MX2012006578A - Derivados de azabiciclo[3.1.0]hex-2-ilo, metodo para prepararlos, y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Derivados de azabiciclo[3.1.0]hex-2-ilo, metodo para prepararlos, y composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
Compuestos de fórmula (I)): (ver fórmula (I)) en la que: ? ALK representa una cadena alquileno, ? W representa un grupo (ver fórmulas) en el que R y R' son tales como se han definido en la descripción.
Description
DERIVADOS DE AZABICICLO G3.1.0? HEX-2-ILO, MÉTODO PARA
PREPARARLOS. Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS
CONTIENEN
La presente invención se refiere a nuevos derivados de azabiciclo[3.1.0]hex-2-ilo, a su procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los compuestos de la presente invención son particularmente interesantes desde un punto de vista farmacológico por su interacción con los sistemas histaminérgicos centrales in vivo.
El envejecimiento de la población, debido al aumento de la esperanza de vida al nacimiento, ha conllevado paralelamente un gran crecimiento de la incidencia de las neuropatologías asociadas con la edad, y principalmente de la enfermedad de Alzheimer. Las principales manifestaciones clínicas del envejecimiento cerebral y sobre todo de las neuropatologías asociadas con la edad, son los déficits de las funciones amnésicas y cognitivas que pueden dar lugar a la demencia.
A nivel del sistema nervioso central, los estudios neurofarmacológicos han mostrado que la histamina a través de los sistemas histaminérgicos centrales jugaba un papel de neurotransmisor o neuromodulador en situaciones fisiológicas o fisiopatológicas (Pell y Green, Annu. Rev. Neurosa'., 1986, 9, 209-254; Schwartz et al., Physiol. Rev., 1991 , 71. 1-51). Así, se ha mostrado que la histamina intervenía en diversos procesos fisiológicos y comportamentales tales como la termorregulación, regulación neuroendocrina, nocicepción, ritmo circadiano, estados catalépticos, motricidad, agresividad, comportamiento alimentario, aprendizaje y memorización, así como la plasticidad sináptica (Hass et al., Histaminergic neurones : morphology and function, Boca Ratón, FL : CRC Press, 1991 , p. 196-208 ; Brown et al., Prog. Neurobiology, 2001 , 63, 637-672; Smith et al., Neuroimmunomodulation 2007, 14, pp. 317-325). Los estudios, realizados en animales, han mostrado que el aumento de las tasas endógenas extra-sinápticas de histamina permitía promover los estados de vigilancia, los procesos de aprendizaje y de memoria y regular la toma alimentaria (Brown et al., Prog. Neurobiol., 2000, 63, 637-672; Passani et al., Neurosci. Biobehav. Rev., 2000, 24, 107-1 13). Consecuentemente, las indicaciones terapéuticas potenciales para los compuestos capaces de aumentar el turn-over o la liberación de la histamina a nivel central son el tratamiento de los déficits cognitivos asociados con el envejecimiento cerebral, enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas, esquizofrenia, así como el tratamiento de los trastornos del humor, síndrome de Tourette (Gulhan Ercan-Sencicek et al, New England Journal of Medicine, Mayo 20, 2010, 1901-1908), esquizofrenia, trastornos del sueño y del ritmo vigilia-sueño, síndrome de hiperactividad con déficits atencionales. Por otra parte, los trabajos han mostrado que una inyección de histamina a nivel de los núcleos centrales hipotalámicos implicados en la regulación de la saciedad atenúa la alimentación en la rata. Además, un hipofuncionamiento de la transmisión histaminérgica se ha puesto de manifiesto en ratas genéticamente obesas (Machidori et al., Brain Research, 1992, 590, 180-186). Consecuentemente, los trastornos del comportamiento alimentario y la obesidad son igualmente indicaciones terapéuticas potenciales para los compuestos de la presente invención.
La presente invención se refiere a nuevos derivados azabicíclicos que se distinguen de los compuestos ejemplificados en la solicitud WO2005/089747 por la presencia de un núcleo 2-azabiciclo [3.1.0] hexano.
A nivel neurológico, estos nuevos compuestos abren la vía no solamente a nuevos tratamientos de los trastornos cognitivos asociados con el envejecimiento cerebral, enfermedades neurodegenerativas o traumatismos craneales, sino igualmente al tratamiento de los trastornos psicocomportamentales asociados con estas patologías tales como los trastornos del sueño, apatía y/o estados depresivos. Por otra parte, el perfil farmacológico de los compuestos de la invención también permite considerar nuevos tratamientos en el campo psiquiátrico, para el síndrome de Tourette, esquizofrenia, trastornos del humor o del sueño por ejemplo.
La presente invención se refiere más particularmente a los compuestos de fórmula (I):
la que :
ALK representa una cadena alquileno,
? W representa un grupo— N— ^— R O — |— N— ?
R' O O R'
en el que R y R' representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre halógeno, hidroxi y alcoxi,
entendiéndose que :
- el término alquileno designa un radical bivalente, lineal o ramificado, que contiene de 2 a 6 átomos de carbono,
- el término alcoxi designa un grupo alquil-oxi cuya cadena alquilo, lineal o ramificada, contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se pueden citar a título no limitativo los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metano sulfónico, canfórico, etc.
Entre las bases farmacéuticamente aceptables, se pueden citar a título no limitativo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, tercbutilamina, etc.
Los compuestos de fórmula (I) preferidos son aquellos para los que el grupo W está situado en posición para.
De manera preferente, ALK representa un radical bivalente lineal que contiene de 2 a 6 átomos de carbono como, por ejemplo, el grupo etileno o propileno, y más preferentemente aún un grupo propileno.
Un aspecto particular de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para los W representa que el grupo .
O R'
Otro aspecto particular de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) para los que W representa el grupo
De manera ventajosa, R y R' representan, independientemente el uno del otro, el átomo de hidrógeno, el grupo metilo o el grupo etilo, estando estos grupos sustituidos opcionalmente con un metoxi.
Más particularmente, W representa el grupo -CO-NH-CH3, -CO-N (CH3)2,
-CO-NH2, -CO-N (CH2CH3)2, -NH-CO-CH3, -N (CH3)-CO-CH3 o -NH-CO-CH2-OCH3.
Aún más particularmente, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) que son:
- 4-{3-(c/'s-2-azabiciclo[3.1 .0]hex-2-il)propox¡}-A/,/V-dimetilbenzamida,
4-{3-(c/'s-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)propoxi}-A/,/V-dietilbenzamida,
A/-(4-{3-(c/s-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)propoxi}fen¡l)-/\/-metilacetamida, 4-[3-(c/'s-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)propoxi]benzamida,
A/-(4-{3-(c s-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)propoxi}fenil)acetamida,
- 4-{3-(c/s-2-azabiciclo[3.1 .0]hex-2-il)propoxi}-A/-metilbenzamida,
A/-(4-{3-(c/'s-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-ll)propoxi}fenil)-2-metoxiacetamida, A/-(4-{2-(c/s-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)etoxi}fenil)acetamida,
y sus enantiómeros así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
Entre las sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, se prefiere más particularmente hidrocloruro, oxalato y citrato.
La invención engloba igualmente el procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) caracterizado porque se utiliza como producto de partida el compuesto de fórmula (II):
en la que W es tal como se ha definido en la fórmula (I),
compuesto de fórmula (II) sobre el que se condensa en medio básico el compuesto de fórmula (III) :
Br— ALK Cl (III)
en la que ALK es tal como se ha definido en la fórmula (I),
para obtener el compuesto de fórmula (IV) :
en la que W y ALK son tales como se han definido anteriormente,
sobre el que se condensa el compuesto de fórmula (V) :
para dar lugar al compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente :
que puede purificarse según una técnica clásica de separación, que se transforma, si se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable y del que se separan opcionalmente los isómeros ópticos según una técnica clásica de separación.
Los compuestos de fórmulas (II), (III) y (V) son bien comerciales o bien accesibles para el experto en la técnica por reacciones químicas clásicas y descritas en la bibliografía.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (VI):
en los que el grupo ALK es tal como se ha definido anteriormente, pueden utilizarse como intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula (l/a), casos particulares de los compuestos de fórmula (I) para los que W representa un grupo -CONRR', por acoplamiento con una amina de fórmula NHRR', en la que R y R' tienen el mismo significado que en la fórmula (I).
Asimismo, los compuestos de fórmula (VII):
en los que el grupo ALK es tal como se ha definido anteriormente, pueden utilizarse como intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula (l/a), casos particulares de los compuestos de fórmula (I) para los que W representa un grupo -CONRR', por acoplamiento con una amina de fórmula NHRR', en la que R y R' tienen el mismo significado que en la fórmula (I).
Además, los compuestos de fórmula (l/a), casos particulares de los compuestos de fórmula (I) para los que W representa un grupo -CONRR', pueden obtenerse también por condensación de la amina NHRR', en la que R y R' tienen el mismo significado que en la fórmula (I), utilizando los compuestos de fórmula (VIII):
en los que el grupo ALK es tal como se ha definido anteriormente y R" representa un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado o un grupo bencilo, preparándose los compuestos de fórmula (VIII) mediante el ácido carboxílico (VI) o el cloruro de acilo (VII) correspondiente presentados anteriormente.
Finalmente, es posible igualmente obtener los compuestos de fórmula (l/a) hidrolizando los compuestos de fórmula (IX):
en los que el grupo ALK es tal como se ha definido anteriormente.
A nivel neurológico, los compuestos según la invención pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos cognitivos asociados con el envejecimiento cerebral o con las enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, demencias con cuerpos de Lewy, demencias frontales y sub-corticales, demencias frontotemporales, demencias vasculares, enfermedad de Huntington, esclerosis en placas, en nuevos tratamientos de los trastornos cognitivos asociados con los traumatismos craneales, pero igualmente en el tratamiento de los trastornos psicocomportamentales asociados con estas patologías tales como los trastornos del sueño, apatía y estados ansio-depresivos. Se consideran particularmente los trastornos del sueño asociados con la enfermedad de Alzheimer y con la enfermedad de Parkinson, tales como hipersomnolencias diurnas.
A nivel psiquiátrico, estos compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos del humor, y más particularmente el tratamiento de los estados ansio-depresivos, síndrome de Tourette, esquizofrenia y los trastornos cognitivos que están asociados con ésta, dolor, así como en el tratamiento de los trastornos del sueño y del ritmo vigilia-sueño y síndrome de hiperactividad con déficits atencionales (ADHD). Entre los trastornos del sueño, se pueden citar más particularmente la narcolepsia y la apnea del sueño. Se consideran igualmente los trastornos del sueño tales como las hipersomnias que aparecen durante el síndrome de la apnea obstructiva del sueño o del síndrome de hiperactividad con déficits atencionales, así como las somnolencias diurnas.
La presente invención tiene igualmente por objeto las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula (I) en
combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
En las composiciones farmacéuticas según la invención, la fracción másica del principio activo (masa del principio activo respecto a la masa total de la composición) está comprendida entre 1 y 50 %.
Entre las composiciones farmacéuticas según la invención, se podrán citar más particularmente las que convienen para la administración oral, parenteral, nasal, per o transcutánea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria y principalmente los comprimidos simples o grageados, comprimidos sublinguales, sobres, paquetes, cápsulas, comprimidos perlinguales, pastillas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, y ampollas bebibles o inyectables.
La posología varía según el sexo, edad y peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica, o los tratamientos opcionalmente asociados y se escalona entre 0.05 mg y 500 mg cada 24 horas para un tratamiento en 1 a 3 tomas al día.
La asociación de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor de la acetilcolinesterasa forma también parte integrante de la invención, y más particularmente aún la asociación de un compuesto de fórmula (I) con donepezilo, rivastigmina o galantamina. Las asociaciones de este tipo pueden utilizarse en el tratamiento de los trastornos cognitivos de la enfermedad de Alzheimer.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención y no la limitan de ninguna forma. Las estructuras de los compuestos, descritos en los ejemplos, se determinaron según las técnicas espectrofotométricas habituales (infrarrojo, RMN, espectrometría de masa...).
A título de información, los compuestos siguientes corresponden a los racematos de configuración c/'s. En otros términos, estos compuestos
corresponden a las mezclas racémicas de esqueletos (1 R,5S)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-ilo y de esqueletos (1 S,5f?)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-ilo.
Tales como se mencionan en los ejemplos siguientes, las mezclas racémicas pueden separarse para obtener los enantiómeros puros por técnicas de separación quiral en columna de HPLC, por ejemplo, de tipo CHIRALCEL OF,
CHIRALPACK AS-H, CHIRALPACK T304 o CHIRALPACK AD-H.
Ejemplo 1. vía de síntesis A: Hidrocloruro de 4-[3-(c/'s-2-azabiciclo [3.1.0] hex-2-il) propoxi] benzamida
Etapa 1: 4-(3-Cloropropoxi) benzamida
Una mezcla constituida por 0.004 moles de 4-hidroxibenzamida,
0.004 moles de 1-bromo-3-cloropropano y 0.006 moles de carbonato de cesio en
10 mi de acetonitrilo se calienta a reflujo durante 5 horas.
Etapa 2: 4-[3-(c\s-2-Azabiciclo [3.1.0] hex-2-H) propoxi] benzamida
En el medio de reacción de la Etapa 1 a temperatura ambiente se añaden 0.004 moles de c/s-2-azabiciclo [3.1.0] hexano, cuya síntesis se describe en J. Org. Chem. 1994, 59, 276-277, y 0.002 moles de yoduro de sodio. El calentamiento a reflujo se continúa durante 16 horas. El precipitado se filtra y se lava con acetonitrilo. El filtrado se concentra a sequedad. El resto se recoge en diclorometano. Esta disolución se extrae con sosa y después con agua, antes de secarla sobre sulfato de magnesio y concentrarla a sequedad. El resto se purifica por técnica de cromatografía preparativa sobre fase Lichroprep RP-18.
Etapa 3: Hidrocloruro de 4-[3-(c s-2-azabiciclo [3.1.0] hex-2-il) propoxi] benzamida
El producto obtenido en la Etapa 2 se disuelve en 10 mi de etanol a los que se añaden 2 mi de éter clorhídrico 2 N. El producto así obtenido se filtra, se lava con etanol y se seca en vacío.
Microanálisis elemental:
% C % H % N %CI %CI-Calculado 60.70 7.13 9.44 11.95 11.95
Encontrado 60.44 7.28 9.47 12.30 11.75
Ejemplo 1 , vía B: Hidrocloruro de 4-[3-(c/s-2-azabiciclo [3.1.0] hex-2-il) propoxi] benzamida
Etapa 1: 4-{3-(c\s-2-Azabiciclo [3. 1.0] hex-2-il) propoxi) benzonitrilo
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1 , vía de síntesis A Etapas 1 y 2, reemplazando en la Etapa 1 la 4-hidroxibenzamida por el 4-hidroxibenzonitrilo.
Etapa 2: Hidrocloruro de 4-[3-(c\s-2-azabiciclo [3.1.0] hex-2-il) propoxi] benzamida
El compuesto obtenido en la Etapa anterior (2.2 g) se pone en disolución en 90 mi de etanol y se calienta a reflujo en presencia de 5.1 g de KOH durante 18 h. El medio se vierte en 90 mi de agua y se concentra a mitad de volumen en vacío. El sólido obtenido se filtra, se lava con éter isopropílico y se disuelve en 10 mi de etanol a los que se añaden 2 mi de éter clorhídrico 2 N. El producto así obtenido se filtra, se lava con etanol y se seca en vacío.
Microanálisis elemental:
% C % H % N %CI %CI-Calculado 60.70 7. 13 9.44 11.95 11.95
Encontrado 60.50 7.20 9.50 12.45 12.35
Ejemplo 1. vía C : Hidrocloruro de 4-[3-(c/s-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)propoxi]benzamida
Etapa 1: 4-{3-(c\s-2-Azabiciclo [3.1.0] hex-2-il) propoxi} benzoato de metilo
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1 , vía de
síntesis A Etapas 1 y 2, reemplazando en la Etapa 1 la 4-hidroxibenzamida por el 4-hidroxibenzoato de metilo.
Etapa 2: Ácido 4-{3-(c\s-2-azabiciclo [3.1.0] hex-2-il) propoxi} benzoico
Una mezcla de 3.5 g del compuesto de la Etapa 1 , 12.7 mi de sosa 2 N y 8 mi de metanol se calienta a reflujo durante una hora. En el medio de reacción enfriado_en baño de hielo se añaden 12.7 mi de HCI 2 N. El precipitado se lava con agua y_se seca en vacío.
Etapa 3: Cloruro de 4-{3-(c\s-2-azabiciclo [3.1.0] hex-2-il) propoxi] benzoilo, hidrocloruro
Una mezcla de 1.8 g de producto descrito en la Etapa 2 y 20 mi de cloruro de tionilo se calienta a reflujo durante 2 horas. El medio de reacción se concentra en vacío y se coevapora dos veces con tolueno. El resto sólido se homogeniza en éter etílico, se filtra y se seca en vacío.
Etapa 4: Hidrocloruro de 4-[3-(c\s-2-azabiciclo [3.1.0] hex-2-il) propoxi] benzamida
En una disolución de 1 g de producto descrito en la Etapa 3 en diclorometano a 0 °C, se añaden gota a gota 4 mi de metanol amoniacal 2 N. La mezcla se agita 1 hora a temperatura ambiente, se lava con una disolución de sosa 2 N y después con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El sólido obtenido se filtra, se lava con éter isopropílico y se pone en disolución en 10 mi de etanol a los que se añaden 2 mi de éter clorhídrico 2 N. El producto así obtenido se filtra, se lava con etanol y se seca en vacío.
Microanálisis elemental:
% C % H % N %CI %CI-Calculado 60.70 7.13 9.44 11.95 11.95
Encontrado 60.44 7.28 9.47 12.30 11.75
Eiemplo 2: Hidrocloruro de 4-{2-(c/s-2-azabiciclo [3.1.0] hex-2-il) etoxi} benzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1 , vía de síntesis A, reemplazando en la Etapa 1 el 1-bromo-3-cloropropano por el 1-bromo-2-cloroetano.
Microanálisis elemental:
% C % H % N %CI %CI-Calculado 59.47 6.77 9.91 12.54 12.54
Encontrado 59.60 6.99 9.97 12.30 12.16
Eiemplo 3: Hidrocloruro de /V-(4-{3-(c/s-2-azabiciclo [3.1.0] hex-2-il) propoxi} fenil) acetamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1 , vía de síntesis A, reemplazando en la Etapa 1 la 4-hidroxibenzamida por la ?/-(4-hidroxifenil) acetamida.
Microanálisis elemental:
% C % H % N %CI %CI- Calculado 61.83 7.46 9.01 11.41 11.41
Encontrado 61.62 7.38 9.01 11.55 11.38
Eiemplo 4: Hidrocloruro de V-(4-{2-(c/'s-2-azabiciclo [3.1.0] hex-2-il) etoxi} fenil) acetamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 2 reemplazando en la Etapa 1 la 4-hidroxibenzamida por la N-(4-hidroxifenil) acetamida.
Microanálisis elemental:
% C % H % N %CI %CI-Calculado 60.70 7.13 9.44 11.95 11.95
Encontrado 60.25 7.01 9.59 11.95 11.84
Ejemplo 5: Hidrocloruro de 4-{3-(c/*s-2-azabiciclo [3.1.0] hex-2-il) propoxi}-A/,A -dimetilbenzamida
Etaoa 1: 4-[3-(c\s-2-Azabiciclo [3.1.0] hex-2-il) propoxi]-N,N-dimetilbenzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1 , vía de síntesis A Etapas 1 y 2, reemplazando en la Etapa 1 la 4-hidroxibenzamida por la
4-hidroxi-W,A/-dimetilbenzamida.
Microanálisis elemental:
% C % H % N
Calculado 70.80 8.39 9.71
Encontrado 69.33 8.47 9.52
Etapa 2: Hidrocloruro de 4-[3-(c\s-2-azabiciclo [3.1.0] hex-2-il) propoxi]-N,N-dimetilbenzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1 , vía de síntesis A Etapa 3.
Ejemplo 6: Hidrocloruro de 4-{3-(c/'s-2-azabiciclo [3.1.0] hex-2-il) propoxi}-?/,/V-dietilbenzamida
Etapa 1: 4-[3-(c\s-2-Azabiciclo [3.1.0] hex-2-il) propoxi]-N,N-dietilbenzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1 , vía de síntesis A Etapas 1 y 2, reemplazando en la Etapa 1 la 4-hidroxibenzamida por la
4-hidroxi-N,N-dietilbenzamida.
Microanálisis elemental:
% C % H % N
Calculado 72.12 8.92 8.85
Encontrado 71.69 8.72 8.64
Etapa 2: Hidrocloruro de 4-[3-(c\s-2-azab¡ciclo [3.1.0] hex-2-il) propoxi]-N,N-dietilbenzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1 , vía de síntesis A Etapa 3.
Ejemplo 6a: Hidrocloruro de 4-{3-(c/s-2-azabiciclo [3.1.0] hex-2-il) propoxi}-/V,A -dietilbenzamida (enantiómero 1)
El enantiómero 1 se obtuvo por separación preparativa en columna quiral CHIRALPACK T304 cargada con 1 g/kg , mezcla eluyente: acetonitrilo/dietilamina (100/0.1), caudal 100 ml/min, detección UV a 270 nm.
Poder rotatorio: ianh8nm20° = - 5..79" (c = 0.98 ; MeOH) Ejemplo 6b: Hidrocloruro de 4-{3-(c/'s-2-azabiciclo [3.1.0] hex-2-il) propoxi}-/V,JV-dietilbenzamida (enantiómero 2)
El enantiómero 2 se obtuvo por separación preparativa en columna quiral CHIRALPACK T304 cargada con g/kg, mezcla eluyente: acetonitrilo/dietilamina (100/0.1), caudal 100 ml/min, detección UV a 270 nm.
Poder rotatorio: íanl^anm20' = + 54.02° (c = 102 ; MeOH) Ejemplo 7: Hidrocloruro de 4-{3-(c s-2-azabiciclo [3.1.0] hex-2-il) propoxi}-W-metilbenzamida
Etapa 1: 4-[3-(c\s-2-Azabiciclo [3.1.0] hex-2-il) propoxi]-N-metilbenzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1 , vía de síntesis A Etapas 1 y 2, reemplazando en la Etapa 1 la 4-hidroxibenzamida por la 4-hidroxi-/\/-metilbenzamida.
Microanálisis elemental:
% C % H % N
Calculado 70.04 8.08 10.21
Encontrado 69.57 8.04 10.17
Etapa 2: Hidrocloruro de 4-[3-(c\s-2-azabiciclo [3.1.0] hex-2-il) propox¡]-N-metilbenzamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1 , vía de síntesis A Etapa 3.
Eiemplo 7a: Hidrocloruro de 4- 3-(c/s-2-azabiciclo [3.1.0] hex-2-il) propoxi}-A -metilbenzamida (enantiómero 1)
El enantiómero 1 se obtuvo por separación preparativa en columna quiral CHIRALPACK IA 20µ?? cargada con 0.3g/650g, mezcla eluyente: acetonitrilo/dietilamina (100/0.1), caudal 100 ml/min, detección UV a 280 nm.
Poder rotatorio: íanh^nm22' = - 58.06" (c = 1.0: MeOH) Eiemplo 7b: Hidrocloruro de 4-{3-(c/s-2-azabiciclo [3.1.0] hex-2-il) propoxi}-/V-metilbenzamida (enantiómero 2)
El enantiómero 2 se obtuvo por separación preparativa en columna quiral CHIRALPACK IA 20µ?? cargada con 0.3g/650g, mezcla eluyente: acetonitrilo/dietilamina (100/0.1), caudal 100 ml/min, detección UV a 280 nm.
Poder rotatorio: íanh^n 2' = + 58.81° (c = 1.0: MeOH) Ejemplo 8: Hidrocloruro de W-(4-{3-(c/'s-2-azabiciclo [3.1.0] hex-2-il) propoxi} fenil)-W-metilacetamída
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1 , vía de síntesis A, reemplazando en la Etapa 1 la 4-hidroxibenzamida por la ?/-(4-hidroxifenil)-/V-metilacetamida.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % CI- Calculado 62.86 7.76 8.62 10.91
Encontrado 62.08 7.12 8.48 11.02
Ejemplo 8a: Hidrocloruro de A -(4-{3-(c/s-2-azabiciclo [3.1.0] hex-2-il) propoxi} fenil)-W-metilacetamida
El enantiómero 1 se obtuvo por separación preparativa en columna quiral CHIRALPACK IA 20pm cargada con 0.5g/650g, mezcla eluyente: acetonitrilo/dietilamina (100/0.1), caudal 100 ml/min, detección UV a 295 nm.
Poder rotatorio: ían ^n 2' = - 23.52° (c = 1.02: MeOH) Ejemplo 8b: Hidrocloruro de A -(4-{3-(c/'s-2-azabiciclo [3.1.0] hex-2-il) propoxi} fenil)-/V-metilacetamida
El enantiómero 2 se obtuvo por separación preparativa en columna quiral CHIRALPACK IA 20µ?t? cargada con 0.5g/650g, mezcla eluyente: acetonitrilo/dietilamina (100/0.1), caudal 100 ml/min, detección UV a 295 nm.
Poder rotatorio: fan eonm22' - +24.17" (c = 1.0: MeOH) Ejemplo 9: Hidrocloruro de N-(4-{3-(c s-2-azabiciclo [3.1.0] hex-2-il) propoxi} fenil)-2-metoxiacetamida
El procedimiento experimental es idéntico al del Ejemplo 1 , vía de síntesis A, reemplazando en la Etapa 1 la 4-hidroxibenzamida por la ?/-(4-h id roxifen il)-2-metoxiacetam ida .
Microanálisis elemental:
% C % H % N % CI- Calculado 60.92 7.67 7.89 9.99
Encontrado 59.91 7.63 7.76 9.65
ESTUDIO FARMACOLÓGICO
EJEMPLO A: Dosis cerebrales de la NT-Metilhistamina en ratones NMRI
Este estudio realizado según el método de Taylor et al. (Biochem. Pharm., 1992, 44, 1261-1267) tiene por objetivo evaluar la actividad ex vivo de los compuestos de la presente invención como antagonistas de los receptores histaminérgicos centrales de tipo H3. Esta actividad se demuestra por la medida, después de tratamiento por vía oral de los compuestos en estudio, de las tasas centrales de NP-Metilhistamina, metabolito principal de la histamina. Un aumento de las concentraciones cerebrales de NP-Metilhistamina indica un aumento del turn-over de la histamina por bloqueo de los receptores histaminérgicos centrales de tipo H3.
Se tratan ratones NMRI (18-20 g) por vía oral con los compuestos de la presente invención o con su vehículo (20 ml/kg). Una hora después del tratamiento farmacológico, los animales se sacrifican, se extraen los cerebros, se congelan en nitrógeno líquido, se pesan y se homogenizan en HCI04 0.1 N a 4 °C. Los homogenados se centrifugan (15.000 g, 17 min, 4°C). Los sobrenadantes se recuperan y se alicuotan. Las alícuotas se congelan en nitrógeno líquido y se almacenan a -80 °C hasta su análisis.
La determinación de las tasas cerebrales de NP-Metilhistamina se realiza por electroforesis capilar. Las tasas tisulares de NP-Metilhistamina se expresan en pg/g de cerebro fresco. La comparación de las tasas cerebrales de NP-Metilhistamina entre los animales tratados con el vehículo (testigos) y los animales tratados con los compuestos de la presente invención se efectúa por un análisis de varianza de un factor seguido si es necesario de un análisis complementario (ensayo de Dunnett).
Los resultados muestran que los compuestos de la presente invención son capaces, a la dosis de 3 mg/kg PO, de aumentar de forma significativa las concentraciones cerebrales endógenas de NT-Metilhistamina más de 200 %.
A título de ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 4, 9, 8, 7, 6 y 3, administrados a 3 mg/kg PO, aumentan las concentraciones cerebrales endógenas de NT-Metilhistamina, respectivamente:
Compuesto del Ejemplo 4: +221 %
Compuesto del Ejemplo 9: +250%
Compuesto del Ejemplo 8: +276%
Compuesto del Ejemplo 7: +377%
Compuesto del Ejemplo 6: +225%
Compuesto del Ejemplo 3: +272%
Estos resultados indican que los compuestos de la presente invención son antagonistas potentes de los receptores histaminérgicos centrales de tipo H3.
EJEMPLO B: Afinidad sobre los receptores H3 murinos
El objetivo es medir la afinidad de los compuestos de la presente invención para los receptores histaminérgicos murinos de tipo H3 transfectados en las células CHO.
Los compuestos se incuban a diferentes concentraciones en presencia de las células CHO transfectadas, de un ligando radiomarcado, el iodoproxifan, específico de los receptores H3 y de bolas de centelleo durante 24 h a temperatura ambiente.
Al final de la incubación, se mide el desplazamiento de la unión
específica del ligando por los compuestos estudiados, y se determinan las constantes de afinidad de estos compuestos para los receptores H3 murinos.
Los resultados muestran que los compuestos de la invención poseen una afinidad para los receptores histaminérgicos de tipo H3. Por ejemplo: Compuesto del Ejemplo 1 : Ki = 2.4 µ?
Compuesto del Ejemplo 3: Ki = 0.75 µ?
Compuesto del Ejemplo 5: Ki = 0.18 µ?
Compuesto del Ejemplo 9: Ki = 0.39 µ?
EJEMPLO C: Composiciones farmacéuticas
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos con una dosis de 100 mg:
Compuesto del Ejemplo 4 100 g
Hidroxipropilcelulosa 20 g
Polivinilpirrolidona 20 g
Almidón de trigo 150 g
Lactosa 900 g
Estearato de magnesio 30 g
Claims (24)
1.- Compuestos de fórmula (I): en la que : ? ALK representa una cadena alquileno, ? W representa un grupo N— ^— R O — r|— N— R' o 0 R' en el que R y R' representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre halógeno, hidroxi y alcoxi, entendiéndose que: - el término alquileno designa un radical bivalente, lineal o ramificado, que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, - el término alcoxi designa un grupo alquil-oxi cuya cadena alquilo, lineal o ramificada, contiene de 1 a 6 átomos de carbono, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.
2. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los que el grupo W está situado en posición para.
3. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los que ALK representa un grupo etileno o propileno, sus enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
4. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los que ALK representa un grupo propileno, sus enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
5. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los que , sus enantiómeros y diastereoisómeros así ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
6. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los que N— n R W representa un grupo I || , sus enantiómeros y diastereoisómeros R' o así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
7. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los que R y R' representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo, estando estos grupos sustituidos opcionalmente con un metoxi, sus enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
8. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los que W representa un grupo -CO-NH2, -CO-NH-CH3, -CO-N(CH3)2, -CO-N(CH2CH3)2, -NH-CO-CH3, -N(CH3)-CO-CH3 o -NH-CO-CH2-OCH3, sus enantiómeros y diastereoisómeros así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
9. - Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 que son: 4-{3-(c/s-2-azabiciclo[3.1 ]hex-2-il)propoxi}-/V,W-dimetilbenzarnicial 4-{3-(c/s-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)propoxi}-A/,A/-dietilbenzamida, A -(4-{3-(c/s-2-azabiciclo[3.1 ]hex-2-il)propoxi}fenil)-/V-metilacetamida, 4-[3-(c/s-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)propoxi]benzamida, A/-(4-{3-(c s-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)propoxi}fenil)acetamida, 4-{3-(c/s-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)propoxi}-A/-metilbenzamida, A/-(4-{3-(c/'s-2-azabiciclo[3.1 ]hex-2-il)propoxi}fenil)-2-metoxiacetamida, /S/-(4-{2-(c/s-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)etoxi}fenil)acetamida, y sus enantiomeros así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables.
10.- Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 caracterizado porque se utiliza como producto de partida el compuesto de fórmula (II): en la que W es tal como se ha definido en la reivindicación 1 , compuesto de fórmula (II) sobre el que se condensa en medio básico el compuesto de fórmula (III) : Br ALK Cl (III) en la que ALK es tal como se ha definido en la fórmula (I), para obtener el compuesto de fórmula (IV) : en la que W y ALK son tales como se han definido anteriormente, sobre el que se condensa el compuesto de fórmula (V) : para dar lugar al compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente : que puede purificarse según una técnica clásica de separación, que se transforma, si se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable y del que se separan opcionalmente los isómeros ópticos según una técnica clásica de separación.
11.- Compuestos de fórmula (VI) siguiente: en los que el grupo ALK es tal como se ha definido en la reivindicación 1 , útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula (l/a), casos particulares de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los que W representa un grupo -CONRR', teniendo en cuenta que W, R y R' son tales como se han definido en la reivindicación 1.
12.- Compuestos de fórmula (VII) siguiente: en los que el grupo ALK es tal como se ha definido en la reivindicación 1 , útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula (l/a), casos particulares de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los que W representa un grupo -CONRR', teniendo en cuenta que W, R y R' son tales como se han definido en la reivindicación 1.
13.- Compuestos de fórmula (VIII) siguiente: en los que el grupo ALK es tal como se ha definido en la reivindicación 1 y R" es un grupo alquilo (C Ce) lineal o ramificado o un grupo bencilo, útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula (l/a), casos particulares de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los que W representa un grupo -CONRR', teniendo en cuenta que W, R y R' son tales como se han definido en la reivindicación 1.
14.- Compuestos de fórmula (IX) siguiente: en los que el grupo ALK es tal como se ha definido en la reivindicación 1 , útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula (l/a), casos particulares de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 para los que W representa un grupo -CONRR', teniendo en cuenta que W, R y R' son tales como se han definido en la reivindicación 1.
15. - Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una de sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptables, solo o en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
16. - Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 15 para su utilización en el tratamiento de los trastornos cognitivos y psicocomportamentales asociados con el envejecimiento cerebral, enfermedades neurodegenerativas o traumatismos craneales.
17. - Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 16 para su utilización en el tratamiento de los trastornos cognitivos y psicocomportamentales asociados con la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, demencias con cuerpos de Lewy, demencias frontales y sub-corticales, demencias frontotemporales, demencias vasculares, enfermedad de Huntington y esclerosis en placas.
18. - Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 16 para 5 su utilización en el tratamiento de los trastornos psicocomportamentales tales como los trastornos del sueño, apatía y estados ansio-depresivos.
19. - Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 18 para su utilización en el tratamiento de los trastornos del sueño asociados con la enfermedad de Alzheimer y con la enfermedad de Parkinson. 10
20.- Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 15 para su utilización en el tratamiento de los trastornos del humor, estados ansio- depresivos, síndrome de Tourette, esquizofrenia y los trastornos cognitivos que están asociados con ésta, dolor, así como en el tratamiento de los trastornos del sueño y del ritmo vigilia-sueño y síndrome de hiperactividad con déficits !5 atencionales.
21. - Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 20 para su utilización en el tratamiento de los trastornos del sueño tales como narcolepsia, hipersomnias que aparecen durante el síndrome de apnea obstructiva del sueño o síndrome de hiperactividad con déficits atencionales, así 20 como somnolencias diurnas.
22. - Asociación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 con un inhibidor de la acetilcolinesterasa.
23. - Asociación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 con donepezilo, galantamina o 5 rivastigmina.
24.- Asociación según la reivindicación 22 o 23 para su utilización en el tratamiento de los trastornos cognitivos de la enfermedad de Alzheimer.
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