MX2010013093A - Nuevos derivados de azabiciclo [3.2.0] hept-3-ilo, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Abstract

Compuestos de fórmula (I): (ver fórmula I) en la que: • ALK representa una cadena alquileno, • W representa un grupo (ver fórmulas) en el que R y R' son tales como se han definido en la descripción.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE AZABICICLO G3.2.01 HEPT-3-ILO. SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN Y LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN La presente invención se refiere a nuevos derivados de azabiciclo [3.2.0] hept-3-ilo, a su procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.

Los compuestos de la presente invención son particularmente interesantes desde un punto de vista farmacológico por su interacción con los sistemas histaminérgicos centrales in vivo.

El envejecimiento de la población, debido al aumento de la esperanza de vida al nacimiento, ha conllevado paralelamente un gran crecimiento de la incidencia de las neuropatologías asociadas con la edad, y principalmente de la enfermedad de Alzheimer. Las principales manifestaciones clínicas del envejecimiento cerebral y sobre todo de las neuropatologías asociadas con la edad, son los déficits de las funciones amnésicas y cognitivas que pueden dar lugar a la demencia.

A nivel del sistema nervioso central, los estudios neurofarmacológicos han mostrado que la histamlna a través de los sistemas histaminérgicos centrales jugaba un papel de neurotransmisor o neuromodulador en situaciones fisiológicas o fisiopatológicas (Pell y Green, Annu. Rev. Neurosci., 1986, 9, 209-254; Schwartz et al., Physiol. Rev., 1991 , 7±, 1-51). Así, se ha mostrado que la histamina intervenía en diversos procesos fisiológicos y comportamentales tales como la termorregulación, regulación neuroendocrina, nocicepción, ritmo circadiano, estados catalépticos, motricidad, agresividad, comportamiento alimentario, aprendizaje y memorización, así como la plasticidad sináptica (Hass et al., Histaminergic neurones: morphology and function, Boca Ratón, FL: CRC Press, 1991 , p. 196-208; Brown et al., Prog. Neurobiology, 2001 , 63, 637-672; Smith et al., Neuroimmunomodulation 2007, 14, pp. 317-325).

Los estudios, realizados en animales, han mostrado que el aumento de las tasas endógenas extra-sinápticas de histamina permitía promover los estados de vigilancia, los procesos de aprendizaje y de memoria y regular la toma alimentaria (Brown et al., Prog. Neurobiol., 2000, 63, 637-672; Passani et al., Neurosci. Biobehav. Rev., 2000, 24, 107-1 13). Consecuentemente, las indicaciones terapéuticas potenciales para los compuestos capaces de aumentar el turn-over o la liberación de la histamina a nivel central son el tratamiento de los déficits cognitivos asociados con el envejecimiento cerebral, enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas, esquizofrenia, así como el tratamiento de los trastornos del humor, síndrome de Tourette (Gulhan Ercan-Sencicek et al, New England Journal of Medicine, Mayo 20, 2010, 1901-1908), esquizofrenia, trastornos del sueño y del ritmo vigilia-sueño, síndrome de hiperactividad con déficits atencionales. Por otra parte, los trabajos han mostrado que una inyección de histamina a nivel de los núcleos centrales hipotalámicos implicados en la regulación de la saciedad atenúa la alimentación en la rata. Además, un hipofuncionamiento de la transmisión histaminérgica se ha puesto de manifiesto en ratas genéticamente obesas (Machidori et al., Brain Research, 1992, 590, 180-186). Consecuentemente, los trastornos del comportamiento alimentario y la obesidad son igualmente indicaciones terapéuticas potenciales para los compuestos de la presente invención.

La presente invención se refiere a nuevos derivados azabicíclicos que se distinguen de los compuestos ejemplificados en la solicitud WO2005/089747 por la presencia de un núcleo 3-azabiciclo [3.2.0] heptano.

De manera sorprendente, esta diferencia estructural respecto a los compuestos de la solicitud WO2005/089747 confiere a los compuestos de la invención no solamente propiedades procognitivas notables, sino igualmente potentes propiedades estimulantes, anti-sedativas, anti-hipnóticas y ansiolíticas.

A nivel neurológico, esta combinación de actividades abre la vía no solamente a nuevos tratamientos de los trastornos cognitivos asociados con el envejecimiento cerebral, enfermedades neurodegenerativas o traumatismos craneales, sino igualmente al tratamiento de los trastornos psicocomportamentales asociados con estas patologías tales como los trastornos del sueño, apatía y/o estados depresivos. Por otra parte, el perfil farmacológico de los compuestos de la invención también permite considerar nuevos tratamientos en el campo psiquiátrico, para el síndrome de Tourette, esquizofrenia, trastornos del humor o del sueño por ejemplo.

La presente invención se refiere más particularmente a los compuestos de fórmula (I): en la que : ALK representa una cadena alquileno, — N|— H— R W representa un grupo R' O O R'' en el que R y R' representan, independientemente el uno del otro, átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (CrC6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre halógeno, hidroxi y alcoxi, entendiéndose que : - el término alquileno designa un radical bivalente, lineal o ramificado, que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, - el término alcoxi designa un grupo alquil-oxi cuya cadena alquilo, lineal o , ramificada, contiene de 1 á 6 átomos de carbono, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.

Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se pueden citar a título no limitativo los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metano sulfónico, canfórico, etc.

Entre las bases farmacéuticamente aceptables, se pueden citar a título no limitativo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, tercbutilamina, etc.

Los compuestos de fórmula (I) preferidos son aquellos para los que el grupo W está situado en posición para.

De manera preferente, ALK representa un radical bivalente lineal que contiene de 2 a 6 átomos de carbono como, por ejemplo, el grupo etileno, propileno o butileno, y más preferentemente aún un grupo propileno.

Un aspecto particular de la invención se refiere a los compuestos de —n— N-R fórmula (I) para los que W representa el grupo M i Otro aspecto particular de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para los que W representa el grupo f [j R .

R' O De manera ventajosa, R y R' representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o un grupo etilo, estando estos grupos sustituidos opcionalmente con un metoxi.

Más particularmente, W representa el grupo -CO-NH-CH3, -CO- N(CH3)2, -CO-NH2, -CO-N(CH2CH3)2, -NH-CO-CH3, -N(CH3)-CO-CH3 o -NH-CO-CH2-OCH3.

Se prefieren más particularmente los compuestos de configuración meso.

Aún más particularmente, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) que son: 4-{3-[(1 R,5S)-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]propoxi}benzamida, A/-(4-{3-[(1 R,5S)-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]propoxi}fenil)acetamida, 4-{3-[(1 R,5S)-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]propoxi}-A/,/\/-dimetilbenzamida, A/-(4-{3-[(1 R,5S)-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]propoxi}fenil)-/V-metilacetamida, y sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.

Entre las sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, se prefiere más particularmente hidrocloruro, oxalato y citrato.

La invención engloba igualmente el procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) caracterizado porque se utiliza como producto de partida el compuesto de fórmula (II): (II) en la que W es tal como se ha definido en la fórmula (I), compuesto de fórmula (II) sobre el que se condensa en medio básico el compuesto de fórmula (III) : Br— ALK Cl (III) en la que ALK es tal como se ha definido en la fórmula (I), para obtener el compuesto de fórmula (IV) : en la que W y ALK son tales como se han definido anteriormente, sobre el que se condensa el compuesto de fórmula (V) : para dar lugar al compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente : que puede purificarse según una técnica clásica de separación, que se transforma, si se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable y del que se separan opcionalmente los isómeros ópticos según una técnica clásica de separación.

Los compuestos de fórmulas (II), (III) y (V) son bien comerciales o bien accesibles para el experto en la técnica por reacciones químicas clásicas y descritas en la bibliografía.

Alternativamente, los compuestos de fórmula (VI): en los que el grupo ALK es tal como se ha definido anteriormente, pueden utilizarse como intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula (l/a), casos particulares de los compuestos de fórmula (I) para los que W representa un grupo -CONRR', por acoplamiento con una amina de fórmula NHRR', en la que R y R' tienen el mismo significado que en la fórmula (I).

Asimismo, los compuestos de fórmula (VII): en los que el grupo ALK es tal como se ha definido anteriormente, pueden utilizarse como intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula (l/a), casos particulares de los compuestos de fórmula (I) para los que W representa un grupo -CONRR', por acoplamiento con una amina de fórmula NHRR', en la que R y R' tienen el mismo significado que en la fórmula (I).

Además, los compuestos de fórmula (l/a), casos particulares de los compuestos de fórmula (I) para los que W representa un grupo -CONRR', pueden obtenerse también por condensación de la amina NHRR', en la que R y R' tienen el mismo significado que en la fórmula (I), utilizando los compuestos de fórmula (VIII): en los que el grupo ALK es tal como se ha definido anteriormente y R" representa un grupo alquilo (C Ce) lineal o ramificado o un grupo bencilo, preparándose los compuestos de fórmula (VIII) mediante el ácido carboxílico (VI) o el cloruro de acilo (VII) correspondiente presentados anteriormente.

Finalmente, es posible igualmente obtener los compuestos de fórmula (l/a) hidrolizando los compuestos de fórmula (IX): en los que el grupo ALK es tal como se ha definido anteriormente.

El estudio farmacológico de los compuestos de fórmula (I) ha mostrado que poseían propiedades procognitivas facilitando los procesos de memorización y de aprendizaje, propiedades estimulantes, anti-sedativas, antihipnóticas y ansiolíticas.

A nivel neurológico, los compuestos según la invención pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos cognitivos asociados con el envejecimiento cerebral o con las enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, demencias con cuerpos de Lewy, demencias frontales y sub-corticales, demencias frontotemporales, demencias vasculares, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, en nuevos tratamientos de los trastornos cognitivos asociados con los traumatismos craneales, pero igualmente en el tratamiento de los trastornos psicocomportamentales asociados con estas patologías tales como los trastornos del sueño, apatía y estados ansio-depresivos. Se consideran particularmente los trastornos del sueño asociados con la enfermedad de Alzheimer y con la enfermedad de Parkinson, tales como* hipersomnolencias diurnas. Por otra parte, los trastornos motores asociados con la enfermedad de Parkinson pueden tratarse igualmente con los compuestos de la presente invención.

A nivel psiquiátrico, estos compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos del humor, y más particularmente el tratamiento de los estados ansio-depresivos, síndrome de Tourette, esquizofrenia y los trastornos cognitivos que están asociados con ésta, dolor, así como en el tratamiento de los trastornos del sueño y del ritmo vigilia-sueño y síndrome de hiperactividad con déficits atencionales (ADHD). Entre los trastornos del sueño, se pueden citar más particularmente la narcolepsia y la apnea del sueño. Se consideran igualmente los trastornos del sueño tales como las hipersomnias que aparecen durante el síndrome de la apnea obstructiva del sueño o del síndrome de hiperactividad con déficits atencionales, así como las somnolencias diurnas.

La presente invención tiene igualmente por objeto las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula (I) en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables. En las composiciones farmacéuticas según la invención, la fracción másica del principio activo (masa del principio activo respecto a la masa total de la composición) está comprendida entre 1 y 50 %.

Entre las composiciones farmacéuticas según la invención, se podrán citar más particularmente las que convienen para la administración oral, parenteral, nasal, per o transcutánea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria y principalmente los comprimidos simples o grageados, comprimidos sublinguales, sobres, paquetes, cápsulas, comprimidos perlinguales, pastillas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, y ampollas bebibles o inyectables.

La posología varía según el sexo, edad y peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica, o los tratamientos opcionalmente asociados y se escalona entre 0.05 mg y 500 mg cada 24 horas para un tratamiento en 1 a 3 tomas al día.

La asociación de un compuesto de fórmula (I) con L-dopa forma también parte integrante de la invención, y más particularmente aún la asociación de 4-{3-[(1 R,5S)-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]propoxi}benzamida, o de una de sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable, con L-dopa. Las asociaciones de este tipo pueden utilizarse en el tratamiento de los trastornos cognitivos y motores de la enfermedad de Parkinson.

Los ejemplos siguientes ilustran la invención y no la limitan de ninguna forma. Las estructuras de los compuestos, descritos en los ejemplos, se determinaron según las técnicas espectrofotométricas habituales (infrarrojo, RMN, espectrometría de masa...).

A título de información, todos los compuestos siguientes presentan una estereoquímica de tipo meso.

Ejemplo 1 , vía de síntesis A: Hidrocloruro de 4-{3-[(1R,5S)-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]propoxi}benzamida Etapa 1: 4-(3-Cloropropoxi) benzamida Una mezcla constituida por 0.004 moles de 4-hidroxibenzamida, 0.004 moles de 1-bromo-3-cloropropano y 0.006 moles de carbonato de cesio en 10 mi de acetonitrilo se calienta a reflujo durante 5 horas.

Etapa 2: 4-{3-[(1 R, 5S)-3-Azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]propoxi}benzamida En el medio de reacción de la Etapa 1 a temperatura ambiente se añaden 0.004 moles de (1 R,5S)-3-azabiciclo[3.2.0]heptano, cuya síntesis se describe en la publicación J. Med. Chem. 1967, 10, 621-623, y 0.002 moles de yoduro de sodio. El calentamiento a reflujo se continúa durante 16 horas. El precipitado se filtra y se lava con acetonitrilo. El filtrado se concentra a sequedad. El resto se recoge en diclorometano. Esta disolución se extrae con sosa y después con agua, antes de secarla sobre sulfato de magnesio y concentrarla a sequedad. El resto se purifica por técnica de cromatografía preparativa sobre fase Lichroprep RP-18.

Espectro de masa: [M+H m/z teórico = 275.1760; m/z experimental = 275.1773 Etapa 3: Hidrocloruro de 4-{3-[(1R, 5S)-3-azabiciclo [3.2.0] hept-3-il] propoxi} benzamida El producto obtenido en la Etapa 2 se disuelve en 10 mi de etanol a los que se añaden 2 mi de éter clorhídrico 2 N. El producto así obtenido se filtra, se lava con etanol y se seca en vacío.

Microanálisis elemental: % C % H % N % Cl- Calculado 61.83 7.46 9.01 11.41 Encontrado 61.33 7.37 8.85 11.5 Ejemplo 1 , vía B: Hidrocloruro de 4-{3-[(1 ?, 5S)-3-azabiciclo hept-3-il] propoxi} benzamida Etapa 1: 4-{3-[(1R, 5S)-3-Azabiciclo [3.2.0] hept-3-H] propoxi} benzonitrílo El procedimiento experimental es idéntico a las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 1 , vía de síntesis A, reemplazando en la Etapa 1 la 4-hidroxibenzamida por el 4-hidroxibenzonitrilo.

Etapa 2: Hidrocloruro de 4-{3-[(1R, 5S)-3-azabiciclo [3.2.0] hept-3-il] propoxi} benzamida El compuesto obtenido en la etapa anterior (2.2 g) se pone en disolución en 90 mi de etanol y se calienta a reflujo en presencia de 5.1 g de KOH durante 18 horas. El medio se vierte en 90 mi de agua y se concentra a mitad de volumen en vacío. El sólido obtenido se filtra, se lava con éter isopropíiico y se seca. El hidrocloruro se prepara según el modo de operación de la Etapa 3 del Ejemplo 1 , vía de síntesis A.

Microanálisis elemental: % C % H % N % CI- Calculado 61.83 7.46 9.01 11.41 Encontrado 61.69 7.39 8.77 11.47 Ejemplo 1. vía C: Hidrocloruro de 4-{3-[(1 R,5S)-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]-propoxi}benzamida Etapa 1: 4-{3-[(1R, 5S)-3-Azabiciclo [3.2.0] hept-3-il] propoxi} benzoato de metilo El procedimiento experimental es idéntico a las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 1 , vía de síntesis A, reemplazando en la Etapa 1 la 4-hidroxibenzamida por el 4-hidroxibenzoato de metilo.

Etapa 2: Ácido 4-{3-[(1R, 5S)-3-azabiciclo [3.2.0] hept-3-il] propoxi} benzoico Una mezcla de 3.5 g del compuesto de la Etapa 1 , 12.7 mi de sosa 2 N y 8 mi de metanol se calienta a reflujo durante una hora. En el medio de reacción enfriado en baño de hielo se añaden 12.7 mi de HCI 2 N. El precipitado se lava con agua y se seca en vacío.

Microanálisis elemental: % C % H % N Calculado 69.79 7.69 5.09 Encontrado 69.67 7.73 5.44 Etapa 3: Cloruro de 4-{3-[(1R, 5S)-3-azabiciclo [3.2.0] hept-3-il] propoxi} benzoilo, hidrocloruro Una mezcla de 1.8 g de producto descrito en la Etapa 2 y 20 mi de cloruro de tionilo se calienta a reflujo durante 2 horas. El medio de reacción se concentra en vacío y se coevapora dos veces con tolueno. El resto sólido se homogeniza en éter etílico, se filtra y se seca en vacío.

Etapa 4: Hidrocloruro de 4-{3-[(1R, 5S)-3-azabiciclo [3.2.0] hept-3-il] propoxi} benzamida En una disolución de 1 g de producto descrito en la Etapa 3 en diclorometano a 0 °C, se añaden gota a gota 4 mi de metanol amoniacal 2 N. La mezcla se agita 1 hora a temperatura ambiente, se lava con una disolución de sosa 2 N y después con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El aceite residual se disuelve en 10 mi de etanol a los que se añaden 2 mi de éter clorhídrico 2 N. El producto así obtenido se filtra, se lava con etanol y se seca en vacío.

Microanálisis elemental: % C % H % N % CI- Calculado 61.83 7.46 9.01 11.41 Encontrado 61.57 7.40 8.71 11.53 EjempJo_2: 4-{3-[(1 ?,5S)-3-Azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]propoxi}benzamida El procedimiento experimental recoge las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 1 , vía de síntesis A.

Microanálisis elemental: % C % H % N Calculado 70.04 8.08 10.21 Encontrado 69.24 7.58 9.76 Eiemplo 3: 4-{2-[(1 «,5S)-3-Azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]etoxi}benzamida El procedimiento experimental es idéntico a las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 1 , vía de síntesis A, reemplazando en la Etapa 1 el 1-bromo-3-cloropropano por el 1-bromo-2-cloroetano.

Microanálisis elemental: % C % H % N Calculado 69.21 7.74 10.76 Encontrado 69.00 7.72 10.58 Eiemplo 4: 4-{4-[(1f?, 5S)-3-Azabiciclo [3.2.0] hept-3-il] butoxi} benzamida El procedimiento experimental es idéntico a las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 1, vía de síntesis A, reemplazando en la Etapa 1 el 1-bromo-3-cloropropano por el 1-bromo-4-clorobutano.

Microanálisis elemental: % C % H % N Calculado 70.80 8.39 9.71 Encontrado 69. 18 8.28 9.37 Eiemplo 5: /V-(4-{3-[(1R, 5S)-3-Azabiciclo [3.2.0] hept-3-il] propoxi} fenil) acetamida El procedimiento experimental es idéntico a las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 1 , vía de síntesis A, reemplazando en la Etapa 1 la 4-hidroxibenzamida por la A/-(4-hidroxifenil) acetamida.

Microanálisis elemental: % C % H % N Calculado 70.80 8.39 9.71 Encontrado 70.54 8.35 10.22 Ejemplo 6: ??-(4-{2-[(1 ?, 5S)-3-Azabiciclo [3.2.0] hept-3-il] etoxi} fenil) acetamida El procedimiento experimental es idéntico al Ejemplo 3 reemplazando la 4-hidroxibenzamida por la A/-(4-hidroxifenil) acetamida.

Microanálisis elemental: % C % H % N Calculado 70.04 8.08 10.21 Encontrado 69.44 7.96 9.96 Ejemplo 7: /V-(4-{4-[(1R, 5S)-3-Azabiciclo [3.2.0] hept-3-il] butoxi} fenil) acetamida El procedimiento experimental es idéntico al Ejemplo 4 reemplazando la 4-hidroxibenzamida por la A/-(4-hidroxifenil) acetamida.

Microanálisis elemental: % C % H % N Calculado 71.49 8.67 9.26 Encontrado 71.02 8.58 8.93 Ejemplo 8: Hidrocloruro de 4-{3-[(1f?,5S)-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]propoxi}-/V,/V-dimetilbenzamida El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1 , vía de síntesis A, reemplazando en la Etapa 1 la 4-hidroxibenzamida por la 4-hidroxi-/V,A/-dimet¡lbenzamida.

Microanálisis elemental: % C % H % N % CI-Calculado 63.80 8.03 *8.27 10.46 Encontrado 63.29 7.95 8.19 10.50 Ejemplo 9: Hidrocloruro de 4-{2-[(1R,5S)-3-azabiciclo[3.2.0]hept-2-il]etoxi}-W./V-dimetilbenzamida El procedimiento experimental es idéntico al Ejemplo 3 reemplazando la 4-hidroxibenzamida por la 4-hidroxi-A/,/V-dimet¡lbenzam¡da. El compuesto así obtenido se salifica según el modo de operación de la Etapa 3 del Ejemplo 1 , vía de síntesis A.

Microanálisis elemental: % C % H % N %CI %CI-Calculado 62.86 7.76 8.62 10.91 10.91 Encontrado 62.54 7.66 8.40 10.66 10.67 Ejemplo 10: Hidrocloruro de 4-{4-[(1f?,5S)-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]butoxi}-W,/V-dimetilbenzamida El procedimiento experimental es idéntico al Ejemplo 4 reemplazando la 4-hidroxibenzamida por la 4-h¡droxi-A/,A/-dimetilbenzam¡da. Después, se añaden 2 mi de ácido clorhídrico 2 N al compuesto así obtenido en 10 mi de etanol. El producto obtenido se filtra, se lava con éter etílico y se seca en vacío.

Microanálisis elemental: % C % H % N % CI-Calculado 64.67 8.28 7.94 10.05 Encontrado 64.39 7.76 7.94 10.62 Ejemplo 11 : Hidrocloruro de 4-{3-[(1R,5S)-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]propoxi}-/V,A/-dietilbenzamida El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1 , vía de síntesis A, reemplazando en la Etapa 1 la 4-hidroxibenzamida por la 4-hidroxi-?/,/V-dietilbenzamida.

Microanálisis elemental: % C % H % N %CI %CI- Calculado 65.47 8.52 7.63 9.66 9.66 Encontrado 64.66 8.25 7.59 10.56 10.13 Ejemplo 12: Hidrocloruro de 4-{2-[(1 ?,5S)-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]etoxi}-? ,/V-dietilbenzamida El procedimiento experimental es idéntico al Ejemplo 3 reemplazando la 4-hidroxibenzamida por la 4-hidroxi-/V,/V-dietilbenzamida. El compuesto así obtenido se salifica según el modo de operación de la Etapa 3 del Ejemplo 1 , vía de síntesis A.

Microanálisis elemental: % C % H % N % CI- Calculado 64.67 8.28 7.94 10.05 Encontrado 64.57 7.91 8.03 9.65 Ejemplo 13: Hidrocloruro de 4-{4-[(1/?,5S)-3-Azabiciclo[3.2.0]hept-3-¡l]butox¡}-/V,/V-dietilbenzam¡da El procedimiento experimental es idéntico al Ejemplo 4 reemplazando la 4-hidroxibenzamida por la 4-hidroxi-A/JV-dietilbenzamida. Después, se añaden 2 mi de ácido clorhídrico 2 N al compuesto así obtenido en 10 mi de etanol. El producto obtenido se filtra, se lava con éter etílico y se seca en vacío.

Microanálisis elemental: % C % H % N % CI-Calculado 66.21 8.73 7.35 9.31 Encontrado 67.41 8.34 7.67 12.01 Ejemplo 14: Hidrocloruro de 4-{3-[(1R,5S)-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]propoxi}-/V-metilbenzamida El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1 , vía de síntesis A, reemplazando en la Etapa 1 la 4-hidroxibenzamida por la 4-hidroxi-/V-metilbenzamida.

Microanálisis elemental: % C % H % N %CI %CI-Calculado 62.86 7.76 8.62 10.91 10.91 Encontrado 62.57 7.68 8.61 11.10 10.99 Ejemplo 15: 4-{2-[(1 5S)-3-Azab¡c¡clo[3.2.0]hept-2-il]etoxi}-N-metilbenzamida El procedimiento experimental es idéntico al Ejemplo 3 reemplazando la 4-hidroxibenzamida por la 4-hidroxi-A/-metilbenzamida.

Microanálisis elemental: % C % H % N Calculado 70.04 8.08 10.21 Encontrado 69.66 7.98 10.12 Ejemplo 16: 4-{4-[(1 ?,5S)-3-Azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]butoxi}-W-metilbenzamida El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 4 reemplazando la 4-hidroxibenzamida por la 4-hidroxi-A/-metilbenzamida.

Microanálisis elemental: % C % H % N Calculado 71.49 8.67 9.26 Encontrado 70.99 8.47 8.40 Ejemplo 17: Hidrocloruro de /V-(4-{3-[(1R,5S)-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]propoxi}fenil)-A -metilacetamida El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1 , vía de síntesis A, reemplazando en la Etapa 1 la 4-hidroxibenzamida por la ?/-(4-hidroxifenil)-A/-metilacetamida.

Microanálisis elemental: % C % H % N %CI %CI-Calculado 63.80 8.03 8.27 10.46 10.46 Encontrado 64.07 7.97 7.88 10.16 10.30 Ejemplo 18: Hidrocloruro de A/-(4-{2-[(1K,5S)-3-azabiciclo[3.2.0]hept-2-il]etoxi}fenil)-W-metilacetamida El procedimiento experimental es idéntico al Ejemplo 3 reemplazando la 4-hidroxibenzamida por la /V-(4-hidroxifenil)-/V-metilacetamida. El compuesto así obtenido se salifica según el modo de operación de la Etapa 3 del Ejemplo 1 , vía de síntesis A.

Microanálisis elemental: % c % H % N %ci %cr Calculado 62.86 7.76 8.62 10.91 10.91 Encontrado 62.14 7.86 8.06 11.32 10.73 Ejemplo 19: Hidrocloruro de V-(4-{4-[(1R,5S)-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]butoxi}fenil)-A/-metilacetamida El procedimiento experimental es idéntico al Ejemplo 13 reemplazando la 4-hidroxi-/\/,/\/-diet¡lbenzamida por la /V-(4-hidrox¡fenil)-/V-metilacetamida.

Microanálisis elemental: % c % H % N %ci %cr Calculado 64.67 8.28 7.94 10.05 10.05 Encontrado 64.25 7.79 7.89 10.47 10.14 Ejemplo 20 : /V-f4-(3-r(1 5S)-3-Azabic¡clor3.2.01hept-3-¡npropoxi)feni»-2-metoxiacetamida El procedimiento experimental es idéntico a las etapas 1 y 2 del Ejemplo 1 , vía de síntesis A, reemplazando en la Etapa 1 la 4-hidroxibenzam¡da por la /V-(4-hidroxifenil)-2-metoxiacetamida.

Microanálisis elemental: % C % H % N Calculado 67.90 8.23 8.80 Encontrado 67.88 8.22 8.97 Ejemplo 21 : Hidrocloruro de W-(4-{2-[(1R,5S)-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]etoxi}fenil)-2-metoxiacetamida El procedimiento experimental es idéntico al Ejemplo 3 reemplazando la 4-hidroxibenzamida por la A/-(4-hidroxifenil)-2-metoxiacetamida. Después, se añaden 2 mi de ácido clorhídrico 2 N al compuesto así obtenido en 10 mi de etanol. El producto obtenido se filtra, se lava con éter etílico y se seca en vacío.

Microanálisis elemental: % C % H % N %CI %Cr Calculado 59.91 7.39 8.22 10.40 10.40 Encontrado 59.76 7.44 8.12 10.66 10.36 Ejemplo 22: Hidrocloruro de W-(4-{4-[(1R,5S)-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]butoxi}fenil)-2-metoxiacetamida El procedimiento experimental es idéntico al Ejemplo 13 reemplazando la 4-hidroxi-A/,A/-dietilbenzamida por la A/-(4-hidroxifenil)-2-metoxiacetamida.

Microanálisis elemental: % C % H % N %CI %cr Calculado 61.86 7.92 7.59 9.61 9.61 Encontrado 61.61 7.83 7.42 9.80 9.41 Ejemplo 23: Oxalato de 4-{3-[(1R,5S)-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]propoxi}-benzamida El procedimiento experimental recoge las Etapas 1 y 2 del Ejemplo 1 , vía de síntesis A. Después, se añaden 0.32 g de ácido oxálico a 0.38 g del compuesto así obtenido en 6 mi de etanol. El producto obtenido se filtra, se lava con éter etílico y se seca en vacío.

Microanálisis elemental: % C % H % N Calculado 59.33 6.64 7.69 Encontrado 58.99 6.61 7.49 Ejemplo 24: Citrato de 4-{3-[(1 ?,5S)-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-¡l]propox¡}-benzamida Se disuelve un equivalente del compuesto del Ejemplo 1 , vía de síntesis A, Etapa 2 en presencia de 1 ,2 equivalentes de ácido cítrico monohidratado en agua para dar lugar al producto del título.

Microanálisis elemental: % C % H % N Calculado 56.65 6.48 6.01 Encontrado 56.49 6.60 5.99 ESTUDIO FARMACOLÓGICO EJEMPLO A: Dosis cerebrales de la NT-Metilhistamina en ratones NMRI Este estudio realizado según el método de Taylor et al. (Biochem. Pharm., 1992, 44, 1261-1267) tiene por objetivo evaluar la actividad ex vivo de los compuestos de la presente invención como antagonistas de los receptores histaminérgicos centrales de tipo H3. Esta actividad se demuestra por la medida, después de tratamiento por vía oral de los compuestos en estudio, de las tasas centrales de NT-Metilhistamina, metabolito principal de la histamina. Un aumento de las concentraciones cerebrales de N vIetilhistamina indica un aumento del turn-over de la histamina por bloqueo de los receptores histaminérgicos centrales de tipo H3.

Se tratan ratones NMRI (18-20 g) por vía oral con los compuestos de la presente invención o con su vehículo (20 ml/kg). Una hora después del tratamiento farmacológico, los animales se sacrifican, se extraen los cerebros, se congelan en nitrógeno líquido, se pesan y se homogenizan en HCI04 0.1 N a 4 °C. Los homogenados se centrifugan (15.000 g, 17 minutos, 4 °C). Los sobrenadantes se recuperan y se alicuotan. Las alícuotas se congelan en nitrógeno líquido y se almacenan a -80 °C hasta su análisis.

La determinación de las tasas cerebrales de NT-Metilhistamina se realiza por electroforesis capilar. Las tasas tisulares de N'-Metilhistamina se expresan en pg/g de cerebro fresco. La comparación de las tasas cerebrales de NT-Metilh¡stamina entre los animales tratados con el vehículo (testigos) y los animales tratados con los compuestos de la presente invención se efectúa por un análisis de varianza de un factor seguido si es necesario de un análisis complementario (ensayo de Dunnett).

Los resultados muestran que los compuestos de la presente invención son capaces, a la dosis de 3 mg/kg PO, de aumentar significativamente las concentraciones cerebrales endógenas de NT-Metilhistamina. Así, los compuestos de los Ejemplos 1, 5, 8 y 17 aumentan más de 100 % las concentraciones cerebrales de NT-Metilhístamina.

EJEMPLO B: Registros del electroencefalograma en la rata Wistar consciente A ratas Wistar macho adultas se les implanta de manera crónica electrodos situados en la superficie de la corteza frontal y parietal. Los registros del electroencefalograma (EEG) cortical se efectúan en ratas situadas en jaulas en un compartimento aislado fónicamente. Los compuestos y vehículos se administran por vía intraperitoneal de manera aleatoria a las 10 horas los mismos días con un mínimo de 3 días entre cada administración, lo que permite utilizar cada rata como su propio testigo. La potencia absoluta de las actividades delta lenta (1-4 Hz), que predominan en el sueño lento y que desaparecen durante el despertar y el sueño paradójico, se promedia en periodos sucesivos de 30 minutos. A los 30 minutos, los valores elevados y bajos de la potencia de las actividades delta lentas son signos de despertar y de sueño, respectivamente.

Los resultados muestran que los compuestos de la presente invención aumentan el despertar (disminución de las ondas delta) cortical en la rata.

A título de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 administrado a la dosis de 3 mg/kg IP, induce una disminución significativa de la potencia de las ondas delta lentas durante 120 minutos, signo de la activación cortical y del despertar.

EJEMPLO C: Interacción con el barbital en la rata Wistar El objetivo de este ensayo es determinar las propiedades antisedativas, estimulantes y/o anti-hipnóticas de los compuestos de la presente invención. Las ratas se ponen en jaulas individuales y reciben una inyección de barbital (170 mg/kg IP). La duración del sueño se mide durante 4 horas después de la inyección de barbital. Se determina por la pérdida del reflejo de enderezamiento. Los compuestos de la invención o sus vehículos se administran por vía oral 30 minutos antes de la administración de barbital. Los resultados indican que los compuestos de la presente invención poseen potentes actividades anti-sedativas, anti-hipnóticas. y/o estimulantes.

Por ejemplo, a la dosis de 10 mg/kg PO, el compuesto del Ejemplo 1 disminuye la duración de adormecimiento inducido por barbital un -81 %.

EJEMPLO D: Reconocimiento de objeto en la Rata Sprague-Dawley El ensayo del reconocimiento de objeto en la rata Sprague-Dawley (Behav. Brain Res., 1988, 31 , 47-59) se basa en la actividad exploratoria espontánea del animal y posee las características de la memoria episódica en el ser humano. Sensible al envejecimiento (Eur. J. Pharmacol., 1997, 325, 173-180), así como a las disfunciones colinérgicas (Pharm. Biochem. Behav., 1996, 53(2), 277-283), este ensayo de memoria se basa en la exploración diferencial de 2 objetos de forma bastante similar, uno familiar y otro nuevo. Previamente al ensayo, los animales se habitúan al entorno (recinto sin objeto). A fo largo de la 1a sesión, las ratas se ponen (3 minutos) en el recinto en el que se encuentran 2 objetos idénticos. Se mide la duración de la exploración de cada objeto. A lo largo de la 2a sesión (3 minutos), 24 horas más tarde, 1 de los 2 objetos se reemplaza por un objeto nuevo. Se mide la duración de la exploración de cada objeto. El criterio de juicio es la diferencia Delta, expresada en segundos, de los tiempos de exploración del objeto nuevo y del objeto familiar a lo largo de la 2a sesión. Los animales testigos, tratados previamente con vehículo por vía oral 60 minutos antes de cada sesión, exploran de forma idéntica el objeto familiar y el objeto nuevo, lo que muestra el olvido del objeto ya presente. Los animales tratados con un compuesto facilitador mnemocognitivo, exploran de forma preferente el objeto nuevo, lo que muestra el recuerdo del objeto ya presente.

Por ejemplo, los resultados obtenidos con el Ejemplo 1 de la presente invención muestran una diferencia Delta del orden de 8 segundos a la dosis de 3 mg/kg PO, lo que indica que los compuestos de la invención mejoran la memorización de forma importante y a una dosis baja.

EJEMPLO E: Reconocimiento social en la rata Wistar Inicialmente descrito en 1982 (J. Comp. Physiol., 1982, 96, 1000-1006), el ensayo de reconocimiento social ha sido propuesto después por diferentes autores (Psychopharmacology, 1987, 91 , 363-368); Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268) para el estudio de los efectos mnemocognitivos de nuevos compuestos. Basado en la expresión natural de la memoria olfativa de la rata y en su olvido natural, este ensayo permite apreciar la memorización, por el reconocimiento de un joven congénere, por una rata adulta. Una rata joven (21 días), tomada al azar, se pone en la jaula de estabulación de una rata adulta durante 5 minutos. Por medio de un dispositivo de vídeo, el experimentador observa el comportamiento de reconocimiento social de la rata adulta y mide la duración global. Después se saca la rata joven de la jaula de la rata adulta y se pone en una jaula individual, hasta la segunda presentación. La rata adulta recibe el producto a ensayar por vía intraperitoneal y, 2 horas más tarde, se vuelve a poner en presencia (5 minutos) de la rata joven. El comportamiento de reconocimiento social se observa de nuevo y se mide la duración del mismo. El criterio de juicio es la diferencia (T2-T1), expresada en segundos, de los tiempos de « reconocimiento » de los 2 encuentros.

Los resultados obtenidos con el Ejemplo 1 muestran una diferencia (T2-T1) de 24 segundos y de 36 segundos para las dosis de 1 y 3 mg/kg IP, respectivamente. Esto muestra que los compuestos de la invención aumentan la memorización de forma muy importante y a una dosis baja.

EJEMPLO F: Ensayo de la suspensión caudal en el ratón NMRI El ensayo de suspensión caudal en el ratón (Porsolt et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 1987, 288, 11) permite la detección de propiedades psicofarmacológicas de compuestos. Los ratones NMRI se suspenden por la cola, mediante un trozo de celo, en un gancho durante 6 minutos: el tiempo de inmovilidad se mide automáticamente mediante captadores de movimientos. Los animales se tratan por vía intraperitoneal 24 horas y 30 minutos antes de su suspensión con los compuestos de la invención o sus vehículos.

Los resultados muestran que el Ejemplo 1 , administrado a la dosis de 10 mg/kg IP, induce un aumento del tiempo de inmovilidad de 119 %. Este resultado indica que los compuestos de la presente invención poseen propiedades ansiolíticas.

EJEMPLO G: Microdiálisis intracerebral en el estriato de la rata consciente La microdiálisis intracerebral en la rata consciente permite evaluar la influencia de un compuesto sobre la liberación de neurotransmisores, como la dopamina, en el espacio extracelular de pequeñas estructuras cerebrales, principalmente el estriato.

Esta técnica se realiza según dos etapas: una etapa de cirugía (implante estereotáxico de una cánula-guía, sobre el animal anestesiado) y una etapa de microdiálisis sobre el animal consciente (recogida de muestras de líquido cerebral extracelular).

Se anestesian ratas macho de la cepa Wistar (280-320 g) y se ponen en un aparato de estereotaxia. Se implanta una cánula-guía en el estriato de los animales según las coordenadas estereotáxicas siguientes: antero-posterioridad -1 mm, lateralidad +2.8 mm, profundidad -3 mm respecto a bregma, según el atlas de Paxinos y Watson (1996).

Una semana después de la cirugía, se introduce una sonda de microdiálisis (CMA11 , longitud 4 mm, Phymep) en la cánula-guía. Los animales se ponen en jaulas de experimentación y la entrada de la sonda se conecta a una bomba que perfunde en continuo líquido cefalo-raquídeo artificial (caudal 1 µ?/min). Después de un periodo de estabilización de 2 horas, empieza la recogida de los microdializados. Las muestras se recogen en condiciones básales (4 muestras) y después de la administración intraperitoneal del compuesto (6 muestras post-tratamiento).

En cada microdializado, se evalúan las tasas extracelulares de dopamina mediante una técnica de cromatografía líquida acoplada a una detección electroquímica. Los valores se expresan en media ± SEM respecto a los valores básales (referencia 100 %).

Los resultados muestran que el Ejemplo 1 de la presente invención, administrado a la dosis de 10 mg/kg IP, es capaz de aumentar significativamente las concentraciones cerebrales endógenas de dopamina de +123% (en comparación de los valores básales).

EJEMPLO H: Composiciones farmacéuticas Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos con una dosis de 100 mg: Compuesto del Ejemplo 1 100 g Hidroxipropilcelulosa 20 g Polivinilpirrolidona 20 g Almidón de trigo 150 g Lactosa 900 g Estearato de magnesio 30 g

Claims (25)

REIVINDICACIONES

1.- Compuestos de fórmula (I): en la que : ? ALK representa una cadena alquileno en el que R y R' representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre halógeno, hidroxi y alcoxi, entendiéndose que : - el término alquileno designa un radical bivalente, lineal o ramificado, que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, - el término alcoxi designa un grupo alquil-oxi cuya cadena alquilo, lineal o ramificada, contiene de 1 a 6 átomos de carbono, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.

2.- Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los que el grupo W está situado en posición para.

3.- Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los que ALK representa un radical bivalente lineal que contiene de 2 a 4 átomos de carbono, sus enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.

4. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los que ALK representa un grupo propileno, sus enantiomeros y diastereoisómeros así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.

5. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los que — n— N— R W representa un grupo jj , sus enantiomeros y diastereoisómeros así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.

6. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los que N p R W representa un grupo sus enantiomeros y diastereoisómeros así R I O II , como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.

7. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los que R y R' representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o un grupo etilo, estando estos grupos sustituidos opcionalmente con un metoxi, sus enantiomeros y diastereoisómeros así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.

8. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los que W representa un grupo -CO-NH2, -CO-NH-CH3, -CO-N(CH3)2, -CO-N(CH2CH3)2, -NH-CO-CH3, -N(CH3)-CO-CH3 o -NH-CO-CH2-OCH3l sus enantiomeros y diastereoisómeros así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.

9. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 que son: 4-{3-[(1 R,5S)-3-azabic¡clo[3.2.0]hept-3-il]propoxi}benzamida, A/-(4-{3-[(1 f?,5S)-3-azabic¡clo[3.2.0]hept-3-il]propoxi}fenil)acetamida, 4-{3-[(1 R,5S)-3-azab¡c¡clo[3.2.0]hept-3-il]propox¡}-N,W-dimet¡lbenzamida, /V-(4-{3-[(1 R,5S)-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]propoxi}fenil)-/V-metilacetamida, y sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.

10. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 que son: ' Hidrocloruro de 4-{3-[(1 R, 5S)-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il] propoxi} benzamida, oxalato de 4-{3-[(1 f?,5S)-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]propoxi}benzamida, citrato de 4-{3-[(1f?, 5S)-3-azabiciclo [3.2.0] hept-3-il] propoxi} benzamida.

11. - Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 caracterizado porque se utiliza como producto de partida el compuesto de fórmula (II): en la que W es tal como se ha definido en la reivindicación 1 , compuesto de fórmula (II) sobre el que se condensa en medio básico el compuesto de fórmula (III) : Br— ALK Cl (III) la que ALK es tal como se ha definido en la fórmula (I), para obtener el compuesto de fórmula (IV) : (IV) en la que W y ALK son tales como se han definido anteriormente, sobre el que se condensa el compuesto de fórmula (V) : para dar lugar al compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente que puede purificarse según una técnica clásica de separación, que se transforma, si se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable y del que se separan opcionalmente los isómeros ópticos según una técnica clásica de separación.

12.- Compuestos de fórmula (VI) siguiente: en los que el grupo ALK es tal como se ha definido en la reivindicación 1 , útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula (l/a), casos particulares de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los que W representa un grupo -CONRR', teniendo en cuenta que W, R y R' son tales como se han definido en la reivindicación 1.

13.- Compuestos de fórmula (VII) siguiente: en los que el grupo ALK es tal como se ha definido en la reivindicación 1 , útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula (l/a), casos particulares de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los que W representa un grupo -CONRR', teniendo en cuenta que W, R y R' son tales como se han definido en la reivindicación 1.

14.- Compuestos de fórmula (VIII) siguiente: en los que el grupo ALK es tal como se ha definido en la reivindicación 1 y R" es un grupo alquilo (C Ce) lineal o ramificado o un grupo bencilo, útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula (l/a), casos particulares de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los que W representa un grupo -CONRR', teniendo en cuenta que W, R y R' son tales como se han definido en la reivindicación 1.

15.- Compuestos de fórmula (IX) siguiente en los que el grupo ALK es tal como se ha definido en la reivindicación 1 , útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula (l/a), casos particulares de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los que W representa un grupo -CONRR', teniendo en cuenta que W, R y R' son tales como se han definido en la reivindicación 1.

16. - Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende como principio activo un compuesto de fórmula (I) como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una de sus sales de adición del mismo con un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables, en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.

17. - El uso de una composición farmacéutica como la que se reclama en la reivindicación 16 para preparar un medicamento útil en el tratamiento de los trastornos cognitivos y psicocomportamentales asociados con el envejecimiento cerebral, enfermedades neurodegenerativas o traumatismos craneales.

18. - El uso según la reivindicación 17 en donde el medicamento es útil en el tratamiento de los trastornos cognitivos y psicocomportamentales asociados con la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, demencias con cuerpos de Lewy, demencias frontales y sub-corticales, demencias frontotemporales, demencias vasculares, enfermedad de Huntington y esclerosis múltiple.

19. - El uso según la reivindicación 17 en donde el medicamento es útil en el tratamiento de los trastornos psicocomportamentales tales como los trastornos del sueño, apatía y estados ansio-depresivos.

20. - El uso según la reivindicación 19 en donde el medicamento es útil en el tratamiento de los trastornos del sueño asociados con la enfermedad de Alzheimer y con la enfermedad de Parkinson.

21. - El uso de una composición farmacéutica como la que se reclama en la reivindicación 16 para preparar un medicamento útil en el tratamiento de los trastornos motores asociados con la enfermedad de Parkinson.

22. - El uso de una composición farmacéutica como la que se reclama en la reivindicación 16 para preparar un medicamento útil en el tratamiento de los trastornos del humor, estados ansio-depresivos, síndrome de Tourette, esquizofrenia y los trastornos cognitivos que están asociados con ésta, dolor, así como en el tratamiento de los trastornos del sueño y del ritmo vigilia-sueño y síndrome de hiperactividad con déficits atencionales.

23. - El uso según la reivindicación 22 en donde el medicamento es útil en el tratamiento de los trastornos del sueño tales como narcolepsia, hipersomnias que aparecen durante el síndrome de apnea obstructiva del sueño o síndrome de hiperactividad con déficits atencionales, así como somnolencias diurnas.

24. - Asociación de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 con L-dopa.

25. - El uso de una asociación como la que se reclama en la reivindicación 24 para preparar un medicamento útil en el tratamiento de los trastornos cognitivos y motores de la enfermedad de Parkinson.