan?l) -2-oxoet?l) -3, 4-d?h?dro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-cloro-2, 5-d?met?lfenil) sulfoml) -3- (2- ( ( R/S) -4-hidroxi-3, 3-dimetil-l-piperidinil) -2-oxoetil) -3,4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( ( 4 -cloro-2, 5-dimetilfenil) sulfonil) -3- (2-( (4R/S) -3, 3-dimetil-4- (1-pirrolidinil) -1-piperidinil) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; sal de ácido trifluoroacético de ( 3R) -4- ( ( 4-cloro-2, 5-dimetilfenil ) sulfonil) -3- (2- ( (3R) -3- (dimetilamino) -1-piperidinil) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( ( 4 -cloro-2, 5-dimetilfenil) sulfonil) -3- (2-(7-meti1-2, 7-diazaespiro- [ .4]non-2-il) -2-oxoetil) -3,4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil ) sulfonil) -3- (2-( (4R) -4- (dimetilamino) -1-azocanil) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 ( H) -pirazinona; (3R)-4-((2, 3-diclorofenil) sulfonil) -3-(2-((4R/S)-4- (dimetilamino) -1-azocanil) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R)-3-(2-(2, 7-diazaespiro[4.4]non-2-il) -2-oxoetil) -4- ( (2, 3-diclorofenil) sulfonil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (2,3-diclorofenil) sulfonil) -3-(2-(7-(l-metiletil) -2, 7-diazaespiro [4.4] non-2-il) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4-( ( 4 -cloro-2, 5-dimetilfenil) sulfonil) -3- (2-(7- (1-metiletil) -2, 7-diazaespiro [4.4] non-2-il) -2-oxoetil) - 7í 3, -dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil ) sulfonil) -3- (2-(7-ciclopropil-2, 7-diazaespiro [4.4] non-2-il) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R)-4- ( (2, 3-diclorofenil) sulfonil) -3- (2- (7-metil- 2, 7-diazaespiro [4.4]non-2-il) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona ; N-(l-(2-((2R)-l-( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetil) -4-piperidinil ) benzamida; (3R) -3- (2- (4- ( (1-metiletil) amino) -1-piperidinil) -2-oxoetil) -4- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R)-4- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3- (2-oxo-2- (2RS-(fenilmetil) -1-pirrolidinil) etil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3- (2-oxo-2- (2RS-fenil-1-pirrolidinil) etil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3- (2-oxo-2- (4-(feniloxi) -1-piperidinil) etil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3- (2-oxo-2- (3-oxo-1-piperazinil) etil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -3- (2- (2-RS- ( (metiloxi)metil) -1-pirrolidinil) -2-oxoetil) -4- ( (4-metil-fenil) sulfonil) -3, -dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -3- (2- (2-RS- ( (4- (metiloxi) fenil) metil) -1-pirrolidinil) -2-oxoetil) -4- ( ( 4-metilfenil) sulfonil) -3,4-dihidro-2 ( 1H) -pirazinona; (3R) -3- (2- (4- (4-metilfenil) -1-piperidinil) -2-oxoetil) -4- ( (4-metilfenil) -sulfonil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; 8- ( ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l , 2 , 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetil) -2, 8-diazaespiro[ 4.5] decan-lona; (3R) -3- (2- (2-RS- (lH-indol-2-il) -1-pirrolidinil) -2-oxoetil) -4- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R)-3-(2-(4-( (2-clorofenil) oxi) -1-piperidinil) -2-oxoetil) -4- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3- (2-oxo-2- (2-RS-fenil-4-tiomorfolinil) etil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3- (2-oxo-2- (2-RS-fenil-4-morfolinil) etil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -3- (2- (4- (lH-indol-3-il) -l-piperidinil-2-oxoetil) -4- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pi razinona; (3R)-3-(2-(2- (2-RS-metilfenil) -1-pirrolidinil) -2-oxoetil) -4- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; so (3R) -4- ( (2,3-diclorofenil) sulfonil) -3- (2- (4-metil-1, -diazepan-l-il ) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; y (3R) -4- ( (2, 3-diclorofenil) sulfonil) -3- (2- ( ( 3R) -3-(dimetilamino) -1-pirrolidinil) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona.

MODALIDADES Mientras que la definición más amplia de esta invención se describe en la Breve Descripción de la Invención, ciertos compuestos de la fórmula (I) y (la) son preferidos. Por ejemplo, A. Un grupo preferido de compuestos es aquel en donde R2 es hidrógeno . B. Otro grupo preferido de compuestos es aquel en donde R2 es alquilo, alcoxialquilo, o cicloalquilo, preferiblemente alquilo. Más preferiblemente, R2 es 2- metoxietilo, ciclopropilo, metilo, etilo, propilo, o butilo, preferiblemente metilo, etilo, propilo o butilo. (i) Dentro de los grupos anteriores A y B, y grupos contenidos en estos, un grupo preferido de compuestos es aquel en donde R3 es heterociclilo puenteado opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo.

II (i:.) Dentro de los grupos anteriores A y B, y grupos contenidos en estos, otro grupo preferido de compuesto es aquel en donde R3 es cicloalquilo puenteado opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, hiciroxilo, hidroxilaquilo, o alcoxialquilo. (iii) Dentro de los grupos anteriores A y B, y grupos contenidos en estos, todavía otro grupo preferido de compuesto es aquel en donde R3 es ciclopentilo o ciciohexilo sustituido con R4, R5 y R6 independientemente seleccionados de de alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, alcoxialquiloxi, hidroxialquilo, hidroxialquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, amino sustituido, amino disustituido, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi , heteroaralquilo, heteroaralquiloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, heerociclilalquilo o heterociclilalquiloxi donde el anillo arilo, heteroarilo, o heterociclilo en R4, R5, y Rd es opcionalmente sustituido con Rd, Re, y Rf independientemente seleccionados de alquilo, halo, alcoxi, haloalquilo, hiclroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, haloalcoxi, o ciano, y R1 y R° son hidrógeno. Preferiblemente, R3 es un grupo de fórmula en donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo, preferiblemente hidrógeno o metilo, aún más preferiblemente metilo y R6 es como se definió inmediatamente antes. Preferiblemente R6 es alquilo, halo, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo, aminoalquilo, amino monosustituido o disustituido, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, opcionalmente sustituido con Rd, Re, y Rf como se definió en la Breve Descripción de la Invención. Preferiblemente, R3 es 2- (2-hidroximetil) ciciohexilo, 2,2-dimetil-4- (hidroxi) 4-metilciclohexilo, 4-dirnetilaminociclohexilo, 4 , 4-difluorociclohexilo, 2-hidroxi-2-metilciclohexilo, 2-metilciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, benciloxiciclohexilo, 2- (etoxicarbonil) -ciciohexilo, 2- (hidroximetil ) ciciohexilo, 2-terc-butilciclohexilo, 2- (2-hidroxipropan-2-il) ciciohexilo, 4-metoxiciclohexilo, 4-ammociclohexilo, 4- ( isopropilamino) ciciohexilo, 2,3-dimetilciclohexilo, 2, 2-dimetil-4- ( 3-fluoropiperidin-1-il) ciciohexilo, 2, 2-dimetil-4- (4-fluoropiperidin-l-il) ciciohexilo, 2, 2-dimetil-4-ciclopropilaminociclohexilo, 2 , 2-dimeti1-4- (2 , 2-dimetilpropilamino) ciciohexilo, 2,2-dinetil-4-pirrolidin-l-ilciclohexilo, 2, 2-dimetil-4-piperidin-1-ilciclohexilo, 2, 2-dimetil-4- ( 4-metilpiperidin-l- 13 il) ciciohexilo, 2, 2-dimetil-4- ( 3, 3-dimetilpiperidin-l-il) ciciohexilo, 2, 2-dimetil-4- (morfolin-4-il) ciciohexilo, 2, 2-dimetil-4- (hidroxi) ciciohexilo, o 2 , 2-dimetil-4-piperidin-4-ilciclohexilo. Preferiblemente, R3 es 2-metilciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, benciloxiciclohexilo, 2- (etoxicarbonil ) -ciciohexilo, 2- (hidroximetil) ciciohexilo, 2-terc-butilciclohexilo, 2- (2-hidroxipropan-2-il ) ciciohexilo, 4-metoxiciclohexilo, 4-aminociclohexilo, 4- (isopropilamino) ciciohexilo, 2, 3-dimetilciclohexilo, 2,2-dimetil-4- (3-fluoropiperidin-1-il ) ciciohexilo, 2, 2-dimetil-4- ( 4-fluoropiperidin-1-il ) ciciohexilo, 2, 2-dimetil-4-ciclopropilaminociclohexilo, 2 , 2-dimetil-4 -2, 2-dimetilpropilaminociclohexilo, 2 , 2-dimeti1-4 -pirrolidin-1-ilciclohexilo, 2 , 2-dimetil-4-piperidin-l-ilciclohexilo, 2,2-dimetil-4- ( 4-metilpiperidin-l-il) ciciohexilo, 2, 2-dimetil-4- ( 3, 3-dimetilpiperidin-l-il) ciciohexilo, 2, 2-dimetil-4- (morfolin-4-il) ciciohexilo, 2, 2-dimetil-4- (hidroxi) ciciohexilo, o 2 , 2-dimetil-4-piperidin-4-ilciciohexilo. (iv) Dentro de los grupos anteriores A y B, y grupos contenidos en estos, todavía otro grupo preferido de compuesto es aquel en donde R es Donde n es 0, 1, 2 ó 3 y Z es -NH- y R4, R5, y R6 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, alcoxialquiloxi , hidroxialquilo, hidroxialquiloxi , aminoalquilo, aminoalcoxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaralquilo, heteroaralquiloxi , heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilalquilo o heterociclilalquiloxi donde el anillo arilo, heteroarilo, o heterociclilo en R4, R5, y R6 es opcionalmente sustituido con Rd, Re, y Rf independientemente seleccionados de alquilo, halo, alcoxi, haloalquilo, hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, haloalcoxi, o ciano; y R7 y R8 son hidrógeno. Preferiblemente, R3 es piperidinilo, pirrolidinilo, azocanilo, o azepanilo unido al nitrógeno de amido vía un átomo de carbono del anillo y sustituido con R4 y R5 los cuales son independientemente hidrógeno o alquilo, y R6 es como se definió inmediatamente antes. Preferiblemente R6 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heteroarilo, arilo, acilo, aminoalquilo, o alcoxialquilo. Preferiblemente, R3 es en donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo, preferiblemente hidrógeno o metilo y R6 son como se definió inmediatamente antes. Preferiblemente R6 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heteroarilo, arilo, acilo, aminoalquilo, o alcoxialquilo opcionalmente sustituido con Rd, Re, y Rf como se define en la Breve Descripción de la Invención. Preferiblemente, R3 es 3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1-bencil-3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1-metil-3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1- ( isobutil ) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1- (piridin-2-ilmetil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1- (2-propil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1- (piridin-4-ilmetil ) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1- (bencil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1- (acetil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1- (2-fenetil) -piperidin-4-ilo, 1- ( fenil) -piperidin-4-ilo, 1- (piridin-4-ilmetil) piperidin-4-ilo, 1- (piridin-4-il) piperidin-4-ilo, 1- (bencil) piperidin-3-ilo, 1- (bencil) pirrolidin-3-ilo, 1- (tere-bu i1oxi-carbonil )piperidin-4-ilo, l-(piridin-4-ilmetil) piperidin-3-ilo, 1- (metil ) piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, 1- (terc-butiloxicarbonil) -3, 3-dimetil-piperidin-4-ilo, 1- (2-propil) piperidin-3-ilo, 1- (pirimidin-2-il ) piperidin-4-ilo, 1- (benzoil) piperidin-4-ilo, 3, 4-dimetilpiperidin-4-ilo, l-ciclopropil-3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1- (piridin-3-ilmetil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1- (2-metoxietil ) -3, 3-di etilpiperidin-4-ilo, 3, 3-dimetil-l- (2 , 2 , 2- tr_fluoroet?l)p?per?d?n-4-?lo, l-(terc-but?lox?-carbonil ) p?per?d?n-3-?lo, p?per?d?n-3-?lo, p?rrol?d?n-3-?lo, l-pet?lazepan-4-?lo, l-c?cloprop?lp?per?d?n-4-?lo, 1-c?cloprop?lazepan-4-?lo, l-et?l-3, 3-d?met?lp?per?d?n-4-?lo, l-n-prop?l-3, 3-d?met?lp?per?d?n-4-?lo, 1-2 , 2-d?met?lprop?l-3, 3-d?met?lp?per?d?n-4-?lo, l-c?clobut?l-3, 3-d?met?lp?per?d?n-4-?lo, l-c?clopent?l-3, 3-d?met?lp?pend?n-4-ílo, azocan-5-?lo, o 1- ( terc-butiloxi-carbonil ) azepan-4-?lo . Preferiblemente, R3 es 3, 3-d?met?lp?per?d?n-4-?lo, 1-benc?l-3, 3-d?met?lp?per?d?n-4-?lo, l-met?l-3, 3-d?met?lp?per?d?n-4-ílo, 1- (isobutil) -3, 3-d?met?lp?per?d?n-4-?lo, 1- (p?r?d?n-2-ílmetil) -3, 3-d?met?lp?per?d?n-4-?lo, 1- (2-prop?l) -3, 3-d?rnet?lp?per?d?n-4-?lo, 1- (p?r?d?n-4-?lmet?l) -3, 3-d?met?lp?per?d?n-4-?lo, 1- (bencil) -3, 3-d?met?lp?per?d?n-4-lio, 1- (acetil ) -3, 3-d?met?lp?per?d?n-4-?lo, 1- (2-fenetil) -p?per?d?n-4-?lo, 1- (fenil) -p?per?d?n-4-?lo, 1- (p?r?d?n-4-ílmetil) p?pepd?n-4-?lo, 1- (p?pd?n-4-?l) p?per?d?n-4-?lo, 1- (bencil) p?per?d?n-3-?lo, 1- (bencil) p?rrol?d?n-3-?lo, 1- (terc-butiloxi-carbonil) p?per?d?n-4-?lo, l-(p?pd?n-4-ílmetil ) p?per?d?n-3-?lo , 1- (metil ) p?per?dm-4-?lo , piperidin-3- rlo , 1- ( terc-butiloxicarbonil ) -3 , 3-d?met?l-p?per?d?n-4 -?lo, l- ( 2-prop?l ) p?per?d?n-3-?lo , 1- (p?r?m?d?n-2-?l ) p?per?d?n-4 -ílo, 1- (benzoil ) p?pepd?n-4-?lo, 3 , 4 -d?met?lp?per?dm-4 -?lo , l-c?cloprop?l-3 , 3-d?met?lp?per?d?n-4 -?lo, 1- (p?r?d?n-3-ílmetil ) -3 , 3-d?met?lp?per?d?n-4 -?lo, o 1- ( 2-metox?et?l ) -3 , 3- 17 dimetilpiperidin-4-ilo . Preferiblemente, R3 es 3,3-dimetilpiperidin-4-ilo, l-bencil-3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, l-metil-3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1- (isobutil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1- (piridin-2-ilmetil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1- (2-propil ) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1- (piridin-4-ilmetil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1- (bencil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1- (acetil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1- (terc-butiloxicarbonil ) -3, 3-dimetil-piperidin-4-ilo, l-ciclopropil-3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1- (piridin-3-ilmetil ) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, o 1- (2 -metoxietil ) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo . (v) Dentro de los grupos preferidos anteriores A y B, y grupos más preferidos contenidos en estos, todavía otro grupo preferido de compuestos es aquel en donde R3 es un grupo de fórmula (a) donde n es 1, Y es -CH2- y Z es O y R4, R5, y R6 son como se define en la Breve Descripción de la Invención y R7 y R8 son hidrógeno. Preferiblemente, R3 es: " en donde n es 0, 1, o 2, preferiblemente 0 o 1, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo, preferiblemente hidrógeno o metilo y R6 es como se define en la Breve Descripción de la Invención, (vi) Dentro de los grupos preferidos anteriores A y B, y otros grupos más preferidos contenidos en estos, todavía otro grupo preferido de compuestos es aquel en donde R3 es un grupo de fórmula (a) donde n es 0, 1, o 2, Y es -CH2-, y Z es S o SO? y R4, R5, y R6 son como se define en la Breve Descripción de la Invención; y R7 y R8 son hidrógeno. Preferiblemente, R3 es donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo, preferiblemente hidrógeno o metilo y R6 son como se definió inmediatamente antes. (vii) Dentro de los grupos preferidos anteriores A y B, y grjpos más preferidos contenidos en estos, todavía otro grupo preferido de compuestos es aquel en donde R3 es un grupo de fórmula (a) donde n es 1, Y es -CH2-, y Z es -CONH- y R4, R5, y R6 son como se define en la Breve Descripción de la Invención; y R7 y R8 son hidrógeno. Preferiblemente, R3 es en donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo, preferiblemente hidrógeno o metilo y R6 es como se definió inmediatamente antes. (viii) Dentro de los grupos anteriores A y B, y grupos contenidos en estos, todavía otro grupo preferido de compuestos es aquel en donde R3 es un grupo de fórmula (a) donde R4 y R7 se combinan conjuntamente con el átomo de carbono al cual se unen para formar un cicloalquilo de (C3- Ca) monocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido con Rd, Re, y Rf como se define en la Breve Descripción de la Invención, preferiblemente R4 y R7 se combinan conjuntamente con el átomo de carbono al cual se unen para formar un cicloalquilo de C3-C8 monocíclico saturado opcionalmente sustituido con Rc Rg y R . Preferiblemente, X es donde n y Z son como se define en la Breve Descripción de la Invención, preferiblemente n es 0, 1, o 2 y Z es -NR6- donde R6 es como se define en la Breve Descripción de la Invención. (ix) Dentro de los grupos anteriores A y B, y grupos contenidos en estos, todavía otro grupo preferido de compuestos es aquel en donde R3 es un grupo de fórmula (a) donde R4 y R7 pueden combinarse conjuntamente con el átomo de carbono al cual se unen para formar un anillo heterociclilo monocíclico saturado o insaturado que contiene tres a seis átomos en el anillo en donde uno o dos átomos del anillo se seleccionan de -C(O)-, -O-, -S-, -SO-, -S02-, o -NH- y en donde el anillo heterocíclico es sustituido con Rm, Rn y R° son como se define en la Breve Descripción de la Invención. Preferiblemente, R3 es: O-, o -NH-, n es 0, 1, o 2, preferiblemente 0 o 1, y Z' es -NH-, -O-, o -S02-, y los anillos son sustituidos con R6, R8, Rm y R° como se define en la Breve Descripción de la Invención con R5 y Rn siendo hidrógeno . C. Todavía otro grupo preferido de compuestos es aquel en donde R2 y R3 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman heterociclilo monocíclico sustituido con R9, Rh, y R1 independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, alcoxialquiloxi, hidroxialquilo, hidroxialquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, ca boxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaralquilo, heteroaralquiloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilalquilo o heterociclilalquiloxi do de el anillo arilo, heteroarilo, o heterociclilo en Rg, R , y R1 es opcionalmente sustituido con R3 , Rk, o R1 independientemente seleccionados de alquilo, halo, alcoxi, haloalquilo, hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, haloalcoxi, o ciano siempre que al menos uno de Rg, Rh, y R1 no sea hidrógeno; preferiblemente, R2 y R3 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, azepan-1-ilo o azopan-1-ilo, más preferiblemente piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, azepan-1-ilo o azopan-1-ilo, opcionalmente sustituido con los grupos listados anteriormente, preferiblemente Rg, Rh, y R1 independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, fenilo (opcionalmente sustituido con alquilo, haloalquilo, alcoxi, o halo), hidroxilo, fenoxi (opcionalmente sustituido con alquilo, haloalquilo, alcoxi, o halo) , amino, amino monosustituido, o amino disustituido, heterociclilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, o heterociclilalquilo, más preferiblemente amino, amino monosustituido, o amino disustituido; y R7 y R8 son hidrógeno. D. Todavía otro grupo preferido de compuestos es aquel en donde R2 y R3 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman heterocicloamino espiro cada uno de los cuales es sustituido con Rg, Rh, y R1 como se define en la Breve Descripción de la Invención. Preferiblemente, R2 y R3 conjuntamente forman: en donde n" es 0-2 y Z' es -NH-, -O-, o -S02- y los anillos son opcionalmente sustituidos con Rg, Rh y R1 como se define en la Breve Descripción de la Invención. Preferiblemente, Rg y Rh son hidrógeno y R1 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo. Dentro de los grupos anteriores A, B, C, D, A(i-viii), (i-viii), y B(i-viii) y grupos contenidos en la presente, un grupo particularmente preferido es aquel en donde R1 es fenilo sustituido con Ra, R , o Rc independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, o halo, preferiblemente metilo, cloro o fluoro, más preferiblemente R1 es 4-metilfenilo, 2 , 3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, y 2, 5-dimetil-4-clorofenilo . Dentro de los grupos anteriores A, B, C, D, A(i-viii), (i-viii), y B(i-viii) y grupos contenidos en la presente, un grupo particularmente preferido es aquel en donde R1 es heteroarilo sustituido con Ra, Rb, o Rc independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, o halo . Dentro de los grupos anteriores A, B, C, D, A(i-viii), (i-viii), y B(i-viii) y grupos contenidos en la presente, un grupo particularmente preferido es aquel en donde R es hidrógeno y R1 es fenilo sustituido con Ra, Rb, o Rc independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, o halo, preferiblemente metilo, cloro o fluoro, más preferiblemente R1 es 4-metilfenilo, 2 , 3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, y 2 , 5-dimetil-4-clorofenilo . Dentro de los grupos anteriores A, B, C, D, A(i-viii), (i-viii), y B(i-viii) y grupos contenidos en la presente, un grupo particularmente preferido es aquel en donde R es hidrógeno y R1 es heteroarilo sustituido con Ra, Rbr o Rc independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, o halo. E. En otra modalidad, la invención se dirige a compuestos de Fórmula I donde: R y R2 son hidrógeno, R3 es un grupo de fórmula (a) en donde R4 y R7 son unidos al mismo átomo de carbono y son combinados conjuntamente con el átomo de carbono al cual se unen para formar un cicloalquilo de (C3-Cß) monocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido con Rd, Re y Rf como se define en la Breve Descripción de la Invención; o un anillo heterociclilo monocíclico saturado o insaturado que contiene tres a seis átomos en el anillo en donde uno o dos átomos del anillo se seleccionan de -C(0)-, -C(==NOH), -0-, -S-, -SO-, -S02-, o -NH- y en donde el anillo heterocíclico es sustituido con Rm, Rn y R° donde Rm y Rn son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, carboxi, o alcoxicarbonilo y R° es seleccionado de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, alcoxialquiloxi, hidroxialquilo, hidroxialquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, ca boxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaralquilo, heteroaralquiloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilalquilo o heterociclilalquiloxi y donde el anillo arilo, heteroarilo, o heterociclilo en R° es opcionalmente sustituido con Rd, Re, y Rf como se define en la Breve Descripción de la Invención; o R2 y R3 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman heterocicloamino espiro sustituido con Rg, Rh, y R1 independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, alcoxialquiloxi, hidroxialquilo, hidroxialquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaralquilo, heteroaralquiloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilalquilo o heterociclilalquiloxi donde el anillo arilo, heteroarilo, o heterociclilo en Rg, Rh, y R1 es opcionalmente sustituido con R: , Rk, o R1 independientemente seleccionado de alquilo, halo, alcoxi, haloalquilo, hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, haloalcoxi, o ciano. Dentro de esta modalidad, E, un grupo de compuestos es aquel en donde R1 es fenilo sustituido con Ra, Rb, o Rc independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, o halo, preferiblemente metilo, cloro o fluoro, más preferiblemente R1 es 4-metilfenilo, 2 , 3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, y 2 , 5-dimetil-4-clorofenilo . Dentro de esta modalidad, E otro grupo de compuestos es aquel en donde R1 es heteroarilo sustituido con Ra, Rb, o Rc independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, o halo, preferiblemente metilo, cloro o fluoro. F. En otra modalidad, la invención se dirige a compuestos de Fórmula I donde R y R2 son hidrógeno, R1 es 4-metilfenilo, 2 , 3-diclorofenilo, 3, 4-diclorofenilo, y 2,5-dimetil-4-clorofenilo, y R3 es 3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1-bencil-3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, l-metil-3,3- dimetilpiperidin-4-ilo, 1- (isobutil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1- (piridin-2-ilmetil ) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, l-(2-propil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1- (piridin-4-ilmetil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1- (bencil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1- (acetil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, l-(terc-butiloxicarbonil ) -3, 3-dimetil-piperidin-4-ilo, 1-ciclopropil-3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1- (piridin-3-ilmetil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1- (2-metoxietil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 3, 3-dimetil-l- (2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-ilo, l-etil-3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, l-n-propil-3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1-2,2-dimetilpropil-3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, l-ciclobutil-3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, o l-ciclopentil-3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo en donde la estereoquímica en el átomo de carbono en la posición 4 del anillo piperidin-4-ilo es (R) , (S) , o (RS) , preferiblemente (R) o (S) .

PROCEDIMIENTOS SINTÉTICOS GENERALES Los compuestos de esta invención se pueden hacer por los métodos representados en los esquemas de reacción mostrados posteriormente. Los materiales de partida y reactivos usados en la preparación de estos compuestos están ya sea disponibles de proveedores comerciales tales como Aldrichh Chemical Co . , (Milwaukee, is.), Bachem (Torrance, Calif), o Sigma (St.

Louis, Mo . ) o se preparan por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica siguiendo los procedimientos descritos en las referencias tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1994); Rodd's Chemistry of Carbón Compounds, Volumes 1-5 y Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 2003), March' s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) y Larock' s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Estos esquemas solamente son ilustrativos de algunos métodos por los cuales los compuestos de está invención se pueden sintetizar, y varias modificaciones a estos esquema se pueden hacer y serán sugeridas por un experto en la técnica que se ha referido a esta descripción. Los materiales de partida y los intermediarios de la reacción se pueden aislar y purifica si se desea usando técnicas convencionales, incluyendo pero no limitado a filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Tales materiales se pueden caracterizar usando medios convencionales, incluyendo datos espectrales y constantes físicas. A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en la presente toman lugar a presión atmosférica sobre un intervalo de temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 150°C, más preferiblemente desde aproximadamente 0°C a aproximadamente 125°C y muy preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente (ambiental), por ejemplo, aproximadamente 20°C. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar como se muestra en los Esquemas de reacción A y B posteriores .

Esquema de reacción A La reacción de un ácido de fórmula 1 con una amina de fórmula 2 donde, n, Z, R, y R1 - R8 son como se definen en la Breve Descripción de la Invención bajo condiciones de reacción de acoplamiento peptídico estándar proporciona un compuesto de la fórmula (I). La reacción se realiza en la presencia de un agente de acoplamiento tal como son acoplados con amina sustituida 2 usando agente de acoplamiento en condiciones de acoplamiento peptídico estándar (por ejemplo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tr Lspirrolidinofosfonio (PyBOP®), clorhidrato de l-(3-dimetilamino-propil ) -3-etilcarbodiimida (EDCI), O- (7- azabenzotriazol-1-il ) -1,1,3,3, tetra-metiluronio-hexafluorofosfato (HATU) , hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N, N,N' ,N'-tetrametil-uronio (HBTU) , 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), o similares) y opcionalmente un catalizador apropiado (por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), l-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) o similares) y base no nucleofílica (por ejemplo, trietilamina, N-metilmorfolina, y similares, o cualquier combinación adecuada de las mismas) a temperatura ambiente. Los solventes de reacción adecuados incluyen, pero no se limitan a, dimetilformamida, cloruro de metileno y similares. Las aminas de la fórmula 2 están comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, la (R) -2 , 2-dimetilciclohexanamina se puede preparar de acuerdo con el procedimiento de literatura (Moss, Neil; Gautier, Jean; Ferland, Jean-Marie. Synlett (1995), 2, 142-4) de 2 , 2-dimetilciclohexanona y R-(+) -alfa-Feniletilamina . De manera similar, la (S)2,2-dimetilciclohexanamina se puede preparar de S-(+)-alfa-feniletilamina . Las descripciones detalladas de síntesis de aminas se proporciona en los ejemplos de trabajo posteriores. Unos cuantos ejemplos representativos de aminas comercialmente disponibles son: 2-metilciclohexanamina, 1-fenilpiperidin-4-amina, l-bencilpiperidin-4-amina, 4-aminoazepan-1-carboxilato de terc-butilo, 4- aminociclohexilcarbamato de terc-butilo, éster terc-butílico del ácido 2, 7-diaza-espiro [4.4 ] nonan-2-carboxílico, éster t-butiílico del ácido 3, 9-diazaespiro [ 5.5] undecan-3-carboxílico, pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -terc-butilo, y pirrolidin-3-ilcarbamato de (S) -terc-butilo . Los compuestos de fórmula 1 donde B es hidrógeno se pueden preparar como se describe en el Esquema de reacción B posterior .

Esquema de reacción B La sulfonilación del ácido 2-amino-4-terc-butoxi-4-oxobutanoico con un cloruro de sulfonilo de la fórmula 5 proporciona un compuesto de la fórmula 6. La reacción se realiza en la presencia de una base, preferiblemente una base inorgánica tal como carbonato de sodio y un solvente orgánico adecuado opcionalmente en la presencia de una base tal como dioxano y agua. El compuesto 4 tal como ácido (R) -2-amino-4-terc-butoxi-4-oxobutanoico está comercialmente disponible de un número de vendedores incluyendo Chem-Impex international, Inc.) o se prepara de acuerdo con los procedimientos de la literatura tales como Schabbert, S.; Pierschbacher , M.D.; Mattern, R. ; Goodman, M. Bioorg. Med Chem . 2002, 10, 3331-7; y Bold, G.; Duthaler, R.O.; Riediker, M. Angew. Chem . 1989, 101, 491-3. Los compuestos de la fórmula 5 están comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos bien conocidos en la técnica. Los compuestos de la fórmula 1 donde R es alquilo se pueden preparar utilizando los compuestos de la fórmula 4 sustituidos con el grupo alquilo. El compuesto 6 se puede convertir a un compuesto de la fórmula 1 vía el Método (a) o (b) mostrado anteriormente. En el método (a), el compuesto 6 se hace reaccionar con la amina 7 bajo condiciones de reacción de acoplamiento descritas anteriormente para proporcionar un compuesto de la fórmula 8. El compuesto 8 es ciclizado al compuesto 9 en la presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como TsOH bajo temperatura elevada tal como a 60°C. La hidrólisis del grupo éster en 10 bajo condiciones de reacción de hidrólisis acida tal como TFA en DCM produce el ácido 10. En el método (b) , el compuesto 6 se acopla con el amíno alcohol 11 bajo condiciones de reacción de acoplamiento descritas anteriormente para proporcionar un compuesto de la fórmula 12. El alcohol 12 luego es oxidado al compuesto carbonilo 13 correspondiente con un agente oxidante tal como peryodinano de Dess-Martin (véase J. Org. Chem . 1983, 48, 4155), y similares. El compuesto carbono 13 luego es ciclizado al compuesto 1 bajo condiciones acidas descritas anteriormente. El compuesto de la fórmula (I) se puede convertir a otros compuestos de la fórmula (I) . Por ejemplo, el grupo amino libre en el compuesto de la fórmula (I) se puede alquilar con electrófilos (por ejemplo, halidos de alquilo) o aldehidos (a través de aminaciones reductivas). Los ejemplos de estas transformaciones se ilustran en la sección experimental . Las sales de un compuesto de la fórmula I con un grupo formador de sal se pueden preparar en una manera conocida per se. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula I por consiguiente se pueden obtener por tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio aniónico adecuado. Una sal con dos moléculas de ácido (por ejemplo un dihalogenuro de un compuesto de fórmula I) también se pede convertir en una sal con una molécula de ácido por compuesto (por ejemplo un monohalogenuro) ; esto se puede hacer calentando una fusión, o por ejemplo calentando un sólido bajo un alto vacío a temperatura elevada, por ejemplo desde 130-170°C, una molécula del ácido es expulsada por la molécula de un compuesto de fórmula I . Las sales usualmente se pueden convertir a compuestos libres, por ejemplo por tratamiento con agentes básicos adecuados, por ejemplo con carbonato de metal álcali, carbonatos ácidos de metal álcali, o hidróxidos de metal álcali, típicamente carbonato de potasio o hidróxido de sodio .

Utilidad Los compuestos de la fórmula (I) son antagonistas de receptor Bl y por lo tanto son útiles en el tratamiento de un trastorno tal como dolor agudo, dolor dental, dolor de espalda, dolor de espalda baja, dolor por traumatismo, dolor quirúrgico, dolor resultante de amputación o abscesos, causalgia, fibromialgia, enfermedades desmielinizantes, neuralgia trigeminal, cáncer, alcoholismo crónico, apoplejía, síndrome de dolor talámico, diabetes, síndrome de inmunodeficiencia adquirida ("SIDA"), toxinas y quimioterapia, dolor de cabeza general, migraña, cefalalgia histamínica, síndromes no vasculares y vasculares mezclados, dolor de cabeza por tensión, inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, lupus, osteoartritis, trastornos de intestino inflamatorio, trastornos de ojo inflamatorios, trastornos de vejiga inestables o inflamatorios, psoriaris, enfermedades de la piel con componentes inflamatorios, quemadura de sol, carditis, dermatitis, miositis, neuritis, enfermedades vasculares de colágeno, condiciones inflamatorias crónicas, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor por neuropatía diabética, dolor simpatéticamente mantenido, síndromes de diferenciación, asma, rinitis alérgica o vasomotriz, daño o disfunción de tejido epitelial, herpes simple, neuralgia post-herpética, disturbios de motilidad visceral en regiones respiratorias, genitourinarias, gastrointestinales o vasculares, heridas, quemaduras, reacciones alérgicas de la piel, pruritis, vitíligo, trastornos gastrointestinales generales, colitis, enfermedad inflamatoria de intestino, ulceración gástrica, úlceras duodenales, síndrome de dolor talámico, diabetes, toxinas y quimioterapia, choque séptico, y trastornos bronquiales.

Prueba Biológica La afinidad de enlace in vitro de los compuestos de la invención a los receptores de bradiquinina Bl y B2 humanos se puede probar usando el ensayo de enlace de radioligando descrito en el Ejemplo Biológico 1 posterior. La actividad antagonística de los compuestos de la invención para los receptores de bradiquinina Bl y B2 humanos se puede probar usando el ensayo de flujo de calcio, ensayo de secreción de PGI2 específica de célula endotelial Bl de conejo, y ensayo de vena umbilical descritos en los Ejemplos Biológicos 2 y 3 posteriores. La actividad nociceptiva de los compuestos de la invención se determinó usando los modelos de dolor de rata y mono descritos en el Ejemplo 4 posterior. La actividad anti-inflamatoria de los compuestos de la invención se determinó usando el modelo de inflamación de LPS de Mono Verde descrito en el Ejemplo 5 posterior.

Composiciones Farmacéuticas y Administración También incluida dentro de esta invención está una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos de la invención en asociación con uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos (colectivamente referidos en la presente como materiales "portadores") y, si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos activos de la presente invención se pueden administrar por cualquier ruta adecuada, preferiblemente en la forma de una composición farmacéutica adaptada a tal ruta, y en una dosis efectiva para el tratamiento propuesto. Los compuestos y composiciones de la presente invención, por ejemplo, se pueden administrar oralmente, mucosalmente, tópicamente, rectalmente, pulmonarmente, subcutáneamente, intramuscularmente, intraesternalmente y técnicas de infusión, en formulaciones de dosificación unitaria que contienen portadores, adyuvantes, y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales . Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención se pueden procesar de conformidad con los métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para la administración a pacientes, incluyendo humanos y otros mamíferos. Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en la forma de, por ejemplo, una tableta, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica preferiblemente se hace en la forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Los ejemplos de tales unidades de dosificación son tabletas o cápsulas. Por ejemplo, pueden contener una cantidad de ingrediente activo desde aproximadamente 1 a 200 mg, preferiblemente desde aproximadamente 1 a 500 mg o 5 a 1000 mg . Una dosis diaria adecuada para un humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la condición del paciente y otros factores, pero, una vez de nuevo, se puede determinar usando métodos rutinarios. La cantidad de compuestos los cuales son administrados y el régimen de dosificación para tratar una condición de enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención depende de una variedad de factores, incluyen la edad, peso, sexo y condición médica del sujeto, el tipo de enfermedad, la severidad de la enfermedad, la ruta y frecuencia de administración, y el compuesto particular empleado. Por consiguiente, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero se puede determinar rutinariamente usando métodos estándar. Una dosis diaria de aproximadamente 0.01 a 500 mg/kg, preferiblemente entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 50 mg/kg, y más preferiblemente aproximadamente 0.1 y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal puede ser apropiada. La dosis diaria se puede administrar en una a cuatro dosis por día. Para propósitos terapéuticos, los compuestos activos de esta invención son ordinariamente combinados con uno o más adyuvantes apropiados a la ruta de administración indicada. Si se administran oralmente, los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sucrosa, almidón en polvo, esteres de celulosa de ácidos alcanoicos, esteres de alquil celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma acacia, alginato de sodio, plivinilpirrolidona, y/o alcohol de polivinilo, y luego tabletear o encapsular para administración conveniente. Tales cápsulas o tabletas pueden contener una formulación de laberación controlada como se puede proporcionar en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetil celulosa . En el caso de psoriasis y otras condiciones de la piel, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de ccmpuestos de esta invención al área afectada dos o cuatro veces al día. Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones liquidas o semi-líquidas adecuadas para la penetración a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, ungüentos, cremas, o pastas) y gotas adecuadas para administración al ojo, oído, o nariz. Una dosis tópica adecuada de ingrediente activo de un compuesto de la invención es 0.1 mg a 150 mg administrado una a cuatro, preferiblemente una o dos veces al día. Para administración tópica, el ingrediente activo puede comprender desde 0.001% a 10% p/p, por ejemplo, de 1% a 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender tanto como 10% p/p, pero preferiblemente no más de 5% p/p, y más preferiblemente desde 0.1% a 1% de la formulación. Cuando se formulan en un ungüento, los ingredientes activos se pueden emplear ya sea con base de ungüento parafínica o miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con una base de crea aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo al menos 30% p/p de un alcohol polihídrico tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. La formulación tópica puede incluir de manera deseable un compuesto el cual mejora la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de tales mejoradores de penetración dérmica incluyen DMSO y análogos relacionados. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar por un dispositivo transdérmico. Preferiblemente la administración transdérmica será realizada usando un parche ya sea del tipo e membrana porosa o depósito o de una variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo se suministra continuamente del depósito o microcápsulas a través de una membrana en el adhesivo permeable a agente activo, la cual está en contacto con la piel o mucosa del receptor. Si el agente activo es absorbido a través de la piel, el flujo controlado y predeterminado del agente activo se administra al receptor. En el caso de microcápsulas, el agente de encapsulación también puede funcionar como la membrana. La fase aceitosa de las emulsiones de esta invención se puede constituir de ingredientes conocidos en una manera conocida. Mientras que la fase puede comprender solamente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite tanto con una grasa como un aceite. Preferiblemente, un emulsionante hidrofílico es incluido con untamente con un emulsionante lipofílico el cual actúa como un estabilizador. También es preferido incluir tanto un aceite como una grasa. Conjuntamente, los emulsionantes con o sin estabilizadores completan la cera emulsionante así llamada, y la cera conjuntamente con el aceite y grasa completan la base de ungüento emulsionante así llamada la cual forma la fase dispersada aceitosa de las formulaciones de crema. Los emulsionantes y estabilizadores de emulsión adecuados para el uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol de cetoestearilo, alcohol de miristilo, monoestearato de glicerilo, lauril sulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica. La elección de aceites y grasas adecuadas para la formulación se basa en lograr las propiedades cosméticas deseadas, puesto que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites probablemente a ser usados en formulaciones de emulsión farmacéuticas es muy baja. Por consiguiente, la crema preferiblemente deberá ser un producto no grasoso, que no manche y lavable con consistencia adecuada para evitar la fuga de tubos u otros contenedores. Se pueden usar esteres de alquilo mono- o dibásico de cadena recta o ramificada tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos graso de coco, miristato de isopropilo, oleato de decirlo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de esteres de cadena ramificada. Se pueden usar solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, lípidos de alto punto de fusión tales como parafina suave blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales se pueden usar. Las formulaciones adecuadas para administración tópica al ojo también incluyen gotas para los ojos en donde los ingredientes activos son disueltos o suspendidos en portador adecuado, especialmente un solvente acuoso para los ingredientes activos. Los ingredientes activos preferiblemente están presentes en tales formulaciones en una concentración de 0.5 a 20%, ventajosamente 0.5 a 10% y particularmente aproximadamente 1.5% p/p. Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en la forma de suspensiones o soluciones para inyección estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones se pueden preparar de granulos o polvos estériles usando uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para el uso en las formulaciones para administración oral o usando otros agentes de dispersión o humectante o agentes de suspensión adecuados. Los compuestos se pueden disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma tragacanto, y/o varios amortiguadores. Otros adyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica. El ingrediente activo también se puede administrar por inyección como una composición con portadores adecuados incluyendo solución salina, dextrosa, o agua, o con ciclodextrina (es decir, Captisol), solubilización de cosolvente (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80) . La preparación inyectable estéril también puede ser una suspensión o solución inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear son agua, solución de Ringer', y solución isotónica de cloruro de sodio. Además los aceites fijos, estériles son convencionalmente empleados como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando se puede emplear, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tal como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables . Para administración pulmonar, la composición farmacéutica se puede administrar en la forma de un aerosol o con un inhalador incluyendo aerosol de polvo seco. Los supositorios para administración rectal del fármaco se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco. Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservadores, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, amortiguadores, etc. Las tabletas y pildoras se pueden preparar adicionalmente con revestimientos entéricos. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes y fragantes. Mientras que los compuestos de la invención se pueden administrar como el agente farmacéutico activo solo, también se pueden usar en combinación con uno o más compuestos de la invención u otros agentes. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas que se acministran al mismo tiempo o consecutivamente a diferentes tiempos, o los agentes terapéuticos se pueden dar como una composición única. La frase "co-terapia" (o "terapia de combinación"), en la definición de uso de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacéutico, se propone que abarque la administración de cada agente en una manera consecutiva en un régimen que proporcionará efectos benéficos de la combinación de fármaco, y se propone también que abarque la co-administración de estos agentes en una manera sustancialmente simultánea, tal como en una cápsula única que tiene una relación fija de estos agentes activos o en múltiples cápsulas separadas para cada agente. Los presentes compuestos también se pueden usar en terapias de combinación con opioides y otros analgésicos anti-dolor, incluyendo analgésicos narcóticos, antagonistas de receptor Mu, antagonistas de receptor Kappa, analgésicos no narcóticos (es decir, no adictivos), inhibidores de absorción de monoamina, agentes reguladores de adenosina, derivados de canabinoide, antagonistas de Sustancia P, antagonistas de receptor de neuroquinina 1, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, y darecoxib, NSAID's, y bloqueadores de canal de sodio, entre otros. Las combinaciones más preferidas podrían ser con ccmpuestos seleccionados de morfina, meperidina, codeína, pentazocina, buprenorfina, butorfanol, dezocina, meptazinol, hidrocodona, oxicodona, metadona, tetrahidrocanibinol, pregabalina, Tramadol [(+) enantiómero] , DuP 747, Dinorfina A, Enadolina, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetaminofen (paracetamol) , propoxifeno, nalbufina, E-4018, filenadol, mirtentanilo, amitriptilina, DuP631, Tramadol [(-) enantiómero], GP-531, acadesina, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, racemato de tramadol, Dinorfina A, E-2078, AXC3742, SNX-111, ADL2-1294, ICI-204448, CT-3, CP-99,994, y CP-99, 994. Alternatiamente, los presentes compuestos también se pueden usar en co-terapias con otros tratamientos de inflamación, por ejemplo esteroides, NSAIDs, inhibidores de iNOS, inhibidores de p38, inhibidores de TNF, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas de receptor LTB4 e inhibidores de h drolasa LTA4.

Ej emplos Para que la invención descrita en la presente pueda ser más fácilmente entendida, las siguientes preparaciones de compuestos de la fórmula (I) e intermediarios (Referencias) se describen. Se deberá entender que estos ejemplos son para propósitos ilustrativos solamente y no serán construidos como limitantes de esta invención en alguna manera. A menos que se señale de otra forma, todos los materiales se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. Todas las partes están en peso a menos que se indique de otra forma. Todos los compuestos mostraron espectros de RMN consistentes con sus estructuras asignadas. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato Buchi y no fueron corregidos. Los datos espectrales de masa se determinaron por técnica de ionización por electrorrocío . Todos los ejemplos se purificaron a >90% de pureza como se determina por cromatografía líquida de alta resolución.

Ejemplos Sintéticos Referencia 1 Síntesis de (R) -2- ( 3-oxo-l-tosil-l , 2, 3, 4-tetrahidropirazin-2- il) acético ácido Etapa 1 A éster ß-terc-butílico del ácido (D) -aspártico (Chem-impex, 29.5 q, 0.142 mol) en dioxano (500 mL) y agua (500 mL) a temperatura ambiente se agregó carbonato de sodio (38.7 g) seguido por cloruro de p-toluensulfonilo (28 g, 0.146 mol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se acidificó cuidadosamente con HCl al 10% y salmuera. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó, y se evaporó para producir ácido (R) -4-terc-butoxi-2- ( 4-metilfenilsulfonamido) -4-oxobutanoico .

Etapa 2 Se disolvió ácido (R) -4-terc-butoxi-2- (4-metilfenilsulfonamido) -4-oxobutanoico (60 g, 0.124 mol) en DMF anhidra (400 mL) y HOBt (Aldrich, 19.2 g) y arrinoacetaldehído dimetil acetal (Aldrich, 16 mL) se agregaron seguido por EDCI (Aldrich, 30 g) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron EtOAc (1000 mL) y agua (1000 mL) . La capa de EtOAc se lavó con salmuera, se diluyó con HCl/salmuera, y carbonato de sodio al 10%/salmuera, se secó, y se evaporó para producir 4- (2 , 2-dimetoxietilamino) -3- ( 4-metilfenilsulfonamido) -4-oxobutanoato de (R) terc-butilo .

Etapa 3 Se disolvió 4- (2 , 2-dimetoxietilamino) -3- ( 4-metilfenilsulfonamido) -4-oxobutanoato de (R) -terc-butilo (54 g) en dioxano anhidro (1 L) y se agregó ácido p-toluensulfónico (6.6 g) . La mezcla de reacción se calentó a 60°C por 17 h hasta que la CL/EM indicó que el material de partida se consumió. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se concentró a aproximadamente 100 mL. Se agregó EtOAc (1 L) y la solución se lavó con solución de bicarbonato de sodio/salmuera, se secó y se evaporó. La cromatografía de cclumna (20-50% EtAOAc/hexanos, gel de sílice) produjo 2- (3-oxo-l-tosil-1, 2 , 3, 4-tetrahidropirazin-2-il) acetato de (R)-terc-butilo .

Etapa 4 Se disolvió 2- ( 3-oxo-l-tosil-l , 2 , 3, 4-tetrahidropirazin-2-il) acetato de (R) -terc-butilo (33.5 g) en DCM (400 mL) y se agregó TFA (160 mL) . La mezcla de reacción se agitó a TA hasta que la CCD (50% EtOAc/hexanos) indicó que la reacción se completó. La mezcla de reacción se evaporó. Se agregó DCM (200 mL) y la solución se evaporó de nuevo. El residuo resultante se agitó con éter (500 mL) por 1 h. Los sólidos se filtraron y lavaron con éter para producir ácido (R) -2- (3-oxo-l-tosil-l, 2, 3, 4-tetrahidropirazin-2-il) acético. Después del procedimiento descrito anteriormente, los siguientes compuestos se prepararon: ácido (R) -2- (3-oxo-l- ( fenilsulfonil) -1,2,3,4-tetrahidropirazin-2-il) acético ; ácido (R) -2- (1- ( 2-metilfenilsulfonil) -3-oxo-l, 2,3,4-tetrahidropirazin-2-il) acético; ácido (R) -2- ( 1- ( 3-metilfenilsulfonil ) -3-oxo-l, 2 , 3, - tetrahidropirazin-2-il) acético ; ácido (R)-2-(l-(3-clorofenilsulfonil)-3-oxo-l,2,3,4-tetrahidropirazin-2-il) acético; ácido (R) -2- (1- (4 -clorofenilsulfonil) -3-oxo-l, 2 , 3, 4-tetrahidropirazin-2-il) acético ; ácido (R) -2- ( 1- (4-metoxifenilsulfonil ) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidropirazin-2-il) acético; ácido (R)-2-(l-(3-trifluorofenilsulfonil)-3-oxo-l,2,3,4-tetrahidropirazin-2-il) acético; ácido (R)-2-(l-(3,4-diclorofenilsulfonil)-3-oxo-l,2,3,4-tetrahidropirazin-2-il) acético; ácido (R)-2-(l-(2,3-diclorofenilsulfonil)-3-oxo-l,2,3,4-tetrahidropirazin-2-il) acético; ácido (R) -2- (1- (4-cloro-2, 5-dimetilfenilsulfonil ) -3-oxo- 1,2,3, 4-tetrahidropirazin-2-il) acético; y ácido (R)-2-(l-(ciclopropilsulfonil)-3-oxo-l,2,3,4-te:trahidropirazin-2-il ) acético .

Referencia 2 Síntesis de ácido (R) -2- ( 5-metil-3-oxo-l-tosil-l , 2 , 3 , 4- tetrahidropirazin-2-il) acético Etapa 1 Se preparó 4- ( l-hidroxipropan-2-ilamino) -3- (4-metilfenilsulfonamido) -4-oxobutanoato de ( 3R) -terc-butilo a partir de ácido (R) -4-terc-butoxi-2- (4-metilfenilsulfonamido) -4-oxobutanoico y 2-aminopropan-l-ol de acuerdo con el Ejemplo 1, Etapa 1.

Etapa 2 A 4- ( l-hidroxipropan-2-ilamino) -3- (4-metilfenilsulfonamido) -4-oxobutanoato de ( 3R) -terc-butilo (1.5 g, 3.7 mmol) en diclorometano húmedo (en un embudo separador el diclorometano se sacudió con agua y se separó) se agregó peryodinano de Dess-Martin (Aldrich, 3.2 g, 7.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por una h. Se agregaron 9 ml adicionales de DCM húmedo y la agitación se continuó por 1 h adicional. La mezcla de reacción luego se concentró. Se agregó EtOAc y la mezcla se lavó con Na2S203 al 10% y NaHC03 sat (20 mL) , salmuera, se secó, y se evaporó para producir 3- ( 4-metilfenilsulfonamido) -4-oxo-4- ( l-oxopropan-2-ilamino) butanoato de (3R) -terc-butilo crudo .

Etapa 3 A 3- ( 4-metilfenilsulfonamido) -4-oxo-4- ( 1-oxopropan-2-ilamino) butanoato de (3R) -terc-butilo (1.1 g, 3 mmol) en dioxano se agregó monohidrato de ácido p-toluensulfónico (0.3 g, 2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C por 23 h y luego se concentró. Se agregó EtOAc y la mezcla se lavó con NaHC03/salmuera, salmuera, se secó y se evaporó. La purificación por cromatografía de columna (gel de sílice, 20-33% EtOAc/hexanos) del residuo produjo 2- ( 5-metil-3-oxo-l-tosil-1, 2, 3, 4-tetrahidropirazin-2-il ) acetato de (R) -terc-butilo.

Etapa 4 A 2- (5-metil-3-oxo-l-tosil-l, 2,3,4-tetrahidropirazin-2-il) acetato de (R) -terc-butilo (0.27 g, 0.71 mmol) en DCM (10 mL) se agregó TFA (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó por 3 h y se concentró y el residuo luego se co-evaporó con DCM. El residuo se tituló con éter para producir el compuesto del título. EM : 323 (M-l) .

Referencia 3 Síntesis de trans-4-metoxiciclohexilamina Etapa 1 A un matraz de fondo redondo de 100 mL que contiene clcrhidrato de ( IR, 4R) -4-aminociclohexanol (4.00 g, 26.4 mmol, Aldrich), se agregó di-terc-butildicarbonato (5.76 g, 26.4 mmol, Aldrich) y carbonato de sodio (3.91 g, 36.9 mmol, J.T. Baker) en THF/H20 (20 mL/20 mL) . La mezcla de reacción se agitó a TA por 10 h. El producto se extrajo con EtOAc (20 mL) , y la fase orgánica se lavó con salmuera al 5% (15 mL) , y se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró in vacuo para producir ( IR, 4R) -4-hidroxiciclohexilcarbamato de terc-butilo.

Etapa 2 A un matraz de fondo redondo de 100 mL que contiene ( IR, 4R) -4-hidroxi-ciclohexilcarbamato de terc-butilo (0.500 g, 2.32 mmol), se agregó dióxido de plata (0.753 g, 3.25 mmol, Aldrich) y yodometano (0.659 g, 4.64 mmol, Aldrich) en MeCN (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 120°C bajo N2 por 2.5 h. La mezcla de reacción se apagó con saLmuera al 5% (10 mL) , y el producto se extrajo con EtOAc (15 mL) , y la fase orgánica se lavó con salmuera al 5% (15 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para producir ( IR, 4R) -4-metoxiciclohexilcarbamato de terc-butilo .

Etapa 3 A un matraz de fondo redondo de 100 mL que contiene (IR, 4R) -4-metoxi-ciclohexilcarbamato de terc-butilo (0.50 g, 2.2 mmol) se agregó ácido clorhídrico (11 ml, 44 mmol, 4 M, Aldrich) en 1,4-dioxano (Aldrich). La mezcla de reacción se agitó a TA por 1 h. La evaporación del solvente produjo sal de clorhidrato de (lR,4R)-4-me toxiciclohexilamina .

Referencia 4 Síntesis 4-amino-3, 3-dimetilpiperidin-l-carboxilato de terc- butilo Etapa 1 A una solución de 4-oxopiperidin-l-carboxilato de terc-butilo (10.12 g, 50.8 mmol) en THF seco a 0°C se agregó NaH (2.56 g, 107 mmol, 60% en aceite mineral, 4.27 g) y luego yodometano (7.91 ml, 127 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA por 48 h. El solvente se evaporó y el residuo se extrajo con éter, se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se concentró, se trató con pequeña cantidad de hexanos para precipitar el 3, 3-dimetil-4-oxopiperidin-l-carboxilato de terc-butilo.

Etapa 2 A una mezcla de 3, 3-dimetil-4-oxopiperidin-l-carboxilato de terc-butilo (2.98 g,13.1 mmol) y bencilamina (5.73 ml, 52.4 mmol) en 10 mL de 1 , 2-dicloroetano se agregó isopropóxido de (4+ ) titanio (4.60 ml, 15.7 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA por 12 h. La mezcla se diluyó coa MeOH (15 mL) y se agregó borohidruro de sodio (1.39 ml , 39.3 mmol) . Después de agitación a TA por 20 min, la mezcla de reacción se apagó con 5 mL de NHC1 sat. y el solvente se evaporó a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía instantánea (Si02, EtOAc/Hexano = 1:1 a 2:1 a EtOAc puro) para producir 4- (bencilamino) -3, 3-dimetilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite pegajoso el cual se utilizó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 3 Una suspensión de 4- (bencilamino) -3, 3-dimetilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (2.5 g, 8 mmol) y paladio, 10% peso sobre carbón activado (250 mg) en EtOAc (80 mL) se desgasificó y se purgó con hidrógeno. Después de agitación bajo atmósfera de hidrógeno por 48 h, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de gel de síLice con la ayuda de EtOAc/NH3 2M en MeOH = 100:30 para producir 4-amino-3, 3-dimetilpiperidin-l-carboxilato de tere- butilo . De manera similar se preparó 3, 3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-amina (a partir de tetrahidropiran-4-ona) .

Referencia 5 Síntesis de 3, 3-dimetil-4- (metilamino) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo A una solución de metanamina (14.3 mL de 2M en THF) y 3, 3-dimetil-4-oxopiperidin-l-carboxilato de terc-butilo (1.30 g, 5.719 mmol) en dicloroetano se agregó ácido acético, 99.5% (4.954 ml, 85.790 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (2.424 g, 11.439 mmol) y la solución resultante se agitó a TA durante la noche. Después de la agitación a TA por 48 h, el solvente se evaporó a sequedad y la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se apagó con NaHC03 sat., se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S04 y se evaporó a sequedad. La cromatografía de columna (Si02, EtOAc a EtOAc/NH3 2M en MeOH = 100:10 a 100:20) produjo 3, 3-dimetil-4- (metilamino) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.

Referencia 6 Síntesis de 4- (etilamino) piperidin-1-carboxilato de terc- butilo A una solución de etanamina (30.0 ml , 60.0 mmol, solución 2M en THF) y 4-oxopiperidin-l-carboxilato de tercbutilo (30.0 ml, 60.0 mmol) en THF (30.0 ml, 15.1 mmol) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (6.4612 g, 30.5 mmol), y se agitó a t.a. bajo N2. Después de 1 h, se agregó acético ácido (2.00 ml, 34.9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche antes de la dilución con AcOEt (200 ml ) y NaHC03 ac. saturado (100 ml ) . La capa acuosa se extrajo con AcOEt y la capa orgánica combinada se lavó con NaHC03 ac. saturado (100 ml) y NaCl saturado (100 ml), y se secó sobre Na2S04. La porción principal del producto se encontró en la capa acuosa, de este modo se extrajo con CH2C12 y se secó sobre Na2S04. El solvente se removió bajo presión reducida y se sometió a cromatografía sobre sílice (CH2C12 -> CH2Cl2/MeOH+ NH3 2N = 10/1) para producir el producto deseado como un líquido incoloro.

Referencia 7 Síntesis de 4 (R/S) -aminoazepan-1-carboxilato de 1-terc-butilo Etapa 1 A una solución de 4-oxoazepan-l-carboxilato de terc-butilo (2 g, 9 mmol) y bencilamina (4.00 ml, 37 mmol) en tetrahidrofurano (15.0 ml, 9 mmol) y se agregó ácido acético (1.00 ml, 17 mmol) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (4.018 g,19 mmol) . Después de 18h, se agregó H20 (20 ml) . La solución se dividió en CH2C12 (200 ml ) y NaHC03 saturado (100 ml ) , y la capa acuosa se extrajo con CH2C12. La capa orgánica combinada se lavó con NaHC03 saturado (100 ml ) y NaCl saturado (100 ml ) , y se secó sobre Na2S04. El solvente se removió bajo presión reducida y se sometió a cromatografía sobre sílice (ISCO (40 g) : CH2C12 a CH2Cl2/MeOH+NH3 2N = 10/1) para producir 4- (bencilamino) azepan-1-carboxilato de terc-butilo .

Etapa 2 Se disolvió 4- (bencilamino) azepan-1-carboxilato de terc-butilo (2.3591 g) en acetato de etilo (50.0 ml) y 10% Pd/C (0.94 g) . La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno. Después de 36 h, la mezcla de reacción se filtró a través de Celita, el catalizador se lavó con acetato de etilo, y se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del título.

Referencia 8 Síntesis de 4 (R/S) - (etilamino) azepan-1-carboxilato de terc- butilo Etapa 1 A una solución de etanamina (10.0 ml, 20 mmol) y 4-oxoazepan-l-carboxilato de terc-butilo (1 g, 5 mmol) en THF (10.0 ml, 5 mmol) y acético ácido (0.650 ml , 11 mmol) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (~ 2.4 g, 11 mmol) . Después de 24 h, la mezcla de reacción se diluyó en CH2C12 (100 ml) y NaHC03 ac. saturado (50 ml ) [11:50], y la capa orgánica se extrajo con CH2C12. La fase orgánica combinada se lavó con NaHC03 ac. saturado (50 ml) y NaCl ac. saturado (50 ml ) , se secó sobre Na2S04. El solvente se removió bajo presión reducida y se sometió a cromatografía sobre sílice (ISCO(12g): CH2C12 -> CH2Cl2/MeOH+NH3 2N = 10/1) para producir el compuesto del título.

Referencia 9 Síntesis de diclorhidrato de N, N-dimetilazepan-4 (R/S) -amina HCl I yN HHCl Etapa 1 A una solución de 4-aminoazepan-l-carboxilato de terc-butilo (0.3042 g, 1.42 mmol), formaldehído (37% peso en agua) (1.50 ml, 20.1 mmol) en THF (15.0 ml, 1.42 mmol) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.6117 g, 2.89 mmol). Después de 23 h, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se dividió en CH2C12 (50 ml) y NaHC03 ac. saturado (50 ml) . La fase orgánica se colectó y la capa acuosa se extrajo con CH2C12 (50 ml x 2 ) y la capa orgánica combinada se lavó con NaCl ac. saturado (50 ml ) , se secó sobre Na2S04. El solvente se removió bajo presión reducida y se secó in vacuo para producir 4- (R/S) - (dimetilamino) azepan-1-carboxilato de terc-butilo .

Etapa 2 A una solución de 4- (dimetilamino) azepan-1-carboxilato de terc-butilo (0.3032 g, 1.25 mmol) en 1,4-dioxano (2.00 ml, 23.4 mmol) se agregó cloruro de hidrógeno (4M en 1,4-dioxano) (10.0 ml, 40.0 mmol). Después de 24 h, se agregó metanol (2.00 ml, 1.25 mmol) y se evaporó. El residuo se trató con Et20 y se sometió a sonicación y se trituró para producir el compuesto del título.

Referencia 10 Síntesis de c?clooctan-1, 5-diamina Una mezcla de NI , N5-dibencilciclooctan-l, 5-diamina (0.350 g,l .09 mmol, preparada a partir de ciclooctan-1 , 5-diona y bencilamina de acuerdo con los procedimientos similares a la Referencia 7) y 10% Pd/C (0.0231 g, 0.217 mmol), y ácido acético (0.0130 g, 0.217 mmol) en EtOAc/EtOH, se agitó bajo atmósfera de H2 por 14 h. La filtración de la mezcla de reacción a través de la celita, seguido por remoción del solvente produjo el compuesto del título.

Referencia 11 Síntesis de 5-aminoazocan-l-carboxilato de terc-butilo y 4- aminoazocan-1-carboxilato de terc-butilo Etapa 1 A una solución de 4-oxoazepan-l-carboxilato de terc-butilo (6.47 g, 30 mmol) en THF (20 ml ) , enfriado a -35°C con un baño de enfriamiento (hielo seco/isopropanol ) , se agregó simultáneamente una solución de ácido etil diazoacético (4.1 ml, 39 mmol) en 5 ml de THF y éter de BF3 (3.8 ml, 30 mmol) en 5 ml de THF durante un período de 15 min. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a la temperatura por 1 h adicional, y luego se calentó lentamente a TA y se agitó a TA por 1.5 h. La mezcla de reacción se apagó con Na2C03 sat., y el producto se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para producir el producto crudo. La cromatografía de gel de sílice con 3:1 hexano/EtOAc produjo 4-oxoazocan-l, 5-dicarboxilato de 1-terc-butil 5-etilo y 5-oxoazocan-1, 4-dicarboxilato de 1-terc-butil 4-etilo.

Etapa 2 Una mezcla de 5-oxoazocan-l, 4-dicarboxilato de 1-terc-butil 4-etilo (2.50 g, 8.35 mmol) e hidrato de hidróxido de litio (1.40 g, 33.4 mmol) en MeOH/H20 (5 ml/5ml) se sometió a reflujo a 80°C por 2 h. El solvente se evaporó y el producto se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S04, se concentró para producir 5-oxoazocan-l-carboxilato de terc-butilo.

De manera similar el 4-oxoazocan-l-carboxilato de terc-butilo se preparó a partir de 5-oxoazocan-l, 4-dicarboxilato de 1-terc-butil 4-etilo. Tanto el 5-oxoazocan-1-carboxilato de terc-butilo como el 4-oxoazocan-l-carboxilato de terc-butilo se convirtieron a las aminas correspondientes, 5-aminoazocan-l-carboxilato de terc-butilo y 4-aminoazocan-l-carboxilato de terc-butilo, de acuerdo con los procedimientos en la Referencia 7.

Referencia 12 Síntesis de 4-amino-3, 3-dimetilpiperidin-l-carboxilato de ( 5) -terc-butilo Etapa 1 A una solución de 4-oxopiperidin-l-carboxilato de terc-butilo (150 g) en THF seco (750 ml ) a 5°C se agregó hidruro de sodio (66 g) y la mezcla de reacción se calentó a 20°C. Se agregó yoduro de metilo (113 ml ) entre 25-35°C en aproximadamente 45 min. La reacción se agitó por 2h acicionales. El solvente se evaporó y el residuo se extrajo con éter (3 x 600 ml ) , se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se concentró y se trató con hexano (350 ml) para precipitar el 3, 3-dimetil-4-oxopiperidin-l-carboxilato de terc-butilo .

Etapa 2 Se agregó por goteo tetracloruro de titanio (18 ml ) a una solución agitada vigorosamente de S-feniletilamina (48 g) y trietilamina (275 mL) en CH2C12 seco (450 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. 3, 3-dimetil-4-oxopiperidin-l-carboxilato de terc-butilo (75 g) disuelto en CH2C12 (225 mL) se agregó a la mezcla anterior durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó y se sometió a reflujo por 4 h. Después de 4 h, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con éter de dietilo (600 ml) y se filtró a través de celita y se concentró in vacuo para proporcionar el 3,3-di metil-4- ( l-feniletilimino) piperidin-1-carboxilato (S, E) -terc-butilo crudo que se utilizó directamente en la siguiente reacción .

Etapa 3 A la solución anterior de la imina (105 g) en etanol absoluto (600 ml) se agregó borohidruro de sodio (6 g) a -78°C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta -20°C y luego se apagó con HCl 6N . El etanol se removió y el residuo se mezcló con agua (500 ml ) y luego se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para proporcionar la masa cruda. Este material se scmetió a cromatografía (10% EtOAc en hexano) sobre gel de sílice para obtener 3, 3-dimetil-4- ( (S) -l-feniletilamino) -piperidin-1-carboxilato de (S) -terc-butilo como líquido puro .

Etapa 4 Se disolvió 3, 3-dimetil-4- ( (S) -l-feniletilamino) -piperidin-1-carboxilato de (S) -terc-butilo (45 g) en metanol (350 ml ) y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) .

Cuando la CCD reveló que no se dejó material de partida, la mezcla de reacción se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente, EtOAc, seguido por 5% MeOH/EtOAc) para producir 4-amino-3, 3-dimetilpiperidin-l-carboxilato de (S) -terc-butilo como un líquido. La estereoquímica del producto se asignó basado en la literatura (Moss, Neil; Gauthier, Jean; Ferland, Jean-Marie. Synlett 1995, (2), 142-4) . De manera similar, el 4-amino-3, 3-dimetilpiperidin-1-carboxilato de (R) -terc-butilo se preparó usando (R)-feniletilamina . La (R) -3, 3-dimetil-tetrahidro-2H-piran-4-amina y (S) -3, 3-dimetil-tetrahidro-2H-piran-4-amina se prepararon a partir de 3, 3-dimetil-tetrahidropiran-4-ona la cual se preparó a partir de tetrahidropiran-4-ona Ejemplo 1 Síntesis de 3, 3-dimetil-4- (2- ( (R) -3-oxo-l-tosil-l , 2 , 3, 4- tetrahidropirazin-2-il) acetamido) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo Una solución de ácido (R) -2- (3-oxo-l-tosil-l, 2, 3, 4-tetrahidropirazin-2-il ) acético (4.0 g, 13 mmol), 4-amino-3,3-dimetilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (3.50 g, 15 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (1.7 g, 13 mmol) y clorhidrato de N- ( 3-dimetilaminopropil ) -N ' -etilcarbodiimida (2.5 g, 13 mmol) en DMF (1 .5 mL) se agitó a TA por 12 h. La mezcla de reacción se apagó con NaHC03 sat., se extrajo con EtOAc/hexano = 2:1, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó a sequedad. La cromatografía de columna (Si02, EtOAc/hexano = 1:1 a 2:1 a EtOAc puro) proporcionó 3,3-dimetil-4- (2- ( (R) -3-oxo-l-tosil-l, 2,3, 4-tetrahidropirazin-2-il ) acetamido) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. EM 521 (M+l) .

Ejemplo 2 Síntesis de N- ( 3, 3-dimetilpiperidin-4-il ) -2- ( (R) -3-oxo-l- tosil-1,2,3, 4-tetrahidropirazin-2-il) acetamida A una solución de 3, 3-dimetil-4- (2- ( (R) -3-oxo-l-tcsil-1, 2, 3, 4-tetrahidropirazin-2-il) acetamido) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (2.50 g, 4.8 mmol) en DCM (20 mL) se agregó HCl ÍN (24 mL) en éter y la solución resultante se agitó durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se solidificó con 100 mL de éter de etilo para proporcionar el producto del título como un sólido blanco. EM 421 (M+l).

Ejemplo 3 Síntesis de N- ( l-acetil-3, 3-dimetilpiperidin-4-il ) -2- ( (R) -3- oxo-l-tosil-1,2,3, 4-tetrahidropirazin-2-il ) acetamida Una solución de N- ( 3, 3-dimetilpiperidin-4-il ) -2-(Fl) -3-oxo-l-tosil-l,2, 3, 4-tetrahidropirazin-2-il) acetamida (42 mg, 100 µmol), anhídrido de acetilo (12 µl, 130 µmol) y trietilamina (28 µl, 200 µmol) en DCM se agitó por 30 min. El solvente se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó a sequedad. La cromatografía instantánea (Si02, hexano/EtOAc = 1:1 a EtOAc puro a EtOAc/MeOH = 100:10) produjo N- ( l-acetil-3, 3-dimetilpiperidin-4-il) -2- ( (R) -3-oxo-l-tosil-l , 2,3,4-tetrahidropirazin-2-il) acetamida como un sólido blanco. EM 463 (M+l) .

Ejemplo 4 Síntesis de N- ( 3, 3-dimetil-l- (piridin-4-ilmetil) piperidin-4- il) -2- ( (R) -3-oxo-l-tosil-l, 2, 3, 4-tetrahidropirazin-2- il ) acetamida A una solución de 4-piridincarboxaldehído (27 µl, 285 µmol) y N- (3, 3-dimetilpiperidin-4-il ) -2- ( (R) -3-oxo-l-tosil-1 , 2 , 3, 4-tetrahidropirazin-2-il) acetamida (40 mg, 95 µmol) en dicloroetano se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (40 mg, 190 µmol) y la solución resultante se agitó a TA durante la noche. La reacción se apagó con NaHC03 sat., se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S0 y se evaporó a sequedad. La cromatografía instantánea (Si02, EtOAc a EtOAc/NH3 2M en MeOH = 100:10 a 100:20) produjo N-(3,3-dimetil-1- (piridin-4 -ilmetil ) piperidin-4-il) -2- ( (R) -3-oxo-l-tosil-1, 2, 3, 4-tetrahidropirazin-2-il) acetamida. EM 512 (M+l).

E emplo 5 Síntesis de N- ( 3, 3-dimetil-l- (2 , 2 , 2-trifluoroetil ) piperidin- 4-il ) -2- ( (R) -3-oxo-l-tosil-l, 2, 3, 4-tetrahidropirazin-2- il) acetamida El clorhidrato de N- ( 3, 3-dimetilpiperidin-4-il ) -2- ( IR) -3-oxo-l-tosil-l, 2, 3, 4-tetrahidropirazin-2-il) acetamida (65 mg, 142 µmol), carbonato ácido monosódico (17 µl, 427 µmol), y triclorometansulfonato de 2 , 2, 2-trifluoroetilo (60 µl, 213 µmol) se combinaron en CHCN, y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla luego se concentró. Se agregaron agua y acetato de etilo, y la capa de acetato de etilo se separó, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La mezcla luego se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, con 0 a 10% MeOH en DCM) para producir producto del título. EM 503 (M+l) .

Ejemplo 6 Síntesis de 4- (N-et?l-2- ( 3-oxo-l-tos?l-l , 2, 3, 4- tetrah?drop?raz?n-2-?l ) acetamido ) p?per?dm-1-carbox?lato de ( R) -tere-butilo A una solución de ácido (R) -2- (3-oxo-l-tosil-1, 2, 3, -tetrah?drop?raz?n-2-?l) acético (0.804 g, 2.59 mmol) y 4- (etilamino) p?per?d?n-1-carbox?lato de tere-butilo (0.6477 g, 2.84 mmol) en DIPEA (0.680 ml, 3.89 mmol) y DMF (5.00 ml, 2.59 mmol) se agregó (hexafluorofosfato de l-(cloro-l-pa rrolidinilmetilen) pirrolidinio) (0.9484 g, 2.85 mmol), y se agitó durante la noche antes de que se agregara otra porción de 4- (etilamino) p?per?d?n-1-carbox?lato de terc-butilo (0.2654 g, 1.16 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se dividió en AcOEt (200 ml) y NaHC03 ac. saturado (100 ml), y la capa acuosa se extrajo con AcOEt. La capa orgánica combinada se lavó con NaHC03 ac. saturado (100 mL) y NaCl ac. saturado (100 ml), y se secó sobre Na2S04. El solvente se removió ba o presión reducida y se sometió a cromatografía sobre sílice (CH2C12 -> CH2Cl2/MeOH = 10/1) luego (CH2C12 -> >AcOEt) para producir el producto de título como un sólido blancuzco.

Ejemplo 7 Síntesis de (R) -N-et?l-2- ( 3-oxo-l-tos?l-l , 2 , 3, 4- tetrah?drop?raz?n-2-?l) -N- (p?per?d?n-4-?l) acetamida Una solución de 4- (N-et?l-2- ( 3-oxo-l-tos?l-l, 2 , 3, 4-tetrah?drop?raz?n-2-?l) acetamido) p?per?d?n-1-carbox?lato de (R) -tere-butilo (0.0203 g, 0.0390 mmol) en solución de cloruro de hidrógeno (4M en 1,4-d?oxano, 1.00 ml, 4.00 mmol) y 1,4-d?oxano (0.500 ml ) se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se condensó bajo presión reducida y el sólido restante se suspendió con Et20 y el sólido resultante se lavó con Et20 y se secó ín vacuo para producir el producto del t Ltulo como sal de HCl.

Ejemplo 8 Síntesis de N-óxido de N- ( (S) -l-c?cloprop?l-3, 3- d?met?lp?pepd?n-4 -?l ) -2- ( (R) -3-oxo-l-tos?l-l , 2 , 3 , 4 - tetrah?drop?raz?n-2-?l ) a ce t amida A una solución de N- ( (S) -l-ciclopropil-3, 3-dimetilpiperidin-4-il) -2- ( (R) -3-oxo-l-tosil-l, 2, 3, 4-tetrahidropirazin-2-il) acetamida (110 mg, 239 µmol) en MeCN (10 ml ) se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (49 mg, 287 µmol) . Después de la agitación a TA por 1 h, el solvente se evaporó a sequedad y el residuo se sometió directamente a cromatografía de columna (Si02, EtOAc/MeOH = 5:1 a EtOAc/NH3 2M en MeOH = 5:1 a 3:1 a 2:1) para producir el compuesto del título como un sólido blanco. EM: 477 (M+l).

Ejemplo 9 Síntesis de (R) -4- ( 4-cloro-2, 5-dimetilfenilsulfonil ) -3- (2- ( 4- ( hidroximetil )piperidin-l-il)-2-oxoetil)-3,4-dihidropirazin- 2 (1H) -ona Una solución de ácido (R) -2- ( 1- ( 4-cloro-2 , 5-dimetilfenilsulfonil )-3-oxo-l,2,3,4-tetrahidropirazin-2-il) acético (100 mg, 279 µmol), piperidin-4-ilmetanol (64 mg, 557 µmol), 1-hidroxibenzotriazol (38 mg, 279 µmol) y clorhidrato de n- ( 3-dimetilaminopropil) -n ' -etilcarbodiimida (53 mg, 279 µmol) en 1 mL de DMF por 12 h. La mezcla de reacción se apagó con NaHC03 sat., se extrajo con EtOAc/hexano = 2:1, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó a sequedad. La cromatografía instantánea (Si02, EtOAc a EtOAc/MeOH = 100:5 a 100:10) proporcionó el compuesto del título como un aceite pegajoso. EM: 456 (M+) .

Ejemplo 10 Síntesis de (R) -4- (4-cloro-2 , 5-dimetilfenilsulfonil) -3- (2- oxo-2- (4- (pirrolidin-1-ilmetil) piperidin-1-il) etil) -3, 4- dihidropirazin-2 (1H) -ona Etapa 1 A una solución de : RI '4-cloro-2 , 5-dimetilfenilsulfonil ) -3- (2- (4- (hidroximetil) -piperidin-1-il) -2-oxoetil ) -3, 4-dihidropirazin-2 ( 1H) -ona (46 mg, 101 µmol) en DCM (10 ml) se agregó trietilamina (31 mg, 303 µmol) y cloruro de metansulfonilo (23 mg, 202 µmol) . Después de la agitación a TA por 10 min, la mezcla de reacción se cargó directamente sobre la columna (Si02, EtOAc a EtOAc/MeOH = 100:7) para producir metansulfonato de (R) - ( 1- (2- (1- (4-cloro-2 , 5-dimetilfenil-sulfonil )-3-oxo-l,2,3, 4-tetrahidropirazin-2-il) acetil) piperidin-4-il) -metilo como una película. EM: 534 (M+) .

Etapa 2 Una solución de metansulfonato de (R) - (1- (2- (1- (4-cloro-2, 5-dimetilfenilsulfonil ) -3-oxo-l, 2,3,4-tetrahidropirazin-2-il ) acetil) piperidin-4-il) metilo (40 mg, 75 µmol) y pirrolidina (53 mg, 749 µmol) en DCM se agitó a ?? por 36 h. El solvente se evaporó y el residuo se cargó en CCD preparativa (Si02, EtOAc/MeOH = 100:30) para producir el compuesto del título como una película. EM: 509 (M+) .

Formulaciones Las siguientes son formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la fórmula (I) .

Formulación de tableta Los siguientes ingredientes se mezclaron íntimamente y prensaron en tabletas de marca única.

Ingrediente Cantidad por tableta, mg compuesto de esta invención 400 almidón de maíz 50 croscarmelosa de sodio 25 lactosa 120 estearato de magnesio 5 Formulación de cápsula Los siguientes ingredientes se mezclaron íntimamente y cargaron en una cápsula de gelatina de cubierta dura .

Cantidad por Ingrediente cápsula, mg compuesto de esta invención 200 Lactosa, secada por pulverización 148 estearato de magnesio 2 Formulación de suspensión Los siguientes ingredientes se mezclaron para formar una suspensión para administración oral.

Ingrediente Cantidad compuesto de esta invención 1.0 g ácido fumárico 0.5 g cloruro de sodio 2.0 g metil parabeno 0.15 g propil parabeno 0.05 g azúcar granulado 25.5 g sorbitol (70% solución) 12.85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0 g saborizante 0.035 ml colorantes 0.5 mg agua destilada c.s. 100 ml Formulación inyectable Los siguientes ingredientes se mezclaron para formar una formulación inyectable.

Ingrediente Cantidad compuesto de esta invención 0.4 mg solución de amortiguador de 2.0 ml acetato de sodio, 0.4M HCl (ÍN) o NaOH (ÍN) c.s. a pH adecuado agua (destilada, estéril) c.s. a 20 ml Prueba Biológica Ejemplo 1 Ensayo de Enlace de Radioligando para receptor de bradiquinina Bl humano y B2 humano Et apa 1 Preparación de membranas que expresan receptor de bradiquinina Bl humano: Las membranas se prepararon de células CHO-d~AQN establemente transfectadas con ADNc de receptor de bradiquinina Bl humano. Para la producción a gran escala de membranas, las células crecieron en 100 L de cultivo de suspensión a 1.0E8 células/ml luego se recolectaron usando el V afuge a centrifugación continua de 1000 g. Para estudios piloto, las células crecieron en 2 L de cultivo con agitación centrífuga y se recolectaron por centrifugación (1900 g, 10 min, 4°C) . La pelotilla celular se lavo con PBS, se centrifugó (1900 g, 10 min, 4°C), luego las células se resuspendieron en amortiguador lisis (HEPES 25 mM, pH 7.4, EDTA 5 mM, EGTA 5 mM, MgCl2 3 mM, sucrosa al 10% (p/v) , tabletas de Inhibidor de Proteasa Completo (libres de EDTA)) a una densidad de 14% p/v para paso a través de un microfluidizador (Microfluidics 110S, 3 pasos, 6,000 psi). El lisado de célula resultante se centrifugó (1900 g, 10 min, 4°C), y la fracción de particulado crudo se aisló por centrifugación (142,000 g, 1 h, 4°C) del sobrenadante de baja velocidad. La pelotilla resultante se resuspendió en 1/3 de volumen de amortiguador lisis original, se homogenizó, y se re-centrifugó como anteriormente. La pelotilla de membrana se resuspendió por homogenización en amortiguador de almacenamiento (HEPES 25 mM, pH 7.4, MgCl2 3 mM, sucrosa al 1C% (p/v) y tabletas de Inhibidor de Proteasa Completo (libres de EDTA)). Se hicieron alícuotas de uso único y se congelaron instantáneamente en N2 líquido previo al almacenamiento a -80°C. Las membranas que contienen el receptor de bradiquinina B2 humana se compraron de Receptor Biology (ahora Perkin Elmer Life Sciences) . Se derivaron de una línea CHO-K1 que expresa establemente el receptor B2 humano desarrollada por Receptor Biology y posteriormente comprada por Amgen. Para algunos estudios, las membranas se prepararon internamente de esta misma línea celular usando el método descrito para las membranas de receptor Bl humano, excepto las células crecieron en frascos rotativos y se recolectaron usando Cellmate.

Etapa 2 El ensayo de enlace de receptor Bl humano se realizó en placas de polipropileno de 96 cavidades (Costar 3365) agregando 50 µl de [3H] des-arg10 calidina (NET1064; Perkin Elmer Life Sciences) a 10 µl de compuesto de prueba diluido en 90 µl de amortiguador de ensayo (TES 24 mM, pH 6.8, 1,10 o-fenantrolina 1 mM, BSA al 0.3%, Pefabloc SC 0.5 mM, 2 µg/mL de aprotinina, 5 µg/ml de leupeptina, y 0.7 µg/ml de pepstatina A) . Las membranas (50 µl) se agregaron a lo último. La [3H] des-arg10 calidina se diluyó de la solución madre en amortiguador de ensayo para producir una concentración final de -0.3 nM en el ensayo pero se ajustó como sea necesario para asegurar una concentración a o por debajo de la K determinada para cada lote de membranas de receptor. El enlace no específico se definió con des-Arg10Leu9 calidina 2 µM. Las membranas se diluyeron en amortiguador de ensayo para producir una concentración final de receptor hBl de 0.068 nM en el ensayo. Los compuestos se solubilizaron ya sea en DMSO o ddH20, se colocaron en placas en placas de polipropileno (Costar 3365), luego se diluyeron en serie ya sea en DMSO o amortiguador de dilución (Hepes 20 mM, pH 7.6, BSft al 0.1%) para producir una concentración final ya sea de 5% DMSO o no DMSO en el ensayo. La mezcla de reacción de ensayo se incubó con sacudimiento por 1 h a TA y luego se filtró a través de placas de GF/C pre-remojadas en polietilenimina al 0.5% (Unifilter, Perkin Elmer Life Sciences) usando un recolector de 96 cavidades Filtermate (Perkin Elmer Life Sciences). Las placas de filtro se lavaron rápidamente 6 veces con 200 µl de amortiguador enfriado con hielo (Tris 50 mM, pH 7.4), se secaron en un horno de vacío a 55°C por 15-20 min, se cubrieron, y se agregaron 40 µl por cavidad de Microscint 20. Las placas se sellaron y la actividad se leyó en Topcount (Perkin Elmer Life Sciences) usando un tiempo de conteo de 3 min por canal. Para el receptor de bradiquinina B2 humano, se siguió el mismo procedimiento con las siguientes excepciones: se utilizó [3H] bradiquinina (NET706; Perkin Elmer Life Sciences) a una concentración final de -0.2 nM y el enlace no específico se definió con bradiquinina 2 µM. La concentración de; receptor B2 humano fue 0.068 nM final en el ensayo.

Análisis de Datos Los datos se analizaron en X Fit con la logística de cuatro parámetros y = A + ( (B-A) / ( 1+ ( (C/x) ?D) ) ) y ajuste con el algoritmo de Levenburg-Marquardt . Los cpm brutos se ccanvirtieron a porcentaje de valores de control previo al análisis (POC = (cpm de compuesto - emp no específico) / (cpm no de compuesto - emp específico) *100) ) . Los valores Kx se determinaron del IC50 usando la ecuación de Cheng-Prusoff y los valores Kd se determinaron por enlace de saturación directa de los radioligandos .

Ejemplo 2 Actividad de Inhibición de Bl In vi tro Ensayo In vi tro de la Función de Receptor Bl humano usando Flujo de Calcio La activación del receptor Bl enlazado a Gq resulta en un incremento en el calciointracelular . La fotoproteína aequorina sensible al calcio, por lo tanto, se puede usar como un indicador de la activación de receptor Bl. La aequorina es una fotoproteína de 21-kDa que forma un complejo bioluminiscente cuando se enlaza al cofactor cromoforo coelenterazina . Después del enlace de calcio a este complejo, una reacción de oxidación de coelenterazina resulta en la producción de apoaequorina, coelenteramida, C02, y luz que se puede detectar por luminometría convencional. Una línea celular de CHO D-/hBl/Aequorina estable se estableció y las células se mantuvieron en suspensión en frascos rotativos que contienen una relación 1:1 de DMEM y HAM F12 (Gibco 11765-047), alta glucosa (Gibco 11965-084), 1C% suero Dializado Inactivado al Calor (Gibco 26300-061), IX Aminoácidos No Esenciales (Gibco 11140-050), IX Glutamina-Pen-Strep (Gibco 10378-016) , e Higromicina, 300 µg/mL (Roche 843555). 15-24 h previo al ensayo de luminómetro, 25,000 células/cavidad (2.5E6 células/10 mL/placa) se colocaron en placas en placas de ensayo de fondo claro de lados negros de 96 cavidades (Costar #3904). Los medios se removieron de las cavidades y se reemplazaron con 60 µl de HAM ' s F12 libre de suero con HEPES 30 mM (pH 7.5) y coelenterazina 15 µM (Coelenterazine h Luciferin #90608 de Assay Designs). Las placas se incubaron por 1.5-2 g. Las placas de compuesto de IC5o de diez puntos que contienen 1:3 o 1:5 diluciones de compuestos antagonistas y una placa de activador de agonista (concentración de des-Arg10-Calidina final 20 nM, EC8o) se prepararon usando Ham's F12 con HEPES 30 mM, pH 7.5. Después de la incubación de coelenterazina, se utilizó una plataforma de luminómetro instantáneo automatizada para distribuir los compuestos antagonistas Bl (disueltos en DMSO y diluidos con amortiguador a la concentración deseada (concentración de DMSO final <1% DMSO) ) a la placa de células, una cámara de CCD situada debajo de la placa de células tomó 12 imágenes de la placa de células a intervalos de 5 segundos para determinar si existió alguna actividad agonista con los compuestos. El agonista Bl, des-Argio-Calidina, se agregó a la placa de células y otras 12 imágenes se registraron para determinar el IC5o de los antagonistas.

Ensayo In vi tro de la Función de Receptor hB2 usando Flujo Calcio El flujo de calcio intracelular inducido por la activación de receptor hB2 se analizó usando una línea celular recombinante hB2 (CHO-Kl) comprada de PerkinElmer (Número de Catálogo: RBHB2C000EA) en un lector de placas de formación de imágenes fluorométrico (FLIPR) . Las cavidades se cultivaron en matraz T225 que contiene Mezcla de Nutriente Ha 's F12 (Invitrogen Corp., Cat" 11765-047), 10% Suero Bovino de Clon II Fetal (HyClone, Cat # SH3006603) , piruvato de sodio 1 mM (solución madre 100 mM, Invitrogen Corp., Cat# 12454-013), y 0.4 mg/mL Geneticina (G418; 50 mg/mL geneticina activa, Invitrogen, Cat# 10131-207). El medio de cultivo se cambió cada día. 24 h previo al ensayo de FLIPR, las células hB2/CHO se lavaron una vez con PBS (Invitrogen) y se agregaron 10 ml de Versene (1:5000, Invitrogen, Cat# 15040-066) a cada matraz. Después de 5 min de incubación a 37°C, se removió el Versene y las células se separaron del matraz y se resuspendieron en medio de cultivo. Las células se contaron y se colocaron en placas 25,000 células/cavidad en placas de ensayo de fondo claro de paredes negras de 96 cavidades (Costar #3904) . Las células se incubaron en un incubador de CG2 a 37 °C durante la noche.

Los medios se aspiraron de las células y se reemplazaron con 65 µL de amortiguador cargador de tinta. El amortiguador cargador se preparó diluyendo una solución madre de Fluo-4 AM 0.5 mM (Sondas Moleculares, disuelta en DMSO que contiene 10% [p/v] ácido plurónico) a una concentración de lµM en Medio Eagle Modificado con Dulbecco Claro (DMEM) que contiene BSA al 0.1%, HEPES 20 mM, y probenecid 2.5 mM . Las células se cargaron con tinta por 1 h a TA. El exceso de tinte se removió lavando las células 2x con amortiguador de ensayo. El amortiguador de ensayo consiste de Solución Salina Equilibrada con Hank (HBSS) que contiene HEPES 20 mM, BSA al 0.1%, y probenecid 2.5 mM. Después de los ciclos de lavado, un volumen de 100 µl se dejó en cada cavidad, y la placa estuvo lista para ser sometida a ensayo en el sistema FLIPR. Placas de compuesto antagonista POC de punto único (concentración final de 10 µM) o placas de compuesto de IC50 de diez puntos que contienen 1:3 o 1:5 diluciones de compuestos antagonistas (disueltos en DMSO y diluidos con amortiguador a la concentración deseada (concentración de DMSO final <1% DMSO) ) y una placa de activador agonista (concentración final de bradaquinina de 0.3 nM, ECso) se prepararon usando amortiguador de ensayo. La placa de células y las placas de compuesto se cargaron sobre el FLIPR y durante el ensayo, las lecturas de fluorescencia se tomaron simultáneamente de todas las 96 cavidades de la placa de células. Se tomaron diez lecturas de 1 segundo para establecer una línea de base estable para cada cavidad, luego 25 µL de la placa de antagonista Bl se agregaron rápidamente (50 µL/seg) . La señal de fluorescencia se midió en 1 segundo (1 min) seguido por intervalos de 6 segundos (2 min) para un total de 3 min para determinar si existe actividad agonista ccn los compuestos. El agonista B2, bradiquinina, se agregó a la placa de células y otros 3 min se registraron para determinar el porcentaje de inhibición a 10 µM (placas POC) o el IC50 del antagonista. La actividad de algunos de los compuestos de esta invención en este ensayo se da en la tabla posterior .

' Para los propósitos de esta tabla, T-l-7 significa Tabla 1, compuesto 7.

Ejemplo 3 Ensayos In Vi tro de Célula y Tejido de Enlace de Receptor hBl Estos estudios establecieron la actividad antagonista de varios compuestos en los receptores Bl de bradaquinina en ensayos de órgano aislado y basados en célula in vi tro . 1. Ensayo de secreción de PGI2 específico de Bl de célula endotelial de conejo 2. Ensayo de vena umbilical de Bl y B2 Actividad de Inhibición de Bl In vi tro La efectividad de los compuestos como inhibidores de la actividad de Bl (es decir, "neutralización" de Bl) se puede evaluar midiendo la capacidad de cada compuesto para bloquear el CGRP estimulado por Bl y liberación de sustancia P y señalización de calcio en cultivos neuronales de Ganqlio de Raíz Dorsal (DRG) .

Cultivos Neuronales de Ganglio de Raíz Dorsal Los ganglios de raíz dorsal se seccionaron uno por uno bajo condiciones asépticas de todos los segmentos espinales de ratas embriónicas de 19 días de edad (E19) que son quirúrgicamente removidos del útero de ratas Sprague-Dawley terminalmente anestesiadas en período de embarazo (Charles River, Wilmington, MA) . Los DRG se colectaron en medios L-15 enfriados con hielo (GibcoBRL, Grand Island, NY) que contienen 5% suero de caballo inactivado al calor (GibcoBRL), y cualquier tejido conectivo suelto y vasos sanguíneos se removieron. Los DRG se enjuagaron dos veces en solución salina amortiguada con fosfato de Dulbecco libre de Ca2+ y Mg2+ (DPBS), pH 7.4 (GibcoBRL). Los DRG se disociaron en suspensión celular única usando un sistema de disociación de papaína (Worthington Biochemical Corp., Freehold, NJ) . Brevemente, los DRG se incubaron en una solución de digestión que contiene 20 U/mL de papaína en Solución Salina Equilibrada con Earle (EBSS) a 37°C por cincuenta minutos. Las células se disociaron por trituración a través de pipetas Pasteur pulidas al fuego en un medio de disociación que consiste de MEM/Ham's F12, 1:1, 1 mg/mL de inhibidor ovomucoide y 1 mg/mL de ovalbúmina, y 0.005% desoxiribonucleasa I (DNase). Las células disociadas se colocaron en placas a 200 x g por 5 min y se re-suspendieron en EBSS que contiene 1 mg/mL de inhibidor ovomucoide, 1 mg/mL de ovalbúmina y 0.005% DNase. La suspensión celular se centrifugó a través de una solución de gradiente que contiene ÍC mg/mL de inhibidor ovomucoide, 10 mg/mL de ovalbúmina a 200 x g por 6 min para remover desechos de células, luego se filtró a través de una malla de nilón de 88 µM (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) para remover cualquier grumo. El número de células se determinó con un hemocitómetro, y las células se sembraron en poli-ornitina 100 µg/ml (Sigma, St . Louis, MO) y laminina de ratón 1 µg/mL placas de 96 cavidades revestidas con (GibcoBRL) a 10 x 103 células/cavidad en medio completo. El medio completo consiste de medio esencial mínimo (MEM) y Ham's F12, 1:1, penicilina (100 U/mL), estreptomicina (100 µg/mL), y 10% suero de caballo inactivado con calor (GibcoBRL) . Los cultivos se mantuvieron a 37°C, C02 al 5% y 100% de humedad. Para controlar el crecimiento de células no neuronales, se incluyeron 5-fluoro-2 ' -desoxiuridina (75µM) y uridina (180 µM) en el medio. Dos horas después de la colocación en placas, las células se trataron con ß-bl de rata recombinante o ß-bl humana recombinante a una concentración de 10 mg/ml (0.38 nm) . Los controles positivos que comprenden anticuerpo anti-bl diluido en serie se agregaron a diez concentraciones usando diluciones en serie de 3.16 partes. Todas las muestras se diluyeron en medio completo antes de que se agregaran a los cultivos. El tiempo de incubación generalmente es alrededor de 40 h previo a la medición de expresión de vrl.

Medición de Expresión de VR1 en Neuronas de DRG: Los cultivos se fijaron con paraformaldehído al 4% en solución salina equilibrada con Hank por 15 min, se bloquearon con Superblock (Pierce, Rockford, IL) , y se permeabilizaron con Nonidet P-40 al 0.25% (Sigma) en solución salina (TBS) amortiguada con Tris. HCl (Sigma) por 1 h a TA. Los cultivos se enjuagaron una vez con TBS que contiene Tween 20 al 0.1% (Sigma) y se incubaron con IgG anti-VRl de conejo (preparada en Amgen) por 1.5 h a TA, seguido por incubación de segundo anticuerpo anti-conejo etiquetado con Eu (Wallac Oy, Turku, Finlandia) por 1 h a TA. Los lavados con TBS (3 x cinco min con sacudimiento lento) se aplicaron después de cada incubación de anticuerpo. Se agregó solución mejoradora (150 mL/cavidad, Wallac, Oy) a los cultivos. La señal de fluorescencia se midió en un fluorómetro con resolución temporal (Wallac Oy) . La expresión de VR1 en muestras tratadas con los compuestos se determinó por comparación con una curva estándar de titulación de Bl desde 0-1000 nq/mL. El porcentaje de inhibición (comparado con la inhibición máxima posible) del efecto de Bl sobre la expresión de VR1 en neuronas de DRG se determinó por comparación con controles que no son tratados con Bl.

Ejemplo 4 Actividad antinociceptiva in vivo en modelo de rata Modelo de Dolor Neuropático en Rata Ratas Sprague-Dawley macho (200 q) se anestesiaron con anestesia inhalante de isoflurano y los nervios espinales lumbares izquierdos al nivel de L5 y L6 son ligados estrechamente (4-0 suturas de seda) distantes del ganglio de raíz dorsal y previo a la entrada en el nervio ciático, como se describió primero por Kim and Chung (Kim, S.H.; Chung, J.M. An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain 50:355-363, (1992)). Las incisiones se cerraron y las ratas se dejaron recuperar. Este procedimiento resulta en alodinia mecánica (táctil) en la pata trasera izquierda como se valoró registrando la presión a la cual la pata afectada ( ipsilateral al sitio de lesión de nervio) se retiró de estímulos graduados (filamentos Frey que varían desde 4.0 a 148.1 mN) aplicados perpendicularmente a la superficie plantar de la pata (entre las almohadillas plantares) a través de jaulas de observación de malla de alambre. Un umbral de retiro de pata (PWT) se determinó incrementando y disminuyendo consecutivamente los datos de retiro de análisis y resistencia de estímulos usando una prueba no paramétrica Dixon, como se describe por Chaplan et al. (Chaplan, S.R.; Bach, F.W.; Pogrel, J.W.; Chung, J.M.; Yaksh, T.L. Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw. J. Neurosci. Meth., 53:55-63 (1994)). Las ratas normales y ratas con cirugía fingida (nervios aislados pero no ligados) resistieron al menos 148.1 mN (equivalente a 15 g) de presión sin responder. Las ratas con nervio espinal ligado respondieron tan poco como 4.0 mN (equivalente a 0.41 g) de presión en la pata afectada. Las ratas se incluyeron en el estudio solamente si no exhibieron disfunción motriz (por ejemplo, caída o arrastre de pata y su PWT estuvo por debajo de 39.2 mN (equivalente a 4.0 g) . Al menos siete días después de la cirugía las ratas se trataron con compuestos (usualmente una dosis seleccionada de 60 mg/kg) o diluyente de control (PBS) una vez por inyección s.c. y el PWT se determinó cada día después de 7 días.

Modelo de Dolor Inflamatorio GFA de Rata Ratas Sprague-Dawley macho (200 g) se anestesiaron ligeramente con anestesia inhalante de isoflurano y la pata trasera izquierda se inyectó con adyuvante de Freund completo (CFA), 0.15 ml . Este procedimiento resulta en alodinia mecánica (táctil) en la pata trasera izquierda como se valoró registrando la presión a la cual la pata afectasa es retirada de estímulos graduados (filamentos de von Frey que varían desde 4.0 a 148.1 mN) aplicados perpendicularmente a la superficie plana de la pata (entre las almohadillas plantares) a través de jaulas de observación de malla de alambre. El PWT se determinó incrementando y disminuyendo consecutivamente los datos de retiro de análisis y resistencia de estímulos usando una prueba no paramétrica de Dixon, como se describe por Chaplan et al. (1994) . Las ratas se incluyeron en el estudio solamente si no exhibieron disfunción motriz (por ejemplo, caída o arrastre de pata) o piel agrietada y su PWT estuvo por debajo de 39.2 mN (equivalente a 4.0 g) . Al menos siete días después de inyección de CFA las ratas se trataron con compuestos (usualmente una dosis seleccionada de 60 mg/kg) o solución de control (PBS) una vez por inyección s.c. y el PWT se determinó cada día después de 7 días. El umbral de retiro de pata promedio (PWT) se convirtió a porcentaje de efecto máximo posible (%MPE) usando la siguiente fórmula_ %MPE = 100 * (PWT de ratas tratadas - PWT de ratas de control )/( 15-PWT de ratas de control) . Por consiguiente, el valor cortado de 15 g (148.1 mN) es equivalente a 100% del MPE y la respuesta de control es equivalente a 0% MPE. A la dosis de selección de 60 mg/kg, se esperó que los compuestos en el vehículo produjeran un efecto antinociceptivo con una relación de PD. Lo anterior solamente es ilustrativo de la invención y no se propone para limitar la invención a los compuestos descritos. Todas las referencias, patentes, solicitudes y publicaciones mencionadas, se incorporan por este medio para referencia en su totalidad, como así descrito . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Compuesto de la fórmula (I) : (I) caracterizado porque: R es hidrógeno o alquilo; R1 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido ccan Ra, Rb, y Rc independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, ciano, alquilamino, dialquilamino, o alcoxi; R2 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o aminoalquilo; R3 es heterociclilo puenteado, cicloalquilo puenteado en donde heterociclilo puenteado o cicloalquilo puenteado es opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo; o R3 es un grupo de fórmula (a] (a) donde : n es 0, 1, 2, ó 3; Y es -CH2- o -NH-; Z es -C(O)-, -C(=NOH), -CONH-, -O-, -C(0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -NH-, o -CH2-; R4, R5, y R6 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, alcoxialquiloxi, hidroxialquilo, hidroxialquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, carboxialquilo, adcoxicarbonilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaralquilo, heteroaralquiloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilalquilo o heterociclilalquiloxi donde el anillo arilo, heteroarilo, o heterociclilo en R4, R5, y R6 es opcionalmente sustituido con Rd, Re, y Rf independientemente seleccionados de alquilo, halo, alcoxi, 16< haloalquilo, hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, haloalcoxi, o ciano; y R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo; o R4 y R7, cuando se unen al mismo átomo de carbono, pueden combinarse conjuntamente con el átomo de carbono al cual se unen para formar un cicloalquilo de (C3-C8) monocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido con Rd, Re, y Rf como se definió anteriormente; o un anillo heterociclilo monocíclico saturado o insaturado que contiene tres a seis átomos en el anillo en donde uno o dos átomos del anillo se seleccionan de -C(O)-, -C(=NOH), -O-, -S-, -SO-, -S02-, o -NH-y en donde el anillo heterociclilo es sustituido ccn Rm, Rn y R° donde Rm y Rn son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, carboxi, o alcoxicarbonilo y R° es seleccionado de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, alcoxialquiloxi, hidroxialquilo, hidroxialquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, amino monosustituido, amino cíisustituido, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaralquilo, heteroaralquiloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilalquilo o heterociclilalquiloxi y donde el anillo arilo, heteroarilo, o heterociclilo en R° es opcionalmente sustituido con Rd, Re, y Rf como se definió anteriormente; siempre que cuando Y y Z son -CH2- y R4 y R7 no formen un anillo cicloalquilo o heterociclilo, entonces al menos uno de R4, R5, R6, R7, y R8 no es hidrógeno; o R2 y R3 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman heterociclilo monocíclico o heterocicloamino espiro cada uno de los cuales es sustituido con R9, Rh, y R1 independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, alcoxialquiloxi, hidroxialquilo, hidroxialquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaralquilo, heteroaralquiloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilalquilo o heterociclilalquiloxi donde el anillo arilo, heteroarilo, o heterociclilo en R9, Rh, y R1 es opcionalmente sustituido con Rj , Rk, o R1 independientemente seleccionados de alquilo, halo, alcoxi, haloalquilo, hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, haloalcoxi, o ciano siempre que cuando R2 y R3 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen formen heterociclilo monocíclico, entonces al menos uno de Rg, Rh, y R1 no es hidrógeno; o un N-óxido; y/o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable siempre que: (i) cuando R es hidrógeno, R1 es 3, 4-diclorofenilo entonces R2 y R3 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen no forman 2- y 3-fenilpirrolidin-1-ilo, 2- y 3-bencilpirrolidin-1-ilo, 2-fenilpiperidin-1-ilo, 4-fenilpiperidin-1-ilo, 4-fenilpiperazin-1-ilo, 2-, 3- y 4-hidroximetilpiperidin-l-ilo, 2-, 3-, y 4-bencilpiperidin-l-ilo, 2-, 3- y 4-metilpiperidin-1-ilo, 3-fenilpiperidin-1-ilo, azabiciclo [3.2.2 ] non-3-ilo, azabiciclo[3.2.1]oct-6-ilo, 1,3,3-trimetilazabiciclo [ 3.2.1 ] oct-6-ilo, 2-fenilazepin-1-ilo, 4-(pirídin-2-il ) piperazin-1-ilo, 3-, o 4- (cianometil ) piperazin-1-ilo, 4-hidroxiazepan-l-ilo, o 4-hidroxi-4-metilazepan-l-ilo (ii) cuando R es hidrógeno, R1 es 4-metilfenilo entonces R2 y R3 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen no forman 4- (2-hidroxietil ) piperazin-1-ilo, 2-(4-me oxicarbonilfenil )pirrolidin-l-ilo, 2- (4-metoxicarbonilfenil ) piperidin-1-ilo, 2-(4-hidroximetilfenil) piperidin-1-ilo, 4-( 4-metilpiperazin-1-il)piperidin-l-ilo, 4- (4-fenilpiperidin-l-il)piperidin-l-ilo, 2- (4-piperidin-l-ilmetilfenil ) piperidin-1-ilo, o 5-oxa-2-aza-biciclo [2.2.1 ] heptan-2-ilo (iii) cuando R es hidrógeno, R1 es 2 , 3-diclorofenilo, entonces R2 y R3 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen no forman 4-bencilpiperazin-l-ilo, 2-fenilpirrolidin-1-ilo, 2- (4-piperidin-l-ilmetilfenil)piperidin-l-ilo, 2-(3-piperidin-l-iÍmetilfenil) piperidin-1-ilo, 2-(4-piperidin-l-ilmetilfenil) pirrolidin-1-ilo, 2- ( 3-piperidin-l-ilmetilfenil ) pirrolidin-1-ilo, o 2-fenilpiperidin-1-ilo (iv) cuando R es hidrógeno, R1 es 4-metilfenilo, y R2 es hidrógeno entonces R3 no es l-bencilpiperidin-4-ilo, 2-, 3-, y 4-metilciclohexilo, 2-, 3-, y 4-hidroxiciclohexilo, 2-benciloxiciclohexilo, 2-etiloxicarbonilciclohexilo, triciclo[3.3.1.1~3,7]dec-l-ilo, 3-hidroxitriciclo [ 3.3.1.1-3, 7 ] dec-1-ilo, admant-1-ilo, o 2- o 3-hidroximetilciclohexilo, y (v) cuando R es hidrógeno, R1 es 2 , 5-dimetilfenilo, y R2 es hidrógeno entonces R3 no es 2-metilciclohexilo .

2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con Ra, Rb, y Rc independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, o halo; R2 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o aminoalquilo; R3 es heterociclilo puenteado, cicloalquilo puenteado en donde el anillo heterociclilo puenteado, o cicloalquilo puenteado es opcionalmente sustituido con uno, des o tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo; o un grupo de fórmula (a) : (a) donde : n es O, 1, 2, 0 3 ; Z es -C(O)-, -C(=NOH), -CONH-, -O-, -C(0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -NH-, o -CH2-; y R4, R5, y R6 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, alcoxialquiloxi, hidroxialquilo, hidroxialquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaralquilo, heteroaralquiloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilalquilo o heterociclilalquiloxi donde el anillo arilo, heteroarilo, o heterociclilo en R4, R5, y R6 es opcionalmente sustituido con Rd, Re, y Rf independientemente seleccionados de alquilo, halo, alcoxi, haloalquilo, hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, haloalcoxi, o ciano; siempre que cuando Z es -CH2- entonces al menos uno de R4, R5, y R6 no es hidrógeno; o R2 y R3 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman heterociclilo monocíclico sustituido con Rg, Rh, y R1 independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, alcoxialquiloxi, hidroxialquilo, hidroxialquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaralquilo, heteroaralquiloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilalquilo o heterociclilalquiloxi donde el anillo arilo, heteroarilo, o heterociclilo en R9, Rh, y R1 es opcionalmente sustituido con R3 , Rk, y R1 independientemente seleccionados de alquilo, halo, alcoxi, haloalquilo, hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, haloalcoxi, o ciano siempre que al menos uno de Rg, Rh, y R1 no sea hidrógeno .

3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es hidrógeno.

4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es alquilo.

5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R2 es hidrogeno.

6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R3 es heterociclilo puenteado opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, hadroxilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo .

7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R3 es ciclopentilo o ciclohexilo sustituido con R4, R5, y R independientemente seleccionados de hidrogeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, a Icoxialquiloxi, hidroxialquilo, hidroxialquiloxi, ammoalquilo, ammoalcoxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ammo, ammo monosustituido, ammo disustituido, aplo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaralquilo, heteroaralquiloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilalquilo o heterociclilalquiloxi donde el anillo aplo, heteroarilo, o heterociclilo en R4, R5, y R6 es cpcionalmente sustituido con Rd, Re, y Rf independientemente seleccionados de alquilo, halo, alcoxi, haloalquilo, hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, haloalcoxi, o ciano y R7 y R8 son hidrógeno.

8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R3 es un grupo de la fórmula: dcnde n es 0, 1, 2 ó 3 y Z es -NH- y R4, R5, y R6 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, alcoxialquiloxi, hi droxialquilo, hidroxialquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, cianoalquilo, ca cloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, aplo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, heteroaplo, heteroaploxi, heteroaralquilo, heteroaralquiloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilalquilo o heterociclilalquiloxi donde el anillo arilo, heteroaplo, o heterociclilo en R4, R5, y R6 es opcionalmente sustituido con Rd, Re, y Rf independientemente seleccionados de alquilo, halo, alcoxi, haloalquilo, hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, haloalcoxi, o ciano; y R7 y R8 son hidrógeno.

9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R3 es un grupo de fórmula: en donde R4 y R5 son independientemente hidróqeno o alquilo, siempre que al menos uno sea alquilo.

10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R6 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heteroarilo, arilo, acilo, aminoalquilo, o alcoxialquilo .

11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R3 es un grupo de la fórmula: donde n es 0, 1, 2 ó 3 y Z es -NH- y R4, R5, y R6 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, alcoxialquiloxi, hidroxialquilo, hidroxialquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaralquilo, heteroaralquiloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilalquilo o heterociclilalquiloxi donde el anillo arilo, heteroarilo, o heterociclilo en R4, R5, y R6 es opcionalmente sustituido con Rd, Re, y Rf independientemente seleccionados de alquilo, halo, alcoxi, haloalquilo, hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, haloalcoxi, o ciano; y R7 y R8 son hidrógeno.

12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R3 es un grupo de fórmula: en donde R4 y R5 son independientemente alquilo.

13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R6 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heteroarilo, arilo, acilo, aminoalquilo, o alcoxialquilo.

14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R3 es un grupo de fórmula (a) donde Z es -O- y R7 y R8 son hidrógeno.

15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3,, caracterizado porque R3 es un grupo de fórmula (a) donde R4 y R7 se combinan conjuntamente con el átomo de carbono al cual se unen para formar un cicloalquilo de (C3-Cß) monocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido con R , Re, y Rf como se definió anteriormente.

16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R3 es un grupo de formula (a) donde R4 y R7 se combinan conjuntamente con el átomo de carbono al cual se unen para formar un anillo heterociclilo monocíclico saturado o insaturado que contiene tres a seis átomos en el arillo en donde uno o dos átomos del anillo se seleccionan de -C(0)-, -0-, -S-, -SO-, -S02-, o -NH- y en donde el anillo he terociclico es sustituido con Rm, Rn y R° como se definió anteriormente .

17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R2 y R3 conjuntamente con el átomo de na trogeno al cual se unen forman heterociclilo monociclico sustituido con Rg, Rh y R1 como se definió anteriormente.

18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R2 y R3 conjuntamente con el átomo de n?_trogeno al cual se unen forman heterocicloamino espiro cada uno de los cuales es sustituido con Rg, Rh y R1 como se definió anteriormente.

19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R es hidrogeno y R1 es fenilo sustituido con Ra, Rb, o Rc independientemente seleccionados de hidrogeno, alquilo, o halo.

20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R es hidrogeno y R1 es fenilo sustituido con Ra, Rb, o Rc independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, o halo.

21. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R es hidrógeno y R1 es fenilo sustituido con Ra, Rb, o Rc independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, o halo.

22. Compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R y R2 son hidrógeno, R1 es 4-metilfenilo, 2, 3-diclorofenilo, 3, 4-diclorofenilo, y 2,5-dimetil-4-clorofenilo, y R3 es 3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1-bencil-3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1- (isobutil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1- (piridin-2-ilmetil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1- (2-propil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1- (piridin-4-ilmetil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1-(acetil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1- (terc-butiloxicarbonil) -3, 3-dimetil-piperidin-4-ilo, 1-ciclopropil-3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1- (piridin-3-ilmetil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1- (2-metoxietil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 3, 3-dimetil-l- (2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-ilo, l-(terc-butioxi-carbonil)piperidin-3-ilo, l-etil-3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, l-n-propil-3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1-2 , 2-dimetilpropil-3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, l-ciclobutil-3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, o l-ciclopentil-3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo en donde la estereoquímica en el átomo de carbono en la posición 4 del anillo piperidin-4-ilo es (R) , (S), o (RS).

23. Compuesto, caracterizado porque se selecciona de: (3R) -3- (2- (3-azabiciclo[3.2.2]non-3-il) -2-oxoetil) -4- ( (3, 4-diclorofenil ) -sulfonil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; 2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ((1R,2R,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo[2.2. l]hept-2-il) acetamida; y 2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N-( (1R,2S,4R)-1,7, 7-trimetilbiciclo[2.2. l]hept-2-il) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( l-fenil-4-piperidinil ) acetamida; N-((lS,2S)-2-(l, 1-dimetiletil) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pi razinil) acetamida; N-((lR,2R)-2-(l, 1-dimetiletil ) -ciclohexil) -2-( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil ) -sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N-( (lS,2R)-2-(l,l-dimetiletil ) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil ) -sulfonil) -3-oxo-l , 2 , 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; y N-((1R,2S)-2- (1, 1-dimetiletil) ciclohexil) -2- ( (2R)-l-( ( 4-metilfenil ) -sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2 , 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( (3S) -1- (fenilmetil) -3-pirrolidinil) acetamida; y 2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil ) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( ( 3R) -1- ( fenilmetil) -3-pirrolidinil) acetamida; N- ( (3R) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) -2-((2R)-l-((4- metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pi razinil) acetamida; 2-( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- (1- (2-pirimidinil) -4-pi peridinil) acetamida; (3R) -3- ( ( ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetil) amino) -1-piperidincarboxilato de 1 , 1-dimetiletilo; y (3S) -3- ( ( ( (2R) -1-( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-p razinil) acetil) amino) -1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo; 2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- (1- (4-piridinil) -4-piperidinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2,3,4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( (3R) -1- (fenilmetil) -3-piperidinil) acetamida; y 2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( (3S) -1- (fenilmetil) -3-piperidinil) acetamida; N- ( (3R)-1- (1-metiletil) -3-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrahidro-2-pi razinil) acetamida; y N- ( (3S) -1- ( 1-metiletil) -3-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrahidro-2-piraz?nil) acetamida; 4-((((2R)-l-( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4- 17 í tetrahidro-2-pirazinil ) acetil) amino) -1-piperidincarboxilato de 1, 1-dimetiletilo; 2- ( (2R) -1- ( ( -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- (1- (4-piridinilmetil) -4-piperidinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( (3S) -1- ( 4-piridinilmetil ) -3-piperidinil ) acetamida; y 2- ( (2R) -1- (( 4-metilfenil ) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4 -tetrahidro-2 -pirazinil) -N- ( (3R) -1- (4-piridinilmetil) -3-piperidinil ) acetamida; (4R) -3, 3-dimetil-4- ((((2R)-l-((4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetil ) amino) -1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo; y ( 4S) -3, 3-dimetil-4- ( ( ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetil) amino) -1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo; 2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo- 1,2, 3,4-tetrahidro-2-pirazinil ) -N- ( l-metil-4-piperidinil ) acetamida; N- ( (4S) -3, 3-dimeti 1-4 -piperidinil) -2-((2R)-l-((4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; y N- ( ( 4R) -3, 3-dimetil-4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- (l-acetil-3, 3-dimet i 1-4 -piperidinil ) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4S) -3, 3-dimetil-l- (2-metilpropil) -4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; N- ( (4R) -3, 3-dimetil-l- (2-metilpropil) -4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metil-fenil ) sulfonil) -3-oxo-1,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida ; N- ( (4S) -3, 3-dimetil-l- (fenilmetil) -4-piperidinil ) -2- ( (2R) -1- ( (4 -metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4R) -3, 3-dimetil-l- (fenilmetil) -4-piperidinil ) -2- ( (2R) -1- ( (4-metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2- pirazinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2 , 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- (1, 3, 3-trimetil-4-piperidinil) acetamida; N- ( (4R) -3, 3-dimetil-l- (1-metiletil) -4-piperidinil ) -2- ( (2R) -1- ( (4 -metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; y N- (( 4S) -3, 3-dimetil-l- ( 1-metiletil) -4-piperidinil ) -2- ( (2R) -1- ( (4-metil-fenil ) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4R) -3, 3-dimetil-l- (4-piridinilmetil) -4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil ) sulfonil) -3-oxo-1, 2 , 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; y N-((4S)-3,3- dimetil-1- (4-piridinilmetil) -4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4S) -3, 3-dimetil-l- (2-piridinilmetil) -4-piperidinil)-2-((2R)-l-(( 4-metil-fenil ) sulfonil) -3-oxo-1, 2 , 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4R) -3, 3-dimetil-l- (2-piridinilmetil) -4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; 2-((2R)-l-( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3,4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- (1- ( fenilcarbonil ) -4-piperidinil) acetamida; N- ( (4S) -3, 3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) -sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; y N- ( (4R) -3, 3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil ) -sulfonil) -3-oxo-1,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- (trans-4- (metiloxi) ciclohexil) -2- ((2R)-l-((4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- (cis-4-aminociclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- (trans-4-aminociclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2- pirazinil) acetamida; N- (trans-4-aminociclohexil) -2- ( (2R) -1- ((2,3-diclorofenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (3-endo) -8-meti1-8-azabiciclo [ 3.2.1 ] oct-3-il ) -2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) -sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; y N- ( (3-exo) -8-metil-E azabiciclo [3.2. l]oct-3-il) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil) -sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida ; N- (cis-4- ( (1-metiletil) amino) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( ( -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- (trans-4- ( ( 1-metiletil ) amino) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil) -sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (IR) -2,2-dimetil-4-oxociclohexil) -2-((2R)-l-((4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; y N- ( ( 1S) -2, 2-dimetil-4-oxociclohexil) 2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- (2,3-dimetilciclohexil) -2-((2R)-l-((4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tetrahidro-2-pirazinil ) -N- ( -metil-l-piperazinil) acetamida; N-l, l'-bi (ciclohexil) -2-il-2-((2R)-l-((4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pi .razinil) acetamida; N- (4- (3-fluoro-l-piperidinil) -2, 2-dimetilciclohexil ) -2- ( (2R) -1- ( (4-metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-1,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N-((lR,4S)-4- (4 -fluoro-1-piperidinil ) -2,2-dimetilciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil ) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4 -tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (lR,4R)-4-(4-fluoro-1-piperidinil) -2 , 2-dimetilciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (1S, 4S) -4- (4-fluoro-1-piperidinil ) -2, 2-dimetilciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil ) sulfonil) -3-oxo-1 , 2 , 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; y N- ( ( 1S, 4R) -4- (4-fluoro-l-piperidinil)-2, 2-dimetilciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N-((lS,4R)-4- (ciclopropilamino) -2,2-dimetilciclohexil ) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-lr 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( ( 1S, 4S) -4- ( ciclopropilamino) -2 , 2-dimetilciclohexil )-2-((2R)-l-((4-metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (IR, 4R) -4- (ciclopropilamino) -2,2-dimetilciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; y N- ( ( IR, 4S) -4- (c Lclopropí lamino) -2, 2-d?met?lc?clohex?l) -2- ( (2R) -1- ( (4-metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrah?dro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (lR,4S)-4- ( (2,2-d?met?lprop?l)am?no) -2,2-dimetilciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-met?lfenil ) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrah?dro-2-p?raz?n?l) acetamida; N-( (IR, R) -4- ( (2,2-d metilpropil) amino) -2 , 2-d?met?lc?clohex?l) -2-( (2R)-l-( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrah?dro-2-pj razinil ) acetamida; N- ( (1S, 4S) -4- ( (2,2-d?met?lprop?l) amino) -2, 2-d?met?lc?clohex?l) -2- ( (2R) -1- ( (4-met?lfenil ) sulfonil) -3-oxo-1, 2, 3, 4-tetrah?dro-2-p?raz?n?l) acetamida; y N- ( ( 1S, R) -4- ( (2 , 2-d?met?lprop?l ) amino) -2 , 2-d?met?lc?clohex?l ) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-met?lfenil ) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrah?dro-2-pLrazinil) acetamida; N-((4S)-l-c?cloprop?l-3, 3-d?met?l-4-p?per?d?n?l ) -2- ( (2R) -l-( (4-met?lfen?l) -sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrah?dro-2-pirazinil) acetamida; y N- ( (4R) -l-c?cloprop?l-3, 3-d?met?l-4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-met?lfenil ) -sulfonil) -3-oxo-1, 2,3, 4-tetrah?dro-2-p?raz?n?l) acetamida ; N- ( (4R) -3,3-d?met?l-l- (2 , 2 , 2-tr?fluoroetil ) -4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-met?l-fenil ) sulfonil) -3-oxo-1 , 2 , 3, 4-tetrah?dro-2-p?raz?n?l) acetamida; y N-( (4S)-3,3-d met?l-1- (2, 2 , 2-tr?fluoroetil ) -4-p?pepd?n?l) -2- ( (2R) -1- ( (4- etil-fenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrah?dro-2-pirazinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (2, 3-diclorofenil) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( (4S) -3, 3-dimetil-4-piperidinil) acetamida; y 2- ( (2R) -1- ( (2 , 3-diclorofenil) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( (4R) -3, 3-dimetil-4-piperidinil ) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil ) sulfonil) -3-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( (4S) -3, 3-dimetil-4-piperidinil ) acetamida; y 2- ( (2R) -1- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) -N- ( (4R) -3, 3-dimetil-4-piperidinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (3,4-diclorofenil) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( (4R) -3, 3-dimetil-4-piperidinil) acetamida; y 2- ( (2R) -1- ( (3, 4-diclorofenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( (4S) -3, 3-dimetil-4-piperidinil ) acetamida; N- ( (1R,4S) -2,2-dimetil-4-(l-pirrolidinil) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metil-fenil ) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( ( IR, 4R) -2, 2-dimetil-4- (1-pirrolidinil) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-pi razinil) acetamida; N- ( (1S, 4S) -2,2-dimetil-4- (1-pi rolidinil) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metil-fenil ) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; y N-((1S,4R)-2,2-dimetil-4- ( 1-pirrolidinil ) ciclohexil) -2-((2R)-l-((4-metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2- pirazinil) acetamida; N- ( (1R,4S) -2, 2-dimetil-4- (1-piperidinil) ciclohexil) -2-((2R)-l-( (4-metil-fenil ) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N-( ( IR, R) -2, 2-dimetil-4- ( 1-piperidinil) ciclohexil) -2-((2R)-l-( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pi razinil) acetamida; N-( (1S, 4S) -2, 2-dimetil-4- (1-piperidinil) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; y N-((1S,4R)-2, 2-dimetil-4- ( 1-piperidinil) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pcrazinil) acetamida; N- ( (1S, 4R) -2,2-dimetil-4- (4-metil-l-piperidinil) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil ) sulfonil) -3-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-2-pirazinil)acetamida; N- ( (lS,4S)-2,2-dLmetil-4- (4-metil-l-piperidinil) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (IR, 4R) -2, 2-dimeti1-4- ( 4 -meti 1-1-piperidinil) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil ) sulfonil) -3-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; y N-((1R,4S)-2, 2-dimetil-4- ( 4 -meti1-1-piperidinil) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-1, 2,3, -tetrahídro-2-pi razinil) acetamida; N- ( (IR, 4S) -4- (3, 3-dimetil-1-piperidinil) -2,2-dimetilciclohexil) -2-((2R)-l-( ( 4-metilfenil ) sulfonil) -3-oxo- 1 , 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N-((lR,4R)-4-(3,3-dimetil-1-piperidinil ) -2 , 2-dimetilciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, -tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N-( (lS,4S)-4-(3, 3-dimeti1-1-piperidinil) -2, 2-dimetilciclohexil )-2-((2R)-l-((4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; y N- ( ( 1S, 4R) -4- ( 3, 3-dimetil-l-piperidinil) -2, 2-dimetilciclohexil ) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, -tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; N-((lS,4R)-2, 2-dimetil-4- ( 4 -morfolinil) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2- pirazinil) acetamida; N- ( (1S, 4S) -2, 2-dimeti1-4- (4-morfolinil) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (IR, 4R) -2, 2-di metil-4- ( 4 -morfolinil) ciclohexil) -2-((2R)-l-( ( -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; y N- ( (IR, 4S) -2, 2-dimetil-4- (4-morfolinil) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metil-fenil ) sulfonil) -3-oxo-1,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (1S, 4R) -4-hidroxi-2,2-dimetilciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) -sulfonil) -3-oxo-l , 2 , 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (1S, 4S) -4-hidroxi-2, 2-dimetilciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil ) -sulfonil) -3-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( ( IR, 4R) -4- hidroxi-2, 2-dimetilciclohexi 1 ) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil) -sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; y N- ( (IR, 4S) -4-hidroxi-2, 2-dimetilciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) -sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4S) -3, 3-dimetil-4 -piperidinil) -2-((2R)-l-((4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l , 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4R) -3, 3-dimetil-4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l , 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- (1- ( 2-fenetil) -4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4S) -3, 3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) -2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) -sulfonil) -3-oxo-l, 2 , 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4R) -3, 3-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) -sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (3R) -3-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l , 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; y N- ( (3S) -3-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l , 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; lí 4 -metil-4- ( ( ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil ) sulfonil) -3-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetil) amino) -1-piperidincarboxilato de 1 , 1-dimetiletilo; N- (4 -metil-4 -piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- (3- (hidroximetil) biciclo [2.2. l]hept-2-il) -2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-1,2, 3, 4-tetrahidro-2-pi .razinil) acetamida; N- ( (1RS,2RS) -2- (1-hidroxi-l-metiletil) ciclohexil) - 2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; 4-((((2R)-l-( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tetrahidro-2-pirazinil) acetil) amino) -1-piperidincarboxilato de 1, 1-dimetiletilo; N- ( (4RS) -2, 2-dimetil-6-oxotetrahidro-2H-piran-4-il) -2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l , 2 , 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4RS) -3, 3-dimetil-l, 4 ' -bipiperidin-4-il ) -2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-1,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (1RS,2RS) -2- (hidroximetil) ciclohexil) -2- ( (2R)-1- ( ( 4-metilfenil) sulfonil ) -3-oxo-l , 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; (3RS) -3-((((2R)-l-( (4-metilfenil ) sulfonil) -3-oxo- 1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetil) amino) -1-piperidincarboxilato de 1, 1-dimetiletilo; 2- ( (2R) -1- ( (4 -met ilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- (t etrahidro-2H-piran-4-il ) acetamida; N- ( (4R) -3, 3-dimetil-l- (2-metilpropil) -4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2 -pirazinil) acetamida; sal de ácido trifluoroacético de N-( (4R/S)-4-azepanil) -2- ( (2R) -1- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil) sulfonil) -3-oxo-1, 2,3, 4-tetrahidro-2-pi razinil) acetamida ; N- ( (4R) -4 -azepanil) -2-( (2R)-l-( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida y N- ( (4S) -4-azepanil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (2, 3-diclorofenil) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4 -tetrahidro-2 -pirazinil) -N- ( (3R) -3-pirrolidinil) acetamida; N- ( (1R/S, 4 R/S) -4-hidroxi-2 , 2 , 4-trimetilciclohexil) - 2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- (1, 2, 2, 6, 6-pentametil-4-piperidinil) acetamida; N- ( (4R/S) -l-metil-4 -azepanil) -2-((2R)-l-((4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- (trans- - (dimetilamino) ciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-pi razinil) acetamida; N- (cis/trans-5-aminociclooctil) -2- ( (2R) -1- ((2,3-diclorofenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, -tetrahidro-2-pi azinil) acetamida; N- ( (4R) -3, 3-dimetil-l- ( 4-piridinilmetil ) -4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; N- ( (4S) -3, 3-dimetil-l- (4-piridinilmetil) -4-piperidinil) -2- ( (2R)-l-( ( 4-metil-fenil ) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4R) -3, 3-dimetil-l- (3-piridinilmetil) -4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metil-fenil ) sulfonil) -3-oxo-1,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4S) -3, 3-dimetil-l- ( 3-piridinilmetil) -4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metil-fenil) sulfonil) -3-oxo-1,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; sal de ácido 3, 3, 3-trifluoropropanoico de 2-((2R) 1- ( (2, 3-diclorofenil ) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( 4-metil-l-piperazinil) acetamida; N- (4, 4-difluorociclohexil) -2-((2R)-l-((4- met ilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil ) sulfonil) -3-oxo-1, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( 4-meti1-1-piperazinil ) acetamida; (4S) -3, 3-dimeti1-4- ((((2R)-l-((4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetil ) amino) -1-piperidincarboxilato de 1,1-dimet iletilo; (4R) -3, 3-dimeti1-4- ( ( ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil ) -suLfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetil) amino) -1-piperidincarboxilato de 1, 1-dimetiletilo; N- (l-ciclopropil-4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; N- ( (4R/S) -l-ciclopropil-4-azepanil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; sal de ácido trifluoroacético de 2- ( (2R) -1- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( (4R/S) -l-ciclopropil-4-azepanil ) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( ( 4-cloro-2, 5-dimetilfenil) sulfonil) -3-oxo-1 , 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( (4S) -3, 3-dimetil-4-piperidinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4- tetrahidro-2-pirazinil) -N-( (4S) -1, 3, 3-trimeti1-4-piperidinil) acetamida; N- ( (4S) -l-etil-3, 3-dimetil-4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4S) -3, 3-dimetil-l-propil-4-piperidinil) -2-( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4S) -1- (2,2-dimetilpropil) -3, 3-dimeti1-4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil ) sulfonil) -3-oxo-1, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida ; N- ( (4S) -l-ciclobutil-3, 3-dimeti1-4 -piperidini1 ) -2-( (2R) -1- ( (4-metilfenil) -sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4S) -l-ciclopentil-3, 3-dimetil-4-piperidinil ) -2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) -sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; (4S)-4-((((2R)-l-((2, 3-diclorofenil) sulfonil) -3-oxo-1 , 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetil) amino) -3, 3-dimeti1-1-piperidincarboxilato de 1, 1-dimetiletilo; 2- ( (2R) -1- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil ) sulfonil) -3-oxo-1, 2, 3, 4 -tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( (4S) -1, 3, 3-trimeti1-4-piperidinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (2, 3-diclorofenil ) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( (4S) -3, 3-dimetil-4- piperidinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (2, 3-diclorofenil) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, -tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( (4S) -1, 3, 3-trimetil-4 -piperidinil) acetamida; N- ( (4S) -1- (2,2-dimetilpropanoil) -3, 3-dimetil-4 -piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil ) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) acetamida; N-5-azocanil-2- ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil ) sulfonil) -3-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; (4S)-4-((((2R)-l-( (4-cloro-2,5-dimetilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetil) amino) -3, 3-dimetil-l-piperidincarboxilato de 1, 1-dimetiletilo; N- ( (1RS, 2RS) -2-hidroxi-2-metilciclohexil) -2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-pi azinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- (1- ( 4-piridinil ) -4-piperidinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- (1- (4-piridinilmetil) -4-piperidinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N-1-piperidinilacetamida ; N- ( (8RS) -7, 7-dimetil-l,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il) - 2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) -sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2- irazinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tet rahidro-2-pirazinil) -N- ( (3S) -6-oxo-3-piperidinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (4 -metil fenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( (3R) -6-oxo-3-piperidinil) acetamida; (4RS)-4-((((2R)l-( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetil ) amino) -1-azepancarboxilato de 1,1-dimeti1eti1o ; N- ( (4S) -3, 3-dimetil-l, 4 ' -bipiperidin-4-il) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4R) -3, 3-dimetil-l, 4 ' -bipiperidin-4-il) -2- ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4R) -l-ciclopropil-3, 3-dimetil-4-piperidinil) -2- ( (2R) -1- ( (2,3-dicloro-fenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tetrahidro-2 -pirazinil) acetamida; N-( (4S)-l-ciclopropil-3, 3-dimeti 1-4 -piperidinil ) -2- ((2R)-l-((2, 3-dicloro-fenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2 , 3, 4-tetrahidro-2 -pirazinil) acetamida; N- ( (4S) -3, 3-dimetil-l- (2-piridinilmetil ) -4- pipepdinil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-met?l-fenil ) sulfonil ) -3-oxo-1, 2, 3, 4-tetrah?dro-2-p?raz?n?l ) acetamida; N- ( (4R) -3, 3-d?met?l-l- (2-p?r?d?n?lmet?l ) -4-piperidmil) -2- ( (2R) -1- ( (4-met?l-fenil ) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrah?dro-2-p?raz?n?l) acetamida; N-( (4R) -3,3-d?met?l-l- (2- (metiloxi) etil ) -4-piperidmil) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-met?lfenil ) sulfonil) -3-oxo-1,2, 3, 4-tetrah?dro-2-p?raz?n?l) acetamida; n-oxido de N-((4S) y 4 (R) -l-c?cloprop?l-3, 3-d?met?l-4-p?per?d?n?l) -2- ( (2R) -1- ( ( 4-met?lfenil ) sulfonil) -3-oxo-1, 2, 3, 4-tetrah?dro-2-p?raz?n?l ) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (4-met?lfen?l) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tecrah?dro-2-p?raz?n?l) -N-metil-N- (l-met?l-4-paperidinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (2, 3-d?clorofen?l) sulfonil) -3-oxo- 1,2,3, 4-tetrah?dro-2-p?raz?n?l ) -N-metil-N- (l-met?l-4-pa pepdinil) acetamida; 2- ( (2R) -1- ( (3, 4-d?clorofen?l) sulfonil) -3-oxo-1,2,3, 4-tetrah?dro-2-p?raz?n?l ) -N-metil-N- (l-met?l-4-p Lperidmil) acetamida; 2-( (2R) -1- ( (4-cloro-2, 5-d?met?lfenil) sulfonil) -3-o <o-l, 2 , 3, 4-tetrah?dro-2-p?raz?n?l) -N-metil-N- ( l-met?l-4-prperidmil) acetamida; N- (c?s-4-ammoc?clohex?l) -N-met?l-2- ( (2R) -1- ( (4-metil fenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrah?dro-2- pirazinil) acetamida; y N- ( trans-4-aminociclohexil ) -N-metil-2-( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4R) -3, 3-dimetil-4-piperidinil) -N-metil-2- ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil) -sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; y N- ( ( 4S) -3, 3-dimetil-4-piperidinil ) -N-metil-2- ( (2R) -l-( (4-metilfenil) -sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; N- ( (4RS) -l-ciclopropil-3, 3-dimetil-4-piperidinil ) -N-metil-2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; 4- (etil ( ( (2R) -1- ( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetil) amino) -1-piperidincarboxilato de 1 , 1-dimetiletilo; N-metil-2- ( (2R) -1- ( (4-metilfenil ) sulfonil) -3-oxo- 1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) -N-4-piperidinilacetamida; N-etil-2- ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) -N-4-piperidinilacetamida; N-propil-2- ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil ) sulfonil) -3-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-2-pirazinil) -N-4-piperidinilacetamida; 2- ( (2R) -1- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-2-pirazinil) -N-metil-N- ( l-metil-4-piperidinil) acetamida; 4- (metil ( ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetil) amino) -1- piperidincarboxilato de 1 , 1-dimetiletilo; 4-((((2R)-l-( (4 -metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetil) (propil) amino) -1-piperidincarboxilato de 1 , 1-dimetiletilo; N- (2- (metiloxi)etil) -2-((2R)-l-((4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) -N- ( l-metil-4 -piperidinil) acetamida; (4RS) -4- (metil ( ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil ) sulfonil) -3-oxo-1, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetil) amino) -1-azepancarboxilato de 1 , 1-dimetiletilo; (4R/S)-4-(etil(((2R)-l-( (4-metilfenil ) sulfonil) -3-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetil) amino) -1-azepancarboxilato de 1, 1-dimetiletilo; N- ( (4R/S) -4 -azepanil) -N-metil-2- ( (2R)-l-( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l , 2, 3, 4-tetrahidro-2-pi azinil) acetamida; N- ( (4R/S) -4-azepanil) -N-etil-2- ((2R)-l-((4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil) acetamida; 4- (ciclopropil ( ( (2R) -1- ( ( -metilfenil ) sulfonil) -3-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-2-pirazinil)acetil) amino) -1-piperidincarboxilato de 1, 1-dimetiletilo; N-ciclopropil-2- ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil ) sulfonil) -3-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-2-pirazinil) -N-4 -piperidinilacetamida; N-metil-2- ( (2R) -1- ( ( 4-metilfenil ) sulfonil) -3-oxo- 1,2,3, 4-tetrahidro-2-pirazinil ) -N- (l-metil-4-piperidinil) acetamida; (3R)-3-(2-(2-(4- (metiloxi) fenil) -4-tiomorfolinil) -2-oxoetil) -4- ( (4-metil-fenil) sulfonil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -3- (2- (2- (4 -clorofenil) -1-pirrolidini1 ) -2-oxoetil) -4- ( ( -metilfenil) -sulfonil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (2, 3-diclorofenil) sulfonil) -3- (2- ( ( 3S) -3-(dimetilamino) -1-pirrolidinil ) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4-( (2,3-diclorofenil) sulfonil) -3-(2-((3R)-3-( dimetilamino) -1-pirrolidinil) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R)-3-(2-((3S)-3- (dimetilamino) -1-pirrolidini1 ) -2-oxoetil) -4- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona ; (3R) -4- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil ) sulfonil) -3- (2- ( (3R) -3- (dimetilamino) -1-pirrolidinil ) -2-oxoetil) -3, -dihidro-2 ( 1H) -pirazinona; (3R)-3-(2-(l,4 ' -bipiperidin-l'-il) -2-oxoetil) -4- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil) -sulfonil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil ) sulfonil) -3- (2- (4- (dimetilamino) -1-piperidinil) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro- 2 (1H) -pirazinona; (3R)-3-(2-( (3S)-3- (amino) -4 (R) -4-fenil-l-pir rolidinil) -2-oxoetil) -4- ( ( 4-metilfenil ) sulfonil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( ( 4 -cloro-2, 5-dimetil fenil) sulfonil) -3- (2-oxo-2- ( (3S) -3- (1 -pirrolidinil) -1 -piperidinil) etil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -3- (2- ( (3'S) -l,3'-bipirrolidin-l'-il) -2-oxoetil) -4- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil ) sulfonil) -3, 4-dihidro-2 ( 1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil ) sulfonil) -3- (2-( (3S) -3- (dimetilamino) -1-piperidinil) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil ) sulfonil) -3- (2-( (3S) -3- (dimetilamino) -1-azepanil) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( ( 4 -cloro-2, 5-dimetilfenil) sulfonil) -3- (2-(4- (hidroximetil) -1-piperidinil) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 ( 1 H) -pirazinona; (3R/S) -4- ( ( 4 -cloro-2, 5-dimetil fenil) sulfonil) -3- (2- ( (3R) -3- (hidroximetil) -1-piperidinil) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 ( 1 H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil) sulfonil) -3- (2-( (2R/S) -2- (hidroximetil) -1-piperidinil) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil) sulfonil) -3- (2-oxo-2- (4- ( 1-pirrolidinilmetil) -1-piperidinil) etil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( ( 4 -cloro-2, 5-dimetilfenil) sulfonil) -3- (2-oxo-2- ( (3R/S) -3- (1-pirrolidinilmetil) -1-piperidinil) etil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -3- (2- ( (3S) -3-amino-l-pirrolidinil) -2-oxoetil) 4- ( (4-cloro-2, 5-dimetil-fenil) sulfonil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil) sulfonil) -3- (2- ( (4R/S) -4- (dimetilamino) -1-azepanil) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil ) sulfonil) -3- (2- ( (3R/S) -3- ( (dimetilamino) -metil) -1-piperidinil) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil ) sulfonil) -3- (2-oxo-2- ( (3S) -3- ( 1-pirrolidinil) -1-azepanil) etil) -3, 4-dihidro-2 ( 1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil) sulfonil) -3- (2- ( i 3'R/S, 4 'R/S) -4 '-metil-1, 3 ' -bipirrolidin-1 ' -il) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil ) sulfonil) -3- (2-oxo-2- ( (3R/S) -3- (1-pirrolidinil-metil) -1-pirrolidinil) etil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil) sulfonil) -3- (2- (2,7-diazaespiro[4.4]non-2-il) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (2, 3-diclorofenil) sulfonil) -3-(2-((4R/S)-4-(dimetilamino) -1-azepanil) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; sal de ácido trifluoroacético de (3R) -4- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil) sulfonil) -3- (2- ( (4R/S) -4- ( ciclopropil (metil) amino) -1-azepanil) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 ( 1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-cloro-2, 5-dimetil fenil) sulfonil) -3- (2- ( (4R/S) -4 -hidroxi-3, 3-dimetil-1-piperidini1 ) -2-oxoetil) -3,4-dihidro-2 ( 1H) -pirazinona; (3R)-4- ( ( 4-cloro-2, 5-dimetilfenil) sulfonil) -3- (2- ( (4R/S) -3, 3-dimetil-4- ( 1-pirrolidinil) -1-piperidinil) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; sal de ácido trifluoroacético de ( 3R) -4- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil) sulfonil) -3- (2- ( (3R) -3- (dimetilamino) -1-piperidinil) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( ( 4 -cloro-2, 5-dimetilfenil) sulfonil) -3- (2- ( -meti1-2, 7-diazaespiro- [4.4]non-2-il) -2-oxoetil) -3,4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( ( 4-cloro-2, 5-dimetilfenil) sulfonil) -3- (2- ( (4R) -4- (dimetilamino) -1-azocanil) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R)-4-( (2,3-diclorofenil) sulfonil) -3- (2- ( (4R/S) -4- (dimetilamino) -1-azocanil) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R)-3-(2-(2, 7-diazaespiro[4.4]non-2-il) -2-oxoetil) -4- ( (2, 3-diclorofenil) sulfonil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (2, 3-diclorofenil) sulfonil) -3-(2-(7-(l-metiletil) -2, 7-diazaespiro [4.4] non-2-il) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil ) sulfonil) -3- (2- (7- ( 1-metiletil) -2,7-diazaespiro[4.4]non-2-il)-2-oxoetil)-3, -dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-cloro-2, 5-dimetilfenil ) sulfonil) -3- (2- (7-ciclopropil-2, 7-diazaespiro[4.4]non-2-il) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (2, 3-diclorofenil) sulfonil) -3- (2- (7-metil- 2,7-diazaespiro[4.4]non-2-il) -2-oxoetil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pi razinona; N-(l-(2-((2R)-l-( (4-metilfenil) sulfonil) -3-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-2-pirazinil)acetil)-4-piperidinil) benzamida; (3R) -3- (2- (4- ( (1-metiletil) amino) -1-piperidinil) -2-oxoetil) -4- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-metilfenil) sulfonil) -3- (2-oxo-2- (2RS- (fenilmetil) -1-pirrolidin.il) etil) -3, 4-dihidro-2 (1H) - pir azinona; (3R) -4- ( (4-met?lfen?l) sulfonil) -3- (2-oxo-2- (2RS-fen?l-1-p?rrol?d?n?l) etil) -3, 4-d?h?dro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-met?lfen?l) sulfonil) -3- (2-oxo-2- (4-(feniloxi) -1-p?pepd?n?l) etil) -3, 4-d?h?dro-2 (1H) -pirazmona; (3R) -4- ( (4-met?lfen?l) sulfonil) -3- (2-oxo-2- (3-oxo-1-p?peraz?n?l) etil) -3, 4-d?h?dro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -3- (2- (2-RS- ( (met?lox?)met?l) -1-p?rrol?d?n?l ) -2-oxoet?l) -4- ( ( 4-met?l-fenil) sulfonil) -3, 4-d?h?dro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -3- (2- (2-RS- ( (4- (metiloxi) fen?l)met?l) -1-pirrolidinil) -2-oxoet?l) -4- ( (4-met?lfenil ) sulfonil) -3, 4-d?h?dro-2 (1H) -pirazinona; (3R)-3-(2-(4- (4-met?lfen?l) -1-p?pepd?n?l) -2-oxoetil) -4- ( ( 4-met?lfenil) -sulfonil) -3, 4-d?h?dro-2 (1H) -pn azinona; 8- ( ( (2R) -1- ( (4-met?lfen?l) sulfonil) -3-oxo-l,2, 3,4-tetrah?dro-2-p?raz?n?l)acet?l)-2,8-d?azaesp?ro[4.5] decan-lona; (3R) -3- (2- (2-RS- ( lH-mdol-2-?l ) -1-p?rrol?d?n?l ) -2-oxoetil) -4- ( (4-met?lfen?l) sulfonil) -3, 4-d?h?dro-2 (1H) -pn azinona; (3R) -3- (2- (4-( (2-clorofen?l)ox?)-l-p?pepd?n?l) -2-oxoetil) -4- ( (4-met?lfen?l) sulfonil) -3, 4-d?h?dro-2 (1H) -puazinona; (3R) -4- ( (4-met?lfen?l) sulfonil) -3- (2-oxo-2- (2-RS-fen?l-4-t?omorfolinil) etil) -3, 4-d?h?dro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (4-met?lfen?l) sulfonil) -3- (2-oxo-2- (2-RS-fen?l-4-morfolinil) etil) -3, 4-d?h?dro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -3- (2- (4- (lH-?ndol-3-?l) -l-p?pepd?n?l-2-oxcetil) -4- ( (4-met?lfen?l) sulfonil) -3, 4-d?h?dro-2 (1H) -pir azinona; (3R) -3- (2- (2- (2-RS-met?lfen?l) -1-p?rrol?d?n?l) -2-oxoetil) -4- ( (4-met?lfeml) sulfonil) -3, 4-d?h?dro-2 (1H) -pirazinona; (3R) -4- ( (2, 3-d?clorofen?l) sulfonil) -3- (2- (4-met?l-1, 4-d±azepan-l-?l) -2-oxoet?l) -3, 4-d?h?dro-2 (1H) -pirazinona; y (3R) -4- ( (2, 3-d?clorofen?l) sulfonil) -3- (2- ( (3R) -3-(dimetilamino) -1-p?rrol?d?n?l) -2-oxoet?l) -3, 4-d?h?dro-2 (1H) -pirazmona; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

24. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R2 es hidrogeno.

25. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R2 es alquilo.

26. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R2 es haloalquilo, cicloalquilo, cí loalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o ama noalquilo .

27. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 24-26, caracterizado porque R3 es heterociclilo puenteado opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, o alcoxialquilo.

28. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 24-26, caracterizado porque R3 es ciclopentilo o ciciohexilo sustituido con R4, R5, y R6 independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, alcoxialquiloxi, hidroxialquilo, hidroxialquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, amino mcnosustituido, amino disustituido, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaralquilo, heteroaralquiloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilalquilo o heterociclilalquiloxi donde el anillo arilo, heteroarilo, o heterociclilo en R4, R5, y R6 es opcionalmente sustituido con Rd, Re, y Rf independientemente seleccionados de alquilo, halo, alcoxi, haloalquilo, hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, haloalcoxi, o ciano y R7 y R8 son hidrógeno.

29. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 24-26, caracterizado porque R1 es hidrógeno y R3 es un grupo de la fórmula: donde n es 0, 1, 2 ó 3 y Z es -NH- y R4, R5, y R6 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, alcoxialquiloxi, hidroxialquilo, hidroxialquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, amino monosustituido, amino disustituido, arilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaralquilo, heteroaralquiloxi, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilalquilo o heterociclilalquiloxi donde el anillo arilo, heteroarilo, o heterociclilo en R4, R5, y R6 es opcionalmente sustituido con Rd, Re, y Rf independientemente seleccionados de alquilo, halo, alcoxi, haloalquilo, hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, haloalcoxi, o ciano; y R7 y R8 son hidrógeno.

30. Compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque R3 es un grupo de fórmula: en donde R4 y R5 son independientemente alquilo.

31. Compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R6 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heteroarilo, arilo, acilo, aminoalquilo, o alcoxialquilo.

32. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 24-26, caracterizado porque R3 es un grupo de fórmula (a) donde Z es -O- y R4, R5, y R6 son como se definieron anteriormente y R7 y R8 son hidrógeno.

33. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 24-26, caracterizado porque R3 es un grupo de fórmula (a) donde R4 y R7 se combinan conjuntamente con el átomo de carbono al cual se unen para formar un cicloalquilo de (C -Cs) monocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido con Rd, Re, y Rf como se definió anteriormente.

34. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 24-26, caracterizado porque R es un grupo de fórmula (a) donde R4 y R7 se combinan conjuntamente con el átomo de carbono al cual se unen para formar un anillo heterociclilo monocíclico saturado o insaturado que contiene tres a seis átomos en el anillo en donde uno o dos átomos del anillo se seleccionan de -C(O)-, -O-, -S-, -SO-, -S02-, o -NH-y en donde el anillo heterocíclico es sustituido con Rm, Rn y R° como se definió anteriormente.

35. Compuesto de conformidad con cualquiera de las 2OÍ reivindicaciones 1, 2, 24-26, caracterizado porque R2 y R3 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman heterociclilo monocíclico sustituido con R9, Rh y R1 como se definió anteriormente.

36. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 24-26, caracterizado porque R2 y R3 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman heterocicloamino espiro cada uno de los cuales es sustituido con R9, Rh y R1 como se definió anteriormente.

37. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24-36, caracterizado porque R es hidrógeno y R1 es fenilo sustituido con Ra, Rb, o Rc independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, o halo.

38. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24-36, caracterizado porque R es hidróqeno y R1 es heteroarilo sustituido con Ra, Rb, o Rc independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, o ha Lo .

39. Compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R y R2 son hidrógeno, R1 es 4-merilfenilo, 2 , 3-diclorofenilo, 3, -diclorofenilo, y 2,5-dimeti 1-4-clorofenilo, y R3 es 3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1-metail-3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1- (isobutil) -3, 3-dimeti lpiperidin-4-ilo, 1- (piridin-2-ilmetil) -3, 3-di eti lpiperidin-4-ilo, 1- (2-propil) -3, 3-dimetilpiperidin-4- ilo, 1- (piridin-4-ilmetil ) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1-(acetil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1- (terc-bu-ciloxicarbonil) -3, 3-dimetil-piperidin-4-ilo, 1-ciclopropil-3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1- (piridin-3-ilmetil) -3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1- (2-metoxietil) -3, 3-dirnetilpiperidin-4-ilo, 3, 3-dimetil-l- (2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-ilo, l-(terc-butioxi-carbonil)piperidin-3-ilo, l-etil-3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, l-n-propil-3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, 1-2, 2-dimetilpropil-3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, l-ciclobutil-3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo, o l-ciclopentil-3, 3-dimetilpiperidin-4-ilo en donde la estereoquímica en el átomo de carbono en la posición 4 del anillo piperidin-4-ilo es (R) , (S), o (RS).

40. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24-29 y un excipiente farmacéuticamente aceptable .

41. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un paciente la cual es mediada por el receptor Bl .

42. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de dolor en un paciente.

43. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-23 y un excipiente farmacéuticamente aceptable .

44. Método para tratar una enfermedad en un paciente mediada por el receptor Bl, caracterizado porque comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-23 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.